KR20040076861A - 칼슘 메타실리케이트 및 그 제조 방법 - Google Patents

칼슘 메타실리케이트 및 그 제조 방법 Download PDF

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Abstract

종횡비(평균 장축 직경/평균 단축 직경)가 약 1:1 내지 약 2.5:1이고, 흡유율이 약 20ml/100g 내지 약 220ml/100g인 칼슘 메타실리케이트가 개시되어 있다.

Description

칼슘 메타실리케이트 및 그 제조 방법{Calcium metasilicates and methods for making the same}
건강용품 및 개인용품과 같은 다수의 소비자 제품은 제조되어 고체의 컴팩트한 형태로 포장된다. 고체의 컴팩트한 제품 형태는 다른 제품 형태에 비하여, 상대적인 제조 용이성, 선적시의 내구성, 및 소매상 및 소비자의 저장 편이성과 같은 몇몇 이점들을 가진다. 태블릿(tablet) 고체 형태는, 실질적으로 임의의 제약학적 활성의 약제가 그것의 약제 활성에 영향을 주지 않고 과립화될 수 있고 분말 형태로 제조될 수 있으므로, 경구 투여되는 일반의약품 및 영양제에 특히 적합하다. 또한 삼킨 후에 태블릿은 위장의 산성 환경내에서 빨리 붕해되므로 태블릿내 활성 약제가 용이하게 소화되고 혈류속으로 흡수된다.
그러나 어떤 경우에는 태블릿을 삼킬 필요없이 활성 약제가 환자의 혈류에 공급될 수 있도록 입에서 붕해된다면 더 유리할 수 있다. 예를 들면 어린이나 초고령 환자(80세가 넘는 환자)들은 흔히 알약을 삼키기가 힘들어, 입 안에서 용해되거나 신속하게 붕해되는 태블릿은 이러한 환자들에게 편리하고 효과적인 고형 전달 시스템을 제공한다. 또한 입 안에서 용해되거나 붕해되는 태블릿은 약제로 치료하는 것이 필요하지만 태블릿을 삼키지 않으려고 하는 정신장애자에게 도움이 될 것이다. 구강내 붕해가 도움이 되는 또다른 상황은 사람이 자동차로 여행하거나 몇몇 작업 조건하에서와 같이 태블릿을 삼키는데 도움이 되는 물을 용이하게 입수할 수 없을 때이다.
불행하게도, 대부분의 태블릿은 입에서 용이하게 용해하지 않고 대신에 천천히 그리고 불균일하게 붕해되므로, 태블릿을 삼키지 않으면 치료에 효과적인 수준보다 상당히 낮은 투여량이 혈류에 전달되게 된다. 이것은 특히 제약학적 태블릿이 세균 질환을 치료하기 위해 투여될 때 환자가 태블릿을 삼키는 것을 거부하여, 치료에 효과적인 항생제의 양보다 적은 양이 혈류에 공급되어 세균이 항생제에 대한 내성이 생기도록 하는 경우에 특히 심각하다. 전술한 내용에서 신속하게 붕해되는 고형의 제약학적 제제에 대한 끊임없는 필요성이 있다. 특히 입 안에서 신속하게 붕해되어 태블릿을 삼킬 필요가 없는 태블릿 조성물이 요구되어 왔다.
본 발명은 고체 성형 제품(예를 들면 태블릿)에 통합되는 경우 실질적으로 수성 환경에 접하게 되면 성형품의 붕해 속도를 상당히 증가시키는, 약제, 식품, 농산물, 개인용품, 가정용품 등의 제품에 첨가제로서 유용한 합성 칼슘 메타실리케이트 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 하기 실시예 4에서 제조한 칼슘 메타실리케이트 물질의 SEM 현미경 사진이다.
도 2는 하기 실시예 4에서 제조한 칼슘 메타실리케이트의 X선 회절 패턴이다.
본 발명은 하기의 구체적이고 비제한적인 실시예에 관하여 더욱 상세히 기재할 것이다.
본 발명은 종횡비(평균 장축 직경(average major axial diameter)/평균 단축 직경(average minor axial diameter))가 약 1:1 내지 약 2.5:1이고 흡유율(oil absorption)이 약 20ml/100g 내지 약 220ml/100g인 칼슘 메타실리케이트를 포함한다.
본 발명은 또한 실리카원(silica source)중 실리카에 대한 칼슘원(calcium source)중 칼슘의 몰 비가 약 0.75 내지 약 1.3, 바람직하게는 약 0.95 내지 약 1.05로 칼슘원과 실리카원을 제공하는 단계; 상기 칼슘원을 상기 실리카원과 혼합하여 균질 혼합물을 형성하는 단계; 및 상기 균질 혼합물을 가열하여 탈수 칼슘 메타실리케이트를 형성하는 단계를 포함하는 탈수 칼슘 메타실리케이트를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따라 제조된 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 약제, 식품, 농산물 및 화장품을 포함한다.
하기할 본 발명의 바람직한 구현예의 상세한 설명 뿐 아니라 상기 개요는 첨부 도면과 함께 파악될 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위하여 바람직한 구현예가 도면에 도시되어 있다. 그러나 본 발명은 이하의 명확한 장치 및 수단에 한정되지는 않는다는 것을 이해할 것이다.
본원에 사용된 모든 부, 퍼센트 및 비율은 달리 명시하지 않으면 중량으로 표현된다. 본원에 언급된 모든 문헌은 참조 문헌으로 통합되어 있다.
"혼합물"이라 함은 예를 들면 이에 제한되는 것은 아니지만 비균질 혼합물, 현탁액, 용액, 졸, 겔, 분산액 또는 에멀젼 형태의 2 이상의 물질이 임의로 혼합된 것을 의미한다.
본 출원은 고체 성형 제품(예를 들면 태블릿)에 통합되는 경우 실질적으로 수성 환경(포유 동물의 침 또는 점액)에 접하게 되면 성형품의 붕해 속도를 상당히 증가시키는 약제, 식품, 농산물, 개인용품, 가정용품 등의 제품에 첨가제로서 유용한 합성 칼슘 메타실리케이트에 관한 것이다. 이론에 의해 제한되는 것을 원하는 것은 아니지만 본 발명에 따라 제조된 칼슘 메타실리케이트는 높은 흡유율과 낮은 종횡비로 인하여 이러한 향상된 붕해능을 나타내는 것으로 여겨진다. 특히, 높은 흡유율은 칼슘 메타실리케이트가 다량의 물을 흡수한다는 것을 뜻하는 반면, 낮은 종횡비는 칼슘 메타실리케이트가 높은 입자내 공극 부피(intraparticle void volume)를 가진 인터록킹 구조(interlocking structure)를 형성한다는 것을 뜻한다. 따라서, 물이 칼슘 메타실리케이트에 의해 흡수되어 입자의 공극으로 투과하여 고체 제품의 입자들을 밀어서 분리시키게 된다. 본 발명의 칼슘 메타실리케이트는 특히 하나 이상의 붕해제를 함유한 태블릿 조성물의 붕해 속도를 향상시키는데 효과적인데, 이는 칼슘 메타실리케이트가 초기 분리 및 결합한 입자들의 풀림을 제공함에 따라 붕해제가 분리된 입자에 더 많은 붕해 효과를 제공하기 때문이다.
본 발명의 칼슘 메타실리케이트는 특히 고체 형태로 제조되어 경구 투여하게 되는 제약학적 제제에 적당하다. 이러한 제품에 포함되는 경우, 태블릿은 입 안에서 용이하게 붕해되어 삼킬 필요가 없게 된다. 또한 상기 칼슘 메타실리케이트는 사람이 먹게될 태블릿 뿐 아니라, 다수의 애완동물이 특히 고체 형태의 제약학적 제제를 삼키기를 다소 꺼린다고 알려져 있으므로 이들을 위한 수의학적 제제에 유용하다.
또한 상기 칼슘 메타실리케이트는 태블릿과는 다른 형태, 예를 들어 고형 수프(bouillon cube), 이스트 케이크와 같은 고형 식품; 제초제, 살균제(fungicide), 농약(pesticide) 및 비료와 같은 농업용 제품; 및 수용액을 운반하는 것이 불편한캠핑 또는 뱃놀이(boating)를 위한 입욕 과립, 방향제, 비누 및 샴푸, 및 자동 식기세척기용 세제, 세제, 배변기 클리너 등과 같은 개인용품 및 가정용품에 유용하다.
본 발명에 따라 제조된 칼슘 메타실리케이트 및 그 제조 방법은 이하에서 상세히 설명될 것이다. 상기 성분을 포함하는 제품, 특히 고형의 제약학적 제제가 논의될 것이며, 이러한 제품의 예가 제공된다.
칼슘 메타실리케이트 (CaSiO3)는 실리콘의 몰에 대한 칼슘의 몰 비가 약 1.0인 것을 특징으로 하는 물질을 기술하는 데 사용된다. 천연 광물 형태의 물질은 약 0.8 내지 1.3 CaO/SiO2몰비를 가진다. 더욱 흔하게 그리고 구체적으로는 칼슘 메타실리케이트란 용어는 월라스토나이트(wollastonite)와 화학적으로 유사한 다양한 유형의 광물 및 합성(비정질 및 결정성) 물질을 기술하는데 사용된다. 월라스토나이트 광물은 3개의 결정 타입, 즉 1A, 2M, 및 7M 타입으로 존재하지만, 1A 타입이 유일하게 우세한 형태이며, 2M과 7M 타입은 매우 드물고 주로 자연에 존재하지 않는다. 1A, 2M 및 7M 타입의 세부사항은 표 1에 주어져 있다.
칼슘 메타실리케이트의 통상적인 종류
종류 통칭 결정 종류 발생율
1A 월라스토나이트 삼사정계 흔함
2M 파라월라스토나이트 단사정계 매우 드뭄
7M 슈도월라스토나이트 삼사정계 매우 드뭄
천연 칼슘 메타실리케이트는 전세계를 통해 여러 상이한 위치에서 채굴된다. 채굴된 후에 칼슘 메타실리케이트는 선광되어 다양한 등급으로 산출되고,이러한 구체적인 등급에 따라 유동성 개질제(rheology modifier) 및 구조적 첨가제와 같은 다양한 산업 분야에 사용된다. 이러한 천연 칼슘 메타실리케이트는 강성(rigidity) 및 세기(strength)를 제공하는 결정 형태 및 높은 종횡비(3:1을 넘으며, 몇몇 경우에는 약 20:1을 넘음)를 가진다. 통상적으로 입수할 수 있는 천연의 채굴된 월라스토나이트의 물성은 이하 표 2에 나타내었다.
채굴된 천연의 시중구입가능한 월라스토나이트의 물성
월라스토나이트 제품 밀도,g/cc 결정 형태 결정 종횡비 흡유율,ml/100g 휘도,%
VANSIL W10 0.29 침상 >3:1 19 80
Reade 400 파우더 0.39 침상 >3:1 45 89
Boud Grade 2RF 0.37 침상 20:1 40 65
Boud Grade W4 0.77 ___ 3:1 28 75
천연 칼슘 메타실리케이트 외에도 칼슘 메타실리케이트는 특수 세라믹 및 물질 연구에 사용하기 위해 합성될 수 있다. 그러나 상기 칼슘 메타실리케이트는 결정성이 아니고 오히려 유리질 또는 비정질 미세구조를 가진다. 또한 합성 칼슘 메타실리케이트의 흡유율이 천연 칼슘 메타실리케이트에 비해 절반 정도로 떨어지기 때문에(하기 표 3에 나타냄), 합성 칼슘 메타실리케이트는 입자내 공극 부피가 오히려 작다.
합성된 칼슘 메타실리케이트의 물성
칼슘 메타실리케이트 형태 흡유율,cc/100g 표면적 BET, m2/g 휘도,%
알드리치 비정질, 유리질이며불규칙적임 8 2 84
CERAC 혼합된 유리질 및 다공성이며 불규칙적임 10 2 85
상기한 천연 또는 합성 칼슘 메타실리케이트와는 달리, 본 출원에 개시된 칼슘 메타실리케이트는 종횡비가 낮고, 높은 흡유율 또는 흡수율을 나타내는 균일한 입자의 구조적인 응집물을 형성한다. 구체적으로는, 상기 칼슘 메타실리케이트의 낮은 종횡비(평균 장축 직경/평균 단축 직경)는 약 1:1 내지 약 2.5:1, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1.5:1이고, 흡유율은 약 20ml/100g 내지 약 220ml/100g, 바람직하게는 약 20ml/100g 내지 약 100ml/100g이다(종횡비 및 흡유율을 측정하는 방법은 이하에 더 상세히 기재될 것이다. 장축은 수직이고 반드시 단축과 동일 평면상에 있을 필요는 없다). 바람직하게는 칼슘 메타실리케이트는 탈수(또는 "하소(calcined)라 함)된다. 실리카원은 결정성 이산화규소의 천연의 순수한 형태 또는 합성 비정질 이산화규소로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실리카 형태는 "덴탈형 실리카, 이산화규소 및 콜로이드성 이산화규소(Dental-Type Silica, Silicon Dioxide and Colloidal Silicon Dioxide"란 제목으로 USP/NF 모노그래프(Monograph)에 기재되어 있는 것처럼 침전 실리카, 실리카 겔, 퓸드 실리카 또는 콜로이드성 실리카와 같은 비정질 이산화규소이다. 칼슘원은 실리케이트, 옥사이드, 카보네이트, 설페이트, 하이드록사이드 및 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 칼슘원은 수산화칼슘이다.
함께 혼합하는 경우 CaO/SiO2비는 약 0.75 내지 1.3이고, 바람직하게는 약 0.95 내지 1.05이다. 본 발명에 따르면 혼합하는 동안 CaO/SiO2몰비를 약 1:1 부근(상기한 범위에서처럼)으로 유지함으로써 후속의 고온 탈수 공정에서 결정성 실리카의 형성이 방지된다는 것을 발견하였다.
실리카와 칼슘을 혼합하는 것은 균질한 혼합물이 형성될 때까지 계속되어야 한다. 바람직하게는 칼슘과 실리카는 충분한 물과 혼합되어 물질들이 용이하게 혼합된 현탁액을 제공한다.
일단 균질한 혼합물이 얻어지면 여분의 물을 제거하기 위해 건조시킬 수 있다. 그런 다음 혼합된 고체-균질 혼합물(건조되거나 건조되지 않은)을 약 600 ℃ 내지 약 1200℃, 바람직하게는 700 ℃ 내지 900℃에서 10 내지 120분동안, 바람직하게는 약 10 내지 약 60분동안 탈수한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서 석회(lime) 슬러리의 유액(milk)은 잘 교반되는 용기에서 비정질 실리카의 현탁액과 혼합되어 CaO/SiO2몰비가 0.95 내지 1.05인 균질하게 혼합된 고체를 얻는다. 균질하게 혼합된 고체를 용기로부터 제거하여 분무 스프레이 건조기(atomizing spray dryer)에서 건조시켜 입자의 상당 부분이 300 ㎛보다 작은 크기를 가진 분말을 얻는다. 그런 다음 상기 입자를 800 ℃의 간접 가열 유동상 하소 장치(calciner)에서 10 내지 60분, 바람직하게는 10-30분동안 하소하고, 미세 입자의 월라스토나이트 응집물을 회수한다. 회수된 입자는 선택적으로 임의의 종래의 수단을 사용하여 더 미세한 입자 크기로 분쇄될 수 있다.
본 발명의 칼슘 메타실리케이트는 하나 이상의 제약학적 활성 성분과 함께 고형의 제약학적 제제에 포함된다. 적당한 제약학적 활성 성분은 영양 및 건강 촉진제, 해열제(antipyretic), 진통제(analgesic), 소염제, 항정신병 약물, 항불안성 약물, 항우울제, 최면성 진정제(hypnotic-sedatives), 진경제(spasmolytics), 중추신경계에 영향을 주는 약물(central nervous system affecting drug), 뇌 대사 개선제(cerebral metabolism ameliolator), 항경련제, 교감신경 흥분제, 위장관 기능 조절제, 제산제, 항궤양제, 진해-거담제, 진토제, 호흡기 자극제, 기관지 확장제, 항알레르기제, 치과용 경구 점막 제제(dental buccal drug), 항히스타민제, 강심제, 항부정맥제, 이뇨제, 저혈압 제제, 혈관수축 물질, 관상동맥 혈관확장제, 말초혈관 확장제, 고지혈증 치료제, 담즙분비촉진제(cholagogue), 항생제, 화학요법제, 당뇨치료제, 골다공증용 약제, 골격근 이완제, 어지럼증약(antidinic agent), 호르몬, 알칼로이드 마약류, 설파 약물, 항통풍제(antipodagrics), 항응고제, 항악성종양제, 알쯔하이머 질환용 제제 등을 포함한다. 상기 칼슘 메타실리케이트는 또한 수의학적 약제에도 포함될 수 있다.
상기한 고형의 제약학적 제제는 또한 하나 이상의 붕해조제를 포함한다. 바람직하게는 붕해조제는 물에 팽윤되거나 또는 수분을 나름으로써(wicking) 작용한다. 적당한 붕해조제로는 천연, 개질 또는 알파(pregelatinized) 전분; 천연 또는 화학적으로 개질된 셀룰로스, 특히 가교결합된 소디움 카르복시메틸 셀룰로스(크로스카멜로스 소디움(croscarmellose sodium)); 검, 특히 아가(agar)검 및 구아검; 알긴산 또는 그 염; 아세테이트 및 시트레이트; 당(특히 락토스, 만니톨 및 소르비톨); 알루미늄 산화물; 크로스포비딘(crospovidine)과 같은 합성 폴리머 뿐 아니라 발포성 붕해 시스템을 포함한다.
상기한 것처럼 본 발명의 칼슘 메타실리케이트는 다양한 고형의 제약학적 제품, 특히 태블릿형에 사용될 수 있다. 태블릿는 상이한 농도 수준으로 존재하는 상기 성분들을 균질한 혼합물로 혼합함으로써 제조된다. 그런 다음 태블릿은 태블릿화 압축 공정을 사용하여 제조된다. 표준 단일 스트로크(stroke) 또는 회전 프레스를 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 태블릿은 둥글거나 캐플릿(caplet)형과 같은 임의의 형태일 수 있고, 사람 또는 동물용으로 적당한 임의의 크기일 수 있다.
본 출원에 개시된 칼슘 메타실리케이트는 다른 개인용품, 가정용품, 농산물 및 식품에 사용될 수도 있다.
실시예 1
칼슘 메탈실리케이트는 제이. 엠. 허버 코퍼레이션(J.M. Huber Corporation, Havre de Grace, Maryland)으로부터 시중구입할 수 있는 10g의 Hubersorb250 비정질 칼슘 실리케이트와 5.4g의 건조 수산화칼슘 분말(Chemstone Corporation, Strasburg, VA)을 V-블렌더(V-blender)에서 15분동안 혼합함으로써 종래 방법에 따라 제조하였다. 그런 다음 상기 혼합물을 900℃의 오토클레이브에서 4시간동안 탈수(또는 "하소")하였다. 최종 탈수 생성물을 회수하고 분말 X-선 회절을 통하여 그 조성을 측정한 결과 소량의 결정성 실리카(크리스토발라이트 동질 다상(cristobalite polymorph)가 존재하는 주로 월라스토나이트 형태의 칼슘 메타실리케이트였다(표 5 참조). 실시예 1의 칼슘 메타실리케이트의 물성은 표 4에 나타내었다.
실시예 2
본 발명의 제 1 단계에서 칼슘 메타실리케이트의 제조에 사용하기에 적당한 비정질 실리카는 잘 교반되는 혼합 용기에서 황산을 희석된 워터글래스(waterglass) 용액에 첨가하여 비정질 수화 실리카를 침전시키도록 함으로써 제조되었다. 구체적으로는 11.5% 농도의 황산 278 갈론 전체를 95 ℃의 온도에서 교반하면서 13% 소디움 실리케이트 고형분을 함유한 500 갈론의 워터글래스 용액(3.3SiO2/Na2O 몰 비)에 4.7gpm의 속도로 첨가하였다. pH가 5.5가 될 때까지 황산을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 숙성(digestion)시켰다. 생성된 실리카 입자 현탁액을 여과하여 회수하고 세척하고 건조시켜 미세하게 분할된 실리카 분말을 얻었다. 그런 다음 상기 제조한 반응성 실리카 분말의 수용액 90kg(16% 고형분)을 교반되는 반응기에서 105kg의 석회 슬러리(18% 고형분)와 균질하게 혼합된고체 현탁액이 얻어질 때까지 혼합하였다. 상기 현탁액은 95 ℃에서 2시간동안 숙성시켰고, 현탁된 고체를 회수하고 150℃의 강제 송풍 오븐에서 수분이 5% 미만이 될 때까지 건조시켰다. 건조된 비정질 칼슘 실리케이트 수화물은 900℃ 노(kiln)에서 1시간동안 탈수시켰다. 매우 구조적인 월라스토나이트가 형성되었다. 표 4에서 보듯이 X-선 회절 분석은 다른 칼슘 메타실리케이트의 동질다상 뿐만 아니라 어느 결정성 실리카의 존재도 나타내지 않았다. 실시예 2에서 제조한 칼슘 메타실리케이트의 물성은 표 4에 나타내었다.
실시예 1 및 2에서 제조한 칼슘 메타실리케이트의 물성
CaO/SiO2의비율 XRD 상(phase) A XRD 상 B 결정종횡비 흡유율 ml/100g
실시예 1 0.67 월라스토나이트 2M 크리스토발라이트 1:1 80
실시예 2 1.01 월라스토나이트 2M 없슴 1:1 32
표 5(그리고 명세서 전반)에 나타낸 흡유율은 문지르기법(rubout method)으로 측정하였다. 상기 테스트에서 오일을 분말 샘플과 혼합하고 단단한 퍼티 모양(putty-like) 페이스트가 형성될 때까지 부드러운 표면 위에서 스패튤러(spatula)로 문지른다. 펼칠 때(spread out) 말려드는(curl) 페이스트 혼합물을 얻는데 필요한 오일량을 측정함으로써 메타실리케이트의 흡유율을 계산할 수 있는데, 이 값은 메타실리케이트 흡수 용량을 완전히 포화시키기 위한 메타실리케이트 단위 중량당 필요한 오일의 부피를 나타낸다. 흡유율의 계산은 하기 수학식 (I)에 따라 행해진다:
[수학식 (I)]
흡유율= (흡수된 오일(ml)/샘플 중량(g)) x 100
= 오일(ml)/샘플(100g)
표 4에 주어진 종횡비는 평균 장축 직경/평균 단축 직경이고, 다음과 같이 측정할 수 있다. 먼저 칼슘 메타실리케이트 물질의 샘플을 연마하여 분리된 각각의 입자를 얻었다. 상기 물질을 이소프로판올에 분산시켜 응집되지 않은 각각의 입자를 가진 시료를 제조하였다. 상기 시료를 표준 주사전자현미경으로 화상을 얻기 전에 카본 코팅하였다. SEM 현미경 사진은 직접 디지털 화상 캡쳐를 사용하거나 플랫 베드 스캐너(flat bed scanner)를 사용하여 디지털화한 77 mm x 114mm 화상으로 1000 배 확대하여 만들었다. 디지털 현미경 사진은 Image Pro Plus 3.0 소프트웨어를 사용하여 평가하였다. 화상은 140의 임계점 픽셀 밝기 값(threshold pixel gray value)을 사용하여 2색 고컨트라스트 디지털 화상으로 전환하였다. 화상에서의 각 픽셀은 너비 및 높이가 약 0.162 미크론이었다. 칼슘 메타실리케이트 입자의 종횡비는 입자 정보를 사용하여 입자의 너비 및 입자의 길이를 계산함으로써 화상 분석을 사용하여 측정하였다. 종횡비의 히스토그램은 우세한 종횡비가 결정될 수 있도록 한다. 통계적 의의를 갖도록 최소 100회의 측정을 하였다.
실시예 3
10.5g의 순수한 건조 Ca(OH)2(Chemstone Corporation사 제)와 56.25g의 실시예 2에서 제조한 반응성 실리카의 수성 슬러리(16% 고형분)를 혼합하여 균질한 혼합물을 얻음으로써 본 발명에 따른 칼슘 메타실리케이트를 제조하였다. 그런 다음상기 혼합물을 여과하여 고형분을 회수하고, 105℃에서 16시간동안 건조시킨 다음 900℃의 노에서 1시간동안 탈수(하소)하였다. 회수된 생성물은 X선 회절 분석으로 미량의 결정성 실리카가 없는 월라스토나이트 2M로 특정된다. 실시예 3의 칼슘 메타실리케이트의 물성은 표 5에 나타내었다.
실시예 4
본 발명에 따른 칼슘 메타실리케이트를 제조하기 위한 공정의 상업적 규모의 구현예는 다음과 같다. 먼저 4688 파운드(약 2131kg)의 실시예 2에서 제조한 반응성 실리카의 슬러리(15.2% 고형분)를 40℃의 교반 용기에 첨가하였다. 그런 다음 424갈론(약 1611리터)의 석회 슬러리(20% 고형분)의 유액을 25갈론/분(약 95리터/분)의 속도로 첨가하였다. 20분동안 혼합하여 밀접하게 혼합된 균질한 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액은 회전 진공 여과 장치를 사용하여 탈수하고, 분무 스프레이 건조기로 건조시켰다. 최수된 미세 입자 크기의 건조 분말을 800℃의 간접 가스 점화 유동상 하소 장치에서 30분동안 하소하였다. 회수된 미세 입자 크기의 칼슘 메타실리케이트를 분말 X-선 회절 분석하였다. 구리 양극을 가진 X-선관이 구비된 θ/2θ형 회절계를 사용하였다. 상기 분석으로부터 얻은 회절 스캔은 도 2에 도시하였다. 상기 스캔은 미량의 결정성 실리카가 없는 월라스토나이트 2M의 존재를 나타내었다. 실시예 4의 칼슘 메타실리케이트의 물성은 표 5에 나타내었다.
실시예 5
본 실시예에서는, 상기 회수된 건조 분말을 700℃에서 1 시간 동안 하소하는 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법으로 합성 칼슘 메타실리케이트를 제조하였다. 상기 회수되어 하소된 물질은 X-선 분말 회절에 의해 탈수 비정질 칼슘 메타실리케이트로 특정되었다. 실시예 5의 칼슘 메타실리케이트의 특성을 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 3-5에서 제조된 칼슘 메타실리케이트의 물리적 및 결정학적 특성
생성물 밀도 (g/cc) 형태 CaO/SiO2몰비 종횡비(aspect ratio) 흡유율(ml/100g) 표면적 BET(m2/g) 휘도(%)
실시예 3 0.37 월라스토나이트2M단사정계 0.81 1:1 22 1 -
실시예 4 0.39 월라스토나이트2M단사정계 0.85 1:1 70 6 86
실시예 5 0.13 구조적이며,회전타원체이고 비정질 .85 ∼1:1 203 86 90
실시예 3-5에 따라서 제조된 모든 칼슘 메타실리케이트는 구조적이고, 회전타원체 형상이고, CaO/SiO2몰비가 약 0.85이며, 결정질 실리카를 일체 포함하지 않았다. 실시예 3 및 4의 칼슘 메타실리케이트를 각각 900℃ 및 800℃에서 하소하면, 양자는 단사정계 결정 구조를 갖는 월라스토나이트 2M을 생성하고, 반면에 700℃에서 하소된 실시예 5는 탈수되었으나 비정질 상태로 존재한다. 본 발명에 따라 제조된 칼슘 메타실리케이트의 독특한 응집된 회전타원체 구조는 높은 흡유율로 알 수 있듯이 더 큰 입자내 공극 부피를 갖는 물질 구조를 낳는다. 상기 표 5의 BET 표면적을 Brunaur 등의 BET 질소 흡수 방법(J. Am. Chem. Soc. 60,309 (1938))에 의해 측정하였다.
실시예 3-5에서 제조된 상기 분말 샘플의 휘도를, TAPPI 시험법 T452 및T646 및 ASTM 규격 D985에 따라 테크니딘 휘도계(Technidyne Brightmeter) S-5/BC 를 사용하여 측정하였다. 상기 테크니딘 휘도계는 이중 빔 광학 시스템을 가지는데, 여기에서 상기 샘플을 45°의 각도로 조사하고, 상기 반사광은 0°로 향했다. 상기 분말 물질을 충분한 압력을 가지고 약 1 cm 두께의 펠릿으로 압축하여 매끄럽고 평평하며 유리된 입자나 광택이 없는 펠릿 표면을 얻었다.
실시예 6-7
실시예 6에서는, 실시예 4에 따라서 제조된 물질을 15 바(bar) 롤 압력으로 롤러 압축(compacting)하여, 유동성이 개선되고, 0.34g/cc의 밀도와 약 300㎛의 평균 크기를 갖는 미세한 자유 유동성 과립 물질을 제조하였다. 실시예 7에서는, 실시예 5에 따라서 제조된 물질을 실시예 6의 방식으로 롤러 압축하여서, 0.34g/cc의 밀도와 약 300㎛의 평균 크기를 갖도록 하였다.
실시예 8
본 발명에 따라 제조된 상기 칼슘 메타실리케이트의 고체 형태의 압축된 제약학적 제제에서의 유용성을 입증하기 위해, 상기 칼슘 메타실리케이트를 제약학적 제제에 첨가하고, 상기 제제를 태블릿으로 성형하여, 상기 태블릿의 작용 특성을 측정하였다. 본 발명에 따라서 제조된 상기 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 태블릿의 작용 특성을 인산이칼슘 이수화물(DCP로 알려짐)과 같은 통상적인 부형제(excipient)를 포함하는 태블릿의 작용 특성과 비교하였다. 상기 DCP는 Mendell-Penwest Company(Patterson, NY) 제품인 Emcompress X14CX였다. 3개의 다른 태블릿 조성물을 제조하였는데, 이중 하나의 태블릿 조성물은 대조군(control)으로 이용되어 칼슘 메타실리케이트를 일체 포함하지 않고, 반면에 나머지 두 개의 태블릿 조성물에서는, 실시예 3에서 제조된 칼슘 메타실리케이트를 5wt% 및 20wt%의 수준으로 인산이칼슘 대신 사용하였다. 상기 태블릿의 정확한 조성물을 하기 표 6에 나타내었다.(실제 태블릿의 중량 차이는 블렌드의 벌크 밀도의 차이를 반영한다.)
태블릿 조성물 2 및 3에서, 상기 Emcompress DCP를 본 발명의 칼슘 메타실리케이트와 블렌딩하여 상기 혼합물을 균질하게 만들었다. 이후 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 블렌딩을 3분 더 계속하였다. 얻어진 분말을 압축력(compression force) 및 압출력(ejection force)을 측정하기 위해 장치된 스트로크 B-2 16-스테이션 로터리 프레스 상에서 두 개의 다른 압축력(compaction force), 7.5 kN 및 12 kN으로 압축하여 태블릿으로 만들었다.
태블릿 조성물
태블릿 1 태블릿 2 태블릿 3
칼슘 메타실리케이트(실시예 3에서 제조) 0% 5% 20%
인산이칼슘(Emcompress) 99% 94% 79%
마그네슘 스테아레이트 1% 1% 1%
평균 태블릿 중량(mg) 700 540 460
상기 방식으로 제조된 후, 상기 태블릿의 경도 및 압출력을 측정하였다. 태블릿 경도(또는 "압축 강도(crushing strength)", 이 두 용어는 혼용할 수 있음)는 계속적으로 태블릿을 압축하기 위해 필요한 하중으로 표현되고, Dr. Schleuniger Pharmatron AG(Solothurn, Germany) 제품인 SCHLEUNIGER® Pharmatron태블릿 경도 시험기와 같은, 태블릿 경도 시험기를 사용하여 측정되었다. 일반적으로, 상기 태블릿이 클수록, 경도는 더 커진다. 소형 태블릿(1/4" 둘레)은 통상적으로 약 5 kPa 미만의 경도를 가지고, 반면에 대형 태블릿은 통상적으로 약 20 kPa 미만의 경도를 가진다.
압출력은 압축된(compressed) 태블릿을 형성하기 위해 사용되는 다이(die) 내로부터 상기 태블릿을 벗어나게 하기 위해 필요한 힘을 말한다. 압출력은 고속 압축 태블릿화와 관련되는데, 따라서 상기 압출력을 작게 하여서 상기 압축 태블릿화를 고속으로 유지하는 것이 바람직하다. 상기 압출력은 상기 다이에서 발현된 마찰력 및 상기 재료가 압축되고 있는 다이 벽의 표면과 관계가 있다. 본 명세서에서 kg으로 표현된 태블릿 압출력은 태블릿화 프레스 상의 로드셀을 사용하여 측정한다. 상기 태블릿이 초기에 상기 다이 벽으로부터 벗어나고, 이후 일정 기간의 슬라이딩을 보여주는데, 여기에서 다이 벽과 태블릿 사이의 마찰을 측정하고, 최종적으로 태블릿이 다이로부터 벗어나서 다이 펀치 면으로부터 분리되는 것을 보여주는 플롯이 형성된다.
별개의 태블릿 조성물 1-3의 각각에 대하여, 10 개의 태블릿을 압착하였다. 하기 표 7에 기재된 특성은 10 개의 태블릿의 각각에 대하여 측정된 특성의 평균치를 나타낸다.
작용성 태블릿 특성
7.5 KN 압축력 12 KN 압축력
경도(kPa) 압출력(kg) 경도(kPa) 압출력(kg)
태블릿 1 4.6 3.3 6.5 6.6
태블릿 2 3.3 5.7 5.5 7.6
태블릿 3 3.8 6.6 6.1 8.5
상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 5% 또는 20%의 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 태블릿의 경도(압축 강도)는 유사하였다. DCP의 일부를 칼슘 메타실리케이트로 대체하는 것이 상기 태블릿의 작용 특성을 그다지 손상시키지는 않았다. 칼슘 메타실리케이트 농도가 5 wt%에서 20 wt%로 증가(DCP 수준의 부수적인 감소가 수반됨)하는 것이 압출력을 증가시키지만, 상기 압출력은 그럼에도 불구하고 과도한 수준까지 상승되지는 않았다. 유사하게, 칼슘 메타실리케이트와 DCP 혼합물의 상용성은 DCP만을 포함하는 재료의 상용성보다는 다소 떨어졌다.
실시예 9
고체 형태의 압축된 제약학적 제제에서의 본 발명에 따라 제조된 상기 칼슘 메타실리케이트의 유용성을, 실시예 6에서 제조된 칼슘 메타실리케이트를 이용하여 연구하였다. 본 실시예에서, 비교용의 통상적인 부형제는 미정질의 셀룰로스(상세하게는 Emcocel 90M, Mendell-Penwest(Patterson, NY) 제품)였다. 4 개의 다른 태블릿 조성물을 제조하였는데, 이중 한 개의 태블릿 조성물은 대조군으로 이용되어 칼슘 메타실리케이트를 일체 포함하지 않고, 다른 태블릿은 비교 목적을 위해 5 wt% 퓸드 실리카(상세하게는, Cab-O-Sil M5®, Cabot Corporation(Bellrica, MA) 제품) 및 미정질의 셀룰로스를 포함하였다. 나머지 두 개의 태블릿 조성물에서는,실시예 6에서 제조된 칼슘 메타실리케이트가 5wt% 및 20wt%의 수준으로 미정질 셀룰로스 대신 사용되었다. 상기 태블릿의 정확한 조성을 하기 표 8에 나타내었다. 상기 분말 태블릿 조성물을, 압축력 및 압출력을 측정하기 위해 장치된 스트로크 B-2 16-스테이션 로터리 프레스 상에서 두 개의 다른 압축력, 7.5 kN 및 12 kN으로 압축하여 태블릿으로 만들었다. 각각의 태블릿 조성물에 대하여, 10 개의 샘플을 만들어서, 각 샘플의 특성을 측정하고, 각 측정값의 평균치를 하기 표 9에 나타내었다.
태블릿 조성물
태블릿 4 태블릿 5 태블릿 6 태블릿 7
칼슘 메타실리케이트(실시예 6) 0% 5% 20% 0%
미정질 셀룰로스 99% 94% 79% 94%
Cab-O-Sil M5 실리카 0% 0% 0% 5%
마그네슘 스테아레이트 1% 1% 1% 1%
총 태블릿 중량(mg) 330 315 320 290
작용성 태블릿 특성
7.5 KN 압축력 12 KN 압축력
경도(kPa) 압출력(kg) 경도(kPa) 압출력(kg)
태블릿 4 13.2 1.3 캡핑 1.4
태블릿 5 15.4 2.1 22.5 2.2
태블릿 6 15.8 4.3 23.8 4.6
태블릿 7 측정 안됨 측정 안됨 18.8 6.1
상기 표 9로부터, 5% 또는 20%의 실시예 6의 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 태블릿의 경도 또는 압축 강도가 유사하다는 것을 알 수 있다. 칼슘 메타실리케이트 농도가 5 wt%에서 20 wt%로 증가하는 것이 압출력을 증가시키지만, 상기 압출력은 과도하게 크지는 않았다.
하나의 특별하게 관심을 끄는 현상이 관찰되었다. 상기 표 9로부터 동일한 1% 마그네슘 스테아레이트를 갖는 미정질 셀룰로스 대조군, 태블릿 4는 12 kN으로 압축되는 경우 성공적으로 태블릿이 되지 않는다는 사실을 알 수 있다. 상기 대조군(태블릿 4, 미정질 셀룰로스만을 포함하고 칼슘 메타실리케이트는 포함하지 않음)은 캡핑(상기 태블릿이 태블릿 프레스로부터 배출되는 동안 또는 그 이후 박리되는 경우)으로 인해 12 kN으로 압축되는 경우 성공적으로 태블릿이 되지 않았다. 그러나, 상기 태블릿 조성물이 실시예 6의 칼슘 메타실리케이트를 5% 또는 20% 포함하는 경우(각각 태블릿 5 및 태블릿 6), 캡핑이 제거되고 태블릿 압축 강도가 통상적인 태블릿에 비하여 매우 커져서, 12 KN 압축력에서 20 kPa를 초과하는 값에 이르렀다.
이러한 결과는 상기 압축된 칼슘 메타실리케이트는 미정질 셀룰로스("MCC")를 마그네슘 스테아레이트의 악영향으로부터 어느 정도 보호한다는 사실을 보여준다. 마그네슘 스테아레이트는 실질적으로 MCC의 상용성을 감소시킬 수 있다는 것은 공지된 사실이다. 이는 통상적으로 중대한 문제가 아닌데, 왜냐하면 MCC의 상용성이 너무 우수하면 마그네슘 스테아레이트에 의해 기인된 압축 강도의 손실이 마그네슘 스테아레이트 및 MCC 양자 모두를 포함하는 조성물의 성능에 통상적으로 영향을 미치지 않기 때문이다. 그러나, 상대적으로 고농도로 첨가되어 충분한 힘으로 압축되는 경우, MCC 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 태블릿은 캡핑을 나타낼 수 있고, 실제로, 이러한 시스템은 제약학적 태블릿 연구에서 "캡핑" 시스템 모델로서 사용되어 왔다.
이전에, 퓸드 실리카는 태블릿 조성물로 마그네슘 스테아레이트를 "오버-믹싱"함으로써 생기는 MCC-함유 태블릿의 "연화(softening)"에 대하여 유사한 보호 효과를 나타낸다는 것을 알았다. 오버-믹싱을 함으로써 마그네슘 스테아레이트가 박리되어, 필러 표면을 과도하게 코팅하는, 혼합물(mix) 중에 과량의 입자를 생성하는 경우, 상기 오버-믹싱에서 관찰되는 연화가 발생한다고 생각된다.
태블릿 연화에 대하여 퓸드 실리카(및 본 경우에는 칼슘 메타실리케이트)가 제공하는 보호 효과에 대한 설명이 충분히 연구되지 않았으나, 퓸드 실리카의 경우에서는 퓸드 실리카가 자유 마그네슘 스테아레이트 입자와 상호 작용한 결과라고 생각된다. 본 실시예에서, 5% Cab-O-Sil 실리카의 보호 효과를 입증하였다. 그러나, 태블릿 조성물에 포함되는 경우, 실시예 6에 따라 제조된 칼슘 메타실리케이트가 퓸드 실리카 물질보다 태블릿 연화에 대하여 훨신 더 효과적인 보호를 제공한다고 또한 생각된다. 상기 표 9로부터, 본 발명에 따라서 제조된 칼슘 메타실리케이트(5 wt%의 실시예 6의 칼슘 메타실리케이트)를 포함하는 태블릿은, 퓸드 실리카(5 wt%의 Cab-O-Sil 실리카)를 포함하는 종래의 태블릿 조성물보다 더 큰 압축 강도를 보였다. 게다가, 실시예 6의 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 태블릿 조성물의 압출력은 Cab-O-Sil 퓸드 실리카를 포함하는 태블릿 조성물의 압출력보다 상당히 더 작았다.
실시예 10
본 발명에 따라 제조된 칼슘 메타실리케이트의 태블릿화 성능의 또 다른 시험으로서, 본 발명에 따라 제조된 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 태블릿의 상용성을, 헤켈 분석(Heckel analysis)에 의해 미정질 셀룰로스 및 인산이칼슘 이수화물과 같은 표준 부형제를 포함하는 태블릿과 비교하였다.
헤켈 분석은 제약학적 분말 및 태블릿의 중요한 특성, 예를 들면 항복 강도를 설명하고 측정하는 방법이다. 헤켈 분석은 R.W.Heckel, 221 Trans. Metall. Soc. A.I.M.E. 671(1961), 및 R.W.Heckel, 221 Trans. Metall. Soc. A.I.M.E. 1001 (1961)에 더 상세히 논의되어 있다.
압축력을 측정하기 위해 장치된 Colton 321 단일 스테이션 프레스와 같은 펠릿 프레스가 헤켈 분석용으로 사용된다. 분말 압축 동안, 입자는 탄성 변형을 겪고, 이는 분말 베드의 기공도를 낮추는 경향이 있다. 헤켈 분석은 태블릿의 기공도의 계산에 있어서 탄성 변형의 영향을 분석한다. 밀도에서의 변화로 나타나는, 기공도에서의 작은 변화의 헤켈 분석에의 영향을 수학식 2로 수학적으로 나타내었다:
[수학식 2]
Ln[1/(1-D)] = KP + A
(상기 식에서, D = 압축 밀도/진밀도;
P는 적용된 압축 압력이고;
및 A는 입자 재배열에 기인한 치밀화(densification)에 관계된 상수임)
본 조건에서 8.8 mm 직경을 갖는 컴팩트를 200±20 MPa의 압축력에서 제조하였다. 각 압축 압력에 대한 컴팩트 기공도의 역수의 자연 로그를 플로팅함으로써 헤켈 플롯을 완성하였다. 회귀 분석을 상기 곡선의 선형 부분 상에서 실행하였다. 얻어진 슬로프 값(K)을 수학식 3의 관계를 이용하여 평균 변형 항복 압력(Py)으로변환하였다:
[수학식 3]
Py = 1/K
탄성 변형은 헤켈 플롯에서 양의 편차(deviation)를 낳고, 따라서 실제 값보다 더 작은 항복 강도를 보인다. 분말의 탄성 모듈러스가 작을수록, 실제 값과의 편차는 더 커진다. 작은 값의 Py는 본래 연성이 있는 분말을 나타내고, 반면에 큰 Py 값은 깨지기 쉬운 입자로 이루어진 분말을 나타낸다. 헤켈 곡선의 아래 면적은 상기 물질이 전 압축 압력 범위 동안 겪게되는 부피 감소(예를 들면, 압축률)의 정도를 나타내는데 사용된다.
별개의 태블릿을 실시예 4-6에서 제조된 칼슘 메타실리케이트를 사용하여 제조하였다. 또한 종래의 부형제 DCP 및 미정질 셀룰로스를 포함하는 두 개의 컨트롤 태블릿을 각각 제조하였다. 모든 태블릿은 순수하게(neat) 제조되었다. 헤켈 분석에 앞서서, 평가되어야 할 물질의 진밀도를 아는 것이 필요하다. 각 태블릿 분말 및 부형제에 대하여, 시편을 만들고, 각 태블릿 분말의 3-9개 시편의 진밀도를 Micromeritics multivolume pycnometer Model 1305를 사용하여 측정하였으며, 각 측정된 진밀도의 평균값을 계산하였다. 평균 진밀도 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
진밀도 및 헤켈 파라미터
태블릿 중 부형제 평균 압축력, (kP) 진밀도(g/cc) K (Mpa-1) A Py (Mpa)
Emcompress DCP 5.7 2.297 0.0045 1.033 225
Emococel 90M MCC 스케일 범위 초과 1.549 0.0116 0.827 87
실시예 4 3.6 2.774 0.0020 0.481 505
실시예 5 15.9 1.711 0.0044 0.358 229
실시예 6 19.6 1.865 0.0032 0.339 316
미정질 셀룰로스는 고체 투여(dosage) 형태로 이용가능한 가장 많이 압축가능한 부형제라는 사실은 제약학적 산업 분야에서 널리 공지되어 있다. 그러나 상기 표 10에 나타난 바와 같이, 실시예 5 및 6의 칼슘 메타실리케이트를 사용하여 제조된 태블릿은 인산이칼슘으로 제조된 대조군 태블릿보다 훨씬 과도한 압축력을 가진다. 상기 크게 개선된 성능은 당업자에게 예상될 수 없는 것이었다.
실시예 11
본 실시예에서는, 실시예 4에 따라서 제조된 칼슘 메타실리케이트를 다른 통상의 부형제 및 붕해제(disintegrant)와 조합하여 태블릿에 사용하여 급속한 태블릿 붕해(disintegration)를 촉진한다. 500 mg 태블릿을 1.3 kN의 옹스트롬 펠릿 프레스에서 직접 압축함으로써 제조하였다. 상기 몰드는 원형으로서 1.4 cm의 직경을 가졌다. 상기 태블릿 조성물을 하기 표 11에 나타내었다. 통상적인 아스피린 태블릿을 비교 목적을 위해 상기 붕해 시험에 포함시켰다. 상기 태블릿을 37℃의 탈이온수에 침지시킨 후, 붕해의 역학 뿐만 아니라 태블릿의 초기 파괴에 요구되는 시간을 하기 표 11에 나타내었다.
태블릿 특성
부형제또는 붕해제 부형제또는 붕해제의 wt% 실시예 4의 생성물의 wt% 초기 태블릿 파괴 시간(초) 붕해 역학
Nymcel ZSX 60 40 >60 팽윤
Super-Tab 60 40 18 파괴/붕해
Ac-Di-Sol 60 40 15/17 팽윤/파열
Satialgine H8 60 40 5/8 팽윤/균열(split)
Amberlite IRP 88 60 40 12 표면으로부터 분열(breakaway)
Explotab 60 40 18 팽윤/균열
Aspirin Tablet - - 72 미세한 팽윤, 파괴
상기 사용된 아스피린 태블릿은 Bayer Corporation(Morriston, NJ.)사 제품인 일반의약품 325 mg 투여량이었다. Explotab®은 Penwest Pharmaceuticals(Patterson, NY) 제품인 NF급 소디움 스타치 글리콜레이트(Sodium Starch Glycolate)이고, Satialgine H8도 또한 Penwest Pharmaceuticals 제품인 NF급 알긴산이다. Amberlite® IRP 88은 Rohm and Haas(Philadelphia, PA) 제품인 NF급 폴리아크릴린 칼륨이다. Nymcel® ZSX는 Noviant Ltd(Nijmegen, NL) 제품인 NF급 미정질 셀룰로스이다. Super-Tab®은 FMC, Inc.(Philadelphia, PA) 제품인 NF급 스프레이 건조된 락토스 일수화물이고, Ac-Di-Sol®도 또한 FMC, Inc. 제품인 크로스카멜로스 소디움이다.
상기 표 11에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 칼슘 메타실리케이트를 몇 개의 통상적으로 사용되는 붕해제와 조합하여 사용하는 경우, 태블릿이 급속하게 붕해하는 결과를 보였다. 상기 칼슘 메타실리케이트는 붕해제가 채택하는 메카니즘과 무관하게 효과적이었고, 한가지 경우를 제외한 모든 경우에 상기 태블릿은 20 초이내에 붕해하였다. 상기 상당히 개선된 붕해 성능은 당업자에 의해 예상될 수 없었다.
실시예 12
일련의 태블릿 조성물(하기 표 12에 나타낸 처방에 따라서 제조됨)을 직접 압축 압력의 범위를 넘어서 압축하여 태블릿으로 제조하였다(표 13 참조). 부형제급 필러 및 붕해제를 DCP, MCC 또는 실시예 4에서 제조된 칼슘 메타실리케이트와 조합하여 균질한 혼합물을 제조하였다. 이후 마그네슘 스테아레이트 윤활제를 상기 혼합물에 첨가하고 3 분간 더 블렌딩을 계속하였다. 각 혼합물에 대하여, 500 mg 태블릿을 3.6, 4.4, 및 8.9 kN의 힘으로 옹스트롬 펠릿 프레스에서 직접 압축에 의해 제조하였다. 상기 옹스트롬 프레스 몰드는 원형으로서 1.4 cm의 직경을 가졌다. 각 태블릿 조성물을 처방 1-5로서 하기 표 12에 나타내었다. 각 태블릿은 동일한 상대적인 함량의 부형제, 붕해제, 필러 및 윤활제를 포함했으나, 각 태블릿에서 사용된 특정 부형제, 붕해제, 및 필러를 하기 표 12에 나타난 바와 같이 변화시켰다. 동일한 윤활제, 마그네슘 스테아레이트를 5 개의 처방 모두에서 동일한 농도로 사용하였다. 상기 태블릿을 37℃의 탈이온수에 침지시킨 후, 붕해의 역학 뿐만 아니라 태블릿의 초기 파괴에 요구되는 시간을 하기 표 13에 나타내었다.
태블릿 조성물
성분, wt% 처방 1 처방 2 처방 3 처방 4 처방 5
부형제, 40% MCC 실시예 4 DCP 실시예 4 실시예 4
붕해제, 10% Explotab Ac-Di-Sol Explotab Explotab Explotab
필러, 49% 수크로오스 수크로오스 수크로오스 락토스 일수화물 수크로오스
윤활제, 1% 마그네슘스테아레이트 마그네슘스테아레이트 마그네슘스테아레이트 마그네슘스테아레이트 마그네슘스테아레이트
태블릿 중량, mg 500 500 500 500 500
DCP는 Rhodia Coporation(Cranbury, NJ) 제품인 이염기 인산칼슘이고, MCC는 Mendell-Penwest(Patterson, NY) 제품인 미정질 셀룰로스이다.
다른 부형제를 갖는 실시예 12에 따라 제조된 태블릿의 붕해율 및 압축력
처방 1 처방 2 처방 3 처방 4 처방 5
주요 부형제 MCC 실시예 4 DCP 실시예 4 실시예 4
압축력 3.6KN 4 11 압축 불가 7 15
4.4KN >300 10 13 5 12
8.6KN >300 27 >120 6 49
상기 표 13에 나타난 숫자는 상기 태블릿이 본질적으로 완전히 붕해되는 지점에 시각적으로 도달하는데 걸리는 시간(초)을 나타낸다.
상기 시험을 통하여, 본 발명의 칼슘 메타실리케이트는 약품 제조자로 하여금, 다른 통상의 부형제, 붕해제 및 필러와 조합하여 사용되는 경우 훌륭한 태블릿 완전성 및 신속한 붕해 시간을 겸비한 급속하게 붕해하는 태블릿을 고안하는 것을 가능케한다는 사실을 알 수 있다.
폭넓은 발명의 개념으로부터 벗어남이 없이 전술한 구현예에서 변화가 가능하다는 사실을 당업자는 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구현예에 제한되지 않고, 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 정신 및 범위 내의 변형을 포함하도록 되어 있다는 사실을 알 수 있다.
본 발명의 합성 칼슘 메타실리케이트는 고체의 제품에 포함되는 경우 상기 제품의 붕해율을 증가시키므로, 약품, 식품, 농산품, 개인용품, 가정용품 등의 첨가제로써 이용할 수 있다.

Claims (28)

  1. 약 1:1 내지 약 2.5:1의 종횡비(평균 장축 직경/평균 단축 직경), 및 약 20 ml/100g 내지 약 220 ml/100g의 흡유율을 갖는 칼슘 메타실리케이트.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘 메타실리케이트가 0.75 내지 1.3의 몰비의 CaO/SiO2를 가지는 것을 특징으로 하는 칼슘 메타실리케이트.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘 메타실리케이트가 0.95 내지 1.05의 몰비의 CaO/SiO2를 가지는 것을 특징으로 하는 칼슘 메타실리케이트.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘 메타실리케이트가 탈수된 것을 특징으로 하는 칼슘 메타실리케이트.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘 메타실리케이트가 하소(calcine)된 것을 특징으로 하는 칼슘 메타실리케이트.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘 메타실리케이트가 월라스토나이트인 것을 특징으로 하는 칼슘 메타실리케이트.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘 메타실리케이트가 단사정계 결정 습성을 갖는 월라스토나이트인 것을 특징으로 하는 칼슘 메타실리케이트.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘 메타실리케이트가 결정질 실리카를 0.5% 미만 포함하는 것을 특징으로 하는 칼슘 메타실리케이트.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘 메타실리케이트가 비정질인 것을 특징으로 하는 칼슘 메타실리케이트.
  10. 제 1항의 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 수의학적 약제.
  11. 제 1항의 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 성형된 식품.
  12. 제 1항의 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 성형된 농산품.
  13. 제 1항의 칼슘 메타실리케이트를 포함하는 성형된 가정용품.
  14. (a) 제약학적 활성 성분; 및
    (b) 약 1:1 내지 약 2.5:1의 종횡비(평균 장축 직경/평균 단축 직경), 및 약20 ml/100g 내지 약 220 ml/100g의 흡유율을 갖는 칼슘 메타실리케이트 부형제를 포함하는 성형된 제약학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 태블릿 형태로 된 것을 특징으로 하는 성형된 제약학적 조성물.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 제약학적 조성물이 과립 형태로 된 것을 특징으로 하는 성형된 제약학적 조성물.
  17. 제 14항에 있어서, 전분, 개질 전분, 알파 전분, 셀룰로스, 화학적 개질 셀룰로스, 검, 아가검(agar gum), 구아검(guar gum), 로커스트콩검(locust bean gum), 카라야검(karaya gum), 펙틴검(pectin gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 알긴산, 알긴산염, 아세테이트, 시트레이트, 당, 알루미늄 산화물, 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카멜로스(croscarmellose), 및 발포 붕해제를 포함하는 군으로부터 선택된 붕해제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 성형된 제약학적 조성물.
  18. 제 14항에 있어서, 전분, 개질 전분, 알파 전분, 셀룰로스, 화학적 개질 셀룰로스, 검, 아가검(agar gum), 구아검(guar gum), 로커스트콩검(locust bean gum), 카라야검(karaya gum), 펙틴검(pectin gum), 트라가칸스검(tragacanth gum),알긴산, 알긴산염, 아세테이트, 시트레이트, 당, 알루미늄 산화물, 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카멜로스(croscarmellose), 및 발포 붕해제를 포함하는 군으로부터 선택된 붕해제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 성형된 제약학적 조성물.
  19. (a) 칼슘원 및 실리카원을 제공하는 단계로서, 상기 실리카원중 실리카에 대한 상기 칼슘원중 칼슘의 몰비가 약 0.75 내지 약 1.3, 바람직하게는 약 0.95 내지 약 1.05인 단계;
    (b) 상기 실리카원과 상기 칼슘원을 혼합하여 균질 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 균질 혼합물을 가열하여 탈수 칼슘 메타실리케이트를 제조하는 단계를 포함하는 탈수 칼슘 메타실리케이트의 제조 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 칼슘원이 산화칼슘, 수산화칼슘, 규산칼슘, 염화칼슘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 실리카원이 합성 실리카 및 천연 실리카로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 탈수 칼슘 메타실리케이트의 제조 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 합성 실리카가 퓸드 실리카, 실리카 겔, 침전 실리카, 실리카 졸, 및 규소산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 탈수 칼슘 메타실리케이트의 제조 방법.
  22. 제 19항에 있어서, 물이 (a) 단계에서 제공되어 상기 균질 혼합물이 현탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 탈수 칼슘 메타실리케이트의 제조 방법.
  23. 제 19항에 있어서, (b) 단계 이후, 상기 현탁액을 건조하는 (b') 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 탈수 칼슘 메타실리케이트의 제조 방법.
  24. 제 19항에 있어서, (c) 단계에서 상기 탈수 단계가 약 600℃ 내지 1200℃ 사이의 온도에서 일어나는 것을 특징으로 하는 탈수 칼슘 메타실리케이트의 제조 방법.
  25. 제 19항에 있어서, 상기 (c) 단계의 탈수 단계가 하소 처리인 것을 특징으로 하는 탈수 칼슘 메타실리케이트의 제조 방법.
  26. 제 19항에 있어서, 상기 균질 혼합물을 약 10 분 내지 약 120 분 동안, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 60 분 동안 탈수하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 탈수 칼슘 메타실리케이트의 제조 방법.
  27. 하나 이상의 화장 성분; 및
    약 1:1 내지 약 2.5:1의 종횡비(평균 장축 직경/평균 단축 직경), 및 약 20 ml/100g 내지 약 220 ml/100g의 흡유율을 갖는 탈수 칼슘 메타실리케이트 부형제를 포함하는 화장품.
  28. 붕해제; 및
    약 1:1 내지 약 2.5:1의 종횡비(평균 장축 직경/평균 단축 직경), 및 약 20 ml/100g 내지 액 220 ml/100g의 흡유율을 갖는 탈수 칼슘 메타실리케이트 부형제를 포함하는 성형품으로서,
    상기 성형품이 37℃의 물에 침지되는 경우 약 30 초 미만 내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 성형품.
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