ES2332992T3 - Sistema de administracion y metodo de tratamiento o prevencion de la oitis media. - Google Patents
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Abstract
Sistema de administración adaptado para insertarse en el conducto auditivo externo que comprende una carcasa de un material impermeable al vapor que contiene una sustancia volátil con efecto terapéutico sobre la otitis media, en el que la carcasa tiene una abertura permeable al vapor, sellándose dicha abertura permeable al vapor con una película impermeable a los líquidos y permeable al vapor.
Description
Sistema de administración y método de
tratamiento o prevención de la otitis media.
La presente invención se refiere a un sistema de
administración y a un método de tratamiento o prevención de la
otitis media.
La otitis media es una de las infecciones más
comunes en la infancia y una causa importante de dolor y malestar
entre los niños y angustia en los padres. Los principales patógenos
son Streptococcus pneumoniae y Haemophilus
influenzae. Los principales agentes antimicrobianos usados para
tratar la otitis media son amoxicilina, amoxicilina con ácido
clavulánico y trimetoprim-sulfametoxazol. La otitis
media es la única indicación importante para recetas de agentes
antimicrobianos para niños en los países desarrollados. Durante las
últimas dos décadas, se ha extendido la resistencia a agentes
antimicrobianos entre las bacterias más comunes que producen otitis
media y es sumamente frecuente en algunas zonas. Esto ha conducido a
problemas en el tratamiento médico del estado, volviéndose más
frecuentes los fracasos. Aunque se ha estimado que aproximadamente
tres cuartas partes de los casos de otitis media se resuelven de
manera espontánea, no obstante el tratamiento con agentes
antimicrobianos es necesario en su manejo, puesto que a menudo es
difícil o imposible predecir qué niños necesitan agentes
antimicrobianos. Por tanto, es sumamente deseable un tratamiento
alternativo que no requiera la administración sistemática de
agentes antimicrobianos.
Se usan comúnmente aceites esenciales en la
medicina alternativa y entonces tal tratamiento se denomina a
menudo aromaterapia. Los medios de aplicación comunes son aceites
corporales y lociones (por ejemplo, para su uso en masaje),
compresas calientes y frías, productos para el cuidado del cabello
(por ejemplo, champús) y agua de flores y métodos de aplicación
comunes son baños, vaporización (por ejemplo en ambientadores y para
inhalación), inhalación de vapores, irrigaciones vaginales,
aplicación pura y administración oral (uso interno).
Los aceites esenciales se usan en la medicina
alternativa para el tratamiento de diversas dolencias. En la
Encyclopedia of Essential Oils (Julia Lawless, Element Books,
Shaftesbury, 1992) se expone que el aceite de albahaca es adecuado
para el tratamiento de las siguientes dolencias: picaduras de
insectos, gota, dolores musculares, reumatismo, bronquitis, toses,
dolor de oídos, sinusitis, dispepsia, flatulencia, náuseas,
calambres, oligomenorreas, resfriados, fiebre, gripe, enfermedades
infecciosas, ansiedad, depresión, fatiga, insomnio, migraña y
tensión nerviosa.
A partir de manuales de fitoterapia se conoce
que el aceite de albahaca tiene efecto antibacteriano y que puede
usarse como gotas para los oídos en casos de infecciones de
oído.
A partir de catálogos de fármacos se conoce como
principio general que el tratamiento local de las infecciones de
oído puede llevarse a cabo aplicando gotas de un medicamento o una
pomada que contiene un medicamento a una mecha o una esponja.
Sin embargo, los métodos de administración de
fármacos de la técnica anterior adolecen del inconveniente de que
el fármaco, por ejemplo los aceites esenciales, está en contacto
directo con la piel del oído, lo que produce irritación e
inflamación de la piel. Además, las medicinas convencionales
incluyendo los agentes antimicrobianos de la técnica anterior no
pueden penetrar o difundir a través de la membrana timpánica
intacta. Por consiguiente, los médicos nunca recetan tratamiento
local externo para la otitis media.
El documento
EP-A2-734 727 da a conocer una
formulación farmacéutica para tratar infecciones bacterianas del
oído, conteniendo la formulación aproximadamente el 85% en volumen
de aceite de nuez de macadamia y el 10% en volumen de aceite del
árbol del té, en la que se añade el 3% en volumen de aceite de
albahaca como agente odorante.
El documento WO 97/01348 da a conocer una
composición farmacéutica para tratar por ejemplo infecciones
auditivas que comprenden aceites esenciales obtenidos mediante
destilación con vapor de agua de hierbas del género
Origanum.
El documento WO 96/37210 da a conocer una
composición farmacéutica que contiene aceites etéricos seleccionados
entre varias hierbas. La composición se usa como un agente
antiinflamatorio por ejemplo para el tratamiento del oído.
Inouye et al. (27) (publicado después de
la fecha de prioridad de la presente invención) da a conocer el
hecho de que los vapores de 14 aceites esenciales tienen actividad
antibacteriana.
Un primer objetivo de la presente invención es
proporcionar un sistema de administración mejorado para administrar
una sustancia volátil al oído.
Este primer objetivo se obtiene mediante un
sistema de administración adaptado para insertarse en el conducto
auditivo externo que comprende una carcasa de un material
impermeable al vapor que contiene una sustancia volátil con efecto
terapéutico sobre la otitis media, en el que la carcasa tiene una
abertura permeable al vapor.
La base de la presente invención es el hallazgo
de que compuestos volátiles colocados en el conducto auditivo
externo se evaporarán y puede hacerse que penetren o difundan a
través de la membrana timpánica al interior del oído medio para
combatir la infección presente en el mismo, y que es posible
administrar una sustancia terapéutica mediante esta vía en una
cantidad suficiente para tratar la otitis media eficazmente.
La invención se basa en el primer fundamento de
que cuando se usa una carcasa impermeable al vapor para contener el
fármaco, puede evitarse el contacto directo entre el fármaco y la
piel del oído. En segundo lugar, la invención se basa en el
fundamento de que cuando se usa una carcasa impermeable al vapor,
que está cerrada en el extremo exterior y abierta en el extremo
interior, es posible 1) dirigir los vapores en la dirección de la
membrana timpánica, 2) prevenir la evaporación de los vapores fuera
del oído y 3) aumentar la concentración de los vapores en el
conducto auditivo externo para efectuar un transporte fuertemente
facilitado de vapores a través de la membrana timpánica al interior
del oído medio.
Por tanto, la presente invención ha
proporcionado una posibilidad de tratar la otitis media localmente
de una manera eficaz.
Un segundo objetivo de la presente invención es
proporcionar un método mejorado de tratamiento o prevención de la
otitis media.
Este segundo objetivo se obtiene con el método
de la presente invención que comprende introducir en el conducto
auditivo externo una sustancia volátil con un efecto terapéutico
sobre la otitis media por medio del sistema de administración según
la invención.
La presente invención se refiere además a lo
siguiente:
- \bullet
- Aceite de albahaca para el tratamiento o la prevención de la otitis media.
- \bullet
- Uso de aceite de albahaca para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la otitis media.
- \bullet
- Una composición farmacéutica que contiene aceite de albahaca como principio activo.
- \bullet
- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir la otitis media que contiene aceite de albahaca como principio activo.
- \bullet
- Uso de una composición farmacéutica que contiene aceite de albahaca como principio activo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la otitis media.
- \bullet
- Una composición farmacéutica que contiene una dosis eficaz de aceite de albahaca como principio activo.
- \bullet
- Una composición farmacéutica que contiene aceite de albahaca como principio activo principal.
- \bullet
- Una composición farmacéutica que contiene aceite de albahaca como único principio activo.
- \bullet
- Una composición farmacéutica que contiene aceite de albahaca como principio activo excluyendo la composición dada a conocer en el documento EP-A2-734 727: aproximadamente el 85% en volumen de aceite de nuez de macadamia, el 10% en volumen de aceite del árbol del té, el 3% en volumen de aceite de albahaca y el 2% de un agente odorante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha descubierto sorprendentemente que el
aceite de albahaca tiene un efecto antibacteriano, y que el aceite
de albahaca es eficaz en el tratamiento de la otitis media cuando se
introduce en el conducto auditivo externo. Se cree que el modo de
acción del aceite de albahaca es tal como sigue: los componentes
volátiles del aceite de albahaca se evaporan de la superficie sobre
la cual se aplican y penetran a través de la membrana timpánica en
el medio del oído para combatir las bacterias presentes en el
mismo.
Una realización preferida del sistema de
administración de la invención comprende además un soporte que
comprende la sustancia volátil.
\newpage
Cualquier material o aparato es adecuado como
soporte en el sistema de administración de la presente invención,
que pueda introducirse en la carcasa y retenerse en la misma, y que
pueda portar la sustancia volátil de tal manera que se permita que
la sustancia volátil evapore del soporte.
Los soportes preferidos pueden ser por ejemplo
apósitos, escayolas, tampones, almohadillas, cauchos, esponjas,
tiras. El soporte estar compuesto por algodón etc.
En la preparación del sistema de administración
de la presente invención, se introduce una formulación adecuada de
la sustancia volátil en el interior de la carcasa. Como formulación
de la sustancia volátil puede usarse cualquier formulación
mencionada más adelante.
Cuando la formulación de la sustancia volátil es
sólida o semisólida, por ejemplo en forma de una pasta o un gel, se
aplica preferiblemente al soporte o a la pared de la carcasa en
forma de una capa, a partir de la cual puede tener lugar la
evaporación de la sustancia volátil.
Cuando se usa una formulación líquida de la
sustancia volátil, la formulación puede absorberse en un soporte
adecuado, por ejemplo un tampón o una esponja. Entonces se coloca el
soporte húmedo en el interior de la carcasa. Alternativamente, se
coloca la formulación líquida en el interior de la carcasa sin
haberse absorbido en un soporte.
Con el fin de evitar que la formulación líquida
fluya fuera de la carcasa, puede sellarse la abertura permeable al
vapor con una película impermeable a los líquidos y permeable al
vapor.
Preferiblemente, se previene que los principios
activos de la formulación de la sustancia volátil se evaporen del
sistema de administración durante el almacenamiento sellando la
abertura permeable al vapor con una tapa o película impermeable al
vapor, que puede retirarse. Dicha película que puede retirarse puede
estar compuesta por cualquier material a prueba de vapores, tal
como una lámina, por ejemplo una lámina de aluminio y un
plástico.
El sistema de administración de la invención
está adaptado para sellar la abertura del conducto auditivo externo
para prevenir o reducir la evaporación de la sustancia volátil del
conducto auditivo externo hacia el entorno y, por tanto, para
optimizar la difusión de los vapores de la sustancia volátil a
través de la membrana timpánica al interior del oído medio. Un
sello de este tipo puede estar en forma de la pared de la carcasa o
puede tener la forma de una capa a prueba de vapores prevista en el
extremo de la carcasa que va a colocarse en la abertura del
conducto auditivo externo. El sello puede estar compuesto por
cualquier material a prueba de vapores, tal como una lámina, por
ejemplo una lámina de aluminio y un plástico.
La carcasa preferiblemente está compuesta por
caucho, plástico, silicona o compuestos relacionados.
En una realización preferida del sistema de
administración de la invención, la carcasa tiene uno o más salientes
adaptados para ayudar a mantener el sistema de administración en su
sitio tras la inserción en el conducto auditivo externo.
Preferiblemente, el saliente es un saliente anular.
En otra realización preferida del sistema de
administración de la invención, la carcasa tiene un cabezal cónico
en el extremo que comprende la abertura permeable al vapor. Un
cabezal cónico de este tipo tanto ayuda a facilitar la inserción
del sistema de administración en el oído como ayuda a mantenerlo en
su sitio tras la inserción.
Preferiblemente, la carcasa es alargada, en cuyo
caso la abertura permeable al vapor preferiblemente se proporciona
en un extremo de la carcasa. Se prefiere que la carcasa tenga una
sección transversal circular.
La introducción de una cantidad terapéutica de
sustancia volátil en el conducto auditivo externo se lleva a cabo
usando el sistema de administración de la invención, que comprende
opcionalmente un soporte que comprende la sustancia volátil, en el
que el sistema de administración se coloca en dicho conducto
auditivo externo.
El sistema de administración puede dejarse en el
conducto auditivo externo desde 2 minutos hasta 24 horas,
preferiblemente desde 5 minutos hasta 2 horas, más preferiblemente
desde 10 minutos hasta 60 minutos, y lo más preferiblemente desde
20 hasta 40 minutos, por ejemplo 30 minutos.
Cuando la duración del tratamiento es de entre
20 y 40 minutos, el tratamiento preferiblemente se repite desde
cada 4 hasta cada 8 horas durante el día, es decir desde
2-4 veces al día. El tratamiento se continúa hasta
que el dolor de oídos ha desaparecido, habitualmente
1-4 días. Preferiblemente, se administra un último
tratamiento una vez que el dolor de oídos haber desaparecido.
La sustancia volátil con efecto terapéutico
sobre la otitis media puede ser cualquier sustancia antimicrobiana
conocida, que sea volátil. Tales sustancias antimicrobianas
volátiles incluyen aceites esenciales, alcoholes, cetonas, tales
como acetona, y éteres.
La sustancia volátil con efecto terapéutico
sobre la otitis media puede ser cualquier aceite esencial con
propiedades antimicrobianas. Aceites esenciales de, entre otras, las
siguientes fuentes, han mostrado tener propiedades antimicrobianas:
Achillea fragrantissima (1), cedro amarillo de Alaska (13),
anís (7), angélica (7,18), albahaca (7,18), laurel (18), bergamota
(18), cayeput (18), Calamintha nepeta (9), alcanfor (24,18),
cardamomo (2,7,18), Cassia (18), apio (7,18), manzanilla
(18), canela (2,8,12,18), Cistus creticus (5), clavo
(2,8,17,18), cilantro (7,17), comino (18), eneldo (18), hoja de
eneldo (7), hinojo (7), incienso (18), Eucalyptus (18),
geranio (15,16,17,18), Ho wood (18), Hoslundia opposita (10),
duramen de enebro (13), ládano (6), lavanda (15,18), limón (16,18),
Listerinae (20,22), Litsea (18), toronjil (18), mejorana
(18), mirra (18), mirto (18), Nigella sativa (7), neroli
(18), niaouli (18), orégano (7), naranja (18,25), palmorosa (18),
perejil (7), pachulí (18), menta (15,18,23), petit grain (18), hojas
de Peumus boldus (26), pimiento (18), aguja de pino (18),
Piper angustifolium (24), Ravensara (18), aceite de
romero (8), romero (2,7,18), palo rosa (18), salvia (18,23),
Schinus molle Linn (11), Senecio graveolens
(Compositae) (21), Tanacetum parthenium (14), aceite
de árbol del té (3,4,8,18,23), tomillo (17,18), verbena (18), cedro
rojo occidental (13), etc.
Además, la Encyclopedia of Essential Oils (Julia
Lawless, Element Books, Shaftesbury, 1992) menciona que aceites
esenciales de las siguientes fuentes tienen efecto antibacteriano:
ajowan, pimienta de Jamaica, Amyris, angélica, anís
estrellado, anís, melisa, abeto balsámico, bálsamo de copaiba,
bálsamo del Perú, bálsamo de Cartagena, laurel de la sierra,
benjuí, bergamota, abedul azucarado, abedul blanco, hoja de boldo,
borneol, retama de España, buchú, cabreuva, aceite de cada,
cayeput, calaminta, cálamo, alcanfor, cananga, semilla de
zanahoria, casia, aromo, madera de cedro del Atlas, madera de cedro
de Virginia, semilla de apio, manzanilla de Alemania, manzanilla
romana, perifolio, canela, citronela, clavo, cilantro, costo,
cubeba, comino, ciprés, lengua de ciervo, eneldo, énula campana,
elemí, limón con esencia de eucalipto, hinojo, aguja de abeto
plateado, incienso, galanga, gálbano, gardenia, ajo, geranio,
jengibre, pomelo, Helichrysum, rábano, jacinto, hisopo,
jaborandi, jazmín, enebro, labdano, lavandín, espiga de lavanda,
limoncillo, lima, linaloe, Litsea cubeba, levístico,
mandarina, caléndula, mejorana dulce, almáciga, mimosa, menta verde,
menta, hierbabuena, mostaza, mirra, mirto, niaouli, nuez moscada,
musgo del roble, cebolla, opopónaco, naranja amarga, flor de
naranjo, orégano común, orégano español, palmarosa, perejil,
pachulí, rosa, romero, palo rosa, ruda, salvia silvestre, sándalo,
árbol del té, tomillo común, trementina, valeriana, hierba luisa,
vetiver, violeta, milenrama e ilang-ilang.
Los aceites esenciales preferidos son el aceite
obtenido de albahaca, lavanda, manzanilla, árbol del té y salvia,
lo más preferible el aceite de albahaca.
El aceite esencial adecuado para su uso en la
presente invención puede prepararse mediante extracción de material
vegetal que contiene el aceite esencial. Puede usarse cualquier
método de extracción adecuado, incluyendo destilación,
preferiblemente destilación con vapor de agua, expresión, extracción
con disolventes, enflorado y maceración. Preferiblemente, la
extracción se lleva a cabo mediante destilación con vapor de agua.
Se hace referencia a la Encyclopedia of Essential Oils (Julia
Lawless, Element Books, Shaftesbury, 1992), páginas
35-37.
El aceite esencial usado como la sustancia
volátil con efecto terapéutico sobre la otitis media es
preferiblemente aceite de albahaca (Ocimum basilicum).
Cualquier aceite de albahaca disponible
comercialmente es adecuado para su uso en la presente invención.
El aceite de albahaca adecuado para su uso en la
presente invención puede prepararse mediante extracción de material
vegetal que contiene aceite de albahaca. Preferiblemente, la
extracción se lleva a cabo mediante destilación con vapor de
agua.
El aceite de albahaca puede usarse en forma no
modificada y puede formularse como una composición farmacéutica.
La composición farmacéutica de la presente
invención puede formularse en cualquier formulación adecuada
conocida en la técnica anterior usando cualquier excipiente
farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones incluyen cremas,
pomadas, lociones, linimentos, geles, hidrogeles, disoluciones,
suspensiones, barras, aerosoles, pastas y escayolas.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables
pueden incluir agentes emulsionantes, antioxidantes, agentes de
tamponamiento, conservantes, humectantes, agentes quelantes, agentes
de formación de gel, bases de pomada, perfumes y agentes
protectores de la piel.
Ejemplos de agentes emulsionantes son gomas que
se producen de manera natural, por ejemplo goma arábiga o goma
tragacanto, fosfátidos que se producen de manera natural, por
ejemplo lecitina de soja y derivados de monooleato de
sorbitano.
Ejemplos de antioxidantes son hidroxianisol
butilado (BHA), ácido ascórbico y derivados del mismo, tocoferol y
derivados del mismo, hidroxianisol butilado y cisteína.
Ejemplos de conservantes son parabenos, tales
como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo y cloruro
de benzalconio.
Ejemplos de humectantes son glicerina,
propilenglicol, sorbitol y urea.
Ejemplos de agentes quelantes son EDTA de sodio,
ácido cítrico y ácido fosfórico.
Ejemplos de agentes de formación de gel son
carbopol, derivados de celulosa, bentonita, alginatos, gelatina y
polivinilpirrolidona.
Ejemplos de bases de pomada son cera de abejas,
parafina, palmitato de cetilo, aceites vegetales, ésteres de
sorbitano de ácidos grasos (Span), polietilenglicoles y productos de
condensación entre ésteres de sorbitano de ácidos grasos y óxido de
etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano
(Tween).
Ejemplos de agentes protectores de la piel
incluyen corticosteroides.
La formulación puede incluir dos o más
sustancias volátiles con efecto terapéutico sobre la otitis media,
es decir cualquier mezcla de las mismas.
En referencia a la presente invención, el
término "albahaca" significa la hierba "Ocimum
basilicum".
En referencia a la presente invención, el
término "aceite esencial" significa cualquier extracto o
producto aromático obtenido de fuentes naturales, tales como
plantas, incluyendo concretos, resinoides y absolutos, que
contienen una mezcla de componentes volátiles y no volátiles, tales
como una cera o resina.
A continuación, la invención se describirá en
más detalle con referencia a los dibujos.
La figura 1 muestra una realización preferida
del sistema de administración según la invención.
La figura 2 muestra otra realización preferida
del sistema de administración según la invención.
La figura 3 muestra la colocación de un sistema
de administración según la invención en el conducto auditivo
externo de una persona.
La figura 4 es un diagrama que muestra el efecto
del tratamiento de la otitis media producida por S.
pneumoniae expresado como la proporción de mejora con respecto
al tiempo tras el inicio del tratamiento.
La figura 5 es un diagrama que muestra el efecto
del tratamiento de la otitis media producida por H.
influenzae expresado como la proporción de mejora con respecto
al tiempo tras el inicio del tratamiento.
La figura 1 muestra un sistema 1 de
administración en forma de un tapón para el oído que comprende una
carcasa 2 constituida por caucho o plástico con un cabezal 3 cónico
que tiene una saliente 4 anular, que ayuda a mantener el sistema de
administración en su sitio, una vez que se ha insertado en el
conducto auditivo externo. La carcasa 2 se cierra en su extremo 5
proximal y se abre en su extremo 6 distal. La carcasa 2 contiene una
pieza de algodón 7 hidrófilo, que se empapa con, por ejemplo,
2-4 gotas de sustancia líquida terapéutica
volátil.
La figura 2 muestra un sistema 10 de
administración en forma de un tapón para el oído que comprende una
carcasa 11 con un cabezal 12 cónico que tiene una saliente 13
anular, que ayuda a mantener el sistema de administración en su
sitio, una vez que se ha insertado en el conducto auditivo externo.
La carcasa 11 tiene un espacio 14 hueco en la parte distal. El
espacio 14 hueco contiene una sustancia líquida terapéutica volátil.
El espacio 14 hueco se sella en el extremo distal de la carcasa 11
con una película 15 sellante, que es impermeable a los líquidos y
está abierta a la penetración de vapores. En el lado externo de la
película 15 sellante, se coloca una capa 16 de recubrimiento que
puede retirarse a prueba de vapores para prevenir la evaporación de
la sustancia terapéutica antes del uso, en el que la capa 16 de
recubrimiento ha de retirarse inmediatamente antes del uso.
La figura 3 muestra la colocación de un sistema
20 de administración en el conducto 21 auditivo externo de una
persona. La figura 3 también muestra el oído 22 medio, en el que la
infección bacteriana que va a tratarse está presente, así como la
membrana 23 timpánica que separa el conducto 21 auditivo externo y
el oído 22 medio. La sustancia líquida terapéutica volátil presente
en el sistema 20 de administración se evaporará del extremo 24
distal del sistema 20 de administración y penetrará en la membrana
23 timpánica para alcanzar el oído 22 medio y las bacterias
presentes allí, donde cumplirá su función como agente
antibacteriano.
A continuación, la invención se describirá en
mayor detalle con referencia a los ejemplos.
Ejemplo
Para comparar la eficacia de la sustancia A y el
placebo, se aplicó en el conducto auditivo externo, en el manejo de
la otitis media experimental en ratas usando otitis media
experimental en ratas inducida por los principales patógenos, S.
pneumoniae y H. influenzae. La sustancia A es aceite de
albahaca con el nombre comercial Aqua Oleum de Lower Wharf,
Wallbridge, Stroud, Glos., GL5 3JA.
Se seleccionaron para el estudio tres cepas
bacterianas que habían producido sistemáticamente otitis media en
ratas en experimentos anteriores. Dos cepas de S. pneumoniae
(tipo 3, de Lund y tipo 6B (n.º 9606+06001) de Islandia) y una de
H. influenzae (no encapsulada, n.º 3655 de Lund). Se
almacenaron las bacterias a -70ºC, se subcultivaron a partir de
medio de almacenamiento (caldo de soja tríptico (Oxoid) con glicerol
al 10%) en placas de agar sangre (S. pneumoniae) y agar
sangre chocolate (H. influenzae). Tras 18 h de incubación
(con CO_{2} añadido) se inocularon las cepas de S.
pneumoniae en caldo de Todd Hewitt (Oxoid), se incubaron
durante 6 h (hasta que estaba ligeramente turbio), se recogieron
mediante centrifugación durante 15 min. a 3000 rpm y se
resuspendieron en caldo de Todd Hewitt fresco hasta una densidad
óptica que correspondía a una concentración de
10^{6-7} ufc/ml. Se inoculó la cepa de H.
influenzae en caldo de infusión de corazón (Difco) con
complemento de Fildes (BBL), se incubó durante 3 horas (hasta que
estaba ligeramente turbio), se recogió mediante centrifugación
durante 15 min. a 3000 rpm y se resuspendió en caldo de infusión de
corazón fresco (con complemento de Fildes) hasta una densidad
óptica que correspondía a una concentración de 10^{8} ufc/ml. Se
realizaron recuentros de bacterias viables para confirmar la
densidad bacteriana y se mantuvieron las suspensiones refrigeradas
(4ºC) hasta que se usaron para inocular las ratas.
Se usaron ratas Sprague-Dawley
macho sanas que pesaban 250-300 g. Antes de todas
las operaciones, el examen mediante un otomicroscopio y la
inserción de la sustancia A en los conductos auditivos externos, se
anestesiaron los animales con hidrato de cloral administrado por
vía intraperitoneal. Se inocularon aproximadamente 0,05 ml de la
suspensión bacteriana con una aguja fina a través de la pared ósea
de la ampolla directamente en la cavidad del oído medio del oído
derecho tal como se había descrito anteriormente (Prellner et
al., Microb Drug Resist 1999). Antes de la inoculación se
inspeccionaron los tímpanos para confirmar el aspecto normal.
El diagnostico de la otitis media aguda requirió
visualización directa de fluido opaco por detrás de la membrana
timpánica y engrosamiento de los vasos. Durante las inspecciones se
clasificaron estos síntomas según la cantidad de fluido en el oído
medio como de F(+) a F+++ y según la dilatación de los vasos en la
membrana timpánica como de V(+) a V++, respectivamente (F=fluido,
V=vasos). Se caracterizó el propio fluido como purulento,
transparente o mixto (se visualizó tanto fluido purulento como
transparente).
Se realizaron los experimentos en dos ocasiones
separadas (parte I y II). Se operaron todas las ratas y se
inocularon con la suspensión bacteriana apropiada en el día 0. Se
inspeccionaron en la mañana del día 2, y tras la inspección se
inició el tratamiento con o bien la sustancia A o bien el placebo.
Se administró el tratamiento de nuevo en la tarde del de día 2. El
día 3 fue exactamente como el día 2 con inspección y dos
tratamientos. Se inspeccionaron de nuevo todos los animales en el
día 4, y de los que no se realizaron cultivos mediante paracentesis
también se inspeccionaron en el día 5 y el día 10. Se administró el
tratamiento empapando un pequeño trozo de algodón hidrófilo con o
bien la sustancia A o bien el placebo (aceite de oliva). Las ratas
tratadas con placebo se denominan controles. Se colocó el algodón en
el conducto auditivo externo del oído derecho operado.
Posteriormente se selló el conducto auditivo con un tapón de arcilla
plástica. Cada tratamiento duró hasta que las ratas habían
despertado lo suficientemente bien como para retirar el tapón del
oído. Esto llevó desde 1/2 hasta 1 hora. Ninguna rata tenía ningún
resto de algodón o arcilla en el oído en la siguiente inspección.
Tras el tratamiento de dos días (día 2 y 3), todos los animales
tratados con sustancia A habían desarrollado otitis externa y no se
trataron más.
Parte I: Se inoculó un grupo de veinticinco
ratas con neumococos (13 con tipo 6B y 12 con tipo 3) y otro grupo
de veinticinco con la cepa de H. influenzae. En cada grupo,
17 animales recibieron tratamiento con sustancia A y 8 recibieron
placebo).
Parte II: Con el fin de excluir la posibilidad
que la otitis externa desempeña un papel en la mejora de la otitis
media y para ampliar los experimentos con neumococos, se inocularon
cincuenta y ocho ratas con neumococos (28 con tipo 6B y 30 con tipo
3). Dieciséis ratas en cada grupo recibieron tratamiento con
sustancia A y 9 ratas recibieron placebo (aceite de oliva). Se
provocó la otitis externa irritando el conducto auditivo de 3 ratas
inoculadas con tipo 6B y 5 con tipo 3.
Se tomaron muestras de fluido del oído medio
tras la paracentesis mediante aguja con un asa de inoculación de
plástico y se inoculó directamente en agar sangre con gentamicina (5
mg/l) (neumococos) o agar sangre chocolate (H. influenzae).
Se sacrificaron estas ratas al mismo tiempo y no estuvieron
disponibles para inspección adicional.
Parte I: En el día 4, se cultivó fluido del oído
medio derecho de 11 ratas (3 controles y 8 tratadas) infectadas con
neumococos y 12 ratas (4 controles y 8 tratadas) infectadas con
H. influenzae, seleccionadas al azar. Se sacrificaron las
ratas restantes con sus oídos internos y medios intactos para
fijación en glutaraldehído.
Parte II: Se cultivó el fluido del oído medio de
todos los animales en diferentes tiempos tras finalizarse el
tratamiento.
Se compararon las tasas de curación con la
prueba exacta de Fisher.
Durante la parte I, cuatro ratas (2 en el grupo
de neumococos tipo 6B y 2 en el grupo de H. influenzae)
desarrollaron paro cardiaco durante la anestesia y/o la operación y
murieron. Por tanto, los grupos de estudio en la parte I se
redujeron a 23 ratas.
Los resultados de la inspecciones
otomicroscópicas directas pueden observarse en la tabla 1A. Todos
los animales habían desarrollado otitis media aguda en el oído
derecho en el día 2, tal como se evaluó mediante inspección
directa. Todos los animales en la parte I tenían fluido purulento y
todos menos 6 en la parte II. Estas 6 ratas tenían fluido que había
empezado a volverse purulento pero que todavía era parcialmente
transparente (mixto). En el tercer día, la otitis todavía era
purulenta en todas la ratas en la parte I, y todos menos uno de los
animales que tenía aspecto mixto en el día 2 ahora habían
desarrollado fluido purulento. Tras el tratamiento, en el cuarto
día, 25 ratas en el grupo de tratamiento habían mejorado, es decir
el fluido se había vuelto completamente transparente o había
empezado a volverse transparente pero todavía era parcialmente
purulento (mixto). Solamente 3 de las ratas en el grupo control
mostraron signos de tal mejora en el cuarto día tras la
inoculación, es decir día 2 tras el inicio del tratamiento
(p=0,0017) (figura 4). Tras el tercer tratamiento con sustancia A,
todas las ratas desarrollaron otitis externa. La inflamación y la
exudación impidieron el examen adecuado del tímpano en algunos de
los otros animales en el día 5. Los resultados de los cultivos del
oído medio pueden observarse en la tabla 1A. La diferencia en las
tasas de cultivo entre los grupos de tratamiento y control no es
significativa (p=1).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Resultados del examen otomicroscópico del oído
derecho infectado en los días 2, 3 y 4. La cantidad de fluido se
clasifica como -/(+)/+/++/+++, la expansión de los vasos como
-/(+)/+/++ (V=vasos) y los resultados del cultivo como SC
/(+)/+/++/+++ (SC=sin crecimiento de neumococos; - =no
realizado).
\newpage
Los resultados de la inspección otomicroscópica
directa pueden observarse en la tabla 1B. Todos los animales habían
desarrollado otitis media purulenta aguda en el oído derecho en el
día 2, tal como se evaluó mediante inspección directa. La otitis ya
había empezado a mejorar en el grupo tratado en el día 3, pero no
hubo mejora en el grupo control hasta el día 5. En el día 3, 4 de
las ratas tratadas con sustancia A habían eliminado la purulencia
del fluido en el oído medio, pero ninguno de los animales control
(p= 0,27). Esta diferencia no es estadísticamente significativa. Al
comprobar la mejora (es decir, purulencia eliminada o que empezaba
a eliminarse), 15 ratas tratadas habían mejorado pero ninguna de las
ratas control (p<0,0001). En el día 4 tras la inoculación (día 2
tras el inicio del tratamiento), todas menos 3 ratas tratadas ya no
tenían más otitis purulenta, pero todas las ratas control sí
(p=0,0005) (figura 5). Tras el día 4, una evaluación adicional no
fue útil, puesto que se realizó la paracentesis en 11 de las ratas
en el día 4. Al igual que para el tratamiento de las infecciones
neumocócicas, todas las ratas desarrollaron otitis externa tras e
tercer tratamiento con sustancia A. Sin embargo, la inflamación y
la exudación no impidieron el examen adecuado del tímpano en estos
animales. El cultivo del fluido del oído medio de 11 ratas en el día
4, proporcionó crecimiento de H. influenzae de 3 animales,
todos en el grupo control pero ninguno del grupo de tratamiento
(véase la tabla 1B)
(p=0,02).
(p=0,02).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados del examen otomicroscópico del oído
derecho infectado en los días 2, 3 y 4. La cantidad de fluido se
clasifica como -/(+)/+/++/+++, la expansión de los vasos como
-/(+)/+/++ (V=vasos) y los resultados del cultivo como SC
/(+)/+/++/+++ (SC=sin crecimiento de Haemophilus influenzae;
- =no realizado).
El tratamiento con sustancia A, administrado
externamente en el conducto auditivo, conduce a mejora y curación
significativamente mejores de la otitis media experimental por H.
influenzae que el placebo. Además, conduce a una mejora en
significativamente más casos de otitis media infectados con
neumococos, y mostró una clara tendencia a mejor curación que el
placebo. Las tasas de curación bacteriológica no difirieron entre
los grupos tratados y los control infectados con neumococos, pero
el tratamiento con sustancia A dio como resultado tasas de curación
bacteriológica significativamente mejores que el placebo en ratas
infectadas con H. influenzae. Esta es la primera vez que la
aplicación de tratamiento externo local para la otitis media conduce
a resultados significativamente mejores que el placebo.
Desgraciadamente, se asoció el tratamiento con
sustancia A con el desarrollo de otitis externa, tras el tercer
tratamiento. Por tanto, no se continuó el tratamiento más allá del
segundo día de tratamiento. El tratamiento con sustancia A podría
posiblemente haber dado como resultado la curación adicional si se
hubiera continuado. No pudo excluirse la posibilidad de un efecto
de curación de la otitis media externa. Aunque esto se ha
considerado una posibilidad improbable, se indujo la otitis externa
en 8 ratas infectadas con neumococos. La otitis externa no mostró
ningún efecto en la infección del oído medio.
Los resultados de este estudio muestran que el
tratamiento externo con sustancia A es significativamente más
eficaz en la mejora y la curación de la otitis media producida por
H. influenzae, y significativamente más eficaz en la mejora
de la otitis media producida por neumococos, que el placebo. Este
enfoque de tratamiento puede llegar a ser un importante tratamiento
alternativo para la otitis media aguda, dado que no requiere el uso
sistémico de agentes antimicrobianos.
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Claims (14)
1. Sistema de administración adaptado para
insertarse en el conducto auditivo externo que comprende una carcasa
de un material impermeable al vapor que contiene una sustancia
volátil con efecto terapéutico sobre la otitis media, en el que la
carcasa tiene una abertura permeable al vapor, sellándose dicha
abertura permeable al vapor con una película impermeable a los
líquidos y permeable al vapor.
2. Sistema de administración según la
reivindicación 1, que comprende además un soporte que comprende la
sustancia volátil.
3. Sistema de administración según la
reivindicación 2, en el que el soporte está compuesto por
algodón.
4. Sistema de administración según cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en el que la abertura
permeable al vapor se sella con una película impermeable al vapor
que puede retirarse.
5. Sistema de administración según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que la carcasa tiene uno o
más salientes adaptados para ayudar a mantener el sistema de
administración en su sitio tras la inserción en el conducto
auditivo externo.
6. Sistema de administración según la
reivindicación 5, en el que el saliente es un saliente anular.
7. Sistema de administración según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que la carcasa tiene un
cabezal cónico en el extremo que comprende la abertura permeable al
vapor.
8. Sistema de administración según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que la carcasa está compuesta
por un material de caucho.
9. Sistema de administración según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en el que la carcasa está compuesta
por un material de silicona.
10. Sistema de administración según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que la sustancia volátil
es un aceite esencial.
11. Sistema de administración según la
reivindicación 10, en el que el aceite esencial es aceite de
albahaca (Ocimum basilicum).
12. Sistema de administración según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que la carcasa es
alargada.
13. Sistema de administración según la
reivindicación 12, en el que la abertura permeable al vapor se
proporciona en un extremo de la carcasa.
14. Sistema de administración según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que la carcasa tiene una
sección transversal circular.
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