ES2326640T3 - Sistema terapeutico percutaneo que contiene hormonas con un deposito de principio activo a base de copolimero de vinil acetato-vinil pirrolidona con cohesion mejorada. - Google Patents
Sistema terapeutico percutaneo que contiene hormonas con un deposito de principio activo a base de copolimero de vinil acetato-vinil pirrolidona con cohesion mejorada. Download PDFInfo
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Abstract
Sistema terapéutico percutáneo en forma de parche para la administración controlada de estrógeno y/o gestágenos a la piel humana o animal, en el que el sistema presenta una capa posterior, un depósito que contiene principio activo, unido a la misma, de una o más capas, y una capa protectora que se puede volver a separar, caracterizado porque el depósito con principio activo contiene copolímero de vinil pirrolidona-vinil acetato y sustancias que mejoran la cohesión, las cuales se eligen dentro del grupo formado por polietileno, polipropileno, sales de copolímeros del etileno-ácido metacrílico, poliestirol, polibuteno, poliiso butileno, polímeros en bloque de estirol-butadieno-estirol, policloruro de vinilo, policloruro de vinilideno, poliuretano, poliamida, polisulfona, polivinil acetato, polivinil alcohol, polietileno glicol, polioxi etileno, polivinil butiral y copolímeros de etileno-vinil acetato.
Description
Sistema terapéutico percutáneo que contiene
hormonas con un depósito de principio activo a base de copolímero de
vinil acetato-vinil pirrolidona con cohesión
mejorada.
La presente invención se refiere a sistemas
terapéuticos percutáneos (TTS) en forma de parche para la emisión
controlada de hormonas esteroides sexuales a la piel humana o
animal. Se pueden utilizar para fines terapéuticos y profilácticos
y también como medios para la contracepción.
El estradiol, la estrona (estrógeno) y la
progesterona (gestágeno) son las hormonas sexuales femeninas
naturales. Las hormonas sexuales sirven para conformar las
características primarias y secundarias. Influyen en el crecimiento
y la estructura física así como en la economía hídrica y de los
minerales. Además, las hormonas sexuales determinan la evolución
del ciclo menstrual en la mujer.
Las hormonas sexuales naturales, sus derivados
así como sus análogos estructurales se utilizan para la
contracepción hormonal, para la terapia sustitutiva o para el
tratamiento de diversas afecciones.
Uno de los campos principales de aplicación de
las hormonas sexuales es el de la sustitución hormonal posterior a
la menopausia. La sustitución sirve para prevenir las molestias del
climaterio (sofocos, mareos, taquicardias, sudores, angustia,
irritabilidad, reducción de la concentración, insomnios, etc.).
Además, se pretenden evitar alteraciones en los órganos sexuales y
del aparato urinario, alteraciones cardiovasculares debidas a la
hiper lipo proteinemia, atrofias cutáneas u osteoporosis así como
otros síntomas patológicos. Para ello, se administra un estrógeno
combinado con un gestágeno.
La administración percutánea de principios
activos presenta una serie de ventajas respecto de la
administración oral, en particular una mejor biodisponibilidad, una
tasa de emisión controlada y una simplificación de la aplicación.
Esto resulta particularmente importante en la terapia o profilaxis
de sustitución hormonal y en la contracepción hormonal ya que el
tratamiento, en estos casos suele realizarse durante largos
períodos de tiempo.
La administración percutánea se suele realizar
utilizando sistemas terapéuticos percutáneos (TTS) en forma de
parches de principio activo. La estructura típica de estos sistemas
comprende una capa posterior, un depósito que contiene principio
activo unido a la misma y una capa de protección separable, que
recubre la cara de contacto con la piel del depósito de principio
activo durante el almacenamiento o sea antes de la aplicación.
Ya se conocen parches que contienen estradiol o
sistemas terapéuticos percutáneos que permiten la administración
de estradiol y otras hormonas esteroides a la piel. Sin embargo,
sigue siendo relativamente reducido el número de los sistemas de
aplicación de este tipo que ya se pueden adquirir en el mercado.
Esto es debido a los diversos problemas que han surgido a la hora
de desarrollar y fabricar parches cutáneos que contienen hormonas,
que cumplan los requisitos establecidos, problemas que sólo han
recibido hasta la fecha una solución insatisfactoria.
Por consiguiente, un parche que contiene
hormonas debe permitir una administración lo más homogénea posible
del principio activo durante un largo período de tiempo, siendo
preciso conseguir tasas de administración de principio activo a
través de la piel (tasas de flujo) muy elevadas para garantizar el
efecto terapéutico contraceptivo deseado.
Por consiguiente, a la hora de desarrollar
sistemas terapéuticos percutáneos de esta índole lo que se pretende
por lo general es aumentar la concentración de principio activo en
el depósito de principio activo hasta alcanzar la concentración de
saturación o incluso rebasarla. De este modo, se incrementa la
actividad termodinámica del principio activo, obteniéndose así un
aumento de la tasa de flujo de principio activo. Sin embargo, una
consecuencia de lo anterior es que durante el almacenamiento o
durante el período de aplicación se puede producir en la matriz de
principio activo una recristalización del mismo como consecuencia
de haber rebasado la concentración de saturación. Este fenómeno es
particularmente conocido en el caso de los parches cutáneos que
contienen estradiol. Debido a la recristalización, la actividad
termodinámica del principio activo queda fuertemente reducida y por
consiguiente también la tasa de administración de principio activo.
El TTS se vuelve por lo tanto inestable y ya no satisface los
requisitos establecidos. Por este motivo, se propusieron varias
soluciones, en el estado de la técnica, con las cuales se pueden
conseguir elevadas concentraciones de principio activo en el
depósito de principio activo del parche evitando asimismo la
recristalización del principio activo.
Para evitar la recristalización se suelen
utilizar sustancias auxiliares que presentan un elevado poder
disolvente para el principio activo en cuestión, por ejemplo el
estradiol. Si bien es posible reducir de esta forma la tendencia a
la cristalización, la parte negativa es que esto se consigue con
una liberación reducida. Debido a la elevada solubilidad del
principio activo en la sustancia auxiliar mencionada se reduce el
flujo de principio activo a través de la piel.
El Documento EP 0 186 019 A1 describe parches de
principio activo en los que se ha añadido una masa de caucho/resina
adhesiva en polímeros hinchables en agua y que puede liberar
estradiol. No obstante, se ha comprobado que la liberación de
estradiol desde estos parches de principio activo es demasiado
pequeña y no satisface los requisitos terapéuticos. En el Documento
DE-OS 39 33 460 se describen parches de principio
activo a base de homómeros y copolímeros con al menos un derivado
del ácido acrílico o metacrílico, que contienen además sustancias
hinchables en agua.
El Documento US 6 007 835 describe un sistema de
matriz percutáneo para la administración de estrógenos y/o
progestógenos, cuya matriz contiene copolímero de vinil
pirrolidona-acetato vinílico y copolímeros en
bloque de
estirol-isopreno-estirol.
En la literatura se describen varias sustancias
que actúan como inhibidores de cristalización e impiden la
cristalización en particular de estradiol, por ejemplo el dióxido
de silicio (patente US 5,676,968 o glicerina anhidra (WO 96/05814).
La adición de estas sustancias suele presentar desventajas, como
por ejemplo, incidir negativamente en las propiedades mecánicas
(cohesión) del parche, o problemas que surgen cuando se fabrican
estos parches.
Se ha visto por ejemplo que los TTS que
contienen estrógeno, descritos en el Documento DE 100 25 970 A1,
que se caracterizan por un depósito de principio activo a base de
etil celulosa y un copolímero de etileno-vinil
acetato-vinil pirrolidona, presentan una cohesión
reducida. Estos TTS dejan residuos sobre la piel al quitarlos
después de la aplicación. Estas mismas desventajas existen en los
TTS descritos en el Documento DE 100 25 971 A1.
Lo que se pretende por lo tanto con la presente
invención es ofrecer sistemas terapéuticos percutáneos en forma de
parche, adecuados para la emisión controlada de estrógeno y/o
gestágeno a la piel humana o animal, en los cuales no se produzcan
las desventajas descritas anteriormente.
Sorprendentemente, este problema se resuelve
haciendo que el depósito de principio activo de un sistema
terapéutico percutáneo descrito en el término genérico de la
reivindicación 1 contenga un copolímero de vinil
pirrolidona-vinil acetato así como sustancias que
mejoran la cohesión, los cuales se eligen dentro del grupo formado
por polietileno, polipropileno, sales de copolímeros del
etileno-ácido metacrílico, poliestirol, polibuteno,
poliisobutileno, polímeros en bloque de
estradiol-butadieno-estradiol,
cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno, poliuretano,
poliamida, polisulfona, polivinil acetato, polivinil alcohol,
polietileno glicol, polioxi etileno, polivinil butiral y
copolímeros de etileno-vinil acetato.
Debido a la presencia de un copolímero de vinil
pirro-lidona-vinil acetato se
impide de modo fiable la recristalización de los principios activos
a base de hormona. Además, añadiendo sustancias mejoradoras de la
cohesión, según la invención, se consigue que la matriz de
principio activo tenga una cohesión suficiente a pesar de la
presencia del copolímero mencionado. Por consiguiente, estos TTS
no dejan residuos sobre la piel, al quitarlos de la misma una vez
finalizada la aplicación. Se ha visto, que añadiendo copolímero de
vinil pirrolidona-vinil acetato no solamente se
impide la recristalización de los principios activos sino que de
este modo se incrementa también el flujo de principio activo
durante el período de aplicación, en proporciones inesperadas. Se
supone que lo anterior es debido a que el depósito del principio
activo, debido a las propiedades higroscópicas del copolímero de
vinil pirrolidona-vinil acetato absorbe agua
después de la aplicación del TTS durante el período de aplicación
(por ejemplo humedad de la piel), reduciéndose de este modo la
solubilidad de los principios activos esteroides en la matriz
polímera del depósito de principio activo. La reducción de la
solubilidad se traduce en un mayor flujo de principio activo a
través de la
piel.
piel.
De preferencia, el depósito que contiene
principio activo tiene de 1,0 a 95,0% en peso, de preferencia de
2,0 a 90,0% en peso de copolímero de vinil
pirrolidona-vinil acetato.
La proporción de vinil pirrolidona/vinil acetato
es de preferencia igual a 15:85 a 85:15, y de preferencia 20:80 a
70:30.
Las sustancias mejoradoras de la cohesión
pertenecen en particular al siguiente grupo: polietileno,
polipropileno, sales de copolímeros del etileno-ácido metacrílico
(en particular sales de Na o Zn; p.ej. el producto comercial Surlyn
de la Firma Du Pont), polibuteno, poli isobutileno, poliestirol,
polímeros en bloque de
estirol-butadieno-estirol,
polímeros en bloque de
estirol-isopreno-estirol,
policloruro de vinilo, policloruro vinilideno, poliuretano,
poliamida, polisulfona, polivinil acetato, polivinil alcohol,
polietileno glicol, polioxi etileno, polivinil butiral y
copolímeros de etileno-vinil acetato. Se utilizan
de preferencia los últimos polímeros mencionados.
El contenidos de sustancias mejoradoras de la
cohesión en el depósito que contiene principio activo es de
preferencia de 1,0 a 60,05 en peso, todavía mejor de 2,0 a 50,0%
en peso.
En una forma de realización preferida de la
invención, el depósito que contiene principio activo tiene de 3,0 a
70,0% en peso, de preferencia 5,0 a 60,0% en peso de copolímero de
etileno-vinil acetato.
El contenido de vinil acetato del copolímero de
etileno-vinil acetato es de preferencia de 15 a 50%
en peso, en particular de 18 a 40% en peso.
En la variante básica, el depósito de principio
activo es de una sola pieza y contiene estrógeno, gestágeno o una
combinación de estrógeno-gestágeno.
Según otra forma de realización preferida se ha
previsto que el depósito que contiene principio activo (es decir
la matriz del principio activo) conste de dos partes al menos
separadas en el espacio. Esto permite adaptar mejor la liberación
de principio activo a los requisitos particulares. El estrógeno y
el gestágeno pueden estar contenidos en por lo menos dos matrices
diferentes, separadas espacialmente entre sí que se unen al final,
con las dimensiones superficiales correspondientes, para formar un
TTS. En una forma de realización preferida, una de las partes
separadas del depósito que contiene principio activo contiene un
estrógeno y la otra parte separada un gestágeno solo o en
combinación con un estrógeno.
Otra variante consiste en juntar dos (o más)
depósitos para formar un TTS, donde una de las matrices sólo
contiene un principio activo (p.ej. un estrógeno) y la otra matriz,
dos depósitos activos (p.ej. un estrógeno y un gestá-
geno).
geno).
En otra forma de realización preferida, además
de una estructura monocapa del depósito que contiene principio
activo se ha previsto que el depósito de principio activo tenga
dos o más capas. Esto ofrece más posibilidades para el control de
la administración de principio activo. En particular, en el caso de
una estructura de varias capas, se puede prever que las distintas
capas contengan principios activos diferentes, que se diferencien
con respecto a la concentración de principio activo o en cuanto a
la composición de la matriz polímera; las variantes mencionadas se
pueden combinar también entre sí.
El depósito que contiene principio activo
presenta de preferencia un grosor de capa de 0,02 mm a 0,5 mm,
todavía mejor de 0,03 a 0,3 mm.
En otras formas de realización preferidas del
TTS según la invención se ha previsto intercalar entre por lo me-
nos dos capas del depósito que contiene principio activo un producto
plano. Este producto plano es de preferencia una membrana, una
lámina, un material textil, una napa o un tejido o una combinación
de estos materiales. Los productos textiles, napas o tejidos
mencionados pueden ser a base de fibras naturales (p.ej. fibras de
celulosa) o de fibras sintéticas.
Además, puede resultar ventajoso o necesario
proveer el depósito que contiene principio activo de una capa
auto-adhesiva/o un borde autoadhesivo; la
mencionada capa o el borde puede opcionalmente contener o no
principio
activo.
activo.
Como principios activos, se pueden mencionar en
principio todas las hormonas sexuales naturales, sus derivados así
como sus análogos estructurales, que se utilizan en la profilaxis
y/o la terapia de enfermedades humanas o animales o para la
contracepción. El depósito de principio activo contiene de
preferencia un TTS según la invención, uno o varios estrógenos, o
una combinación de por lo menos un estrógeno y por lo menos un
gestágeno. El estrógeno preferido es el estradiol (en particular
17-beta-estradiol).
Pero también se pueden utilizar además, en
particular, los siguientes estrógenos:
17-alfa-estradiol,
17-beta-estradiol-cipionato,
17-beta-etinil estradiol,
3,17-beta-estradiol-dienantato,
17-beta-estradiol valerato,
17-beta-estradiol-benzoato,
17-beta-estradiol undecilato,
17-deacil norgestimato, norgestimato, mestranol y
quinestrol.
El gestágeno preferido es el noretindron acetato
(noretisteron acetato). Se pueden elegir además el o los gestágenos
dentro del siguiente grupo: 19-norprogesterona,
noretisteron acetato, noretisterona, etiesterona, melengestrol,
norgestrel, levonorgestrel, gestoden, hidroxi progesterona
capronato, medroxi progesterona acetato, etino diol diacetato,
17-alfa-hidroxi progesterona,
megestrol acetato, linestrenol, desogestrel, alilestrenol,
clormadinón y clormadinon
acetato.
acetato.
La concentración de estrógeno en el depósito que
contiene principio activo se sitúa de preferencia entre 0,5 y
10,0% en peso, en particular entre 1 y 5,0% en peso y la
concentración de gestágeno se encuentra de preferencia entre 0,5 y
20,0% en peso, en particular 1,0 y 10,0% en peso.
Se ha previsto además que el depósito de
principio activo contenga una o varias sustancias adicionales. Como
sustancias adicionales se pueden citar en particular: resinas
adhesivas, plastificantes, emulsionantes, antioxidantes, sustancias
que mejoran la permeación cutánea y aditivos de relleno. El experto
en la materia conoce bien las sustancias farmacéuticamente inocuas
que se pueden utilizar.
Según una forma de realización preferida, el
depósito de principio activo tiene un contenido de resinas
adhesivas, que mejoran la adhesión sobre la piel; este contenido
oscila de preferencia entre 5,0 y 70,0% en peso, en particular
entre 10,0 y 60,0% en peso.
El experto en la materia conoce los aditivos de
resinas adhesivas que son derivados de ácidos resínicos hidratados.
Los ácidos resínicos hidratados o sus derivados se utilizan desde
hace mucho tiempo como materiales básicos en los parches adhesivos.
La colofonia es el producto natural que contiene ácidos resínicos.
Para la fabricación del TTS según la invención se utilizan de
preferencia ácidos resínicos que se hidrataron total o parcialmente
para proteger contra la incidencia del oxígeno y para aumentar la
inercia química y que se esterificaron para mejorar la estabilidad
alcalina y también para aumentar la inercia química en su grupo
carboxilo. Se prefieren particularmente el metiléster, éster de
glicerina, éster de penta eritrita, éster de penta eritrita
modificado por ácido maleico, éster de glicerina modificado por
ácido maleico o éter de trietilen glicol de ácidos resínicos
hidratados. Se pueden utilizar también otros derivados, inocuos
para la piel, de la colofonia hidratada así como los ésteres
correspondientes de ácidos resínicos no hidratados o de la
colofonia no hidratada.
Para incrementar la tasa de administración de
principio activo por la piel pueden añadirse sustancias mejoradoras
de la permeación de la piel en el depósito de principio activo. De
preferencia, el contenido de estas sustancias en el depósito de
principio activo es de 1,0 a 50,0% en peso, y particularmente de
3,0 a 45,0% en peso.
Como aceleradores de permeación (Enhancer) se
pueden utilizar por ejemplo sustancias elegidas dentro del
siguiente grupo: ácidos grasos saturados o insaturados, ésteres de
ácido graso, en particular éster con metanol, etanol o ispropanol
(p.ej. etiléster del ácido oleico, metiléster del ácido oleico,
metiléster del ácido láurico, metiléster del ácido láurico,
metiléster del ácido adípico, metiléster del ácido adípico),
alcoholes grasos de cadena recta o ramificados o sus ésteres, en
particular ésteres con ácido acético o ácido láctico (p.ej. etil
oleato, etil laurato, etil palmitato, etil lactato, propil lactato,
propil palmitato, propil laurato, propil laureato), alcoholes
alifáticos polivalentes o sus polietilenglicoles, éster del ácido
graso de sorbitán y sus derivados obtenidos por etoxilación,
etoxilatos de alcohol graso, éster del ácido graso de polioxi
etileno; dietanol amida del ácido láurico, dietanol amida del ácido
oleico, dietanol amida del ácido graso de coco,
D-alfa-tocoferol, hexiléster del
ácido láurico, 2-octil dodecanol, dexpantenol,
isopropiliden glicerol, transcutol (= dietilen
glicol-monoetil éter), DEET (=
N-N-dietil-m-toluol
amida), solketal, etanol,1,2-propan diol u otros
alcoholes de cadena corta (es decir alcoholes de hasta 6 átomos de
C), así como mentol y otros aceites etéreos o componentes de
aceites etéreos.
Para optimizar el flujo de principio activo,
pueden utilizarse también combinaciones de dos o más Enhancer.
Según otras formas de realización se ha previsto
que el depósito de principio activo contenga uno o varios
emulsionantes y/o plastificantes y/o antioxidantes. Estas
sustancias adicionales pueden estar contenidas de preferencia en
una concentración de hasta 25,0% en peso cada una, en particular en
una concentración de 1,0 a 15,0% en peso cada una.
Como emulsionantes se pueden utilizar por
ejemplo el polietileno glicol, glicerina, sulfato de
sodio-dodecilo, lecitina, cetil alcohol, cetil
estearil alcohol, éster del ácido graso de sorbitán, éster del
ácido graso de polioxietilen-sorbitán, glicérido
del ácido graso de polioxi etileno o éster del ácido graso de
polioxi etileno.
Como plastificantes se pueden utilizar por
ejemplo los del grupo de los hidrocarburos, alcoholes (en
particular alcoholes superiores como dodecanol, undecanol,
octanol), triglicéridos alcoholes polivalentes, ácidos carbónicos,
derivados de ácidos carbónicos, éter, éster (p.ej. dietil ftalato,
n-butil adipato, éster del ácido cítrico) y
aminas.
Como antioxidantes adecuados se pueden citar por
ejemplo el ácido ascórbico, ascorbil palmitato, tocoferol acetato,
propil galato, butil hidroxi anisol o butil hidroxi toluol.
Para mejorar las propiedades físicas, el
depósito de principio activo puede contener sustancias de relleno
por ejemplo dióxido de titanio, óxido de zinc, creta, carbón
activo, dióxido de silicio finamente dividido o almidón de
maíz.
Como capa posterior para el TTS según la
invención los más adecuados son los poliéster que se caracterizan
por su resistencia particular, como p.ej. el polietileno
tereftalato y el polibutilen tereftalato, pero también otros
materiales plásticos que no irritan la piel como p.ej. policloruro
de vinilo, etilen vinil acetato, vinil acetato, polietileno,
polipropileno, derivados de celulosa y otros muchos más. En un caso
particular, la capa posterior puede ir provista de una capa
adicional, p.ej. mediante un procedimiento de metalización o
utilizando otras sustancias adicionales que bloquean la difusión
como el dióxido de silicio, óxido de aluminio o sustancias
similares que conoce el experto.
Para la lámina protectora separable se pueden
utilizar los mismos materiales que para la capa posterior a
condición de que esta capa se someta a un tratamiento de superficie
adecuado, p.ej. siliconización o fluorosiliconización, de tal
forma que se pueda separar de la capa autoadhesiva que la recubre y
se pueda quitar antes de la aplicación del TTS. Pero también se
pueden utilizar otras capas protectoras separables como papel
tratado con politetrafluor etileno, celofán, policloruro de vinilo
o similares.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la fabricación de los sistemas terapéuticos
percutáneos según la invención.
Según una primera variante del procedimiento de
fabricación se obtiene primero una solución o suspensión que
contiene los polímeros -matriz, las sustancias adicionales así como
la o las hormonas. Esta solución o suspensión se aplica, utilizando
un dispositivo de revestimiento adecuado sobre un material de
soporte o una base adecuada y seguidamente se quita el disolvente
presente secando. Como bases se pueden utilizar p.ej. láminas de
soporte a base de los materiales indicados anteriormente para la
capa posterior y/o la lámina protectora.
Después de quitar los residuos de disolvente se
recubre la capa del depósito de principio activo obtenida con una
lámina (p.ej. capa posterior o capa protectora separable).
Finalmente se troquelan los parches de principio activo
individuales de una superficie determinada y se embalan en un
envase adecuado.
Otro procedimiento de fabricación según la
invención consiste en obtener primero calentando, una colada que
contiene los componentes del depósito con principio activo
(polímeros-matriz, sustancias adicionales,
principio(s) activo(s) de hormona esteroide).
Seguidamente se vierte esta colada sobre una base superficial, de
preferencia sobre la capa posterior o la capa protectora mencionada
y se deja enfriar. La elaboración ulterior se realiza en la forma
descrita anteriormente.
La obtención de los TTS según la invención y sus
propiedades ventajosas se describen sobre la base de los siguientes
ejemplos de realización.
Se añade agitando, a
La masa adhesiva así obtenida se aplica sobre la
capa posterior (Hostafan RN 23, lámina de poliéster (Firma
Mitsubishi), de modo que después de secar se obtiene un depósito
que contiene principio activo con un peso por unidad de superficie
de 60-70 g/m^{2}. Esta capa se recubre con la
capa protectora que se puede volver a separar (Hostafan RN 75,
siliconizada por una cara).
A partir del laminado así obtenido se troquelan
parches individuales.
Evatane® 40-55: Copolímero EVA
con 40% en peso de vinil acetato y un índice de fusión de 55.
Pasdone® S 630: Copollmero de
etileno-vinil acetato-vinil
pirrolidona.
Foral®: Resina adhesiva (resina de éster
termoplástica a partir de derivados de Colofonia.
Comperlan® OD = Dietanol amida de ácido
láurico.
Cetiol® A = Hexiléster de ácido láurico.
Brij® 30 = Éter del alcohol graso de polioxi
etileno.
\vskip1.000000\baselineskip
En la forma descrita en el ejemplo 1 se
obtuvieron parches individuales según el ejemplo 2, utilizando la
siguiente composición:
Para medir la permeación de la piel se sujeta la
piel en una célula de Franz. Se adhiere a la piel un parche que
contiene estrógeno y/o estrágeno con una superficie de 1.539
cm^{2} y se mide la liberación del principio activo a 37ºC (medio
aceptor: solución de sal común al 0,9% con 0,1% de NaN_{3}). Los
resultados se reproducen en el Cuadro.
Flujo: (\mug/cm^{2} x h)
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de la cohesión se realizó del
siguiente modo:
Se aplicó, apretando ligeramente, un parche de
16 cm^{2} sobre el antebrazo derecho. A los 15 minutos se
quitaron los parches.
Los parches según los ejemplos 1 y 2 se pueden
quitar sin problemas y no dejan ningún residuo de adhesivo sobre
la piel.
En cambio, en las muestras obtenidas según los
ejemplos 1, 2 y 3 del documento DE 100 25 970 quedan residuos
considerables de adhesivo sobre la piel.
Los sistemas terapéuticos percutáneos según la
invención resultan particularmente adecuados para fines
terapéuticos en la medicina humana, de preferencia para la
sustitución hormonal, la profilaxis y tratamiento de molestias del
climaterio así como para la profilaxis de la osteoporosis y la
contracepción hormonal. La presente invención comprende por lo
tanto la utilización de los TTS según la invención en los
procedimientos terapéuticos mencionados así como en la
contracepción.
Claims (20)
1. Sistema terapéutico percutáneo en forma de
parche para la administración controlada de estrógeno y/o
gestágenos a la piel humana o animal, en el que el sistema presenta
una capa posterior, un depósito que contiene principio activo,
unido a la misma, de una o más capas, y una capa protectora que se
puede volver a separar, caracterizado porque el depósito con
principio activo contiene copolímero de vinil
pirrolidona-vinil acetato y sustancias que mejoran
la cohesión, las cuales se eligen dentro del grupo formado por
polietileno, polipropileno, sales de copolímeros del etileno-ácido
metacrílico, poliestirol, polibuteno, poliiso butileno, polímeros
en bloque de
estirol-butadieno-estirol,
policloruro de vinilo, policloruro de vinilideno, poliuretano,
poliamida, polisulfona, polivinil acetato, polivinil alcohol,
polietileno glicol, polioxi etileno, polivinil butiral y
copolímeros de etileno-vinil acetato.
2. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 1, caracterizado porque el contenido de
copolímero de vinil pirrolidona-vinil acetato en el
depósito que contiene principio activo es de 1,0 a 95,0% en peso,
de preferencia 2,0 a 90,0% en peso.
3. Sistemas terapéutico percutáneo según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la proporción de
vinil pirrolidona-vinil acetato del copolímero de
vinil pirrolidona-vinil acetato es de 15:85 a
85:15, de preferencia de 20:80 a 70:30.
4. Sistema terapéutico percutáneo según una o
varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque el contenido de sustancias que mejoran la cohesión en el
depósito que contiene principio activo es de 1,0 a 60,0% en peso,
de preferencia 2,0 a 50% en peso.
5. Sistema terapéutico percutáneo según una o
varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque el depósito con principio activo contiene de 3,0 a 7,0% en
peso, de preferencia 5,0 a 60,0% en peso de copolímero de
etileno-vinil acetato.
6. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 5, caracterizado porque el contenido de vinil
acetato del copolímero de etileno-vinil acetato es
de 15 a 50% en peso, de preferencia 18 a 40% en peso.
7. Sistema terapéutico percutáneo según una o
varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque el depósito que contiene principio activo consta por lo
menos de dos partes separadas entre sí.
8. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 7, caracterizado porque una parte separada
del depósito que contiene principio activo tiene un estrógeno y la
otra parte separada contiene un gestágeno solo o en combinación con
un estrógeno.
9. Sistema terapéutico percutáneo según una o
varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque la concentración de estrógeno en el depósito que contiene
principio activo es de 0,5 a 10,0% en peso, de preferencia de 1 a
5,0% en peso y la concentración de gestágeno es de 0,5 a 20,0% en
peso, de preferencia de 1,0 a 10,0% en peso.
10. Sistema terapéutico percutáneo según una o
varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque el depósito con principio activo contiene resinas que
mejoran la adherencia en una concentración comprendida entre 5,0 y
70,5% en peso, de preferencia 10,0 y 60,0% en peso.
11. Sistema terapéutico percutáneo según una o
varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque el depósito con principio activo contiene sustancias que
aumentan la permeación de la piel en una concentración de 1,0 a
50,0% en peso, de preferencia 3,0 a 45,0% en peso.
12. Sistema terapéutico percutáneo según una o
varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque el depósito con principio activo contiene emulsionantes y/o
plastificantes y/o antioxidantes en una concentración de 25,0% en
peso, de preferencia 1,0 a 15,0% en peso cada uno.
13. Sistema terapéutico percutáneo según una o
varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque el depósito con principio activo contiene sustancias de
relleno.
14. Sistema terapéutico percutáneo según una o
varias de las reivindicaciones anteriores, caracterizado
porque el depósito que contiene principio activo está constituido
por dos o más capas.
15. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 14, caracterizado porque las capas
individuales del depósito con principio activo contienen principios
activos diferentes y/o se diferencian en cuanto a la concentración
de principio activo y/o la composición.
16. Sistema terapéutico percutáneo según la
reivindicación 14 ó 15, caracterizado porque entre las capas
del depósito que contiene principio activo se ha intercalado un
producto superficial, de preferencia una membrana, una lámina, un
textil, una napa o un tejido.
17. Sistema terapéutico percutáneo según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
depósito que contiene principio activo tiene un grosor de capa de
0,02 mm a 0,5 mm, de preferencia 0,03 mm a 0,3 mm.
18. Sistema terapéutico percutáneo según una de
las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el
depósito que contiene principio activo está provisto de una capa
autoadhesiva y/o un borde autoadhesivo.
19. Procedimiento para la fabricación de un
sistema terapéutico percutáneo según una de las reivindicaciones
anteriores, que comprende las siguientes etapas:
- Obtención de una solución o suspensión que
contiene los componentes del depósito con principio activo,
- Aplicación de esta solución o suspensión sobre
una base superficial.
20. Procedimiento para la fabricación de un
sistema terapéutico percutáneo según una de las reivindicaciones
anteriores, que comprende las siguientes etapas:
- Obtención de una colada que contiene los
componentes del depósito con principio activo,
- Aplicación de esta colada sobre una base
superficial.
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