KR100374087B1 - 에스트라디올투과증강제 - Google Patents

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에르테에스 로만 테라피-시스테메 게엠베하 운트 코. 카게
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Abstract

압력에 민감한 접착제 및 적어도 하나의 투과 증강제를 사용하여 제조되고, 제거할수 있는 보호층은 투과 증강제가 카르복실산에 기초한 물질로부터 선택되는 특징을 갖고, 뒷면층, 이들과 연결된 활성 물질 함유 저장기로부터 게스타겐과 결합되거나 또는 결합되지 않는 에스트라디올 또는 그의 방출을 위한 활성물질-함유 패취.

Description

에스트라디올 투과 증강제
본 발명은 에스트라디올 또는 그것의 약학적으로 허용되는 유도체를 단독으로 또는 게스타겐과의 조합물 형태로 사람 또는 동물피부에 압력 민감성 접착제 및 최소한 하나의 침투 증강제를 사용함에 의해 방출하는 것을 조절하기 위한 활성물질 함유 패취에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 패취의 용도 및 제조방법에도 관한것이다.
에스트로겐-함유 패취들은 오랫동안 알려져 왔었다. 그러나 종래의 것들은 에탄올을 함유하거나, 활성 물질이 시간의 흐름에 따라 재결정화되는 잠재적 위험이 있거나, 또는 치료에 충분한 양으로 에스트라디올을 방출하지 않는다는 단점들을 가지고 있다.
DE-OS(독일특허출원공개) 32 05 258호 및 EP (유럽특허출원공개) 0 285 563호에는 투여용 에스트라디올과 에탄올이 동시에 들어있는 패취제형이 공개되어 있다. 그러나, 이 패취의 제조과정에는 비용이 많이 들고, 적용후에는 패취에 가요성이 없기 때문에 착용감이 좋지 않다.
유럽특허출원공개 0 285 563호에는 에스트로겐과 게스타겐을 조합하여 적용하기 위한 피부투과 치료시스템이 발표되어 있다. 상기 물질들의 저장기에는 활성물질 제형, 임의로(선택적으로) 막, 그리고 피부투과흡수 개선제로서 에탄올이 포함되어 있다. 활성물질 방출은 주로 막에 의해 조절된다. 이 패취에 들어있는 접착제는 단순히 피부에 패취를 단단하게 고정시키는 기능을 한다. 활성물질 방출의 조절에 상기 접착제가 기여할 수 있다는 사실은 그것의 주 기능이 아닐뿐더러, 오히려 단순히 2차적인 효과로서 전혀 의도했던 효과도 아니다. 상기 패취는 활성물질제제가 불투과성 뒷면층과 접착층을 함유한 막으로 구성되는 파우치안에 존재하기 때문에 소위 "파우치 패취"이다. 또한 패취의 복잡한 구조때문에 패취의 제조에는 비용이 많이 든다. 왜냐하면, 개개의 성분들이 별도로 제조된 후에 결합되어 추가의 제조 단계로 패취가 형성되기 때문이다.
유럽 특허출원공개 0 275 716호에는 중합층에 녹아있거나 또는 미세 분산되어 있는 하나 또는 여러개의 에스트로겐들을 동시에 투여하기 위한 2층 피부투과 치료 시스템이 발표되어 있다. 활성 제제외에 접착층에는 피부투과 흡수를 개선시키기 위한 물질들이 포함되어 있다. 중합 및 접착층은 폴리아크릴레이트, 실리콘 또는 폴리이소부틸렌들로 구성될 수 있다.
유럽 특허출원 공개 0 272 251호에는 가요성, 수분-흡수 의약 붕대가 발표되어 있다. 기재는 친수성, 고분자 폴리삭카라이드 및/또는 폴리아크릴산, 폴리아크릴아미드, 에틸렌-비닐-아세테이트-공중합체 및 다른 중합체에 근거한 친수성 매트릭스 뿐만 아니라 탄수화물, 단백질 및 다가알코올 그리고 다른 호르몬중에서 다른 활성물질의 용액 또는 에멀젼에 근거한 액상으로 구성되는 가요성 뒷면층에 부착되어 있다. 상기 인용발명의 구성요소는 흡수성 접착제이다.
유럽 특허출원공개 0 328 806호에는 매트릭스가 폴리아크릴레이트접착제, 용매, 투과 증강제로서 폴리옥시에틸젠 에스테르 및 에스트로겐, 그의 유도체 및 이들의 결합으로 구성되는 막이 없는 피부투과 치료시스템이 설명되어 있다.
WO 87/07 138호에는 뒷면층, 활성물질-함유 매트릭스 및 제거할수 있는 보호층으로 피복된 압력에 민감한 접착제에 근거한 에스트라디올 패취가 설명되어 있다. 매트릭스 및 접착제의 제조는 균질화, 탈가스, 피복, 건조 및 분리에 의해 기술적으로 매우 값비싼 조작으로 수행된다. 구현에 따라 뒷면층은 다른 조작 단계를 포함하는 압력에 민감한 접착제로 피복되어야 한다. 각각의 부분들은 분리된 단계에서 함께 결합된다. 이러한 이유때문에, 이러한 패취의 제조는 매우 값비싸고 복잡하다.
미합중국특허 4,624,665호에는 저장기에 미세-캡슐화된 형태내에 활성물질을 함유하는 시스템을 설명하고 있다. 저장기는 뒷면층과 막사이에 고정되고, 시스템의 외부 모서리는 압력에 민감한 접착제와 더불어 제공된다. 활성물질은 추가 처리단계에서 뒷면층과 막 사이에 위치한 액상내에서 미세-캡슐화되고, 균일하게 분산되어야 하므로, 이러한 시스템의 구조 및 제조는 매우 복잡하다. 추가로, 그다음 보호층으로 보호된다.
추가로 EP 0 186 019호에는 물에 팽창하는 중합체가 고무-접착제-수지 덩어리에 가해지고, 에스트라디올이 방출될 수 있는 활성물질 패취를 설명하고 있다. 그러나, 이러한 활성물질 패취로 부터 에스트라디올의 방출은 너무 느리고, 치료요구를 만족시키지 못하는 것으로 판명되었다.
DE-OS 20 06 969호에는 피임물질이 접착제 성분 또는 접착제 필름으로 참여하는 계통적인 활성을 갖는 패취 또는 압력에 민감한 접착제 붕대를 설명하고 있다. 접착제 필름은 아크릴레이트로 구성될 수 있다.
DE-OS 39 33 460호에는 아크릴산의 적어도 하나의 유도체 또는 물에 팽창하는 물질과 결합하여 메타크릴산을 갖는 단일 및/또는 공중합체에 기초한 에스트로겐 함유 활성물질 패취를 설명하고 있다.
EP O 430 491호에는 에스트라디올의 투과를 강하게 하는 성분들로 구성되는 피부투과 치료시스템을 설명하고 있다. 이들은 불포화된 지방산, 이들의 알킬에스테르 및 글리세롤 또는 프로판디올과 같은 알칸디올을 포함한다. 이러한 제제는 불포화된 지방산이 산화에 민감하고, 즉, 화학변화하기 쉽고; 추가로 프로판디올이 건조공정 동안에 비조절된 방법으로 증발되어 필요한 일정 조성을 만족하는 활성물질-함유 패취가 제조될 수 없는 단점을 갖고 있다.
또한, EP 0371 496호에 설명된 피부투과 시스템은 산화에 민감한 투과증강제로서 올레산으로 구성되고, 그 결과 저장하는 동안 성질이 변하지 않는 안정한 시스템의 제조를 허락하지 않는 단점이 있다.
EP 0 569 338호는 투과증강제를 사용하여 에스트라디올의 피부투과 투여용 패취를 설명하고 있다. 이들은 포화 및 불포화된 지방산 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 불포화된 지방산은 산화에 민감하고, 프로필렌 글리콜은 증발처리동안에 비조절된 방법으로 증발되는 단점을 갖고 있다. 이러한 이유때문에, 저장하는 동안 변화하지 않는 필요한 일정한 조성을 갖는 에스트라디올-함유 패취를 제조할 수 없다.
추가로, 부분적으로 또는 완전하게 용해된 형태의 활성물질로 구성되는 압력에 민감한 접착제 피부투과 치료는 매트릭스 시스템이 치료를 위해 필요한 양으로 에스트라디올을 방출하지 않음을 입증하였다. 활성물질 패취의 표면을 확대하여 이러한 결점을 제거하는 시도가 있었다. 그러나, 이러한 시도는 사용기간 동안 패취가 부분적으로 벗겨지는 결과를 초래한다. 즉, 치료를 위해 요구되는 피부에 전체적인 접촉은 더이상 보증할 수 없고, 피부를 통해 투과하는 활성물질의 양은 용인할 수 없게 변한다. 이러한 이유때문에 일정한 활성물질 투여를 갖는 치료가 보장될 수 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 언급한 단점을 피하고, 충분한 양의 활성물질을 방출하고 그리고 비수용할 수 있는 패취 사이즈의 결점을 피하면서 에스트로겐 함유 패취 방출을 제공하는 것이 목적이다. 더욱 놀랄만하게, 본 발명의 목적은 뒷면층, 뒷면층과 연결되고 압력에 민감한 접착제를 사용하여 제조된 활성물질-함유 저장기 및 제거할 수 있는 보호층으로 구성되고, 카르복실산에 기초한 물질의 그룹의 적어도 하나의 투과 증강제로 구성되는 압력에 민감한 접착제와 더불어, 게스타겐과 결합되거나 결합되지 않은 에스트라디올 또는 그의 약학적으로 수용할 수 있는 유도체의 조절된 방출을 위한 활성물질-함유 패취의 수단에 의해 달성됨을 증명하였다.
카르복실산에 기초한 물질들로는 글리콜산, 말산, 락트산, 타르타르산, 구연산, 만델산, 2-히드록시신남산, 3-히드록시신남산, 트랜스-4-메톡시신남산, 2-히드록시옥타노산, 트로프산, 갈산, 쉬키므산, 벤질산, 벤젠-1,2,4-트리카르복실산,디-메틸-3-옥소글루타레이트, 3-메틸-2-옥소-발레리안산, 4-메틸-2-옥소-발레리안산, 2-옥소글루타르산, 피루브산, 4-아미노부티르산, 6-아미노헥사노산, 11-아미노운데카노산, 아스파라긴산, 2-아미노벤조산, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-아미노-2-살리실산, 3-페닐프로피온산, 2-페닐부티르산, 4-페닐부티르산, 숙신산, 글루타르산, 3,3-디메틸글루타르산, 아디프산, 피멜산, 아젤레인산, 세박산, 트랜스-2-도데칸디오산, 트리데칸디오산, 테트라데칸디오산, 펜타데칸디오산, 디글리콜산, 피페리딘-4-카르복실산, 피라진-2-카르복실산, 피라진 -2,3-디카르복실산, 피리딘-2-카르복실산 및 니코틴산, 피멜산 모노메틸 에스테르, 말론산 디아미드, 아이프산 디아미드, 숙신산 디아미드, 피라진-2-카르복시아미드.
카르복실산에 기초한 투과 증강제의 부분은 0.01-20 중량%이다.
본 발명의 구현에서, 에스트라디올-함유하는 압력에 민감한 접착제의 성분들은 스티렌-부타디엔-스티렌불록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌불록공중합체, 스티렌-에틸렌-부틸렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 폴리카프도락탐, 폴리카프로락톤, 에틸렌-에틸-아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐에테르, 폴리 비닐아세틸, 폴리비닐아세데이트, 부틸고무, 아크릴로니트릴-부타디엔 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 아크릴산과 메타크릴산 유도체로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 중합체일 수 있다. 이러한 중합체들은 적어도 6중량%의 농도의 에스트라디올-함유 접착제 덩어리도 구성된다. 활성물질 패취는 5-94 중량%의 점성 수지이다. 이것은 이 분야에 알려져 있고, 미합중국 5126144호에 설명되어 있다.
활성물질 패취는 저장기에 전체적으로 2-15 중량%의 농도, 즉 에스트라디올 또는 그의 제약학적으로 수용할 수 있는 유도체 대 게스타겐의 몰비가 1:1 내지 1:10으로 게스타겐과 결합되거나 또는 결합되지 않은 에스트라디올 또는 그의 약학적으로 수용할 수 있는 유도체로 구성된다.
에스트라디올-함유 저장기는 염료, 충진제, 노화방지제, 가소제, 및 산화방지제를 포함하는 그룹중의 적어도 하나의 비활성성분으로 구성된다. 이러한 비활성성분들은 이 분야의 당업자들에게 잘 알려져있고, 예를 들면 DE 37 43 946호가 있다. 에스트라디올-함유 저장기는 정상적으로 5중량% 이하의 비활성성분으로 구성된다.
활성물질 패취는 단일 또는 여러층으로 구성된다. 활성물질-함유 저장기의 두께는 0.02-1.0mm 일수 있다.
비투과성 뒷면 층 및 제거할 수 있는 보호층을 위한 재료는 또한 이 분야의 당업자에게 잘알려져 있다 (참고, DE38 43 239호).
에스트라디올-함유 저장기는 용액, 분산액 또는 용해물로 부터 형성될 수 있다.
추가로, 저장기는 여러층으로 구성될 수 있다. 저장기가 피부에 충분한 자체 점착성을 갖지 않는 경우에, 압력에 민감한 접착제층 또는 압력에 민감한 접착제 가장자리와 더불어 제공할 수 있다. 이것은 전체 사용기간에 걸쳐 피부에 대해 피부투과 패취의 접착을 보증한다.
피부투과 에스트라디올-함유 패취의 특히 바람직한 구조는 매트릭스 시스템이고; 여기서 일반적으로 알려진것 처럼, 매트릭스는 히구찌(Higuchi)에 따른 √t-법에 따라 활성물질 방출을 조절한다. 그러나, 이것은 역시 막시스템이 특정케이스에서 기대될 수 없음을 의미하지 않는다. 이 경우에, 막을 조절하는 활성물질 방출은 저장기와 압력에 민감한 접착제 층사이에 제공된다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 설명될 것이다.
실시예 1 :
66.7g 수소화된 콜로포니의 트리에틸렌 글리콜 에스테르
(허큘레스의 스테이벨라이트 에스테르 3E)
8.9g 수소화된 콜로포니의 글리세롤 에스테르
(허큘레스의 스테이벨라이트 에스테르 10E)
8.9g 에틸 셀룰로오스 및 1g 부틸 히드록시아니솔은 165℃에서 약 1 . ½시간 동안 교반하여 균질화하였다. 이어서,
10.0g DL-말산을 가하고 교반은 약 2시간동안 수행한다. 그다음 2.5g 에스트라디올을 가하고, 165℃에서 다시 2시간동안 교반한다.
즉, 얻어진 활성물질-함유 접착제 덩어리는 단위면적당 80g/m2의 질량을 갖는 활성물질-함유 저장기가 얻어지도록 제거할 수 있는 보호층(실리콘, 칼레(Kalle)으로 한쪽면에 피복된 호스타판 RN100) 위에 뜨거운 용해물-피폭라인 (노즐 피복 시스템)에서 피복된다. 비투과성 뒷면층 (폴리에스터 필름, 두께 15㎛)은 이러한 저장기 위에 라미네이트 된다. 그 다음 16cm2의 크기를 갖는 활성물질 패취로 펀치된다.
분석
16cm2의 크기를 갖는 피부투과 패취의 활성물질 방출은 37℃에서 0.9% 염수에서 USP XXII에 설명된 회전-버틀 방법에 따라 결정하였다.
생쥐 피부투과를 측정하기 위해, 피부 또는 털을 제거한 생쥐를 프란츠-셀속에 클램프로 고정하였다. 2.54cm2의 면적을 갖는 에스트라디올-함유 패취를 피부위에 붙이고, 37℃에서 활성물질 방출 (수용체 매질 : 0.9%염수)을 측정하였다. (참고 문헌 : Umesh V. Banakar 제약 용해시험 1판, 1991)
그 결과는 다음 표 1에 제시하였다.
표1 : 분석의 결과
* 48시간 수치-24시간 수치
표는 DE 39 33 460의 비교예에 의해 입증된것처럼 생쥐 피부를 통해 명백하게 증가된 투과가 얻어짐을 보여준다.

Claims (8)

  1. (a) 뒷면층; (b) 6 wt% 이상의 폴리머와 5-94 wt%의 접착수지를 포함하는 압력-민감성 접착제 및 적어도 1종 이상의 투과 증강제를 이용하여 제조되고, 상기 뒷면층에 연결된 활성 물질-함유 저장층; 그리고 (c) 제거 가능한 보호층을 포함하고, 상기 투과 증강제는 글리콜산, 말산, 타르타르산, 만델산, 2-히드록시신남산, 3-히드록시신남산, 트랜스-4-메톡시신남산, 2-히드록시옥타노산, 트로프산, 갈산, 쉬키므산, 벤질산, 벤젠-1,2,4-트리카르복실산, 디-메틸-3-옥소글루타레이트, 3-메틸-2-옥소-발레리안산, 4-메틸-2-옥소-발레리안산, 2-옥소글루타르산, 피루브산, 4-아미노부틸산, 6-아미노헥사노산, 11-아미노운데카노산, 아스파라긴산, 2-아미노벤조산, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산, 3-페닐프로피온산, 2-페닐부티르산, 4-페닐부티르산, 트랜스-2-도데칸디오산, 트리테칸디오산, 테트라데칸디오산, 펜타데칸디오산, 디글리콜산, 피페리딘-4-카르실산, 피라진-2-카르복실산, 피라진-2,3-디카르복실산, 피리딘-2-카르복실산 및 니코틴산, 피멜산 모노메틸 에스테르, 말론산 디아미드, 아디프산 디아미드, 피라진-2-카르복스아미드, 숙신산 디아미드로 구성되는 카르복실산계 물질들의 그룹으로부터 선택되며, 상기 투과 증강제는 0.01-20 wt%의 농도로 상기 저장층에 포함됨을 특징으로 하는 게스타겐과 조합되거나 또는 조합되지 않은 에스트라디을 또는 그의 약제학적 허용 가능한 유도체의 조절성 방출을 위한 활성 물질-함유 패취.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 저장층은 전체적으로 2-15 wt%의 농도의 활성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성 물질 패취.
  3. 제 2 항에 있어서, 조합 투여형태의 경우에 상기 에스트라디올 또는 그의 약제학적 허용 가능한 유도체 대 게스타겐의 몰비는 1:1 내지 1:10임을 특징으로 하는 활성 물질 패취.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 저장층은 산화 방지제와 더불어 염료, 충진제, 노화방지제 및 가소제로 구성된 그룹으로 선택되는 비활성성분의 5 wt% 이하를 포함하는 것을 특징으로 하는 활성 물질 패취.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 저장층은 다수의 층으로 형성됨을 특징으로 하는 활성 물질 패취.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 저장층의 두께는 0.02-1.0 mm임을 특징으로 하는 활성 물질 패취.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 저장층은 피부에 대해 불충분한 자체 점착성을 갖는 경우에 추가적인 압력-민감성 접착제 층 또는 압력-민감성 접착제 모서리가 제공됨을 특징으로 하는 활성 성분 패취.
  8. 저장층이 용액, 분산액 또는 용해물로부터 형성됨을 특징으로 하는 상기 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 활성물질-함유 패취의 제조방법.
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