ES2335699T3 - Uso de derivados de sulfamida heterociclicos benzofusionados para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Uso de derivados de sulfamida heterociclicos benzofusionados para el tratamiento del dolor. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde: R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; a es un número entero de 1 a 2; **(Ver fórmula)** se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro; siempre que cuando **(Ver fórmula)** es **(Ver fórmula)** a es 1, donde el término alquilo inferior hace referencia a una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono.

Description

Uso de derivados de sulfamida heterocíclicos benzofusionados para el tratamiento del dolor.
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Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/751.686, presentada el 19 de Diciembre de 2005, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/773.812, presentada el 15 de Febrero de 2006.
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Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de derivados de sulfamida heterocíclicos benzofusionados para el tratamiento del dolor agudo, crónico, inflamatorio y/o neuropático.
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Antecedentes de la invención
El dolor se define generalmente como una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada con daño tisular real o potencial (Wileman L, Advances in pain management, Scrip Report, 2000).
El dolor agudo es una respuesta fisiológica a un estímulo químico, térmico o mecánico adverso que puede estar asociado con cirugía, trauma o enfermedad aguda. Estas afecciones incluyen, pero no están limitadas a, dolor post-operatorio, lesiones de medicina deportiva, síndrome del túnel carpiano, quemaduras, esguinces y distensiones musculoesqueléticos, distensiones musculotendinosas, síndromes de dolor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dolor por piedras en el riñón, dolor de vesícula biliar, dolor por cálculos biliares, dismenorrea, endometriosis, dolor obstétrico, dolor traumatológico, dolor de cabeza o dolor dental.
El dolor crónico es un estado de dolor más allá de la causa normal de una lesión o enfermedad y puede ser una consecuencia de inflamación o de fases de enfermedad graves, progresivas, dolorosas. Los diferentes tipos de dolor clínico incluyen, pero no están limitados a, dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, síndrome de la articulación temporomandibular, síndrome de fibromialgia, osteoartritis, artritis reumatoide, dolor óseo debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis ósea o razones desconocidas, gota, fibrositis, dolor miofascial, síndrome de salida torácica, dolor dorsal superior o dolor dorsal inferior (donde el dolor dorsal resulta de enfermedad generalizada, regional, o vertebral primaria (radiculopatía)), dolor pélvico, dolor torácico cardíaco, dolor torácico no cardíaco, dolor asociado a lesión en la médula espinal, dolor central post-ictus, dolor por cáncer, dolor por SIDA, dolor por enfermedad con células falciformes o dolor geriátrico.
El dolor neuropático se define como el dolor causado por el procesamiento somatosensorial aberrante en el sistema nervioso periférico o central e incluye la neuropatía periférica diabética dolorosa, la neuralgia post-herpética, la neuralgia del trigémino, el dolor post-ictus, el dolor asociado a la esclerosis múltiple, el dolor asociado a neuropatías tales como la neuropatía idiopática o post-traumática y la mononeuritis, el dolor neuropático asociado al VIH, el dolor neuropático asociado al cáncer, el dolor neuropático asociado al túnel carpiano, el dolor asociado a lesión en la médula espinal, el síndrome de dolor regional complejo, el dolor neuropático asociado a fibromialgia, el dolor lumbar y cervical, la distrofia simpática refleja, el síndrome del miembro fantasma y otros síndromes de dolor asociados a condiciones crónicas y debilitantes.
El documento WO 98/15270 describe derivados anticonvulsivos para su uso en el tratamiento del dolor neuropático.
Un estudio de la eficacia relativa de los grupos sulfamato y sulfamida para la inhibición de la anhidrasa carbónica II (CA-II) se describe en J. Med. Chem. 2005, 48(6), 1941-7.
Persiste la necesidad de proporcionar un tratamiento eficaz para el dolor.
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Compendio de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
1
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
\quad
a es un número entero de 1 a 2;
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2 
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\quad
se selecciona del grupo que consiste en
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3 
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\quad
donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2;
\quad
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;
\quad
siempre que cuando
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\quad
es
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\quad
o
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6 
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a es 1.
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La presente invención se refiere adicionalmente a un compuesto de fórmula (II)
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7 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor.
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Ilustrando la invención se encuentran cada uno de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables descritos antes para su uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor se selecciona del grupo que consiste en dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio y dolor neuropático.
Ilustrando adicionalmente la invención se encuentran cada uno de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables descritos antes para su uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es el dolor inflamatorio.
Ilustrando adicionalmente la invención se encuentran cada un o de los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables descritos antes, para su uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es el dolor neuropático.
En la presente memoria se describe el tratamiento del dolor que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, co-terapia con al menos un agente analgésico y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
8
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde
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a, R^{1}, R^{2} y R^{4} se definen en la presente memoria. En la presente memoria se describe la co-terapia con al menos un agente analgésico y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) para tratar el dolor.
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Según se utiliza en la presente memoria, el término "dolor" se definirá para que incluya el dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático (preferiblemente neuropatía diabética). Adicionalmente, el dolor puede estar mediado centralmente, mediado periféricamente, causado por lesión en tejido estructural, causado por lesión en tejido blando o causado por enfermedades progresivas. Cualquier dolor relacionado mediado centralmente, mediado periféricamente, causado por lesión en tejido estructural, causado por lesión en tejido blando o causado por enfermedades progresivas puede ser agudo o crónico.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el dolor deberá incluir dolor inflamatorio, dolor mediado centralmente, dolor mediado periféricamente, dolor visceral, dolor relacionado estructural, dolor por cáncer, dolor relacionado con lesión en tejidos blandos, dolor relacionado con enfermedades progresivas, dolor neuropático, dolor agudo de lesión aguda, dolor agudo de trauma, dolor agudo de cirugía, dolor de cabeza, dolor dental, dolor dorsal (preferiblemente dolor dorsal inferior), dolor crónico de afecciones neuropáticas y dolor crónico de afecciones post-ictus.
En una realización de la presente invención, está un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es el dolor agudo. En otra realización de la presente invención, está un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es el dolor crónico. En otra realización de la presente invención, está un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es el dolor neuropático, más preferiblemente la neuropatía diabética. En otra realización más de la presente invención está un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde el dolor es el dolor inflamatorio.
El dolor se puede seleccionar del grupo que consiste en osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, dolor de cabeza, dolor de muelas, quemaduras, quemaduras solares, mordeduras de animales (tales como mordeduras de perro, mordeduras de gato, mordeduras de serpiente, mordeduras de araña, picaduras de insectos, y similares), vejiga neurógena, hipertrofia prostática benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, picor, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de la articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor de muñón, dolor del miembro fantasma, íleo post-operatorio, colecistitis, síndrome de dolor postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de quemadura en la boca, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuritis óptica, neuritis postfebril, neuritis migratoria, neuritis segmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, eritromelalgia, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia de Vidian, enfermedades inflamatorias del intestino, síndrome del intestino irritable, parto, alumbramiento, calambres menstruales, cáncer, dolor dorsal, dolor dorsal inferior y dolor por síndrome del túnel carpiano.
El dolor agudo incluye dolor causado por lesión aguda, trauma, enfermedad o cirugía (por ejemplo, cirugía con apertura de tórax (incluyendo cirugía a corazón abierto o de bypass)). El dolor agudo también incluye, y no está limitado a, dolor de cabeza, dolor post-operatorio, dolor por piedras en el riñón, dolor de vesícula, dolor por cálculos biliares, dolor obstétrico, dolor reumatológico, dolor dental o dolor causado por lesiones de medicina deportiva, síndrome del túnel carpiano, quemaduras, esguinces y distensiones musculoesqueléticos, distensiones musculotendinosas, síndromes de dolor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorrea o endometriosis.
El dolor crónico incluye dolor causado por una afección inflamatoria, osteoartritis, artritis reumatoide o como secuelas de la enfermedad, lesión aguda o trauma. El dolor crónico también incluye, y no está limitado, dolor de cabeza, dolor dorsal superior o dolor dorsal inferior (seleccionado entre dolor dorsal resultante de enfermedad vertebral sistémica, regional o primara (seleccionada entre radiculopatía)), dolor óseo (seleccionado entre dolor óseo debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis ósea o razonas desconocidas), dolor pélvico, dolor asociado a lesión en la médula espinal, dolor torácico cardíaco, dolor torácico no cardíaco, dolor central post-ictus, dolor miofascial, dolor por cáncer, dolor por SIDA, dolor por enfermedad con células falciformes, dolor geriátrico o dolor causado por dolor de cabeza, migraña, neuralgia del trigémino, síndrome de la articulación temporomandibular, síndrome de fibromialgia, osteoartritis, artritis reumatoide, gota, fibrositis o síndromes de salida torácica.
El dolor neuropático incluye dolor resultante de afecciones o trastornos crónicos o debilitantes. Las afecciones o trastornos crónicos o debilitantes que pueden conducir a dolor neuropático incluyen, pero no están limitados a, neuropatía periférica diabética dolorosa, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, dolor post-ictus, dolor asociado a esclerosis múltiple, dolor asociado a neuropatías por tales como neuropatía idiopática o post-traumática y mononeuritis, dolor neuropático asociado a VIH, dolor neuropático asociado a cáncer, dolor neuropático asociado a túnel carpiano, dolor asociado a lesión en la médula espinal, síndrome de dolor regional complejo, dolor neuropático asociado a fibromialgia, dolor lumbar y cervical, distrofia simpática refleja, síndrome del miembro fantasma y otros síndromes dolorosos asociados a condiciones crónicas y debilitantes.
Según se utiliza en la presente memoria, el término "agente analgésico" significará cualquier agente farmacéutico que proporcione alivio del dolor, incluyendo, pero no limitado a opiáceos y sus derivados, agentes anti-inflamatorios no esteroideos, compuestos de tipo Tilenol, compuestos donadores de NO, TRAMADOL y compuestos de tipo TRAMADOL y antidepresivos tales como amitriptilina. Preferiblemente, el agente analgésico es TRAMADOL o Tilenol.
Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a Acetaminofeno; Hidrocloruro de Alfentanilo; Aminobenzoato Potásico; Aminobenzoato Sódico; Anidoxima; Anileridina; Hidrocloruro de Anileridina; Hidrocloruro de Anilopam; Anirolac; Antipirina; Aspirina; Benoxaprofeno; Hidrocloruro de Benzidamina; Hidrocloruro de Bicifadina; Hidrocloruro de Brifentanilo; Maleato Bromadolina; Bromfenaco Sódico; Hidrocloruro de Buprenorfina; Butacetina; Butixirato; Butorfanol; Tartrato de Butorfanol; Carbamazepina; Carbaspirina Cálcica; Hidrocloruro de Carbifeno; Citrato de Carfentanilo; Succinato de Ciprefadol; Ciramadol; Hidrocloruro de Ciramadol; Clonixeril; Clonixina; Codeína; Fosfato de Codeína; Sulfato de Codeína; Hidrocloruro de Conorfona; Ciclazocina; Hidrocloruro de Dexoxadrol; Dexpemedolac; Dezocina; Diflunisal; Bitartrato de Dihidrocodeína; Dimefadano; Dipirona; Hidrocloruro de Doxpicomina; Drinideno; Hidrocloruro de Enadolina; Epirizol; Tartrato de Ergotamina; Hidrocloruro de Etoxazeno; Etofenamato; Eugenol; Fenoprofeno; Fenoprofeno Cálcico; Citrato de Fentanilo; Floctafenina; Flufenisal; Flunixina; Flunixin Meglumina; Maleato de Flupirtina; Fluprocuazona; Hidrocloruro de Fluradolina; Flurbiprofeno; Hidrocloruro de Hidromorfona; Ibufenaco; Indoprofeno; Cetazocina; Cetorfanol; Cetorolac Trometamina; Hidrocloruro de Letimida; Acetato de Levometadilo; Hidrocloruro de Acetato de Levometadilo; Hidrocloruro de Levonantradol; Tartrato de Levorfanol; Hidrocloruro de Lofemizol; Oxalato de Lofentanilo; Lorcinadol; Lornoxicam; Salicilato de Magnesio; Ácido Mefenámico; Hidrocloruro de Menabitán; Hidrocloruro de Meperidina; Hidrocloruro de Meptazinol; Hidrocloruro de Metadona; Acetato de Metadilo; Metofolina; Metotrimeprazina; Acetato de Metcefamid; Hidrocloruro de Mimbane; Hidrocloruro de Mirfentanilo; Molinazona; Sulfato de Morfina; Moxazocina; Hidrocloruro de Nabitán; Hidrocloruro de Nalbufina; Hidrocloruro de Nalmexona; Namoxirato; Hidrocloruro de Nantradol; Naproxeno; Naproxeno Sódico; Naproxol; Hidrocloruro de Nefopam; Hidrocloruro de Nexeridina; Hidrocloruro de Noracimetadol; Hidrocloruro de Ocfentanilo; Octazamida; Olvanilo; Fumarato Oxetorona; Oxicodona; Hidrocloruro de Oxicodona; Tereftalato de Oxicodona; Hidrocloruro de Oximorfona; Pemedolac; Pentamorfona; Pentazocina; Hidrocloruro de Pentazocina; Lactato de Pentazocina; Hidrocloruro de Fenazopiridina; Hidrocloruro de Feniramidol; Hidrocloruro de Picenadol; Pinadolina; Pirfenidona; Piroxicam Olamina; Maleato de Pravadolina; Hidrocloruro de Prodilidina; Hidrocloruro de Profadol; Fumarato de Propirarn; Hidrocloruro de Propoxifeno; Napsilato de Propoxifeno; Proxazol; Citrato de Proxazol; Tartrato de Proxorfan; Hidrocloruro de Pirrolifeno; Hidrocloruro de Remifentanilo; Salcolex; Maleato Saletamida; Salicilamida; Salicilato de Meglumina; Salsalato; Salicilato Sódico; Mesilato de Espiradolina; Sufentanilo; Citrato de Sufentanilo; Talmetacina; Talniflumato; Talosalato; Succinato de Tazadoleno; Tebufelona; Tetridamina; Tifurac Sódico; Hidrocloruro de Tilidina; Tiopinaco; Mesilato de Tonazocina; Hidrocloruro de Tramadol; Hidrocloruro de Trefentanilo; Trolamina; Hidrocloruro de Veradolina; Hidrocloruro de Verilopam; Volazocina; Mesilato de Xorfanol; Hidrocloruro de Xilazina; Mesilato de Zenazocina; Zomepiraco Sódico y Zucapsaicina.
Adicionalmente, el analgésico pueden ser un producto combinado, incluyendo, pero no limitado a FIORICET de Novartis o ESGIC de Forests o genéricos (combinación de acetaminofeno y butalbital y cafeína), FIORINAL o genéricos (combinación de aspirina, butalbital y cafeína, Novartis), MIGPRIV o genéricos (combinación de aspirina y metoclopromida; Sanofi-Syntelabo), MIDRIN/MIDRID o genéricos (combinación de acetaminofeno y dicloralfenazona; Carnick), PARAMAX de Sanofi-Syntelabo o MIGRAENERTON de Dolorgiet o genéricos (combinación de paracetamol y metoclopramida), VICODINA de Abbott o genéricos (combinación de acetaminofeno y hidrocodona), STADOL NS (pulverización nasal de butorfanol; Bristol-Myers Squibb), LONARID de Boehringer Ingelheim o MIGRALEVE de Pfizer o genéricos (combinación de paracetamol y codeína), y similares.
El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" según se utiliza en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que lograr la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad del trastorno que esté siendo tratado.
Cuando se describe la co-terapia o la terapia combinada, que comprende la administración de uno o más compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y uno o más agentes analgésicos, "cantidad terapéuticamente eficaz" significará la cantidad de agentes combinados tomados juntos de manera que el efecto combinado logre la respuesta biológica o médica deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente eficaz de co-terapia que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y al menos un agente analgésico sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y la cantidad del agente analgésico que cuando se toman juntas o sucesivamente tienen un efecto combinado que es terapéuticamente eficaz. Adicionalmente, los expertos en la técnica advertirán que en el caso de la co-terapia con una cantidad terapéuticamente eficaz, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) y/o la cantidad del agente analgésico individualmente puede ser o no terapéuticamente eficaz.
Según se utiliza en la presente memoria, los términos "co-terapia" y "terapia combinada" significarán el tratamiento de un sujeto que lo necesite mediante la administración uno o más compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) combinados con uno o más agentes analgésicos, donde el compuesto o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el agente o los agentes analgésico se administran mediante cualquier método adecuado, simultáneamente, sucesivamente, separadamente o en una sola formulación farmacéutica. Cuando el compuesto o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el agente o los agentes analgésicos se administran en formas de dosificación separadas, el número de dosis administradas por día para cada compuesto puede ser igual o diferente. El compuesto o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el agente o los agentes analgésicos se pueden administrar por la misma o diferentes rutas de administración. Los ejemplos de los métodos de administración adecuados incluyen, pero no están limitados a, oral, intravenoso (iv), intramuscular (im), subcutáneo (sc), transdérmico, y rectal. Los compuestos se pueden administrar también directamente al sistema nervioso incluyendo, pero no limitados a las rutas de administración, intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraspinal y/o periespinal mediante liberación a través de agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. El compuesto o los compuestos de fórmula (I) o fórmula (II) y el agente o los agentes analgésicos se pueden administrar de acuerdo con regímenes simultáneos o alternantes, en el mismo momento o en momentos diferentes durante el curso de la terapia, al mismo tiempo en formas divididas o individuales.
En una realización de la presente invención R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización de la presente invención R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización más de la presente invención R^{1} y R^{2} son cada uno hidrógeno o R^{1} y R^{2} son cada uno metilo.
En una realización de la presente invención -(CH_{2})_{a}- se selecciona del grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH_{2}-CH_{2}-. En otra realización de la presente invención -(CH_{2})_{a}- es -CH_{2}-.
En una realización de la presente R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, preferiblemente, R^{4} es hidrógeno.
En una realización de la presente invención a es 1.
En una realización de la presente invención b es un número entero de 0 a 2. En otra realización de la presente invención c es un número entero de 0 a 2. En otra realización de la presente invención b es un número entero de 0 a 1. En otra realización de la presente invención c es un número entero de 0 a 1. En otra realización más de la presente invención la suma de b y c es un número entero de 0 a 2, preferiblemente un número entero de 0 a 1. En otra realización más de la presente invención b es un número entero de 0 a 2 y c es 0.
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En una realización de la presente invención,
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se selecciona del grupo que consiste en
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En otra realización de la presente invención,
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se selecciona del grupo que consiste en
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En una realización de la presente invención,
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se selecciona del grupo que consiste en 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]dioxotilo), 3-(3,4-dihidro-benzo[1,4]dioxepinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihi-
dro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1,3]-dioxolilo).
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En otra realización de la presente invención,
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se selecciona del grupo que consiste en 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo). En otra realización de la presente invención,
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se selecciona del grupo que consiste en 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo) y 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo).
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En una realización de la presente invención R^{5} se selecciona del grupo que consiste en halógeno y alquilo inferior. En otra realización de la presente invención R^{5} se selecciona entre cloro, flúor, bromo y metilo.
En una realización de la presente invención, el centro estérico del compuesto de fórmula (I) está en configuración S. En otra realización de la presente invención, el centro estérico del compuesto de fórmula (I) está en configuración R.
En una realización de la presente invención el compuesto de fórmula (I) está presente en forma de una mezcla enriquecida enantioméricamente, donde el % de enriquecimiento enantiomérico (%ee) es mayor de aproximadamente 75%, preferiblemente mayor de aproximadamente 90%, más preferiblemente mayor de aproximadamente 95%, muy preferiblemente mayor de aproximadamente 98%.
Las realizaciones adicionales de la presente invención, incluyen aquellas en las que los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas en la presente memoria (es decir R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X-Y y A) se seleccionan independientemente para que sean cualquier sustituyente individual o cualquier subgrupo de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define en la presente memoria.
Los compuestos representativos de la presente invención, se enumeran en la Tabla 1 siguiente. Los compuestos adicionales de la presente invención son los enumerados en la Tabla 3. En las Tablas 1 y 2 siguientes, la columna encabezada como "estéreo" define la configuración espacial del átomo de carbono del heterociclo anclado al enlace marcado con un asterisco. Cuando no se enumera ninguna denominación, el compuesto se preparó en forma de una mezcla de configuraciones espaciales. Cuando se enumera una configuración "R" o "S", la configuración espacial estuvo basada en la sustancia de partida enriquecida enantioméricamente.
TABLA 1 Compuestos Representativos de Fórmula (I)
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19
TABLA 2 Compuestos Adicionales de la Presente Invención
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Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, el término "alquilo" utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales o ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A no ser que se indique lo contrario, "inferior" cuando se utiliza con alquilo significa una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono.
Según se utiliza en la presente memoria, a no ser que se indique lo contrario, "alcoxi" indicará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos antes. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Según se utiliza en la presente memoria, la notación "*" indicará la presencia de un centro estereogénico.
Cuando un grupo concreto está "sustituido" (p. ej., alquilo, arilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, muy preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posible más de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En las condiciones de nomenclatura utilizadas a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de las cadenas laterales designadas, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de anclaje. Así, por ejemplo, un sustituyente "fenil-alquil-amino-carbonil-alquilo" hace referencia a un grupo de fórmula
21
Las abreviaturas utilizadas en la memoria, particularmente en los Esquemas y los Ejemplos, son las siguientes:
DCC = Diciclohexilcarbodiimida
DCE = Dicloroetano
DCM = Diclorometano
DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina
DMF = N,N-Dimetilformamida
DMSO = Dimetilsulfóxido
EDC = Etilcarbodiimida
Et_{3}N o TEA = Trietilamina
Et_{2}O = Éter dietílico
EA o EtOAc = Acetato de Etilo
EtOH = Etanol
IPA = 2-propanol
Hept = Heptano
HOBT = 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Presión
LAH = Hidruro de Litio y Aluminio
M o MeOH = Metanol
RMN = Resonancia Magnética Nuclear
Pd-C = Catalizador de Paladio sobre Carbono
RP HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Presión de Fase Inversa
RT o rt = Temperatura ambiente
TEA = Trietilamina
TFA = Ácido Trifluoroacético
THF = Tetrahidrofurano
TLC = Cromatografía en Capa Fina
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Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, estos pueden existir por consiguiente en forma de enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, estos pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Se debe entender que todos estos isómeros y sus mezclas están abarcados en el alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como formas polimorfas y se pretende que como tales estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos corrientes, y también se pretende que tales solvatos estén abarcados en el alcance de esta invención.
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Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención hacen referencia a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. No obstante, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, ser formadas mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un radical ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario. Así, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:
\quad
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
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Los ácidos y las bases representativas que se pueden utilizar en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes:
\quad
ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1-,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y
\quad
bases incluyendo amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 1.
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Esquema 1
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con sulfamida, un compuesto conocido, preferiblemente donde la sulfamida está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes, en un disolvente orgánico tal como THF, dioxano, y similares, preferiblemente a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a aproximadamente temperatura de reflujo, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Ia).
Alternativamente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XI), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO, y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (X) donde
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es
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se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 2.
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Esquema 2
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos (por ejemplo como se describe en Esquema 3 anterior) se hace reaccionar con NH_{4}OH, un compuesto conocido, opcionalmente en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XIII).
El compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un agente reductor seleccionado adecuadamente, tal como LAH, y similares, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico, y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xa).
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Los compuestos de fórmula (X) donde
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se selecciona entre
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se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 3.
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Esquema 3
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con NH_{4}OH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como DCC, y similares, opcionalmente en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XV).
El compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar con un agente reductor seleccionado adecuadamente, tal como LAH, y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, éter dietílico, y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xb).
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Los compuestos de fórmula (X) donde
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se selecciona entre
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y donde a es 2, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 4.
Esquema 4
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI) donde J^{1} es un grupo eliminable adecuado tal como Br, Cl, I, tosilo; mesilo, triflilo, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos (por ejemplo, activando el correspondiente compuesto donde J^{1} es OH), se hace reaccionar con a cianuro tal como cianuro potásico, cianuro sódico, y similares, en un disolvente orgánico tal como DMSO, DMF, THF, y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XVII).
El compuesto de fórmula (XVII) se reduce de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo mediante reacción con un agente reductor adecuado tal como LAH, borano, y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xc).
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Los compuestos de fórmula (X) donde
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se selecciona entre
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y donde a es 1, se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Esquema 5.
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Esquema 5
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos se activa, de acuerdo con un método conocido, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XIX), donde J^{2} es un grupo eliminable adecuado, tal como tosilato, CI, Br, I, mesilato, triflato, y similares.
El compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar con una sal ftalimiduro tal como ftalimiduro potásico, ftalimiduro sódico, y similares, en un disolvente orgánico tal como DMF, DMSO, acetonitrilo, y similares, preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de 50ºC a aproximadamente 200ºC, más preferiblemente, a aproximadamente la temperatura de reflujo, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XX).
El compuesto de fórmula (XX) se hace reaccionar con N_{2}H_{4}, un compuesto conocido, en un disolvente orgánico tal como etanol, metanol, y similares, preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, más preferiblemente, a aproximadamente la temperatura de reflujo, y similares, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (Xd).
Un experto en la técnica advertirá que los compuestos de fórmula (X) donde
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se selecciona entre
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se puede preparar de un modo similar de acuerdo con métodos conocidos o por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos esbozados en los Esquemas 2 a 5 anteriores, seleccionando, y sustituyendo los compuestos fusionados con naftilo correspondientes por las sustancias de partida fusionadas con benzo.
Un experto en la técnica advertirá adicionalmente que cuando se desea un enantiómero individual (o una mezcla de enantiómeros en la que está enriquecido un enantiómero) de un compuesto de fórmula (X), se pueden aplicar los procedimientos anteriores como se describe en los Esquemas 1 a 5 sustituyendo el enantiómero individual correspondiente (o la mezcla de enantiómeros donde está enriquecido un enantiómero) para la sustancia de partida apropiada.
Un experto en la técnica advertirá que cuando se puede llevar a cabo una etapa de reacción de la presente invención en una variedad de disolventes o sistemas disolventes, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de disolventes o sistemas disolventes adecuados.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas convencionales, tales como la formación de pare diastereoméricos mediante formación de la sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos con cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
En la presente memoria se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente memoria como ingrediente activo se pueden preparar mezclando íntimamente el compuesto o los compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéuticas convencionales. El portador puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la ruta de administración deseada (p. ej., oral, parenteral). Así para las preparaciones orales líquidas tales como las suspensiones, los elixires y las soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes; para dichas preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes. Las preparaciones orales sólidas también pueden revestirse con sustancias tales como azúcares o revestirse entéricamente para modular el sitio de absorción principal. Para su administración parenteral, el portador consistirá usualmente de agua estéril y se pueden añadir otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta descripción, se mezclan íntimamente uno o más compuestos de la presente invención como ingrediente activo con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales, cuyo portador puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, p. ej., oral o parenteral tal como intramuscular. Al preparar las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Así, para las preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, las suspensiones, los elixires y las soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes; para las preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas oblongas, cápsulas de gel y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden se dotados de un revestimiento de azúcar o entérico mediante técnicas convencionales. Para las parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, con fines tales como coadyuvar a la solubilidad o a la conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes suspensores. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación, p. ej., comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, una cantidad de ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se ha descrito antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente memoria contendrán, por unidad de dosificación unitaria, p. ej., comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita, aproximadamente 0,1-1000 mg y se puede administrar a una dosificación de aproximadamente 0,01-200,0 mg/kg/día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0,5-50 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 1,0-25,0 mg/kg/día o cualquiera de sus intervalos. Las dosificaciones, no obstante, se pueden variar dependiendo de los requerimientos de los pacientes, la gravedad de la afección que esté siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. Se puede emplear el uso de administración diaria o dosificación post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o pulverizaciones líquidas medidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para su administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para su administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proporcionar una preparación de depósito para su inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, p. ej. ingredientes convencionales para la formación de comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, p. ej. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Cuando se hace referencia a estas composiciones preformulación como homogéneas, que quiere significar que el ingrediente activo está disperso uniformemente a lo largo de la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación se subdivide después en formas de dosificación del tipo descrito antes que contienen de 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se pueden revestir o componer de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que procura la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora pueden comprender un componente de dosificación interno y uno externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasar su liberación. Se pueden utilizar una variedad de sustancias para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales sustancias varios ácidos poliméricos con sustancias tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas a las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para su administración oralmente o mediante inyectable incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para las suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas o naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.
Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos definidos en la presente memoria y un portador farmacéuticamente aceptable se puede utilizar para tratar la depresión. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 a 500 mg, del compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes suspensores, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes, y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, cápsulas oblongas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación sostenida), gránulos, y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones, y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una única dosis diaria, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal vía uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en esta técnica. Para administrarla en forma de un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para su administración oral en forma de comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable oral, no tóxico tal como etanol, glicerol, agua. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico. Los disgregantes incluyen, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana.
Las formas líquidas en agentes suspensores o dispersantes adecuadamente aromatizados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa. Para la administración parenteral, se desean suspensión y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de la depresión.
La dosificación diaria los productos puede variarse a lo largo de un amplio intervalo de 0,01 a 200 mg/kg por ser humano adulto por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se vaya a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra normalmente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100,0 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, más preferiblemente, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 25,0 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la afección. Además, factores asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, dará como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Un experto en la técnica advertirá que, las pruebas tanto in vivo e in vitro en las que se utilizan modelos celulares y/o animales conocidos y generalmente aceptados, adecuados son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para tratar o prevenir un trastorno dado.
Un experto en la técnica advertirá adicionalmente que las pruebas clínicas en seres humanos incluyendo las pruebas de primera administración en seres humanos, de intervalo de dosificación y de eficacia, en pacientes sanos y/o los que padecen de un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo con métodos bien conocidos en las técnicas clínicas y médicas.
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Los siguientes Ejemplos se exponen para ayudar a la compresión de la invención.
Ejemplo 1 ((3,4-Dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)sulfamida (Compuesto Núm. 3)
37
Se combinaron catecol (5,09 g, 46,2 mmoles) y carbonato de potasio en acetonitrilo y se calentaron a reflujo durante una hora. Se añadió 2-clorometil-3-cloro-1-propeno (5,78 g, 46,2 mmoles) y la reacción continuó a reflujo durante 24 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (3 x). La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La cromatografía (éter etílico al 2% en hexano) produjo 3-metilen-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 163,2 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).
La 3-Metilen-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina (5,00 g, 30,8 mmoles) se disolvió en THF seco (100 mL). Se añadió borano-THF (1,0 M en THF, 10,3 mL) a 0ºC. La reacción se agitó a RT durante 5 horas. Se añadió ácido aminosulfónico (6,97 g, 61,6 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidróxido de sodio acuoso (3,0 M, 100 mL). La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La solución orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía (metanol de 2% a 8% en diclorometano) para producir ((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)amina en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 180,1 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta: 6,92 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,33 (ancho, 2H), 3,16 (d, J = 4 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4 Hz, 1 H), 2,30 (m, 1 H).
Se combinaron ((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-dioxepin-3-il)metil)amina (2,90 g, 16,2 mmoles) y sulfamida (3,11 g, 32,4 mmoles) en dioxano seco (60 ml) y se calentaron a reflujo durante la noche. Se añadió cloroformo y el precipitado se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía (acetona de 2% a 8% en diclorometano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino.
258,8 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta: 6,92 (m, 4H), 6,71 (ancho, 1 H), 6,59 (ancho, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1 H).
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Ejemplo 2 N-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto Núm. 1) 
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38 
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Se combinaron 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina (4,4 g, 26 mmoles) y sulfamida (5,1 g, 53 mmoles) en 1,4-dioxano (100 mL) y se sometió a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y una pequeña cantidad de sólido se filtró y se descartó. El producto filtrado se evaporó a vacío y el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea (DCM:Metanol-10:1) para producir un sólido de color blanco. El sólido se recristalizó en DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
pf: 97,5 - 98,5ºC
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39 
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RMN H^{1} (DMSO d6) \delta 6,85 (m, 4H), 6,68 (s ancho, 3H, NH), 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1 H), 3,20 (m, 1 H), 3,10 (m, 1H).
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Ejemplo 3 (Benzo[1,3]dioxol-2-ilmetil)sulfamida (Compuesto Núm. 2)
40
Se combinaron catecol (10,26 g, 93,2 mmoles), metóxido de sodio (25% en peso en metanol, 40,3 g, 186 mmoles), y dicloroacetato de metilo (13,3 g, 93,2 mmoles) se combinaron en metanol seco (100 mL). La solución se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se aciduló mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y después se redujo su volumen a vacío a aproximadamente 50 mL. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 100 mL). La solución orgánica combinada se secó con MgSO_{4}, se concentró hasta un sólido de color pardo, y se cromatografió (acetato de etilo al 2% en hexano) para producir éster metílico de ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 195,10 (M+H^{+}).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 6,89 (ancho, 4H), 6,29 (s, 1H), 4,34 (c, J =7 Hz, 2H), 1,33 (t, J =7 Hz, 3H).
Al éster metílico de ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (7,21 g, 40,0 mmoles) se le añadió hidróxido de amonio (29% en agua, 10 mL) y suficiente acetonitrilo para hacer la mezcla homogénea (-5 mL). La solución se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y después se añadió agua destilada. El amiduro de ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico precipitó en forma de un sólido de color blanco y se recogió mediante filtración y se utilizó sin purificación adicional.
MS (ESI): 160,00 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, DMSO), \delta: 7,99 (s, ancho, 1H), 7,72 (s, ancho, 1 H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30 (s,1 H).
El amiduro de ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (5,44 g, 32,9 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (THF, 100 mL). Se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (LAH, 1 M en THF, 39,5 mL, 39,5 mmoles) a la solución a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua destilada para destruir el LAH en exceso. Se añadió hidróxido de sodio acuoso (3,0 M, 100 mL) y la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La solución orgánica combinada se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se evaporó para producir C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina en forma de un aceite incoloro.
MS (ESI): 152,1 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta 6,87 (m, 4H), 6,09 (t, J= 4 Hz, 1 H), 3,13 (d, J = 4 Hz, 2H)
Se combinaron C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina (2,94 g, 19,4 mmoles) y sulfamida. (3,74 g, 38,9 mmoles) se combinaron en dioxano seco (50 mL) y la solución se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se concentró y el residuo se cromatografió (acetona de 2% a 10% en diclorometano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI): 230,0 (M+H^{+})
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta: 6,87 (m, 4H), 6,25 (t, J= 4 Hz, 1 H), 4,79 (ancho, 1 H), 4,62 (ancho, 1 H), 3,64 (d, J = 4 Hz, 2H).
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Ejemplo 4 (25)-(-)-N-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto Núm. 4)
41
El catecol (13,2 g, 0,12 moles) y carbonato de potasio (16,6 g, 0,12 moles) se agitaron en DMF (250 mL) y se añadió tosilato de (2R)-glicidilo (22,8 g, 0,10 moles) y la reacción se agitó a 60ºC durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua helada agua (1 L) y se extrajo con éter dietílico (4 veces). La solución orgánica combinada se lavó 3 veces con carbonato de potasio al 10%, una vez con agua, una vez con salmuera y se evaporó a vacío para producir un sólido de color blanco que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (DCM:Metanol-50:1) para producir ((2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol en forma de un sólido.
El sólido (13,3 g, 68 mmoles) se disolvió en piridina (85 mL) se enfrió a 0ºC, se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (13,0 g, 68 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con éter dietílico (1 L) y HCl 1N (1,2 L). La capa orgánica se separó y se lavó 2 veces con HCl 1 N (500 mL), 4 veces con agua (150 mL), una vez con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un sólido de color blanco que se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (Hept:EA-2:1) para producir éster (2S)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfónico en forma de un sólido de color blanco.
El sólido de color blanco se combinó con ftalimiduro de potasio (14,4 g, 78 mmoles) en DMF (250 mL) y se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (1,5 L) agitada vigorosamente y se agitó durante 30 min. El sólido de color blanco se filtró y el sólido se lavó varias veces con agua, NaOH al 2%, y agua de nuevo y se dejó secar al aire para producir una (2S)-2-(2;3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindolo-1,3-diona en forma de un sólido polvoroso de color blanco.
El sólido polvoroso de color blanco se combinó con hidrazina (2,75 g, 86 mmoles) en EtOH (225 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 1N a pH 1,0 y se agitó durante 15 min. El sólido de color blanco se filtró y se lavó con EtOH de nueva aportación (el sólido se descartó) y el producto filtrado se evaporó a vacío hasta un sólido, que se repartió entre éter dietílico y NaOH acuoso diluido. La solución en éter dietílico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un aceite de color amarillo claro. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH-10:1) para producir un aceite. Una porción del aceite (4,82 g, 29 mmoles) en 2-propanol (250 mL) se trató con HCl 1 N (30 mL) y se calentó en un baño de vapor hasta la homogeneidad y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Al cabo de 3 h, la mezcla se enfrió con hielo durante 2 h. Un sólido escuamoso de color blanco (la sal de HCl correspondiente de (2S)-C-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina) se separó mediante filtración y después se recristalizó de nuevo en 2-propanol para producir un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D} = -69,6 (c =1,06, EtOH)
El sólido de color blanco se repartió entre DCM y NaOH diluido, y el DCM se secó (NaSO_{4}) y se evaporó a vacío para producir (2S)-C-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina en forma de un aceite.
[\alpha]_{D} = -57,8 (c = 1,40, CHCl_{3})
El aceite (2,1 g, 12,7 mmoles) y sulfamida (2,44 g, 25,4 mmoles) se sometieron a reflujo en dioxano (75 mL) durante 2 h y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH 10:1) para producir un sólido de color blanco, que se recristalizó en DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco.
pf 102-103ºC
[\alpha]_{D} = -45,1º (c = 1,05, M);
RMN H^{1} (DMSOd6) \delta 6,86 (m, 4H), 6,81 (s ancho, 3H, NH), 4,3 (m, 2H); 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1 H), 3,20 (dd, J = 5,5, 13,7 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 6,9, 13,7 Hz, 1H)
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42 
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Ejemplo 5 N-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-N',N'-dimetilsulfamida (Compuesto Núm. 6)
43
Se combinaron 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racémica (8,25 g, 5,0 mmoles) y trietilamina (1,52 g, 15 mmoles) en DMF (10 mL) y se enfriaron en un baño de hielo a medida que se añadía cloruro dimetilsulfamoilo (1,44 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó después durante 3 horas con refrigeración continua. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la solución en acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un aceite. El aceite se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo:Heptano 1:1) para producir un sólido de color blanco, que se recristalizó (acetato de etilo/Hexano) para producir el compuesto del título en forma de un sólido flocular de color blanco.
pf 76-78ºC
MS 273 (MH^{+})
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44 
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RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,87 (m, 4H), 4,59 (d ancho m, 1H, NH), 4,35 (m, 1 H), 4,27 (dd, J = 2,3, 11,4 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,4, 1 H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H).
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Ejemplo 6 N-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulfamida (Compuesto Núm. 7)
45
La 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-ilmetilamina racémica (825 mg, 5 mmoles) se disolvió en formiato de etilo (15 mL), se sometió a reflujo durante 30 min y se evaporó a vacío para producir N-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-formamida en forma de un aceite.
El aceite en éter dietílico (25 mL) se trató con LAH 1 M en THF (9,0 mL, 9,0 mmoles) a 0ºC y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La reacción se enfrió en un baño de aceite y se sofocó con agua (0,50 mL), seguido de NaOH 3 N (0,50 mL) y agua (0,50 mL). La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 1 h. Sólido se filtró y el producto filtrado se evaporó a vacío para producir un residuo que se repartió entre HCl 1 N y éter dietílico. La fase acuosa se alcalinizó con NaOH 1 N y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para producir (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amina en forma de un aceite.
MS 180 (MH^{+})
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,85 (m, 4H), 4,30 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1 H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H)
El aceite (380 mg, 2,1 mmoles) y la sulfamida (820 mg, 8,5 mmoles) se combinaron en dioxano (15 mL), se sometieron a reflujo durante 1,5 h y se evaporaron a vacío para producir un residuo bruto. El residuo se purificó vía cromatografía en columna (acetato de etilo/Heptano 1:1) y el sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo/Hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
pf 97-98ºC
MS 257 (M^{-1})
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46 
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RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,86 (m, 4H), 4,52 (s ancho, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1 H), 3,51 (dd, J6,7, 14,9 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J = 5,9, 14,9 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3H).
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Ejemplo 7 (2S)-(-)-N-(6-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto Núm. 8) 
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Siguiendo el procedimiento esbozado en el Ejemplo 4 anterior, el 4-clorocatecol se hizo reaccionar para producir una mezcla de (2S)-C-(7-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina y (2S)-C-(6-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina (razón aprox. 3:1 de isómeros 6-cloro:7-cloro mediante RP HPLC).
La mezcla se disolvió en 2-propanol (100 mL) y se añadió HCl 1N en éter dietílico hasta que se alcanzó pH = 1,0. La sal Hidrocloruro precipitada se filtró (2,65 g) y se recristalizó en metanol/IPA para producir cristales de color blanco. Los cristales de color blanco se repartieron entre DCM y NaOH diluido. El DCM se secó y se evaporó a vacío para producir (2S)-C-(6-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina purificada en forma de un aceite.
[\alpha]_{D} = -67,8 (c = 1,51, CHCl_{3})
El aceite (7,75 mmoles) y la sulfamida (1,50 g, 15,5 mmoles) se combinaron en dioxano (50 mL) y se sometieron a reflujo durante 2,0 h, se enfriaron a temperatura ambiente y se evaporaron a vacío para producir a sólido. El producto se purificó vía columna instantánea utilizando DCM/metanol 20:1 para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
MS 277 (M^{-1})
[\alpha]_{D} = -59,9º (c = 1,11, M)
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,81 (m, 2H), 4,76 (m, 1 H), 4,55 (s, 2H), 4,40 (m, 1 H), 4,29 (dd,
J = 2,4, 11,5 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 7,1, 11,5 Hz, 1 H), 3,45 (m, 2H)
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Los productos filtrados de la sal hidrocloruro de (2S)-C-(6-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina cristalizada preparados antes se recuperaron (aprox. 1:1 de isómeros 6-cloro:7-cloro) y se evaporaron a vacío para producir un sólido, que se repartió entre DCM (200 mL) y NaOH diluido (0,5 M, 50 mL). La solución en DCM se lavó una vez con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un aceite, que se purificó vía HPLC de fase inversa (ACN al 10-50% con TFA al 0,16% en agua con TFA al 0,20%) para producir (2S)-C-(7-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina en forma de un residuo.
El residuo se combinó con sulfamida (0,90 g, 9,4 mmoles) en dioxano (25 mL) y se sometió a reflujo durante 2,5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a vacío para producir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna instantánea utilizando DCM/metanol-10:1 para producir (2S)-(-)-N-(7-Cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida en forma de un sólido de color blanco.
MS 277 (M^{-1})
RMN H^{1} (CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 6,81 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1 H), 3,38 (m, 2H).
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Ejemplo 8 Croman-2-ilmetilsulfamida (Compuesto Núm. 10) 
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49 
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El ácido croman-2-carboxílico (4,5 g, 25 mmoles) y HOBT (3,86 g, 25 mmoles) se combinaron en DCM (40 mL) y DMF (10 mL). Se añadió dimetilaminopropil-etilcarbodiimida (EDC, 4,84 g, 25 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió hidróxido de amonio (2,26 mL, 33,4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 16h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mL) y agua (50 mL) y el pH de la mezcla se ajustó a aproximadamente pH = 3,0 con HCl 1N. El DCM se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. La fase de DCM combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un aceite, que se purificó con cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo) para producir un aceite.
El aceite (5,35 g, 30 mmoles) en THF (90 mL) se agitó y se añadió LAH 1 M en THF (36 mL, 36 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó después a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se sofocó con agua, se agitó durante 2 horas, la solución se decantó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para producir C-croman-2-il-metilamina en forma de una amina oleosa.
La amina oleosa (1,63 g, 10 mmoles) y la sulfamida (1,92 g, 20 mmoles) se combinaron en dioxano (50 mL) y se llevaron a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió y se evaporó a vacío para producir un aceite, que se purificó vía cromatografía en columna (DCM:Metanol 10:1) para producir un sólido de color blanco. El sólido se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir croman-2-ilmetilsulfamida en forma de un sólido de color blanco.
pf 100-101ºC
MS 241 (M^{-1})
50 
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Ejemplo 9 2-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etilsulfamida (Compuesto Núm. 16) 
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51 
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Se añadió cianuro potásico (2,05 g, 31,5 mmoles) a 2-bromometil-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina) (6,87 g, 30 mmoles) en DMSO (90 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó después con agua (250 mL) y se extrajo dos veces con éter dietílico. El éter dietílico se lavó con agua, después se lavó dos veces con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para producir 2-cianometil-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina) en forma de un sólido de color blanco.
RMN H^{1} (CDCl_{3}) \delta 6,89 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 6,2, 11,6 Hz, 1 H), 2,78 (d, J = 6,1, Hz, 2H)
La 2-cianometil-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina) se disolvió en THF (50 mL) y se añadió BH_{3} 1 M en THF (80 mL, 80 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 h, después se agitó a temperatura ambiente durante 16h. Enfriando con un baño de hielo, se añadió HCl 2N hasta que se alcanzó un pH = 1,0. La mezcla de reacción se agitó después durante 1 h a temperatura ambiente y se evaporó a vacío para producir un aceite. El aceite se repartió entre NaOH 3N y éter dietílico, y la solución en éter dietílico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para producir 2-(2,3 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta.
MS (M+H)^{+} 180.
La 2-(2,3 dihidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina bruta en dioxano (100 mL) se combinó con sulfamida (3,0 g, 31 mmoles) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió y se evaporó a vacío para producir un sólido de color naranja, que se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH-10:1) para producir un sólido de color blanco. El sólido se recristalizó en DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido.
MS (M-1) 257
PF 101-103ºC (corr)
RMN H^{1} (CDCl_{3}): \delta 6,86 (m, 4H), 4,70 (m, 1 H), 4,52 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4, 11,3 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9, 2H).
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52 
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Ejemplo 10 (2S)-(-)-N-(6,7-Dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto Núm. 29) 
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53 
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El 4,5-diclorocatecol (8,6 g, 48 mmoles) y el carbonato de potasio (6,64 g, 48 mmoles) se agitaron en DMF (200 mL). Se añadió tosilato de (2R)-glicidilo (9,12 g, 40 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se diluyó con agua helada (600 mL) y se extrajo con éter dietílico (4 times). La solución orgánica combinada se lavó 3 veces con carbonato de potasio al 10%, dos veces con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un aceite viscoso de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino)metanol.
El aceite de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino)metanol (6,4 g, 27 mmoles) se disolvió en piridina (50 mL) se enfrió a 0ºC. Después, se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (5,2 g, 27 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y HCl 1 N (750 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó 2 veces con HCl 1 N (250 mL), una vez con agua (150 mL), dos veces con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un sólido de color amarillo claro de éster (2S)-6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfónico.
RMN H^{1} (CDCl3): \delta 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz; 2H), 6,94 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1 H), 2,47 (s, 3H).
El éster (2S)-6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfónico (8,0 g, 20,5 mmoles) se combinó con ftalimiduro potásico (6,1 g, 33 mmoles) en DMF (75 mL) y se calentó a reflujo durante 1h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua agitada vigorosamente (0,5 L) y después se agitó durante 30 min. El sólido de color blanco se filtró y el sólido se lavó varias veces con agua, NaOH al 2%, y agua de nuevo y después se dejó secando al aire para producir (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (6,0 g, 80%) en forma de un sólido polvoroso de color blanco.
El sólido polvoroso de color blanco se combinó con hidrazina (1,06 g, 33 mmoles) en EtOH (80 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió HCl 1 N para ajustar el pH de la mezcla de reacción a pH 1,0 y la mezcla de reacción se agitó después durante 15 min. El sólido de color blanco se filtró y se lavó con EtOH de nueva aportación (el sólido se descartó) y el producto filtrado se evaporó a vacío hasta un sólido, que se repartió entre éter dietílico y NaOH acuoso diluido. La solución en éter dietílico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para producir un aceite viscoso de (2S)-2-aminometil-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina).
RMN H^{1} (CDCl3): \delta 6,98 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H)
Una porción del aceite (3,8 g, 16 mmoles) y la sulfamida (3,1 g, 32,4 mmoles) se sometieron a reflujo en dioxano (100 mL) durante 2 h y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (DCM:MeOH 20:1) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color blanco.
MS [M-H]^{-} 311,0
pf 119-121ºC
[\alpha]_{D} = -53,4º (c = 1,17, M)
RMN H^{1} (DMSOd6): \delta 7,22 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,91 (s ancho, 1H), 6,68 (s ancho, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1 H), 3,15 (m, 2H)
54 
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Ejemplo 11 (2S)-(-)-N-(7-Amino-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto Núm. 36) 
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55 
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La (2S)-(-)-N-(2,3-Dihidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (1,2 g, 4,15 mmoles), se preparó a partir de 4-nitrocatecol de acuerdo con el procedimiento esbozado en el Ejemplo 4. La (2S)-(-)-N-(2,3-Dihidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida, se combinó después con Pd/C al 10% en metanol (120 mL) y se sacudió en atmósfera de hidrógeno (2,74 Kg/cm^{2}) a temperatura ambiente durante 3 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 10% M en DCM y el producto filtrado se evaporó a vacío para proporcionar producto bruto. El producto bruto se disolvió en HCl 0,2 N (25 mL), se congeló y se liofilizó para producir el compuesto del título en forma de un sólido escuamoso de color blanco, como la sal Hidrocloruro correspondiente.
MS (M+H)^{+} 260
RMN H^{1} (DMSO d6): \delta 10,2 (s ancho, 3H), 6,86 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,74 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1 H), 4,22 (m, 2H), 3,88 (dd, J = 6,7, 11,4 Hz, 1 H), 3,04 (m, 2H)
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Ejemplo 12 (2S)-(-)-N-(7-Metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (Compuesto Núm. 19) 
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56 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anterior, partiendo de 4-metilcatecol, para producir un sólido de color blanco, que se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
MS [M-H]^{-} 257
RMN H^{1} (CDCl3): \delta 6,76 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,57 (s ancho, 1H), 4,40 (m; 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).
57 
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Ejemplo 13 Prueba de la Formalina en Ratón (NINDS)
El ensayo de la formalina en ratón es un modelo agudo y crónico para someter a ensayo la capacidad de un compuesto de ensayo para el tratamiento del dolor.
En el ensayo de la Formalina en Ratón, se inyectó formalina al 0,5% s.c. en la región plantar de la pata trasera de ratones macho adultos para inducir una respuesta dolorosa mediada por inflamación. El dolor se expresó en forma de lameduras del área inyectada de una manera bimodal- fase aguda y crónica. La fase aguda se produjo inmediatamente y duró aproximadamente 20 min después de la inyección, representando la estimulación directa de las fibras del dolor. El comportamiento de lamedura comienza de nuevo aproximadamente 10 mins después (-20 min post-inyección) y duró 10-15 min, representando la fase crónica suponiendo que estaba causada por la liberación de mediadores inflamatorios tales como las citocinas.
La actividad en la fase aguda del ensayo con formalina es un indicador de dolor agudo que se cree que está relacionado con las rutas de dolor periféricas. La actividad de la fase crónica del ensayo de la formalina es indicativa de una centralización y sensibilización del dolor en las rutas de mantenimiento del dolor más altas y se ha demostrado que se correlacionan bien con la eficacia en el modelo de constricción crónica de Bennett de dolor neuropático y la eficacia clínica para el dolor neuropático crónico (Vissers et al., 2003).
El Compuesto Núm. 8 se evaluó en el ensayo de la Formalina en Ratón descrito antes. El Compuesto Núm. 8 se administró a 110 mg/kg, i.p. 15 min antes de la inyección de formalina y se observó que atenuaba significativamente las respuestas de las fases aguda y crónica. Para la fase aguda el descenso fue de 52% con respecto al control (p<0,01), mientras que para la fase crónica el descenso fue de 43% con respecto al control (p<0,01). El Compuesto Núm. 8 administrado a 60 mg/kg i.p. exhibió una actividad analgésica similar, con un descenso de 30% con respecto al control (p<0,05) para la fase aguda y un descenso de 40% con respecto al control (p<0,01) para la fase crónica.
De este modo, en esta prueba, el Compuesto Núm. 8 mostró una actividad analgésica, particularmente relacionada con el dolor inflamatorio agudo y crónico.
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Ejemplo 14 Modelo de Chung en Rata de Dolor Neuropático
El modelo de Chung en rata es un ensayo utilizado para determinar si un compuesto es útil para el tratamiento del dolor neuropático (Kim y Chung, 1994; Chaplan et al., 1994).
En este estudio, se anestesiaron ratas Sprague Dawley macho (145-165 g; Harlan) y el nervio L5 se aisló y se ligó con material de sutura de seda dando como resultado alodinia mecánica. Seis semanas después de la ligadura, las ratas fueron medicadas agudamente con vehículo (una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5%) o Compuesto Núm. 8 a 120 y 240 mg/kg, p.o. La alodinia mecánica (táctil) se cuantificó registrando la presión a la cual la pata afectada se retiraba de un estímulo graduado (filamentos de von Frey) a 30 min, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 h post-medicación. Los resultados se normalizaron y los resultados se presentan como % de EPM (efecto protector máximo) del fármaco.
El tratamiento con el Compuesto Núm. 8 a 120 mg/kg p.o. dio como resultado un aumento de 42%, del % de EPM con respecto a los animales de control: La eficacia se observó a los 30 min, tuvo un máximo a 1 h y se mantuvo a las 4 h post-medicación. El tratamiento con el Compuesto Núm. 8 a 240 mg/kg, po dio como resultado un aumento de 66% del % de EPM con respecto a los animales de control. La eficacia se observó a los 30 min, tuvo un máximo a las 2-4 h y se mantuvo a las 24 h post-medicación. (Las ratas tratadas con vehículo no tuvieron efecto.)
Obsérvese que en este ensayo, se administró gabapentina a 480 mg/kg p.o. como control positivo. El efecto de la gabapentina fue equivalente a la actividad Medida para el Compuesto Núm. 8 a una dosificación de 240 mg/kg.
De este modo, en esta prueba, el Compuesto Núm. 8 exhibió actividad analgésica, particularmente relacionada con el dolor inflamatorio crónico y/o neuropático.
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Ejemplos 15-18
Modelo de Dolor Neuropático por Ligadura del Nervio Espinal Lumbar 5 (L5) (Chung)
El modelo de Chung en rata es un ensayo utilizado para determinar si un compuesto es útil para el tratamiento de dolor neuropático (Kim y Chung, 1994; Chaplan et al., 1994). En este ensayo, la lesión del nervio ciático por ligadura floja con sutura intestinal crómica, ligadura apretada del nervio espinal L5 con sutura de seda o ligadura apretada parcial con sutura de seda produce cada una hipersensibilidad a muchas modalidades de estímulos (p. ej., tacto, presión, temperatura) que dura semanas o meses. La hipersensibilidad producida por tales lesiones guarda semejanza con la alodinia y la hiperalgesia observadas en afecciones clínicas de dolor neuropático ocasionado por lesión mecánica del nervio, diabetes y quimioterapia. Este ensayo es predictivo de efecto analgésico, antialodínico y/o antihiperalgésico de los compuestos de ensayo.
El compuesto de ensayo y los controles se disolvieron en el volumen apropiado de HPMC al 0,5% o solutol al 10% en hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5% (HPMC). La HPMC sirvió como vehículo para la preparación de las soluciones de gabapentina utilizadas como control positivo. Las soluciones se prepararon para proporcionar la dosis final en un volumen de 2,5 mL/kg o 5 mL/kg p.o. para las ratas. Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho de Harlan Industries (Indianapolis, IN), con un peso de 150 a 250 gramos en el momento de la cirugía, para los estudios de LNE L_{5}.
Todos los animales tuvieron un período de cuarentena/aclimatación de una semana antes de ser transferidos a un depósito general. Las ratas en los estudios de LNE se albergaron y se sometieron a ensayo en el mismo espacio. Los animales se albergaron en jaulas de microaislamiento en grupos de cuatro ratas por jaula o 5 ratones por jaula con lechos de mazorca de maíz y libre acceso al alimento y al agua. El ambiente se mantuvo a una temperatura constante de 21ºC, con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Las ratas que habían experimentado cirugía de LNE L_{5} se colocaron en jaulas de alojamiento individuales con lechos alfa secos y tuvieron acceso a alimento enriquecido, bolitas de alimento y agua ad libitum. Se dejó que los animales se recuperaran de la cirugía durante cuatro a seis semanas antes de la evaluación y no se examinaron pasadas ocho semanas de la cirugía. Para la evaluación LNE L_{5}, sólo se incluyeron aquellos animales que respondieron a menos de 4 g de fuerza en evaluaciones y pruebas adicionales, distribuyéndose al azar en grupos de tratamiento el día del estudio. En todos los ensayos, el investigador que realizó el análisis del comportamiento ignoró el tratamiento administrado a todos los animales por separado.
Para la cirugía LNE L_{5}, a las ratas se les indujo y mantuvo una anestesia por inhalación de isoflurano. Se realizó una incisión en la piel de 2 cm inmediatamente a la izquierda de la línea media sobre la orientación dorsal de los segmentos espinales L_{4}-S_{2}, seguido de la separación de los músculos paraespinales desde los procesos espinosos. Después se separó cuidadosamente el proceso transversal de L_{6} y se identificó el nervio espinal L_{5}. El nervio espinal L_{5} izquierdo se ligó después apretadamente con hilo de seda 6-0, el músculo se suturó con Vicril 4-0, y la herida se cerró con clips quirúrgicos.
La evaluación del comportamiento se realizó en ratas LNEL_{5} en un momento entre 3-6 semanas post-ligadura. El día del estudio, después de las determinaciones de von Frey de la línea base para verificar la presencia de alodinia mecánica, a las ratas LNEL_{5} se les administró oralmente vehículo, Compuesto Núm. 8 o gabapentina (como control positivo). La alodinia táctil se cuantificó a los 30 min, 1 horas, 2 hrs, 4 hrs, 6 hrs, 8 hrs y/o 24 horas post-administración registrando la fuerza a la cual se retiraba la pata ipsilateral a la ligadura del nervio desde la aplicación de una serie de filamentos de von Frey calibrados (0,4, 0,7, 1,2, 2,0, 3,6, 5,5, 8,5 y 15,1 g; Stoelting; Wood Dale, IL). Comenzando con una rigidez intermedia (2,0 g), se aplicaron filamentos a la zona plantar media de la pata trasera durante aproximadamente 5 segundos. Una retirada enérgica de la pata condujo a la presentación del siguiente estímulo más leve y la falta de respuesta de retirada condujo a la presentación del siguiente estímulo más fuerte para determinar el umbral de respuesta. Se recogieron un total de cuatro respuestas después de la detección del primer umbral. Los umbrales de retirada del 50% se interpolaron mediante el método de Dixon (como describen Meert TF y Vermeirsch, HA, Pharmacol. Biochem. Behav.; 2005, 80(2), págs. 309-326) y cuando los umbrales de respuesta cayeron por debajo o por encima del intervalo de detección, se asignaron los valores respectivos de 75,0 o 0,25 g.
Los datos del umbral de la evaluación con los filamentos de von Frey fueron referidos como umbral de retirada en gramos o convertidos en porcentaje del efecto máximo posible (%EMP), de acuerdo con la fórmula: %EMP = [(umbral post-fármaco) - (umbral línea base)]/[(valor de corte a 15-gr) - (umbrales de la línea base)] X 100. La dosis eficaz que produce un efecto del 50% (DE_{50}) y las estadísticas asociadas se calcularon utilizando soporte lógico PharmTools Plus (The McCary Group). Las estadísticas (ANOVA de dos vías) para el ensayo con ácido acético se calcularon utilizando Graph Pad Prism v4.0. Los datos del transcurso del tiempo en el modelo LNE de dolor neuropático se analizaron mediante un ANOVA de una vía, de mediciones repetidas, intrasujeto. Los efectos principales significativos (p < 0,05) se analizaron adicionalmente utilizando una prueba de comparación múltiple de Dunnett. Los datos se presentan más abajo como la media +/- E.T.M. Se completaron numerosos estudios, con los resultados detallados más abajo.
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Ejemplo 15/Estudio A
En un primer estudio, el Compuesto Núm. 8 se evaluó a 120 mg/kg y 240 mg/kg y se comparó con la gabapentina a 480 mg/kg y vehículo.
En ratas que no habían experimentado cirugía, los umbrales de retirada medios fueron mayores de 13 g. Seis semanas después de la cirugía, los umbrales de retirada estuvieron entre 1,0 y 1,6 g. El vehículo no modificó los umbrales de retirada a lo largo de un período de estudio de 4 horas.
Una dosis de 480 mg/kg de gabapentina aumenta significativamente los umbrales a los tiempos de 1 horas, 2 hrs, y 4 hrs post-medicación (inversión a 73,2 \pm 14,7 y 73,7 \pm 16,6% a las 2 hrs y 4 hrs, respectivamente). El efecto de la medicación con el Compuesto Núm. 8 a 120 mg/kg de Compuesto Núm. 8 fue significativamente inferior a la observada con la gabapentina, pero fue significativamente diferente a la de la línea base (tiempo "0") a 1 horas (inversión a 42,2 \pm 13,8%) y 4 hrs (inversión a 45,4 \pm 12,2%) después de la administración oral. La medicación a 240 mg/kg de Compuesto Núm. 8 produjo efectos similares (cambio 65,6 \pm 21,1% a las 4 horas) similares a los observados con la gabapentina (73,4 \pm 15,2 a las 4 horas). De este modo, tanto la gabapentina como el Compuesto Núm. 8 aumentaron significativamente los umbrales de retirada a las 2 hrs, 4 hrs y 6 hrs de la administración oral. Los efectos menguaron a las 8 hrs y fueron similares a los valores tratados con vehículo 24 horas después de la administración.
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Ejemplo 16/Estudio B
En un segundo estudio, se evaluó la administración diaria del Compuesto Núm. 8 durante 7 días para determinar si la medicación sub-crónica alteraría los umbrales de retirada. Tres semanas después de la cirugía, se evaluó la hipersensibilidad táctil de la línea base. Las ratas se dividieron al azar en 5 grupos y recibieron vehículo (HPMC), 60 mg/kg, 120 mg/kg, 240 mg/kg o 480 mg/kg de Compuesto Núm. 8. Los umbrales de retirada se evaluaron a 1 horas, 2 hrs, 4 hrs, 8 hrs y 24 hrs después de la medicación el Día 1 (dosis inicial), el Día 3 (tercera dosis) y el Día 7 (séptima dosis).
Después de la primera administración del Compuesto Núm. 8, 480 mg/kg produjeron una inversión significativa de la hipersensibilidad táctil, apareciendo el efecto máximo 4 horas después de la medicación (inversión a 64,3 \pm 9,9%). No se observaron diferencias significativas en los otros grupos de tratamiento en este momento, aunque no hubo tendencias estadísticamente significativas para las dosis inferiores del Compuesto Núm. 8 para invertir la hipersensibilidad táctil. El tercer y el séptimo días de la medicación, ninguno de los grupos de tratamiento exhibió una inversión significativa de la hipersensibilidad táctil.
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Ejemplo 17/Estudio C
En un tercer estudio, el Compuesto Núm. 8 se administró a 100 mg/kg, 300 mg/kg y 560 mg/kg, p.o., se administró gabapentina como control positivo a 560 mg/kg y se midió la alodinia mecánica a las 2 hrs, 4 hrs y 6 hrs post-medicación, a las 4 semanas de la cirugía.
En este estudio, el tratamiento con el Compuesto Núm. 8 a 100 mg/kg, 300 mg/kg o 560 mg/kg, p.o. no mostró un efecto estadísticamente significativo hasta las 6 hrs. La medicación con gabapentina a 560 mg/kg (control positivo) dio como resultado un descenso observado de la alodinia mecánica a las 2 hrs y 4 hrs post-medicación (inversión 58,7 y 86,4%, respectivamente) con respecto a la línea base, pero no a las 6 hrs post-medicación. (Obsérvese que este comportamiento con gabapentina no parece ser coincidente con el comportamiento esperado de la gabapentina en el modelo de Chung).
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Ejemplo 18/Estudio D
En un cuarto estudio, se evaluó el efecto del Compuesto Núm. 8 a una dosis de 560 mg/kg utilizando una solución de solutol al 10% en HPMC. La gabapentina se administró como control positivo a 560 mg/kg y se midió la alodinia mecánica en momentos seleccionados hasta 6h post-medicación.
Cuatro semanas después de la cirugía, se les administraron a las ratas oralmente vehículo (solutol al 10% en HPMC), Compuesto Núm. 8 a 560 mg/kg o gabapentina a 560 mg/kg. En este estudio, el vehículo produjo un incremento estadísticamente significativo de la hipersensibilidad táctil en comparación con la línea base a lo largo de la duración del estudio, mientras que la gabapentina produjo un descenso estadísticamente significativo (inversión de 55 a 77%) de la hipersensibilidad táctil entre 2 hrs y 6 hrs después de la administración. No hubo una tendencia estadísticamente significativa para las ratas medicadas con el Compuesto Núm. 8 con un descenso de la hipersensibilidad entre 4 hrs y 6 hrs después de la administración. Más específicamente, el tratamiento con el Compuesto Núm. 8 a 560 mg/kg p.o. mostró un descenso de la alodinia mecánica a las 4 hrs y 6 hrs post-medicación, pero con p=0,054.
Obsérvese que el efecto del control positivo fue variable en cada uno de los estudios descritos antes en el modelo de Chung. Por lo tanto el efecto del Compuesto Núm. 8 debe ser interpretado en el contexto de la respuesta del control positivo para cualquier estudio dado.
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Ejemplo 19 Modelo de Neuropatía Periférica Inducida por Taxol®
Las neuropatías periféricas son afecciones crónicas que aparecen cuando los nervios se dañan por trauma, enfermedad, insuficiencia metabólica o por ciertos fármacos y toxinas. Las perturbaciones sensoriales asociadas con agentes quimioterapéuticos, tales como el paclitaxel (Taxol®), oscilan de un leve hormigueo a picor espontáneo, típicamente en las manos y los pies. Los síntomas se vuelven más intensos con la terapia continuada y pueden conducir a debilidad, ataxia, entumecimiento y dolor que puede llevar de semanas a meses en resolverse.
En un estudio piloto, el Compuesto Núm. 8 se evaluó en busca de su capacidad para reducir la alodinia mecánica y la neurodegeneración del nervio ciático inducidas por Taxol® (Polomano, RC, Mannes, AJ, Clark, US, Bennett, GJ. A painful peripheral neurophaty in the rat produced by the chemotherapeutic drug, paclitaxel. Pain, 94:293-304, 2001; Flatters, SJL, Xiao, W-H, Bennett, GJ. Acetyl-L-carnitine prevents and reduces paclitaxel-induced painful peripheral neurophaty. Neurosci Lett 397:219-223, 2006). Además, se midieron los efectos de los compuestos sobre la actividad locomotora espontánea.
Método
Ratas Sprague-Dawley macho (recibidas de Harlan Sprague Dawley, Inc. a las 7 semanas de edad) se dividieron en dos grupos de tratamiento (n=10/grupo): el primer grupo se trató con 2 mg/kg de Taxol®, i.p. + vehículo HPMC al 0,5% (hidroxipropilmetilcelulosa), po; el segundo grupo se trató con 2 mg/kg de Taxol®, i.p. + 100 mg/kg de Compuesto Núm. 8 (en vehículo HPMC), po. Los animales se albergaron en jaulas de plástico de policarbonato, 2 animales por jaula, a una temperatura de 18-26ºC, humedad de 30-70%, ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, con alimento y agua disponible ad libitum.
Los días 1, 3, 5, y 7, las ratas recibieron una inyección ip (intraperitoneal) de Taxol® (2 mg/kg). Además, los animales recibieron dosis diarias po (oral) del Compuesto Núm. 8 o vehículo durante 12 días, comenzando el primer día de las inyecciones de Taxol®.
Se realizaron dos pruebas de comportamiento: medición de la sensibilidad táctil y actividad locomotora espontánea. En la línea base y los Días 5 y 12 post- inyección de Taxol®, los animales experimentaron evaluación de Von Frey para la alodinia mecánica (de acuerdo con el procedimiento descrito por Chaplan, SR, Bach, FW, Pogrel, JW, Chung, JM, Yaksh, TL. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J Neurosci Met, 53:55-63, 1994). La sensibilidad táctil (es decir la alodinia mecánica) se midió utilizando filamentos calibrados que tocaban la superficie plantar del miembro afectado para determinar el umbral de retirada de la pata. Brevemente, las ratas se colocaron en una jaula de Plexiglás con una parte inferior de malla de alambre y se dejó que se aclimataran durante 10 minutos. Una vez que se adaptaron los animales, se tocó la superficie plantar de la pata trasera derecha con un filamento de von Frey de 2,0 g. En ausencia de respuesta de retirada de la pata al filamento seleccionado inicialmente, se presentó un estímulo más fuerte; en el evento de retirada de la pata, se eligió el siguiente estímulo más débil. De esta manera, el patrón resultante de respuestas positivas y negativas se utilizó para determinar el umbral de retirada de la pata. Los datos se analizaron utilizando un ANOVA de dos vías, un ANOVA de una vía y una prueba de Dunnett, con significación estadística a p<0,05.
El día 11 después del comienzo de la inyección de Taxol®, los animales experimentaron evaluación en Campo Abierto para medir los niveles de actividad motora. Estudios previos han mostrado que el tratamiento con Taxol® puede conducir a la disminución de la actividad locomotora espontánea (p. ej., número de cruces del haz de luz) (Pascual, D, Goicoechea, C, Suardiaz, M, Martin, MI. Un agonista cannabinoide, WIN 55.212-2, reduce la nocicepción neuropática inducida por paclitaxel en ratas. Pain 118: 23-34, 2005). La prueba en Campo Abierto se realizó colocando el animal en una cámara abierta de 43,18 cm x 43,18 cm (17'' x 17'') que contenía bandas de luz infrarroja que estaban situadas alrededor de las paredes de la cámara. Las bandas de luz transmiten haces de luz infrarroja de manera que los movimientos horizontal (locomotor) y vertical (elevación) del animal se registran automáticamente cada 100 mseg por interrupciones de los haces de luz. Para este estudio, los niveles de actividad locomotora del animal se registraron a lo largo de un período de tiempo de 20 min para evaluar la actividad espontánea en un entorno novedoso. Los datos se analizaron utilizando un ANOVA de una vía y una prueba de Dunnett, con significación estadística a p<0,05.
El día 13, a los animales se les aplicó eutanasia mediante asfixia con dióxido de carbono. Se extirparon el nervio ciático y la pata trasera derecha y se colocaron en formalina tamponada neutra al 10%. Lo tejidos recogidos se bloquearon, se embebieron en parafina, se seccionaron y se tiñeron con hematoxilina y eosina. El tejido fue examinado utilizando microscopia óptica y puntuado por un evaluador que desconocía el régimen de tratamiento. El tejido se puntuó en una escala de 0 a 3 basándose en el grado y la cantidad de interrupción axónica observada en la sección, siendo 0 una apariencia normal del axón, siendo 1 a 2 una interrupción de los axones de leve a moderada y siendo 3 una interrupción completa y degeneración Walleriana de los axones (Cavaletti, G, Tredici, G, Braga, M, Tazzari, S. Experimental peripheral neurophaty induced in adult rats by repeated intraperitoneal administration of Taxol®. Exper Neurol 133:64-72, 1995). Los datos se analizaron utilizando un ANOVA de una vía y una prueba de Dunnett, con significación estadística a p<0,05.
Resultados
La alodinia mecánica se midió en la línea base, el Día 5 y el Día 12 post-administración de Taxol®. No hubo diferencia significativa entre grupos en la línea base o el Día 5; no obstante, el Día 12 los grupos tratados tanto con Taxol® solo (p<0,05) como con Taxol® + 100 mg/kg de Compuesto Núm. 8 (p<0,001) fueron más sensibles al dolor en comparación con sus respuestas en la línea base. El Compuesto Núm. 8 parecía potenciar la respuesta al dolor en comparación con el Taxol® solo; no obstante, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
La actividad locomotora espontánea se sometió a ensayo el Día 11 después del comienzo de la medicación con Taxol®. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento para el movimiento horizontal; no obstante, los animales tratados cono Taxol® + Compuesto Núm. 8 (p<0,05) exhibieron un descenso de la elevación vertical en comparación con el Taxol® solo.
Se realizó la evaluación histopatológica de las secciones de la pata trasera derecha y del nervio ciático. El Compuesto Núm. 8 no tuvo efecto sobre la gravedad de la degeneración inducida por Taxol® en la pata trasera derecha; no obstante, hubo una tendencia positiva a la disminución de la degeneración del nervio ciático, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
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Discusión
El estudio piloto se realizó para evaluar la eficacia del Compuesto Núm. 8 sobre el dolor, los cambios de movimiento y el daño al nervio que se pueden producir como resultado de la neuropatía periférica inducida por Taxol®. Típicamente, las ratas tratadas con Taxol® se evalúan varias semanas post-inyección puesto que la alodinia mecánica resultante se desarrolla en cualquier momento entre los días 12 y 21 post-Taxol®. En el presente estudio, la eficacia del compuesto se evaluó los Días 5 y 12 post-Taxol®, una duración del estudio más corta que los estudios publicados previamente; no obstante, se observa que podría ocurrir alodinia significativa en este marco temporal.
Los resultados sugieren que el Día 12 se desarrolló alodinia mecánica mediante tratamiento con Taxol®, aunque la magnitud del efecto no fue robusta (línea base: 16,42 \pm 2,14 g, día 12: 12,11 \pm 4,92 g). No obstante, el Compuesto Núm. 8 fue ineficaz en la prevención de la alodinia en este mismo momento. Este resultado se considera no concluyente. El aumento del tiempo del estudio puede revelar un efecto más pronunciado del Taxol® y un efecto protector del Compuesto Núm. 8. Adicionalmente, se observa que no se incluyó un control positivo en el estudio.
La evaluación del comportamiento en campo abierto indicó que las ratas tratadas con el Compuesto Núm. 8 exhibieron una disminución del comportamiento de elevación, en comparación con el Taxol® solo, indicando un nivel de exploración vertical espontáneo más bajo. No obstante, puesto que los niveles de actividad horizontal en el tratamiento con el Compuesto Núm. 8 no diferían de los del grupo con Taxol® solo, el dolor o la sedación no son razones probables para la reducción de la elevación. El análisis histopatológico reveló una tendencia a la reducción del daño al nervio ciático con el tratamiento con el Compuesto Núm. 8; no obstante, no fue estadísticamente significativa.
Tomado en conjunto, este estudio preliminar sugiere que el Compuesto Núm. 8 puede tener efectos beneficiosos contra la neuropatía periférica inducida por Taxol® en ratas. Los siguientes estudios propuestos incluirían un período de evaluación post-Taxol® más largo (p. ej., un tiempo de \sim6 semanas) y niveles de dosificación múltiple (p. ej. una curva dosis-respuesta) para el Compuesto Núm. 8.
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Ejemplo 20 Modelo de Neuropatía Periférica Inducida por Taxol®
Las neuropatías periféricas son afecciones crónicas que aparecen cuando los nervios son dañados por trauma, enfermedades, insuficiencia metabólica o por ciertos fármacos y toxinas. Las perturbaciones sensoriales asociadas con agentes quimioterapéuticos, tales como paclitaxel (Taxol®), oscilan de leve hormigueo a picor espontáneo, típicamente en las manos y los pies. Los síntomas se vuelven más intensos con la terapia continuada y pueden conducir a debilidad, ataxia, entumecimiento y dolor que puede llevar de semanas a meses en resolverse.
Se completó un segundo estudio a largo plazo utilizando el modelo de neuropatía inducida por Taxol® siguiendo el estudio preliminar descrito en el Ejemplo 19 anterior.
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Método
Se diluyó Paclitaxel (Taxol®, Bristol-Myers-Squibb; 6 mg/ml en una mezcla 50:50 de Cremofor y etanol) justo antes de su uso con solución salina a una concentración de 2 mg/ml y se inyectó IP en un volumen de 1 ml/kg) durante cuatro días alternos (D0, D2, D4, y D6). El Compuesto Núm. 8 se suspendió en HCl 0,1 N:metilcelulosa al 0,5% (1:9) inmediatamente antes de cada inyección a concentraciones de 60 mg/ml y 120 mg/ml:
Se enjaularon ratas Sprague-Dawley macho adultas (Harlan, Indianapolis, IN; Frederick, colonias de cría MD) sobre lechos de serrín en grupos de 3-4 con alimento y agua disponible ad libitum y un ciclo de luz-oscuridad de 12:12 horas.
Se formaron tres grupos de animales tratados con paclitaxel, cada n = 12: el Grupo 1 se trató con el Compuesto Núm. 8 a 60 mg/kg, PO (gavage oral), diariamente durante 20 días, comenzando en D0 (el mismo día del comienzo de la medicación con paclitaxel). Los días en los que se iban a administrar el Compuesto Núm. 8 y el paclitaxel, el Compuesto Núm. 8 se administró a las 0900 h y el paclitaxel a las 1300 h. El Grupo 2 se trató con el Compuesto Núm. 8 a 120 mg/kg, PO (gavage oral), diariamente, comenzando en D0 (el mismo día del comienzo de la medicación con paclitaxel). Los días en los que se iban a administrar el Compuesto Núm. 8 y el paclitaxel, el Compuesto Núm. 8 se administró a las 0900 h y el paclitaxel a las 1300 h. El Grupo 3 se trató con un volumen igual de vehículo, diariamente, comenzando en D0 (el mismo día del comienzo de la medicación con paclitaxel).
Los animales se habituaron al entorno de ensayo en tres días separados y después se ofrecieron tres sesiones de la línea base diarias para medir la tasa de respuesta normal a la estimulación con filamentos de von Frey ejerciendo 4 g o 15 g de presión (4gVFH y 15gVFH). Las ratas normales raramente, si lo hacen, se retiran del estímulo con 4gVFH; así, un incremento post-paclitaxel de la respuesta a este estímulo es indicativo de mecano-alodinia. Las ratas normales se retiran del estímulo con 15gVFH 10-20% del tiempo; de este modo un aumento de la frecuencia de respuesta a este estímulo es indicativo de mecano-hiperalgesia.
Los animales se situaron bajo de jaulas de plástico para ratones boca abajo en lo alto de plataformas elevadas con suelo de malla de alambre. Cada VFH se aplicó a la piel glabrosa del talón medio y se observó la presencia o ausencia de una respuesta de retirada. Esto se repitió 5 veces sobre cada pata trasera y las respuestas de los animales se resumieron como un porcentaje de la puntuación de respuesta (p. ej., 5 respuestas de retirada a la estimulación con 15gVFH producirían una puntuación de 50%). El comportamiento fue evaluado por un observador que desconocía la asignación del grupo.
Las pruebas de comportamiento para los efectos del paclitaxel comenzaron el día 13 (D13) y se repitieron los días D15, D17, D21, D24, D28, D31, D35 y D38. Las pruebas de los días 13-17 fueron durante el período de medicación de 20 días para el Compuesto Núm. 8. Para estos días el fármaco se administró a las 0900 h y las pruebas de comportamiento comenzaron a las 1300 h. Se esperaba que se desarrollaran mecano-alodinia evocada por paclitaxel y mecano-hiperalgesia significativas 10-14 días después de la última inyección de paclitaxel.
Resultados
Según se esperaba, las ratas tratadas con paclitaxel que recibieron inyecciones de vehículo desarrollaron mecano-alodinia (prueba 4gVFH) y mecano-hiperalgesia (prueba 15gVFH).
Las dosis de 60 mg/kg y 120 mg/kg de Compuesto Núm. 8 suprimieron el desarrollo de mecano-alodinia y mecano-hiperalgesia. El efecto supresor fue evidente al comienzo del síndrome doloroso y prosiguió durante aproximadamente 11 días después de la última inyección del Compuesto Núm. 8; la alodinia y hiperalgesia resurgieron después de eso. No existieron diferencias significativas entre los dos grupos de dosificación. El tratamiento con el Compuesto Núm. 8 no produjo efectos secundarios evidentes. El bloqueo de la mecano-alodinia pareció ser superior al bloqueo de la mecano-hiperalgesia.
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Ejemplo 21 Modelo de Dolor Visceral por Constricción Abdominal inducida por Ácido Acético
El propósito de este ensayo fue determinar si el Compuesto Núm. 8 invierte la hipersensibilidad en modelos del dolor visceral, inflamatorio y neuropático.
El compuesto de ensayo y los controles se disolvieron en el volumen apropiado de HPMC al 0,5% o solutol al 10% en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0,5%. La HPMC sirvió como vehículo para la preparación de las soluciones de gabapentina utilizadas como control positivo. Las soluciones se prepararon para proporcionar la dosis final en un volumen de 10 mL/kg oralmente (p.o.) para los ratones. Se utilizaron ratones CD-1 macho de Charles Rivers Laboratories (Portage, ME), con un peso entre 25 y 30 gramos en el momento del estudio, para los estudios de extensión abdominal inducida por ácido acético.
Todos los animales tuvieron un período de cuarentena/aclimatación antes de ser transferidos a un depósito general. Se dejó que los ratones del estudio de extensión abdominal inducida por ácido acético se aclimataran durante 1 hora a la sala de ensayo antes del comienzo del estudio. Los animales se albergaron en jaulas de microaislamiento en grupos de cuatro ratas por jaula o 5 ratones por jaula con lechos de mazorca de maíz y libre acceso al alimento y al agua. El entorno se mantuvo a una temperatura constante de 21ºC, con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.
Los animales utilizados en la prueba de extensión abdominal inducida por ácido acético se mantuvieron con sus compañeros de jaula originales a lo largo del período de estudio (cuatro ratas por jaula, 5 ratones por jaula; las jaulas fueron Nalgene® con lechos de mazorca de maíz). Los animales de varias jaulas se asignaron al azar en todos los grupos de tratamiento; esto es, los ratones de una jaula dada se asignaron pseudo-aleatoriamente a diferentes grupos de tratamiento. En todas las pruebas, el investigador que realizó el análisis del comportamiento desconocía el tratamiento administrado a todos los animales por separado.
El día del estudio, los ratones se medicaron oralmente con vehículo (Metocel o Solutol:Metocel al 10%), 560 mg/kg de Compuesto Núm. 8 o 560 mg/kg de gabapentina como control positivo. A los ratones se les administró después una inyección i.p. de 0,5 mL (2 x 0,25 mL/cuadrante abdominal) de ácido acético al 0,6% después de tratamiento de 1 horas, 2 hrs, 3 hrs o 4 horas con vehículo, compuesto o control positivo. Cinco minutos después de la inyección de ácido acético i.p, 5 animales se colocaron en campanas de cristal separadas que contenían una pequeña cantidad de virutas para lecho, y se registró el número de extensiones abdominales por animal durante 5 minutos. Esto se repitió para cada grupo (N = 10 ratones/grupo).
La dosis eficaz que producía un efecto de 50% (DE_{50}) y sus estadísticas asociadas se calcularon utilizando el soporte lógico PharmTools Plus (The McCary Group). Las estadísticas (ANOVA de dos vías) para el ensayo del ácido acético se calcularon utilizando Graph Pad Prism v4.0. Los datos del modelo de dolor visceral inducido por ácido acético se analizaron mediante un análisis de la varianza (ANOVA) de dos vías. Los efectos principales significativos (p < 0,05) se analizaron adicionalmente utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Los datos se presentan más abajo como la media \pm error típico de la media (E.T.M.).
El Compuesto Núm. 8 se evaluó en el modelo de dolor viscero-químico inducido por ácido acético. En los ratones tratados con vehículo, el número medio de extensiones abdominales estuvo entre 13 y 16,2 entre los 4 grupos. Si bien la gabapentina tendía a disminuir el número de extensiones a las 2 horas (11,00 \pm 1,5 extensiones) y 3 horas (10,0 \pm 1,6 extensiones) tras la administración oral, estos efectos no fueron estadísticamente significativos. En comparación con los ratones tratados con vehículo o gabapentina, el tratamiento con 560 mg/kg de Compuesto Núm. 8 no modificó significativamente las extensiones inducidas por ácido acético.
El Compuesto Núm. 8 no modificó las constricciones abdominales producidas por una inyección i.p. de ácido acético. De un modo similar, la gabapentina no disminuyó significativamente las constricciones inducidas por ácido acético. Estos resultados sugieren que este ensayo puede no ser sensible a los efectos analgésicos de estos compuestos anti-convulsivos.
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Ejemplo 22 Modelo de Dolor Inflamatorio inducido por Coadyuvante Completo de Freund (CFA)
La inyección intraplantar de CFA en ratas da como resultado una reacción inflamatoria de larga duración, caracterizada por edema y una pronunciada hipersensibilidad a los estímulos térmicos y mecánicos. Esta hipersensibilidad tiene su máximo entre 24-72 horas después de la inyección y puede permanecer durante varias semanas. Este análisis pronostica el efecto analgésico, antialodínico y/o antihiperalgésico de los compuestos de ensayo.
El compuesto de ensayo y los controles se disolvieron en el volumen apropiado de HPMC al 0,5% o solutol al 10% en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 0,5%. Las soluciones se prepararon para proporcionar la dosis final en un volumen de 2,5 mL/kg o 5 mL/kg p.o. para las ratas. Se utilizaron, ratas Sprague-Dawley de Charles Rivers Laboratories (Portage, ME), con un peso entre 250 y 350 gramos en el momento del estudio, para los estudios con calor radiante en la pata con CFA.
Todos los animales tuvieron un período de cuarentena/aclimatación de una semana antes de ser transferidos a un depósito general. Las ratas en el estudio con CFA se movieron a una sala de evaluación el día de la inyección de CFA, donde permanecieron mientras duró el estudio. Los animales se alojaron en jaulas de microaislamiento en grupos de cuatro ratas por jaula o 5 ratones por jaula con lechos de mazorca de maíz y libre acceso al alimento y al agua. El entorno se mantuvo a una temperatura constante de 21ºC, con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas.
Los animales utilizados en las pruebas con CFA-RH se mantuvieron con sus compañeros de jaula originales a lo largo del período de estudio (cuatro ratas por jaula, 5 ratones por jaula; las jaulas fueron Nalgene® con lechos de mazorca de maíz). Los animales de varias jaulas se asignaron al azar en todos los grupos de tratamiento; esto es, los roedores de una jaula dada se asignaron pseudo-aleatoriamente a diferentes grupos de tratamiento. Para la evaluación con CFA, sólo las ratas que mostraron al menos una reducción de 25% de la latencia de respuesta desde la línea base (es decir, hiperalgesia) se incluyeron en evaluaciones y análisis adicionales. En todas las pruebas, el investigador que realizó el análisis de comportamiento desconocía el tratamiento administrado a todos los animales por separado.
El día del estudio, a las ratas se les administró una inyección intraplantar de 100 \muL (1 \mug/\muL) de CFA (CFA:
solución salina 1:1) en su pata trasera izquierda. Después de un período de incubación de 24 horas, se obtuvieron las latencias de respuesta en un estimulador de pata de calor radiante (RH) y se compararon con las latencias de la línea base (pre-CFA). La respuesta se registró automáticamente mediante el dispositivo de RH cuando la rata elevaba su pata desde la superficie del vidrio. Después de la evaluación de la latencia post-CFA, a las ratas se les administró oralmente (2,5 mL/kg) del Compuesto Núm. 8 o vehículo (HPMC). El porcentaje de inversión de la hiperalgesia se calculó para cada animal como [(respuesta tratamiento) - (respuesta post-CFA)]/[(respuesta pre-CFA) - (respuesta post-CFA)] x 100. Después se calculó el porcentaje de inversión media de la hiperalgesia para cada grupo de tratamiento (n= 5-6 ratas/grupo).
La dosis eficaz que produce un efecto de 50% (DE_{50}) y sus estadísticas asociadas se calcularon utilizando soporte lógico PharmTools Plus (The McCary Group). Las estadísticas (ANOVA de dos vías) para el análisis del ácido acético calcularon utilizando Graph Pad Prism v4.0. Los datos de los estudios de transcurso del tiempo en el modelo de dolor inflamatorio inducido por CFA se analizaron mediante ANOVA de una vía, con mediciones repetidas, intrasujeto. Los efectos principales significativos (p < 0,05) se analizaron adicionalmente utilizando la prueba de comparación múltiple de Dunnett. Los datos se presentan como la media +/- E.T.M.
El Compuesto Núm. 8 se evaluó en el modelo de CFA de dolor inflamatorio. En ratas normales, las latencias medias de retirada de la pata estuvieron entre 14,6 y 15,6 seg. Veinticuatro horas después del CFA, las latencias medias de retirada de la pata habían aumentado entre 6,0 y 6,8 sec, indicando que se había desarrollado hipersensibilidad térmica. La administración oral de vehículo no modificó significativamente las latencias de retirada de la pata. Como comparación, una dosis administrada oralmente de 560 mg/kg de gabapentina invirtió dependientemente del tiempo la hipersensibilidad, observándose una inversión máxima de 68,6% (en comparación con la línea base post-CFA a las 24-horas) 4 horas después de la administración oral. Una dosis oral de 560 mg/kg de Compuesto Núm. 8 también invirtió dependientemente del tiempo la hipersensibilidad térmica, observándose una inversión máxima de 86,0% (en comparación con la línea base post-CFA a las 24-horas) 4 horas después de la administración oral.
El Compuesto Núm. 8 atenuó dependientemente del tiempo la hipersensibilidad térmica inducida por CFA indicando que se podría esperar que el compuesto Núm. 8 fuera útil para tratar el dolor inflamatorio.
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Ejemplo 23 Modelo de Hiperalgesia Inducida por Formalina
Se obtuvieron ratones CF-1 macho adultos que pesaban 2-0 g de Charles River (Wilmington, MA). Todos los animales se albergaron con un ciclo de luz:oscuridad 12:12 y se les permitió libre acceso al agua y al alimento, excepto cuando se les retiró de la jaula de alojamiento para los procedimientos experimentales.
El Compuesto Núm. 8 se trituró en un pequeño volumen de metilcelulosa al 0,5%, se sometió a sonicación durante 10 min y se llevó a un volumen final con metilcelulosa al 0,5%. El Compuesto Núm. 8 se administró i.p. en un volumen de 0,01 mL/10 g peso corporal a los ratones de ensayo. Dos horas después de la administración i.p. del Compuesto Núm. 8 o vehículo, - se realizó una inyección de formalina al 0,5% en la región plantar de la pata trasera derecha.
En este modelo, la inyección de formalina provoca un claro perfil conductual bifásico caracterizado por la lamedura por el ratón de la pata afectada. Inmediatamente después de la inyección, el ratón lame la pata durante aproximadamente 10 minutos. Esto corresponde a la fase 1 (respuesta aguda) y está seguido de un breve período de latencia en el que hay una poca actividad conductual. Sigue un período más prolongado de aproximadamente 20-30 minutos de lamedura de la pata que constituye la fase 2 (inflamatorio).
Antes de la administración del Compuesto Núm. 8 a 15 mg/kg (n=8), 30 mg/kg (n=8), 200 mg/kg (n=8), 300 mg/kg (n=4) o vehículo (n=8), cada ratón experimentó un período de acondicionamiento de 15 minutos en uno de varios tubos de Plexiglás de 15,24 cm de largo (10,16 cm de diámetro) que se colocaron enfrente de un espejo. Después del período de acondicionamiento, se administraron i.p. el Compuesto Núm. 8 o vehículo y el ratón se devolvió a su tubo de alojamiento. Dos horas después de la administración, se inyectó formalina sub-dérmicamente (20 \muL, aguja del calibre 27) en la superficie plantar de la pata trasera derecha. El bisel de la aguja se colocó de frente a la superficie de la piel. Después de la inyección de la formalina se observó cada animal durante los primeros 2 minutos de cada período de 5 minutos durante un total de 45 minutos. Se registró la duración cumulativa de la lamedura para cada período de 2 minutos. Se alternó un animal que recibía el volumen requisito de vehículo con cada ratón medicado con el Compuesto Núm. 8. A los animales se les aplicó eutanasia después de la conclusión del experimento.
Las determinaciones del área bajo la curva (ABC) se realizaron utilizando la Versión 3.03 de GraphPad Prism. El ABC se calculó para los grupos tanto medicados como de control para las fases aguda e inflamatoria. También se calculó el ABC de los animales individuales para cada fase y se convirtió en un porcentaje del ABC total de control. Los porcentajes medios y los ETM para el Compuesto Núm. 8 dosificado y el vehículo dosificado se calcularon y sometieron a ensayo para su significación estadística.
El Compuesto Núm. 8 fue eficaz contra el dolor en fase 1, agudo asociado con la inyección de formalina. Para estos componentes, la dosis eficaz media (DE_{50}) y el intervalo de confianza de 95% (IC) para producir una reducción de 50% o mayor del ABC se calculó para que fuera 111 mg/kg (con un intervalo de 62,0-245 mg/kg) después de la administración i.p.
El Compuesto Núm. 8 disminuyó la fase secundaria de hiperalgesia inducida por formalina de una manera dependiente de la dosis. La dosis eficaz media (DE_{50}) y el intervalo de confianza de 95% (IC) para producir una reducción de 50% o mayor del ABC se calculó para que fuera 101 mg/kg (con un intervalo de 53,6-225 mg/kg) después de la administración i.p.
Los resultados de este estudio indican que el Compuesto Núm. 8 posee la capacidad de reducir la hiperalgesia inducida por formalina, e indica que se podría esperar que el Compuesto Núm. 8 fuera útil para el tratamiento del dolor inflamatorio agudo y crónico.
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Ejemplo 24
El Compuesto Núm. 8 preparado como en el Ejemplo 7 se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gelatina dura del número 0.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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58 
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor, donde:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
\quad
a es un número entero de 1 a 2;
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59 
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\quad
se selecciona del grupo que consiste en
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\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
61 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde b es un número entero de 0 a 4; y donde c es un número entero de 0 a 2;
\quad
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;
\quad
siempre que cuando
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
a es 1,
\quad
donde el término alquilo inferior hace referencia a una composición de cadena carbonada de 1-4 átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor de acuerdo con la Reivindicación 1, donde:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
\quad
a es un número entero de 1 a 2;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
64
\quad
se selecciona del grupo que consiste en
65
\quad
donde b es un número entero de 0 a 2; y donde c es un número entero de 0 a 1;
\quad
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;
\quad
siempre que cuando
66
\quad
es
67
\quad
o
68
\quad
a es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor de acuerdo con la Reivindicación 2, donde:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
\quad
a es un número entero de 1 a 2;
69 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
70
\quad
donde b es un número entero de 0 a 2; y donde c es 0;
\quad
cada R^{5} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior y nitro;
\quad
siempre que cuando
\vskip1.000000\baselineskip
71 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es
\vskip1.000000\baselineskip
72
\quad
a es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor de acuerdo con la Reivindicación 3, donde:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
\quad
a es un número entero de 1 a 2;
73 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
se selecciona del grupo que consiste en 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(benzo[1,3]-dioxolilo), 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]-dioxepinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) y 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolil);
\quad
siempre que cuando
74 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
es 2-(3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo), a es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
5. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor de acuerdo con la Reivindicación 4, donde:
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
\quad
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
\quad
a es un número entero de 1 a 2;
75 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
se selecciona del grupo que consiste en 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo), 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo) y 2-(6,7-dicloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxinilo).
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto para su uso en el tratamiento del dolor de acuerdo con la Reivindicación 1, donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida; y sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor.
8. El compuesto para su uso en el tratamiento del dolor de acuerdo con la Reivindicación 1 o 7, donde el dolor se selecciona entre cualquiera de dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio y dolor neuropático.
9. El compuesto para su uso en el tratamiento del dolor de acuerdo con la Reivindicación 8, donde el dolor neuropático es la neuropatía diabética.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula (II)
76
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento del dolor.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto para su uso en el tratamiento del dolor de acuerdo con la Reivindicación 10, donde el dolor se selecciona entre cualquiera de dolor agudo, dolor crónico, dolor inflamatorio y dolor neuropático.
ES06847800T 2005-12-19 2006-12-19 Uso de derivados de sulfamida heterociclicos benzofusionados para el tratamiento del dolor. Active ES2335699T3 (es)

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