JP2018048132A - 免疫原性組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】以下のa〜c群から選択される、タンパク質又はその免疫原性断片の少なくとも2つの群より選択される少なくとも2つの異なるタンパク質又はその免疫原性断片を含む免疫原性組成物。a群)SdrC等のブドウ球菌細胞外成分結合タンパク質又はその免疫原性断片;b群)免疫優性ABC輸送体等のブドウ球菌輸送体タンパク質又はその免疫原性断片;c群)αトキシン等のブドウ球菌のビルレンス調節物質、毒素又はその免疫原性断片
【選択図】なし
Description
a群)ラミニン受容体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質、EbhA、EbhB、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB(FIB)、SBI、自己溶解素、ClfA、SdrC、SdrG、SdrH、リパーゼGehD、SasA、FnbA、FnbB、Cna、ClfB、FbpA、Npase、IsaA/PisA、SsaA、EPB、SSP-1、SSP-2、HBP、ビトロネクチン結合タンパク質、フィブリノーゲン結合タンパク質、血液凝固酵素、FigおよびMAPからなる群より選択される少なくとも1つのブドウ球菌細胞外成分結合タンパク質またはその免疫原性断片;
b群)免疫優性ABC輸送体、IsdA、IsdB、Mg2+輸送体、SitCおよびNi ABC輸送体からなる群より選択される少なくとも1つのブドウ球菌輸送体タンパク質またはその免疫原性断片;
c群)αトキシン(Hla)、αトキシンH35R突然変異体、RNA III活性化タンパク質(RAP)からなる群より選択される少なくとも1つのブドウ球菌のビルレンス調節物質、毒素またはその免疫原性断片。
本発明は、ブドウ球菌抗原の特定の組合せを開示し、これらを組み合わせることにより、ブドウ球菌感染を治療または予防するのに有効な免疫原性組成物を製造することができる。本発明の免疫原性組成物は、様々なブドウ球菌機能に関与する抗原を好適に組み込む。このような免疫原性組成物は、ブドウ球菌機能の様々な側面に対する免疫応答をターゲッティングするため、特に有効な免疫応答を誘発することができる。
a群)ラミニン受容体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質、EbhA、EbhB、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB(FIB)、SBI、自己溶解素(autolysin)、ClfA、SdrC、SdrG、SdrH、リパーゼGehD、SasA、FnbA、FnbB、Cna、ClfB、FbpA、Npase、IsaA/PisA、SsaA、EPB、SSP-1、SSP-2、HBP、ビトロネクチン結合タンパク質、フィブリノーゲン結合タンパク質、血液凝固酵素(coagulase)、FigおよびMAPからなる群より選択される少なくとも1つのブドウ球菌細胞外成分結合タンパク質またはその免疫原性断片;
b群)免疫優性ABC輸送体、IsdA、IsdB、Mg2+輸送体、SitCおよびNi ABC輸送体からなる群より選択される少なくとも1つのブドウ球菌輸送体タンパク質またはその免疫原性断片;
c群)αトキシン(Hla)、αトキシンH35R突然変異体、RNA III活性化タンパク質(RAP)からなる群より選択される少なくとも1つのブドウ球菌のビルレンス調節因子、毒素、もしくはその免疫原性断片。
本発明の免疫原性組成物は、図1のいずれかの配列のアミノ酸配列に対し、少なくとも85%の同一性、好ましくは少なくとも90%の同一性、さらに好ましくは少なくとも95%の同一性、最も好ましくは少なくとも97〜99%の同一性もしくは完全な同一性を有するアミノ酸配列を含む単離タンパク質を含んでなる。
細胞外成分結合タンパク質とは、宿主細胞外成分に結合するタンパク質である。この用語は、アドヘジンを含むが、これに限定されるわけではない。
これは、肺炎球菌(S. pneumoniae)のアドヘジンPsaAの相同体であるABC輸送体タンパク質である。これは、高度に免疫原性の32kDaリポタンパク質であり、細菌の細菌壁全体に分布する(Cockayneら、Infect, Immun. 1998 66; 3767)。これは、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌に32kDaリポタンパク質として発現され、40kDa相同体がスタフィロコッカス・オミニス(S. hominis)に存在する。表皮ブドウ球菌においては、これは鉄調節オペロンの成分である。これは、ストレプトコッカス・パラサングイスのFimAを含むアドヘジンと、証明されたまたは推定された金属イオン輸送機能を備えるABC輸送体ファミリーのリポタンパク質の両方に対して相当の相同性を示す。従って、SitCは細胞外結合タンパク質および金属イオン輸送体として含まれる。
これらのタンパク質はいずれも、フィブリノーゲン結合活性を有し、血漿の存在下で黄色ブドウ球菌を誘発して凝集塊を形成させる。両タンパク質は、細胞壁関連タンパク質に共通のLPXTGモチーフを含む。
これは、フィブリノーゲン結合タンパク質であり、血漿の存在下で黄色ブドウ球菌を誘発して凝集塊を形成させる。このタンパク質については、血液凝固酵素に関する以下の参照文献に記載されている:Phonimdaengら(J. Gen. Microbio. 1988, 134:75-83)、Phonimdaengら(Mol Microbiol 1990; 4:393-404)、Cheungら(Infect Immun 1995; 63:1914-1920)およびShopsinら(J. Clin. Microbiol. 2000; 38:3453-3456)。
Fbeは、表皮ブドウ球菌の多くの分離菌に存在するフィブリノーゲン結合タンパク質であり、その推定分子量は119 kDaである(Nilssonら、1998、Immun. 66; 2666)。その配列は、黄色ブドウ球菌由来の凝集因子(ClfA)のそれに関連する。Fbeに対する抗体は、フィブリノーゲンをコーティングしたプレートおよびカテーテルへの表皮ブドウ球菌の結合を阻止することができる(PeiおよびFlock 2001, J. Infect. Dis. 184; 52)。このタンパク質は、WO 00/12689においてSdrGとしても記載されている。SdrGは凝集酵素陰性ブドウ球菌に存在し、LPXTG配列を含む細胞壁関連タンパク質である。
MEENSVQDVKDSNTDDELSDSNDQSSDEEKNDVINNNQSINTDDNNQIIKKEETNNYDGIEKRSEDRTESTTNVDENEATFLQKTPQDNTHLTEEEVKESSSVESSNSSIDTAQQPSHTTINREESVQTSDNVEDSHVSDFANSKIKESNTESGKEENTIEQPNKVKEDSTTSQPSGYTNIDEKISNQDE
LLNLPINEYENKARPLSTTSAQPSIKRVTVNQLAAEQGSNVNHLIKVTDQSITEGYDDSEGVIKAHDAENLIYDVTFEVDDKVKSGDTMTVDIDKNTVPSDLTDSFTIPKIKDNSGEIIATGTYDNKNKQITYTFTDYVDKYENIKAHLKLTSYIDKSKVPNNNTKLDVEYKTALSSVNKTITVEYQRPNENRTANLQSMFTNIDTKNHTVEQTIYINPLRYSAKETNVNISGNGDEGST
IIDDSTIIKVYKVGDNQNLPDSNRIYDYSEYEDVTNDDYAQLGNNNDVNINFGNIDSPYIIKVISKYDPNKDDYTTIQQTVTMQTTINEYTGEFRTASYDNTIAFSTSSGQGQGDLPPEKTYKIGDYVWEDVDKDGIQNTNDNEKPLSNVLVTLTYPDGTSKSVRTDEDGKYQFDGLKNGLTYKITFETPEGYTPTLKHSGTNPALDSEGNSVWVTINGQDDMTIDSGFYQTPKYSLGNY
VWYDTNKDGIQGDDEKGISGVKVTLKDENGNIISTTTTDENGKYQFDNLNSGNYIVHFDKPSGMTQTTTDSGDDDEQDADGEEVHVTITDHDDFSIDNGYYDDE
EbhAおよびEbhB
EbhAおよびEbhBは、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌に発現し(ClarkeおよびFoster Infect. Immun. 2002, 70; 6680;Williamsら、Infect. Immun. 2002, 20; 6805)、かつ、フィブロネクチンに結合するタンパク質である。フィブロネクチンは細胞外マトリックスの重要な成分であることから、EbhAおよびEbhBは、ブドウ球菌を宿主細胞外マトリックスに接着させる上で重要な機能を有する。
L.G.{10}A.{13}Q.{26}L…M..L.{33}A
好ましくは、
.{19}L.G.{10}A.{13}Q.{26}L…M..L.{33}A.{12}
さらに好ましくは、
.....I/V..A...I/V..AK.ALN/DG..NL..AK..A.{6}L..LN.AQK..L..QI/V..A..V..V.{6}A..LN/D.AM..L...I/V.D/E...TK.S.NY/F.N/DAD..K..AY/F..AV..A..I/V.N/D.......
尚、上記配列において、‘.’は任意のアミノ酸を意味し、‘.{10}’は任意の10アミノ酸を意味し、I/Vは他のアミノ酸選択を示す。
Kurodaら(2001)Lancet 357; 1225-1240に、Ebhの全長配列が開示されている。以下の表は、全長配列内で127アミノ酸反復配列が開始および終了するアミノ酸残基を示す。
表3:127アミノ酸反復配列についてのB細胞エピトープ推定
Kurodaら(2001)Lancet 357; 1225-1240に、全長配列が開示されている。全長配列のアミノ酸3204〜3331によりコードされる、これら反復配列の1つを選択し、エピトープ推定を実施した:
MDVNTVNQKAASVKSTKDALDGQQNLQRAKTEATNAITHASDLNQAQKNALTQQVNSAQNVHAVNDIKQTTQSLNTAMTGLKRGVANHNQVVQSDNYVNADTNKKNDYNNAYNHANDIINGNAQHPVI
‐「開始」および「終了」の縦列は、127アミノ酸反復配列において推定したB細胞エピトープの位置を示す。
TrEMBLデータベースに、全長配列、基準配列Q8NWQ6が開示されている。全長配列のアミノ酸3204〜3331によりコードされる、これら反復配列の1つを選択し、エピトープ推定を実施した:
MDVNTVNQKAASVKSTKDALDGQQNLQRAKTEATNAITHASDLNQAQKNALTQQVNSAQNVHAVNDIKQTTQSLNTAMTGLKRGVANHNQVVQSDNYVNADTNKKNDYNNAYNHANDIINGNAQHPVI
−「反復配列位置」の縦列は、反復配列において推定したT細胞エピトープの位置を示す。
EbpSは、486個のアミノ酸を含む、分子量が83 kDaのタンパク質である。これは、黄色ブドウ球菌の細胞質膜に関連し、膜にタンパク質を保持する3つの疎水領域を有する(Downerら、2002, J. Biol. Chem. 277; 243;Parkら、1996, J. Biol. Chem. 271; 15803)。
黄色ブドウ球菌のラミニン受容体は、病原性に重要な役割を果たす。感染特有の特徴は、血流侵入であり、これによって、転移性膿瘍形成が拡大する。血流侵入には、血管基底膜を介して血液を溢出させる能力が必要である。これは、ラミニン受容体を介したラミニンとの結合により達成される(Lopesら、Science 1985, 229; 275)。
Sbiは、IgG結合領域と、アポリポタンパク質H結合ドメインとを有するタンパク質であり、ほとんどの黄色ブドウ球菌株に発現する(Zhangら、1998, Microbiology 144; 985)。
尚、上記配列において、*はIgG結合ドメイン間で類似するアミノ酸を示す。
Fibは、19 kDaフィブリノーゲン結合タンパク質であり、黄色ブドウ球菌により細胞外媒質に分泌される。これは、被験黄色ブドウ球菌分離菌から産生される(WastfeltおよびFlock 1995, J. Clin. Microbiol. 33; 2347)。
IsaAは29 kDaタンパク質であり、PisAとしても知られ、入院患者の敗血症における免疫優性ブドウ球菌タンパク質であることがわかっている(Lorenzら、2000, FEMS Immunol. Med. Microb. 29; 145)。
フィブロネクチン結合プロテインA(FnbA)は、米国特許第5320951およびSchenningsら(1993, Microb. Pathog. 15; 227)に記載されている。フィブロネクチン結合プロテインAは、フィブロネクチンとの結合に関与する数個のドメインを含む(WO 94/18327)。これらは、D1、D2、D3およびD4と呼ばれる。フィブロネクチン結合プロテインAまたはBの好ましい断片は、D1、D2、D3、D4、D1-D2、D2-D3、D3-D4、D1-D3、D2-D4もしくはD1-D4を含むか、あるいはこれらからなる(WO 94/18327に記載の通り)。
VKNNLRYGIRKHKLGAASVFLGTMIVVGMGQDKEAA
随意に、このシグナル配列を除去した成熟タンパク質を本発明の免疫原性組成物に含有させる。
グラム陽性細菌の細胞壁は、代謝物が細菌に自由に拡散するのを阻止するブロック壁として作用する。一ファミリーのタンパク質は、細菌内への必須栄養素の経路を組織化するため、細菌の生存に必須である。「輸送体タンパク質」という用語は、代謝物(例えば、鉄)との結合の初期段階に関与するタンパク質、ならびに細菌内への代謝物の実際の輸送に関与するタンパク質を包含する。
免疫優性ABC輸送体は、良好に保存されたタンパク質であり、これは、様々なブドウ球菌株に対して交差防御的な(cross-protective)免疫応答を生み出すことができる(Meiら、1997, Mol. Microbiol. 26; 399)。このタンパク質に対する抗体は、敗血症の患者にみいだされている(Burnieら、2000 Infect. Immun. 68; 3200)。
黄色ブドウ球菌のisd遺伝子(鉄調節表面決定因子)は、ヘモグロビン結合および細胞質へのヘム鉄の輸送を担当するタンパク質をコードし、該細胞質においてヘム鉄は必須栄養素として作用する。IsdAおよびIsdBは、ブドウ球菌の細胞壁内に位置する。IsdAは、プロテイナーゼK消化を被りやすいため、細菌の表面に露出していると考えられる。IsdBは一部が消化されていたことから、細菌の表面に一部露出していることを示唆している(Mazmanianら、2003 Science 299; 906)。
このタンパク質ファミリーのメンバーには、αトキシン、溶血素、エンテロトキシンBおよびTSST-1のような毒素、ならびに、RAPのような毒素の産生を調節するタンパク質が含まれる。
αトキシンは、ほとんどの黄色ブドウ球菌により産生される重要なビルレンス決定因子である。これは、溶血活性を有する細孔形成毒素である。αトキシンに対する抗体は、動物モデルにおいてαトキシンの有害および致死作用を中和することが示されている(Adlamら、1977 Infect. Immun. 17; 250)。ヒト血小板、内皮細胞および単核細胞はαトキシンの作用を受けやすい。
RAPはそれ自体毒素ではないが、発病因子の発現の調節物質である。RAPは、黄色ブドウ球菌により産生および分泌される。これは、別のブドウ球菌のagr調節系を活性化し、溶血素、エンテロトキシンBおよびTSST-1のような発病因子の発現および後の放出を活性化する。
蓄積関連タンパク質(Aap)
Aapは、表面への表皮ブドウ球菌株の蓄積に必須の140 kDaタンパク質である(Hussainら、Infect. Immun. 1997, 65; 519)。このタンパク質を発現する菌株は有意に多量のバイオフィルムを産生するため、Aapはバイオフィルム形成に関与すると考えられる。Aapに対する抗体はバイオフィルム形成を阻害し、表皮ブドウ球菌の蓄積を阻害することができる。
SsaAは、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌の両方に存在する30 kDaの強度に免疫原性のタンパク質である(Langら、2000 FEMS Immunol. Med. Microbiol. 29; 213)。心内膜炎におけるその発現は、感染性疾患の病因に特異的なビルレンスを有することを示唆している。
本発明の免疫原性組成物における好ましいタンパク質の組合せは、ラミニン受容体と、免疫優性ABC輸送体、IsdA、IsdB、Mg2+輸送体、SitC、Ni ABC輸送体、αトキシン、αトキシンH35L OR H35R突然変異体、RAP、AapおよびSsaAからなる群より選択される1、2、3、4もしくは5の別の抗原とを含む。
本発明の好ましい免疫原性組成物は、αトキシン、細胞外成分結合タンパク質(好ましくは、アドヘジン(adhesin))および輸送体タンパク質(好ましくは鉄結合タンパク質)を組み合わせた3つのタンパク質を含む。
αトキシン、IsdAと、ラミン受容体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質、EbhA、EbhB、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB(FIB)、SBI、自己溶解素、ClfA、SdrC、SdrG、SdrH、リパーゼGehD、SasA、FnbA、FnbB、Cna、ClfB、FbpA、Npase、IsaA/PisA、SsaA、EPB、SSP-1、SSP-2、HBP、ビトロネクチン結合タンパク質、フィブリノーゲン結合タンパク質、血液凝固酵素、FigおよびMAPからなる群より選択される細胞外成分結合タンパク質とを含む免疫原性組成物。
黄色ブドウ球菌の集団構造に関する発病因子発生の分析から、黄色ブドウ球菌の天然の集団に発病遺伝子が不定に存在することがわかった。
ブドウ球菌は、特定のセットのタンパク質が発現する対数増幅期を経て増殖する。これらのタンパク質には、多くの細胞外成分結合タンパク質および輸送体タンパク質が含まれる。対数増幅期の後、ブドウ球菌は、後対数期に戻り、その間、増殖は低速になり、タンパク質発現が調節される。その際、対数増幅期に発現したタンパク質の多くがダウンレギュレートされるのに対し、酵素や大部分の毒素(αトキシンを含む)などその他のタンパク質は、より高いレベルで発現する。
本発明の免疫原性組成物は、さらに、莢膜多糖、例えば、1以上のPIA(また、PNAGとしても知られる)および/または黄色ブドウ球菌V型および/またはVIII型莢膜多糖および/または表皮ブドウ球菌I型、および/またはII型および/またはIII型莢膜多糖を含むのが好ましい。
PS/A、PIAおよびSAAとして同定される様々な形態のブドウ球菌表面多糖は同じ化学的実体−PNAGである(Maria-Litranら、Vaccine 22; 872-879 (2004))。従って、PIAまたはPNAGという用語は、これらすべての多糖、またはそれらに由来するオリゴ多糖を包含する。
ヒトへの感染を引き起こす黄色ブドウ球菌のほとんどの菌株が、5型または8型多糖のいずれかを含む。約60%のヒト菌株が8型であり、約30%が5型である。5型および8型莢膜多糖抗原の構造は、Moreauら、Carbohydrate Res. 201; 285 (1990)および Fournierら、Infect. Immun. 45; 87 (1984) に記載されている。両者とも、その反復配列にFucNAcpと、スルフヒドリル基を導入するのに用いることができるManNAcAを有する。これらの構造は以下のように報告されていた:
5型
→4)-β-D-ManNAcA(3OAc)-(1 →4)-α-L-FucNAc(1 →3)-β-D-FucNAc-(1 →
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1 →3)-α-L-FucNAc(1 →3)-β-D-FucNAc-(1 →
近年(Jones, Carbohydrate Research 340, 1097-1106 (2005))、NMR分光学的方法により、以下に示す構造に訂正された:
5型
→4)-β-D-ManNAcA-(1 →4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1 →3)-β-D-FucNAc-(1 →
8型
→3)-β-D-ManNAcA(4OAc)-(1 →3)-α-L-FucNAc(1 →3)-α-D-FucNAc(1 →
多糖は、当業者には周知の方法(例えば、米国特許第6294177号に記載の方法)を用いて、黄色ブドウ球菌の好適な菌株から抽出することができる。例えば、ATCC 12902は5型黄色ブドウ球菌株であり、ATCC 12605は8型黄色ブドウ球菌株である。
一実施形態では、本発明免疫原性組成物は、米国特許第6294177号に記載の黄色ブドウ球菌336抗原を含む。
表皮ブドウ球菌の菌株ATCC-31432、SE-360およびSE-10は、3つの異なる莢膜タイプ:それぞれI、IIおよびIII型を特徴とする(IchimanおよびYoshida 1981, J. Appl. Bacteriol. 51; 229)。表皮ブドウ球菌の各血清型から抽出した莢膜多糖は、I、IIおよびIII型多糖を形成する。多糖は、いくつかの方法(例えば、米国特許第4197290に記載の方法、またはIchimanら、1991, J. Appl. Bacteriol. 71; 176に記載の方法など)により抽出することができる。
ワクチン接種への多糖の使用に伴う問題として、多糖はそれ自体では不十分な免疫原であることが挙げられる。この免疫原性の不足を解消するために設計されてきた戦略には、バイスタンダー(bystander)T細胞の助けをもたらす大きなタンパク質担体と多糖を結合させるものがある。本発明で用いる多糖は、バイスタンダーT細胞の助けをもたらすタンパク質担体と結合するのが好ましい。多糖免疫原に結合しうるこのような担体の例を以下に挙げる:ジフテリアおよび破傷風トキソイド(それぞれDT、DT crm197およびTT)、スカシガイヘモシアニン(KLH)、ならびに、ツベルクリン精製タンパク質誘導体(PPD)、緑膿菌エキソプロテインA(rEPA)、インフルエンザ菌由来のプロテインD、ニューモリシン、もしくはこれらのうちいずれかの断片。用いるのに適した断片として、Tヘルパーエピトープを含む断片が挙げられる。特に、プロテインD断片は、タンパク質のN末端1/3を含んでいるのが好ましい。プロテインDは、インフルエンザ菌(EP 0 594 610 B1)由来のIgD結合タンパク質であり、有望な免疫原である。
本発明の好ましい実施形態では、免疫原性組成物は、ブドウ球菌の1以上の菌株、好ましくは、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌の両方に由来する菌株に対して、有効な免疫応答をもたらす。さらに好ましくは、ブドウ球菌の5型および8型血清型に対し、防御免疫応答を生み出す。さらに好ましくは、表皮ブドウ球菌の複数の菌株、例えば、表皮ブドウ球菌の血清型I、IIおよびIIIの少なくとも2つの菌株に対し、防御免疫応答を生み出す。
別の態様では、本発明は、ブドウ球菌感染の治療、予防もしくは診断における図2のポリヌクレオチドの使用に関する。このようなポリヌクレオチドとしては、図1のアミノ酸配列に対し、配列の全長にわたって、少なくとも70%の同一性、好ましくは少なくとも80%の同一性、さらに好ましくは少なくとも90%の同一性、さらにまた好ましくは少なくとも95%の同一性を有するポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチドが挙げられる。これに関し、少なくとも97%の同一性を有するポリペプチドが非常に好ましいが、少なくとも98〜99%の同一性を有するものはさらに好ましく、少なくとも99%の同一性を有するものが最も好ましい。
好ましい実施形態では、本発明の免疫原性組成物を、薬学的に許容される賦形剤、さらに好ましくはアジュバントと混合することにより、ワクチンを形成する。
本発明の別の態様は、本発明のワクチンで受容者を免疫し、該受容者から免疫グロブリンを単離する各ステップを含む、ブドウ球菌感染の予防または治療に用いるための免疫グロブリンの調製方法である。この方法により調製した免疫グロブリンもまた本発明の別の態様である。本発明の免疫グロブリンと薬学的に許容される担体を含む医薬組成物は、ブドウ球菌疾患の治療または予防のための薬剤の製造に用いることができる本発明の別の態様である。有効な量の本発明の医薬調製物を患者に投与するステップを含む、ブドウ球菌感染の治療または予防方法も、本発明の別の態様である。
本発明は、本発明の免疫原性組成物およびワクチンを製造する方法も包含する。
本発明はまた、ブドウ球菌感染、特に、病院で獲得する院内感染の治療方法も包含する。
A:クローニング
ブドウ球菌遺伝子に特異的なオリゴヌクレオチドに作製した適切な制限部位により、大腸菌発現プラスミドpET24dまたはpQE-30にPCR産物の定方向クローニングを可能にし、これによって、タンパク質が、NまたはC末端で(His)6アフィニティークロマトグラフィータグを含む融合タンパク質として発現できるようにする。
αトキシン − 5’-CGCGGATCCGCAGATTCTGATATTAATATTAAAAC-3’および5’CCCAAGCTTTTAATTTGTCATTTCTTCTTTTTC-3’
EbpS - 5’-CGCGGATCCGCTGGGTCTAATAATTTTAAAGATG-3’および5’CCCAAGCTTTTATGGAATAACGATTTGTTG-3’
ClfA - 5’-CGCGGATCCAGTGAAAATAGTGTTACGCAATC-3および5’CCCAAGCTTTTACTCTGGAATTGGTTCAATTTC-3’
FnbpA - 5’-CGCGGATCCACACAAACAACTGCAACTAACG-3’および5’CCCAAGCTTTTATGCTTTGTGATTCTTTTTCAAAC3’
Sbi - 5’-CGCGGATCCAACACGCAACAAACTTC-3および5’GGAACTGCAGTTATTTCCAGAATGATAATAAATTAC-3’
SdrC - 5’-CGCGGATCCGCAGAACATACGAATGGAG-3’および5’CCCAAGCTTTTATGTTTCTTCTTCGTAGTAGC-3’
SdrG - 5’-CGCGGATCCGAGGAGAATTCAGTACAAG-3’および5’CCCAAGCTTTTATTCGTCATCATAGTATCCG-3’
Ebh - 5’-AAAAGTACTCACCACCACCACCACC-3’および5’AAAAGTACTCACTTGATTCATCGCTTCAG-3’
Aaa - 5’-GCGCGCCATGGCACAAGCTTCTACACAACATAC-3’および5’GCGCGCTCGAGATGGATGAATGCATAGCTAGA-3’
IsaA - 5’-GCATCCATGGCACCATCACCATCACCACGAAGTAAACGTTGATCAAGC-3’および5’-AGCACTCGAGTTAGAATCCCCAAGCACCTAAACC-3’
HarA - 5’-GCACCCATGGCAGAAAATACAAATACTTC-3’および5’TTTTCTCGAGCATTTTAGATTGACTAAGTTG-3’
自己溶解素グルコサミニダーゼ- 5’-CAAGTCCCATGGCTGAGACGACACAAGATCAAC-3’および5’-CAGTCTCGAGTTTTACAGCTGTTTTTGGTTG-3’
自己溶解素アミダーゼ- 5’-AGCTCATATGGCTTATACTGTTACTAAACC-3’および5’GCGCCTCGAGTTTATATTGTGGGATGTCG-3’
IsdA - 5’-CAAGTCCCATGGCAACAGAAGCTACGAACGCAAC-3’および5’ACCAGTCTCGAGTAATTCTTTAGCTTTAGAGCTTG-3’
IsdB - 5’-TATTCTCGAGGCTTTGAGTGTGTCCATCATTTG-3’および5’ GAAGCCATGGCAGCAGCTGAAGAAACAGGTGG-3’
MRPII - 5’-GATTACACCATGGTTAAACCTCAAGCGAAA-3’および5’AGGTGTCTCGAGTGCGATTGTAGCTTCATT-3’
最初に、製造者の指示に従い、上位10の細菌細胞を用いて、pGEM-Tクローニングベクター(Novagen)にPCR産物を導入した。この中間構築物を用いて、発現ベクターへのクローニングを促進させた。DNA挿入片を含む形質転換体を制限酵素分析により選択した。消化後、アガロースゲル電気泳動(トリス−酢酸−EDTA(TAE)バッファー中の0.8%アガロース)により反応物の約20μlアリコートを分析した。ゲル電気泳動および臭化エチジウム染色後、UV照射によりDNA断片を視覚化した。試験サンプルと平行して、DNA分子サイズ標準体(1kbラダー、Life Technologies)を電気泳動させ、これを用いて、DNA断片のサイズを推定する。次に、各クローニングについて選択した形質転換体から精製したプラスミドを、製造者(Life Technologies)の推奨する好適な制限酵素で完了まで連続的に消化した。消化したDNA断片を、シリカゲルを用いたスピンカラムにより精製した後、pET24dまたはpQE-30プラスミドと結合させる。pET24dプラスミド を用いて、Ebh(H2断片)、AaA、IsdA、IsdB、HarA、Atl-アミダーゼ、Atl-グルコサミン、MRP、IsaAのクローニングを、またpQE-30プラスミドを用いて、ClfA、SdrC、SdrE、FnbpA、SdrG/Fbe、αトキシンおよびSbiのクローニングをそれぞれ実施した。
結合のための発現プラスミドpET24dまたはpQE-30を調製するために、適切な制限酵素で、完了までこれを消化した。調製したベクターの約5倍モル過剰量の消化断片を用いて、結合反応をプログラムした。当分野で周知の方法により、T4 DNAリガーゼ(約2.0単位/反応、Life Technologies)を用いて、標準的約20μl結合反応(約16℃、約16時間)を実施した。結合物のアリコート(約5μl)を用いて、M15(pREP4)またはBT21::DE3エレクトロ−コンピテント細胞を形質転換した。約1.0 mlのLBブロスにおいて37℃で約2〜3時間成長させた後、形質転換細胞を、アンピシリン(100μg/ml)および/またはカナマイシン(30μg/ml)含有のLB寒天プレートで平板培養した。
一晩の種培地のアリコート(約1.0 ml)を、約25 mlのLB Ap/Kanブロスを含む125 ml三角フラスコに接種し、培養物濁度が約0.5の O.D.600、すなわち中期対数期に達するまで(通常、約1.5〜2.0時間)、振盪(約250 rpm)しながら、37℃で増殖させた。この時点で、培養物の約半分(約12.5 ml)を第2の125 mlフラスコに移し、IPTG(滅菌水で調製した1.0 M原液、Sigma)を最終濃度1.0 mMまで添加することにより、組換えタンパク質の発現を誘導した。IPTG誘導および非誘導培養物両者のインキュベーションを振盪しながら、37℃でさらに約4時間継続した。誘導時間後、誘導および非誘導培養物両者のサンプル(約1.0 ml)を取り出し、室温で約3分、ミクロ遠心分離機での遠心分離により細胞を回収した。個々の細胞ペレットを約50μlの滅菌水に懸濁させた後、2-メルカプトエタノールを含む等量の2X Laemelli SDS-PAGEサンプルバッファーと混合し、沸騰水浴に約3分導入することによりタンパク質を変性させた。いずれも等量(約15μl)の粗IPTG誘導および非誘導細胞溶解物を同一の12%トリス/グリシンポリアクリルアミドゲル(厚さ1mmのMini-gels、Novex)に添加した。標準的SDS/トリス/グリシンランニングバッファー(BioRad)を用いて、通常の条件下で、前染色した分子重量マーカー(SeeBlue, Novex)と一緒に、誘導および非誘導細胞溶解物を電気泳動させた。電気泳動後、1つのゲルをクマシーブリリアントブルーR250(BioRad)で染色した後、脱染することにより新たなIPTG誘導性タンパク質を視覚化する。BioRad Mini-Protean IIブロッティング装置およびトウビン(Towbin)メタノール(20%)トランスファーバッファーを用いて、第2のゲルをPVDF膜(孔径0.45ミクロン、Novex)に4℃で約2時間エレクトロブロッティングした。膜のブロックおよび抗体インキュベーションを当分野で周知の方法に従い実施した。モノクローナル抗RGS(His)3抗体、次に、HRP(QiaGen)に結合させた第2ウサギ抗マウス抗体を用いて、組換えタンパク質の発現および同一性を確認した。ABT不溶性基質、またはAmersham ECL化学発光系を含むハイパーフィルムのいずれかを用いて、抗His抗体反応性パターンの視覚化を達成した。
細菌株
プラスミド(pQE30)を含む大腸菌の組換え発現菌株M15(pREP4)またはブドウ球菌タンパク質をコードするpET24dプラスミドを含むBL21::DE3を用いて、細胞塊を生産させ、組換えタンパク質を精製した。
組換えタンパク質の生産に用いた発酵培地は、100μg/ml Apおよび/または30μg/ml Kmを含む2X YTブロス(Difco)からなる。発酵槽用の培地に消泡剤(Antifoam 204, Sigma)を0.25 ml/L添加した。組換えタンパク質の発現を誘導するために、IPTG(イソプロピルβ-D-チオガラクトピラノシド)を発酵槽に添加した(最終濃度1mM)。
天然の条件下
IPTGを最終濃度1mMまで添加し、培養物をさらに4時間生育した。次に、培養物を6,000 rpmで10分遠心分離し、ペレットを、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むリン酸バッファー(50 mM K2HPO4、K2HPO4(pH 7))に再懸濁させた。このサンプルを、圧力1,500バールのフレンチプレス溶解に付した(2ラン)。15,000 rpmで30分の遠心分離後、上清をさらに精製するために保存し、NaClを0.5Mまで添加した。次に、50 mM K2HPO4、K2HPO4(pH 7)でコンディショニングしたNi-NTA樹脂(XK 16カラム:Pharmacia、Ni-NTA樹脂:Qiagen)にサンプルを添加した。サンプルを添加した後、カラムをバッファーA(0.2M NaH2PO4 pH7、0.3M NaCl、10%グリセロール)で洗浄した。結合タンパク質を溶離するために、比率を変えながらバッファーB(0.2M NaH2PO4(pH7)、0.3M NaCl、10%グリセロールおよび200 mMイミダゾール)をバッファーAに添加する、段階的勾配を用いた。バッファーBの比率は、10%〜100%まで徐々に増加させた。精製後、タンパク質を含む溶出画分をプールし、濃縮してから、0.002M K2HPO4/K2HPO4(pH 7)、0.15M NaClに対して透析した。
IPTGを最終濃度1mMまで添加し、培養物をさらに4時間生育した。次に、培養物を6,000 rpmで10分遠心分離し、ペレットを、プロテアーゼインヒビターカクテルを含むリン酸バッファー(50 mM K2HPO4、K2HPO4(pH 7))に再懸濁させた。このサンプルを圧力1,500バールのフレンチプレス溶解に付した(2ラン)。15,000 rpmで30分の遠心分離後、1M尿素を含むリン酸バッファーでペレットを洗浄した。サンプルを15,000 rpmで30分遠心分離した後、8M尿素、0.1M NaH2PO4(pH7)、0.5M NaCl、0.01Mトリス−HCl(pH8)にペレットを再懸濁させ、室温で一晩維持した。サンプルを15,000 rpmで20分遠心分離した後、上清をさらに精製するために保存した。次に、8M尿素、0.1M NaH2PO4 pH7、0.5M NaCl、0.01Mトリス−HCl(pH8)でコンディショニングしたNi-NTA樹脂(XK 16カラム:Pharmacia、Ni-NTA樹脂:Qiagen)にサンプルを添加した。フロースルーの通過後、カラムをバッファーA(8M尿素、0.1M NaH2PO4、0.5M NaCl、0.01Mトリス(pH8.0))、バッファーC(8M尿素、0.1M NaH2PO4、0.5M NaCl、0.01Mトリス(pH6.3))、バッファーD(8M尿素、0.1M NaH2PO4、0.5M NaCl、0.01Mトリス(pH5.9))およびバッファーE(8M尿素、0.1M NaH2PO4、0.5M NaCl、0.01Mトリス(pH4.5))で洗浄した。バッファーDおよびEでの洗浄中、カラムから組換えタンパク質を溶離した。変性した組換えタンパク質は、尿素を全く含まない溶液中に溶解させることができた。この目的のために、8M尿素に含まれる変性タンパク質を4M尿素、0.1M NaH2PO4、0.01Mトリス−HCl(pH7.1)、2M尿素、0.1M NaH2PO4、0.01Mトリス−HCl(pH7.1)、0.5Mアルギニンおよび0.002M K2HPO4/K2HPO4(pH 7.1)、0.15M NaCl、0.5Mアルギニンに対して透析した。
Joyceら、2003, Carbohydrate Research 338; 903-922に記載されているように、PIA(PNAG)を調製した。
天然の多糖をNaCl 2Mまたは水に溶解させる。すべての血清型について最適多糖濃度を評価したところ、2mg/ml〜5mg/mlであった。
タンパク質および多糖含量について各コンジュゲートを特性決定する。
CDAPによる多糖の活性化により、シアネート基が多糖に導入され、DMAP(4-ジメチルアミノ−ピリジン)が遊離する。GSKで開発および確認された特定のアッセイにより残留DMAP含量を決定する。
4℃で維持した、または37℃で7日保存したコンジュゲートの遊離多糖含有率を、α担体抗体および飽和硫酸アンモニウムと一緒にインキュベーション後遠心分離により得られた上清について決定する。
アジュバント組成物
前記実施例から得たタンパク質を個別、または一緒に、ブドウ球菌多糖の組合せと製剤化することができ、アジュバントとして、該製剤は、3脱-O-アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)と水酸化アルミニウム、または3脱-O-アシル化モノホスホリルリピドA(3D-MPL)とリン酸アルミニウム、もしくは、随意に油/水エマルションにおける3D-MPLおよび/またはQS21を含んでもよく、さらには、随意に、コレステロール、またはアルミニウム塩だけ、好ましくはリン酸アルミニウムと一緒に製剤化してもよい。
Tween 80をリン酸緩衝食塩水(PBS)に溶解することにより、PBSにおける2%溶液を調製する。100 mlの2倍濃縮エマルションを取得するために、5gのDLαトコフェロールと5mlのスクアレンを攪拌し、完全に混合する。90 mlのPBS/Tween溶液を添加し、完全に混合する。得られたエマルションをシリンダーに通過させ、M110Sマイクロフルーディクス機を用いて、最終的にマイクロ流動体化する。こうして得られた液滴のサイズは約180 nmである。
動物実験
生後8〜10週間の雌CD-1マウスをCharles River Laboratories(マサチューセッツ州キングストン)から入手する。致死率試験のために、CSAプレートで生育した黄色ブドウ球菌の連続的希釈物で、1グループが9〜11匹のCD-1マウスからなる5グループを腹腔内(i.p.)チャレンジした。接種材料のサイズは、約1010〜108CFU/マウスである。3日間毎日死亡率を評価する。用量応答関係のプロビットモデルを用いることにより、50%致死用量(LO50)を評価する。公算比試験により、共通LO50の帰無仮説(null hypothesis)を試験した。約2×106 CFU/マウスの静脈内(i.v.)経路、または約2×107 CFU/マウスのi.p.経路で、8〜20匹のマウスのグループをチャレンジすることにより、致死量以下の菌血症を開始する。接種後、指定時間に、各グループのマウスの尾から採血し、5%ヒツジ血液を含むトリプシン処理ダイズ寒天プレート上で2回繰り返して実施した定量平板菌数カウント(Beckton Dickinson Microbiology Systems)により、菌血レベルを評価する。非対合スチューデントt検定のウェルチ(Welch)改良法を用いて統計的有意性を決定する。
各種哺乳動物において抗体応答を決定する一般的方法
ELISAにより、ブドウ球菌多糖に対するIgG抗体について血清を試験した。手短には、ATCC(Rockville, Md. 20852)からの精製莢膜多糖を、リン酸緩衝食塩水(PBS)中25μg/mlで、高度結合マイクロタイタープレート(Nunc Maxisorp)に4℃で一晩コーティングする。プレートを10%ウシ胎仔血清(FCS)で1時間37℃にてブロックする。20μg/ml細胞壁多糖(Statens Serum Institute、コペンハーゲン)および10%FCSで血清サンプルを30分室温にて前インキュベートすることにより、この抗原に対する抗体を中和する。次に、マイクロプレート上のサンプルをPBS中の10%FCSで2倍希釈し、攪拌しながら1時間室温で平衡する。洗浄後、PBS中の10%FCSで1:4,000希釈したペルオキシダーゼ標識抗ヒトIgG Fcモノクローナル抗体(HP6043-HRP、Stratech Scientific Ltd)でマイクロプレートを1時間室温で攪拌しながら平衡させた。ELISAを実施することにより、1:5,000のJackson ImmunoLaboratories Inc. ペルオキシダーゼ結合AffiniPureヤギ抗ラットIgG(H+L)(コード112-035-003)を用いて、ラットIgGを測定する。SoftMax Proによるロジスティック対数比較を用いて、各血清について、滴定曲線を標準血清と対照する。ELISAプレートをコーティングするのに用いた多糖濃度は10〜20μg/mlである。14μl H2O2を含むpH 4.5 0.1Mクエン酸バッファー10 ml当たり4mgのOPD(Sigma)を用いて、室温および暗所で発色させる。反応を50μl HClで停止し、650 nmに対する490 nmで光学濃度を読み取る。SoftMax Proソフトウエアにより計算した4-パラメーターロジスティック対数等式を用いてモデル化した較正曲線と滴定点の対照により、IgG濃度を決定する。
オプソニン食作用アッセイ
Xuら、1992 Infect. Immun. 60; 1358に記載のように、ヒト多形核白血球(PMN)による、黄色ブドウ球菌のin vitroオプソニン食作用での死滅を実施する。3%デキストランT-250における沈降によりヘパリン化血液からヒトPMNを調製する。オプソニン反応混合物(1ml)は、10%熱不活性化ウシ胎仔血清を補充したRPMI 1640培地中の約106 PMN、約108 CFUの黄色ブドウ球菌、および0.1 mlの試験血清またはIgG調製物を含む。超免疫したウサギ血清を正の対照として用い、0.1 mlの非免疫ウサギ血清をIgGサンプルの完全な供給源として用いた。反応混合物を37℃でインキュベートし、細菌サンプルを0分、60分、および120分後に水に移し、希釈してから、トリプシンダイズ寒天プレートに塗布し、37℃でインキュベートし、一晩インキュベートした後、細菌数をカウントする。
マウスおよびウサギにおけるブドウ球菌タンパク質の免疫原性
精製したブドウ球菌タンパク質で動物を免疫することにより、超免疫血清を産生させる。Specolに添加した10μgの各タンパク質で3回(第0日、14日および28日)マウスを免疫した。ウサギは、Specolに添加した20μgの各タンパク質で3回(第0日、21日および42日)免疫した。免疫血清を回収し、抗タンパク質および抗死滅全細胞ELISAで評価した。
精製タンパク質をリン酸緩衝食塩水(PBS)中1μg/mlで、高度結合マイクロプレート(Nunc Maxisorp)に4℃で一晩コーティングした。攪拌しながら室温で30分プレートをPBS-BSA1%でブロックした。次に、試験サンプルを1/1,000希釈し、攪拌しながら室温で1時間インキュベートした。洗浄後、PBS-Tween 0.05%に1:5,000希釈したJackson ImmunoLaboratories Inc. ペルオキシダーゼ結合affiniPureヤギ抗マウスIgG(H+L)(参照番号:115-035-003)またはAffiniPureヤギ抗ウサギIgG(H+L)(参照番号:11-035-003)を用いて、結合マウスまたはウサギ抗体を検出した。検出抗体を攪拌しながら室温で30分インキュベートした。pH 4.5 0.1Mクエン酸バッファー10 ml当たり4mgのOPD(Sigma)+5μlのH2O2を用いて、室温の暗所で15分発色させた。反応を50μl のHClで停止し、650 nmに対する490 nmで光学濃度を読み取った。Post IIIの1/1,000希釈物についてのO.D.を、前免疫血清の同じ希釈物で得たO.D.と比較した。
5型および8型黄色ブドウ球菌または表皮ブドウ球菌株Hay由来の死滅全細胞(熱またはホルムアルデヒド不活性化)をリン酸緩衝食塩水(PBS)中20μg/mlで、蒸発により、高度結合マイクロプレート(Nunc Maxisorp)に4℃で一晩コーティングした。攪拌しながら、室温で30分プレートをPBS-BSA1%でブロックした。PBS-Tween 0.05%で希釈した10μg/mlのアフィニティー精製ニワトリ抗プロテインA(ICL参照番号:CPA-65A-2)の添加により、プロテインAを中和した後、室温で1時間インキュベートした。次に、1/10の出発希釈物から、PBS- Tween 0.05%で試験サンプルをマイクロプレート上で2倍希釈し、攪拌しながら室温で1時間インキュベートした。洗浄後、PBS-Tween 0.05%で1:5,000希釈したJackson ImmunoLaboratories Inc. ペルオキシダーゼ結合affiniPureヤギ抗マウスIgG(H+L)(参照番号:115-035-003)またはAffiniPureヤギ抗ウサギIgG(H+L)(参照番号:11-035-003)を用いて、結合マウスまたはウサギ抗体を検出した。検出抗体を攪拌しながら室温で30分インキュベートした。pH 4.5 0.1Mクエン酸バッファー10 ml当たり4mgのOPD(Sigma)+5μlの H2O2を用いて、室温の暗所で15分発色させた。反応を50μlのHClで停止し、650 nmに対する490 nmで光学濃度を読み取った。
鼻内コロニー形成モデルにおけるブドウ球菌タンパク質の組合せの効能
1グループにつき3匹のコトン(cotton)ラットからなる15のグループに8種のブドウ球菌抗原の組合せを接種し、対照として用いる5匹のコトンラットは抗原で処理しなかった。これら16のグループは以下の通りである:
グループ1:Atl-グルコサミン、Atl-アミダーゼ、AAA、αトキシン、SdrC、SdrG、Ebh、Sbi
グループ2:Atl-グルコサミン、Atl-アミダーゼ、IsdA、IsdB、ClfA、SdrC、Ebh、FnbpAグループ3:Atl-グルコサミン、Atl-アミダーゼ、HarA、IsdA、MPR、IsdB、AAA、αトキシン
グループ4:Atl-グルコサミン、HarA、IsdA、AAA、ClfA、IsaA、Ebh、Sbi
グループ5:HarA、MPR、AAA、αトキシン、ClfA、SdrC、Ebh、FnbpA
グループ6:IsdA、IsdB、AAA、αトキシン、ClfA、SdrG、Sbi、FnbpA
グループ7:Atl-アミダーゼ、IsdA、MPR、AAA、IsaA、SdrG、Ebh、FnbpA
グループ8:対照
グループ9:Atl-グルコサミン、IsdA、MPR、αトキシン、IsaA、SdrG、Sbi、FnbpA
グループ10:Atl-グルコサミン、MRP、IsdB、AAA、ClfA、IsaA、SdrC、SdrG
グループ11:Atl-アミダーゼ、MPR、IsaB、αトキシン、ClfA、IsaA、Ebh、Sbi
グループ12:Atl-グルコサミン、HarA、IsdB、αトキシン、IsaA、SdrG、Ebh、FnbpA
グループ13:Atl-アミダーゼ、HarA、IsdB、AAA、IsaA、SdrG、Sbi、FnbpA
グループ14:Atl-グルコサミン、Atl-アミダーゼ、HarA、、MRP、ClfA、SdrC、Sbi、FnbpA
グループ15:Atl-アミダーゼ、HarA、IsdA、αトキシン、ClfA、IsaA、SdrG
グループ16:HarA、IsdA、MRP、IsdB、SdrC、SdrG、Ebh、Sbi
抗原の各混合物には、MPLとQS21を含むリポソームからなるアジュバントと混合した3μgの各抗原を含有させた。実験の第1、14および28日に、コトンラットに計3回接種した。接種から2週間後、Kokai-Kunら(2003)Antimicrob. Agents. Chemother. 47;1589-1597に記載のように、鼻内コロニー形成アッセイを用いて、免疫の効力を評価した。
鼻内コロニー形成アッセイの結果を表7に示す。対照グループは、一匹当たりの平均対数CFUが3.51335であり、ブドウ球菌タンパク質を接種したコトンラットの全グループについて鼻内コロニー形成の減少が認められた。グループ4、9および13は、1匹当たりのCFU減少が2対数(log)を超えるという、最も大きな減少を示した。グループ12および16も良好な結果をもたらし、1匹当たりCFUの約2対数の減少を示している。
Claims (25)
- 以下の群:
a群)SdrG、ラミニン受容体、SitC/MntC/唾液結合タンパク質、EbhA、EbhB、エラスチン結合タンパク質(EbpS)、EFB(FIB)、SBI、自己溶解素、ClfA、SdrC、SdrH、リパーゼGehD、SasA、FnbA、FnbB、Cna、ClfB、FbpA、Npase、IsaA/PisA、SsaA、EPB、SSP-1、SSP-2、HBP、ビトロネクチン結合タンパク質、フィブリノーゲン結合タンパク質、血液凝固酵素、FigおよびMAPからなる群より選択される少なくとも1つのブドウ球菌細胞外成分結合タンパク質またはその免疫原性断片;
b群)免疫優性ABC輸送体、IsdA、IsdB、Mg2+輸送体、SitCおよびNi ABC輸送体からなる群より選択される少なくとも1つのブドウ球菌輸送体タンパク質またはその免疫原性断片;及び
c群)αトキシン(Hla)、αトキシンH35R突然変異体、RNA III活性化タンパク質(RAP)からなる群より選択される少なくとも1つのブドウ球菌のビルレンス調節物質、毒素またはその免疫原性断片;
から選択される、タンパク質またはその免疫原性断片の少なくとも2つの群より選択される少なくとも2つの異なるタンパク質またはその免疫原性断片を含む免疫原性組成物。 - 少なくとも1つのタンパク質または免疫原性断片をa群)から選択する、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つのタンパク質または免疫原性断片をb群)から選択する、請求項1または2に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つのタンパク質または免疫原性断片をc群)から選択する、請求項1〜3に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つのタンパク質または免疫原性断片をa群)、b群)およびc群)から選択する、請求項1〜4に記載の免疫原性組成物。
- 黄色ブドウ球菌由来の少なくとも1つのタンパク質または免疫原性断片を含む、請求項1〜5に記載の免疫原性組成物。
- 表皮ブドウ球菌由来の少なくとも1つのタンパク質または免疫原性断片を含む、請求項1〜6に記載の免疫原性組成物。
- PIA多糖またはオリゴ糖をさらに含む、請求項1〜7に記載の免疫原性組成物。
- 黄色ブドウ球菌由来のV型および/またはVIII型莢膜多糖またはオリゴ糖をさらに含む、請求項1〜8に記載の免疫原性組成物。
- 表皮ブドウ球菌由来のI型、および/またはII型および/またはIII型莢膜多糖もしくはオリゴ糖をさらに含む、請求項1〜9に記載の免疫原性組成物。
- グラム陽性菌由来のリポテイコ酸をさらに含む、請求項1〜10に記載の免疫原性組成物。
- 前記リポテイコ酸をブドウ球菌から抽出する、請求項11に記載の免疫原性組成物。
- ブドウ球菌莢膜多糖をタンパク質担体と結合させる、請求項8〜12に記載の免疫原性組成物。
- 前記リポテイコ酸をタンパク質担体と結合させる、請求項11〜13に記載の免疫原性組成物。
- 前記タンパク質担体が、破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド、CRM197、インフルエンザ菌プロテインD、ニューモリシンならびにαトキドイドからなる群より選択される、請求項13〜14に記載の免疫原性組成物。
- 黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌に対して有効な免疫応答を生じさせる、請求項1〜15に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜16に記載の免疫原性組成物と、薬学的に許容される賦形剤を含むワクチン。
- 抗原を混合して、請求項1〜16に記載の免疫原性組成物を調製した後、薬学的に許容される賦形剤を添加する各ステップを含む、ワクチンの製造方法。
- 請求項17に記載のワクチンを、それが必要な患者に投与するステップを含む、ブドウ球菌感染を予防または治療する方法。
- ブドウ球菌感染を治療または予防するためのワクチンの製造における、請求項1〜16に記載の免疫原性組成物の使用。
- ブドウ球菌感染の予防または治療に用いる免疫グロブリンを調製する方法であって、請求項17に記載のワクチンで受容者を免疫し、該受容者から免疫グロブリンを単離する各ステップを含む、上記方法。
- 請求項21に記載の方法により調製した免疫グロブリン。
- 請求項22に記載の免疫グロブリンと、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項23に記載の有効な量の医薬製剤を患者に投与するステップを含む、ブドウ球菌感染の治療または予防方法。
- ブドウ球菌感染を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項23に記載の医薬製剤の使用。
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BRPI0710889A2 (pt) * | 2006-04-24 | 2011-08-16 | Sigma Alimentos Sa De Cv | método para a detecção e quantificação múltipla e simultánea de patogênicos mediante a reação em cadeia da polimerasa em tempo real |
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US20180221466A9 (en) * | 2006-06-12 | 2018-08-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Use of alpha-toxin for treating and preventing staphylococcus infections |
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GB0700136D0 (en) * | 2007-01-04 | 2007-02-14 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Process for manufacturing vaccines |
EP2374467B1 (en) * | 2007-05-04 | 2013-08-28 | Martin Krönke | Protective staphylococcus aureus vaccine based on cell wall-associated proteins |
US8146781B2 (en) * | 2007-08-09 | 2012-04-03 | Huhtamaki, Inc. | Dispenser for viscous condiments |
WO2009023164A2 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | President And Fellows Of Harvard College | Induction of mucosal immunity |
CA2697538C (en) * | 2007-08-31 | 2019-02-12 | University Of Chicago | Methods and compositions related to immunizing against staphylococcal lung diseases and conditions |
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US8466167B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-06-18 | Irm Llc | Compounds and compositions as TLR activity modulators |
CA2720039A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for detection of pneumococcus |
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CA2738793A1 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | University Of Maryland, Baltimore | Protective vaccine against staphylococcus aureus biofilms comprising cell wall-associated immunogens |
EP2208787A1 (en) * | 2009-01-19 | 2010-07-21 | Université de Liège | A recombinant alpha-hemolysin polypeptide of Staphylococcus aureus, having a deletion in the stem domain and heterologous sequences inserted |
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JP2012530785A (ja) | 2009-06-22 | 2012-12-06 | ワイス・エルエルシー | 組成物および黄色ブドウ球菌(Staphylococcusaureus)血清型5および8莢膜多糖コンジュゲート免疫原性組成物を調製するための方法 |
WO2012122533A2 (en) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | The University Of Chicago | Compositions and methods related to antibodies to staphylococcal proteins isda or isdb |
WO2011017101A2 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Fina Biosolutions, Llc | Method for producing protein-carbohydrate vaccines reduced in free carbohydrate |
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GB201721576D0 (en) * | 2017-12-21 | 2018-02-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hla antigens and glycoconjugates thereof |
KR20200123436A (ko) | 2018-02-12 | 2020-10-29 | 이니뮨 코퍼레이션 | 톨-유사 수용체 리간드 |
GB201802339D0 (en) | 2018-02-13 | 2018-03-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Immunogenic composition |
CN109395072B (zh) * | 2018-10-30 | 2021-11-30 | 中国兽医药品监察所 | 一种腐败梭菌α毒素基因工程疫苗及其生产方法 |
CN110055276A (zh) * | 2019-01-28 | 2019-07-26 | 杨凌职业技术学院 | 一种金葡菌靶向抗菌肽细菌诱导型表达载体及其重组细胞 |
CN110892989B (zh) * | 2019-06-27 | 2023-03-14 | 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 | 一种具有缓解便秘功能的副干酪乳杆菌et-22 |
CN112391304B (zh) * | 2019-08-15 | 2023-04-07 | 上海交通大学 | 副血链球菌f278及其用途 |
CN110590910A (zh) * | 2019-09-27 | 2019-12-20 | 黑龙江八一农垦大学 | 能够增强细胞免疫应答和抗感染作用的合成肽 |
CN111072775B (zh) * | 2019-12-26 | 2021-08-20 | 成都欧林生物科技股份有限公司 | 抗MntC蛋白抗体及其应用和包含其的试剂盒 |
CN111138551A (zh) * | 2020-01-15 | 2020-05-12 | 黑龙江八一农垦大学 | 一种预防金黄色葡萄球菌和白色念珠菌感染的atm融合蛋白的制备及应用 |
KR20220133262A (ko) * | 2020-01-29 | 2022-10-04 | 더 잭슨 래보라토리 | 박테리아 혼합물 |
IL302449A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Eligo Bioscience | CUTIBACTERIUM ACNES PHAGES RECOMBINANT, the production method and their uses |
GB202205833D0 (en) | 2022-04-21 | 2022-06-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Bacteriophage |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002523473A (ja) * | 1998-08-31 | 2002-07-30 | インヒビテツクス,インコーポレイテツド | 多成分ワクチン |
Family Cites Families (112)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB116556A (en) | 1917-06-21 | 1918-06-20 | British Thomson Houston Co Ltd | Improvements in and relating to Dynamo Electric Machines. |
GB1100190A (en) * | 1964-09-14 | 1968-01-24 | Canadia Patents And Dev Ltd | Somatic antigen vaccines |
FR2227861B1 (ja) * | 1973-05-04 | 1976-07-02 | Anvar | |
JPS5452794A (en) | 1977-09-30 | 1979-04-25 | Kousaku Yoshida | Extracting of polysacchride from capusle containing epidermis staphylococus |
US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
US4356170A (en) | 1981-05-27 | 1982-10-26 | Canadian Patents & Development Ltd. | Immunogenic polysaccharide-protein conjugates |
US4769330A (en) | 1981-12-24 | 1988-09-06 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus and methods for making and using the same |
US4603112A (en) | 1981-12-24 | 1986-07-29 | Health Research, Incorporated | Modified vaccinia virus |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
GB8508845D0 (en) | 1985-04-04 | 1985-05-09 | Hoffmann La Roche | Vaccinia dna |
US4777127A (en) | 1985-09-30 | 1988-10-11 | Labsystems Oy | Human retrovirus-related products and methods of diagnosing and treating conditions associated with said retrovirus |
US5139941A (en) | 1985-10-31 | 1992-08-18 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | AAV transduction vectors |
GB8702816D0 (en) | 1987-02-07 | 1987-03-11 | Al Sumidaie A M K | Obtaining retrovirus-containing fraction |
US5219740A (en) | 1987-02-13 | 1993-06-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Retroviral gene transfer into diploid fibroblasts for gene therapy |
US5320951A (en) | 1987-06-01 | 1994-06-14 | Hoeoek Magnus | Fibronectin binding protein as well as its preparation |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
DE10399031I1 (de) | 1987-08-28 | 2004-01-29 | Health Research Inc | Rekombinante Viren. |
WO1989001973A2 (en) | 1987-09-02 | 1989-03-09 | Applied Biotechnology, Inc. | Recombinant pox virus for immunization against tumor-associated antigens |
US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
AP129A (en) | 1988-06-03 | 1991-04-17 | Smithkline Biologicals S A | Expression of retrovirus gag protein eukaryotic cells |
US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
SE8901687D0 (sv) | 1989-05-11 | 1989-05-11 | Alfa Laval Agri Int | Fibronectin binding protein as well as its preparation |
EP0487587A1 (en) | 1989-08-18 | 1992-06-03 | Chiron Corporation | Recombinant retroviruses delivering vector constructs to target cells |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
EP0500799B1 (en) | 1989-11-16 | 1998-01-14 | Duke University | Particle mediated transformation of animal skin tissue cells |
FR2658432B1 (fr) | 1990-02-22 | 1994-07-01 | Medgenix Group Sa | Microspheres pour la liberation controlee des substances hydrosolubles et procede de preparation. |
SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
WO1992001070A1 (en) | 1990-07-09 | 1992-01-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce | High efficiency packaging of mutant adeno-associated virus using amber suppressions |
MY109299A (en) | 1990-08-15 | 1996-12-31 | Virogenetics Corp | Recombinant pox virus encoding flaviviral structural proteins |
GB9106048D0 (en) | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
US5173414A (en) | 1990-10-30 | 1992-12-22 | Applied Immune Sciences, Inc. | Production of recombinant adeno-associated virus vectors |
CA2059692C (en) | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
CA2059693C (en) | 1991-01-28 | 2003-08-19 | Peter J. Kniskern | Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae |
GB9105992D0 (en) | 1991-03-21 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
CA2115742A1 (en) | 1991-08-20 | 1993-03-04 | Ronald G. Crystal | Adenovirus mediated transfer of genes to the gastrointestinal tract |
GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
CA2123811C (en) * | 1991-11-22 | 2005-07-05 | Ali Ibrahim Fattom | Type i and type ii surface antigens associated with staphylococcus epidermidis |
MA22842A1 (fr) | 1992-03-27 | 1993-10-01 | Smithkline Beecham Biolog | Procede de preparation de compositions de vaccin. |
ATE188613T1 (de) | 1992-06-25 | 2000-01-15 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
EP0682707B1 (en) | 1993-02-05 | 2005-07-27 | Smithkline Beecham Plc | Fibronectin binding protein; monoclonal antibody and their use in preventing bacterial adhesion |
US5654186A (en) | 1993-02-26 | 1997-08-05 | The Picower Institute For Medical Research | Blood-borne mesenchymal cells |
HU219056B (hu) | 1993-03-23 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | 3-O-Dezacilezett monofoszforil-lipid A-t tartalmazó vakcinakészítmény |
US6015686A (en) | 1993-09-15 | 2000-01-18 | Chiron Viagene, Inc. | Eukaryotic layered vector initiation systems |
JP3828145B2 (ja) | 1993-09-22 | 2006-10-04 | ヘンリー エム.ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法 |
GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
AU674815B2 (en) | 1994-01-21 | 1997-01-09 | Powderject Vaccines, Inc. | Gas driven gene delivery instrument |
WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
US5648240A (en) | 1994-05-24 | 1997-07-15 | Texas A&M University | MHC II analog from Staphylococcus aureus |
US5505947A (en) | 1994-05-27 | 1996-04-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Attenuating mutations in Venezuelan Equine Encephalitis virus |
ATE420171T1 (de) | 1994-07-15 | 2009-01-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
US6008341A (en) | 1994-08-22 | 1999-12-28 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | S. aureus fibrinogen binding protein gene |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
GB9502879D0 (en) | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Oxford Biosciences Ltd | Particle delivery |
UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
US6696065B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-24 | Aventis Pastuer Limited | Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
GB9521146D0 (en) | 1995-10-16 | 1995-12-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JPH11514870A (ja) | 1995-10-16 | 1999-12-21 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 新規な唾液結合タンパク質 |
US6737248B2 (en) | 1996-01-05 | 2004-05-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Staphylococcus aureus polynucleotides and sequences |
US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
ATE309271T1 (de) | 1996-05-16 | 2005-11-15 | Texas A & M Univ Sys | Zusammensetzungen von kollagenbindungsprotein und verfahren zur deren verwendungen |
AR008242A1 (es) | 1996-06-18 | 1999-12-29 | Alza Corp | Dispositivo para atravesar el estrato corneo de una superficie corporal |
SE9602496D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Bengt Guss | Method and means for producing a fibrinogen binding protein and its use in biotechnology |
US6294177B1 (en) | 1996-09-11 | 2001-09-25 | Nabi | Staphylococcus aureus antigen-containing whole cell vaccine |
US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
AU722574B2 (en) | 1996-12-20 | 2000-08-10 | Alza Corporation | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
US5811407A (en) | 1997-02-19 | 1998-09-22 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | System for the in vivo delivery and expression of heterologous genes in the bone marrow |
US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
US6610293B1 (en) | 1997-06-16 | 2003-08-26 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Opsonic and protective monoclonal and chimeric antibodies specific for lipoteichoic acid of gram positive bacteria |
CA2310217A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Inhibitex, Inc. | Extracellular matrix-binding proteins from staphylococcus aureus |
AU756828B2 (en) | 1997-12-02 | 2003-01-23 | Powderject Vaccines, Inc. | Transdermal delivery of particulate vaccine compositions |
US7323179B2 (en) * | 1997-12-19 | 2008-01-29 | Naomi Balaban | Methods and compositions for the treatment and prevention of Staphylococcus and other bacterial infections |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
GB9806762D0 (en) * | 1998-03-31 | 1998-05-27 | Neutec Pharma Plc | Treatment and diagnosis of staphylococcal infections |
EP1097212B1 (en) | 1998-07-10 | 2008-12-24 | U.S. Medical Research Institute of Infectious Diseases | Anthrax vaccine |
JP5490341B2 (ja) * | 1998-07-15 | 2014-05-14 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | Staphylococcus感染のための多糖ワクチン |
KR100871330B1 (ko) | 1998-08-31 | 2008-12-01 | 더 프로보스트 펠로우스 앤드 스콜라스 오브 더 칼리지 오브 더 홀리 앤드 언디바이디드 트리니티 오브 퀸 엘리자베스 니어 더블린 | 응고효소 음성 포도상구균 유래의 폴리펩타이드 및폴리뉴클레오타이드 |
US6703025B1 (en) * | 1998-08-31 | 2004-03-09 | Inhibitex, Inc. | Multicomponent vaccines |
WO2000012132A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Inhibitex, Inc. | Staphylococcal immunotherapeutics via donor selection and donor stimulation |
EP1121135B1 (en) | 1998-09-14 | 2009-01-28 | Nabi Biopharmaceuticals | Compositions of beta-glucans and specific immunoglobulins |
US6319224B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-20 | Bioject Medical Technologies Inc. | Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans |
US6494865B1 (en) | 1999-10-14 | 2002-12-17 | Becton Dickinson And Company | Intradermal delivery device including a needle assembly |
WO2001034809A2 (en) | 1999-11-09 | 2001-05-17 | Glaxo Group Limited | Staphylococcus epidermidis nucleic acids and proteins |
SE0000514D0 (sv) | 2000-02-17 | 2000-02-17 | Biostapro Ab | A 52 kDa protein from coagulase negative staphylococci and fragments |
GB0014907D0 (en) | 2000-06-20 | 2000-08-09 | Univ Sheffield | Antigenic polypeptides |
AU2001288961A1 (en) * | 2000-09-12 | 2002-06-18 | U.S. Army Medical Research And Materiel Command | Lipoteichoic acid immunogenic compositions and methods of making and using thereof |
AT410798B (de) | 2001-01-26 | 2003-07-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen |
WO2002074324A1 (en) | 2001-03-15 | 2002-09-26 | The Texas A & M University System | Collagen-binding adhesin from staphylococcus epidermidis and method of use |
GB0107661D0 (en) | 2001-03-27 | 2001-05-16 | Chiron Spa | Staphylococcus aureus |
CN100359327C (zh) | 2001-06-15 | 2008-01-02 | 英希比泰克斯公司 | 识别凝血酶阴性的葡萄球菌和金黄色葡萄球菌的表面蛋白的交叉反应性单克隆抗体和多克隆抗体 |
CA2351018A1 (en) * | 2001-07-09 | 2003-01-09 | Universite De Sherbrooke | Dna vaccine against staphylococcus aureus |
AU2002355677A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-02-17 | Biosynexus Incorporated | Antigenic polypeptides |
US20030113350A1 (en) * | 2001-09-19 | 2003-06-19 | Fattom Ali I. | Glycoconjugate vaccines for use in immune-compromised populations |
WO2003053462A2 (en) | 2001-12-11 | 2003-07-03 | Merck & Co., Inc. | Staphylococcus aureus exopolysaccharide and process |
WO2003076470A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-09-18 | Inhibitex, Inc. | Monoclonal and polyclonal antibodies recognizing coagulase-negative staphylococcal proteins |
WO2004043407A2 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-27 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and products for treating staphylococcal infections |
CA2501077C (en) | 2002-11-12 | 2016-06-21 | Gerald B. Pier | Polysaccharide vaccine for staphylococcal infections |
AU2004220590B2 (en) * | 2003-03-07 | 2010-02-18 | Inhibitex, Inc. | Polysaccharide - Staphylococcal surface adhesin carrier protein conjugates for immunization against nosocomial infections |
EP2305294B1 (en) * | 2004-09-22 | 2015-04-01 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Immunogenic composition for use in vaccination against staphylococcei |
EA201001478A1 (ru) * | 2008-04-16 | 2011-06-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Вакцина |
WO2010151544A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Wyeth Llc | Immunogenic compositions of staphylococcus aureus antigens |
DK3150222T3 (da) | 2010-12-22 | 2020-01-27 | Wyeth Llc | Stabile immunogene sammensætninger af staphylococcus aureus-antigener |
-
2005
- 2005-09-20 EP EP10010648.3A patent/EP2305294B1/en not_active Revoked
- 2005-09-20 EP EP10011107A patent/EP2305296A1/en not_active Ceased
- 2005-09-20 KR KR1020127029529A patent/KR101508563B1/ko active IP Right Grant
- 2005-09-20 US US11/575,672 patent/US20080095777A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 NZ NZ593693A patent/NZ593693A/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-09-20 NZ NZ553776A patent/NZ553776A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-20 AU AU2005287502A patent/AU2005287502B2/en not_active Ceased
- 2005-09-20 EP EP10010422.3A patent/EP2298340B1/en active Active
- 2005-09-20 NZ NZ553775A patent/NZ553775A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-20 KR KR1020077008932A patent/KR20070058631A/ko not_active Application Discontinuation
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
JP2002523473A (ja) * | 1998-08-31 | 2002-07-30 | インヒビテツクス,インコーポレイテツド | 多成分ワクチン |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
INFECTION AND IMMUNITY, vol. 64(5), JPN6018024052, May 1996 (1996-05-01), pages 1839 - 1841 * |
INFECTION AND IMMUNITY, vol. 66(8), JPN6016047251, 1998, pages 3767-74 * |
INFECTION AND IMMUNITY, vol. 68, no. 6, JPN6011036714, 2000, pages 3200 - 3209 * |
MOLECULAR MICROBIOLOGY, vol. 51(5), JPN6018024050, March 2004 (2004-03-01), pages 1509 - 1519 * |
SCIENCE, vol. 280(5362), JPN6018024054, 17 April 1998 (1998-04-17), pages 438 - 440 * |
SCIENCE, vol. 299(5608), JPN6018024049, 7 February 2003 (2003-02-07), pages 906 - 909 * |
THE JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, vol. 184, JPN6019004674, 2001, pages 1572 - 80 * |
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