ES2357209A1 - Composición farmacéutica sólida a base de famotidina contra la hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas, con mayor eficacia sinérgica y más rápida actuación. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica sólida contra la hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas, en base a famotidina u otro ingrediente activo antiácido, y un conjunto excipiente formado por un alcalinizante de valor añadido, preferentemente citrato trisódico hidratado, un disgregante y una serie de ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables, en la que estos componentes se presentan uniformemente dispersos en forma de un conglomerado de polvo comprimido o granulado, a un tamaño de partícula y a unas concentraciones que aseguran una rápida desintegración del fármaco en la boca o en un líquido, incluso en menos de 60 segundos. Esta composición es utilizable para la preparación de medicamentos antiulcerosos de famotidina en comprimidos o granulados autodispersables, con mayor eficacia sinérgica, consecuencia de la mejor asimilación del principio activo por acción del señalado ingrediente alcalinizante, y de más rápida actuación, debido a la alta velocidad de descomposición conseguida en dicho formato.
Description
Composición farmacéutica sólida a base de
famotidina contra la hipersecreción gástrica y otras enfermedades
relacionadas, con mayor eficacia sinérgica y más rápida
actuación.
La presente invención tiene por objeto una
composición farmacéutica sólida a base de famotidina para la
preparación de medicamentos en comprimidos contra la hipersecreción
gástrica y otras enfermedades relacionadas, con una mayor eficacia
sinérgica y más rápida actuación que los medicamentos antiulcerosos
basados en dicho principio activo que se encuentran en el
mercado.
La composición se basa en famotidina, o en otro
principio activo antiácido como antagonista del receptor H2, y en
un excipiente formado por un alcalinizante, un disgregante y una
serie de ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables de
uso habitual (diluyentes, saborizantes, edulcorantes, etc.),
residiendo su novedad en que estos componentes se presentan
uniformemente dispersos en una mezcla sólida en forma de comprimido
autodispersable, a un tamaño de partícula y a unas concentraciones
que aseguran una rápida desintegración del fármaco en la boca o en
un líquido, incluso en menos de 60 segundos, así como en la
naturaleza del ingrediente alcalinizante utilizado como excipiente
para neutralizar la acidez gástrica producida por el principio
activo, que preferentemente es citrato trisódico hidratado.
De esta manera, se dispone de una composición
sólida para la preparación de medicamentos antiulcerosos de
famotidina en comprimidos, cápsulas o grageas, de una más rápida
actuación farmacología, debido a la alta velocidad de descomposición
conseguida en el formato de comprimido autodispersable, y de una
mayor eficacia sinérgica, consecuencia de la mejor asimilación del
principio activo por acción del señalado ingrediente alcalinizante
de valor añadido, todo lo cual se traduce en un alivio inmediato en
el organismo.
El campo técnico en que se encuadra la invención
es el de la industria farmacéutica y, en particular, el de la
fabricación de medicamentos.
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La aparición de fármacos antisecretores según se
contempla en la clásica obra de Martindale "The complete drug
referente" (Massachussets, USA, 1999) supuso una revolución en la
patología gástrica frente a los habituales antiácidos. Este es el
caso, por ejemplo, de los medicamentos para el tratamiento de
enfermedades gastrointestinales basados en famotidina como principio
activo antiácido, de los que existen unas sesenta patentes en el
mundo, varias ya caducadas.
Sin embargo, la indudable eficacia de los
fármacos antisecretores se ha visto ensombrecida por la lenta
aparición de la respuesta farmacológica.
Una más rápida actuación farmacológica es
deseable en el mercado farmacéutico, y esta puede conseguirse bajo
la forma de comprimidos dispersables, ya que han despertado un
creciente interés al presentar una rápida velocidad de disgregación
(Schiermeier et al. Fast dispersable ibuprofen tablets. Eur.
J Pharm. Sci. 15, 295-305, 2002), lo que facilita la
disolución del principio activo y, por consiguiente, la rápida
instauración de efectos. Además, son una alternativa real a aquellos
efervescentes, las liotabletas, los sobres monodosis, así como las
suspensiones o soluciones, ya sean extemporáneas o no, tal y como
citan Sunilendu y Shishir B en la patente internacional
"Dispersible Tablets for oral administration" WO2004006917 del
año 2004.
Los comprimidos dispersables cuentan con las
ventajas adicionales de acondicionarse en un envase pequeño, un
precio habitualmente menor, unas condiciones de fabricación más
sencillas en relación a las liotabletas y los comprimidos
efervescentes y una mayor seguridad que tales comprimidos
efervescentes, ya que éstos están contraindicados para el
tratamiento de las molestias gástricas por la producción de
flatulencias. Además presentan una serie de ventajas frente a las
formas de administración conocidas (cápsulas y solución), entre las
que se encuentran las siguientes:
- -
- Resultan adecuados para el tratamiento de pacientes con dificultad para ingerir formas sólidas.
- -
- Permite su consumo a pacientes diabéticos ya que no contienen sacarosa como edulcorante.
- -
- Permiten una dosificación versátil y razonablemente exacta previa disolución en el volumen de agua deseado por el paciente.
- -
- Las soluciones a que da lugar presentan unas características organolépticas adecuadas y aceptables por los pacientes.
- -
- Su forma, tamaño y volumen reducido permiten su presentación en blister, lo que supone una ventaja para el paciente ya que al aumentar la facilidad de manipulación y transporte se facilita el cumplimiento terapéutico por el paciente y se aumenta la eficacia del tratamiento.
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Se conocen comprimidos dispersables que
contienen analgésicos (caso del paracetamol, patente internacional
WO/2002/036101), antiinflamatorios (piroxicam, patente internacional
WO/2007/052289), o antidepresivos (fluoxetina, patente española
ES2082723A1), pero no se conoce ningún comprimido dispersable que
contenga un antisecretor, como puede ser la famotidina.
La preparación de formulaciones adecuadas para
elaborar comprimidos dispersablefísico requiere tanto el estudio de
las incompatibilidades físico-químicas del principio
activo como la búsqueda de los excipientes adecuados que permitan
cumplir los requisitos exigidos por las distintas Farmacopeas.
Asimismo, se debe tener presente el procedimiento de fabricación de
dichos comprimidos dispersables que se va a utilizar, ya que los
excipientes y coadyuvantes de la formulación van a depender, en
buena parte, del procedimiento elegido de fabricación de dichos
comprimidos dispersables.
Según la Real Farmacopea Española (Madrid,
2007), los parámetros que definen a los comprimidos dispersables son
los siguientes:
- -
- Su alta velocidad de disgregación en agua: disgregación en un tiempo máximo de 3 minutos a una temperatura de ensayo entre 15 y 25ºC.
- -
- La uniformidad de dispersión de las partículas en las cuales se disgrega: dispersión homogénea en agua que pasa a través de un tamiz cuya apertura nominal es de 710 \mum.
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La velocidad de disgregación y la uniformidad de
dispersión son igualmente dependientes tanto de los coadyuvantes
como del principio activo. Así, la disgregabilidad, como medida de
la cesión del principio activo de preparados farmacéuticos
comprimidos, es el parámetro crítico del desarrollo de formas
dispersables. Por ello, la selección de los coadyuvantes en la
preparación de los comprimidos dispersables, es la etapa más
importante de la investigación galénica. Las propiedades y calidad
del comprimido terminado dependen, en gran parte, de los
coadyuvantes que incluye.
Por otro lado, al incorporarse un excipiente
tamponante adecuado a una formulación de comprimidos dispersables de
famotidina se reduce temporalmente la concentración de protones en
el estómago, ya que presentan la función de neutralizar el exceso de
HC1 en el jugo gástrico y conseguir un alivio inmediato frente al
lento tiempo de actuación de famotidina.
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En base a todas las anteriores consideraciones
sobre la formulación de composiciones farmacéuticas en comprimidos
dispersables y la ventaja de incorporar un excipiente tamponante
adecuado a los fármacos basados en antagonistas de los receptores de
H2, el equipo investigador ha conseguido obtener una mezcla sólida
de famotidina como principio activo antiulceroso y por lo menos un
excipiente farmacéutico aceptable alcalinizante de valor añadido,
preferentemente citrato trisódico hidratado, para ser usada en la
preparación de medicamentos en comprimidos o granulados dispersables
de alta velocidad de desintegración para el tratamiento de los
trastornos relacionados con la acidez gástrica.
Esto supone que un medicamento antiulceroso
basado en famotidina o un principio activo similar, y un ingrediente
alcalinizante, que ya está contemplado en el estado de la técnica,
se presente ahora en un formato de comprimidos, cápsulas o grageas
autodispersables y con una determinada composición de excipientes,
entre los que destaca dicho ingrediente alcalinizante ventajoso, que
le confiere una más rápida actuación farmacológica, debido a la
rápida absorción del principio activo como consecuencia de la alta
velocidad de desintegración de la composición en dicho formato, y
una mayor eficacia sinérgica por el efecto antiácido del excipiente
tamponante, que neutraliza la acidez gástrica producida por la lenta
asimilación en sangre de la famotidina, consiguiéndose un alivio
inmediato por la mejor asimilación del principio activo, que se suma
al alivio sostenido por el efecto antisecretor del
mismo.
mismo.
Entrando en detalles, la referida composición
farmacéutica de invención contra la hipersecreción gástrica y otras
enfermedades relacionadas, sólida y oralmente aplicable, se basa en
un ingrediente activo antiácido como antagonista del receptor H2, de
preferencia famotidina, aunque también puede utilizarse con buen
resultado cimetidina o ranitidina, y en un conjunto excipiente
formado por un ingrediente inactivo antiácido (el alcalinizante), un
disgregante que acelera la descomposición de la composición en la
boca o en un líquido, y una serie de ingredientes adicionales
farmacéuticamente aceptables de uso habitual.
Lo que caracteriza esencialmente a esta
composición es que, para unas determinadas concentraciones de sus
componentes y para una presentación en forma de conglomerado de
polvo comprimido o granulado a un determinado tamaño de partículas
uniformemente dispersadas de los mismos, se logra que la composición
se descomponga o desintegre en la boca, o en un líquido elegido, en
un periodo que oscila entre un segundo a noventa segundos, incluso
en menos de sesenta segundos, lo que supone una desintegración tan
rápida que ni siquiera requiera de un masticado de los
comprimidos.
En concreto, ese alto nivel de descomposición de
los comprimidos, con la consiguiente rápida absorción del principio
activo, se consigue, por un lado, utilizando sus componentes en las
siguientes concentraciones en peso sobre el peso total de la
fórmula: entre el 1% y 10% del ingrediente activo antiácido, ya sea
famotidina, cimetidina o ranitidina, entre el 10% y 60% del
ingrediente inactivo antiácido, entre el 1% y 25% de un agente
desintegrador, entre el 0% y 50% de un diluyente, entre el 0,1% y
10% de un deslizante, entre el 0,5% y 5% de un lubricante, entre el
1% y 15% de un saborizante, entre el 0,4% y 5% de un edulcorante, y
entre el 0% y 5% de un aglutinante; y por otro, presentando las
partículas de los ingredientes un tamaño entre 1 \mum y 100
\mum, uniformemente dispersadas en el comprimido o granulado tras
tamizado conjunto, mezcla y consolidación bajo presión, o tras
granulación y mezcla, de modo que cuando al menos el 80% en peso de
las partículas tienen un tamaño menor de 50 \mum, es cuando la
composición se descompone en la boca o en un líquido en menos de los
sesenta segundos.
La concentración del ingrediente activo varia en
la composición entre 1% por peso y 10% por peso, más favorablemente
en un 3% por peso que corresponde a la composición lista para
utilizarse. Así, una dosificación adecuada para famotidina será de 5
a 50 mg (preferentemente de 10 a 40 mg), que será suministrada por
cualquier fuente o proveedor con acatamiento pleno de las
especificaciones referenciadas en la Real Farmacopea Española
(2007).
La otra característica importante de la presente
composición es el tipo de los agentes alcalinizantes y tamponantes
utilizados como ingrediente inactivo antiácido para neutralizar la
acidez gástrica producida por la absorción del mismo por el
organismo.
De los agentes alcalinizantes y tamponantes por
ejemplo disponibles en la farmacopea norteamericana (Rockville, USA,
2003) se ha elegido el que presenta adecuadas propiedades para su
empleo en un medicamento de uso humano. No resultan favorables los
fosfatos y carbonatos amónicos por ser volátiles con descomposición
organolépticamente inadecuada. Tampoco, hidróxido sódico y potásico
que resultan cáusticos, ni borato sódico pues su ingestión puede
ocasionar diarrea, vómitos e incluso shock. El carbonato y
bicarbonato sódico son higroscópicos y en presencia de ácido en
contacto con agua desprenden CO_{2}. El lactato sódico no se
encuentra en estado sólido, el acetato sódico es eflorescente a
temperatura ambiente y las sales potásicas presentan efectos
diuréticos y sobre el corazón. Los fosfatos monobásicos presentan
una baja capacidad alcalinizante pero no así la forma dibásica
heptahidratada, mientras que el citrato trisódico bajo la forma
dihidratada resulta idóneo y su dosis adecuada la establecemos como
aquella que es capaz de neutralizar hasta alcanzar un pH estable de
3,5, una solución acuosa de 100 mL que contiene 30 mL de HCl 1,0 N
de pH 1,0. El pH resultante ligeramente ácido evita el clásico
efecto de rebote que se produciría si se alcanzaran valores de pH
neutros o alcalinos con la consiguiente secreción repetida de más
ácido clorhídrico en el estómago. Se determinó que la capacidad
ácido neutralizante de citrato trisódico dihidrato es de 7
miliequivalentes de ácido consumido por gramo. La dosis de los
ingredientes antiácidos no activos de la composición inventiva se
hace notar que varía entre 150 mg por peso y 1500 mg por peso, de
preferencia entre 200 y 600 mg, en la composición lista para
usarse.
Por consiguiente, como ingrediente inactivo
antiácido para la presente composición se ha propuesto el carbonato
de sodio, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico,
citrato de sodio o carbonato ácido de sodio, y como componente
preferente dentro de éstos, el citrato trisódico hidratado, a una
dosis para cualquiera de los anteriores entre 150 mg y 1500 mg, de
preferencia entre 200 y 600 mg que corresponde a la composición
lista para usarse.
Dicho excipiente, químicamente seguro, por no
ser considerado un principio activo, puede incluirse libremente en
la formulación sin tenerse que realizar los consiguientes estudios
de seguridad que requieren las agencias estatales reguladoras de
medicamentos para la asociación de dos o más principios activos.
Debido a que el parámetro crítico de los
comprimidos dispersables es su velocidad de disgregación en agua, la
elección del disgregante adecuado fue una de las etapas más
importantes. El término "disgregante" o "desintegrante" se
refiere a un agente que produce un aumento de la superficie tal, que
la liberación del principio activo del comprimido se efectúa muy
rápidamente. Como desintegrantes, la composición inventiva contiene
de preferencia un derivado de celulosa, almidón, un derivado de
almidón y/o povidona insoluble en agua, que se encuentran en peso
sobre el total de la fórmula entre el 1% hasta el 25%, más
favorablemente, entre el 5 al 20% en peso, que corresponde a la
composición lista para usarse.
El derivado de celulosa mencionado en lo
anterior es particularmente carboximetilcelulosa de sodio también en
forma reticulada o croscarmelosa sódica de nombre comercial
"Acdisol" (FMC, USA). Además, povidona reticulada o
crospovidona también está disponible en el mercado bajo el nombre
comercial "Kollidon CL" (BASF, Alemania). El almidón mencionado
en lo anterior es un almidón de maíz o un derivado modificado como
almidón parcialmente gelatinizado de nombre "Starch 1500" de la
empresa Colorcon Co. (USA) y almidón glicolato sódico o carboximetil
almidón sódico también en forma reticulada, disponible como marca
"Explotab" de JRS Pharma (Alemania). La disgregación con
crospovidona o con croscarmelosa es más rápida que con disgregantes
clásicos como almidón de maíz.
En cuanto a los ingredientes farmacéuticamente
habituales, tal y como se describen en el Manual de
"Pharmaceutical Excipients" editado por la Asociación
Farmacéutica Americana (Washington, 2000), que adicionalmente
contiene la composición inventiva, estos son en particular
materiales para dar volumen y aglutinantes farmacéuticamente
usuales.
Así, el diluyente, responsable mayoritario de
que la mezcla sólida sea fácilmente comprimible, constituye entre el
0% al 50% p/p sobre el total de la fórmula y sea uno seleccionado de
lactosa (disacárido de glucosa y galactosa) como lactosa monohidrato
(atomizada tal como "Fast Fio", Foremost Farms, Wisconsin USA y
"Phamatose" DCL 11, DMV International Pharma, Veghel, Holanda),
lactosa monohidrato aglomerada ("Tablettose", Meggle GmbH,
Wasserburg, Alemania y "Pharmatose" DCL 15, DMV International
Pharma, Veghel, Holanda), lactosa anhidra de compresión directa
("Pharmatose" DCL 40, DMV International Pharma, Veghel,
Holanda) celulosa microcristalina "Avicel" (FMC Biopolymer,
Filadelfia, USA), sorbitol, manitol de marca "Pearlitol" 200 SD
de Roquette SA (Francia), Almidón pregelatinizado, celulosa
microcristalina silícea de compresión directa (Prosolv SMCC 90,
Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, USA), diversos fosfatos de
calcio del tipo de "Emcompres" de JRS Pharma, (Alemania) o
mezclas de los mismos como la de lactosa y celulosa microcristalina
("Cellactose", Meggle GmbH, Wasserburg, Alemania).
Se prefiere celulosa microcristalina del tipo
"Avicel" PH 101 la cual está disponible de FMC Co. (EEUU) de
mejoradas propiedades para comprimidos a una dosis del 15% al 35%
sobre el peso total de la fórmula. La celulosa microcristalina
permite elaborar comprimidos por la técnica de compresión directa.
Además sirve como ligante, permitiendo la obtención de comprimidos
resistentes y de dureza adecuada, y su capacidad de esponjamiento
contribuye a tiempos cortos de disgregación. De los distintos tipos
de celulosa microcristalina existentes en el mercado, entre los que
se encuentra Avicel PH101 (tamaño medio de partícula 50 micras) y
Avicel PH102 (tamaño medio de partícula 90 micras), se prefiere la
identificada como Avicel PH102, ya que aunque ambos tipos tienen
características similares en cuanto a su capacidad de facilitar la
compresión directa, Avicel PH102, por la fluidez que aporta a la
mezcla, debido a su mayor tamaño de partícula, facilita la
compresión directa de las mezclas de polvo (caso de las
formulaciones de esta invención).
Como agentes que se requieren para mejorar el
flujo de los polvos, llamados deslizantes, y así facilitar la
velocidad de los procesos de la compresión se emplea talco (Luzenac,
Francia) o bien sílice coloidal anhidra también llamada dióxido de
silicio coloidal como "Aerosil 200" de Degussa (Alemania), o
bien sus mezclas, en proporciones p/p del 0,1% al 10% sobre el total
de la fórmula, preferentemente del 0,1 al 5%.
También se contemplan otros ingredientes
adicionales en a la formulación, convencionales en la técnica, como
lubricantes, para evitar la fricción metálica de la matriceria con
los punzones durante la fase de compresión de la mezcla,
edulcorantes y saborizantes, ya que uno de los mayores problemas a
resolver fue el de proporcionar a estas formulaciones unas
características organolépticas (aroma y sabor) adecuadas que fueran
aceptables por los pacientes.
Como lubricantes se utilizan Estearil fumarato
sódico o bien polietilenglicoles (por ejemplo Macrogol 4000 y
Macrogol 6000). Todos ellos en dosis que van desde el 0,5% hasta el
5% p/p, preferentemente en un 2%. Las sales convencionales del ácido
esteárico no son adecuadas, ya que, por ejemplo, el estearato de
magnesio no adsorbe agua, y por tanto da una solución de aspecto muy
desagradable, formándose un halo hidrofóbico en la superficie, al
contrario que el fumarato sódico de estearilo. Sin embargo, las
formulaciones que contienen almidón pregelatinizado ya no necesitan
la adición de lubrificante.
Como saborizante se emplea un sabor frutal o de
sobremesa, o bien sus mezclas, y como edulcorante, sacarina, sales
de sacarina o aspartamo, o bien sus mezclas.
Resulta fundamental la elección del tipo y de la
cantidad de cada uno de ellos a empl ear (Sohi et al. Taste
masking technologies in oral pharmaceuticals: Recent developments
and approaches. Drug Dev Ind Pharm, 30: 429-448,
2004). Así, un mal gusto de los medicamentos puede dar lugar a
náuseas y vómitos con rechazo de la posología. En el caso de los
niños es más dramática. El enmascaramiento del sabor se consigue con
formulaciones compensatorias. Suelen ser alcoholes grasos o esencias
líquidas. Se pueden adsorber sobre un soporte sólido soluble
(maltodextrinas). El sabor amargo se quita con saborizantes de
acción prolongada, calientes: vainillas y caramelos tostados,
chocolate, canela, plátano, resinosos como melocotón o maracuyá. El
ácido se enmascara con cítricos. El salado con sabores dulces (pera,
uva) o ácidos. Los sabores ácidos, redondos, maduros y poco
edulcorados son para adultos mientras que los sabores de frutas
rojas, sencillos, artificiales y muy edulcorados para niños con
mezclas de frambuesa, plátano y galleta (biscuit). El empleo de
desensibilizantes o anestésicos como anís, mentol suele resultar
para para sabores muy desagradables. Para los sobres y los polvos
para suspensión, la formulación preferida abarca una combinación de
sabores de plátano y vainilla según lo descrito en la patente
norteamericana No. 5.605.889. Las enseñanzas de dicha patente en su
totalidad, son incorporadas para servir de referencia.
Como aglutinantes, la presente invención puede
contener povidona (químicamente, polímero lineal de
1-etinilpirrolidin-2-ona)
cuyo peso molecular se encuentra entre 29000 a 90000 Daltons,
almidón y particularmente un derivado modificado como almidón
parcialmente gelatinizado de nombre Starch 1500® de la empresa
Colorcon Co. (USA) en una concentración entre 0% por peso y 5% por
peso de cada uno, adicionados tanto en seco como en forma de pasta
con agua a concentraciones de aquellos entre el 2% al 20% del
semisólido, así como todas las mezclas de dichos componentes.
La cantidad de agua que permanece como humedad
residual en los ingredientes y en los graneles es mantenida a un
mínimo; preferiblemente, menor del 3.5% p/p sobre el total de la
formulación, en un equilibrio entre que se favorezca la compresión y
aquel en que no se comprometa su estabilidad.
\newpage
La composición farmacéutica sólida según los
anteriores componentes y concentraciones se presenta en forma de un
conglomerado de polvo, bien granulado o comprimido al señalado
tamaño de partícula, y sirve para la preparación de medicamentos en
comprimidos, cápsulas o grageas, para el tratamiento o profilaxis de
la acidez gástrica y úlcera estomacal.
La unidad de dosis puede por ejemplo
administrarse de una a cuatro veces al día, con preferencia una o
dos veces. La dosis exacta depende de la naturaleza y gravedad de la
condición que está en tratamiento. Igualmente podrá apreciarse que
puede resultar necesario variar en determinados casos la
dosificación dependiendo de la edad y del peso del paciente.
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Para una mejor comprensión de algunos aspectos
de la nueva composición farmacéutica desarrollada, concretados en el
primer ejemplo práctico expuesto más abajo, se acompaña al final de
la presente memoria las siguientes figuras:
Figura 1: Muestra los resultados de las catas
realizadas en el estudio de palatabilidad.
Figura 2: Esquematiza el diagrama de flujos del
proceso de fabricación de comprimidos por compresión directa.
Figura 3. Muestra la variable dureza de los
comprimidos durante el proceso de fabricación, que se mantiene
dentro del rango fijado.
Figura 4: Muestra la velocidad de disolución
media de los comprimidos obtenidos por el proceso del ejemplo.
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Como se ha visto, la actual invención se
relaciona con una mezcla sólida de famotidina y un excipiente
alcalinizante de valor añadido empleada de preferencia bajo la forma
de comprimidos dispersables, mezcla en la que las partículas de los
ingredientes se encuentran uniformemente dispersadas a un tamaño de
partícula determinado.
La técnica seleccionada para el desarrollo de
los comprimidos dispersables es la de compresión directa, que supone
una ventaja en la elección de excipientes. El poder emplear el
disgregante de forma extragranular beneficia su efecto hinchante ya
que no se ve alterada la acción desintegrante ni por humectación ni
por secado.
Un desarrollo especialmente favorable es la
relación entre tamaño de partícula de las materias primas y
disgregación del medicamento para que contenga el ingrediente activo
en la forma de partículas de un tamaño discreto de tal manera que
sean dispersadas proporcionalmente en la composición sólida,
especialmente cuando famotidina y el resto de los ingredientes
tienen un tamaño entre 1 \mum y 0,5 mm, de preferencia menor de 50
\mum para un peso no menor del 80% del total de la fórmula.
Entonces, tal desarrollo de la composición tiene una velocidad de
desintegración particularmente rápida y, también, una eficacia
elevada. Una razón para esto es que las partículas del ingrediente
activo alcanzan el estómago con una superficie específica
relativamente grande, de tal manera que pueden provocar efectos
terapéuticos correspondientemente rápidos.
En la Tabla I se muestra el análisis
granulométrico (distribución de Frecuencias) de las materias primas
más usuales para la presente formulación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
En la preparación de los comprimidos mediante el
método de compresión directa, todos los ingredientes del núcleo del
comprimido deben ser tamizados conjuntamente, mezclados y después
comprimidos. La elección de la fórmula de partida requiere un
estudio previo de la compresión de los diluyentes habitualmente
empleados, ya mencionados con anterioridad. Este método de
compresión directa evita la necesidad de un pretratamiento de los
ingredientes en polvo, tal como el llamado granulación en húmedo
seguido por secado o bien la granulación seca. La ventaja más
importante es que los comprimidos obtenidos por compresión directa
normalmente tienen una disgregación más rápida que los realizados
por granulación vía húmeda, debido a que la necesidad de adicionar
agentes aglutinantes en los procesos de vía húmeda, retrasa la
velocidad de disgregación. Aunque la compresión directa puede
originar algunos inconvenientes, tales como problemas de uniformidad
de mezcla y dosificación, fluidez y compresibilidad,
sorprendentemente, con las formulaciones de esta invención no surgió
ninguno de los problemas citados. De hecho, los comprimidos tuvieron
muy pocas variaciones de peso y de contenido de principio activo. La
compresibilidad fue aceptable, y los comprimidos alcanzaron una
dureza dentro de los limites deseados.
La fabricación de los comprimidos dispersables
puede realizarse de manera convencional, por ejemplo, en una máquina
de comprimir rotatoria, donde se efectúa la compresión de la
formulación farmacéutica previamente preparada y tamizada que
alimenta a dicha máquina. Hay un número significativo de tipos de
prensas de comprimidos, cada una varia en productividad y diseño
pero similar en función y operación. Todas comprimen una formulación
dentro de una cavidad por la presión ejercida entre dos punzones de
acero, uno inferior y otro superior.
En el caso de que los polvos presenten una mala
aptitud a los procesos de compresión a altas velocidades, se suele
realizar un tratamiento adicional de reagrupamiento de ellos como es
la de cualquiera de las mencionadas técnicas de granulación. Surge
así, la granulación húmeda en donde se mojan con una solución
aglutinante los principios activos junto con los ingredientes
mayoritarios, principalmente los diluyentes, en un dispositivo
apropiado, particularmente en un mezclador o un lecho fluido durante
la adición de los ingredientes adicionales mencionados en los
ejemplos. La otra alternativa viene siendo la granulación llamada
"seca". En este caso, la reagrupación previa de los polvos se
consigue por compactación, sin necesidad de solventes o ligantes,
pudiéndose decir que en la realidad se lleva a cabo una doble
compresión con un dispositivo apropiado, específicamente un rodillo
de compactación o una máquina comprimidora. Después de que el
material se compacta, se pulveriza.
Sin embargo, preparaciones para administración
oral pueden presentarse como producto seco para la mezcla con agua o
vehículo adecuado antes de ser administradas. Tales preparaciones
pueden elaborarse mediante procedimientos convencionales como se
describe en la clásica obra de 1985 de Remington: The Science and
Practice of Pharmacy (Easton, Pennsylvania. USA) con aditivos
farmacéuticamente aceptables.
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Teniendo en cuenta que los dos componentes
principales de la formulación en estudio, famotidina (amargo) y
citrato trisódico hidratado, son los que tienen peor palatibilidad
(la famotidina es amarga y citrato trisódico dihidratado salado) y
que los comprimidos dispersables están diseñados para su
administración una vez dispersados en agua, la elección del tipo y
de la cantidad de saborizante se establece mediante un cuestionario
donde se pide a diez voluntarios de edades comprendidas entre 25 y
40 años que evalúen (mediante puntuación de 1 a 5 en escala
creciente) el dulzor, el enmascaramiento del sabor salado y del
sabor amargo y la idoneidad de la palatabilidad mediante la cata de
la fórmula base que figura en la Tabla II. Los saborizantes
adecuados para contrarrestar el sabor amargo y salado son los de
frambuesa, caramelo y avellana, una vez rechazadas en pruebas
previas los de limón, pera, cereza, menta, piña y uva. De esta
manera se han preparado tres fórmulas resultantes de combinar la
citada base con una dosis de partida de 80 mg de cada uno de los
saborizantes mencionados.
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En la Figura 1 se muestran los resultados de las
catas realizadas en el estudio de palatabilidad. La línea continua
representa los resultados de la saborización con frambuesa, la de
trazo largo la de saborización con avellana y la de trazo corto la
de saborización con caramelo. Todas las fórmulas han resultado
idóneas ya que presentan adecuados valores de enmascaramiento de
sabor amargo y salado, resultan discretamente dulces y han sido
calificadas con altas puntuaciones respecto a la palatabilidad
global. En otras experiencias en donde se ha empleado la mitad de la
dosis de saborizante se aprecia que el sabor conseguido con los
citados aromatizantes no es dosis dependiente por cuanto su
reducción a la mitad en nuevas experiencias presenta un balance
global satisfactorio, fenómeno que no sucede con otros sabores.
Se pueden emplear otros saborizantes y/o aromas
(en polvo) en unas cantidades comprendidas entre el 1% y el 15% en
peso, respecto al peso total de la formulación, como son:
saborizante de naranja (55.604 Firmenich), aroma de melocotón
(52.490 AP0551 Firmenich), aroma de albaricoque (52.247 AP0551
Firmenich), aroma de fresa (52.312 AP0551 Firmenich) y sus
mezclas.
El sabor amargo provocado por moléculas con
enlaces cortos y fuertes C-H y detectado en las
papilas gustativas de la lengua puede ser anulado por una
determinada cantidad de moléculas artificiales, más potentes como
Sacarina y sus sales y Aspartamo en una cantidad comprendida entre
el 0.4% y el 5% en peso, respecto al peso total de la
formulación.
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La presente invención ahora será ilustrada
mediante los siguientes ejemplos, aunque otros métodos de aplicación
serán evidentes para aquellos expertos en la técnica.
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Para la elaboración de comprimidos por
compresión directa, en la Tabla III se encuentra la fórmula para un
lote de 100.000 unidades, considerado de tamaño apropiado para su
registro por las agencias reguladoras, y el proceso de fabricación a
seguir se esquematiza en el diagrama de flujos al efecto señalado en
la Figura 2.
Para ello, se realiza una tamización de las
materias primas a través de un tamiz de 1 mm de luz de malla. Se
lleva a cabo la mezcla de todas las materias primas en un mezclador
del tipo de V excepto el lubrificante el cual se incorpora al final
durante un período de tiempo inferior para asegurar sus funciones
extragranulares. Una vez obtenida la mezcla, ésta se comprime en una
máquina Rotatoria Kilian RT (Colonia, Alemania) con punzones
redondos de 13 mm de diámetro y suponiendo una densidad del
comprimido habitual en la compresión de mezclas pulverulentas
farmacéuticas según el Manual de especificaciones de compresión de
la Asociación Farmacéutica Americana (Washington, 2006. Ü.S.A.), el
peso del comprimido en mg estará comprendido entre 0,212 03 y 0,315
03 (siendo 0, el diámetro). Si se supera el limite superior el
comprimido resulta excesivamente atamborado, si se supera el limite
inferior el comprimido será excesivamente plano.
\vskip1.000000\baselineskip
Al finalizar el proceso, se toman muestras
representativas para análisis (del principio, medio y final del
lote), según un procedimiento de muestreo estadístico. Los
comprimidos así elaborados cumplen los controles de aspecto y
dimensiones, peso medio, uniformidad de masa, dureza, friabilidad,
tiempo de disgregación, finura de la dispersión, velocidad de
disolución y titulo que se citan en la Farmacopea Británica
(Londres, GB, 2005).
La Tabla IV muestra los resultados de los
controles galénicos del granel y de los comprimidos por fórmula.
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Resulta crítico controlar que la presión de
compresión no supere los 70 N de dureza media en los comprimidos,
situación en la que se consiguen resultados satisfactorios en los
controles específicos de los comprimidos dispersables, finura de la
dispersión y tiempo de disgregación.
\newpage
Se corrobora que no existe ninguna tendencia a
que la carga y, por tanto, el peso de los comprimidos aumente o
disminuya durante el proceso de fabricación. Los comprimidos
obtenidos presentan unos valores de peso dentro del rango fijado
(\pm 3% del peso teórico) y en la Figura 3 se muestra la
monitorización de la dureza a titulo de ejemplo.
Los resultados medios de la velocidad de
disolución de los comprimidos correspondientes a la fórmula
finalmente elegida son los que se recogen en la Figura 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon comprimidos dispersables a partir
de la formulación farmacéutica indicada en la Tabla V.
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Se utilizó el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, si bien la matricería es de 14.0 mm. El polvo fluye bien
y comprime sin problemas. Los comprimidos dispersables obtenidos
presentaban las siguientes características.
En la Tabla VI se recogen los resultados de los
controles galénicos del granel y de los comprimidos por fórmula.
La fiabilidad del proceso de fabricación es
similar a la del Ejemplo 1, así como es apropiada la velocidad de
disolución de la dosis de principio activo contenida por
comprimido.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se prepararon comprimidos dispersables a partir
de la formulación farmacéutica indicada en la Tabla VII.
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Se utilizó el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1 con matriceria de 16 mm. El polvo fluye bien y comprime
sin problemas. La Tabla VIII muestra los resultados de los controles
galénicos del granel y de los comprimidos de la fórmula.
\vskip1.000000\baselineskip
La fiabilidad del proceso de fabricación es
similar a la del Ejemplo 1, así como la velocidad de disolución de
la dosis de principio contenida por comprimido.
Una vez descrita la composición farmacéutica
sólida desarrollado para la preparación de medicamentos en
comprimidos o polvo granular para el tratamiento de la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas, con los
correspondientes ejemplos de formulaciones, se declara como nueva y
de propia invención, haciéndose la salvedad de que sus
composiciones, procedimientos de elaboración y aplicaciones, podrán
ser modificados respecto a lo descrito y representado en la presente
memoria, siempre dentro de la esencialidad inalteradas que queda
resumida en las siguientes reivindicaciones.
Claims (14)
1. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas, en base a
famotidina u otro ingrediente activo antiácido como antagonista del
receptor H2, como cimetidina o ranitidina, y un conjunto excipiente
formado por un alcalinizante como ingrediente inactivo antiácido, un
disgregante que acelera la descomposición de la composición en la
boca o en un líquido, y una serie de ingredientes adicionales
farmacéuticamente aceptables de uso habitual, esencialmente
caracterizada porque para las siguientes concentraciones en
peso sobre el peso total de la fórmula de sus componentes: entre el
1% y 10% del ingrediente activo antiácido, entre el 10% y 60% del
ingrediente inactivo antiácido,entre el 1% y 25% de un agente
desintegrador, entre el 0% y 50% de un diluyente, entre el 0,1% y
10% de un deslizante, entre el 0,5% y 5% de un lubricante, entre el
1% y 15% de un saborizante, entre el 0,4% y 5% de un edulcorante, y
entre el 0% y 5% de un aglutinante, y para una presentación de las
partículas de la composición, previamente tamizadas o granuladas,
mezcladas y consolidadas bajo presión, uniformemente dispersadas en
una mezcla sólida en forma de conglomerado de polvo comprimido o
granulado a un tamaño de partícula entre 1 \mum y 100 \mum, la
composición se descompone en la boca o en un líquido en un periodo
de un segundo a noventa segundos.
2. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
primera reivindicación, caracterizada porque cuando al menos
el 80% en peso de las partículas de la composición se presentan a un
tamaño de partícula menor de 50 \mum, la composición se descompone
en la boca o en un líquido en menos de sesenta segundos.
3. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el ingrediente
inactivo antiácido se encuentra a una dosis entre 150 mg y 1500 mg,
de preferencia entre 200 y 600 mg que corresponde a la composición
lista para usarse.
4. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicación 3, caracterizada porque el ingrediente
inactivo antiácido es carbonato de sodio, fosfato de sodio
monobásico, fosfato de sodio dibásico, citrato de sodio o carbonato
ácido de sodio.
5. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicación 4, caracterizada porque el ingrediente
inactivo antiácido es citrato trisódico hidratado.
6. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el ingrediente
inactivo disgregante es crospovidona insoluble, almidón de maíz
pregelatinizado o glicolato sódico de almidón, o bien sus
mezclas.
7. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el diluyente es
lactosa, celulosa, sorbitol o manitol, o mezclas de los mismos.
8. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el deslizante es
talco o sílice coloidal anhidra, o bien sus mezclas, a unas dosis,
preferentes entre el 0,1 y 5%.
9. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el lubricante es
estearil fumarato sódico o polietilenglicoles, o bien sus mezclas, a
una dosis preferente del 2%.
10. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el saborizante
es un sabor frutal o de sobremesa, o bien sus mezclas.
11. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el edulcorante
es sacarina, sales de sacarina o aspartamo, o bien sus mezclas.
12. Composición farmacéutica sólida contra la
hipersecreción gástrica y otras enfermedades relacionadas según
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque el aglutinante
es povidona o almidón pregelatinizado, o todas sus mezclas.
13. Composición farmacéutica sólida según las
reivindicaciones anteriores, caracterizada por presentarse en
forma de comprimidos o polvo granular.
14. Uso de una composición farmacéutica sólida
según las reivindicaciones precedentes en la preparación de
medicamentos en comprimidos, cápsulas o grageas, para el tratamiento
o profilaxis de la acidez gástrica y úlcera estomacal.
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- 2009-05-26 ES ES200901286A patent/ES2357209B1/es not_active Expired - Fee Related
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