ES2323528T3 - Inhibidores de la union de la quimiokina sdf-o i-tac al receptor ccxckr2. - Google Patents

Inhibidores de la union de la quimiokina sdf-o i-tac al receptor ccxckr2. Download PDF

Info

Publication number
ES2323528T3
ES2323528T3 ES03814334T ES03814334T ES2323528T3 ES 2323528 T3 ES2323528 T3 ES 2323528T3 ES 03814334 T ES03814334 T ES 03814334T ES 03814334 T ES03814334 T ES 03814334T ES 2323528 T3 ES2323528 T3 ES 2323528T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
mmol
baselineskip
modulator
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03814334T
Other languages
English (en)
Inventor
Anita Melikian
Jennifer Burns
Brian E. Mcmaster
Thomas Schall
John J. Wright
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemocentryx Inc
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2323528T3 publication Critical patent/ES2323528T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un modulador de estructura (I), o una sal del mismo: ** ver fórmula** m es un número entero de 1 a 5; cada Y es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -OR'''', -C(O)R'''', -CO2R'''', -O(CO)R'''', -C(O)NR''''R'''''''', -OC(O)NR''''R'''''''', -SR'''', -SOR'''', -SO2R'''', -SO2NR''''R'''''''', -NR''''R'''''''', -NR''''C (O)R'''''''', NR''''C(O) 2R'''''''', -NR''''SO 2R'''''''', -NR''''(CO)NR''''''''R'''''''''''', alquilo C 1-8 no substituido o substituido, alquenilo C 2-8 no substituido o substituido, alquinilo C 2-8 no substituido o substituido, cicloalquilo C 3-8 no substituido o substituido, arilo C6-10 no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; donde cada R'''', R'''''''' y R'''''''''''' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-8 no substituido o substituido, arilo C6-10 no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; n es 1, 2 ó 3; Z es -CHR 1 R 2 - o -NR 1 R 2 ; Z, en combinación con R 1 y R 2 , forma un anillo de 5 a 8 miembros substituido o no substituido que tiene al menos un nitrógeno y de 0 a 3 heteroátomos adicionales; R 6 es alquilo, hidrógeno o halógeno; y R 3 y R 5 son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO2, -OH, -OR'''', -C(O)R'''', -CO2R'''', -O(CO)R'''', -C(O)NR''''R'''''''', -OC(O)NR''''R'''''''', -SR'''', -SOR'''', -SO2R'''', -SO2NR''''R'''''''', -NR''''R'''''''', -NR''''C(O)R'''''''', -NR''''C(O)2R'''''''', -NR''''SO2R'''''''', -NR''''(CO)NR''''''''R'''''''''''', alquilo C1-8 no substituido o substituido, alquenilo C2-8 no substituido o substituido, alquinilo C2-8 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-8 no substituido o substituido, arilo C 6-10 no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; y R 4 es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, -CN, -NO2, -OH, -OR'''', -C(O)R'''', -CO2R'''', -O(CO)R'''', -C(O)NR''''R'''''''', -OC(O)NR''''R'''''''', -SR'''', -SOR'''', -SO2R'''', -SO2NR''''R'''''''', -NR''''R'''''''', -NR''''C(O)R'''''''', -NR''''C (O) 2R'''', -NR''''SO 2R'''', -NR''''(CO)NR''''R'''''''', alquenilo C 2-8 no substituido o substituido, alquinilo C 2-8 no substituido o substituido, cicloalquilo C3-8 no substituido o substituido, arilo C6-10 no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; o R 4 y R 5 , junto con los átomos a los que substituyen, forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros no substituido o substituido que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno; con las condiciones de que: si Z es NR 1 R 2 y R 1 y R 2 junto con Z forman un grupo morfolinilo, entonces n es 3 y al menos uno de R 3 , R 4 y R 5 es hidroxilo, alcoxi o ariloxi; o 76 null ES 2 323 528 T3 si n es 1 y Z es -CHR 1 R 2 , entonces R 1 y R 2 en combinación no son -CH2CH2NCH2CH2-; o si n es 3 y Z es -NR 1 R 2 , entonces R 1 y R 2 en combinación no son -CHNCHCH-; o si R 1 junto con R 2 es -CH(CH3)(CH2)4-, entonces Z es -CH-; o si R 5 es t-butilo, entonces R 3 es hidrógeno; o si R 4 y R 5 juntos forman un anillo de 5 miembros, entonces al menos uno de los átomos unidos al anillo de fenilo es carbono.

Description

Inhibidores de la unión de la quimiokina SDF-1 o I-TAC al receptor CCXCKR2.
Antecedentes
La presente invención se dirige a nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas que inhiben la unión de la quimiokina SDF-1 (también conocida como la quimiokina CXCL12) o I-TAC (también conocida como CXCL11) al receptor de quimiokinas CCXCKR2. Estos compuestos son útiles en la prevención de la proliferación de las células tumorales, de la formación de tumores y de la metástasis.
Las quimiokinas son una superfamilia de pequeñas proteínas de tipo citokina que inducen la reorganización citoesquelética, la adhesión firme a las células endoteliales y la migración direccional y que pueden también afectar a la activación y a la proliferación celular. Las quimiokinas actúan de un modo coordinado con las proteínas de la superficie celular para dirigir la conducción específica de diversos subgrupos de células a sitios anatómicos específicos.
Los primeros esfuerzos de investigación realizados por una serie de grupos han indicado un papel para el receptor de quimiokina CXCR4 en la metástasis y el crecimiento tumoral. Muller y col., "Involvement of Chemokine Receptors in Breast Cancer Metastasis", Nature, 410:50-56 (2001), demostraron que células tumorales de mama usan mecanismos mediados por quimiokinas, tales como los que regulan el tráfico de leucocitos, durante el proceso de metástasis. Las células tumorales expresan un patrón no aleatorio diferente de receptores de quimiokinas funcionalmente activos. La señalización a través de CXCR4 media en la polimerización de la actina y la formación de pseudópodos en células de cáncer de mama e induce respuestas quimiotácticas e invasivas. Adicionalmente, los órganos que representan los sitios principales de metástasis del cáncer de mana (tales como los nódulos linfáticos, la médula ósea y los pulmones) son las fuentes más abundantes de ligando para el receptor CXCR4.
Utilizando ratones inmunodeficientes, Muller y colaboradores consiguieron reducir la metástasis de células de cáncer de mama humanas inyectadas tratando los ratones con un anticuerpo que se sabe se une a CXCR4. Su descubrimiento sugiere que la metástasis del cáncer de mama podría reducirse tratando a una paciente con un antagonista de CXCR4.
Bertolini y col., "CXCR4 Neutralization, a Novel Therapeutic Approach for Non-Hodgkin's Lymphoma", Cancer Research, 62:3106-3112 (2002), demostraron una reducción del volumen tumoral, así como una prolongada supervivencia de ratones inmunodeficientes inyectados con células de linfoma humano tratadas con anticuerpos anti-CXCR4. Interpretaron que su descubrimiento significaba que el volumen tumoral se podía reducir tratando a un paciente con un antagonista de CXCR4.
Estudios más recientes sugieren que otro receptor de quimiokina, CCXCKR2, puede ser también un candidato potencial en el tratamiento del cáncer. CCXCKR2 se expresa preferentemente en células transformadas con respecto a las células normales, con expresión detectable en una serie de cánceres humanos. Estudios in vitro indican que la proliferación de células que expresan CCXCKR2 puede ser inhibida por un antagonista de CCXCKR2. Estudios in vivo en ratones indican que los antagonistas de CCXCKR2 pueden inhibir la formación de tumores y el crecimiento tumoral.
La importancia potencial de CCXCKR2 es ilustrada por una interpretación alternativa de la reducción del volumen tumoral observada por Bertolini y colaboradores. Esta reducción podría ser claramente el resultado de un aclaramiento mediado por anticuerpos, y no el resultado del anticuerpo anti-CXCR4 como se pensó originalmente. En un aclaramiento mediado por anticuerpos, cualquier anticuerpo que reconociera una proteína sobre la superficie celular de las células de linfoma habría tenido el mismo efecto que el atribuido al anticuerpo anti-CXCR4. Desafortunadamente, los estudios de Bertolini y colaboradores no son concluyentes en cuanto a si la respuesta tumoral observada se debía a un aclaramiento mediado por anticuerpos o a interacción con CXCR4.
Sin embargo, se sabe ahora que las células de linfoma usadas por Bertolini y colaboradores expresan tanto CXCR4 como CCXCKR2. SDF-1 es el único ligando para CXCR4. SDF-1 y I-TAC se unen ambos a CCXCKR2. utilizando anticuerpo anti-SDF-1, se ha visto ahora que los antagonistas de CCXCKR2 son responsables de la reducción de la carga tumoral y de la mayor tasa de supervivencia. Dado que SDF-1 es el único ligando para CXCR4, se esperaría que la neutralización de SDF-1 con anticuerpo anti-SDF-1 fuera equivalente a la neutralización de CXCR4 con anticuerpo anti-CXCR4. Sin embargo, experimentos que utilizan un anticuerpo anti-SDF-1 demostraron sólo una reducción parcial en la carga tumoral y una mayor tasa de supervivencia. Esta lleva a pensar que CCXCKR2 es el blanco real, ya que la actividad continuada se debe probablemente a las interacciones del segundo ligando, I-TAC, con CCXCKR2.
Hasta hace poco, la posible importancia de CCXCKR2 en la proliferación de las células tumorales, el crecimiento tumoral y la metástasis era desconocida. Ahora, con evidencia reciente que señala a la capacidad de ciertos antagonistas de CCXCKR2 para evitar el crecimiento y la propagación del cáncer, y con los patrones de expresión que indican una limitada distribución tisular para el receptor CCXCKR2, sería beneficioso disponer de compuestos que puedan unirse específicamente al receptor CCXCKR2 sobre las células tumorales potencialmente con pocos efectos colaterales.
Resumen
La presente invención se dirige a nuevos compuestos y composiciones que contienen moduladores de molécula pequeña que se unen al receptor CCXCKR2. En general, los nuevos compuestos tienen la estructura (I):
1
donde R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, Y, Z, m y n se definen a continuación.
En una realización, los nuevos compuestos tienen la estructura (II):
2
donde R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} e Y se definen a continuación.
En otra realización, composiciones que incluyen los moduladores de la presente invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, se describe un método in vitro de inhibición de la unión de SDF-1, I-TAC o ambos a un receptor CCXCKR2.
A continuación se discuten con más detalle estas y otras realizaciones.
Descripción detallada
La presente invención proporciona composiciones que incluyen un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto activo que modula la unión de las quimiokinas SDF-1 y/o I-TAC al receptor CCXCKR2 expresado por las células cancerosas. Preferiblemente, estos compuestos activos se unen al receptor CCXCKR2 sobre las células tumorales, pero no se unen apreciablemente a células de derivación linfoide o a células mieloides. Los compuestos y composiciones de la presente invención son útiles para tratar el cáncer, especialmente para reducir la incidencia de la metástasis del cáncer de mama.
Definiciones
Al describir los compuestos, composiciones, métodos y procedimientos de la invención, se definen los siguientes términos como sigue, a menos que se indique en contrario.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -OR'. Como grupos alcoxi representativos, se incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, trifluorometoxi y difluorometoxi.
"Alquilo" por sí solo o como parte de otro substituyente se refiere a un grupo hidrocarbonado, que puede ser lineal, cíclico o ramificado o una combinación de éstos, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C_{1-8} significa de uno a ocho átomos de carbono). Como ejemplos de grupos alquilo, se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, ciclopentilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo y similares. Como ejemplos de alquilo substituido, se incluyen haloalquilo, tioalquilo, aminoalquilo y similares.
"Alquileno" por sí solo o como parte de otro substituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, del que es un ejemplo -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Típicamente, se prefieren grupos alquilo (o alquileno) de 8 o menos átomos de carbono en la presente invención. Como grupos alquileno representativos, se incluyen, a modo de ejemplo, metileno, etano-1,2-diilo ("etileno"), propano-1,2-diilo, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que puede ser lineal, cíclico o ramificado o una combinación de éstos. Se prefieren grupos alquenilo con 2-10 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 ó 3 dobles enlace carbono-carbono. Como ejemplos de grupos alquenilo, se incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado monovalente que puede ser lineal, cíclico o ramificado y que tiene al menos uno y típicamente 1, 2 ó 3, triples enlaces carbono-carbono. A menos que se indique en contrario, dichos grupos alquinilo típicamente contienen de 2 a 10 átomos de carbono. Como grupos alquinilo representativos, se incluyen, a modo de ejemplo, etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático poliinsaturado que tiene un solo anillo (es decir, fenilo) o múltiples anillos fusionados entre sí (es decir, naftaleno) o unidos covalentemente. A menos que se indique en contrario, dichos grupos arilo típicamente contienen de 6 a 10 átomos de carbono de anillo. Como grupos arilo representativos, se incluyen, a modo de ejemplo, fenilo y naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, bifenilo y similares.
"Arileno" se refiere a un hidrocarburo aromático divalente que tiene un solo anillo (es decir, fenileno) o anillos fusionados (es decir, naftalenodiilo). A menos que se indique en contrario, dichos grupos arileno típicamente contienen de 6 a 10 átomos de carbono de anillo. Como grupos arileno representativos, se incluyen, a modo de ejemplo, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenile-no, naftaleno-1,5-diilo, naftaleno-2,7-diilo y similares.
"Aralquilo" se refiere a un grupo alquilo substituido con arilo. Como grupos aralquilo representativos, se incluye el bencilo.
"Compuesto" se refiere a una molécula específica e incluye sus enantiómeros, diastereómeros, polimorfos y sales de los mismos.
"Condensación" se refiere a una reacción en la cual se unen dos o más moléculas covalentemente. De igual modo, los productos de condensación son los productos formados por la reacción de condensación.
"Cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado carbocíclico saturado monovalente que tiene un solo anillo o anillos fusionados. A menos que se indique en contrario, dichos grupos cicloalquilo típicamente contienen de 3 a 10 átomos de carbono. Como grupos cicloalquilo representativos, se incluyen a modo de ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro- (-F), cloro- (-Cl), bromo- (-Br), y yodo- (-I).
"Heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno, silicio o azufre.
"Heterociclilo" se refiere a un grupo no aromático saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene al menos un heteroátomo. Cada heterociclilo y heteroarilo pueden unirse en cualquier carbono del anillo o heteroátomo disponible. Cada heterociclilo y heteroarilo pueden tener uno o más anillos. Cuando están presentes múltiples anillos, éstos se pueden fusionar entre sí o unirse covalentemente. Cada heterociclilo y heteroarilo deben contener al menos un heteroátomo (típicamente de 1 a 5 heteroátomos) seleccionado entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Preferiblemente, estos grupos contienen 0-3 átomos de nitrógeno, 0-1 átomos de azufre y 0-1 átomos de oxígeno. Como ejemplos de grupos heterociclilo saturados e insaturados, se incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 3-pirrolina y similares. Como ejemplos de grupos heterociclilo insaturados y aromáticos, se incluyen pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, tetrazol, oxadiazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzopirazol, benztiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares. Los grupos heterociclilo y heteroarilo pueden estar sin substituir o substituidos. Para grupos substituidos, la substitución puede ser sobre un carbono o un heteroátomo. Por ejemplo, cuando la substitución es =O, el grupo resultante puede tener un carbonilo (-C(O)-) o un N-óxido (-N(O)-).
Como substituyentes adecuados para alquilo substituido, alquenilo substituido, alquinilo substituido y cicloalquilo substituido, se incluyen -halógeno, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)_{2}R', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -NR'S(O)_{2}R'', -CN, oxo (=O o -O-) y -NO_{2}, en un número de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en dicho radical.
Como substituyentes adecuados para el arilo substituido y el heteroarilo substituido, se incluyen halógeno, alquilo no substituido o substituido, alquenilo no substituido o substituido, alquinilo no substituido o substituido, cicloalquilo no substituido o substituido, -OR', oxo (=O o -O), -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R' -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)_{2}R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -NR'S(O)_{2}R'' y -N_{3} en un número de cero al número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillo aromático.
Como substituyentes adecuados para heterociclilo substituido, se incluyen halógeno, alquilo no substituido o substituido, alquenilo no substituido o substituido, alquinilo no substituido o substituido, cicloalquilo no substituido o substituido, -OR', oxo (=O o -O), -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)_{2}R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}NR'R'', -NR'S(O)_{2}R'' y -N_{3} en número de cero al número total de valencias abiertas sobre el sistema de anillo aromático.
Tal como se han usado anteriormente, R', R'' y R''' se refieren cada uno independientemente a una variedad de grupos, incluyendo hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-6} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, arilo no substituido o substituido, heteroarilo no substituido o substituido o heterociclilo no substituido o substituido. Preferiblemente, R', R'' y R''' se refieren independientemente a una variedad de grupos seleccionados entre el grupo consistente en grupos hidrógeno, alquilo C_{1-8} no substituido, heteroalquilo no substituido, arilo no substituido, arilo substituido con 1-3 halógenos, alquilo C_{1-8} no substituido, alcoxi C_{1-8} no substituido o tioalcoxi C_{1-8} no substituido, o grupos aril-alquilo C_{1-4} no substituidos. Cuando R' y R'' se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros (por ejemplo, -NR'R'' incluye 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo).
Alternativamente, dos de los substituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar eventualmente substituidos con un substituyente de fórmula -T-C(O)-(CH_{2})_{q}-U-, donde T y U son independientemente -NR'-, -O-, -CH_{2}- o un enlace sencillo y q es un número entero de 0 a 2. Alternativamente, dos de los substituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar eventualmente substituidos con un substituyente de fórmula -A-(CH_{2})_{r}-B-, donde A y B son independientemente -CH_{2}-, -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}-,
-S(O)_{2}NR'- o un enlace sencillo y r es un número entero de 1 a 3. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede eventualmente ser reemplazado con un doble enlace. Alternativamente, dos de los substituyentes sobre átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar eventualmente reemplazado con un substituyente de fórmula -(CH_{2})_{s}-X-(CH_{2})_{t}-, donde s y t son independientemente números enteros de 0 a 3 y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)_{2}- o -S(O)_{2}NR'-. El substituyente R' en -NR'- y -S(O)_{2}NR'- es seleccionado entre hidrógeno o alquilo C_{1-6} no substituido.
Soporte, diluyente o excipiente "farmacéuticamente aceptable" es un soporte, diluyente o excipiente compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para su receptor.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que es aceptable para administración a un paciente, tal como un mamífero (v.g., sales que tienen una seguridad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación dado). Dichas sales pueden derivar de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, dependiendo de los substituyentes particulares que se encuentran sobre los compuestos aquí descritos. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, se pueden obtener sales de adición de base por contacto de la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea de forma neta o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro férrico, hierro ferroso, litio, magnesio, manganeso mangánico, manganeso manganoso, potasio, sodio, zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluyendo aminas substituidas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilamino-etanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, se pueden obtener sales de adición de ácido por contacto de la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea de forma neta o en un solvente inerte adecuado. Las sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, naftalenosulfónico, nicotínico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares.
"Sal del mismo" se refiere a un compuesto formado cuando se substituye el hidrógeno de un ácido por un catión, tal como un catión metálico o un catión orgánico. Preferiblemente, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable, aunque esto no es necesario para sales de compuestos intermediarios no destinadas a administración a un paciente.
"Substituido" se refiere a un grupo que se une a una molécula o grupo parental. Así, un anillo de benceno que tiene un substituyente metilo es un benceno substituido con metilo. De forma similar, un anillo de benceno que tiene 5 substituyentes de hidrógeno será un grupo fenilo no substituido cuando se una a una molécula parental.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto, material o composición que incluye un compuesto de la presente invención que es efectiva para producir un efecto terapéutico deseado por tratamiento del cáncer cuando se administra a un paciente que necesite tratamiento.
"Tratar" o "tratamiento" se refieren a la administración de una composición a un paciente, tal como un mamífero (particularmente un humano o un animal de compañía), que tiene una enfermedad o una condición médica (tal como cáncer), que incluye: (a) mejorar la enfermedad o condición médica, es decir, eliminar o provocar la regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente previniendo la conversión de las células cancerosas premalignas en sus contrapartidas invasivas; (b) suprimir la enfermedad o condición médica, es decir, enlentecer o detener la propagación del cáncer en un paciente; o (c) aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en un paciente.
"Relación estructura-actividad" (REA) se refiere a la forma en que la alteración de la estructura molecular de un compuesto altera su interacción con un receptor.
Moduladores
La presente invención proporciona moduladores para uso en el tratamiento del cáncer. Estos compuestos pueden servir como moduladores de SDF-1 y I-TAC por unión al receptor CCXCKR2. Los moduladores (I) pueden servir también como moduladores contra otros receptores de quimiokinas. La familia de péptidos de las quimiokinas se define en base a la homología de secuencia y por la presencia de variaciones sobre una unidad de cisteína conservada. Schall (1996), Cytokine 3:165-183, y Oppenheim y col. (1991), Annu. Rev. Immunol. 9:617-648. Las quimiokinas exhiben un rango de funciones in vitro e in vivo que van desde actividades proinflamatorias sobre una variedad de tipos celulares hasta actividades reguladoras de la proliferación. Hasta la fecha, se han descrito varios receptores de quimiokinas. Véanse, por ejemplo, Neote y col. (1993), Cell 72:415-425: Ponath y col. (1996), J. Exp. Med. 183: 2437-2448; y Power y col. (1995), J. Biol. Chem. 270:19495-19500.
En una realización, los moduladores de la presente invención tienen la estructura general (I):
3
donde
m es un número entero de 1 a 5;
cada Y es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido;
donde cada R', R'' y R''' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido;
n es 1, 2 ó 3;
Z es -CHR^{1}R^{2}- o -NR^{1}R^{2};
Z, en combinación con R^{1} y R^{2}, forma un anillo de 5 a 8 miembros substituido o no substituido que tiene al menos un nitrógeno y de 0 a 3 heteroátomos adicionales;
R^{6} es alquilo, hidrógeno o halógeno; y
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; y
R^{4} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; o
R^{4} y R^{5}, junto con los átomos a los que substituyen, forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros no substituido o substituido que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno;
con las condiciones de que:
si Z es NR^{1}R^{2} y R^{1} y R^{2} junto con Z forman un grupo morfolinilo, entonces n es 3 y al menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es hidroxilo, alcoxi o ariloxi; o
si n es 1 y Z es -CHR^{1}R^{2}, entonces R^{1} y R^{2} en combinación no son -CH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{2}-; o
si n es 3 y Z es -NR^{1}R^{2}, entonces R^{1} y R^{2} en combinación no son -CHNCHCH-; o
si R^{1} junto con R^{2} es -CH(CH_{3})(CH_{2})_{4}-, entonces Z es -CH-; o
si R^{5} es t-butilo, entonces R^{3} es hidrógeno; o
si R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo de 5 miembros, entonces al menos uno de los átomos unidos al anillo de fenilo es carbono.
Los moduladores de la presente invención son capaces de desplazar al menos un 50% de cualquiera de las quimiokinas SDF-1 o 1-TAC del receptor CCXCKR2 a concentraciones iguales o inferiores a 1,1 micromolar (\muM) y más preferiblemente a concentraciones iguales o inferiores a 300 nanomolar (nM). Actualmente, los compuestos especialmente preferidos pueden desplazar al menos un 50% de la SDF-1 o de la 1-TAC del receptor CCXCKR2 a concentraciones iguales o inferiores a 200 nM.
El enlace ondulado que conecta la olefina al anillo de fenilo substituido significa que el anillo puede ser cis o trans a R^{6}. En una realización preferida, n es 1, 2 ó 3. En otra realización preferida, n es 2 ó 3. En otra realización preferida más, n es 3.
Compuestos conocidos
Los siguientes compuestos son conocidos, pero no como moduladores de CCXCKR2:
4
Estos compuestos quedan excluidos de los moduladores (I) de la presente invención.
Alternativamente, los moduladores (I) de la presente invención pueden tener una o más de las siguientes condiciones:
\bullet si Z es -NR^{1}R^{2} y R^{1} y R^{2} junto con Z forman un grupo morfolinilo, entonces n es 3 y al menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es hidroxilo, alcoxi, o ariloxi; o
\bullet si n es 1 y Z es -CHR^{1}R^{2}, entonces R^{1} y R^{2} en combinación no son -CH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{2}-; o
\bullet si n es 3 y Z es -NR^{1}R^{2}, entonces R^{1} y R^{2} en combinación no son -CHNCHCH-; o
\bullet si R^{1} junto con R^{2} es -CH(CH_{3})(CH_{2})_{4}-, entonces Z es -CH-; o
\bullet si R^{5} es t-butilo, entonces R^{3} es hidrógeno; o
\bullet si R^{4} y R^{5} forman juntos un anillo de 5 miembros, entonces al menos uno de los átomos unidos al anillo de fenilo es carbono.
Los compuestos excluidos por lo anterior aparecen en la librería química de Listas de Productos ComGenex, 16 de Septiembre de 1999.
Substituyentes preferidos
R^{6} es preferiblemente hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-8}, más preferiblemente metilo.
R^{3} y R^{5} son preferiblemente cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, -OR' y alquilo C_{1-8} substituido o no substituido. Más preferiblemente, R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y -CR', donde R' es alquilo C_{1-8} substituido. R^{4} es preferiblemente -OR', donde R' es alquilo C_{1-8} substituido.
En una realización preferida alternativa, R^{4} y R^{5} junto con los átomos a los que substituyen forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros substituido o no substituido que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno.
En una realización preferida, Z es -CHR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} junto con Z forman cicloalquilo C_{3-10} con 0 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R',
-C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'',
-NR'(CO)NR''R''', alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido.
En otra realización preferida, R^{1} y R^{2} junto con Z forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros con 0 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, -OR, alquilo C_{1-8} substituido o no substituido, alquenilo C_{1-8} substituido o no substituido, alquinilo C_{1-8} substituido o no substituido, arilo C_{6-10} substituido o no substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros substituido o no substituido. Más preferiblemente, Z en combinación con R^{1} y R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en morfolinilo substituido o no substituido, pirrolidinilo substituido o no substituido, piperidinilo substituido o no substituido y piperazinilo substituido o no substituido.
En otras realizaciones preferidas, Z es un grupo substituido o no substituido de las fórmulas:
5
Más preferiblemente, Z es un grupo substituido o no substituido de fórmula:
6
donde R^{7} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, -C(O)R', -CO_{2}R', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R', alquilo C_{1-10} no substituido o substituido, alcoxilo C_{1-8} no substituido o substituido (incluyendo, por ejemplo, alcoxilalcoxilo C_{1-10}, tal como -CH_{2}-CH_{2}OCH_{2}-CH_{2}-OCH_{3}), alquenilo C_{2-10} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-10} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-10} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido.
R^{7} es más preferiblemente alquilo C_{1-10} substituido o no substituido, alcoxi C_{1-10} substituido o no substituido o cicloalquilo C_{3-10} substituido o no substituido.
n es preferiblemente 1, 2 ó 3.
m es preferiblemente 0, 1 ó 2.
Cuando está presente, Y es preferiblemente halógeno.
Un modulador que tiene la estructura (II) o un diastereómero, enantiómero o sus sales farmacéuticamente aceptables:
donde cada Y es independientemente hidrógeno o halógeno;
R^{3}, R^{4}, y R^{5} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno y -OR' (no siendo R^{4} hidrógeno), o cualesquiera dos de R^{3}, R^{4} y R^{5}, junto con los átomos a los que substituyen, forman heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; y R^{7} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, -C(O)R', -CO_{2}R', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R', alquilo C_{1-10} no substituido o substituido, alcoxi(C_{1-8})alcoxilo no substituido o substituido (incluyendo, por ejemplo, alcoxilalcoxilo C_{1-10}, tal como -CH_{2}OCH_{2}OCH_{3}), alquenilo C_{2-10} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-10} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-10} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos sintéticos
Aunque se pueden usar muchas rutas sintéticas conocidas para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica para sintetizar los compuestos activos de la presente invención, a continuación se da un método de síntesis general en el Esquema I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
7
En el Esquema I, el aldehído (2) sufre una reacción de condensación con la amina primaria (3) por aminación reductora. Se pueden adquirir comercialmente aminas primarias adecuadas de Aldrich, Milwaukee, WI, por ejemplo, o se pueden sintetizar por rutas químicas conocidas para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica.
Se puede llevar a cabo la reacción de aminación con un agente reductor en cualquier solvente adecuado, incluyendo, aunque sin limitación, tetrahidrofurano (THF), diclorometano o metanol, para formar el intermediario (4). Como agentes reductores adecuados para la reacción de condensación, se incluyen, aunque sin limitación, cianoborohidruro de sodio (como se describe en Mattson y col., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552, y Barney y col., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5547), triacetoxiborohidruro de sodio (como se describe en Abdel-Magid y col., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595), borohidruro de sodio (como se describe en Gribble; Nutaitis Synthesis. 1987,709), hierro pentacarbonilo y KOH alcohólico (como se describe en Watabane y col., Tetrahedron Lett. 1974, 1879) y BH_{3}-piridina (como se describe en Pelter y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1984, 717).
La transformación del intermediario (4) en el compuesto (5) puede ser llevada a cabo en cualquier solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano o diclorometano, con un cloruro de acilo adecuadamente substituido en presencia de una base. Se prefieren las bases de aminas terciarias. Como bases especialmente preferidas, se incluyen trietilamina y base de Hunnings.
Alternativamente, también se puede obtener la transformación del intermediario (4) en el compuesto (5) con un reactivo copulador adecuado, tal como anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico, tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, 1-etil-3-(3-dimetilbutilpropil)carbodiimida o diciclohexilcarbodiimida (como se describe en B. Neises y W. Steglich, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 522, 1978), en presencia de un catalizador, tal como 4-N,N-dimetilaminopiridina, o en presencia de hidroxibenzotriazol (como se describe en K. Horiki, Synth. Commun., 7,251).
\vskip1.000000\baselineskip
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas para administración de los compuestos activos reivindicados (o sus sales) pueden presentarse en una forma unitaria de dosificación y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica. Como métodos preferidos, se incluyen la etapa de combinación del compuesto o compuestos activos, o de una sal de los mismos, con uno o más soportes que incluyen uno o más ingredientes accesorios.
En una realización, se preparan las composiciones farmacéuticas asociando un compuesto activo o una sal del mismo con un soporte líquido, un soporte sólido finamente dividido o ambos. Si se desea, se puede dar luego forma a la composición de un producto de la formulación deseada. En la composición farmacéutica, se incluye el compuesto activo en una cantidad terapéuticamente efectiva.
Las composiciones farmacéuticas, incluyendo, aunque sin limitación, sales farmacéuticamente aceptables, que contienen el compuesto activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo como tabletas, trociscos, caramelos, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Se pueden preparar composiciones destinadas a uso oral según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno más agentes seleccionados entre el grupo consistente en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para obtener preparaciones farmacéuticamente elegantes y palatables.
Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con ingredientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden incluir, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar revestidas o serlo mediante técnicas conocidas para exhibir desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y proporcionar así una acción mantenida a lo largo de un mayor período de tiempo. Por ejemplo, se puede usar un material retardador temporal tal como el monoestarato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. La tableta puede también ser revestida por las técnicas descritas en las Patentes EE.UU. Nº 4.256.108, 4.166.452 y 4.265.874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral pueden ser también cápsulas duras de gelatina, donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina, donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener también las composiciones activas en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Se hace a menudo referencia a dichos excipientes como agentes suspensores, agentes dispersantes o agentes humectantes. Como agentes suspensores preferibles, se incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia.
Los agentes dispersantes o humectantes preferibles pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina; productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno; productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol; productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y de un hexitol, tales como monooleato de polioxietilensorbitol; o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden ser formuladas por suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco; o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los indicados anteriormente, y agentes saborizantes para obtener una preparación oral palatable. Estas composiciones pueden ser conservadas por adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más conservantes. Son ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y de agentes suspensores adecuados los ya mencionados anteriormente. Pueden también estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o sus mezclas. Los agentes emulsores adecuados pueden ser gomas naturales, tales como la goma de acacia o la goma tragacanto; fosfátidos naturales, tales como soja, lecitina, ésteres y ésteres parciales derivados de ácidos grasos; anhídridos de hexitol, tales como monooleato de sorbitán; y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como el monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, tales como el glicerol, el propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también ser usadas en terapia de combinación para modular la actividad de los receptores de quimiokinas y así prevenir y tratar trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, incluyendo el asma y las enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como la artritis reumatoide, el SIDA y la aterosclerosis, etc. Por ejemplo, en el tratamiento o la prevención de la inflamación, los presentes compuestos pueden ser usados conjuntamente con un agente antiinflamatorio o analgésico, tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasas, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleukinas, tal como un inhibidor de interleukina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor del óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo o un agente antiinflamatorio supresor de citokinas, por ejemplo con un compuesto tal como acetaminofeno, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolaco, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxicam, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sunlindaco, tenidap y similares. De forma similar, los presentes compuestos pueden ser administrados con un aliviador del dolor; un potenciador tal como cafeína, un antagonista H_{2}, simeticona o hidróxido de aluminio o de magnesio; un descongestionante tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante.
Se pueden usar los compuestos de la presente invención en combinación con otros fármacos usados en el tratamiento/prevención/supresión o en el mejoramiento de las enfermedades o condiciones para los cuales son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos pueden ser administrados por una vía y en una cantidad comúnmente usadas, simultánea o secuencialmente a un compuesto de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención simultáneamente a uno o más fármacos aparte de él, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más ingredientes activos aparte, además de un compuesto de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspensión puede ser formulada según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados, incluyendo los antes mencionados. La preparación inyectable puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como solución en 1,3-butanodiol. Como vehículos y solventes aceptables, se incluyen agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convenientemente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, hallan uso en la preparación de inyectables. Las composiciones de la presente invención pueden ser inyectadas directamente en un tumor sólido, en el tejido que rodea al tumor sólido o en un vaso sanguíneo que vasculariza el tumor sólido.
Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado sólido a las temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
Para uso tópico, se pueden utilizar parches, cremas, ungüentos, gelatinas, soluciones, suspensiones y dispersiones que contengan uno o más de los compuestos de la presente invención. La aplicación tópica también incluye lavados bucales y gárgaras. Las composiciones farmacéuticas y los métodos de la presente invención pueden además incluir otros compuestos terapéuticamente activos usados en el tratamiento del cáncer.
En el tratamiento del cáncer con los moduladores de la presente invención, un nivel de dosificación apropiado del antagonista será generalmente de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente al día, que pueden ser administrados en dosis únicas o múltiples. Preferiblemente, el nivel de dosificación será de 0,1 a 250 mg/kg al día; más preferiblemente de 0,5 a 100 mg/kg al día. Un nivel adecuado de dosificación puede ser de 0,01 a 250 mg/kg al día, de 0,05 a 100 mg/kg al día o de 0,1 a 50 mg/kg al día. Dentro de este rango, la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg al día.
Para administración oral, las composiciones son preferiblemente presentadas en forma de tabletas que contienen de 1,0 a 1.000 milígramos del ingrediente activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 y 1.000,0 milígramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que ha de ser tratado. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen que incluya de 1 a 4 dosificaciones al día, preferiblemente una vez o dos veces al día.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis y la frecuencia de la dosificación para cualquier paciente particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores. Estos factores incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la condición en particular y el huésped que experimenta la terapia.
Aun no deseando inclinarnos por ninguna teoría en particular, se cree que las composiciones de la presente invención proporcionan un método de inhibición de la unión de SDF-1 y/o I-TAC al receptor CCXCKR2. Se sabe que SDF-1 proporciona un blanco para interferir con el desarrollo o la propagación de las células cancerosas en un mamífero, tal como un humano. Como se muestra más adelante en los ejemplos 24-26, la inhibición de la unión de I-TAC al receptor CCXCKR2 previene la formación de tumores vascularizados. Poniendo en contacto las composiciones antes descritas con una célula cancerosa que expresa el receptor CCXCKR2, se puede reducir la respuesta invasiva que podría de otro modo dispararse en la célula cancerosa.
Como se determinó por unión de SDF-1 radiomarcada y desplazamiento de I-TAC, el CCXCKR2 se expresaba preferentemente en células transformadas humanas. En la TABLA 2 se incluyen aquellos tipos de tejidos en los que se expresaba CCXCKR2 (CCXCKR2^{+}), así como aquellos tipos de tejidos en los que no se expresaba CCXCKR2 (CCXCKR2^{-}).
TABLA 2
8
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Un método preferido de inhibición de la unión de las quimiokinas SDF-1 y/o I-TAC a un receptor CCXCKR2 incluye el contacto de uno o más de los compuestos previamente mencionados con una célula que expresa el receptor CCXCKR2 durante un tiempo suficiente para inhibir la unión de estas quimiokinas al receptor CCXCKR2.
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos de tratamiento del cáncer
Un método preferido de tratamiento del cáncer incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos previamente mencionados ( o de sus sales) a un paciente con cáncer durante un tiempo suficiente para tratar el cáncer.
Para el tratamiento, se pueden administrar las composiciones de la presente invención por una vía de administración oral, parenteral (v.g., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), por spray inhalatorio, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden ser formuladas, solas o conjuntamente, en formulaciones unitarias de dosificación adecuadas que contengan soportes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables y no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración.
Además de primates, tales como humanos, una variedad de otros mamíferos pueden ser tratados según el método de la presente invención. Por ejemplo, se pueden tratar mamíferos incluyendo, aunque sin limitación, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayas, ratas u otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, de roedores o murinas. Sin embargo, también se puede practicar el método en otras especies, tales como especies de aves (v.g., pollos).
Los ensayos in vivo estándar que demuestran que las composiciones de la presente invención son útiles para tratar el cáncer incluyen los descritos en Bertolini, F. y col., Endostatin, an antiangiogenic drug, induces tumor stabilization after chemotherapy or anti-CD20 therapy in a NOD/SCID mouse model of human high-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood, Nº 1, Vol. 96, pp. 282-87 (1 de Julio de 2000); Pengnian, L., Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 95, pp. 8829-34 (Julio de 1998); y Pulaski, B. Cooperativity of Staphilococcal aureus Enterotoxin B Superantigen, Major Histocompatibility Complex Class II, and CD80 for Immunotherapy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer Model. Cancer Research, Vol. 60, pp. 2710-15 (15 de Mayo de 2000).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron 0,5 g de 2-(1-metilprrolidin-2-il)etilamina (3,89 mmol) y 0,56 g de 2-metil-3-fenilpropenal en 20 ml de diclorometano anhidro. Se agitó la mezcla bajo nitrógeno sobre 5 g de sulfato de magnesio. Al cabo de dos días, la cromatografía en capa fina (TLC) usando un eluyente de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 9:1:0,1 mostró ausencia del material de partida. Se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido recogido con diclorometano. Se concentró entonces la capa orgánica resultante a vacío. Se añadieron 10 ml de metanol seco a la mezcla residual bajo nitrógeno y se enfrió la solución a 0ºC. Se añadieron a esta mezcla 0,14 g de borohidruro de sodio. La TLC mostró una ausencia de material de partida después de aproximadamente 15 minutos. Se detuvo entonces la reacción con acetona (1 ml) y se eliminó el solvente por destilación. Se repartió la mezcla entre 5 ml de agua en cloroformo y se separaron las capas. Se extrajo entonces la capa acuosa 3 veces con 30 ml de cloroformo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La concentración a vacío dio 0,78 g de un sólido amarillo claro. Rendimiento: 77%.
LC-MSD, m/z para C_{17}H_{26}N_{2} [M+H]+: 259, [M+2H]+: 260.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-1,6 (m, 2H), 1,67-1,82 (m, 3H), 1,9-2,0 (m, 3 H), 2,02- 2,20 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,58- 2,79 (m, 2, H), 3,02-3,08 (m, 1H), 3,39 (s, 2H), 7,16 - 7,39 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida
Se añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida 0,48 g (2,4 mmol) a 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añadió a esta solución agitada trietilamina anhidra 0,23 ml (2,4 mmol). Después de aproximadamente 15 minutos, se añadió ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,52 g (2,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió luego 1-hidroxibenzotriazol 0,24 g (1,76 mmol) y, después de un tiempo adicional de 30 minutos, se añadió (2-metil-3-fenilalil)[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,42 g (1,6 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, se detuvo la reacción con 5 ml de agua y se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. Se purificó la mezcla por elución en gel de sílice con diclorometano/metanol 9:1 para obtener 0,38 g de un aceite incoloro. Rendimiento: 53%.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{36}N_{2}O_{4} [M+H]+: 453,2, [M+2H]+: 454,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44-2,22 (m, 10 H), 2,35 (s, 3H), 2,92-3,18 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,8-4,02 (m, 9H), 4,2-4,4 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,63-6,71 (m, 2H), 7,21-7,35 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 3,4-Bisdifluorometoxi-3-metoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida
11
Se disolvió una mezcla de (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,1 g (0,4 mmol) y ácido 3,4-bisdifluorometoxibenzoico 0,11 g (0,44 mmol) en acetato de etilo 20 ml. Se añadió trietilamina 0,16 ml a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió entonces una solución de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato de etilo) 0,25 ml (0,44 mmol) a la mezcla y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio 5 ml a la mezcla y se agitó durante 5 min. Se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se combinó con la capa orgánica. Se secó entonces la capa orgánica, se concentró y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano 9,5:metanol 0,5, para obtener la amina libre.
Se disolvió el compuesto en diclorometano y se enfrió a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno y se transformó en la sal HCl con una solución de HCl-éter, obteniéndose 34 mg de un compuesto higroscópico blanco. Rendimiento: 7%.
LC-MSD, m/z para C_{26}H_{30}F_{4}N_{2}O_{3} [M+H]+: 495,1
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,7 (s, 3 H), 1,9-2,5 (m, 5 H), 2,7-3,0 (m, 3 H),3,1-3,5 (m, 1 H), 3,3-3,5 (m, 1 H), 3,6-4,0 (m, 6 H), 6,2-6,4 (m, 1 H), 6,5-6,8 (m, 2 H), 7,1-7,5 (m, 8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 3,4,5-Trietoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilbenzamida
12 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un procedimiento análogo al discutido en el Ejemplo 2 con ácido 3,4,5-trietoxicarboxílico 0,22 g (0,8 mmol) y (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,1 g (0,38 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 0,11 g (0,57 mmol), 1-hidrobenzotriazol 0,05 g (0,418 mmol) y trietilamina 0,08 ml. Se purificó el producto resultante por cromatografía líquida de alta presión preparatoria con un gradiente de fase móvil que incluía de un 20% a un 80% de acetonitrilo y un 0,1% de ácido trifluoroacético en agua. Se obtuvieron 84,3 mg (0,13 mmol) de un polvo blanco como sal TFA. Rendimiento: 30%.
LC-MSD, m/z para C_{30}H_{42}N_{2}O_{4} [M+H]+: 495,3, [M+2H]+: 496,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 4-Difluorometoxi-3-metoxi-N-(2-metil-3-fenil-alil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,1 g (0,4 mmol), ácido 4-difluoro-metoxi-3-metoxibenzoico 0,93 g (0,44 mmol), anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (acetato de etilo al 50%) 0,25 ml (0,4 mmol) y trietilamina 0,16 ml. Se transformó la amina libre resultante en 38 mg de un sólido higroscópico blanco en forma de sal HCl. Rendimiento: 8%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de acetonitrilo del 20-95% en 20 min.; el compuesto eluye a los 14,504 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{26}H_{32}N_{2}O_{3}F_{2} [M+H]+: 459,1, [M+2H]+: 460,1, [M+3H]: 461,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 3,4-Dimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un procedimiento análogo al discutido en el Ejemplo 2 con ácido 3,4-dimetoxicarboxí-lico 0,1 g (0,38 mmol) y (2-metil-3-fenilalil)-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,1 g (0,38 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 0,11 g (0,57 mmol), 1-hidroxibenzotriazol 0,05 g (0,41 mmol) y trietilamina 0,08 ml, para obtener 179 mg de un aceite amarillo claro. Rendimiento: 41%.
LC-MSD, m/z para C_{28}H_{32}N_{2}O [M+H]+: 423,2,2, [M+2H]+:424,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 3,5-Dimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida
15
Se usó un procedimiento análogo al discutido en el Ejemplo 2 con ácido 3,5-dimetoxicarboxílico 0,1 g (0,38 mmol) y (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,1 g (0,38 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 0,11 g (0,57 mmol), 1-hidroxibenzotriazol 0,05 g (0,41 mmol) y trietilamina 0,08 ml, para obtener 140 mg de un aceite amarillo claro. Rendimiento: 33%.
LC-MSD, m/z para C_{26}H_{34}N_{2}O_{3} [M+H]+: 423,2,2, [M+2H]+:424,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44-2,00 (m, 14 H), 2,25 (s, 3H), 2,92-3,08 (m, 1 H), 3,2 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 6,3-6,5 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 (2-Metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amida del ácido 7-metoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]-dioxol-5-carboxílico
16
Se usó un procedimiento análogo al discutido en el Ejemplo 2 con ácido 7-metoxi-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 0,07 g (0,3 mmol) y (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,05 g (0,2 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 0,56 g (0,28 mmol), 1-hidrobenzo-triazol 0,05 g (0,2 mmol) y trietilamina 0,04 ml. Se purificó el producto resultante por cromatografía líquida de alto rendimiento preparatoria con un gradiente de fase móvil que incluía de un 20% a un 70% de acetonitrilo y un 0,1% de ácido trifluoroacético en agua. Se obtuvieron 16,3 mg (0,13 mmol) de polvo blanco en forma de sal HCl. Rendimiento: 4%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de acetonitrilo del 20-95% en 20 min.; el compuesto eluye a los 15,196 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{28}H_{36}N_{2}O_{4} [M+H]+: 465,2, [M+2H]+: 466,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 3,5-Dibromo-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un procedimiento análogo al Ejemplo 2 con ácido 3,5-dibromobenzoico 0,16 g (0,38 mmol) y (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,1 g (0,38 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 0,11 g (0,57 mmol), 1-hidroxibenzo-triazol 0,05 g (0,41 mmol) y trietilamina 0,08 ml. La HPLC prep. de fase invertida con un gradiente del 20-80% para la fase del acetonitrilo dio 153 mg en forma de sal TFA. Rendimiento: 63%.
LC-MSD, m/z para C_{24}H_{28}N_{2}OBr_{2} [M+H]+: 519,3, [M+2H]+: 520,3, [M+3H]+: 521,3, [M+4H]+: 522,3,
[M+5H]+: 523,3, [M+6H]+: 524,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 3,5-Dimetil-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó un procedimiento análogo al Ejemplo 2 con ácido 3,5-dimetilbenzoico 0,16 g (0,38 mmol) y (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,1 g (0,38 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 0,11 g (0,57 mmol), 1-hidroxibenzo-triazol 0,05 g (0,41 mmol) y trietilamina 0,08 ml. La HPLC prep. de fase invertida con un gradiente del 20-80% para la fase del acetonitrilo con un 0,1% ácido trifluoroacético dio 60 mg en forma de sal TFA. Rendimiento: 32%.
LC-MSD, m/z para C_{26}H_{34}N_{2}O [M+H]+: 391,5 [M+2H]+: 392,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 4-Metoxi-3,5-dimetil-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]benzamida
19
Se usó un procedimiento análogo al Ejemplo 2 con ácido 4-metoxi-3,5-dimetilbenzoico 0,108 g (0,58 mmol) y (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,1 g (0,38 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 0,11 g (0,57 mmol), 1-hidroxibenzotriazol 0,05 g (0,41 mmol) y trietilamina 0,08 ml. La HPLC prep. de fase invertida con un gradiente 20-80% para la fase del acetonitrilo con un 0,1% de ácido trifluoroacético dio 45,4 mg en forma de sal de TFA. Rendimiento: 22%.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{36}N_{2}O_{2} [M+H]+: 421,2 [M+2H]+: 422,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 2-Metil-3-fenilalil)-2[-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amida del ácido 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]-dioxepina-7-carboxílico
20
Se agitó una mezcla de (2-metil-3-fenilalil)-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amina 0,1 g (0,38 mmol) y 0,08 ml (0,58 mmol) de trietilamina en 5 ml de diclorometano anhidro a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió a esta mezcla cloruro de 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carbonilo 0,098 g (0,456 mmol). Se añadieron a la mezcla de reacción 25 ml de acetato de etilo y 5 ml de agua. Se separó la capa orgánica de la acuosa y se secó después con sulfato de sodio. Se filtró la capa orgánica y se evaporó a vacío. La purificación usando cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo 9,5, metanol 0,5 e hidróxido de amonio 0,05, dio un aceite marrón.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{34}N_{2}O_{3} [M+H]+: 435,2, [M+2H]+: 436,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil)benzamida
21
Esquema 1
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparación del éster terc-butílico del ácido 2-[2-(2-metil-3-fenilalilamino)etilpirrolidina-1-carboxílico
A una solución del compuesto éster terc-butílico del ácido 2-[2-(2-metil-3-fenilalilamino)etilpirrolidina-1-carboxílico (preparado a partir de prolina racémica según el esquema 1) 0,6 g (2 mmol) y ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,513 g (2,4 mmol) en diclorometano seco 10 ml, se añadió trietilamina 0,2 ml y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió entonces tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluranio 1,3 g (4 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con una solución al 10% de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice usando CHCl_{3}/MeOH como eluyente para obtener 1 g de éster terc-butílico del ácido 2-{2-[(2-metil-3-fenilalil)-1,4,5-trimetoxibenzoil)amino]etil}pirrolidina-1-carboxílico.
Se disolvió este compuesto en 10 ml de dioxano y se añadieron 10 ml de HCl 6N. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 14 h, se alcalinizó con una solución al 10% de NaOH y se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 ml). Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener la amina libre 0,35 g. Se convirtió la amina libre 100 mg en su sal clorhidrato usando HCl seco en éter para obtener 88 mg en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 39%.
LC-MSD, m/z para C_{26}H_{34}N_{2}O_{4} [M+H]+: 439,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD/D_{2}O): \delta 1,6-1,8 (m, 4 H), 1,9-2,1 (m, 4H), 2,25 (m, 1 H), 3,2 (m, 3H), 3,5-3,8 (m, 12H), 4,1 (s, 2H), 6,5 (s, 1 H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 N-[2-(1-Bencilpirrolidin-2-il)etil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
22
Se recogieron 3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil)benzamida 0,11 g (2,5 mmol) y benzaldehído recién destilado 0,026 g (2,5 mmol) en 10 ml de metanol seco. Se añadió ácido acético 0,022 ml (3,7 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. y se añadió cianoborohidruro de sodio 0,023 g (3,7 mmol) a 0ºC. Se calentó gradualmente la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. Se concentró la mezcla de reacción y se diluyó el residuo con agua y se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Se lavó la capa orgánica con una solución al 10% de NaHCO_{3}, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice, para obtener el compuesto deseado puro. Se convirtió éste en su sal clorhidrato usando HCl seco en éter, para obtener 90 mg de producto. Rendimiento: 63%.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{40}N_{2}O_{4} [M+H]+: 529,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD/D_{2}O): \delta 1,8-2,2 (m, 10 H), 2,5 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 3,8 (m, 9H), 4,0 (s, 3H), 4,2-4,5 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,2-7,6 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 N-[2-(1-Etilpirrolidin-2-il)etil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
23
A una solución de 3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(2-pirrolidin-2-iletil)benzamida 0,1 g (2,28 mmol) en diclorometano seco 5 ml, se le añadió bicarbonato de sodio 0,01 g (2,7 mmol), seguido de bromuro de etilo 0,037 g (3,4 mmol), a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 14 h. Se filtraron los inorgánicos y se concentró el filtrado. Se sometió el material bruto a cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con cloroformo-metanol, para obtener el compuesto deseado como amina libre. Se convirtió ésta en su sal clorhidrato 42 mg como un semisólido amarillo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
LC-MSD, m/z para C_{28}H_{38}N_{2}O_{4} [M+H]+: 467,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,1-2,4 (m, 4 H), 2,7 (s, 3H), 1,7-2,1 (m, 4H), 2,4-2,5 (m, 2 H), 3,0-3,2 (m, 2 H), 3,4-3,6 (m, 2 H), 3,6-3,9 (m, 10H), 4,1-4,2 (m, 2 H), 6,4-7,5 (m, 8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(2-(S)-pirrolidin-2-iletil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\newpage
Esquema 2
Preparación de éster terc-butílico del ácido 2-[2-(2-metil-3-fenilalilamino)etil-(S)-pirrolidina-1-carboxílico
Al Compuesto éster terc-butílico del ácido 2-[2-(2-metil-3-fenilalilamino)etil-(S)-pirrolidina-1-carboxílico (preparado a partir de éster 1-terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico según el esquema 2) 0,47 g (1,3 mmol) y ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,3 g (1,6 mmol) en diclorometano seco 10 ml, se añadió trietilamina 0,1 ml y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadieron entonces 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,3 g (2 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,018 g (0,13 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó con una solución al 10% de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó, se concentró y se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, n-hexano:acetato de etilo como eluyente), para obtener 0,57 g de éster terc-butílico del ácido 2-{2-[(2-metil-3-fenilalil)-3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]etil}-(S)-pirrolidina-1-carboxílico (Rendimiento: 76%). Se disolvió el compuesto 0,22 g (0,4 mmol) en 5 ml de éter seco y se añadieron 5 ml de éter seco saturado con HCl a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 h. Se concentró el éter y se lavó el residuo con éter seco de tres a cuatro veces, para obtener 0,12 g en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 30%.
LC-MSD, m/z para C_{26}H_{34}N_{2}O_{4} [M+H]+: 439,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,6-1,8 (m, 4 H), 2,0-2,25 (m, 6H), 3,3-3,5 (m, 3H), 3,2 (m, 3H), 3,5-4,0 (m, 12H), 4,1 (s, 1 H), 6,5 (s, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 3, 4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(2-(R)-pirrolidin-2-iletil)benzamida
25
Esquema 3
Preparación de éster terc-butílico del ácido 2-[2-(2-metil-3-fenilalilamino)etil-(R)-pirrolidina-1-carboxílico
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 13 con éster terc-butílico del ácido 2-[2-(2-metil-3-fenilalilamino)]etil-(R)pirrolidina-1-carboxílico (preparado a partir de éster 1-terc-butílico del ácido (R)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico según el esquema 3) 0,6 g (2 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,51 g (2,4 mmol), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio 1,3 g (4-mmol) y trietilamina 0,2 ml. Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 2-{2-[(2-metil-3-fenilalil)-(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-etil}pirrolidina-1-carboxílico intermediario en 10 ml de dioxano y 5 ml de HCl 6 N, obteniéndose 0,35 g del compuesto después de tratamiento básico y de purificación. Rendimiento: 39%.
LC-MSD, m/z para C_{26}H_{34}N_{2}O_{4} [M+H]+: 439,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD/D_{2}O): \delta 1,8 (s, 4 H), 1,9-2,25 (m, 6H), 3,2 (m, 3H), 3,5-4,0 (m, 12H), 4,1 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 3,4,5-Trimetoxi-N[2-(S)-metoximetilpirrolidin-1-il)propil]-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
26
Esquema 4
Preparación de [2-(2-(S)-metoximetilpirrolidin-1-il)propil]-(2-metil-3-fenilalil)amina
Se sometieron a reflujo ácido 3,4,5-trimetoxi benzoico 0,335 g (1,58 mmol) y cloruro de tionilo 0,35 ml (2,64 mmol) a 80ºC durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción para obtener el correspondiente cloruro de ácido. Se recogió [2-(2-(S)-metoximetilpirrolidin-1-il)propil]-(2-metil-3-fenilalil)amina (preparada a partir de 3-(S)-2-metoxietilpirrolidina según el esquema 4) 0,4 g (1,32 mmol) en diclorometano seco 20 ml. Se le añadió trietilamina 0,1 ml a temperatura ambiente, seguido de una solución de cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo en diclorometano seco 15 ml a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción gradualmente hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y se la trató con diclorometano. La purificación cromatográfica en columna de gel de sílice dio producto puro, que se convirtió en la correspondiente sal clorhidrato usando HCl en éter, para obtener el compuesto deseado 90 mg en forma de sólido blanco. Rendimiento: 13%.
LC-MSD, m/z para C_{29}H_{40}N_{2}O_{5} [M+H]+: 497,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,75 (m, 4 H), 2,01,9-2,25 (m, 5H), 3,0 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,6-4 (m, 17H), 4,1 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 N-[3-(R)-(2-Etoxipirrolidin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
Preparación de [2-(2-(R)-metoximetilpirrolidin-1-il)propil]-(2-metil-3-fenilalil)amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 13 con [3-(R)-(etoxipirrolidin-1-il)propil]-(2-metil-3-fenilalil)amina (preparada a partir de la (R)-2-(metoximetil)pirrolidina descrita en el esquema 5) 0,7 g (2,3 mmol) y ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,611 g, (2,89 mmol), trietilamina 0,5 ml y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio 0,893 g (2,78 mmol). La reacción dio la amina libre, que se convirtió en su clorhidrato usando HCl seco en éter, para obtener un compuesto sólido 50 mg. Rendimiento: 4%.
LC-MSD, m/z para C_{29}H_{40}N_{2}O_{5} [M+H]+: 497,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,75 (m, 4 H), 2,01,9-2,25 (m, 5H), 3,0 (m, 1 H), 3,4 (s, 3H),3,6-4 (m, 17H), 4,1 (s, 1 H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N[3-(3-metilpiperidin-1-il)propil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
Preparación de (2-metil-3-fenilalil)-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propil]amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 13 con (2-metil-3-fenilalil)-[3-(3-metil-piperidin-1-il)propil]amina (preparada a partir de la 3-metilpiperidina descrita en el esquema 6) 1 g (3,5 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,89 g (4,2 mmol), trietilamina 0,5 ml y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio 1,68 g (5,7 mmol). La reacción dio lugar a la amina libre, que se convirtió en su sal clorhidrato (usando HCl seco en éter) 0,9 g en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 49%.
LC-MSD, m/z para C_{29}H_{40}N_{2}O_{4} [M+H]+: 481,2, [M+2H]+: 482,2.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 0,8-1,1 (m, 4 H), 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,3-1,4 (s, 1 H), 1,6-2,0 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 2 H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,5-2,7(m, 1H), 3,0-,3,1 (m, 2H), 3,3-3,5 (m, 2 H), 3,5-3,7(m,2 H), 3,7-3,9 (m, 10H), 4,0-4,4 (m, 2H), 6,5 (s, 1 H), 6,7-7,0 (m, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Dimetilamida del ácido 1-{3-[(2-metil-3-fenilalil)-(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]propil}pirrolidina-2-(S)-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 7
Preparación de dimetilamida del ácido 1-[3-(S)-2-metil-3-fenilalilamino)propil]pirrolidin-2-carboxílico
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con dimetilamida del ácido 1-[3-(S)-(2-metil-3-fenilalilamino)propil]pirrolidin-2-carboxílico (preparada a partir de la dimetilamida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico descrita en el esquema 7) 0,15 g (0,455 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,125 g (0,58 mmol), trietilamina 0,3 ml y solución de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato de etilo). La reacción dio 55 mg de amina libre.
Se disolvió el compuesto en éter seco y se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, obteniéndose la sal HCl como un precipitado blanco. Se decantó la capa etérica y se secó a vacío para obtener 55 mg de una espuma blanca de la sal HCl.
LC-MSD, m/z para C_{30}H_{41}N_{3}O_{5} [M+H]+: 524,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,1-1,3 (m, 1 H), 1,75 (m, 3 H), 1,75-2,2 (m, 6H), 2,5-2,75 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 7H),3,2-3,4 (m, 1 H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,7-3,9(m, 9 H), 4,0-4,1 (m, 3H), 4,6-4,8 9 (m, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 N-[3-(R)-(3-Hidroxipirrolidin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 8
Preparación de 1-(R)-[3-(2-metil-3-fenilalilamino)propil]pirrolidin-3-ol
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con 1-(R)-[3-(2-metil-3-fenilalilamino)propil]pirrolidin-3-ol (preparado a partir de (R)-pirrolidin-3-ol, descrito en el esquema 8) 0,5 g (1,845 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,46 g (2,1 mmol), trietilamina 0,3 ml y solución de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato de etilo) 0,34 g en 20 ml de acetato de etilo. La reacción dio 28 mg de amina libre. Se disolvió el compuesto en éter seco y se transformó en la sal HCl, obteniéndose 30 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 3%.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{36}N_{2}O_{5} [M+H]+: 469,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 N-[3-(2-Bencilpiperidin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 9
Preparación de [3-(2-bencilpiperidin-1-il)propil]-(2-metil-3-fenilalil)amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con [3-(2-bencilpiperidin-1-il)propil]-(2-metil-3-fenilalil)amina (preparada a partir de la 2-bencilpiperidina descrita en el esquema 9) 0,2 g (0,5 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,139 g (0,65 mmol), trietilamina 0,6 ml y solución de anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato de etilo) 0,5 g en 20 ml de acetato de etilo. Se transformó la amina libre en la sal HCl en éter, obteniéndose 90 mg de un sólido de color hueso. Rendimiento: 30%.
LC-MSD, m/z para C_{35}H_{44}N_{2}O_{4} [M+H]+: 557,5.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,05 (t, 1 H), 1,3-1,8 (m, 10 H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,7-2,8 (m, 1H), 2,8-3,9 (m, 20H), 4,4,2 (m, 2H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)-propil]benzamida
32
Esquema 10
Preparación de (2-metil-3-fenilalil)-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propil]amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con (2-metil-3-fenilalil)-[3-(2-metilpirrolidin-1-il)propil]amina (preparada a partir de la 2-metilpirrolidina descrita en el esquema 10) 0,14 g (0,5 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,130 g (0,65 mmol), trietilamina 0,1 ml y solución de anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico (50% en acetato de etilo) 0,7 g en 10 ml acetato de etilo. Se transformó la amina libre en la sal HCl en éter, obteniéndose 40 mg de un semisólido marrón. Rendimiento: 15%.
LC-MSD, m/z para C_{28}H_{38}N_{2}O_{4} [M+H]+: 467,2.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,0 (m, 1 H), 1,2 (t, 2 H), 1,3-1,5 (m, 2 H), 1,7-1,8 (m, 4 H), 2,1-2,5 (m, 5 H), 3,0-3,2 (m, 2 H), 3,5-3,6 (m, 2 H), 3,6-3,9 (m, 9 H), 4,2 (m, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,9 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 N-(3-Hidroxipropil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
33
Se sometieron a reflujo ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 6,1 g (28 mmol) y cloruro de tionilo 5,22 g conjuntamente bajo nitrógeno durante 4,5 h. Se evaporó entonces el exceso de cloruro de tionilo a vacío y se secó en una bomba de alto vacío. Se disolvió luego este cloruro de ácido seco en THF anhidro 5 ml y se añadió a una solución helada en NaOH al 10% de 3-(2-metil-3-fenilalilamino)propan-1-ol con agitación. Se dejó entonces que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente gradualmente. Después de 2 h, se completó la reacción. Se extrajo entonces la mezcla con diclorometano y se evaporó el solvente, seguido de desecación con sulfato de sodio. Se purificó luego el alcohol bruto por cromatografía en columna de gel de sílice (9/1: CHCl_{3}/MeOH) para obtener el alcohol puro en forma de sólido blanco 8 g. Rendimiento: 71%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,8-2,0 (m, 5 H), 3,5-4,0 (m, 16 H), 6,5 (s, 1 H), 6,9 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 N-[3-(4-Bencilpiperazin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N (2-metil-3-fenilalil)benzamida
34
Se disolvió N-(3-hidroxipropil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 1 g (2,5 mmol) en 20 ml de éter seco bajo nitrógeno. Se enfrió entonces la solución a 0ºC y se añadió tribromuro de fósforo 0,34 g gota a gota con agitación. Se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente gradualmente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió entonces hielo triturado a la mezcla de reacción. Se lavó la capa orgánica con una solución al 10% de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se concentró para obtener la N-(3-hidroxipropil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida intermediaria. Se añadió este bromointermediario 0,6 g (1,3 mmol) en 5 ml de dimetilformamida a una mezcla de 1-bencilpiperazina 0,26 g (1,4 mmol) y 0,3 g (1,5 mmol) de carbonato de potasio en 5 ml de DMF. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. Se añadieron 30 ml de agua a esta mezcla y se extrajo con cloroformo (3X30 ml). Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio y se evaporó para obtener una mezcla de compuestos. La purificación usando una columna de gel de sílice y eluyendo con metanol al 5% en cloroformo dio 80 mg de la amina libre. Rendimiento: 11%. Se transformó entonces la amina libre en la sal HCl, obteniéndose un polvo blanco 40 mg.
LC-MSD, m/z para C_{34}H_{43}N_{3}O_{4} [M+H]+: 558,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,0 (m, 1 H), 1,2 (t, 2 H), 1,3-1,5 (m, 2 H), 1,7-1,8 (m, 2 H), 2,1-2,5 (m, 2 H), 3,2 (s, 4 H), 3,4-3,5 (m, 3 H), 3,6-4,0 (m, 9 H), 4,1 (m, 2 H), 4,5 (m, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,9 (s, 2 H), 7,2-7,6 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 N-[3-(4-Bencilpiperidin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
35
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 26 con N-(3-hidroxipropil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida intermediaria (preparada a partir de N-(3-hidroxipropil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida) 0,4 g (0,8 mmol), 4-bencilpiperidina 0,13 g (0,74 mmol) y 0,4 g de carbonato de potasio, para obtener 80 mg en forma de una amina libre. Se transformó este compuesto en la sal HCl, obteniéndose 87 mg de sólido marrón. Rendimiento: 19%.
LC-MSD, m/z para C_{35}H_{44}N_{2}O_{4} [M+H]+: 557,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 N-[3-(S)-(3-Bencilpiperazin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 11
Preparación de [3-(S)-(3-bencilpiperazin-1-il)propil]-(2-metil-3-fenilalil)amina
Se usaron condiciones experimentales similares al Ejemplo 18 con [3-(S)-(3-bencilpiperazin-1-il)propil]-(2-metil-3-fenilalil)amina (preparada a partir de (S)-2-bencilpiperazina, descrita en el esquema 11) 0,08 g (0,24 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,05 g (0,24 mmol), cloruro de tionilo 0,02 ml (0,46 mmol) y trietilamina. Se transformó la amina libre después de la purificación en la sal HCl, obteniéndose 45 mg de una sal semisólida de color marrón. Rendimiento: 7%.
LC-MSD, m/z para C_{34}H_{43}N_{3}O_{4} [M+H]+: 558,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,2 (t, 2 H), 1,7-1,9 (m, 3 H), 2,3-1,4 (m, 1 H), 3,0- 4,2 (m, 24 H), 6,5 (s, 1 H), 6,8 (s, 2 H), 7,1-7,4 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(S)-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida. 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 12
Preparación del éster terc-butílico del ácido 2-(S)-[(2-metil-3-fenilalilamino)metil]pirrolidina-1-carboxílico
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con éster terc-butílico del ácido 2-[(2-metil-3-fenilalilamino)metil]pirrolidina-1-carboxílico (preparado a partir de éster terc-butílico del ácido 2-(S)-aminometilpirrolidina-1-carboxílico según el esquema 12) 0,6 g (1,8 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,46 g (2,1 mmol), trietilamina 0,1 ml y una solución de anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico (50% en acetato de etilo) 1,15 g (3,63 mmol) en 20 ml de acetato de etilo. La reacción dio 0,13 g de compuesto.
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(S)-[2-metil-3-fenilalil)-(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-metilpirrolidin-1-carboxílico 0,1 g (0,24 mmol) en 5 ml de dioxano. Se añadieron a esta mezcla 4 ml de HCl 6 N. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla una solución al 10% de hidróxido de sodio. Se extrajo la mezcla con cloroformo y se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio antes de la concentración. La conversión de la amina libre en una sal clorhidrato dio 80 mg (0,18 mmol) de un polvo blanco.
LC-MSD, m/z para C_{25}H_{32}N_{2}O_{4} [M+H]+: 425,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD/D_{2}O): \delta 1,2 (s, 1 H), 1,7-1,9 (m, 4 H), 2,0-2,2 (m, 2 H), 2,2-2,3 (m, 1 H), 3,2-3,5 (m, 3 H), 3,5-4,0 (m, 10 H), 4,1(s, 1 H), (6,5 (s, 1 H), 7,0 (s, 2 H), 7,2-7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 (S)-N-(1-Bencilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida.
38
Condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 a partir de 3,4,5-trimetoxi-(S)-N-(2-metil-3-fenilalil-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,2 g (0,4 mmol), benzaldehído 0,14 ml (1,4 mmol) y ácido acético 0,04 ml (0,7 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,04 g (0,7 mmol) dieron 120 mg de un polvo blanco. Rendimiento: 50%.
LC-MSD, m/z para C_{32}H_{38}N_{2}O_{4} [M+H]+: 515,5.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,1 (t, 1 H), 1,5-1,7 (s, 3 H), 1,9-2,2 (m, 3 H), 2,2-2,4 (m, 1 H), 3,3-3,7 (m, 2 H), 3,8 (s, 10 H), 4,0-4,1 (m, 3H), 4,4 (d, 1 H), 4,6 (d, 1H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 (s, 2 H), 7,2-7,4 (m, 5 H), 7,5 (s, 3 H), 7,7 (s, 2H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(S)-(1-metilpirrolidin-2-il-metil)benzamida
39
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con 3,4,5-trimetoxi-(S)-N-(2-metil-3-fenil-alil-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,1 g (0,23 mmol), paraformaldehído 0,035 g (0,11 mmol), ácido acético 0,021 ml (0,35 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,02 g (0. 35 mmol). Después de transformar la base libre en la sal HCl, se obtuvieron 65 mg de sólido blanco. Rendimiento: 54%.
LC-MSD, m/z para C_{26}H_{34}N_{2}O_{4} [M+H]+: 439,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,7 (s, 3 H), 1,9-2,2 (m, 3 H), 2,2-2,4 (m, 1 H), 3,0 (s, 3 H), 3,1-3,3 (m, 1 H), 3,6-3,8 (m, 11 H), 3,8-4,1 (m, 2 H), 4,1-4,3 (m, 2 H), 4,6 (d, 1H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 (s, 2 H), 7,1-7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 N-(S)-(1-Etilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con 3,4,5-trimetoxi-(S)-N-(2-metil-3-fenilalil-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,2 g (0,23 mmol), acetaldehído 0,1 g (2,3 mmol), ácido acético 0,04 ml (0,7 mmol)) y cianoborohidruro de sodio 0,043 g (0,7 mmol). Después de transformar la base libre en la sal HCl, se obtuvieron 40 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 35%.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{36}N_{2}O_{4} [M+H]+: 453,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD/D2O): \delta 1,3-1,5 (m, 3 H), 1,5-1,7 (s, 3 H), 1,9-2,2 (m, 4 H), 2,4-2,5 (m, 1 H), 3,1-3,4 (m, 3 H), 3,5-3,6 (s, 1 H), 3,7-3,8 (m, 9 H), 3,7-4,0 (m, 2 H), 4,0-4,2 (m, 1H), 4,2 (s, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,9 (s, 2 H), 7,2-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 N-(S)-[1-(4-Fluorobencil)pirrolidin-2-ilmetil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
41
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 30 con 3,4,5-trimetoxi-(S)-N-(2-metil-3-fenilalil-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,2 g (0,47 mmol), 4-fluorobenzaldehído 0,17 g (1,41 mmol), ácido acético 0,04 ml (0,7 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,044 g (0,7 mmol). Después de transformar la base libre en la sal HCl, se obtuvieron 80 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 35%.
LC-MSD, m/z para C_{32}H_{37}N_{2}O_{4}F [M+H]+: 533,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD/D_{2}O): \delta 1,6-1,8 (s, 3 H), 2,0-2,3 (m, 3 H), 2,4-2,6 (m, 1 H), 3,1-3,4 (m, 3 H), 3,4-3,5 (m, 1 H), 3,5-3,6 (m, 1 H), 3,7 (s, 9 H), 4,0-4,2 (m, 4H), 4,5 (dd, 3 H), 6,5 (s, 1 H), 6,9 (s, 2 H), 7,1-7,5 (m, 7 H), 7,7 (s, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 N-(S)-(1-Isopropilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
42
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con 3,4,5-trimetoxi-(S)-N-(2-metil-3-fenil-alil-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,15 g (0,3 mmol), acetona seca 0,07 g (1 mmol), ácido acético 0,03 ml (0,5 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,033 g (0,5 mmol). Después de transformar la base libre en la sal HCl, se obtuvieron 90 mg de un sólido de color hueso. Rendimiento: 58%.
LC-MSD, m/z para C_{28}H_{38}N_{2}O_{4} [M+H]+: 467,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,4-1,6 (m, 5 H), 1,9 (s, 3 H), 2,0-2,2 (m, 3 H), 2,4-2,5 (m, 1 H), 3,3-3,5 (m, 1 H), 3,5-3,6 (m, 1 H), 3,7-3,9 (m, 12 H), 4,0-4,2 (m, 2 H), 4,4 (s, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,0 (s, 2 H), 7,2-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
43 
\newpage
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 30 con 3,4,5-trimetoxi-(S)-N-(2-metil-3-fenil-alil-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,1 g (0,23 mmol), ciclohexanocarboxaldehído 0,037 g (0,28 mmol), ácido acético 0,02 ml (0,35 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,022 g (0,35 mmol). Después de transformar la base libre en la sal HCl, se obtuvieron 60 mg de un sólido amarillo claro. Rendimiento: 46%.
LC-MSD, m/z para C_{32}H_{44}N_{2}O_{4} [M+H]+: 521,5.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,0-1,5 (m, 6 H), 1,6- 1,9 (m, 8 H), 2,0-2,1 (m, 2 H), 2,1-2,3 (m, 2 H), 2,4-2,5 (m, 1 H), 3,0-3,1-3,6 (m, 1 H), 3,6-3,9 (m, 12 H), 3,9-4,1 (m, 2 H),4,1- 4,4 (c, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 7,0 (s, 2 H), 7,2-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(R)-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 13
Preparación de éster terc-butílico del ácido 2-(R)-[(2-metil-3-fenilalilamino)metil]pirrolidina-1-carboxílico
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 22 con éster terc-butílico del ácido 2-(R)-[(2-metil-3-fenilalilamino)metil]pirrolidina-1-carboxíli-co (preparado según el esquema 13 a partir de éster terc-butílico del ácido 2-(R)-carboximetilpirrolidina-1-carboxílico) 0,5 g (1,51 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,38 g (1,8 mmol), trietilamina 0,1 ml, 1-(dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida 0,43 g (2,2 mmol) y 1-hidroxi-benzotriazol 0,2 g (1,5 mmol) en 10 ml de DCM. La reacción dio 0,46 g de éster terc-butílico del ácido 2-(R){[2-metil-3-fenilalil)-3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]-metil}pirrolidina-1-carboxílico. Después de desprotección BOC análoga al Ejemplo 13, se transformó el compuesto en la sal HCl, obteniéndose 0,35 g de un sólido blanco. Rendimiento: 50%.
LC-MSD, m/z para C_{25}H_{32}N_{2}O_{4} [M+H]+: 425,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,1-1,4 (m, 1 H), 1,6-1,9 (m, 3H), 2,0-2,2 (m, 2 H), 2,2-2,3 (m, 1 H), 3,2-3,5 (m, 3 H), 3,5-3,7 (m, 1 H), 3,7-3,10 (m, 10 H), 4,1 (s, 3 H), 6,5 (s, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,2-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 N-[3-(4-Fluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida
45
Esquema 14
Preparación de 3-(4-fluorofenil)-2-metilpropenal
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con éster terc-butílico del ácido 2-(S)-{[3-(4-fluorofenil)-2-metilalilamino]metil}pirrolidina-1-carboxílico, con éster terc-butílico del ácido 2-(S)-carboximetilpirrolidina-1-carboxílico y 3-(4-fluorofenil)-2-metilpropenal descrito en el esquema 14 0,36 g (1,03 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,26 g (1,2 mmol), trietilamina 0,2 ml, 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida 0,29 g (1,55 mmol) y 1-hidroxibenzo-triazol 0,014 g (0,1 mmol) en 10 ml de DCM. La reacción dio 0,32 g de éster terc-butílico del ácido 2-(S)-{[3-(4-fluorofenil)-2-metilalilamino]metil}pirrolidina-1-carboxílico. Con desprotección BOC análoga al Ejemplo 13, se transformó el compuesto en la sal HCl, obteniéndose 69 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 14%.
LC-MSD, m/z para C_{25}H_{31}FN_{2}O_{4} [M+H]+: 443,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,6 - 2,0 (m, 5 H), 2,0-2,3 (m, 3H), 2,3-2,5 (m, 1 H), 3,2-3,6 (m, 2 H), 3,6-4,0 (m, 10 H), 4,1- 4,3 (m, 4 H), 6,5 (s, 1 H), 7,0 (m, 2 H), 7,2-7,4 (m, 4 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 N-[3-(2,4-Difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida
46
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con éster terc-butílico del ácido 2-(S)-{[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalilaminmo]metil}pirrolidina-1-carboxílico, éster terc-butílico del ácido 2-(S)-carboximetilpirrolidina-1-carboxílico y 3-(2,4-difluorofenil)-2-metilpropenal descrito en el esquema 15 0,4 g (1 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,27 g (1,3 mmol), trietil-amina 0,1 ml, 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida 0,31 g (1,63 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,014 g (0,1 mmol) en 10 ml de DCM. La reacción dio 0,49 g de éster terc-butílico del ácido 2-(S)-{[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalilamino]metil}pirrolidina-1-carboxílico. Se transformó el compuesto en la sal HCl, obteniéndose 45 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 14%.
LC-MSD, m/z para C_{25}H_{30}F_{2}N_{2}O_{4} [M+H]+: 443,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,6 (s, 2 H), 1,7-2,0 (m, 1 H), 2,0-2,2 (m, 2 H), 2,2-2,5 (m, 1 H), 3,2-3,5 (m, 3 H), 3,5-4,0 (m, 10 H), 4,1-4,3 (m, 4 H) 6,4 (s, 1 H), 6,9 - 7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 N-(S)-(1-Ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxibenzamida
47
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-(S)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,15 g (0,32 mmol), ciclobutanona 0,027 g (0,39 mmol), ácido acético 0,027 ml (0,48 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,024 g (0,48 mmol). Después de transformar la base libre en la sal HCl, se obtuvieron 90 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 46%.
LC-MSD, m/z para C_{29}H_{36}F_{2}N_{2}O_{4} [M+H]+: 515,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 N-(S)-(1-Ciclopentilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxibenzamida
48
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-(S)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,12 g (0,26 mmol), ciclopentanona 0,026 g (0,313 mmol), ácido acético 0,023 ml (0,39 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,025 g (0,391 mmol). Se convirtió la base libre en la sal HCl, obteniéndose 90 mg de un semisólido incoloro. Rendimiento: 61%.
LC-MSD, m/z para C_{30}H_{38}F_{2}N_{2}O_{4} [M+H]+: 529,5.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,5-2,0 (m, 9 H), 2,0-2,5 (m, 6 H), 3,2-3,5 (m, 1H), 3,7-4,0 (m, 13 H), 4,1-4,4 (m, 3 H) 6,4 (s, 1 H), 6,8 - 7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 N-[3-2,4-Difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-(S)-[1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)pirrolidin-2-ilmetil]benza- mida
49
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-(S)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,1 g (0,2 mmol), pirano-4-carboxaldehído 0,029 g (0,26 mmol), ácido acético 0,018 ml (0,32 mmol) y cianoboro-hidruro de sodio 0,029 g (0,32 mmol). Se convirtió la base libre en la sal HCl, obteniéndose 40 mg de un sólido amarillo claro. Rendimiento: 33%.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{40}F_{2}N_{2}O_{5} [M+H]+: 559,5.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,3-1,5 (m, 2 H), 1,5-1,7 (m, 4 H), 2,0-2,5 (m, 7 H), 3,2-3,5 (m, 3 H), 3,6-4,0 (m, 16 H), 4,0-4,4 (c, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 - 7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 N-[3-(2,4-Difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-(S)-[1-(tetrahidropiran-4-il)pirrolidin-2-il-metil]benzamida
50
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-(S)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,13 g (0,28 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona 0,034 g (0,33 mmol), ácido acético 0,026 ml (0,42 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,027 g (0,43 mmol). Se convirtió la base libre en la sal HCl, obteniéndose 70 mg de un semisólido incoloro. Rendimiento: 43%.
LC-MSD, m/z para C_{30}H_{38}F_{2}N_{2}O_{5} [M+H]+: 545,6.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,5-1,8 (m, 3 H), 1,8-2,0 (m, 2 H), 2,0-2,5 (m, 6 H), 3,4-3,6 (m, 3 H), 3,5-4,0 (m, 13 H), 4,0-4,2 (m, 3 H), 4,2-4,4 (m, 2 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 - 7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 N-[3-(2,4-Difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-(S)-1-piridin-4-ilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-benzamida
51
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-(S)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,15 g (0,32 mmol), piridina-4-carboxaldehído 0,041 g (0,39 mmol), ácido acético 0,029 ml (0,48 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,03 g (0,48 mmol). Se convirtió la base libre en la sal HCl, obteniéndose 90 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 47%.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{35}F_{2}N_{3}O_{5} [M+H]+: 552,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 N-(S)-(1-Ciclopentilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxibenzamida
52
A una solución de N-(S)-[3-(2,4-difluoro-fenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetil-benzamida 0,09 g (0,19 mmol) y acetonitrilo seco 10 ml, se le añadieron carbonato de potasio anhidro 0,07 g (0,5 mmol), yoduro de potasio 0,0032 g (0,019 mmol) y éster ciclopentilmetílico del ácido metanosulfónico 0,1 g (0,56 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción a 70ºC durante 40 horas, se vertió luego en agua helada 20 ml y se extrajo con cloroformo (2 X 15 ml). Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se purificó el material bruto en columna de gel de sílice con cloroformo:metanol 60:120 para obtener la amina libre. Se convirtió ésta en su clorhidrato para obtener 15 mg de un sólido amarillo.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{40}F_{2}N_{2}O_{4} [M+H]+: 543,60.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,2-1,5 (m, 3 H), 1,5-1,8 (m, 8 H), 1,8-2,0 (m, 3 H), 2,0-2,1 (m, 2 H), 2,3-2,5 (m, 2 H), 3,1-3,4 (m,3 H), 3,5-4,0 (m, 11 H), 4,0-4,4 (m, 2 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 - 7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 N-[3-(2,4-Difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-(R)-(1-piperidin-4-ilmetil)benzamida
53
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-(R)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetil-benzamida 0,1 g (0,21 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-oxopiperidina-1-carboxílico 0,051 g (0,26 mmol), ácido acético 0,018 ml (0,32 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,016 g (0,32 mmol). La reacción dio 120 mg de éster terc-butílico del ácido 4-(2-(R)-{[[3-(2,4-difluoro-fenil)-2-metilalil]-(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]metil}pirrolidin-1-il)piperidina-1-carboxílico. Se disolvió el compuesto en 5 ml de éter seco y se añadieron 5 ml de éter seco saturado con HCl a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 h. Se concentró el éter y se lavó el residuo con éter seco 3-4 veces, obteniéndose 80 mg de un sólido
amarillo.
LC-MSD, m/z para C_{30}H_{39}F_{2}N_{2}O_{5} [M+H]+: 544,6.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,1 (t, 1 H), 1,6 (s, 1 H), 1,7 (s, 2 H), 2,0-2,4 (m, 4 H), 2,4-2,5 (m, 2 H), 2,5-2,6 (m, 1 H),3,0-3,1 (m, 1 H), 3,2 (s, 2 H),3,4-3,7 (m, 6H), 3,7-3,8 (3 s, 9 H), 3,9-4,4 (m, 4 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 - 7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 N-[3-(2,4-Difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-(R)-1-piridin-4-ilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-benzamida
54
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-(R)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,1 g (0,21 mmol), piridina-4-carboxaldehído 0,027 g (0,26 mmol), ácido acético 0,018 ml (0,32 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,016 g (0,32 mmol). Se convirtió la base libre en la sal HCl, obteniéndose 80 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 47%.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{35}F_{2}N_{3}O_{5} [M+H]+: 552,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,6 (s, 3 H), 2,1-2,4 (s, 3 H), 2,5-2,6 (s, 1 H), 3,2-3,5 (m, 1 H), 3,6-3,9 (m, 10 H), 4,1-4,4 (m, 5 H), 5,4 (d, 1 H), 6,4 (s, 1H), 7,0 (s, 5 H), 7,4 (m, 1 H), 8,5 (s, 2 H), 9,0 (s, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 N-(R)-(1-Ciclohexilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxibenzamida
55
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-(R)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,1 g (0,21 mmol), ciclohexanona 0,026 g (0,26 mmol), ácido acético 0,018 ml (0,32 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,016 g (0,32 mmol). Se convirtió la base libre en la sal HCl, obteniéndose 100 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 47%.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{40}F_{2}N_{2}O_{4} [M+H]+: 543,5.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,2-2,4 (m, 18 H), 3,2-3,5 (m, 2 H), 3,5-3,6 (m, 1 H), 3,6-3,9 (m, 10 H), 4,1-4,4 (m, 3 H), 6,4 (s, 1 H), 6,9 (s, 2 H), 6,9-7,1 (m, 2 H), 7,4-7,5 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 N-(1-Ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxibenzamida
56
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-(R)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3,4,5-trimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,1 g (0,21 mmol), ciclobutanona 0,019 g (0,26 mmol), ácido acético 0,018 ml (0,32 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,016 g (0,32 mmol). Se convirtió la base libre en la sal HCl, obteniéndose 110 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 47%.
LC-MSD, m/z para C_{29}H_{36}F_{2}N_{2}O_{4} [M+H]+: 515,5.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,5 (s, 3 H), 1,9-2,1 (m, 2 H), 2,1-2,4 (m, 4 H), 2,4-2,5 (m, 5 H), 3,1-3,6 (m, 2 H),3,6-4,1 (m, 11 H), 4,3 (s, 3 H), 6,4 (s, 1 H), 6,9 (s, 2 H), 6,9-7,1 (m, 2 H), 7,4-7,5 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 3,5-Dimetoxi-N-(S)-(2-metil-3-fenilalil)-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida
57
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con éster terc-butílico del ácido 2-[(2-metil-3-fenilalilamino)metil]-(S)-pirrolidina-1-carboxí-lico 0,09 g (0,27 mmol), ácido 3,5-dimetoxibenzoico 0,075 g (0,4 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida 0,078 g (0,4 mmol), 1-hidroxibenzotria-zol 0,04 g (0,4 mmol) y trietilamina 0,05 ml en 3 ml de tetrahidrofurano. La reacción dio 88 mg de un aceite amarillo. Se disolvió este aceite en 1 ml de diclorometano y 0,14 ml de ácido trifluoroacético. Se purificó la mezcla usando HPLC de fase invertida con un gradiente de acetonitrilo de 20-80% en 40 minutos. Se convirtió el compuesto en la sal HCl, obteniéndose 48 mg de un aceite amarillo claro.
LC-MSD, m/z para C_{24}H_{30}N_{2}O_{3} [M+H]+: 395,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,6-1,8 (m, 3 H), 2,0-2,6 (m, 7 H), 3,2-3,4 (m, 3 H), 3,8 (s, 6 H), 4,0-4,4 (s, 4 H), 6,18 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 6,6-6,7 (m, 2 H), 7,0-7,2 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3,5-dimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
58
Se agitó una mezcla de 3,5-dimetoxi-N-(S)-(2-metil-3-fenilalil)-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,04 g (0,1
mmol), ciclohexanocarbaldehído 0,012 g (0,11 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio 0,04 mg (0,2 mmol) en 1 ml de diclorometano a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se usaron condiciones operativas análogas al Ejemplo 14.
Se purificó la mezcla usando HPLC de fase invertida con un gradiente de acetonitrilo de 20-80% en 40 minutos. Se convirtió el compuesto en la sal HCl, para obtener 22 mg de un polvo blanco.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{42}N_{2}O_{3} [M+H]+: 491,3, [M+2H]: 492,3, [M+3H]: 493,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(4-fluorofenil)-2-metilalil]-3,5-dimetoxi-benzamida
59
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 51 con N-[3-(4-fluorofenil)-2-metilalil]-3,5-dimetoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,032 g (0,07 mmol), ciclohexanocarbaldehído 0,008 g (0,077 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio, 0,033 g (0,14 mmol). La reacción dio 25,5 mg de un compuesto blanco higroscópico en forma de sal de TFA. Rendimiento: 58%.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{41}N_{2}O_{3}F [M+H]+: 509,2, [M+2H]: 510,2, [M+3H]: 511,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0-1,4 (m, 5 H), 1,6-1,8 (m, 5 H), 1,9-2,6 (m, 8 H),2,8-3,3 (m, 5 H), 3,8 (s, 6 H), 3,9-4,2 (m, 4 H), 6,22 (s, 1 H), 6,4-6,6 (m, 2 H), 6,9-7,1 (m, 2 H), 7,15-7,25 (m, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 N-(R)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,5-dimetoxi-benzamida
60
Esquema 15
Preparación de N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,5-dimetoxi-N-(R)-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 51 con N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,5-dimetoxi-N-(R)-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida (preparada según el esquema 15) 0,13 g (0,32 mmol), ciclohexanocarboxaldehído 0,039 g (0,35 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio 0,1 g (0,48 mmol). Se purificó el compuesto por HPLC de fase invertida, con un gradiente de un 20 a un 80% de acetonitrilo. Se convirtió el compuesto purificado en la sal HCl, para obtener 80 mg de un polvo blanco. Rendimiento: 44%.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{40}N_{2}O_{3}F_{2} [M+H]+: 527,2, [M+2H]: 528,2, [M+3H]: 529,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 N-(R)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,5-dietoxi-benzamida
61
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 51 con N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,5-dietoxi-N-(R)-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,13 g (0,29 mmol), ciclohexanocarboxaldehído 0,037 g (0,31 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio 0,09 g (0,43 mmol). Se purificó el compuesto por HPLC de fase invertida, con un gradiente de un 20 a un 80% de acetonitrilo. Se convirtió el compuesto purificado en la sal HCl, para obtener 30 mg de un polvo blanco. Rendimiento: 16%.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{44}N_{2}O_{3}F_{2} [M+H]+: 555,2, [M+2H]: 556,3,2, [M+3H]: 557,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 N-(R)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 51 con N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-(R)-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,16 g (0,35 mmol), ciclohexanocarboxaldehído 0,041 g (0,38 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio 0,11 g (0,52 mmol). Se purificó el compuesto por HPLC de fase invertida, con un gradiente de un 20 a un 80% de acetonitrilo. Se convirtió el compuesto purificado en la sal HCl, para obtener 100 mg de un polvo blanco. Rendimiento: 48%.
LC-MSD, m/z para C_{32}H_{42}N_{2}O_{4}F_{2} [M+H]+: 557,2, [M+2H]: 558,2, [M+3H]: 559,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0-1,4 (m, 7 H), 1,5-2,0 (m, 7 H), 2,0-2,6 (m, 8 H), 3,6- 3,9 (s, 9 H), 4,0-4,5 (m, 4 H), 6,22 -6,7 (m, 6 H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 N-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil-3,5-dietoxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 51 con N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,5-dietoxi-N-pirrolidin-2-ilmetilbenzamida 0,15 g (0,35 mmol), ciclohexanocarboxaldehído 0,043 g (0,38 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio 0,11 g (0,52 mmol). Se purificó el compuesto por HPLC de fase invertida con un gradiente de un 20 a un 80% de acetonitrilo. Se convirtió el compuesto purificado en la sal HCl, para obtener 50 mg de un polvo blanco. Rendimiento: 24%.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{44}N_{2}O_{3}F_{2} [M+H]+: 555,2, [M+2H]: 556,2, [M+3H]: 557,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 N-[1-(S)-(1-Ciclohexiletil)pirrolidin-2-ilmetil]-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 16
Preparación de [1-(S)-(1-ciclohexiletil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 18 con [1-(S)-(1-ciclohexiletil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina (preparada según el esquema 16) 0,25 g (0,66 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,16 g (0,79 mmol), cloruro de tionilo 0,1 ml (1,3 mmol) y trietilamina 0,1 ml. Tras la purificación, la reacción dio la amina libre, que se convirtió entonces en 22 mg de la sal HCl en forma de un semisólido blanco.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{44}N_{2}O_{4}F_{2} [M+H]+: 571,5.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,33 (s, 9 H), 1,39-1,46 (m, 4 H), 1,76-1,88 (m, 8 H), 2,19 (s, 4 H), 2,1-2,2 (m, 1 H), 3,84-3,86 (m, 9 H), 4,0-4,1 (m, 1H), 4,277 (m, 2 H) 6,2(s, 1H), 6,95 (s, 2 H), 7,03 (m, 2 H), 7,2-7,5 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 N-[1-(S)-(1-Ciclohexiletil)pirrolidin-2-ilmetil]-4-difluorometoxi-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-3-metoxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con [1-(S)-(1-ciclohexiletil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina 0,13 g (0,37 mmol), ácido 4-difluorometoxi-3-metoxibenzoico 0,10 g (0,40 mmol), trietilamina 0,07 ml y anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato de etilo) 0,49 ml. Tras la purificación, la reacción dio la amina libre, que se convirtió entonces en 21 mg de la sal HCl en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 10%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 minutos, eluyendo a 18,00 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{32}H_{40}N_{2}O_{3}F_{4} [M+H]+: 577,2, [M+2H]: 578,2, [M+3H]: 579,2.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD): 8 0,8-0,9 (m, 1 H), 1,0-1,4 (m,8 H), 1,5-2,4 (m,11 H), 3,2-3,4 (m, 4 H), 3,6-4,0 (m, 5H), 4,0-4,4 (m, 3 H), 6,4 (s, 1 H), 6,6-7,4 (m, 7 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 [1-(1-Ciclohexiletil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amida del ácido 7-metoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con [1-(S)-(1-ciclohexiletil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina 0,13 g (0,37 mmol), ácido 7-metoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 0,10 g (0,40 mmol), trietilamina 0,07 ml y anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato de etilo) 0,49 ml. Tras la purificación, la reacción dio la amina libre, que se convirtió entonces en 92 mg de la sal HCl en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 40%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente del 20-95% de acetonitrilo en 20 minutos, eluyendo a 18,92 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{34}H_{44}N_{2}O_{4}F_{4} [M+H]+: 583,2, [M+2H]: 584,2, [M+3H]: 585,2.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD): \delta 1,05-1,45 (m, 7 H), 1,6-2,4 (m,15 H), 3,2-3,5 (m m,8 H), 3,6-4,0 (m, 4 H), 4,2-4,4 (m, 2 H), 6,4 (s, 1 H), 6,7-7,4 (m, 7 H), 6,8 (d, 2 H), 6,9-7,2 (m, 2 H), 7,3-7,4 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
67 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 17
Preparación de [1-(S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 12 con [1-(S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina (preparada según el esquema 17) 0,18 g (0,52 mmol), cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo 0,14 g (0,8 mmol) y trietilamina 0,13 ml. Tras la purificación, la reacción dio la amina libre, que se convirtió entonces en 110 mg de sal HCl en forma de un semisólido blanco. Rendimiento: 36%.
LC-MSD, m/z para C_{32}H_{42}N_{2}O_{4}F_{2} [M+H]+: 557,2, [M+2H]: 558,2, [M+3H]: 559,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4-dimetoxi-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
68 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con [1-(S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina 0,05 g (0,14 mmol) y ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,037 g (0,21 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida 0,039 g (0,21 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio 40 mg de un aceite incoloro, que se convirtió entonces en la sal HCl, obteniéndose 22,8 mg de un polvo blanco. Rendimiento: 27%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min; el compuesto eluye a los 17,535 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{32}H_{42}N_{2}O_{4}F_{2} [M+H]+: 527,2, [M+2H]: 528,2, [M+3H]: 529,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,5-2,1 (m, 20 H), 2,4-2,6 (m, 1 H), 2,7- 3,7 (m, 4 H), 3,8-4,5 (m, 4 H), 6,2-6,5 (m, 1 H), 6,4- 6,9 (m, 2 H), 7,0-7,5 (m, 4 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4-bisdifluorometoxi-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
69 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con [1-(S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina 0,05 g (0,14 mmol) y ácido 3,4-bisdifluorometoxibenzoico 0,053 g (0,21 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,039 g (0,21 mmol) y 1-hidroxibenzo-triazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio 8,3 mg de un aceite incoloro, que se convirtió entonces en la sal HCl, obteniéndose 4,8 mg de polvo blanco. Rendimiento: 5%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 16,969 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{36}N_{2}O_{3}F_{6} [M+H]+: 599,2, [M+2H]: 600,2, [M+3H]: 601,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amida del ácido 7-metoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
70
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con [1-(S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina 0,05 g (0,14 mmol) y ácido 7-metoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 0,049 g (0,21 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,039 g (0,21 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). Se convirtió el producto en la sal HCl, obteniéndose 27,4 mg de un polvo blanco. Rendimiento: 32%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 18,69 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{42}N_{2}O_{4}F_{2} [M+H]+: 569,2, [M+2H]: 570,2, [M+3H]: 571,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3-difluorometoxi-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-4-metoxibenzamida
71
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con [1-(S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina 0,055 g (0,15 mmol), ácido 3-difluorometoxi-4-metoxibenzoico 0,05 g (0,22 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxi-benzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). Se convirtió la amina resultante en la sal HCl, obteniéndose 21 mg de un polvo blanco muy higroscópico. Rendimiento: 41%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 17,99 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{38}N_{2}O_{3}F_{4} [M+H]+: 563,2, [M+2H]: 564,2, [M+3H]: 565,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-4-difluorometoxi-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metil-alil]-4-metoxibenzamida
72
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con [1-(S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil]-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]amina 0,055 g (0,15 mmol), ácido 4-difluorometoxi-3-metoxibenzoico 0,05 g (0,22 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxi-benzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). Se convirtió la amina libre en la sal HCl, obteniéndose 21 mg de un polvo blanco muy higroscópico. Rendimiento: 41%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 17,81 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{38}N_{2}O_{3}F_{4} [M+H]+: 563,2, [M+2H]: 564,2, [M+3H]: 565,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-N-(2-metil-3-fenilalil)-3,4-bis-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
73
Esquema 18
Preparación de (S)-(1-ciclohexilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina (preparada según el esquema 18) 0,050 g (0,15 mmol), ácido 3,4-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico 0,073 g (0,22 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio 50 mg de una amina libre incolora, que se convirtió en la sal HCl en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 50%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 18,06 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{40}N_{2}O_{3}F_{6} [M+H]+: 627,2, [M+2H]: 628,2, [M+3H]: 629,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,8-2,0 (m, 16 H), 2,0-2,4 (m, 4 H), 2,6- 3,0 (m, 2 H), 3,2-3,4 (m, 1 H), 3,8-4,5 (m, 8 H), 6,4 (s, 1 H), 6,9-7,4 (m, 8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 (S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amida del ácido 2,3-dihidrobenzo-[1,4]dioxano-6-carboxílico
74
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,050 g (0,15 mmol), ácido 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxano-6-carboxílico 0,073 g (0,22 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxibenzo-triazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio 45 mg de amina libre incolora, que se convirtió en la sal HCl en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 60%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 16,71 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{40}N_{2}O_{3} [M+H]+: 489,2, [M+2H]: 490,2, [M+3H]: 491,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,8-2,0 (m, 17 H), 2,1-2,4 (m, 3 H), 2,6- 3,0 (m, 2 H), 3,5 (s, 1 H), 3,8-4,5 (m, 8 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8- 7,0 (m, 2 H), 7,0-7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4-dimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
75
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-il-metil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,050 g (0,15 mmol), ácido 3,4-dimetoxibenzoico 0,042 g (0,22 mmol), trietil-amina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio 34,7 mg de un aceite incoloro como una amina libre, que se convirtió en la sal HCl en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 47%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 16,33 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{42}N_{2}O_{3} [M+H]+: 491,2, [M+2H]: 492,2, [M+3H]: 493,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,8-2,0 (m, 21 H), 2,7-3,0 (m, 2 H), 3,2- 3,4 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,9 (s, 3 H), 4,0-4,5 (m, 3 H), 6,4 (s, 1 H), 6,9-7,4 (m, 8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4-dietoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,050 g (0,15 mmol), ácido 3,4-dietoxibenzoico 0,048 g (0,22 mmol), trietil-amina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio 40 mg de un aceite incoloro como una amina libre, que se convirtió en la sal HCl en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 51%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 17,91 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{46}N_{2}O_{3} [M+H]+: 519,3, [M+2H]: 520,3, [M+3H]: 521,3.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,8-2,0 (m, 22 H), 2,0-2,4 (m, 4 H), 2,7-3,0 (m, 2 H), 3,3 (s, 1 H), 3,8-4,3 (m, 7 H), 4,2 (d, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8- 7,4 (m, 8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4-diisopropoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
77 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-il-metil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,050 g (0,15 mmol), ácido 3,4-diisopropoxibenzoico 0,055 g (0,22 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio un aceite incoloro como una amina libre, que se convirtió en la sal HCl 22,3 mg en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 25%.
LC-MSD, m/z para C_{35}H_{50}N_{2}O_{3} [M+H]+: 547,3, [M+2H]: 548,3, [M+3H]: 549,3.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0-1,4 (m, 12 H), 1,4-2,4 (m, 19 H), 2,7-3,4 (m, 4 H), 3,9-4,6 (m, 6 H), 3,8-4,3 (m, 7 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8- 7,1 (m, 2 H), 7,2-7,4 (m, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 (S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amida del ácido 7-metoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
78 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,050 g (0,15 mmol), ácido 7-metoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 0,055 g (0,22 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio 50 mg de un aceite incoloro como una amina libre, que se convirtió en la sal HCl en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 62%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 20,89 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{44}N_{2}O_{3} [M+H]+: 533,3, [M+2H]: 534,3, [M+3H]: 535,3.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9-1,4 (m, 6 H), 1,4-1,9 (m, 15 H), 2,0-2,2 (m, 4 H), 2,6- 3,0 (m, 2 H), 3,1-3,2 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,9-4,1 (m, 2 H), 4,15-4,24 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 6,5- 6,7 (d, 2 H), 7,1-7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3-difluorometoxi-4-metoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-il-metil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,05 g (0,15 mmol), ácido 3-difluorometoxi-4-metoxibenzoico 0,05 g (0,22 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio amina libre, que se convirtió en la sal HCl 20,7 mg en forma de un polvo amarillo. Rendimiento: 25%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 17,62 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{40}N_{2}O_{3}F_{2} [M+H]+: 527,2, [M+2H]: 528,2, [M+3H]: 529,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,5-2,2 (m, 19 H), 2,4-2,6 (m, 1 H), 2,8-3,2 (m, 2 H), 3,3-3,7 (m, 2 H), 3,8 (s, 3 H), 3,9 (s, 1 H), 4,15-4,24 (m, 2H), 4,4-4,5 (m, 1 H), 6,3 (s, 1 H), 6,4-7,4 (m, 8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 N-(S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-4-difluorometoximetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-il-metil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,05 g (0,15 mmol), ácido 3-metoxi-4-difluorometoxibenzoico 0,05 g (0,22 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio amina libre, que se convirtió en la sal HCl 20,7 mg en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 25%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 17,42 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{40}N_{2}O_{3}F_{2} [M+H]+: 527,2, [M+2H]: 528,2, [M+3H]: 529,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 (S)-(1-Ciclohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amida del ácido 7-difluorometoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilmetil)pirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,05 g (0,15 mmol), ácido 7-difluorometoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 0,06 g (0,22 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-di-metilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,044 g (0,22 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,16 mmol). La reacción dio amina libre, que se convirtió en la sal HCl 25 mg en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 27%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 18,62 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{33}H_{42}N_{2}O_{4}F_{2} [M+H]+: 569,2, [M+2H]: 570,2, [M+3H]: 571,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,9-1,4 (m, 6 H), 1,8 (s, 6 H), 1,5-1,9 (m, 4 H), 1,9-2,4 (m, 3 H), 2,6-3,3 (m, 6 H), 3,8-4,4 (m, 5 H), 6,4 (s, 1 H), 6,6-7,4 (m, 7 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 (S)-(1-Ciclohexilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amida del ácido 2,2-difluoro-benzo-[1,3]dioxol-5-carboxílico
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 19
Preparación de (S)-(1-ciclohexilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina (preparada según el esquema 19) 0,050 g (0,16 mmol), ácido 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 0,042 g (0,20 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,037 g (0,24 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,19 mmol) y 1 ml THF. La reacción dio un aceite incoloro como una amina libre, que se convirtió en la sal HCl 32 mg en forma de un polvo amarillo. Rendimiento: 37%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 20,25 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{29}H_{34}N_{2}O_{3}F_{2} [M+H]+: 497,2, [M+2H]: 498,2, [M+3H]: 499,2.
^{1}H RMN (400 MHz, MeOD): \delta 1,0-2,4 (m, 15 H), 3,2-3,6 (m, 4 H), 3,9 (s, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 4,9 (s, 4 H), 6,4 (s, 1 H), 7,0-7,8 (m, 8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 N-(S)-(1-Ciclohexilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4-dimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
83
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con (S)-(1-ciclohexilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-
3-fenilalil)amina 0,050 g (0,16 mmol), ácido 3,4-diclorobenzoico 0,037 g (0,20 mmol), trietilamina 0,03 ml, 1-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida 0,037 g (0,24 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol 0,02 g (0,19 mmol). La reacción dio un aceite incoloro como una amina libre, que se convirtió en la sal HCl 20 mg en forma de un polvo blanco. Rendimiento: 38%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; el compuesto eluye a los 17,76 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{30}H_{40}N_{2}O_{3} [M+H]+: 477,2, [M+2H]: 478,2, [M+3H]: 479,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 (S)-(1-Ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amida del ácido 7-metoxi-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5- carboxílico
84
Esquema 20
Preparación de (S)-(1-ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con 1-(S)-(1-ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina (preparada según el esquema 20) 0,1 g (0,37 mmol), ácido 7-metoxi-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 0,08 g (0,40 mmol), trietilamina 0,07 ml y anhídrido cíclico del ácido 1-propano-fosfónico (50% en acetato de etilo) 0,49 ml, para obtener tras purificación la amina libre, que se convirtió entonces en 28,2 mg de sal HCl en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 15%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 min.; elución a los 18,69 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{30}H_{38}N_{2}O_{4} [M+H]+: 491,2, [M+2H]: 492,2, [M+3H]: 493,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-2,2 (m, 15 H), 2,2-2,5 (m,1 H), 2,6-3,5 (m m,5 H), 3,8 (s, 3 H), 4,2-4,4 (m, 2 H), 6,4 (s, 1 H), 6,6 (d, 2 H), 7,3-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 N-(S)-(1-Ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-4-difluorometoxi-3-metoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
85
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con 1-(S)-(1-ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,1 g (0,37 mmol), ácido 4-difluorometoxi-3-metoxibenzoico 0,08 g (0,40 mmol), trietilamina 0,07 ml y anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato de etilo) 0,49 ml, para obtener tras purificación la amina libre, que se convirtió entonces en 26,2 mg de sal HCl en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 13%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 minutos, elución a los 17,90 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{28}H_{34}N_{2}O_{3}F_{2} [M+H]+: 485,2, [M+2H]: 486,2, [M+3H]: 487,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-2,2 (m, 13 H), 2,2-2,5 (m, 1 H), 2,5-3,4 (m, 4 H), 3,5 (s, 1 H), 3,8 (m, 3 H), 4,0-4,6 (m, 2 H), 6,4 (s, 1 H), 6,5 - 7,4 (m, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 N-(S)-(1-Ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4-dimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
86
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 12 con 1-(S)-(1-ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,1 g (0,37 mmol), cloruro de 3,4-dimetoxibenzoílo 0,089 g (0,44 mmol) y trietilamina 0,07 ml, para obtener tras purificación la amina libre, que se convirtió entonces en 51 mg de la sal HCl en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 28%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 minutos, elución a los 16,55 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{28}H_{36}N_{2}O_{3} [M+H]+: 449,2, [M+2H]: 450,2, [M+3H]: 451,2.
H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,4-2,4 (m, 13 H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,7-3,6 (m, 5 H), 3,8-4,0 (m, 6 H), 4,2 (m, 2 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 -7,4 (m, 8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 N-(S)-(1-Ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-4-difluorometoxi-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3-metoxibenzamida
87
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 3 con 1-(S)-(1-ciclobutilpirrolidin-2-ilmetil)-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]aminometil-3-fenilalil)amina 0,11 g (0,37 mmol), ácido 4-difluorometoxi-3-metoxibenzoico 0,08 g (0,40 mmol), trietilamina 0,07 ml y anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (50% en acetato de etilo) 0,49 ml en 5 ml de diclorometano, para obtener tras purificación la amina libre, que se convirtió entonces en 44 mg de la sal HCl en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 13%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-95% de acetonitrilo en 20 minutos, elución a los 16,79 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{28}H_{32}N_{2}O_{3}F_{4} [M+H]+: 527,2, [M+2H]: 528,2, [M+3H]: 529,2.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,8-1,0 (m, 2 H), 1,4-1,6 (m, 2 H), 1,8-2,0 (m, 3 H), 2,0-2,4 (m, 7 H), 3,5-4,0 (m, 8 H), 4,2 (s, 2 H), 6,4 (s, 1 H), 6,6 -6,4 (m, 7 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 N-(1-Etilpiperidin-3-il)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
88 
\newpage
Esquema 21
Preparación de (1-etilpiperidin-3-il)-(2-metil-3-fenilalil)amina
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 18 con (1-etilpiperidin-3-il)-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,35 g (1,3 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxi-benzoico 0,18 g (0,86 mmol), cloruro de tionilo 0,39 g y trietilamina 0,19 ml en 10 ml de diclorometano. La reacción dio 35 mg de amina libre, que se convirtió en la sal HCl en forma de un sólido de color hueso. Rendimiento: 9%.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{36}N_{2}O_{4} [M+H]+: 453,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,2-1,5 (m, 3 H), 1,7-2,4 (m,7 H), 3,0 (t, 1 H), 3,3-3,4 (m, 2 H), 3,6 (d, 2 H), 3,6-3,9 (m, 10 H), 4,1-4,3 (m, 2 H), 4,3-4,4 (m, 1 H),6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 2 H), 7,2-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[3-(3-fenoxipiperidin-1-il)propil]benzamida
89
A una solución de N-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 0,2 g (0,41 mmol) y fenol 0,058 g (0,62 mmol) en 10 ml de diclorometano anhidro, se añadió trifenilfosfina 0,16 g (0,6 mmol), seguido de azodicarboxilato de dietilo 0,16 g (0,6 mmol), a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, se concentró y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con cloroformo y metanol para dar lugar a la amina libre, que se convirtió entonces en la sal HCl para obtener 39 mg de un semisólido marrón. Rendimiento: 17%.
LC-MSD, m/z para C_{34}H_{42}N_{2}O_{5} [M+H]+: 559,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,8-1,9 (m, 3 H), 2,0-2,5 (m, 6 H), 3,4 (m, 2 H), 3,5-4,0 (m, 13 H), 4,0-4,2 (m, 3 H), 4,3-4,5 (m, 2 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 (s, 2 H), 7,0-7,2 (m, 3 H), 7,2-7,5 (m, 7 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 N-[3-(3-Bencilaminopiperidin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
90
Se añadieron 20 ml de diclorometano anhidro y trietilamina 0,2 ml a una solución de N-[3-(3-hidroxi-piperidin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 0,5 g (1,0 mmol). A continuación, se añadió cloruro de metanosulfonilo 0,14 g (1,2 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 6 h, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, obteniéndose el intermediario clorado 0,4 g (0,8 mmol) como un sólido marrón. Se añadió a este intermediario clorado 0,15 g (0,29 mmol) en acetonitrilo carbonato de potasio 0,12 g (0,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió a esta mezcla bencilamina 0,03 g (0,29 mmol) y se sometió la mezcla a reflujo a 80ºC durante 14 h. Se filtró el carbonato de potasio y se concentró el filtrado. Se diluyó el residuo con cloroformo y se lavó con HCl 1,5 N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. La purificación sobre gel de sílice, eluyendo con cloroformo 9 y metanol 1, dio la amina libre, que se convirtió en la sal HCl 36 mg en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 5,9%.
LC-MSD, m/z para C_{35}H_{45}N_{3}O_{4} [M+H]+: 572,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): 81,5-1,7 (m, 3 H), 2,0-2,5 (m,6 H), 3,2-3,7 (m, 5 H), 3,5-4,0 (m, 12 H), 4,0-4,2 (m, 4 H), 4,3-4,5 (m, 2 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 (s, 2 H), 7,2-7,6 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 N-[3-(3-Isopropilaminopiperidin-1-il)-propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
91
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 82 con el intermediario clorado 0,1 g (0,19 mmol), carbonato de potasio 0,1 g (0,79 mmol) e isopropilamina 0,23 g (3,9 mmol) en acetonitrilo anhidro. La reacción dio 45 mg de un sólido marrón como una sal HCl.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{45}N_{3}O_{4} [M+H]+: 524,5.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,3-1,5 (m, 7 H), 1,7-2,0 (m, 4 H), 2,0-2,5 (m, 6 H), 2,5-2,7 (m, 1 H), 3,4-3,6 (m, 3 H), 3,7-4,0 (m, 12 H), 4,0-4,3 (m, 4 H), 6,4 (s, 1 H), 6,8 (m, 2 H), 7,2-7,6 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida
92
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 13 con (2-metil-3-fenilalil)-(2-piperidin-1-iletil)amina 0,5 g (1,9 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,49 g (2,3 mmol), 0,2 ml de trietilamina y tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio 1,2 g (3,8 mmol). La reacción dio 102 mg de un sólido de color hueso como una sal HCl. Rendimiento: 12%.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{36}N_{2}O_{4} [M+H]+: 453,3.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,5-1,6 (m, 3 H), 1,7-2,0 (m, 6 H), 3,0-3,2 (m, 2 H), 3,3-3,5 (m, 3 H), 3,6-3,9 (m, 9 H), 3,9-4,0 (m, 3 H), 4,2 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (m, 2 H), 7,3-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 N-[3-(3-Bencilpiperidin-1-il)propil]-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
93
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 18 con [3-(3-bencilpiperidin-1-il)propil]-(2-metil-3-fenilalil)amina 0,4 g (1 mmol), 1 ml trietilamina, ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,25 g (1,2 mmol) (transformado en cloruro de acilo con cloruro de tionilo 0,24 g (2,2 mmol)) en diclorometano. La reacción dio la amina libre, que se convirtió en la sal HCl para obtener 0,3 g de un polvo blanco. Rendimiento: 50%.
LC-MSD, m/z para C_{35}H_{44}N_{2}O_{4} [M+H]+: 557,7.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,6-1,9 (m, 5 H), 1,9-2,2 (m, 5 H), 2,5-2,7 (m, 2 H), 2,7-2,9 (m, 2 H), 3,1-3,3 (m, 2 H), 3,4-3,5 (m, 2 H), 3,5-3,7(m, 2 H), 3,7-3,9 (m, 9 H), 4,0-4,2 (m, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,6- 6,8 (m, 2 H), 7,1-7,4 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 N-(3-Dimetilaminopropil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
94
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 13 con ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,65 g (3 mmol) y N,N-dimetil-N'-(2-metil-3-fenilalil)propano-1,3-diamina 0,6 g (2,5 mmol) y tetrafluoroborato de O-(benzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio 1,5 g (5 mmol), para obtener 130 mg de un sólido blanco como una sal HCl. Rendimiento: 13%.
LC-MSD, m/z para C_{25}H_{34}N_{2}O_{4} [M+H]+: 427,2.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,6 (s, 3 H), 2,1-2,3 (m, 3 H), 2,7 (m, 1 H), 3,8 (s, 6 H), 3,2-3,4 (m, 2 H), 3,5-3,7 (m, 2 H), 3,4-3,8 (m, 9 H), 4,1 (s, 2 H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (m, 2 H), 7,1-7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 3,4-5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(3-pirrolidin-1-ilpropil)benzamida
95
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 2 con ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,4 g (1,9 mmol), (2-metil-3-fenilalil)-(3-pirrolidin-1-ilpropil)-amina 0,25 g (1,9 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 0,44 g (2,3 mmol), 1-hidroxi-benzotriazol 0,26 g (0,19 mmol) y trietilamina 0,3 ml. La reacción dio 187 mg de un sólido blanco como una sal HCl. Rendimiento: 20%.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{36}N_{2}O_{4} [M+H]+: 452,27.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,6-1,7 (s, 3 H), 2,0-2,3 (m, 7 H), 3,0-3,2 (m, 2 H), 3,2-3,4 (m, 6 H), 3,6-3,8 (m, 12 H), 4,1-4,3 (m, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,8 (m, 2 H), 7,1-7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 3,4-5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-[3-(4-fenilpiperidin-1-il)propil]benzamida
96
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 18 con (2-metil-3-fenilalil-[3-(4-fenilpiperidin-1-il)propilamina 0,47 g (1,5 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,31 g (1,48 mmol), cloruro de tionilo 0,32 g (2,7 mmol) y trietilamina. La reacción dio la amina libre, que se convirtió en la sal HCl, para obtener 106 mg de un sólido de color hueso. Rendimiento: 12%.
LC-MSD, m/z para C_{34}H_{42}N_{2}O_{4} [M+H]+: 542,31.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,6-1,7 (s, 3 H), 1,9-2,2 (m, 7 H), 2,9-3,0 (m, 1 H), 3,0-3,2 (m, 6 H), 3,6-3,8 (m, 10 H), 4,1-4,3 (s, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,9 (s, 2 H), 7,1-7,5 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 3,4-5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(3-piperidin-1-ilpropil)benzamida
97
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 18 con (2-metil-3-fenilalil-(3-piperidin-1-ilpropil)amina 0,65 g (2,3 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxi-benzoico 0,6 g (2,87 mmol), cloruro de tionilo 0,5 g (4,7 mmol) y trietilamina 0,93 ml. La reacción dio la amina libre, que se convirtió en la sal HCl para dar 110 mg de un sólido higroscópico amarillo claro. Rendimiento: 12%.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,4-1,5 (m, 2 H), 1,7-2,0 (m, 5 H), 2,1-2,3 (m, 2 H), 2,9-3,0 (m, 2 H), 3,1-3,3 (m, 2 H), 3,5-3,7(m, 5 H),3,7-3,9 (m, 10 H), 4,0-4,1 (s, 2 H), 6,5 (s, 1H), 6,8 (s, 2 H), 7,1-7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 3,4-5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)benzamida
98
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 18 con (2-metil-3-fenilalil-(3-morfolino-4-il-propil)amina 0,72 g (2,6 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,6 g (2,87 mmol), cloruro de tionilo 0,6 g (5,2 mmol) y trietilamina 0,93 ml. La reacción dio la amina libre, que se convirtió en la sal HCl, para obtener 80 mg de un sólido higroscópico marrón claro. Rendimiento: 6,5%.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{36}N_{2}O_{5} [M+H]+: 469.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,7 (s, 3 H), 2,1-2,4 (m, 2 H), 3,4-3,5 (m, 2 H), 3,5-3,6 (m, 2 H), 3,7-4,0 (m, 14 H), 4,0-4,1 (m, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,8 (s, 2 H), 7,2-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 N-(1-Butilpiperidin-4-ilmetil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
99
Esquema 22
N-(1-Butilpiperidin-4-ilmetil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida
Se añadió bromuro de butilo 0,15 g (1,1 mmol) a una mezcla de 3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-piperidin-4-ilmetilbenzamida (preparada según el esquema 22) 0,25 g (0,5 mmol) y carbonato de potasio 0,19 g (1,4 mmol) en 5 ml de dimetilformamida a 0ºC. Se calentó la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó por cromatografía instantánea con cloroformo:metanol 9:1, para obtener amina libre. Se convirtió esta amina en la sal HCl, para obtener 72 mg de un sólido de color hueso. Rendimiento: 13%.
LC-MSD, m/z para C_{30}H_{42}N_{2}O_{4} [M+H]+: 495,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 3,4-5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(2-tiomorfolin-4-iletil)benzamida
100
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 13 con (2-metil-3-fenilalil-(2-tiomorfolin-4-iletil)amina 0,5 g (1,8 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,42 g (1,7 mmol), tetrafluoroborato de O-(benzo-triazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio 1,16 g (3,6 mmol) y trietilamina 0,2 ml. La reacción dio la amina libre, que se convirtió en la sal HCl, obteniéndose 157 mg de un sólido rosa. Rendimiento: 19%.
LC-MSD, m/z para C_{26}H_{34}N_{2}O_{5}S [M+H]+: 471,2.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,7 (m, 3 H), 2,7-3,0 (m, 2 H), 3,1-3,4 (m, 3 H), 3,5-3,6 (m, 3 H), 2,7-3,1 (m, 2 H), 3,7- 3,8 (m,10 H), 3,9-4,0 (m, 4 H), 4,0-4,4 (m, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,8-6,9 (m, 2 H), 7,2-7,4 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 N-[3-(2,4-Difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-piperidin-3-ilbenzamida
101
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 18 éster terc-butílico del ácido 3-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalilamino]piperidina-1-carboxílico 0,35 g (0,94 mmol), ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,24 g (1,13 mmol), cloruro de tionilo 0,15 g (0,94 mmol) y trietilamina 0,1 ml. La reacción dio 380 mg de intermediario protegido con BOC. Se disolvió este intermediario 0,36 g (0,64 mmol) en 5 ml de dioxano, se añadió HCl 6 N y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 14 h. Una operación básica condujo a 319 mg de amina libre. Se convirtió ésta en la sal HCl, obteniéndose 100 mg de un sólido amarillo. Rendimiento: 33%.
LC-MSD, m/z para C_{25}H_{30}N_{2}O_{4}F_{2} [M+H]+: 461,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,0-1,3 (m, 2 H), 1,6-2,0 (m, 5 H), 2,0-2,2 (m, 2 H), 2,4-2,6 (m, 1 H), 2,7-3,1 (m, 2 H), 3,7- 4,0 (m,10 H), 4,0-4,4 (m, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,7 (s, 2 H), 6,8-7,0 (m, 2 H), 7,3-7,5 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 N-(1-Ciclohexilmetilpiperidin-3-il)-N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con N-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalil]-3,4,5-trimetoxi-N-piperidin-3-ilbenzamida 0,15 g (0,22 mmol), ciclohexilcarboxaldehído 0,029 g (0,26 mmol), ácido acético 0,021 ml (0,35 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,02 g (0. 35 mmol). La transformación de la base libre en la sal HCl dio 180 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 99%.
LC-MSD, m/z para C_{32}H_{42}N_{2}O_{4}F_{2} [M+H]+: 557,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD/D_{2}O): \delta 1,0-1,4 (m, 5 H), 1,5-1,9 (m, 10 H), 2,0-2,3 (m, 3 H), 2,9-3,0 (m, 3 H), 3,4-3,6 (m, 2 H), 3,7-4,0 (m,10 H), 4,0-4,2 (m, 2 H), 4,9-4,6 (m, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 6,7 (s, 2 H), 6,8-7,0 (m, 2 H), 7,2-7,5 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo 95 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-pirrolidin-3-ilmetilbenzamida
103
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 23
Preparación de 3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-pirrolidin-3-ilmetilbenzamida
Se agitó una mezcla de éster alílico del ácido 3-{[(2-metil-3-fenilalil)-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-amino]metil}pirro-
lidina-1-carboxílico (preparado según el esquema 23) 0,12 g (0,24 mmol), malonato de dimetilo 0,09 g (0,73 mmol), hidruro de sodio 5 mg y tetrakistrifenilfosfina paladio 5 mg en 3 ml de THF anhidro a temperatura ambiente durante una hora bajo nitrógeno.
Se concentró la mezcla de reacción y se sometió a cromatografía instantánea en gel de sílice, con cloroformo 9-metanol 1 como eluyente, para obtener la amina libre. Se convirtió esta amina libre en su sal HCl, para obtener 34 mg de un sólido amarillo claro. Rendimiento: 30%.
LC-MSD, m/z para C_{25}H_{32}N_{2}O_{4} [M+H]+: 425,4.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,7-2,0 (m, 2 H), 2,5-2,7 (m, 1 H), 2,8-3,0 (m, 1 H), 3,1-3,3 (m, 1 H), 3,2-3,4 (m, 3 H), 3,5- 3,7 (m,3 H), 3,7-4,0 (m, 11 H), 4,0-4,4 (s, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,7 (s, 2 H), 7,1-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 [4-Hidroxi-1-(tetrahidropiran-4-il)pirrolidin-2-ilmetil]-(2-metil-3-fenilalil)amida del ácido 7-metoxi-2,2-dimetilbenzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 14 con (4-hidroxipirrolidin-2-ilmetil)-(2-metil-3-fenilalil)amida del ácido 7-metoxi-2,2-dimetil-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico 0,16 g (0,35 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona 0,042 g (0,42 mmol), ácido acético 0,03 ml (0,53 mmol) y cianoborohidruro de sodio 0,026 g (0,42 mmol). Después de transformar la base libre en la sal HCl, se obtuvieron 130 mg de un sólido blanco. Rendimiento: 65%.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{40}N_{2}O_{6} [M+H]+: 537,2, [M+2H]+: 538,2.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,5-2,0 (m, 12 H), 2,0-2,4 (m, 4 H), 2,4-2,5 (m, 1 H), 3,2-3,5 (m, 3 H), 3,5-3,9 (m, 4 H), 3,9- 4,1 (m,4 H), 4,2 (s, 2 H), 4,4-4,5 (s, 1 H), 4,6 (s, 1 H) 6,5 (s, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,2-7,5 (m, 5 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 N-(1-Ciclohex-3-enilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4,5-trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla en solución de diclorometano 70 ml y 30 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente, se le añadió éster terc-butílico del ácido 2-{[(2-metil-3-fenilalil)-(3,4,5-trimetoxibenzoil)amino]metil}pirrolidina-1-carboxílico 1,2 g (2,45 mmol) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se añadió a esta mezcla una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH básico y se extrajo 3 veces con diclorometano. Se secó entonces la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío. Se disolvió la amina libre intermediaria en 20 ml de diclorometano con una espátula de criba molecular. Se añadieron a esta mezcla 1,2,3,6 tetrahidrobenzaldehído 0,29 g (2,7 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio 0,77 g (3,67 mmol). Se filtró la criba molecular y se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo la capa acuosa con diclorometano 3 veces. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para obtener amina libre, que se convirtió en la sal HCl para dar lugar a 500 mg de un polvo ligeramente rosa. Rendimiento: 36%.
HPLC C^{18} analítica usando un gradiente de un 20-80% de acetonitrilo en 20 minutos; elución a los 18,11 minutos.
LC-MSD, m/z para C_{32}H_{42}N_{2}O_{4} [M+H]+: 519,2, [M+2H]: 520,2, [M+3H]: 521,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 N-[3-(2,4-Difluorofenil)-2-metilalil]-3,4-di-metoxi-N-pirrolidin-3-ilbenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 18 ácido 3,4-dimetoxibenzoico 0,12 g (0,68 mmol) y cloruro de tionilo 2 ml (1,68 mmol). El cloruro de acilo obtenido reaccionó con éster terc-butílico del ácido 3-[3-(2,4-difluorofenil)-2-metilalilamino]pirrolidina-1-carboxílico 0,2 g (0,56 mmol) y trietilamina 0,2 ml. La reacción dio la amina libre, que se convirtió en la sal HCl 90 mg en forma de un sólido de color hueso: Rendimiento: 35%.
LC-MSD, m/z para C_{23}H_{26}N_{2}O_{3}F_{2} [M+H]+: 417,6.
^{1}H RMN (300 MHz, MeOD): \delta 1,7 (s, 3 H), 2,4-2,6 (m, 2 H), 3,2-3,6 (m, 3 H), 3,6-4,0 (m, 8 H), 4,1 (s,2 H), 4,4-4,5 (s, 1 H), 6,5 (s, 1H), 6,9-7,5 (m, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 N-[2-Bromo-3-(4-fluorofenil)alil]-N-(1-ciclo-hexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)-3,4,5-trimetoxibenzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
108 
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron condiciones experimentales análogas al Ejemplo 12 con [2-bromo-3-(4-fluorofenil)alil]-(1-ci-clohexilmetilpirrolidin-2-ilmetil)amina 0,15 g (0,36 mmol), cloruro de 3,4,5-trimetoxibenzoílo 0,1 g (0,47 mmol) y trietilamina 0,08 ml. La cromatografía líquida de alta presión de fase inversa con un gradiente de un 20-80% de fase de acetonitrilo dio lugar a 120 mg de un polvo blanco como una sal TFA.
LC-MSD, m/z para C_{31}H_{40}N_{2}O_{4}FBr [M+2H]+: 605,1.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,0-2,2 (m, 14 H), 2,4-2,6 (m, 2H), 2,8-3,1 (m, 2 H), 3,4-3,6 (m, 2 H), 3,6-4,0 (3s, 9 H), 4,3-4,5 (m, 4 H), 6,5 (s, 2H), 6,9-7,1 (m, 2 H), 7,2 (s, 1 H), 7,4-7,6 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 3,4,5-Trimetoxi-N-(2-metil-3-fenilalil)-N-(2-piperidin-1-iletil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió (2-metil-3-fenilalil)-(2-piperidin-1-iletil)amina, 0,5 g (1,9 mmol), en 10 ml de metanol anhidro bajo nitrógeno. Se enfrió la solución a 0ºC. Se añadieron a esta mezcla ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 0,49 g (2,3 mmol), 0,2 ml de trietilamina y TBTU 1,2 g (3,8 mmol). Se agitó la reacción durante 18 horas a temperatura ambiente. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con cloroformo, se extrajo con 2x10 ml de agua y 2x10 ml de bicarbonato de sodio y se lavó con 2x10 ml de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó entonces el compuesto en gel de sílice usando un 1,2% de metanol en cloroformo para obtener 102 mg de producto en forma de una sal de HCl de color blanco hueso. Rendimiento: 12%.
LC-MSD, m/z para C_{27}H_{36}N_{2}O_{4} [M+H]+: 453,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos
Para demostrar que los compuestos antes descritos son moduladores útiles para las quimiokinas SDF-1 y I-TAC, se hizo un cribado de los compuestos in vitro para determinar su capacidad para desplazar SDF-1 y/o I-TAC del receptor CCXCKR2 a múltiples concentraciones. Se combinaron los compuestos con células de glándula mamaria que expresaban el receptor CCXCKR2 en presencia de la quimiokina marcada con ^{125}I como se detalla en Determination of IC_{50} values, Reagents y Cells (véase más adelante). Se determinó entonces la capacidad de los compuestos para desplazar la quimiokina marcada de los sitios del receptor CCXCKR2 a múltiples concentraciones con el procedimiento de cribado.
Los compuestos que se juzgaron como moduladores efectivos eran capaces de desplazar al menos un 50% de cualquiera de las quimiokinas SDF-1 o I-TAC del receptor CCXCKR2 a concentraciones iguales o inferiores a 1,1 micromolar (\muM) y más preferiblemente a concentraciones iguales o inferiores a 300 nanomolar (nM). Actualmente, los compuestos especialmente preferidos pueden desplazar al menos un 50% de la SDF-1 o de la I-TAC del receptor CCXCKR2 a concentraciones iguales o inferiores a 200 nM. En la Tabla I a continuación, se reproducen compuestos ejemplares que cumplen estos criterios.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I
110
111
112
113
114
115
116
117
Determinación de los valores de la CI_{50}
Reactivos y células. Se compró SDF-1 marcada con ^{125}I de Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. (Boston, MA). Se obtuvo una línea celular MCF-7 (adenocarcinoma; glándula mamaria) de la American Type Culture Collection (Manassas, VA) y se cultivó en DMEM (Mediatech, Herndon, VA) suplementado con un 10% de suero bovino fetal (FBS) (HyClone Logan, UT) e insulina bovina (0,01 mg/mL) (Sigma, St. Louis, MO) a 37ºC en una incubadora humidificada con una mezcla de un 5% de CO_{2}/aire.
Análisis de unión. Se estudiaron los compuestos de interés para determinar su capacidad para unirse a los sitios CCXCKR2 en células MCF-7. Se usó unión de radioligandos de eficiencia maximizada usando protocolos de filtración como se describe en Dairaghi DJ y col., HHV8-encoded vMIP-I selectively engages chemokine receptor CCR5. Agonist and antagonist profiles of viral chemokines, J. Biol. Chem., 30 de Julio de 1999; 274(31): 21569-74; y Gosling J y col., Cutting edge: identification of a novel chemokine receptor that binds dendritic cell- and T cell-active chemokines including ELC, SLC, and TECK, J. Immunol. 15 de Marzo de 2000; 164(6):2851-6.
En estos ensayos, las células MCF-7 fueron tratadas con los compuestos de interés y se valoró la capacidad de estos compuestos para desplazar la SDF-1 radiomarcada con ^{125}I usando el protocolo descrito en Dairaghi y Gosling. Se añadieron los compuestos de interés a la placa hasta la concentración indicada y se incubaron después con células, seguido de adición de quimiokina radiomarcada (^{125}I-SDF-1) durante 3 h a 4ºC en el siguiente medio de unión (HEPES 25 mM, NaCl 140 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM y 0,2% seroalbúmina bovina, ajustado a pH 7,1). Se incubaron entonces todos los ensayos durante 3 h a 4ºC con agitación suave. Después de la incubación en todos los ensayos de unión, se aspiraron las reacciones sobre filtros de vidrio GF/B tratados con PEI (Packard) usando un recogedor de células (Packard) y se lavaron dos veces (HEPES 25 mM, NaCl 500 mM, CaCl_{2} 1 mM, MgCl_{2} 5 mM, ajustado a pH 7,1). Se añadió centelleador (MicroScint 10, Packard) a los pocillos y se contaron los filtros en un contador de centelleo Packard Topcount. Se analizaron los datos y se representaron usando Prism (GraphPad Prism versión 3,0a para Macintosh, Programa GraphPad, www.graphpad.com).
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la proliferación celular in vitro
El antagonismo de CCXCKR2 expresado en un carcinoma mamario por compuestos de bajo peso molecular inhibía la proliferación celular in vitro. Las células tratadas in vitro exhibían un crecimiento celular reducido a lo largo del tiempo en comparación con los controles no tratados.
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la adhesión celular in vitro
Se utilizan ensayos de adhesión estáticos in vitro para modelar los eventos de la migración leucocitaria, incluyendo la adhesión de las células y la posterior emigración hacia un tejido dado. Se cultivaron monocapas de células endoteliales vasculares sobre una superficie y se marcaron las células que expresaban CCXCKR2 con un tinte fluorescente para permitir la visualización. Los experimentos mostraron que la presencia de células que expresan CCXCKR2 adheridas a una capa endotelial estimulaba la adhesión de células que expresan CCXCKR2 adicionales en comparación con los grupos control, en los que no se expresaba CCXCKR2. Adicionalmente, la adición de un modulador de CCXCKR2 inhibía la adhesión en comparación con un grupo control tratado con vehículo.
Inhibición de la formación de tumores in vivo
Se inyectaron ratones inmunodeficientes con células de linfoma de células B humano que expresaban CCXCKR2. El tratamiento de esos ratones con moduladores de CCXCKR2 inhibía la capacidad de los tumores vascularizados para formarse. En un estudio, sólo uno de 17 ratones tratados con un antagonista de CCXCKR2 desarrolló un tumor vascularizado encapsulado, mientras que 11 de 17 ratones en un grupo control de vehículo desarrollaron tumor vascularizado encapsulado.
Reducción del volumen tumoral in vivo
Se inyectaron ratones inmunodeficientes con un carcinoma mamario humano. Se realizaron mediciones tumorales tres veces por semana y se determinó el volumen de los tumores. Los ratones tratados con un modulador de CCXCKR2 exhibían volúmenes tumorales reducidos en comparación con los ratones del grupo control de vehículo.

Claims (39)

1. Un modulador de estructura (I), o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
118 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
m es un número entero de 1 a 5;
cada Y es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH,
-OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido;
donde cada R', R'' y R''' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido;
n es 1, 2 ó 3;
Z es -CHR^{1}R^{2}- o -NR^{1}R^{2};
Z, en combinación con R^{1} y R^{2}, forma un anillo de 5 a 8 miembros substituido o no substituido que tiene al menos un nitrógeno y de 0 a 3 heteroátomos adicionales;
R^{6} es alquilo, hidrógeno o halógeno; y
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; y
R^{4} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; o
R^{4} y R^{5}, junto con los átomos a los que substituyen, forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros no substituido o substituido que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno;
con las condiciones de que:
si Z es NR^{1}R^{2} y R^{1} y R^{2} junto con Z forman un grupo morfolinilo, entonces n es 3 y al menos uno de R^{3}, R^{4} y R^{5} es hidroxilo, alcoxi o ariloxi; o
si n es 1 y Z es -CHR^{1}R^{2}, entonces R^{1} y R^{2} en combinación no son -CH_{2}CH_{2}NCH_{2}CH_{2}-; o
si n es 3 y Z es -NR^{1}R^{2}, entonces R^{1} y R^{2} en combinación no son -CHNCHCH-; o
si R^{1} junto con R^{2} es -CH(CH_{3})(CH_{2})_{4}-, entonces Z es -CH-; o
si R^{5} es t-butilo, entonces R^{3} es hidrógeno; o
si R^{4} y R^{5} juntos forman un anillo de 5 miembros, entonces al menos uno de los átomos unidos al anillo de fenilo es carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{6} es hidrógeno.
3. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{6} alquilo C_{1-8} substituido o no substituido.
4. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{6} es halógeno.
5. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, -OR' y alquilo C_{1-8} substituido o no substituido y R^{4} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -OR' y alquilo C_{1-8} substituido o no substituido.
6. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -OR' e hidrógeno y R^{4} es -OR'.
7. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno -OR', donde R' es alquilo C_{1-8} substituido.
8. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{4} y R^{5}, junto con el átomo al que substituyen, forman un heterociclilo de 5 a 6 miembros substituido o no substituido que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno.
9. El modulador de la reivindicación 1, donde Z es CHR^{1}R^{2} y donde R^{1} y R^{2}, junto con Z, forman un cicloalquilo C_{3-10} con 0 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'',
-NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido.
10. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2}, junto con Z, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros con 0 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, -OR, alquilo C_{1-8} substituido o no substituido, alquenilo C_{1-8} substituido o no substituido, alquinilo C_{1-8} substituido o no substituido, arilo C_{6-10} substituido o no substituido y heteroarilo de 5 a 10 miembros substituido o no substituido.
11. El modulador de la reivindicación 1, donde Z es -CHR^{1}R^{2}-.
12. El modulador de la reivindicación 1, donde Z es -NR^{1}R^{2}-.
13. El modulador de la reivindicación 1, donde Z en combinación con R^{1} y R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en morfolinilo substituido o no substituido, pirrolidinilo substituido o no substituido, piperidinilo substituido o no substituido y piperazinilo substituido o no substituido.
14. El modulador de la reivindicación 1, donde Z es un grupo substituido o no substituido de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\newpage
15. El modulador de la reivindicación 1, donde Z es un grupo substituido o no substituido de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
16. El modulador de la reivindicación 1, donde Z es un grupo substituido o no substituido de fórmula:
121
17. El modulador de la reivindicación 1, donde Z es un grupo substituido o no substituido de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
122 
\vskip1.000000\baselineskip
18. El modulador de la reivindicación 1, donde Z es un grupo substituido o no substituido de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
19. El modulador de la reivindicación 16, donde Z es un grupo substituido o no substituido de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{7} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, -C(O)R', -CO_{2}R', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R', alquilo C_{1-10} no substituido o substituido, alcoxilo C_{1-8} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-10} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-10} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-10} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, ariloxi C_{6-10}, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido.
20. El modulador de la reivindicación 1, donde R^{7} es alquilo C_{1-10} substituido o no substituido, alcoxi C_{1-10} substituido o no substituido, ariloxi substituido o no substituido o cicloalquilo C_{3-10} substituido o no substituido.
21. El modulador de la reivindicación 1, donde n es 1, 2 ó 3.
22. El modulador de la reivindicación 1, donde m es 1 ó 2 y cada Y es un halógeno.
23. El modulador de la reivindicación 1, donde m es 0.
24. El modulador de la reivindicación 1, donde el alquilo substituido, el alquenilo substituido, el alquinilo substituido y el cicloalquilo substituido pueden cada uno estar independientemente substituidos de 1 a 3 veces con halógeno, -OR', -NR'R'', -SR', -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'-C(O)NR''R''', -NR''C(O)_{2}R', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -NR'S(O)_{2}R'', -CN, oxo (=O o -O-) o -NO_{2}, donde R', R'' y R''' son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8} no substituido, cicloalquilo C_{3-6} no substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido, arilo no substituido, heteroarilo no substituido o heterociclilo no substituido o substituido.
25. El modulador de la reivindicación 1, donde el arilo substituido y el heteroarilo substituido pueden estar cada uno independientemente substituidos de 1 a 3 veces con halógeno, alquilo no substituido o substituido, alquenilo no substituido o substituido, alquinilo no substituido o substituido, cicloalquilo no substituido o substituido, -OR', oxo (=O o -O), -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R', -NR''C(O)R', -NR''C(O)_{2}R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', -NR'S(O)_{2}R'' y -N_{3}, donde R', R'' y R''' son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8} no substituido, cicloalquilo C_{3-6} no substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido, arilo no substituido o sustituido, heteroarilo no substituido o heterociclilo no substituido.
26. El modulador de la reivindicación 1, donde el heterociclilo substituido puede estar substituido de 1 a 3 veces con halógeno, alquilo no substituido o substituido, alquenilo no substituido o substituido, alquinilo no substituido o substituido, cicloalquilo no substituido o substituido, -OR', oxo (=O o -O), -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO_{2}, -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''C(O)_{2}R', -NR'-C(O)NR''R''', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}NR'R'', -NR'S (O)_{2}R'' y -N_{3}, donde R', R'' y R''' son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8} no substituido, cicloalquilo C_{3-6} no substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido, arilo no substituido, heteroarilo no substituido o heterociclilo no substituido.
27. Un modulador que tiene la estructura (II):
\vskip1.000000\baselineskip
125 
\vskip1.000000\baselineskip
donde n=0-4;
donde cada Y es independientemente hidrógeno o halógeno;
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, y -OR', y
R^{4} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno y -OR';
o cualesquiera dos de R^{3}, R^{4} y R^{5}, junto con los átomos a los que substituyen, forman un heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; y
R^{7} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, -C(O)R', -CO_{2}R', -C(O)NR'R'', -SO_{2}R', alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, alcoxilo C_{1-8} no substituido o substituido (eventualmente alcoxialquiloxi C_{1-8}, CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}OMe), alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o sustituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido.
28. El modulador de la reivindicación 27, donde R^{7} es alcoxialquiloxi C_{1-8}.
29. El modulador de la reivindicación 27, donde n es 1.
30. Un modulador que tiene una de las siguientes fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
126
127
128
129
130
131
132 
\vskip1.000000\baselineskip
31. Una composición farmacéutica que contiene el modulador de la estructura (1), o una sal del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
133 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
m es un número entero de 1 a 5;
cada Y es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH,
-OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido;
donde cada R', R'' y R''' son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido;
n es 1, 2 ó 3;
Z es -CHR^{1}R^{2}- o -NR^{1}R^{2};
Z, en combinación con R^{1} y R^{2}, forma un anillo de 5 a 8 miembros substituido o no substituido que tiene al menos un nitrógeno y de 0 a 3 heteroátomos adicionales;
R^{6} es alquilo, hidrógeno o halógeno; y
R^{3} y R^{5} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquilo C_{1-8} no substituido o substituido, alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; y
R^{4} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, -CN, -NO_{2}, -OH, -OR', -C(O)R', -CO_{2}R', -O(CO)R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)R'', -NR'C(O)_{2}R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'(CO)NR''R''', alquenilo C_{2-8} no substituido o substituido, alquinilo C_{2-8} no substituido o substituido, cicloalquilo C_{3-8} no substituido o substituido, arilo C_{6-10} no substituido o substituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros no substituido o substituido y heterociclilo de 3 a 10 miembros no substituido o substituido; o
R^{4} y R^{5}, junto con los átomos a los que substituyen, forman un heterociclilo de 5 ó 6 miembros no substituido o substituido que contiene 1 ó 2 átomos de oxígeno;
y un soporte farmacéuticamente aceptable.
32. Una composición farmacéutica que contiene el modulador de la reivindicación 27 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
33. Una composición farmacéutica que contiene el modulador de las reivindicaciones 28-30 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
34. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
134
135
136
y un soporte farmacéuticamente aceptable.
35. Un método in vitro de inhibición de la unión de las quimiokinas I-TAC y/o SDF-1 a un receptor CCXCKR2, consistente en poner en contacto la composición de las reivindicaciones 32-34 con una célula que expresa el receptor CCXCKR2 durante un tiempo suficiente para inhibir la unión de las quimiokinas al receptor CCXCKR2.
36. Un método in vitro de inhibición de la unión de las quimiokinas I-TAC y/o SDF-1 a un receptor CCXCKR2, consistente en poner en contacto el modulador definido en la reivindicación 31 con una célula que expresa el receptor CCXCKR2 durante un tiempo suficiente para inhibir la unión de las quimiokinas al receptor CCXCKR2.
37. Uso de una composición de las reivindicaciones 32-34 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
38. Uso de un modulador según se define en la reivindicación 31 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
39. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 o según se define en la reivindicación 31 para uso en un método de tratamiento del cáncer.
ES03814334T 2002-12-20 2003-12-22 Inhibidores de la union de la quimiokina sdf-o i-tac al receptor ccxckr2. Expired - Lifetime ES2323528T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43491202P 2002-12-20 2002-12-20
US434912P 2002-12-20
US51615103P 2003-10-30 2003-10-30
US516151P 2003-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2323528T3 true ES2323528T3 (es) 2009-07-20

Family

ID=32685343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03814334T Expired - Lifetime ES2323528T3 (es) 2002-12-20 2003-12-22 Inhibidores de la union de la quimiokina sdf-o i-tac al receptor ccxckr2.

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7649011B2 (es)
EP (1) EP1606251B1 (es)
JP (1) JP4870357B2 (es)
KR (1) KR101061352B1 (es)
CN (1) CN1747929B (es)
AT (1) ATE427933T1 (es)
AU (1) AU2003300293B8 (es)
CA (1) CA2511242C (es)
DE (1) DE60327106D1 (es)
ES (1) ES2323528T3 (es)
MX (1) MXPA05006507A (es)
WO (1) WO2004058705A2 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7871619B2 (en) * 2001-11-30 2011-01-18 Chemocentryx, Inc. Compositions and methods for detecting and treating diseases and conditions related to chemokine receptors
US7253007B2 (en) 2001-11-30 2007-08-07 Chemocentryx, Inc. Compositions and methods for detecting and treating diseases and conditions related to chemokine receptors
AU2003300293B8 (en) * 2002-12-20 2010-01-14 Chemocentryx, Inc. Inhibitors of the binding of chemokines I-TAC or SDF-1 to the CCXCKR2 receptor
AP2005003467A0 (en) 2003-06-17 2006-12-31 Pfizer N-pyrrolidin-3-YL-amide derivatives as serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors.
AU2005209921B2 (en) * 2004-02-03 2011-04-07 Chemocentryx, Inc. Methods and compositions for modulating angiogenesis
US7417062B2 (en) 2004-09-29 2008-08-26 Chemocentryx, Inc. Substituted arylamides
PT1871804E (pt) * 2005-04-21 2013-10-31 Chemocentryx Inc Anticorpos que ligam ccx-ckr2
EP1909575A2 (en) * 2005-06-29 2008-04-16 ChemoCentryx Inc Substituted n-cinnamyl benzamides
DE602006018057D1 (de) * 2005-11-10 2010-12-16 Chemocentryx Inc Substituierte chinolone und verwendungsverfahren
PT3004082T (pt) * 2013-05-30 2017-11-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores do receptor de cxcr7
WO2016087370A1 (en) * 2014-12-01 2016-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135608A (en) * 1960-02-17 1964-06-02 Avery Adhesive Products Inc Pressure-sensitive wet-process photographic paper
US3159662A (en) * 1962-07-02 1964-12-01 Gen Electric Addition reaction
US3159601A (en) * 1962-07-02 1964-12-01 Gen Electric Platinum-olefin complex catalyzed addition of hydrogen- and alkenyl-substituted siloxanes
NL131800C (es) * 1965-05-17
NL129346C (es) * 1966-06-23
US3418731A (en) * 1966-08-24 1968-12-31 Albert T.J.H. Anciaux Shoe sole
US3344111A (en) * 1966-09-28 1967-09-26 Gen Electric Preparation of stable copolymerizable organosilicon compositions containing a platinum catalyst and an acrylonitrile type compound
US3461185A (en) * 1968-01-10 1969-08-12 Dow Corning Heat activated curable organosilicon composition
US3814730A (en) * 1970-08-06 1974-06-04 Gen Electric Platinum complexes of unsaturated siloxanes and platinum containing organopolysiloxanes
US3715334A (en) * 1970-11-27 1973-02-06 Gen Electric Platinum-vinylsiloxanes
US3775452A (en) * 1971-04-28 1973-11-27 Gen Electric Platinum complexes of unsaturated siloxanes and platinum containing organopolysiloxanes
US3882083A (en) * 1973-11-21 1975-05-06 Gen Electric Latent addition curable organopolysiloxane compositions
US3989667A (en) * 1974-12-02 1976-11-02 Dow Corning Corporation Olefinic siloxanes as platinum inhibitors
DE2515484C3 (de) * 1975-04-09 1979-09-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Beschichtungsmittel auf Basis PoIyorganosiloxanen und dessen Verwendung
JPS5277194A (en) * 1975-12-23 1977-06-29 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of polybutadiene derivatives
US4061609A (en) * 1976-04-09 1977-12-06 General Electric Company Inhibitor for platinum catalyzed silicone rubber compositions
US4166452A (en) * 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4256870A (en) * 1979-05-17 1981-03-17 General Electric Company Solventless release compositions, methods and articles of manufacture
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4442039A (en) * 1980-05-30 1984-04-10 The B. F. Goodrich Company Process for treating hydroxyl terminated liquid polymers
US4347346A (en) * 1981-04-02 1982-08-31 General Electric Company Silicone release coatings and inhibitors
US4337332A (en) * 1981-04-09 1982-06-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Latently curable organosilicone compositions
JPS6054991B2 (ja) * 1982-04-02 1985-12-03 ト−レ・シリコ−ン株式会社 オルガノポリシロキサン組成物
US4500688A (en) * 1982-04-20 1985-02-19 Petrarch Systems Inc. Curable silicone containing compositions and methods of making same
US4476166A (en) * 1983-01-17 1984-10-09 General Electric Company Silicone release coatings and inhibitors
US4533575A (en) * 1983-09-23 1985-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Latently-curable organosilicone release coating composition
US4472563A (en) * 1984-02-06 1984-09-18 Dow Corning Corporation Heat curable silicones having improved room temperature stability
JPS60197719A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Showa Highpolymer Co Ltd 硬化可能な樹脂の製造方法
US4562096A (en) * 1984-12-24 1985-12-31 Dow Corning Corporation Heat-curable silicone compositions, use thereof and stabilizer therefor
US4690955A (en) * 1986-06-30 1987-09-01 Union Carbide Corporation Polyether silicone copolymers with mixed hydroxy alkoxy capping for stabilizing high solid content, molded, flexible urethane foam
US4927838A (en) * 1987-07-10 1990-05-22 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors
DE3741165A1 (de) * 1987-12-04 1989-06-15 Henkel Kgaa Heisshaertende klebstoffe auf basis von hydroxylgruppen enthaltendem polybutadien
JP2750135B2 (ja) * 1988-11-29 1998-05-13 サンスター技研株式会社 湿気架橋型ポリオレフィン用プライマー
US5393843A (en) * 1992-08-31 1995-02-28 Shell Oil Company Butadiene polymers having terminal functional groups
US5506289A (en) * 1993-07-23 1996-04-09 Gen Electric Liquid injection molding inhibitors for curable compositions
US5391663A (en) * 1993-11-22 1995-02-21 Shell Oil Company Protected functional initiators for making terminally functionalized polymers
US5391637A (en) * 1993-11-23 1995-02-21 Shell Oil Company Capping of anionic polymers with oxetanes
US5376745A (en) * 1993-12-01 1994-12-27 Shell Oil Company Low viscosity terminally functionalized isoprene polymers
US5416168A (en) * 1994-03-31 1995-05-16 Shell Oil Company Protected functional initiators for making terminally functionalized polymers
US6537764B1 (en) 1995-01-19 2003-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of identifying inhibitors of C—C chemokine receptor 3
US6632522B1 (en) * 1995-02-16 2003-10-14 3M Innovative Properties Company Blended pressure-sensitive adhesives
SE9600820D0 (sv) * 1996-03-01 1996-03-01 Pharmacia Ab Antibodies and their use
US5672653A (en) * 1996-05-13 1997-09-30 Elf Atochem North America, Inc. Anionic waterborne polyurethane dispersions
GB9712818D0 (en) * 1996-07-08 1997-08-20 Cambridge Antibody Tech Labelling and selection of specific binding molecules
ES2288305T3 (es) 1996-09-10 2008-01-01 Theodor-Kocher Institute Receptor de quimiocinas cxcr3, anticuerpos, acidos nucleicos y metodos de uso.
US6140064A (en) * 1996-09-10 2000-10-31 Theodor-Kocher Institute Method of detecting or identifying ligands, inhibitors or promoters of CXC chemokine receptor 3
US5876946A (en) * 1997-06-03 1999-03-02 Pharmacopeia, Inc. High-throughput assay
EP0897980A3 (en) 1997-08-20 2002-04-17 Smithkline Beecham Corporation CXCR4B: A human splice variant of CXCR4 chemokine receptor
US6262217B1 (en) * 1997-12-15 2001-07-17 Lord Corporation Polyurethane compositions
US6306653B1 (en) * 1998-01-20 2001-10-23 Codon Diagnostics, Llc Detection and treatment of breast disease
AU766675B2 (en) 1998-03-30 2003-10-23 Northwest Biotherapeutics, Inc. Therapeutic and diagnostic applications based on the role of the CXCR-4 gene in tumorigenesis
US6287765B1 (en) * 1998-05-20 2001-09-11 Molecular Machines, Inc. Methods for detecting and identifying single molecules
EP0992430A3 (en) * 1998-10-07 2000-09-13 Negesat Di Boer Fabrizio & C. SNC Housing providing cooling for equipment aboard aircraft or spacecraft
US6121354A (en) * 1998-11-19 2000-09-19 Bostik, Inc. High performance single-component sealant
US6329510B1 (en) * 1999-01-29 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR1 antibodies and methods of use therefor
US6329159B1 (en) * 1999-03-11 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-GPR-9-6 antibodies and methods of identifying agents which modulate GPR-9-6 function
US6365356B1 (en) * 1999-03-17 2002-04-02 Cornell Research Foundation, Inc. Receptors that regulate cell signaling relating to chemokines
WO2000059941A1 (en) * 1999-04-08 2000-10-12 The General Hospital Corporation Purposeful movement of human migratory cells away from an agent source
JP3661755B2 (ja) * 1999-07-14 2005-06-22 信越化学工業株式会社 コーティング剤及びシリコーンゴム部材
GB9917372D0 (en) * 1999-07-23 1999-09-22 Dow Corning Silicone release coating compositions
US6271309B1 (en) * 1999-07-30 2001-08-07 3M Innovative Properties Company Curable compositions comprising the hydrosilation product of olefin-containing polymers and organosiloxane hydrides, cured compositions made therefrom, and methods of making same
DE19947523A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Basf Coatings Ag Feststoff, enthaltend über Urethangruppen an die Grundstruktur gebundene Gruppen, die mit aktinischer Strahlung aktivierbare Bindungen enthalten, und ihre Verwendung
DE19953446A1 (de) * 1999-11-06 2001-05-17 Basf Coatings Ag Polyurethane und Pfropfmischpolymerisate auf Polyurethanbasis sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Beschichtungsstoffen, Klebstoffen und Dichtungsmassen
US20020061599A1 (en) * 1999-12-30 2002-05-23 Elling Christian E. Method of identifying ligands of biological target molecules
WO2001055107A2 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Melacure Therapeutics Ab Aromatic amines and amides acting on the melanocortin receptors
CA2397779A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Kaneka Corporation Curable composition
AU2001243145A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-20 Human Genome Sciences, Inc. Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
US20020064770A1 (en) * 2000-03-21 2002-05-30 Nestor John J. Binding compounds and methods for identifying binding compounds
US6559260B1 (en) * 2000-03-27 2003-05-06 Sartomer Technology Company, Inc. Allyl urethane resin compositions
EP1591488B1 (en) * 2000-05-24 2011-08-31 Kaneka Corporation Curable compositions and compatibilizing agent
AR028947A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
EP1299498A1 (en) * 2000-06-23 2003-04-09 General Electric Company Silicone pressure sensitive adhesive composition
AU2001271502A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-08 Gpc Biotech Ag Methods and compositions for isolating biologically active antibodies
US6387487B1 (en) * 2000-08-11 2002-05-14 General Electric Company Dual cure, low-solvent silicone pressure sensitive adhesives
AU2001291830A1 (en) 2000-09-25 2002-04-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
JP2005500287A (ja) * 2001-06-11 2005-01-06 シャイアー バイオケム インコーポレイテッド Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の処置または予防のための化合物および方法
US20030144350A1 (en) * 2001-07-20 2003-07-31 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulation compounds
US6747097B2 (en) * 2001-07-26 2004-06-08 Sartomer Technologies Company, Inc. Hydroxyl-terminated polybutadienes and curing formulations
DE10145266A1 (de) * 2001-09-14 2003-04-24 Basf Coatings Ag Polyurethane und Pfropfmischpolymerisate auf Polyurethanbasis sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Beschichtungsstoffen, Klebstoffen und Dichtungsmassen
WO2003035757A1 (en) * 2001-10-23 2003-05-01 Dow Corning Corporation Thermoplastic polyurethane-silicone elastomers
US6924000B2 (en) * 2002-03-07 2005-08-02 Lord Corporation Environmentally preferred high solids, low viscosity flock adhesives
DE10241853B3 (de) * 2002-09-09 2004-01-22 Byk-Chemie Gmbh Polymeres Harnstoffurethan als Rheologiesteuerungsmittel und Verfahren zur Herstellung
JP2004122621A (ja) * 2002-10-03 2004-04-22 Daicel Chem Ind Ltd 表面保護フィルム及びその製造方法
AU2003300293B8 (en) * 2002-12-20 2010-01-14 Chemocentryx, Inc. Inhibitors of the binding of chemokines I-TAC or SDF-1 to the CCXCKR2 receptor
US7090923B2 (en) * 2003-02-12 2006-08-15 General Electric Corporation Paper release compositions having improved adhesion to paper and polymeric films
US7005475B2 (en) * 2003-06-10 2006-02-28 General Electric Company Curable silicone compositions having improved adhesion to polymeric films
US20050137375A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Polyurethane-based pressure sensitive adhesives and methods of manufacture
US20060247369A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Griswold Roy M Silylated polymer derived from butadiene and solvent-resistant pressure sensitive adhesive composition containing same
US7405259B2 (en) * 2005-04-29 2008-07-29 Momentive Performance Materials Inc. Silylated polymer derived from butadiene and solvent-resistant pressure sensitive adhesive composition containing same

Also Published As

Publication number Publication date
DE60327106D1 (de) 2009-05-20
CN1747929A (zh) 2006-03-15
KR20050109920A (ko) 2005-11-22
KR101061352B1 (ko) 2011-08-31
AU2003300293B2 (en) 2009-12-17
CN1747929B (zh) 2010-04-28
US20100144720A1 (en) 2010-06-10
JP2006515854A (ja) 2006-06-08
AU2003300293A1 (en) 2004-07-22
US20040171655A1 (en) 2004-09-02
ATE427933T1 (de) 2009-04-15
WO2004058705A3 (en) 2004-08-19
AU2003300293B8 (en) 2010-01-14
EP1606251B1 (en) 2009-04-08
WO2004058705A2 (en) 2004-07-15
EP1606251A2 (en) 2005-12-21
US7649011B2 (en) 2010-01-19
CA2511242A1 (en) 2004-07-15
CA2511242C (en) 2010-01-12
MXPA05006507A (es) 2006-02-17
JP4870357B2 (ja) 2012-02-08
WO2004058705B1 (en) 2004-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100144720A1 (en) Inhibitors of human tumor-expressed ccxckr2
RU2489423C2 (ru) Водорастворимые аналоги сс-1065 и их конъюгаты
ES2244437T3 (es) Derivados de piperazina utiles como antagonistas de ccr5.
ES2369714T3 (es) Pirazina sulfonamidas 2,3 sustituidas como inhibidores de crth2.
EA029901B1 (ru) Соединения для применения в качестве иммуномодуляторов
ES2428101T3 (es) Compuestos de piperidina, composición farmacéutica que comprende los mismos y su uso
JP2021536445A (ja) 小型分子ｐｄ−ｌ１インヒビターによる癌治療法
CN113717156B (zh) Egfr抑制剂、其制备方法及用途
JP7475062B2 (ja) ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲ／ＭＥＫ／ＰＩ３Ｋ生物学的経路の多官能性阻害剤、並びに同多官能性阻害剤を用いた治療方法
WO2023133413A1 (en) Multicyclic compounds
KR20160034384A (ko) 인돌 및 피롤의 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
WO2021083328A1 (zh) 多取代异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
JPH0150700B2 (es)
WO2023022231A1 (ja) ウイルス感染症を処置または予防するための可逆的共有結合阻害物質
CN115298198A (zh) 用于肾相关癌症靶向治疗的新型化合物和组合物
BR112017005713B1 (pt) Composto de fórmula (i) e composição farmacêutica
TW202328122A (zh) 降解Bcl-2家族蛋白的化合物及其在醫藥上的應用
ES2782113T3 (es) Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor
WO2022159650A1 (en) HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS AS DEGRADERS OF eEF1A2
EP4096676A1 (en) Fibroblast activation protein (fap) - targeted antifibrotic therapy
EP4305026A1 (en) Anti-inflammatory carboxamide derivatives
US20070021484A1 (en) Substituted N-cinnamyl benzamides
JP3233276B2 (ja) カッパアゴニストとしてのヒドラジド化合物
JP2006188445A (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
WO2024193464A1 (zh) 一种含氮三并环衍生物及其在医药上的应用