ES2410154T3

ES2410154T3 - Metasilicatos de calcio y métodos para fabricarlos

Info

Publication number: ES2410154T3
Application number: ES02804083T
Authority: ES
Inventors: Michael C. Withiam; Donald P. Conley; Edward T. Yannul
Original assignee: JM Huber Corp
Current assignee: JM Huber Corp
Priority date: 2001-11-28
Filing date: 2002-11-26
Publication date: 2013-07-01
Anticipated expiration: 2022-11-26
Also published as: CN1615272A; US6610266B2; US20030138369A1; RU2343902C2; AU2002364706A1; JP4431391B2; EP1451104B1; BRPI0214562A2; EP1451104A1; CA2468563A1; CN1314586C; HUP0500599A3; HUP0500599A2; AU2002364706B2; CA2468563C; EP1451104A4; BRPI0214562C1; BRPI0214562B8; MXPA04005183A; KR20040076861A

Abstract

Un metasilicato de calcio que tiene una proporción de aspecto (media del diámetro axial principal/media deldiámetro axial secundario) de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2,5:1, y una absorción de aceite deaproximadamente 20 ml/100 g a aproximadamente 220 ml/100 g.

Description

Metasilicatos de calcio y métodos para fabricarlos

Antecedentes de la técnica

Muchos productos de consumo, tales como productos sanitarios y para el cuidado personal, se fabrican y envasan en forma sólida compactada. La forma de producto sólido compactado tiene varias ventajas frente a otras formas de productos, tales como una relativa facilidad de fabricación y durabilidad durante el transporte, y una comodidad de almacenaje para comerciantes y consumidores. La forma de comprimido sólido está particularmente bien adaptada para productos farmacéuticos sin receta y para productos nutricionales que se van a administrar por vía oral, porque casi cualquier medicamento farmacéuticamente activo es capaz de poder ser granulado y preparado en forma de polvo sin afectar a su eficacia medicinal. Además, después de ser tragados, los comprimidos se disgregan con rapidez en el entorno ácido del estómago, y el medicamento activo contenido en el comprimido se digiere y se absorbe con facilidad hacia la corriente sanguínea.

Sin embargo, en ciertas situaciones sería beneficioso que el comprimido se disgregase en la boca, de modo que el compuesto farmacéutico activo pueda ser transportado hacia la corriente sanguínea de un paciente sin necesidad de tragar el comprimido. Por ejemplo, los niños y los pacientes geriátricos avanzados (mayores de 80 años) tienen dificultad para tragar píldoras, y un comprimido que se disuelva o se disgregue con rapidez en la boca proporcionará un sistema de administración en forma sólida cómodo y eficaz para dichos pacientes. Además, un comprimido que se disuelva, o se disgregue, en la boca sería de gran ayuda para individuos mentalmente incapacitados que requieren de tratamiento con productos farmacéuticos pero que se niegan a tragarse comprimidos. Otra situación en la que la disgregación oral sería beneficiosa es cuando no pueda conseguirse agua para ayudar a tragar el comprimido, tal como cuando una persona está de viaje en un automóvil o bajo ciertas condiciones laborales.

Por desgracia, la mayoría de los comprimidos no se disuelven con facilidad en la boca, sino que se disgregan de forma lenta y no uniforme, de modo que si el comprimido no se traga, entonces la corriente sanguínea recibirá una dosificación significativamente menor que el nivel terapéuticamente eficaz. Esto resulta particularmente grave cuando el comprimido farmacéutico se administra para tratar una enfermedad bacteriana, y la negativa del paciente a tragarse el comprimido provoque que sea transportada hacia la corriente sanguínea una cantidad subterapeúticamente eficaz de un antibiótico, lo cual permite a las bacterias desarrollar resistencia al antibiótico. Por todo lo anterior, son necesarias preparaciones farmacéuticas en forma sólida que se disgreguen con rapidez. En particular, son necesarias composiciones de comprimidos que se disgreguen con rapidez en la boca, y así se elimine la necesidad de tragar el comprimido.

Descripción de la invención

La presente invención incluyen un metasilicato de calcio que tiene una proporción de aspecto (media del diámetro axial principal/media del diámetro axial secundario) de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2,5:1, y una absorción de aceite de aproximadamente 20 ml/100 g a aproximadamente 220 ml/100 g.

La invención también incluye un método para formar un metasilicato de calcio deshidratado que comprende las etapas de proporcionar una fuente de calcio y una fuente de sílice, a una proporción molar de calcio en la fuente de calcio a sílice en la fuente de sílice de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,3, preferiblemente de aproximadamente 0,95 a aproximadamente 1,05; mezclar la fuente de calcio con la fuente de sílice para formar una mezcla homogénea; y calentar la mezcla homogénea para formar una metasilicato de calcio deshidratado.

La invención también incluye productos farmacéuticos, alimentarios, agrícolas y cosméticos que incluyen el metasilicato de calcio preparado según la presente invención.

Breve descripción de los dibujos

El anterior sumario, así como la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención, se comprenderán mejor cuando se lean junto con los dibujos adjuntos. Para ilustrar la invención, en los dibujos se muestran realizaciones que se prefieren en la presente. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a las disposiciones e instrumentalizaciones concretas mostradas.

La figura 1 es una micrografía de SEM del material de metasilicato de calcio preparado en el siguiente ejemplo 4.

La figura 2 es un patrón de difracción de rayos X del metasilicato de calcio preparado en el siguiente ejemplo 4.

Descripción de la invención

Todas las partes, los porcentajes y las proporciones utilizados en la presente se expresan en peso a menos que se indique lo contrario.

Una “mezcla” significa cualquier combinación de dos o más sustancias, en forma, por ejemplo, aunque no se

pretenda ser limitante, de una mezcla heterogénea, una suspensión, una disolución, un sol, un gel, una dispersión, o una emulsión.

La presente solicitud se refiere a un metasilicato de calcio sintético útil como aditivo en productos farmacéuticos, alimentarios, agrícolas, de cuidado personal, de cuidado del hogar y productos similares, que cuando se incorpora a un producto conformado sólido (por ejemplo, un comprimido), aumenta significativamente la velocidad de disgregación del producto conformado, cuando se pone en contacto con un entorno sustancialmente acuoso (tal como mucosas o saliva de mamíferos). Aunque no se pretenda limitación alguna por la teoría, se cree que los metasilicatos de calcio preparados según la presente invención proporcionan esta mejor actuación de disgregación por su alta absorción de aceite y baja proporción de aspecto. En particular, la alta absorción de aceite indica que los metasilicatos de calcio absorben grandes cantidades de agua, mientras que la baja proporción de aspecto significa que los metasilicatos de calcio forman una estructura entrelazada con un alto volumen de espacios entre partículas. Así, el agua es absorbida por los metasilicatos de calcio y penetra en los espacios entre partículas para separar las partículas del producto sólido. Los presentes metasilicatos de calcio son particularmente eficaces para potenciar la velocidad de disgregación de las composiciones de comprimidos que contienen uno o más disgregantes, porque el metasilicato de calcio proporciona la separación y desenmarañamiento inicial de las partículas contiguas, y después los disgregantes proporcionan un efecto disgregante más sustancial a las partículas separadas.

Los presentes metasilicatos de calcio son particularmente adecuados para preparaciones de productos farmacéuticos preparadas en forma sólida y previstas para la administración oral. Cuando se incluyen en dichos productos, el comprimido se disgregra con facilidad en la boca y, así, se elimina la necesidad de ser tragado. Además, estos metasilicatos de calcio son útiles no sólo en comprimidos dirigidos al consumo humano, sino que también pueden ser particularmente útiles en productos farmacéuticos veterinarios para animales de compañía, puesto que muchos animales de compañía han adquirido la reputación de ser bastante reacios a tragar preparaciones farmacéuticas conformadas sólidas. Además estos metasilicatos de calcio son útiles para productos que pueden estar en formas distintas de los comprimidos, tales como ciertos productos alimentarios conformados sólidos, tales como cubitos de caldo, tortas de levadura y similares; productos agrícolas, tales como herbicidas, fungicidas, pesticidas, y fertilizantes; y productos para el cuidado personal y del hogar, tales como productos de sales para baño, perfumes, jabones, y champús para ir de cámping o a navegar, cuando no resulta cómodo llevar disoluciones acuosas, y detergentes para lavavajillas automáticos, detergentes para lavadoras, limpiadores de la taza del inodoro, y similares.

Los metasilicatos de calcio preparados según la presente invención, así como los métodos para fabricarlos, serán analizados con detalle a continuación. Después se analizarán productos que incorporan dichos ingredientes, en particular preparaciones farmacéuticas conformadas sólidas, y se proporcionarán ejemplos de dichos productos.

El metasilicato de calcio (CaSiO3) se emplea para denominar materiales que se caracterizan por una proporción de moles de calcio a moles de silicio de aproximadamente 1,0. Las formas minerales naturales del material tienen una proporción de CaO/SiO2 que varía de aproximadamente 0,8 a 1,3. De forma más habitual y específica, la expresión metasilicato de calcio se utiliza para describir diversos tipos de minerales y materiales sintéticos (amorfos y cristalinos) que se parecen a la wollastonita desde el punto de vista químico. Se acepta que los minerales de wollastonita aparecen en tres tipos cristalinos, el tipo 1A, 2M y 7M, pero el tipo 1A es la única forma extendida de la wollastonita, siendo los tipos 2M y 7M muy raros, y generalmente no aparecen en la naturaleza. Los detalles de los tipos 1A, 2M y 7M se ofrecen en la siguiente tabla I.

Tabla I: Especies comunes de metasilicato de calcio

Especie: Nombre común Especie cristalina Aparición

1A: wollastonita triclínica común

2M: parawollastonita monoclínica muy rara

7M: pseudowollastonita triclínica muy rara

El metasilicato de calcio natural se extrae en muchos lugares diferentes a través del globo. Después de ser extraído, el metasilicato de calcio se beneficia para producir diversas calidades, y dependiendo de su calidad específica se emplea en una diversidad de aplicaciones industriales, tales como modificadores de la reología y aditivos estructurales. Estos metasilicatos de calcio naturales tienen una forma cristalina y una alta proporción de aspecto (mayor que 3:1, y en algunos casos incluso mayor que 20:1), que les proporciona rigidez y resistencia. Las propiedades de la wollastonita natural extraída que habitualmente está disponible se indican en la siguiente tabla II.

Tabla II: Propiedades de la wollastonita natural extraída disponible en el mercado

Producto de wollastonita: Densidad, g/cc Morfología cristalina Proporción de aspecto de los cristales Absorción de aceite, ml/100g Brillo, %

VANSIL W10: 0,29 acicular >3:1 19 80

Polvo Reade 400: 0,39 acicular >3:1 45 89

Boud calidad 2RF: 0,37 acicular 20:1 40 65

Boud calidad W4: 0,37 --- 3:1 28 75

Además de los metasilicatos de calcio naturales, también pueden producirse metasilicatos de calcio de forma sintética para su uso en productos cerámicos especializados e investigación de materiales. Sin embargo, estos metasilicatos de calcio no son cristalinos, sino que tienen una microestructura vítrea o amorfa. Además, la mala actuación de absorción de aceite de los metasilicatos de calcio sintéticos, que tienen aproximadamente la mitad de capacidad de absorción de aceite que los metasilicatos de calcio naturales (mostrado en la siguiente tabla III), indica que los metasilicatos de calcio sintéticos tienen un volumen de espacios entre las partículas bastante bajo.

Tabla III: Propiedades físicas de los metasilicatos de calcio producidos de modo sintético

Silicato calcio: de Morfología Absorción de aceite, cc/100 g Superficie BET, m2/g específica Brillo, %

Aldrich: amorfo, vítreo irregular 8 2 84

CERAC: mixto vítreo y poroso irregular 10 2 85

La patente de EEUU nº 3.967.974 describe un método para producir beta-wollastonita sintética parecida a la wollastonita natural, excepto que tiene una superficie específica BET de 1 a 100 metros cuadrados por gramo. El método de fabricación descrito utiliza un proceso en dos etapas. En la primera etapa, se preparan hidratos de silicato de calcio, con una proporción molar de SiO2/CaO de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3, mediante tratamiento hidrotérmico de una mezcla acuosa de una fuente de CaO y una fuente de SiO2. En la segunda etapa, los hidratos de silicato de calcio formados se transforman en la beta-wollastonita sintética mediante reasociado a una temperatura de aproximadamente 800 ºC a aproximadamente 1150 ºC.

La patente de EEUU nº 5.393.472 describe un método para utilizar silicato de dicalcio, y en particular escoria de silicato de dicalcio, para producir wollastonita para su uso en la producción de productos cerámicos. El método de fabricación descrito comprende dos etapas; la primera etapa comprende mezclar el silicato de dicalcio con una fuente de sílice para producir una mezcla de lote de wollastonita, preferiblemente en presencia de un agente de flujo; la segunda etapa comprende incinerar la mezcla de lote a una temperatura de aproximadamente 1000 ºC a 1250 ºC para producir un producto final que comprende wollastonita.

En contraste con los metasilicatos de calcio sintéticos o naturales analizados anteriormente, los metasilicatos de calcio de la invención descritos en la presente solicitud tienen una baja proporción de aspecto, y forman agregados estructurados de partículas uniformes que producen unas características de alta absorción de aceite o de agua. De modo específico, esta baja proporción de aspecto (media del diámetro axial principal/media del diámetro axial secundario) del metasilicato de calcio es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2,5:1, preferiblemente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente a aproximadamente 1,5:1, y tiene una absorción de aceite de aproximadamente 20 ml/100 g a aproximadamente 220 ml/100 g, preferiblemente de aproximadamente 20 ml/100 g a aproximadamente 100/100 g (las técnicas para medir la proporción de aspecto y la absorción de aceite se analizan con más detalle a continuación; el eje principal es perpendicular, aunque no necesariamente coplanar, al eje secundario). Preferiblemente, el metasilicato de calcio está deshidratado (o “calcinado”). La fuente de sílice puede seleccionarse de formas puras naturales de dióxido de silicio cristalino o de dióxido de silicio amorfo sintético. La forma preferida de sílice es el dióxido de silicio amorfo, tal como sílice precipitada, gel de sílice, sílice de pirólisis o sílice coloidal, según se descrite en la monografía de USP/NF titulada “Dental-Type Silica, Silicon Dioxide and Colloidal Silicon Dioxide”. La fuente de calcio puede seleccionarse del grupo que incluye silicatos, óxidos, carbonatos, sulfatos, hidróxidos y sus sales o mezclas. La fuente de calcio preferida es hidróxido de calcio.

Cuando se mezclan, la proporción de CaO/SiO2 es de aproximadamente 0,75 a 1,3, preferiblemente de aproximadamente 0,95 a 1,05. Mediante la presente invención se ha descubierto que si se mantiene la proporción molar de CaO/SiO2 durante el mezclado a aproximadamente 1:1 (tal como en los intervalos mencionados anteriormente), se evita la formación de sílice cristalina durante la posterior deshidratación a alta temperatura.

El mezclado de la sílice y el calcio debe continuar hasta que se forme una mezcla homogénea. Preferiblemente, el calcio y la sílice se combinan con el agua suficiente para proporcionar una suspensión de los materiales que pueda mezclarse con facilidad.

Cuando se obtiene una mezcla homogénea, esta puede secarse para eliminar el exceso de agua. Después la mezcla homogéna de sólidos mezclados (seca o no seca) se deshidrata (o “calcina”) a una temperatura de aproximadamente 600 ºC a a aproximadamente 1200 ºC, preferiblemente de 700 ºC a 900 ºC, durante un tiempo de entre 10 y 120 minutos, preferiblemente de entre aproximadamente 10 y 60 minutos.

En una realización especialmente preferida de la persente invención, la suspensión de lechada de cal se combina con una suspensión de sílice amorfa en un recipiente bien agitado para producir sólidos mezclados homogéneos que tienen una proporción molar de CaO/SiO2 de entre 0,95 y 1,05. Los sólidos mezclados homogéneos se retiran del recipiente y se secan en un secador de pulverización atomizante para obtener un polvo en el que una porción sustancial del material en partículas tiene un tamaño menor que 300 !m. El material en partículas entonces se calcina en un calcinador de lecho fluido de calentamiento indirecto a 800 ºC durante 10 a 60 minutos, preferiblemente 10-30 minutos, y se recupera como agregados de wollastonita en partículas finas. El material en partículas recuperado opcionalmente puede triturarse para obtener tamaños más finos de partícula, mediante cualquier medio convencional.

Los presentes metasilicatos de calcio se incluyen en preparaciones farmacéuticas conformadas sólidas, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente activos. Los ingredientes farmacéuticamente activos adecuados incluyen agentes nutritivos y fomentadores de la salud, antipiréticos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, fármacos antipsicóticos, fármacos antiansiedad, antidepresivos, hipnóticos-sedantes, espasmolíticos, fármacos que afectan al sistema nervioso central, mejoradores del metabolismo cerebral, antiepilépticos, agentes simpatomiméticos, agentes que condicionan la función gastrointestinal, antiácidos, agentes antiúlcera, antitusivos-expectorantes, antieméticos, estimulantes respiratorios, broncodilatadores, agentes antialérgicos, fármacos bucales dentales, antihistaminas, cardiotónicos, agentes antiarrítmicos, diuréticos, agentes hipotensivos, vasoconstrictores, vasodilatadores coronarios, vasodilatadores periféricos, agentes antihperlipidémicos, colagogos, antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes antidiabéticos, fármacos para la osteoporosis, relajantes del músculo esquelético, antidínicos, hormonas, narcóticos alcaloides, sulfafármacos, antipodágricos, anticoagulantes, agentes antitumores malignos, agentes para la enfermedad de Alzheimer, etc. Estos metasilicatos de calcio también pueden incluirse en preparaciones farmacéuticas veterinarias.

Estas preparaciones farmacéuticas conformadas sólidas también pueden incluir uno o más adyuvantes de la disgregación. Preferiblemente, el adyuvante de la disgregación actúa hinchándose o empapándose de agua. Los disgregantes adecuados incluyen almidón natural, modificado o pregelatinizado; celulosa natural o químicamente modificada, en especial carboximetilcelulosa de sodio (croscarmelosa sodio); goma, en especial goma de agar, y goma de guar; ácido algínico o sus sales; acetatos y citratos; azúcares (en especial lactosa, manitol y sorbitol); óxido de aluminio; polímeros sintéticos, tales como crospovidona, así como sistemas disgregantes efervescentes.

Tal como se analizó anteriormente, los presentes metasilicatos de calcio pueden utilizarse en una diversidad de diferentes productos farmacéuticos conformados sólidos, en especial en forma de comprimido. Los comprimidos se preparan combinando los anteriores ingredientes, presentes a diferentes niveles de concentración, en una mezcla homogénea. Los comprimidos entonces se fabrican utilizando un proceso de compactación de comprimidos. Puede emplearse una prensa convencional de un solo golpe o una prensa rotatoria. Los comprimidos preparados según esta invención pueden tener cualquier forma, tal como forma redonda u oblonga, y pueden tener cualquier tamaño adecuado para un uso en seres humanos o animales.

Los metasilicatos de calcio descritos en la presente solicitud también pueden utilizarse en otros productos para el cuidado personal, el cuidado del hogar, productos agrícolas y alimentarios.

La invención se describirá a continuación con más detalle con respecto a los siguientes ejemplos específicos no limitantes.

Ejemplo 1

Se preparó un metasilicato de calcio según los métodos convencionales de la técnica anterior mezclando 10 g de silicato de calcio amorfo Hubersorb® 250, disponible en el mercado en J.M. Huber Corporation, Havre de Grace, Maryland, con 5,4 g de polvo de hidróxido de calcio seco (Chemstone Corporation, Strasburg, VA) en un mezclador en forma de V durante 15 minutos. Después esta mezcla se deshidrató (o “calcinó”) en un autoclave a 900 ºC durante 4 horas. El producto deshidratado final se recuperó y se determinó su composición mediante difracción de polvo de rayos X, constatándose que era metasilicato de calcio, principalmente en forma de wollastonita con pequeñas cantidades de sílice cristalina (el polimorfo de cristobalita) presentes (véase la siguiente tabla V). Las propiedades del metasilicato de calcio del ejemplo 1 se muestran en la siguiente tabla IV.

Ejemplo 2

En la primera etapa de este ejemplo se preparó una sílice amorfa adecuada para su uso en la producción de metasilicato de calcio, añadiendo ácido sulfúrico a una disolución de silicato de sodio diluida en un recipiente de mezclado bien agitado para que se produzca la precipitación de la sílice hidratada amorfa. De modo específico, se añade un total de 1052,34 litros (278 galones) de ácido sulfúrico a una concentración del 11,5% a una velocidad de 4,7 gpm, a 1892,70 litros (500 galones) de disolución de silicato de sodio (3,3 SiO2/Na2O de proporción molar) que contiene 13% de sólidos de silicato de sodio mientras se mezcla a una temperatura de 95 ºC. La adición de ácido sulfúrico continuó hasta que se obtuvo un pH de 5,5, y la mezcla de reacción se digirió durante 1 hr. La suspensión resultante de partículas de sílice se recuperó mediante filtración, y se lavó y se secó para formar un polvo de sílice reactiva finamente dividido. Después se mezclaron 90 kg de una disolución acuosa de este polvo de sílice reactiva preparado anteriormente (16% de sólidos) con 105 kg de suspensión de cal (18% de sólidos) en un recipiente agitado hasta que se obtuvo una suspensión de sólidos mezclados homogénea. Esta suspensión se digirió durante 2 horas a 95 ºC, y los sólidos suspendidos se recuperaron y se secaron en una estufa de aire forzado a 150 ºC hasta un nivel de humedad menor que 5%. El hidrato de silicato de calcio amorfo secado se deshidrató a 900 ºC en un horno durante 1 hora. Se formó wollastonita muy estructurada. Un análisis de difracción de rayos X (véase la tabla IV) no indicó la presencia de fases e otros polimorfos del metasilicato de calcio ni sílice cristalina. Las propiedades del metasilicato de calcio preparado en el ejemplo 2 se muestran en la siguiente tabla IV.

Tabla IV: Propiedades físicas del metasilicato de calcio preparado en los ejemplos 1 y 2

Proporción de CaO/SiO2: XRD Fase A XRD Fase B Prop. de aspecto del cristal Absorción de aceite ml/100 g

Ejemplo 1: 0,67 wollastonita 2M cristobalita 1:1 80

Ejemplo 2: 1,01 wollastonita 2M ninguno 1:1 32

La absorción de aceite mostrada en la tabla V (y a lo largo de esta solicitud) se mide con el método del frotamiento. En este ensayo, el aceite se mezcla con una muestra en polvo y se frota con una espátula sobre una superficie lisa hasta que se forma una pasta parecida a una masilla consistente. Midiendo la cantidad de aceite requerida para obtener una mezcla de pasta que se enrolla cuando se extiende, se puede calcular el valor de absorción de aceite del metasilicato, representado dicho valor el volumen de aceite requerido por unidad de peso del metasilicato para saturar completamente la capacidad de absorción del metasilicato. El cálculo del valor de absorción de aceite se realizó según la ecuación (I):

Absorción de aceite = ml de aceite absorbido x 100 = ml de aceite/100 gramos de muestra (I) peso de la muestra, gramos

La proporción de aspecto en la tabla VI es la media del diámetro axial principal/media del diámetro axial secundario, y puede medirse como sigue. En primer lugar, se trituran muestras del material de metasilicato de calcio para obtener partículas individuales separadas. Este material se dispersa en isopropanol para permitir la preparación de especímenes con partículas individuales no aglomeradas. El especímen se reviste con carbono antes de formar imágenes de él utilizando microscopía electrónica de barrido convencional. Se realizan micrografías de SEM con un aumento de 1000X en imágenes de 77 mm x 114 mm digitalizadas utilizando un capturador de imágenes digitales directo o mediante el uso de un escáner plano. Las micrografías digitales se evalúan utilizando el programa informático ImagePro Plus 3.0. Las imágenes se convierten a imágenes digitales de alto contraste de 2 colores utilizando un valor umbral de píxeles grises de 140. Un píxel individual en una imagen tiene aproximadamente 0,162 micrómetros de anchura y altura. La proporción de aspecto de las partículas del metasilicato de calcio se mide utilizando un análisis de imágenes para calcular la anchura de partícula y la longitud de partícula utilizando la información de la partícula. Un histograma de la proporción de aspecto permite determinar la proporción de aspecto más destacada. Se realiza un mínimo de 100 mediciones para asegurar la significancia estadística.

Ejemplo 3

Se prepara un metasilicato de calcio según la presente invención mezclando 10,5 g de Ca(OH)2 seco puro (de Chemstone Corporation) con 56,52 g de suspensión acuosa de la suspensión de sílice reactiva preparada en el ejemplo 2 (con 16% de sólidos) para lograr una mezcla homogénea. La mezcla después se filtró para recuperar los sólidos, y luego se secó a 105 ºC durante 16 horas, y después se deshidrató (calcinó) a 900 ºC en un horno durante 1 hora. El producto recuperado se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X como wollastonita 2M sin trazas de sílice cristalina. Las propiedades del metasilicato del calcio del ejemplo 3 se indican en la siguiente tabla V.

Ejemplo 4

Una realización a escala comercial del proceso para preparar metasilicato de calcio según la presente invención es

la siguiente. En primer lugar, aproximadamente 2131 kg (4688 libras) de la suspensión de sílice reactiva preparada en el ejemplo 2 (con 15,2% de sólidos) se añadió a un recipiente agitado a 40 ºC. Después se añadieron aproximadamente 1611 litros (424 galones) de suspensión de lechada de cal (con 20% de sólidos) a una velocidad de aproximadamente 95 litros por minutos (25 galones por minuto). Se continuó mezclando durante 20 minutos para conseguir una suspensión homogénea muy mezclada. Se eliminó el agua de esta suspensión utilizando un dispositivo de filtración al vacío rotatorio y se secó en un secador de pulverización atomizante. El polvo secado de tamaño fino de partícula recuperado entonces se calcinó en un calcinador de lecho fluido de incineración con gas indirecta durante 30 minutos a 800 ºC. El metasilicato de calcio de tamaño fino de partícula recuperado se analizó mediante difracción de polvo de rayos X. Se empleó un difractómetro de tipo 8/28 equipado con un tubo de rayos X que tiene un ánodo de cobre. El barrido de difracción obtenido en este análisis se muestra en la figura 2. Este barrido indica la presencia de wollastonita 2M, sin trazas de sílice cristalina. Las propiedades del metasilicato del calcio del ejemplo 4 se indican en la siguiente tabla V.

Ejemplo 5

En este ejemplo, se produjo un metasilicato de calcio sintético según el ejemplo 4, excepto que el polvo seco recuperado se calcinó durante 1 hora a 700 ºC. El material recuperado calcinado se caracterizó mediante difracción de polvo de rayos X como metasilicato de calcio amorfo deshidratado. Las propiedades del metasilicato del calcio del ejemplo 5 se indican en la siguiente tabla V.

Tabla V: Propiedades físicas y cristalográficas del metasilicato de calcio preparado en los ejemplos 3-5

Producto: Densidad, g/cc Morfología Prop. molar CaO/SiO2 Prop. de aspecto Absor. de aceite, ml/100 g Super. específ. BET, m2/g Brillo, %

Ejemplo 3: 0,37 wollastonita 2M, monoclínica 0,81 1:1 22 1 ---

Ejemplo 4: 0,39 wollastonita 2M, monoclínica 0,85 1:1 70 6 86

Ejemplo 5: 0,13 estruturada, amorfa esferoide 0,85 aprox.1:1 203 86 90

Todos los metasilicatos de calcio preparados según los ejemplos 3-5 tienen una forma estructurada esferoide, una proporción molar de CaO/SiO2 de aproximadamente 0,85, y no contienen sílice cristalina. Los metasilicatos de calcio de los ejemplos 3 y 4 se calcinaron a 900 ºC y 800 ºC, respectivamente, produciendo ambos wollastonita 2M con una estructura cristalina monoclínica, mientras que el ejemplo 5, calcinado a 700 ºC, permaneció amorfo aunque deshidratado. La exclusiva estructura esferoide agregada del metasilicato de calcio preparado según la presente invención produce una estructura material que tiene mayor volumen de espacios entre partículas, según se indica mediante una alta absorción de aceite. La superficie específica BET de la tabla V se determinó mediante el método de absorción de nitrógeno BET de Brunaur et al., según se indica en J. Am. Chem. Soc., 60, 309 (1938).

El brillo de las muestras de polvo preparadas en los ejemplos 3-5 se midió utilizando un Technidyne Brightmeter S-5/BC según los métodos de ensayo TAPPI T452 y T646, y el estándar ASTM D985. El Technidyne Brightmeter tiene un sistema óptico de haz dual en el que la muestra se ilumina con un ángulo de 45º, y la luz refleja se visualiza a 0º. Los materiales en polvo se comprimieron hasta formar un gránulo de aproximadamente 1 cm de grosor con la presión suficiente para producir una superficie del gránulo lisa y plana y sin partículas sueltas o brillo.

Ejemplos 6-7

En el ejemplo 6, el material producido según el ejemplo 4 se compactó con rodillos a una presión del rodillo de 15 bares para producir un material granular fluido fino con mayor fluidez, y que tiene un tamaño medio de aproximadamente 300 !m con una densidad de 0,34 g/cc. En el ejemplo 7, el material producido según el ejemplo 5 se compactó con rodillos como se indicó en el ejemplo 6, hasta conseguir un tamaño medio de aproximadamente 300 !m con una densidad de 0,34 g/cc.

Ejemplo 8

Para demostrar la utilidad de las preparaciones farmacéuticas compactadas sólidas del metasiclicato de calcio preparado según la invención, el metasilicato de calcio se añadió a preparaciones farmacéuticas, las preparaciones se formaron en comprimidos, y se midieron las propiedades funcionales de los comprimidos. Las propiedades funcionales de los comprimidos que contienen los metasilicatos de calcio preparados según la presente invención se compararon con las propiedades funcionales de comprimidos que contienen un excipiente habitual, tal como dihidrato de fosfato de dicalcio (también denominado “DCP”). El DCP fue Emcompress X14CX disponible en

Mendell-Penwest Company, Patterson, NY. Se prepararon tres composiciones de comprimidos diferentes: una composición de comprimidos no contenía metasilicato de calcio, siendo así un control, mientras que en las otras dos composiciones de comprimidos, el silicato de calcio preparado en el ejemplo 3 se sustituyó por fosfato de dicalcio a unos niveles del 5% en peso y del 20% en peso. Las composiciones exactas de los comprimidos se indican a continuación en la tabla VI (las diferencias en los pesos reales de los comprimidos reflejan las diferencias de las densidades en masa de las mezclas).

Para preparar las composiciones de comprimidos 2 y 3, el DCP Emcompress se mezcló con el metasilicato de calcio de la presente invención hasta que la mezcla resultó homogénea. Después se añadió estearato de magnesio y se continuó el mezclado durante 3 minutos más. El polvo resultante se compactó en comprimidos con dos fuerzas de compactación diferentes, 7,5 kN y 12 kN, en una prensa rotatoria de 16 estaciones Stokes B-2 preparada para medir las fuerzas de compresión y eyección.

Tabla VI: Composiciones de comprimidos

Comprimido 1: Comprimido 2 Comprimido 3

Metasilicato de calcio (del ejemplo 3): 0% 5% 20%

Fosfato de dicalcio (Emcompress): 99% 94% 79%

Estearato de magnesio: 1% 1% 1%

Peso medio del comprimido, mg: 700 540 460

Después de ser preparados de la manera descrita anteriormente, se midió la dureza y la fuerza de ejección de los comprimidos. La dureza del comprimido (o “resistencia al aplastamiento”, estas dos expresiones se utilizan de modo intercambiable) se expresa como la carga requerida para aplastar un comprimido colocado de lado y se mide utilizando un analizador de la dureza de comprimidos, tal como un analizador de la dureza de comprimidos SCHLEUNIGER® Pharmatron, disponible en Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Alemania. En general, cuanto mayor sea el comprimido, mayor será su dureza. Los comprimidos más pequeños (1/4’’ redondos) normalmente tienen una dureza menor que aproximadamente 5 kPa, mientras que los comprimidos más grandes normalmente tienen una dureza menor que aproximadamente 20 kPa.

La fuerza de eyección se refiere a la fuerza requerida para retirar un comprimido prensado del interior del troquel utilizado para formar el comprimido. La fuerza de eyección resulta pertinente en la formación de comprimidos por prensado de alta velocidad, por consiguiente se desea mantener la fuerza de eyección baja para mantener la formación de comprimidos por compresión a unas velocidades altas. Se relaciona con las fuerzas friccionales desarrolladas en el troquel y la superficie de la pared del troquel con el material que se está comprimiendo. Las fuerzas de eyección del comprimido expresadas en la presente en kg se miden mediante el uso de células de carga sobre la prensa de formación de comprimidos. Se genera una gráfica que muestra el comprimido que inicialmente se separa de las paredes del troquel, seguido de un periodo de deslizamiento, en el que la fricción entre la pared del troquel y el comprimido se mide, y por último muestra la salida del comprimido del troquel y la separación de la cara de cuño del troquel.

Para cada una de las composiciones de comprimidos individuales 1-3 se prensaron diez comprimidos. Las propiedades indicadas en la tabla VII, a continuación, representan el promedio de las propiedades medidas para cada uno de los diez comprimidos.

Tabla VII: Propiedades funcionales de los comprimidos

Fuerza de compresión 7,5 KN: Fuerza de compresión 12 KN

Dureza (kPa): Fuerza de eyección (kg) Dureza (kPa) Fuerza de eyección (kg)

Comprimido 1: 4,6 3,3 6,5 6,6

Comprimido 2: 3,3 5,7 5,5 7,6

Comprimido 3: 3,8 6,6 6,1 8,5

Como puede observarse en la tabla VII, la dureza (resistencia al aplastamiento) de los comprimidos que contienen 5% o 20% del metasilicato de calcio fue similar. La sustitución de una porción de DCP por metasilicato de calcio no compromete significativamente las propiedades funcionales de los comprimidos. Aunque un aumento en la

concentración de metasilicato de calcio desde 5% en peso al 20% en peso (acompañado de una disminución concomitante en el nivel de DCP) aumenta la fuerza de eyección, esta no obstante no aumentó hasta unos niveles excesivos. De modo similar, la compactabilidad de las mezclas de DCP con metasilicatos de calcio disminuye sólo ligeramente con respecto a la del material que contienen solo DCP.

Ejemplo 9

Se estudió la utilidad de los metasilicatos de calcio preparados según la presente invención en preparaciones farmacéuticas compactadas sólidas, utilizando el metasilicato de calcio preparado en el ejemplo 6. En este ejemplo, el excipiente común para la comparación fue la celulosa microcristalina (de modo específico Emcocel 90M, disponible en Mendell-Penwest, Patterson, NY). Se prepararon cuatro composiciones de comprimidos diferentes: una composición de comprimidos no contenía metasilicato de calcio, siendo así un control, y otro comprimido contenía sílice de pirólisis al 5% en peso (de modo específico, Cab-O-Sil M5®, disponible en Cabot Corporation, Bellrica, MA) y celulosa microcristalina para fines comparativos. Las dos composiciones de comprimidos restantes contenían el metasilicato de calcio preparado en el ejemplo 6, que fue sustituido por celulosa microcristalina a unos niveles del 5% en peso y 20% en peso. Las composiciones exactas de los comprimidos se indican a continuación en la tabla VIII. Las composiciones de comprimidos en polvo se compactaron en comprimidos con dos fuerzas de compactación diferentes, 7,5 kN y 12 kN, en una prensa rotatoria de 16 estaciones Stokes B-12 preparada para medir las fuerzas de compresión y eyección. Para cada composición de comprimido se prepararon diez muestras, se midieron las propiedades de cada muestra, y los valores medios de las mediciones se indican en la siguiente tabla

IX.

Tabla VIII: Composiciones de los comprimidos

Comprimido 4: Comprimido 5 Comprimido 6 Comprimido 7

Metasilicato de calcio (ejemplo 6): 0% 5% 20% 0%

Celulosa microcristalina: 99% 94% 79% 94%

Sílice Cab-O-Sil M5: 0% 0% 0% 5%

Estearato de magnesio: 1% 1% 1% 1%

Peso total del comprimido, mg: 330 315 320 290

Tabla IX: Propiedades funcionales de los comprimidos

Fuerza de compresión 7,5 KN: Fuerza de compresión 12 KN

Comprimido 4: 13,2 1,3 decapado 1,4

Comprimido 5: 15,4 2,1 22,5 2,2

Comprimido 6: 15,8 4,3 23,8 4,6

Comprimido 7: no ensayada no ensayada 18,8 6,1

En la tabla IX puede observarse que la dureza o fuerza de aplastamiento de los comprimidos que contienen 5% o 20% del metasilicato de calcio del ejemplo 6 fue similar. Aunque un aumento del 5% al 20% de metasilicato aumenta la fuerza de eyección, esta no fue excesiva.

Se observó un fenómeno especialmente interesante. En la tabla IX puede observarse que el control de celulosa microcristalina, el comprimido 4, con el mismo 1% de estearato de magnesio, no produjo comprimidos satisfactorios cuando se comprime a 12 kN. El control (comprimido 4, que sólo contiene celulosa microcristalina y no contiene metasilicato de calcio) no produjo comprimidos satisfactorios cuando se comprime a 12 kN debido al decapado (el comprimido se separa en capas durante o después de su retirada de la prensa para comprimidos). Sin embargo, cuando la composición del comprimido incluye 5% o 20% del metasilicato de calcio del ejemplo 6 (comprimido 5 y comprimido 6, respectivamente) se elimina el decapado, y la resistencia al aplastamiento de los comprimidos es muy alta con respecto a los comprimidos típicos, alcanzando un exceso de 20 kPa a una fuerza de compresión de 12 KN.

Estos resultados sugieren que el metasilicato de calcio compactado tiene la capacidad para proporcionar una medida de protección a la celulosa microcristalina (“MCC”) frente a los efectos perjudiciales del estearato de magnesio. Se sabe que el estearato de magnesio puede reducir sustancialmente la compactabilidad de la MCC. Normalmente no es un problema grave, porque la compactabilidad de la MCC es tan alta que una pérdida en la resistencia al aplastamiento provocada por el esterarato de magnesio no afecta generalmente a la actuación de las composiciones que incorporan estearato de magnesio y MCC. Sin embargo, cuando se añade a concentraciones relativamente altas y se comprime con la fuerza suficiente, los comprimidos que contienen MCC y estearato de magnesio pueden producir decapado y, de hecho, se ha utilizado este sistema como un modelo de sistema de “decapado” en la investigación de comprimidos farmacéuticos.

Anteriormente se ha advertido que las sílices de pirólisis ofrecen un efecto protector similar frente al “ablandamiento” de los comprimidos que contienen MCC provocado por el “exceso de mezcla” de estearato de magnesio en las composiciones de comprimidos. Se cree que el ablandamiento observado en el exceso de mezcla se produce cuando el exceso de mezcla provoca que el estearato de magnesio se separe en capas para producir un exceso de partículas en la mezcla que revisten excesivamente las superficies de la carga.

Aún no se descubierto una explicación de los efectos protectores proporcionados por la sílice de pirólisis (y en este caso, el metasilicato de calcio) frente al ablandamiento de los comprimidos, pero en el caso de la sílice de pirólisis, se cree que es el resultado de que la sílice de pirólisis interactúa con las partículas libres de estearato de magnesio. En el presente ejemplo, se ha confirmado el efecto protector del 5% de la sílice Cab-O-Sil. Sin embargo, también se ha determinado que, cuando se incorporan en una composición de comprimidos, los metasilicatos de calcio preparados según el ejemplo 6 ofrecen mucha mejor protección frente al ablandamiento de los comprimidos que los materiales de sílice de pirólisis. Como puede observarse en la tabla IX, los comprimidos que incorporan el metasilicato de calcio preparado según la presente invención (5% en peso del metasilicato de calcio del ejemplo 6) tienen una mayor resistencia al aplastamiento que las composiciones de comprimidos convencionales que contienen sílice de pirólisis (5% en peso de sílice Cab-O-Sil). Además, la fuerza de eyección de la composición de comprimidos que incluye el metasilicato del calcio del ejemplo 6 fue significativamente menor que la fuerza de eyección de la composición de comprimidos que contiene la sílice de pirólisis Cab-O-Sil.

Ejemplo 10

Como otro ensayo más de la actuación de formación de comprimidos del metasilicato de calcio preparado según la presente invención, se comparó la compactabilidad de los comprimidos que contienen los metasilicatos de calcio preparados según la presente invención con comprimidos que contienen excipientes convencionales, tales como celulosa microcristalina y dihidrato de fosfato de dicalcio, mediante el análisis de Heckel.

El análisis de Heckel es un método para describir y determinar propiedades importantes de los polvos y los comprimidos farmacéuticos, tales como la resistencia elástica. El análisis de Heckel se analiza con más detalle en

R.W. Heckel, 221, Trans. Metall. Soc. A.I.M.E., 671 (1961), y R.W. Heckel, 221, Trans. Metall. Soc. A.I.M.E., 1001 (1961).

Para el análisis de Heckel se empleó una prensa para gránulos, tal como la prensa de una única estación Colton 321, preparada para medir fuerzas compresoras. Durante la compresión del polvo, las partículas sufren una deformación elástica, que tiene a disminuir la porosidad del lecho del polvo. El análisis de Heckel analiza los efectos de la deformación elástica en el cálculo de la porosidad de un comprimido. Los efectos de un pequeño cambio en la porosidad, indicado por cambios en la densidad, en el análisis de Heckel se presentan de forma matemática, en la ecuación 2:

Ln[1/(1-D)] = KP + A (ecuación 2)

en la que D = densidad comprimida/densidad verdadera; P es la presión de compresión aplicada; y A es una constante relacionada con la densificación debida a la redisposición de las partículas.

En el presente caso, se prepararon materiales compactados con un diámetro de 8,8 mm con una fuerza de compresión de 200 ± 20 MPa. Se construyeron gráficas de Heckel representando el logaritmo natural de la inversa de la porosidad del material compactado frente a las respectivas presiones de compresión. Se realizó un análisis de la regresión en la porción lineal de la curva. Los valores de la pendiente obtenidos (K) se convirtieron en la media de las presiones de resistencia a la deformación (Py) utilizando la relación de la ecuación 3:

Py = 1/K (ecuación 3)

La deformación elástica provoca unas desviaciones positivas en la gráfica de Heckel, y por tanto conduce a una resistencia elástica que es menor que el valor real. Cuanto menor sea el módulo elástico del polvo, mayor será la desviación del valor real. Unos valores bajos de Py indican polvos que son de naturaleza dúctil, mientras que unos valores altos de Py indican polvos formados por partículas quebradizas. Se emplea el área bajo la curva de Heckel para expresar el grado de reducción de volumen (es decir, compresibilidad) que el material ha sufrido durante todo el intervalo de presión de compresión.

Se prepararon distintos comprimidos utilizando los metasilicatos de calcio preparados en los ejemplos 4-6. También se prepararon dos comprimidos control distintos que contenían los excipientes convencionales DCP y celulosa microcristalina. Todos los comprimidos se prepararon solos. Antes del análisis de Heckel es necesario conocer las densidades reales de los materiales que se van a evaluar. Para cada polvo de comprimido y excipiente, se prepararon muestras de especímenes, se midieron las densidades reales de 3-9 especímenes de cada polvo de comprimido utilizando un picnómetro multivolumétrico Micromeritics modelo 1305, y se promediaron los valores de la densidad real medidos. Los resultados de la media de la densidad real se indican en la siguiente tabla X.

Tabla X: Densidad real y parámetros de Heckel

Excipiente en el comprimido: Media de fuerza de aplastamiento, kP Densidad real, g/cc K, Mpa-1 A Py, Mpa

DCP Emcompress: 5,7 2,297 0,0045 1,033 225

MCC Emcocel 90 M: máx. fuera de escala 1,549 0,0116 0,827 87

Ejemplo 4: 3,6 2,774 0,0020 0,481 505

Ejemplo 5: 15,9 1,711 0,0044 0,358 229

Ejemplo 6: 19,6 1,865 0,0032 0,339 316

10 En la industria farmacéutica se sabe que la celulosa microcristalina es el excipiente más compactable disponible para las formas de dosificación sólidas. Pero como puede observarse en la tabla X, los comprimidos preparados utilizando los metasilicatos de calcio del ejemplo 5 y 6 tienen unas fuerzas de aplastamiento mucho mayores que el comprimido control preparado con fosfato de dicalcio. Los expertos en la técnica no esperarían esta actuación tan mejorada.

15 Ejemplo 11

En este ejemplo, se emplearon los metasilicatos de calcio preparados según el ejemplo 4 en comprimidos en combinación con otros excipientes y disgregantes habituales para estimular la rápida disgregación del comprimido. Se prepararon comprimidos de 500 mg mediante compresión directa en una prensa de gránulos Angstrom a 1,3 kN. El molde tenía una forma circular y un diámetro de 1,4 cm. Las composiciones de los comprimidos se indican a

20 continuación en la tabla XI. Se incluyó un comprimido de aspirina común en los ensayos de disgregación con fines comparativos. Los comprimidos se sumergieron en agua desionizada a 37 ºC, y en la siguiente tabla XI se indica el tiempo necesario para la fractura inicial del comprimido, así como la dinámica de la disgregación.

Tabla XI: Propiedades de los comprimidos

Excipiente o disgregante: % en peso del excipiente o disgregante % en peso del producto del ejemplo 4 Tiempo de fractura inicial del comprimido, segundos Dinámica de la disgregación

Nymcel ZSX: 60 40 >60 Hinchamiento

Super-Tab: 60 40 18 Fractura/disgregación

Ac-Di-Sol: 60 40 15/17 Hinchamiento/ruptura

Satialgine H8: 60 40 5/8 Hinchamiento/división

Amberlite IRP 88: 60 40 12 Desprendimiento de la superficie

Explotab: 60 40 18 Hinchamiento/división

comprimido de aspirina: --- --- 72 Ligero hinchamiento, fractura

25 Los comprimidos de aspirina utilizados fueron una dosificación de 325 mg sin receta de Bayer Corporation, Morriston, NJ. Explotab® es glicolato de almidón sodio de calidad NF disponible en Penwest Pharmaceuticals, Patterson, NY, y Satialgine H8 es ácido algínico de calidad NF también disponible en Penwest Pharmaceuticals.

Amberlite® IRP 88 es poliacrilina potasio de calidad NF de Rohm and Haas, Filadelfia, PA. Nymcel® ZSX es celulosa microcristalina de calidad NF de Noviant Ltd., Nijmegen, NL. Super-Tab® es lactosa monohidrato secada por pulverización de calidad NF de FMC, Inc., Filadelfia, PA, y Ac-Di-Sol® es croscarmelosa sodio de calidad NF también disponible FMC, Inc.

Tal como observa en la tabla, cuando se emplea el metasilicato de calcio de la presente invención en combinación con varios disgregantes utilizados habitualmente, el resultado fue un comprimido que se disgrega con rapidez. El silicato de calcio fue eficaz independientemente del mecanismo empleado por el disgregante, y en todos los casos, menos uno, los comprimidos se disgregaron en menos de 20 segundos. Los expertos en la técnica no esperarían esta actuación de disgregación significativamente mejorada.

Ejemplo 12

Una serie de composiciones de comprimidos (fabricados según las fórmulas indicadas en la siguiente tabla XII) se comprimieron en comprimidos con un intervalo de presiones de compresión directa (véase la tabla XIII). Se combinaron disgregantes y cargas de calidad de excipiente con DCP, MCC o el metasilicato de calcio preparado en el ejemplo 4 para formar una mezcla homogénea. Después se añadió el lubricante estearato de magnesio a la mezcla y se continuó mezclando durante 3 minutos más. Para cada mezcla, se prepararon comprimidos de 500 mg mediante compresión directa en una prensa de gránulos Angstrom con una fuerza de 3,6, 4,4 y 8,9 kN. El molde de la prensa Angstrom tenía una forma circular y un diámetro de 1,4 cm. Las composiciones de cada comprimido se indican a continuación en la tabla XII, como fórmulas 1-5. Cada comprimido contiene la misma cantidad relativa de excipiente, disgregante, carga y lubricante, aunque el excipiente, el disgregante y la carga específicos utilizados en cada comprimido varía en cada comprimido, tal como se indica en la siguiente tabla XII. Se utilizó el mismo lubricante, estearato de magnesio, a la misma concentración en las cinco fórmulas. Los comprimidos se sumergieron en agua desionizada a 37 ºC, y en la siguiente tabla XIII se indica el tiempo necesario para la fractura inicial del comprimido, así como la dinámica de la disgregación.

Tabla XII: Composiciones de comprimidos

Componente, % en peso: Fórmula 1 Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 5

Excipiente, 40%: MCC ejemplo 4 DCP ejemplo 4 ejemplo 4

Disgregante, 10%: Explotab Ac-Di-Sol Explotab Explotab Explotab

Carga, 49%: sacarosa sacarosa sacarosa lactosa monohidrato sacarosa

Lubricante, 1%: estearato de magnesio estearato de magnesio estearato de magnesio estearato de magnesio estearato de magnesio

Peso del comprimido, mg: 500 500 500 500 500

DCP es fosfato de caldio dibásico disponible en Rhodia Corporation, Cranbury, NJ. MCC es celulosa microcristalina disponible en Mendell-Penwest, Patterson, NY.

Tabla XIII: Velocidad de disgregación para los comprimidos preparados según el ejemplo 12 con diferentes excipientes y fuerzas de compresión

Fórmula 1: Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 5

Excipiente principal: MCC ejemplo 4 DCP ejemplo 4 ejemplo 4

Fuerza de compresión: 3,6 KN 4 11 no comprimible 7 15

4,4 KN: >300 10 13 5 12

8,5 KN: >300 27 >120 6 49

Los números que aparecen en la anterior tabla indican la cantidad de tiempo (en segundos) para que los comprimidos alcancen visualmente un punto de disgregación casi completa.

Estos ensayos demuestran que el metasilicato de calcio de esta invención permite al formulador del fármaco diseñar un comprimido que se disgrega con rapidez, que combina una excelente integridad del comprimido y unos tiempos de disgregación rápidos cuando se utiliza con otros excipientes, disgregantes y cargas habituales.

Los expertos en la técnica apreciarán que pueden realizarse cambios en las realizaciones descritas anteriormente sin apartarse de su concepto inventivo amplio. Por tanto, se entiende que esta invención no se limita a las realizaciones concretas descritas, sino que se pretende incluir las modificaciones dentro del alcance de la presente invención según se define por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un metasilicato de calcio que tiene una proporción de aspecto (media del diámetro axial principal/media del diámetro axial secundario) de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2,5:1, y una absorción de aceite de aproximadamente 20 ml/100 g a aproximadamente 220 ml/100 g.
2.- El metasilicato de calcio según la reivindicación 1, en el que el metasilicato de calcio tiene una proporción molar

de CaO/SiO2 de 0,75 a 1,3. 3.- El metasilicato de calcio según la reivindicación 1, en el que el metasilicato de calcio tiene una proporción molar de CaO/SiO2 de 0,95 a 1,05.
4.- El metasilicato de calcio según la reivindicación 1, en el que el metasilicato de calcio está deshidratado. 5.- El metasilicato de calcio según la reivindicación 1, en el que el metasilicato de calcio está calcinado. 6.- El metasilicato de calcio según la reivindicación 1, en el que el metasilicato de calcio es wollastonita. 7.- El metasilicato de calcio según la reivindicación 1, en el que el metasilicato de calcio es wollastonita que tiene

que tiene un hábito cristalino monocíclico.
8.- El metasilicato de calcio según la reivindicación 1, en el que el metasilicato de calcio contiene menos del 0,5% de sílice cristalina. 9.- El metasilicato de calcio según la reivindicación 1, en el que el metasilicato de calcio es amorfo. 10.- Un preparación farmacéutica veterinaria que comprende el metasilicato de calcio de la reivindicación 1. 11.- Un producto alimentario conformado que comprende el metasilicato de calcio del reivindicación 1. 12.- Un producto agrícola conformado que comprende el metasilicato de calcio del reivindicación 1. 13.- Un producto para el cuidado del hogar conformado que comprende el metasilicato de calcio del reivindicación 1. 14.- Un producto farmacéutico conformado que comprende:

(a)

un ingrediente farmacéuticamente activo; y

(b)

un excipiente de metasilicato de calcio que tiene una proporción de aspecto (media del diámetro axial principal/media del diámetro axial secundario) de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2,5:1, y una absorción de aceite de aproximadamente 20 ml/100 g a aproximadamente 220 ml/100 g.
15.- El producto farmacéutico conformado de la reivindicación 14, en el que el producto farmacéutico está en forma de comprimido.
16.- El producto farmacéutico conformado de la reivindicación 14, en el que el producto farmacéutico está en forma granular.
17.- El producto farmacéutico conformado de la reivindicación 14, que comprende además un disgregante seleccionado del grupo que comprende almidón, almidón modificado, almidón pregelatinizado, celulosa, celulosa químicamente modificada, gomas, goma de agar, goma de guar, goma de algarrobilla, goma de karaya, goma de pectina, goma de tragacanto, ácido algínico, sales del ácido algínico, acetatos, citratos, azúcares, óxido de aluminio, crospovidona, croscarmelosa, y disgregantes efervescentes.
18.- El uso de un metasilicato de calcio según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, como un producto potenciador de la disgregación.
19.- Un método para formar un metasilicato de calcio deshidratado que tiene una proporción de aspecto (media del diámetro axial principal/media del diámetro axial secundario) de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2,5:1, y una absorción de aceite de aproximadamente 20 ml/100 g a aproximadamente 220 ml/100 g, que comprende las etapas de:

a) proporcionar una fuente de calcio y una fuente de sílice, en el que la proporción molar de calcio en la fuente de calcio a sílice en la fuente de sílice es de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,3, preferiblemente de aproximadamente 0,95 a aproximadamente 1,05, y en el que se proporciona agua;

b) mezclar la fuente de calcio con la fuente de sílice para formar una mezcla homogénea en forma de suspensión;

b’) secar la suspensión; c) calentar la mezcla homogénea para formar un metasilicato de calcio deshidratado;

en el que la deshidratación en la etapa c) es un proceso de calcinación que se produce a una temperatura de entre aproximadamente 600 ºC y 1200 ºC.
20.- Un producto cosmético que comprende uno o más ingredientes cosméticos; y un excipiente de metasilicato de

5 calcio deshidratado que tiene una proporción de aspecto (media del diámetro axial principal/media del diámetro axial secundario) de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2,5:1, y una absorción de aceite de aproximadamente 20 ml/100 g a aproximadamente 220 ml/100 g.
21.- Un producto conformado que comprende un disgregante; y un excipiente de metasilicato de calcio deshidratado que tiene una proporción de aspecto (media del diámetro axial principal/media del diámetro axial secundario) de

10 aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2,5:1, y una absorción de aceite de aproximadamente 20 ml/100 g a aproximadamente 220 ml/100 g; en el que el producto conformado se disgrega en menos de aproximadamente 30 segundos cuando se sumerge en agua a 37 ºC.