ES2446298T9 - Compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina y su uso - Google Patents
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Description
Compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina y su uso
La presente invención se refiere, en general, al campo de los compuestos terapéuticos y, más específicamente, a determinados compuestos de triazolo (a los que se hace referencia en el presente documento como compuestos de TAZ), y especialmente a determinados compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, que, entre otros, inhiben la función
10 de receptor tirosina quinasa AXL. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y el uso de tales compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la función de receptor tirosina quinasa AXL, y en el tratamiento de enfermedades y afecciones que están mediadas por el receptor tirosina quinasa AXL, que se mejoran por la inhibición de la función de receptor tirosina quinasa AXL, etc., incluyendo afecciones proliferativas tales como cáncer, etc.
Se cita una serie de patentes y publicaciones en el presente documento con el fin de describir y divulgar más completamente la invención y el estado de la técnica a la que se refiere la invención.
20 A través de la totalidad de la presente memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la expresión “comprender”, y variaciones tales como “comprende” y “comprendiendo / que comprende”, comportan la inclusión de un entero o etapa o grupo de enteros o etapas que se indique, pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas.
25 Ha de observarse que, tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, y “el / la” incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique con claridad lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a “un vehículo farmacéutico” incluye mezclas de dos o más de tales vehículos, y similares.
30 A menudo, se expresan intervalos en el presente documento como desde “aproximadamente” un valor particular, y / o hasta “aproximadamente” otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realización incluye desde el valor particular y / o hasta el otro valor particular. De forma análoga, cuando se expresan valores como aproximaciones, por el uso del antecedente “aproximadamente”, se entenderá que el valor particular forma otra
35 realización.
La presente divulgación incluye información que puede ser útil en la comprensión de la presente invención. Esto no es una admisión de que parte alguna de la información que se proporciona en el presente documento sea técnica anterior
o pertinente para la invención presentemente reivindicada, o de que publicación alguna a la que se haga referencia de 40 manera específica o implícita sea técnica anterior.
El receptor tirosina quinasa Axl (números de registro de nucleótido NM_021913 y NM_001699) es una proteína de receptor tirosina quinasa (RTK) transmembrana y un miembro de la subfamilia RTK Axl. El gen RTK Axl tiene una ubicación cromosómica de 19q13.2 (véase, por ejemplo, O’Bryan y col., 1991). Axl también se conoce como UFO,
45 ARK y TYRO7 y tiene Nomenclatura de Enzimas de la IUBMB EC 2.7.10.1.
La subfamilia de RTK Axl comprende Axl, Mer (Stk, Nyk) y Tyro3 (Rse / Dtk / Sky). Esta subfamilia se caracteriza por una estructura de dominio de proteínas común. La totalidad de la subfamilia de RTK Axl posee la combinación de dos dominios de tipo inmunoglobulina N-terminal extracelular y dos dominios de fibronectina III, una única región de tramo
50 transmembrana seguido de dominio de quinasa C-terminal (véase, por ejemplo, Hafizi y col., 2006a).
Gas6 actúa como un ligando para la totalidad de la familia de RTK Axl, pero muestra diferentes afinidades para los receptores y activa las tres proteínas en grados variables. Gas6 es un miembro de familia de proteínas dependiente de la vitamina K y muestra una identidad de secuencia de un 43 % y la misma organización de dominio para la proteína S,
55 una proteína sérica que se ha mostrado que es un regulador negativo de la coagulación de la sangre (véase, por ejemplo, Hafizi y col., 2006b).
Gas6 se regula por incremento en células de crecimiento detenido (véase, por ejemplo, Manfioletti y col., 1993), lo que indica una función en la protección de la célula frente al estrés celular. Desde entonces, se ha mostrado que Gas6
60 puede reticular monómeros de Axl y promover la supervivencia, la proliferación y la migración celular (véase, por ejemplo, Bellosta y col., 1997; Sainaghi y col., 2005; Fridell y col., 1998).
La unión homófila del dominio extracelular de Axl puede dar como resultado la agregación celular, y este evento es independiente de la actividad quinasa intracelular (véase, por ejemplo, Bellosta y col., 1995).
El dominio quinasa intracelular (ICD) de Axl es responsable de la capacidad de transformación oncogénica de RTK Axl. La ruta de transducción de señal de Gas6 / Axl funciona, aunque de manera no exclusiva, a través de la activación de la ruta de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) (véase, por ejemplo, Shankar y col., 2006).
5 La red de señalización de PI3K / Akt es crucial para unos procesos fisiológicos ampliamente divergentes que incluyen la progresión del ciclo celular, la diferenciación, la transcripción, la traducción y apoptosis (véase, por ejemplo, Hanada y col., 2004).
La activación de la señalización de PI3K / Akt da como resultado la perturbación del control de la proliferación y la
10 apoptosis celular, derivándose una ventaja de crecimiento competitivo para células tumorales. La activación de Akt está asociada con la fosforilación de Ser473 (véase, por ejemplo, Alessi y col., 1996) y la supervisión de cambios en os niveles de Akt total y fosforada en el interior de la célula posibilita una evaluación de la eficacia de fármacos que actúan aguas arriba de Akt.
15 Se ha mostrado que el dominio intracelular de Axl quinasa está asociado con muchas proteínas (subunidades de p55 gamma, p85alfa y beta de PI3K, fosfolipasa C-gamma, Grb2, c-Src, Lck, SOCS-1, Nck2, RanBMP, C1-TEN y el propio ICD de Axl) (véase, por ejemplo, Hafizi y col., 2006a; Braunger y col., 1997; Hafizi y col., 2002).
Axl se expresa de manera ubicua a niveles bajos y es detectable en diversos órganos (véase, por ejemplo, Rescigno y
20 col. 1991). Los patrones de expresión de los otros dos miembros de la familia (Mer y Tyro3) difieren de los de Axl. La expresión de Tyro3 se encuentra, de manera predominante, en el cerebro y en el SNC (véase, por ejemplo, Mark y col., 1994), y la expresión de Mer es de manera casi exclusiva en el linaje de células monocíticas (véase, por ejemplo, Graham y col., 1994).
25 La sobreexpresión de Axl se ha mostrado en numerosas líneas celulares de cáncer (por ejemplo, de colon, gástrico, de mama, de pulmón, AML, de tiroides, ocular, de próstata, melanoma ocular, de ovario, renal, y SCC) (véase, por ejemplo, Sainaghi y col., 2005; Sawaby y col., 2007; Vajkoczy y col., 2006; Meric y col., 2002; Shieh y col., 2005). Esta expresión se ha vinculado al desarrollo de fenotipo celular oncogénico (véase, por ejemplo, Shieh y col., 2005). La sobreexpresión de Axl se ha vinculado a la fase de enfermedad y prognosis (véase, por ejemplo, Sawabu y col., 2007;
30 Shieh y col., 2005; Sun y col., 2003; Green y col., 2006).
La modulación de los niveles de Axl in vivo e in vitro muestra la implicación de Axl en la progresión de un fenotipo de cáncer. El silenciamiento mediado por siRNA muestra que Axl es un regulador de múltiples comportamientos angiogénicos in vitro y Axl atenuado reduce el crecimiento de las líneas celulares de carcinoma de mama en un
35 xenoinjerto (véase, por ejemplo, Holland y col., 2005).
Existe una necesidad de agentes terapéuticos adicionales y mejores para el tratamiento de afecciones proliferativas, tal como cáncer, etc., incluyendo, por ejemplo, agentes terapéuticos adicionales y mejores que inhiban la función de receptor tirosina quinasa AXL.
40 [1,2,4]Triazolo[1,5-a]piridinas
El documento WO 2008/025821 (Wilson -Cellzome), y su solicitud de prioridad, el documento EP 1 894 931 (Wilson -Cellzome), se publicaron en marzo de 2008, después de la fecha de prioridad de la presente solicitud. Estos
45 documentos describen determinados compuestos que no están abarcados por las reivindicaciones adjuntas.
El documento WO 2003/010167 (Nettekoven -Hoffmann LaRoche), que se corresponde con la patente de los Estados Unidos con Nº 6.514.989 (Nettekoven), describe determinados compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. Sin embargo, en cada compuesto que tiene un sustituyente que se corresponde con -R5A , el sustituyente que se
50 correspondería con -R8A es un grupo -H o -OMe, lo que no se permite por la presente definición de compuestos.
El documento WO 2003/031445 (Nettekoven -Hoffmann LaRoche), que se corresponde con la patente de los Estados Unidos con Nº 6.693.116 (Nettekoven), describe determinados compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. Sin embargo, en cada compuesto, el sustituyente que se correspondería con -R5A es un grupo -OMe, lo que no se permite
55 por la presente definición de compuestos.
Nettekoven y col., 2003 (Nettekoven y col., 2003, Síntesis, Vol. 11, págs. 1649-1652) describe determinados compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. Sin embargo, en cada compuesto, el sustituyente que se correspondería con -R8A es un grupo -OMe, lo que no se permite por la presente definición de compuestos.
60 El documento WO 2006/038116 (Butler -Warner Lambert) describe determinados compuestos de [1,2,4]triazoto[1,5-a]piridina. Sin embargo, en cada compuesto, el grupo que se correspondería con -NH-W es una urea, lo que no se permite por la presente definición de compuestos.
[1,2,4]Triazolol[1,5-c]pirimidinas
La patente de los Estados Unidos con Nº 5.358.950 (Bru-Magniez) describe determinados compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina, que no están abarcados por las reivindicaciones adjuntas.
5 La patente de los Estados Unidos con Nº 3.046.276 (Miller), y su documento de prioridad, el documento GB 897.870 (Miller -ICI Limited) describen determinados compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina, que no están abarcados por las reivindicaciones adjuntas.
10 El documento WO 2005/018532 (Westman -Actar Ab.) describe determinados compuestos de 1H-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolina (que tienen un núcleo tricíclico condensado) que no están abarcados por la presente definición de compuestos.
La patente de los Estados Unidos con Nº 3.053.844 (Miller) y su documento de prioridad, el documento GB 873.223 15 (Miller -ICI Limited) describen determinados compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina, que no están abarcados por las reivindicaciones adjuntas.
El documento EP 0 132 851 (Paul -American Cyanamid), y el artículo de revista relacionado, Medwig y col., 1990 (Medwig y col., 1990, J. Med. Chem., Vol. 33(4), págs. 1230-1241), describen determinados compuestos de 20 [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina, que no están abarcados por las reivindicaciones adjuntas.
Un primer aspecto de la invención es un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula, y sales, 25 hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que:
30 -X= es independientemente -CR6=; -R5 es independientemente -R5A; -R6 es independientemente -R6A; -R7 es independientemente -R7A;
35 -R8 es independientemente -R8A; -W es independientemente -WA; y -WA es independientemente -RWA1;
en los que:
40 -R5A es independientemente -Q5A; -Q5A es independientemente -R2A7 o -R2A8; -R6A es independientemente -H; -R7A es independientemente -H;
45 -R8A es independientemente -H; -RWA1 es independientemente -R1A7 o -R1A8;
en los que:
50 -R1A7 es independientemente fenilo; y -R1A8 es independientemente furanilo, tienilo, piridilo o pirimidinilo;
en los que:
- -
- R1A7 y -R1A8
55 están sustituidos, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1B1 y / o uno o más sustituyentes -R1B2;
en los que:
cada -R1B1 es independientemente:
-R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 ,
-L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;
5
cada -R1B2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3,
-OH, -L1C-OH, -O-L1C-OH,
-OR1C1, -L1C-OR1C1, -O-L1C-OR1C1 ,
-SH, -SR1C1 ,
-CN,
-NO2,
15 -NH2, -NHR1C1, -NR1C1 2, -NR1C2R1C3 , -L1C-NH2, -L1C-NHR1C1, -L1C-NR1C1 2, -L1C-NR1C2R1C3 , -O-L1C-NH2, -O-L1C-NHR1C1, -O-L1C-NR1C1 2, -O-L1C-NR1C2R1C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR1C1 , -C(=O)R1C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR1C1, -C(=O)NR1C1 2, -C(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)R1C1, -NR1C1C(=O)R1C1, -NHC(=O)OR1C1, -NR1C1C(=O)OR1C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR1C1, -OC(=O)NR1C1 2, -OC(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR1C1 , -NHC(=O)NR1C1 2, -NHC(=O)NR1C2R1C3 ,
25 -NR1C1C(=O)NH2, -NR1C1C(=O)NHR1C1 , -NR1C1C(=O)NR1C1 2, -NR1C1C(=O)NR1C2R1C3 , -NHS(=O)2R1C1, -NR1C1S(=O)2R1C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR1C1, -S(=O)2NR1C1 2, -S(=O)2NR1C2R1C3 , -S(=O)R1C1, -S(=O)2R1C1, -OS(=O)2R1C1 o -S(=O)2OR1C1;
en los que:
cada -L1C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;
- -
- NR1C2R1C3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino,
35 piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3; cada -R1C1 es independientemente:
- -
- R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 , -L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;
cada -R1D1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;
cada -R1D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático;
cada -R1D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;
45 cada -R1D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -R1D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -R1D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático; cada -R1D7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R1D8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L1D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
en los que:
cada -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7 y -R1D8 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1E1 55 y / o uno o más sustituyentes -R1E2 , cada -R101, -R1D2, -R1D3 y -L1D-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1E2 , y
en los que:
cada -R1E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;
cada -R1E2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3,
-OH, -L1F-OH, -O-L1F-OH,
-CN,
-NO2,
-NH2, -NHR1F1, -NR1F1 2, -NR1F2R1F3 ,
-L1F-NH2, -L1F-NHR1F1, -L1F-NR1F1 2, -L1F-NR1F2R1F3 ,
5 -C(=O)OH, -C(=O)OR1F1 ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHR1F1, -C(=O)NR1F1 2 o -C(=O)NR1F2R1F3;
en los que:
10 cada -R1F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -L1F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y
- -
- NR1F2R1F3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3;
15 en los que:
- -
- R2A7 es independientemente fenilo o naftilo; y
- -
- R2A8
es independientemente furanilo, tienilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, 20 benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo;
en los que:
- -
- R2A7 y -R2A8
25 están sustituidos, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2B1 y / o uno o más sustituyentes -R2B2;
en los que:
30 cada -R2B1 es independientemente:
- -
- R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7, -R2D8 , -L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;
35 cada -R2B2 es independientemente: -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 ,
40 -SH, -SR2C1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 ,
45 -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2C1 , -C(=O)R2C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1, -NHC(=O)OR2C1, -NR2C1C(=O)OR2C1 ,
50 -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2C1, -OC(=O)NR2C12, -OC(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 , -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR2C1 2,-NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 ,
55 -NHS(=O)2R2C1, -NR2C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1, -S(=O)2R2C1, -OS(=O)2R2C1 o -S(=O)2OR2C1;
en los que: 60 cada -L2C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;
- -
- NR2C2R2C3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3;
65 cada -R2C1 es independientemente:
-R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7, -R2D8 ,
-L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;
cada -R2D1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;
5 cada -R2D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático;
cada -R2D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;
cada -R2D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;
cada -R2D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6;
cada -R2D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático;
10 cada -R2D7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R2D8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L2D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
en los que:
15 cada -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7 y -R2D8 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2E1 y / o uno o más sustituyentes -R2E2 , cada -R2D1, -R2D2, -R2D3 y -L2D-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2E2 , y
20 en los que:
cada -R2E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;
cada -R2E2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I,
25 -CF3, -OCF3, -OH, -L2F-OH, -O-L2F-OH, -OR2F1, -L2F-OR2F1, -O-L2F-OR2F1 , -SH, -SR2F1 , -CN,
30 -NO2, -NH2, -NHR2F1, -NR2F1 2, -NR2F2R2F3 , -L2F-NH2, -L2F-NHR2F1, -L2F-NR2F1 2, -L2F-NR2F2R2F3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2F1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2F1, -C(=O)NR2F1 2, o-C(=O)NR2F2R2F3;
35 en los que:
cada -R2F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;
cada -L2F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y
-NR2F2R2F3
40 cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3.
En una realización, -RWA1 es independientemente -R1A7 . 45 En una realización, -RWA1 es independientemente -R1A8 .
En una realización, -Q5A es independientemente -R2A7 .
50 En una realización, -Q5A es independientemente -R2A8 .
En una realización, -R1A7 , si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
En una realización, -R1A8 , si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
En una realización, -R2A7 , si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2:
En una realización, -R2A8, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de la siguiente fórmula, en la que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2:
En una realización, -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, y está sustituido de forma opcional.
Un segundo aspecto de la invención es un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que:
- -
- X= es independientemente -CR6=;
- -
- R5 es independientemente -R5A; 25 -R6 es independientemente -R6A;
- -
- R7 es independientemente -R7A;
- -
- R8 es independientemente -R8A;
- -
- W es independientemente -WA; y
- -
- WA es independientemente -C(=O)RWA2; 30
en los que:
- -
- R5A es independientemente -Q5A;
- -
- Q5A es independientemente -R2A7, -R2A8 o -NHR2C1; 35 -R6A es independientemente -H;
- -
- R7A es independientemente -H;
- -
- R8A es independientemente -H;
- -
- RWA2 es independientemente -R1A1, -R1A4 o -L1A-R1A4;
40 en los que:
- -
- R1A1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;
cada -R1A4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;
- -
- L1A-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado; 45
en los que:
cada -R1A4 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1B1 y / o uno o más sustituyentes
- -
- R1B2
;y
5 cada -R1A1 y -L1A-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1B2;
en los que:
cada -R1B1 es independientemente:
10 -R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 , -L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;
cada -R1B2 es independientemente:
15 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L1C-OH, -O-L1C-OH, -OR1C1, -L1C-OR1C1, -O-L1C-OR1C1 , -SH, -SR1C1 ,
20 -CN, -NO2, -NH2, -NHR1C1, -NR1C1 2, -NR1C2R1C3 , -L1C-NH2, -L1C-NHR1C1, -L1C-NR1C1 2, -L1C-NR1C2R1C3 , -O-L1C-NH2, -O-L1C-NHR1C1, -O-L1C-NR1C1 2, -O-L1C-NR1C2R1C3 ,
25 -C(=O)OH, -C(=O)OR1C1 , -C(=O)R1C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR1C1, -C(=O)NR1C1 2, -C(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)R1C1, -NR1C1C(=O)R1C1, -NHC(=O)OR1C1, -NR1C1C(=O)OR1C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR1C1, -OC(=O)NR1C1 2, -OC(=O)NR1C2R1C3 ,
30 -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR1C1 , -NHC(=O)NR1C1 2, -NHC(=O)NR1C2R1C3 , -NR1C1C(=O)NH2, -NR1C1C(=O)NHR1C1 , -NR1C1C(=O)NR1C1 2, -NR1C1C(=O)NR1C2R1C3 , -NHS(=O)2R1C1, -NR1C1S(=O)2R1C1 ,
35 -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR1C1, -S(=O)2NR1C1 2, -S(=O)2NR1C2R1C3 , -S(=O)R1C1, -S(=O)2R1C1, -OS(=O)2R1C1 o -S(=O)2OR1C1;
en los que:
40 cada -L1C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;
- -
- NR1C2R1C3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino,
piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos
seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3;
cada -R1C1 es independientemente:
45 -R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 , -L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;
cada -R101 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;
50 cada -R1D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -R1D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -R1D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -R1D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -R1D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático;
55 cada -R1D7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R1D8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L1D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
en los que:
60 cada -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7 y -R1D8 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1E1 y / o uno o más sustituyentes -R1E2 , cada -R1D1, -R1D2, -R1D3 y -L1D-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1E2 , y
65 en los que:
cada -R1E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;
cada -R1E2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3,
5 -OH, -L1F-OH, -O-L1F-OH,
-OR1F1, -L1F-OR1F1, -O-L1F-OR1F1 ,
-SH, -SR1F1 ,
-CN,
-NO2,
-NH2, -NHR1F1, -NR1F1 2, -NR1F2R1F3 ,
-L1F-NH2, -L1F-NHR1F1, -L1F-NR1F1 2, -L1F-NR1F2R1F3 ,
-C(=O)OH, -C(=O)OR1F1 ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHR1F1, -C(=O)NR1F1 2 o -C(=O)NR1F2R1F3;
15 en los que:
cada -R1F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -L1F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y
- -
- NR1F2R1F3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3;
en los que:
25 -R2A7 es independientemente fenilo o naftilo; y
- -
- R2A8
es independientemente furanilo, tienilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo;
en los que:
- -
- R2A7 y -R2A8
están sustituidos, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2B1 y / o uno o más sustituyentes -R2B2;
35 en los que:
cada -R2B1 es independientemente:
- -
- R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7, -R2D8 , -L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;
cada -R2B2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3,
45 -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 , -SH, -SR2C1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2C1 , -C(=O)R2C1 ,
55 -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1, -NHC(=O)OR2C1, -NR2C1C(=O)OR2C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2C1, -OC(=O)NR2C1 2, -OC(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 , -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR2C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 , -NHS(=O)2R2C1, -NR2C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1, -S(=O)2R2C1, -OS(=O)2R2C1 o -S(=O)2OR2C1;
65 en los que:
cada -L2C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;
- -
- NR2C2R2C3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3;
5 cada -R2C1 es independientemente:
- -
- R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7, -R2D8 -L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7, o-L2D-R2D8;
cada -R2D1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;
cada -R2D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático;
cada -R2D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;
cada -R2D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;
cada -R2D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6;
15 cada -R2D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático; cada -R2D7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R2D8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L2D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
en los que:
cada -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7 y -R2D8 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2E1 y / o uno o más sustituyentes -R2E2 , cada -R2D1, -R2D2, -R2D3 y -L2D-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2E2 , y
25 en los que:
cada -R2E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;
cada -R2E2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3,
-OH, -L2F-OH, -O-L2F-OH,
-OR2F1, -L2F-OR2F1, -O-L2F-OR2F1 ,
-SH, -SR2F1 ,
35 -CN, -NO2, -NH2, -NHR2F1, -NR2F1 2, -NR2F2R2F3 , -L2F-NH2, -L2F-NHR2F1, -L2F-NR2F1 2, -L2F-NR2F2R2F3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2F1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2F1, -C(=O)NR2F1 2 o -C(=O)NR2F2R2F3;
en los que:
cada -R2F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; 45 cada -L2F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y
- -
- NR2F2R2F3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3.
con la condición de que el compuesto no sea un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos:
(5-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-001) (WW-001); [5-(3-acetilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-002) (WW-002);
55 {5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-003) (WW-003); [5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-004) (WW-004); [5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-005) (WW-005); [5-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-006) (WW-006); [5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-007) (WW-007); [5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
(PP-009) (WW-009);
[5-(2,4-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-010)
(WW-010);
[5-(3-metanosulfonilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
5 (PP-011) (WW-011); [5-(2-dimetilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-012); [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-013); [5-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-014); [5-((E)-estiril)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-015);
10 (5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-016); 3-ciclohexil-N-[5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-propionamida (PP-017); (5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclohexanocarboxílico (PP-018); 3-metoxi-N-(5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-propionamida (PP-021); 4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (PP-022); y
15 (5-furan-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-023).
En una realización, -RWA2 es independientemente -R1A1 .
En una realización, -RWA2 es independientemente -R1A4 . 20 En una realización, -RWA2 es independientemente -L1A-R1A4 .
En una realización, -Q5A es independientemente -R2A7 .
25 En una realización, -Q5A es independientemente -R2A8 .
En una realización, -Q5A es independientemente -NHR2C1 .
En una realización, cada -R1A4, si se encuentra presente, es independientemente cicloalquilo C3 saturado.
30 En una realización, -R2A7 , si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2:
En una realización, -R2A8, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de la siguiente fórmula, en la que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2:
En una realización, -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, y está
sustituido de forma opcional.
En una realización (del aspecto primero o segundo): 45 cada -R1B1 es independientemente:
- -
- R1D1, -R1D2, -R1D4, -R1D7, -R1D8, -L1D-R1D4, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;
50 cada -R1B2 es independientemente:
- -
- F, -Cl,
- -
- CF3, -OCF3,
- -
- OH, -L1C-OH, -O-L1C-OH, 55 -OR1C1, -L1C-OR1C1, -O-L1C-OR1C1, -SR1C1 ,
- -
- CN,
- -
- NO2,
-NH2, -NHR1C1 -NR1C1 2, -NR1C2R1C3 ,
-L1C-NH2, -L1C-NHR1C1, -L1C-NR1C1 2, -L1C-NR1C2R1C3 ,
-O-L1C-NH2, -O-L1C-NHR1C1, -O-L1C-NR1C1 2, -O-L1C-NR1C2R1C3 ,
-C(=O)R1C1 ,
5 -C(=O)NHR1C1, -C(=O)NR1C1 2, -C(=O)NR1C2R1C3 ,
-NHC(=O)R1C1, -NR1C1C(=O)R1C1, -NHC(=O)NHR1C1 ,
-NHC(=O)NR1C1 2, -NHC(=O)NR1C2R1C3, -NR1C1C(=O)NHR1C1 ,
-NR1C1C(=O)NR1C1 2, -NR1C1C(=O)NR1C2R1C3 ,
-NHS(=O)2R1C1, -NR1C1S(=O)2R1C1 ,
-S(=O)2NHR1C1, -S(=O)2NR1C1 2, -S(=O)2NR1C2R1C3 ,
-S(=O)R1C1 o -S(=O)2R1C1;
cada -L1C es alquileno C1-3 alifático saturado;
cada -NR1C2R1C3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido, de
15 forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3; cada -R1C1 es independientemente: -R1D1, -R1D7, -R1D8, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8; cada -L1D-, si se encuentra presente, es independientemente -CH2-; cada -R1D1, si se encuentra presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado; cada -R1D4, si se encuentra presente, es independientemente cicloalquilo C5-6 saturado; cada -R1D6, si se encuentra presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R1D7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R1D8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
25 triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido de forma opcional; o cada -R1D8, si se encuentra presente, es independientemente benzofuranilo, benzotienilo, benzopirrolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzopiridilo, benzopirimidinilo o benzopiridazinilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R1E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -R1E2 es independientemente:
-F, -Cl,
-CF3, -OCF3,
35 -CN, -OH, -L1F-OH, -O-L1F-OH, -OR1F1, -L1F-OR1F1, -O-L1F-OR1F1 , -NH2, -NHR1F1, -NR1F1 2, -NR1F2R1F3 , -L1F-NH2, -L1F-NHR1F1, -L1F-NR1F1 2, -L1F-NR1F2R1F3 , -C(=O)NHR1F1, -C(=O)NR1F1 2 o -C(=O)NR1F2R1F3;
cada -R1F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -L1F es alquileno C1-3 alifático saturado; y cada -NR1F2R1F3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido, de
45 forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3.
En una realización (del aspecto primero o segundo):
cada -R2B1 es independientemente:
- -
- R2D1, -R2D2, -R2D4, -R2D7, -R2D8, -L2D-R2D4, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;
cada -R2B2 es independientemente:
55 -F, -Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 ,
- -
- SR2C1
, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2C1 , -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1 , -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3, -C(=O)R2C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 ,
65 -NHC(=O)R2C1 , -NR2C1C(=O)R2C1 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 , -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 ,
-NR2C1C(=O)NR2C1 2,-NR2C1C(=O)NR2C2R2C3, -NHS(=O)2R2C1, -NR2C1S(=O)2R2C1 ,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 ,
-S(=O)R2C1 o -S(=O)2R2C1;
5 cada -L2C es alquileno C1-3 alifático saturado; cada -NR2C2R2C3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3; cada -R2C1 es independientemente: -R2D1, -R2D7, -R2D8, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8; cada -L2D-, si se encuentra presente, es independientemente -CH2-; cada -R2D1, si se encuentra presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado; cada -R2D4, si se encuentra presente, es independientemente cicloalquilo C5-6 saturado; cada -R2D6, si se encuentra presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R2D7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está sustituido de forma
15 opcional; cada -R2D8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido de forma opcional; o cada -R2D8, si se encuentra presente, es independientemente benzofuranilo, benzotienilo, benzopirrolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzopiridilo, benzopirimidinilo o benzopiridazinilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R2E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -R2E2 es independientemente:
25 -F, -Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -L2F-OH, -O-L2F-OH, -OR2F1, -L2F-OR2F, -O-L2F-OR2F1 , -CN, -NH2, -NHR2F1, -NR2F1 2, -NR2F2R2F3 , -L2F-NH2, -L2F-NHR2F1, -L2F-NR2F1 2, -L2F-NR2F2R2F3 , -C(=O)NHR2F1, -C(=O)NR2F1 2 o -C(=O)NR2F2R2F3;
cada -R2F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado;
35 cada -L2F es alquileno C1-3 alifático saturado; y cada -NR2F2R2F3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3.
En una realización del primer aspecto, el compuesto está seleccionado de los siguientes compuestos, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
XX-001, XX-002, XX-004, XX-005, XX-006, XX-007, XX-008, XX-009, XX-010, XX-011, XX-012, XX-014,
XX-015, XX-016, XX-017, XX-018, XX-019, XX-021, XX-022, XX-023, XX-024, XX-025, XX-026, XX-027,
XX-028, XX-029, XX-030, XX-031, XX-032, XX-033, XX-034, XX-035, XX-036, XX-037, XX-038, XX-040,
45 XX-041, XX-042, XX-043, XX-044, XX-045, XX-046, XX-047, XX-048, XX-049, XX-052, XX-053, XX-054,
XX-055, XX-056, XX-057, XX-059, XX-060, XX-061, XX-063, XX-064, XX-065, XX-066, XX-067, XX-069,
XX-070, XX-071, XX-072, XX-073, XX-074, XX-075, XX-076, XX-077, XX-078, XX-079, XX-080, XX-081,
XX-082, XX-083, XX-087, XX-088, XX-089, XX-090, XX-092, XX-093, XX-094, XX-095, XX-096, XX-097,
XX-098, XX-099, XX-100, XX-101, XX-102, XX-103, XX-104, XX-105, XX-106, XX-107, XX-108, XX-109,
XX-110, XX-111, XX-112, XX-113, XX-114, XX-115, XX-116, XX-117, XX-118, XX-119, XX-120, XX-121,
XX-122, XX-123, XX-124, XX-125, XX-126, XX-127, XX-128, XX-129, XX-130, XX-131, XX-132, XX-133,
XX-134, XX-135, XX-136, XX-137, XX-138, XX-139, XX-140, XX-141, XX-142, XX-143, XX-144, XX-145,
XX-146, XX-147, XX-148, XX-149, XX-150, XX-151, XX-153, XX-154, XX-155, XX-156, XX-157, XX-158,
XX-159, XX-160, XX-161, XX-162, XX-163, XX-164, XX-165, XX-166, XX-167, XX-168, XX-169, XX-170,
55 XX-171, XX-172, XX-173, XX-174, XX-175, XX-176, XX-177, XX-178, XX-179, XX-180, XX-181, XX-182,
XX-183, XX-184, XX-185, XX-186, XX-187, XX-188, XX-189, XX-190, XX-191, XX-192, XX-193, XX-194,
XX-195, XX-196, XX-197, XX-198, XX-199, XX-200, XX-201, XX-202, XX-203, XX-204, XX-205, XX-206,
XX-207, XX-208, XX-209, XX-21 0, XX-211, XX-212, XX-213, XX-215, XX-216, XX-217, XX-218, XX-219,
XX-220, XX-221, XX-222, XX-223, XX-224, XX-225, XX-226, XX-227, XX-228, XX-229, XX-230, XX-231,
XX-232, XX-233, XX-234, XX-235, XX-236, XX-237, XX-238, XX-239, XX-240, XX-241, XX-242, XX-243,
XX-244, XX-245, XX-246, XX-247, XX-248, XX-249, XX-250, XX-251, XX-252, XX-253, XX-254, XX-255,
XX-256, XX-257, XX-258, XX-259, XX-260, XX-261, XX-262, XX-263, XX-264, XX-265, XX-266, XX-267,
XX-268, XX-269, XX-270, XX-271, XX-272, XX-273, XX-274, XX-275, XX-276, XX-278, XX-279, XX-280,
XX-282, XX-283, XX-284, XX-285, XX-286, XX-287, XX-288, XX-289, XX-290, XX-291, XX-292, XX-295,
65 XX-296, XX-297, XX-298, XX-299, XX-300, XX-301, XX-302, XX-303, XX-304, XX-305, XX-306, XX-307,
XX-308, XX-309, XX-312, XX-313, XX-314, XX-315, XX-316, XX-318, XX-319, XX-320, XX-321, XX-322,
XX-326, XX-328, XX-329, XX-330, XX-331, XX-332, XX-333, XX-334, XX-335, XX-336, XX-337, XX-338,
XX-339, XX-340, XX-341, XX-342, XX-343, XX-344, XX-345, XX-349, XX-350, XX-351, XX-352, XX-353,
XX-354, XX-355, XX-356, XX-357, XX-358, XX-359, XX-360, XX-361, XX-362, XX-365, XX-366, XX-367,
XX-368, XX-369, XX-374, XX-375, XX-377, XX-378, XX-379, XX-380, XX-381, XX-382, XX-383, XX-384,
5 XX-385, XX-386, XX-387, XX-388, XX-389, XX-390, XX-391, XX-392, XX-393, XX-394, XX-395, XX-396,
XX-397, XX-398, XX-399, XX-400, XX-401, XX-402, XX-403, XX-404, XX-405, XX-407, XX-408, XX-409,
XX-410, XX-411, XX-412, XX-413, XX-414, XX-415, XX-416, XX-417, XX-418, XX-419, XX-420, XX-421,
XX-422, XX-423, XX-432, XX-433, XX-434, XX-438, XX-440, XX-441, XX-442, XX-443, XX-444, XX-445,
XX-446, XX-447, XX-448, XX-449, XX-450, XX-451, XX-452, XX-453, XX-454, XX-455, XX-456, XX-457,
En una realización del segundo aspecto, el compuesto está seleccionado de los siguientes compuestos, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
15 WW-012, WW-013, WW-014, WW-015, WW-016, WW-017, WW-019, WW-020, WW-021, WW-022, WW-023, WW-024, WW-025, WW-026, WW-027, WW-028, WW-029, WW-030, WW-031, WW-032, WW-033, WW-034, WW-035, WW-036, WW-037, WW-038, WW-039, WW-040, WW-041, WW-042, WW-043, WW-044, WW-046, WW-047, WW-048, WW-049, WW-050, WW-051, WW-052, WW-053, WW-054, WW-055, WW-057, WW-058, WW-060, WW-061, WW-062, WW-063, WW-064, WW-067, WW-068, WW-069, WW-070, WW-071, WW-073,
20 WW-074, WW-075, WW-076, WW-077, WW-078, WW-079, WW-080, WW-081, WW-082, WW-083, WW-084, WW-086, WW-087, WW-088, WW-089, WW-090, WW-091, WW-093, WW-094, WW-095, WW-096, WW-097, WW-098, WW-099, WW-100, WW-101, WW-102, WW-103, WW-104, WW-105, WW-107, WW-108, WW-109, WW-110, WW-112, WW-113, WW-114, WW-115, WW-116, WW-117, WW-118, WW-119, WW-120, WW-121, WW-122, WW-124, WW-125, WW-127, WW-128, WW-129, WW-130, WW-131, WW-132, WW-134, WW-135,
25 WW-136, WW-137, WW-138, WW-139, WW-140, WW-141, WW-142, WW-143, WW-144, WW-147, WW-148, WW-150, WW-151, WW-152, WW-153, WW-154, WW-155, WW-156, WW-157, WW-158, WW-159, WW-160, WW-161, WW-162, WW-163, WW-165, WW-166, y WW-167.
Un tercer aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto del aspecto primero 30 o segundo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del aspecto primero o segundo, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
35 Un quinto aspecto de la invención es un compuesto del aspecto primero o segundo, para su uso en un método de tratamiento de:
una afección proliferativa; o cáncer; o
cáncer de tumor sólido; o
40 cáncer de tumor líquido; o cáncer hematológico; o cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, cáncer ocular, cáncer de próstata, cáncer de melanoma ocular, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de piel o carcinoma de células escamosas.
45 Un sexto aspecto de la invención es el uso de un compuesto del aspecto primero o segundo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de:
una afección proliferativa; o
50 cáncer; o cáncer de tumor sólido; o cáncer de tumor líquido; o cáncer hematológico; o cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, leucemia mieloide aguda, cáncer de
55 tiroides, cáncer ocular, cáncer de próstata, cáncer de melanoma ocular, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de piel o carcinoma de células escamosas.
60 Se describen en el presente documento determinados compuestos de triazolo (a los que se hace referencia en el presente documento como compuestos de TAZ), tal como se describe en el presente documento.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, y un vehículo o un diluyente 65 farmacéuticamente aceptables.
También se describe en el presente documento un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende la etapa de mezclar un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
5 También se describe en el presente documento un método de inhibición de la función de receptor tirosina quinasa AXL en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método de regulación (por ejemplo, inhibición) de la proliferación celular (por ejemplo, proliferación de una célula), inhibición de la progresión del ciclo celular, promoción de la apoptosis, o una combinación de una o más de estas, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método de tratamiento que comprende administrar, a un sujeto que
15 necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.
También se describe en el presente documento un compuesto de TAZ tal como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por el receptor 25 tirosina quinasa AXL.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o afección que se mejora por la inhibición de la función de receptor tirosina quinasa AXL.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una afección proliferativa.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de cáncer.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de cáncer de tumor sólido.
35 En una realización, el tratamiento es el tratamiento de cáncer de tumor líquido.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de cáncer hematológico.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, cáncer ocular, cáncer de próstata, cáncer de melanoma ocular, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de piel o carcinoma de células escamosas.
También se describe en el presente documento un kit que comprende (a) un compuesto de TAZ, tal como se describe
45 en el presente documento, preferiblemente provisto como una composición farmacéutica y en un recipiente adecuado y / o con un envasado adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas acerca de cómo administrar el compuesto.
También se describe en el presente documento un compuesto de TAZ que puede obtenerse mediante un método de síntesis tal como se describe en el presente documento, o un método que comprende un método de síntesis tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un compuesto de TAZ que se obtiene mediante un método de síntesis tal como se describe en el presente documento, o un método que comprende un método de síntesis tal como se
55 describe en el presente documento.
También se describen en el presente documento productos intermedios novedosos, tal como se describe en el presente documento, que son adecuados para su uso en los métodos de síntesis que se describen en el presente documento.
También se describe en el presente documento el uso de tales productos intermedios novedosos, tal como se describe en el presente documento, en los métodos de síntesis que se describen en el presente documento.
Compuestos
65 Se describen en el presente documento determinadas [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinas y [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidinas
(a las que, por conveniencia, se hace referencia de manera colectiva en el presente documento como “compuestos de triazolo” o “compuestos de TAZ”) que son 2-aminas o 2-amidas.
En una realización especialmente preferida, los compuestos son 2-aminas.
En una realización, los compuestos están seleccionados de compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que:
- -
- X= es independientemente -CR6= o -N=;
15 yenlaque:
si -X= es -CR6=, entonces:
- -
- R5 es independientemente -R5A;
20 -R6 es independientemente -R6A; -R7 es independientemente -R7A; -R8 es independientemente -R8A; y -W es independientemente -WA;
25 en los que:
- -
- R5A es independientemente -Q5A; -R6A es independientemente -H o -Q6A; -R7A es independientemente -H o -Q7A;
30 -R8A es independientemente -H o -Q8A; y -WA es independientemente -RWA1 o -C(=O)RWA2;
si -X= es -N=, entonces:
35 -R5 es independientemente -R5B; -R7 es independientemente -R7B; -R8 es independientemente -R8B; y -W es independientemente -WB;
40 en los que:
-R5B es independientemente -Q5B;
-R7B es independientemente -H o -Q7B;
-R8B es independientemente -H o -Q8B; y
45 -WB es independientemente -RWB1 o -C(=O)RWB2 .
“Aminas” y “Amidas”
En una realización (“aminas”):
50 -WA es independientemente -RWA1; y
- -
- WB es independientemente -RWB1 .
El grupo -X=
5 En una realización, -X= es independientemente -CR6= o -N=.
En una realización
- -
- X= es independientemente -CR6=;
10 -R5 es independientemente -R5A; -R8 es independientemente -R6A; -R7 es independientemente -R7A; -R8 es independientemente -R8A; y -W es independientemente -WA;
como, por ejemplo, en:
20 El grupo -WA
En una realización, -WA es independientemente -RWA1 .
Combinaciones de los grupos -X= y -W
En una realización:
- -
- X= es independientemente -CR6=; -R5 es independientemente -R5A;
30 -R6 es independientemente -R6A; -R7 es independientemente -R7A; -R8 es independientemente -R8A; -W es independientemente -WA; y -WA es independientemente -RWA1;
como, por ejemplo, en:
El grupo -R6A
En una realización, -R6A, si se encuentra presente, es independientemente -H. El grupo -R7A
45 En una realización, -R7A es independientemente -H. El grupo -R8A En una realización, -R8A es independientemente -H.
El grupo -RWA1
En una realización, -RWA1, si se encuentra presente, es independientemente -R1A7 o -R1A8 .
5 En una realización, -RWA1, si se encuentra presente, es independientemente -R1A7 .
En una realización, -RWA1, si se encuentra presente, es independientemente -R1A8 .
El grupo -RWA2
En una realización, -RWA2, si se encuentra presente, es independientemente:
- -
- R1A1 -R1A2 -R1A3 -R1A4 -R1A5 -R1A8 -R1A7 -R1A8 -L1A-R1A4, -L1A-R1A5, -L1A-R1A8, -L1A-R1A7 o -L1A-R1A8 . 15 El grupo -RWB1 En una realización, -RWB1, si se encuentra presente, es independientemente: -R1A2 -R1A3 -R1A4, -R1A5, -R1A8, -R1A7, -R1A8 , -L1A-R1A4, -L1A-R1A5, -L1A-R1A7 o -L1A-R1A8 .
El grupo -RWB2 25 En una realización, -RWB2, si se encuentra presente, es independientemente: -R1A2, -R1A3, -R1A4, -R1A5, -R1A8, -R1A7, -R1A8 , -L1A-R1A4, -L1A-R1A5, -L1A-R1A8, -L1A-R1A7 o -L1A-R1A8 .
Los grupos asociados con -RWA1, -RWA2, -RWB1 y -RWB2
En una realización
cada -R1A1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;
35 cada -R1A2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -R1A3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -R1A4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -R1A5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -R1A6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático; cada -R1A7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R1A8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L1A-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
en los que: 45
, -R1A5 , -R1A6 , -R1A7 y -R1A8
cada -R1A4 está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -R1B1 y / o uno o más sustituyentes -R1B2 , y cada -R1A1, -R1A2, -R1A3 y -L1A-está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más sustituyentes
- -
- R1B2
, en los que: cada -R1B1 es independientemente: 55 -R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D5, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 , -L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;
cada -R1B2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3,
-OH, -L1C-OH, -O-L1C-OH,
-OR1C1, -L1C-OR1C1, -O-L1C-OR1C1 ,
-SH, -SR1C1 ,
-NH2, -NHR1C1, -NR1C1 2, -NR1C2R1C3 ,
-L1C-NH2, -L1C-NHR1C1, -L1C-NR1C1 2, -L1C-NR1C2R1C3 ,
-O-L1C-NH2, -O-L1C-NHR1C1, -O-L1C-NR1C1 2, -O-L1C-NR1C2R1C3 ,
- -
- C(=O)OH, -C(=O)OR1C1 ,
5 -C(=O)R1C1 ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHR1C1, -C(=O)NR1C1 2, -C(=O)NR1C2R1C3 ,
-NHC(=O)R1C1, -NR1C1C(=O)R1C1, -NHC(=O)OR1C1, -NR1C1C(=O)OR1C1 ,
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR1C1, -OC(=O)NR1C1 2, -OC(=O)NR1C2R1C3 ,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR1C1 ,
-NHC(=O)NR1C1 2, -NHC(=O)NR1C2R1C3 ,
-NR1C1C(=O)NH2, -NR1C1C(=O)NHR1C1 ,
-NR1C1C(=O)NR1C1 2, -NR1C1C(=O)NR1C2R1C3 ,
-NHS(=O)2R1C1, -NR1C1S(=O)2R1C1 ,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR1C1, -S(=O)2R1C1 2, -S(=O)2NR1C2R1C3 ,
en los que:
cada -L1C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;
en cada grupo -NR1C2R1C3, R1C2 y R1C3, tomado junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman
un anillo no aromático de 4-, 5-, 6-, o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o
exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es
N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N u O;
cada -R1C1 es independientemente:
25 -R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 , -L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;
cada -R1D1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;
cada -R1D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático;
cada -R1D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;
cada -R1D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;
cada -R1D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6;
cada -R1D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático;
35 cada -R1D7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R1D8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L1D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
en los que: , -R1D5 , -R1D6 , -R1D7 y -R1D8
cada -R1D4 está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -R1E1 y / o uno o más sustituyentes -R1E2 , cada -R1D1, -R1D2, -R1D3 y -L1D-está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más sustituyentes
- -
- R1E2
,y 45 en los que:
cada -R1E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -R1E2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3,
-OH, -L1F-OH, -O-L1F-OH,
-OR1F1, -L1F-OR1F1, -O-L1F-OR1F1 ,
55 -SH, -SR1F1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR1F1, -NR1F1 2, -NR1F2R1F3 , -L1F-NH2, -L1F-NHR1F1, -L1F-NR1F1 2, -L1F-NR1F2R1F3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR1F1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR1F1, -C(=O)NR1F1 2 o -C(=O)NR1F2R1F3;
en los que:
65 cada -R1F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -L1F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y
en cada grupo -NR1F2R1F3, R1F2 y R1F3, tomado junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4-, 5-, 6-, o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N u O.
5 En una realización, cada -R1A7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R1A7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo, y está sustituido de forma 10 opcional.
En una realización, cada -R1A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
En una realización, cada -R1A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
En una realización, cada -R1A1, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de la siguiente fórmula, en la que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
En una realización, cada -R1A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de la siguiente fórmula, en la que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
En una realización, cada -R1A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de la siguiente fórmula, en la que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
En una realización, cada -R1A8, si se encuentra presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está sustituido de forma opcional.
40 En una realización, cada -R1A8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido de
forma opcional.
En una realización, cada -R1A8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, piridilo o pirimidinilo, y está sustituido de forma opcional.
5 En una realización, cada -R1A8, si se encuentra presente, es independientemente piridilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R1A8, si se encuentra presente, es independientemente pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, y está 10 sustituido de forma opcional.
pirid-3-ilo pirid-4-ilo
En una realización, cada -R1A8, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
En una realización, cada -R1B1 es independientemente:
En una realización, cada -R1B1 es independientemente:
En una realización, cada -R1B1 es independientemente:
En una realización, cada -R1B1 es independientemente:
- -
- R1D1, -R1D2, -R1D4, -R1D7, -R1D8 , 35 -L1D-R1D4, -L1D-R1D6, -L1D1-R1D7 o -L1D-R1D8 .
En una realización, cada -R1B2 es independientemente:
- -
- F, -Cl,
40 -CF3, -OCF3, -OH, -L1C-OH, -O-L1C-OH, -OR1C1, -L1C-OR1C1, -O-L1C-OR1C1 ,
- -
- SR1C1
,
-CN,
45 -NO2, -NH2, -NHR1C1, -NR1C1 2, -NR1C2R1C3 , -L1C-NH2, -L1C-NHR1C1, -L1C-NR1C1 2, -L1C-NR1C2R1C3 , -O-L1C-NH2, -O-L1C-NHR1C1, -O-L1C-NR1C1 2, -O-L1C-NR1C2R1C3 , -C(=O)OR1C1 ,
50 -C(=O)R1C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR1C1, -C(=O)NR1C1 2, -C(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)R1C1, -NR1C1C(=O)R1C1 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR1C1 , -NHC(=O)NR1C1 2, -NHC(=O)NR1C2R1C3 ,
55 -NR1C1C(=O)NH2, -NR1C1C(=O)NHR1C1 ,
-NR1C1C(=O)NR1C1 2, -NR1C1C(=O)NR1C2R1C3 ,
-NHS(=O)2R1C1, -NR1C1S(=O)2R1C1 ,
-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR1C1, -S(=O)2NR1C1 2, -S(=O)2NR1C2R1C3 ,
-S(=O)R1C1 o -S(=O)2R1C1 .
5
En una realización, cada -R1B2 es independientemente:
-F, -Cl,
-CF3, -OCF3,
-OH, -L1C-OH, -O-L1C-OH,
-OR1C1, -L1C-OR1C1, -O-L1C-OR1C1 ,
- -
- SR1C1
,
-CN,
-NO2,
15 -NH2, -NHR1C1, -NR1C1 2, -NR1C2R1C3 , -L1C-NH2, -L1C-NHR1C1, -L1C-NR1C1 2, -L1C-NR1C2R1C3 , -O-L1C-NH2, -O-L1C-NHR1C1, -O-L1C-NR1C1 2, -O-L1C-NR1C2R1C3 , -C(=O)R1C1 , -C(=O)NHR1C1, -C(=O)NR1C1 2, -C(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)R1C1, -NR1C1C(=O)R1C1, -NHC(=O)NHR1C1 , -NHC(=O)NR1C1 2, -NHC(=O)NR1C2R1C3, -NR1C1C(=O)NHR1C1 , -NR1C1C(=O)NR1C1 2, -NR1C1C(=O)NR1C2R1C3 , -NHS(=O)2R1C1, -NR1C1S(=O)2R1C1 , -S(=O)2NHR1C1, -S(=O)2NR1C1 2, -S(=O)2NR1C2R1C3 ,
25 -S(=O)R1C1 o -S(=O)2R1C1 .
En una realización, cada -L1C es alquileno C1-3 alifático saturado.
- -
- NR1C2R1C3
En una realización, cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3.
En una realización, cada -NR1C2R1C3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y 35 -CF3.
En una realización, cada -R1C1 es independientemente:
-R1D1, -R1D4, -R1D6 ,
-L1D-R1D4 o -L1D-R1D8 .
En una realización, cada -R1C1 es independientemente:
- -
- R1D1, -R1D4, -R1D8, -R1D7, -R1D8 , 45 -L1D-R1D4, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8 .
En una realización, cada -R1C1 es independientemente:
-R1D1, -R1D4, -R1D7, -R1D8 ,
-L1D-R1D4, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8 .
En una realización, cada -R1C1 es independientemente:
- -
- R1D1, -R1D7, -R1D8, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8 . 55 En una realización, cada -R1C1 es independientemente -R1D1, -R1D7 o -L1D-R1D7 .
En una realización, cada -R1C1 es independientemente -R1D7 o -L1D-R1D7 .
En una realización, cada -R1C1 es independientemente -R1D1 .
En una realización, cada -L1D-, si se encuentra presente, es independientemente -CH2-.
En una realización, cada -R1D1, si se encuentra presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado. 65 En una realización, cada -R1D4, si se encuentra presente, es independientemente cicloalquilo C5-6 saturado.
- -
- R1D6
En una realización, cada , si se encuentra presente, es independientemente azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, y está sustituido de forma opcional.
5 En una realización, cada -R1D6, si se encuentra presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R1D7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está sustituido de forma opcional.
10 En una realización, cada -R1D7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R1D8, si se encuentra presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está sustituido de 15 forma opcional.
En una realización, cada -R1D8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido de forma opcional.
20 En una realización, cada -R1D8, si se encuentra presente, es independientemente heteroarilo C9-10, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R1D8 , si se encuentra presente, es independientemente benzofuranilo, benzotienilo, 25 benzopirrolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzopiridilo, benzopirimidinilo o benzopiridazinilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R1E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
30 En una realización, cada -R1E2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3,
-OH, -L1F-OH, -O-L1F-OH,
-OR1F1, -L1F-OR1F1, -O-L1F-OR1F1 ,
- -
- SR1F1
35 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR1F1, -NR1F1 2, -NR1F2R1F3 , -L1F-NH2, -L1F-NHR1F1, -L1F-NR1F1 2, -L1F-NR1F2R1F3 ,
40 -C(=O)OR1F1 , -C(=O)NHR1F1, -C(=O)NR1F1 2 o -C(=O)NR1F2R1F3 .
En una realización, cada -R1E2 es independientemente:
45 -F, -Cl, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -L1F-OH, -O-L1F-OH, -OR1F1, -L1F-OR1F1, -O-L1F-OR1F1 ,
50 -NH2, -NHR1F1, -NR1F1 2, -NR1F2R1F3 , -L1F-NH2, -L1F-NHR1F1, -L1F-NR1F1 2, -L1F-NR1F2R1F3 , -C(=O)NHR1F1, -C(=O)NR1F1 2 o -C(=O)NR1F2R1F3 .
En una realización, cada -R1F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado. 55 En una realización, cada -L1F es alquileno C1-3 alifático saturado.
- -
- NR1F2R1F3
En una realización, cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más 60 grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3.
En una realización, cada -NR1F2R1F3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3.
El grupo -Q5A
En una realización, -Q5A, si se encuentra presente, es independientemente -R2A7 o -R2A8 .
5 En una realización, -Q5A, si se encuentra presente, es independientemente -R2A7 .
En una realización, -Q5A, si se encuentra presente, es independientemente -R2A8 .
El grupo -Q8A 10 En una realización, -Q8A, si se encuentra presente, es independientemente:
- -
- R2A1, -R2A2, -R2A3, -R2A4, -R2A5, -R2A6, -R2A7, -R2A8 , -L2A-R2A4, -L2A-R2A5, -L2A-R2A6, -L2A-R2A7, -L2A-R1A8 ,
15 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 , -SH, -SR2C1 ,
20 -NO2, -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)R2C1 ,
25 -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1 , -NHC(=O)OR2C1, -NR2C1C(=O)OR2C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2C1, -OC(=O)NR2C1 2, -OC(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 ,
30 -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 , -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR1C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 , -NHS(=O)2R2C1, -NR1C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 ,
El grupo -Q5B
En una realización, -Q5B, si se encuentra presente, es independientemente:
40 -R2A2, -R2A3, -R2A4, -R2A5, -R2A6, -R2A7, -R2A8 , -L2A-R2A4, -L2A-R2A5, -L2A-R2A8, -L2A-R2A7, -L2A-R1A8 , -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3,
45 -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 , -SH, -SR2C1 , -CN, -NO2,
50 -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2C1 , -C(=O)R2C1 ,
55 -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1, -NHC(=O)OR2C1, -NR2C1C(=O)OR2C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2C1, -OC(=O)NR2C1 2, -OC(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 ,
60 -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR1C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 , -NHS(=O)2R2C1, -NR1C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1, -S(=O)2R2C1, -OS(=O)2R2C1 o -S(=O)2OR2C1 .
El grupo -Q8B
En una realización, -Q8B, si se encuentra presente, es independientemente:
5 -R2A1, -R2A2, -R2A3, -R2A4, -R2A5, -R2A8, -R2A7, -R2A8 ,
-L2A-R2A4, -L2A-R2A5, -L2A-R2A6, -L2A-R2A7, -L2A-R1A8 ,
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3,
-OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH,
-OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 ,
-SH, -SR2C1 ,
-CN,
-NO2,
-NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 ,
15 -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2C1 , -C(=O)R2C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1 , -NHC(=O)OR2C1, -NR2C1C(=O)OR2C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2C1, -OC(=O)NR2C1 2, -OC(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 ,
25 -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR1C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 , -NHS(=O)2R2C1, -NR1C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1, -S(=O)2R2C1, -OS(=O)2R2C1 o -S(=O)2OR2C1 .
Los grupos -Q6A, Q7A y -Q7B
En una realización, cada de -Q6A, -Q7A y -Q7B, si se encuentra presente, es independientemente:
35 -R2A1, -R2A2, -R2A3, -R2A4, -R2A5, -R2A6, -R2A7, -R2A8 , -L2A-R2A4, -L2A-R2A5, -L2A-R2A6, -L2A-R2A7, -L2A-R1A8 , -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 , -SH, -SR2C1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 ,
45 -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2C1 , -C(=O)R2C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1 , -NHC(=O)OR2C1, -NR2C1C(=O)OR2C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2C1, -OC(=O)NR2C1 2, -OC(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 ,
55 -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR1C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 , -NHS(=O)2R2C1, -NR1C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1, -S(=O)2R2C1, -OS(=O)2R2C1 o -S(=O)2OR2C1 .
Los grupos asociados con -Q5A -Q5B, -Q6A, -Q7A, -Q7B, -Q8A y -Q8B
En una realización:
65 cada -R2A1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -R2A2 es independientemente alquenilo C2-8 alifático;
cada -R2A3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;
cada -R2A4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;
cada -R2A5 es independientemente cicloalquenilo C3-6;
cada -R2A6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático;
5 cada -R2A7 es independientemente carboarilo C6-10;
cada -R2AB es independientemente heteroarilo C5-10;
cada -L2A-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
en los que:
, -R2A5 , -R2A6 , -R2A7 y -R2A8
cada -R2A4 está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -R2B1 y / o uno o más sustituyentes -R2B2 , y cada -R2A1, -R2A2, -R2A3 y -L2A-está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más sustituyentes
- -
- R2B2
, 15 en los que:
cada -R2B1 es independientemente:
- -
- R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7, -R2D8 , -L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;
cada -R2B2 es independientemente:
25 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 , -SH, -SR2C1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 ,
35 -C(=O)OH, -C(=O)OR2C1 , -C(=O)R2C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1(=O)R2C1 , -NHC(=O)OR2C1, -NR2C1(=O)OR2C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2C1, -OC(=O)NR2C1 2, -OC(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 , -NR2C1(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR2C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 ,
45 -NHS(=O)2R2C1, -NR2C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1, -S(=O)2R2C1, -OS(=O)2R2C1 o -S(=O)2OR2C1;
en los que:
cada -L2C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; en cada grupo -NR2C2R2C3, R2C2 y R2C3, tomado junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo no aromático de 4-, 5-, 6-, o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es
55 N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N u O; cada -R2C1 es independientemente:
-R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D8, -R2D7, -R2D8 ,
-L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D8 ,
-L2D-R2D7. o -L2D-R2D8;
cada -R2D1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;
cada -R2D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático;
cada -R2D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático;
65 cada -R2D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -R2D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6;
cada -R2D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático;
cada -R2D7 es independientemente carboarilo C6-10;
cada -R2D8 es independientemente heteroarilo C5-10;
cada -L2D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
5
en los que:
, -R2D5 , -R2D6 , -R2D7 y -R2D8
cada -R2D4 está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más sustituyentes -R2E1 y / o uno o más sustituyentes -R2E2 , 10 cada -R2D1, -R2D2, -R2D3 y -L2D-está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más sustituyentes
- -
- R2E2
,y
en los que:
15 cada -R2E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -R2E2 es independientemente:
-F, -Cl, -Br, -I,
-CF3, -OCF3.
20 -OH, -L2F-OH, -O-L2F-OH, -OR2F1, -L2F-OR2F1, -O-L2F-OR2F1 , -SH, -SR2F1 , -CN, -NO2,
25 -NH2, -NHR2F1, -NR2F1 2, -NR2F2R2F3 , -L2F-NH2, -L2F-NHR2F1, -L2F-NR2F1 2, -L2F-NR2F2R2F3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2F1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2F1, -C(=O)NR2F1 2 o -C(=O)NR2F2R2F3;
30 en los que:
cada -R2F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -L2F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y en cada grupo -NR2F2R2F3, R2F2 y R2F3, tomado junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un
35 anillo no aromático de 4-, 5-, 6-, o 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo en el anillo o exactamente 2 heteroátomos en el anillo, en el que uno de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es N, y el otro de dichos exactamente 2 heteroátomos en el anillo es independientemente N u O.
En una realización, cada -L2A-, si se encuentra presente, es independientemente -CH2-. 40 En una realización, cada -R2A1, si se encuentra presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado.
En una realización, cada -R2A4, si se encuentra presente, es independientemente cicloalquilo C5-6 saturado.
- -
- R2A6
45 En una realización, cada , si se encuentra presente, es independientemente azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2A6, si se encuentra presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 50 morfolinilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2A7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está sustituido de forma opcional.
55 En una realización, cada -R2A7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2: 60
En una realización, cada -R2A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2:
En una realización, cada -R2A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2:
En una realización, cada -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está sustituido de forma opcional.
15 En una realización, cada -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido de forma opcional.
20 En una realización, cada -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente pirazolilo, y está sustituido de forma opcional.
25 En una realización, cada -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente pirazol-4-ilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2A8, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de la 30 siguiente fórmula, en la que cada -R2x es independientemente -R2B1 o -R2B2:
En una realización, cada -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente heteroarilo C9-10, y está sustituido de 35 forma opcional.
- -
- R2A8
En una realización, cada , si se encuentra presente, es independientemente 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, y está sustituido de forma opcional.
40 En una realización, cada -R2A8 , si se encuentra presente, es independientemente 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo; y está sustituido de forma opcional.
2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo benzo[1,3]dioxol-5-ilo
En una realización, cada -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, y 5 está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2B1 es independientemente:
- -
- R2D1, -R2D2, -R2D4, -R2D7, -R2D8 , 10 -L2D-R2D4, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8 .
En una realización, cada -R2B1 es independientemente:
- -
- R2D1, -R2D7, -R2D8, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8 . 15 En una realización, cada -R2B2 es independientemente:
- -
- F, -Cl, -CF3, -OCF3, 20 -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 , -SR2C1
,
-CN,
-NO2,
25 -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C12, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1, -O-L2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2C1 , -C(=O)R2C1 ,
30 -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1, -NHC(=O)NR2C2R2C3 , -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 ,
35 -NR2C1C(=O)NR2C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 , -NHS(=O)2R2C1, -NR2C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1 o -S(=O)2R2C1 .
40 En una realización, cada -R2B2 es independientemente:
-F, -Cl,
-CF3, -OCF3,
-OH, -L2COH, -O-L2C-OH,
-OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 ,
-SR2C1
,
-CN,
-NO2,
5 -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 ,
-L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3, -O-L2C-NH2,
-O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 ,
-C(=O)R2C1 ,
-C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 ,
-NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1 ,
-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 ,
-NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 ,
-NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 ,
-NR2C1C(=O)NR2C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 ,
15 -NHS(=O)2R2C1, -NR2C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1 o -S(=O)2R2C1 .
En una realización, cada -L2C es alquileno C1-3 alifático saturado.
- -
- NR2C2R2C3
En una realización, cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3.
25 En una realización, cada -NR2C2R2C3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3.
En una realización, cada -R2C1 es independientemente:
-R2D1, -R2D4, -R2D6, -R2D7, -R2D8 ,
-L2D-R2D4, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8 .
En una realización, cada -R2C1 es independientemente:
35 -R2D1, -R2D4, -R2D7, -R2D8 , -L2D-R2D4, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8 .
En una realización, cada -R2C1 es independientemente:
- -
- R2D1, -R2D7, -R2D8, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8 .
En una realización, cada -R2C1 es independientemente -R2D1, -R2D7 o -L2D-R2D7 .
45 En una realización, cada -R2C1 es independientemente -R2D7 o -L2D-R2D7 .
En una realización, cada -R2C1 es independientemente -R2D1 .
En una realización, cada -L2D-, si se encuentra presente, es independientemente -CH2-.
En una realización, cada -R2D1, si se encuentra presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado.
En una realización, cada -R2D4, si se encuentra presente, es independientemente cicloalquilo C5-6 saturado.
- -
- R2D6
55 En una realización, cada , si se encuentra presente, es independientemente azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2D6, si se encuentra presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2D7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está sustituido de forma opcional.
65 En una realización, cada -R2D7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2D8, si se encuentra presente, es independientemente heteroarilo C5-6, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2D8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, 5 pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido de forma opcional.
En una realización, cada -R2D8, si se encuentra presente, es independientemente heteroarilo C9-10, y está sustituido de forma opcional.
10 En una realización, cada -R2D8 , si se encuentra presente, es independientemente benzofuranilo, benzotienilo, benzopirrolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzopiridilo, benzopirimidinilo o benzopiridazinilo, y está sustituido de forma opcional.
15 En una realización, cada -R2E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
En una realización, cada -R2E2 es independientemente:
- -
- F, -Cl,
20 -CF3, -OCF3, -OH, -L2F-OH, -O-L2F-OH, -OR2F1, -L2F-OR2F1, -O-L2F-OR2F1 ,
- -
- SR2F1
,
-CN,
25 -NO2, -NH2, -NHR2F1, -NR2F1 2, -NR2F2R2F3 , -L2F-NH2, -L2F-NHR2F1, -L2F-NR2F1 2, -L2F-NR2F2R2F3 , -C(=O)OR2F1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2F1, -C(=O)NR2F1 2 o -C(=O)NR2F2R2F3 .
30 En una realización, cada -R2E2 es independientemente:
-F, -Cl,
-CF3, -OCF3,
35 -OH, -L2F-OH, -O-L2F-OH, -OR2F1, -L2F-OR2F1, -O-L2F-OR2F1 , -CN, -NH2, -NHR2F1, -NR2F1 2, -NR2F2R2F3 , -L2F-NH2, -L2F-NHR2F1, -L2F-NR2F1 2, -L2F-NR2F2R2F3 ,
En una realización, cada -R2F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.
En una realización, cada -L2F es alquileno C1-3 alifático saturado. 45
- -
- NR2F2R2F3
En una realización, cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3.
50 En una realización, cada -NR2F2R2F3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido de forma opcional, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3.
Algunos compuestos especialmente preferidos
55 En una realización especialmente preferida, el compuesto está seleccionado de compuestos de las siguientes fórmulas, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
en la que:
-R5A es independientemente -Q5A;
-R6A es independientemente -H;
5 -R7A es independientemente -H;
-R8A es independientemente -H;
-R5B es independientemente -Q5B;
- -
- R7B es independientemente -H;
10 -R8B es independientemente -H; -RWA1 es independientemente -R1A7 o -R1A8; -RWB1 es independientemente -R1A7 o -R1A8;
15 -Q5A es independientemente -R2A7 o -R2A8; y -Q5B es independientemente -R2A7 o -R2A8; en los que cada -R1A7, -R1A8, -R2A7 y -R2A8 es tal como se define en el presente documento.
20 En una realización, adicionalmente: -RWA1 es independientemente -R1A7; y -RWB1 es independientemente -R1A7 .
25 En una realización, adicionalmente: -RWA1 es independientemente -R1A7; -RWB1 es independientemente -R1A7; -Q5A es independientemente -R2A7; y
30 -Q5B es independientemente -R2A7 . Peso molecular En una realización, el compuesto BA tiene un peso molecular de 174 a 1200.
35 En una realización, el valor mínimo del intervalo es a partir de 180, 200, 225, 250, 275, 300, o 350. En una realización, el valor máximo del intervalo es 1100, 1000, 900, 800, 700, o 600. 40 En una realización, el intervalo es 180 a 600. Combinaciones Todas y cada una de las combinaciones compatibles de las realizaciones que se han descrito en lo que antecede se 45 divulga de manera explícita en el presente documento, como si todas y cada una de las combinaciones se enunciara de manera individual y explícita. Ejemplos de Realizaciones específicas 50 En una realización, los compuestos están seleccionados de compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
- Nº
- Código Estructura
- 170
- XX-001
- 171
- XX-002
- 172
- XX-003
- 173
- XX-004
- 174
- XX-005
- 175
- XX-006
- 176
- XX-007
- 177
- XX-008
- 178
- XX-009
- 179
- XX-010
- 180
- XX-011
- 181
- XX-012
- 183
- XX-014
- 184
- XX-015
- 185
- XX-016
- 186
- XX-017
- 187
- XX-018
- 188
- XX-019
- 190
- XX-021
- 191
- XX-022
- 192
- XX-023
- 193
- XX-024
- 194
- XX-025
- 195
- XX-026
- 196
- XX-027
- 197
- XX-028
- 198
- XX-029
- 199
- XX-030
- 200
- XX-031
- 201
- XX-032
- 202
- XX-033
- 203
- XX-034
- 204
- XX-035
- 205
- XX-036
- 206
- XX-037
- 207
- XX-038
- 208
- Compuesto de referencia XX-039
- 209
- XX-040
- 210
- XX-041
- 211
- XX-042
- 212
- XX-043
- 213
- XX-044
- 214
- XX-045
- 215
- XX-046
- 216
- XX-047
- 217
- XX-048
- 218
- XX-049
- 221
- XX-052
- 222
- XX-053
- 223
- XX-054
- 224
- XX-055
- 225
- XX-056
- 226
- XX-057
- 228
- XX-059
- 229
- XX-060
- 230
- XX-061
- 232
- XX-063
- 233
- XX-064
- 234
- XX-065
- 235
- XX-066
- 236
- XX-067
- 238
- XX-069
- 239
- XX-070
- 240
- XX-071
- 241
- XX-072
- 242
- XX-073
- 243
- XX-074
- 244
- XX-075
- 245
- XX-076
- 246
- XX-077
- 247
- XX-078
- 248
- XX-079
- 249
- XX-080
- 250
- XX-081
- 251
- XX-082
- 252
- XX-083
- 256
- XX-087
- 257
- XX-088
En una realización, los compuestos están seleccionados de compuestos de las siguientes fórmulas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
- Nº
- Código Estructura
- 258
- XX-089
- 259
- XX-090
- 261
- XX-092
- 262
- XX-093
- 263
- XX-094
- 264
- XX-095
- 265
- XX-096
- 266
- XX-097
- 267
- XX-098
- 268
- XX-099
- 269
- XX-100
- 270
- XX-101
- 271
- XX-102
- 272
- XX-103
- 273
- XX-104
- 274
- XX-105
- 275
- XX-106
- 276
- XX-107
- 277
- XX-108
- 278
- XX-109
- 279
- XX-110
- 280
- XX-111
- 281
- XX-112
- 282
- XX-113
- 283
- XX-114
- 284
- XX-115
- 285
- XX-116
- 286
- XX-117
- 287
- XX-118
- 288
- XX-119
- 289
- XX-120
- 290
- XX-121
- 291
- XX-122
- 292
- XX-123
- 293
- XX-124
- 294
- XX-125
- 295
- XX-126
- 296
- XX-127
- 297
- XX-128
- 298
- XX-129
- 299
- XX-130
- 300
- XX-131
- 301
- XX-132
- 302
- XX-133
- 303
- XX-134
- 304
- XX-135
- 305
- XX-136
- 306
- XX-137
- 307
- XX-138
- 308
- XX-139
- 309
- XX-140
- 310
- XX-141
- 311
- XX-142
- 312
- XX-143
- 313
- XX-144
- 314
- XX-145
- 315
- XX-146
- 316
- XX-147
- 317
- XX-148
- 318
- XX-149
- 319
- XX-150
- 320
- XX-151
- 322
- XX-153
- 323
- XX-154
- 324
- XX-155
- 325
- XX-156
- 326
- XX-157
- 327
- XX-158
- 328
- XX-159
- 329
- XX-160
- 330
- XX-161
- 331
- XX-162
- 332
- XX-163
- 333
- XX-164
- 334
- XX-165
- 335
- XX-166
- 336
- XX-167
- 337
- XX-168
- 338
- XX-169
- 339
- XX-170
- 340
- XX-171
- 341
- XX-172
- 342
- XX-173
- 343
- XX-174
- 344
- XX-175
- 345
- XX-176
- 346
- XX-177
- 347
- XX-178
- 348
- XX-179
- 349
- XX-180
- 350
- XX-181
- 351
- XX-182
- 352
- XX-183
- 353
- XX-184
- 354
- XX-185
- 355
- XX-186
- 356
- XX-187
- 357
- XX-188
- 358
- XX-189
- 359
- XX-190
- 360
- XX-191
- 361
- XX-192
- 362
- XX-193
- 363
- XX-194
- 364
- XX-195
- 365
- XX-196
- 366
- XX-197
- 367
- XX-198
- 368
- XX-199
- 369
- XX-200
- 370
- XX-201
- 371
- XX-202
- 372
- XX-203
- 373
- XX-204
- 374
- XX-205
- 375
- XX-206
- 376
- XX-207
- 377
- XX-208
- 378
- XX-209
- 379
- XX-210
- 380
- XX-211
- 381
- XX-212
- 382
- XX-213
- 384
- XX-215
- 385
- XX-216
- 386
- XX-217
- 387
- XX-218
- 388
- XX-219
- 389
- XX-220
- 390
- XX-221
- 391
- XX-222
- 392
- XX-223
- 393
- XX-224
- 394
- XX-225
- 395
- XX-226
- 396
- XX-227
- 397
- XX-228
- 398
- XX-229
- 399
- XX-230
- 400
- XX-231
- 401
- XX-232
- 402
- XX-233
- 403
- XX-234
- 404
- XX-235
- 405
- XX-236
- 406
- XX-237
- 407
- XX-238
- 408
- XX-239
- 409
- XX-240
- 410
- XX-241
- 411
- XX-242
- 412
- XX-243
- 413
- XX-244
- 414
- XX-245
- 415
- XX-246
- 416
- XX-247
- 417
- XX-248
- 418
- XX-249
- 419
- XX-250
- 420
- XX-251
- 421
- XX-252
- 422
- XX-253
- 423
- XX-254
- 424
- XX-255
- 425
- XX-256
- 426
- XX-257
- 427
- XX-258
- 428
- XX-259
- 429
- XX-260
- 430
- XX-261
- 431
- XX-262
- 432
- XX-263
- 433
- XX-264
- 434
- XX-265
- 435
- XX-266
- 436
- XX-267
- 437
- XX-268
- 438
- XX-269
- 439
- XX-270
- 440
- XX-271
- 441
- XX-272
- 442
- XX-273
- 443
- XX-274
- 444
- XX-275
- 445
- XX-276
- 447
- XX-278
- 448
- XX-279
- 449
- XX-280
- 451
- XX-282
- 452
- XX-283
- 453
- XX-284
- 454
- XX-285
- 455
- XX-286
- 456
- XX-287
- 457
- XX-288
- 458
- XX-289
- 459
- XX-290
- 460
- XX-291
- 461
- XX-292
- 464
- XX-295
- 465
- XX-296
- 466
- XX-297
- 467
- XX-298
- 468
- XX-299
- 469
- XX-300
- 470
- XX-301
- 471
- XX-302
- 472
- XX-303
- 473
- XX-304
- 474
- XX-305
- 475
- XX-306
- 476
- XX-307
- 477
- XX-308
- 478
- XX-309
- 479
- Compuesto de referencia XX-310
- 481
- XX-312
- 484
- XX-315
- 485
- XX-316
- 487
- XX-318
- 488
- XX-319
- 489
- XX-320
- 490
- XX-321
- 491
- XX-322
- 495
- XX-326
- 497
- XX-328
- 498
- XX-329
- 499
- XX-330
- 500
- XX-331
- 501
- XX-332
- 502
- ΧΧ-333
- 503
- ΧΧ-334
- 504
- ΧΧ-335
- 505
- ΧΧ-336
- 506
- XX-337
- 507
- XX-338
- 508
- XX-339
- 509
- XX-340
- 510
- XX-341
- 511
- XX-342
- 512
- XX-343
- 513
- XX-344
- 514
- XX-345
- 518
- XX-349
- 519
- XX-350
- 520
- XX-351
- 521
- XX-352
- 522
- XX-353
- 523
- XX-354
- 524
- XX-355
- 525
- XX-356
- 526
- XX-357
- 527
- XX-358
- 528
- XX-359
- 529
- XX-360
- 530
- XX-361
- 531
- XX-362
- 534
- XX-365
- 535
- XX-366
- 536
- XX-367
- 537
- XX-368
- 538
- XX-369
- 543
- XX-374
- 544
- XX-375
- 546
- XX-377
- 547
- XX-378
- 548
- XX-379
- 549
- XX-380
- 550
- XX-381
- 551
- XX-382
- 552
- XX-383
- 553
- XX-384
- 554
- XX-385
- 555
- XX-386
- 556
- XX-387
- 557
- XX-388
- 558
- XX-389
- 559
- XX-390
- 560
- XX-391
- 561
- XX-392
- 562
- XX-393
- 563
- XX-394
- 564
- XX-395
- 565
- XX-396
- 566
- XX-397
- 567
- XX-398
- 568
- XX-399
- 569
- XX-400
- 570
- XX-401
- 571
- XX-402
- 572
- XX-403
- 573
- XX-404
- 574
- XX-405
- 576
- XX-407
- 577
- XX-408
- 578
- XX-409
- 579
- XX-410
- 580
- XX-411
- 581
- XX-412
- 582
- XX-413
- 583
- XX-414
- 584
- XX-415
- 585
- XX-416
- 586
- XX-417
- 587
- XX-418
- 588
- XX-419
- 589
- XX-420
- 590
- XX-421
- 591
- XX-422
- 592
- XX-423
- 601
- XX-432
- 602
- XX-433
- 603
- XX-434
- 607
- XX-438
- 609
- XX-440
- 610
- XX-441
- 611
- XX-442
- 612
- XX-443
- 613
- XX-444
- 614
- XX-445
- 615
- XX-446
- 616
- XX-447
- 617
- XX-448
- 618
- XX-449
- 619
- XX-450
- 620
- XX-451
- 621
- XX-452
- 622
- XX-453
- 623
- XX-454
- 624
- XX-455
- 625
- XX-456
- 626
- XX-457
- 627
- XX-458
- 628
- XX-459
- 629
- XX-460
- 631
- XX-462
- 632
- XX-463
- 633
- XX-464
- 634
- XX-465
- 635
- XX-466
- 636
- XX-467
- 637
- XX-468
- 638
- XX-469
Formas sustancialmente purificadas
También se describen en el presente documento compuestos de TAZ, tal como se describe en el presente documento, en forma sustancialmente purificada y / o en una forma sustancialmente libre de contaminantes.
En una realización, la forma sustancialmente purificada es por lo menos un 50 % en peso, por ejemplo, por lo menos un 60 % en peso, por ejemplo, por lo menos un 70 % en peso, por ejemplo, por lo menos un 80 % en peso, por ejemplo, por lo menos un 90 % en peso, por ejemplo, por lo menos un 95 % en peso, por ejemplo, por lo menos un 97 % en peso, por ejemplo, por lo menos un 98 % en peso, por ejemplo, por lo menos un 99 % en peso.
A menos que se especifique, la forma sustancialmente purificada se refiere al compuesto en cualquier estereoisómero
o forma enantiomérica. Por ejemplo, en una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de estereoisómeros, es decir, purificados con respecto a otros compuestos. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a un estereoisómero, por ejemplo, estereoisómero ópticamente puro. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla de enantiómeros. En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a una mezcla equimolar de enantiómeros (es decir, una mezcla racémica, un racemato). En una realización, la forma sustancialmente purificada se refiere a un enantiómero, por ejemplo, enantiómero ópticamente puro.
En una realización, los contaminantes representan no más de un 50 % en peso, por ejemplo, no más de un 40 % en peso, por ejemplo, no más de un 30 % en peso, por ejemplo, no más de un 20 % en peso, por ejemplo, no más de un 10 % en peso, por ejemplo, no más de un 5 % en peso, por ejemplo, no más de un 3 % en peso, por ejemplo, no más de un 2 % en peso, por ejemplo, no más de un 1 % en peso.
A menos que se especifique, los contaminantes se refieren a otros compuestos, es decir, que no sean estereoisómeros o enantiómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y otros estereoisómeros. En una realización, los contaminantes se refieren a otros compuestos y el otro enantiómero.
En una realización, la forma sustancialmente purificada es por lo menos un 60 % ópticamente pura (es decir, un 60 % del compuesto, de forma molar, es el estereoisómero o enantiómero deseado, y un 40 % es el estereoisómero o enantiómero no deseado), por ejemplo, por lo menos un 70 % ópticamente pura, por ejemplo, por lo menos un 80 % ópticamente pura, por ejemplo, por lo menos un 90 % ópticamente pura, por ejemplo, por lo menos un 95 % ópticamente pura, por ejemplo, por lo menos un 97 % ópticamente pura, por ejemplo, por lo menos un 98 % ópticamente pura, por ejemplo, por lo menos un 99 % ópticamente pura.
Isómeros
Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diasterioméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas particulares, incluyendo pero sin limitación, formas cis-y trans-; formas E-y Z-; formas c-, t-, y r-; formas endo-y exo-; formas R-, S-, y meso-: formas D-y L-; formas d-e I-; formas (+) y (-);formas ceto-, enol-, y enolato-; formas syn-y anti-; formas sinclinal-y anticlinal-; formas α-y β-; formas axial y ecuatorial; formas bote-, silla-, torcida-, sobre-, y semisilla-; y combinaciones de las mismas, a los que se hace referencia de manera colectiva en lo sucesivo en el presente documento como “isómeros” (o “formas isoméricas”).
Obsérvese que, excepto tal como se analiza en lo sucesivo para las formas tautoméricas, específicamente excluidas del término “isómeros”, tal como se usa en el presente documento, son isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre los átomos en lugar de meramente por la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxilo, -OCH3, no ha de interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma análoga, una referencia a orto-clorofenilo no ha de interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas isoméricas que, estructuralmente, caigan dentro de esa clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-y terc-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-y para-metoxifenilo).
La exclusión anterior no se refiere a las formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto-, enol-, y enolato-como, por ejemplo, en los siguientes pares tautoméricos: ceto / enol (que se ilustran en lo sucesivo), imina / enamina, amida / imino alcohol, amidina / amidina, nitroso / oxima, tiocetona / enetiol, N-nitroso / hidroxiazo, y nitro / aci-nitro.
Obsérvese que, en el término “isómero” se encuentran específicamente incluidos compuestos con una o más
15 sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T): C puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede encontrarse en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular incluye la totalidad de tales formas isoméricas, incluyendo mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) del mismo. Métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas o bien son conocidos en la técnica o bien se obtienen fácilmente al adaptar los métodos que se enseñan en el presente documento, o métodos conocidos, de una forma conocida.
25 Sales
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y / o manejar una sal correspondiente del compuesto, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. En Berge y col., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts”, J. Pharm. Sci., Vol. 66, págs. 1-19, se analizan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), entonces una sal puede formarse con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, iones de metales alcalinos tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tales como Al+3. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero sin
35 limitación, ión amonio (es decir, NH4+) e iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Son ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados los derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión amonio cuaternario común es N(CH3)4+.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3+), entonces una sal puede formarse con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
45 Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetiloxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinnámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero sin limitación, los obtenidos a partir de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánico, carboximetil celulosa.
55 A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular también incluye las formas de sal del mismo.
Hidratos y solvatos
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y / o manejar un hidrato o solvato correspondiente del compuesto. El término “solvato” se usa en el presente documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal de compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, puede hacerse referencia de manera conveniente al solvato como un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tri-hidrato, etc.
A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular también incluye las formas de solvato y de hidrato del mismo.
Formas químicamente protegidas
Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y / o manejar el compuesto en una forma químicamente protegida. El término “forma químicamente protegida” se usa en el presente documento en el sentido químico convencional y se refiere a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos frente a reacciones químicas no deseables bajo unas condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación, disolvente, y similares). En la práctica, se emplean métodos químicos bien conocidos para volver no reactivo de manera reversible un grupo funcional, que sería reactivo de lo contrario, bajo unas condiciones especificadas. En una forma químicamente protegida, uno o más grupos funcionales reactivos se encuentran en forma de un grupo protegido
o de protección (que también se conoce como un grupo enmascarado o de enmascaramiento o un grupo bloqueado o de bloqueo). Al proteger un grupo funcional reactivo, las reacciones que implican otros grupos funcionales reactivos no protegidos pueden realizarse, sin afectar al grupo protegido; el grupo de protección puede retirarse, habitualmente en una etapa subsiguiente, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 4ª edición; John Wiley and Sons, 2006).
Una amplia diversidad de tales métodos “de protección”, “de bloqueo”, o “de enmascaramiento” se usan ampliamente y se conocen bien en la síntesis orgánica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, ambos de los cuales serían reactivos bajo unas condiciones especificadas, puede derivatizarse para volver uno de los grupos funcionales “protegido” y, por lo tanto, no reactivo, bajo las condiciones especificadas; protegido de este modo, el compuesto puede usarse como un reactivo que tiene efectivamente solo un grupo funcional reactivo. Después de que la reacción deseada (que implica el otro grupo funcional) se ha completado, el grupo protegido puede “desprotegerse” para devolver este a su funcionalidad original.
Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede protegerse como un éter (-O) o un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un t-butil éter; un bencil, benzhidril (difenilmetilo) o tritil (trifenilmetil) éter; un trimetilsilil o t-butildimetilsilil éter; o un éster acetílico (-OC(=O)CH3, -OAc).
Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona puede protegerse como un acetal (R-CH(O)2) o cetal (R2C(O)2), respectivamente, en el que el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(O)2), por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehído o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amina puede protegerse, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-O), por ejemplo, como: una metil amida (-NHCO-CH3); una benciloxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como una t-butoxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitroveratriloxi amida (-NH-Nvoc), como una 2-trimetilsililetiloxi amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroethiloxi amida (-NH-Troc), como una aliloxi amida (-NH-Alloc), como una 2(-fenilsulfonil)etiloxi amida (-NH-Psec); o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido (>N-Oí).
Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico puede protegerse como un éster por ejemplo, como: un éster alquílico C1-7 (por ejemplo, un éster metílico, un éster t-butílico); un éster haloalquílico C1-7 (por ejemplo, un éster trihaloalquílico C1-7); un éster tri-alquil C1-7 silil-alquílico C1-7; o un éster aril C5-20-alquílico C1-7 (por ejemplo, un éster bencílico; un éster nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, como una metil amida.
Por ejemplo, un grupo tiol puede protegerse como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un bencil tioéter; un acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3)-
Síntesis química
Varios métodos para la síntesis química de compuestos de TAZ que se describen en el presente documento se describen en el presente documento. Estos y / u otros métodos bien conocidos pueden modificarse y / o adaptarse de formas conocidas con el fin de facilitar la síntesis de compuestos adicionales.
Composiciones
También se describe en el presente documento una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se describe en el presente documento un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende mezclar un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Usos
Los compuestos que se describen en el presente documento son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades y estados que se mejoran por la inhibición del receptor tirosina quinasa AXL, tal como, por ejemplo, afecciones proliferativas, cáncer, etc.
Uso en métodos de inhibición del receptor tirosina quinasa AXL
También se describe en el presente documento un método de inhibición de la función de receptor tirosina quinasa AXL, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto un receptor tirosina quinasa AXL con una cantidad eficaz de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento.
También se describe en el presente documento un método de inhibición de la función de receptor tirosina quinasa AXL en una célula, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento.
Se describen en el presente documento, y / o se conocen en la técnica, ensayos adecuados para determinar la inhibición de la función de receptor tirosina quinasa AXL.
Uso en métodos de inhibición de la proliferación celular, etc.
Los compuestos de TAZ que se describen en el presente documento, por ejemplo, (a) regulan (por ejemplo, inhiben) la proliferación celular; (b) inhiben la progresión del ciclo celular; (c) promueven la apoptosis; o (d) una combinación de una o más de estas.
También se describe en el presente documento un método de regulación (por ejemplo, inhibición) de la proliferación celular (por ejemplo, proliferación de una célula), inhibición de la progresión del ciclo celular, promoción de la apoptosis, o una combinación de una o más de estas, in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento.
En una realización, el método es un método de regulación (por ejemplo, inhibición) de la proliferación celular (por ejemplo, proliferación de una célula), in vitro o in vivo, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento.
En una realización, el método se realiza in vitro.
En una realización, el método se realiza in vivo.
En una realización, el compuesto de TAZ se proporciona en forma de composición farmacéuticamente aceptable.
Cualquier tipo de célula puede tratarse, incluyendo pero sin limitación, de pulmón, gastrointestinal (incluyendo, por ejemplo, de intestino, de colon), de mama (mamaria), de ovario, de próstata, de hígado (hepático), de riñón (renal), de vejiga, de páncreas, de cerebro y de piel.
Un experto en la materia puede determinar fácilmente si un compuesto candidato regula (por ejemplo, inhibe) o no la proliferación celular, etc. Por ejemplo, en el presente documento se describen ensayos que pueden usarse de manera conveniente para evaluar la actividad ofrecida por un compuesto particular.
Por ejemplo, una muestra de células (por ejemplo, a partir de un tumor) puede cultivarse in vitro y un compuesto ponerse en contacto con dichas células, y observarse el efecto del compuesto sobre esas células. Como un ejemplo de “efecto”, puede determinarse el estatus morfológico de las células (por ejemplo, vivas o muertas, etc.). Cuando se encuentre que el compuesto ejerce influencia sobre las células, esto puede usarse como un marcador de pronóstico o de diagnóstico de la eficacia del compuesto en métodos de tratamiento de un paciente que porta células del mismo tipo celular.
Uso en métodos de terapia
También se describe en el presente documento un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Uso en la fabricación de medicamentos
También se describe en el presente documento el uso de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento
En una realización, el medicamento comprende el compuesto de TAZ.
Métodos de tratamiento
También se describe en el presente documento un método de tratamiento que comprende administrar, a un paciente que necesita de tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica.
Afecciones tratadas -afecciones mediadas por el receptor tirosina quinasa AXL
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o afección que está mediada por el receptor tirosina quinasa AXL.
Afecciones tratadas -afecciones mejoradas por la inhibición de la función de receptor tirosina quinasa AXL
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: una enfermedad o afección que se mejora por la inhibición de la función de receptor tirosina quinasa AXL.
Afecciones tratadas -afecciones proliferativas y cáncer
En una realización (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la fabricación de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es el tratamiento de: una afección proliferativa.
El término “afección proliferativa”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una proliferación celular no deseada o no controlada de células excesivas o anómalas que es no deseada, tal como, crecimiento neoplásico o hiperplásico.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: una afección proliferativa caracterizada por proliferación benigna, pre-maligna o maligna, incluyendo pero sin limitación, neoplasias, hiperplasias y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocioma, osteoma), cánceres (véase en lo sucesivo), psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), fibrosis pulmonar, aterosclerosis, proliferación celular de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o reestenosis a continuación de angioplastia.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: cáncer.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de intestino, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, cáncer de próstata; cáncer testicular, cáncer de hígado, cáncer de riñón, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de cerebro, glioma, sarcoma, osteosarcoma, cáncer óseo, cáncer nasofaríngeo (por ejemplo, cáncer de cabeza, cáncer de cuello), cáncer de piel, cáncer escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, linfoma o leucemia.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de:
un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, de mama, de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), de riñón, de epidermis, de hígado, de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas), de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas (por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), de estómago, de cuello uterino, tiroides, de próstata, de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas); un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, o leucemia promielocítica; un tumor de origen mesenquimal, por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del el nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xerodermia pigmentosa; queratoctantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de cáncer de tumor sólido.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de cáncer de tumor líquido.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de cáncer hematológico.
En una realización, el tratamiento es el tratamiento de: cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, cáncer ocular, cáncer de próstata, cáncer de melanoma ocular, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de piel o carcinoma de células escamosas.
El efecto anti-cancerígeno puede surgir a través de uno o más mecanismos, incluyendo pero sin limitación, la regulación de la proliferación celular, la inhibición de la progresión del ciclo celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la propagación de un tumor a partir de su origen), la inhibición de la invasión (la propagación de células tumorales en las estructuras normales colindantes), o la promoción de la apoptosis (muerte celular programada). Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de los cánceres que se describen en el presente documento, independientes de los mecanismos que se analizan en el presente documento.
Tratamiento
El término “tratamiento”, tal como se usa en el presente documento en el contexto del tratamiento de una afección, se refiere, en general, a tratamiento y terapia, ya sea de un ser humano o un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición de la progresión de la afección, e incluye una reducción en la tasa de progresión, una detención en la tasa de progresión, el alivio de los síntomas de la afección, la mejoría de la afección, y la cura de la afección. También se incluye el tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis). Por ejemplo, el uso con pacientes que no han desarrollado aún la afección, pero que corren el riesgo de desarrollar la afección, está abarcado por el término “tratamiento”.
Por ejemplo, el tratamiento incluye la profilaxis del cáncer, la reducción de la incidencia del cáncer, el alivio de los síntomas del cáncer, etc.
El término “cantidad terapéuticamente efectiva”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a esa cantidad de un compuesto, o un material, composición o forma farmacéutica que comprende un compuesto, que es efectivo para producir algún efecto terapéutico deseado, conmensurable con una relación de beneficio / riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
Terapias de combinación
El término “tratamiento” incluye tratamientos y terapias de combinación, en los que dos o más tratamientos o terapias se combinan, por ejemplo, de manera secuencial o simultánea. Por ejemplo, los compuestos que se describen en el presente documento también pueden usarse en terapias de combinación, por ejemplo, en conjunción con otros agentes, por ejemplo, agentes citotóxicos, agentes anticancerígenos, etc. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero sin limitación, quimioterapia (la administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación; terapia fotodinámica; terapia génica; y dietas controladas.
Por ejemplo, puede ser beneficioso combinar el tratamiento con un compuesto tal como se describe en el presente documento con otros uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes o terapias que regula el crecimiento o la supervivencia
o la diferenciación celular a través de un mecanismo diferente, tratando de este modo varios elementos distintivos característicos del desarrollo del cáncer.
También se describe en el presente documento un compuesto tal como se describe en el presente documento, junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales, tal como se describe a continuación.
La combinación particular sería según el criterio del médico que seleccionaría dosificaciones usando su conocimiento general común y regímenes de dosificación conocidos por un experto.
Los agentes (es decir, el compuesto que se describe en el presente documento, más uno o más otros agentes) pueden administrarse de manera simultánea o secuencial, y pueden administrarse en programas de dosificación variables de manera individual y a través de diferentes rutas. Por ejemplo, cuando se administran de manera secuencial, los agentes pueden administrarse a intervalos poco separados (por ejemplo, durante un periodo de 5-10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o más horas de separación, o periodos incluso más largos de separación en donde se requiera), siendo conmensurable el régimen de dosificación preciso con las propiedades del agente o agentes terapéuticos.
Los agentes (es decir, el compuesto que se describe en el presente caso, más uno o más otros agentes) pueden formularse de manera conjunta en una única forma farmacéutica, o como alternativa, los agentes individuales pueden formularse por separado y presentarse de manera conjunta en forma de un kit, de forma opcional con instrucciones para su uso.
Otros usos
Los compuestos de TAZ que se describen en el presente documento también pueden usarse como aditivos de cultivo de células para inhibir la función de receptor tirosina quinasa AXL, por ejemplo, para inhibir la proliferación celular, etc.
Los compuestos de TAZ que se describen en el presente documento también pueden usarse como parte de un ensayo In vitro, por ejemplo, con el fin de determinar si es probable que un huésped candidato se beneficie de un tratamiento con el compuesto en cuestión.
Los compuestos de TAZ que se describen en el presente documento también pueden usarse como un patrón, por ejemplo, en un ensayo, con el fin de identificar otros compuestos, otros inhibidores de la función de receptor tirosina quinasa AXL, otros agentes anti-proliferativos, otros agentes anti-cancerígenos, etc.
Kits
También se describe en el presente documento un kit que comprende (a) un compuesto de TAZ tal como se describe en el presente documento, o una composición que comprende un compuesto de TAZ tal como se describe en el presente documento, por ejemplo, preferiblemente provisto en un recipiente adecuado y / o con un envasado adecuado; y (b) instrucciones para su uso, por ejemplo, instrucciones escritas acerca de cómo administrar el compuesto o composición.
Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de indicaciones para las que el principio activo es un tratamiento adecuado.
Rutas de administración
El compuesto de TAZ o composición farmacéutica que comprende el compuesto de TAZ puede administrarse a un sujeto mediante cualquier ruta conveniente de administración, ya sea por vía sistémica / periférica o tópica (es decir, en el sitio de acción deseada).
Las rutas de administración incluyen, pero sin limitación, oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, una tirita, etc.); transmucosa (incluyendo, por ejemplo, mediante un parche, una tirita, etc.); intranasal (por ejemplo, por pulverización nasal); ocular (por ejemplo, por gotas oculares); pulmonar (por ejemplo, por terapia de inhalación o de insuflación usando, por ejemplo, a través de un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por óvulo vaginal); parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea, e intraestemal; por implante de un depósito o reservorio, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular.
El sujeto / paciente
El sujeto / paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamífero, un mamífero con placenta, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat), un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murinos (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), aviar (por ejemplo, un pájaro), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un simio (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón), o un ser humano.
Además, el sujeto / paciente puede ser cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto.
En una realización preferida, el sujeto / paciente es un ser humano.
Formulaciones
A pesar de que es posible que el compuesto de TAZ se administre solo, es preferible presentar este como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende por lo menos un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, junto con otros uno o más principios activos farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia, incluyendo, pero sin limitación, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, anti-oxidantes, lubricantes, estabilizantes, agentes de solubilización, agentes tensioactivos (por ejemplo, agentes de humectación), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes, y agentes edulcorantes farmacéuticamente aceptables. La formulación puede comprender además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos
o profilácticos.
También se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas adicionales, tal como se ha definido en lo que antecede, y métodos de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto de TAZ, tal como se describe en el presente documento, junto con otros uno o más principios activos farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, vehículos, diluyentes, excipientes, etc. Si se formulan como unidades discretas (por ejemplo, comprimidos, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosificación) del compuesto.
El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, principios activos, materiales, composiciones, formas farmacéuticas, etc., que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, un ser humano) sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurable con una relación de beneficio / riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. también ha de ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros principios activos de la formulación.
Los vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados pueden encontrarse en textos farmacéuticos convencionales, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª edición, 2005.
Las formulaciones pueden prepararse mediante cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto con un vehículo que constituye uno o más principios activos auxiliares. En general, las formulaciones se preparan al asociar, de una manera uniforme e íntima, el compuesto con vehículos (por ejemplo, vehículos líquidos, vehículo sólido finamente divididos, etc.), y conformando a continuación el producto, si es necesario.
La formulación puede prepararse para prever una liberación rápida o lenta; una liberación inmediata, retardada, temporizada o sostenida; o una combinación de las mismas.
Las formulaciones pueden encontrarse adecuadamente en forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, enjuagues bucales, gotas, comprimidos (incluyendo, por ejemplo, comprimidos recubiertos), gránulos, polvos, grageas, pastillas; cápsulas (incluyendo, por ejemplo, cápsulas de gelatina), obleas, píldoras, ampollas, bolos, supositorios, óvulos vaginales, tinciones, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, espumas, pulverizaciones, nebulizaciones o aerosoles.
Las formulaciones pueden proporcionarse adecuadamente como un parche, una tirita adhesiva, vendaje, apósito o similares que está impregnado con uno o más compuestos y de forma opcional otros uno o más principios activos farmacéuticamente aceptables, incluyendo, por ejemplo, potenciadores de penetración, de permeación y de absorción. Las formulaciones también pueden proporcionarse adecuadamente en forma de un depósito o reservorio.
El compuesto puede estar disuelto en, suspendido en, o mezclado con otros uno o más principios activos farmacéuticamente aceptables. El compuesto puede presentarse en un liposoma u otro material microparticulado que se diseña para dirigirse al compuesto, por ejemplo, para componentes sanguíneos o uno o más órganos.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral (por ejemplo, por ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, obleas, píldoras, ampollas, bolos.
Las formulaciones adecuadas para la administración bucal incluyen enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos y reservorios. Las grageas normalmente comprenden el compuesto en una base con sabor, habitualmente sacarosa y goma arábiga o goma tragacanto. Las pastillas normalmente comprenden el compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga. Los enjuagues bucales normalmente comprenden el compuesto en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones adecuadas para la administración sublingual incluyen comprimidos, grageas, pastillas, cápsulas y píldoras.
Las formulaciones adecuadas para la administración transmucosa oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), enjuagues bucales, grageas, pastillas, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para la administración transmucosa no oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, de aceite en agua, de agua en aceite), supositorios, óvulos vaginales, geles, pastas, pomadas, cremas, lociones, aceites, así como parches, tiritas adhesivas, depósitos y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica incluyen geles, pastas, pomadas, cremas, lociones y aceites, así como parches, tiritas adhesivas, vendajes, apósitos, depósitos y reservorios.
Los comprimidos pueden fabricarse por medios convencionales, por ejemplo, compresión o moldeo, de forma opcional con uno o más principios activos auxiliares. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse mediante la compresión, en una máquina del compuesto en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, mezclados de forma opcional con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, goma arábiga, sorbitol, goma tragacanto, hidroxipropilmetil celulosa); cargas o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón glicolato de sodio, povidona reticulada, carboximetil celulosa de sodio reticulada); agentes tensioactivos o dispersantes o de humectación (por ejemplo, lauril sulfato de sodio); conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico); aromas, agentes de potenciación de aroma y edulcorantes. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse mediante el moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. De forma opcional, los comprimidos pueden estar recubiertos o ranurados, y pueden formularse con el fin de proporcionar una liberación lenta o controlada del compuesto en su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. De forma opcional, los comprimidos pueden estar provistos con un recubrimiento, por ejemplo, para afectar a la liberación, por ejemplo un recubrimiento entérico, para proporcionar una liberación en partes del intestino que no sean el estómago.
Las pomadas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de pomada parafínica o miscible en agua.
Las cremas se preparan normalmente a partir del compuesto y una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos aproximadamente un 30 % p / p de un alcohol polihidroxilado, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir, de manera deseable, un compuesto que potencie la absorción o la penetración del compuesto a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Las emulsiones se preparan normalmente a partir del compuesto y una fase oleosa, que puede comprender, de forma opcional, meramente un emulsionante (conocido, por lo demás, como un emulgente), o esta puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrófilo se incluye junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. De manera conjunta, el emulsionante o emulsionantes con o sin estabilizante o estabilizantes constituyen la así denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y / o grasa constituyen la así denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersada oleosa de las formulaciones en crema.
Los estabilizantes de emulsión y emulgentes adecuados incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetostearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio. La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, debido a que la solubilidad del compuesto en la mayor parte de aceites que es probable que se usen en las formulaciones de emulsión farmacéutica puede ser muy baja. Por lo tanto, la crema debería ser, preferiblemente, un producto no grasiento, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar que se filtre de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono-o dibásicos de cadena recta o ramificada tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo ésteres preferidos los tres últimos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades que se requieran. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y / o parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal, en donde el vehículo es un líquido, incluyen, por ejemplo, pulverización nasal, gotas nasales, o por administración en aerosol mediante nebulizador, incluyen soluciones acuosas u oleosas del compuesto.
Las formulaciones adecuadas para la administración intranasal, en donde el vehículo es un sólido, incluyen, por ejemplo, las que se presentan como un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micras que se administra de la forma en la que se toma el tabaco rapé, es decir, por inhalación rápida a través del conducto nasal a partir de un recipiente del polvo que se sujeta cerca de la nariz.
Las formulaciones adecuadas para la administración pulmonar (por ejemplo, por terapia de inhalación o de insuflación) incluyen las que se presentan como una pulverización en aerosol a partir de un envase presurizado, con el uso de un propelente adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados.
Las formulaciones adecuadas para la administración ocular incluyen gotas oculares en las que el compuesto se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el compuesto.
Las formulaciones adecuadas para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solución o suspensión para tratamiento por enema.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen además del compuesto, aquellos vehículos que en la técnica se sabe que son apropiados.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección), incluyen líquidos acuosos
o no acuosos, isotónicos, libres de pirógenos, estériles (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en las que el compuesto se disuelve, se suspende o se proporciona de otro modo (por ejemplo, en un liposoma u otro material microparticulado). Tales líquidos pueden contener adicionalmente otros principios activos farmacéuticamente aceptables, tal como anti-oxidantes, tampones, conservantes, estabilizantes, bacterioestáticos, agentes de suspensión, agentes espesantes, y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre (u otro fluido corporal pertinente) del destinatario previsto. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, y similares. Los ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en tales formulaciones incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, Solución de Ringer o Inyección de Ringer con Lactato. Normalmente, la concentración del compuesto en el líquido es de aproximadamente 1 ng / ml a aproximadamente 10 µg / ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng / ml a aproximadamente 1 µg / ml. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un estado de congelación en seco (liofilizado) requiriendo solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos.
Dosificación
Un experto en la materia apreciará que las dosificaciones apropiadas de los compuestos de TAZ, y composiciones que comprenden los compuestos de TAZ, pueden variar de paciente a paciente. La determinación de la dosificación óptima comportar en general el equilibrado del nivel de beneficio terapéutico frente a cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de diversos factores incluyendo, pero sin limitación, la actividad del compuesto de TAZ particular, la ruta de administración, la hora de administración, la tasa de excreción del compuesto de TAZ, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos, y / o materiales usados en combinación, la gravedad de la afección, y la especie, el sexo, la edad, el peso, el estado, la salud general, y la historia clínica del paciente. La cantidad de compuesto de TAZ y la ruta de administración serán, en última instancia, según el criterio del médico, veterinario o médico clínico, a pesar de que en general la dosificación se seleccionará para conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que consiguen el efecto deseado sin causar un daño o efecto secundario perjudicial sustancial.
La administración puede efectuarse en una dosis, de manera continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a unos intervalos apropiados) a través de la totalidad del curso del tratamiento. Los métodos de determinación de la dosificación y los medios de administración más efectivos son bien conocidos por los expertos en la materia y variarán con la formulación usada para terapia, el fin de la terapia, la célula o células diana que se están tratando y el sujeto que se está tratando. Pueden realizarse unas administraciones únicas o múltiples, seleccionándose el patrón y el nivel de dosis por el médico, veterinario o médico clínico encargado.
En general, una dosis adecuada del compuesto de TAZ se encuentra en el intervalo de aproximadamente 10 µga aproximadamente 250 mg (más normalmente, de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 25 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Cuando el compuesto sea una sal, hidrato o solvato o similares, la cantidad que se administra se calcula en función del compuesto original y, de este modo, el peso real que va a usarse se aumenta de manera proprocional.
Ejemplos
Por conveniencia, se usan las siguientes abreviaturas comunes en el presente documento:
LCMS para Cromatografía líquida -espectrometría de masas.
HPLC para Cromatografía líquida de alta presión.
RMN para Resonancia magnética nuclear.
DMSO para Dimetilsulfóxido.
RT para Tiempo de retención.
MI para Ión molecular.
Boc para Terc-butoxicarbonilo.
DIPEA para N,N,-Di-isopropietilamina, base de Hunig.
MeOH para Alcohol metílico, Metanol.
EtOH para Alcohol etílico, Etanol.
Pd(dba)2 para Bis(dibencilidenoacetona)paladio (0).
DMA para W,W-Dimetilacetamida.
MW para Microondas.
Et3N para Trietilamina.
DCM para Diclorometano, Cloruro de metileno.
NaOtBu para terc-butóxido de sodio.
KOtBu para terc-butóxido de potasio.
TFA para Ácido trifluoroacético.
THF para Tetrahidrofurano.
EtSO2Cl para Cloruro de etanosulfonilo.
MsCl para Cloruro de metanosulfonilo.
HBTU para Hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio.
MP-TsOH para ácido p-toluenosulfónico micropororoso.
DMF para N,N-Dimetilformamida.
BuLi para Butil litio.
Xantphos para 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno.
h para horas.
min para minutos.
Ejemplos de síntesis
Métodos generales: cromatografía ultrarrápida
La cromatografía ultrarrápida se realizó usando gel de sílice BDH 60.
Métodos generales: RMN
Los espectros de RMN de protón se registraron usando una máquina de RMN Bruker AMX-300 a 300 MHz. Los desplazamientos se notificaron en valores de ppm en relación con un patrón interno de tetrametilsilano (TMS) o disolvente prótico residual. Las siguientes abreviaturas se usaron para describir los patrones de división: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), dd (doble-doblete), dt (doble-triplete), a (ancho).
Métodos generales: Métodos de LCMS
Las muestras analizadas por Cromatografía líquida de alta resolución -Espectrometría de masas emplearon las siguientes condiciones.
Método 1
El método 1 empleó bombas Gilson 306, una mezcladora Gilson 811C, un módulo manométrico Gilson 806, y un detector Gilson UV / VIS 152 a una longitud de onda de 254 nm. El espectrómetro de masas era un Finnigan AQA y se usó una columna C18 Waters SunFire, de 5 mm de tamaño de poro, de dimensiones 50 x 4,60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µl.
La fase móvil consistió en una mezcla de agua y acetonitrilo con un contenido de un 0,1 % de ácido fórmico. El caudal de eluyente fue de 1,5 ml / min, usando un 95 % de agua : 5 % de acetonitrilo, se cambió linealmente a un 5 % de agua : 95 % de acetonitrilo a lo largo de 5,5 minutos y entonces se mantuvo en esta mezcla durante 2 minutos.
Método: 2
El método: 2 empleó bombas Waters 515, una mezcladora Waters 2525 y un detector de disposición ordenada de diodos Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masas era un Waters micromass ZQ y se usó una columna C18 Waters SunFire, de 5 mm de tamaño de poro, de dimensiones 50 x 4,60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µl.
La fase móvil consistió en una mezcla de agua y acetonitrilo con un contenido de un 0,1 % de ácido fórmico. El caudal de eluyente fue de 1,5 ml / min, usando un 95 % de agua : 5 % de acetonitrilo, se cambió linealmente a un 5 % de agua : 95 % de acetonitrilo a lo largo de 5,5 minutos y entonces se mantuvo en esta mezcla durante 2 minutos.
Método: 3
El método: 3 empleó un sistema de LCMS LAA209 Waters ZQ MUX, bombas Waters 1525 y un detector de disposición ordenada de diodos Waters 2996 con un auto-muestreador CTC PAL. La detección se realizó entre 210 nm y 400 nm. El espectrómetro de masas era un Waters micromass ZQ y se usó una columna C18 Phenomenex Luna (31 mm de tamaño de poro) de dimensiones 50 x 4,60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µl.
La fase móvil consistió en una mezcla de agua y acetonitrilo con un contenido de un 0,1 % de ácido fórmico. El caudal de eluyente fue de 2 ml / min, usando un 80 % de agua : 20 % de acetonitrilo, se cambió linealmente a un 20 % de agua : 80 % de acetonitrilo a lo largo de 2,5 minutos y entonces se mantuvo en esta mezcla durante 1,5 minutos.
Método básico
La bomba usada fue una Waters 2545 con válvulas que conducían a las diferentes columnas, el detector de UV fue un Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masas usado fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g / mol. La columna usada fue una XBridge, 5 micras de tamaño de poro, C18, 50 x 4,60 mm. El volumen de inyección fue de 10 µl de una solución (alrededor de 1 mg / ml). El caudal fue de 1,5 ml / min y las fases móviles de agua de pH 10 con hidróxido de amonio al 0,03 %) (3 ml / 10 l) y acetonitrilo con hidróxido de amonio al 0,03 % (3 ml / 10 l). La elución se comenzó a un 95 % de agua : 5 % de acetonitrilo variando hasta un 5 % de agua : 95 % de acetonitrilo a lo largo de 5,50 minutos. El nivel de eluyente se devolvió a las condiciones de partida de 95 % de agua : 5 % de acetonitrilo a lo largo de 6 segundos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1,4 minutos para permitir que se equilibre la columna antes de que se inyecte la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Métodos generales: HPLC preparativa
Las muestras purificadas por cromatografía líquida de alta resolución dirigida por espectrometría de masas emplearon las siguientes condiciones.
Bombas Waters 515, una mezcladora Waters 2525 y un detector de disposición ordenada de diodos Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masas era un Waters micromass ZQ y se usó una columna C18 SunFire, 5 mm de tamaño de poro, de dimensiones 50 x 19 mm. El volumen de inyección fue de hasta 500 µl de solución a una concentración máxima de 50 mg / ml. La fase móvil consistió en una mezcla de agua y acetonitrilo con un contenido de un 0,1 % de ácido fórmico. El caudal de eluyente fue de 25 ml / min usando un 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo, cambiando linealmente a lo largo de 5,3 minutos a un 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua, y manteniendo durante 0,5 minutos.
O los compuestos podrían purificarse siguiendo un método básico:
La bomba usada fue una Waters 2545 con válvulas que conducían a las diferentes columnas, el detector de UV fue un Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masas usado fue un Waters 3100 que detectó masas entre 100 y 700 g / mol. Se usó una columna C18 XBridge, 5 micras de tamaño de poro, de dimensiones 19 x 50 mm. El volumen de inyección fue elegido por el usuario y puede ser hasta 500 µl de la solución (máx 50 mg / ml). El caudal fue de 25 ml / min y las fases móviles de agua de pH 10 con hidróxido de amonio al 0,03 % (3 ml / 10 l) y acetonitrilo con hidróxido de amonio al 0,03 % (3 ml / 10 l). La elución se comenzó a un 95 % de agua : 5 % de acetonitrilo variando hasta un 5 % de agua : 95 % de acetonitrilo a lo largo de 5,30 minutos. El nivel de eluyente se devolvió a las condiciones de partida de 95 % de agua : 5 % de acetonitrilo a lo largo de 0,6 minutos. Estas condiciones se mantuvieron durante 1,4 minutos para permitir que se equilibre la columna antes de que se inyecte la siguiente muestra. La ejecución duró 7 minutos en total.
Procedimiento de síntesis general A
Los compuestos se sintetizaron partiendo de 2-amino-6-bromopiridina siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. En general, 2-amino-6-bromopiridina e isotiocianato de etoxicarbonilo se agitan en diclorometano a temperatura ambiente. Después de la concentración a presión reducida y de lavar con un disolvente apropiado, el sólido se recogió por filtración. El derivado de tiourea que se sometió a un procedimiento de ciclación, empleando hidroxilamina en un disolvente prótico, para producir 2-amino-5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina intermedia. El derivado de bromo se implicó en una reacción de tipo Suzuki utilizando un catalizador de paladio u otro catalizador adecuado tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio y un ácido borónico o éster borónico adecuado. Los derivados de amida pueden sintetizarse partiendo de cloruros de ácido u otros ésteres o ácidos carboxílicos activados adecuados y un agente de acoplamiento de péptidos tal como HBTU.
Síntesis 1 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-carboetoxi-tiourea
A una solución de 2-amino-6-bromopiridina (25 g, 144,5 mmol) en diclorometano (25 ml) enfriada a 5 ºC se añadió
10 isotiocianato de etoxicarbonilo (17,1 ml, 144,5 mmol) gota a gota a lo largo de 15 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a continuación a temperatura ambiente, a la que esta se agitó durante 16 h. La evaporación al vacío dio un sólido de color amarillo, que se recogió por filtración y se lavó de manera meticulosa con ciclohexano. No se requirió purificación adicional alguna. Rendimiento: 41,5 g, 94 %; método de LCMS: 1, RT: 5,66 min, MI: 304-306 [M+1].
15 Síntesis 2
5-Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina
20 A una suspensión de clorhidrato de hidroxilamina (22,84 g, 329 mmol) en etanol / metanol (100 ml / 100 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (34,4 ml, 197 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. 1-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-carboetoxi-tiourea (20 g, 65,75 mmol) se añadió a continuación y la mezcla se calentó lentamente a reflujo. Después de 3 h a reflujo, la mezcla se dejó enfriar y se filtró para recoger el sólido precipitado. Se
25 recogió producto adicional por evaporación al vacío del filtrado, adición de agua y filtración. Los sólidos combinados se lavaron sucesivamente con agua, etanol / metanol y éter dietílico después se secaron al vacío para dar el compuesto esperado en forma de un sólido de color blanco. No se requirió purificación adicional alguna. Rendimiento: 12,3 g, 88 %; método de LCMS: 1, RT: 1,34 min, MI: 2133-215 [M+1].
Síntesis 3 5-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina
5 5-Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (2 g, 9,4 mmol), ácido 4-metoxibencenoborónico (1,71 g, 11,26 mmol), fosfato de potasio (3,98 g. 18,77 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,54 g, 0,47 mmol) se añadieron a un tubo de microondas que contiene una barra agitadora. Dimetilacetamida (12 ml) y agua (4 ml) se añadieron a continuación y la reacción se calentó a 150 ºC durante 10 min. La reacción se filtró a través de sílice y se lavó con metanol y se
10 concentró a presión reducida. El producto en bruto se suspendió en éter dietílico y el sólido se recogió y se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 1,70 g, 71 %; método de LCMS: 1, RT: 3,43 min, MI: 241 [M+1]. RMN 1H (DMSO): 3,82 (s, 3H), 6,16 (s a, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,92 (d, 2H).
Procedimiento de síntesis general Q
15 Los compuestos se sintetizaron partiendo de 5-aril-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (que se ha descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. En general, los derivados de amino pueden obtenerse a través de una reacción de acoplamiento cruzado convencional utilizando un catalizador tal como bis(dibencilidenoacetona)paladio y un derivado de bromo apropiado bajo condiciones normales.
Síntesis 24 25 [3-(2-Imidazol-1-il-etoxi)-fenil]-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amina (XX-015)
En un vial de microondas, 5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (0,05 g, 0,208 mmol),
30 1-[2-(3-bromo-fenoxi)-etil]-1H-imidazol (0,073 g, 0,27 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,01 g, 0,01 mmol), xantphos (0,012 g, 0,02 mmol) y terc-butóxido de sodio (0,04 g, 0,416 mmol) se añadieron sucesivamente, se añadieron 1,4-Dioxano (1,2 ml) y dimetilacetamida (4 gotas) y el vial se cerró herméticamente y se calentó en el microondas (150 ºC, 10 min). La mezcla se filtró y se purificó por LCMS preparativa. Método de LCMS: 2, RT: 3,36 min; MI: 427 [M+1]. RMN 1H (DMSO): 3,85 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 4,36 (t, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11-7,15 (m, 5H),
35 7,26 (s, 1H), 7,46-7,64 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 9,65 (s, 1H).
Los compuestos se sintetizaron partiendo de ésteres bromoarílicos siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo.
Un vial de microondas que contiene éster etílico del ácido 4-bromo-benzoico (1 g, 4,36 mmol) y
10 N,N-dimetiletilendiamina (2,37 g, 21,38 mmol) se calentó bajo radiación de microondas (150 ºC, 10 min). Los volátiles se retiraron bajo evaporación rotatoria y el producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 1,18 g, 100 %. Método de LCMS: 2, RT: 1,93 min; MI: 271-273 [M+1].
Los compuestos se sintetizaron partiendo de bromofenoles siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. 15
Síntesis 26 20 2-[2-(4-Bromo-fenoxi)-etil]-isoindolo-1,3-diona
4-Bromofenol, N-(2-bromoetil)ftalimida y carbonato de potasio se suspendieron en dimetilformamida y se calentaron a
25 50 ºC durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La dimetilformamida se retiró a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron varias veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. Rendimiento: 2 g, 98 %; método de LCMS: RT: 2, RT: 5,33 min, MI: 382 -384 [M+1].
30 Los compuestos se sintetizaron partiendo de bromobenzaldehídos siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo.
A una solución agitada de bromuro de (2-dimetilaminoetil)trifenilfosfonio (1,12 g, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml)
10 se añadió n-BuLi 2,5 M en hexanos (1,08 ml, 2,7 mmol) bajo nitrógeno a 0 ºC. Después de 30 minutos 4-bromobenzaldehído (0,5 g, 2,7 mmol) se añadió lentamente y la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con tolueno. La capa acuosa se hizo a continuación alcalina con hidróxido de sodio 2 N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto
15 en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento 0,41 g, 63 %. Método de LCMS: 2, RT: 2,62 min; MI: 240-242 [M+1].
Los compuestos se sintetizaron a partir de heterociclos de bromo -cloro siguiendo el esquema que se muestra en lo sucesivo. En general, los compuestos de heteroarilo de bromo pueden obtenerse por sustitución nucleófila de un aril 20 halógeno activado por un alcohol en presencia de hidruro de sodio u otra base adecuada.
Síntesis 28 [2-(5-Bromo-pirimidin-2-iloxi)-etil]-dimetil-amina
30 2-Dimetilaminoetanol (0,113 ml, 1,113 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 0,134 g, 3,334 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió 5-bromo-2-cloropirimidina (0,2 g, 1,03 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de amonio acuoso al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Método de LCMS: 1, RT: 0,63 min, MI: 246 -248
35 [M+1].
Los compuestos se sintetizaron partiendo de bromoanilinas siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo.
A una solución de bromoanilina (2 g, 11,63 mmol) y trietilamina (4,84 ml, 34,89 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 ºC
10 se añadió cloruro de cloroacetilo gota a gota (1,11 ml, 13,96 mol). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 15 min a continuación se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. Rendimiento 2,20 g, 76 %. Método de LCMS: 2, RT: 4,85 min; MI: 289-291 [M+1].
15 Síntesis 30
N-(4-Bromo-fenil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida
N-(4-Bromo-fenil)-2-cloro-acetamida (0,3 g, 1,21 mmol) se disolvió en tolueno anhidro (10 ml). Se añadió pirrolidina (0,3 ml, 3,63 mmol) gota a gota a la mezcla, que a continuación se calentó a reflujo y se agitó durante una noche. El tolueno se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió cloruro de amonio saturado y
25 la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. Rendimiento 0,22 g, 65 %. Método de LCMS: 2, RT: 2,62 min; MI: 283-285 [M+1].
Síntesis 31
30 (4-Bromo-fenil)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
35 Una solución 1 M de BH3 en tetrahidrofurano (7,7 ml, 7,7 mmol) se añadió gota a gota a N-(4-bromo-fenil-2-pirrolidin-1-il-acetamida (0,22 g, 0,77 mmol) y la solución se agitó durante una noche a reflujo a continuación se hidrolizó subsiguientemente mediante la adición lenta de un exceso de metanol y sometiendo a reflujo durante 2 horas más. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió cloruro de amonio acuoso. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento 0,18 g, 86 %. Método de LCMS: 2, RT: 4,62 min; MI: 267-269 [M+1].
Los compuestos se sintetizaron partiendo de bromoanilinas siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo.
Síntesis 32 N-(4-Bromo-fenil)-acrilamida
15 Una mezcla de 4-bromoanilina (2,0 g, 11,63 mmol) y trietilamina (1,9 ml. 13,96 mmol) en diclorometano (50 ml) se enfrió a 0 ºC y cloruro de acroloílo (1,04 ml, 12,76 mmol) se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 0 ºC. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento 0,97 g, 37 %. Método de LCMS: 2, RT: 2,91 min; MI: 227-229 [M+1].
20 Síntesis 33
N-(4-Bromo-fenil)-3-pirrolidin-1-il-propionamida
N-(4-Bromo-fenil)-acrilamida (0,3 g, 1,33 mmol) se disolvió en etanol. Se añadió pirrolidina (0,12 ml, 1,46 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió cloruro de amonio acuoso y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los
30 extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto deseado. Rendimiento 0,24 g, 60 %. Método de LCMS: 2, RT: 2,67 min; MI: 297-299 [M+1].
Una solución 1 M de BH3 en tetrahidrofurano (10 ml, 10 mmol) se añadió gota a gota a N-(3-bromo-fenil)-3-pirrolidin-1-il-propionamida (0,3 g, 1 mmol) y la solución se agitó durante una noche a reflujo a continuación se hidrolizó subsiguientemente mediante la adición lenta de un exceso de metanol y sometiendo a reflujo 10 durante 2 horas más. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió cloruro de amonio acuoso. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en metanol y se cargó sobre un cartucho de SCX, que se lavó con metanol y el producto se eluyó subsiguientemente con amoniaco 2 M en metanol. La retirada de todos los disolventes bajo evaporación rotatoria dio el producto deseado Rendimiento 0,23 g, 82 %. Método de
15 LCMS: 2, RT: 2,71 min; MI: 283-285 [M+1].
Los compuestos se sintetizaron a partir de 2-(4-bromo-fenoxi)-amidas tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. En general, la amida se redujo usando complejo de borano -tetrahidrofurano o mediante el uso de cualquier otro agente reductor adecuado.
Síntesis 35 25 2-(4-Bromo-fenoxi)-propilamina
Una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (8,2 ml, 8,2 mmol) se añadió gota a gota a
30 2-(4-bromo-fenoxi)-propionamida (0,2 g, 0,82 mmol) y la solución se agitó durante una noche a reflujo a continuación se hidrolizó subsiguientemente mediante la adición lenta de un exceso de metanol y sometiendo a reflujo durante 2 horas más. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadió cloruro de amonio acuoso. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los compuestos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento 0,13 g, 68 %. Método de LCMS: 2, RT:
35 2,74 min; MI: 271-273 [M+1].
Los compuestos se sintetizaron a partir de bromoanilinas y ácidos carboxílicos tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. En general, HBTU o cualquier otro agente de acoplamiento adecuado puede usarse para formar la amida. Un complejo de borano -tetrahidrofurano o cualquier otro agente reductor adecuado puede usarse para la reducción
40 subsiguiente.
4-Bromo anilina (0,25 g, 1,45 mmol), ácido 2-pirrolidin-1-ilpropanoico (0,25 g, 1,74 mmol) y diisopropiletilamina (0,3 ml,
10 1,74 mmol) se disolvieron en dimetilacetamida (5 ml). HBTU (0,66 g, 1,74 mmol) se añadió subsiguientemente y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron varias veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento: 0,43 g, 100 %. Método de LCMS: 2, RT: 2,73 min; MI: 297-299 [M+1].
15 Síntesis 37
(4-Bromo-fenil)-(2-pirrolidin-1-il-propil)-amina
Una solución 1 M de BH3 en tetrahidrofurano (10 ml, 10 mmol) se añadió gota a gota a N-(4-bromo-fenil)-2-pirrolidin-1-il-propionamida (0,44 g, 1,48 mmol) y la solución se agitó durante una noche a reflujo a continuación se hidrolizó subsiguientemente mediante la adición lenta de un exceso de metanol y sometiendo a reflujo
25 durante 2 horas más. La mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho de SCX, que se lavó con metanol y el producto se eluyó subsiguientemente con amoniaco 2 M en metanol. La retirada de todos los disolventes bajo evaporación rotatoria dio el producto deseado. Rendimiento: 0,04 g, 10 %. Método de LCMS: 2, RT: 3,07 min; MI: 283-285 [M+1].
30 Los compuestos se sintetizaron a partir de aminoácidos protegidos con Boc tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. Un complejo de borano -tetrahidrofurano o cualquier otro agente reductor adecuado puede usarse para la reducción selectiva del ácido. Puede usarse DBAD o cualquier otro reactivo de Mitsunobu y trifenilfosfina para formar el éter
Una solución de Boc-D-Ala-OH (1,0 g, 528 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió gota a gota a una solución
10 agitada de BH3, 1 M en tetrahidrofurano (10 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante una hora más a 0 ºC, a continuación se enfrió con ácido acético al 10 % en metanol. Después de la evaporación de disolvente, el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 M, agua y a continuación hidrogenocarbonato de sodio 1 M. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento 0,39 g, 42 %. : RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 0,97 (d, 3H), 1,36 (s, 9H), 3,14 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,40 (m,
15 1H), 4,57 (m, 1 H)
Síntesis 39
Éster terc-butílico del ácido [(R)-2-(4-Bromo-fenoxi)-1-metil-etil]-carbámico 20
4-Bromofenol (0,2 g, 1,14 mmol), éster terc-butílico del ácido ((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-carbámico (0,2 g, 1,14 mmol) y trifenilfosfina (0,45 g, 1,71 mmol) se disolvieron en tolueno anhidro (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Una 25 solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,39 g, 1,71 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió lentamente asegurando que la temperatura no superara 35 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y subsiguientemente se lavó con HCl 1 M, agua y salmuera después se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo al 10 % / ciclohexano como el eluyente dio el producto final.
30 Rendimiento 80 mg, 21 %. Método de LCMS: 2, RT: 6,17 min; MI: 330-332 [M+1].
Se sintetizaron compuestos a partir de lactamidas tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. Un complejo de borano -tetrahidrofurano o cualquier otro agente reductor adecuado puede usarse para la reducción a la amina. Puede usarse dicarbonato de di-terc-butilo para proteger la amina, y puede usarse DBAD o cualquier otro reactivo de
35 Mitsunobu y trifenilfosfina para formar el éter.
Una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (10 ml, 10 mmol) se añadió gota a gota a (R)-lactamida (0,5 g, 5,6 mmol) y la solución se agitó durante una noche a reflujo a continuación se hidrolizó subsiguientemente mediante la adición lenta de un exceso de metanol y sometiendo a reflujo durante 2 horas más. La mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho de SCX, que se lavó con metanol y el producto se eluyó subsiguientemente con amoniaco 2 M en metanol. La retirada de todos los disolventes bajo evaporación rotatoria dio el producto deseado. Rendimiento: 0,20 g, 48 %. RMN 1H (300 MHz. COCI3): 1,05 (d, 3H), 3,64 (m, 1 H) (CH2 por debajo del pico del agua).
Síntesis 41
Éster terc-butílico del ácido ((R)-2-hidroxi-propil)-carbámico
A una solución agitada de (R)-1-amino-propan-2-ol (0,2 g, 2,66 mmol) y trietilamina (385 µl, 2,78 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 ºC se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,6 g, 2,78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 ºC bajo N2. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento 0,33 g, 70 %. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 1,16 (d, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,99 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,96 (s a, 1H)
Síntesis 42
Éster terc-butílico del ácido [(S)-2-(4-Bromo-fenoxi)-propil]-carbámico
4-Bromofenol (0,33 g, 1,88 mmol), éster terc-butílico del ácido ((R)-2-hidroxi-propil)-carbámico (0,33 g, 1,88 mmol) y trifenilfosfina (0,74 g, 2,82 mmol) se disolvieron en tolueno anhidro. Una solución de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,65 g, 2,82 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió lentamente asegurando que la temperatura no superara 35 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se agitó durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y subsiguientemente se lavó con HCl 1 M, agua, a continuación salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento: 0,62 g, 100. Método de LCMS: 2, RT: 6,18 min: MI: 330-332 [M+1].
Los compuestos se sintetizaron a partir de 4-bromofenol tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. En general, DBAD o cualquier otro reactivo de Mitsunobu y trifenilfosfina soportada en poliestireno puede usarse para formar el éter
10 Síntesis 43 [(R)-2-(4-Bromo-fenoxi)-propil]-dimetil-amina
15 4-Bromofenol (0,2 g, 1,16 mmol y (S)-(+)-1-dimetilamino-2-propanol (0,14 ml, 1,16 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 ml). Se añadió PS-Trifenilfosfina (1,74 g, 1,74 mmol), seguido de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,4 g, 1,74 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, a continuación se filtró y el filtrado se lavó con hidrogenocarbonato de sodio, a continuación salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
20 magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento: 0,3 g, 100 %. Método de LCMS: 2, RT: 2,62 min; MI: 258-260 [M+1].
25 Síntesis 44 (2-Pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 4-bromo-piridina-2-carboxílico
30 A una solución de ácido 4-bromo-piridina-2-carboxílico (0,2 g, 0,99 mmol) en dimetilacetamida (5 ml), se añadieron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,485 mmol), 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,17 g, 1,485 mmol) y HBTU (0,565 g, 1,485 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y a continuación se hidrolizó. Se añadió acetato de etilo y las dos capas se separaron a continuación. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los compuestos
35 orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (x 2) a continuación salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El producto en bruto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 0,24 g, 80 %. Método de LCMS: 2:1,92 min, 298-300 [M+1].
Los compuestos se sintetizaron a partir de un amino-alcohol tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. En general, la amina cíclica se obtuvo usando dibromobutano en condiciones convencionales. Se realizó a continuación una reacción de Mitsunobu para generar el derivado de amino-éter.
Síntesis 45 (R)-2-Fenil-2-pirrolidin-1-il-etanol
A una solución de (R)-2-amino-2-fenil-etanol (0,5 g, 3,64 mmol) en 2-propanol (40 ml) se añadieron carbonato de sodio (1 g, 9,48 mmol), 1,4-dibromobutano (0,57 ml, 4,74 mmol) y yoduro de potasio (catalítico) en sucesión, y la mezcla se 15 calentó a reflujo durante una noche. Después de la filtración, el disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se usó sin purificación adicional (0,53 g, 76 %). Método de LCMS: 2, RT: 2,27 min; MI: 191-193 [M+1].
Síntesis 46
20 1-[(R)-2-(4-Bromo-fenoxi)-1-fenil-etil]-pirrolidina
A una solución de 4-bromofenol (0,226 g. 1,31 mmol) en tetrahidrofurano, se añadieron trifenilfosfina (0,342 g, 1,31
25 mmol), (R)-2-fenil-2-pirrolidin-1-il-etanol (0,3 g, 1,57 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0,205 ml, 1,31 mmol) sucesivamente. La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se pasó a través de una columna SCX, que se lavó con metanol y a continuación el compuesto se liberó usando una solución de amoniaco en metanol (2 M) y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 0,43 g, 80 %. Método de LCMS: 2, RT: 3,36 min; MI: 346-348
30 [M+1].
Los compuestos se sintetizaron a partir de 4-bromo-2-cloropiridina tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. En general, la 2-aminopiridina se obtuvo por adición nucleófila de la función amina sobre el derivado de bromo-cloro bajo condiciones de microondas.
En un vial de microondas, 4-bromo-2-cloro-piridina (0,3 g, 1,56 mmol) y N,N-dietiletilendiamina (0,9 g, 7,8 mmol) se
10 calentaron bajo irradiaciones de microondas (180 ºC, 30 min). Agua y acetato de etilo se añadieron a continuación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los compuestos orgánicos se combinaron, se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 0,31 g, 71 %. Método de LCMS: 2, RT: 0,47 min; MI: 272-274 [M+1].
15 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-024
- RT: 4,38 min; MI: 401; método 1
- XX-022
- RT: 3,26 min; MI: 390; método 1
- XX-021
- RT: 3,33 min; MI: 444; método 1
- XX-019
- RT: 3,38 min; MI: 444; método: 2
- XX-018
- RT: 3,32 min; MI: 458; método: 2
- XX-017
- RT: 3,01 min: MI: 404; método: 2
- XX-016
- RT: 3,32 min; MI: 427; método 1
- XX-015
- RT: 3,36 min; MI: 427; método 1
- XX-013
- RT: 5,13 min; MI: 388; método: 2
- XX-012
- RT: 3,56 min; MI: 458; método: 2
- XX-011
- RT: 3,77 min; MI: 377; método: 2
- XX-010
- RT: 4,22 min; MI: 348; método: 2
- XX-009
- RT: 4,95 min; MI: 501; método 1
- XX-007
- RT: 2,47 min; MI: 332; método: 2
- XX-008
- RT: 4,56 min; MI: 359; método: 2
- XX-006
- RT: 2,54 min; MI: 404; método: 2
- XX-005
- RT: 2,57 min; MI: 446; método: 2
- XX-004
- RT: 2,57 min; MI: 430; método: 2
- XX-014
- RT: 3,28 min; MI: 446; método: 2
- XX-036
- RT: 2,48 min; MI: 431; método: 2
- XX-054
- RT: 2,64 min, MI: 472, método: 2
- XX-057
- RT: 2,61 min, MI: 360, método: 2
- XX-056
- RT: 2,53 min, MI: 346, método: 2
- XX-055
- RT: 2,54 min, MI: 432, método: 2
- XX-053
- RT: 2,54 min, MI: 416, método: 2
- XX-052
- RT: 2,65 min, MI: 456, método: 2
- XX-049
- RT: 2,52 min, MI: 404, método: 2
- XX-048
- RT: 2,53 min, MI: 418, método: 2
- XX-047
- RT: 2,62 min, MI: 458, método: 2
- XX-044
- RT: 2,61 min, MI: 442, método: 2
- XX-063
- RT: 3,82 min, MI: 396, método: 2
- XX-043
- RT: 5,11 min; MI: 389; método: 2
- XX-040
- RT: 3,34 min; MI: 404; método 1
- XX-038
- RT: 3,32 min; MI: 485; método 1
- XX-035
- RT: 4,46 min; MI: 404; método 1
- XX-042
- RT: 4,14 min; MI: 404; método: 2
- XX-037
- RT: 2,50 min; MI: 431; método: 2
- XX-039
- RT: 4,87 min; MI: 520; método: 2
- XX-001
- RT: 3,38 min; MI: 488; método 1
- XX-066
- RT: 3,38 min; MI: 460; método 1
- XX-069
- RT: 2,60 min, MI: 432, método: 2
- XX-070
- RT: 2,53 min, MI: 432, método: 2
- XX-071
- RT: 3,72 min, MI: 432, método: 2
- XX-072
- RT: 3,68 min, MI: 432, método: 2
- XX-073
- RT: 3,58 min, MI: 418, método: 2
- XX-074
- RT: 2,57 min, MI: 432, método: 2
- XX-075
- RT: 2,65 min, MI: 460, método: 2
- XX-076
- RT: 2,66 min, MI: 460, método: 2
- XX-077
- RT: 2,58 min, MI: 487, método: 2
- XX-078
- RT: 2,42 min, MI: 434, método: 2
- XX-079
- RT: 2,32 min, MI: 433, método: 2
- XX-080
- RT: 2,52 min, MI: 459, método: 2
- XX-081
- RT: 2,53 min, MI: 418, método: 2
- XX-082
- RT: 2,66 min, MI: 427, método: 2
- XX-083
- RT: 2,67 min, MI: 428, método: 2
- XX-087
- RT: 2,50 min, MI: 445, método: 2
- XX-088
- RT: 2,50 min, MI: 404, método: 2
- XX-002
- RT: 2,51 min, MI: 445, método: 2
Los siguientes compuestos también se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- LCMS
- XX-097
- RT: 2,44 min, MI: 460, método: 2
- XX-094
- RT: 2,24 min, MI: 457, método: 2
- XX-098
- RT: 2,47 min, MI: 474, método: 2
- XX-099
- RT: 2,32 min, MI: 459, método: 2
- XX-438
- RT: 2,57 min, MI: 480,33, método: 2
- XX-272
- RT:1,91 min, MI: 503, método: 2
- XX-100
- RT: 2,62 min, MI: 458, método: 2
- XX-101
- RT: 2,38 min, MI: 473, método: 2
- XX-102
- RT: 2,51 min. MI: 459, método: 2
- XX-103
- RT: 2,59 min, MI: 432, método: 2
- XX-104
- RT: 2,57 min, MI: 485, método: 2
- XX-386
- RT: 2,45 min, MI: 458, método: 2
- XX-105
- RT: 2,57 min, MI: 457, método: 2
- XX-274
- RT:2,57 min, MI: 446, método: 2
- XX-300
- RT: 2,03 min, MI: 432 [M+1].
- XX-326
- RT: 2,54 min. MI: 446, método: 2
- XX-413
- RT:2,87 min, MI: 506, método: 2
- XX-411
- RT:2,86 min, MI: 506, método: 2
- XX-410
- RT:2,52 min, MI: 476, método: 2
- XX-412
- RT:2,66 min, MI: 450, Método 2
- XX-416
- RT:2,75 min, MI: 460, método: 2
- XX-417
- RT:2,76 min, MI: 466, método: 2
- XX-418
- RT:2,83 min, MI: 468, método: 2
- XX-415
- RT:2,75 min, MI: 446, método: 2
- XX-414
- RT:2,71 min, MI: 458, método: 2
- XX-409
- RT:2,49 min, MI: 463, método: 2
- XX-106
- RT: 2,51 min, MI: 473, método: 2
- XX-107
- RT: 2,58 min, MI: 471, método: 2
- XX-108
- RT: 2,62 min, MI: 420, método: 2
- XX-109
- RT: 2,61 min, MI: 485, método: 2
- XX-116
- RT: 2,64 min, MI: 457, método: 2
- XX-117
- RT: 2,62 min, MI: 471, método: 2
- XX-118
- RT: 2,58 min, MI: 418, método: 2
- XX-275
- RT:2,59 min, MI: 486, método: 2
- XX-119
- RT: 2,58 min, MI: 473, método: 2
- XX-120
- RT: 2,63 min, MI: 473, método: 2
- XX-408
- RT: 2,49 min, MI: 447, método: 2
- XX-121
- RT: 2,65 min, MI: 485, método: 2
- XX-122
- RT: 2,58 min, MI: 487, método: 2
- XX-387
- RT: 2,51 min, MI: 483 [M+1], método: 2
- XX-123
- RT: 2,61 min, MI: 499, método: 2
- XX-124
- RT: 2,66 min, MI: 487, método: 2
- XX-388
- RT: 2,80 min, MI: 458, método: 2
- XX-125
- RT: 2,67 min, MI: 499, método: 2
- XX-126
- RT: 2,68 min, MI: 460, método: 2
- XX-127
- RT: 2,59 min, MI: 459, método: 2
- XX-128
- RT: 2,66 min, MI: 459, método 2
- XX-129
- RT: 2,41 min, MI: 485, método: 2
- XX-130
- RT: 2,63 min, MI: 473, método: 2
- XX-131
- RT: 2,65 min, MI: 485, método: 2
- XX-132
- RT: 2,63 min, MI: 488, método: 2
- XX-133
- RT: 2,68 min. MI: 476, método: 2
- XX-134
- RT: 2,71 min. MI: 476, método: 2
- XX-135
- RT: 2,57 min. MI: 485, método: 2
- XX-136
- RT: 2,62 min, MI: 485, método: 2
- XX-139
- RT: 2,63 min, MI: 471, método: 2
- XX-140
- RT: 2,71 min, MI: 471, método: 2
- XX-144
- RT: 2,55 min, MI: 467, método: 2
- XX-145
- RT: 2,66 min, MI: 493, método:-2
- XX-153
- RT: 2,58 min, MI: 485, método: 2
- XX-154
- RT: 2,63 min, MI: 471, método: 2
- XX-155
- RT: 2,64 min, MI: 446, método: 2
- XX-160
- RT: 4,24 min, MI: 488, método: 2
- XX-161
- RT: 3,90 min, MI: 448, método: 2
- XX-162
- RT: 2,57 min, MI: 461, método: 2
- XX-163
- RT: 2,39 min, MI: 461, método: 2
- XX-173
- RT: 2,66 min, MI: 523, método: 2
- XX-226
- RT: 2,75 min, MI: 474, método: 2
- XX-355
- RT: 2,71 min, MI: 471, método: 2
- XX-368
- RT: 2,62 min, MI: 487, método: 2
- XX-390
- RT: 2,66 min, MI: 471, método: 2
- XX-391
- RT: 2,66 min, MI: 487, método: 2
- XX-393
- RT: 2,69 min, MI: 457, método: 2
- XX-392
- RT: 4,50 min, MI: 473, método: básico
- XX-093
- RT:2,66 min; MI: 471; método: 2
- XX-095
- RT:2,63 min; MI: 501; método: 2
- XX-096
- RT:2,71 min; MI: 473; método: 2
- XX-110
- RT:2,57 min; MI: 485; método: 2
- XX-111
- RT:2,43 min, MI: 471; método: 2
- XX-112
- RT:2,54 min, MI: 462; método: 2
- XX-113
- RT:2,55 min, MI: 485; método: 2
- XX-114
- RT:2,45 min, MI: 471; método: 2
- XX-147
- RT:2,45 min, MI: 459; método: 2
- XX-150
- RT:2,61 min, MI: 430; método: 2
- XX-159
- RT:2,57 min, MI: 400; método: 2
Procedimiento de síntesis general R
Los compuestos se sintetizaron partiendo de 2-{4-[5-(4-aril)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-fenoxi}-etanol, por ejemplo, 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-fenoxi}-etanol (XX-011, que se ha descrito en lo que antecede), siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. En general, después de la conversión del alcohol terminal en un grupo saliente tal como un mesilato, puede realizarse un desplazamiento por una amina bajo condiciones de microondas o condiciones térmicas.
Síntesis 48 Éster 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-fenoxi}-etílico del ácido metanosulfónico
2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-fenoxi}-etanol (XX-011) (0,48 g, 1,26 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml). Trietil amina (0,805 ml, 5,8 mmol) se añadió y la mezcla se enfrió a 0 ºC, a continuación cloruro de metanosulfonilo (0,39 ml, 5,05 mmol) se añadió gota a gota y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente.
10 La mezcla de reacción se lavó con hidrogenocarbonato de sodio al 5 %, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío y se usó sin purificación adicional. Método de LCMS: 1, RT: 5,11 min, MI: 455 [M+1].
Síntesis 49
15 {4-{2-(Bencil-metil-amino)-etoxi]-fenil}-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-amina (XX-025)
Éster 2-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-fenoxi}-etílico del ácido metanosulfónico (0,05 g,
20 0,11 mmol) se disolvió en dimetilacetamida (1 ml). N-Bencilmetilamina (0,071 ml, 0,55 mmol) y trietilamina (0,076 ml, 0,55 mmol) se añadieron y la reacción se calentó a 130 ºC durante 15 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se transfirió a un vial y se purificó por HPLC preparativa. Método de LCMS: 2, RT: 2,86 min, MI: 466 [M+1].
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general. 25
- Nº de código
- Caracterización
- XX-025
- RT: 2,86 min, MI: 466, método: 2
- XX-026
- RT: 2,53 min, MI: 420, método: 2
- XX-027
- RT: 2,37 min, MI: 447, método: 2
- XX-028
- RT: 2,68 min, MI: 453, método: 2
- XX-029
- RT: 2,70 min, MI: 467, método: 2
- XX-030
- RT: 2,72 min, MI: 471, método: 2
- XX-031
- RT: 2,61 min, MI: 434, método: 2
- XX-032
- RT: 2,54 min, MI: 467, método: 2
- XX-033
- RT: 2,52 min, MI: 467, método: 2
- XX-034
- RT: 2,57 min, MI: 481, método: 2
- XX-067
- RT: 2,57 min, MI: 495, método: 2
- XX-065
- RT: 2,50 min, MI: 434, método: 2
- XX-064
- RT: 2,77 min, MI: 480, método: 2
Los siguientes compuestos también se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- LCMS
- XX-157
- RT: 2,62 min, MI: 476, método: 2
- XX-158
- RT: 2,95 min, MI: 494, método: 2
- XX-312
- RT: 2,65 min, MI: 472, método: 2
- XX-329
- RT: 2,66 min, MI: 474, método: 2
5 Procedimiento de síntesis general S
El compuesto se sintetizó partiendo de éster terc-butílico del ácido {4-[5-(4-metoxi-fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-fenil-carbámico (que se ha descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. En general, el grupo Boc puede escindirse utilizando ácido
10 trifluoroacético u otras condiciones adecuadas conocidas por un experto en la materia.
Síntesis 50 N-[5-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1.5-a]piridin-2-il]-benceno-1,3-diamina (XX-061)
20 Se disolvió éster terc-butílico del ácido {4-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazoto[1,5-a]piridin-2-ilamino]-fenil-carbámico (0,08 g, 0,186 mmol) en diclorometano (3 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente a continuación se neutralizó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en dimetilacetamida y se purificó por LCMS preparativa.
25 Método de LCMS: 2, RT: 2,91 min, MI: 332.
El siguiente compuesto se sintetizó usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-061
- RT: 2,91 min, MI: 332, método: 2
Procedimiento de síntesis general T
Los compuestos se sintetizaron partiendo de la 5-aril(4-piperazin-1-il-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il-amina protegida con Boc (que se ha descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. En general, el grupo Boc puede escindirse utilizando ácido trifluoroacético u otras condiciones adecuadas conocidas por un experto en la materia.
Síntesis 51 [5-(4-Metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-(4-piperazin-1-il-fenil)-amina (XX-023)
15 Una solución de 5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (XX-009) (0,05 g, 0,208 mmol) en ácido trifluoroacético (1 ml) se agitó durante 2 horas. Hidrogenocarbonato de sodio saturado se añadió hasta la neutralidad y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa. Método de LCMS: 2, RT: 3,18 min; MI: 401 [M+1]. RMN 1H (DMSO): 2,47-2,52 (m, 4H), 3,08-3,15 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (d, 2H), 7,09-7,15 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H), 7,55-7,61 (m, 3H), 8,02 (d, 2H), 9,37 (s, 1 H)
20 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-023
- RT: 3,18 min; MI: 401; método: 2
- XX-060
- RT: 2,51 min, MI: 429, método: 2
- XX-059
- RT: 2,51 min, MI: 413, método: 2
Procedimiento de síntesis general U
Los compuestos se sintetizaron partiendo de las ftalimido-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piriden-2-il]-fenil-aminas (que se han descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. En general, el grupo ftalimido puede retirarse por hidrazinolisis en un disolvente de reflujo tal como etanol.
A una solución de 2-(3-{4-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-fenoxi}-propil)-isoindol-1,3-diona
10 (XX-039) (0,1 g, 0,192 mmol) en etanol (2 ml), se añadió hidrazina hidrato (0,05 ml, 0,192 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. Después de la retirada de los volátiles a presión reducida, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa. Método de LCMS: 2: RT: 2,62 min, MI: 390 [M+1].
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general. 15
- Nº de código
- Caracterización
- XX-046
- RT: 2,52 min, MI: 376, método: 2
- XX-045
- RT: 2,62 min, MI: 390, método: 2
- XX-041
- RT: 2,53 min; MI: 390; método 1
Procedimiento de síntesis general V
Los compuestos se sintetizaron partiendo de las
20 [5-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirridin-2-il]-[(3-dimetilamino-propenil)-fenil]-aminas (que se han descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. En general, el alqueno puede reducirse usando hidrólisis catalizada con paladio en un disolvente tal como etanol.
[5-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxan-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[3-((E)-3-dimetilamino-propenil)-fenil]-amina (80
10 mg, 0,186 mmol) se disolvió en etanol desgasificado (10 ml) y se añadió paladio al 5 % sobre carbono (50 mg). El matraz se evacuó a continuación volvieron a llenarse con nitrógeno, lo que se repitió 3 veces y el matraz se evacuó por última vez. Un balón de hidrógeno se fijó al matraz y la solución se agitó durante una noche. La reacción se filtró a través de celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró al vacío a continuación se purificó por LCMS preparativa. Método de LCMS: 2, RT: 2,64 min; MI: 430 [M+1].
15 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- LCMS
- XX-115
- RT: 2,64 min, MI: 430, método: 2
- XX-137
- RT: 2,72 min, MI: 430, método: 2
Procedimiento de síntesis general W
20 Los compuestos se sintetizaron partiendo de ésteres terc-butílicos del ácido (2-{4-[5-(2,3-dihidrobenio[1,4]dioxin-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]fenoxi}-alquil)-carbámico protegidos con Boc (que se han descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. En general, el grupo Boc puede escindirse utilizando MP-TsOH o ácido trifluoroacético u otras condiciones adecuadas conocidas por un
25 experto en la materia.
Síntesis 54 [4-((S)-2-Amino-propoxi)-fenil]-[5-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amina (XX-143)
Éster terc-butílico del ácido ((S)-2-{4-[5-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-fenoxi}-propil)-carbámico (100 mg, 0,196 mmol) se disolvió en diclorometano (4 ml) y se añadió MP-TsOH (1 g, 3,23 mmol): La mezcla se agitó durante
10 una noche a temperatura ambiente. La resina se recogió por filtración y se lavó con metanol. El producto a continuación se escindió de la resina con amoniaco 2 M en metanol. El eluyente se concentró al vacío y el producto se purificó por LCMS preparativa.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general. 15
- Nº de código
- LCMS
- XX-138
- RT: 2,6 min, MI: 418, método: 2
- XX-141
- RT: 2,6 min, MI: 418, método: 2
- XX-142
- RT: 2,51 min, MI: 418, método: 2
- XX-143
- RT: 2,59 min, MI: 418, método: 2
Procedimiento de síntesis general X
Los compuestos se sintetizaron partiendo de 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina siguiendo el esquema que
20 se ilustra en lo sucesivo. En general, agitar el material de partida con tiometóxido de sodio en dimetilformamida a 60 ºC formó el derivado de metilsulfanilo. Esto se vio seguido a continuación de una reacción de Buchwald para introducir el primer grupo arilo y subsiguientemente una reacción de tipo Suzuki mediada con cobre para introducir el segundo grupo arilo.
A una solución agitada de 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (20 g, 93,9 mmol) en dimetilformamida (60 ml) se añadió tiometóxido de sodio (8,60 g, 122 mmol) en porciones, y la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar, se añadió agua (350 ml) y el producto se recogió por filtración para dar el compuesto
10 esperado en forma de un sólido de color blanco. No se requirió purificación adicional alguna. Rendimiento: 15,7 g, 93 %; método de LCMS: 3, RT: 1,38 min, MI: 181 [M+1].
Síntesis 56
15 (5-Metilsulfanil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina
Un vial de microondas que contiene 5-metilsulfanil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (13,5 g, 74,9 mmol).
20 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)pirrolidina (20,2 ml, 97,3 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (3,42 g, 3,74 mmol), xantphos (4,33 g, 7,49 mmol), terc-butóxido de sodio (14,7 g, 150 mmol) y 1,4-dioxano (90 ml) se calentó bajo radiación de microondas (150 ºC, 10 min). N,N-Dimetilacetamida (1 ml) se añadió para ayudar con la absorción de microondas. Los volátiles se retiraron bajo evaporación rotatoria y el producto a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida graduada (metanol al 2-10 % : diclorometano) para proporcionar un sólido de
25 color marrón pálido. Rendimiento: 19,3 g, 70 %; método de LCMS: 2, RT: 2,28 min, MI: 370 [M+1]. 1H RMN (CDCl3. 300 MHz): 7,53 (d, 2H), 7,40 (d 1H), 7,26 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,93 (d 2H), 6,64 (d, 1H), 4,11 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,64 (s, 7H), 1,81 (s, 4H).
Síntesis 57
30 [5-(4-Metanosulfonil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5,a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-215)
35 (5-metilsulfanil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (50 mg, 0,135 mmol), ácido 4-metanosulfoniloxibencenoborónico (60 mg, 0,300 mmol), tiofeno carboxilato de cobre (I) (575 mg, 0,300 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (16 mg. 0,014 mmol) y tetrahidrofurano (1,2 ml) se añadieron a un tubo de microondas que contiene una barra agitadora. La mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 150 ºC durante 10 min. La mezcla de reacción se cargó sobre un cartucho de SCX, que se lavó con metanol y el producto se eluyó
40 subsiguientemente con amoniaco 2 M en metanol. Habiendo retirado todos los disolventes bajo evaporación rotatoria, el producto se purificó por HPLC preparativa. Método de LCMS: 3, RT: 2,39 min, MI: 478 [M+1]. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): 8,54 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,92 (t, 3H), 4,24 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,02 (s, 4H), 1,89 (s, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-216
- RT: 3,06 min, MI: 476, método: 3
- XX-419
- RT: 2,67 min, MI: 486, método: 2
- XX-420
- RT: 2,92 min, MI: 486,32, método: 2
- XX-421
- RT: 2,84 min, MI: 460,33, método: 2
- XX-422
- RT: 3,14 min, MI: 484,3, método: 2
- XX-423
- RT: 2,68 min, MI: 508,37, método: 2
- XX-213
- RT: 2,63 min, MI: 414, método: 2
- XX-201
- RT: 2,56 min, MI: 406, método: 2
- XX-215
- RT: 2,39 min, MI: 478, método: 3
- XX-200
- RT: 2,37 min, MI: 431, método: 2
- XX-217
- RT: 2,57 min, MI: 444, método: 3
- XX-212
- RT: 2,73 min, MI: 414, método: 2
- XX-218
- RT: 2,81 min, MI: 468, método: 3
- XX-361
- RT: 2,41 min, MI: 433, método: 2
- XX-219
- RT: 2,03 min, MI: 401, método: 3
- XX-237
- RT: 2,32 min, MI: 430, método: 3
- XX-090
- RT: 2,33 min, MI: 430, método: 3
- XX-239
- RT: 2,36 min, MI: 471, método: 3
- XX-236
- RT:2,48 min, MI: 443, método: 2
- XX-240
- RT: 2,66 min, MI: 448, método: 3
- XX-241
- RT: 2,36 min, MI: 457, método: 3
- XX-362
- RT: 2,63 min, MI: 435, método: 2
- XX-242
- RT: 2,87 min, MI: 450, método: 3
- XX-357
- RT: 2,43 min, MI: 433, método: 2
- XX-243
- RT: 2,46 min, MI: 434, método: 3
- XX-244
- RT: 2,90 min, MI: 484, método: 3
- XX-207
- RT: 2,78 min, MI: 458, método: 2
- XX-363
- RT: 2,34 min, MI: 442, método: 2
- XX-358
- RT: 2,38 min, MI: 447, método: 2
- XX-210
- RT: 2,61 min, MI: 434, método: 2
- XX-245
- RT: 2,52 min, MI: 460, método: 3
- XX-208
- RT: 2,62 min, MI: 442, método: 2
- XX-246
- RT: 2,55 min, MI: 490, método: 3
- XX-247
- RT: 3,04 min, MI: 492, método: 3
- XX-209
- RT: 2,66 min, MI: 472, método: 2
- XX-248
- RT: 2,01 min, MI: 471, método: 3
- XX-211
- RT: 2,45 min, MI: 434, método: 2
- XX-206
- RT: 2,67 min, MI: 443, método: 2
- XX-156
- RT: 2,82 min, MI: 515, método: 2
- XX-199
- RT: 2,64 min, MI: 458, método: 2
- XX-269
- RT: 2,30 min, MI: 457, método: 2
- XX-205
- RT: 2,37 min, MI: 457, método: 2
- XX-270
- RT: 2,63 min, MI: 480, método: 2
- XX-278
- RT: 3,02 min, MI: 506, método: 2
- XX-279
- RT: 2,79 min, MI: 428, método: 2
- XX-359
- RT: 2,42 min, MI: 451, método: 2
- XX-280
- RT: 2,78 min, MI: 432, método: 2
- XX-204
- RT: 2,09 min, MI: 415, método: 2
- XX-282
- RT: 2,80 min, MI: 451, método: 2
- XX-283
- RT: 2,37 min, MI: 478, método: 2
- XX-360
- RT: 2,66 min, MI: 461, método: 2
- XX-291
- RT: 2,89 min, MI: 502, método: 2
- XX-194
- RT: 2,54 min, MI: 430, método: 2
- XX-292
- RT: 2,82 min, MI: 428, método: 2
- XX-293
- RT: 2,88 min, MI: 440, método: 2
- XX-195
- RT: 2,81 min, MI: 468, método: 2
- XX-297
- RT: 2,86 min, MI: 468, método: 2
- XX-298
- RT: 2,87 min, MI: 468, método: 2
- XX-299
- RT: 2,69 min, MI: 440, método: 2
- XX-365
- RT: 2,73 min, MI: 458, método: 2
- XX-235
- RT: 2,43 min, MI: 431, método: 2
- XX-202
- RT: 2,29 min, MI: 390, método: 2
- XX-089
- RT: 2,73 min, MI: 472, método: 2
- XX-331
- RT: 5,05 min, MI: 458, método: básico
- XX-333
- RT: 2,62 min, MI: 460, método: 2
- XX-334
- RT: 2,73 min, MI: 448, método: 2
- XX-196
- RT: 2,49 min, MI: 434, método: 2
- XX-335
- RT: 3,04 min, MI: 536, método: 2
- XX-336
- RT: 3,10 min, MI: 540, método: 2
- XX-337
- RT: 2,79 min, MI: 444, método: 2
- XX-338
- RT: 3,08 min, MI: 536, método: 2
- XX-339
- RT: 3,16 min, MI: 540, método: 2
- XX-340
- RT: 3,07 min, MI: 536, método: 2
- XX-183
- RT:2,18 min, MI: 443, método: 2
- XX-197
- RT: 2,32 min; MI: 432, método: 2
- XX-198
- RT: 2,07 min, MI: 444, método: 2
- XX-203
- RT: 2,55 min, MI: 390, método: 2
Procedimiento de síntesis general Y
Los compuestos se sintetizaron partiendo de {5-[3-(4-metoxi-benciloxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piriden-2-il}-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi-fenil]-amina o {5-[4-(4-metoxi-benciloxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piriden-2-il}-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (que se han descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. El grupo para-metoxibencilo puede retirarse usando ácido trifluoroacético o cualesquiera otras condiciones conocidas por un experto en la materia.
{5-[3-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (2,90 g, 5,41 mmol)
10 se disolvió en diclorometano (10 ml). Ácido trifluoroacético (10 ml) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La neutralización se realizó mediante la adición de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, a continuación los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado. Rendimiento 2,01 g, 89 %. 50 mg se purificaron por HPLC preparativa.
15 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-256
- RT: 2,39 min, MI: 416, método: 2
- XX-151
- RT:2,40 min, MI: 416, método: 2
- Procedimiento de síntesis general Z
- 20
- Los
- compuestos se sintetizaron partiendo de
- {2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenoles
- (que se han descrito en lo que
- antecede) siguiendo el esquema en lo sucesivo.
Bromuro de tetrahidrofurfurilo (20 mg, 0,18 mmol) se añadió a una solución agitada de
10 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}fenol (50 mg, 0,12 mmol) y carbonato de potasio (25 mg, 0,18 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml): La mezcla se calentó durante una noche a 80 ºC a continuación se enfrió y se transfirió a un vial para una purificación por HPLC preparativa. RT: 2,70 min, MI: 500,22, método: 2.
15 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-175
- RT:270 min, MI: 500, método: 2
- XX-330
- RT: 2,82 min, MI: 540, método: básico
- XX-332
- RT: 3,86 min, MI: 508, método: básico
- XX-146
- RT:2,76 min, MI: 500; método: 2
- XX-148
- RT:2,78 min, MI: 454, método: 2
- XX-341
- RT: 2,56 min, MI: 448, método: 2
- XX-400
- RT: 3,1 min, MI: 520, método: 2
- XX-401
- RT: 3,21 min, MI: 574, método: 2
- XX-402
- RT: 3,16 min, MI: 574, método: 2
- XX-403
- RT: 2,85 min, MI: 563, método: 2
- XX-404
- RT: 3,31 min, MI: 472, método: 2
- XX-405
- RT: 5,26 min, MI: 458, método: 2
- XX-407
- RT: 3,23 min, MI: 560, método: 2
- XX-457
- MI: 520,40, RT: 5,71 min, método: básico
- XX-458
- MI: 574,36, RT: 5,80 min, método: básico
- XX-459
- MI: 577,44, RT: 2,77 min, método: 2
- XX-460
- MI: 524,40, RT: 2,63 min, método: 2
Procedimiento de síntesis general AA
Los compuestos se sintetizaron partiendo de
5 {2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenoles (que se han descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. Puede lograrse la formación de triflato usando N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) o cualquier otro método conocido por un experto en la materia. El subsiguiente bi-arilo puede formarse usando química de Suzuki utilizando tetraquis(trifenilfosfina)paladio u otro catalizador adecuado.
Síntesis 60
15 Éster 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenilílico del ácido trifluoro-metanosulfónico
20 N-Fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (0,51 g, 1,44 mmol) se añadió a una solución agitada de 3-{2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenol 0,4 g, 0,96 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 1,92 mmol) en diclorometano (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y el producto se extrajo en diclorometano (x 2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento 0,53 g, 100 %. LCMS RT: 5,08 min, MI: 548, método: 2.
Síntesis 61
(5-Bifenil-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-164)
10 Un vial de microondas se cargó con éster 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico (50 mg, 0,09 mmol), ácido bencenoborónico (15 mg, 0,12 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (10 mg, 0,009 mmol), fosfato de potasio (0,5 M en agua, 0,36 ml, 0,18 mmol) y N,N’-dimetilacetamida (1 ml). La reacción se calentó a 150 ºC
15 durante 10 minutos bajo irradiación de microondas. Después, la mezcla se filtró a través de un lecho de sílice, se lavó con metanol y se concentró al vacío. El producto se purificó por LCMS preparativa para producir el producto deseado. RT: 2,96 min, MI: 476,22, método: 2
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general. 20 Procedimiento de síntesis general BB
- Nº de código
- Caracterización
- XX-164
- RT: 2,96 min, MI: 476, método: 2
- XX-188
- RT: 2,9 min, MI: 466, método: 2
- XX-165
- RT: 2,82 min, MI: 466, método: 2
- XX-185
- RT:2,96 min, MI: 466, método: 2
- XX-166
- RT: 2,91 min, MI: 482, método: 2
- XX-167
- RT: 2,52 min, MI: 466, método: 2
- XX-186
- RT: 2,96 min, MI: 482, método: 2
- XX-187
- RT: 2,49 min, MI: 466, método: 2
- XX-168
- RT: 2,86 min, MI: 466, método: 2
- XX-191
- RT: 2,67 min, MI: 495, método: 2
- XX-149
- RT:2,62 min, MI: 480, método: 2
- XX-189
- RT: 2,59 min, MI: 480, método: 2
- XX-169
- RT:2,58 min, MI: 480, método: 2
- XX-190
- RT: 2,75 min, MI: 495, método: 2
- XX-170
- RT: 2,62 min, MI: 508, método: 2
- XX-171
- RT: 2,58 min, MI: 480, método: 2
- XX-172
- RT: 2,66 min, MI: 494, método: 2
- XX-463
- MI: 496,30, RT: 3,00 min, método: 2
- XX-464
- MI: 495,32, RT: 2,66 min, método: 2
- XX-465
- MI: 490,37, RT: 3,04 min, método: 2
- XX-466
- MI: 478,30, RT: 2,22 min, método: 2
- XX-467
- MI: 494,34, RT: 2,96 min, método: 2
- XX-468
- MI: 506,35, RT: 2,93 min, método: 2
- XX-469
- MI: 478,30, RT: 2,45 min, método: 2
Los compuestos se sintetizaron partiendo de éster terc-butílico del ácido (3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenil)-carbámico (que se ha descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. El grupo Boc puede retirarse usando ácido trifluoroacético o cualesquiera otras condiciones conocidas por un experto en la materia.
10 Síntesis 62 [5-(3-Amino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-255)
15 Éster terc-butílico del ácido (3-{2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenil)-carbámico (1,39 g, 2,71 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml). Ácido trifluoroacético (10 ml) se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La neutralización se realizó mediante la adición de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se
20 lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado. Rendimiento 830 mg, 74 %. 50 mg se purificaron por LCMS preparativa.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-255
- RT:2,17 min, MI: 415, método: 2
- XX-184
- RT:2,32 min, MI: 415, método: 2
25 Procedimiento de síntesis general BB
Los compuestos se sintetizaron partiendo de {2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-aminas siguiendo el esquema que se ilustra en
30 lo sucesivo. La reacción de la anilina con un cloruro de acilo puede realizarse en presencia de trietilamina para generar la amida correspondiente.
A una suspensión agitada de [5-(4-amino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina
10 (0,05 g, 0,121 mmol) y trietilamina (19 µl, 0,133 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió cloruro de benzoílo (17 µl, 0,133 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, a continuación se filtró a través de un lecho de sílice, se lavó con metanol y los filtrados se combinaron y se concentraron al vacío. El producto se purificó por LCMS preparativa para proporcionar el producto deseado RT: 2,77 min, MI: 519, método: 2; 1H RMN (DMSO, 300 MHz): 8,62 (s, 1H), 8,07 (2H, d), 7,97 (2H, d), 7,92 (d, 2H) 7,54-7,41 (m, 5H), 7,01 (1H, d), 6,85 (d, 2H), 4,31 (t, 2H),
15 3,37 (t, 2H), 3,26 (s, 4H), 3,12 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,02 (s, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-221
- RT: 2,77 min, MI: 519, método: 2
- XX-220
- RT: 2,91 min, MI: 553; 555, método: 2
- XX-222
- RT: 2,98 min, MI: 566; método: 2
- XX-249
- RT: 2,40 min, MI: 520; método: 2
- XX-250
- RT: 2,54 min, MI: 510; método: 2
- XX-251
- RT: 2,69 min, MI: 524; método: 2
- XX-177
- RT: 2,82 min, MI: 553, método: 2
- XX-178
- RT: 2,55 min, MI: 483, método: 2
- XX-179
- RT: 2,71 min, MI: 519, método: 2
- XX-180
- RT: 2,43 min, MI: 520, método: 2
- XX-181
- RT: 2,57 min, MI: 509, método: 2
- XX-182
- RT: 2,83 min, MI: 561, método: 2
- XX-192
- RT: 2,54 min, MI: 510, método: 2
Procedimiento de síntesis general CC
Los compuestos se sintetizaron partiendo de [5-(amino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-aminas (que se han descrito en lo que 5 antecede) siguiendo el esquema en lo sucesivo. Las amidas pueden formarse usando cualquier reactivo de acoplamiento de amida tales como HBTU en presencia de base conocido por un experto en la materia.
10 Síntesis 64
2-(3-Cloro-fenil)-N-(3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenil)-acetamida (XX-227)
[5-(3-Amino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (50 mg, 0,121 mmol), ácido 3-clorofenilacético (25 mg, 0,145 mmol) y diisopropiletilamina (25 µl, 0,145 mmol) se disolvieron en dimetilacetamida (1 ml). HBTU (55 mg, 0,145 mmol) se añadió subsiguientemente y la mezcla se agitó durante una noche. El producto se
20 purificó por HPLC preparativa. RT: 2,9 min, MI: 567, método: 2.
Los compuestos se fabricaron partiendo de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)-propiónico tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. En general, la metilación puede realizarse usando yoduro de metilo y cualquier base no nucleófila fuerte tal como hexametildisilizano de litio. El ácido carboxílico puede formarse por hidrólisis catalizada o
25 bien por ácido o bien por base del éster.
Se añadió gota a gota 3-clorofenilacetato de metilo (0,5 g, 2,71 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a una solución a -78 ºC de hexametildisilizano de litio 1 M en tetrahidrofurano (3,25 ml, 3,25 mmol). Después de 30 min, se añadió yodometano (0,2 ml, 3,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min, se calentó a temperatura ambiente, y se
10 agitó durante 4 h. Los volátiles se retiraron al vacío. Se añadió agua y el producto se extrajo en acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso a continuación salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento 0,47 g, 87 %. LCMS RT: 4,78 min, MI: 199-201, método: 2.
15 Síntesis 66
Ácido 2-(4-Cloro-fenil)-propiónico
20 Hidróxido de litio (0,17 g, 7,10 mmol) se añadió a una solución agitada de éster metílico del ácido 2-(4-cloro-fenil)-propiónico (0,47 g, 2,366 mmol) en tetrahidrofurano, agua y metanol (4:1:1, 12 ml). La mezcla se agitó durante una noche y los volátiles se evaporaron al vacío. La mezcla se basificó mediante la adición de hidrogenocarbonato de sodio acuoso y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa a continuación se acidificó con HCl
25 2 M y el producto se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento 0,4 g, 91 %. RMN 1H (300 MHz, DMSO): 1,36 (d, 3H), 3,72 (c, 1H), 7,23-7,38 (m, 4ArH), 12,48 (s a, 1H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general. 30
- Nº de código
- Caracterización
- XX-227
- RT: 2,9 min, MI: 567, método: 2
- XX-228
- RT: 3,02 min, MI: 581, método: 2
Procedimiento de síntesis general DD
Los compuestos se sintetizaron partiendo de
35 {2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-aminas siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. La reacción de la anilina con un aldehído puede realizarse en presencia de MP-CNBH3 y ácido acético para generar la amina deseada.
Síntesis 67 {5-[4-(3-Cloro-bencilamino)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-223)
A una suspensión agitada de [5-(4-amino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (0,05 g, 0,121 mmol) y MP-CNBH3 (180 mg, 0,360 mmol) en metanol (1 ml) se añadió ácido acético (6 µl, 0,121 mmol) seguido de 3-clorobenzaldehído (15 µl, 0,133 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, a
10 continuación se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por HPLC preparativa para producir el producto deseado. RT: 3,09 min, MI: 539, método: 2; 1H RMN (DMSO, 300 MHz): 8,47 (s, 1H), 7,90 (2H, d), 7,50-7,27 (m, 8H), 6,92 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,26 (s, 4H), 2,03 (s, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general. 15
- Nº de código
- Caracterización
- XX-223
- RT: 3,09 min, MI: 539, método: 2
- XX-252
- RT: 2,9 min, MI: 505, método: 2
- XX-265
- RT: 3,07 min, MI: 519, método: 2
- XX-266
- RT: 2,87 min, MI: 535, método: 2
- XX-267
- RT: 3,05 min, MI: 519, método: 2
- XX-268
- RT: 2,8 min, MI: 495, método: 2
- XX-257
- RT: 2,79 min, MI: 495, método: 2
- XX-258
- RT: 2,11 min, MI: 509, método: 2
- XX-259
- RT: 2,17 min, MI: 509, método: 2
- XX-260
- RT: 2,58 min, MI: 512, método: 2
- XX-261
- RT: 2,29 min, MI: 495, método: 2
- XX-262
- RT: 2,59 min, MI: 523, método: 2
- XX-263
- RT: 2,59 min, MI: 540, método: 2
- XX-394
- RT: 4,25 min, MI: 526, método: 2
- XX-395
- RT: 4,97 min, MI: 509, método: 2
- XX-396
- RT: 2,61 min, MI: 509,36, método: 2
- XX-397
- RT: 2,64 min, MI: 524,35, método: 2
- XX-398
- RT: 2,92 min, MI: 505,35, método: 2
- XX-399
- RT: 2,77 min, MI: 471,33, método: 2
- XX-442
- MI: 506,35, RT: 2,13 min, método: 2
- XX-443
- MI: 524,32, RT: 2,61 min, método: 2
- XX-444
- MI: 469,30, RT: 2,52 min, método: 2
- XX-445
- MI: 572,35, RT: 2,91 min, método: 2
- XX-446
- MI: 510,32, RT: 2,60 min, método: 2
- XX-447
- MI: 566,34, RT: 2,79 min, método: 2
- XX-448
- MI: 563,34, RT: 2,96 min, método: 2
- XX-449
- MI: 523,37, RT: 2,03 min, método: 2
- XX-450
- MI: 565,37, RT: 2,85 min, método: 2
- XX-451
- MI: 535,37, RT: 2,83 min, método: 2
- XX-452
- MI: 535,37, RT: 2,85 min, método: 2
- XX-453
- MI: 535,37, RT: 2,82 min, método: 2
- XX-454
- MI: 519,37, RT: 2,96 min, método: 2
- XX-455
- MI: 519,37, RT: 2,95 min, método: 2
- XX-456
- MI: 523,36, RT: 2,89 min, método: 2
- XX-238
- MI: 523,35, RT: 2,88 min, método: 2
- XX-264
- MI: 523,36, RT: 2,91 min, método: 2
Procedimiento de síntesis general EE
Los compuestos se sintetizaron partiendo de {2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-aminas siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. La reacción de la anilina con un cloruro de sulfonilo puede realizarse en presencia de trietilamina para producir la sulfonamida correspondiente.
- 10
- Síntesis 68
- 15
- 4-Metoxi-N-(4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenil)-bencenosulfonamida (XX-254)
A una solución agitada de [5-(4-amino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (0,05 g, 0,121 mmol) en diclorometano, trietilamina (22 µl, 0,154 mmol) seguido de cloruro de 3-metoxibencilsulfonilo (15 µl,
20 0,133 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, a continuación se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado. RT: 2,77 min, MI: 585, método: 2; 1H RMN (DMSO, 300 MHz): 9,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,55-7,51 (m, 4H), 7,27 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,70 (s, 4H), 1,75 (s, 4H).
25 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-253
- RT: 2,42 min, MI: 493; método: 2
- XX-254
- RT: 2,77 min, MI: 585; método: 2
- XX-271
- RT: 2,84 min, MI: 569; método: 2
- XX-224
- RT: 2,33 min, MI: 493, método: 2
Procedimiento de síntesis general FF
Los compuestos se sintetizaron partiendo de [5-(amino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-aminas (que se han descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema en lo sucesivo. Las ureas pueden formarse por reacción de la anilina con un isocianato en un disolvente apropiado.
Síntesis 69 1-Fenil-3-(3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenil)-urea (XX-174)
[5-(3-Amino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (50 mg, 0,121 mmol) se disolvió en cloroformo (3 ml). Se añadió isocianato de fenilo (0,12 ml, 0,131 mmol) y la mezcla se agitó durante una
20 noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado. RT: 2,78 min, MI: 534, método: 2. 1H RMN (DMSO, 300 MHz): 1,76 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,99 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,34 -7,66 (m, 9H), 8,32 (s, 1H), 9,43 (s a, 1H), 9,68 (s a, 1H), 9,81 (s, a, 1H).
25 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-174
- RT: 2,78 min, MI: 534, método: 2
- XX-176
- RT: 3,04 min, MI: 568, método: 2
- XX-225
- RT: 3,14 min, MI: 602, método: 2
- XX-229
- RT: 2,83 min, MI: 564, método: 2
- XX-230
- RT: 2,82 min, MI: 564, método: 2
- XX-231
- RT: 2,78 min, MI: 564, método: 2
- XX-232
- RT: 2:91 min; MI: 568, método: 2
- XX-233
- RT: 3,11 min, MI: 568, método: 2
- XX-234
- RT: 3,14 min, MI: 602, método: 2
Procedimiento de síntesis general FF
Los compuestos se sintetizaron partiendo de éster terc-butílico del ácido (3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-bencil)-carbámico (que se ha descrito en lo que antecede) siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. El grupo Boc puede retirarse usando ácido trifluoroacético o cualesquiera otras condiciones conocidas por un experto en la materia.
Síntesis 70 [5-(3-Aminometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-308)
Éster terc-butílico del ácido (3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-bencil)-carbámico (1,78 g, 3,37 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml). Ácido trifluoroacético (20 ml) se añadió y la reacción se agitó durante 2 horas. La
20 neutralización se realizó mediante la adición de hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado. Rendimiento: 460 mg, 32 %. 50 mg se purificaron por HPLC preparativa.
25 El siguiente compuesto se sintetizó usando este método.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-308
- RT: 1,93 min, MI: 429, método: 2
Procedimiento de síntesis general JJ
30 Los compuestos se sintetizaron partiendo de ésteres etílicos del ácido {2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico (que se han descrito en lo que antecede) tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. En general, el ácido carboxílico puede formarse por hidrólisis de éster catalizada o bien por ácido o bien por base. La síntesis de oxadiazol puede realizarse sometiendo a reflujo con una hidrazida adecuada en oxicloruro de fósforo o mediante cualquier otro medio conocido por un experto en la materia.
Síntesis 74 Ácido 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico
10 Éster etílico del ácido 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico (1,28 g, 2,71 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) e hidróxido de potasio (0,45 g, 8,12 mmol) se añadió. La reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la refrigeración el disolvente se retiró al vacío e hidrogenocarbonato de sodio acuoso se añadió al residuo. La capa acuosa básica se lavó con diclorometano, a continuación se neutralizó con HCl 2 M y el
15 precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y tolueno, después se secó al vacío para dar el producto deseado. Rendimiento: 0,64 g, 53 %. LCMS RT: 2,45 min, MI: 444, método: 2.
Síntesis 75
{5-[3-(5-Fenil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-309)
Oxicloruro de fósforo (5 ml) se añadió gota a gota a ácido 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico (50 mg, 0,113 mmol) y
10 benzhidrazida (15 mg, 0,113 mmol). La solución se calentó a reflujo durante una noche. Una vez enfriada, la mezcla de reacción se añadió gradualmente a hielo / agua. La solución se basificó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y subsiguientemente se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron varias veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó por HPLC preparativa. LCMS RT: 2,80 min, MI: 544, método: 2.
15 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Procedimiento de síntesis general KK
- 20
- Los
- compuestos se sintetizaron partiendo de éster etílico del ácido
- 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico (que
- se ha descrito en lo que
- antecede) tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo.
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (82,6 mg, 2,12 mmol) en éter dietílico (10 ml) se añadió éster etílico del
10 ácido 3-{2-[4-(2-pirolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico (0,50 g, 1,06 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió agua para enfriar el hidruro y la capa acuosa se retiró. La capa orgánica se concentró al vacío, y el producto en bruto se cargó sobre una columna SCX, que se lavó con metanol y el producto eluyendo con amoniaco 2 M en metanol, a continuación se concentró al vacío. Rendimiento: 0,35 g, 76 %. Una pequeña cantidad se purificó por HPLC preparativa. RT: 2,32, MI: 430, método: 2.
15 Síntesis 77 [5-(3-Clorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-341)
(3-{2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-fenil)-metanol (0,35 g, 0,815 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml). Trietilamina (508 µl, 3,670 mmol) se añadió y la mezcla se enfrió a 0 ºC, a continuación cloruro de metanosulfonilo (252 µl, 3,260 mmol) se añadió gota a gota y la reacción se dejó calentar a
10 temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Una pequeña muestra del producto deseado se purificó por HPLC preparativa. RT: 2,56 min, MI: 448 y 450,18, método: 2.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
15 Procedimiento de síntesis general LL
Los compuestos se sintetizaron partiendo de ácidos {2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico (que se han descrito en lo que
20 antecede) tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. En general, las biaril cetonas pueden obtenerse por reacción de una amida de Weinreb con un reactivo de Grignard.
Ácido 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico (0,2 g, 0,451 mmol) se
10 disolvió en dimetilacetamida (5 ml). Clorhidrato N-O-dimetilhidroxilamina (53 mg, 0,541 mmol) y di-isopropiletilamina (0,19 ml, 1,08 mmol) se añadieron seguido de HBTU (0,21 g, 0,541 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado. El producto se extrajo en diclorometano (x 2), y los compuestos orgánicos combinados se lavaron varias veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para
15 dar el producto deseado. Rendimiento 0,2 g, 91 %. LCMS RT: 2,41 min, MI: 487 método: 2.
Síntesis 79
Benzo[1,3]dioxol-5-il-(3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}fenil)-metanona (XX-310)
Una solución de metoxi-metil-amida del ácido 3-amino-6-fenil-pirazina-2-carboxílico (50 mg; 0,10 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se enfrió a 0 ºC y bromuro de 3,4-(metilenedioxi)fenilmagnesio (1 M en
10 tetrahidrofurano / tolueno) (1,0 ml, 1,0 mmol) se añadió gota a gota en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. El producto se purificó inicialmente sobre un cartucho SCX a continuación por HPLC preparativa. LCMS RT: 2,77 min, MI: 548, método: 2
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general. 15
- Nº de código
- Caracterización
- XX-310
- RT: 2,77 min, MI: 548, método: 2
- XX-313
- RT: 2,96 min, MI: 538, método: 2
- XX-314
- RT: 2,96 min, MI: 538, método: 2
Procedimiento de síntesis general MM
Los compuestos se sintetizaron partiendo de ácido
20 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico (que se ha descrito en lo que antecede) tal como se muestra en el esquema en lo sucesivo. La síntesis de amidas puede realizarse usando HBTU o reactivos de acoplamiento o mediante cualquier otro medio conocido por un experto en la materia.
Síntesis 80 N-(4-Cloro-bencil)-3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}benzamida (XX-462)
5 A una solución agitada de ácido 3-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-benzoico (50 mg, 0,113 mmol), 4-clorobencilamina (27,5 µl, 0,226 mmol), EDC (44 mg, 0,226 mmol) y di-isopropiletilamina (98,5 µl, 0,564 mmol) se añadió HOBt (31 mg, 0,226 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y el
10 producto deseado se purificó por HPLC preparativa. RT: 4,63 min, MI: 567,31, método: básico. 1H RMN (DMSO, 300 MHz): 9,43 (s, 1H), 9,22 (t, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,63 (m, 6H), 7,36 (s, 3H), 7,24 (dd, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,99 (t, 2H),2,81 (t, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,69 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general. 15
- Nº de código
- Caracterización
- X-301
- RT: 2,59 min, MI: 499, método: 2
- XX-321
- RT: 2,87 min, MI: 553, método: 2
- XX-322
- RT: 2,87 min, MI: 553, método: 2
- XX-462
- MI: 567,31, RT: 4,63 min, método: básico
Procedimiento de síntesis general NN
Los compuestos se sintetizaron partiendo de 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina siguiendo el esquema que
20 se ilustra en lo sucesivo. En general, este compuesto se hizo reaccionar con ácido éster de pinacol 1-bencilpirazol-4-borónico bajo condiciones de Suzuki normales usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio como un catalizador. Una reacción de Buchwald se usó a continuación para instalar un grupo arilo, Ar1, y se llevó a cabo la desprotección del grupo bencilo bajo condiciones de hidrogenación para proporcionar el pirazol libre.
Un vial se cargó con 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (2,00 g, 9,39 mmol), ácido
10 1-bencilpirazol-4-borónico, éster de pinacol (3,20 g, 11,3 mmol), fosfato de potasio (4,00 g, 18,8 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1. 10 g, 0,94 mmol). Dimetilacetamida (24 ml) y agua (8 ml) se añadieron y la mezcla de reacción se calentó bajo irradiación de microondas a 150 ºC durante 10 min. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron varias veces con agua, una vez con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. La trituración en la
15 cantidad mínima de diclorometano y éter dietílico dio un sólido de color naranja que no requirió purificación adicional alguna. Rendimiento: 1,82 g, 67 %; método de LCMS: 2, RT: 2,37 min, MI: 291 [M+1].
Síntesis 82
20 [5-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-193) Un vial de microondas que contiene 5-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina (6,42 g, 22,1 mmol), 1-(2-(4-bromofenoxi)etil)pirrolidina (5,1 ml, 24,3 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,633 g, 1,11 mmol), xantphos (1,28 g, 2,22 mmol), terc-butóxido de sodio (4,34 g, 44,2 mmol) y 1,4-dioxano (50 ml) se calentó bajo irradiación de microondas (130 ºC, 15 min). Se añadió dimetilacetamida (2,5 ml) para ayudar con la absorción de
5 microondas. Los volátiles se retiraron bajo evaporación rotatoria, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío y después de la trituración con la cantidad mínima de diclorometano en éter dietílico dio un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 8,12 g, 77 %; método de LCMS: 2, RT: 2,52 min, MI: 480 [M+1].
10 Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
Síntesis 83 [5-(1H-Pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-202)
20 [5-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (1,66 g, 3,46 mmol) e hidróxido de paladio (1,6 g) se suspendieron en metanol (50 ml) y se añadió HCl conc. (1 ml). La suspensión se agitó a continuación en una atmósfera de hidrógeno a 50 ºC durante 18 horas después de lo cual el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. Carbonato de sodio (sat. al 50 %.) se añadió, y el precipitado, un sólido de color marrón pálido, se recogió por filtración. Rendimiento: 1,22 g, 90 %; método de LCMS: 2, RT: 2,13 min, MI: 390
25 [M+1]. 1H RMN (DMSO): 1,75-1,85 (m, 4H), 2,92-2,98 (m, 4H), 3,16 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,43 (s, 1H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
30 Procedimiento de síntesis general OO
Los compuestos se sintetizaron partiendo de [5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina siguiendo el esquema que se
35 ilustra en lo sucesivo. La reacción del pirazol con un cloruro de sulfonilo puede realizarse en presencia de trietilamina para producir la sulfonamida correspondiente.
Síntesis 84 [5-(1-Metanosulfonil-1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (XX-276)
A una solución agitada de [5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (0,05 g, 0,128 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió trietilamina (23 µl, 0,166 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (12 µl, 0,154 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, a continuación se
10 filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por HPLC preparativa para producir el producto deseado. RT: 2,41 min, MI: 468, método: 2; 1H RMN (DMSO, 300 MHz): 9,56 (s. 1H), 9,47 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,69-7,54 (m, 3H), 6,93 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,67 (s, 4H), 1,74 (s, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general. 15
- Nº de código
- Caracterización
- XX-276
- RT: 2,14 min, MI: 468; método: 2
- XX-284
- RT: 2,57 min, MI: 510; método: 2
- XX-285
- RT: 2,82 min, MI: 564; método: 2
- XX-286
- RT: 2,71 min, MI: 558; método: 2
- XX-287
- RT: 2,74 min, MI: 612; método: 2
- XX-288
- RT: 2,70 min, MI: 578; método: 2
- XX-389
- RT: 2,45 min, MI: 513, método: 2
- XX-289
- RT: 2,72 min, MI: 560; método: 2
- XX-295
- RT: 2,67 min, MI: 558; método: 2
- XX-296
- RT: 2,66 min, MI: 510; método: 2
- XX-374
- RT: 4,08 min, MI: 482; método: básico
- XX-375
- RT: 2,54 min, MI: 494; método: 2
- XX-377
- RT: 2,82 min, MI: 514; método: 2
- XX-378
- RT: 2,79 min, MI: 564; método: 2
- XX-379
- RT: 2,96 min, MI: 538; método: 2
- XX-380
- RT: 2,60 min, MI: 496; método: 2
- XX-381
- RT: 2,81 min, MI: 536; método: 2
- XX-382
- RT: 2,72 min, MI: 550; método: 2
- XX-383
- RT: 2,64 min, MI: 510; método: 2
- XX-384
- RT: 2,84 min, MI: 524; método: 2
- XX-385
- RT: 2,74 min, MI: 549; método: 2
Procedimiento de síntesis general PP
Los compuestos se sintetizaron partiendo de
20 [5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. La reacción del pirazol con un halo-alquilo puede realizarse en presencia de carbonato de potasio para producir la amina alquilada correspondiente.
A una solución agitada de [5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina
10 (0,05 g, 0,128 mmol) en dimetilacetamida (1 ml) se añadió carbonato de potasio (265 mg, 0,192 mmol) seguido de 1-bromobutano (13 µl. 0,115 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, a continuación se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por HPLC preparativa para producir el producto deseado. LCMS: RT: 2,56 min, MI: 446, método: 2; 1H RMN (DMSO, 300 MHz): 9,42 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 6,95 (d, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,72 (s, 4H), 1,88 (t, 2H), 1,83 (s,
15 4H), 1,30 (dd, 2H), 0,92 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-303
- RT: 2,56 min, MI: 446; método: 2
- XX-290
- RT: 2,72 min, MI: 494;, método: 2
- XX-302
- RT: 2,36 min, MI: 428; método: 2
- XX-304
- RT: 2,75 min, MI: 514; método: 2
- XX-305
- RT: 2,41 min, MI: 485; método: 2
- XX-306
- RT: 2,67 min, MI: 494; método: 2
- XX-307
- RT: 2,10 min, MI: 434; método: 2
- XX-315
- RT: 3,75 min, MI: 418; método: básico
- XX-316
- RT: 4,05 min, MI: 445; método: básico
- XX-318
- RT: 2,42 min, MI: 432; método: 2
- XX-319
- RT: 2,77 min, MI: 474; método: 2
- XX-320
- RT: 2,65 min, MI: 460, método: 2
- XX-328
- RT: 2,41 min, MI: 416.; método: 2
- XX-273
- RT: 2,82 min, MI: 548, método: 2
- XX-342
- RT: 2,14 min, MI: 447; método: 2
- XX-343
- RT: 2,74 min, MI: 460; método: 2
- XX-344
- RT: 2,42 min, MI: 474; método: 2
- XX-345
- RT: 2,84 min, MI: 474; método: 2
- XX-349
- RT: 2,35 min, MI: 448; método: 2
- XX-350
- RT: 2,81 min, MI: 508; método: 2
- XX-351
- RT: 2,33 min, MI: 443; método: 2
- XX-352
- RT: 2,78 min, MI: 514; método: 2
- XX-353
- RT: 2,72 min, MI: 460; método: 2
- XX-354
- RT: 2,74 min, MI: 515; método: 2
- XX-356
- RT: 2,83 min, MI: 486; método: 2
- XX-366
- RT: 2,62 min, MI: 564; método: 2
- XX-367
- RT: 2,62 min, MI: 498; método: 2
- XX-369
- RT: 2,56 min, MI: 510; método: 2
Procedimiento de síntesis general QQ
Los compuestos se sintetizaron partiendo de [5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. La reacción del pirazol con 2-cloroetanol en presencia de carbonato de potasio proporcionó un alcohol, que se hizo reaccionar con cloruro de metano sulfonilo para generar el metano sulfonato correspondiente. La reacción con un mercaptano en presencia de carbonato de potasio dio el tiol deseado.
Síntesis 86 2-(4-{2-[4-(2-Pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-pirazol-1-il)-etanol (XX-307)
A una solución agitada de [5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (0,40 g, 1,03 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se añadió carbonato de potasio (2 g) seguido de 1-cloroetanol (140 µl, 2,06 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, a continuación se filtró y se concentró al
10 vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. No se requirió purificación adicional alguna. Rendimiento: 0,45 g, 89 %; método de LCMS: 2, RT: 2,10 min, MI: 434 [M+1].
Procedimiento de síntesis general RR
15 Los compuestos se sintetizaron partiendo de [5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina siguiendo el esquema que se ilustra en lo sucesivo. La reacción del pirazol con bromoacetato de metilo en presencia de carbonato de cesio proporcionó un éster, que se hidrolizó con hidróxido de sodio para generar el ácido carboxílico correspondiente. La reacción con una amina bajo condiciones de acoplamiento normales dio la amida deseada.
20 Síntesis 89 Éster metílico del ácido (4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-pirazol-1-il)-acético
A una solución agitada de [5-(1H-pirazol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-amina (0,70 g, 1,80 mmol) en dimetilformamida (14 ml) se añadió carbonato de cesio (2 g) seguido de bromoacetato de metilo (255 µl, 2,70 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y
10 agua. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para proporcionar un sólido de color amarillo. No se requirió purificación adicional alguna. Rendimiento: 0,51 g, 61 %; método de LCMS: básico, RT: 3,77 min, MI: 462 [M+1].
Síntesis 90
15 Ácido (4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-pirazol-1-il)-acético (XX-440)
20 A una solución agitada de éster metílico del ácido (4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo(1,5-a]piridin-5-il}-pirazol-1-il)-acético (0,51 g, 1,11 mmol) en metanol (10 ml) se añadió hidróxido de sodio (2 N, 1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Todos los disolventes se retiraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. No se requirió purificación adicional alguna. Rendimiento: 0,40 g, 80 %; método de LCMS: 2, RT: 2,36 min, MI:
Síntesis 91
N-(2,2-Dimetil-propil)-2-(4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-pirazol-1-il)acetamida (XX-092)
A una solución agitada de ácido (4-{2-[4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il}-pirazol-1-il)-acético (0,60 g, 0,128 mmol) en 10 dimetilformamida (1 ml) se añadió EDCI (50 mg, 0,256 mmol), diisopropiletilamina (112 µl, 0,640 mmol), HOBT (35 mg, 0,256 mmol) y, por último, neopentilamina (30 µl, 0,256 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, a continuación se filtró y se concentró al vacío. El compuesto del título se purificó por HPLC preparativa para producir el producto deseado. Método de LCMS: 2, RT: 2,51 min, MI: 517 [M+1]; 1H RMN (300 MHz, DMSO) 9,40 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (dd, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,98 (s, 2H), 4,02 (t,
15 2H), 2,93 (d, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,63 (s, 4H), 1,69 (s, 4H), 0,83 (m, 9H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
- Nº de código
- Caracterización
- XX-092
- RT: 2,51 min, MI: 517; método: 2
- XX-440
- RT: 2,19 min, MI: 448, método: 2
- XX-434
- RT: 2,22 min, MI: 489, método: 2
- XX-433
- RT: 2,4 min, MI: 537, método: 2
- XX-432
- RT: 2,46 min, MI: 523, método: 2
- XX-441
- RT: 2,26 min, MI: 489, método: 2
20 Métodos biológicos
Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano)
Reactivos
25 Tampón de reacción de ensayo de quinasa: Esto consistió en HEPES 20 mM pH 7,0, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, EGTA 0,25 M, Triton X100 al 0,01 % (v / v), y BSA al 0,01 % (p / v). Todos los componentes del tampón se adquirieron de Sigma-Aldrich con calidad de reactivo o superior.
30 Quinasa: Isoforma de AXL recombinante 1 (aa473-894 que se corresponde con el número de registro de Genbank NP 068713) a 2 mg / ml (20,8 pM) se adquirió de Upstate Ltd. (Código de producto 14-512, lote Nº 28164U). La enzima se almacenó a -80 ºC y una disolución madre de trabajo se preparó hasta una concentración de 30 nM diluyendo 20,8 µM de disolución madre 1:693 en 1 x tampón de reacción frío (4 ºC). La concentración de enzimas final en el ensayo era de 15 nM.
35 Sustrato: CSK-ótido 5FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2 marcado con fluoresceína se obtuvo de Molecular Devices (Código de producto R7270) y se usó a una concentración de trabajo de 200 nM diluyendo la disolución madre de 100 µM 1:500 en 1 x tampón de reacción en una mezcla con la enzima. Un control negativo (carente de enzima) se preparó a las mismas concentraciones. La concentración de sustrato final en el ensayo era de 100 nM.
40 ATP: Suministrado por Sigma (código de producto A-7699). Una disolución madre 100 mM de ATP se preparó en NaOH 20 mM y se usó a una concentración de trabajo de 375 µM diluyendo la disolución madre de 100 mM 1:266,6 en tampón de reacción. La concentración de ATP final en el ensayo era de 150 µM; esta concentración representa la KM.ATP para esta enzima calculada en este ensayo.
45 Reactivos de IMAP: Kit de expresión de selección de IMAP se obtuvo de Molecular Devices (código de producto R8127). El reactivo de unión se suspendió de nuevo suavemente antes de diluir 1:1000 en tampón (Tampón de Unión se suministra como una disolución madre 5X y, de este modo, se diluyó con agua antes de su uso -este ensayo usó un 40 % de tampón A y un 60 % de tampón B) y a continuación se agitó con vórtex antes de la adición a pocillos. El
5 reactivo de unión se usó a una dilución final de 1:1333.
Método
Muestras de 1 µl de compuestos de prueba en DMSO al 10 % / agua se añadieron a pocillos “de prueba” manchando
10 en seco usando un Matrix Platemate Plus. 5 µl de Quinasa / Sustrato en tampón de reacción se añadieron a las columnas 1-22 de una microplaca de 384 pocillos de baja unión negra de Coming Nº 6754 (90 µl de volumen) para dar una concentración de reacción de 12 nM y de 100 nM respectivamente. Se añadieron 5 µl de sustrato en tampón de reacción a las columnas 23 y 24 para dar una concentración de reacción de 100 nM. Se añadieron 4 µl de ATP en tampón de reacción se añadió a todos los pocillos para dar una concentración de reacción de 150 µM. La mezcla de
15 reacción a continuación se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos. El periodo de incubación estuvo seguido de la adición de 20 µl de Reactivo de Unión IMAP en Tampón de Unión a todos los pocillos. La detección de reacción de IMAP se incubó adicionalmente a temperatura ambiente durante una noche. La FP se registró en un lector de placas Tecan Ultra como una única lectura a Ex485 Em535.
20 La inhibición en porcentaje se calculó basándose en la actividad de la muestra de prueba menos los valores promedio en los pocillos en blanco en relación con los valores promedio medidos en pocillos control menos los valores promedio en los pocillos control.
Los valores de CI50 se calcularon a partir de curvas “dosis-respuesta” sigmoideas de dosis de 10 puntos usando
25 software Xlfit (IDBS Inc, EE. UU.). Los datos se ajustaron a un modelo logístico de 4 parámetros / respuesta a la dosis sigmoidea que se define mediante la siguiente ecuación:
en la que:
30 A = mínimo de ajuste (bloqueado a 0); B = máximo de ajuste (bloqueado a 100); C = punto medio de ajuste (preajuste a 1); y D = pendiente en la parte lineal de curva, pendiente (preajuste a 0,1).
35 El valor para C representa la CI50 del compuesto de prueba.
Ensayo ELISA basado en células de inhibición de AXL
40 Este ensayo ELISA basado en células es un método basado en células sencillo que se usa para supervisar la activación de proteínas mediante fosforilación. El kit de Fast Activated Cell-based ELISA (FACE) de Active Motif (Active Motif Nº de Cat: 48120) se usó en el presente caso para supervisar la inhibición, mediante compuestos de prueba, de la activación de Axl a través de la fosforilación aguas abajo de Akt (serina 473). En este sistema, las células se cultivan en placas de 96 pocillos y se tratan con compuestos de prueba y Axl se activa mediante la introducción de
45 Gas6 (ligando de Axl). La inhibición de Axl puede evaluarse directamente a través de la reducción de los niveles de pS473Akt.
Reactivos
50 Reactivos del kit de FACE de Active Motif (Active Motif Nº de Cat.: 48120(AKT)). Peróxido de hidrógeno al 10 % (Sigma H1009). Azida de sodio al 10 % (Sigma 7128). Formaldehído al 37 % (Sigma F8775). Conjugado de Axl / Fc (R&D Systems 154-AL).
55 Gas6 de ratón recombinante (R&D Systems 986-GS-025).
Método
Todas las incubaciones de células se realizaron en incubadores humidificados configurados a CO2 al 5 % y 37 ºC.
Toda la retirada del medio de las placas de 96 pocillos se realizó dando golpecitos en las placas con un paño, debido a que esto reducía la pérdida de células en cada etapa. Se cultivaron células MDA-MB-231 en medio E4 + FCS al 10 % en frascos T150 con ventilación (Coming) con una confluencia del 85 %. Células se recogieron y se suspendieron de nuevo a 2 x 105 células / ml y se colocaron alícuotas de 100 µl de células en cada pocillo de una placa tratada de cultivo
5 tisular de 96 pocillos (Coming). La placa se incubó durante 24 horas para permitir que se unieran las células.
El medio se reemplazó con 100 µl de E4, suero al 0,5 % complementado con 400 ng / ml de Axl / Fc. A continuación se incubaron las células durante una noche. A continuación se trataron previamente las células durante 30 minutos con compuesto de prueba remplazando el medio con 50 µl de compuesto de prueba en E4, suero al 0,5 %. 50 µl de Gas6
10 [concentración final 200 ng ml-1] en E4, suero al 0,5 % se añadió a los pocillos y se incubó durante 15 minutos. El medio se retiró y las células se fijaron mediante la adición de 100 µl de tampón de fijación recién preparado (formaldehído al 3,7 % (v / v) en PBS) a cada pocillo. Las placas a continuación se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Las placas a continuación se lavaron (3 x 5 minutos) con 200 µl de tampón de lavado (TrittonX-100 al 0,1 % en PBS).
15 Inmunotinción (llevada a cabo tal como se resume en el protocolo del kit de FACE). El tampón de lavado se retiró y se remplazó con 100 µl de tampón de enfriamiento (H2O2 al 1 % y azida al 0,1 % en tampón de lavado). Las placas se incubaron a continuación durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron a continuación (2 x 5 minutos) con 200 µl de tampón de lavado. El medio se retiró y se remplazó con 100 µl de tampón de bloqueo de
20 anticuerpo (como se suministra en el kit) y las placas a continuación se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. El tampón de bloqueo se retiró y las placas se lavaron (2 x 5 minutos) con 200 µl de tampón de lavado. 40 µl de fosfo-Akt primario diluido (kit) en tampón de enfriamiento (conforme a las especificaciones de dilución del kit) se añadió a cada pocillo, y las placas se incubaron durante una noche a 4 ºC con agitación, a la vez que se garantizaba que las placas se sellaron de manera estanca. El anticuerpo primario se retiró y las placas se lavaron (3 x 5 minutos)
25 con 200 µl de tampón de lavado. El último lavado se retiró y se añadieron 100 µl de anticuerpo diluido secundario (como se suministra con el kit). Las placas se cubrieron y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Durante este tiempo, la solución de revelado se dejó a temperatura ambiente en la oscuridad. El anticuerpo secundario se retiró y las placas se lavaron (3 x 5 minutos) con 200 µl de tampón de lavado y a continuación (2 x 5 minutos) con 200 µl de PBS. Se añadieron 100 µl de solución de revelado a cada pocillo y se supervisó el cambio de color a azul
30 medio a oscuro (2 a 20 minutos). Se añadieron 100 µl de solución de parada a continuación y se leyó la absorbancia a 450 nm en el plazo de 5 minutos de la adición.
Tinción de células con violeta cristal. Después de leer la absorbancia a 450 nm, las placas se lavaron dos veces con 200 µl de tampón de lavado y dos veces con 200 µl de PBS. Las placas a continuación se secaron al aire durante 5
35 minutos. Se añadieron 100 µl de tinte violeta cristal a cada pocillo y las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron (3 x 5 minutos) con 100 µl de PBS. 100 µl de solución de SDS al 1 % se añadió a cada pocillo y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. La absorbancia se leyó a 595 nm. Las lecturas de la DO450 se corrigieron para el número de células dividiendo la DO450 entre DO595 para el mismo pocillo.
Análisis de datos
La inhibición en porcentaje se calculó basándose en la actividad de la muestra de prueba menos los valores promedio en los pocillos en blanco (sin células) en relación con los valores promedio medidos en pocillos control menos los
45 valores promedio en los pocillos en blanco.
Los valores de CE50 se calcularon a partir de una curva de “dosis-respuesta” sigmoidea de dosis de 10 puntos usando software Xlfit (IDBS Inc., EE. UU.). Los datos se ajustaron a un modelo logístico de parámetros / respuesta a la dosis sigmoidea:
en la que:
A = mínimo de ajuste (bloqueado a 0);
B = máximo de ajuste (bloqueado a 100);
C = punto medio de ajuste (preajuste a 1);
D = pendiente en la parte lineal de curva, pendiente (preajuste a 0,1)
El valor para C representa la CI50 del compuesto de prueba.
Datos biológicos
Se obtuvieron datos biológicos usando el Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano) que se ha descrito en lo que antecede para los siguientes compuestos: WW-001 a WW-166, XX-001 a XX-89, e YY-001 a YY-004.
Para el Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano), los siguientes compuestos tienen una CI50 de menos de 1 µM: XX-001, XX-002, XX-004, XX-005, XX-006, XX-007, XX-011, XX-012, XX-014, XX-015, XX-016, XX-017, XX-018, XX-019, XX-021, XX-022, XX-023, XX-025, XX-026, XX-027, XX-028, XX-029, XX-030, XX-031, XX-032, XX-033, XX-034, XX-036, XX-037, XX-038, XX-040, XX-041, XX-044, XX-045, XX-046, XX-047, XX-048, XX-049, XX-052, XX-053, XX-054, XX-055, XX-059, XX-060, XX-064, XX-065, XX-066, XX-067; XX-069, XX-070, XX-072, XX-073, XX-074, XX-075, XX-076, XX-077, XX-078, XX-079, XX-080, XX-081, XX-082, XX-083, XX-087, XX-088.
Para el Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano), los siguientes compuestos tienen una CI50 de 1 µM o más, y menos de 10 µM: XX-010, XX-024, XX-035, XX-056, XX-057, XX-061, XX-063, XX-071.
Para el Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano), la totalidad de los compuestos tienen una CI50 de menos de 30 µM.
También se obtuvieron datos biológicos se obtuvieron usando el Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano) que se ha descrito en lo que antecede para los siguientes compuestos: XX-001 a XX-469.
Para el Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano), los siguientes compuestos tienen una CI50 de menos de o igual a 0,1 µM: XX-001, XX-005, XX-007, XX-019, XX-021, XX-023, XX-024, XX-032, XX-035, XX-037, XX-038, XX-046, XX-053, XX-054, XX-055, XX-060, XX-065, XX-066, XX-067, XX-069, XX-070, XX-074, XX-075, XX-076, XX-077, XX-079, XX-080, XX-081, XX-082, XX-083, XX-090, XX-101, XX-108, XX-110, XX-113, XX-118, XX-127, XX-130, XX-131, XX-132, XX-133, XX-136, XX-139, XX-153, XX-154, XX-162, XX-163, XX-167, XX-211, XX-280, XX-290, XX-304, XX-312, XX-316, XX-318, XX-319, XX-320, XX-326, XX-353, XX-359, XX-360, XX-361, XX-374, XX-375, XX-378, XX-380, XX-381, XX-382, XX-383, XX-388, XX-390, XX-394, XX-396, XX-414, XX-416.
Para el Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano), los siguientes compuestos tienen una CI50 de más de 0,1 µM, y menos de o igual a 1,0 µM: XX-002, XX-006, XX-008, XX-012, XX-014, XX-015, XX-016, XX-017, XX-018, XX-022, XX-026, XX-027, XX-028, XX-029, XX-030, XX-031, XX-033, XX-034, XX-041, XX-042, XX-045, XX-047, XX-048, XX-049, XX-052, XX-059, XX-064, XX-072, XX-073, XX-078, XX-087, XX-088, XX-091, XX-093, XX-094, XX-095, XX-096, XX-097, XX-099, XX-100, XX-102, XX-103, XX-104, XX-105, XX-106, XX-107, XX-109, XX-111, XX-112, XX-114, XX-115, XX-116, XX-117, XX-119, XX-120, XX-121, XX-122, XX-123, XX-124, XX-125, XX-126, XX-128, XX-129, XX-134, XX-135, XX-137, XX-138, XX-140, XX-141, XX-142, XX-143, XX-144, XX-145, XX-146, XX-147, XX-148, XX-149, XX-151, XX-155, XX-157, XX-159, XX-161, XX-164, XX-165, XX-166, XX-168, XX-169, XX-170, XX-171, XX-172, XX-173, XX-174, XX-175, XX-176, XX-177, XX-178, XX-179, XX-180, XX-181, XX-182, XX-184, XX-185, XX-186, XX-187, XX-188, XX-189, XX-190, XX-191, XX-192, XX-193, XX-198, XX-199, XX-201, XX-202, XX-203, XX-205, XX-206, XX-207, XX-208, XX-209, XX-210, XX-213, XX-215, XX-216, XX-217, XX-218, XX-224, XX-226, XX-231, XX-235, XX-236, XX-237, XX-238, XX-240, XX-241, XX-242, XX-243, XX-244, XX-247, XX-248, XX-249, XX-250, XX-251, XX-252, XX-253, XX-254, XX-255, XX-256, XX-257, XX-259, XX-261, XX-263, XX-264, XX-266, XX-267, XX-268, XX-270, XX-271, XX-273, XX-275, XX-276, XX-278, XX-279, XX-282, XX-283, XX-284, XX-285, XX-286, XX-287, XX-288, XX-289, XX-291, XX-292, XX-295, XX-297, XX-298, XX-299, XX-300, XX-302, XX-305, XX-306, XX-307, XX-314, XX-315, XX-328, XX-329, XX-332, XX-334, XX-335, XX-337, XX-340, XX-341, XX-343, XX-344, XX-345, XX-349, XX-350, XX-351, XX-352, XX-354, XX-355, XX-356, XX-357, XX-358, XX-365, XX-366, XX-367, XX-368, XX-369, XX-377, XX-379, XX-384, XX-385, XX-387, XX-389, XX-391, XX-392, XX-393, XX-395, XX-397, XX-398, XX-399, XX-403, XX-407, XX-408, XX-409, XX-410, XX-411, XX-413, XX-415, XX-417, XX-418, XX-419, XX-420, XX-421, XX-422, XX-423, XX-432, XX-433, XX-438, XX-441, XX-442, XX-443, XX-444, XX-445, XX-446, XX-447, XX-448, XX-449, XX-450, XX-451, XX-452, XX-453, XX-454, XX-456, XX-460, XX-464, XX-466, XX-469.
Para el Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano), los siguientes compuestos tienen una CI50 de más de 1,0 µM, y menos de o igual a 10 µM: XX-004, XX-011, XX-025, XX-036, XX-056, XX-057, XX-061, XX-063, XX-071, XX-089, XX-092, XX-098, XX-150, XX-156, XX-158, XX-160, XX-183, XX-194, XX-195, XX-196, XX-197, XX-200, XX-204, XX-212, XX-219, XX-220, XX-221, XX-222, XX-223, XX-225, XX-227, XX-228, XX-229, XX-230, XX-232, XX-233, XX-239, XX-245, XX-246, XX-258, XX-260, XX-262, XX-265, XX-269, XX-272, XX-274, XX-296, XX-301, XX-308, XX-309, XX-321, XX-322, XX-330, XX-331, XX-333, XX-336. XX-338, XX-339, XX-342, XX-348, XX-386, XX-400, XX-401, XX-402, XX-404, XX-405, XX-412, XX-434, XX-440, XX-455, XX-457, XX-459, XX-461, XX-462, XX-463, XX-465, XX-467, XX-468.
Para el Ensayo de Actividad de Enzimas de AXL (dominio catalítico humano), la totalidad de los compuestos tienen una CI50 de menos de 30 µM.
También se obtuvieron datos biológicos usando el ensayo ELISA basado en células de inhibición de AXL que se ha descrito en lo que antecede para los siguientes compuestos: XX-001, XX-012, XX-021, XX-036, XX-037, XX-045, XX-053, XX-054, XX-060, XX-065, XX-066, XX-069, XX-070, XX-074, XX-076, XX-083.
Para el ensayo ELISA basado en células de inhibición de AXL, la totalidad de estos compuestos tienen una CI50 de menos de 10 µM.
Un compuesto, el compuesto XX-070, tiene un valor de CI50 de 1,027 µM.
También se obtuvieron datos biológicos usando el ensayo ELISA basado en células de inhibición de AXL que se ha descrito en lo que antecede para los siguientes compuestos: XX-005, XX-007, XX-019, XX-021, XX-022, XX-023, XX-024, XX-032, XX-035, XX-037, XX-038, XX-046, XX-050, XX-053, XX-054, XX-055, XX-060, XX-065, XX-066, XX-067, XX-069, XX-070, XX-074, XX-076, XX-079, XX-081, XX-082, XX-083, XX-090, XX-094, XX-095, XX-100, XX-101, XX-108, XX-110, XX-113, XX-115, XX-116, XX-117, XX-118, XX-119, XX-120, XX-121, XX-122, XX-123, XX-124, XX-125, XX-126, XX-127, XX-131, XX-132, XX-133, XX-135, XX-136, XX-139, XX-143, XX-153, XX-154, XX-155, XX-162, XX-163, XX-167, XX-170, XX-173, XX-186, XX-188, XX-193, XX-201, XX-209, XX-211, XX-226, XX-237, XX-240, XX-255, XX-258, XX-259, XX-260, XX-261, XX-262, XX-274, XX-275, XX-279, XX-280, XX-284, XX-296, XX-303, XX-353, XX-359, XX-360, XX-361.
Para el ensayo ELISA basado en células de inhibición de AXL, la totalidad de estos compuestos tienen una CI50 de menos de 10 µM.
Se cita una serie de patentes y publicaciones anteriormente con el fin de describir y divulgar más completamente la invención y el estado de la técnica a la que se refiere la invención. Las citas completas para estas referencias se proporcionan a continuación.
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Claims (28)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:en la que:
- -
- X= es independientemente -CR6=;
10 -R5 es independientemente -R-5A; -R6 es independientemente -R6A; -R7 es independientemente -R7A; -R8 es independientemente -R8A; -W es independientemente -WA; y15 -WA es independientemente -RWA1;en los que:- -
- R5A es independientemente -Q5A;
20 -Q5A es independientemente -R2A7 o -R2A8; -R6A es independientemente -H; -R7A es independientemente -H; -R8A es independientemente -H; -RWA1 es independientemente -R1A7 o -R1A8;25 en los que:- -
- R1A7 es independientemente fenilo; y -R1A8 es independientemente furanilo, tienilo, piridilo o pirimidinilo; 30 en los que:
- -
- R1A7 y -R1A8
están sustituidos, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1B1 y / o uno o más sustituyentes -R1B2; 35 en los que:cada -R1B1 es independientemente:40 -R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 , -L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;cada -R1B2 es independientemente:45 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L1C-OH, -O-L1C-OH, -OR , -L1C-OR1C1, -O-L1C-OR1C1 , -SH, -SR1C1 ,50 -CN, -NO2, -NH2, -NHR1C1, -NR1C1 2, -NR1C2R1C3 , -L1C-NH2, -L1C-NHR1C1, -L1C-NR1C1 2, -L1C-NR1C2R1C3 , -O-L1C-NH2, -O-L1C-NHR1C1, -O-L1C-NR1C1 2, -O-L1C-NR1C2R1C3 ,55 -C(=O)OH, -C(=O)OR1C1 , -C(=O)R1C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR1C1, -C(=O)NR1C1 2, -C(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)R1C1, -NR1C1C(=O)R1C1 , -NHC(=O)OR1C1, -NR1C1C(=O)OR1C1 ,-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR1C1, -OC(=O)NR1C1 2, -OC(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR1C1 , -NHC(=O)NR1C1 2, -NHC(=O)NR1C2R1C3 , -NR1C1C(=O)NH2, -NR1C1C(=O)NHR1C1 , -NR1C1C(=O)NR1C1 2, -NR1C1C(=O)NR1C2R1C3 , -NHS(=O)2R1C1, -NR1C1S(=O)2R1C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR1C1, -S(=O)2NR1C1 2, -S(=O)2NR1C2R1C3 , -S(=O)R1C1, -S(=O)2R1C1, -OS(=O)2R1C1 o -S(=O)2OR1C1;en los que:cada -L1C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;- -
- NR1C2R1C3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3; cada -R1C1 es independientemente:-R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 , -L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1DR1D8;cada -R1D1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -R1D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -R1D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -R1D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -R1D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -R1D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático; cada -R1D7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R1D8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L1D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;en los que:cada -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7 y -R1D8 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1E1 y / o uno o más sustituyentes -R1E2 , cada -R1D1, -R1D2, -R1D3 y -L1D-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1E2 , yen los que:cada -R1E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -R1E2 es independientemente:-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L1F-OH, -O-L1F-OH, -OR1F1, -L1F-OR1F1, -O-L1F-OR1F1 , -SH, -SR1F1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR1F1 -NR1F1 2, -NR1F2R1F3 , -L1F-NH2, -L1F-NHR1F1, -L1F-NR1F1 2, -L1F-NR1F2R1F3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR1F1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR1F1, -C(=O)NR1F1 2 o -C(=O)NR1F2R1F3;en los que:cada -R1F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -L1F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y- -
- NR1F2R1F3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3;en los que:- -
- R2A7 es independientemente fenilo o naftilo; y
- -
- R2A8
es independientemente furanilo, tienilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo;en los que:- -
- R2A7 y -R2A8
están sustituidos, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2B1 y / o uno o más sustituyentes -R2B2;en los que:cada -R2B1 es independientemente:-R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7, -R2D8 , -L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;cada -R2B2 es independientemente:-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 , -SH, -SR2C1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2C1 , -C(=O)R2C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1 , -NHC(=O)OR2C1, -NR2C1C(=O)OR2C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2C1, -OC(=O)NR2C1 2, -OC(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 , -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR2C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 , -NHS(=O)2R2C1, -NR2C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1, -S(=O)2R2C1, -OS(=O)2R2C1 o -S(=O)2OR2C1;en los que:cada -L2C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; -NR2C2R2C3cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3; cada -R2C1 es independientemente:-R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7, -R2D8 , -L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;cada -R2D1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -R2D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -R2D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -R2D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -R2D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -R2D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático; cada -R2D7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R2D8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L2D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;en los que:cada -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7 y -R2D8 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2E1 y / o uno o más sustituyentes -R2E2 , cada -R2D1, -R2D2, -R2D3 y -L2D-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2E2 , y en los que:cada -R2E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -R2E2 es independientemente:5 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2F-OH, -O-L2F-OH, -OR2F1, -L2F-OR2F1, -O-L2F-OR2F1 , -SH, -SR2F1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR2F1, -NR2F1 2, -NR2F2R2F3 , -L2F-NH2, -L2F-NHR2F1, -L2F-NR2F1 2, -L2F-NR2F2R2F3 ,15 -C(=O)OH, -C(=O)OR2F1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2F1, -C(=O)NR2F1 2 o -C(=O)NR2F2R2F3 ,en los que:cada -R2F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -L2F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y- -
- NR2F2R2F3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3. -
- 2.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -RWA1 es independientemente -R1A7 .
-
- 3.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -RWA1 es independientemente -R1A8 .
-
- 4.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -Q5A es independientemente
- -
- R2A7
. - 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que -Q5A es independientementeR2A8 .
-
- 6.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que -R1A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
-
- 7.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que -R1A8, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R1X es independientemente -R1B1 o -R1B2:
-
- 8.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que -R2A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2:
-
- 9.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que -R2A8, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de la siguiente fórmula, en la que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2:
-
- 10.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, y está sustituido de forma opcional.
-
- 11.
- Un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
15 en la que:-X= es independientemente -CR6=; -R5 es independientemente -R5A; -R6 es independientemente -R6A; -R7 es independientemente -R7A; -R8 es independientemente -R8A; -W es independientemente -WA; y -WA es independientemente -C(=O)RWA2;25 en los que:-R5A es independientemente -Q5A; -Q5A es independientemente -R2A7, -R2A8 o -NHR2C1; -R6A es independientemente -H; -R7A es independientemente -H; -R8A es independientemente -H; -RWA2 es independientemente -R1A1, -R1A4 o -L1A-R1A4;en los que: 35- -
- R1A1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;
cada -R1A4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado;- -
- L1A-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;
en los que:cada -R1A4 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1B1 y / o uno o más sustituyentes- -
- R1B2
;y cada -R1A1 y -L1A-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1B2; 45 en los que:cada -R1B1 es independientemente:- -
- R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 , -L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;
cada -R1B2 es independientemente:55 -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3,-OH, -L1C-OH, -O-L1C-OH, -OR1C1, -L1C-OR1C1, -O-L1C-OR1C1 , -SH, -SR1C1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR1C1, -NR1C1 2, -NR1C2R1C3 , -L1C-NH2, -L1C-NHR1C1, -L1C-NR1C1 2, -L1C-NR1C2R1C3 , -O-L1C-NH2, -O-L1C-NHR1C1, -O-L1C-NR1C1 2, -O-L1C-NR1C2R1C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR1C1 , -C(=O)R1C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR1C1, -C(=O)NR1C1 2, -C(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)R1C1, -NR1C1C(=O)R1C1 , -NHC(=O)OR1C1, -NR1C1C(=O)OR1C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR1C1, -OC(=O)NR1C1 2, -OC(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR1C1 , -NHC(=O)NR1C1 2, -NHC(=O)NR1C2R1C3 , -NR1C1C(=O)NH2, -NR1C1C(=O)NHR1C1 , -NR1C1C(=O)NR1C1 2, -NR1C1C(=O)NR1C2R1C3 , -NHS(=O)2R1C1, -NR1C1S(=O)2R1C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR1C1, -S(=O)2NR1C1 2, -S(=O)2NR1C2R1C3 , -S(=O)R1C1, -S(=O)2R1C1, -OS(=O)2R1C1 o -S(=O)2OR1C1;en los que:cada -L1C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado;- -
- NR1C2R1C3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3; cada -R1C1 es independientemente:-R1D1, -R1D2, -R1D3, -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7, -R1D8 , -L1D-R1D4, -L1D-R1D5, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8;cada -R1D1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -R1D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático; cada -R1D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -R1D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -R1D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -R1D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático; cada -R1D7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R1D8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L1D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;en los que:cada -R1D4, -R1D5, -R1D6, -R1D7 y -R1D8 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1E1 y / o uno o más sustituyentes -R1E2 , cada -R1D1, -R1D2, -R1D3 y -L1D-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R1E2 , yen los que:cada -R1E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -R1E2 es independientemente:-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L1F-OH, -O-L1F-OH, -OR1F1, -L1F-OR1F1, -O-L1F-OR1F1 , -SH, -SR1F1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR1F1, -NR1F12, -NR1F2R1F3 , -L1F-NH2, -L1F-NHR1F1, -L1F-NR1F1 2, -L1F-NR1F2R1F3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR1F1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR1F1, -C(=O)NR1F1 2 o -C(=O)NR1F2R1F3;en los que:cada -R1F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -L1F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y- -
- NR1F2R1F3
cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3;en los que:- -
- R2A7 es independientemente fenilo o naftilo; y
- -
- R2A8
es independientemente furanilo, tienilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo o 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo;en los que:- -
- R2A7 y -R2A8
están sustituidos, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2B1 y / o uno o más sustituyentes -R2B2;en los que:cada -R2B1 es independientemente:-R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7, -R2D8 , -L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;cada -R2B2 es independientemente:-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 , -SH, -SR2C1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -L2C-NH2, -L2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -L2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-L2C-NHR2C1, -O-L2C-NR2C1 2, -O-L2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2C1 , -C(=O)R2C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1 , -NHC(=O)OR2C1, -NR2C1C(=O)OR2C1 , -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR2C1, -OC(=O)NR2C1 2, -OC(=O)NR2C2R2C3 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 , -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR2C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 , -NHS(=O)2R2C1, -NR2C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1, -S(=O)2R2C1, -OS(=O)2R2C1 o -S(=O)2OR2C1;en los que:cada -L2C-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; -NR2C2R2C3cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3; cada -R2C1 es independientemente:-R2D1, -R2D2, -R2D3, -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7, -R2D8 , -L2D-R2D4, -L2D-R2D5, -L2D-R2D6, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;cada -R2D1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -R2D2 es independientemente alquenilo C2-6 alifático;cada -R2D3 es independientemente alquinilo C2-6 alifático; cada -R2D4 es independientemente cicloalquilo C3-6 saturado; cada -R2D5 es independientemente cicloalquenilo C3-6; cada -R2D6 es independientemente heterociclilo C3-8 no aromático; cada -R2D7 es independientemente carboarilo C6-10; cada -R2D8 es independientemente heteroarilo C5-10; cada -L2D-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;en los que:cada -R2D4, -R2D5, -R2D6, -R2D7 y -R2D8 está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2E1 y / o uno o más sustituyentes -R2E2 , cada -R2D1, -R2D2, -R2D3 y -L2D-está sustituido, de forma opcional, con uno o más sustituyentes -R2E2 , yen los que:cada -R2E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -R2E2 es independientemente:-F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2F-OH, -O-L2F-OH, -OR2F1, -L2F-OR2F1, -O-L2F-OR2F1 , -SH, -SR2F1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR2F1, -NR2F1 2, -NR2F2R2F3 , -L2F-NH2, -L2F-NHR2F1, -L2F-NR2F1 2, -L2F-NR2F2R2F3 , -C(=O)OH, -C(=O)OR2F1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2F1, -C(=O)NR2F1 2 o -C(=O)NR2F2R2F3;en los que:cada -R2F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;cada -L2F-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y -NR2F2R2F3cada es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3,con la condición de que el compuesto no sea un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos:(5-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-001) (WW-001); [5-(3-acetilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-002) (WW-002); {5-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-003) (WW-003); [5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-004) (WW-004); [5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-005) (WW-005); [5-(6-metoxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-006) (WW-006); [5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-007) (WW-007); [5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-008) (WW-008); 4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (PP-009) (WW-009); [5-(2,4-dimetoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-010) (WW-010); [5-(3-metanosulfonilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-011) (WW-011); [5-(2-dimetilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-012); [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-013); [5-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-014); [5-((E)-estiril)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-015); (5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-016);3-ciclohexil-N-[5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-propionamida (PP-017); (5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclohexanocarboxílico (PP-018); 3-metoxi-N-(5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-propionamida (PP-021); 4-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida (PP-022); y5 (5-furan-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (PP-023). -
- 12.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que -RWA2 es independientemente -R1A1 .
-
- 13.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que -RWA2 es independientemente -R1A4 .
-
- 14.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que -RWA2 es independientemente -L1A-R1A4 .
-
- 15.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que -Q5A es
independientemente -R2A7 . 15 -
- 16.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que -Q5A es independientemente -R2A8 .
-
- 17.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que -Q5A es independientemente -NHR2C1 .
-
- 18.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 17, en el que cada -R1A4, si se encuentra presente, es independientemente cicloalquilo C3 saturado.
25 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que -R2A7, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de las siguientes fórmulas, en las que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2: -
- 20.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, en el que -R2A8, si se encuentra presente, está seleccionado independientemente de grupos de la siguiente fórmula, en la que cada -R2X es independientemente -R2B1 o -R2B2:
-
- 21.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 19, en el que -R2A8, si se encuentra presente, es independientemente 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, y está sustituido de forma opcional.
-
- 22.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en el que:
cada -R1B1 es independientemente:- -
- R1D1, -R1D2, -R1D4, -R1D7, -R1D8, -L1D-R1D4, -L1D-R1D6, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8; 45 cada -R1B2 es independientemente:
-F, -Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -L1C-OH, -O-L1C-OH, -OR1C1, -L1C-OR1C1, -O-L1C-OR1C1 ,- -
- SR1C1
, -CN, -NO2,55 -NH2, -NHR1C1, -NR1C1 2, -NR1C2R1C3 , -L1C-NH2, -L1C-NHR1C1, -L1C-NR1C1 2, -L1C-NR1C2R1C3 ,-O-L1C-NH2, -O-L1C-NHR1C1, -O-L1C-NR1C1 2, -O-L1C-NR1C2R1C3 , -C(=O)R1C1 , -C(=O)NHR1C1, -C(=O)NR1C1 2, -C(=O)NR1C2R1C3 , -NHC(=O)R1C1, -NR1C1C(=O)R1C1 , -NHC(=O)NHR1C1 , -NHC(=O)NR1C1 2, -NHC(=O)NR1C2R1C3 , -NR1C1C(=O)NHR1C1 , -NR1C1C(=O)NR1C1 2, -NR1C1C(=O)NR1C2R1C3 , -NHS(=O)2R1C1, -NR1C1S(=O)2R1C1 , -S(=O)2NHR1C1, -S(=O)2NR1C1 2, -S(=O)2NR1C2R1C3 , -S(=O)R1C1 o -S(=O)2R1C1;cada -L1C es alquileno C1-3 alifático saturado; cada -NR1C2R1C3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3; cada -R1C1 es independientemente: -R1D1, -R1D7, -R1D8, -L1D-R1D7 o -L1D-R1D8; cada -L1D-, si se encuentra presente, es independientemente -CH2-; cada -R1D1, si se encuentra presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado; cada -R1D4, si se encuentra presente, es independientemente cicloalquilo C5-6 saturado; cada -R1D6, si se encuentra presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R1D7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R1D8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido de forma opcional; o cada -R1D8, si se encuentra presente, es independientemente benzofuranilo, benzotienilo, benzopirrolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzopiridilo, benzopirimidinilo o benzopiridazinilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R1E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -R1E2 es independientemente:-F, -Cl, -CF3, -OCF3, -CN, -OH, -L1F-OH, -O-L1F-OH, -OR1F1, -L1F-OR1F1, -O-L1F-OR1F1 , -NH2, -NHR1F1, -NR1F1 2, -NR1F2R1F3 , -L1F-NH2, -L1F-NHR1F1, -L1F-NR1F1 2, -L1F-NR1F2R1F3 , -C(=O)NHR1F1, -C(=O)NR1F1 2 o -C(=O)NR1F2R1F3;cada -R1F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -L1F es alquileno C1-3 alifático saturado; y cada -NR1F2R1F3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3. - 23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que:cada -R2B1 es independientemente:
- -
- R2D1, -R2D2, -R2D4, -R2D7, -R2D8, -L2D-R2D4, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8;
cada -R2B2 es independientemente:-F, -Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -L2C-OH, -O-L2C-OH, -OR2C1, -L2C-OR2C1, -O-L2C-OR2C1 ,- -
- SR2C1
, -CN, -NO2, -NH2, -NHR2C1, -NR2C1 2, -NR2C2R2C3 , -LR2C-NH2, -LR2C-NHR2C1, -L2C-NR2C1 2, -LR2C-NR2C2R2C3 , -O-L2C-NH2, -O-LR2C-NHR2C1, -O-LR2C-NR2C1 2, -O-LR2C-NR2C2R2C3 , -C(=O)R2C1 , -C(=O)NH2, -C(=O)NHR2C1, -C(=O)NR2C1 2, -C(=O)NR2C2R2C3 ,-NHC(=O)R2C1, -NR2C1C(=O)R2C1 , -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR2C1 , -NHC(=O)NR2C1 2, -NHC(=O)NR2C2R2C3 , -NR2C1C(=O)NH2, -NR2C1C(=O)NHR2C1 , -NR2C1C(=O)NR2C1 2, -NR2C1C(=O)NR2C2R2C3 , -NHS(=O)2R2C1, -NR2C1S(=O)2R2C1 , -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR2C1, -S(=O)2NR2C1 2, -S(=O)2NR2C2R2C3 , -S(=O)R2C1 o -S(=O)2R2C1;cada -L2C es alquileno C1-3 alifático saturado; cada -NR2C2R2C3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3 alifático saturado, -F y -CF3; cada -R2C1, es independientemente: -R2D1, -R2D7, -R2D8, -L2D-R2D7 o -L2D-R2D8; cada -L2D-, si se encuentra presente, es independientemente -CH2-; cada -R2D1, si se encuentra presente, es independientemente alquilo C1-3 alifático saturado; cada -R2D4, si se encuentra presente, es independientemente cicloalquilo C5-6 saturado; cada -R2D6, si se encuentra presente, es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo o tetrahidropiranilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R2D7, si se encuentra presente, es independientemente fenilo o naftilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R2D8, si se encuentra presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo, y está sustituido de forma opcional; o cada -R2D8, si se encuentra presente, es independientemente benzofuranilo, benzotienilo, benzopirrolilo, benzoimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzopiridilo, benzopirimidinilo o benzopiridazinilo, y está sustituido de forma opcional; cada -R2E1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -R2E2 es independientemente:-F, -Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -L2F-OH, -O-L2F-OH, -OR2F1, -L2F-OR2F1, -O-L2F-OR2F1 , -CN, -NH2, -NHR2F1, -NR2F1 2, -NR2F2R2F3 , -L2F-NH2, -L2F-NHR2F1, -L2F-NR2F1 2, -L2F-NR2F2R2F3 , -C(=O)NHR2F1, -C(=O)NR2F1 2 o -C(=O)NR2F2R2F3;cada -R2F1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado; cada -L2F es alquileno C1-3 alifático saturado; y cada -NR2F2R2F3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está sustituido, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-3, -F y -CF3. -
- 24.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
-
- 25.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, seleccionado de los siguientes compuestos, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:
-
- 26.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
-
- 27.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
-
- 28.
- Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para su uso en un método de tratamiento de:
una afección proliferativa; o cáncer; o cáncer de tumor sólido; o cáncer de tumor líquido; o cáncer hematológico; o cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, cáncer ocular, cáncer de próstata, cáncer de melanoma ocular, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de piel o carcinoma de células escamosas. -
- 29.
- Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de:
una afección proliferativa; o cáncer; o cáncer de tumor sólido; o cáncer de tumor líquido; o cáncer hematológico; o cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, cáncer ocular, cáncer de próstata, cáncer de melanoma ocular, cáncer de ovario, cáncer renal, cáncer de piel o carcinoma de células escamosas.
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