ES2400252T3

ES2400252T3 - Copolímeros tribloque biodegradables para dispositivos implantables

Info

Publication number: ES2400252T3
Application number: ES08769646T
Authority: ES
Inventors: Stephen D. Pacetti; Mikael O. Trollsas
Original assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 2007-06-29
Filing date: 2008-05-22
Publication date: 2013-04-08
Anticipated expiration: 2028-05-22
Also published as: EP2173398B1; US20150374885A1; JP5585841B2; JP2010532216A; US20090004243A1; EP2173398A2; US9090745B2; US20140072609A1; WO2009005909A3; WO2009005909A2; US9468707B2

Abstract

Una composición, que comprende un copolímero tribloque biodegradable con laestructura A-B-A', en la que los bloques A y A' cada uno independientemente sonbloques duros con una Tg o una Tm por encima de la temperatura corporal; el bloque B es un bloque blando con una Tg menor a la Tg o a la Tm de los bloquesA y A'; los bloques A, B y A' cada uno independientemente tienen un númeropromedio de peso molecular de polímero (Mn) de entre 1 kDa y 500 kDaaproximadamente; los bloques A y A' pueden ser iguales o diferentes, A y A' están independientemente seleccionados del grupo que consiste en poli(Lláctido)(PLLA), poli(D,L-láctido), poli (glicólido) (PGA), poli(GA-co-D, L-láctido), poli(GA-co-L-láctido), y cualquier variación en la configuración de sus monómeros; y B comprende un policetal con la estructura: en el que R1 es un poli(caprolactona)diol o un OH-(C2-C24)-OH diol, que contieneun grupo alifático, heteroalifático, cicloalifático, heterocicloalifático, aromático oheteroaromático opcionalmente sustituido, o su combinación, y n es un enteroentre 5 y 5.000 aproximadamente.

Description

COPOLiMEROS TRIBLOQUE BIODEGRADABLES PARA DISPOSITIVOS IMPLANTABLES

Descripcion ANTECEDENTES

Campo de la invenci6n [0001] La presente invenci6n se dirige a los materiales polimericos elaborados con copolimeros tribloque biodegradables y bioabsorbibles y a los dispositivos implantables (p.ej. stents para la administraci6n de medicamentos) que contienen dichos materiales polimericos. Descripci6n del estado de la tecnica [0002] La angioplastia es un procedimiento muy conocido para tratar enfermedades del coraz6n. Un problema asociado con la angioplastia incluye la formaci6n de desgarro intimal o de desgarro de las paredes arteriales que puede colapsar y ocluir el conducto despues de desinflar el bal6n. Ademas, la trombosis y la reestenosis de la arteria pueden desarrollarse varios meses despues de la angioplastia, lo que puede requerir otra angioplastia o una operaci6n quirurgica de bypass. La quot;estenosisquot; se refiere al estrechamiento o constricci6n del diametro de un canal u orificio corporal, y la quot;reestenosisquot; hace referencia a la reincidencia de estenosis en un vaso sanguineo o valvula cardiaca tras haber sido tratada (con una angioplastia de bal6n, un stent, o una valvuloplastia) con aparente exito. [0003] Los stents se utilizan frecuentemente en el tratamiento de estenosis ateroscler6tica en vasos sanguineos. Con tal de reducir la oclusi6n parcial o total de la arteria mediante la contracci6n de las paredes arteriales y para reducir la probabilidad de trombosis y reestenosis consecuencia de una angioplastia en el sistema vascular, se puede implantar un stent en el lumen para reforzar los vasos corporales y mantener la permeabilidad vascular. Un quot;lumenquot; se refiere a la cavidad de un 6rgano tubular como un vaso sanguineo. Al igual que en una intervenci6n mecanica, los stents actuan como andamiaje y se utilizan para mantener fisicamente abiertas y, si se desea, para expandir las paredes de un canal, p.ej. un vaso sanguineo, tracto urinario o conducto biliar. [0004] Los stents tambien se utilizan como un vehiculo para proporcionar terapia biol6gica. La terapia biol6gica puede conseguirse medicando los stents. Los stents medicados proporcionan administraci6n local de una sustancia terapeutica en el area de enfermedad, evitando posiblemente de este modo los efectos secundarios

asociados con la administraci6n sistemica de dicha medicaci6n. Un metodo para medicar los stents incluye el uso de un portador polimerico cubriendo la superficie de un stent, en el que una sustancia terapeutica se impregna de polimero. [0005] La trombosis tardia por stent se ha convertido en un problema de los stents para la administraci6n de medicamentos. La frecuencia de trombosis tardia por stent parece haber aumentado con los stents de administraci6n de medicamentos mas que con los correspondientes stents de metal. Una causa potencial de la trombosis tardia con los stents para administrar medicamentos es una reacci6n inflamatoria cr6nica o de hipersensibilidad al revestimiento polimerico del stent.La patente US 2005/112172 publica un revestimiento de dispositivo medico con un efecto bioactivo, como un stent cargado de medicamento. El revestimiento comprende un copolimero con un bloque que tiene una temperatura de transici6n vitrea por encima de la temperatura corporal y otro bloque con una temperatura de transici6n vitrea por debajo de la temperatura corporal.

[0006] La presente invenci6n aborda la trombosis tardia del stent y ofrece otras caracteristicas ventajosas.

RESUMEN DE LA INVENCION [0007] La presente invenci6n hace referencia a materiales polimericos biodegradables utilizados en dispositivos implantables (p.ej. stents) que permiten a los dispositivos realizar sus funciones de manera mas efectiva y evitar los efectos adversos. Los materiales polimericos se configuran para desgastarse completamente o sustancialmente por completo despues de que los dispositivos hayan conseguido su prop6sito (p.ej. mantener la permeabilidad vascular y administrar medicamentos de manera local), evitando asi los efectos adversos como la trombosis tardia del stent. Otras ventajas de los materiales polimericos biodegradables incluyen, entre otras, buenas propiedades mecanicas (p.ej. fuerza, rigidez, dureza y flexibilidad), control del ritmo de administraci6n de medicamentos, y una adhesi6n mejorada a las superficies metalicas. La invenci6n hace referencia a una composici6n, comprendiendo un copolimero tribloque biodegradable con la estructura A-B-A', en la que los bloques A y A' cada uno son independientemente bloques rigidos con una Tg o una Tm superior a la temperatura corporal; el bloque B es un bloque blando con una Tg menor a la Tg o a la Tmde los bloques AyA'; los bloques A, B yA' cada uno independientemente con un polimero de peso molecular estandar (Mn) desde aproximadamente 1 kDa hasta aproximadamente 500 kDa; y los bloques A y A' pueden ser iguales o diferentes, y A y A' estan seleccionados independientemente del grupo que consiste en poli(Llactido)(PLLA), poli(D,L-lactido), poli (glic6lido) (PGA), poli(GA-co-D, L-lactido), poli(GAco-L-lactido), y cualquier variaci6n en la configuraci6n de sus mon6meros; y B comprende un policetal con la estructura:

en el que R1 es un poli(caprolactona)diol o un OH-(C2-C24)-OH diol, que contiene un grupo alifatico, heteroalifatico, cicloalifatico, heterocicloalifatico, aromatico o heteroaromatico, o una de sus combinaciones, opcinalmente sustiuido y n es un entero de entre 5 y 5.000 aproximadamente.

[0008] En otro modo de realizaci6n, al menos un grupo dihidroxiaril se conjuga con los extremos de polimero del copolimero tribloque. [0009] En otro modo de realizaci6n, la composici6n de la invenci6n tambien comprende al menos una fracci6n biocompatible. [0010] En un modo de realizaci6n alternativo, la composici6n tambien comprende al menos un polimero adicional biol6gicamente absorbible. [0011] En algunos modos de realizaci6n, la composici6n tambien comprende al menos un agente biol6gicamente activo. En un modo de realizaci6n, el al menos un agente biol6gicamente activo se selecciona del grupo que consiste en las sustancias antiproliferativas, antineoplasicas, antiinflamatorias, antiplaquetarias, anticoagulantes, antifibrinas, antitrombinas, antimit6ticas, antibi6ticas, antialergicas y antioxidantes. [0012] De acuerdo con otro modo de realizaci6n, el al menos un agente biol6gicamente activo se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de 6xido nitrico, super6xido dismutasas, mimeticos de super6xido dismutasa, 4-amino2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etilrapamicina (everolimus), 40-O-(2-etoxi)etil-rapamicina (biolimus), 40-O-(3hidroxi)propil-rapamicina, 40-0-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-0-tetrazolrapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (zotarolimus), pimecrolimus, mesilato de

imatinib,: midostaurina, clobetasol, anticuerpos que capturan celulas madre,

medicamentos: pro-cicatrizaci6n, sus profarmacos, sus co-farmacos, y sus

combinaciones.

[0013] Otros modos de realizaci6n de la invenci6n hacen referencia a un revestimiento que comprende cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n de la invenci6n. [0014] Otros modos de realizaci6n alternativos de la invenci6n hacen referencia a un dispositivo implantable elaborado con un material que comprende cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n de la invenci6n. En un modo de realizaci6n, el material comprende cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n del revestimiento de la invenci6n, que se dispone sobre el dispositivo implantable. En otro modo de realizaci6n, el dispositivo implantable es un stent, un injerto, un injerto de stent, un cateter, una derivaci6n, un electrodo, un clip, una derivaci6n shunt, un dispositivo de cierre o una valvula. [0015] Otros modos de realizaci6n diferentes de la invenci6n hacen referencia al metodo para preparar cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n de la invenci6n, p.ej. a traves de la polimerizaci6n por apertura de anillo de los mon6meros correspondientes a los bloques A, B y A'.

[0016] Otros modos de realizaci6n de la invenci6n hacen referencia al metodo de elaboraci6n de un dispositivo implantable. En un modo de realizaci6n, el metodo comprende la elaboraci6n del dispositivo implantable con un material que comprende cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n de la invenci6n. En otro modo de realizaci6n, el metodo comprende la deposici6n de cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n del revestimiento de la invenci6n sobre al menos una parte del dispositivo implantable. En algunos modos de realizaci6n, el el dispositivo implantable es un stent, un injerto, un injerto de stent, un cateter, una derivaci6n, un electrodo, un clip, una derivaci6n shunt, un dispositivo de cierre o una valvula.

[0017] Otros modos de realizaci6n adicionales de la invenci6n hacen referencia a un dispositivo implantable para su uso en el tratamiento o prevenci6n de una afecci6n o trastorno en un paciente, comprendiendo la implantaci6n en el paciente de cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n del dispositivo implantable de la invenci6n. En un modo de realizaci6n, la afecci6n o trastorno se encuentra dentro del grupo que consiste en ateroesclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disecci6n vascular, perforaci6n vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusi6n total cr6nica, fosa oval permeable, claudicaci6n, proliferaci6n anastom6tica de injertos de vena e injertos artificiales, obstrucci6n del conducto biliar, obstrucci6n del ureter y obstrucci6n tumoral. [0018] Varios modos de realizaci6n de la invenci6n se describen abajo con mas detalle.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Terminos y definiciones [0019] Las siguientes definiciones se aplican a: [0020] Los terminos quot;biol6gicamente degradablequot; (o quot;biodegradablequot;), quot;biol6gicamente erosionablequot; (o quot;bioerosionablequot;), quot;biol6gicamente absorbiblequot; (o quot;bioabsorbiblequot;), y quot;biol6gicamente reabsorbiblequot; (o quot;bioreabsorbiblequot;), con referencia a los polimeros y a los revestimientos, se utilizan indistintamente y se refieren a polimeros y revestimientos capaces de ser completamente o sustancialmente por completo rebajados, disueltos y/o reducidos a lo largo del tiempo al exponerse a fluidos corporales como la sangre, y pueden reabsorberse, absorberse y/o eliminarse de manera gradual por el cuerpo, o pueden rebajarse a fragmentos que pueden pasar a traves de la membrana del rif6n de un humano (p.ej. fragmentos con un peso molecular de unos 40.000 Daltons (40 kDa) o menos). El proceso de desglose y eventual absorci6n y eliminaci6n del polimero o revestimiento puede conseguirse mediante, p.ej., hidr6lisis, procesos metab6licos, oxidaci6n, procesos enzimaticos, erosi6n de superficie o de volumen, y similares. Por el contrario, un polimero o

revestimiento quot;bioestablequot; se refiere a un polimero o revestimiento que no es biodegradable. [0021] Siempre que se haga referencia a polimeros o revestimientos de stent

quot;biol6gicamente degradablesquot;, quot;biol6gicamente reduciblesquot;, quot;biol6gicamente absorbiblesquot; y quot;biol6gicamente reabsorbiblesquot; que forman dichos revestimientos, se entendera que tras el proceso de degradaci6n, erosi6n, absorci6n y/o reabsorci6n haya sido completado o sustancialmente completado, no quedara nada o sustancialmente muy poco revestimiento en el stent. Siempre que se utilicen los terminos quot;degradablequot;, quot;biodegradablequot;, o quot;biol6gicamente degradablequot; en esta invenci6n, se pretende incluir en general los polimeros o revestimientos biol6gicamente degradables, biol6gicamente erosionables, biol6gicamente absorbibles, y biol6gicamente reabsorbibles.

[0022] La quot;biodegradabilidadquot;, quot;bioerosionabilidadquot;, quot;bioabsorbilidadquot;, y quot;bioreabsorbilidadquot; se definen como una propiedad inherente del revestimiento o polimero que forma el revestimiento que es biol6gicamente degradable, biol6gicamente erosionable, biol6gicamente absorbible, o biol6gicamente reabsorbible. [0023] Como se utiliza aqui, las fracciones quot;biocompatiblesquot; hacen referencia a fracciones capaces de aumentar la compatibilidad biol6gica de la composici6n, el material o la estructura que las contiene.

[0024] Las quot;condiciones fisiol6gicasquot; hacen referencia a condiciones a las que el implante esta expuesto en el cuerpo de un animal (p.ej., un humano). Las condiciones fisiol6gicas incluyen, pero no se limitan a, la temperatura del cuerpo humano (aproximadamente 37°C) y a un entorno acuoso de fuerza ionica y pH fisiol6gica/o y enzimas. [0025] En el contexto de un dispositivo implantable que contacta con la sangre, un medicamento o agente quot;cicatrizantequot; hace referencia a un medicamento o un agente que tiene la propiedad de mejorar o aumentar la reendotelializaci6n del lumen arterial para fomentar la cicatrizaci6n del tejido vascular. [0026] Segun se usa aqui, un quot;co-farmacoquot; es un farmaco que se administra simultanea o secuencialmente con otro farmaco para conseguir un efecto farmacol6gico particular. El efecto puede ser general o especifico. El co-farmaco puede ejercer un efecto diferente al del otro farmaco, o puede fomentar, aumentar o potenciar el efecto del otro farmaco.

[0027] Segun se utiliza aqui, el termino quot;profarmacoquot; hace referencia a un agente representado menos activo por una fracci6n quimica o biol6gica, que se metaboliza en

o se somete a una hidr6lisis in vivo para formar un farmaco o un ingrediente activo del mismo. El termino quot;profarmacoquot; puede utilizarse de manera intercambiable con los terminos como quot;proagentequot;, quot;farmaco latentiatedquot; (convertido de una droga hidrofilica en una droga soluble en lipidos), quot;derivados bioreversiblesquot;, y quot;congeneresquot;. N.J. Harper, Drug latentiation, Prog Drug Res., 4: 221-294 (1962); E.B. Roche, Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Washington, DC: American Pharmaceutical Association (1977); A.A. Sinkula and S.H. Yalkowsky, Rationale for design of biologically reversible drug derivatives: prodrugs, J. Pharm. Sci., 64: 181-210 (1975). El uso del termino quot;profarmacoquot; normalmente implica un enlace covalente entre un farmaco y una fracci6n quimica, pese a que algunos autores tambien lo utilizan para caracterizar algunas formas de sales de la molecula activa del farmaco. Pese a que no existe una definici6n universal estricta del propio profarmaco, y la definici6n puede variar de un autor a otro, los profarmacos pueden definirse de forma general como derivados quimicos menos activos farmacol6gicamente que pueden convertirse in vivo, enzimaticamente o no enzimaticamente, en moleculas de farmaco activas, o mas activas, que ejercen un efecto terapeutico, profilactico o diagn6stico. Sinkula y Yalkowsky, arriba; V.J. Stella et al., Prodrugs: , Drugs, 29: 455-473 (1985). [0028] Los terminos quot;copolimero de bloquequot; y quot;copolimero de injertoquot; se definen de acuerdo con la terminologia utilizada por la International Union of Pure and Applied Chemistry(IUPAC). Un quot;copolimero de bloquequot; se refiere a un copolimero con una configuraci6n lineal de bloques. El bloque se define como una parte de una molecula de polimero en la que las unidades de mon6mero tienen al menos una caracteristica constitucional o configuracional ausente de las partes adyacentes. Un quot;copolimero de injertoquot; hace referencia a un polimero compuesto de macromoleculas con una o mas especies de bloques conectadas a la cadena principal como cadenas secundarias, estas cadenas secundarias teniendo caracteristicas constitucionales o configuracionales que difieren de aquellas en la cadena principal. [0029] El termino quot;copolimero tribloque ABA' quot; se define como un copolimero de bloque con fracciones A, B y A' organizadas de acuerdo con la f6rmula general -{[A]m-[B]n-[A']p}-x, donde cada quot;mquot;, quot;nquot;, quot;pquot; y quot;xquot; es independientemente un entero positivo ; 1. Por ejemplo, cada m, n y p puede ser independientemente ; 1 y : 10,000.

[0030] Los bloques del copolimero tribloque ABA' no necesitan estar enlazados en los extremos, ya que los valores de los enteros que determinan el numero de los bloques A, B y A' son tales para asegurarse de que los bloques individuales son normalmente lo suficientemente largos para considerarse polimeros por si mismos. Por lo tanto, el copolimero tribloque ABA' puede denominarse copolimero de poli-bloque-A polibloque-B poli-bloque-A'. Los bloques A, B y A' pueden alternarse o ser aleatorios.

[0031] Como se usa aqui, un material que se describe como un revestimiento quot;dispuesto sobrequot; un sustrato indicado, p.ej. un dispositivo implantable, hace referencia a un revestimiento del material depositado directa o indirectamente sobre al menos una parte de la superficie del sustrato. La deposici6n directa significa que se aplica el revestimiento directamente a la superficie expuesta del sustrato. Le deposici6n indirecta significa que el revestimiento se aplica a una capa intermedia que se ha depositado directa o indirectamente sobre el sustrato.

[0032] Segun se utiliza aqui, un quot;dispositivo implantablequot; puede referirse a cualquier dispositivo que pueda implantarse en un animal. Los ejemplos de dispositivos implantables incluyen, pero no se limitan a, stents autoexpandibles, stents de bal6n expandible, stents coronarios, stents perifericos, stents de injerto, cateteres, otros dispositivos tubulares expandibles para diferentes orificios o lumen del cuerpo, injertos, injertos vasculares, injertos arteriovenosos, injertos de bypass, marcapasos y desfribiladores, derivaciones y electrodos para los mencionados, valvulas cardiacas artificiales, clips anastom6ticos, dispositivos de cierre arterial, dispositivos de cierre de fosa oval permeable, y derivaci6n shunt de fluido cerebroespinal. Los stents pueden destinarse para cualquier vaso en el cuerpo, incluyendo los canales neurol6gico, car6tido, de injerto de vena, coronario, a6rtico, renal, iliaco, femoral, de vasculatura popliteal, y uretico. Un dispositivo implantable puede disefarse para el suministro localizado de un agente terapeutico. Un dispositivo implantable de medicaci6n puede elaborarse con un revestimiento de dispositivo o sustrato de un material de revestimiento que contiene un agente terapeutico. El sustrato del dispositivo tambien puede contener un agente terapeutico. Un dispositivo implantable puede elaborarse con un revestimiento que contiene parcial o completamente un polimero biodegradable/bioabsorbible/bioerosionable, un polimero bioestable, o una combinaci6n de ambos. Un dispositivo implantable por si mismo tambien puede elaborarse de manera parcial o completa desde un polimero biodegradable/bioabsorbible/bioerosionable, un polimero bioestable, o una combinaci6n de ambos.

[0033] La quot;temperatura de transici6n vitreaquot;, Tg, es la temperatura a la que las regiones amorfas de un polimero cambian de un estado quebradizo, vidrioso, vitreo a un estado s6lido deformable, ductil o elastico a presi6n atmosferica. En otras palabras, la Tg se corresponde con la temperatura en la que se produce el inicio del movimiento segmental en las cadenas del polimero. Cuando un polimero amorfo o semicristalino se expone a una temperatura creciente, el coeficiente de expansi6n y la capacidad termica del polimero pueden aumentar a medida que sube la temperatura, indicando un movimiento molecular creciente. A medida que la temperatura aumenta, el volumen molecular actual en la muestra permanece constante, y por lo tanto, un mayor coeficiente de expansi6n sefala un aumento en el volumen libre asociado con el sistema y asi aumenta la libertad con la que las moleculas se mueven. La capacidad de aumentar la capacidad termica corresponde con un aumento en la disipaci6n del calor mediante el movimiento. La Tg de un polimero dado puede depender de la tasa de calentamiento y puede verse influenciada por la historia termica del polimero. Ademas, la estructura quimica del polimero influencia fuertemente la transici6n vitrea al afectar la movilidad de la cadena. [0034] La quot;temperatura de fusi6nquot;, Tm, es la temperatura a la que las regiones cristalinas de un polimero pierden su orden a corto y largo plazo, cambiando de una estructura regular, ordenada de conformaci6n de cadena a una estructura desordenada, similar a un polimero amorfo. La desaparici6n de la fase del polimero cristalino se acompafa por los cambios en las propiedades fisicas del polimero. El material se vuelve un s6lido viscoso, con cambios discontinuos en la densidad, un indice de refracci6n, capacidad termica, transparencia, y otras propiedades. La Tm de un polimero dado se encuentra en un intervalo finito de temperatura. La amplitud de la transici6n depende del tamafo y la perfecci6n de las cristalitas de polimero, asi como su homogeneidad y pureza. Mediante tecnicas de analisis termal, la Tm de un polimero semi-cristalino es una transici6n endotermica cuando el intervalo de temperatura es positivo. La habilidad de las cadenas de polimero para conformarse en una estructura ordenada y consistente esta fuertemente influenciada por la estructura quimica del polimero.

[0035] La quot;tensi6nquot; se refiere a la fuerza por unidad de area, es decir a la fuerza que actua a traves de una pequefa area en un plano. La tensi6n puede dividirse en componentes, normal y paralelo al plano, denominados tensi6n normal y tensi6n de corte, respectivamente. La tensi6n real sefala la tensi6n donde la fuerza y el area se miden al mismo tiempo. La tensi6n convencional, aplicada a pruebas de tensi6n y compresi6n, es la fuerza dividida entre la longitud de calibraci6n original. [0036] La quot;resistenciaquot; se refiere a la maxima tensi6n a lo largo del eje que un material puede resistir antes de fracturarse. La resistencia maxima se calcula de la carga maxima aplicada durante la prueba dividida entre el area transversal original. [0037] El quot;coeficientequot; puede definirse como la proporci6n de un componente de tensi6n o fuerza por unidad de area aplicada a un material dividido entre la presi6n a lo largo del eje al aplicar una fuerza que resulta de la fuerza aplicada. Por ejemplo, un material tiene tanto un coeficiente de tensi6n como un coeficiente de compresi6n. Un material con un coeficiente relativamente alto tiende a ser rigido e inflexible. En cambio, un material con un coeficiente relativamente bajo tiende a ser flexible. El coeficiente del material depende de la composici6n y estructura molecular, de la temperatura del material, la cantidad de deformaci6n y la velocidad de tensi6n o velocidad de deformaci6n. Por ejemplo, por debajo de su Tg, un polimero tiende a ser quebradizo con un coeficiente alto. A medida que la temperatura de polimero aumenta desde por debajo a por encima de su Tg, su coeficiente disminuye. [0038] La quot;presi6nquot; se refiere a la cantidad de elongaci6n o compresi6n que ocurre sobre un material con una tensi6n o carga dada. [0039] La quot;elongaci6nquot; puede definirse como un aumento en la longitud que se da en un material al someterlo a tensi6n. Se expresa tipicamente como un porcentaje de la longitud original. [0040] La quot;durezaquot; es la cantidad de energia absorbida antes de su fractura, o equivalentemente, la cantidad de trabajo requerido para fracturar un material. Una medida de dureza es el area bajo una curva de tensi6n-presi6n desde la presi6n cero a la presi6n de fractura. Por lo tanto, un material quebradizo tiende a tener una dureza relativamente baja. [0041] Los terminos quot;grupo alquiloquot; y quot;grupo alifaticoquot; se refieren a una fracci6n de hidrocarbono opcionalmente sustituido, de cadena directa o ramificada, saturado o insaturado que puede contener uno o mas heteroatomos seleccionados de entre O, S y N. Si es insaturado, el grupo alquilo o alifatico puede contener uno o mas enlaces dobles y/o uno o mas enlaces triples. El grupo alquilo o alifatico puede ser monovalente (es decir, -R) o divalente (es decir, -R-) en terminos de su uni6n con el resto del compuesto. Los ejemplos de grupos alquilo y alifatico incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, etilenilo, etinilo, n-propilo, isopropilo, propenilo, propinilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, butenilo, butinilo, n-pentilo, isopentilo, pentenilo, y pentinilo.

[0042] Los terminos quot;grupo heteroalquiloquot; y quot;grupo heteroalifaticoquot; se refieren a un grupo alquilo o alifatico que contiene al menos un heteroatomo seleccionado entre O, S y N, en la parte principal y/o en la/s rama/s de la fracci6n de hidrocarbono. Los ejemplos de grupo heteroalquilo y heteroalifatico incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, eteres, compuestos oxo, acetonas, aldehidos, esteres, carbonatos, tioesteres, tioles, sulfuros, sulf6xidos, sulfonas, sulfonamidas, compuestos aminos, aminas, nitrilos, N-6xidos, iminas, oximas, amidas, carbamatos, ureas, y tioureas. [0043] Los terminos quot;grupo cicloalquiloquot; y quot;grupo cicloalifaticoquot; se refieren a una fracci6n de hidrocarbono opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, monociclico

o policiclico que puede contener uno mas heteroatomos seleccionados entre O, S y N. Si es insaturado, el grupo cicloalquilo o cicloalifatico puede contener uno o mas enlaces dobles y/o uno o mas enlaces triples dentro y/o fuera de uno o mas anillos de la fracci6n ciclica. El grupo cicloalquilo o cicloalifatico puede ser monovalente (es decir, -Cic) o divalente (es decir, -Cic-) en terminos de su uni6n con el resto del compuesto. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo y cicloalifatico incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, decahidronaftilo, y octahidroindolo. [0044] Los terminos quot;grupo heterocicloalquiloquot; y quot;grupo heterocicloalifaticoquot; se refieren a un grupo cicloalquilo o cicloalifatico en el que al menos un anillo en la fracci6n ciclica contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo y heterocicloalifatico incluyen, pero no se limitan a, aciridinilo, oxiranilo, oxolanilo, tiolanilo, pirrolidinilo, 3-pirrolinilo, dioxalanilo, 1,3-ditiolanilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, oxanilo, piperidinilo, piperazinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4

dioxanilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrobenzotiofeno, octahidrocromenilo, y decahidroquinolinilo. [0045] Los terminos quot;grupo ariloquot; y quot;grupo aromaticoquot; se refieren a una fracci6n

aromatica opcionalmente sustituida monociclica o policiclica en la que al menos un anillo en la fracci6n es aromatico. El/los anillo/s en la fracci6n pueden ser carbociclicos

o pueden contener uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, S, y N. El/los anillo/s en la fracci6n pueden ser aromatico/s o no aromatico/s (saturado/s o insaturado/s), pero al menos un anillo en la fracci6n es aromatico. Un grupo arilo o aromatico puede ser monovalente (es decir, -Ar) o divalente (es decir, -Ar-) en terminos de su uni6n con el resto del compuesto. Los ejemplos de grupos arilo y aromatico incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indolinilo, isoindolinilo, 2,3dihidrobenzofurilo, 2,3 dihidrobenzotiofeno, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, naftilo, indenilo, e indanilo.

[0046] Los terminos quot;grupo heteroariloquot; y quot;grupo heteroaromaticoquot; se refieren a un grupo arilo o aromatico en el que al menos un anillo (aromatico o no aromatico) en la fracci6n aromatica contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, S y N. Los ejemplos de grupos heteroarilo y heteroaromatico incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, [1,7]naftiridinilo, cromenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, purinilo, piridazinilo, quinolinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirimido[3,2-c]pirimidinilo, y pirrolo[2,3d]pirimidinilo.

[0047] Los grupos alquilo, alifatico, heteroalquilo, heteroalifatico, cicloalquilo, cicloalifatico, heterocicloalquilo, heterocicloalifatico, arilo, aromatico, heteroarilo y heteroaromatico pueden ser sustituidos o no sustituidos. Si son sustituidos, pueden contener de 1 a 5 sustituyentes. Los sustituyentes incluyen, pero no se limitan a: grupos opcionalmente sustituidos que contienen carbono, p.ej., alquilo, cicloalquilo y arilo (p.ej. benzilo); atomos hal6genos (es decir, F, CI, Br y I) y opcionalmente grupos sustituidos conteniendo hal6genos, p.ej. haloalquilo (p.ej. trifluorometilo); opcionalmente grupos substituidos conteniendo oxigeno, p.ej. oxo, alcoholes (p.ej. hidroxilo, hidroxialquilo, aril(hidroxil)alquilo), y eteres (p.ej. alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo); grupos opcionalmente sustituidos conteniendo carbonilo, p.ej. aldehidos (p.ej. carboxaldehido) cetonas (p.ej. alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilalquilo), acidos carboxi (p.ej., carboxi, carboxialquilo), esteres (p.ej., alcoxicarbonilo,

alcoxicarbonilalquilo,: alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo), carbonatos,

tioesteres,: amidas (p.ej., aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo,

aminocarbonilalquilo,: mono o dialquilaminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilo,

alquilarilaminocarbonilo), carbamatos, (p.ej., alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, mono- o dialquilaminocarboniloxi,

arilaminocarboniloxi, alquilarilaminocarboniloxi) y ureas (p.ej., mono-o dialquilaminocarbonilamino, arilaminocarbonilamino, alquilarilaminocarbonilamino); grupos opcionalmente sustituidos conteniendo derivados de carbonilo, p.ej., iminas, oximas, y tioureas; opcionalmente grupos sustituidos que contienen nitr6geno, p.ej., aminas (p.ej., amino, mono-o dialquilamino, mono- o diarilamino, alquilarilamino, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo), azidas, nitrilos (p.ej. ciano, cianoalquilo) y nitro; grupos opcionalmente sustituidos conteniendo azufre, p.ej., tioles, sulfuros, tioeteres, sulf6xidos, sulfonas y sulfonamidas (p.ej. sulfhidrilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltioalquil, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, ariltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltioalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo); y grupos opcionalmente sustituidos heterociclicos aromaticos o no aromaticos que contienen uno o mas heteroatomos seleccionados entre O, S y N (p.ej., tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, piperidilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tianaftilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, indolilo, oxiindolilo, isoindolilo, indazolilo, indolinilo, 7-azaindolilo, benzopiranilo, cumarinilo, isocumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, piridopiridilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, ftalazinilo, carbolinilo).

Modos de realizaci6n de la invenci6n

Composici6n y polimero [0048] Los modos de realizaci6n de la presente invenci6n se disefan para proporcionar ciertas ventajas sobre los polimeros biodegradables convencionales utilizados para elaborar dispositivos implantables. La velocidad de degradaci6n de un polimero puede aumentar mediante la apropiada selecci6n de mon6meros y su velocidad para los bloques quot;durosquot; y quot;blandosquot; del polimero. La relativamente alta Tg o Tm de los bloques quot;durosquot; por encima de la temperatura corporal, aumenta la resistencia y la rigidez del polimero. Ademas, la resistencia a fractura, la flexibilidad y la permeabilidad de farmaco del polimero se puede aumentar mediante la incorporaci6n, a los bloques duros de polimeros, de un bloque quot;blandoquot; de polimero con una Tg menor a la Tg o la Tm de los bloques duros de polimeros. Los bloques duros y/o blandos pueden comprender otro polimero que puede ser miscible o inmiscible con los polimeros de bloque blando y/o duro, respectivamente. Finalmente, la adhesi6n de un revestimiento polimerico a una superficie de metal puede aumentar con una modificaci6n apropiada (p.ej., quimica) del polimero. Dicha modificaci6n podria llevar a un unico polimero, que podria utilizarse como una reserva de farmaco, sin cebador. [0049] Por consiguiente, la presente invenci6n, se dirige a una composici6n que comprende un copolimero tribloque biodegradable de la estructura A-B-A', en la que:

los bloques A y A' cada uno son independientemente bloques rigidos con una Tg o una Tm superior a la temperatura corporal; el bloque B es un bloque blando con una Tg menor a la Tg o a la Tm de los bloques A y A'; los bloques A, B y A' cada uno independientemente tienen un numero promedio de peso molecular de polimero (Mn) de entre 1 kDa y 500 kDa aproximadamente; los bloques A y A' pueden ser iguales o diferentes, y ademas A y A' estan seleccionados independientemente del grupo que consiste en poli(L-lactido)(PLLA), poli(D,L-lactido), poli (glic6lido) (PGA), poli(GA-co-D, L-lactido), poli(GAco-L-lactido), y cualquier variaci6n en la configuraci6n de sus mon6meros; y

B comprende un policetal con la estructura:

en el que R1 es un poli(caprolactona)diol o un OH-(C2-C24)-OH diol, que contiene un grupo alifatico, heteroalifatico, cicloalifatico, heterocicloalifatico, aromatico o heteroaromatico, o su combinaci6n, y n es un entero entre 5 y 5.000 aproximadamente.

[0050] Los bloques A y A' en el copolimero tribloque pueden ser iguales o diferentes los unos de los otros. En un modo de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, los bloques A y A' son iguales. En un modo de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, los bloques A y A' son diferentes.

[0051] El bloque B puede ser o puede no ser miscible con los bloques A y A'. En un modo de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, el bloque B es parcial o completamente miscible con los bloques A y A'. En otro modo de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, el bloque B es parcial o completamente inmiscible con los bloques A y A'. [0052] Para proporcionar resistencia y rigidez, los bloques duros A y A' se formulan de manera que su Tg o Tm este por encima de la temperatura corporal. La Tg o Tm de los bloques A y A' pueden ajustarse a un valor deseado con la selecci6n apropiada de los componentes mon6meros y el ajuste de sus velocidades y numeros. En ciertos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n adicionales aqui descritos, la Tg o Tm de los bloques A y A' independientemente varia entre 35°C y 300°C aproximadamente, o entre 40°C y 250°C aproximadamente, o entre 50°C y 200°C aproximadamente, o entre 60°C y 150°C aproximadamente, o entre 70°C y 100°C aproximadamente.

[0053] La alta rigidez y resistencia pueden ser importantes para dispositivos implantables elaborados con un material polimerico, p.ej., para un stent con tal de que el stent pueda sujetar las paredes de un vaso. Ademas, la velocidad de degradaci6n de los copolimeros tribloque puede aumentar el formular los bloques A y A' como polimeros que contienen mon6mero(s) apropiado(s), p.ej., un copolimero poli(glic6lido) (PGA) o un copolimero que contiene glic6lido, como se describe en adelante. [0054] Algunos polimeros convencionales pueden tener una resistencia y flexibilidad mas baja de la deseada, p.ej., para su uso en aplicaciones stent. Por ejemplo, ciertos polimeros vidriosos, semicristalinos pueden tener una Tg por encima de la temperatura corporal y tienden a ser quebradizos bajo condiciones fisiol6gicas, mostrando una baja elongaci6n. quot;Vidriosoquot; hace referencia a un polimero que muestra un mecanismo de rotura fragil, en el que existe muy poca o no existe deformaci6n plastica antes de la fractura. Como resultado, un revestimiento de stent elaborado con dichos polimeros puede tener una resistencia y flexibilidad insuficientes para el tipo de aplicaciones agresivas que tiene un stent con revestimiento, como los stents solapados, stent de administraci6n a traves de stent, y bifurcaciones. [0055] Algunos polimeros convencionales tambien pueden ser incapaces de controlar el suministro de farmaco. Para un polimero con baja permeabilidad de farmaco, un indice alto de polimero/farmaco debe emplearse para conseguir liberar el farmaco. Sin embargo, un indice alto de farmaco/polimero puede provocar un perfil de suministro de farmaco en el que se libera la mayoria del medicamento como un estallido, y la parte restante del farmaco se libera muy lentamente. Por otra parte, un indice bajo de farmaco/polimero puede resultar en la no liberaci6n de farmaco. [0056] Con tal de aumentar la resistencia a la fractura y la flexibilidad y para mejorar el control de liberaci6n de farmaco, el bloque B del copolimero tribloque de la invenci6n se formula para tener una Tg menor que la Tg o la Tm de los bloques duros A y A'. La Tg del bloque B puede ajustarse a un valor deseado mediante la selecci6n apropiada de los mon6meros componentes y el ajuste de sus velocidades y numeros. En algunos modos de realizaci6n, el bloque B tiene una Tg por debajo de la temperatura corporal. En otros modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, la Tg del bloque B varia entre -70°C y 150°C aproximadamente, o entre -50°C y 100° aproximadamente, o entre -25°C y 75°C aproximadamente, o entre 0°C y 50°C aproximadamente. Deberia entenderse que en otros casos, el bloque B puede tener una Tm en lugar de una Tg, y que el ambito de la presente invenci6n abarca casos donde el bloque B tiene una Tm en lugar de una Tg. [0057] El bloque blando puede tener una mayor flexibilidad, un coeficiente menor, y una mayor resistencia a la fractura que los bloques duros en condiciones fisiol6gicas.

Se cree que cuando un dispositivo se tensa, el bloque blando tiende a absorber energia cuando comienza a propagarse una fractura a lo largo del dispositivo. La propagaci6n de grieta puede reducirse o impedirse a traves de los bloques duros. Como consecuencia, la resistencia a fractura del material polimerico, y tambien la del dispositivo elaborado con el mismo, tiende a disminuir. [0058] En un modo de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, el coeficiente de tensi6n de los bloques duros A y A' independientemente es mayor a 1.000 MPa aproximadamente, y el coeficiente de tensi6n del bloque blando B es menor a 1.000 MPa aproximadamente. En un modo de realizaci6n mas limitado, el coeficiente de tensi6n de los bloques duros A y A' independientemente es mayor a 1.500 MPa aproximadamente, y el coeficiente de tensi6n del bloque blando B es menor a 750 MPa aproximadamente. En un modo de realizaci6n aun mas limitado, el coeficiente de tensi6n de los bloques duros A y A' independientemente es mayor a 2.000 MPa aproximadamente, y el coeficiente de tensi6n del bloque blando B es menor a 500 MPa aproximadamente.

[0059] El bloque blando B del copolimero tribloque puede estar compuesto de un polimero elastico o elastomerico. Un polimero quot;elastomericoquot; o quot;elasticoquot; se refiere a un polimero que muestra deformaci6n elastica a lo largo de todo o la mayoria de un rango de deformaci6n. El bloque blando B tambien puede ser sustancial o completamente amorfo. Por ejemplo, el bloque B puede tener un grado de cristalinidad de aproximadamente un 10% o menos. [0060] Los ejemplos de polimeros biodegradables con una resistencia a fractura relativamente alta a temperatura corporal incluyen, pero no se limitan a, policaprolactona (PCL), poli(carbonato de trimetileno) (PTMC), polidioxanona, poli(propiolactona), poli(valerolactona) y poliacetal. Por consiguiente, algunos modos de realizaci6n del bloque blando B del copolimero tribloque pueden incluir caprolactona (CL), carbonato de trimetileno (TMC), dioxanona, propiolactona, valerolactona o unidades de mon6mero acetal, o su combinaci6n. [0061] Dentro de la cadena del polimero, los bloques duros estan anclados al bloque blando a traves de enlaces covalentes. En sistemas donde los bloques A, A' y B tienen algun grado de inmiscibilidad, diferentes regiones, ricas en bloques blandos o duros, se forman dentro de la masa del polimero. Estas regiones estan unidas las unas a las otras a traves de las cadenas de polimero que comparten. Por lo tanto, existe una buena adhesi6n entre los bloques duros y los blandos. El alto grado de adhesi6n proporcionado por los enlaces covalentes facilita la transferencia de energia entre los bloques duros y los blandos, y asi aumenta la resistencia a la fractura del copolimero tribloque. Se cree que sin el anclaje o la adhesi6n proporcionados por el enlace covalente, una grieta propagandose podria rodear el bloque blando, reduciendo la efectividad del bloque blando al absorber la energia impartida a un dispositivo. [0062] Cuando los bloques duro y blando se separan en fases, pueden formarse varias morfologias. La morfologia especifica formada depende de las cantidades relativas de los bloques duro y blando, asi como de su naturaleza quimica. En general, cuando el bloque blando comprende una pequefa fracci6n del volumen del polimero, tiende a existir como una fase dispersa en una fase continua en el/los bloque(s) duro(s). Cuando el bloque duro comprende una pequefa fracci6n del volumen, tiende a existir como una fase dispersa en una fase continua del bloque blando. Las variaciones de la proporci6n de los bloques blandos a los duros permiten ajustar/modificar las propiedades del material polimerico, p.ej. la permeabilidad al farmaco y la velocidad de liberaci6n del farmaco del material. [0063] La velocidad de degradaci6n de los copolimeros tribloque puede verse influenciada por el estado fisico de los bloques duro y blando. Ya que la velocidad de difusi6n de los fluidos a traves de una estructura amorfa es generalmente mas rapida que a traves de una estructura cristalina, los bloques duros y/o el bloque blando pueden mostrar un mayor grado de amorfismo para aumentar la velocidad de degradaci6n. La degradaci6n mas rapida de los bloques duros y/o del bloque blando aumenta la penetraci6n de agua y contenido en esos bloques. El aumento de penetraci6n de agua y contenido provoca un aumento en la velocidad de degradaci6n del material polimerico y por lo tanto tambien del dispositivo. [0064] La velocidad de degradaci6n de los copolimeros tribloque tambien puede verse influenciada por la identidad de las unidades de mon6mero que forman los bloques duro y blando. Por ejemplo, los bloques duros y/o el bloque blando pueden incluir unidades que sean activas de manera hidrofilica y/o hidrolitica. Estas dos caracteristicas aumentan el contenido de humedad del material polimerico, lo que aumenta la velocidad de degradaci6n del polimero. Ademas, los bloques duros y/o el bloque blando tambien puede contener unidades con productos de degradaci6n acida o hidrofilica. Ya que la velocidad de reacci6n de hidr6lisis tiende a aumentar a medida que el pH disminuye, los productos de degradaci6n acida pueden aumentar la velocidad de degradaci6n del material polimerico y por lo tanto tambien el dispositivo. [0065] Como un ejemplo ilustrativo, los polimeros que se degradan mas rapidamente pueden contener el mon6mero glic6lido (GA). Al incorporarse a un polimero, el acido glic6lico hidroliza mas rapidamente que el acido L-lactico o que el acido D-lactico, ya que el enlace de ester formado con el acido glic6lico tiene menor impedimento esterico que el formado con acido lactico. Ademas, las unidades glic6lidas tienen productos de degradaci6n de acido que pueden aumentar la velocidad de degradaci6n de un material polimerico que contiene glic6lido. Ademas, el acido glic6lico es un mon6mero de bajo peso molecular, con lo que un nivel apreciable de acido glic6lido significa que existe un numero sustancial de enlaces de ester formados con acido glic6lico en un polimero que contiene glic6lido, cualquiera de los cuales o todos se pueden hidrolizar. Por ejemplo, un polimero de degradaci6n rapida es un poli(glic6lido-co-carbonato de trimetileno) (P(GA-co-TMC)). [0066] En algunos modos de realizaci6n, el bloque blando B puede incluir unidades de aumento de resistencia y unidades de degradaci6n rapida. En modos de realizaci6n mas especificos, el bloque blando puede incluir GA, CL, TMC, valerolactona, propiolactona o unidades acetales, o una combinaci6n de estas. El bloque B puede tener GA, CL, TMC, valerolactona, propiolactona y unidades acetales alternas o aleatorias. Por ejemplo, el bloque B puede ser poli(GA-co-CL), poli(GA-co-TMC), o poli(GA-co-TMC-co-CL). [0067] La flexibilidad, resistencia y velocidad de degradaci6n del bloque blando B tambien puede ajustarse a la proporci6n de unidades de degradaci6n rapida y de aumento de resistencia. Por ejemplo, a medida que aumenta la proporci6n de CL en poli(GA-co-CL), el bloque copolimero se vuelve mas flexible y resistente.

[0068] Ademas, la velocidad de degradaci6n del bloque B y por consiguiente la del material polimerico, puede aumentar al aumentar la fracci6n de GA en el bloque B. En los modos de realizaci6n de ejemplo, los segmentos de poli(GA-co-CL) o poli(GA-co-TMC) pueden tener unidades de GA con un %peso mayor a 1%peso, 5%peso, 20%peso, 50%peso, 70%peso u 80%peso. [0069] Las propiedades mecanicas (p.ej. rigidez, fuerza, resistencia y flexibilidad), la velocidad de degradaci6n y la permeabilidad de farmaco del copolimero triblioque de la invenci6n puede ajustarse mediante la selecci6n apropiada de las unidades de mon6mero de los bloques duro y blando, la proporci6n de los mon6meros dentro de los bloques, la longitud o el peso molecular de los bloques, el intervalo de peso de los bloques, y cualquier otra sustancia incorporada quimica o no quimicamente con el copolimero tribloque. [0070] Para formar peliculas, la totalidad del polimero necesita tener un peso molecular suficiente. Por consiguiente, en algunos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, los copolimeros tribloque tienen un numero promedio de peso molecular de polimero (Mn) de al menos 20 kDa aproximadamente. En otros modos de realizaci6n, los copolimeros tribloque tienen un peso molecular (Mn) de al menos 40 kDa aproximadamente. [0071] En un modo de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, los copolimeros tribloque oscilan en Mn entre 20 kDa y 1.000 kDa aproximadamente. En otro modo de realizaci6n, los copolimeros tribloque oscilan en Mn entre 20 kDa y 500 kDa aproximadamente. Un polimero con un Mn entre 20 kDa y 500 kDa aproximadamente puede ser mas flexible para su revestimiento. En otro modo de realizaci6n alternativo, los compolimeros tribloque oscilan en Mn entre 40 kDa y 500 kDa aproximadamente.

[0072] Para que los bloques formen fases discretas indicativas de un sistema inmiscible, necesitan tener un cierto tamafo minimo. Cuando un sistema de dos fases se forma, cada fase se satura con otra fase, pese a que estas concentraciones saturadas pueden ser muy pequefas. Por consiguiente, en algunos modos de realizaci6n, los bloques A, A' y B cada uno independientemente tienen una Mn de al menos 1 kDa aproximadamente. En ciertos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, los bloques A, A' y B cada uno independientemente oscila en Mn entre 1 kDa y 500 kDa aproximadamente, o entre 10 kDa y 400 kDa aproximadamente, o entre 20 kDa y 300 kDa aproximadamente, o entre 30 kDa y 200 kDa aproximadamente, o entre 40 kDa y 100 kDa aproximadamente.

[0073] En modos de realizaci6n alternativos, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, el indice del peso molecular de cada uno de los bloques A y A' y del bloque B esta entre 20:1 y 1:20 aproximadamente, mas especificamente entre 10:1 y 1:10 aproximadamente, y aun mas especificamente entre 5:1 y 1:5 aproximadamente. [0074] En otros modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, la fracci6n de peso de los bloques A y A' con respecto al total del copolimero tribloque esta entre 1% y 99% aproximadamente, mas especificamente entre 10% y 90% aproximadamente, aun mas especificamente entre 20% y 80% aproximadamente, e incluso aun mas especificamente entre 30% y 70%, e incluso aun mas especificamente entre 40% y 60% aproximadamente. En otros modos de realizaci6n alternativos, el copolimero tribloque puede contener entre 1-30%peso, o mas especificamente entre 2-20%peso aproximadamente del bloque B y entre 7099%peso, o entre 80-98%peso de los bloques A y A'.

[0075] En otros modos de realizaci6n alternativos, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, los bloques A, B y A' cada uno independientemente comprenden un polimero que comprende de uno a cuatro tipos diferentes de mon6mero, en los que cada tipo de mon6mero tiene aproximadamente entre 5 y 5.000 unidades de mon6mero. En modos de realizaci6n mas limitados, cada tipo de mon6mero en el polimero del bloque A, B o A' independientemente tiene entre 10 y 4.500 unidades de mon6mero aproximadamente, o entre 20 y 4.000 unidades de mon6mero aproximadamente, o entre 30 y 3.500 unidades de mon6mero aproximadamente, o entre 40 y 3.000 unidades de mon6mero aproximadamente, o entre 50 y 2.500 unidades de mon6mero aproximadamente.

[0076] De acuerdo con otros modos de realizaci6n alternativos de la presente invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos: los bloques A y A' cada uno independientemente comprende un polimero seleccionado del grupo que consiste en poli(L-lactido) (PLLA), poli(D,L-lactido), poli(glic6lido) (PGA), poli(GA-co-D,L-lactido), poli(GA-co-L-lactido), y cualquier variaci6n en la configuraci6n de sus mon6meros; y el bloque B comprende un policetal con la estructura:

en el que R1 es un poli(caprolactona)diol o un OH-(C2-C24)-OH diol, que contiene opcionalmente un grupo sustituido alifatico, heteroalifatico, cicloalifatico, heterocicloalifatico, aromatico o heteroaromatico, o su combinaci6n, y n es un entero entre 5 y 5.000 aproximadamente. [0077] En modos de realizaci6n alternativos, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, los bloques A, A' y B especificamente no pueden comprender uno o mas de cualquiera de los polimeros arriba mencionados.

[0078] Los bloques A y A' pueden comprender PGA o un copolimero que contiene glic6lido para conseguir una degradaci6n rapida.

[0052] Con tal de proporcionar resistencia y rigidez, los bloques duros A y A' se formulan para que su Tg o Tm este por encima de la temperatura corporal. En algunos modos de realizaci6n, si los bloques A y/o A' comprenden poli(L-lactido) o poli(D,Llactido), entonces el bloque B comprende un polimero que contiene glic6lido. [0079] Con tal de aumentar la resistencia a fractura, la flexibilidad y la permeabilidad del farmaco, el bloque B se formula para tener una Tg menor a la Tg o Tm de los bloques A y A'. En algunos modos de realizaci6n, el bloque B tiene una Tg por debajo de la temperatura corporal. Por ejemplo, un poli(TMC) tiene una Tg de -15°C, y un poli(dioxanona) tiene una Tg de entre -10°C y 0°C. El bloque B puede formularse para ser miscible o inmiscible con los bloques A y A'. En algunos modos de realizaci6n, el bloque B es inmiscible con los bloques A y A'. [0080] El polimero policetal del bloque B tiene la estructura de

De acuerdo con un modo de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, R1 es un poli(caprolactona) diol

o un C2-C24 diol de la estructura HO-R1-OH, que contiene un grupo alifatico, heteroalifatico, cicloalifatico, heterocicloalifatico, aromatico o heteroaromatico opcionalmente sustituido, o una combinaci6n de estos, y n es un entero entre 5 y

5.000. [0081] En modos de realizaci6n mas especificos, n para el polimero policetal es un entero entre 10 y 4.500 aproximadamente, o entre 20 y 4.000 aproximadamente, o entre 30 y 3.500 aproximadamente, o entre 40 y 3.000 aproximadamente, o entre 50 y

2.500 aproximadamente. [0082] En un modo de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, el polimero policetal tiene un numero promedio de peso molecular de polimero (Mn) entre 0,5 kDa y 500 kDa aproximadamente. En modos de realizaci6n mas especificos, el polimero policetal tiene un Mn en el intervalo entre 1 kDa y 500 kDa, o entre 10 kDa y 400 kDa, o entre 20 kDa y 300 kDa aproximadamente, o entre 30 kDa y 200 kDa, o entre 40 kDa y 100 kDa aproximadamente. [0083] En un modo de realizaci6n alternativo, R1 es un poli(caprolactona) diol. En otros modos de realizaci6n, R1 es un C2-C24 diol, mas especificamente un C2-C16 diol, o incluso mas especificamente un C2-C8 diol. [0084] Alguien que conozca la tecnica entenderia la naturaleza estructural de R1 en vista de la definici6n de quot;alifaticoquot;, quot;heteroalifaticoquot;, quot;cicloalifaticoquot;, quot;heterocicloalifaticoquot;, quot;aromaticoquot; y quot;heteroaromaticoquot; anteriormente proporcionada. En algunos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, el R1 diol especificamente no puede ser ninguno de los varios dioles en particular que entran dentro del genero de R1 diol, como se describe aqui. En un modo de realizaci6n particular, el R1 diol especificamente no puede ser un poli(caprolactona) diol. [0085] El polimero policetal del bloque B posee propiedades que lo hacen un componente adecuado del copolimero tribloque biodegradable de la invenci6n. Los enlaces cetales en la cadena principal del polimero policetal se someten a una rapida hidr6lisis catalizada con acido. Los productos de degradaci6n, C2-C24 HO-R1-OH y acetona, son compuestos excretables con un bajo peso molecular que en muchos casos son solubles al agua y no a los acidos. Por lo tanto, el polimero policetal es un polimero biodegradable sensible al acido, del cual se espera que libere un farmaco incorporado a una velocidad acelerada en entornos acidos. El polimero policetal puede degradarse mas rapidamente que algunos polimeros (p.ej. PLGA), pero mas lento que otros polimeros (p.ej., poli(ortoesteres) y poli(�-aminoesteres)), permitiendo asi el ajuste de las velocidades de liberaci6n de farmaco para una aplicaci6n particular. [0086] La selecci6n de un grupo R1 diferente proporciona un polimero policetal con una Tg diferente, y permite asi el ajuste de la flexibilidad y resistencia del polimero. Ademas, la selecci6n de diferentes grupos R1 que difieren en su nivel de lipofilicidad y de volumen esterico producen polimeros policetales que difieren en hidrofobicidad/hidrofilicidad y obstaculo esterico alrededor de los enlaces cetales. Esto afectaria a la velocidad de degradaci6n y a la velocidad de liberaci6n de farmaco del copolimero tribloque que contiene el polimero policetal. [0087] El poli(caprolactona) puede ser un polimero flexible con una Tg de aproximadamente -60°C (la Tg/Tm del PCL es ajustable dependiendo de, p.ej., su peso molecular). El PLC tambien puede fijarse para degradarse mas lentamente, p.ej., de 12 afos. Por lo tanto, el uso de poli(caprolactona)diol como un R1 diol puede resultar en un policetal mas blando y mas flexible, pero se degrada mas lentamente, que los policetales basados en un R1 diol aromatico (p.ej., 1,4-bencenodimetanol). [0088] El polimero policetal puede sintetizarse con cualquiera de los diferentes metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el polimero policetal puede sintetizarse con la policondensaci6n catalizada por acido del diol HO-R1-OH, con una funete de acetona como por ejemplo la acetona o 2,2-dimetoxipropano. La sintesis puede llevarse a cabo en presencia de exceso de diol, lo que resultaria en un segmento de polimero con terminaci6n en hidroxil que puede utilizarse para iniciar el crecimiento de otros segmentos del bloque B o el crecimiento de los bloques A y A' mediante una polimerizaci6n por apertura de anillo.

[0089] Las ventajas de los copolimeros tribloque A-B-A' de la presente invenci6n (p.ej., poli(GA-ran-LLA)-poli-bloque (TMC)-poli-bloque(GA-ran-LLA)) por encima de los polimeros biodegradables convencionales incluyen, pero no se limitan a:

•: Las velocidades de degradaci6n de los copolimeros tribloque de la invenci6n (p.ej., polimeros que contienen glic6lido) pueden ajustarse para que los polimeros se degraden completamente o sustancialmente por completo a lo largo de un periodo de tiempo deseado (p.ej. un afo o menos).

•: La estructura tribloque puede permitir un grado de ajuste de las propiedades mecanicas (p.ej., fuerza, rigidez, dureza, flexibilidad y elongaci6n) de los polimeros tribloque al seleccionar los componentes de mon6mero adecuados de los bloques A, B y A' y mediante la variaci6n de los pesos moleculares de los bloques y de las proporciones relativas de los mon6meros dentro de los bloques.

•: Debido a que el bloque blando B tiene una Tg menor que la Tg o Tm de los bloques A y A', puede proporcionar una mayor permeabilidad a los farmacos que los bloques A y A'. Por lo tanto, los copolimeros tribloque de la invenci6n pueden tener una mayor permeabilidad de farmaco que los polimeros formados unicamente de bloques A y A', p.ej. un poli(D, L-lactido-co-glic6lido)(PLGA) puro. Una mayor permeabilidad de farmaco permite un mejor control de las velocidades de liberaci6n de farmaco con proporciones razonables farmaco-a-polimero, p.ej., cuando la cantidad del polimero es mayor al 50%peso. [0090] Una ventaja adicional de los copolimeros tribloque de la invenci6n es su compatibilidad con las tecnicas de esterilizaci6n terminal. Existen varios procesos de esterilizaci6n terminal disponibles para esterilizar dispositivos implantables como los stents de liberaci6n de farmaco. Muchos de estos procesos, como el haz de electr6n y la irradiaci6n gamma, pueden provocar la degradaci6n del farmaco. El gas 6xido de etileno (ETO) tiende a provocar una menor degradaci6n de farmaco. Durante la esterilizaci6n por ETO, sin embargo, el revestimiento de liberaci6n de farmaco se expone a una combinaci6n del calor, humedad y ETO. Con la mayoria de los polimeros biodegradables convencionales, dicha combinaci6n de condiciones ablanda el revestimiento, lo que lleva a una corriente y deformaci6n del revestimiento. A diferencia de algunos revestimientos polimericos biodegradables, los copolimeros tribloque de la invenci6n son compatibles con la esterilizaci6n ETO. [0091] Algunos polimeros tampoco pueden adherirse a la superficies de metal. Para

un polimero que no posee ninguna adhesi6n inherente a las superficies de metal, puede utilizarse un cebador de ese polimero para conseguir una adhesi6n 6ptima a los stents de metal.

[0092] Los copolimeros tribloque de la invenci6n tienen caracteristicas que mejoran su adhesi6n a las superficies de metal. Por ejemplo, se espera que el bloque B con una Tg menor interactue de manera favorable con un sustrato de metal a temperatura corporal. Ademas, la diferente polaridad de los bloques duros A y A' y del bloque blando B aumenta la probabilidad de interacciones adhesivas favorables no covalentes con sustratos de metal.

[0093] Para mejorar la adhesi6n de los copolimeros tribloque a las superficies de metal, al menos un grupo dihidroxiarilo podria conjugarse con los extremos de polimero de los copolimeros tribloque. El/Los grupo(s) dihidroxiarilo(s) pueden contener una fracci6n de dihidroxifenilo. Los grupos orto-dihidroxifenilo en 3,4dihidroxifenilo alanina se han mostrado responsables del enlace entre las proteinas adhesivas del mejill6n y una variedad de sustratos metalicos. B.P. Lee et al., Biomacromolecules, 3: 1038-1047 (2002). Otros compuestos que contienen 3,4dihidroxifenil pueden conjugarse con los extremos del polimero de los copolimeros tribloque para aumentar su adhesi6n a las superficies de metal incluye, p.ej., dopamina y acido 3,4-dihidroxihidrocinamico. [0094] Por consiguiente, en algunos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, al menos un grupo dihidroxiarilo se conjuga con los extremos del polimero del copolimero tribloque. En un modo de realizaci6n, el al menos un grupo dihidroxiarilo contiene una fracci6n ortodihidroxifenilo. En un modo de realizaci6n, el al menos un grupo dihidroxiarilo contiene una fracci6n 1,2-dihidroxifenilo. En otro modo de realizaci6n, el al menos un grupo dihidroxiarilo contiene una fracci6n 3,4-dihidroxifenilo. Otros compuestos que contienen 3,4-dihidroxifenilo pueden conjugarse con los extremos del polimero del copolimero tribloque que incluye, p.ej., dopamina y acido 3,4-dihidroxihidrocinamico.

Fracciones biocompatibles [0095] Otro modo de realizaci6n de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, sefala una composici6n que comprende un copolimero tribloque A-B-A' de la invenci6n y al menos una fracci6n biol6gicamente compatible (o quot;biocompatiblequot;). La al menos una fracci6n biocompatible puede mezclarse o enlazarse con el copolimero tribloque. Si se enlaza con el copolimero tribloque, la fracci6n biocompatible puede incluirse en los bloques A, B y/o A', proporcionandole al copolimero compatibilidad biol6gica, p.ej., con la sangre. Las fracciones biocompatibles pueden seleccionarse de manera que todo el copolimero tribloque ABA' sea biol6gicamente degradable. [0096] Los ejemplos de fracciones biocompatibles adecuadas incluyen, pero no se limitan a, poli(alquileno glicoles), p.ej., poli(etilenglicol)(PEG), poli(6xido de etileno), poli(propilenglicol)(PPG), poli(tetrametilenglicol) y poli(etileno 6xido-de-propileno 6xido); lactonas y lactidos, p.ej., £-caprolactona, l-butirolactona, o-valerolactona y glic6lido; poli(N-vinilpirrolidona); poli(acido acrilamido- metil-propano-sulf6nico) y sales del mismo (AMPS y sales del mismo); poli(estireno sulfonato); dextrano sulfonado); polifosfazenos; poli(ortoesteres); poli(tirosina carbonato); acido sialico; acido hialur6nico; acido hialur6nico con un grupo sustituyente de estearoil o palmitoil; copolimeros de PEG con acido hilaur6nico, acido-estearoil hilaur6nico o acido-palmitoil hilaur6nico; heparina; copolimeros de PEG con heparina, un copolimero de injerto de poli(L-lisina) y PEG; o copolimeros del mismo. El peso molecular de una fracci6n polimerica biocompatible puede estar por debajo de 40 kDa para asegurar un aclaramiento renal del compuesto, p.ej., entre aproximadamente 300 y 40.000 Daltons,

o entre 8.000 y 30.000 Daltons aproximadamente, p.ej.15.000 Daltons aproximadamente. [0097] Por consiguiente, en un modo de realizaci6n, la al menos una fracci6n biocompatible se selecciona de entre el grupo que consiste en poli(6xido de etileno), poli(propilenglicol), poli(tetrametilenglicol), polietileno 6xido-de-propileno 6xido), £caprolactona, l-butirolactona, o-valerolactona, glic6lido, poli(N-vinilpirrolidona), poli(acido acrilamido- metil-propano-sulf6nico) y sales del mismo, poli(estireno sulfonato), dextrano sulfonado, polifosfazenos; poli(ortoesteres); poli(tirosina carbonato); acido sialico, acido hilaur6nico o derivados del mismo, copolimeros del poli(etilenglicol) con acido hilaur6nico o derivados del mismo, heparina; copolimeros de polietilenglicol con heparina, un copolimero de injerto de poli(L-lisina) y poli(etilenglicol), y sus copolimeros.

[0098] En algunos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, la al menos una fracci6n biocompatible especificamente no puede ser una o mas de ninguna de las fracciones biocompatibles aqui descritas.

Polimeros biol6gicamente absorbibles [0099] Otro modo de realizaci6n de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, se dirige a una composici6n que comprende un copolimero tribloque A-B-A' de la invenci6n y al menos un polimero adicional biol6gicamente absorbible. El al menos un polimero adicional bioabsorbible puede impartir las propiedades deseadas a la composici6n. Dicho polimero puede mezclarse o enlazarse con el copolimero tribloque.

[0100] Los ejemplos de polimeros biol6gicamente absorbibles incluyen, pero no se limitan a:

(1): poli(hidroxibutirato) (PHB); (2) poli(hidroxivalerato) (PHV);

(3): poli(hidroxibutirato-co.valerato) (PHB-HV); (4) poli(caprolactona) (PCL);

(5): poli(lactido-co-glic6lido) (PLGA);

(6): copolimeros tribloque ABA de PEG con poli(tereftalato de butileno) (PBT), p.ej., poli(etilenglicol)-bloque-poli (tereftalato de butileno) (PEG-PBT), poli(etilenglicol)bloque-poli (tereftalato de butileno)-bloque-poli (etilenglicol) (PEG-PBT-PEG), y poli(tereftalato de butileno)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque poli(tereftalato de butileno) (PBT-PEG-PBT); y

(7): copolimeros tribloque ABA de PEG con PCL, p.ej., poli(etilenglicol)-bloquepoli(caprolactona)(PEG-PCL), poli (etilenglicol)-bloque-poli(caprolactona)-bloquepoli(etilenglicol) (PEG-PCL-PEG), y poli(caprolactona)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(caprolactona)(PCL-PEG-PCL).

[0101] Cualquier combinaci6n de polimeros bioabsorbibles de los grupos (1)-(7) mencionados arriba tambien puede utilizarse. Los copolimeros de bloque PEG-PBT y PEG-PBT-PEG son conocidos con el nombre comercial POLYACTIVET y los comercializa IsoTis Corp. de Holanda. Estos polimeros pueden obtenerse, p.ej., mediante la transesterificaci6n del dibutilenotereftalato con PEG. En el POLY-ACTIVET, la proporci6n entre las unidades derivadas del etilenglicol y las unidades derivadas del tereftalato de butileno puede estar entre 0,67:1 y 9:1 aproximadamente. El peso molecular de las unidades derivadas del etilenglicol puede estar entre 300 y

4.000 Daltons aproximadamente, y el peso molecular de las unidades derivadas del tereftalato de butileno puede estar entre 50.000 y 250.000 aproximadamente, p.ej.,

100.000 Daltons aproximadamente. Los copolimeros de bloque DLPLA-PEG-DLPLA, PEG-DLPLA-PEG, PEG-PBT, PEG-PBT-PEG, PBT-PEG-PBT, PEG-PCL, PEG-PCL- PEG, y PCL-PEG-PCL todos contienen fragmentos de enlaces de ester. Los enlaces de ester son conocidos como enlaces que cambian con el agua. Al entrar en contacto ligeramente con sangre alcalina, los enlaces de ester estan sujetos a hidr6lisis catalitica, asegurando asi la degradabilidad biol6gica de los copolimeros de bloque. Se espera que un producto de la degradaci6n de cada polimero de bloque perteneciendo al grupo de DLPLA-PEG-DLPLA, PEG-DLPLA-PEG, PEG-PBT, PEGPBT-PEG, PBT-PEG-PBT, PEG-PCL, PEG-PCL-PEG, y PCL-PEG-PCL sea PEG,

que es alta y biol6gicamente compatible. [0103] Por consiguiente, en un modo de realizaci6n, el al menos un polimero adicional biol6gicamente absorbible se selecciona del grupo que consiste en poli(hidroxibutirato), poli(hidroxivalerato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), poli(caprolactona), poli(lactido-coglic6lido), poli(etilenglicol)-bloque-poli(tereftalato de butileno), poli(etilenglicol)-bloque- poli(tereftalato de butileno)-bloque-polietilenglicol), poli(tereftalato de butileno)-bloquepoli(etilenglicol)-bloque poli(tereftalato de butileno), poli(etilenglicol)-bloquepoli(caprolactona), poli(etilenglicol)-bloque-poli(caprolactona)-bloque-poli-(etilenglicol), poli(caprolactona)-bloque-poli(etilenglicol)-bloque-poli(caprolactona), y sus mezclas. [0104] En algunos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos,el al menos un polimero biol6gicamente absorbible especificamente no puede ser uno o mas de ninguno de los polimeros bioabsorbibles aqui descritos. Agentes biol6gicamente activos [0105] Un modo de realizaci6n alternativo de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos,

se dirige a una composici6n que comprende un copolimero tribloque A-B-A' de la invenci6n y al menos un agente biol6gicamente activo (o quot;bioactivoquot;). El al menos un agente biol6gicamente activo puede incluir cualquier sustancia capaz de ejercer un efecto terapeutico, profilactico o diagn6stico para un paciente. [0106] Los ejemplos de agentes bioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, compuestos sinteticos inorganicos y organicos, proteinas y peptidos, polisacaridos y otros azucares, lipidos, y secuencias de acido nucleico ADN y ARN con actividades terapeuticas, profilacticas o diagn6sticas. Las secuencias del acido nucleico incluyen genes, moleculas antisentido que enlazan a ADN complementario para inhibir la transcripci6n, y ribozimas. Algunos ejemplos de otros agentes bioactivos incluyen anticuerpos, ligandos receptor, encimas, peptidos de adhesi6n, factores de coagulaci6n sanguinea, inhibidores o agentes disolventes de coagulos como la estreptoquinasa y el activador de tejido plasmin6geno, antigenos para inmunizaci6n, hormonas y factores de crecimiento, oligonucle6tidos como los oligonucle6tidos antisentido y ribozimas y vectores retrovirales para usar en terapia genica. Los agentes bioactivos podrian disefarse, p.ej., para inhibir la actividad de las celulas de los musculos lisos vasculares. Pueden dirigirse a inhibir la migraci6n anormal o inadecuada y/o la proliferaci6n de celulas de los musculos lisos para evitar la reestenosis.

[0107] En un modo de realizaci6n, la composici6n de la invenci6n comprende al menos un agente biol6gicamente activo seleccionado del grupo que consiste en sustancias antiproliferativa, antineoplastica, antimit6tica, antiinflamatoria, antiplaquetaria, anticoagulante, antifibrina, antitrombina, antibi6tica, antialergica y antioxidante. [0108] Un agente antiproliferativo puede ser un agente proteinico natural como un citot6xico o una molecula sintetica. Los ejemplos de sustancias antiproliferativas incluyen, pero no se limitan a, actinomicina D o sus derivados y analogos (manufacturados por Sigma-Aldrich, o COSMEGEN comercializado por Merck) (los sin6nimos de la actinomicina D incluyen dactinomicina, actinomicina IV, actinomicina l1, actinomicina X1, y actinomicina C1); todos los taxoides como los taxoles, docetaxel, y paclitaxel y sus derivados; todos los farmacos olimus como los antibi6ticos macr6lidos, la rapamicina, el everolimus, los derivados estructurales y los analogos funcionales de la rapamicina, los derivados estructurales y los analogos funcionales del everolimus, los inhibidores mTOR mediados por FKBP-12, biolimus, perfenidona, sus profarmacos, sus co-farmacos y sus combinaciones. Los ejemplos de los derivados de rapamicina incluyen, pero no se limitan a, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina (nombre comercial everolimus por Novartis), 40-0-(2-etoxi)etil-rapamicina (biolimus), 40-0-(3-hidroxi)propilrapamicina, 40-0-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-0tetrazol-rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (zotarolimus, comercializado por Abbott Labs.), sus profarmacos, sus co-farmacos y sus combinaciones. [0109] Un farmaco antiinflamatorio puede ser un farmaco antiinflamatorio esteroideo, un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), o su combinaci6n. Los ejemplos de farmaco antiinflamatorio incluyen, pero no se limitan a, aceclofenaco, dipropionato de alclometasona, acet6nido de algestona, alfa-amilasa, amcinafal, amcinafda, amfenaco s6dico, clorhidrato de amiprilosa, anakinra; anirolaco, anitrazafeno, apazona, balsalazida dis6dica, bendazaco, benoxaprofeno, clorhidrato de bencidamina, bromelainas, broperamol, budesonida, carprofeno, cicloprofeno, cintazona, cliprofeno, clobetasol, propinato de clobetasol, butirato de clobetasona, clopiraco, propionato de cloticasona, acetato de cormetasona, cortodoxona, defl zacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, acetato de dexametasona, dipropionato de dexametasona, diclofenaco potasico, diclofenaco s6dico, diacetato de difl rasona, difl midona s6dica, difunisal, difl prednato, diftalona, dimetilsulf6xido, drocinonida, endrisona, enlimomab, enolicam s6dico, epirizol, etodolaco, etofenamato, felbinaco, fenamol, fenbufeno, fenclofenaco, fencloraco, fendosal, fempipalona, fentiazaco, fl zalona, fl azacort, acido fl fenamico, fl mizol, acetato de fl nisolida, fl nixin, fl nixin meglumina, fl ocortina butilo, acetato de fl orometolona, fl cuazona, fl rbiprofeno, fl retofeno, propionato de fl ticasona, furaprofeno, furobufeno, halcinonida, propionato de halobetasol, acetato de halopredona, ibufenaco, ibuprofeno, ibuprofeno aluminico, ibuprofen piconol, ilonidap, indometacina, indometacina s6dica, indoprofeno, indoxol, intrazol, acetato de isofl predona, isoxepaco, isoxicam, ketoprofeno, clorhidrato de lofemizol, lomoxicam, etabonato de loteprednol, meclofenamato s6dico, acido meclofenamico, dibutirato de meclorisona, acido mefenamico, mesalamina, meseclazona, suleptanato de metilprednisolona, momifl mato, nabumetona, naproxeno, naproxeno s6dico, naproxol, nimazona, olsalazina s6dica, orgoteina, orpanoxina, oxaprozina, oxifenbutazona, clorhidrato de paranilina, polisulfato s6dico de pentosan, glicerato s6dico de fenbutazona, pirfenidona, piroxicam, cinamato de piroxicam, piroxicam olamina, pirprofeno, prednazato, prifelona, acido prod6lico, procuazona, proxazol, citrato de proxazol, rimexolona, romazarit, salcolex, salnacedina, salsalato, cloruro de sanguinario, seclazona, sermetacina, sudoxicam, sulindaco, suprofeno, talmetacina, talnifl mato, talosalato, tebufelona, tenidap, tenidap s6dico, tenoxicam, tesicam, tesimida, tetridamina, tiopinaco, pivalato de tixocortol, tolmetina, tolmetina s6dica, triclonida, trifl midato, zidometacina, zomepiraco s6dico, aspirina(acido acetilsalicilico), corticosteroides, glucocorticoides, tacrolimus, pimecrolimus, sus profarmacos, sus co-farmacos, y sus combinaciones.

[0110] Alternativamente, el agente antiinflamatorio puede ser un inhibidor biol6gico de las moleculas de sefalizaci6n proinflamatorias. Los agentes biol6gicos antiinflamatorios incluyen anticuerpos para dichas moleculas de sefalizaci6n biol6gica inflamatoria. [0111] Ademas, los agentes bioactivos pueden ser diferentes a los agentes antiproliferativos o antiinflamatorios. Los agente bioactivos pueden ser cualquier agente terapeutico, profilactico o diagn6stico. En algunos modos de realizaci6n, tales agentes pueden utilizarse en combinaci6n con agentes antiproliferativos o antiinflamatorios. Estos agentes bioactivos tambien pueden tener propiedades antiproliferativas y/o antiinflamatorias o pueden tener otras propiedades como la antineoplastica, antimit6tica, citostatica, antiplaquetaria, anticoagulante, antifibrina, antitrombina, antibi6tica, antialergica y/o antioxidante. [0112] Los ejemplos de antineoplasticos y/o antimit6ticos incluyen, pero no se limitan a, paclitaxel (p.ej., TAXOL® comercializado por Bristol-Myers Squibb), docetaxel (p.ej., Taxotere® de Aventis), metrotrexato, azatioprina, vincristina, vinblastina, fluoracilo, clorhidrato de doxorubicina (p.ej., Adriamycin® de Pfizer), y mitomicina (p.ej., Mutamycin® de Bristol-Myers Squibb).

[0113] Los ejemplos de agentes antiplaquetarios, anticoagulantes, anfibrina y antitrombina que tambien pueden tener propiedades citostaticas o antiproliferativas incluyen, pero no se limitan a, heparina s6dica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatroban, forskolina, vapiprost, prostaciclina y analogos de la prostaciclina, dextrano, D-Phe-Pro-Arg-clorometilcetona (antitrombina sintetica), dipiridamol, glicoproteina IIb/IIIa anticuerpo antagonista del receptor de membrana plaquetaria, hirudina recombinante, inhibidores de trombina como el ANGIOMAX (de Biogen), los bloqueadores de canal de calcio, (p.ej., nifedipina), colchicina, antagonistas de factor de crecimiento fibroblasto (FGF), antagonistas de histamina, de lovastatina (un farmaco reductor de colesterol que inhibe HMG-CoA reductasa, con el nombre comercial Mevacor® de Merck), anticuerpos monoclonales (p.ej., aquellos especificos para los receptores del factor de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF)), nitroprusiato, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de prostaglandina, suramina, bloqueadores de serotonina, esteroides, inhibidores de tioproteasa, triazolopirimidina (un antagonista de PDGF), 6xido nitrico o donantes de 6xido nitrico, dismutasas de super6xido, dismutasas mimeticas de super6xido, 4-amino2,2,6,6tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), estradiol, agentes anticancer, suplementos dieteticos como distintas vitaminas, y una combinaci6n de los mismos. [0114] Los ejemplos de sustancias citostaticas incluyen, pero no se limitan a, angiopeptina, inhibidores de enzima de conversi6n de angiotensina como el captopril (p.ej. Capoten® y Capozide® de Bristol-Myers Squibb), cilazapril y lisinopril (e.g., Prinivil® y Prinzide® de Merck). [0115] Los ejemplos de agentes antialergicos incluyen, pero no se limitan a, potasio permirolast. Los ejemplos de sustancias antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, 4amino-2,2,6,6-tetrametillpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO). [0116] Otros agentes bioactivos pueden incluir antiinfecciosos como los agentes antivirales; analgesicos y combinaciones analgesicas; anorexigenos, antihelminticos; antiartriticas, agentes antiasmaticos; anticonvulsivos; antidepresivos: agentes antidiurenticos; antidiarreicos; antihistaminicos; preparativos antimigrafa; antiemetico; farmacos antiparkinsonianos; antipruriticos; antipsic6ticos; antipireticos; antiespasm6dicos; anticolinergicos; simpaticomimeticos; derivados de xantina; preparativos cardiovasculares incluyendo bloqueadores de canal de calcio y bloqueadores beta como el pindolol y los antiarritmicos; antihipertensivos; diureticos; vasodilatadores incluyendo vasodilatadores coronarios generales; vasodilatadores perifericos y cerebrales; estimulantes del sistema central nervioso; preparativos para la tos y el resfriado, incluyendo descongestionantes; hipn6ticos ; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticoliticos; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; lipoproteinas natural o geneticamente derivadas; y agentes reductores de reestenosis. [0117] Otros agentes biol6gicamente activos que pueden utilizarse son interfer6n alfa, celulas epiteliales creadas geneticamente, tacrolimus y dexametasona. [0118] Un farmaco o agente quot;de cicatrizaci6nquot;, en el contexto de los dispositivos implantables que contactan con la sangre, se refiere a un medicamento o agente que tiene una propiedad que promueve o aumenta la re-endotelializaci6n del lumen arterial para mejorar la cicatrizaci6n del tejido vascular. La(s) parte(s) de un dispositivo implantable (p.ej. un stent) que contiene(n) un medicamento o agente de cicatrizaci6n pueden atraer, enlazar y eventualmente sintetizarse con celulas endoteliales (p.ej. celulas madre endoteliales). La atracci6n, el enlace y la sintetizaci6n de las celulas reducira o evitara la formaci6n de trombos o embolos debido a la perdida de propiedades mecanicas que podrian darse si el stent no estuviera lo suficientemente sintetizado. La re-endotelializaci6n puede promover la endotelializaci6n a una velocidad mayor que la perdida de propiedades mecanicas del stent.

[0119] El medicamento o agente de cicatrizaci6n puede dispersarse en el cuerpo de un sustrato o estructura de polimero bioabsorbible. El medicamento o agente de cicatrizaci6n tambien puede dispersarse dentro de un revestimiento de polimero bioabsorbible sobre la superficie de un dispositivo implantable (p.ej. un stent). [0120] Las quot;celulas madre endotelialesquot; hacen referencia a celulas primitivas de la medula 6sea que pueden introducirse en la corriente sanguinea y desplazarse a las areas del vaso sanguineo lesionado para ayudar a reparar el dafo. Las celulas madre endoteliales circulan en la sangre periferica en una persona adulta y se mueven desde la medula 6sea mediante citocinas, factores de crecimiento, y condiciones isquemicas. La lesi6n vascular se repara tanto por mecanismos de angiogenesis como de vasculogenesis. Las celulas madre endoteliales circulando contribuyen a reparar los vasos sanguineos dafados principalmente a traves de un mecanismo de vasculogenesis.

[0121] En algunos modos de realizaci6n, el farmaco o agente de cicatrizaci6n puede ser un agente ligante de celula endotelial (EDC). En ciertos modos de realizaci6n, el agente ligante-EDC puede ser una proteina, un peptido o un anticuerpo que puede ser, p.ej., de colageno de tipo 1, un fragmento de peptido 23 conocido como un fragmento Fv de cadena unica (scFv A5), una proteina precursora de uni6n vascular endotelial (VE)-caderina, y sus combinaciones. Se ha demostrado que el colageno tipo 1, al unirse con osteopontina, promueve la adhesi6n de celulas endoteliales y modula su viabilidad mediante la regulaci6n de caminos apopt6ticos. S.M. Martin, et al., J. Biomed. Mater. Res., 70A:10-19 (2004). Las celulas endoteliales pueden dirigirse de manera selectiva (para el suministro dirigido de inmunoliposomas) utilizando scFv A5.

T. Volkel, et al., �Biochimica ��et ��Biophysica �Acta, 1663:158-166 (2004). Se ha demostrado que la proteina precursora de uni6n vascular endotelial (VE)-caderina enlaza las celulas endoteliales y promueven la apoptosis en las celulas endoteliales.

R. Spagnuolo, et al., Blood, 103:3005-3012 (2004). [0122] En algunos modos de realizaci6n, el agente ligante-EDC puede ser el fragmento activo de osteopontina, (Asp-Val-Asp-Val- Pro-Asp-Gly-Asp-Ser-Leu-Ala-

Try-Gly). Otros agentes ligantes-EDC incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos EPC (celula epitelial), secuencias de peptidos RGD, mimeticos de RGD, y sus combinaciones. [0123] En otros modos de realizaci6n, el medicamento o agente de cicatrizaci6n puede ser una sustancia o agente que atrae y enlaza celulas madre endoteliales. Las sustancias o agentes representativos/as que atraen y enlazan las celulas madre endoteliales incluyen anticuerpos como CD-34, CD-133 y un receptor vegf tipo 2. Un agente que atrae y enlaza las celulas madre endoteliales puede incluir un polimero con grupos donantes de 6xido nitrico. [0124] Los anteriores agentes biol6gicamente activos se enumeran como modo de ejemplo y no pretenden limitar. Otros agentes biol6gicamente activos que estan actualmente disponibles o que puedan desarrollarse en el futuro son igualmente aplicables. [0125] En un modo de realizaci6n mas especifico, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, la composici6n de la invenci6n comprende al menos un agente biol6gicamente activo seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de 6xido nitrico, super6xido dismutasas, mimeticos de super6xido dismutasa, 4-amino2,2,6,6-tetrametilpiperidina1-oxil (4-amino-TEMPO), tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus), 40-O-(2-etoxi)etilrapamicina (biolimus), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina, 40-0-[2-(2-hidroxi)etoxi]etilrapamicina, 40-0-tetrazol-rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (zotarolimus), pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, clobetasol, anticuerpos que capturan celulas madre, farmacos pro-cicatrizaci6n, sus profarmacos, sus co-farmacos, y sus combinaciones. En un modo de realizaci6n particular, el agente bioactivo es everolimus. En otro modo de realizaci6n especifico, el agente bioactivo es clobetasol.

[0126] En modos de realizaci6n alternativos, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, el al menos un agente biol6gicamente activo no puede ser especificamente uno o ninguno de los farmacos o agentes bioactivos aqui descritos.

Material y revestimiento [0127] La composici6n de la invenci6n comprende que un copolimero tribloque ABA' biodegradable pueda utilizarse para elaborar un material del cual se forma un dispositivo implantable. Dicho material puede comprender una combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n de la invenci6n aqui descrita. [0128] En consecuencia, un modo de realizaci6n alternativo de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, se dirige a un material que contiene cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n del copolimero tribloque ABA' biodegradable. Por ejemplo, la composici6n que forma el material puede tener opcionalmente al menos un grupo dihidroxiaril conjugado con los extremos del polimero del copolimero tribloque y opcionalmente contener al menos una fracci6n biocompatible, al menos un polimero biol6gicamente absorbible, y/o al menos un agente biol6gicamente activo. [0129] El material de la invenci6n puede utilizarse para elaborar una parte de un dispositivo implantable o todo el dispositivo. Ademas, el material puede utilizarse para elaborar un revestimiento que se dispone sobre al menos una parte de un dispositivo implantable. [0130] En consecuencia, un modo de realizaci6n alternativo de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, se dirige a un revestimiento que contiene cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n del copolimero tribloque ABA' biodegradable. Por ejemplo, la composici6n que forma el revestimiento puede tener opcionalmente al menos un grupo dihidroxiaril conjugado con los extremos del polimero del copolimero tribloque y opcionalmente contener al menos una fracci6n biocompatible, al menos un polimero biol6gicamente absorbible, y/o al menos un agente biol6gicamente activo. [0131] El revestimiento puede tener una variedad de grosor y velocidades de biodegradaci6n. En otros modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, el revestimiento tiene un grosor de : 30 micrones, o : 20 micrones, o : 10 micrones aproximadamente. En modos de realizaci6n alternativos, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n aqui descritos, la velocidad de biodegradaci6n del revestimiento se caracteriza por la perdida de aproximadamente del 100% de masa en aproximadamente dos afos, o la perdida del 100% de masa en 12 meses aproximadamente, o la perdida de al menos el 70% de masa en seis meses aproximadamente.

Dispositivo implantable [0132] El material de la invenci6n que contiene cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n de la composici6n que comprende un copolimero ABA' biodegradable puede utilizarse para formar un dispositivo implantable. En consecuencia, un modo de realizaci6n de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, se dirige a un dispositivo implantable formado con un material que comprende cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n de la composici6n que comprende un copolimero ABA' biodegradable. Por ejemplo, el dispositivo implantable puede estar formado de un material que comprende una composici6n que opcionalmente tiene al menos un grupo dihidroxiaril conjugado con los extremos de polimero del copolimero tribloque y opcionalmente contiene al menos una fracci6n biocompatible, al menos un polimero biol6gicamente absorbible, y/o al menos un agente biol6gicamente activo. [0133] Una parte del dispositivo implantable o todo el dispositivo puede formarse con el material que contiene cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n de la composici6n que comprende un copolimero ABA' biodegradable. Ademas, al menos una parte del dispositivo implantable puede revestirse con un revestimiento que contiene cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n de la composici6n que comprende un copolimero ABA' biodegradable. [0134] En consecuencia, un modo de realizaci6n alternativo de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas de los modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, se dirige a un dispositivo implantable formado con un revestimiento que comprende cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n de la composici6n que comprende un copolimero ABA' biodegradable. Por ejemplo, el dispositivo implantable puede estar formado con un revestimiento que comprende una composici6n que opcionalmente tiene al menos un grupo dihidroxiaril conjugado con los extremos de polimero del copolimero tribloque y opcionalmente contiene al menos una fracci6n biocompatible, al menos un polimero biol6gicamente absorbible, y/o al menos un agente biol6gicamente activo.

[0135] El dispositivo implantable puede formarse con un revestimiento que puede variar en grosor y velocidad de biodegradaci6n. En algunos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, el dispositivo implantable se forma con un revestimiento que tiene un grosor de : 30 micrones, o : 20 micrones, o : 10 micrones aproximadamente. En algunos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, el dispositivo implantable se forma con un revestimiento cuya velocidad de biodegradaci6n se caracteriza por la perdida del 100% de la masa en aproximadamente dos afos, o la perdida del 100% de la masa en 12 meses aproximadamente, o la perdida de al menos el 70% de masa en seis meses aproximadamente. [0136] La presente invenci6n tambien engloba dispositivos implantables formados con polimeros bioabsoribles y/o bioestables. En algunos modos de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, una parte del dispositivo o todo el dispositivo puede formarse con tales polimeros y cualquier otra sustancia aqui descrita. [0137] Cualquier dispositivo implantable puede formarse del material o revestimiento de la invenci6n. Los ejemplos de dispositivos implantables incluyen, pero no se limitan a, stents (p.ej., stents coronarios y stents perifericos), injertos (p.ej., injertos de aorta, arteriovenosos y de bypass) injertos de stent, cateteres, derivaciones y electrodos para los marcapasos y desfribiladores, cables endocardicos (p.ej., FINELINE y ENDOTAK, comercializado por Abbott Vascular, Santa Clara, CA), clips (p.ej., clips anastom6ticos), derivaciones shunt (p.ej., de fluido cerebroespinal y derivaciones coronarias axius), dispositivos de cierre (p.ej. arterial y de fosa oval permeable) y valvulas (p.ej., valvulas cardiacas artificiales). [0138] En un modo de realizaci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, el dispositivo implantable se selecciona del grupo que consiste en stents, injertos, injertos de stent, cateteres, derivaciones y electrodos, clips, derivaciones shunt, dispositivos de cierre y valvulas. En un modo de realizaci6n especifico, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, el dispositivo implantable es un stent. El stent puede ser expandible por bal6n o autoexpandible. Ademas, el stent puede dirigirse a cualquier vaso en el cuerpo, p.ej., neurol6gico, car6tido, injerto de vena, canales coronario, a6rtico renal, iliaco, femoral, vascular popliteo y de uretra. [0139] La estructura subyacente del dispositivo implantable puede ser virtualmente de cualquier disefo. El dispositivo puede elaborarse con un material metalico o una aleaci6n como, sin limitarse a, las aleaciones de cromo-cobalto (p.ej., ELGILOY), quot;L605quot;, acero inoxidable (316L),quot;MP35N,quot; quot;MP20N,quot;ELASTINITE (Nitinol), tantalio, aleaciones basadas en tantalio, aleaciones de niquel-titanio, platino, aleaciones basadas en platino (p.ej., aleaci6n de platino-iridio), iridio, oro, magnesio, titanio, aleaciones basadas en titanio, aleaciones basadas en circonio, o combinaciones de las mismas. quot;L-605quot; es el nombre comercial de una aleaci6n de cobalto, cromo, tungsteno, niquel y hierro comercializado como Haynes 25 por Haynes International (Kokomo, Indiana). quot;L-605quot; esta formado por un 51% cobalto, un 20% cromo, un 15% de tungsteno, un 10% niquel y un 3% de hierro. quot;MP35Nquot; y quot;MP20Nquot; son nombres comerciales para aleaciones de cobalto, niquel, cromo y molibdeno comercializado por Standard Press Steel Co. (Jenkintown, Pennsylvania). quot;MP35Nquot; esta formado por 35% cobalto, 35% niquel, 20% cromo y 10% molibdeno. quot;MP20Nquot; esta formado por un 50% cobalto, 20% niquel, 20% cromo y un 10% molibdeno.

Estructura de Revestimiento [0140] De acuerdo con modos de realizaci6n de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n aqui descritos, un revestimiento para un dispositivo implantable (p.ej., un stent) puede ser una estructura multicapa que puede incluir cualquiera de las siguientes cuatro capas o una combinaci6n de ellas:

(1): una capa de cebador;

(2): una capa de farmaco-polimero (tambien denominada quot;reservaquot; o quot;capa de reservaquot;) o alternativamente una capa de farmaco sin polimero;

(3): una capa de recubrimiento; y/o

(4): una capa de acabado. [0141] Cada capa de un revestimiento de stent puede disponerse sobre el stent disolviendo el polimero o una mezcla de polimeros en un solvente, o una mezcla de solventes, y disponiendo la soluci6n de polimero resultante sobre el stent pulverizando

: o sumergiendo el stent en la soluci6n. Despues de que la soluci6n se haya dispuesto sobre el stent, el revestimiento se seca permitiendo asi que el solvente se evapore. El proceso de secado puede acelerarse si el secado se lleva a cabo a una temperatura elevada. La totalidad del revestimiento de stent puede templarse de manera opcional a una temperatura entre 40°C y 150°C aproximadamente durante un periodo de tiempo entre 5 minutos y 60 minutos, si se desea, para mejorar la estabilidad termodinamica del revestimiento. [0142] Para incorporar un farmaco a la capa de reserva, el farmaco puede combinarse con la soluci6n de polimero que se dispone sobre el stent como se describe arriba. De

manera alternativa, si se desea conseguir que el revestimiento de stent libere farmaco a alta velocidad, se puede elaborar una reserva libre de polimero. Para elaborar una reserva libre de polimero, el farmaco puede disolverse en un solvente o mezcla de solventes adecuado/s, y la soluci6n de farmaco resultante puede disponerse sobre el stent pulverizando o sumergiendo el stent en la soluci6n que contiene el farmaco. [0143] En lugar de introducir un medicamento a traves de una soluci6n, el farmaco puede introducirse como un sistema coloidal, como una suspensi6n en una fase de solvente apropiada. Para elaborar la suspensi6n, el farmaco puede dispersarse en la fase de solvente utilizando tecnicas convencionales utilizadas en quimica coloidal. Dependiendo de una variedad de factores, p.ej., la naturaleza del farmaco, aquellos conocedores de la tecnica pueden elegir que el solvente forme la fase del solvente de la suspensi6n, asi como la cantidad de farmaco a dispersar en la fase de solvente. Opcionalmente, puede afadirse un tensoactivo para estabilizar la suspensi6n. La suspensi6n puede mezclarse con una soluci6n de polimero y la mezcla puede disponerse sobre el stent como se describe arriba. De manera alternativa, la suspensi6n del farmaco puede disponerse sobre el stent sin mezclarse con la soluci6n de polimero. [0144] La capa de farmaco-polimero puede aplicarse directamente sobre al menos una parte de la superficie de stent para servir como reserva para al menos un agente o farmaco bioactivo que se incorpora a la capa de reserva. La capa opcional de cebador puede aplicarse entre el stent y la reserva para mejorar la adhesi6n de la capa polimero-farmaco al stent. La capa opcional de recubrimiento puede aplicarse sobre al menos una parte de la capa de reserva y sirve como una membrama limitadora de la velocidad que ayuda a controlar la velocidad de liberaci6n del farmaco. En un modo de realizaci6n, la capa de recubrimiento puede estar esencialmente libre de agentes o farmacos bioactivos. Si la capa de recubrimiento se utiliza, la capa de acabado puede aplicarse sobre al menos una parte de la capa de recubrimiento para controlar aun mas la velocidad de liberaci6n del farmaco y para mejorar la biocompatibilidad del revestimiento. Sin una capa de recubrimiento, la capa de acabado puede depositarse directamente sobre la capa de reserva. [0145] El proceso de liberaci6n de farmaco desde un revestimiento con capas tanto de recubrimiento como de acabado incluye al menos tres pasos. En primer lugar, el farmaco se absorbe por el polimero de la capa de recubrimiento sobre la interfaz de capa de polimero-farmaco/capa de acabado. Despues, el farmaco se dispersa a traves de la capa de recubrimiento utilizando un volumen vacio entre las macromoleculas del polimero de la capa de recubrimiento como caminos para la migraci6n. Despues, el farmaco alcanza la interfaz de la capa de recubrimiento/capa de acabado. Por ultimo, el farmaco se dispersa a traves de la capa de acabado de modo similar, alcanza la superficie exterior de la capa de acabado, y desorbe desde la superficie exterior. En este punto, se libera el farmaco al tejido que lo rodea. Por consiguiente, una combinaci6n de las capas de recubrimiento y de acabado, si se usan, pueden servir como una barrera limitadora de la velocidad de liberaci6n. El farmaco puede liberarse mediante la degradaci6n, disoluci6n y/o erosi6n de la capa. [0146] En un modo de realizaci6n, cualquiera o todas las capas de revestimiento de stent pueden elaborarse con un polimero biol6gicamente degradable, erosionable, absorbible y/o reabsorbible. En otro modo de realizaci6n, la capa exterior del revestimiento puede limitarse a tal polimero. [0147] Con tal de ilustrarlo con mas detalle, en un revestimiento de stent que contiene las cuatro capas arriba descritas (p.ej., el cebador, la capa de reserva, la capa de recubrimiento y la capa de acabado), la capa exterior es la capa de acabado que se elabora con un polimero biol6gicamente degradable, erosionable, absorbible y/o reabsorbible. En este caso, las capas restantes (p.ej., el cebador, la capa de reserva y la capa de recubrimiento) pueden opcionalmente elaborarse con un polimero biol6gicamente degradable; el polimero puede ser igual o diferente en cada capa. [0148] Si la capa de acabado no se utiliza, la capa de recubrimiento puede ser la capa exterior y se elabora con un polimero biol6gicamente degradable. En este caso, las capas restantes (p.ej., el cebador y la capa de reserva) tambien pueden opcionalmente elaborarse con un polimero biol6gicamente degradable; el polimero puede ser igual o diferente en cada una de estas tres capas. [0149] En caso de que ni la capa de acabado ni la capa de recubrimiento se utilicen, el revestimiento de stent s6lo tendria dos capas -el cebador y la reserva. En tal caso, la reserva es la capa exterior del revestimiento de stent y se elabora con un polimero biol6gicamente degradable. El cebador tambien puede estar elaborado opcionalmente con un polimero biol6gicamente degradable. Las dos capas pueden elaborarse con materiales iguales o diferentes.

[0150] Se espera que el aumento de la velocidad de degradaci6n, erosi6n, absorci6n y/o reabsorci6n de un polimero biol6gicamente degradable, erosionable, absorbible y/o reabsorbible lleve a un aumento de la velocidad de liberaci6n del farmaco debido a la desaparici6n gradual del polimero que forma la reserva o la capa de recubrimiento, o ambas. A traves de la selecci6n de un polimero biodegradable apropiado, un revestimiento de stent puede crearse para proporcionar una liberaci6n tanto rapida como lenta de un farmaco, si se desea. Aquellos conocedores de la tecnica pueden determinar si es aconsejable que el revestimiento de stent tenga una velocidad de liberaci6n de farmaco rapida o lenta para un farmaco en particular. Por ejemplo, una liberaci6n rapida puede ser recomendable para revestimientos de stent cargados con farmaco con acci6n antimigratoria, que normalmente necesita liberarse en 1 o 2 semanas. Para los farmacos con acci6n antiproliferativa, podria ser deseable una liberaci6n lenta (p.ej., un tiempo de liberaci6n de hasta 30 dias).

[0151] Cualquier capa de un revestimiento de stent puede contener cualquier cantidad de al menos un polimero adicional biol6gicamente absorbible arriba descrito, o una mezcla de mas de uno de esos polimeros. Si menos del 100% de la capa se elabora con polimero(s) bioabsorbible(s), otros polimeros alternativos pueden comprender el resto. Los ejemplos de polimeros alternativos que pueden emplearse incluyen, pero no se limitan a, poliacrilatos, p.ej., poli(butilmetacrilato), poli(etil metracrilato), poli(etil metracrilato-co-butil metracrilato), poli(acrilonitrilo), poli(etileno-co-metil metracrilato), poli(acrilonitril-co-estireno) y poli(cianoacrilatos); polimeros y/o copolimeros fluorados, p.ej., poli(viniliden fl oruro) y poli(viniliden fluoruro-co-hexafluoropropileno); poli(N-vinil pirrolidona); polidioxanona; poliortoester; polianhidrido; poli(acido glic6lido); poli(acido glic6lico-co-carbonato de trimetileno); polifosfoester; polifosfoester uretano; poli(amino acidos); poli(carbonato de trimetileno); poli(iminocarbonate); co-poli(eter-esteres); polialquileno oxalatos; polifosfazenos; biomoleculas, p.ej., fibrina, fibrinogena, celulosa, almid6n, acido colageno e hilaur6nico; poliuretanos; siliconas; poliesteres, poliolefina; poliisobutileno y copolimeros etileno-alfaolefinas; polimeros y copolimeros de haluro de vinilo, p.ej., cloruro de polivinilo; eteres de polivinilo, p.ej., polivinilo metil eter; polivinilideno cloruro; polivinilcetonas; polivinilaromaticos, p.ej., poliestireno, polivinilesteres, p.ej., poliviniloacetato; copolimeros de mon6meros de vinilo con cada uno de ellos y olefinas, p.ej., poli(etilen-co-vinil alcohol) (EVAL); resinas ABS; poli(etilen-co-vinil acetato); poliamidas, p.ej., Nil6n 66 y policaprolactam; resinas alquidicas; policarbonatos; polioximetilenos, poliamidas; polieteres, resinas epoxi; poliuretanos; ray6n; ray6n triacetato; celulosa; acetato de celulosa; butirato de celulosa; butirato acetato de celulosa; celofan; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; eteres de celulosa; y carboximetilcelulosa.

Metodo de fabricaci6n de un dispositivo implantable [0152] Otros modos de realizaci6n de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, se dirigen a un metodo de fabricaci6n de un dispositivo implantable. En un modo de realizaci6n, el metodo comprende la elaboraci6n del dispositivo implantable con un material que contiene

cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n comprendiendo un copolimero ABA' biodegradable. Por ejemplo, el metodo comprende la formaci6n de un dispositivo implantable de un material que comprende una composici6n que puede tener opcionalmente al menos un grupo dihidroxiaril conjugado con los extremos del polimero del copolimero tribloque y opcionalmente contener al menos una fracci6n biocompatible, al menos un polimero adicional biol6gicamente absorbible, y/o al menos un agente biol6gicamente activo. [0153] Segun este metodo, una parte del dispositivo implantable o todo el dispositivo puede formarse con el material que contiene cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n de la composici6n que comprende un copolimero ABA' biodegradable. Ademas, el metodo puede incluir la deposici6n sobre al menos una parte del dispositivo implantable de un revestimiento que contiene cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n de la composici6n de un copolimero ABA' biodegradable. [0154] Por lo tanto, en un modo de realizaci6n, el metodo puede incluir la deposici6n sobre al menos una parte del dispositivo implantable de un revestimiento que contiene cualquier combinaci6n de los modos de realizaci6n de la composici6n de un copolimero ABA' biodegradable. Por ejemplo, el metodo comprende la deposici6n sobre al menos una parte del dispositivo implantable de un revestimiento que comprende una composici6n que opcionalmente tiene al menos un grupo dihidroxiaril conjugado con los extremos de polimero del copolimero tribloque y opcionalmente contiene al menos una fracci6n biocompatible, al menos un polimero adicional biol6gicamente absorbible, y/o al menos un agente biol6gicamente activo. [0155] El metodo puede depositar un revestimiento con una variedad de grosor sobre un dispositivo implantable. En ciertos modos de realizaci6n, el metodo deposita sobre al menos una parte del dispositivo implantable un revestimiento que tiene un grosor de aproximadamente : 30 micrones, o de aproximadamente : 20 micrones, o de aproximadamente : 10 micrones.

[0156] De acuerdo con un modo de realizaci6n, el metodo se utiliza para fabricar un dispositivo implantable seleccionado del grupo que consiste en stents, injertos, injertos de stent, cateteres, derivaciones y electrodos, clips, derivaciones shunt, dispositivos de cierre y valvulas. En un modo de realizaci6n especifico, el metodo se utiliza para fabricar un stent. [0157] El copolimero tribloque de la invenci6n, y cualquier otra sustancia y material deseado, puede formarse con una construcci6n de polimero, como un tubo o una lamina que se enrollan o enlazan para formar una construcci6n como un tubo. Un dispositivo implantable puede entonces fabricarse a partir de esa construcci6n. Por ejemplo, un stent puede elaborarse a partir de un tubo al mecanizar con laser un modelo dentro del tubo. En otro modo de realizaci6n, la construcci6n de polimero puede formarse con el material polimerico de la invenci6n utilizando un aparato de inyecci6n de moldeo. [0158] En general, los ejemplos representativos de polimeros que pueden utilizarse para fabricar un dispositivo implantable incluyen, pero no se limitan a, poli(Nacetilglucosamina)(Chitin), Chitosan, poli(hidroxivalerato), poli(lactido-co-glic6lido), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), poliortoester, polianhidrido, poli(acido glic6lido), poli(glic6lido), poli(acido L-lactico), poli(L-lactido), poli(acido D,Llactico), poli (L-lactido-co-glic6lido), poli(D,L-lactido), poli(caprolactona), poli(carbonato de trimetileno), polietileno amida, polietileno acrilato, poli (carbonato acido-cotrimetileno glic6lico) co-poli(eter-esteres) (p.ej., PEO/PLA), polifosfazenos, biomoleculas (p.ej., fibrina, fibrinogena, celulosa, almid6n, acido colageno e hilaur6nico), poliuretanos, siliconas, poliesteres, poliolefina, copolimeros de poliisobutileno y etileno-alfaolefina, polimeros acrilicos y copolimeros diferentes a los poliacrilatos, polimeros y copolimeros de haluro de vinilo (p.ej., cloruro de polivinilo), eteres de polivinilo (p.ej., polivinilo metileter), haluros de polivinilideno (p.ej., cloruro de polivinilideno), poliacrilonitrilo, polivinilcetonas, polivinilaromaticos (p.ej., poliestireno), polivinilesteres, (p.ej., poliviniloacetato), copolimeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS, poliamidas (p.ej., Nil6n 66 y policaprolactam), policarbonatos, polioximetilenos, poliamidas, polieteres, poliuretanos; ray6n; ray6n triacetato; celulosa; acetato de celulosa; butirato de celulosa; butirato acetato de celulosa; celofan; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; eteres de celulosa; y carboximetilcelulosa. [0159] Ejemplos representativos adicionales de polimeros que pueden ser perfectamente adecuados para fabricar un dispositivo implantable incluyen un copolimero de etileno alcohol-vinilico (comunmente conocido con el nombre generico EVOH o con el nombre comercial EVAL), poli(butil metacrilato), poli(vinilideno fl oruroco-hexafluoropropileno) (p.ej., SOLEF 21508, comercializado por Solvay Solexis PVDF of Thorofare, NJ), fluroruro polivinilideno (tambien conocido como KYNAR, comercializado por ATOFINA Chemicals de Philadelphia, Penn.), poli(tetrafluoroetileno-co-hexafluoropropileno-co-viniliden fluoruro), copolimeros de acetato etilenvinilo, y polietilenglicol.

Metodo para tratar o prevenir trastornos [0160] Un dispositivo implantable elaborado con un material o revestimiento que contiene cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n que comprende un copolimero ABA' biodegradable puede utilizarse para tratar, prevenir o diagnosticar afecciones o trastornos. Los ejemplos de tales afecciones o trastornos incluyen, pero no se limitan a, ateroesclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disecci6n vascular, perforaci6n vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusi6n total cr6nica, fosa oval permeable, claudicaci6n, proliferaci6n anastom6tica de injertos de vena e injertos artificiales, obstrucci6n del conducto biliar, obstrucci6n del ureter y obstrucci6n tumoral. [0161] Por lo tanto, un modo de realizaci6n de la invenci6n, opcionalmente en combinaci6n con uno o mas modos de realizaci6n alternativos aqui descritos, se dirige a un metodo para tratar, prevenir o diagnosticar una afecci6n o trastorno en un paciente, comprendiendo la colocaci6n de un dispositivo implantable en el paciente elaborado con un material o revestimiento que contiene cualquier combinaci6n de modos de realizaci6n de la composici6n que comprende un copolimero ABA' biodegradable Por ejemplo, el dispositivo implantable puede formarse con un material

: o revestimiento que comprende una composici6n que opcionalmente tiene al menos un grupo dihidroxiaril conjugado con los extremos de polimero del copolimero tribloque y opcionalmente contiene al menos una fracci6n biocompatible, al menos un polimero biol6gicamente absorbible, y/o al menos un agente biol6gicamente activo. [0162] En un modo de realizaci6n, el dispositivo implantable se forma con un material

: o revestimiento que contiene al menos un agente biol6gicamente activo seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de 6xido nitrico, super6xido dismutasas, mimeticos de super6xido dismutasa, 4-amino-2,2,6,6tetrametillpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus), 40-O-(2etoxi)etil-rapamicina (biolimus), 40-O-(3-hidroxi)propil-rapamicina,40-O-[2-(2hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-O-tetrazol-rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)rapamicina (zotarolimus), pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, clobetasol, anticuerpos que capturan celulas madre, medicamentos de cicatrizaci6n, sus profarmacos, sus co-farmacos, y sus combinaciones. [0163] En un modo de realizaci6n, el dispositivo implantable utilizado en el metodo seleccionado de un grupo que consiste en stents, injertos, injertos de stent, cateteres, derivaciones y electrodos, clips, derivaciones shunt, dispositivos de cierre y valvulas. En un modo de realizaci6n especifico, el dispositivo implantable es un stent.

[0164] De acuerdo con un modo de realizaci6n, la afecci6n o el trastorno a tratar, prevenir o diagnosticar por el dispositivo implantable se selecciona del grupo que consiste en ateroesclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disecci6n vascular, perforaci6n vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusi6n total cr6nica, fosa oval permeable, claudicaci6n, proliferaci6n anastom6tica de injertos de vena e injertos artificiales, obstrucci6n del conducto biliar, obstrucci6n del ureter y obstrucci6n tumoral.

Sintesis de los copolimeros tribloque [0165] Los copolimeros tribloque de la invenci6n pueden prepararse mediante cualquier metodo de polimerizaci6n conocido en la tecnica. Los metodos de polimerizaci6n incluyen, pero no se limitan a, una polimerizaci6n basada en soluci6n y una polimerizaci6n de fase-fusi6n. En la polimerizaci6n basada en soluci6n, todos los componentes reactivos incluidos en la reacci6n de polimerizaci6n se disuelven en un solvente. [0166] En algunos modos de realizaci6n de polimerizaci6n basada en soluci6n se utilizan unidades de mon6mero de los bloques, un iniciador, un catalizador y al menos un solvente. Un primer paso generalmente incluye la formaci6n de un bloque precursor, p.ej., el bloque B. Se afaden las unidades de mon6mero del bloque precursor, un iniciador y un catalizador adecuados al solvente para formar una soluci6n de polimerizaci6n. Tras la formaci6n del bloque precursor, las unidades de mon6mero del segundo bloque (p.ej., el bloque A, o los bloques A y A' si estos dos bloques son iguales) y un catalizador (que puede ser igual o diferente al catalizador utilizado en la primera reacci6n) se afaden entonces a la soluci6n para formar un copolimero dibloque AB o un copolimero tribloque ABA' (si los bloques A y A' son iguales). Si los bloques A y A' son diferentes, entonces una tercera reacci6n para formar el bloque A' puede proceder de manera similar a la segunda reacci6n formando el bloque A. El/los solvente(s) en la reacci6n o reacciones que forman los bloques A y A' pueden seleccionarse para que el bloque precursor sea soluble en el/los solvente(s) para que la segunda reacci6n y el dibloque AB sean solubles en el solvente(s) para la tercera reacci6n, que facilitara la copolimerizaci6n del bloque precursor y del dibloque AB con las unidades afadidas del bloque A y el bloque A', respectivamente. En un modo de realizaci6n, el bloque B se forma primero en la sintesis de un copolimero tribloque.

[0167] Los copolimeros tribloque pueden sintetizarse con los metodos estandar conocidos por aquellos conocedores de la tecnica, p.ej., mediante polimerizaci6n por apertura de anillo (ROP) con los mon6meros correspondientes de los bloques. La ROP puede catalizarse con un acido organico o inorganico (incluyendo un acido Lewis), una base organica o inorganica (incluyendo una base Lewis), un reactivo organometalico, y/o calor, si es necesario. [0168] Un metodo para sintetizar los copolimeros tribloque A-B-A' de la invenci6n es llevar a cabo una polimerizaci6n por apertura de anillo (ROP) con los correspondientes mon6meros o mon6mero de los bloques A, B y A'. Por ejemplo, los copolimeros tribloque en los que los bloques A y A' son iguales pueden producirse llevando a cabo la ROP con el/los mon6mero(s) correspondiente(s) del bloque B, y despues llevando a cabo la ROP con el/los mon6nomero(s) correspondiente(s) de los bloques A y A'. Un compuesto iniciador que contiene dos grupos de extremo activo se utiliza para iniciar la ROP con un primer mon6mero del bloque B. En un modo de realizaci6n, los dos

grupos de extremo activo en el compuesto de iniciaci6n son independientemente un grupo hidroxil, amino o tiol. [0169] Del mismo modo, los copolimeros tribloque en los que los bloques A y A' son

diferentes pueden sintetizarse al: efectuar una ROP con el/los mon6mero(s) correspondiente(s) del bloque B, en el que un compuesto de iniciaci6n que contiene un grupo de extremo activo y un grupo de extremo protegido se utilizan para iniciar la ROP con el primer mon6mero del bloque B;

efectuar la ROP con el/los correspondiente(s) mon6mero(s) del bloque A; proteger cualquier grupo activo formado en el extremo de polimero del bloque A; desproteger el grupo de extremo protegido derivado del compuesto de iniciaci6n en el

extremo de polimero del bloque B; efectuar la ROP con el/los correspondiente(s) mon6mero(s) del bloque A; y entonces desproteger opcionalmente el grupo activo protegido en el extremo de polimero del bloque

A. En un modo de realizaci6n, el grupo de extremo activo en el compuesto de iniciaci6n es un grupo hidroxil, amino o tiol, y el grupo de extremo protegido en el compuesto de iniciaci6n es un grupo hidroxil, amino o tiol protegido. [0170] En algunos modos de realizaci6n, los compuestos de iniciaci6n empleados en la sintesis de los copolimeros tribloque tienen al menos un grupo de extremo activo que es un grupo hidroxil, amino o tiol. En un modo de realizaci6n, el compuesto de iniciaci6n es un diol, en el que uno de los grupos de extremo hidroxil puede estar opcionalmente protegido. En otro modo de realizaci6n, el compuesto de iniciaci6n es un diamina, en el que uno de los grupos de extremo amino puede estar opcionalmente protegido. En otro modo de realizaci6n adicional, el compuesto de iniciaci6n es un ditiol, en el que uno de los grupos de extremo tiol puede estar opcionalmente protegido. En otros modos de realizaci6n, el compuesto de iniciaci6n diamino, un compuesto de iniciaci6n ditiol o dihidroxi es C2-C24 y contiene un grupo alifatico, heteroalifatico, cicloalifatico, heterocicloalifatico, aromatico o heteroaromatico, o su

combinaci6n. En otros modos de realizaci6n, el compuesto de iniciaci6n es un diol seleccionado de entre dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol, poli(etilenglicol), poli(propilenglicol), poli(tetrametilenglicol), y poli(caprolactona) diol. [0171] Un ejemplo de la sintesis de los copolimeros tribloque A-B-A', en los que los bloques A y A' son los mismos, a traves de la ROP, se ilustra mediante la sintesis de poli(D,L-lactido-co-glic6lido-bl-carbonato de trimetileno-bl-glic6lido-co-D,L-lactido)

mediante la ROP en el Esquema 1 de abajo.

octoato de estafo

calor

bloque B

octoato de estafo calor

glic6lido

octoato de estafo

calor

D,L-lactido

tribloque ABA'

1. poli(D,L-lactido-co-glic6lido-bl-trimetileno-carbonato-bl-

Esquema Sintesis de,

gloc6lido-co-D,L-lactido) mediante polimerizaci6n por apertura de anillo

[0172] En el Esquema 1, se utiliza 1,6-hexanediol para iniciar la ROP con TMC. El bloque B resultante de terminaci6n bis(hidroxil), PTMC, puede entonces utilizarse para iniciar la ROP con glic6lido, llevando a la formaci6n de PGA-b1-PTMC-b1-PGA con terminaci6n bis(hidroxil). Los bloques A y A' tambien se elaboran mediante la ROP de este intermediario con un tipo de mon6mero diferente, D,L-lactido, resultando en el copolimero tribloque, poli(D,L-lactido-co-glic6lido)-bloque-poli-(carbonato de trimetileno)-bloque-poli(glic6lido-co-D,L-lactido). En este ejemplo, los bloques A y A' son iguales (p.ej., poli(glic6lido-co-D,L-lactido)), y m,n y p son cada uno independientemente enteros de entre 5 y 5.000 aproximadamente. Una persona conocedora de la tecnica podria entender que el procedimiento sintetico en el ejemplo de arriba tambien podria modificarse para generar un poli(D,L-lactido-ranglic6lido)-bloque-poli-(carbonato de trimetileno)-bloque-poli(glic6lido-ran-D,Llactido) al dirigir la ROP en presencia de glic6lido y D,L-lactido en el mismo reactor. [0173] La sintesis de los copolimeros tribloque se efectua con frecuencia de manera limpia, sin utilizar un solvente. Sin embargo, los bloques no son siempre miscibles entre ellos. Por ejemplo, en la fusi6n el glic6lido puede no disolverse en el polimero PTMC. En tal caso, la polimerizaci6n podria llevarse a cabo en un solvente. Si se realiza adecuadamente, el polimero intermediario PTMC con terminaci6n bis(hidroxil) no necesitaria aislarse y podria utilizarse para iniciar la siguiente ROP con glic6lido. [0174] En la sintesis de un polimero que contiene un alto contenido de glic6lido, un solvente fuerte o extrafo puede ser necesario para disolver inicialmente el/los mon6mero(s). Un solvente puede emplearse normalmente para disolver una mezcla de mon6meros en una mezcla de mon6meros y despues evaporarlos antes de afadir un catalizador de iniciaci6n para comenzar la polimerizaci6n. El bloque blando B tambien puede ayudar a la disoluci6n de los mon6meros de los bloques A y A'. Ademas, varios catalizadores organicos y organometalicos pueden influenciar la estructura del polimero al proporcionar diferentes cineticas de liberaci6n y minimizar o maximizar la velocidad de polimerizaci6n de los diferentes mon6meros incorporados en el bloque A, B o A'. [0175] Los diferentes modos de realizaci6n de la composici6n de la invenci6n que comprende un copolimero tribloque A-B-A', tanto si los bloques A y A' son iguales como si son diferentes, puede prepararse opcionalmente al: conjugar al menos un grupo dihidroxiaril con los extremos de polimero del polimero tribloque; mezclar o enlazar al menos una fracci6n biocompatible con el copolimero tribloque; mezclar o enlazar al menos un polimero adicional biol6gicamente absorbible con el copolimero tribloque; e incorporar al menos un agente biol6gicamente activo. [0176] El al menos un grupo puede contener, p.ej., una fracci6n orto-dihidroxifenil como 1,2-dihidroxifenil y 3,4-dihidroxifenil. Los compuestos que contienen 3,4dihidroxifenil incluyen, p.ej., dopamina y acido 3,4-dihidroxihidrocinamico. La dopamina puede conjugarse con los grupos de extremo hidroxil de un copolimero tribloque al unirse con 1,1'-carbonildiimidazola. El acido 3,4-dihidroxihidrocinamico puede conjugarse con los grupos de extremo hidroxil al convertir el acido cinamico en el ester N-succidimil o al utilizar diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 4-(dimetilamino) piridinio (DPTS). De manera alternativa, la conjugaci6n del acido cinamico podria efectuarse a traves de una reacci6n de Mitsunobu utilizando trifenilfosfina y dietilazodicarboxilato (DEAD) o diisopropilazodicarboxilato (DIAD).

Ejemplos [0177] Los ejemplos indicados a continuaci6n se muestran con el unico objetivo de ilustrar mejor los modos de realizaci6n de la presente invenci6n y no pretenden limitar de ningun modo la invenci6n. Los siguientes ejemplos profeticos se muestran para ayudar a entender la invenci6n, pero se debe entender que la invenci6n no esta limitada a los materiales o procedimientos particulares de los ejemplos. Ejemplo 1. Sintesis de Poli(glic6lido-ran-D,L-lactido)-bloque-poli(TMC)-bloquepoli(glic6lido-ran-D,L-lactido), 51,8%mol glic6lido, 43,6 %mol carbonato de trimetileno, y 4,6%mol D,L-lactido. [0178] Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 ml secado al fuego se carga con 46.41 g (0,455 mol) de carbonato de trimetileno, 0,123 g (1,16 mmol) de dietilenglicol destilado, y 0,053 ml de octoato de estafo (0,33 M en tolueno) (60.000:1 molar proporci6n mon6mero:catalizador). El matraz se equipa con un agitador mecanico secado a fuego y un adaptador para la purga y aspiraci6n del arg6n. El recipiente de reacci6n se purga evacuando el matraz, seguido por la ventilaci6n con arg6n; esto se repite tres veces. El matraz de reacci6n, bajo una presi6n de arg6n de una atm6sfera, se calienta a 190°C y se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 16 horas con agitaci6n lenta.

[0179] En la segunda etapa de polimerizaci6n, 6,96 g (48,3 mmol) de D,L-lactido, y 62,64 g (0,54 mol) de glic6lido fundido, se afaden al prepolimero en el matraz de reacci6n a 180°C bajo una purga de arg6n. La temperatura de la mezcla de reacci6n se eleva a 230°C para disolver el prepolimero en el glic6lido fundido con una agitaci6n suave. Despues de diez minutos, la temperatura se disminuye a 200°C y se mantiene asi durante dos horas con agitaci6n. El polimero se retira del reactor como una disoluci6n y se deja enfriar. Despues de pulverizarlo, el polimero se seca con calor a 110°C bajo una presi6n de 0,1 mm Hg durante 16 horas para eliminar cualquier mon6mero que no haya reaccionado. Ejemplo 2. Sintesis de Poli(D,L-lactido)-bloque-poli-(caprolactona-ran-glic6lido)bloque-poli(D,L-lactido), 39,5 % mol caprolactona, 34,7 % mol D,L-lactido, y 25,8 % mol glic6lido.

[0180] Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 ml secado al fuego se carga con 36,0 g (0,316 mol) caprolactona y 24,0 g (0,207 mol) glic6lido. El matraz se equipa con un agitador mecanico secado a fuego y un adaptador para la purga y aspiraci6n con arg6n. El contenido se calienta a 120°C y se agita con un aspirador durante cuatro horas. Tras purgar con arg6n, y enfriar a temperatura ambiente, se afaden 0,11 gm (1,4 mmol) de dietilenglicol destilado, y 0,097 ml de octoato de estafo (0,33 M en tolueno) (25.000:1 molar proporci6n mon6mero: catalizador). El recipiente de reacci6n se purga evacuando el matraz seguido por la ventilaci6n con arg6n; esto se repite tres veces. El matraz de reacci6n, bajo presi6n de arg6n de una atm6sfera, se calienta a 180°C y se mantiene a esta temperatura durante aproximadamente 24 horas con agitaci6n lenta. [0181] En la segunda etapa de polimerizaci6n, se afade 40,0 g (0,278 mmol) de D,Llactido al prepolimero en el matraz de reacci6n a 180°C bajo una purga de arg6n. Se aumenta la temperatura a 200°C y se mantiene asi durante dos horas con agitaci6n.

El polimero se retira del reactor como una disoluci6n y se deja enfriar. Despues de pulverizarlo, el polimero se disuelve en cloroformo y despues se precipita en metanol. El solvente, mon6mero sin reaccionar, y el agua se eliminan al calentar la precipitaci6n a 110°C bajo una presi6n de 0,1 mm Hg durante 16 horas.

Ejemplo 3. Metodo para fabricar un revestimiento de stent de liberaci6n de farmaco utilizando el copolimero del Ejemplo 1 o 2. [0182] En un primer paso, un revestimiento de cebador opcional se aplica al stent. Una soluci6n de cebador que contiene entre 0,1 %masa y 15%masa aproximadamente (p.ej., 2,0%masa aproximadamente) del copolimero del Ejemplo 1 o 2, y el resto siendo una mezcla de solvente de cloroformo y 1,1,1-tricloroetano (con un 50%masa de cloroformo y aproximadamente un 50%masa de 1,1,1-tricloroetano) se prepara. La soluci6n se aplica al stent para formar una capa de cebador. [0183] Para aplicar la capa de cebador, se utiliza un aparato pulverizador (p.ej.,la boquilla pulverizadora Sono-Tek MicroMist, comercializada por Sono-�Tek Corp. de Milton, Nueva York). El aparato pulverizador es un atomizador ultras6nico con una corriente de entrada de gas. Una bomba de jeringa se utiliza para proporcionar la soluci6n de revestimiento a la boquilla. La composici6n se atomiza con energia ultras6nica y se aplica a las superficies del stent. La boquilla se situa a una distancia util del stent aproximadamente de 20mm a 40 mm con una potencia ultras6nica de uno a dos vatios aproximadamente. Durante el proceso de aplicaci6n de la composici6n, el stent rota opcionalmente sobre su eje, a una velocidad entre 100 y 600 rpm aproximadamente, p.ej., 400 rpm aproximadamente. El stent tambien se mueve de manera lineal a lo largo del mismo eje durante la aplicaci6n. [0184] La soluci6n del cebador se aplica a un stent 3.0x12 mm VISIONT (comercializado por A��ott �ascular Corp.) en una serie de pases de 20 segundos, para depositar, p.ej., 20 mg de revestimiento por pase de pulverizador. Entre los pases de pulverizador, el stent se deja secar entre 10 y 30 segundos aproximadamente a temperatura ambiente. Pueden aplicarse cuatro pases de pulverizador, seguidos por el horneado de la capa del cebador a unos 80°C durante aproximadamente 1 hora. Como resultado, una capa de cebador puede formarse con un contenido s6lido de aproximadamente 80mg. A efectos de este ejemplo, los quot;s6lidosquot; se refieren a la cantidad de residuo seco depositado en el stent tras la retirada de todos los compuestos volatiles organicos (p.ej., el solvente). [0185] De manera similar a la aplicaci6n de la capa del cebador, una soluci6n polimero-terapeutica se prepara y aplica utilizando la siguiente f6rmula:

(a): entre un 0,1%masa y un 15%masa aproximadamente (p.ej., aproximadamente 2,0%masa) del copolimero del ejemplo 1 o 2;

(b): entre un 0,1%masa y un 2%masa aproximadamente (p.ej., un 1,0%masa aproximadamente) de un agente terapeutico. En un modo de realizaci6n, el agente terapeutico es el everolimus (comercializado por A��ott �ascular Corp. de Santa Clara, California); y

(c): el resto, una mezcla de disolvente que contiene un 50%masa de cloroformo y un 50% masa de 1,1,1-tricloroetano aproximadamente. [0186] La formulaci6n que contiene farmaco se aplica al stent de manera similar a la aplicaci6n de la capa de copolimero del cebador. El proceso consigue la formaci6n de una capa de reserva de farmaco-polimero con un contenido s6lido de entre 30 mg y 750 mg aproximadamente, (p.ej., 175mg aproximadamente) y un contenido de farmaco entre 10 mg y 250 mg aproximadamente (p.ej., 55 mg aproximadamente). Tras la aplicaci6n, el revestimiento se hornea a 50°C durante dos horas para eliminar cualquier solvente restante.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composici6n, que comprende un copolimero tribloque biodegradable con la estructura A-B-A', en la que los bloques A y A' cada uno independientemente son bloques duros con una Tg o una Tm por encima de la temperatura corporal;

5 el bloque B es un bloque blando con una Tg menor a la Tg o a la Tm de los bloques A y A'; los bloques A, B y A' cada uno independientemente tienen un numero promedio de peso molecular de polimero (Mn) de entre 1 kDa y 500 kDa aproximadamente; los bloques A y A' pueden ser iguales o diferentes,

10 A y A' estan independientemente seleccionados del grupo que consiste en poli(Llactido)(PLLA), poli(D,L-lactido), poli (glic6lido) (PGA), poli(GA-co-D, L-lactido), poli(GA-co-L-lactido), y cualquier variaci6n en la configuraci6n de sus mon6meros; y

B comprende un policetal con la estructura:

en el que R1 es un poli(caprolactona)diol o un OH-(C2-C24)-OH diol, que contiene un grupo alifatico, heteroalifatico, cicloalifatico, heterocicloalifatico, aromatico o heteroaromatico opcionalmente sustituido, o su combinaci6n, y n es un entero entre 5 y 5.000 aproximadamente.

20 2. La composici6n de la reivindicaci6n 1, en la que A y A' son iguales.
3.

La composici6n de la reivindicaci6n 1, en la que A y A' son diferentes.
4.

La composici6n de la reivindicaci6n 1, en la que R1 es un HO-(C2-C8)-OH diol.
5. La composici6n de la reivindicaci6n 1, comprendiendo ademas al menos una fracci6n biocompatible seleccionada del grupo que consiste en poli(6xido de 25 etileno), poli(propilenoglicol), poli(tetrametilenglicol), poli(etileno de 6xido-co-6xido de propileno), £-caprolactona, l-butirolactona, o-valerolactona, glic6lido, poli(Nvinilpirrolidona), poli(acido acrilamida metil-propano-sulf6nico) y sus sales, poli(sulfonato de estireno), dextrano sulfonado, polifosfazenos; poli(ortoesteres); poli(tirosina carbonato); acido sialico, acido hilaur6nico o sus derivados,

30 copolimeros de poli(etilenglicol) con acido hilaur6nico o sus derivados, heparina; copolimeros de polietilenglicol con heparina, un copolimero de injerto de poli(Llisina) y poli(etilenglicol), y copolimeros del mismo.
6.

La composici6n de la reivindicaci6n 1, comprendiendo ademas al menos un

agente biol6gicamente activo seleccionado del grupo que consiste en sustancias antiproliferativas, antineoplasticas, antimit6ticas, antiinflamatorias, antiplaquetarias, anticoagulantes, antifibrinas, antitrombinas, antibi6ticas, antialergicas y antioxidantes.
7.

La composici6n de la reivindicaci6n 6, en la que al menos un agente biol6gicamente activo se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, estradiol, donantes de 6xido nitrico, super6xido dismutasas, mimeticos de super6xido dismutasa, 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxil (4-amino-TEMPO), tacrolimus, dexametasona, rapamicina, derivados de rapamicina, 40-O(2-hidroxi)etil-rapamicina (everolimus), 40-O-(2-etoxi)etil-rapamicina (biolimus), 40O-(3-hidroxi)propil-rapamicina,40-O-[2-(2-hidroxi)etoxi]etil-rapamicina, 40-Otetrazol-rapamicina, 40-epi-(N1-tetrazolil)-rapamicina (zotarolimus), pimecrolimus, mesilato de imatinib, midostaurina, clobetasol, anticuerpos que capturan celulas madre, medicamentos pro-cicatrizaci6n, sus profarmacos, sus co-farmacos, y su combinaci6n.
8.

Un dispositivo implantable que comprende cualquiera de las composiciones de las reivindicaciones de la 1 a la 7.
9.

El dispositivo implantable de la reivindicaci6n 8, comprendiendo ademas un revestimiento dispuesto sobre el dispositivo comprendiendo cualquiera de las composiciones de las reivindicaciones de la 1 a la 7.
10.

Un dispositivo medico implantable comprendiendo una composici6n de revestimiento que incluye cualquiera de las composiciones de las reivindicaciones de la 1 a la 7 dispuestas sobre el dispositivo.
11.

El dispositivo medico implantable de cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 10, en el que el dispositivo es un stent.
12.

Un metodo de preparaci6n de la composici6n de la reivindicaci6n 2,

comprendiendo: efectuar una polimerizaci6n por apertura de anillo (ROP) con el/los correspondiente(s) mon6mero(s) del bloque B, en la que un compuesto de iniciaci6n que contiene dos grupos de extremo activo se utiliza para iniciar la ROP con el primer mon6mero del bloque B, y en la que los dos grupos de extremos activos en el compuesto de iniciaci6n son independientemente un grupo hidroxil, amino o tiol; y efectuar la ROP con el/los correspondiente/s mon6mero/s de los bloques A y A'.
13.

Un metodo de preparaci6n de la composici6n de la reivindicaci6n 3,

comprendiendo: efectuar la polimerizaci6n por apertura de anillo (ROP) con el/los correspondiente(s) mon6mero(s) del bloque B, en el que un compuesto de iniciaci6n que contiene un grupo de extremo activo y un grupo de extremo protegido se utiliza para iniciar la ROP con el primer mon6mero del bloque B, y en el que el grupo de extremo activo en el compuesto de iniciaci6n es un grupo hidroxilo, amino o tiol, y el grupo de extremo protegido en el compuesto de iniciaci6n es un grupo hidroxilo, amino o tiol protegido;

efectuar la ROP con el/los correspondiente(s) mon6mero(s) del bloque A;

proteger cualquier grupo activo formado en el extremo de polimero del bloque A; desproteger el grupo de extremo protegido derivado del compuesto de

iniciaci6n en el extremo de polimero del bloque B; efectuar la ROP con el/los correspondiente(s) mon6mero(s) de los bloques A'; y desproteger opcionalmente el grupo activo protegido en el extremo de polimero

del bloque A.
14.

Un metodo de fabricaci6n de un dispositivo implantable, comprendiendo la formaci6n del dispositivo de un material que comprende la composici6n de cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7.
15.

Un dispositivo implantable como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 11, destinado para su uso en el tratamiento o prevenci6n de una afecci6n

o un trastorno seleccionado del grupo que consiste en ateroesclerosis, trombosis, reestenosis, hemorragia, disecci6n vascular, perforaci6n vascular, aneurisma vascular, placa vulnerable, oclusi6n total cr6nica, fosa oval permeable, claudicaci6n, proliferaci6n anastom6tica de injertos de vena e injertos artificiales, obstrucci6n del conducto biliar, obstrucci6n del ureter y obstrucci6n tumoral.
16. El dispositivo implantable de la reivindicaci6n 15, en el que el dispositivo implantable se selecciona del grupo que consiste en stents, injertos, injertos de stent, cateteres, derivaciones y electrodos, clips, derivaciones shunt, dispositivos de cierre y valvulas.