ES2905366T3 - Copolímeros de bloque de fases segregadas con propiedades ajustables - Google Patents

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Abstract

Copolímero de bloque de fases segregadas a base de elementos estructurales repetitivos representados por la fórmula I: **(Ver fórmula)** en donde PHA representa al menos un bloque de uno o más α-hidroxiácidos, PDAS representa un bloque de polidimetilsiloxano central, el bloque de PDAS tiene un peso molecular promedio ponderal en el intervalo de 4000 a 10 000, los bloques de PHA tienen un peso molecular promedio ponderal en el intervalo de 1500 a 10 000, el copolímero de bloque de fases segregadas tiene un peso molecular promedio ponderal de 40 000 a 120 000, estando determinado el peso molecular promedio ponderal por cromatografía de permeación en gel.

Description

DESCRIPCIÓN
Copolímeros de bloque de fases segregadas con propiedades ajustables
La presente invención se refiere a copolímeros de bloque de fases segregadas que comprenden bloques con diferentes temperaturas de transición (segmentos duros y blandos) que se unen mediante enlaces uretano.
Los copolímeros de bloque de fases segregadas con segmentos duros y blandos son un grupo interesante de polímeros que han despertado un creciente interés en los últimos años. En particular, pueden mencionarse a este respecto los denominados polímeros con memoria de forma de este tipo.
Memoria de forma, en el contexto de la presente invención, se debe entender como la capacidad de un material para recordar y recuperar su forma original después de haber sido sometido a una deformación, deformación que puede ser producida, por ejemplo, por tensión mecánica. Esta deformación puede recuperarse introduciendo calor. Este fenómeno se basa, en general, en transformaciones de fases estructurales en el material.
Los materiales con memoria de forma a base de materiales metálicos se conocen desde hace tiempo, pero para algunas aplicaciones, los materiales metálicos pueden acarrear problemas y, por lo tanto, no son deseables (especialmente en biomateriales que tienen contacto directo con tejidos humanos).
Los polímeros con memoria de forma también se han descrito en la literatura.
En el documento WO 99/42147 se describen composiciones de polímeros con memoria de forma biodegradables que comprenden al menos un segmento duro que tiene una temperatura de transición entre -40 °C y 270 °C y al menos un segmento blando que tiene una temperatura de transición que es al menos 10 °C menor que la del segmento duro, segmento blando que está unido a al menos un segmento duro, en donde al menos un segmento duro o blando incluye una región biodegradable o en donde al menos uno de los segmentos duros está unido a al menos uno de los segmentos blandos a través de un enlace biodegradable. El término temperatura de transición indica el punto de fusión en el caso de un segmento cristalino o la temperatura de transición vítrea en el caso de un segmento amorfo. Preferiblemente, al menos uno de los segmentos duros y blandos es un polímero termoplástico y el segmento duro comprende preferiblemente restos cíclicos. Los polihidroxiácidos se mencionan entre el grupo de polímeros preferidos con una región biodegradable y las polilactidas se mencionan como segmentos poliméricos degradables en la página 11, línea 14.
Gonsalves et al., J. Pol. Sci. Parí A. Pol. Chem. vol. 34, 2737-2742 (1996) describen la síntesis de copolímeros de poli(L-lactida-b-DMS-L-lactida) por polimerización por apertura de anillo de L-lactida en presencia de polidimetilsiloxano (PDMS) con terminaciones hidroxipropilo.
Djonlagic et al., J. Appl. Pol. Sci. vol. 122, número 4, pp. 2715-2730 (2011) describen copolímeros de poliuretano nuevos derivados de un disocianato, butanodiol y un oligómero PCL-PDMS-PCL con terminaciones hidroxi que se sintetizan por una reacción de poliadición en dos etapas.
Cooper et al., J. Pol. Sci. Pol. Phys. ed. 23, 2319-2338 (1985) describen polímeros de bloque de poliuretano obtenidos a partir de la reacción de segmentos blandos de PDMS con terminaciones hidroxilo con un peso molecular de 2000 y diisocianato de 4,4'-metilendifenileno.
En el documento WO 2006/115799 se describe un polímero con memoria de forma biodegradable que comprende el producto de reacción de un poliol A, un oligosilsesquioxano B terminado en dihidroxilo (también denominado POSS) y un disocianato, en donde el poliol es semicristalino y se selecciona del grupo de polioles biodegradables y no biodegradables o sus mezclas.
En el documento US2009/035350 se describe una composición que comprende un polímero con memoria de forma biodegradable que comprende al menos dos segmentos con diferentes temperaturas de transición vítrea o de fusión, en donde un segmento está formado de al menos un diisocianato y al menos un diol y el segundo segmento deriva de un polímero que comprende al menos un grupo terminal hidroxilo, amino o tiol.
P. Boehm en su Tesis doctoral titulada «Functional silicones and Silicone-Containing Block Copolymers (Universidad Johannes Gutenberg de Mainz, Alemania) describe en el capítulo 2.3 empezando en la página 79 copolímeros de bloque AB y ABA a base de poli(lactida) y poli(dimetilsiloxano) como sistemas fuertemente segregados en fases. La síntesis de estos polímeros se llevó a cabo usando poli(dimetilsiloxano)s con funciones terminales hidroxilo, preparados por polimerización por apertura de anillo aniónica o catiónica, como macroiniciador para la polimerización por apertura de anillo de la dilactida.
En el documento WO 2009/20,797 se describen composiciones que comprenden un copolímero biodegradable que comprende al menos dos segmentos A y B, en donde el segmento A tiene una temperatura de transición en el intervalo de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 300 °C y está formado de al menos un diisocianato y al menos un entendedor de cadena de diol, diamina o ditiol, en donde el segmento B tiene una temperatura de transición de al menos 20 °C por debajo de la temperatura de transición del segmento A, segmento A que deriva de un polímero que contiene al menos un grupo terminal hidroxilo, amino o tiol. Se cree que las composiciones son particularmente útiles para dispositivos implantables, como, por ejemplo, los stent o similares.
En el documento WO 94/19384 se hace referencia a copolímeros de bloque R-(A-B-A-L)x-A-B-A-R, en donde - B- es un resto diol oligomérico o un resto diamino oligomérico que tiene un peso molecular promedio numérico de 500 a 20000, -A- es un bloque de polihidroxiácido que comprende una polilactida, poliglicolida o un copolímero de las mismas con un peso molecular promedio numérico de 500 a 40000, x es un número de 1 a 100 y -L- es un resto diacilo derivado de un haluro de diacilo aromático o disocianato que contiene de 8 a 20 átomos de carbono y -R- es hidrógeno o un grupo taponado en el extremo, en donde dicho copolímero de bloque tiene un peso molecular promedio numérico mayor que 10000.
En el documento AU 630925 se describen copolímeros de bloque de diorganopolisiloxano-poliéster que tienen del 1 % al 99 % en peso de bloques diorganopolisiloxano de fórmula:
Figure imgf000003_0001
i - Y -
y del 1 % al 99 % en peso de boques poliéster de fórmula
Figure imgf000003_0002
en que R representa un radical orgánico monovalente, Y indica un radical orgánico divalente unido al átomo de silicio mediante un enlace SIC, Z es un radical hidrocarbonado divalente, —CH2-W-CH2, en que W es un radical hibrocarbonado divalente lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, n es un número entero de 1 a 500, p1, p2, r1 y r2 son cada uno un número entero de 0 a 10000, en donde los bloques están unidos entre sí por un puente de fórmula -O-C(=O)-NH-B-NH-C(=O)-O-, en donde B es un radical orgánico divalente o de organosilicio que puede contener opcionalmente un bloque diorganopolisiloxano.
Si bien los productos que se han descrito en la técnica anterior citados anteriormente presentan un espectro interesante de propiedades, aún existe la necesidad de sistemas poliméricos de fases segregadas adicionales con propiedades ajustables.
Es, por lo tanto, un objeto de la presente invención proporcionar polímeros de fases segregadas que tengan un espectro interesante de propiedades y cuyas propiedades sean ajustables a la aplicación deseada por modificaciones en su composición.
Este objetivo se ha conseguido con los copolímeros de fases segregadas según la reivindicación 1.
Las realizaciones preferidas de la presente invención se explican en las reivindicaciones adjuntas y en la memoria descriptiva detallada de ahora en adelante.
Los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención se basan en elementos estructurales representados por la fórmula (I):
Figure imgf000003_0003
en donde PHA representa al menos un boque a base de uno o más a-hidroxiácidos,
PDAS representa a bloque de polidimetilsiloxano central,
el bloque de PDAS tiene un peso molecular promedio ponderal en el intervalo de 4000 a 10000,
los bloques PHA tienen un peso molecular promedio ponderal en el intervalo de 1500 a 10000 y
el copolímero de bloque de fases segregadas tiene un peso molecular promedio ponderal de 40000 a 120000, estando determinado el peso molecular promedio ponderal por cromatografía de gel.
Los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención comprenden bloques (de ahora en adelante denominados PHA) a base de uno o más a-hidroxiácidos (HA).
Los a-hidroxiácidos (HA) son una clase de compuestos que comprenden un grupo carboxilo (COOH) y un grupo hidroxilo en átomos de carbono adyacentes, es decir, siguen la fórmula general:
Figure imgf000004_0001
en donde R puede ser un grupo alifático lineal, ramificado o cíclico, un grupo arilo que comprende de 6 a 30 átomos de carbono que pueden comprender un anillo condensado, o un grupo alquilarilo que tiene de 7 a 40 átomos de carbono y en donde los átomos de hidrógeno en los átomos de carbono de R pueden ser reemplazados con otros grupos.
Para los fines de la presente invención, los bloques PHA de la presente invención que son biodegradables son especialmente preferidos.
Los poliésteres alifáticos derivados de a-hidroxiácidos se han investigado extensamente ya que a menudo presentan un grado interesante de biodegradabilidad.
Los a-hidroxiácidos, cuyos polímeros son biodegradables, a menudo derivan de productos alimenticios, como el ácido glicólico (de la caña de azúcar), ácido láctico (de la leche agria o de la fermentación de carbohidratos como caña de azúcar, remolacha y maíz), ácido málico (de las manzanas), ácido cítrico (de los cítricos) y ácido tartárico (del vino).
Otro grupo de poliésteres biocompatibles (es decir, biodegradables) pueden derivar de a-hidroxiácidos que se hayan obtenido por diazotación de a-aminoácidos según el siguiente esquema de reacción general:
Figure imgf000004_0002
Los a-aminoácidos se encuentran en la naturaleza en una gran variedad y pueden sintetizarse por métodos conocidos de manera que los a-hidroxiácidos derivados de ahí estén también bastante fácilmente disponibles. Katzhendler et al., «Polymers» 2010, 2, 418-439 (2010) describen el comportamiento de degradación hidrolítica de los poliésteres biocompatibles derivados de una serie de a-hidroxiácidos obtenidos a partir de aaminoácidos, incluidos leucina, isoleucina, fenilalanina y valina, como homopolímeros o como copolímeros con otros a-hidroxiácidos incluidos, por ejemplo, ácido láctico y ácido glicólico o ácido hidroxihexanoico.
Los datos mostrados por Katzhendler también incluyen temperaturas de transición vítrea para los homo- y copolímeros y los datos demuestran que la temperatura de transición vítrea puede ajustarse seleccionando adecuadamente las proporciones de los diversos a-hidroxiácidos. Por lo tanto, por ejemplo, la temperatura de transición vítrea de PLA que está alrededor de (50-60) °C se puede disminuir incluyendo unidades derivadas de los otros a-hidroxiácidos.
Los a-hidroxiácidos preferidos para los bloques PHA en los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención son ácido málico, ácido glicólico y ácido láctico, en particular ácido láctico y ácido glicólico o combinaciones de los mismos en forma de copolímeros de bloque o aleatorios.
La descripción detallada se refiere a estos a-hidroxiácidos como representativos, pero en principio cualquier a-hidroxiácido que pueda convertirse en bloques PHA biodegradables se puede usar según la presente invención. Los bloques PHA pueden ser homopolímeros de un a-hidroxiácido, como poli(ácido glicólico) (PGA) o poli(ácido láctico) (PLA) o pueden comprender unidades derivadas de más de un a-hidroxiácido, tal como, por ejemplo, poli(lactida-co-glicolida) donde las unidades derivadas de los diferentes a-hidroxiácidos pueden estar presentes en distribución de bloques o aleatoria en el bloque PHA.
Por consiguiente, PHA puede indicar bloques PLA, bloques PGA o bloques que tienen elementos constituyentes a base de combinaciones PLA-PGA. Los bloques pueden comprender un bloque o más de un bloque a base de PLA y PGA, tal como, por ejemplo, copolímeros de tres bloques PGA-PLA-pGa o PLA-PGA-PLA por dar solo dos ejemplos.
El peso molecular promedio ponderal de los bloques PHA en los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención está en el intervalo de 1500 a 10000, preferiblemente de 2000 a 7000 y lo más preferiblemente en el intervalo de 2200 a 5500.
El peso molecular promedio ponderal, Mp, de un polímero abarca el peso molecular de cadenas individuales en la determinación de la contribución al promedio de peso molecular. Cuanto mayor es el peso molecular de una cadena individual en el conjunto, mayor su contribución a Mp. Por consiguiente, Mp se determina por métodos sensibles al peso molecular. Un Mp de 5000 significa que el 50 % del peso total está comprendido por moléculas de pesos moleculares individuales menores que 5000 y el 50 % del peso total está comprendido por moléculas que tienen un peso molecular individual mayor que 5000.
El peso molecular promedio ponderal como se refiere en el contexto de la presente invención se determina por cromatografía de permeación en gel usando un GPC 1200 System con bomba isocrática, automuestreador preparatorio, detector UV de longitud de onda variable y detector de índice de refracción. La calibración se hizo con Ready Cal-Kit High (Polymer Standards Services) y PS-H Tri pack (Agilent technologies (usándose en ambos estuches de calibración poliestireno de distribución de peso molecular estrecha. Las columnas usadas fueron SDV Precolumn y SDV 100 Á, SDV 1000 Á y SDV 10000 Á a una temperatura en el intervalo de 21.5 °C a 22.5 °C y un caudal de 1 ml/min. El tiempo de medición fue de 50 minutos. Los datos se evaluaron y se analizaron con el software PSS WinGPC Unity 7.21.
El copolímero de bloque de fases segregadas según la presente invención comprende bloques polidimetilsiloxano (de ahora en adelante llamados PDAS), bloques que tienen un peso molecular promedio ponderal en el intervalo de 4000 a 10000, preferiblemente de 4500 a 8500 e incluso más preferiblemente de 5000 a 7500 que se ligan en sus extremos terminales a bloques PHA de modo que resulta un elemento estructural PHA-PDAS-PHA.
Un siloxano es un grupo funcional en la química del organosilicio con la unión Si-O-Si-. El término siloxano deriva de los términos silicio, oxígeno y alcano. Los materiales de siloxano pueden estar constituidos por varios tipos de los denominados grupos silóxido, dependiendo del número de enlaces Si-O: las unidades M representadas por el elemento estructural general R3SiOas, unidades D por el elemento estructural general R2SiO y las unidades T representadas por el elemento estructural general RSiO1.5.
Los grupos con funciones siloxano forman la cadena principal de las siliconas.
Los polidialquilsiloxanos pueden estar representados por la siguiente fórmula general:
Alq
Alq Si— Alq
Alq
Figure imgf000005_0001
n
en donde los Alq, que pueden ser iguales o diferentes en cada caso, representan un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico.
Según la nomenclatura anterior, los polidialquilsiloxanos pueden indicarse como M-Dn-M.
Los grupos alquilo preferidos son grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 12, preferiblemente de 1 a 8 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Según la presente invención, el polidialquilsiloxano es polidimetilsiloxano (donde Alq es un grupo metilo).
Los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención se obtienen preferiblemente por una secuencia de reacción que comprende varias etapas.
En la primera etapa, un polidialquilsiloxano con terminaciones hidroxilo, HO-PDAS-OH, que tiene un peso molecular como se describió anteriormente, se hace reaccionar con un a-hidroxiácido o una mezcla de a-hidroxiácidos o sus derivados o un polímero de a-hidroxiácido con terminaciones hidroxilo, HO-PHA-OH, para obtener al final un copolímero de bloque con terminaciones hidroxilo, HO-PHA-PDAS-PHA-OH.
Los polidimetilsiloxanos con terminaciones hidroxilo con pesos moleculares en el intervalo requerido están comercialmente disponibles de varias fuentes (por ejemplo, Sigma Aldrich) o pueden obtenerse según procedimientos conocidos para el experto de manera que no es necesario proporcionar en la presente memoria más detalles.
El copolímero de bloque con terminaciones hidroxilo obtenido en la primera etapa se hace reaccionar después con un diisocianato, opcionalmente en presencia de entendedores de cadena para obtener el producto final comprendiendo la unión uretano. La segunda etapa corresponde principalmente a una reacción de síntesis de poliuretano clásica de un poliol con un diisocianato (o un poliisocianato con más de dos grupos isocianato) y se ha descrito en muchas referencias de la literatura.
Los isocianatos adecuados son los isocianatos usados habitualmente para síntesis de poliuretano, es decir, isocianatos di- o multifuncionales que tienen dos o más de dos grupos -NCO por molécula. Los isocianatos pueden ser de naturaleza alifática, cicloalifática, policíclica o aromática. Como ejemplo, pueden mencionarse en la presente memoria diisocianato de tolueno (TDI), diisocianato de metileno (MDI), diisocianato de xileno (XDI), diisocianato de meta-tetrametilxilileno (TMXDI), diisocianato de 1,5-naftaleno (NDI), diisocianato de p-fenileno (PPDI), 3,3'-dimetildifenil-4,4'-diisocianato (DDDI), 1,6-hejametilenodiisocianato (HMDI o HDI), 2,2,4-trimetilhejametilenodiisocianato (TMDI), diisocianato de isoforona (IPDI), diisocianato de 4,4'-diciclohejilmetano (H12MDI), norbornanodiisocianato (NDI) o 4,4'-dibencildiisocianato (DBDI). En principio, sin embargo, la selección de los diisocianatos no es objeto de limitaciones particulares y el experto seleccionará un diisocianato adecuado basándose en su experiencia profesional y adaptándose a la situación específica. Los diisocianatos adecuados están comercialmente disponibles de una serie de fuentes y el experto es conocedor de métodos adecuados para su fabricación de manera que no es necesario proporcionar en la presente memoria más detalles.
Según una realización preferida de la presente invención, en la primera etapa se hace reaccionar un polidimetilsiloxano (PDMS) terminado en hidroxilo con lactida (o una mezcla de lactida y glicolida) para obtener un copolímero tribloque con un bloque central derivado de polidimetilsiloxano intercalado entre dos bloques PHA que tienen grupos hidroxilo terminales. La reacción se denomina polimerización por apertura de anillo (ROP, por sus siglas en inglés) que puede resumirse por el siguiente esquema de reacción general:
Figure imgf000006_0001
(mostrado para lactida)
La lactida, el diéster cíclico del ácido láctico, tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000006_0002
y la glicolida es el respectivo compuesto en donde los grupos metilo son reemplazados por átomos de hidrógeno. La polimerización por apertura de anillo de las lactidas con polidimetilsiloxanos terminados con hidroxilo en presencia de un catalizador de estaño se ha descrito en la literatura, por ejemplo, por Gonsalves et al. J. Pol Science Parí A: Polymer Chemistry, vol. 34, 2737 (1996). SnOct2 (octoato estannoso), el PDMS con terminaciones hidroxilo y la lactida se hicieron reaccionar en un tubo sellado en un baño de aceite calentado para obtener los productos deseados. Variando la relación molar de lactida y PDMS se obtuvieron copolímeros de bloque con diferentes porcentajes de unidades PDMS y PLA.
El contenido de los segmentos PHA en los copolímeros PHA-PDAS-PHA no es particularmente crítico, pero en general está en el intervalo del 20 % al 80 %, preferiblemente en in intervalo del 33 % al 75 % en peso y lo más preferiblemente en el intervalo del 40 % al 70 % en peso, basándose en el peso total del polímero de PHA-PDAS-PHA.
Paul Boehm en su Tesis doctoral en la Universidad de Mainz, titulada «Functional silicones and silicone-containing block copolymers», empezando en la página 78, describe la preparación de copolímeros de bloque ABA que consisten en segmentos de PDMS y PLA usando PDMS con funciones terminales hidroxilo para polimerización por apertura de anillo aniónica o catiónica de dilactida para obtener copolímeros con varias relaciones de longitud de bloque que pueden dirigirse por la relación molar de los agentes reaccionantes. Los PDMS con funciones bis-hidroxi se mezclaron entre sí con lactida y se disolvieron en cloruro de metileno anhidro. La polimerización se inició por adición del 1 % en moles de DBU (con respecto a la cantidad de lactida) que se añadió mediante unas jeringa. La reacción se enfrió rápidamente después de 20 minutos a temperatura normal por adición de ácido benzoico y la mezcla de producto se purificó para obtener los copolímeros de bloque deseados.
Las referencias de la literatura anteriores son solo dos ejemplos que muestran la reacción de PDMS con terminaciones hidroxilo con lactidas y el experto en la materia seleccionará las condiciones de reacción específicas más adecuadas dependiendo del peso molecular deseado del producto.
En determinados casos, el uso de un compuesto orgánico de estaño como catalizador se ha demostrado que es ventajoso y, por lo tanto, representa una realización preferida de la presente invención. La temperatura de reacción con catalizadores de estaño está generalmente en el intervalo de 60 °C a 120 °C, preferiblemente en el intervalo de 70 °C a 100 °C. El experto elegirá la relación molar de PDMS y lactida para conseguir el peso molecular deseado del producto como es conocido para este tipo de reacción. No es necesario proporcionar más detalles en la presente memoria.
Según una realización adicional de la presente invención, se pueden preparar dioles fluorados como comonómeros en la síntesis de los bloques PDAS usados como material de partida, en la síntesis de los productos intermedios o junto con el di- o poliisocianato en la etapa final como extendedor de cadena. La cantidad de tales comonómeros no está sujeta a limitaciones particulares, pero cantidades del 10 % en moles, preferiblemente el 5 % en moles o menos, basándose en el peso total de los dioles, respectivamente, di- o poliisocianatos, han demostrado ser útiles. Debido a la naturaleza polar de los átomos de flúor y la baja energía superficial de los polímeros fluorados los segmentos oligómeros que comprenden tales componentes fluorados migran y pueden segmentarse en la superficie, que introduce propiedades antiensuciamiento y anticoagulantes a la superficie, lo que es ventajoso, en particular, para materiales en contacto con la sangre como, por ejemplo, los stent.
Como ejemplo para comonómeros fluorados o extendedores de cadena los dihidroxipoliéteres fluorados (a menudo llamados FHPE), que son conocidos para el experto y que están comercialmente disponibles de diversas fuentes. Como ejemplo, pueden mencionarse en la presente memoria compuestos de poliéter fluorados de la fórmula general T'-Q'y-Rf-Q-Tk, en donde Rf es un grupo polifluoropoliéter monovalente o divalente, Q y Q' son independientemente un enlace químico o un grupo enlazante orgánico divalente y T y T' son grupos hidroxilo. Dos compuestos ejemplares de este tipo se reproducen a continuación:
Figure imgf000007_0001
El experto en la materia es conocedor de otros compuestos de poliéter fluorados adecuados y seleccionará el compuesto adecuado basándose en la situación de la aplicación específica.
Como es evidente a partir de la descripción anterior, eligiendo las condiciones adecuadas de reacción y la relación molar de los agente reaccionantes, pueden obtenerse copolímeros de bloque de varias composiciones.
Si se usa más de un a-hidroxiácido como agente reaccionante, pueden obtenerse los bloques de PHA que comprenden más de una unidad repetitiva de HA y si se hacen reaccionar secuencialmente diferentes ahidroxiácidos, los bloques de PHA pueden obtenerse comprendiendo ellos mismos bloques de diferentes unidades HA, es decir, que difieren de una distribución aleatoria que se obtiene cuando se usa una mezcla. El experto usará la relación molar de los agentes reaccionantes, así como la adición simultánea o secuencial para dirigir la síntesis.
Los copolímeros de bloque terminados en hidroxilo obtenidos en la primera etapa de reacción se hacen reaccionar después con un poliisocianato. El copolímero de bloque terminado en hidroxilo sirve como «poliol» en la reacción, que es un método clásico para la síntesis de poliuretanos. El experto es conocedor de las condiciones de reacción adecuadas y llevará a cabo la reacción de una manera adecuada adaptada a la aplicación deseada y para conseguir el peso molecular promedio ponderal en el intervalo de 40000 a 120000, preferiblemente de 40000 a 100000 e incluso más preferiblemente en el intervalo de 50000 a 90000.
La elección de isocianato no es particularmente crítica y, en principio, se puede usar cualquier tipo de isocianato. Como la biodegradabilidad o la biocompatibilidad es una propiedad preferida de los productos, generalmente se prefieren isocianatos alifáticos, sin embargo, pueden mencionarse como dos ejemplos diisocianato de metileno o diisocianato de hexametileno.
Las condiciones de reacción para la reacción del poliisocianato con el copolímero de bloque terminado en hidroxilo en la primera etapa no son particularmente críticas y pueden seleccionarse dependiendo del poliisocianato usado. El peso molecular del producto final puede controlarse eligiendo la relación molar adecuada de poliisocianato y copolímero de bloque como es conocido para el experto para el control de peso molecular en una polimerización por adición por crecimiento escalonado.
De lo anterior, es evidente que los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención se caracterizan por elementos estructurales de fórmula general I.
Como ejemplo, el siguiente esquema muestra la síntesis de dos tipos de copolímeros de bloque de fase segregadas según la presente invención con polidimetilsiloxano como elemento PDAS y lactida como elemento PHA.
Figure imgf000008_0001
Es evidente que usando mezclas de lactida y glicolida o reacción secuencial de lactida y glicolida en la primera etapa la estructura del bloque PHA puede modificarse.
Los copolímeros de bloque de fases segregadas obtenidos de la reacción de PDMS y lactida y/o glicolida en la primera etapa y la posterior reacción con un poliisocianato son los copolímeros de bloque más preferidos de la presente invención.
Las variables m y n en el esquema anterior caracterizan la longitud del bloque del bloque PHA y el PDAS y se seleccionan para satisfacer los requerimientos de peso molecular descritos anteriormente.
A y A', independientemente entre sí, representan SiR2 o CR2, en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono.
Los parámetros p y q representan el número de grupos xilileno o alquileno si el PDAS con funciones hidroxilo termina con grupos hidroxialquilo o hidroxixililo. En el caso de grupos terminales OH como tales, p y q son 0.
Según una realización preferida, los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención tienen un índice de polidispersidad (PDI) menor que 1.8, preferiblemente menor que 1.7 e incluso más preferiblemente menor que 1.6. El PDI se obtiene dividiendo el peso molecular promedio ponderal por el peso molecular promedio numérico de un producto determinado.
Como se mencionó anteriormente, los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención son preferiblemente biodegradables o biocompatibles. Para los fines de la presente invención, biodegradable indica una sustancia, que se disuelve químicamente, por ejemplo, se degrada o se descompone, por la acción de las bacterias o por otros medios biológicos. En general, los respectivos materiales se degradan por hidrólisis, por exposición al agua o a enzimas en condiciones fisiológicas, por erosión superficial, erosión en masa o una combinación de los mismos. La degradación puede ocurrir a diferentes velocidades, dependiendo de las condiciones del entorno tales como temperatura, contenido de oxígeno, contenido de agua y similares. Durante la biodegradación las moléculas poliméricas se descomponen en fragmentos pequeños. Generalmente, la descomposición del polímero ocurre en al menos el 50 % en un periodo de tiempo menor que tres meses a temperatura normal si se indica un polímero biodegradable. Sin embargo, no hay definición fijada para el término biodegradable a este respecto.
Los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención son preferiblemente polímeros de memoria de forma (de ahora en adelante llamados SMP). Memoria de forma es la capacidad de un material para recordar su forma original, fenómeno que se basa en una transformación de fases estructurales y refleja la recuperación del alargamiento activada por la temperatura de los polímeros.
Los SMP se caracterizan generalmente como copolímeros de bloque, en su mayoría lineales, de fases segregadas que tienen un segmento duro y un segmento blando. En muchos casos, el segmento duro es típicamente cristalino, con un punto de fusión definido, y el segmento blando es típicamente amorfo, con una temperatura de transición vítrea definida en vez del punto de fusión. En otras realizaciones, el segmento blando es cristalino y tiene un punto de fusión en vez de una temperatura de transición vítrea. El punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento blando es sustancialmente menor que el punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento duro.
Cuando un polímero con memoria de forma se calienta por encima del punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento duro, el material puede conformarse. Esta forma original puede memorizarse entonces por enfriamiento del polímero con memoria de forma por debajo del punto de fusión o temperatura de transición vítrea del segmento duro. Cuando se enfría el SMP conformado por debajo del punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento blando se deforma, se fija una nueva forma temporal. La forma original se recupera entonces calentando el material por encima del punto de fusión o la temperatura de transición vítrea de los segmentos blandos, pero por debajo del punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento duro. En otro método para fijar una forma temporal, el material se deforma a una temperatura menor que el punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento blando, dando como resultado tensión y alargamiento que son absorbidos por el segmento blando. Cuando el material se calienta después por encima del punto de fusión o de la temperatura de transición vítrea del segmento blando, pero por debajo del punto de fusión o la temperatura de transición vítrea del segmento duro, las tensiones y los alargamientos se reducen y el material vuelve a su forma original. La recuperación de la forma original, que está inducida por un aumento de la temperatura, se denomina efecto térmico de memoria de forma. En los polímeros de la invención, los segmentos blandos de PDMS elásticos recuperan el alargamiento y los segmentos duros de PHA controlan la recuperación mediante la reticulación física y la temperatura de transición vítrea.
El comportamiento de memoria de la forma es, en particular, importante cuando los polímeros según la presente invención se usan para fines de ingeniería biomédica. En estos casos, el comportamiento de memoria de la forma debería ocurrir a la temperatura corporal o alrededor de la misma.
El ácido poliláctico (PLA) que es un polímero usado habitualmente en ingeniería biomédica es rígido y frágil y debido a la cristalización y a una temperatura de transición vítrea por encima de la temperatura corporal (alrededor de 60 °C) carece de aptitud para conformarse. Los polímeros de la presente invención resuelven este problema introduciendo propiedades flexibles a través del bloque en polidialquilsiloxano. El PDMS, el PDAS usado según la presente invención, tiene una temperatura de transición vítrea muy por debajo de la temperatura corporal. Introduciendo los segmentos de PDMS flexibles, la temperatura de transición vítrea de los polímeros puede ajustarse finamente y, por lo tanto, diseñarse para que esté alrededor de la temperatura corporal lo que es deseable para aplicaciones de ingeniería biomédica, que es el uso preferido para los polímeros de la presente invención.
En total, los copolímeros de bloque de fases segregadas según la presente invención presentan un buen equilibrio de resistencia y ductibilidad para aplicaciones biomédicas.
Un uso preferido de los polímeros de la presente invención es la aplicación como stent poliméricos de recuperación de la forma. Comparado con los stent a base de metal clásicos, los polímeros en la presente invención ofrecen una serie de beneficios importantes.
La excepcional flexibilidad del material permite que los vasos en los que se implanta el stent mantengan sus propiedades mecánicas y movimientos naturales.
En la realización preferida, donde los polímeros de la presente invención son biodegradables, no es necesaria la cirugía para retirar el stent después de que se haya logrado la dilatación deseada del vaso y no hay riesgo de trombosis posterior como en los stent que eluyen fármaco a base de metal. Además, no hay necesidad de caros anticoagulantes para eliminar el riesgo de trombosis. La vasomoción natural de las arterias puede recuperarse. Durante el periodo de biodegradación se puede usar un suministro de fármacos de liberación controlada para devolver las propiedades naturales a las arterias antes de que el stent se degrade y se disuelva completamente. Debido al comportamiento de memoria de la forma del copolímero de bloque de fases segregadas según la presente invención, el stent se puede conformar de manera que se facilite la introducción en el cuerpo (por ejemplo, el volumen puede reducirse para su introducción en el cuerpo). Después de haberse llevado a su sitio, el stent se expande a su forma original proporcionando, por lo tanto, el ensanchamiento deseado del vaso bloqueado. Si la temperatura de transición vítrea está alrededor del valor de la temperatura corporal esto se consigue sin más tratamiento del cuerpo. Los stent de este tipo también se refieren como los stent expandibles activables que se activan mediante la producción de la temperatura corporal. El stent se deforma en una forma alargada facilitando la introducción en el vaso, forma alargada que es estable a temperatura ambiente. Después, se introduce en el cuerpo en la forma alargada y se lleva a su sitio. Con el calentamiento a la temperatura corporal, el comportamiento de memoria de la forma interviene y el stent vuelve a su forma original proporcionando el ensanchamiento deseado del vaso taponado.
Aunque las ventajas de los copolímeros de bloque según la presente invención se han descrito anteriormente para el uso como stent, hay otras numerosas aplicaciones donde los copolímeros de bloque pueden usarse ventajosamente. Pueden mencionarse a este respecto suturas, materiales de ortodoncia, tornillos para huesos, clavos, placas, catéteres, tubos, películas, aparatos ortopédicos, férulas, cinta para preparar moldes y andamios para la ingeniería de tejidos.
Los siguientes ejemplos muestran realizaciones preferidas de la presente invención.
Ejemplos 1-4
Se cargaron poli(dimetilsiloxano) presecado, terminado con bis(hidroxialquilo) (Mp~8500 g/mol, Mn 5600 g/mol, PDI 1.5, adquirido de Sigma Aldrich) y lactida (98 %, Aldrich) en un matraz de fondo redondo de tres bocas limpio y presecado (provisto de agitador KPG de cabeza, condensador de reflujo) y se secó a vacío durante 1 h. Se descargó el reactor con argón como gas inerte y se conectó a un balón de argón durante la reacción. Se añadió como disolvente tolueno seco (secado por Na en atmósfera de argón) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C (usando un baño de aceite de silicona con agitador magnético). El catalizador Sn(Oct)2 (del 1 % al 0.5 % en moles de lactida) disuelto en 5 ml de tolueno seco se añadió gota a gota y se agitó la mezcla de reacción durante 20 horas a 90 °C (después de la adición de glicolida 15 h más).
Se añadieron de 10 ml a 20 ml de tolueno seco para soluciones de alta viscosidad. La temperatura se disminuyó a 70 °C y se añadió gota a gota diisocianato de 1,6-hexametileno (HDI), disuelto en 5 ml de tolueno seco. La mezcla se agitó durante 2.5 h a 70 °C. La temperatura se elevó a 90 °C y se añadió entendedor de cadena de 1,4-butanodiol (BD) presecado. Se agitó la mezcla durante 2 h a 90 °C. Se retiró el baño de aceite y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Tratamiento final
Se diluyó la disolución polimérica con el disolvente de reacción si era demasiado viscoso, se coaguló en 500 ml de etanol frío, se lavó con etanol de grado técnico (3 veces, 500 ml) y finalmente se secó a presión reducida para proporcionar peso constante.
Los detalles de los experimentos se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
El peso molecular de los materiales de partida, los polímeros de bloque intermedios obtenidos antes de la adición de HDI y de los productos finales, así como el índice de polidispersidad se dan en la tabla 2 y se determinaron por GPC como se describió anteriormente. Como se puede observar el bloque de PDMS tenía un Mp de 8500 g/mol, el bloque de PLA entre 6900 g/mol y 9200 g/mol y los productos finales tenían pesos moleculares, Mp, de 55900 g/mol a 79400 g/mol. Un producto comparativo (ejemplo 4) obtenido a partir de PDMS y HDI solo (sin lactida) tenía un Mp de 135000 y un índice de polidispersidad de 1.36.
Tabla 2
Figure imgf000011_0002
Los productos según la invención mostraron buenas estabilidad térmica y propiedades mecánicas y fueron procesables fundidos. Presentaron un excelente espectro de propiedades para su aplicación en implantes cardiovasculares activados por la temperatura, en particular para la fabricación de los stent poliméricos con recuperación de forma activables a la temperatura del cuerpo humano.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Copolímero de bloque de fases segregadas a base de elementos estructurales repetitivos representados por la fórmula I:
Figure imgf000012_0001
en donde PHA representa al menos un bloque de uno o más a-hidroxiácidos, PDAS representa un bloque de polidimetilsiloxano central,
el bloque de PDAS tiene un peso molecular promedio ponderal en el intervalo de 4000 a 10000,
los bloques de PHA tienen un peso molecular promedio ponderal en el intervalo de 1500 a 10000,
el copolímero de bloque de fases segregadas tiene un peso molecular promedio ponderal de 40000 a 120000, estando determinado el peso molecular promedio ponderal por cromatografía de permeación en gel.
2. Copolímero de bloque de fases segregadas según la reivindicación 1, en donde los a-hidroxiácidos están representados por la fórmula:
Figure imgf000012_0002
en donde R es un grupo alifático lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 30 átomos de carbono, un grupo arilo que comprende de 6 a 30 átomos de carbono que pueden comprender un anillo condensado, o un grupo alquilarilo que tiene de 7 a 40 átomos de carbono.
3. Copolímero de bloque de fases segregadas según la reivindicación 1, en donde el a-hidroxiácido se selecciona de ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico o de productos obtenidos por diazotación de a-aminoácidos.
4. Copolímero de bloque de fases segregadas según la reivindicación 3, en donde el a-hidroxiácido se selecciona de ácido málico, ácido láctico o ácido glicólico o mezclas de los mismos.
5. Copolímero de bloque de fases segregadas según la reivindicación 4, en donde el a-hidroxiácido se selecciona de ácido láctico o ácido glicólico o mezclas de los mismos.
6. Copolímero de bloque de fases segregadas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es biodegradable.
7. Copolímero de bloque de fases segregadas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que es un polímero con memoria de forma.
8. Uso del copolímero de bloque de fases segregadas según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para aplicaciones de ingeniería biomédica.
9. Uso según la reivindicación 8 para la fabricación de stent de polímeros de recuperación de forma.
10. Uso según la reivindicación 9 para suturas, materiales de ortodoncia, tornillos para huesos, clavos, placas, catéteres, tubos, películas, aparatos ortopédicos, férulas, cinta para preparar moldes y andamios para ingeniería de tejidos.
11. Stent de polímeros de recuperación de forma hecho de un copolímero de bloque de fases segregadas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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