BR102015001449B1

BR102015001449B1 - composição de gel dental de papaína para tratamento não traumático de cáries e método para seu preparo

Info

Publication number: BR102015001449B1
Application number: BR102015001449-0A
Authority: BR
Inventors: Maurício Dobboletta
Original assignee: Brix S.R.L.
Priority date: 2014-05-20
Filing date: 2015-01-22
Publication date: 2021-02-17
Also published as: BR102015001449B8; MX363200B; WO2015179463A1; US10137178B2; US20170100464A1; BR102015001449A2; AR096355A1; EP3145484B1; EP3145484A1; CN105078781B; MX2015000884A; EP3145484A4; CN105078781A

Abstract

Composição de gel dental de papaína é revelada para tratamento sem traumas de cáries a qual compreende papaína com uma atividade final de pelo menos 3.000 U/mg, caracterizado por a papaína ser bioencapsulada em uma mistura emulsificante não-iônica tampão pH=7 de C3-6 poliolpectina-C2-6 alcanolamina, junto com agentes corantes, conservantes e solventes farmaceuticamente aceitáveis. Um método de preparação da dita composição de papaína é também revelado.

Description

COMPOSIÇÃO DE GEL DENTAL DE PAPAÍNA PARA TRATAMENTO NÃO TRAUMÁTICO DE CÁRIES E MÉTODO PARA SEU PREPARO

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção está relacionada com o tratamento não traumático de cáries, particularmente com uma composição química para uso manual para o amolecimento da dentina cariada nos dentes.

FUNDAMENTO DO ESTADO DA TÉCNICA

[002] De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), 90% da população sofrem com cáries dentárias e 80% prefere não ir à clinica do dentista por terem receio da anestesia local e do som produzido pela turbina (broca), enquanto descrevem a técnica como negativa e com um elevado grau de rejeição, já que eles consideram barulho, vibração e pressão como obstáculos para uma reabilitação dental abrangente.

[003] A técnica de remoção manual do tecido cariado surge como uma alternativa que oferece maior conforto aos pacientes de todas as idades. Após executar algumas pesquisas na literatura e casos clínicos relacionados ao assunto, a ação de uma enzima específica que atua sinergicamente na remoção manual seletiva do tecido cariado é surpreendente, pois melhora a técnica e a torna mais amena para ambos: o paciente e o dentista.

[004] Desde os anos 70, diversos pesquisadores têm sugerido diferentes fórmulas de composição para a remoção de cáries dentárias, baseados no princípio da máxima preservação da estrutura dental saudável.

[005] Em 1975, Habib et al. (Habib C.M., Kronman J., Goldman M., A chemical evaluation of collagen and hydroxyproline alter treatment with GK-101(N-chloroglycine). Pharmacol. Ther. Dent., v.2, 209-215, 1975) iniciaram essa metodologia pelo uso de 5% de hipoclorito de sódio tendo um efeito proteolítico não-específico que removeu o tecido dentário cariado. Porém, esse era um agente tóxico, irritante para os tecidos bucais e, por essa razão, uma solução foi proposta que envolvia adição de glicina, cloreto de sódio e hidróxido de sódio a 5% de hipoclorito de sódio com o propósito de solucionar tal inconveniente. A fórmula modificada ficou conhecida como GK-101 e consistia de N-monocloroglicina (Goldman M., Kronman J. H.; A preliminary report on a chemomechanical means of removing caries. J. Am. Dent. Assoc. 1976; 93(6):1149-53). Mesmo que isso tenha tornado o processo muito mais efetivo que o hipoclorito sozinho, ele foi mais lento para remover o tecido cariado. Além disso, esse processo não inclui materiais adesivos para fazer preenchimentos, e portanto o uso de brocas foi ainda necessário para moldar as cavidades.

[006] Para a fórmula compreendendo a N-monocloroglicina, foi adicionado ácido aminobutírico, obtendo-se então uma composição comercializada com o nome Caridex (Schutzbank S.G., Galaini J., Kronman J.H., Goldman M., Clarke R. E. A. A Comparative in vitro study of the effect of GK-101 and GK 101E in caries removal. J. Dent. Res. 1978; 57:861-864). Mesmo quando é mais efetiva na ruptura do colágeno da dentina das cáries, Caridex tem algumas restrições clínicas, dentre as quais podemos mencionar: tem custos maiores, requer um grande reservatório com uma bomba, requer grandes quantidades de solução, apresenta diversos problemas durante aquecimento e tem uma curta vida de prateleira (Beeley J. A., Yip H. K., Stevenson A.G. Remoção químico-mecânica de cáries: uma revisão das técnicas e últimos desenvolvimentos. Br. Dent. J. 2000; 188:427-430).

[007] A fim de tornar isso mais efetivo e mais fácil de manusear, esse gel Caridex evoluiu para o sistema Carisolv, que compreende dois agentes: um gel a base de caboximetilcelulose com uma solução de três aminoácidos diferentes: lisina, leucina e ácido glutâmico; o segundo componente é uma solução de hipoclorito de sódio a 0,5%. Apesar das vantagens que são obtidas, como são preservação do tecido dentário saudável e redução do uso de ferramentas rotativas (Ericson D., Zimmerman M., Raber H., Gotrik B., Bornstein R., Thorell J.; Clinical evaluation of efficacy and safety of a new method for chemomechanical removal of caries. Caries Res. 1999; 33: 171--177), o uso de Carisolv não poderia ser sistematizado, limitando então sua aplicação a uma pequena parte da população devido às dificuldades de uso tais como a necessidade de treinamento intensivo e registros profissionais e a necessidade de ferramentas específicas, o que aumentam o custo dessa solução.

[008] Com o objetivo de globalizar o uso de sistema químico-mecânico para remoção de cáries dentárias, um produto tipo gel foi lançado no mercado em 2003, cujo principal componente é papaína, uma enzima obtida a partir da papaia, similar a pepsina humana.

[009] Foi criado no Brasil por duas pesquisadoras, Dr. Sandra Kalil Bussadori, Dentista Pediátrica, Professora das Universidades de São Paulo e Metropolitana de Santos e Dr. Márcia Bouças Miziara, da empresa farmacêutica Fórmula & Ação Farmácia, e foi dado o nome comercial de Papacarie.

[010] Papacarie compreende de papaína como princípio ativo, cloramina T, caboximetilcelulose, cloreto de sódio, metilparabeno, hidróxido de sódio, colorantes e quantidade suficiente de água destilada para completar a formulação (WO2005020946A1), a qual foi melhorada depois com um gel composto por papaína, cloramina T, pectina, polietilenoglicol, propilenoglicol e agentes corantes (WO2014016644A1).

[011] Papaína é extraída a partir do látex de folhas e frutas de papaia verde adulta, Carica Papaya, que cresce em países tropicais como Brasil, Índia, Ceilão, África do Sul e Havaí.

[012] Essa é uma enzima proteolítica contendo propriedades bactericida, bacteriostática e anti-inflamatória, atuando exclusivamente no tecido dentário morto desde que não contenha antiprotease plasmática a1-antitripsina que inibe a ação proteolítica da papaína. Por causa disso, o amolecimento do tecido morto ocorre, então fragmentando as fibras de colágeno que são parcialmente degradadas, enquanto o tecido saudável é preservado já que não é desmineralizado e não tem quaisquer fibras de colágeno expostas.

[013] Outro componente usado na formulação de Papacarie é cloramina. Ele é composto por cloreto e amônia que tem propriedades bactericida e desinfetante usados para irrigação do canal radicular. Esse é uma amolecedor químico adicional da dentina cariada, para que a estrutura secundária e/ou quaternária do colágeno seja afetada porque as ligações de hidrogênio são quebradas, o que torna a remoção do tecido cariado mais fácil. Quando verificado o efeito da cloramina pelo uso de microscopia eletrônica de varredura e microdureza Vickers, foi observado que o uso de cloramina resultou em túbulos dentários abertos na camada externa da dentina cariada.

[014] Cloramina é um componente que é geralmente perigoso para saúde humana. Alguns minutos depois da injeção de cloramina uma pessoa pode sofrer de náuseas, cianose, colapso circulatório, espuma na boca e falha respiratória. Cloramina em recipientes de água tem causado metemoglobinemia e hemólise em pacientes submetidos à diálise. Também foi causado broncoespasmos quando inalado.

[015] Devido a cada um de seus componentes, Papacarie obtém uma ação sinérgica que torna a remoção das cáries mais fácil com propriedades altamente antimicrobianas e sem uso de ferramentas dentárias especiais.

[016] Suas maiores vantagens são aquelas que requerem menor pressão manual, causam menor cansaço para o profissional interventor e menor sensibilidade em favor do paciente.

[017] Esse gel é especialmente recomendado para as seguintes situações: lesões profundas de cárie assintomáticas reduzindo o risco de exposição da polpa em crianças pequenas, crianças, adolescentes e/ou adultos com fobia ou pacientes com necessidades especiais; remoção de cáries na raiz; tratamento químico-mecânico mais fácil da superfície da raiz em periodontologia, realização da remoção de cálculos dentários ou tártaro e isolamento da raiz mais fácil; e uso na saúde pública devido a seu custo acessível.

[018] Não são mencionadas contraindicações. Inúmeros estudos têm mostrado que não há irritação devido ao contato direto do gel com os tecidos orais. Porém, há certas circunstâncias nas quais Papacarie não deve ser aplicada: quando há sintomas consistentes com processos infecciosos crônicos tais como fístulas, dor espontânea ou dor a percussão, em pacientes com doenças sistêmicas que possam alterar a resposta do sistema imunológico do paciente como diabetes, discrasia sanguínea, etc.

[019] Esse produto deve ser mantido sob refrigeração adequada e deve ser removida do refrigerador por quinze minutos antes de usar a fim de utilizar em temperatura ambiente.

[020] Outro gel a base de papaína e pectina é descrito no Pedido de Patente AR n° P20120101629, publicado como AR085779A1. Reivindicação 1 desse documento é dirigida a uma formulação químico-dentária que remove o tecido cariado, para um processo de fabricação e modo de aplicação do mesmo para cáries dentárias ou remoção de tecidos cariados; caracterizado por compreender: entre 2 e 6% de uma enzima proteolítica, preferencialmente 30.000U/mg de papaína, entre 0,2 e 1% de um antifúngico, preferencialmente Cloramina T; entre 0,1 e 0,3% de um agente corante antimicrobiano, preferencialmente Azul de Toluidina; todos componentes acima mencionados suportados por um agente estabilizante, preferencialmente pectina cítrica, desde 3 até 6%, em água deionizada, e ajuste do pH 5/7 com uma solução de trietanolamina diluída em água deionizada.

[021] Por isso, de acordo com o atual estado da técnica relacionado aos sistemas papaína-pectina, os valores máximos obtidos para géis de papaína estão entre 600 a 1.800 U/mg (ver Pedido de Patente AR085779A1) e nos sistemas papaína-propilenoglicol-polietilenoglicol os valores máximos obtidos são aproximadamente 600U/mg (ver WO2014016644A1).

[022] Consequentemente, quando avaliadas as vantagens e desvantagens de todos os sistemas acima mencionados, a conclusão é que á recomendável ter um gel enzimático a base de papaína reformulado pela melhoria de meios carregadores para essa enzima, um que seja muito mais estável e tenha um maior poder de ação tanto para cáries agudas como crônicas, um que também tenha ação cronologicamente melhorada, sem a necessidade de ferramentas específicas e evitando usar produtos potencialmente tóxicos.

RESUMO DA INVENÇÃO

[023] A presente invenção revela uma composição química de gel dental para aplicação manual, o objetivo do qual é amolecer a dentina cariada em peças dentárias para subsequente remoção manual com ferramentas, sem recorrer a métodos tradicionais com broca.

[024] Com isso, o objeto da presente invenção é uma composição dentária de papaína na forma de um gel para tratamento sem traumas de cáries que compreende papaína tendo uma atividade final de pelo menos 3.000 U/mg, caracterizado por a papaína ser bioencapsulada com uma mistura emulsificante tampão pH=7 de C3-6 poliolpectina-C2-6 alcanolamina não-iônica, junto com agentes corantes, conservantes e solventes farmaceuticamente aceitáveis.

[025] Preferencialmente, o tampão pH=7 é selecionado a partir de fosfato ácido di-sódico ou de di-potássio (Na2HPO4, K2HPO4) / ácido cítrico (C6H8O7), cloreto de sódio (NaCl) / citrato de sódio (C6H5O7Na3.2H2O) / hidróxido de sódio (NaOH), fostato diácido de sódio ou de potássio (NaH2PO4, KH2PO4)/ fostato diácido de di-sódio ou de di-potássio(Na2HPO4, K2HPO4), tris-hidroximetil-aminometano (TRIS)/ ácido clorídrico(HCI).

[026] Mais preferencialmente, tampão pH=7 é tampão KH2PO4/Na2HPO4.

[027] Preferencialmente, pectina é pectina de bagaço de maçã (núcleo ou casca) ou pectina cítrica.

[028] Mais preferencialmente, a pectina usada é pectina cítrica.

[029] Também preferencialmente, o poliol C3-6 é selecionado a partir de 1,2,3-propanotriol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenoglicol), 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,3-butenodiol, 2,3-butenodiol, 2,2-dimetil-1,3 propanodiol (neopentilglicol), eritritol, sorbitol, manitol, e suas misturas.

[030] Mais preferencialmente, o poliol C3-6 é 1,2-propanodiol (propilenoglicol).

[031] Também preferencialmente, a alcanolamina C2-6 pode ser monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, e suas misturas.

[032] Mais preferencialmente, a alcanolamina C2-6 é trietanolamina.

[033] Preferencialmente, o emulsificante não-iônico é selecionado a partir do grupo constituído de estearato polioxietileno 8 (E-430); estearato polioxietileno 40 (E-431); monolaureato de polioxietileno sorbitana 20 (20 EO ou etoxilado com 20 unidades oxietileno), também conhecido como polisorbato 20 ou Tween 20 (E-432); monooleatano de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 80 ou Tween 80 (E-433); monopalmitato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 40 ou Tween 40(E-434); monoestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 60 ou Tween 60 (E-435); triestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 65 ou Tween 65 (E-436); e suas misturas.

[034] Mais preferencialmente, o emulsificante não-iônico é monooleato de polioxietileno sorbitana 20 (polisorbato 80 ou Tween 80).

[035] Adicionalmente, a composição contém ainda uma agente corante farmaceuticamente aceitável selecionado a partir de azul de metileno, azul de toluidina, verde de metila, verde de metileno, violeta de genciana, verde de malaquita, amarelo de metileno, e suas misturas.

[036] Preferencialmente, o agente corante farmaceuticamente aceitável é azul de toluidina.

[037] Preferencialmente, o conservante é selecionado a partir de metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e suas misturas.

[038] Mais preferencialmente, a composição compreende de papaína (30,000 U/mg) 10,00% m/m, pectina cítrica 8,00% m/m, propilenoglicol 8,00% m/m, trietanolamina (99%) 0,72% m/m, TW80 (monooleato de polioxietileno sorbitana 20 EO) 0,50% m/m, KH2PO4 0,0378% m/m, Na2HPO4 0,1283%, azul de toluidina (1% m/m sol. aq.) 0,09% m/m, metilparabeno 0,10% m/m, propilparabeno 0,05% m/m, e água destilada 72,37% m/m.

[039] Um método de preparo da composição de papaína para tratamento não-traumático de cáries descrito acima é também proposto o qual compreende:

a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1,500 rpm, dos componentes tampão pH=7, um ou mais conservantes farmaceuticamente aceitáveis, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa para pH neutro (pH=7);
b) umedecimento/molhagem da pectina em um poliol C3-6, durante agitação, adicionando então o emulsificante não-iônico, e finalmente uma alcanolamina C2-6 até neutralização da acidez da pectina formando então uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e
c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

[040] Preferencialmente, o método descrito compreende:

a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, de fosfato monobásico de potássio, fosfato diácido de sódio, metilparabeno, propilparabeno, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa para pH neutro (pH=7), obtendo então uma dispersão tampão;
b) umedecimento da pectina cítrica em propilenoglicol pela adição de monooleato de sorbitana durante a agitação, e finalmente trietanolamina até neutralização da acidez da pectina cítrica formando então uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e
c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

[041] Preferencialmente, esse método compreende a etapa de adição, durante agitação, de um agente corante dissolvido em um solvente farmaceuticamente aceitável ao gel estável da dispersão de papaína.

[042] Preferencialmente, o agente corante é azul de toluidina 1% m/m dissolvido em água destilada.

[043] Preferencialmente, a agitação na etapa c) é realizada entre 20 e 150 rpm.

[044] Preferencialmente, as faixas de relação de concentração de pectina cítrica/propilenoglicol/trietanolamina a partir de 4/4/0,36 a 10/10/0,90 expressos em % m/m, respectivamente.

[045] Mais preferencialmente, a relação de concentração de pectina cítrica/propilenoglicol/trietanolamina é 8/8/0,72 expressas em % m/m.

[046] Adicionalmente, o método compreende a etapa de empacotamento do gel obtido em seringas multi-doses.

BREVE DESCRICÃO DAS FIGURAS

[047] Figura 1 mostra um gráfico da atividade da enzima de papaína imobilizada na emulsão encapsulante tampão em relações de concentração diferentes de pectina cítrica/propilenoglicol/trietanolamina de acordo com o Exemplo 2.

[048] Figura 2 mostra um gráfico comparativo do tempo determinado em minutos de trabalho na cavidade oral para Géis A e B no Exemplo 3.

[049] Figuras 3 A e 3 B mostram gráficos de pizza da distribuição dos resultados do grau de dor de acordo com a escala Chipps para Géis A e B, respectivamente.

[050] Figuras 4 A e 4 B mostram gráficos de pizza da distribuição da distribuição dos resultados para exposição ao detector de cáries após a primeira aplicação para Géis A e B, respectivamente.

[051] Figuras 5 A e 5 B mostram gráficos de pizza da distribuição da distribuição dos resultados para exposição ao detector de cáries após a segunda aplicação para Géis A e B, respectivamente.

[052] Figura 6 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 1.

[053] Figura 7 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 2.

[054] Figura 8 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 3.

[055] Figura 9 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 4.

[056] Figura 10 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 5.

[057] Figura 11 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 6.

[058] Figura 12 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 7.

[059] Figura 13 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 8.

[060] Figura 14 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 9.

[061] Figura 15 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 10.

[062] Figura 16 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 11.

[063] Figura 17 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 12.

[064] Figura 18 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 13.

[065] Figura 19 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 14.

[066] Figura 20 mostra uma série de fotografias correspondentes ao Exemplo de Aplicação 15.

DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[067] Com isso, a fim de resolver questões do estado da técnica, uma composição de gel de papaína tópica é proposta para uso dentário, a qual é recomendada para remoção de tecido dentário cariado morto em peças dentárias.

[068] Assim, o gel apresentado aqui é à base de papaína como único componente que o difere daqueles produtos já conhecidos porque seu princípio ativo, a enzima de papaína, está em forma de uma dispersão com um conteúdo ativo de pelo menos 3.000 U/mg e está retido em uma emulsão encapsulante tampão (EET) como agente encapsulante, umectante e estabilizante, o qual imobiliza e confere estabilidade; isso aumenta exponencialmente a atividade enzimática do produto final durante o tempo de armazenamento.

[069] Consequentemente, uma maior efetividade proteolítica é alcançada para remover as fibras de colágeno do tecido cariado; o princípio ativo é menos dissolvido pelos fluídos orais, uma maior resistência ao armazenamento é alcançada mesmo sob condições desfavoráveis sem a necessidade de refrigeração, e também um maior poder antibactericida e antifúngico com poder antisséptico aumentado ao nível do tecido. Além disso, esse gel não contém cloramina em sua formulação, o que melhora suas características de segurança toxicológica.

[070] O agente ativo é papaína, uma protease vegetal, a qual é usada para remover o tecido necrosado das lesões de pele na presença de agente encapsulante, como um biopolímero, o que o torna estável.

[071] Pectina é um polissacarídeo, uma macromolécula de alto peso molecular, o qual é um dos componentes principais da membrana celular das plantas, responsável pela textura característica das plantas. Pectinas são vastamente usadas nas indústrias alimentícia, farmacêutica e cosmética, principalmente como agentes espessantes e estabilizantes.

[072] De acordo com a presente invenção, composições com valores de pelo menos 3.000 U/mg têm sido obtidas, o que excede significativamente os níveis obtidos nas técnicas atuais.

[073] A fim de atingir esse resultado inesperado, o trabalho foi baseado em um sistema de bio-encapsulação da papaína pela sua dispersão em um sistema constituído de emulsificante não-iônico tampão pH=67 de C3-6 poliol-pectina- C2-6 alcanolamina.

[074] Uma construção preferencial da presente invenção é uma composição dentária de papaína na forma de um gel para tratamento sem traumas de cáries que compreende papaína com uma atividade final de pelo menos 3.000 U/mg, caracterizado por a papaína ser bioencapsulada com uma mistura emulsificante não-iônico tampão pH=7 de C3-6 poliolpectina-C2-6 alcanolamina, junto com agentes corantes, conservantes e solventes farmaceuticamente aceitáveis.

[075] De acordo com a presente invenção, a pectina empregada à bio-encapsulação da papaína pode ser pectina a partir de bagaço de maçã (núcleo e casca) ou pectina cítrica. Mais preferencialmente, pectina cítrica é usada para a composição do gel da presente invenção.

[076] Preferencialmente, o tampão pH=7 é selecionado a partir de fosfato ácido de di-sódico ou de di-potássio (Na2HPO4, K2HPO4) / ácido cítrico (C6H8O7), cloreto de sódio (NaCl) / citrato de sódio (C6H5O7Na3.2H2O) / hidróxido de sódio (NaOH), fostato diácido de sódio ou de potássio (NaH2PO4, KH2PO4)/ fostato diácido de di-sódio ou de di-potássio(Na2HPO4, K2HPO4), tris-hidroximetil-aminometano (TRIS)/ ácido clorídrico(HCI).

[077] O tampão pH=7 empregado na composição da invenção é fosfato diácido de potássio (KH2PO4)/fosfato ácido de sódio (Na2HPO4) tampão.

[078] Além disso, também preferencialmente, o C3-6 poliol usado na composição dental da invenção é 1,2,3-propanotriol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenoglicol), 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,3-butenodiol, 2,3-butenodiol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (neopentilglicol), eritritol, sorbitol, manitol.

[079] Mais preferencialmente, o poliol C3-6 empregado é 1,2-propanodiol (propilenoglicol).

[080] Propilenoglicol, ou propano-1,2-diol, é um composto orgânico, um álcool, ou, para ser mais específico, um diol, que é incolor, inodoro e insípido. Ele é um líquido claro, viscoso, que é higroscópico e miscível com água, acetona e clorofórmio. Ele é obtido pela hidratação de óxido de propileno.

[081] O American Food and Drug Administration (FDA) determinou que o propilenoglicol é Generally Recognized as Safe (GRAS) para uso em alimento, cosmético e medicinal. Propilenoglicol metaboliza em ácido lático, uma reação naturalmente ocorre em músculos ativos.

[082] Pelo uso desse composto, o gel permanece estável mesmo se seu recipiente for aberto sem que a seringa aplicadora fique seca ou obstruída.

[083] Por outro lado, o C2-6 alcanolamina usada na composição de acordo com a presente invenção para neutralizar o pH ácido pode ser monoetanolamina, dietanolamina ou trietanolamina. Preferencialmente, a alcanolamina C2-6 usada é trietanolamina.

[084] Trietanolamina é um composto orgânico composto principalmente de uma amina terciária e três grupos hidroxila com a fórmula química geral C6H15NO3. Como outras aminas, funções trietanolamina como uma base química fraca devido aos pares eletrônicos disponíveis no átomo de nitrogênio.

[085] Ele aparenta como um líquido viscoso apesar de poder ser sólido quando não puro, dependendo da temperatura; ele é claro, de amarelo pálido a incolor, não muito higroscópico e volátil, completamente solúvel em água e miscível com a maioria dos solventes orgânicos contendo oxigênio. Ele tem um pouco de odor de amônia.

[086] Esse químico é usado para ajuste de pH em preparações cosmética, higiênica e de limpeza. Dentre os produtos cosméticos e higiênicos podemos incluir loções para pele, géis para olhos, umectantes, xampus, espuma de barbear, etc.

[087] Um emulsificante não-iônico é também usado em uma construção preferencial da composição da invenção, que é selecionado a partir do grupo consistindo de: estearato polioxietileno 8 (E-430); estearato polioxietileno 40 (E- 431) ; monolaureato de polioxietileno sorbitana 20 (20 EO ou etoxilado com 20 unidades oxietileno), também conhecido como polisorbato 20 ou Tween 20 (E- 432) ; monooleatano de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 80 ou Tween 80 (E-433); monopalmitato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 40 ou Tween 40(E-434); monoestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 60 ou Tween 60 (E-435); triestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 65 ou Tween 65 (E-436); e suas misturas.

[088] Particularmente, de acordo com um construção preferencial da composição da invenção, monooleato de polioxietileno sorbitana 20 (Tween 80) é usado como um emulsificante não-iônico.

[089] Ele é um aditivo usado na indústria alimentícia que atua como um emulsificante não-iônico detergente lipofílico e dissolvente de gordura. Ele foi aprovado pela Comunidade Europeia para uso em Alimento e é identificado como Emulsificante 433 (E-433).

[090] A composição de acordo com a invenção ainda compreende um agente corante farmaceuticamente aceitável.

[091] Dito agente corante farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de azul de metila, azul de toluidina, verde de metila, verde de metileno, violeta de genciana, verde de malaquita, amarelo de metileno, e suas misturas.

[092] Particularmente, o agente corante farmaceuticamente aceitável usado na composição da invenção é azul de toluidina.

[093] Azul de toluidina é um agente corante que também atua como um poderoso agente antimicrobiano pela auto-fixação na membrana bacteriana, sendo um agente fotossensibilizante não-tóxico porque a maioria das bactérias orais não absorve luz visível.

[094] Finalmente, o conservante usado na composição do gel é selecionado a partir do grupo consistindo de metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e suas misturas. Preferencialmente, em uma construção preferencial da composição, uma combinação de metilparabeno e propilparabeno é usada.

[095] Uma composição preferencial da composição compreende de papaína (30,000 U/mg) 10,00% m/m, pectina cítrica 8,00% m/m, propilenoglicol 8,00% m/m, trietanolamina (99%) 0,72% m/m, monooleato de polioxietileno sorbitana 20 EO (Tween 80) 0,50% m/m, KH2PO4 0,0378% m/m, Na2HPO4 0,1283%, azul de toluidina (1% m/m sol. aq.) 0,09% m/m, metilparabeno 0,10% m/m, propilparabeno 0,05% m/m, e água destilada 72,37% m/m.

[096] Os ingredientes secundários usados são também usados na indústria alimentícia, o que garante segurança toxicológica.

[097] Esse é outro objeto da presente invenção para fornecer um método de preparação da composição de papaína para tratamento não-traumático de cáries como descrito acima que compreende:

a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, os componentes de um tampão pH=7, um ou mais conservantes farmaceuticamente aceitáveis, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa para pH neutro (pH=7);
b) umedecimento/molhagem da pectina durante agitação em um poliol C3-6, então adicionando o emulsificante não-iônico, e finalmente uma alcanolamina C2-6 até neutralização da acidez da pectina então formando uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e
c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

[098] O método descrito compreende preferencialmente:

a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, fosfato monobásico de potássio, fosfato diácido de sódio, metilparabeno, propilparabeno, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa até um pH neutro final (pH=7);
b) molhagem da pectina cítrica em propilenoglicol durante agitação, adicionando monooleato de sorbitana, e finalmente trietanolamina até neutralização da acidez da pectina cítrica formando então uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e
c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.

[099] Esse método compreende ainda a etapa de adição, durante agitação, de um agente corante dissolvido em um solvente farmaceuticamente aceitável ao gel estável da dispersão de papaína.

Claims

Composição dental de papaína na forma de um gel para tratamento não traumático de cáries compreendendo papaína com uma atividade final de pelo menos 3.000 U/mg, caracterizada por a papaína ser bioencapsulada em uma mistura emulsificante não-iônica tampão pH=7 de C3-6 poliolpectina-C2-6 alcanolamina, junto com agentes corantes, conservantes e solventes farmaceuticamente aceitáveis.
Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o tampão pH=7 ser selecionado a partir do grupo consistindo de: fosfato ácido de di-sódio ou di-potássio (Na2HPO4, K2HPO4) / ácido cítrico (C6H8O7), cloreto de sódio (NaCl)/ citrato de sódio(C6H5O7Na3 2H2O) / hidróxido de sódio (NaOH), fostato diácido de sódio ou de potássio (NaH2PO4, KH2PO4)/fosfato ácido de di-sódio ou di-potássio (Na2HPO4, K2HPO4), tris-(hidroximetil)-aminometano (TRIS)/ácido clorídrico (HCI).
Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o tampão pH=7 ser KH2PO4/Na2HPO4.
Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o poliol C3-6 ser selecionado a partir do grupo constituído de: 1,2,3-propanotriol (glicerina), 1,2-propanodiol (propilenoglicol), 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol, 1,3-butenodiol, 2,3-butenodiol, 2,2-dimetil-1,3 propanodiol (neopentilglicol), eritritol, sorbitol, manitol, e suas misturas.
Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o poliol C3-6 ser 1,2-propanodiol (propilenoglicol).
Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a pectina ser pectina de bagaço de maçã ou pectina cítrica.
Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a pectina empregada ser pectina cítrica.
Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a alcanolamina C2-6 ser selecionada a partir do grupo constituído de monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina e suas misturas.
Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a alcanolamina C2-6 ser trietanolamina.
Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o emulsificante não-iônico ser selecionado a partir do grupo consistindo de: estearato polioxietileno 8 (E-430); estearato polioxietileno 40 (E-431); monolaureato de polioxietileno sorbitana 20 (20 EO ou etoxilado com 20 unidades oxietileno), também conhecido como polisorbato 20 ou Tween 20 (E-432); monooleatano de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 80 ou Tween 80 (E-433); monopalmitato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 40 ou Tween 40(E-434); monoestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 60 ou Tween 60 (E-435); triestearato de polioxietileno sorbitana 20, polisorbato 65 ou Tween 65 (E-436); e suas misturas.
Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o emulsificante não-iônico ser monooleato de polioxietileno sorbitana 20 (Tween 80).
Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda um agente corante farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo consistindo de: azul de metila, azul de toluidina, verde de metila, verde de metileno, violeta de genciana, verde de malaquita, amarelo de metileno, e suas misturas.
Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o agente corante farmaceuticamente aceitável ser azul de toluidina.
Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por o conservante ser selecionado a partir do grupo consistindo de: metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e suas misturas.
Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por o conservante ser a mistura de metilparabeno e propilparabeno.
Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda papaína (30,000 U/mg) 10,00% m/m, pectina cítrica 8,00% m/m, propilenoglicol 8,00% m/m, trietanolamina (99%) 0,72% m/m, monooleato de polioxietileno sorbitana 20 EO (Tween 80) 0,50% m/m, KH2PO4 0,0378% m/m, Na2HPO4 0.1283%, azul de toluidina (1% m/m sol. aq.) 0.09% m/m, metilparabeno 0,10% m/m, propilparabeno 0,05% m/m, e água destilada 72,37% m/m.
Método de preparo da composição dental de papaína para tratamento não-traumático de cáries, caracterizado por o dito método compreender:
- a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm, dos componentes de um tampão pH=7, um ou mais conservantes farmaceuticamente aceitáveis, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa para pH neutro (pH=7);
- b) umedecimento/molhagem da pectina durante agitação em um poliol C3-6, adicionando então o emulsificante não-iônico, e finalmente uma alcanolamina C2-6 até neutralização da acidez da pectina então formando uma emulsão encapsulante neutra (pH=7); e
- c) adição a emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína.
Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por compreender ainda a etapa de adição, durante agitação do gel estável de dispersão de papaína, de um agente corante dissolvido em um solvente farmaceuticamente aceitável.
Método de acordo com a reivindicação 17 , caracterizado por a agitação na etapa c) ser realizada entre 20 e 150 rpm.
Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por as faixas de relação de concentração de pectina / poliol C3-6/ alcanolamina C2-6 empregados no método variarem a partir de 4/4/0,36 até 10/10/0,90 expressos em % m/m, respectivamente.
Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por a relação de concentração de pectina / poliol C3-6/ alcanolamina C2-6 ser 8/8/0,72 expressa em % m/m.
Método de acordo com a reivindicação 17 , caracterizado por compreender a etapa de empacotamento do gel obtido em seringas multidoses.
Método de acordo com a reivindicação 17 , caracterizado por compreender ainda:
- a) adição à água destilada, durante agitação a aproximadamente 1.500 rpm de fosfato monobásico de potássio, fosfato diácido de sódio, metilparabeno, propilparabeno, e finalmente 30.000 U/mg de papaína até dispersão completa em um pH neutro final (pH=7);
- b) molhagem da pectina cítrica em propilenoglicol durante agitação, adicionando monooleato de polioxietileno sorbitana 20 (Tween 80), e finalmente trietanolamina até neutralização da acidez da pectina cítrica formando então uma emulsão encapsulante neutra (pH=7), em que as faixas de relação de concentração de pectina cítrica/propilenoglicol/trietanolamina empregados no método variarem a partir de 4/4/0,36 até 10/10/0,90 expressos em % m/m, respectivamente;
- c) adição da emulsão encapsulante neutra da etapa b) à dispersão obtida na etapa a) sob baixa velocidade de agitação entre 20 e 150 rpm para obter uma emulsão encapsulante tampão (EET), na forma de um gel estável da dispersão de papaína;
- d) adição, durante agitação do gel estável de dispersão de papaína, de um agente corante, azul de toluidina, dissolvido em um solvente farmaceuticamente aceitável; e
- e) empacotamento do gel obtido em seringas multidoses.
Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por o agente corante azul de toluidina ser adicionado como uma solução de 1% m/m dissolvido em água destilada.