ES2335422T3 - Composiciones de recubrimiento de fosfolipido y resistentes al ensuciamiento. - Google Patents
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Abstract
Un polímero biocompatible que tiene una cadena principal polímera biodegradable o no degradable, que comprende: un polímero biodegradable o no degradable; restos fosfolípidos; y al menos un resto resistente al ensuciamiento.
Description
Composiciones de recubrimiento de fosfolípido y
resistentes al ensuciamiento.
La presente invención se refiere, de manera
general, a una composición que comprende al menos un fosfolípido,
tal como fosforil colina, que es útil para el recubrimiento de un
dispositivo implantable, tal como un stent de elución de
fármaco.
Los stents implantados se han usado para portar
agentes medicinales, tales como agentes trombolíticos. La Patente
de EE.UU. No. 5.163.952 de Froix, divulga un dispositivo stent
plástico que se expande de acuerdo con una memoria térmica
formulado para portar un agente medicinal en el material del propio
stent. Pinchuk, en la Patente de EE.UU. No. 5.092.877, divulga un
stent de un material polímero que puede tener un recubrimiento
asociado con el suministro de fármacos. Otros patentes que han sido
dirigidas hacia dispositivos de la clase que usa polímeros
bio-degradables o bio-adsorbibles
incluyen a Tang y otros, Patente de EE.UU. No. 4.916.193, y
MacGregor, Patente de EE.UU. No. 4.994.071.
Una patente de Sahatjian, Patente de EE.UU. No.
5.304.121, divulga un recubrimiento aplicado a un stent constituido
por un polímero hidrogel y un fármaco preseleccionado tal como
inhibidores del crecimiento de células o heparina. Un procedimiento
adicional de fabricación de un stent intravascular recubierto que
porta un material terapéutico es el descrito por Berg y otros,
Patente de EE.UU. No. 5.464.650, concedida el 7 de Noviembre de
1995 y que corresponde a la Solicitud de Patente Europea No. 0 623
354 A1 publicada el 9 de Noviembre de 1994. En dicha divulgación,
un material de recubrimiento polímero se disuelve en un disolvente
y el material terapéutico se dispersa en el disolvente; el
disolvente se evapora después de la aplicación.
Un artículo de Michael N. Helmus titulado
"Medical Device Design - A Systems Approach: Central Venous
Catheters", 22nd International Society for the Advancement of
Material and Process Engineering Technical Conference (1990),
se refiere a sistemas de polímero/fármaco/membrana para la
liberación de heparina. Dichos sistemas de polímero/fármaco/membrana
requieren dos tipos distintos de capas para su función.
Se ha reconocido que el contacto de la sangre
con la superficie de un cuerpo extraño in vivo tiene una
tendencia a inducir respuestas trombongénicas, y que, conforme se
incrementa el área superficial de un dispositivo extraño en contacto
con la sangre del huésped, se incrementa igualmente la tendencia a
la coagulación y a la formación de coágulos junto a estas
superficies. Esto ha conducido al uso de agentes trombolíticos o
anti-coagulantes sistémicos inmovilizados tal como
la heparina sobre superficies en contacto con la sangre tal como
dispositivos de membrana de hemodiálisis, oxigenadores de la sangre,
para reducir este fenómeno. Una vía en este sentido es la descrita
por Winters y otros, en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.182.317;
5.262.451 y 5.338.770, en las cuales los grupos funcionales amina
del material activo están unidos covalentemente mediante el uso de
óxido de polietileno (PEO) sobre una superficie de siloxano.
Otra vía es la descrita en la Patente de EE.UU.
No. 4.613.665 de Larm, en la cual la heparina está de manera
covalente químicamente unida a materiales de superficie de plásticos
que contienen grupos amino primarios para impartir una superficie
no trombogénica al material. Otras vías para la unión de heparina
han sido descritas por Barbucci y otros, en "Coating of
commercially available materials with a new heparinizable
material", Journal of Biochemical Materials Research, vol.
25, págs. 1259-1274, (1991); Hubbell, J.A.,
"Pharmacological Modification of Materials", Cardiovascular
Phatology, vol. 2, No. 3 (Supl.), págs.
121S-127S, (1993); Gravlee, G.P.,
"Heparin-Coated Cardiopulmonary Bypass
Circuits", Journal of Cardiothoracic and Vascular
Anesthesia, vol. 8, No. 2, págs. 213-222,
(1994). Las oclusiones de los vasos sanguíneos son comúnmente
tratadas incrementando mecánicamente el flujo sanguíneo en los
vasos afectados, tal como mediante el uso de un stent. Los stents
se usan no solamente para intervención mecánica sino también como
vehículos para suministrar terapia biológica. Para efectuar un
suministro controlado de un agente activo en terapia a base de
stent, el stent puede recubrirse con un recubrimiento polímero
biocompatible. El recubrimiento polímero biocompatible puede
funcionar o bien como una capa permeable o bien como un portador
para permitir un suministro controlado del agente. Un reto
continuado en la técnica de stens implantables es proporcionar un
recubrimiento que posea buenas propiedades biobenéficas, lo cual se
refiere a buenas biocompatibilidades tanto en las fases de tiempo
agudas como crónicas.
Generalmente, un polímero que forma una
composición de recubrimiento para un dispositivo implantable ha de
ser al menos biológicamente benigno. Adicionalmente, el polímero
podría tener un efecto terapéutico o bien de manera aditiva o bien
de manera sinérgica con el agente bioactivo. Preferiblemente, el
polímero es biocompatible. Con el fin de proporcionar un
recubrimiento que sea biológicamente benigno, se han usado diversas
composiciones con éxito limitado. Por ejemplo, se han descrito
composiciones de recubrimiento que contienen poli(etileno
glicol) (véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. No. 6.099.562).
Una de las necesidades en la técnica es el proporcionar un
recubrimiento que tenga propiedades biológicas favorables a largo
plazo.
La fosforil colina (PC) tiene una funcionalidad
zwiteriónica que mimetiza la superficie exterior de contacto con la
sangre de la estructura de la bicapa lípida en los corpúsculos de
sangre. La PC posee numerosas propiedades biobenéficas tales como
hemocompatibilidad, no trombogenicidad, aceptación de tejido
arterial y estabilidad in vivo a largo plazo. La PC se ha
usado para incrementar la biocompatibilidad de polímeros,
especialmente la de copolímeros acrílicos.
Otro antecedente de la técnica anterior es el
siguiente. La Patente WO 2004/021976 divulga un polímero
biocompatible que puede formar partículas, vesículas, superficies y
membranas y el cual proporciona, de esta forma, un vehículo para la
liberación controlada de agentes activos biológicamente. El polímero
comprende al menos un poliéster biodegradable, el cual tiene un
grupo funcional terminal a base de restos hidrófilos procedentes de
un fosfolípido.
La Patente WO 02/40558, describe un
procedimiento de polimerización en emulsión, en el cual los
monómeros incluyen un éster de fosfato de amonio insaturado. Los
recubrimientos fabricados a partir del látex de polímero resultante
tienen propiedades biocompatibilizantes. La Patente WO 01/78800,
describe la producción de una superficie mimética de membrana
anti-trombótica sobre un dispositivo o implante
médico con el fin de mejorar la biocompatibilidad. El Documento
EP-A-0947205, describe un
recubrimiento de copolímero para un artículo médico biocompatible,
habiéndose obtenido el copolímero de monómeros de metacrilato o
acrilato que portan un grupo funcional para la posterior unión a
una biomolécula, tal como heparina.
La Patente WO 03/022324, describe dispositivos
médicos tales como stents y catéteres, los cuales están provistos
de un recubrimiento que comprende una substancia terapéutica, por
ejemplo un agente inmunomodulante tal como Rapamicina. La Patente
WO 01/52915, describe implantes recubiertos tales como stents,
comprendiendo el recubrimiento un polímero que contiene grupos
catiónicos y zwiteriónicos colgantes y un compuesto activo
farmacéuticamente. La Patente de EE.UU. No. 6.270.788, describe un
artículo médico implantable que tiene una superficie copolímera
recubierta a la cual está unida una biomolécula. La biomolécula
puede ser, por ejemplo, heparina, PGE1 u óxido de polietileno.
Hilborn y otros, en "Biodegradable
Phosphatidylcholine Functional
Poly(\varepsilon-caprolactone)",
Polymeric Materials, Science and Engineering, Washington
D.C., USA, vol. 88, págs. 109 a 110, (2003), describe la síntesis,
la metodología para la caracterización de las propiedades de la
superficie y los ensayos de compatibilidad con la sangre, de un
polímero biodegradable obtenido de
\varepsilon-caprolactona y que está
funcionalizado con un grupo fosfatidilcolina terminal.. Berrocol y
otros, en "Improving the Blood Compatibility of
lon-Selective Electrodes...", Analitical
Chemistry, ACS, Columbus US, vol. 74, No. 15, págs.
3644-3648, (Agosto 2002), describe el uso de un
hidrogel biocompatible que contiene grupos fosforilcolina como un
recubrimiento sobre la superficie de membranas de electrodos
selectivos de iones (ISE). El grupo fosforilcolina potencia la
biocompatibilidad de las membranas mediante la reducción de la
adsorción de proteína sobre la superficie modificada del
hidrogel.
El polímero y los procedimientos de fabricación
del polímero divulgados en la presente memoria están dirigidos a
los problemas anteriormente descritos.
Lo proporcionado en la presente invención es un
polímero biocompatible que comprende restos fosfolípidos, al menos
un resto resistente al ensuciamiento y una cadena principal polímera
biodegradable o no degradable. Los restos fosfolípidos pueden ser
cualquier fosfolípido sintético y/o natural. En una realización, los
fosfolípidos incluyen fosforil colina, fosforil serina, fosforil
inositol, di-fosforil glicerol, fosforil etanolamina
zwiteriónica, y combinaciones de los mismos.
En otra realización, el polímero no degradable
puede ser un polímero que comprende cualquiera de los monómeros
siguientes, por ejemplo, metilmetacrilato (MMA), etilmetacrilato
(EMA), butilmetacrilato (BMA),
2-etilhexilmetacrilato, laurilmetacrilato (LMA),
hidroxil etil metacrilato (HEMA), PEG acrilato (PEGA), PEG
metacrilato, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina
(MPC) y n-vinil pirrolidona (VP), ácido metacrílico
(MA), ácido acrílico (AA), hidroxipropil metacrilato (HPMA),
hidroxipropil metacrilamida, 3-trimetilsililpropil
metacrilato (TMSPMA), y combinaciones de los mismos. El polímero no
degradable puede ser, por ejemplo, cualquier copolímero de etileno y
alcohol vinílico (EVOH), poliuretanos, siliconas, poliésteres,
poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de
etileno-alfaolefina, polímeros y copolímeros
acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, cloruro de
polivinilo, polivinil éteres, polivinil metil éter, haluros de
polivinilideno, fluoruro de polivinilideno, cloruro de
polivinilideno, polifluoroalquenos, poliperfluoroalquenos,
poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, polivinil aromáticos,
poliestireno, ésteres de polivinilo, acetato de polivinilo,
copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, copolímeros
de etileno-metilmetacrilato, copolímeros de
acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, y copolímeros
de etileno-acetato de vinilo, poliamidas tales como
Nilón 66 y policaprolactama, resinas alquídicas, polioximetilenos;
poliimidas; poliéteres, resinas epoxi, rayón,
rayón-triacetato, y combinaciones de los mismos. En
otra realización, pueden copolimerizarse polímeros sensibles
medioambientalmente tales como N-isopropil
acrilamida (NI-PAAm) sensible a la temperatura,
polímeros de dimetil aminoetil metacrilato (DMAEM) sensible al pH,
con los restos de PC anteriores.
En una realización adicional, el polímero
biocompatible puede ser cualquier polímero biodegradable que
comprende cualquiera de los monómeros siguientes, por ejemplo,
glicólido, láctido, butirolactona, caprolactona, hidroalcanoato,
3-hidroxibutirato,
4-hidroxibutirato,
3-hidroxivalerato,
3-hidroxihexanoato, y combinaciones de los mismos.
Los polímeros biodegradables pueden ser, por ejemplo, cualquiera de
los poliésteres, polihidroxialcanoatos (PHAs),
poli(\alpha-hidroxiácidos),
poli(\beta-hidroxiácido) tal como
poli(3-hidroxibutirato) (PHB);
poli(3-hidroxibutirato-co-valerato)
(PBBV), poli(3-hidroxipropionato) (PHP),
poli(3-hidroxihexanoato) (PHH), o
poli(4-hidroxiácidos),
poli(4-hidroxibutirato),
poli(4-hidroxivalerato),
poli(4-hidroxihexanoato),
poli(hidroxivalerato), poli(éster amidas) que opcionalmente
pueden contener alquilo; aminoácido; PEG y/o grupos alcohol;
policaprolactona, poliláctido, poliglicólido,
poli(láctido-co-glicólido),
polidioxanona (PDS), poliortoéster, polianhidrido, poli(ácido
glicólico-co-trimetileno
carbonato), polifosfoéster, polifosfoéster uretano,
poli(aminoácidos), policianoacrilatos,
poli(trimetileno carbonato), poli(iminocarbonato),
poli(tirosina carbonatos), policarbonatos,
poli(tirosina arilatos), poliuretanos, copoli(éter-ésteres),
polialquileno oxalatos, polifosfazenos, PHA-PEG, y
combinaciones de los mismos.
Los restos resistentes al ensuciamiento
representativos son PEG, óxidos de polialqueno,
hidroxietilmetacrilato (HEMA), poli(n-propilmetacrilamida),
poliestireno sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol
vinílico),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
dextrano sulfonatado, y combinaciones de los mismos. El polímero
biocompatible puede comprender además un resto
anti-trombogénico. Los restos
anti-trombogénicos representativos son heparina,
salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donantes de NO,
trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y combinaciones
de los mismos. Pueden usarse diversas formas de heparina. Por
ejemplo, la heparina puede estar unida al polímero mediante un
espaciador PEG.
El polímero biocompatible puede comprender
además un agente bioactivo. Los agentes bioactivos representativos
incluyen, pero sin limitarse a ellos, proteínas, péptidos, agentes
anti-inflamatorios, antivirales, fármacos
anticáncer, agentes anticoagulantes, depuradores de radicales
libres, agentes anti-inflamatorios esteroideos,
antibióticos, donantes de óxido nítrico, súper óxido dismutasas,
mimetizadores de súper óxido dismutasas, agentes citostáticos,
pro-fármacos, co-fármacos, y una
combinación de los mismos, por ejemplo, ABT-578,
dexametasona, clobetasol, paclitaxel, estradiol,
4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
(4-amino-TEMPO),
4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
(TEMPOL), tacrolimus, sirolimus, derivados de sirolimus,
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
(EVEROLIMUS),
40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina,
40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina,
unos pro-fármacos de
40-O-tetrazol-rapamicina,
co-fármacos, y una combinación de los mismos.
Las composiciones polímeras descritas en la
presente memoria pueden usarse para formar un recubrimiento sobre
un dispositivo implantable tal como un dispositivo de elución de
fármaco (DES). El dispositivo implantable puede usarse para el
tratamiento de un trastorno en un humano, siendo la implantación en
el humano mediante un dispositivo implantable tal como se describe
en la presente memoria. Un trastorno de este tipo incluyen por
ejemplo, ateroesclerosis, trombosis, restenosis, hemorragia,
disección o perforación vascular, aneurisma vascular, placa
vulnerable, oclusión total crónica, claudicación, proliferación
anastomótica para venas e injertos artificiales, obstrucción del
conducto biliar, obstrucción del uréter, obstrucción por tumor, y
combinación de los mismos.
Lo proporcionado en la presente memoria es un
polímero biocompatible que tiene una cadena principal polímera
biodegradable o no degradable que comprende al menos un resto
fosfolípido, un resto resistente al ensuciamiento y un polímero
degradable o no degradable. La cadena principal polímera puede ser
degradable o no degradable formada por cualquier polímero
biocompatible. Opcionalmente, la cadena principal polímera es capa
de degradación en componentes que son activos farmacológicamente y
terapéuticos para el proceso de restenosis o de trombosis
sub-aguda tal como PolyAspirin^{TM}. El
fosfolípido incluye, por ejemplo, fosforil colina, fosforil serina,
fosforil inositol, di-fosforil glicerol, fosforil
etanolamina zwiteriónica, etc, y combinaciones de los mismos. El
polímero biocompatible puede usarse para formar un recubrimiento
sobre un dispositivo implantable tal como un stent de elución de
fármaco. Opcionalmente, el recubrimiento puede incluir uno o más
agentes bioactivos y/o un polímero resistente al ensuciamiento, un
polímero anti-trombogénico, o una combinación de los
mismos.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se divulga en la presente memoria un copolímero que
comprende un resto polímero biocompatible y un fosfolípido. El
polímero biocompatible puede ser un polímero biodegradable o un
polímero no degradable. Los fosfolípidos pueden ser cualquier
fosfolípido sintético o natural.
En una realización, el polímero biocompatible
útil para la fabricación del copolímero que comprende un resto
fosfolípido es un polímero biodegradable, el cual puede ser
cualquier polímero biodegradable conocido en la técnica. Los
polímeros biodegradables representativos incluyen, pero sin
limitarse a ellos, poliésteres, polihidroxialcanoatos (PHAs),
poli(éster amidas) que opcionalmente pueden contener alquilo;
aminoácido; PEG y/o grupos alcohol, policaprolactona,
poli(L-láctido),
poli(L,D-láctido), copolímeros de bloque de
poli(D,L-láctido-co-PEG),
poli(D,L-láctido-co-trimetileno
carbonato), poliglicólido,
poli(láctido-co-glicólido),
polidioxanona (PDS), poliortoéster, polianhídrido, poli(ácido
glicólico-co-trimetileno carbonato),
polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos),
policianoacrilatos, poli(trimetileno carbonato),
poli(iminocarbonato), poli-carbonatos,
poliuretanos, copoli(éter-ésteres) (por ejemplo, PEO/PLA),
polialquileno oxalatos, polifosfazenos, PHA-PEG y
combinaciones de los mismos. El PHA puede incluir
poli(\alpha-hidroxiácidos),
poli(\beta-hidroxiácido) tal como
poli(3-hidroxibutirato) (PHB);
poli(3-hidroxibutirato-co-valerato)
(PBBV); poli(3-hidroxipropionato) (PHP);
poli(3-hidroxihexa-noato)
(PHH), o poli(4-hidroxiácido) tal como
poli(4-hidroxibutirato);
poli(4-hidroxivalerato);
poli(4-hidroxihexanoato),
poli(hidroxivalerato), poli(tirosina cabonatos),
poli(tirosina arilatos).
En otra realización, el polímero biocompatible
útil como resto del copolímero que comprende restos fosfolípidos,
es un polímero no degradable. Los polímeros no degradables,
biocompatibles representativos incluyen, pero sin limitarse a
ellos, copolímero de etileno y alcohol vinílico (comúnmente conocido
por el nombre genérico EVOH o mediante el nombre comercial EVAL),
poliuretanos, siliconas, poliésteres, poliolefinas, poliisobutileno
y copolímeros de etileno-alfaolefina, copolímeros
tribloque de
estireno-isobutileno-estireno,
polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de
haluro de vinilo tal como cloruro de polivinilo,
poli(vinildifluoruro-co-hexafluoropropano),
poli(clorotrifluoroetileno-co-hexafluoropropano),
polivinil éteres tal como polivinil metil éter, haluros de
polivinilideno tal como fluoruro de polivinilideno y cloruro de
polivinilideno, polifluoroalquenos, poliperfluoroalquenos,
poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, polivinil aromáticos tal como
poliestireno, ésteres de polivinilo tal como acetato de polivinilo,
copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, tal como
copolímeros de etileno-metilmetacrilato,
copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS,
y copolímeros de etileno-acetato de vinilo,
poliamidas tales como Nilón 66 y policaprolactama, resinas
alquídicas, polioximetilenos; poliimidas; poliéteres, resinas
epoxi, rayón, rayón-triacetato, poliuretanos, seda,
seda-elastina, polifosfazenos y combinaciones de
los mismos.
En una realización adicional, el copolímero
descrito en la presente memoria comprende uno o más de los monómeros
hidrófobos siguientes: metilmetacrilato (MMA),
etil-metacrilato (EMA), butilmetacrilato (BMA),
2-etilhexilmetacrilato, laurilmetacrilato (LMA), o
combinaciones de los mismos. Mediante la variación del contenido en
copolímero de los monómeros hidrófobos, pueden modularse
propiedades mecánicas tales como alargamiento a la rotura y
resistencia. Por ejemplo, un monómero que tenga una cadena lateral
relativamente larga potenciaría la flexibilidad de un recubrimiento
que comprenda el copolímero. Por el contrario, un monómero que tenga
una cadena relativamente corta potenciaría la rigidez y resistencia
de un recubrimiento que comprenda el copolímero.
En una realización adicional, el copolímero
descrito en la presente memoria comprende uno o más de los monómeros
hidrófilos siguientes: monómeros resistentes al ensuciamiento tal
como hidroxil etil metacrilato (HEMA), PEG acrilato (PEGA), PEG
metacrilato, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina
(MPC) y n-vinilpirrolidona (VP), monómeros que
portan ácido carboxílico tal como ácido metacrílico (MA), ácido
acrílico (AA), monómeros que portan hidroxilo tal como HEMA,
hidroxipropil metacrilato (HPMA), hidroxipropil metacrilamida,
3-trimetilsililpropil metacrilato (TMSPMA), y
combinaciones de los mismos. Los monómeros que portan ácido
carboxílico o los monómeros que portan hidroxilo pueden usarse para
reticular el copolímero una vez que se han aplicado al substrato
para recubrirlo. Esto retardará la disolución de un recubrimiento
muy hidrófilo.
En otra realización, los fosfolípidos útiles
para la fabricación de un copolímero con un polímero biocompatible
pueden ser fosfolípidos sintéticos neutros, cargados positivamente o
cargados negativamente. Los fosfolípidos sintéticos útiles
representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, fosforil
colina semi-sintétca tal como cardiolipina o
esfingosina.
En otra realización, los fosfolípidos útiles
para la fabricación de un copolímero con un polímero biocompatible
pueden ser fosfolípidos sintéticos neutros, cargados positivamente o
cargados negativamente. Los fosfolípidos naturales útiles
representativos incluyen, pero sin limitarse a ellos, fosforil
colina, fosforil serina, fosforil inositol,
di-fosforil glicerol, posforil etanolamina
zwiteriónica, y combinaciones de los mismos.
En una realización adicional, el fosfolípido
útil para la fabricación de un copolímero con un polímero
biocompatible puede ser fosforil colina. La fosforil colina (PC)
tiene una funcionalidad zwiteriónica que mimetiza la superficie
exterior de una bicapa lípida. Tiene buena hemocompatibilidad, no
trombogenicidad, aceptación de tejido arterial y estabilidad in
vivo a largo plazo. Se ha usado para incrementar la
biocompatibilidad de polímeros, especialmente la de copolímeros
acrílicos.
El copolímero descrito en la presente memoria
puede sintetizarse mediante la introducción del resto fosfolípido
dentro de un polímero. Los restos fosfolípidos pueden introducirse
dentro del polímero mediante una funcionalidad reactiva, la cual
puede ser, por ejemplo, grupos hidroxilo, grupos amino, grupos halo,
grupos carboxilo, grupos tiol, aldehído,
N-hidroxisuccinimida (NHS). Como alternativa, puede
introducirse un resto fosfolípido dentro de un monómero tal como un
oxirano. La polimerización del monómero puede generar un polímero
que porta restos fosfolípidos.
En una realización, el monómero que porta una
funcionalidad hidroxilo protegida, puede copolimerizarse con un
oxirano, por ejemplo láctido o caprolactona, etc., o incorporarse
dentro de un polímero tal como una cadena principal de poliéster
amida. A continuación, la funcionalidad hidroxilo puede
desprotegerse y posteriormente convertirse en una funcionalidad
fosfolípido, por ejemplo, una funcionalidad PC. El grupo de
protección puede ser uno cualquiera de los que son fácilmente
separables y, en consecuencia, no interferirán con la
polimerización.
La síntesis de monómeros polimerizables que
portan grupos hidroxilo protegidos se ilustra en los Esquemas 1 y
2. El Esquema 1 ilustra un procedimiento a modo de ejemplo de
introducción de una funcionalidad PC dentro de un monómero
polimerizable mediante la síntesis de una caprolactona con
funcionalidad hidroxilo protegida con éster bencilo. El
ciclohexano-1,4-diol puede oxidarse
mediante un agente oxidante, por ejemplo una mezcla de NaBrO_{3}
y (NH_{4})_{2}Ce(NO_{3})_{6}, para
formar 4-hidroxil-ciclohexanona. El
grupo hidroxilo puede protegerse usando un agente de protección tal
como bromuro de bencilo para proteger el grupo hidroxilo, formando,
por ejemplo, 4-benzoxiciclohexanona, la cual puede
reaccionar con un peroxiácido tal como peroxiácido
4-clorobenzoico para formar una caprolactona que
porta una funcionalidad hidroxilo protegida con un grupo bencilo.
Otros agentes de protección útiles incluyen, por ejemplo,
terc-butildimetilsililo (TBDMS),
N-terc-butoxicarbonato (t-BOC), y
N(9-fluorenilmetoxicarbonilo)
(FMOC).
(FMOC).
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Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 2 ilustra otra realización del
procedimiento descrito en la presente memoria. Un aldehído hidroxilo
protegido tal como benzoxiacetaldehido puede producir la ciclación
con un compuesto halo acilo tal como bromuro de acetilo en la
presencia de un catalizador tal como AlCl_{3}/AgSbF_{6} (en la
presencia de una base tal como diisopropiletilamina (DIEA), para
formar una butirolactona tal como
\beta-benzoximetilbutirolactona.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los monómeros que portan una funcionalidad
reactiva protegida pueden producir una polimerización solos o
mediante copolimerización con otros comonómeros para formar
polímeros o copolímeros que portan funcionalidades protegidas. Por
ejemplo, la \varepsilon-caprolactona y
\beta-butirolactona substituida pueden
copolimerizarse con glicólido, láctido, o un oxirano tal como
butirolactona, valerolactona, o caprolactona para formar un polímero
o copolímero con diferentes composiciones. En una realización, una
caprolactona bencilo protegida puede polimerizar en la presencia de
un catalizador tal como dioctilestannano
(Sn(Oct)_{2}) para dar una policaprolactona con
grupos hidroxilo bencilo progetidos. Los grupos bencilo pueden
separarse por escisión bajo condiciones ácidas para generar grupos
hidroxilo libres (Esquema 3).
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Esquema
3
\newpage
En otra realización, cualquier compuesto
adecuado que tenga tres grupos hidroxilo puede protegerse con un
grupo de protección tal como un grupo bencilo. Los dos grupos
hidroxilo libres restantes pueden reaccionar con un aminoácido y
posteriormente incorporarse dentro de una cadena principal de
poli(éster amida) (Esquema 4). Como alternativa, puede usarse una
molécula con dos grupos amina y un grupo hidroxilo para incorporar
un grupo hidroxilo protegido dentro de la cadena principal del
poli(éster amida) (Esquema 4). A continuación, el grupo de
protección puede separarse tal como se ha descrito anteriormente
para generar grupos hidroxilo libres.
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Esquema
4
Los restos fosfolípidos pueden introducirse
fácilmente dentro del polímero mediante los grupos funcionales
reactivos a través del acoplamiento simple de los restos
fosfolípidos con el grupo funcional, con o sin un enlace. Los
enlaces representativos pueden ser hidroxilo, amino, carboxilo,
tiol, u otros grupos, con o sin un espaciador tal como
poli(etileno glicol), etc. Como alternativa, los restos
fosfolípidos pueden sintetizarse in situ mediante reacciones
orgánicas convencionales (véase realizaciones más adelante).
En una realización, pueden introducirse
funcionalidades PC dentro de un polímero que porta grupos hidroxilo
de acuerdo con el Esquema 5. El polímero, el cual tiene una unidad
de repetición designada como
se deja reaccionar con un agente
tal como etileno clorofosfato para formar un derivado de etileno
fosfato del polímero. La funcionalidad del etileno fosfato puede
reaccionar con una amina tal como trimetilamina a una temperatura
tal como aproximadamente 60ºC para generar la funcionalidad PC
(Esquema
5).
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Esquema
5
Los monómeros que portan un resto fosfolípido
pueden polimerizar solos o con otros comonómeros, con o sin restos
fosfolípidos, por medios conocidos en la técnica, por ejemplo,
polimerización catalítica, reacción química, o polimerización por
radicales libres, para formar los polímeros respectivos que portan
restos fosfolípidos. Por ejemplo, MPC, un monómero olefínico que
porta una funcionalidad fosforil colina, puede polimerizar
fácilmente, solo o con uno o más comonómeros, mediante
polimerización por radicales libres, para formar un polímero que
porta restos fosforil colina.
La composición descrita en la presente memoria
incluye un resto resistente al ensuciamiento, tal como un polímero
resistente al ensuciamiento. Este puede comprender además un agente
anti-trombogénico. En la técnica se conocen
diversos polímeros resistentes al ensuciamiento. Los ejemplos de
polímeros resistentes al ensuciamiento incluyen PEG, óxidos de
polialqueno, hidroxietilmetacrilato (HEMA),
poli(n-propilmetacrilamida), poliestireno
sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol vinílico),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
dextrano sulfonado, y combinaciones de los mismos. Los restos
anti-trombogénicos representativos son heparina,
salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donates de NO,
trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y combinaciones
de los mismos. El polímero resistente al ensuciamiento puede usarse
conjuntamente con los polímeros que comprenden restos fosfolípidos
en forma de una mezcla o puede incorporarse dentro de la cadena
principal de los polímeros que comprenden restos fosfolípidos.
En una realización, el polímero resistente al
ensuciamiento es PEG. El PEG se usa comúnmente como un material de
superficie resistente al ensuciamiento en aplicaciones biomédicas.
El PEG es soluble en agua y debe estar unido de manera covalente a
una cadena principal hidrófoba o a un polímero reticulado para
proporcionar beneficios a largo plazo. El PEG puede incorporarse
fácilmente dentro de la cadena principal de cualquiera de los
copolímeros, por ejemplo, mediante acoplamiento al PEG terminado en
hidroxilo, amino, o ácido carboxílico con los grupos funcionales
colgantes tales como ácidos carboxílicos o hidroxilos en la cadena
principal del copolímero mediante un agente de enlace tal como en
la química de carbodiimidas
(1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y otros reactivos Mitsunobu). El PEG útil para acoplamiento
con la cadena principal hidrófoba del polímero que contiene
fosfolípido tiene un peso molecular dentro del intervalo de entre
aproximadamente 300 daltons y aproximadamente 40.000 daltons.
En otra realización, el agente
anti-trombogénico es heparina. La heparina se usa
comúnmente como un agente anti-trombogénico. La
heparina puede acoplarse mediante un espaciador tal como PEG a una
cadena principal de un polímero que contiene grupos funcionales
tales como ácidos carboxílicos. En una realización, el acoplamiento
puede llevarse a cabo usando una heparina terminada con aldehído, la
cual puede acoplarse a una PEG diamina, en la que una amina está
protegida con un grupo de protección tal como t-BOC. Tras la
separación del grupo de protección, la segunda amina puede
acoplarse a un grupo carboxílico sobre la cadena principal del
polímero usando un agente de enlace tal como
1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC),
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y otros reactivos de Mitsonobu. En otra realización, puede
igualmente incorporarse 2-(dimetilamino)etil metacrilato
(DMAEMA) dentro de la cadena principal y usarse para coordinarlo
iónicamente o conjugarlo con heparina.
En una realización adicional, el PGG y la
heparina se incorporan ambos dentro del polímero que comprende los
restos fosfolípidos. En una realización, puede fabricarse un
polímero que tiene una cadena principal de metacrilato con el fin
de contener 2-metacriloiloxietilfosforilcolina y
2-aminoetil metacrilamida. La heparina con
terminación aldehído, la cual se encuentra disponible
comercialmente, puede acoplarse al grupo amino terminal mediante
aminación reductora usando cianoborohidruro sódico (Esquema 6).
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Esquema
6
Este acoplamiento de heparina puede realizarse o
bien antes, o bien después, de que un recubrimiento final, que
comprende un polímero que tiene una cadena principal de metacrilato
que contiene 2-metacriloiloxietilfosforilcolina y
2-aminoetil metacrilamida, se disponga sobre un
dispositivo implantable tal como un DES. Un recubrimiento final que
comprende o bien el PEG y la heparina, o bien un polímero que
contiene un fosfolípido (por ejemplo, PC), es resistente al
ensuciamiento y anti-trombogénico. Si se desea,
pueden incorporarse dentro del recubrimiento final otros restos
resistentes al ensuciamiento y/o
anti-trombogéncos.
El agente bioactivo puede ser cualquier agente
que sea biológicamente activo, por ejemplo, un agente terapéutico,
profiláctico, o de diagnóstico. Los ejemplos de agentes terapéuticos
y profilácticos adecuados incluyen compuestos inorgánicos y
orgánicos sintéticos, proteínas y péptidos, polisacáridos y otros
azúcares, lípidos, y secuencias de ácido nucléico de ADN y ARN que
tienen actividades terapéuticas, profilácticas o de diagnóstico. Las
secuencias de ácido nucléico incluyen genes, moléculas antisentido
que se unen a ADN complementario para inhibir la transcripción, y
ribozimas. Pueden encapsularse compuestos con un amplio intervalo de
peso molecular, por ejemplo, entre 100 y 500.000 o más gramos por
mol. Los ejemplos de materiales adecuados incluyen proteínas tales
como anticuerpos, ligandos de receptores, y enzimas, péptidos tales
como péptidos de adhesión, sacáridos y polisacáridos, fármacos
orgánicos o inorgánicos sintéticos, y ácidos nucléicos. Los ejemplos
de materiales que pueden encapsularse incluyen enzimas, factores de
coagulación de la sangre, inhibidores o agentes disolventes de
coágulos tal como estreptoquinasa y activador de plasminógeno
tisular; antígenos para inmunización; hormonas y factores de
crecimiento; polisacáridos tal como heparina; oligonucleótidos tales
como oligonucleótidos antisentido y ribozimas y vectores
retrovíricos para uso en terapia de genes. Los agentes de
diagnóstico representativos son agentes detectables mediante rayos
X, fluorescencia, imágenes mediante resonancia magnética,
radioactividad, ultrasonidos, tomografía por computador (CT) y
tomografía de emisión de positrones (PET). Los agentes de
diagnóstico por ultrasonidos son típicamente un gas tal como aire,
oxígeno o perfluorocarburos.
En el caso de liberación controlada de agentes,
pueden incorporarse una amplia diversidad de agentes bioactivos
diferentes dentro de un dispositivo de liberación controlada. Estos
incluyen macromoléculas hidrófobas, hidrófilas, y de alto peso
molecular tales como proteínas. El compuesto bioactivo puede
incorporarse dentro del recubrimiento polímero en un por ciento de
carga de entre 0,01% y 70% en peso, más preferiblemente entre 5% y
50% en
peso.
peso.
En una realización, el agente bioactivo puede
ser para la inhibición de la actividad de las células del músculo
liso vascular. Más específicamente, el agente bioactivo puede estar
dirigido a la inhibición de la migración y/o proliferación anormal
o inapropiada de células de músculo liso para la inhibición de la
restenosis. Igualmente, el agente bioactivo puede incluir cualquier
substancia capaz de ejercer un efecto terapéutico o profiláctico en
la práctica de la presente invención. Por ejemplo, el agente
bioactivo puede ser para la potenciación de la curación de heridas
en un sitio vascular o para mejorar las propiedades estructurales y
elásticas del sitio vascular. Los ejemplos de agentes activos
incluyen substancias antiproliferativas tal como actinomicina D, o
derivados y análogos de la misma (fabricadas por
Sigma-Aldrich 1001 West Saint Paul Avenue,
Milwaukee, WI 53233; o COSMOGEN disponible de Merck). Los sinónimos
de actinomicina D incluyen dactinomicina, actinomicina IV,
actinomicina I_{1}, actinomicina X_{1}, y actinomicina C_{1}.
Igualmente, el agente bioactivo puede entrar dentro del género de
substancias antineoplásicas, anti-inflamatorias,
antiplaquetas, anticoagulantes, antifibrina, antitrombina,
antimitótica, antibiótica, antialérgica y antioxidante. Los ejemplos
de dichos antineoplásicos y/o antimitóticos incluyen paclitaxel
(por ejemplo, TAXOL® de Bristol-Meyers Squibb Co.,
Stamford, Conn.), docetaxel (por ejemplo, Taxotere®, de Aventis
S.A., Frankfurt, Alemania), metotrexato, azatioprina, vincristina,
vinblastina, fluoracil, doxorubicina hidrocloruro, (por ejemplo,
Adriamycin® de Pharmacia & Upjohn, Peapack N.J.), y mitomicina
(por ejemplo, Mutamycin® de Bristol-Myers Squibb
Co., Stamford, Conn.). Los ejemplos de dichos antiplaquetas,
anticoagulanetes, antifibrina, y antitrombinas incluyen heparina
sódica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina,
argatroban, forskolina, vapiprost, prostaciclina y análogos de
prostaciclina, dextrano,
D-phe-pro-arg-clorometilcetona
(antitrombina sintética), dipiridamol, anticuerpo antagonista del
receptor de membrana de plaqueta de glucoproteína IIb/IIIa, hirudina
recombinante, e inhibidores de trombina tal como Angiomax ä
(Biogen, Inc., Cambridge, Mass.). Los ejemplos de dichos agentes
citostáticos o antiproliferativos incluyen angiopeptina,
inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina tal como
captopril (por ejemplo, Capoten® y Capozide® de
Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.),
cilazapril o lisinopril (por ejemplo, Prinivil® y Prinzide® de
Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, NJ); bloqueadores del
canal de calcio (tal como nifedipina), colchicina, antagonistas del
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), aceite de pescado
(ácido graso omega 3), antagonistas de histamina, lovastatina (un
inhibidor de HMG-CoA reductasa, un fármaco reductor
del colesterol, nombre de la serie Mevacor® de Merck & Co.,
Inc., Whitehouse Station, NJ), anticuerpos monioclonales (tales
como los específicos para receptores del factor de crecimiento
obtenido de plaquetas (PDGF)), nitroprusida, inhibidores de
fosfodiesterasa, inhibidores de prostaglandina, suramina,
bloqueadores de serotonina, esteroides, inhibidores de tioproteasa,
triazolopirimidina (un antagonista de PDGF), y óxido nítrico. Un
ejemplo de un agente antialérgico es permirolast potásico. Otras
substancias o agentes terapéuticos que pueden ser apropiados
incluyen alfa-interferón, células epiteliales
manipuladas genéticamente, ABT-578, dexametasona,
clobetasol, paclitaxel, estradiol,
4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxil
(4-amino-TEMPO),
4-hidroxi-2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-1-oxil
(TEMPOL), tacrolimus, sirolimus, derivados de sirolimus,
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
(EVEROLIMUS),
40-O-(3-hidroxi)-propil-rapamicina,
40-O-[2-(2-hidroxi)etil]-rapamicina,
y pro-fármacos de
40-O-tetrazol-rapamicina,
co-fármacos, y una combinación de los mismos. Las
substancias anteriores se han enumerado a modo de ejemplo, no
debiendo de entenderse como limitativas. Son igualmente aplicables
otros agentes activos que están actualmente disponibles o que puedan
desarrollarse en el
futuro.
futuro.
La dosificación o concentración del agente
bioactivo requerida para producir un efecto terapéutico favorable
debería ser menor que la proporción a la cual el agente bioactivo
produce efectos tóxicos y mayor que la proporción a la cual no se
obtienen resultados terapéuticos. La dosificación o concentración
del agente bioactivo requerida para inhibir la actividad celular
deseada de la región vascular puede depender de factores tales como
las circunstancias particulares del paciente, la naturaleza del
trauma; la naturaleza de la terapia deseada; el tiempo durante el
cual el ingrediente administrado reside en el sitio vascular; y si
se usan otros agentes activos, la naturaleza y tipo de la
substancia o combinación de substancias. Las dosificaciones
terapéuticas eficaces pueden determinarse empíricamente, por
ejemplo, mediante la infusión de vasos procedentes de sistemas de
modelos animales adecuados y el uso de procedimientos
inmunohistoquímicos, fluorescentes o de microscopía electrónica,
para detectar el agente y sus efectos, o mediante la realización de
estudios in vitro adecuados. Los procedimientos de ensayo
farmacológicos convencionales para determinar las dosificaciones
entran dentro del conocimiento de un experto normal en la
técnica.
Los copolímeros descritos en la presente memoria
pueden usarse para formar composiciones de recubrimiento para
recubrimiento sobre un dispositivo implantable, por ejemplo, un
stent de elución de fármaco (DES). El copolímero que comprende al
menos un resto fosfolípido puede usarse solo o en combinación con
otro polímero. Para uso como recubrimientos de DES, la composición
puede incluir un agente bioactivo.
Los recubrimientos descritos en la presente
memoria pueden tener diversas configuraciones. En una realización,
el recubrimiento puede formarse con el copolímero descrito en la
presente memoria solo o en combinación con otros polímeros. Otros
polímeros útiles incluyen los polímeros biocompatibles degradables y
no degradables descritos anteriormente. Los copolímeros descritos
en la presente memoria pueden usarse para formar un recubrimiento
final sobre DES sobre la parte superior de un recubrimiento del
reservorio de fármaco que no contiene los copolímeros que
comprenden los restos de PC. Por ejemplo, puede fabricarse un DES de
manera que tenga un recubrimiento que tenga una capa de imprimación
que comprende un polímero tal como
poli(n-butil metacrilato) (PBMA), una capa
de reservorio de fármaco que comprende un polímero biocompatible,
biodegradable o no degradable tal como se ha descrito anteriormente
sin restos fosfolípidos tal como etileno vinil alcohol (EVAL) o
fluoruro de polivinilideno (PVDF), y por último un recubrimiento
final con un copolímero descrito en la presente memoria que
comprende restos fosfolípidos tal como PC metacrilato. El
recubrimiento final puede comprender además un polímero sin restos
fosfolípidos tal como PBMA.
En otra realización, el recubrimiento puede
comprender un copolímero que comprende restos fosfolípidos en todas
las capas del recubrimiento. Por ejemplo, un recubrimiento de DES
puede estar formado de manera que tenga una capa de imprimación que
comprende aproximadamente 1-5% en peso de
PBMA-PC, un capa de reservorio que comprende PBMA y
aproximadamente 1-20% en peso de
PBMA-PC, y un recubrimiento final que comprende PBMA
y 25-50% en peso de PBMA-PC.
En otra realización, puede fabricarse un
recubrimiento de manera que comprenda capas que tienen un copolímero
que comprende restos fosfolípidos en un gradiente de concentración
en las diversas capas con una concentración del copolímero que es
más alta en el recubrimiento final, decreciendo hasta la
concentración más baja en la capa de imprimación. Por ejemplo, el
copolímero puede ser de PBMA-PC.
En una realización adicional, el constructo de
recubrimiento puede fabricarse de manera que libere dos o más
fármacos. En una realización, es deseable, que el segundo fármaco
pueda mezclarse dentro de la matriz con el primer fármaco tal como
ABT-578 o EVEROLIMUS de manera tal que el segundo
fármaco pueda liberarse en el mismo intervalo de tiempo con el
primer fármaco. En otra realización, si el segundo fármaco es
hidrófilo y es deseable tener una liberación rápida del segundo
fármaco, este puede mezclarse con el recubrimiento final que
comprende restos fosfolípidos tal como restos PC. Dichos fármacos
hidrófilos incluyen péptidos tales como RGD cíclico, aspirina,
donantes de óxido nítrico, y nitróxidos estables, etc. Igualmente,
el segundo fármaco puede estar hinchado dentro del recubrimiento
final aplicado. Sobre el recubrimiento en el reservorio de fármaco o
recubrimiento final pueden cargarse fármacos adicionales.
La composición de recubrimiento puede usarse
para recubrir cualquier dispositivo implantable mediante cualquier
procedimiento de recubrimiento establecido, por ejemplo, un
procedimiento de pulverización. Generalmente, el procedimiento de
recubrimiento implica la disolución o suspensión de la composición
en un disolvente para formar una solución o una suspensión de la
composición de recubrimiento y, a continuación, la aplicación de la
solución o suspensión a un dispositivo implantable tal como un
DES.
Tal como se usa en la presente memoria, un
dispositivo implantable puede ser cualquier substrato médico que
pueda ser implantado en un paciente humano o veterinario. Un
dispositivo implantable preferido es DES. Los ejemplos de stents
incluyen stents aunto-expandibles, stents
expandibles en forma de balón, e injertos de stents. Otros ejemplos
de dispositivos implantables incluyen injertos (por ejemplo,
injertos aórticos), válvulas cardíacas artificiales, desvíos de
fluido cerebroespinal, electrodos para marcapasos, y derivaciones
endocardiales (por ejemplo, FINELINE y ENDOTAK, disponibles de
Guidant Corporation, Santa Clara, CA). La estructura base del
dispositivo puede ser virtualmente de cualquier diseño. El
dispositivo puede fabricarse de un material metálico o una aleación
tal como, pero sin limitarse a ellas, aleación de cobalto cromo
(ELGILOY), acero inoxidable (316L), acero inoxidable de alto
contenido en nitrógeno, por ejemplo, BIODUR 108, aleación de cobalto
cromo L-605, "MP35N", "MP20N", ELASTINITE
(Nitinol), tántalo, aleación de níquel-titanio,
aleación de platino-iridio, oro, magnesio, o
combinaciones de los mismos. "MP35N" y "MP20N" son nombres
comerciales para aleaciones de cobalto, níquel, cromo y molibdeno
disponibles de Standard Press Steel, Co., Jenkintown, PA.
"MP35N" está constituida por 35% de cobalto, 35% de níquel,
20% de cromo, y 10% de molibdeno. "MP20N" está constituida por
50% de cobalto, 20% de níquel, 20% de cromo, y 10% de molibdeno. Los
dispositivos fabricados a partir de polímeros bioabsorbibles o
bioestables podrían igualmente usarse con las realizaciones de la
presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Las realizaciones de la presente invención se
ilustrarán mediante los ejemplos siguientes establecidos. Todos los
parámetros y datos no están construidos para limitar indebidamente
el ámbito de las realizaciones de la invención.
Se disolvieron los componentes
2-metacriloiloxietil fosforilcolina (MPC), butil
metacrilato (BMA), poli(etileno glicol)acrilato
(PEGA) (Mn = 350 Da) y AIBN
(\alpha,\alpha'-azobutironitrilo) en etanol a
una relación molar de 15:10:74:10. Los reactantes se mantuvieron a
62ºC durante 24 horas. El polímero se purificaró, mediante una
doble precipitación en metanol, para proporcionar un polvo de color
blanco.
Se preparó una primera composición mezclando los
componentes siguientes:
(a) aproximadamente 2% en masa de
poli(butil metacrilato) (PBMA);
(b) disolución en una mezcla de acetona y
ciclohexanona (30% y 70%, respectivamente).
La primera composición se aplicó sobre una
superficie de un stent VISION de 12 mm sin nada (disponible de
Guidant Corporation), mediante pulverización y secado para formar un
recubrimiento del stent. Se usó un dispositivo de recubrimiento por
pulverización, con una boquilla soplante de 0,014 mantenida a
temperatura ambiente con una presión de alimentación de
aproximadamente 20,5 kPa y una presión de atomización de
aproximadamente 133 kPa. Se aplicaron aproximadamente 20 \mug del
recubrimiento húmedo en cada pasada. Entre cada pasada, el
recubrimiento se secó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente
10 segundos. Después de la última pasada, el recubrimiento se
horneó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 1 hora,
proporcionando una capa de imprimación seca. La capa de imprimación
seca contenía aproximadamente 80 \mug de PBMA.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una segunda composición mezclando los
componentes siguientes:
(a) aproximadamente 2% en masa de SOLEF; y
(b) aproximadamente 0,7% en masa de EVEROLIMUS;
y
(c) el resto, una mezcla de acetona y
ciclohexanona (30% y 70%, respectivamente).
La segunda composición se aplicó sobre la capa
de imprimación seca usando la misma técnica y condiciones de
recubrimiento que para la fabricación de la capa de imprimación,
proporcionando una capa de reservorio seca. La capa de reservorio
seca contenía aproximadamente 430 \mug de SOLEF y 150 \mug de
EVEROLIMUS. El peso total del recubrimiento fue de aproximadamente
580 \mug.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una tercera composición mezclando los
componentes siguientes:
(a) aproximadamente 2% en masa de
p(MPC-PEGA-BMA); y
(b) el resto, una mezcla de acetona y
dimetilformamida (50% y 50%, respectivamente).
La tercera composición se aplicó sobre la capa
de reservorio seca usando la misma técnica y condiciones de
recubrimiento que para la fabricación de la capa de imprimación,
proporcionando una capa de recubrimiento final seca. La capa de
recubrimiento final seca contenía aproximadamente 100 \mug de
p(MPC-PEGA-BMA).
Se recubrieron 16 stents tal como se ha descrito
anteriormente, 8 stents se esterilizaron usando esterilización
mediante chorro de electrones a una dosis de 25 KGy tal como es
conocido para los que tienen una experiencia normal en la técnica,
y los otros 8 no se esterilizaron.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 100 g de
1,4-hexanodiol en 1,4 litros de una mezcla de
acetonitrilo y agua (7:3 en volumen). Se agregó lentamente una
mezcla de 45,4 g de bromato sódico y 16,5 g de nitrato de
cerio(IV) y amonio. La reacción se mantuvo bajo condiciones
de reflujo durante 90 minutos. Una vez eliminado el acetonitrilo
mediante evaporación rotatoria, la solución se diluyó con 800 ml de
agua y se extrajo de manera continua con cloroformo durante 72
horas. La solución orgánica se secó sobre sulfato magnésico.
Finalmente, se evaporó el cloroformo de la solución orgánica,
proporcionando 99,5 g de un aceite incoloro
(4-hidroxiciclohexanona).
Se agregaron lentamente 130 g de cloruro de
bencilo a una solución de 60 g de
4-hidroxiciclohexanona en 400 ml de trietilamina.
La solución se dejó reaccionar a 25ºC durante 2 horas. Después de la
eliminación del disolvente, el producto se purificó mediante
cromatografía de columna, proporcionando 100 g de un polvo de color
blanco de 4-bencilesterciclohexanona.
A una solución de 20 g de ácido
3-cloroperoxibenzóico en 200 ml de cloroformo, se
agregó una solución de 15 g de
4-bencilesterciclohexanona en 100 ml de cloroformo.
La reacción se desarrolló a 25ºC durante 14 horas. La solución se
pasó a través de Celite^{TM}, y se extrajo con salmuera y agua
sucesivamente. La solución se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó el disolvente. Finalmente, el producto se
re-cristalizó a partir de una solución de acetato
de etilo:hexano (1:4), proporcionando 7 g de polvo de color blanco,
de 4-hidroxilcaprolactona benciléster protegida
(p-CLOH).
\newpage
Se secaron 50 mg de
1,6-hexanodiol, 20 g de monómero de
D,L-láctido (DLL) y 4 g de p-CLOH,
mediante destilación azeotrópica de tolueno. Los monómeros se
calentaron a 140ºC para agregar octoato estannoso (0,5 mol%) bajo
una atmósfera de argón. La reacción se dejó desarrollar a 160ºC
durante 14 horas. El polímero resultante de
poli(DLL-pCLOH) se disolvió en acetona, se
precipitó en metanol y se secó bajo presión reducida.
El grupo de protección bencilo se separó
disolviendo 10 g de poli(DLL-pCLOH) en 100 ml
de acetato de etilo anhidro y agregando 0,8 g de cloruro de
estaño(IV) bajo una atmósfera de argón. La reacción se
desarrolló a 25ºC durante 90 minutos. El polímero resultante de
poli(DLL-pCLOH) se precipitó en metanol y se
secó bajo presión reducida.
A 4 g de poli(DLL-pCHOL)
disueltos en 20 ml de diclorometano pre-secado, se
agregaron 1,5 equivalentes de piridina seca y se enfriaron a -5ºC.
Se agregó gota a gota una solución de clorofosfato de etileno (0,5
mg) en 5 ml de cloroformo seco y se dejó reaccionar durante 2 horas
a -5ºC. La solución resultante se dejó que alcanzara los 25ºC y se
dejó reaccionar durante 4 horas más. La solución resultante se
diluyó con 50 ml de diclorometano y, a continuación, se extrajo con
agua destilada y una solución 1 M de NaHCO_{3}. La fase orgánica
se secó con sulfato sódico y se filtró, proporcionando
poli(DLL-CLP).
Se disolvieron 3 g de
poli(DLL-CLP) en 30 ml de acetonitrilo seco y
se enfriaron a -10ºC. Aproximadamente se condensaron 300 \mul de
trimetilamina dentro del recipiente de presión, el cual, a
continuación, se calentó lentamente a 60ºC. La solución se agitó
durante 45 minutos a esta temperatura. El polímero resultante, un
copolímero de D,L-láctido y caprolactona que porta
grupos colgantes fosforilcolina
(poli(DLL-CLPC)), se precipitó en metanol y
se secó bajo presión reducida.
Se preparó una primera composición mezclando los
componentes siguientes:
(a) aproximadamente 2% en masa de
poli(D,L-láctido);
(b) disolución en una mezcla de acetona y
ciclohexanona (75% y 25%, respectivamente).
La primera composición se aplicó sobre una
superficie de un stent VISION de 12 mm sin nada (disponible de
Guidant Corporation), mediante pulverización y secado para formar un
recubrimiento del stent. Se usó un dispositivo recubrimiento por
pulverización, con una boquilla soplante de 0,014 mantenida a
temperatura ambiente con una presión de alimentación de
aproximadamente 20,5 kPa y una presión de atomización de
aproximadamente 133 kPa Se aplicaron aproximadamente 20 \mug del
recubrimiento húmedo en cada pasada. Entre cada pasada, el
recubrimiento se secó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente
10 segundos. Después de la última pasada, el recubrimiento se
horneó a aproximadamente 50ºC durante aproximadamente 1 hora,
proporcionando una capa de reservorio seca. La capa de imprimación
seca contenía aproximadamente 75 \mug de
poli(D,L-láctido).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una segunda composición mezclando los
componentes siguientes:
(a) aproximadamente 2% en masa de
poli(D,L-láctido); y
(b) aproximadamente 0,7% en masa de EVEROLIMUS;
y
(c) el resto, una mezcla de acetona y
ciclohexanona (75% y 25%, respectivamente).
La segunda composición se aplicó sobre la capa
de imprimación seca usando la misma técnica y condiciones de
recubrimiento que para la fabricación de la capa de imprimación,
proporcionando una capa de reservorio seca. La capa de reservorio
seca contenía aproximadamente 200 \mug de
poli(D,L-láctido) y 100 \mug de
EVEROLIMUS.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una tercera composición mezclando los
componentes siguientes:
(a) aproximadamente 2% en masa de
p(DLL-CLPC); y
(b) el resto, una mezcla de acetona y
ciclohexanona (75% y 25%, respectivamente).
La tercera composición se aplicó sobre la capa
de reservorio seca usando la misma técnica y condiciones de
recubrimiento que para la fabricación de la capa de imprimación,
proporcionando una capa de recubrimiento final seca. La capa de
recubrimiento final seca contenía aproximadamente 80 \mug de
p(DLL-CLPC).
Se recubrieron 16 stents tal como se ha descrito
anteriormente, 8 stents se esterilizaron usando un procedimiento de
esterilización mediante chorro de electrones a una dosis de 25 KGy
tal como es conocido para los que tienen una experiencia normal en
la técnica, y los otros 8 no se esterilizaron.
Claims (20)
1. Un polímero biocompatible que tiene una
cadena principal polímera biodegradable o no degradable, que
comprende:
un polímero biodegradable o no degradable;
restos fosfolípidos; y
al menos un resto resistente al
ensuciamiento.
2. Un polímero biocompatible de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que los restos fosfolípidos comprenden un
componente seleccionado entre fosforil colina, fosforil serina,
fosforil inositol, di-fosforil glicerol, fosforil
etanolamina zwiteriónica, y combinaciones de los mismos.
3. Un polímero biocompatible de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero
biodegradable comprende monómeros seleccionados entre
metilmetacrilato (MMA), etilmetacrilato (EMA), butilmetacrilato
(BMA), 2-etilhexilmetacrilato, laurilmetacrilato
(LMA), hidroxil etil metacrilato (HEMA), PEG acrilato (PEGA), PEG
metacrilato, 2-metacriloiloxietilfosforilcolina
(MPC) y n-vinil pirrolidona (VP), ácido metacrílico
(MA), ácido acrílico (AA), hidroxipropil metacrilato (HPMA),
hidroxipropilmetacrilamida, 3-trimetilsililpropil
metacrilato (TMSPMA), y combinaciones de los mismos.
4. Un polímero biocompatible de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero
biodegradable comprende monómeros seleccionados entre glicólido,
láctido, butirolactona, caprolactona, hidroxialcanoato,
3-hidroxibutirato,
4-hidroxibutirato,
3-hidroxivalerato,
3-hidroxihexanoato, y combinaciones de los
mismos.
5. Un polímero biocompatible de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero
biodegradable está seleccionado entre poliésteres,
polihidroxialcanoatos (PHAs),
poli(\alpha-hidroxiácidos),
poli(\beta-hidroxiácidos) tal como
poli(3-hidroxibutirato) (PHB),
poli(3-hidroxibutirato-co-valerato)
(PBBV), poli(3-hidroxipropionato (PHP), y
poli(3-hidroxihexanoato) (PHH),
poli(4-hidroxiácidos) tal como
poli(4-hidroxibutirato),
poli(4-hidroxivalerato) y
poli(4-hidroxihexanoato),
poli(hidroxivalerato), poli(éster amidas) que opcionalmente
pueden contener alquilo; aminoácido; PEG y/o grupos alcohol;
policaprolactona, poliláctido, poliglicólido,
poli(láctido-co-glicólido),
polidioxanona (PDS), poliortoéster, polianhidrido, poli(ácido
glicólico-co-trimetileno
carbonato), polifosfoéster, polifosfoéster uretano,
poli(aminoácidos), policianoacrilatos,
poli(trimetileno carbonato), poli(iminocarbonato),
poli(tirosina carbonatos), policarbonatos,
poli(tirosina arilatos), poliuretanos, copoli(éter-ésteres),
polialquileno oxalatos, polifosfazenos, PHA-PEG, y
combinaciones de los mismos.
6. Un polímero biocompatible de acuerdo con la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el polímero no
degradable está seleccionado entre copolímero de etileno y alcohol
vinílico (EVOH), poliuretanos, siliconas, poliésteres,
poliolefinas, poliisobutileno y copolímeros de
etileno-alfaolefina, copolímeros tribloque de
estireno-isobutileno-estireno,
polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro
de vinilo, cloruro de polivinilo, polivinil éteres, polivinil metil
éter, haluros de polivinilideno, fluoruro de polivinilideno, cloruro
de polivinilideno, polifluoroalquenos, poliperfluoroalquenos,
poliacrilonitrilo, polivinil cetonas, polivinil aromáticos,
poliestireno, ésteres de polivinilo, acetato de polivinilo,
copolímeros de monómeros de vinilo entre sí y olefinas, copolímeros
de etileno-metil metacrilato, copolímeros de
acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, y copolímeros
de etileno-acetato de vinilo, poliamidas tales como
Nilón 66 y policaprolactama, resinas alquídicas, polioximetilenos;
poliimidas; poliéteres, resinas epoxi, rayón,
rayón-triacetato, y combinaciones de los mismos.
7. Un polímero biocompatible de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende
además un resto anti-trombógénico.
8. Un polímero biocompatible de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que el resto
anti-trombógénico está seleccionado entre heparina,
salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donantes de NO,
trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y combinaciones
de los mismos.
9. Un polímero biocompatible de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la heparina está unida al polímero
mediante un espaciador PEG.
10. Un polímero biocompatible de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la cadena
principal polímera es capaz de degradación en componentes que son
activos farmacológicamente y terapéuticos para el proceso de
restenosis o trombosis sub-aguda.
11. Un polímero biocompatible de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que la cadena principal polímera es
PolyAspirin^{TM}.
12. Un polímero biocompatible de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el resto
resistente al ensuciamiento está seleccionado entre PEG, óxidos de
polialqueno, hidroxietilmetacrilato (HEMA),
poli(n-propilmetacrilamida), poliestireno
sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol vinílico),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
dextrano sulfonado, y combinaciones de los mismos.
13. Un dispositivo implantable que comprende un
recubrimiento que comprende un polímero biocompatible tal como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
14. Un dispositivo implantable de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que el recubrimiento comprende además al
menos un material biobenéfico seleccionado entre polímeros
resistentes al ensuciamiento, restos
anti-trombogénicos, y una combinación de los
mismos.
15. Un dispositivo implantable de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que el recubrimiento comprende además al
menos un agente bioactivo.
16. Un dispositivo implantable de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que al menos un agente bioactivo está
seleccionado entre proteínas, péptidos, agentes
anti-inflamatorios, antivirales, fármacos
anticáncer, agentes anticoagulantes, depuradores de radicales
libres, agentes anti-inflamatorios esteroideos,
antibióticos, donantes de óxido nítrico, súper óxido dismutasas,
mimetizadores de súper óxido dismutasas, agentes citostáticos,
pro-fármacos de los mismos,
co-fármacos de los mismos, y una combinación de los
mismos.
17. Un dispositivo implantable de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que al menos un agente bioactivo está
seleccionado entre ABT-578, dexametasona,
clobetasol, paclitaxel, estradiol,
4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-oxilo
(4-amino-TEMPO),
4-hidroxi-2,2,6,6,-tetrametilpiperidin-1-oxilo
(TEMPOL), tacrolimus, sirolimus, derivados de sirolimus,
40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina
(EVEROLIMUS),
40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina,
40-O-[2-(2-hidroxi)etil]-rapamicina,
y 40-O-tetrazol-rapamicina, y combinaciones
de los mismos.
18. Un procedimiento de preparación de un
polímero o copolímero que contiene un resto fosforil colina (PC) y
un resto resistente al ensuciamiento, que comprende:
formación de un monómero o comonómero que
comprende al menos un resto PC; polimerización del monómero o
comonómero que comprende al menos un resto PC para formar el
polímero o copolímero que contiene PC; y
mezclado o incorporación dentro de la cadena
principal del polímero o copolímero que contiene PC de al menos un
resto resistente al ensuciamiento.
19. Una composición de recubrimiento que
comprende un polímero biocompatible tal como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
20. Un dispositivo implantable de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que los polímeros resistentes al
ensuciamiento están seleccionados entre PEG, óxidos de polialqueno,
hidroxietilmetacrilato (HEMA),
poli(n-propilmetacrilamida), poliestireno
sulfonado, ácido hialurónico, poli(alcohol vinílico),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
dextrano sulfonado, y combinaciones de los mismos, y los restos
anti-trombogénicos están seleccionados entre
heparina, salicilato (aspirina), hirudina, flavonoides, donantes de
NO, trombomodulina, péptido natriurético atrial (ANP), y
combinaciones de los mismos.
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