DE69325845T2 - Thermoplastische Polymerzusammensetzung und daraus hergestellte medizinische Vorrichtungen - Google Patents
Thermoplastische Polymerzusammensetzung und daraus hergestellte medizinische VorrichtungenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine thermoplastische Polymerzusammensetzung, die eine gute Verträglichkeit mit Blut besitzt, sowie medizinische Vorrichtungen, die aus der thermoplastischen Polymerzusammensetzung hergestellt sind.
- In letzter Zeit wurden die Forschung und Entwicklung aktiv, um medizinische Vorrichtungen mit einer antithrombotischen Eigenschaft auszustatten. Das zur Ausstattung medizinischer Vorrichtungen mit einer antithrombotischen Eigenschaft verwendete Verfahren besteht in der Beschichtung der Oberfläche (insbesondere ihrer mit Blut in Kontakt kommenden Teile) der aus synthetischen Harzen hergestellten medizinischen Vorrichtungen mit antithrombotischen Substanzen. Die verwendeten antithrombotischen Substanzen sind fibrinolytische Substanzen (Urokinase, Streptokinase usw.), antithrombogene Substanzen (Polysaccharide, Prostaglandin usw.) und die Neointimabildung beschleunigende Substanzen. Die Beschichtung einer Protease-inhibierenden Substanz wird durch Auftragung oder chemische Bindung (ionische oder kovalente Bindung) gebildet.
- Bei dem herkömmlichen Verfahren zur Ausstattung medizinischer Vorrichtungen mit einer antithrombotischen Eigenschaft wird somit ein getrenntes Verfahren zur Auftragung oder chemischen Bindung einer Protease-inhibierenden Substanz auf die in dem vorangehenden Verfahren gebildeten Oberflächen der medizinischen Vorrichtungen benötigt, das ein hohes Niveau an Technologie entsprechend den hergestellten medizinischen Vorrichtungen, den verwendeten Substanzen und anderen Bedingungen erfordert.
- Zusätzlich ergeben sich aus der Bildung durch Auftra gung Probleme einer unbefriedigenden Haltbarkeit der Beschichtung und von durch die Beschichtung herbeigeführten Änderungen in den Dimensionen der medizinischen Vorrichtungen (Erhöhung des äußeren Durchmessers und Abnahme des inneren Durchmessers). Oft werden dabei eine geeignetes Bindemittel und auch ein Lösungsmittel zum Lösen oder Dispergieren der Protease-inhibierenden Substanz und des Bindemittels, die aufzutragen sind, benötigt. Verbleibendes Bindemittel und Lösungsmittel müssen von der gebildeten Beschichtung entfernt werden.
- Andererseits erfordert die Bildung durch chemische Bindung ein kompliziertes Verfahren zur Einführung ionischer Gruppen oder von Gruppen mit der Fähigkeit zur Bildung einer kovalenten Bindung sowohl in die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung als auch in die Protease-inhibierende Substanz. Ferner kann das gruppeneinführende Verfahren die Art des Materials und der Protease-inhibierenden Substanz einschränken, die für die herzustellende medizinische Vorrichtung verwendbar sind. Es kann die antithrombotische Eigenschaft der Protease-inhibierenden Substanz aufgrund der durch die ionische oder kovalente Bindung herbeigeführten Denaturierung teilweise oder vollständig beeinträchtigen. Es erhöht auch die Kosten der hergestellten medizinischen Vorrichtung.
- Des weiteren ist es schwierig, eine Beschichtung einer Protease-inhibierenden Substanz über die Abschnitte der mit in Blut in Kontakt kommenden Oberfläche der vorher gebildeten medizinischen Vorrichtungen gleichmäßig zu bilden, ohne Bereiche unbedeckt zu lassen, insbesondere wenn die Formen der medizinischen Vorrichtungen sehr kompliziert sind.
- Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung einer neuen thermoplastischen Polymerzusammensetzung, mit der der gesamte Aufbau medizinischer Vorrichtungen mit einer Ver träglichkeit mit Blut, insbesondere einer antithrombotischen Eigenschaft, bereitgestellt werden kann, sowie von aus der thermoplastischen Polymerzusammensetzung hergestellten medizinischen Vorrichtungen.
- Eine erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung umfaßt ein thermoplastisches Polymer und eine Protease-inhibierende Substanz.
- Eine erfindungsgemäße medizinische Vorrichtung ist vollständig oder teilweise aus der erfindungsgemäßen thermoplastischen Polymerzusammensetzung hergestellt.
- Eine erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung umfaßt ein thermoplastisches Polymer als Hauptbestandteil sowie eine zu dem thermoplastischen Polymer zugegebene Protease-inhibierende Substanz.
- Die für die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung verwendete Protease-inhibierende Substanz wirkt auf mindestens einen der 13 Blutgerinnungsfaktorvorläufer (beispielsweise Fibrinogen, Prothrombin, Gewebethromboplastin, Plasmathromboplastin, Prekallikrein) und aus diesen Vorläufern gebildeten aktivierten Gerinnungsfaktoren (Thrombin, Plasmin, Kallikrein usw.) und inhibiert deren Aktivität zur Verhinderung oder Unterdrückung der Blutgerinnung. Kurzgefaßt inhibiert die Protease-inhibierende Substanz die Aktivität der humoralen Faktoren des Blutgerinnungssytems.
- Die Protease-inhibierende Substanz ist vorzugsweise eine synthetische Substanz. Das Molekulargewicht beträgt vorzugsweise etwa 200 bis etwa 3000. Ihr Schmelzpunkt beträgt vorzugsweise 80ºC bis 300ºC. Eine während des Schmelzens stabile Substanz ist bevorzugt. Der Zersetzungspunkt der Protease-inhibierenden Substanz liegt vorzugsweise höher als der Schmelzpunkt des thermoplastischen Polymers und beträgt vorzugsweise etwa 90ºC oder mehr.
- Im einzelnen schließen für diese Erfindung verwendbare synthetische Protease-inhibierende Substanzen ein:
- beispielsweise Gabexatmesylat (Mesyl ist eine Abkürzung für Methansulfonsäure) [Ethyl-4-(6-guanidinohexanoyloxy)benzoatmethansulfonat],
- Naphamostatmesylat [6-Amidino-2-naphthyl-pguanidinobenzoatdimethansulfonat],
- Benzamidinhydrochlorid,
- Dipyridamol [2,6-Bis(diethanolamino)-4,8- dipiperidinylpyrimido(5,4-d)pyrimidin]
- und Trapidil [7-Diethylamino-5-methyl-s-triazolo(1,5- a)pyrimidin].
- Die vorstehenden Protease-inhibierenden Substanzen besitzen, anders als herkömmliche Mucopolysaccharide wie Heparin, sowohl eine hohe Hitzebeständigkeit als auch eine hohe Protease-inhibierende Aktivität.
- Bevorzugte synthetische Protease-inhibierende Substanzen besitzen als funktionelle Gruppe eine durch die nachstehend Formel [I] gezeigte oder die durch Formel [III] gezeigte positiv ionisierte Amidinogruppe oder eine durch Formel [II] gezeigte oder die durch Formel [IV] gezeigte positiv ionisierte Guanidinogruppe.
- Gabexatmesylat besitzt die durch Formel [V] gezeigte Struktur und hat eine Guanidinogruppe. Naphamostatmesylat besitzt die durch Formel [VI] gezeigte Struktur und hat eine Amidinogruppe und eine Guanidinogruppe. Benzamidinhydrochlorid besitzt die durch Formel [VII] gezeigte Struktur und hat eine Amidinogruppe.
- Unter diesen Protease-inhibierenden Substanzen besitzt Naphamostatmesylat eine sehr hohe Hitzebeständigkeit (Zersetzungspunkt von etwa 260ºC) und kann deshalb zu verschiedenen thermoplastischen Polymeren zugegeben werden. Zusätzlich besitzt Naphamostatmesylat auch eine bevorzugte hohe Protease-inhibierende Aktivität.
- [V] Gabexatmesylat
- [VI] Naphamostatmesylat
- [VII] Benzamidinhydrochlorid·
- Die Protease-inhibierende Substanz für diese Erfindung hat vorzugsweise eine höhere Hitzebeständigkeit (Zersetzungstemperatur) als das verwendete thermoplastische Polymer und eine gute Löslichkeit in dem thermoplastischen Polymer. Es ist ebenfalls bevorzugt, daß sich die zu dem thermoplastischen Polymer zugegebene Protease-inhibierende Substanz schrittweise von der Oberfläche der medizinischen Vorrichtungen in einer Menge ins Blut löst, die wirksam ist, um die Blutgerinnung zu verhindern oder zu unterdrücken.
- Die Protease-inhibierende Substanz für diese Erfindung darf die Protease-inhibierende Aktivität nicht durch die bei dem Herstellungsverfahren der medizinischen Vorrichtungen verwendete Formtemperatur des thermoplastischen Polymers verlieren.
- Die verwendete Protease-inhibierende Substanz kann eine einzelne Substanz sein oder eine Mischung aus zwei oder mehreren Substanzen, falls sie nicht einen nachteiligen Einfluß aufeinander ausüben.
- Als thermoplastisches Polymer, dem Hauptbestandteil der erfindungsgemäßen thermoplastischen Polymerzusammensetzung, kann irgendein schmelzformbares Polymer verwendet werden. Im einzelnen schließen für diese Erfindung verwendbare Polymere Polyester, Polyamide, thermoplastische Polyurethane, Homopolymere und Copolymere von Olefinen (Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/Propylen-Copolymere, Ethylen/Propylen/Dien- Trimer, Ethylen/Vinylacetat-Copolymere, Ethylen/Vinylalkohol-Copolymere, Ethylen/Vinylchlorid-Copolymere usw.), Homopolymere und Copolymere von Methacrylsäureestern, Homopolymere und Copolymere von Vinylchlorid, Poly(vinylacetat), Styrol/Butadien-Copolymere, Acrylnitril/Butadien-Copolymere, natürlichen Kautschuk, synthetische Kautschuks (Isoprenkautschuk, Butadienkautschuk, Chloroprenkautschuk, Isobutylen/Isopren-Kautschuk) und Siliconkautschuk ein.
- Das thermoplastische Polymer für diese Erfindung kann ein einzelnes Polymer oder eine Mischung aus zwei oder mehreren Polymeren sein. Eines oder mehrere am besten für die Verwendung und Struktur der hergestellten medizinischen Vorrichtung geeignete Polymere können aus den vorstehend beschriebenen verwendbaren thermoplastischen Polymeren ausgewählt sein.
- Thermoplastische Polymere mit einer Schmelzformtemperatur, die niedriger als die Widerstandstemperatur (Zersetzungstemperatur) der verwendeten Proteaseinhibierenden Substanz ist, und einer großen Lösungskapazität für die Protease-inhibierende Substanz (einer starken Affinität für die Protease-inhibierende Substanz) sind für das erfindungsgemäße thermoplastische Polymer bevorzugt.
- Ferner sind thermoplastische Polymere mit einer Mikrodomänenstruktur (mikrophasengetrennten Struktur) für das erfindungsgemäße thermoplastische Polymer bevorzugt. Der Mikrodomänenaufbau kann lamellar, insular oder zylindrisch sein. Die Mikrodomänenstruktur kann durch kristalline und nichtkristalline Phasen oder durch hydrophile und hydrophobe Phasen gebildet werden. Eine durch kristalline and nichtkristalline Phasen gebildete Mikrodomänenstruktur ist für diese Erfindung bevorzugt.
- Thermoplastische Polymere mit einer Mikrodomänenstruktur besitzen eine gute Antiblutplättcheneigenschaft und folglich selbst ein gewisses Ausmaß an antithrombotischer Eigenschaft. Jedoch wird ihre inhibierende Aktivität auf die humoralen Faktoren des Blutgerinnungssystems als unbefriedigend angenommen. Deswegen wird bei dieser Erfindung eine geeignete Protease-inhibierende Substanz zu einem thermoplastischen Polymer mit einer Mikrodomänenstruktur zugegeben, um das thermoplastische Polymer zusätzlich zu seiner guten Antiblutplättcheneigenschaft mit einer erhöhten inhibierenden Wirkung auf die humoralen Faktoren des Blutgerinnungssystems zu versehen.
- Es gibt verschiedene thermoplastische Polymere mit einer Mikrodomänenstruktur, aber solche mit Polyetherketten wie Polypropylenoxidketten, Polyethylenoxidketten und Polytetramethylenketten in ihren Molekülen sind bevorzugt. Im einzelnen schließen bevorzugte thermoplastische Polymere Polyetherpolyurethan, Polyetherpolyamid und Polyetherpolyester ein. Der Typ der Polymerisation kann Pfropfcopolymerisation oder Blockcopolymerisation sein, aber die Blockcopolymerisation ist bevorzugt. Die Blockcopolymerisation hat einen An- Bp-Typ, einen An-Bn-An-Typ und einen (A-B)n-Typ. Der (A-B)n- Typ ist bevorzugt.
- Unter Verwendung dieser thermoplastischen Polymere mit Polyetherketten in ihren Molekülen hat die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung eine langsamere Freigabefähigkeit für die darin festgehaltene Proteaseinhibierende Substanz. Die aus der thermoplastischen Polymerzusammensetzung hergestellten medizinischen Vorrichtungen behalten dann die antithrombotische Eigenschaft für eine längere Zeitdauer bei. Von der zu thermoplastischen Polymeren mit Polyetherketten in ihren Molekülen zugegebenen Protease-inhibierenden Substanz wird angenommen, daß sie durch die Polyetherkettenabschnitte des Polymers gelöst und festgehalten wird und entlang der Polyetherkettenabschnitte schrittweise nach außen freigesetzt wird.
- Die Menge an zu dem thermoplastischen Polymer zugegebener Protease-inhibierender Substanz ist durch viele Bedingungen wie die Form und Verwendung der hergestellten medizinischen Vorrichtung, die Größe der mit Blut in Kontakt kommenden Oberfläche der medizinischen Vorrichtung, den Typ des für die medizinische Vorrichtung verwendeten thermoplastischen Polymers, die Protease-inhibierende Aktivität der verwendeten Protease-inhibierende Substanz und die Ausscheidungsgeschwindigkeit der Protease-inhibierenden Substanz aus dem thermoplastischen Polymer bestimmt. Die Menge an Protease-inhibierender Substanz beträgt im allgemeinen etwa 100 ppm bis etwa 25 Gewichtsprozent von der des thermoplastischen Polymers und bevorzugt 500 ppm bis 20 Gewichtsprozent.
- Die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung kann eine ungeformte Mischung sein oder durch Schmelzkneten oder Extrudieren der Mischung in Pellets, Blätter oder Stäbchen geformt sein.
- Ferner kann die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung auch verschiedene für thermoplastische Polymere verwendete Additive enthalten, solange sie nicht die Blutverträglichkeit der aus der Zusammensetzung hergestellten medizinischen Vorrichtungen verschlechtern.
- Die erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen sind vollständig oder teilweise aus der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen thermoplastischen Polymerzusammensetzung hergestellt. Mit anderen Worten sind zumindest die Abschnitte, die die mit Blut in Kontakt kommenden Oberflächen bilden, aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellt. Wenn nur die Abschnitte, die die mit Blut in Kontakt kommenden Oberflächen bilden, aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung hergestellt sind, sind die anderen Abschnitte aus einem thermoplastischen Polymer ohne Proteaseinhibierende Substanz hergestellt und diese Abschnitte sind verbunden, um eine medizinische Vorrichtung zu vervollständigen.
- Die erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen können unter Verwendung von Formungsverfahren für herkömmliche thermoplastische Polymere, wie Extrudieren, Blasformen, Extrudieren und Blasformen, Spritzgießen, Spritzgießen und Blasformen, Formpressen, Pulversintern und Gießen hergestellt werden. Bevorzugte Bildungsverfahren können entsprechend der verwendeten thermoplastischen Polymerzusammensetzung und der Form der medizinischen Vorrichtung ausgewählt werden.
- Die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung kann in verschiedene Formen, wie Schlauch, Film, Blatt, Platte, Faser, Gewinde, gewebter Stoff, Vliesstoff, Stab, Spritze, Beutel, Kasten und Schale, geformt werden, die als Teile von medizinischen Vorrichtungen oder medizinischen Gegenständen verwendet werden können.
- Die erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen schließen alle für die medizinische Versorgung verwendeten Dinge ein, die Oberflächen besitzen, die mit Blut in Kontakt kommen und deswegen Verträglichkeit mit Blut, insbesondere antithrombotische Eigenschaften, erfordern, wie künstliche Organe (künstliche Niere, künstliches Herz, künstliche Lunge usw.) und ihre Kreislaufschläuche, künstliches Blutgefäß, Blutbeutel, Katheter, Injektionsspritze, Bluttransfusionssatz und Blutfilter.
- Wenn eine übermäßige Menge der Protease-inhibierenden Substanz an der Oberfläche einer wie vorstehend beschrieben hergestellten medizinischen Vorrichtung vorliegt, ist es erwünscht, die Vorrichtung zu waschen und die Proteaseinhibierende Substanz vor der Verwendung der Vorrichtung zu entfernen. Dieses Waschen kann unter Verwendung von Wasser, Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
- 10 Gewichtsprozent Naphamostatmesylat (FUTHAN, Torii & Co., Ltd., Zersetzungspunkt 260ºC) wurde zu Polyethernylon 610 (Terumo Co.) mit Polypropylenoxidketten und einer kristallinen und nichtkristallinen Mikrodomänenstruktur zugegeben. Diese Mischung wurde durch einen Doppelwellenkneter (LABOPLASTMILL, Toyoseiki Co.) bei 240ºC schmelzgeknetet, um die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung (Beispiel 1) herzustellen.
- Aus der vorstehenden thermoplastischen Polymerzusammensetzung wurden durch eine Extrudiermaschine Schläuche mit einem äußeren Durchmesser von 1,10 mm und einem inneren Durchmesser von 0,78 mm geformt. Ein Ende der Schläuche wurde bearbeitet, um Katheter für ein Beispiel der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung (Beispiel 7) herzustellen.
- Zum Vergleich wurden Katheter derselben Größe aus Ethylen/Tetrafluorethylen-Copolymer (ETFE) geformt (Vergleichsbeispiel 1).
- 12,5 Gewichtsprozent Naphamostatmesylat (FUTHAN, Torii & Co., Ltd.) wurde zu Polyetherpolyester (HYTREL 4057, Du Pont-Toray Co., Ltd.) mit einer lamellaren Mikrodomänenstruktur zugegeben. Diese Mischung wurde durch einen Doppelwellenkneter (LABOPLASTMILL, Toyoseiki Co.) bei 185ºC schmelzgeknetet, um die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung (Beispiel 2) herzustellen.
- Aus der vorstehenden thermoplastischen Polymerzusammensetzung wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 Katheter für ein weiteres Beispiel der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung (Beispiel 8) hergestellt.
- 20 Gewichtsprozent Naphamostatmesylat (FUTHAN, Torii & Co., Ltd.) wurde zu Polyetherpolyamid (PAE 1200, Ube Industries Ltd.) mit einer kristallinen und nichtkristallinen Mikrodomänenstruktur zugegeben. Diese Mischung wurde durch einen Doppelwellenkneter (LABOPLASTMILL, Toyoseiki Co.) bei 175ºC schmelzgeknetet, um die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung (Beispiel 3) herzustellen.
- Aus der vorstehenden thermoplastischen Polymerzusammensetzung wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 Katheter für ein weiteres Beispiel der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung (Beispiel 9) hergestellt.
- 15 Gewichtsprozent Gabexatmesylat (FOY, Ono Pharmaceutical Co. Ltd.) wurde zu Ethylen/Acrylsäureester/Maleinsäureanhydrid-Trimer (BONDINE, Sumitomo Chemical Co. Ltd.) ohne Mikrodomänenstruktur zugegeben. Diese Mischung wurde durch einen Doppelwellenkneter (LABOPLASTMILL, Toyoseiki Co.) bei 90ºC schmelzgeknetet, um die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung (Beispiel 4) herzustellen.
- Aus der vorstehenden thermoplastischen Polymerzusammen setzung wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 Katheter für ein weiteres Beispiel der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung (Beispiel 10) hergestellt.
- 10 Gewichtsprozent Gabexatmesylat (FOY, Ono Pharmaceutical Co. Ltd.) wurde zu Polyetherpolyamid (PEBAX 5562, Atochem Co.) mit lamellarer Mikrodomänenstruktur zugegeben. Diese Mischung wurde durch einen Doppelwellenkneter (LABOPLASTMILL, Toyoseiki Co.) bei 130ºC schmelzgeknetet, um die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung (Beispiel 5) herzustellen.
- Aus der vorstehenden thermoplastischen Polymerzusammensetzung wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 Katheter für ein weiteres Beispiel der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung (Beispiel 11) hergestellt.
- 15 Gewichtsprozent Benzamidinhydrochlorid (Aldrich Inc.) wurde zu Polyetherpolyamid (PEBAX 5562, Atochem Co.) mit kristalliner und nichtkristalliner Mikrodomänenstruktur zugegeben. Diese Mischung wurde durch einen Doppelwellenkneter (LABOPLASTMILL, Toyoseiki Co.) bei 130ºC schmelzgeknetet, um die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung (Beispiel 6) herzustellen.
- Aus der vorstehenden thermoplastischen Polymerzusammensetzung wurden auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 Katheter für ein weiteres Beispiel der erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtung (Beispiel 12) hergestellt.
- Die Katheter der Beispiele 7 bis 12 und des Vergleichsbeispiel 1 wurden dem folgenden Test unterzogen.
- Der Katheter von Beispiel 7 und der von Vergleichsbeispiel 1 wurden jeweils in die rechte und linke gemeinsame Halsschlagader eines japanischen weißen Hauskaninchens durch Schneiden der Arterien, Einsetzen der gemeinsamen Katheter durch die Schlitze und anschließendem Verschließen der Schlitze eingesetzt. Nach 24 Stunden wurde dem Kaninchen Heparin mit einer Dosis von 1000 Einheiten mal dem Körpergewicht (kg) verabreicht und das Blut wurde unter Einspritzen einer physiologischen Salzlösung herausgelassen. Dann wurden die Abschnitte der gemeinsamen Halsschlagadern, in die die Katheter für eine Dauer von 24 Stunden eingesetzt wurden, aufgeschnitten und untersucht. An den inneren und äußeren Oberflächen des Katheters von Beispiel 7 bildete sich kein Blutgerinnsel, aber es bildeten sich Blutgerinnsel an dem oberen Abschnitt des Katheters von Vergleichsbeispiel 1.
- Katheter der Beispiele 8 bis 12 wurden ebenfalls auf dieselbe Weise getestet und die Ergebnisse waren beinahe dieselben wie bei dem vorstehenden Test.
- Somit wurde bestätigt, daß die Katheter der Beispiele 7 bis 12 und somit die thermoplastischen Polymerzusammensetzungen der Beispiele 1 bis 6 eine antithrombotische Eigenschaft besitzen.
- Aus den thermoplastischen Polymerzusammensetzungen der Beispiele 1 bis 4 und aus Propylen zum Vergleich (Vergleichsbeispiel 2) wurden Blätter geformt. Diese Blätter wurden in Quadrate von 8 · 8 mm geschnitten, um Testproben 1 bis 5 herzustellen.
- 200 ul von so verdünntem mit menschlichen Blutplättchen angereichertem Plasma, daß die Zahl der Blutplättchen 105/ul betrug, wurde auf jede der Testproben 1 bis 5 herabgetropft. Die Testproben 1 bis 5 mit dem darauf gebrachten mit mensch lichen Blutplättchen angereicherten Plasma wurde für eine Dauer von 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, mit Phosphorsäurepufferlösung gewaschen, anschließend mit Glutaraldehyd fixiert und gefriergetrocknet. Die Oberflächen der so hergestellten Testproben 1 bis 5 wurden unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops bei 1000-facher Vergrößerung photographiert. Die Morphologien der Blutplättchen, die an der Oberfläche der jeweiligen Testprobe hafteten, wurden klassifiziert und die Anzahl der Blutplättchen der jeweiligen Klasse wurde gezählt. Die Ergebnisse waren wie in Tabelle I nachstehend gezeigt. Tabelle I
- Klassifizierung der Blutplättchenmorphologien
- Typ I: nicht aktivierte Haftung
- Typ 1a: normal scheibchenförmig
- Typ Ib: in eine sphärische Form verändert, aber noch nicht mit hervortretender Pseudopodia
- Typ II: aktivierte Adhäsionshaftung mit hervortretender Pseudopodia
- Die erfindungsgemäße thermoplastische Polymerzusammensetzung enthält eine Protease-inhibierende Substanz und besitzt somit eine durch die Protease-inhibierende Substanz verliehene antithrombotische Eigenschaft. Deswegen besitzt sie die folgenden Vorteile.
- Verschiedene medizinische Vorrichtungen mit einer guten Blutverträglichkeit können sehr einfach durch Schmelzformen der thermoplastischen Polymerzusammensetzung hergestellt werden.
- Die so hergestellten medizinischen Vorrichtungen unter Verwendung der erfindungsgemäßen thermoplastischen Polymerzusammensetzung besitzen auf allen ihren Oberflächen eine antithrombotische Eigenschaft, womit der Bedarf, ihre Oberflächen mit einer Protease-inhibierenden Substanz zu beschichten, beseitigt ist und dadurch die Probleme mit dem Beschichtungsverfahren gelöst sind.
- Die erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen behalten die antithrombotische Eigenschaft für eine viel längere Zeitdauer als herkömmliche medizinische Vorrichtungen bei, deren antithrombotische Eigenschaft durch die Protease-inhibierende Substanz auf der Oberfläche gegeben ist, die abgerieben werden und verloren gehen kann.
- Die erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen können genau nach den entwickelten Dimensionen hergestellt werden, da die Beschichtung mit einer Protease-inhibierenden Substanz nach dem Formen, die Änderungen in den Dimensionen herbeiführt, nicht erforderlich ist.
- Die erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen benötigen für ihr Verfahren der Herstellung weder ein Bindemittel zum Halten einer Protease-inhibierenden Substanz auf ihrer Oberfläche noch ein Lösungsmittel zum Lösen oder Dispergieren des Bindemittels und der Protease-inhibierenden Substanz und somit nicht das Verfahren des Entfernens des verbleibenden Bindemittels und Lösungsmittels. Deswegen sind die erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen sicherer als herkömmliche.
- Die erfindungsgemäßen medizinischen Vorrichtungen benötigen kein Verfahren zur Einführung ionischer Gruppen oder von Gruppen mit einer Fähigkeit zur Bildung kovalenter Bindungen in die Oberfläche der medizinischen Vorrichtung und der Protease-inhibierenden Substanz, womit eine mögliche Verschlechterung der physikalischen und chemischen Eigenschaften der medizinischen Vorrichtungen beseitigt ist.
Claims (9)
1. Thermoplastische Polymerzusammensetzung umfassend ein
thermoplastisches Polymer und eine Protease-inhibierende
Substanz, wobei das thermoplastische Polymer ein
Polyether/Polyurethan-Copolymer, ein Polyether/Polyamid-Copolymer
oder ein Polyether/Polyester-Copolymer ist, mit der Maßgabe,
daß die Protease-inhibierende Substanz nicht Dipyridamol
ist, wenn das thermoplastische Polymer ein 4,4'-
Diphenylmethandiisocyanat/Polytetramethylenglykol/1,4-
Butandiol-Polymer ist.
2. Thermoplastische Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1,
wobei die Protease-inhibierende Substanz eine synthetische
Protease-inhibierende Substanz ist.
3. Thermoplastische Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1
oder 2, wobei die Protease-inhibierende Substanz eine
Zersetzungstemperatur hat, die höher als der Schmelzpunkt
des thermoplastischen Polymers ist.
4. Thermoplastische Polymerzusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 3, wobei die Protease-inhibierende Substanz
eine Protease-inhibierende Substanz ist, die mindestens eine
Amidinogruppe, positiv ionisierte Amidinogruppe,
Guanidinogruppe oder positiv ionisierte Guanidinogruppe besitzt.
5. Thermoplastische Polymerzusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 4, wobei die Protease-inhibierende Substanz
aus der Gruppe, bestehend aus Gabexatmesylat,
Naphamostatme
sylat, Benzamidinhydrochlorid, Dipyridamol und Trapidil,
ausgewählt ist.
6. Thermoplastische Polymerzusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, wobei das thermoplastische Polymer ein
thermoplastisches Polymer ist, das eine Mikrodomänenstruktur
hat.
7. Thermoplastische Polymerzusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, wobei das Copolymer ein Blockpolymer ist.
8. Medizinische Vorrichtung, vollständig oder teilweise
hergestellt aus einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 7
definierten thermoplastischen Polymerzusammensetzung.
9. Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die
medizinische Vorrichtung ein Katheter oder ein künstliches
Blutgefäß ist.
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