BRPI0214562B1

BRPI0214562B1 - Metassilicato de cálcio, preparação farmacêutica veterinária, produto alimentício, de cuidado com a casa, farmacêutico, agrícola, cosmético e método para formar um metassilicato de 5 cálcio desidratado

Info

Publication number: BRPI0214562B1
Application number: BRPI0214562-6A
Authority: BR
Inventors: Michael C. Withiam; Donald P. Conley; Edward T. Ynnul
Original assignee: Evonik Operations Gmbh
Priority date: 2001-11-28
Filing date: 2002-11-26
Publication date: 2020-08-18
Also published as: EP1451104B1; CN1615272A; BRPI0214562C1; JP2005526677A; RU2343902C2; CA2468563C; AU2002364706B2; WO2003045844A1; US6610266B2; ES2410154T3; RU2004119416A; HUP0500599A2; US20030138369A1; KR100802645B1; MXPA04005183A; EP1451104A4; AU2002364706A1; JP4431391B2; CA2468563A1; KR20040076861A

Abstract

metassilicatos de cálcio e métodos para preparar os mesmos. a presente invenção refere-se a metassilicato de cálcio tendo uma relação de aspecto (diâmetro axial médio maior/diâmetro axial médio menor) a partir de cerca de 1:1 a cerca de 2,5:1 e uma absorção de óleo partir de cerca de 20 ml/100 g a cerca de 220 ml/100.

Description

Antecedentes da Invenção

A presente invenção refere-se a muitos produtos de consumo, tal como produtos de cuidado com a saúde e pessoal fabricados e embala- dos na forma compacta, e sólida. A forma de produto compacta e sólida tem várias vantagens sobre as outras formas do produto, tal como facilidade relativa da fabricação e durabilidade no carregamento e conveniência no armazenamento para varejistas e consumidores semelhantes. A forma sólida de comprimido é particularmente bem adequada para produtos de prescrição, farmacêuticos sem receita e nutricionais os quais são para ser administrados oralmente, porque virtualmente qualquer medicamento farmaceuticamente ativo é capaz de ser granulado e preparado na forma em pó sem afetar sua eficácia medicinal. Entretanto, após ser engolido, os comprimidos rapidamente se desintegram no ambiente acídico do estômago, e o medicamento ativo no comprimido é facilmente digerido e absorvido na corrente sanguínea.

Entretanto, em certas situações seria benéfico se o comprimido desintegrasse na boca a fim de que o farmacêutico ativo possa ser liberado para a corrente sanguínea de um paciente sem a necessidade de engolir o comprimido. Por exemplo, crianças e pacientes geriátricos avançados (aqueles com mais do que 80 anos de idade) muitas vezes têm dificuldades de engolir pílulas, e um comprimido que dissolva ou rapidamente desintegre na boca forneceria um sistema de liberação de forma sólida eficaz e conveniente para tais pacientes. Adicionalmente, um comprimido que dissolve, ou desintegra, na boca seria útil para indivíduos mentalmente incapacitados os quais requerem tratamento com farmacêuticos, porém rejeitam os comprimidos para engolir. Agora, outra situação onde a desintegração oral seria útil é onde a água não pode ser facilmente viável para auxiliar no engolimento do comprimido, tal como quando uma pessoa está viajando em um automóvel ou em certas condições de trabalho.

Infelizmente, a maioria dos comprimidos não dissolve facilmente na boca, porém ao contrário desintegram de um modo irregular e lento, de modo que se o comprimido não é engolido, então uma dosagem significan- temente abaixo do nível terapeuticamente eficaz será liberada para a corrente sangüínea. Isto é particularmente grave quando um comprimido farmacêutico é administrado para tratar uma doença bacteriana, e a recusa de um paciente para engolir o comprimido resulta em uma subquantidade terapeuticamente eficaz de um antibiótico sendo liberado para a corrente sangüínea, permitindo que a bactéria desenvolva resistência ao antibiótico. Dados os precedentes há uma necessidade contínua de preparações farmacêuticas na forma sólida que rapidamente desintegrem. Particularmente necessárias são composições de comprimido que facilmente desintegrem na boca, e por meio das quais eliminem a necessidade do comprimido ser engolido.

Divulgação da Invenção

A presente invenção inclui um metassilicato de cálcio tendo uma relação de aspecto (diâmetro axial maior médio/diâmetro axial menor médio) de cerca de 1:1 a cerca de 2,5:1, e uma absorção de óleo de cerca de 20 ml/100 g a cerca de 220 ml/100 g.

A invenção também inclui um método para formar um metassilicato de cálcio desidratado compreendendo as etapas de: fornecer uma fonte de cálcio e uma fonte de sílica, em uma relação molar de cálcio na fonte de cálcio para sílica na fonte de sílica é de cerca de 0,75 a cerca de 1,3, preferivelmente de cerca de 0,95 a cerca de 1,05; misturar a fonte de cálcio com a fonte de sílica para formar uma mistura homogênea; e aquecer a mistura homogênea para formar metassilicato de cálcio desidratado.

A invenção também inclui produtos farmacêuticos, alimentícios, agrícolas e cosméticos incluindo o metassilicato de cálcio preparado de acordo com a presente invenção.

Breve Descrição dos Desenhos

O sumário precedente, bem como a seguinte descrição detalhada das modalidades preferidas da invenção, melhor será entendido quando lido em conjunto com os desenhos anexos. Com o propósito de ilustrar a invenção, aqui são mostradas, nos desenhos, as modalidades que são presentemente preferidas. Deveria ser entendido, entretanto, que a invenção não é limitada a disposições e instrumentos precisos mostrados. Figura 1 é uma Micrografia SEM do material de metassilicato de cálcio preparado no Exemplo 4, abaixo; Figura 2 é um padrão de difração de raio X do metassilicato de cálcio preparado no Exemplo 4, abaixo.

Descrição da Invenção

Todas as partes, percentuais e relações empregadas aqui são expressas em peso a menos que de outro modo especificado. Todos os do-cumentos citados aqui são incorporados por referência.

Por "mistura" é entendido qualquer combinação de duas ou mais substâncias, na forma, por exemplo, sem pretender estar limitado, de uma mistura heterogênea, uma suspensão, uma solução, um gel, uma dispersão, ou uma emulsão.

O presente pedido refere-se ao metassilicato de cálcio sintético útil como um aditivo em produtos farmacêuticos, alimentícios, agrícolas, de cuidados pessoais, de cuidados com a casa e outros produtos, os quais quando incorporados em um produto formado, sólido (por exemplo, um comprimido) significantemente aumenta a taxa de desintegração do produto formado, quando contatado por um ambiente substancialmente aquoso (tal como mucosa ou saliva de um mamífero). Ao mesmo tempo em que não desejando estar limitado à teoria, acredita-se que os metassilicatos de cálcio preparados de acordo com a presente invenção forneçam este desempenho na desintegração melhorado por causa de sua absorção de óleo elevada e baixa relação de aspecto. Em particular, a absorção de óleo elevada indica que o metassilicato de cálcio absorve quantidades elevadas de água, ao mesmo tempo em que a baixa relação de aspecto significa que os metassilicatos de cálcio formam uma estrutura engatada com um volume de lacuna intrapartícula elevado. Desse modo, a água é absorvida pelo metassilicato de cálcio e penetra nas lacunas da partícula para empurrar para o lado as partículas do produto sólido. Os metassilicatos de cálcio presentes são par- ticularmente eficazes na melhora da taxa de desintegração das composições de comprimido que contêm um ou mais desintegrantes, uma vez que o metassilicato de cálcio fornece a separação inicial e desembarace das partículas adjacentes, os desintegrantes então fornecem um efeito desintegrante 5 mais substancial para as partículas separadas.

Os metassilicatos de cálcio presentes são particularmente ade quados para preparações de produto farmacêutico preparadas na forma só-lida e oralmente administrados. Quando incluído em tais produtos, o comprimido facilmente desintegra na boca e desse modo elimina a necessidade 10 de engolir. Além disso, esses metassilicatos de cálcio são úteis não somente em comprimidos pretendidos para consumo humano, porém podem também ser particularmente úteis em farmacêuticos veterinários para animais de estimação, uma vez que os animais de estimação tenham adquirido a reputação de ser um pouco relutantes para engolir as preparações farmacêuticas 15 na forma sólida. Adicionalmente, esses metassilicatos de cálcio são úteis em produtos que podem estar na forma além dos comprimidos, tal como certos produtos alimentícios na forma sólida, tal como cubos de caldo, fermentos em tablete e outros; produtos agrícolas tal com herbicidas, fungicidas, pesticidas, e fertilizantes; e produtos de cuidado pessoal e de cuidado com a 20 casa tal como produtos de grânulos para banho, fragrância, sabões, e xampu para acampamento ou embarcação, onde o carregamento das soluções aquosas é inconveniente, e detergente para máquina de lavar prato auto-mática, detergente de lavanderia, e limpadores de vasos sanitários e outros.

Os metassilicatos de cálcio preparados de acordo com a pre- sente invenção, bem como os métodos para prepará-los, serão discutidos agora em detalhes. Desse modo os produtos incorporando esses ingredientes, particularmente preparações farmacêuticas forma sólida serão discutidos e os exemplos de tais produtos fornecidos.

O metassilicato de cálcio (CaSiO3) é empregado para descrever os materiais que são caracterizados por uma relação em mol de cálcio para mol de silício, de cerca de 1,0. As formas minerais de ocorrência natural do material variam de cerca de 0,8 a 1,3 relação molar de CaO/SiO2. Mais co- mumente, e especificadamente, o termo metassilicato de cálcio é empregado para descrever os vários tipos de volastonita quimicamente parecido de materiais sintéticos (amorfos e cristalinos) e minerais. É aceito que os mine-rais de volastonita ocorram em três tipos cristalinos, tipo 1A, 2M e 7M, porém o tipo 1A é a única forma prevalecente da volastonita com os tipos 2M, e 7M sendo muito raros, e tipicamente de ocorrência não natural na natureza. Os detalhes dos tipos 1A, 2M e 7M são dados abaixo na tabela I.

Tabela I Espécies Comuns de Metassilicato de Cálcio

O metassilicato de cálcio de ocorrência natural é minado em muitos sítios diferentes por todo o mundo. Após ser minado, o metassilicato de cálcio é beneficiado para produzir vários graus, e dependendo de seu grau específico, empregado em uma variedade de aplicações industriais tal como modificadores de reologia e aditivos estruturais. Esses metassilicatos de cálcio de ocorrência natural têm uma forma cristalina e elevadas relações de aspecto (acima de 3:1, e em alguns casos ainda acima de 20:1), o que fornece rigidez e resistência. As propriedades da volastonita minada de ocorrência natural comumente disponível são dadas na Tabela II abaixo.

Tabela II Propriedades de Volastonita Comercialmente Disponível de Ocorrência Na-tural Minadas.

Além dos metassilicatos de ocorrência natural, os metassilicatos de cálcio podem também ser produzidos sinteticamente para uso especial-mente em pesquisas de materiais e cerâmicas. Entretanto, estes metassili-catos de cálcio não são cristalinos, porém de preferência têm uma microes- trutura amorfa ou transparente. Entretanto, o pobre desempenho na absorção do óleo dos metassilicatos de cálcio sintéticos, os quais têm aproximadamente a metade da capacidade de absorção de óleo, como os metassilicatos de ocorrência natural (mostrado na Tabela III, abaixo), indica que os metassilicatos de cálcio sintéticos têm de preferência um volume de lacuna intrapartícula baixo.

Tabela III Propriedades Físicas dos Metassilicatos de Cálcio Sinteticamente Produzidos.

Ao contrário ou dos metassilicatos de cálcio sintéticos ou de ocorrência natural discutidos acima, os metassilicatos de cálcio inventivos divulgados no presente pedido têm uma baixa relação de aspecto, e formam estruturas agregadas de partículas uniforme produzindo características de absorção de água ou óleo elevadas. Especificadamente, esta baixa relação de aspecto (diâmetro axial maior médio/diâmetro axial menor médio) do metassilicato de cálcio é entre cerca de 1:1 a cerca de 2,5:1, preferivelmente de cerca de 1:1 a cerca de 1,5:1, e uma absorção de óleo de cerca 20 ml/100 g a cerca de 220 ml/100 g, preferivelmente de cerca de 20 ml/100 g a cerca de 100 ml/100 g. (As técnicas para medir a relação de aspecto e absorção de óleo são discutidas em maiores detalhes abaixo. O eixo maior é perpendicular, embora não necessariamente coplanar, com o menor eixo.) Preferivelmente o metassilicato de cálcio é desidratado (ou "calcinado"). A fonte de sílica pode ser selecionada a partir de formas puras de ocorrência natural de dióxido de silício cristalino ou de dióxido de silício amorfos sintéti-cos. A forma preferida de sílica é dióxido de silício amorfo, tal como sílica precipitada, sílica-gel, sílica fumegada ou sílica coloidal como descrito na Monografia USP/NF intitulada, "Dental-Type Silica, Silicon Dioxide and Co-lloidal Silicon Dioxide". A fonte de cálcio pode ser selecionada a partir do grupo incluindo, silicates, óxidos, carbonatos, sulfatos, hidróxidos e sais ou misturas destes. A fonte preferida de cálcio é hidróxido de cálcio.

Quando misturado junto, a relação de CaO/SiO2 é entre cerca de 0,75 e 1,3, preferivelmente entre cerca de 0,95 e 1,05. Pela presente in-venção, tem sido descoberto que mantendo-se a relação em mol de CaO/SiO2 durante a mistura na proximidade de cerca de 1:1 (tal como nas faixas mencionadas acima), a formação de sílica cristalina é prevenida durante a desidratação em temperatura elevada subseqüente.

A mistura da sílica e cálcio deveria continuar até que uma mistura homogênea seja formada. Preferivelmente o cálcio e a sílica são combinados com água suficiente para fornecer uma suspensão facilmente misturada dos materiais.

Uma vez que uma mistura homogênea é obtida, a mesma pode ser secada para remover qualquer água em excesso. Em seguida a mistura de sólidos homogêneos misturados (ou secados ou não secados) é desidratada (ou "calcinada") em temperaturas dentre cerca de 600°C e cerca de 1200°C, preferivelmente 700°C a 900°C, durante um período de tempo dentre 10 e 120 minutos, preferivelmente entre cerca de 10 a 60 minutos.

Em uma modalidade especialmente preferida da presente in-venção, leite de suspensão de cal é combinado com uma suspensão de sílica amorfa em um recipiente bem agitado para produzir sólidos misturados homogêneos tendo uma relação molar de CaO/SiO2 entre 0,95 e 1,05. Os sólidos misturados homogêneos são removidos do recipiente e secados em um secador spray atomizante para obter um pó no qual uma porção subs-tanciai das partículas tem um tamanho menor do que 300 pm. As partículas são então calcinadas em um calcinador de leito de fluido aquecido indireto a 800°C durante 10 a 60 minutos, preferivelmente 10- 30 minutos, e recupera- das como agregados de volastonita de partícula fina. As partículas recupe-radas podem opcionalmente ser fragmentadas para tamanhos de partículas mais finos, por qualquer meio convencional.

Os presentes metassilicatos de cálcio são incluídos nas prepa-rações farmacêuticas na forma sólida junto com um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos. Os ingredientes farmaceuticamente ativos ade-quados incluem agentes promotores de saúde e nutritivos, agentes antipiré-ticos, analgésicos, antiinflamatórios, drogas antipsicóticas, drogas antiansie- dade, antidepressores, sedativos hipnóticos, drogas espasmolíticas, drogas que afetam o sistema nervoso central, melhoradores do metabolismo cerebral, antiepiléticos, agentes simpatomiméticos, agentes do condicionamento da função gastrointestinal, antiácidos, agentes antiúlcera, expectorantes an- titussivos, antieméticos, estimulantes respiratórios, broncodilatadores, agentes antialérgicos, drogas bucais dentais, antihistaminas, cardiotônicos, agentes antiarrítimicos, diuréticos, agentes hipotensivos, vasoconstritores, vasodilatadores coronários, vasodilatadores periféricos, agentes antihiperli- pidêmicos, colagogo, antibióticos, agentes quimioterapêuticos, agentes anti- diabéticos, drogas para osteoporose, relaxantes do músculo do esqueleto, antidínicos, hormônios, narcóticos alcalóides, drogas sulfa, antipodágricos, anticoagulantes, agentes do tumor antimaligno, agentes para doença de Alzheimer, etc. Esses metassilicatos de cálcio podem também ser incluídos em preparações farmacêuticas veterinárias.

Essas preparações farmacêuticas formadas sólidas podem tam-bém incluir um ou mais auxiliares de desintegração. Preferivelmente o auxiliar de desintegração atua dilatando-se em ou impregnando-se de água. Os desintegrantes adequados incluem amido natural, modificado ou pré- gelatinizado; celulose quimicamente modificada ou natural, especialmente celulose de carboximetila de sódio reticulada (sódio de croscarmelose); goma, especialmente, goma ágar, e goma guar; ácido algínico ou sais destes; acetatos e citratos; açúcares (especialmente lactose, manitol e sorbitol); óxido de alumínio; polímeros sintéticos tal como crospovidona, bem como sistemas de desintegração efervescentes.

Como discutido acima, os presentes metassilicatos de cálcio podem ser empregados em uma variedade de produtos farmacêuticos for-mados sólidos diferentes, especialmente na forma de comprimido. Os com-primidos são preparados combinando-se os ingredientes acima, presentes em diferentes níveis de concentração, em uma mistura homogênea. Os comprimidos são então fabricados empregando-se um processo de com-pactação de tabletagem. Um percurso único padrão ou uma prensa giratória pode ser empregado. Os comprimidos preparados de acordo com esta in-venção podem ser de qualquer formato, tal como redondos ou em formato caplet, e de qualquer tamanho adequado para uso humano ou animal.

Os metassilicatos de cálcio divulgados no presente pedido podem também ser empregados em outros produtos de cuidado pessoal, cuidados com a casa, agrícola e alimentício.

A invenção será agora descrita em maiores detalhes com respeito aos seguintes exemplos não limitantes específicos.

Exemplo 1

O metassilicato de cálcio foi preparado de acordo com os métodos da técnica anterior convencionais misturando-se 10 g de silicato de cálcio amorfo Hubersorb® 250, comercialmente disponível por J.M. Huber Cor-poration, Havre de Grace, Maryland, com 5,4 g de pó de hidróxido de cálcio seco (Chemstone Corporation, Strasburg, VA) em um V-misturador durante 15 minutos. Em seguida esta mistura foi desidratada (ou "calcinada") em uma autoclave a 900°C durante 4 horas. O produto desidratado final foi recuperado e sua composição determinada empregando difração de raio x em pó para ser metassilicato de cálcio, principalmente na forma de volastonita com pequenas quantidades de sílica cristalina ( a cristobalita polimorfa) presente (observe Tabela V, abaixo). As propriedades do metassilicato de cálcio do Exemplo 1 são mostradas na Tabela IV, abaixo.

Exemplo 2

Em uma primeira etapa deste exemplo, a sílica amorfa adequada para uso na produção de metassilicato de cálcio foi preparada adicionando-se ácido sulfúrico a uma solução de silicato de sódio diluída em um reci- piente para mistura bem agitado para produzir efeito na precipitação da sílica hidratada amorfa. Especificadamente, um total de 278 galões de ácido sulfúrico em uma concentração de 11,5% é adicionado em uma taxa de 4,7 gpm a 500 galões de solução de silicato de sódio (relação em mol de 3,3 SiO2/Na2O) contendo 13% de sólidos de silicato de sódio ao mesmo tempo em que misturando em uma temperatura de 95°C. A adição do ácido sulfúrico foi continuada até que um pH de 5,5 fosse obtido, e a mistura de reação foi digerida durante 1 hora. A suspensão resultante das partículas de sílica foi recuperada por filtração, e lavada e secada para formar um pó de sílica reativo finamente dividido. Em seguida, 90 kg de uma solução aquosa deste pó de sílica reativa preparado acima (16% de sólido) foram misturados com 105 Kg de suspensão de cal (18% de sólidos) em um recipiente agitado até que uma suspensão de sólidos misturados homogêneos fosse obtida. Esta suspensão foi digerida durante 2 horas a 95°C, e os sólidos suspensos recuperados e secados em um forno de ar forçado a 150°C para um nível de umidade abaixo de 5%. O hidrato de silicato de cálcio amorfo secado foi desidratado a 900°C em um forno durante 1 hora. A volastonita altamente estruturada foi formada. A difração de raio x, análise da Tabela IV, não indica a presença das fases de outros polimorfos de metassilicato de cálcio nem de qualquer sílica cristalina. As propriedades do metassilicato de cálcio preparado no Exemplo 2 são mostradas na Tabela IV, abaixo.

Tabela IV

Propriedades Físicas de Metassilicato de Cálcio Preparado nos Exemplos 1 e 2

A absorção do óleo mostrada na Tabela V (e por todo este pedi do) é medida com o método "rubout". Neste teste, o óleo é misturado com a amostra em pó e esfregado com uma espátula em uma superfície lisa até que uma pasta tipo massa dura seja formada. Medindo-se a quantidade de óleo requerido para ter uma mistura de pasta, a qual enroscará quando esticada, alguém pode calcular o valor da absorção do óleo do metassilicato, o valor que representa o volume do óleo requerido por peso de unidade de metassilicato para completamente saturar a capacidade de absorção de metassilicato. O cálculo do valor da absorção do óleo foi feito de acordo com a equação (I): Absorção do óleo = ml do óleo absorvido x 100 (I) Peso da amostra, gramas = ml do óleo; 100 gramas da amostra

A relação do aspecto dada na Tabela IV é o diâmetro axial maior médio/diâmetro axial menor médio, e pode ser medido como segue. Primeiro, as amostras do material de metassilicato de cálcio são moídas para obter partículas individuais separadas. Este material é dispersado em isopropanol para permitir a preparação de espécime com partículas individuais não aglomeradas. O espécime é carbono revestido antes de ser representado empregando Microscopia de Elétron de Varredura padrão. As micrografias SEM são feitas em uma magnificação de 1000 X em 77 mm x 114 mm de imagens digitadas empregando ou uma captura de imagem digital direta ou através do uso de um scanner de leito plano. As micrografias digitais são avaliadas empregando o programa ImagePro Plus 3.0. As imagens são convertidas para 2 imagens digitais de contraste elevado coloridas empregando um valor pixel cinza limiar de 140. Um pixel individual em uma imagem é aproximadamente 0,162 microns em largura e altura. A relação de aspecto de partícula de metassilicato de cálcio é medida empregando a análise da imagem para calcular a largura da partícula e o comprimento da partícula empregando a informação da partícula. Um histograma da relação de aspecto permite que a relação de aspecto proeminente seja determinada. Um mínimo de 100 medições é feito, para garantir a significância estatística.

Exemplo 3

O metassilicato de cálcio foi preparado de acordo com a presente invenção misturando-se 10,5 g de Ca(OH)2 seco puro (de Chemstone Corporation) com 56,25 g de suspensão aquosa da suspensão de sílica reativa preparada no Exemplo 2 (com 16% de sólidos) para obter uma mistura homogênea. A mistura foi por conseguinte filtrada para recuperar os sólidos em seguida secada a 105°C durante 16 horas, e em seguida desidratada (calcinada) à 900°C em um forno durante 1 hora. O produto recuperado foi caracterizado por difração em pó de raio X como volastonita 2M com nenhum traço de sílica cristalina. As propriedades de metassilicato de cálcio do Exemplo 3 são determinadas na Tabela V abaixo.

Exemplo 4

Uma modalidade em escala comercial do processo para preparar o metassilicato de cálcio de acordo com a presente invenção é como segue. Primeiro, 4688 libras (aproximadamente 2131 kg) da pasta fluida da sílica reativa preparada no Exemplo 2 (com 15,2% de sólidos) foram adicionados ao recipiente agitado a 40°C. Em seguida, 424 galões (aproximadamente 1611 litros) de leite da suspensão de cal (com 20% de sólidos) foram adicionados em uma taxa de 25 galões por minuto (aproximadamente 95 litros por minuto). A mistura foi continuada durante 20 minutos, para alcançar uma suspensão homogênea intimamente misturada. Esta suspensão foi desidratada empregando um dispositivo de filtração a vácuo giratório e secada em um secador spray atomizante. O pó secado de tamanho de partícula fino recuperado foi em seguida calcinado em um calcinador de leito de fluido de queima de gás indireta durante 30 minutos a 800°C. O metassilicato de cálcio de tamanho de partícula fino recuperado foi analisado por difração de raio X em pó. Um difratômetro tipo θ/2θ equipado com um tubo de raio X tendo um anodo de cobre foi empregado. O exame de difração obtido nesta análise é mostrado na figura 2. Este exame indica a presença de volastonita 2M, com nenhum traço de sílica cristalina. As propriedades do metassilicato de cálcio do Exemplo 4 são determinadas na Tabela V, abaixo.

Exemplo 5

Neste exemplo, o metassilicato de cálcio sintético foi produzido de acordo com o Exemplo 4, exceto que o pó seco recuperado foi calcinado durante 1 hora a 700°C. O material recuperado calcinado foi caracterizado por difração em pó de raio X como metasilciato de cálcio amorfo desidrata-do. As propriedades do metassilicato de cálcio do Exemplo 5 são determinadas na Tabela V abaixo.

Tabela 5

Propriedades Cristalográficas e Físicas do Metassilicato de Cálcio Preparado nos Exemplo 3-5.

Todos dos metassilicatos de cálcio preparados de acordo com os exemplos 3-5 têm uma forma esferoidal estruturada, uma relação em mol de CaO/SiO2 de cerca de 0,85 e não contêm nenhuma sílica cristalina. Os metassilicatos de cálcio dos exemplos 3 e 4 foram calcinados a 900°C e 800°C, respectivamente, ambos produzindo volastonita 2M com uma estrutura de cristal monoclínica, ao mesmo tempo em que o exemplo 5, calcinado à 700°C, permaneceu amorfo, embora desidratado. A estrutura esferoidal agregada única do metassilicato de cálcio preparado de acordo com a presente invenção resulta em uma estrutura de material tendo um elevado volume de lacuna intrapartícula como indicado pela elevada absorção em óleo. A área de superfície BET na Tabela V foi determinada pelo método de absorção de nitrogênio BET de Brunar e outros, como reportado no J. Am. Chem. Soc. 60, 309(1938).

O brilho das amostras em pó preparadas nos Exemplos 3-5 foi medido empregando um Technidyne Brightmeter S-5/BC de acordo com os métodos de teste TAPPI T452 e T646, e ASTM Standard D985. O Techni- dyne Brightmeter tem um sistema óptico de brilho dual onde a amostra é iluminada em um ângulo de 45°, e a luz refletida observada a 0o. Os materiais em pó são comprimidos em pélete com cerca de 1 cm de espessura com pressão suficiente para produzir uma superfície de pélete que seja lisa e plana e sem partículas soltas e brilho.

Exemplos 6-7

No exemplo 6, o material produzido de acordo com o Exemplo 4 foi um rolo compactado em 15 bar de pressão do rolo para produzir um material granular de fluxo livre fino com fluxabilidade melhorada e tendo um tamanho médio de aproximadamente 300 pm com uma densidade de 0,34 g/cc. No exemplo 7, o material produzido de acordo com o Exemplo 5 foi um rolo compactado como ensinado no Exemplo 6 para um tamanho médio de aproximadamente 300 pm com uma densidade de 0,34 g/cc.

Exemplo 8

Para demonstrar a utilidade em preparações farmacêuticas compactas sólidas do metassilicato de cálcio preparado de acordo com a invenção, o metassilicato de cálcio foi adicionado a preparações farmacêuticas, as preparações formadas em comprimidos, e as propriedades funcionais dos comprimidos medidos. As propriedades funcionais dos comprimidos contendo o metassilicato de cálcio preparado de acordo com a presente invenção foram comparadas com as propriedades funcionais dos comprimidos contendo um excipiente comum tal como diidrato de fosfato de dicálcio (também conhecido como "DCP"). O DCP foi Emcompress X14CX disponível por Mendell-Penwest Company, Patterson, NY. Três composições de comprimido diferentes foram preparadas, com uma composição de comprimido não contendo nenhum metassilicato de cálcio servindo como um controle, ao mesmo tempo em que nas outras duas composições de comprimido, o silicato de cálcio como preparado no Exemplo 3, foi substituído pelo fosfato de dicálcio nos níveis de 5% em peso e 20% em peso. As composições exatas dos comprimidos são apresentadas abaixo na Tabela VI. (As diferenças nos pesos da tabela atual refletem diferenças nas densidades do volume das misturas).

Na preparação das composições da tabela 2 e 3, o DCP Emcompress foi misturado com o metassilicato de cálcio da presente invenção até que a mistura ficasse homogênea. Em seguida estearato de magnésio foi adicionado e a mistura foi continuada durante uns 3 minutos adicionais. O pó resultante foi compactado em comprimidos em duas forças de compactação diferentes, 7,5 kN e 12 kN em uma prensa giratória de 16 estações Stokes B-2 instrumentada para medir as forças de compressão e ejeção.

Tabela VI

Composições de Comprimido

Após ser feito da maneira descrita acima, a força ejetora e a re sistência dos comprimidos foi medida. A resistência dos comprimidos (ou "resistência de compressão", esses dois termos sendo empregados varia-velmente) é expressada como carga requerida para comprimir um comprimido no final e é medido empregando um testador de resistência de comprimido, tal como um testador de resistência de comprimido Pharmatron SCHLEUNIGER® disponível por Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Germany. Geralmente, quanto maior o comprimido, maior a resistência. Os comprimidos menores (em torno de 1/4") geralmente têm uma resistência menor do que cerca de 5 kPa, ao mesmo tempo em que os maiores comprimidos geralmente têm uma resistência menor do que cerca de 20 kPa.

A força ejetora refere-se à força requerida para liberar um com-primido prensado na matriz empregada para formar o comprimido. A força ejetora é relevante para tabletagem de compressão de velocidade elevada, consequentemente é desejado manter a força ejetora baixa a fim de manter a tabletagem por compressão em velocidades elevadas. É relacionado com as forças de fricção desenvolvidas na matriz e na superfície da parede da matriz com um material sendo comprimido. As forças ejetoras de comprimido expressadas aqui em kg são medidas pelo uso de células de carga na prensa da tabletagem. Um gráfico é gerado o qual mostra o comprimido ini-cialmente quebrado fora das paredes das matrizes seguido por um período de deslizamento, onde a fricção entre a parede da matriz e o comprimido está sendo medida e finalmente mostra o surgimento do comprimido a partir da matriz e a separação do lado da matriz de perfuração.

Para cada das composições de comprimido individuais 1-3, dez comprimidos foram comprimidos. As propriedades apresentadas na tabela VII, abaixo, representam uma média das propriedades medidas para cada dos dez comprimidos.

Tabela VII Propriedades dos Comprimidos Funcionais

Como pode ser observado na Tabela VII, a resistência (resistên cia de compressão) dos comprimidos contendo 5% ou 20% do metassilicato de cálcio foi similar. A substituição de uma porção do DCP pelo metassilicato de cálcio não compromete significantemente as propriedades funcio- 20 nais dos comprimidos. Ao mesmo tempo em que um aumento na concentração do metassilicato de cálcio de 5% em peso para 20% em peso (acompanhado por uma redução concomitante no nível DCP) aumentou a força eje- tora, a força ejetora contudo não foi aumentada para níveis excessivos. Similarmente, a compatibilidade das misturas DCP com metassilicato de cálcio 25 diminuiu somente ligeiramente a partir daquele material contendo somente DCP.

Exemplo 9

A utilidade dos metassilicatos de cálcio preparados de acordo com a presente invenção nas preparações farmacêuticas compactas sólidas foi estudada fazendo uso do metassilicato de cálcio preparado no Exemplo 6. Neste exemplo, o excipiente comum para comparação foi celulose micro- cristalina (especificadamente Emcocel 90M, disponível por Mendell- Penwest, Patterson, NY). Quatro composições de comprimidos diferentes foram preparadas, com uma composição de comprimido contendo nenhum metassilicato de cálcio servindo como um controle, e outro comprimido contendo 5% em peso de sílica fumigada (especificadamente, Cab-O-Sil M5® disponível por Cabot Corporation, Bellrica, MA) e a celulose microcristalina para propósitos comparativos. Nas duas composições de comprimido restantes o metassilicato de cálcio contido preparado no Exemplo 6 foi substituído pela celulose microcristalina em níveis de 5% em peso e 20% em peso. As composições exatas dos comprimidos são apresentadas abaixo na Tabela VIII. As composições de comprimido em pó foram compactadas em comprimidos em duas forças de compactações diferentes, 7,5 kN e 12 kN, em uma prensa giratória de 16 estações Stokes B-2 instrumentada para medir as forças de ejeção e compressão. Para cada composição de comprimido, dez amostras foram feitas, as propriedades de cada amostra medida, e os valores médios das medições apresentados na Tabela IX, abaixo.

Tabela VIII Composições de Comprimido

Tabela IX Propriedades de Comprimido Funcionais

A partir da Tabela IX, pode ser observado que a resistência ou resistência de compressão dos comprimidos contendo 5% ou 20% do me-tassilicato de cálcio do Exemplo 6 foi similar. Ao mesmo tempo em que o aumento de 5% a 20% de metassilicato aumentou a força ejetora, a força ejetora não foi excessiva.

Um fenômeno especialmente interessante foi observado. Pode ser observado na Tabela IX que o controle de celulose microcristalina, Tabela 4, com o mesmo 1 % de estearato de magnésio não fez comprimidos de forma bem sucedida quando prensados a 12 kN. O controle (Tabela 4, contendo somente celulose microcristalina e nenhum metassilicato de cálcio) não fez comprimidos de forma bem sucedida quando prensado a 12 kN devido à cobertura (quando os comprimidos deslaminam durante ou seguinte à descarga da prensa dos comprimidos). Entretanto, quando as composições de comprimido incluem 5% ou 20% de metassilicato de cálcio do Exemplo 6 (comprimido 5 e comprimido 6 respectivamente), a cobertura foi eliminada e as resistências de compressão do comprimido foram muito elevadas, para comprimidos típicos, alcançando um excesso de 20 kPa, em 12 KN de força de compressão.

Esses resultados sugerem que os metassilicatos de cálcio com-pactados tenham a capacidade de fornecer uma medida de proteção para a celulose microcristalina ("MCC") dos efeitos deletérios de estearato de magnésio. É bem conhecido que o estearato de magnésio pode substancialmente reduzir a compatibilidade do MCC. Isto não é geralmente uma preo- cupação séria, uma vez que a compatibilidade do MCC é tão elevada que uma perda da resistência de compressão causada pelo estearato de magnésio tipicamente não afeta o desempenho das composições incorporando ambos estearato de magnésio e MCC. Entretanto, quando adicionado em concentrações relativamente elevadas e prensadas com força suficiente, os comprimidos contendo MCC e estearato de magnésio podem mostrar cobertura, e de fato, este sistema tem sido empregado como um modelo de sistema de "cobertura" na pesquisa de comprimido farmacêutico.

Previamente, tem sido notado que as sílicas fumigadas oferecem um efeito de proteção similar contra a "maciez" dos comprimidos contendo MCC causada pela "sobremistura" de estearato de magnésio nas composições de comprimido. Acredita-se que a maciez observada na sobre mistura seja resultante quando a sobremistura faz com que o estearato de magnésio deslamine para produzir as partículas em excesso na mistura que excessivamente reveste as superfícies das cargas.

Uma explicação para os efeitos de proteção fornecidos pela sílica fumigada (e no presente caso, metassilicato de cálcio) contra a maciez do comprimido não tem sido bem pesquisada, porém no caso da sílica fumigada, acredita-se ser o resultado da sílica fumigada interagindo com as partículas de estearato de magnésio livres. No presente exemplo, o efeito de proteção de 5% de sílica Cab-O-Sil tem sido confirmado. Entretanto, o que tem também sido também determinado é que, quando incorporado em uma composição de comprimido, o metassilicato de cálcio preparado de acordo com o Exemplo 6 oferece proteção muito melhor contra a maciez do comprimido do que os materiais de sílica fumigada. Como pode ser observado na Tabela IX, os comprimidos incorporando o metassilicato de cálcio preparados de acordo com a presente invenção (5% em peso do Exemplo 6 de metassilicato de cálcio) tiveram maior resistência de compressão do que as composições de comprimido convencionais contendo sílica fumigada (5% em peso de sílica Cab-O-Sil). Adicionalmente, a força ejetora da composição de comprimido incluindo metassilicato de cálcio do Exemplo 6 foi significan- temente menor do que a força ejetora da composição de comprimido con- tendo sílica fumigada Cab-O-Sil.

Exemplo 10

Como um outro teste do desempenho de tabletagem de metassilicato de cálcio preparado de acordo com a presente invenção, a compatibilidade dos comprimidos contendo metassilicatos de cálcio preparados de acordo com a presente invenção foi comparada com os comprimidos contendo excipientes padrão, tal como celulose microcristalina e diidrato de fosfato de dicálcio, por análise Heckel.

A análise Heckel é um método para descrever e determinar pro-priedades importantes de comprimidos e pós farmacêuticos, tal como resistência do produto. A análise Heckel é discutida em maiores detalhes em R. W. Heckel, 221 Trans. Metall. Soc. A.I.M.E. 671 (1961), e R.W. Heckel, 221 Trans. Metall. Soc. A.I.M.E. 1001 (1961).

Uma prensa de pélete, tal como uma prensa de estação única Colton 321, que é instrumentada para medir forças de compressão é empregada para a análise Heckel. Durante a compressão do pó, as partículas passam por deformação elástica, da qual tende à diminuir a porosidade do leito do pó. As análises Heckel analisam os efeitos da deformação elástica no cálculo da porosidade de urn comprimido. Os efeitos de uma pequena alteração na porosidade, indicado por alterações na densidade, na análise Heckel são matematicamente apresentados, na Equação 2: Ln [1/(1-D)] = KP + A (Equação 2) Onde D = Densidade Comprimida/densidade verdadeira; P é a pressão de compressão aplicada;

E A é uma constante relacionada com a densificação devido à reorganização da partícula.

No presente caso os compactos tendo um diâmetro de 8,8 m foram preparados nas forças de compressão de 200 + 20 MPa. Os gráficos de Heckel foram construídos por plotação do log natural do inverso da porosidade compacta contra as pressões de compressão respectivas. A análise de regressão foi executada na porção linear da curva. Os valores de declive obtidos (K) foram convertidos para medir a deformação de pressões do pro- duto (Py) empregando a ligação da Equação 3: Py= 1/K (Equação 3)

A deformação elástica causa desvios positivos no gráfico de Heckel, e portanto induz a uma resistência do produto que é menor do que o valor verdadeiro. Quanto menor o módulo elástico do pó, maior é o desvio do valor verdadeiro. Os valores baixos de Py descrevem pós que são flexíveis por natureza, enquanto, os valores de Py elevados descrevem pós comprimidos de partículas frágeis. A área sob a curva Heckel é empregada para expressar a extensão da redução do volume (isto é compressabilidade) que o material teve que sofrer durante toda a faixa de pressão de compressão.

Os comprimidos separados foram preparados empregando os metassilicatos de cálcio preparados nos Exemplos 4-6. Além disso preparados separadamente foram dois comprimidos de controle contendo os excipi- entes convencionais DCP e celulose microcristalina. Todos os comprimidos foram preparados limpos. Preliminar para a análise Heckel, é necessário conhecer as densidades verdadeiras dos materiais a serem avaliados. Para cada excipiente e pó do comprimido, as amostras de espécime foram feitas, e as densidades verdadeiras para 3-9 espécimes de cada pó de comprimido foram medidas empregando picnômetro de multivolume Micromeritics Modelo 1305, e determinada a média dos valores de densidade verdadeira medidos. Os resultados médios da densidade verdadeira são apresentados na Tabela X, abaixo.

Tabela X

Densidade Verdadeira e Parâmetros Heckel

É amplamente conhecido na indústria farmacêutica que a celulose microcristalina é o excipiente mais compatível disponível para formas de dosagem sólidas. Porém como pode ser observado na Tabela X, os comprimidos preparados empregando os metassilicatos de cálcio dos Exemplos 5 e 6 têm forças de compressão mais excedentes do comprimido de controle preparado com fosfato de dicálcio. Tal desempenho grandemente melhorado não seria esperado por alguém versado na técnica.

Exemplo 11

Neste exemplo, os metassilicatos de cálcio preparados de acordo com o exemplo 4 foram empregados nos comprimidos em combinação com outros excipientes comuns e desintegrantes para promover a desintegração rápida do comprimido. 500 mg de comprimidos foram feitos por compressão direta em uma prensa de pélete Angstrom em 1,3 KN. O molde tem uma forma circular e um diâmetro de 1,4 cm. As composições de comprimido são apresentadas abaixo, na Tabela XI. Um comprimido de aspirina comum foi incluído nos testes de desintegração para propósitos comparativos. Os comprimidos foram imersos em água deionizada a 37°C e o tempo requerido para fratura inicial dos comprimidos bem como a dinâmica da desintegração é apresentado abaixo na Tabela XI.

Tabela XI

Propriedades do Comprimido

Os comprimidos de Aspirina empregados foram sem receita 325 mg de dosagem de Bayer Corporation, Morriston, NJ. Explotab® é Glicolato de amido de sódio de grau NF disponível por Penwest Pharmaceuticals, Patterson, NY, e Satialgine H8 é ácido algínico de grau NF também disponível por Penwest Pharmaceuticals. Amberlite® IRP 88 é potássio de poliacrili- na de grau NF de Rohm e Haas, Philadelphia, PA. Nymcel® ZSX é celulose microcristalina de grau NF de Noviant Ltd., Nijmegen, NL. Super-Tab® é mo- noidrato de lactose secado por spray de grau NF de FMC, Inc., Philadelphia, PA, e Ac-Di-Sol® é de sódio croscarmelose de grau NF também disponível por FMC, Inc.

Como pode ser observado na tabela, quando o metassilicato de cálcio da presente invenção foi empregado em combinação com vários desintegrantes comumente empregados, o resultado foi um comprimido rapidamente desintegrante. O silicato de cálcio foi eficaz independente do mecanismo empregado pelo desintegrante, e em todos, porém em um caso os comprimidos desintegraram em menos do que 20 segundos. Tal desempenho de desintegração significantemente melhorado não teria sido esperado por alguém versado na técnica.

Exemplo 12

Uma série de composições de tabele (feitas de acordo com as fórmulas apresentadas na tabela XII abaixo) foram comprimidas em compri- midos em uma faixa de pressões de compressão direta (observe tabela XIII). Os desintegrantes e cargas de grau do excipiente foram combinados com DCP, MCC ou metassilicato de cálcio preparados no Exemplo 4 para formar uma mistura homogênea. Por conseguinte o lubrificante de estearato de mag- 5 nésio foi adicionado à mistura e a mistura foi continuada durante um adicional de 3 minutos. Para cada mistura, 500 mg de comprimidos foram feitos por compressão direta em uma prensa de pélete Angstrom em forças de 3,6, 4,4, e 8,9 kN. O molde da prensa Angstrom teve uma forma circular e um diâmetro de 1,4 cm. As composições de cada comprimido são apresentadas abaixo na Tabela XII, abaixo como fórmulas 1-5. Cada comprimido conteve a mesma quantidade relativa de excipiente, desintegrante, carga e lubrificante, porém o excipiente, desintegrante, e carga específicos empregados para cada comprimido variaram como apresentado abaixo na Tabela XII. O mesmo lubrificante, estearato de magnésio, foi empregado na mesma concentração em todas as cinco fórmulas. Os comprimidos foram imersos em água deionizada a 37°C e o tempo requerido para fratura inicial dos comprimidos bem como a dinâmica da desintegração é apresentado abaixo na Tabela XIII.

Tabela XII

Composições de Comprimido

DCP é Fosfato de Cálcio Dibásico disponível por Rhodia Corpo-ration, Cranbury, NJ.

MCC é Celulose Microcristalina disponível por Mendell-Penwest, Patterson, NY.

Tabela XIII

Taxa de Desintegração para os Comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 12 com Forças de Compressão e Excipientes Diferentes.

Os números determinados na tabela, acima, indicam a quanti dade de tempo (em segundos) para os comprimidos alcançarem visualmente um ponto de desintegração essencialmente completa.

Estes testes mostram que o metassilicato de cálcio desta inven-ção permite que o formulador da droga planeje um comprimido rapidamente desintegrante que combine a integridade excelente do comprimido e o tempo de desintegração rápido quando empregado em combinação com outras cargas, desintegrantes e excipientes comuns.

Será apreciado por aquele versado na técnica que as alterações poderão ser feitas nas modalidades descritas acima sem afastar-se do amplo conceito inventivo deste. É entendido, portanto, que esta invenção não está limitada às modalidades particulares divulgadas, porém é pretendido envolver as modificações no espírito e escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações anexas.

Claims

1. Metassilicato de cálcio, caracterizado por ter uma relação de aspecto (diâmetro axial maior médio/diâmetro axial menor médio) de 1:1 a 2,5:1, e uma absorção de óleo de 20ml/100g a 220ml/100g.

2. Metassilicato de cálcio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo metassilicato de cálcio ter uma relação molar de CaO/SiO2 de 0,75 a 1,3.

3. Metassilicato de cálcio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo metassilicato de cálcio ter uma relação molar de CaO/SiO2 de 0,95 a 1,05.

4. Metassilicato de cálcio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo metassilicato de cálcio ser desidratado.

5. Metassilicato de cálcio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo metassilicato de cálcio ser calcinado.

6. Metassilicato de cálcio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo metassilicato de cálcio ser volastonita.

7. Metassilicato de cálcio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo metassilicato de cálcio ser volastonita na forma de um cristal monoclínico.

8. Metassilicato de cálcio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo metassilicato de cálcio conter menos do que 0,5% de sílica cristalina.

9. Metassilicato de cálcio, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo metassilicato de cálcio ser amorfo.

10. Composição farmacêutica veterinária, caracterizada por compreender o metassilicato de cálcio, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

11. Produto alimentício, caracterizado por compreender o metassilicato de cálcio, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

12. Produto agrícola, caracterizado por compreender o metassilicato de cálcio, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

13. Produto de cuidado com a casa, caracterizado por compreender o metassilicato de cálcio, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

14. Produto farmacêutico, caracterizado por compreender: a) um ingrediente farmaceuticamente ativo; e b) um excipiente de metassilicato de cálcio tendo uma relação de aspecto (diâmetro axial maior médio/diâmetro axial menor médio) de 1:1 a 2,5:1, e uma absorção de óleo de 20ml/100g a 220ml/100g.

15. Produto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo produto farmacêutico estar na forma de comprimido.

16. Produto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo produto farmacêutico estar na forma granular.

17. Produto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por ainda compreender um desintegrante selecionado a partir do grupo compreendendo amido, amido modificado, amido pré-gelatinizado, celulose, celulose quimicamente modificada, gomas, goma ágar, goma guar, goma de alfarroba, goma karaya, goma de pectina, goma de tragacanto, ácido algínico, sais de ácido algínico, acetatos, citratos, açucares, óxido de alumínio, crospovidona, croscarmelose, e desintegrantes efervescentes.

18. Método para formar um metassilicato de cálcio desidratado, conforme definido na reivindicação 1, tendo uma relação de aspecto (diâmetro axial maior médio/diâmetro axial menor médio) de 1:1 a 2,5:1, e uma absorção de óleo de 20ml/100g a 220ml/100g, caracterizado por compreender as etapas de: a) fornecer uma fonte de cálcio e uma fonte de sílica, onde uma relação molar de cálcio na fonte de cálcio para sílica na fonte de sílica é de 0,75 a 1,3, preferivelmente de 0,95 a 1,05, e em que água é fornecida; b) misturar a fonte de cálcio com a fonte de sílica para formar uma mistura homogênea na forma de uma suspensão; c) secar a suspensão; e d) aquecer a mistura homogênea para formar metassilicato de cálcio desidratado.

19. Produto cosmético, caracterizado por compreender um ou mais ingredientes cosméticos; e um excipiente de metassilicato de cálcio desidratado, conforme definido na reivindicaçãol, tendo uma relação de aspecto (diâmetro axial maior médio/diâmetro axial menor médio) de 1:1 a 2,5:1, e uma absorção de óleo de 20ml/100g a 220ml/100g.

20. Produto, caracterizado por compreender um desintegrante; e um excipiente de metassilicato de cálcio desidratado, conforme definido na reivindicação 1, tendo uma relação de aspecto (diâmetro axial maior médio/diâmetro axial menor médio) de 1:1 a 2,5:1, e uma absorção de óleo de 20ml/100g a 220ml/100g; onde o produto formado desintegra em menos do que 30 segundos quando imergido em água a 37 °C.