BR102015001449A2 - Dental gel composition for non-traumatic treatment of caries and method for its preparation. - Google Patents

Abstract

resumo da patente de invenção para: "composição de gel dental de papaína para tratamento não traumático de cáries e método para seu de preparo". composição de gel dental de papaína é revelada para tratamento sem traumas de cáries a qual compreende papaína com uma atividade final de pelo menos 3.000 u/mg, caracterizado por a papaína ser bioencapsulada em uma mistura emulsificante não-iônica tampão ph= 7 de c3_s poliolpectina-c2-s alcanolamina, junto com agentes corantes, conservantes e solventes farmaceuticamente aceitáveis. um método de preparação da dita composição de papaína é também revelado.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSIÇÃO DE GEL DENTAL DE PAPAÍNA PARA TRATAMENTO NÃO TRAUMÁTICO DE CÁRIES E MÉTODO PARA SEU DE PREPARO”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção está relacionada com o tratamento não traumático de cáries, particularmente com uma composição química para uso manual para o amolecimento da dentina cariada nos dentes.

FUNDAMENTO DO ESTADO DA TÉCNICA

[002] De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), 90% da população sofrem com cáries dentárias e 80% prefere não ir à clinica do dentista por terem receio da anestesia local e do som produzido pela turbina (broca), enquanto descrevem a técnica como negativa e com um elevado grau de rejeição, já que eles consideram barulho, vibração e pressão como obstáculos para uma reabilitação dental abrangente.

[003] A técnica de remoção manual do tecido cariado surge como uma alternativa que oferece maior conforto aos pacientes de todas as idades. Após executar algumas pesquisas na literatura e casos clínicos relacionados ao assunto, a ação de ume, enzima específica que atua sinergicamente na remoção manual seletiva do tecido cariado é surpreendente, pois melhora a técnica e a torna mais amena para ambos: o paciente e o dentista.

[004] Desde os anos 70, diversos pesquisadores têm sugerido diferentes fórmulas de composição para a remoção de cáries dentárias, baseados no princípio da máxima preservação da estrutura dental saudável.

[005] Em 1975, Habib et al. (Habib C.M., Kronman J., Goldman Μ., A Chemical evaluation of collagen and hydroxyproline alter treatment with GK-101 (N-chloroglycine). Pharmacol. Ther. Dent., v.2, 209-215, 1975) iniciaram essa metodologia pelo uso de 5% de hipoclorito de sódio tendo um efeito proteolítico não-específico que removeu o tecido dentário cariado. Porém, esse era um agente tóxico, irritante para os tecidos bucais e, por essa razão, uma solução foi proposta que envolvia adição de glicina, cloreto de sódio e hidróxido de sódio a 5% de hipoclorito de sódio com o propósito de solucionar tal inconveniente. A fórmula modificada ficou conhecida como GK-101 e consistia de N-monocloroglicina (Goldman M., Kronman J. Η.; A preliminary report on a chemomechanical means of removing caries. J. Am. Dent. Assoe. 1976; 93(6):1149-53). Mesmo que isso tenha tornado o processo muito mais efetivo que o hipoclorito sozinho, ele foi mais lento para remover o tecido cariado. Além disso, esse processo não inclui materiais adesivos para fazer preenchimentos, e portanto o uso de brocas foi ainda necessário para moldar as cavidades.

[006] Para a fórmula compreendendo a N-monocloroglicina, foi adicionado ácido aminobutírico, obtendo-se então uma composição comercializada com o nome Caridex (Schutzbank S.G., Galaini J., Kronman J.H., Goldman M., Clarke R. E. A. A Comparative in vitro study of the effect of GK-101 and GK 101E in caries removal. J. Dent. Res. 1978; 57:861-864). Mesmo quando é mais efetiva na ruptura do colágeno da dentina das cáries, Caridex tem algumas restrições clínicas, dentre as quais podemos mencionar: tem custos maiores, requer um grande reservatório com uma bomba, requer grandes quantidades de solução, apresenta diversos problemas durante aquecimento e tem uma curta vida de prateleira (Beeley J. A., Yip Η. K., Stevenson A.G. Remoção químico-mecânica de cáries: uma revisão das técnicas e últimos desenvolvimentos. Br. Dent. J. 2000; 188:427-430).

[007] A fim de tornar isso mais efetivo e mais fácil de manusear, esse gel Caridex evoluiu para o sistema Carisolv, que compreende dois agentes: um gel a base de caboximetilcelulose com uma solução de três aminoácidos diferentes: lisina, leucina e ácido glutâmico; o segundo componente é uma solução de hipoclorito de sódio a 0,5%. Apesar das vantagens que são obtidas, como são preservação do tecido dentário saudável e redução do uso de ferramentas rotativas (Encson D., Zimmerman M., Raber H., Gotrik B., Bornstein R., Thorell J.; Clinicai evaluation of efficacy and safety of a new method for chemo-mechanical removal of caries. Caries Res. 1999; 33: 171- 177), o uso de Carisolv não podería ser sistematizado, limitando então sua aplicação a uma pequena parte da população devido às dificuldades de uso tais como a necessidade de treinamento intensivo e registros profissionais e a necessidade de ferramentas específicas, o que aumentam o custo dessa solução.

[008] Com o objetivo de globalizar o uso de sistema químico-mecânico para remoção de cáries dentárias, um produto tipo gel foi lançado no mercado em 2003, cujo principal componente é papaína, uma enzima obtida a partir da papaia, similar a pepsina humana.

[009] Foi criado no Brasil por duas pesquisadoras, Dr. Sandra Kalil Bussadori, Dentista Pediátrica, Professora das Universidades de São Paulo e Metropolitana de Santos e Dr. Márcia Bouças Miziara, da empresa farmacêutica Fórmula & Ação Farmácia, e foi dado o nome comercial de Papacarie.

[010] Papacarie compreende de papaína como princípio ativo, cloramina T, caboximetilcelulose, cloreto de sódio, metilparabeno, hidróxido de sódio, colorantes e quantidade suficiente de água destilada para completar a formulação (W02005020946A1), a qual foi melhorada depois com um gel composto por papaína, cloramina T, pectina, polietilenoglicol, propilenoglicol e agentes corantes (WO2014016644A1).

[011] Papaína é extraída a partir do látex de folhas e frutas de papaia verde adulta, Carica Papaya, que cresce em países tropicais como Brasil, índia, Ceilão, África do Sul e Havaí.

[012] Essa é uma enzima proteolítica contendo propriedades bactericida, bacteriostática e anti-inflar latória, atuando exclusivamente no tecido dentário morto desde que não contenha antiprotease plasmática arantitripsina que inibe a ação proteolítica da papaína. Por causa disso, o amolecimento do tecido morto ocorre, então fragmentando as fibras de colágeno que são parcialmente degradadas, enquanto o tecido saudável é preservado já que não é desmineralizado e não tem quaisquer fibras de colágeno expostas.

[013] Outro componente usado na formulação de Papacarie é cloramina. Ele é composto por cloreto e amônia que tem propriedades bactericida e desinfetante usados para irrigação do canal radicular. Esse é uma amolecedor químico adicional da dentina cariada, para que a estrutura secundária e/ou quaternária do colágeno seja afetada porque as ligações de hidrogênio são quebradas, o que torna a remoção do tecido cariado mais fácil. Quando verificado o efeito da cloramina pelo uso de microscopia eletrônica de varredura e microdureza Vickers, foi observado que o uso de cloramina resultou em túbulos dentários abemos na camada externa da dentina cariada.

[014] Cloramina é um componente que é geralmente perigoso para saúde humana. Alguns minutos depois da injeção de cloramina uma pessoa pode sofrer de náuseas, cianose, colapso circulatório, espuma na boca e falha respiratória. Cloramina em recipientes de água tem causado metemoglobinemia e hemólise em pacientes submetidos à diálise. Também foi causado broncoespasmos quando inalado.

[015] Devido a cada um de seus componentes, Papacarie obtém uma ação sinérgica que torna a remoção das cáries mais fácil com propriedades altamente antimicrobianas e sem uso de ferramentas dentárias especiais.

[016] Suas maiores vantagens são aquelas que requerem menor pressão manual, causam menor cansaço para o profissional interventor e menor sensibilidade em favor do paciente.

[017] Esse gel é especialmente recomendado para as seguintes situações: lesões profundas de cárie assintomáticas reduzindo o risco de exposição da polpa em crianças pequenas, crianças, adolescentes e/ou adultos com fobia ou pacientes com necessidades especiais; remoção de cáries na raiz; tratamento químico-mecânico mais fácil da superfície da raiz em periodontologia, realização da remoção de cálculos dentários ou tártaro e isolamento da raiz mais fácil; e uso na saúde pública devido a seu custo acessível.

[018] Não são mencionadas contraindicações. Inúmeros estudos têm mostrado que não há irritação devido ao contato direto do gel com os tecidos orais. Porém, há certas circunstâncias nas quais Papacarie não deve ser aplicada: quando há sintomas consistentes com processos infecciosos crônicos tais como fístulas, dor espontânea ou dor a percussão, em pacientes com doenças sistêmicas que possam alterar a resposta do sistema imunológico do paciente como diabetes, discrasia sanguínea, etc.

[019] Esse produto deve ser mantido sob refrigeração adequada e deve ser removida do refrigerador por quinze minutos antes de usar a fim de utilizar em temperatura ambiente.

[020] Outro gel a base de papaína e pectina é descrito no Pedido de Patente AR n° P20120101629, publicado como AR085779A1. Reivindicação 1 desse documento é dirigida a uma formulação químico-dentária que remove o tecido cariado, para um processo de fabricação e modo de aplicação do mesmo para cáries dentárias ou remoção de tecidos cariados; caracterizado por compreender: entre 2 e 6% de uma enzima proteolítica, preferencialmente 30.000U/mg de papaína, entre 0,2 e 1% de um antifúngico, preferencialmente Cloramina T; entre 0,1 e 0,3% de um agente corante antimicrobiano, preferencialmente Azul de Toluidina; todos componentes acima mencionados suportados por um agente estabilizante, preferencialmente pectina cítrica, desde 3 até 6%, em água deionizada, e ajuste do pH 5/7 com uma solução de trietanolamina diluída em áqua deionizada.

[021] Por isso, de acordo com o atual estado da técnica relacionado aos sistemas papaína-pectina, os valores máximos obtidos para géis de papaína estão entre 600 a 1.800 U/mg (ver Pedido de Patente AR085779A1) e nos sistemas papaína-propilenoglicol-polietilenoglicol os valores máximos obtidos são aproximadamente 600U/mg (ver WO2014016644A1).

[022] Consequentemente, quando avaliadas as vantagens e desvantagens de todos os sistemas acima mencionados, a conclusão é que á recomendável ter um gel enzimático a base de papaína reformulado pela melhoria de meios carregadores para essa enzima, um que seja muito mais estável e tenha um maior poder de ação tanto para cáries agudas como crônicas, um que também tenha ação cronologicamente melhorada, sem a necessidade de ferramentas específicas e evitando usar produtos potencialmente tóxicos.

RESUMO DA INVENÇÃO

[023] A presente invenção revela uma composição química de gel dental para aplicação manual, o objetivo do qual é amolecer a dentina cariada em peças dentárias para subsequente remoção manual com ferramentas, sem recorrer a métodos tradicionais com broca.

[024] Com isso, o objeto da presente invenção é uma composição dentária de papaína na forma de um gel para tratamento sem traumas de cáries que compreende papaína tendo uma atividade final de pelo menos 3.000 U/mg, caracterizado por a papaína ser bioencapsulada com uma mistura emulsificante tampão pH=7 de C3-6 poliolpectina-C2-6 alcanolamina não-iônica, junto com agentes corantes, conservantes e solventes farmaceuticamente aceitáveis.

[025] Preferencialmente, o tampão pH=7 é selecionado a partir de fosfato ácido di-sódico ou de di-potássio (Na2HP04, K2HP04) / ácido cítrico (C6H807), cloreto de sódio (NaCI) / citrato de sódio (C6H507Na3.2H20) / hidróxido de sódio (NaOH), fostato diácido de sódio ou de potássio (NaH2P04, KH2P04)/ fostato diácido de di-sódio ou de di-potãssio(Na2HP04, K2HP04), tris-(hidroximetil)-aminometano (TRIS)/ ácido clorídrico(HCI).

[026] Mais preferencialmente, tampão pH=7 é tampão KH2P04/Na2HP04.

[027] Preferencialmente, peciina é pectina de bagaço de maçã (núcleo ou casca) ou pectina cítrica.

[028] Mais preferencialmente, a pectina usada é pectina cítrica.

[029] Também preferencialmente, o poliol C3-6 é selecionado a partir de 1,2,3-propanotriol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenoglicol), 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,3-butenodiol, 2,3-butenodiol, 2,2-dimetil-1,3 propanodiol (neopentilglicol), eritritol, sorbitol, manitol, e suas misturas.

[030] Mais preferencialmente, o poliol C3-6 é 1,2-propanodiol (propilenoglicol).

[031] Também preferencialmente, a alcanolamina C2.6 pode ser monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, e suas misturas.

[032] Mais preferencialmente, a alcanolamina C2.6 é trietanolamina.

[033] Preferencialmente, o emulsificante não-iônico é selecionado a partir do grupo constituído de estearato polioxietileno 8 (E-430); estearato polioxietileno 40 (E-431); monolaureato de polioxietileno sorbitana 20 (20 EO ou etoxilado com 20 unidades oxietileno), também conhecido como polisorbato 20 ou Tween 20 (E-432); monooleatano de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 80 ou Tween 80 (E-433); monopalmitato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 40 ou Tween 40(E-434); monoestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 60 ou Tween 60 (E-435); triestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 65 ou Tween 65 (E-436); e suas misturas.

[034] Mais preferencialmente, o emulsificante não-iônico é monooleato de polioxietileno sorbitana 20 (polisorbato 80 ou Tween 80).

[035] Adicionalmente, a composição contém ainda uma agente corante farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de azul de metileno, azul de toluidina, verde de metila, verde de metileno, violeta de genciana, verde de malaquita, amarelo de metileno, e suas misturas.

[036] Preferencialmen.íe, o agente corante farmaceuticamente aceitável é azul de toluidina.

[037] Preferencialmente, o conservante é selecionado a partir de metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e suas misturas.

[038] Mais preferencialmente, a composição compreende de papaína (30,000 U/mg) 10,00% m/m, pectina cítrica 8,00% m/m, propilenoglicol 8,00% m/m, trietanolamina (99%) 0,72% m/m, TW80 (monooleato de polioxietileno sorbitana 20 EO) 0,50% m/m, KH2P04 0,0378% m/m, Na2HP04 0,1283%, azul de toluidina (1% m/m sol. aq.) 0,09% m/m, metilparabeno 0,10% m/m, propilparabeno 0,05% m/m, e água destilada 72,37% m/m.

[039] Um método de preparo da composição de papaína para tratamento •i'· ’ não-traumático de cáries descrito acima é também proposto o qual compreende: a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, dos componentes tampão pH=7, um ou mais conservantes farmaceuticamente aceitáveis, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa para pH neutro (pH=7); b) umedecimento/molhagem da pectina em um poliol C3-6, durante agitação, adicionando então o emulsificante não-iônico, e finalmente uma alcanolamina C2-6 até neutralização da acidez da pectina formando então uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

[040] Preferencialmente, o método descrito compreende: a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, de fosfato monobásico de potássio, fosfato diácido de sódio, metilparabeno, propilparabeno, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa para pH neutro (pH=7), obtendo então uma dispersão tampão; b) umedecimento da pectina cítrica em propilenoglicol pela adição de monooleato de sorbitana durante a agitação, e finalmente trietanolamina até neutralização da acidez da pectina cítrica formando então uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

[041] Preferencialmente, esse método compreende a etapa de adição, durante agitação, de um agente corante dissolvido em um solvente farmaceuticamente aceitável ao gel estável da dispersão de papaína.

[042] Preferencialmente, o agente corante é azul de toluidina 1% m/m dissolvido em água destilada.

[043] Preferencialmente, a agitação na etapa c) é realizada entre 20 e 150 rpm.

[044] Preferencialmente, as faixas de relação de concentração de pectina cítrica/propilenoglicol/trietanolamina a partir de 4/4/0,36 a 10/10/0,90 expressos em % m/m, respectivamente.

[045] Mais preferencialmente, a relação de concentração de pectina cítrica/propilenoglicol/trietanolamina é 8/8/0,72 expressas em % m/m.

[046] Adicionalmente, o método compreende a etapa de empacotamento do gel obtido em seringas multi-doses.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[047] Figura 1 mostra um gráfico da atividade da enzima de papaína imobilizada na emulsão eucapsuiante tampão em relações de concentração diferentes de pectina cítrica/propilenoglicol/trietanolamina de acordo com o Exemplo 2.

[048] Figura 2 mostra um gráfico comparativo do tempo determinado em minutos de trabalho na cavidade oral para Géis A e B no Exemplo 3.

[049] Figuras 3 A e 3 B mostram gráficos de pizza da distribuição dos resultados do grau de dor de acordo com a escala Chipps para Géis A e B, respectivamente.

[050] Figuras 4 A e 4 B mostram gráficos de pizza da distribuição da distribuição dos resultados para exposição ao detector de cáries após a primeira aplicação para Géis A e B, respectivamente.

[051] Figuras 5 A e 5 B mostram gráficos de pizza da distribuição da distribuição dos resultadqç para exposição ao detector de cáries após a segunda aplicação para Géis A e B, respectivamente.

[052] Figura 6 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 1. -%1Γ' ■ [053] Figura 7 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 2.

[054] Figura 8 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 3.

[055] Figura 9 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 4.

[056] Figura 10 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 5.

[057] Figura 11 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 6.

[058] Figura 12 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 7.

[059] Figura 13 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 8.

[060] Figura 14 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 9.

[061] Figura 15 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 10.

[062] Figura 16 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 11.

[063] Figura 17 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 12.

[064] Figura 18 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 13.

[065] Figura 19 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 14.

[066] Figura 20 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 15.

DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[067] Com isso, a fim de resolver questões do estado da técnica, uma composição de gel de papaína tópica é proposta para uso dentário, a qual é recomendada para remoção de tecido dentário cariado morto em peças dentárias.

[068] Assim, o gel apresentado aqui é à base de papaína como único componente que o difere daqueles produtos já conhecidos porque seu princípio ativo, a enzima de papaína, está em forma de uma dispersão com um conteúdo ativo de pelo menos 3.000 U/mg e está retido em uma emulsão encapsulante tampão (EET) como agente encapsulante, umectante e estabilizante, o qual imobiliza e confere estabilidade; isso aumenta exponencialmente a atividade enzimática do produto final durante o tempo de armazenamento.

[069] Consequentemente, uma maior efetividade proteolítica é alcançada para remover as fibras de colágeno do tecido cariado; o princípio ativo é menos dissolvido pelos fluídos orais, uma maior resistência ao armazenamento é alcançada mesmo sob condições desfavoráveis sem a necessidade de refrigeração, e também um maior poder antibactericida e antifúngico com poder antisséptico aumentado ao nível do tecido. Além disso, esse gel não contém cloramina em sua formulação, o que melhora suas características de segurança toxicológica.

[070] O agente ativo é papaína, uma protease vegetal, a qual é usada para remover o tecido necrosado das lesões de pele na presença de agente encapsulante, como um biopolímero, o que o torna estável.

[071] Pectina é um polissacarídeo, uma macromolécula de alto peso molecular, o qual é um dos componentes principais da membrana celular das plantas, responsável pela textura característica das plantas. Pectinas são vastamente usadas nas indústrias alimentícia, farmacêutica e cosmética, principalmente como agentes espessantes e estabilizantes.

[072] De acordo com a presente invenção, composições com valores de pelo menos 3.000 U/mg têm sido obtidas, o que excede significativamente os níveis obtidos nas técnicas atuais.

[073] A fim de atingir esse resultado inesperado, o trabalho foi baseado em um sistema de bio-encapsulação da papaína pela sua dispersão em um sistema constituído de emulsificante não-iônico tampão pH=67 de C3-6 poliol-pectina- C2.6 alcanolamina.

[074] Uma construção preferencial da presente invenção é uma composição dentária de papaína na forma de um gel para tratamento sem traumas de cáries que compreende papaína com uma atividade final de pelo menos 3.000 U/mg, caracterizado por a papaína ser bioencapsulada com uma mistura emulsificante não-iônico tampão pH=7 de C3-6 poliolpectina-C2-6 alcanolamina, junto com agentes corantes, conservantes e solventes farmaceuticamente aceitáveis.

[075] De acordo com a presente invenção, a pectina empregada à bio-encapsulação da papaína pode ser pectina a partir de bagaço de maçã (núcleo e casca) ou pectina cítrica. Mais preferencialmente, pectina cítrica é usada para a composição do gel da presente invenção.

[076] Preferencialmente, o tampão pH=7 é selecionado a partir de fosfato ácido de di-sódico ou de di-potássio (Na2HP04, K2HP04) / ácido cítrico (C6H807), cloreto de sódio (NaCI) / citrato de sódio (C6H507Na3.2H20) / hidróxido de sódio (NaOH), fostato diácido de sódio ou de potássio (NaH2P04, KH2P04)/ fostato diácido de di-sódio ou de di-potãssio(Na2HP04, K2HP04), tris-(hidroximetil)-aminometano (TRIS)/ ácido clorídrico(HCI).

[077] O tampão pH=7 empregado na composição da invenção é fosfato diácido de potássio (KH2P04)/fosfato ácido de sódio (Na2HP04) tampão.

[078] Além disso, também preferencialmente, o C3.6 poliol usado na composição dental da invenção é 1,2,3-propanotriol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenoglicol), 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,3-butenodiol, 2,3-butenodiol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (neopentilglicol), eritritol, sorbitol, manitol.

[079] Mais preferencialmente, o poliol C3-6 empregado é 1,2-propanodiol (propilenoglicol).

[080] Propilenoglicol, ou propano-1,2-diol, é um composto orgânico, um álcool, ou, para ser mais específico, um diol, que é incolor, inodoro e insípido. »A* ' Ele é um líquido claro, viscoso, que é higroscópico e miscível com água, acetona e clorofórmio. Ele é obtido pela hidratação de óxido de propileno.

[081] O American Food and Drug Administration (FDA) determinou que o propilenoglicol é Generally Recognized as Safe (GRAS) para uso em alimento, cosmético e medicinal. Propilenoglicol metaboliza em ácido lático, uma reação naturalmente ocorre em músculos ativos.

[082] Pelo uso desse composto, o gel permanece estável mesmo se seu recipiente for aberto sem que a seringa aplicadora fique seca ou obstruída.

[083] Por outro lado, o C2-6 alcanolamina usada na composição de acordo com a presente invenção para neutralizar o pH ácido pode ser monoetanolamina, dietanolamina ou trietanolamina. Preferencialmente, a alcanolamina C2-6 usada é trietanolamina.

[084] Trietanolamina é um composto orgânico composto principalmente de uma amina terciária e três grupos hidroxila com a fórmula química geral C6H15N03. Como outras aminas, funções trietanolamina como uma base química fraca devido aos pares eletrônicos disponíveis no átomo de nitrogênio.

[085] Ele aparenta como um líquido viscoso apesar de poder ser sólido quando náo puro, dependendo da temperatura; ele é claro, de amarelo pálido a incolor, não muito higroscópico e volátil, completamente solúvel em água e miscível com a maioria dos solventes orgânicos contendo oxigênio. Ele tem um pouco de odor de amônia.

[086] Esse químico é usado para ajuste de pH em preparações cosmética, higiênica e de limpeza. Dentre os produtos cosméticos e higiênicos podemos incluir loções para pele, géis para olhos, umectantes, xampus, espuma de barbear, etc.

[087] Um emulsificante não-iônico é também usado em uma construção preferencial da composição da invenção, que é selecionado a partir do grupo consistindo de: estearato polioxietileno 8 (E-430); estearato polioxietileno 40 (E-431); monolaureato de polioxietileno sorbitana 20 (20 EO ou etoxilado com 20 unidades oxietileno), também conhecido como polisorbato 20 ou Tween 20 (E- 432); monooleatano de poüpxietileno sorbitana 20, polisorbato 80 ou Tween 80 fy-y. (E-433); monopalmitato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 40 ou Tween 40(E-434); monoestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 60 ou Tween 60 (E-435); triestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 65 ou Tween 65 (E-436); e suas misturas.

[088] Particularmente, de acordo com um construção preferencial da composição da invenção, monooleato de polioxietileno sorbitana 20 (Tween 80) é usado como um emulsificante não-iônico.

[089] Ele é um aditivo usado na indústria alimentícia que atua como um emulsificante não-iônico detergente lipofílico e dissolvente de gordura. Ele foi aprovado pela Comunidade Européia para uso em Alimento e é identificado como Emulsificante 433 (E-433).

[090] A composição de acoidc com a invenção ainda compreende um agente corante farmaceuticamente aceitável.

[091] Dito agente corante farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de azul de metila, azul de toluidina, verde de metila, verde de metileno, violeta de genciana, verde de malaquita, amarelo de metileno, e suas misturas.

[092] Particularmente, o agente corante farmaceuticamente aceitável usado na composição da invenção é azul de toluidina.

[093] Azul de toluidina é um agente corante que também atua como um poderoso agente antimicrobiano pela auto-fixação na membrana bacteriana, sendo um agente fotossensibilizante não-tóxico porque a maioria das bactérias orais não absorve luz visível.

[094] Finalmente, o conservante usado na composição do gel é selecionado a partir do grupo consistindo de metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e suas misturas. Preferencialmente, em uma construção preferencial da composição, uma combinação de metilparabeno e propilparabeno é usada.

[095] Uma composição preferencial da composição compreende de papaína (30,000 U/mg) 10,00% m/m, pectina cítrica 8,00% m/m, propilenoglicol 8,00% m/m, trietanolamina (99%) 0,72% m/m, monooleato de polioxietileno sorbitana 20 EO (Tween 80) 0,50% m/m, KH2P04 0,0378% m/m, Na2HP04 0,1283%, azul de toluidina (1% m/m sol. aq.) 0,09% m/m, metilparabeno 0,10% m/m, propilparabeno 0,05% m/m, e água destilada 72,37% m/m.

[096] Os ingredientes secundários usados são também usados na indústria alimentícia, o que garante segurança toxicológica.

[097] Esse é outro objeto da presente invenção para fornecer um método de preparação da composição de papaína para tratamento não-traumático de cáries como descrito acima que compreende: a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, os componentes de um tampão pH=7, um ou mais conservantes farmaceuticamente aceitáveis, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa para pH neutro (pH=7); b) umedecimento/molhagem da pectina durante agitação em um poliol C3-6, então adicionando o emulsificante não-iônico, e finalmente uma alcanolamina C2-6 até neutralização da acidez da pectina então formando uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

[098] O método descrito compreende preferencialmente: a) adição à água destiiada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, fosfato monobásico de potássio, fosfato diácido de sódio, metilparabeno, propilparabeno, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa até um pH neutro final (pH=7); b) molhagem da pectina cítrica em propilenoglicol durante agitação, adicionando monooleato de sorbitana, e finalmente trietanolamina até neutralização da acidez da pectina cítrica formando então uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

[099] Esse método compreende ainda a etapa de adição, durante agitação, de um agente corante dissolvido em um solvente farmaceuticamente aceitável ao gel estável da dispersão de papaína.

[100] Preferencialmente, o corante é azul de toluidina 1% m/m dissolvido em água destilada.

[101] Preferencialmente, a agitação na etapa a) é realizada a aproximadamente 1.500 rpm, e a agitação na etapa c) é realizada entre aproximadamente 20 e aproximadamente 150 rpm.

[102] Mais preferencialmente, as faixas de relação de concentração de pectina cítrica:propilenoglicol:trietanolamina empregados no método a partir de 4/4/0,36 até 10/10/0,90 expressos em % m/m, respectivamente.

[103] Ainda mais preferencialmente, a relação de concentração de pectina cítrica:propilenoglicol:trietanolamina é 8/8/0,72 expressas em % m/m. Nesse sistema, a papaína mostra maior atividade.

[104] Uma vez que a composição dental desejada é obtida, ela é analisada para verificar se está em condições adequadas a ser fracionada. Para esse propósito, o método compreende a etapa de empacotamento do gel obtido em seringas multi-doses.

[105] Dessa forma, o gel é empacotado em seringas multi-dose, por exemplo, seringas de 1,0 ml. O empacotamento secundário é realizado em caixas de papel cartão, cada uma contendo uma seringa com seus adesivos e bulas correspondentes. Essas caixas são fechadas com uma pastilha selante para que o recipiente seja lacrado adequadamente.

Exemplos Exemplo 1: Fabricação da composição da invenção [106] Em um reator de aço inox 316 equipado com um disco de dispersão Vr mais baixo e uma lâmina em forma de “W” para agitação do gel, o qual é operado independentemente por meio de um eixo duplo e um motor para agitar a fórmula desse sistema de encapsulaçáo.

[107] A quantidade total de água destilada é adicionada dentro do reator com o sistema de dispersão girando a 1.500 rpm; então o fosfato monobásico de potássio e o fosfato diácido de sódio são adicionados; então metilparabeno e propilparabeno; e finalmente o papaína 30.000 U/mg é adicionada até completar a dispersão.

[108] Diferente de outras composições, a dispersão de papaína em uma solução tampão pH=7 é obtida em lugar de uma solução em água destilada sem qualquer controle de pH ao longo do tempo, o que é essencial para estabilidade enzimática; uma solução de papaína em polietilenoglicol não-aquosa também não é obtida, a qual é um produto que reagiría com agentes oxidantes fortes. Como exemplos para o último, os produtos resultantes a partir da decomposição cloramina T podem ser mencionados, como esse composto é usado em algumas composições como um conservante, considerando que se inalado, pode causar tosse, dor no peito, irritação nasal e inflamação na garganta. Essa é uma matéria-prima inflamável, perigosa.

[109] Se o dispersor for parado, a maior parte da enzima precipitaria, então agitação é mantida e a próxima emulsão é adicionada a qual é preparada em um recipiente de aço inox 316 independente no qual pectina cítrica é molhada em propilenoglicol, monooleato de polioxiteleno sorbitana 20 EO (Tween 80) é adicionado, o qual é um excelente surfactante molhante, que melhora significativamente a molhagem e o poder de penetração do gel nas cavidades dentárias, aumentando então a eficácia da aplicação do produto final. Em seguida, trietanolamina é adicionada para neutralizar a acidez da pectina cítrica formando então uma emulsão neutra (pH=7), com isso o pH não será modificado quando ela é adicionada à dispersão de papaína descrita anteriormente.

[110] Quando se adiciona a emulsão encapsulante neutra à dispersão de papaína, a lâmina em forma de “W” é ligada a aproximadamente 150 rpm obtendo-se então um gel estável a partir da dispersão de papaína. Uma vez homogêneo, o gel está pronto para ser fracionando.

Exemplo 2: Seleção da concentração de papaína na pectina cítrica: propilenoglicol: trietanolamina [111] 1 g de pectina cítrica é molhada e a emulsão formada é facilmente solubilizada em água destilada. Concluiu-se que 1 g de pectina cítrica é bem molhada com 1 g de propilenoglicol. Então 0,09 g de trietanolamina é adicionada para obter pH=7. Com isso, a relação de massa para pectina cítrica:propilenoglicol:trietanolamina é 1:1:0,09 em % m/m, respectivamente. Soluções diferentes são preparadas pela variação de concentração de pectina cítrica:propilenoglicol:trietanolamina enquanto mantida a relação desenvolvida acima, nominalmente: 4:4:0.36; 6:6:0.54; 8:8:0.72; 10:10:0.90 em % m/m, respectivamente, usando água destilada como solvente.

[112] Uma concentração final a 10% p/v de enzima de papaína foi adicionada às soluções. A fim de avaliar o efeito de concentrações diferentes de pectina cítrica:propilenoglicol:trietanolamina na enzima, a atividade enzimática expressa pela papaína foi estimada através do método espectrométrico Kunitz (1946). Dito método utiliza uma mistura reativa composta de 2 ml de 0,1 M de fosfato tampão pH=6; 1 ml_ de 1% de caseína (substrato) e 1 ml de amostra de extrato enzimático (papaína em pectina cítrica:propilenoglicol:trietanolamina); a mistura é incubada por 30 min a 37°C, quando esse período termina a reação é parada com 20% de ácido tricloroacético e é deixada para descansar por 20 minutos. Para separar os produtos da hidrólise enzimática, a mistura foi centrifugada a 3.500 rpm por 30 minutos em um instrumento Nuaire AWEL MF 20.

[113] Finalmente, o sofcrenadante foi separado e a absorbância peptídica equivalente a 1 pg por minuto de tirosina liberada foi obtida em 280 nm em um Espectrofotometro UV-VIS T60-UV PG Instruments (190-1100) tendo uma faixa de banda de 2 nm. Um coeficiente de extinção molar de 0.005 ml pg 1 cm foi usado.

[114] Os resultados obtidos são mostrados na Figura 1, onde pode ser visto que enzima papaína imobilizada em emulsão encapsulante neutra aumentou sua atividade em 30% com relação à enzima livre e, sem intenção de ser vinculada a qualquer teoria, esse resultado parece indicar que o suporte trabalha de alguma forma na conformação da atividade da enzima.

[115] Pelo uso de relação de concentração 8:8:0,72 expresso em % m/m para emulsão encapsulante neutra, uma atividade que aumenta mais que 55% foi obtida quando comparada à enzima em solução (ver Figura 1); esse foi o maior valor observado, e por essa razão, essa relação foi selecionada para a formulação da composição de acordo com a presente invenção pois mostrou a maior atividade. Maiores concentrações mostraram atividade reduzida, mesmo próximo à atividade da enzima livre e, novamente, sem intenção de vincular a qualquer teoria, isso pode ser devido ao impedimento estérico do sítio ativo da enzima e baixa taxa de difusão de substrato.

[116] 0,5% monooleato de polioxiteleno sorbitana 20 EO é adicionada à emulsão encapsulante selecionada antes da neutralização com trietanolamina a fim de aumentar seu poder molhante, assim à dispersão de papaína preparada de acordo com Exemplo 1 e o agente corante são também adicionados, obtendo-se então uma construção preferencial da composição em gel de acordo com a presente invenção.

Exemplo 3: Comparação de efetividade entre uma composição do estado da técnica e a composição da presente invenção.

[117] Um estudo comparativo entre géis de papaína foi realizado, nominalmente Papacaries Duo (gel A) versus a composição do Exemplo 2 (gel B) [118] Para esse fim, a eficácia clínica foi avaliada pela comparação de Papacaries Duo à composição de acordo com a presente invenção; os seguintes parâmetros foram avaliados: tempo de tratamento, grau de dor (escala Chipps), detector de cáries, tempo necessário na boca sem isolamento total, secagem a temperatura ambiente e suporte do operador dos géis A e B para eficácia subjetiva em desempenho geral. Estatisticamente, a eficácia clínica superior da composição da presente invenção (gel B) em relação a sua contraparte do estado da técnica (gel A) é provada.

[119] A presente investigação foi realizada com paciente escolhidos aleatoriamente. Foram 30 pacientes com idade entre 6 a 17, mais 10 adultos com idade entre 35 a 70, que eram pais dos primeiros, todos eles apresentando cáries dentárias, sem pulpites ou danos irreversíveis. Portanto, uma amostra global de 40 pacientes foi obtida.

[120] 50% dos pacientes selecionados submeteram-se a um tratamento químico-mecânico com Papacaries Duo, enquanto o resto do grupo que foi tratado com a composição da invenção a fim de avaliar: eficácia na remoção de cáries, sinais de dor, tempos de operação e comportamento com o detector de cáries.

Descrição de Materiais e Metodologia [121] O método empregado compreende remoção química seguida de remoção mecânica usando ferramentas manuais, e subsequente aplicação de detector de cáries para ter evidência clara do estado do ferimento. O preenchimento final é realizado com um cimento de ionômero de vidro.

[122] As seguintes composições foram usadas: Papacaries Duo (gel A) e a composição da invenção preparada de acordo com o Exemplo 2 (gel B) acima.

[123] Um detector de cáries Densell foi utilizado em ambas as aplicações.

[124] Os dentistas que realizaram as operações foram providos com duas seringas indicadas apenas como A e B, sem nenhuma outra identificação.

[125] Os resultados foram retornados na forma de uma Tabela onde o seguinte foi indicado: tempo de tratamento (minutos), grau de dor (escala Chipps), detector de cáries (+,-), tempo necessário (minutos) na boca sem isolamento total, secagem a temperatura ambiente (+,-), e suporte do operador (gel A ou gel B) para eficácia subjetiva na desempenho geral.

Análise resultante [126] Foi determinado que a composição de acordo com a presente invenção (gel B) precisou de menor tempo de operação na boca (ver Figura 2), aproximadamente 7,5 minutos em média.

[127] Quanto ao grau de dor, ambos se comportaram similarmente sem apresentar diferenças estatisticamente significativas, com uma pequena vantagem de 5% para a composição da presente invenção (ver Figuras 3 A e 3 B).

[128] Quanto à exposição ao detector de cáries, a composição da invenção mostrou maior eficiência em sua primeira aplicação (90% negativo), enquanto Papacaries Duo alcançou o mesmo nível de eficiência em sua segunda aplicação (92% negativo). Ver Figuras 4 A e 4 B para a primeira aplicação e Figuras 5 A e 5B para a segunda aplicação.

[129] A composição da invenção fica, em média, 1 minuto adicional na cavidade oral dos pacientes sem isolamento total. A reação para secagem é similar para ambas as composições (10 para Papacaries Duos, 8 para a presente composição). ■ [130] Eficácia subjetiva, medida pelo operador, é a seguinte: 70% dos dentistas interveniente nos testes preferiram a composição da presente invenção como material de trabalho enquanto 30% preferiram Papacaries Duo.

[131] Nenhum dos pacientes mostrou reações inflamatórias nos tecidos vizinhos à área de tratamento com ambos os produtos.

Conclusões [132] Pode ser concluído que, mesmo quando ambos os produtos preenchem o objetivo determinado quanto à remoção de tecido necrosado, pode ser clinicamente observado que a composição da invenção tem uma vantagem sobre Papacaries Duo a qual é diretamente atribuível devido aos componentes e a forma como a composição dental é preparada.

Exemplo 4: Verificação da estabilidade e atividade enzimática do exame da composição de gel dental quanto à temperatura.

[133] Amostras da composição produzida de acordo com o método descrito na presente invenção foram tomadas com o objetivo de análise da atividade enzimática residual a temperaturas diferentes: temperatura ambiente e uma temperatura maior selecionada como temperatura máxima na qual a composição deveria ser exposta durante armazenamento a temperatura ambiente no verão.

[134] Uma amostra (25°C) foi analisada à temperatura ambiente de 25°C e a outra Amostra (36°C) foi analisada a 36°C após um período de armazenamento de 48 horas nessa temperatura; os resultados para ambas as amostras são mostradas na Tabela acima.

[135] A atividade enzimática, longe de reduzir, aumentou aproximadamente em 5,6%. Portanto, pode ser concluído que a composição da presente invenção é aceitavelmente estável para ser comercializado e usado sem a necessidade de ser mantida sob condições de resfriamento.

Exemplos de aplicação [136] Os presentes Exemplos de Aplicação foram realizados por meio de uma técnica de restauração sem traumas; esse procedimento é baseado em escavação e remoção da cárie do dente usando apenas ferramentas manuais e então o preenchendo com o material apropriado. Os seguintes casos foram todos tratados com a dita técnica usando a composição de acordo com a presente invenção. Os resultados que são mostrados foram obtidos em pacientes de diferentes idades e dentistas com treinamento técnico mínimo a fim de mostrar a eficácia da composição da presente invenção.

[137] Cada aplicação da composição compreende um período de aproximadamente 1,5 minutos, durante o qual o gel está em contato com a peça dentária, com isolamento relativo com rolos de algodão, sem uso de ferramentas rotativas e sem uso de anestesia local.

Exemplos de Aplicação 1 [138] Paciente de 7 anos. Tratamento da peça 85 com uma aplicação da composição. Tempo de trabalho total: 11 minutos. O detector de cáries foi aplicado. Ver a sequência de tratamento da esquerda para a direita na Figura 6.

Exemplos de Aplicação 2 [139] Paciente de 7 anos. Tratamento da peça 46 com três aplicações da composição. Sem uso de turbina ou anestesia. Tempo de trabalho total: 7 minutos. Ver Figura 7, onde a segunda foto (na direita) mostra o produto proteolítico removido com uma colher.

Exemplos de Aplicação 3 [140] Paciente de 45 anos. Tratamento da peça 46 com duas aplicações da composição. Peça dentária com cáries no colo, sem usar ferramentas rotativas ou anestesia; uso de um isolamento relativo. Tempo de trabalho total: 10 minutos. Ver Figura 8, onde a segunda foto (na direita) mostra a condição saudável dos tecidos moles após o tratamento.

Exemplos de Aplicação 4 [141] Paciente de 7 anos com fobia. Tratamento da peça 65 com duas aplicações da composição. Peça dentária com cáries na superfície vestibular, enchimento IV tipo 2. Tempo de trabalho total: 6 minutos. Ver a sequência de tratamento da esquerda para a direita na Figura 9.

Exemplos de Aplicação 5 [142] Paciente de 7 anos submetido a seu primeiro tratamento dentário. Tratamento da peça 65 com duas aplicações da composição. Isolamento com rolos de algodão. Tempo de trabalho total: 8 minutos. Ver Figura 10, onde a segunda foto mostra dentina afetada residual com uma possibilidade de remineralização.

Exemplos de Aplicação 6 [143] Paciente de 35 anos com bruxismo e uma cárie no colo. Tratamento da peça 13 com três aplicações da composição. Tempo de trabalho total: 5 minutos. Ver Figura 11.

Exemplos de Aplicação 7 [144] Paciente de 8 anos. Tratamento da peça 53 com três aplicações da composição. Tempo de trabalho total: 6 minutos. Ver Figura 12.

Exemplos de Aplicação 8 [145] Paciente de 28 anos extremamente fóbico; a primeira vez a que se submete a um procedimento de preenchimento. Tratamento da peça 36 com três aplicações da composição. Não foram usadas ferramentas rotativas ou anestesia. Cavidade retentiva, economia de tecido dentário, superfície rugosa após tratamento na qual melhorou adesão. Tempo de trabalho total: 11 minutos. Ver Figura 13.

Exemplos de Aplicação 9 [146] Paciente de 6 anos submetido a sua primeira experiência de tratamento dentário. Tratamento da peça 64 com uma aplicação da composição. Tempo de trabalho total: 5 minutos. Ver Figura 14.

Exemplos de Aplicação 10 [147] Adolescente de 14 anos com crescimento rápido de cáries. Tratamento da peça 36 com duas aplicações da composição. Tempo de trabalho total: 12 minutos. Ver Figura 15.

Exemplos de Aplicação 11 [148] Paciente de 14 anos. Tratamento da peça 11 com três aplicações da composição. Remoção por grânulo. Tempo de trabalho total: 11 minutos. Ver Figura 16.

Exemplos de Aplicação 12 [149] Paciente de 80 anos. Tratamento da peça 43 com três aplicações da composição. Remoção por fio. Tempo de trabalho total: 13 minutos. Ver Figura 17.

Exemplos de Aplicação 13 [150] Paciente de 27 anos. Tratamento da peça 23 com duas aplicações da composição. Tempo de trabalho total: 10 minutos. Ver Figura 18.

Exemplos de Aplicação 14 [151] Paciente de 56 anos. Tratamento da peça 25 com três aplicações da composição. Remoção monobloco. Tempo de trabalho total: 12 minutos. Ver Figura 19.

Exemplos de Aplicação 15 [152] Paciente de 29 anos. Tratamento da peça 47 com três aplicações da composição. Amálgama infiltrado com ferimento cariado, regiões pigmentadas da dentina, aplicação de detector de cáries. Tempo de trabalho total: 12 minutos. Ver Figura 20.

REIVINDICAÇÕES

Claims (25)

1. Composição dental de papaína na forma de um gel para tratamento não traumático de cáries compreendendo papaína com uma atividade final de pelo menos 3.000 U/mg, caracterizada por a papaína ser bioencapsulada em uma mistura emulsificante não-iônica tampão pH=7 de Ci_4 poliolpectina-C2-6 alcanolamina, junto com agentes corantes, conservantes e solventes farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o tampão pH=7 ser selecionado a partir do grupo consistindo de: fosfato ácido de di-sódio ou de di-potássio (Na2HP04, K2HP04) / ácido cítrico (C6H80/), cloreto de sódio (NaCI)/ citrato de sódio(C6H507Na3. 2H20) / hidróxido de sódio(NaOH), fostato diácido de sódio ou de potássio (NaH2P04, KH2P04)/fosfato ácido de di-sódio ou de di-potássio (Na2HP04, K2HP04), tris-(hidroximetil)-aminometano (TRIS)/ácido clorídrico (HCI).

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o tampão pH=7 ser KH2P04/Na2HP04.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o poliol C3-6ser selecionado a partir do grupo constituído de: 1,2,3-propanotriol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenoglicol), 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,3-butenodiol, 2,3-butenodiol, 2,2-dimetil-1,3 propanodiol (neopentilglicol), eritritol, sorbitol, manitol, e suas misturas.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o poliol C3.6ser 1,2-propanodiol (propilenoglicol).

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a pectina ser pectina de bagaço de maçã ou pectina cítrica.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a pectina empregada ser pectina cítrica.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a alcanolamina C2-6 ser selecionada a partir do grupo constituído de monoetanolamina, dietanoumina, trietanolamina e suas misturas.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a alcanolamina C2-e ser trietanolamina.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o emulsificante não-iônico ser selecionado a partir do grupo consistindo de: estearato polioxietileno 8 (E-430); estearato polioxietileno 40 (E-431); monolaureato de polioxietileno sorbitana 20 (20 EO ou etoxilado com 20 unidades oxietileno), também conhecido como polisorbato 20 ou Tween 20 (E-432); monooleatano de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 80 ou Tween 80 (E-433); monopalmitato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 40 ou Tween 40(E-434); monoestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 60 ou Tween 60 (E-435); triestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 65 ou Tween 65 (E-436); e suas misturas.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o emulsificante não-iônico ser monooleato de polioxietileno sorbitana 20 (Tween 80).

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por compreender um agente corante farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupos consistindo de: azul de metila, azul de toluidina, verde de metila, verde de metileno, violeta de genciana, verde de malaquita, amarelo de metileno, e suas misturas.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o agente corante farmaceuticamente aceitável ser azul de toluidina.

14. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o conservante ser selecionado a partir do grupo consistindo de: metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e suas misturas.

15. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o conservante ser a mistura de metilparabeno e propilparabeno.

16. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a dita composição compreender papaína (30,000 U/mg) 10,00% m/m, pectina cítrica 8,00% m/m, propilenoglicol 8,00% m/m, trietanolamina (99%) 0,72% m/m, monooleato de polioxietileno sorbitana 20 EO (Tween 80) 0,50% m/m, KH2P04 0,0378% m/m, Na2HP04 0.1283%, azul de toluidina (1% m/m sol. aq.) 0.09% m/m, metilparabeno 0,10% m/m, propilparabeno 0,05% m/m, e água destilada 72,37% m/m.

17. Método de preparo da composição dental de papaína para tratamento não-traumático de cáries tal como descrito na reivindicação 1, caracterizado por 0 dito método compreender: a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, dos componentes de um tampão pH=7, um ou mais conservantes farmaceuticamente aceitáveis, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa para pH neutro (pH=7); b) umedecimer+c/molhagem da pectina durante agitação em um poliol C3-6, adicionando então 0 emulsificante não-iônico, e finalmente uma alcanolamina C2.6 até neutralização da acidez da pectina então formando uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e c) adição a emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

18. Método de preparo da composição dental de papaína para tratamento não-traumático de cáries de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por 0 dito método compreender: a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, de fosfato monobásico de potássio, fosfato diácido de sódio, metilparabeno, propilparabeno, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa até um pH neutro final (pH=7); b) molhagem da pectina cítrica em propilenoglicol durante agitação, adicionando monooleato de sorbitana, e finalmente trietanolamina até neutralização da acidez da pectina cítrica formando então uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

19. Método de acordo com as reivindicações 17 ou 18, caracterizado por o dito método compreender a etapa de adição, durante agitação do gel estável de dispersão de papaína, de um agente corante dissolvido em um solvente farmaceuticamente aceitável.

20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o agente corante ser azul de toluidina 1% m/m dissolvido em água destilada.

21. Método de acordo com as reivindicações 17 ou 18, caracterizado por a agitação na etapa a) ser realizada a 1.500 rpm.

22. Método de acordo com as reivindicações 17 ou 18, caracterizado por a agitação na etapa c) ser realizada entre 20 e 150 rpm.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, caracterizado por as faixas de relação de concentração de pectina cítrica/propilenoglicol/trietanolamina empregados no método variarem a partir de 4/4/0,36 até 10/10/0,90 expressos em % m/m, respectivamente.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por a relação de concentração de pectina cítrica/propilenoglicol/trietanolamina ser 8/8/0,72 expressa em % m/m.

25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 24, caracterizado por o dito método compreender a etapa de empacotamento do gel obtido em seringas multidoses.