KR20050109920A - 인간 종양-발현된 ｃｃｘｃｋｒ2의 저해물질 - Google Patents

인간 종양-발현된 ｃｃｘｃｋｒ2의 저해물질 Download PDF

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제니퍼 번스
브라이언 이. 맥마스터
토마스 쉬홀
존 제이. 라이트
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케모센트릭스
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Abstract

SDF-1 또는 I-TAC 케모킨에 대한 조절물질로서 기능하는 화학식 I의 유기 화합물 또는 이의 염을 함유하는 제약학적 조성물을 개시한다. 상기 화합물과 조성물은 암, 특히 암 증식, 성장, 전이의 저해에 유효하다. CCXCKR2 수용체에 대한 SDF-1 및/또는 I-TAC 케모킨 결합을 간섭하고 본 발명의 화합물과 제약학적 조성물을 이용하여 암을 치료하는 방법 역시 개시한다.
화학식 I

Description

인간 종양-발현된 ＣＣＸＣＫＲ2의 저해물질{INHIBITORS OF HUMAN TUMOR-EXPRESSED CCXCKR2}
관련된 출원
본 출원은 2002년 12월 20일자로 제출된 미국 분할 출원 60/434,912 및 2003년 10월 30일자로 제출된 미국 분할 출원 60/516,151에 우선권을 주장한다.
본 발명은 케모킨 수용체 CCXCKR2에 대한 SDF-1 케모킨(CXCL12 케모킨) 또는 I-TAC(CXCL11)의 결합을 저해하는 신규한 화합물 및 제약학적 조성물에 관한다. 이들 화합물은 종양 세포 증식, 종양 형성, 전이에 유효하다.
케모킨은 세포골격 재정렬, 내피 세포에 견고한 부착, 지향성 이동을 유도하는 소형 사이토킨-유사 단백질의 대과이며, 세포 활성화와 증식에도 영향을 줄 수 있다. 케모킨은 세포 표면 단백질과 동조된 방식으로 작용하여 다양한 세포 부분집합의 특정 해부학적 부위로의 특이적인 귀환(homing)을 유도한다.
다수의 연구자에 의한 초기의 연구 성과는 전이와 종양 성장에서 케모킨 수용체 CXCR4의 역할을 지시하였다. Muller, et al., "Involvement of Chemokine Receptors in Breast Cancer Metastasis," Nature, 410:50-56(2001)에서는 유방암 세포가 전이 과정동안 케모킨-매개된 기전, 예를 들면, 백혈구 소통(leukocyte trafficking)을 조절하는 기전을 이용한다는 것을 입증하였다. 종양 세포는 분명한 비-임의적 패턴의 기능적 활성 케모킨 수용체를 발현한다. CXCR4를 통한 신호전달은 유방암 세포에서 액틴 중합화와 위족 형성(pseudopodia formation)을 매개하고, 주화성과 침입성 반응을 유도한다. 이에 덧붙여, 유방암 전이의 주요 부위를 대표하는 장기(가령, 림프절, 골수, 폐)는 CXCR4 수용체에 대한 리간드의 가장 풍부한 공급원이다.
면역결핍 생쥐를 이용하여, Muller 등은 CXCR4에 결합하는 것으로 알려진 항체로 생쥐를 처리함으로써, 주사된 인간 유방암 세포의 전이를 감소시키는데 성공하였다. 이들의 조사 결과는 CXCR4 길항제로 환자를 치료함으로써 유방암 전이를 감소시킬 수 있다는 것을 암시한다.
Bertolini, et al., "CXCR4 Neutralization, a Novel Therapeutic Approach for Non-Hodgkin's Lymphoma," Cancer Research, 62:3106-3112(2002)에서는 인간 림프종 세포가 주사되고 항-CXCR4 항체로 처리된 면역결핍 생쥐에서 종양 크기의 감소 및 연장된 생존을 입증하였다. 이런 조사 결과에 따라, 이들은 CXCR4 길항제로 환자를 치료함으로써 종양 크기를 감소시킬 수 있다고 해석하였다.
더욱 최근의 연구에서는 다른 케모킨 수용체, CCXCKR2 역시 암의 치료에서 잠재적 후보임을 암시한다. CCXCKR2는 정상 세포에서보다 형질전환된 세포에서 선호적으로 발현되는데, 다수의 인간 암에서 발현이 감지된다. 시험관내 연구에서는 CCXCKR2 발현 세포의 증식이 CCXCKR2 길항제에 의해 저해될 수 있음을 암시한다. 생쥐에서 실행된 생체내 연구에서는 CCXCKR2 길항제가 종양 형성과 종양 성장을 저해할 수 있음을 암시한다.
CCXCKR2의 잠재적 중요성은 Bertolini 등에 의해 관찰된 종양 크기에서 감소의 택일적 해석으로 예시된다. 명백하게, 이런 감소는 처음에 생각되었던 항-CXCR4 항체의 결과가 아닌 항체-매개된 제거의 결과이다. 항체-매개된 제거에서, 림프종 세포의 세포 표면에서 단백질을 인식하는 항체는 항-CXCR4 항체에 기인한 효과와 동일한 효과를 가질 것으로 예상되었다. 하지만, Bertolini 등의 연구 결과는 관찰된 종양 반응이 항체-매개된 제거 또는 CXCR4와의 상호작용에 기인하는 지와 관련하에 결론에 이르지 못하였다.
하지만, Bertolini 등에 의해 이용된 림프종 세포는 CXCR4와 CCXCKR2 모두를 발현하는 것으로 확인되었다. SDF-1은 CXCR4에 대한 유일 리간드이다. SDF-1과 I-TAC 모두 CCXCKR2에 결합한다. 항-SDF-1 항체를 이용하여, CCXCKR2 길항제는 종양 하중 감소 및 증가된 생존율을 결과하는 것으로 확인되었다. SDF-1이 CXCR4에 대한 유일 리간드이기 때문에, 항-SDF-1 항체로 SDF-1의 중화는 항-CXCR4 항체로 CXCR4의 중화에 상당할 것으로 예상되었다. 하지만, 항-SDF-1 항체를 이용한 실험에서 종양 하중 감소와 증가된 생존율에서 부분적인 효과만 관찰되었다. 이로 인하여, 지속적인 활성이 제 2 리간드, I-TAC와 CCXCKR2의 상호작용에 기인할 가능성이 높기 때문에 CCXCKR2가 실제 표적인 것으로 결론되었다.
최근까지, 종양 세포 증식, 종양 성장, 전이에서 CCXCKR2의 중요성은 알려지지 않았었다. 현재, 암의 성장과 확산을 예방하는 특정 CCXCKR2 길항제의 능력을 입증하는 최근의 증거 및 CCXCKR2 수용체에 대한 제한된 조직 분포를 지시하는 발현 패턴으로, 잠재적인 부작용 없이 종양 세포에서 CCXCKR2 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.
요약
본 발명은 CCXCKR2 수용체에 결합하는 소형 분자 조절물질을 함유하는 신규한 화합물과 조성물에 관한다. 일반적으로, 이들 신규한 화합물은 화학식 I을 보유한다:
R3, R4, R5, R6, Y. Z. m, n은 아래에 정의한다.
한 구체예에서, 신규한 화합물은 화학식 Ⅱ를 보유한다:
R3, R4, R5, R7, Y는 아래에 정의한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 조절물질 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 조성물을 개시한다.
다른 구체예에서, CCXCKR2 수용체에 대한 SDF-1, I-TAC 또는 둘 모두의 결합을 저해하는 방법을 개시한다.
다른 구체예에서, 암을 치료하는 방법을 개시한다.
이들 및 다른 구체예는 아래에 더욱 상세하게 기술한다.
본 발명은 제약학적으로 수용가능한 담체 및 암세포에 의해 발현되는 CCXCKR2 수용체에 대한 SDF-1 및/또는 I-TAC 케모킨의 결합을 조절하는 활성 화합물을 함유하는 조성물을 제시한다. 적절하게는, 이들 활성 화합물은 종양 세포에서 CCXCKR2 수용체에 결합하지만, 림프구-유래된 세포 또는 골수 세포와 거의 결합하지 않는다. 본 발명의 화합물과 조성물은 암, 특히 유방암의 전이를 감소시키는데 유효하다.
정의
본원 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 공정을 기술함에 있어, 아래의 용어는 달리 명시하지 않는 경우에 다음과 같은 의미를 갖는다.
“알콕시”는 -OR' 작용기를 의미한다. 대표적인 알콕시기는 예로써 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오르메톡시, 디플루오르메톡시이다.
“알킬”은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 지정된 탄소 원자수(즉, C1-8은 1 내지 8개 탄소 원자를 의미한다)를 보유하는 선형, 환형, 가지형 또는 이들의 조합인 탄화수소 작용기를 의미한다. 알킬기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸,(사이클로헥실)메틸, 사이클로프로필메틸 등이다. 치환된 알킬의 실례는 할로알킬, 티오알킬, 아미노알킬 등이다.
“알킬렌”은 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 알칸으로부터 유래되고 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 이가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 8개 이하의 탄소 원자를 보유하는 알킬(또는 알킬렌) 작용기가 본원 발명에 바람직하다. 대표적인 알킬렌기는 예로써 에탄-1,2-디일(“에틸렌”), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등이다.
“알케닐”은 선형, 환형, 가지형 또는 이들의 조합인 불포화 탄화수소 작용기를 의미한다. 2-10개 탄소 원자를 보유하는 알케닐기가 바람직하다. 알케닐기는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 보유할 수 있다. 알케닐기의 실례는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부트-2-에닐, n-헥스-3-에닐 등이다.
“알키닐”은 선형, 환형 또는 가지형이고 적어도 하나, 전형적으로 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 보유하는 일가 불포화 탄화수소 작용기를 의미한다. 달리 정의하지 않는 경우에, 이런 알킬기는 전형적으로 2-10개 탄소 원자를 보유한다. 대표적인 알키닐기는 예로써 에티닐, n-프로피닐, n-부트-2-이닐, n-헥스-3-이닐 등이다.
“아릴”은 함께 융합되거나(즉, 나프탈렌) 공유 결합된 단일 고리(즉, 페닐) 또는 다중 고리를 보유하는 다중불포화 방향족 탄화수소 작용기를 의미한다. 달리 정의하지 않는 경우에, 6-10개 탄소 고리 원자를 보유하는 아릴기가 바람직하다. 대표적인 아릴기는 예로써 페닐, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 비페닐 등이다.
“아릴렌”은 단일 고리(즉, 페닐렌) 또는 융합 고리(즉, 나프탈렌디일)를 보유하는 이가 방향족 탄화수소를 의미한다. 달리 정의하지 않는 경우에, 이런 아릴렌기는 전형적으로 6-10개 탄소 고리 원자를 보유한다. 대표적인 아릴렌기는 예로써 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 나프탈렌-1,5-디일, 나프탈렌-2,7-디일 등이다.
“아르알킬”은 아릴 치환된 알킬기를 의미한다. 대표적인 아르알킬기는 벤질이다.
“화합물”은 특정 분자를 의미하고, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 다형체(polymorph), 이들의 염을 포괄한다.
“축합”은 2개 이상의 분자가 공유 결합되는 반응을 의미한다. 유사하게, 축합 산물은 축합 반응으로 형성된 산물이다.
“사이클로알킬”은 단일 고리 또는 융합 고리를 보유하는 일가 포화된 탄소환 탄화수소 작용기를 의미한다. 달리 정의하지 않는 경우에, 이런 사이클로알킬기는 전형적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 보유한다. 대표적인 사이클로알킬기는 예로써 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이다.
“할로” 또는 “할로겐”은 염소(-Cl), 브롬(-Br), 요오드(-I) 또는 불소(-F)를 의미한다.
“헤테로원자”는 산소, 질소, 황, 또는 실리콘을 의미한다.
“헤테로사이클릴”은 적어도 하나의 헤테로원자를 보유하는 포화되거나 불포화된 비-방향족 작용기를 의미한다. “헤테로아릴”은 적어도 하나의 헤테로원자를 보유하는 방향족 작용기를 의미한다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 임의의 접근가능한 고리 탄소 또는 헤테로원자에 부착될 수 있다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 하나 이상의 고리를 보유할 수 있다. 다중 고리가 존재하는 경우에, 이들은 함께 융합되거나 공유 결합될 수 있다. 각각 헤테로사이클릴과 헤테로아릴은 질소, 산소 또는 황에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(전형적으로, 1 ~ 5개의 헤테로원자)를 보유해야 한다. 적절하게는, 이들 작용기는 0-3개 질소 원자, 0-1개 황 원자, 0-1개 산소 원자를 보유한다. 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴기의 실례는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 3-피롤린 등이다. 불포화된 방향족 헤테로사이클릴기의 실례는 파이롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 푸란, 티오펜, 트리아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등이다. 헤테로사이클릴과 헤테로아릴 작용기는 치환되지 않거나 치환되지 않을 수 있다. 치환된 작용기의 경우, 치환은 탄소 또는 헤테로원자에서 진행될 수 있다. 가령, 치환이 =O인 경우, 생성된 작용기는 카보닐(-C(O)-) 또는 N-옥사이드(-N(O)-)이다.
치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬에 적합한 치환기는 0 내지 (2m'+1) 범위에서 -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(0)2R', -S(O)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN, 옥소(=O 또는 -O-), -NO2인데, 여기서 m'은 이런 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다.
치환된 아릴과 치환된 헤테로아릴에 적합한 치환기는 0 내지 방향족 고리 체계에서 개방 원자가(open valency)의 총수 범위에서 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, -OR', 옥소(=O 또는-O), -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3이다.
치환된 헤테로사이클릴에 적합한 치환기는 0 내지 방향족 고리 체계에서 개방 원자가(open valency)의 총수 범위에서 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, -OR', 옥소(=O 또는-O), -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3이다.
상기한 바와 같이, R', R", R"'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴을 비롯한 다양한 작용기를 의미한다. 적절하게는, R', R", R"'은 독립적으로 수소, 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 아릴, 1-3개 할로겐으로 치환된 아릴, 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 C1-8 알콕시, 치환되지 않은 C1-8 티오알콕시 작용기, 치환되지 않은 아릴-C1-4 알킬기에서 선택되는 다양한 작용기를 의미한다. R'와 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리(예, -NR'R"에는 1-피롤리디닐과 4-모르폴리닐이 포함된다)를 형성할 수 있다.
대안으로, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 구조식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 T와 U는 독립적으로 -NR'-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 구조식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 A와 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(0)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합중 하나는 이중 결합으로 선택적으로 대체될 수 있다. 대안으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 2개의 치환기가 구조식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 선택적으로 대체될 수 있는데, 여기서 s와 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'-와 -S(0)2NR'-에서 치환기 R'은 수소 또는 치환되지 않은 C1-6 알킬이다.
“제약학적으로 수용가능한” 담체, 희석제 또는 부형제는 제제의 다른 성분에 적합하고 이의 수용자에게 유해하지 않은 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
“제약학적으로-수용가능한 염”은 환자, 예를 들면, 포유류에 투여하기 적합한 염(예, 일정한 투약 섭생에서 수용가능한 포유류 안전성을 보유하는 염)을 의미한다. 이런 염은 본원 발명에 기술된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 기초하여, 제약학적으로-수용가능한 무기 또는 유기 염기 및 제약학적으로-수용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다. 본원 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 기능성을 보유하는 경우에, 순수하게 또는 적절한 불활성 용매에서 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 적절한 염기와 접촉시켜 염기 첨가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제1망간, 포타슘, 소듐, 아연 등이다. 제약학적으로-수용가능한 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 환형 아민, 자연-발생 아민 등을 비롯한 일차, 이차, 삼차, 사차 아민의 염, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이다. 본원 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 보유하는 경우에, 순수하게 또는 적절한 불활성 용매에서 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 적절한 산과 접촉시켜 산 첨가염을 수득할 수 있다. 제약학적으로 수용가능한 산으로부터 유래된 염은 아세틱, 아스코르빅, 벤젠설포닉, 벤조익, 캠포설포닉, 시트릭, 에탄설포닉, 푸마릭, 글루코닉, 글루코로닉, 글루타믹, 히푸릭, 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 이세티오닉, 락틱, 락토바이오닉, 말레익, 말릭, 만델릭, 메탄설포닉, 무식, 나프탈렌설포닉, 니코티닉, 니트릭, 파모익, 판토테닉, 포스포릭, 숙시닉, 설퍼릭, 타르타릭, p-톨루엔설포닉 등이다.
“이의 염”은 산의 수소가 양이온, 예를 들면, 금속 양이온(cation) 또는 유기 양이온 등으로 대체될 때 형성되는 화합물을 의미한다. 적절하게는, 염은 제약학적으로-수용가능한 염이지만, 환자에 투여되지 않는 중간물질 화합물의 염은 제약학적으로 수용가능할 필요가 없다.
“치환된”은 모 분자 또는 작용기에 결합된 작용기를 의미한다. 따라서, 하나의 메틸 치환기를 보유하는 벤젠 고리는 메틸-치환된 벤젠이다. 유사하게, 5개 수소 치환기를 보유하는 벤젠 고리는 모 분자에 결합되는 경우에 치환되지 않은 페닐기이다.
“치료 효과량”은 치료를 요하는 환자에 투여되는 경우에, 암을 치료함으로써 원하는 치료 효과를 발생시키는데 유효한 화합물, 물질, 또는 이런 화합물을 함유하는 조성물의 함량을 의미한다.
본 명세서에서 “치료”는 질환이나 의학적 이상(예, 암)이 존재하는 환자, 예를 들면, 포유류(특히, 사람이나 반려 동물(companion animal))에서 조성물의 투여를 의미하는데, 여기에는 (a) 이런 질환이나 의학적 이상의 개선, 다시 말하면, 전-악성 암세포의 침입성 대응물로의 전환을 예방함으로써 환자에서 이런 질환이나 의학적 이상의 제거 또는 감소; (b) 이런 질환이나 의학적 이상의 억제, 다시 말하면, 환자에서 암의 확산의 지연이나 중지; (c) 환자에서 이런 질환이나 의학적 이상의 경감이 포함된다.
“구조-활성 상관관계(SAR)”는 화합물의 분자 구조 변화가 화합물과 수용체의 상호작용을 변화시키는 방식을 의미한다.
조절물질
본 발명은 암의 치료에 유용한 조절물질을 제시한다. 이들 화합물은 CCXCKR2 수용체와 결합함으로써 SDF-1과 I-TAC의 조절물질로서 기능할 수 있다. 조절물질(I)은 다른 케모킨 수용체에 대한 조절물질로서 기능할 수도 있다. 펩티드의 케모킨 계통은 서열 상동성 및 보존된 시스테인 모티프에서 변이의 존재에 기초하여 정의된다(Schall(1996) Cytokine 3:165-183; Oppenheim et al.(1991) Annul Rev. Immunol. 9:617-648. 케모킨은 여러 세포 유형에서 친염증성 활성에서부터 증식성 조절 활성까지 여러 시험관내와 생체내 기능을 보인다. 현재까지, 여러 케모킨 수용체가 기술되었다(참조: Neote et al.(1993) Cell 72:415-425; Ponath et al.(1996) J. Exp. Med. 183:2437-2448; Power et al.(1995) J. Biol. Chem. 270:19495-19500).
한 구체예에서, 본 발명의 조절물질은 화학식 I를 보유한다.
화학식 Ⅰ
m은 1 내지 5의 정수이고;
각 Y는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR', -C(0)R', -CO2R', -O(CO)R', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R", -NR'R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)2R", -NR'SO2R", -NR'(CO)NR"R"'. 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되고;
여기서, R', R", R"'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이고;
n은 O, 1, 2 또는 3이고;
Z는 -CHR1R2-, -OR1, 또는 -NR1R2이고;
R1과 R2는 각각 독립적으로 알킬 또는 수소이거나, Z가 R1과 R2와 결합하여 적어도 하나의 질소 및 O 내지 3개의 다른 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;
R6은 알킬, 수소, 또는 할로겐이고;
R3, R4, R5는 각각 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR', -C(0)R', -CO2R', -O(CO)R', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R", -NR'R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)2R", -NR'SO2R", -NR'(CO)NR"R"'. 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되거나, 대안으로
R3, R4, R5 중에서 임의의 2개가 이들에 의해 대체되는 원자와 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
본 발명의 조절물질은 1.1 μM 이하, 바람직하게는 300 nM 이하의 농도에서 CCXCKR2 수용체로부터 케모킨 SDF-1 또는 I-TAC의 적어도 50%를 분리시킬 수 있다. 특히 바람직한 화합물은 200 nM 이하의 농도에서 CCXCKR2 수용체로부터 SDF-1 또는 I-TAC의 적어도 50%를 분리시킬 수 있다.
올레핀을 치환된 페닐 고리를 연결하는 불안정한 결합은 고리가 R6에 시스(cis) 또는 트랜스(trans)임을 나타낸다. 바람직한 구체예에서, n은 1, 2 또는 3이다. 다른 바람직한 구체예에서, n은 2 또는 3이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, n은 3이다.
공지된 화합물
아래의 화합물은 공지된 화합물이긴 하지만 CCXCKR2 조절물질로서 공지된 바가 없다.
이들 화합물은 본 발명의 조절물질(I)로부터 배제한다.
대안으로, 본 발명의 조절물질(I)은 아래의 조건중 한가지이상을 요구한다:
ㆍ Z가 -NR1R2이고 R1과 R2가 Z와 결합하여 모르폴리닐기를 형성하는 경우에, n은 3이고, R3, R4, R5 중에서 적어도 하나는 하이드록시, 알콕시, 또는 아릴옥시이고; 또는
ㆍ n이 1이고 Z가 -CHR1R2인 경우에, 결합된 R1과 R2는 -CH2CH2NCH2CH2-가 아니고; 또는
ㆍ n이 3이고 Z가 -NR1R2인 경우에, 결합된 R1과 R2는 -CHNCHCH-가 아니고; 또는
ㆍ R1이 R2와 결합하여 -CH(CH3)(CH2)4-를 형성하는 경우에, Z는 -CH-이고; 또는
ㆍ R5가 t-부틸인 경우에, R3은 수소이고; 또는
ㆍ R4와 R5가 서로 결합하여 5-원 고리를 형성하는 경우에, 페닐 고리에 결합된 원자중 적어도 하나는 탄소이고; 또는
ㆍ n이 1이고 Z가 알킬-CHR1R2이고, 여기서 R1과 R2는 각각 메틸인 경우에, R3 또는 R5는 알킬이 아니고; 대안으로, R3, R4 또는 R5는 각각 동시에 수소가 아니고; 대안으로 R4는 메틸이 아니다.
바람직한 치환체
적절하게는, R6은 수소, 할로겐 또는 C1-8 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
R3, R4, R5는 각각 수소, -OR', 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 독립적으로 선택된다. 적절하게는, R3, R4, R5는 각각 수소와 -OR'에서 독립적으로 선택되고, R'은 치환된 C1-8 알킬이다.
다른 바람직한 구체예에서, R4와 R5는 이들에 의해 대체되는 원자와 결합하여 치환되거나 치환되지 않은 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택되는 고리를 형성한다. 적절하게는, R4와 R5는 이들에 의해 대체되는 원자와 결합하여 1 내지 2개의 산소 원자를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
적절하게는, Z는 CHR1R2 또는 -NR1R2이다.
한 바람직한 구체예에서, Z는 CHR1R2이고, 여기서 R1과 R2가 Z와 결합하여 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR', -C(0)R', -CO2R', -O(CO)R', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R", -NR'R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)2R", -NR'SO2R", -NR'(CO)NR"R"'. 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 보유하는 C3-10 사이클로알킬을 형성한다.
다른 바람직한 구체예에서, R1과 R2는 Z와 결합하여 할로겐, -OR', 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 보유하는 C3-10 헤테로사이클릴을 형성한다. 적절하게는, R1과 R2와 결합된 Z는 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐에서 선택된다.
다른 바람직한 구체예에서, Z는 아래 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 작용기이다:
가장 적절하게는, Z는 아래 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 작용기이다:
R7은 수소, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -SO2R', 치환되지 않거나 치환된 C1-10 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕실(예로써 -CH2-CH2OCH2-CH2- 0CH3과 같은 C1-10 알콕실 알콕실 포함), 치환되지 않거나 치환된 C2-10 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-10 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
가장 적절하게는, R7은 치환되거나 치환되지 않은 C1-1O 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-1O 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬이다.
적절하게는, n은 1, 2 또는 3이다.
적절하게는, m은 1 또는 2이다.
존재하는 경우에, Y는 할로겐이다.
화학식 Ⅱ를 보유하는 조절물질 또는 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염:
각 Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3, R4, R5는 각각 수소, 할로겐, -OR'에서 독립적으로 선택되거나, 대안으로
R3, R4, R5 중에서 임의의 2개가 이들에 의해 대체되는 원자와 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 수소, -C(0)R', -CO2R', -C(0)NR'R", -SO2R', 치환되지 않거나 치환된 C1-10 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕실 알콕실(예로써 -CH2-CH2OCH2-CH2- 0CH3과 같은 C1-10 알콕실 알콕실 포함), 치환되지 않거나 치환된 C2-10 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-10 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 1O-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 1O-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
합성 방법
본 발명의 활성 화합물을 합성하는데 이용되는 다수의 합성 경로가 당업자에게 공지되어 있긴 하지만, 전반적인 합성 방법을 아래 반응식 I에 제시한다.
반응식 I에서, 알데하이드(2)는 환원성 아민화 반응을 통하여 일차 아민(3)과 축합 반응을 겪는다. 적절한 일차 아민은 예로써 Aldrich, Milwaukee, Wl로부터 상업적으로 구입하거나 당업자에게 공지된 화학 경로로 합성할 수 있다.
아민화 반응은 테트라하이드로푸란(THE), 디클로로메탄, 또는 메탄올이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 임의의 적절한 용매에서 환원제로 달성하여 중간물질(4)를 형성할 수 있다. 이런 축합 반응에 적합한 환원제에는 소디움 시아노보로하이드라이드(Mattson, et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552; Barney, et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5547); 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드(Abdel-Magid, et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595); 소디움 보로하이드라이드(Gribble; Nutaitis Synthesis. 1987,709); 철 펜타카르보닐과 알코올성 KOH(Watabane, et al., Tetrahedron Lett. 1974, 1879); BH3-피리딘(Pelter, et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1984, 717)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
중간물질(4)의 화합물(5)로의 전환은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 임의의 적절한 용매에서, 적절히 치환된 아실 클로라이드로 달성할 수 있다. 3가 아민 염기가 바람직하다. 특히 바람직한 염기는 트리에틸아민과 Hunnings 염기이다.
대안으로, 중간물질(4)의 화합물(5)의 전환은 4-N,N-디메틸아미노-피리딘과 같은 촉매의 존재하에 또는 하이드록시벤조트리아졸의 존재하에(K. Horiki, Synth. Commun., 7,251), 적절한 결합제, 예를 들면, 프로판 인산 환형 무수물, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트, 1-에틸-3-(3-디메틸부틸프로필) 카르보디이미드 또는 디사이클로헥실-카르보디이미드(B. Neises and W. Steglich, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 522, 1978)로 달성할 수 있다.
제약학적 조성물
본 발명의 활성 화합물(또는 이의 염)의 투여를 위한 제약학적 조성물은 단위 약형(dosage unit form)으로 존재할 수 있고 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 활성 화합물 또는 이의 염을 한가지 이상의 보조 성분을 함유하는 하나이상의 담체와 혼합하는 단계를 수반한다.
한 구체예에서, 제약학적 조성물은 활성 화합물 또는 이의 염을 액체 담체, 미세하게 갈라진 담체, 또는 둘 모두와 접촉시켜 제조한다. 원하는 경우에, 조성물은 원하는 형태의 산물로 성형된다. 제약학적 조성물에서, 활성 화합물은 치료 효과량으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약학적으로 수용가능한 염을 비롯한 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로치, 마름모꼴 정제, 수성이나 유성 현탁액, 분산가능 분말이나 과립, 에멸젼, 경성이나 연성 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르이다. 경구 투여용 조성물은 제약학적 조성물의 제조를 위한 당분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있는데, 이런 조성물은 제약학적으로 세련되고 맛있는 제제를 제공하기 위하여 감미료, 향미제, 착색제, 보존제에서 선택되는 하나이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 다른 비-독성의 제약학적으로 수용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 가령, 이들 부형제는 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제와 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 피복하지 않거나 오랜 기간동안 지속적인 작용을 제공하기 위하여 위장관에서 분해와 흡수를 지연시키는 공지된 기술로 피복할 수 있다. 가령, 시간 지연 물질, 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 정제는 U.S. 특허 번호 4,256,108, 4,166,452, 4,265,874에 개시된 기술로 피복하여 서방용 삼투압 치료 정제를 형성할 수도 있다.
또한, 경구 투여용 제제는 경성 젤라틴 캡슐로서 제공되거나, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 고령토와 혼합되고; 또는 연성 젤라틴 캡슐로서 제공되는데, 여기서 활성 성분은 물이나 유성 매체, 예를 들면, 땅콩기름, 액체 파라핀, 또는 올리브기름과 혼합된다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이런 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제라고도 한다. 바람직한 부형제는 현탁제는 예로써, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스, 검 아카시아이다;
바람직한 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들면, 레시틴; 지방산과 산화알킬렌의 축합 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 산화에틸렌과 장쇄 지방족 알코올의 축합 산물, 예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시에탄올; 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트; 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 산물, 예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 한가지이상의 보존제, 예를 들면, 에틸, n-프로필 또는 p-하이드록시벤조에이트; 한가지이상의 착색제; 한가지이상의 향미제; 한가지이상의 감미료, 예를 들면, 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들면, 콩기름, 올리브기름, 참기름 또는 코코넛기름; 또는 미네랄오일(mineral oil), 예를 들면, 액체 파라핀에 부유시킴으로써 제조할 수 있다. 유성 현탁액은 농후제(thickening agent), 예를 들면, 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기한 감미료 및 향미제를 첨가하여 풍미있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항-산화제, 예를 들면, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산가능 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 한가지이상 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기한 바와 동일하다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미료, 향미제, 착색제 역시 존재할 수 있다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼 형태일 수도 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들면, 콩기름 또는 올리브기름; 미네랄오일, 예를 들면, 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물이다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예를 들면, 검 아카시아 또는 검 트랜거캔스; 자연-발생 포스파티드, 예를 들면, 콩, 레시틴, 에스테르 및 지방산으로부터 유래된 부분 에스테르; 헥시톨 무수물, 예를 들면, 소르비탄 모노올레이트; 또는 상기 부분 에스테르와 산화에틸렌의 축합 산물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트이다. 에멀젼은 감미료와 향미제를 함유할 수도 있다.
시럽과 엘릭시르는 감미료, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 수크로오스로 제조할 수 있다. 이런 제제는 점활제(demulcent), 보존제, 향미제, 착색제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 케모킨 수용체 활성을 조절하고, 따라서 류머티스 관절염과 같은 자가면역 병리, AIDS, 죽상경화증뿐만 아니라 면역과 면역조절 질환, 예를 들면, 천식과 알레르기 질환을 예방하고 치료하는 복합 요법에 사용될 수도 있다. 가령, 염증의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물은 예로써 아세트아미노펜, 아스피린, 코덴, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 펜아세틴, 피록시캄, 스테로이드성 진통제, 설펜타닐, 설린닥, 테니댑 등과 같은 화합물과 함께, 진정성 작용제와 같은 소염제 또는 진통제, 5-리폭시게나제 저해물질과 같은 리폭시게나제 저해물질, 사이클로옥시게나제-2 저해물질과 같은 옥시게나제 저해물질, 인터루킨-1 저해물질과 같은 인터루킨 저해물질, NMDA 길항제, 산화질소의 저해물질 또는 산화질소 합성의 저해물질, 비-스테로이드성 소염제, 또는 사이토킨-억제 소염제와 병용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 진통제; 강화제, 예를 들면, 카페인, H2-길항제, 시메티콘, 수산화알루미늄이나 수산화마그네슘; 울혈 제거제, 예를 들면, 페닐프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 프로필헥세드린, 또는 레보-데속시-에페드린; 진해제, 예를 들면, 코데인, 하이드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판; 이뇨제; 진정성이나 비-진정성 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환이나 이상의 치료/예방/억제 또는 호전에 사용되는 다른 약물과 병용될 수 있다. 이런 다른 약물은 통상적인 경로와 함량으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 한가지이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우에, 본 발명의 화합물에 더하여 이런 다른 약물을 함유하는 제약학적 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 제약학적 조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 한가지이상의 다른 활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물이다.
제약학적 조성물은 무균 주사가능 수성이나 유지성 현탁액 형태일 수도 있다. 이런 현탁액은 앞서 기술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 무균 주사가능 제제는 비-독성의 장관외-수용가능한 희석제 또는 용매에 녹인 무균 주사가능 용액이나 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄 디올에 녹인 용액일 수도 있다. 사용가능한 운반제와 용매에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 등이 포함된다. 또한, 무균의 불휘발성 기름이 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 안정한 불휘발성 기름이 사용될 수 있다. 이에 더하여, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다. 본 발명의 조성물은 고형 종양, 고형 종양의 주변, 또는 고형 종양에 형성된 혈관에 직접 주사될 수 있다.
본원 발명의 화합물은 약물의 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체로 변하고, 따라서 직장에서 용해되고 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이런 재료는 코코아 버터와 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 투여를 위하여, 본원 발명의 한가지이상 화합물을 함유하는 패치, 크림, 연고, 젤리, 용액, 현탁액 또는 분산액이 사용된다. 국소 적용은 구강세정제와 가글 역시 포함한다. 본원 발명의 제약학적 조성물과 방법은 암의 치료에 사용되는 다른 치료요법적 활성 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조절물질로 암의 치료에서, 길항제의 적절한 용량 수준은 단일 또는 다중 분량으로 투여되는 환자 체중 ㎏당 대략 0.01 내지 500 ㎎/day이다. 적절하게는, 용량 수준은 대략 0.1 내지 250 ㎎/kg/day; 바람직하게는, 대략 0.5 내지 100 ㎎/kg/day이다. 적합한 용량 수준은 대략 0.01 내지 250 ㎎/kg/day, 대략 0.05 내지 100 ㎎/kg/day, 또는 대략 0.1 내지 50 ㎎/kg/day이다. 이런 범위 내에서 용량은 0.05 내지 0.5, 0.5 내지 5, 또는 5 내지 50 ㎎/kg/day이다.
적절하게는, 경구 투여용 조성물은 치료받는 환자에 대한 용량의 증상 조정을 위하여 1.0 내지 1000 ㎎, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 1000.0 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공된다. 이들 화합물은 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1-2회 섭생으로 투여된다.
하지만, 특정 환자에 특이적인 용량 수준과 투약 빈도는 다양한 인자에 좌우된다. 이런 인자에는 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성과 작용 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 양식과 투여 기간, 배출 속도, 약물 조합, 환자 질환의 심각도, 치료를 받는 대상 등이 포함된다.
CCXCKR2 수용체를 차단하는 방법
특정 이론에 한정됨없이, 본 발명의 조성물은 CCXCKR2 수용체에 대한 SDF-1 및/또는 I-TAC의 결합을 저해하는 방법을 제공하는 것으로 생각된다. SDF-1은 포유동물, 예를 들면, 인간에서 암세포의 발생이나 확산을 간섭하기 위한 표적을 제공하는 것으로 알려져 있다. 아래의 실시예 24-26에서 입증된 바와 같이, CCXCKR2 수용체에 대한 I-TAC의 결합 저해는 혈관이 분포된 종양의 형성을 예방한다. 상기한 조성물을 CCXCKR2 수용체를 발현하는 세포와 접촉시킴으로써, 암세포를 촉발하는 침입성 반응이 감소될 수 있다. 따라서, 본 발명은 암, 바람직하게는 고형 종양 암, 특히 바람직하게는 유방암의 예방 및/또는 치료에 유용한 방법에 관한다.
방사성표지된 SDF-1 결합 및 I-TAC 분리에 의한 측정에서, CCXCKR2는 형질전환된 인간 세포에서 우선적으로 발현되었다. 표 1에서는 CCXCKR2가 발현되는 조직 유형(CCXCKR2+) 및 CCXCKR2가 발현되지 않는 조직 유형(CCXCKR2-)을 제시한다.
CCXCKR2+ CCXCKR2-
인간 경부 선암종 정상 생쥐 성체 전구세포(c-kit+ & CD34+ BM 유래됨)
인간 선암종, 유선 인간 급성 림프구성 백혈병, T 세포
인간 버킷 림프종, B 림프구 정상 뮤린 골수
인간 다형성아교모세포종, 뇌 정상 뮤린 흉선
인간 암종, 전립선 정상 뮤린 폐
뮤린 림프구성 백혈병, B 림프구 정상 뮤린 비장
뮤린 유선 종양 정상 뮤린 간
정상 뮤린 태아 간 정상 뮤린 PBL
정상 생쥐 뇌 정상 인간 PBL
정상 생쥐 신장 정상 뮤린 심장
정상 뮤린 췌장
한 구체예에서, CCXCKR2 수용체에 대한 케모킨 SDF-1 및/또는 I-TAC의 결합을 저해하는 바람직한 방법은 CCXCKR2 수용체에 대한 이들 케모킨의 결합을 저해할 만큼 충분한 시간동안, 한가지이상의 상기한 화합물을 CCXCKR2 수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 단계를 수반한다.
암을 치료하는 방법
또한, 본 발명은 암을 치료하는 방법을 제시한다. 암을 치료하는 바람직한 방법은 암을 치료할 만큼 충분한 시간동안, 상기한 한가지이상의 화합물(또는 이의 염)의 치료 효과량을 암환자에 투여하는 단계를 수반한다.
치료를 위하여, 본원 발명의 조성물은 경구, 장관외(예, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 뇌실내 주사나 주입, 피하 주사, 또는 임플란트), 흡입 분무, 비강, 질내, 직장, 설하, 또는 국소 투여될 수 있고, 각 투여 루트에 적합한 통상적인 비-독성의 제약학적으로 수용가능한 담체, 어쥬번트, 운반제를 함유하는 적절한 용량 단위 제제로 단독으로 또는 공동으로 제조될 수 있다.
인간과 같은 영장류 이외에, 다양한 다른 포유동물이 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 가령, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니 피그, 쥐 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥣과 동물이 치료될 수 있다. 하지만, 본 발명의 방법은 다른 종, 예를 들면, 조류 종(가령, 닭)에서도 실시될 수 있다.
본 발명의 조성물이 암을 치료하는데 유효함을 입증하는 표준 생체내 측정법에는 Bertolini, F., et al., Endostatin, an antiangiogenic drug, induces tumor stabilization after chemotherapy or anti-CD20 therapy in a NOD/SCID mouse model of human high-grade non-Hodgkin lymphoma. Blood, No. 1, Vol. 96, pp. 282-87(1 July 2000); Pengnian, L., Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 95, pp. 8829-34(July 1998); Pulaski, B. Cooperativity of Staphylococcal aureus Enterotoxin B Superantigen, Major Histocompatibility Complex Class Ⅱ, and CD80 for Immunotherapy of Advanced Spontaneous Metastases in a Clinically Relevant Postoperative Mouse Breast Cancer Model. Cancer Research, Vol. 60, pp. 2710-15(May 15, 2000)에 기술된 측정법이 포함된다.
상기한 설명은 본 발명의 범위를 특정 구체예에 한정하지 않으며, 유기 화학과 약리학 분야의 당업자가 본 발명을 실시하고 이용할 수 있도록 한다. 유사하게, 아래의 실시예는 설명을 목적으로 하며, 첨부된 특허청구범위 또는 이의 등가물의 범위를 한정하지 않는다. 첨부된 특허청구범위 또는 이의 등가물의 범위 내에서 아래의 조성물과 방법에 다양한 개변이 가능하다.
실시예 1: (2-메틸-3-페닐-알릴)-2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민의 합성:
0.5 g의 2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸아민(3.89 mmol)과 0.56 g의 2-메틸-3-페닐-프로페날은 20 ㎖의 무수성 디클로로메탄에서 혼합하였다. 혼합물은 질소하에 5 g의 황산마그네슘에서 교반하였다. 2일후, 9:1:0.1 디클로로메탄/ 메탄올/ 수산화암모늄 용리액을 이용한 박층 크로마토그래피(TLC)는 출발 물질의 부재를 입증하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 수집된 고체는 디클로로메탄으로 세척하였다. 생성된 유기층은 진공하에 농축하였다. 질소하에 10 ㎖의 건성 메탄올을 잔류 혼합물에 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 0.14 g의 소디움 보로하이드라이드를 첨가하였다. TLC는 대략 15분후 출발 물질의 부재를 입증하였다. 이후, 반응물은 아세톤(1 ㎖)으로 급랭시키고 용매를 증류로 제거하였다. 혼합물은 클로로포름에 녹인 5 ㎖의 물에서 분할하고 층을 분리하였다. 그 다음, 수층을 30 ㎖ 클로로포름으로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하였다. 진공하에 농축하여 0.78 g의 연한 황색 고체를 수득하였다. 수율: 77%.
LC-MSD, C17H26N2에 대한 m/z [M+H]+: 259, [M+2H]+: 260
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.4-1.6(m, 2H), 1.67-1.82(m, 3H), 1.9-2.0(m, 3H), 2.02-2.20(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.58-2.79(m, 2,H), 3.02-3.08(m, 1H), 3.39(s, 2H), 7.16-7.39(m, OH). I
실시예 2: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-벤즈아마이드.
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.48 g(2.4 mmol)을 20 ㎖의 무수성 테트라하이드로푸란에 첨가하였다. 상기 교반 용액에, 무수성 트리에틸아민 0.23 ㎖(2.4 mmol)을 첨가하였다. 대략 15분후, 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.52 g(2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소하에 실온에서 1시가동안 교반하였다. 이후, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.24 g(1.76 mmol)을 첨가하고, 추가로 30분후, (2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.42 g(1.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 이후, 반응물은 5 ㎖의 물로 급랭시키고 20 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층은 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 혼합물은 9:1 디클로로메탄/ 메탄올을 함유하는 실리카 겔로부터 정제하여 0.38 g의 무색 오일을 수득하였다. 수율: 53%.
LC-MSD, C27H36N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 453.2, [M+2H]+: 454.2.
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.44-2.22(m, 10H), 2.35(s, 3H), 2.92-3.18(m, 2H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.60-3.66(m, 1H), 3.8-4.02(m, OH), 4.2-4.4(m, 2H), 6.45(s, 1H), 6.63-6.71(m, 2H), 7.21-7.35(m, 5H).
실시예 3: 3,4-비스-디플루오르메톡시-3-메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-벤즈아마이드
(2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.1 g(0.4 mmol)과 3,4-비스-디플루오르메톡시-벤조산 0.11 g(0.44 mmol)의 혼합물은 에틸 아세테이트 20 ㎖에 용해시켰다. 트리에틸 아민 0.16 ㎖을 혼합물에 첨가하고 실온에서 20분동안 교반하였다. 이후, 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트에서 50%) 0.25 ㎖(0.44 mmol) 용액을 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 중탄산나트륨 5 ㎖의 포화된 용액을 혼합물에 첨가하고 5분동안 교반하였다. 층을 분리하였다.
수층은 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층과 혼합하였다. 이후, 유기층을 건조시키고 농축하고 디클로로메탄 9.5:메탄올 0.5를 이용한 실리카 겔 용리에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 유리 아민을 얻었다.
상기 화합물은 디클로로메탄에 용해시키고 질소 대기하에 0℃로 냉각하며 HCl 에테르 용액으로 HCl 염으로 전환시켜 34 ㎎의 백색 흡습성 화합물을 수득하였다. 수율: 7%.
LC-MSD, C26H30F4N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 495.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.7(s, 3H), 1.9-2.5(m, 5H), 2.7-3.0(m, 3H), 3.1-3.5(m, 1H), 3.3-3.5(m, 1H), 3.6-4.0(m, 6H), 6.2-6.4(m, 1H),6.5-6.8(m, 2H), 7.1-7.5(m, 8H).
실시예 4: 3,4,5-트리에톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸-벤즈아마이드.
3,4,5-트리에톡시 카르복실산 0.22 g(0.8 mmol)과 (2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.1 g(0.38 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.11 g(0.57 mmol), 1-하이드로벤조트리아졸 0.05 g(0.418 mmol), 트리에틸아민 0.08 ㎖을 이용하여 실시예 2에 기술된 과정과 유사한 과정을 수행하였다. 생성 산물은 물에 녹인 20% 내지 80% 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오르아세트산을 함유하는 이동상 구배를 이용한 예비 고압 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 84.3 ㎎(0.13 mmol)의 백색 분말을 TFA 염으로 수득하였다. 수율: 30%.
LC-MSD, C30H42N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 495.3, [M+2H]+: 496.3.
실시예 5: 4-디플루오르메톡시-3-메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-벤즈아마이드
(2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.1 g(0.4 mmol), 4-디플루오르메톡시-3-메톡시-벤조산 0.93 g(0.44 mmol), 1-프로판포스폰산 환형 무수물(50% 에틸-아세테이트) 0.25 ㎖(0.4 mmol), 트리에틸아민 0.16 ㎖을 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 생성된 유리 아민은 38 ㎎ 백색 흡습성 고체의 HCl 염을 수득하였다. 수율: 8%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴을 이용한 구배분석 C18 HPLC. 화합물은 14.504분에 용리한다.
LC-MSD, C26H32N2O3F2에 대한 m/z [M+H]+: 459.1, [M+2H]+: 460.1, [M+3H]: 461.2
실시예 6: 3,4-디메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸]-벤즈아마이드
3,4-디메톡시카르복실산 0.1 g(0.38 mmol)과 (2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.1 g(0.38 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.11 g(0.57 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.05 g(0.41 mmol), 트리에틸아민 0.08 ㎖를 이용하여 실시예 2에 기술된 과정과 유사한 과정을 수행함으로써 179 ㎎ 밝은 황색 오일을 수득하였다. 수율: 41 %.
LC-MSD, C28H32N2O에 대한 m/z [M+H]+: 423.2.2, [M+2H]+:424.2
실시예 7: 3,5-디메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)에틸]-벤즈아마이드
3,5-디메톡시카르복실산 0.1 g(0.38 mmol)과 (2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.1 g(0.38 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.11 g(0.57 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.05 g(0.41 mmol), 트리에틸아민 0.08 ㎖을 이용하여 실시예 2에 기술된 과정과 유사한 과정을 수행함으로써 140 ㎎의 밝은 황색 오일을 수득하였다. 수율: 33%.
LC-MSD, C26H34N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 423.2.2, [M+2H]+: 424.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.44-2.00(m, 14H), 2.25(s, 3H), 2.92-3.08(m, 1H), 3.2(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.7(s, 3H), 3.8(s, 2H), 6.3-6.5(m, 3H), 7.1-7.4(m, 5H)
실시예 8: 7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산(2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아마이드
7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 0.07 g(0.3 mmol)과 (2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.05 g(0.2 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.56 g(0.28 mmol), 1-하이드로벤조트리아졸 0.05 g(0.2 mmol), 트리에틸아민 0.04 ㎖을 이용하여 실시예 2에 기술된 과정과 유사한 과정을 수행하였다. 생성 산물은 물에 녹인 20% 내지 70% 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오르아세트산을 함유하는 이동상 구배를 이용한 예비 고압 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 16.3 ㎎(0.13 mmol)의 백색 분말을 HCl 염으로 수득하였다. 수율: 4%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 15.196분에 용리한다.
LC-MSD, C283H36N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 465.2, [M+2H]+: 466.2.
실시예 9: 3,5-디브로모-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-벤즈아마이드
3,5-디브로모-벤조산 0.16 g(0.38 mmol)과 (2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.1 g(0.38 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.11 g(0.57 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.05 g(0.41 mmol), 트리에틸아민 0.08 ㎖을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 과정을 수행하였다. 아세토니트릴 상에 대한 구배 20-80%를 이용한 역상 예비 HPLC로 153 ㎎의 TFA 염을 수득하였다. 수율: 63%.
LC-MSD, C24H28N2OBr2에 대한 m/z [M+H]+: 519.3, [M+2H]+: 520.3, [M+3H]+: 521.3, [M+4H]+: 522.3, [M+5H]+: 523.3, [M+6H]+: 524.3
실시예 10: 3,5-디메틸-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-벤즈아마이드
3,5-디메틸-벤조산 0.16 g(0.38 mmol)과 (2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.1 g(0.38 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.11 g(0.57 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.05 g(0.41 mmol), 트리에틸아민 0.08 ㎖을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 과정을 수행하였다. 0.1 % 트리플루오르아세트산 상을 포함하는 아세토니트릴에 대한 구배 20-80%를 이용한 역상 예비 HPLC로 60 ㎎의 TFA 염을 수득하였다. 수율: 32%.
LC-MSD, C26H34N2O에 대한 m/z [M+H]+: 391.5 [M+2H]+: 392.4
실시예 11: 4-메톡시-3,5-디메틸-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-벤즈아마이드
4-메톡시-3,5-디메틸-벤조산 0.108 g(0.58 mmol)과 (2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.1 g(0.38 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.11 g(0.57 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.05 g(0.41 mmol), 트리에틸아민 0.08 ㎖를 이용하여 실시예 2에서와 유사한 과정을 수행하였다. 0.1 % 트리플루오르아세트산 상을 포함하는 아세토니트릴에 대한 구배 20-80%를 이용한 역상 예비 HPLC로45.4 ㎎의 TFA 염을 수득하였다. 수율: 22%.
LC-MSD, C27H36N2O2에 대한 m/z [M+H]+: 421.2 [M+2H]+: 422.2
실시예 12: 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-카르복실산(2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아마이드
(2-메틸-3-페닐-알릴)-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-아민 0.1 g(0.38 mmol)과 0.08 ㎖(0.58 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물은 5 ㎖ 무수성 디클로로메탄에서 질소하에 0℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 3,4-디하이드로-2H-벤조b[1,4]디옥세핀-7-카르보닐 클로라이드 0.098 g(0.456 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 25 ㎖ 에틸 아세테이트와 5 ㎖ 물을 첨가하였다. 유기층은 수층으로부터 분리하고 황산나트륨에서 건조시켰다. 유기층은 여과하고 진공하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피; 에틸 아세테이트 9.5, 메탄올 0.5, 수산화암모늄 0.05로 용리를 이용한 정제로 갈색 오일을 수득하였다.
LC-MSD, C27H34N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 435.2, [M+2H]+: 436.2.
실시예 13: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-벤즈아마이드
a: BOC-무수물, NaOH, 아세토니트릴, 3 h, RT
b: 보란 디메틸설파이드, THF, 14 h, RT
c: 메탄설포닐클로라이드, 트리에틸아민, 디클로로메탄, 4 h, RT
d: 소디움 시아나이드, 디메틸포름아마이드, 5 h, RT
e: 란니 니켈, 메탄올에 녹인 암모니아 가스, H2 2.5 kg 압력, 14 h
f: 1/ 1-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, 16 h, RT, N2
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃에서 30분
반응식 1: 2-[2-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
건성 디클로로메탄 1O ㎖에 녹인 화합물 2-[2-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(반응식 1에 따라 라세미 프롤린으로부터 제조됨), 0.6 g(2 mmol) 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.513 g(2.4 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 0.2 ㎖을 첨가하고 실온에서 20분동안 교반하였다. 이후, 0℃에서 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸 우로늄 테트라플루오르보레이트 1.3 g(4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석하고 10% NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하며 건조시키고 농축하며 CHCl3/ MeOH를 용리액으로 하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 1 g의 2-2-[(2-메틸-3-페닐-알릴)-3,4,5-트리메톡시-벤조일)-아미노]-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다.
상기 화합물은 10㎖의 디옥산에 용해시키고 6N HCl 10 ㎖를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 14시간동안 교반하고 10% NaOH 용액으로 염기화시키며 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층은 물, 염수로 세척하고 무수성 황산나트륨에서 건조시키며 농축하고 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 유리 아민 0.35 g을 얻었다. 상기 유리 아민 100 ㎎은 에테르에 녹인 건성 HCl을 이용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 88 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 39%.
LC-MSD, C26H34N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 439.3
1H NMR(300 MHz, MeOD/ D20):δ 1.6-1.8(m, 4H), 1.9-2.1(m, 4H), 2.25(m, 1H), 3.2(m, 3H), 3.5-3.8(m, 12H), 4.1(s, 2H), 6.5(s, 1H), 6.7-6.9(m, 2H), 7.2-7.5(m, 5H)
실시예 14: N-2-(1-벤질-피롤리딘-2-일)-에틸]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-벤즈아마이드 0.11 g(2.5 mmol)과 새로 희석된 벤즈알데하이드 0.026 g(2.5 mmol)을 1O ㎖의 건성 메탄올에 집어넣었다. 0℃에서 아세트산 0.022 ㎖(3.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 30분동안 교반하고 0℃에서 소디움 시아노보로하이드라이드 0.023 g(3.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 점진적으로 데우고 14시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고, 잔류물은 물로 희석하고 클로로포름(3 x 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층은 10% NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고 무수성 황산나트륨에서 건조시키며 농축하고, 잔류물은 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 목적 화합물을 수득하였다. 이는 에테르에 녹인 건성 HCl을 이용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 90 ㎎의 산물을 수득하였다. 수율: 63%.
LC-MSD, C33H40N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 529.3
1H NMR(300 MHz, MeOD/ D20):δ 1.8-2.2(m, 10H), 2.5(m, 1H), 3.4-3.6(m, 4H), 3.7(m, 1H), 3.8(m, 9H), 4.0(s, 3H), 4.2-4.5(m, 2H), 4.7(d, 1H), 6.25(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.2-7.6(m, 10H).
실시예 15: N-[2-(1-에틸-피롤리딘-2-일)-에틸]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
건성 디클로로메탄 5㎖에 녹인 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(2-피롤리딘-2-일-에틸)-벤즈아마이드 0.1 g(2.28 mmol) 용액에 0℃에서 중탄산나트륨 0.01 g(2.7 mmol)과 에틸 브로마이드 0.037 g(3.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 14시간동안 교반하였다. 무기물은 여과하고, 여과액은 농축하였다. 비정제 물질은 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피, 클로로포름-메탄올로 용리를 수행하여 유리 아민으로 목적 화합물을 수득하였다. 이는 황색 반-고체의 하이드로클로라이드 염 42 ㎎으로 전환시켰다.
LC-MSD, C28H38N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 467.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.1-2.4(m, 4H), 2.7(s, 3H), 1.7- 2.1(m, 4H), 2.4-2.5(m, 2H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.6-3.9(m, 10H), 4.1-4.2(m, 2H), 6.4-7.5(m, 8H).
실시예 16: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(2-(S)-피롤리딘-2-일-에틸)-벤즈아마이드
a: 보란 디메틸설파이드, THF, 14 h, RT
b: 메탄설포닐클로라이드, 트리에틸아민, 디클로로메탄, 4 h, RT
c: 소디움 시아나이드, 디메틸포름아마이드, 5 h, RT
d: 란니 니켈, 메탄올에 녹인 암모니아 가스, H2 2.5 kg 압력, 14 h
e: 1/ 1-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, 16 h, RT, N2
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃에서 30분
반응식 2: 2-[2-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-에틸-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
건성 디클로로메탄 10 ㎖에 녹인 화합물 2-[2-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-에틸-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(반응식 2에 따라 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산-1-tert-부틸 에스테르로부터 제조됨) 0.47 g(1.3 mmol)과 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.3 g(1.6 mmol)에 트리에틸 아민 0.1 ㎖을 첨가하고 실온에서 20분동안 교반하였다. 이후, 0℃에서 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.3 g(2 mmol)과 1-하이드록시벤조트리아졸 0.018 g(0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석하고 10% 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 희석하고 건조시키며 농축하고 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액으로서 n-헥산:에틸아세테이트)를 수행하여 0.57 g의 2-2-[(2-메틸-3-페닐-알릴)-3,4,5-트리메톡시-벤조일)-아미노]-에틸-(S)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(수율: 76%)를 얻었다. 상기 화합물 0.22 g(0.4 mmol)은 5 ㎖의 건성 에테르에 용해시키고 HCl로 포화된 5 ㎖의 건성 에테르를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 10시간동안 교반하였다. 에테르는 농축하고, 잔류물은 건성 에테르로 3 내지 4회 세척하여 0.12 g의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 30%.
LC-MSD, C26H34N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 439.3
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.6-1.8(m, 4H), 2.0-2.25(m, 6H), 3.3-3.5(m, 3H), 3.2(m, 3H), 3.5-4.0(m, 12H), 4.1(s, 1H), 6.5(s, 1H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 17: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(2-(R)-피롤리딘-2-일-에틸)-벤즈아마이드
a: 보란 디메틸설파이드, THF, 14 h, RT
b: 메탄설포닐클로라이드, 트리에틸아민, 디클로로메탄, 4 h, RT
c: 소디움 시아나이드, 디메틸포름아마이드, 5 h, RT
d: 란니 니켈, 메탄올에 녹인 암모니아 가스, H2 2.5 kg 압력, 14 h
e: 1/ 1-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, 16 h, RT, N2
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃에서 30분
반응식 3: 2-[2-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-에틸-(R)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
2-[2-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)]-에틸-(R) 피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(반응식 3에 따라 (R)-피롤리딘-1,2-디카르복실산-1-tert-부틸 에스테르로부터 제조됨) 0.6 g(2 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.51 g(2.4 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트 1.3 g(4-mmol), 트리에틸아민 0.2 ㎖를 이용하여 실시예 13에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 중간물질 2-2-[(2-메틸-3-페닐-알릴)-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-아미노-]-에틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르는 기초 작업과 정제이후 10 ㎖의 디옥산과 5 ㎖의 6 N HCl에 용해시켜 0.35 g의 목적 화합물을 수득하였다. 수율: 39%.
LC-MSD, C26H34N204에 대한 m/z [M+H]+: 439.3
1H NMR(300 MHz, MeOD/ D20):δ 1.8(s, 4H), 1.9-2.25(m, 6H), 3.2(m, 3H), 3.5-4.0(m, 12H), 4.1(s, 1H), 6.5(s, 1H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 18: 3,4,5-트리메톡시-N[2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
a: 아크릴로니트릴, 70℃, 14 h
b: 란니 니켈, 암모니아 가스, 메탄올, H2 3 kg 압력
c: 1/ α-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, N2, 18 h, RT
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃, 15분
반응식 4: [2-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민의 제조
3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.335 g(1.58 mmol)과 티오닐 클로라이드 0.35 ㎖(2.64 mmol)는 80℃에서 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물은 농축하여 상응하는 산성 클로라이드를 얻었다. [2-(2-(S)-메톡스메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민(반응식 4에 따라 3-(S)-2-메톡시-에틸피롤리딘으로부터 제조됨) 0.4g(1.32 mmol)을 건성 디클로로메탄 20 ㎖에 집어넣었다. 실온에서 트리에틸아민 0.1 ㎖을 첨가하고, 이후 건성 디클로로메탄 15 ㎖에 녹인 3,4,5 트리메톡시 벤조일 클로라이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 점진적으로 데우고 2시간동안 교반하며 디클로로메탄으로 작업하였다. 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 산물을 수득하고, 이는 에테르에 HCl를 이용하여 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 백색 고체의 목적 화합물 90 ㎎을 수득하였다. 수율: 13%.
LC-MSD, C29H40N2O5에 대한 m/z [M+H]+: 497.3
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.75(m, 4H), 2.01.9-2.25(m, 5H), 3.0(m, 1H), 3.4(s, 3H), 3.6-4(m, 17H), 4.1(s, 1H), 6.4(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.2-7.5(㎖ 5H).
실시예 19: N-[3-(R)-(2-에톡시-피롤리딘-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시 -N(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
a: 아크릴로니트릴, 70℃, 14 h
b: 란니 니켈, 암모니아 가스, 메탄올, H2 3 kg 압력
c: 1/ α-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, N2, 18 h, RT
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃, 15분
반응식 5: [2-(2-(R)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민의 제조
[3-(R)-(에톡시-피롤리딘-1-일)-프로필]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민(반응식 5에 따라 (R)-2-(메톡시메틸) 피롤리딘으로부터 제조됨) 0.7 g(2.3 mmol)과 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.611 g,(2.89 mmol), 트리에틸아민 0.5 ㎖, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트 0.893 g(2.78 mmol)을 이용하여 실시예 13에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 상기한 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 에테르에 녹인 건성 HCl을 이용하여 하이드로클로라이드로 전환시키고 고체 화합물 50 ㎎을 수득하였다. 수율: 4%.
LC-MSD, C29H40N2O5에 대한 m/z [M+H]+: 497.3
1H NMR(30Q MHz, MeOD):δ 1.75(m, 4H), 2.01.9-2.25(m, 5H), 3.0(m, 1H), 3.4(s, 3H), 3.6-4(m, 17H), 4.1(s, 1H), 6.4(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 20: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N[3-(3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-벤즈아마이드
a: 아크릴로니트릴, 70℃, 14 h
b: 란니 니켈, 암모니아 가스, 메탄올, H2 3 kg 압력
c: 1/ α-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, N2, 18 h, RT
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃, 15분
반응식 6: (2-메틸-3-페닐-알릴)-[3-(3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아민의 제조
(2-메틸-3-페닐-알릴)-[3-(3-메틸-피페리딘-1-일)-프로필]-아민(반응식 6에 기술된 3-메틸-피페리딘으로부터 제조됨) 1 g(3.5 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.89 g(4.2 mmol), 트리에틸아민 0.5 ㎖, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트 1.68 g(5.7 mmol)를 이용하여 실시예 13에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 상기한 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 에테르에 녹인 건성 HCl을 이용하여 하이드로클로라이드로 전환시키고 0.9 g의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 49%.
LC-MSD, C29H40N204에 대한 m/z [M+H]+: 481.2, [M+2H]+: 482.2.
lH NMR(300 MHz, MeOD):δ 0.8-1.1(m, 4H), 1.1-1.3(m, 1H), 1.3-1.4(s, 1H), 1.6-2.0(m, 3H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.4-2.5(m, 1H), 2.5-2.7(m, 1H), 3.0-3.1(m, 2H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.7-3.9(m, 10H), 4.0-4.4(m, 2H), 6.5(s, 1H), 6.7-7.0(m, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 21: 1-3-[(2-메틸-3-페닐-알릴)-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-아미노]-프로필-피롤리딘-2(S)-카르복실산 디메틸아마이드
a: 아크릴로니트릴, 70℃, 14 h
b: 란니 니켈, 암모니아 가스, 메탄올, H2 3 kg 압력
c: 1/ α-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, N2, 18 h, RT
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃, 15분
반응식 7: 1-[3-(S)-2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아마이드의 제조
1-[3-(S)-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-프로필]-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아마이드(반응식 7에 기술된 (S)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아마이드로부터 제조됨) 0.15 g(0.455 mmol), 3,4,5-트리메톡시벤조산 0.125 g(0.58 mmol), 트리에틸아민 0.3 ㎖, 1-프로판포스폰산 환형 무수물 용액(에틸 아세테이트에서 50%)을 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 55 ㎎의 유리 아민을 얻었다.
상기 화합물은 건성 에테르에 용해시키고 질소 대기하에 0℃로 냉각하여 백색 침전물로 HCl 염을 얻었다. 에테르 층은 버리고 진공하에 건조시켜 백색 거품으로 55 ㎎의 HCl 염을 수득하였다.
LC-MSD, C30H4N3O5에 대한 m/z [M+H]+: 524.3
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.1-1.3(m, 1H), 1.75(m, 3H), 1.75-2.2(m, 6H), 2.5-2.75(m, 1H), 2.9-3.1(m, 7H), 3.2-3.4(m, 1H), 3.5-3.6(m, 1H), 3.7-3.9(m, 9H), 4.0-4.1(m, 3H), 4.6-4.89(m, 1H), 6.4(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.1-7.4(m, 5H).
실시예 22: N-[3-(R)-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
a: 아크릴로니트릴, 70℃, 14 h
b: 란니 니켈, 암모니아 가스, 메탄올, H2 3 kg 압력
c: 1/ α-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, N2, 18 h, RT
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃, 15분
반응식 8: 1-(R)-[3-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-프로필]-피롤리딘-3-올의 제조
1-(R)-[3-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-프로필]-피롤리딘-3-올(반응식 8에 기술된 (R)-피롤리딘-3-올로부터 제조됨) 0.5 g(1.845 mmol), 3,4,5-트리메톡시벤조산 0.46 g(2.1 mmol), 트리에틸아민 0.3 ㎖, 20 ㎖ 에틸 아세테이트에 녹인 1-프로판포스폰산 환형 무수물 용액(에틸 아세테이트에서 50%)을 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 28㎎의 유리 아민을 얻었다. 상기 화합물은 건성 에테르에 용해시키고 HCl 염으로 전환시켜 백색 고체를 수득하였다. 수율: 3%.
LC-MSD, C27H36N2O5에 대한 m/z [M+H]+: 469.4
실시예 23: N-3-(2-벤질-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
a: 아크릴로니트릴, 70℃, 14 h
b: 란니 니켈, 암모니아 가스, 메탄올, H2 3 kg 압력
c: 1/ α-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, N2, 18 h, RT
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃, 15분
반응식 9: [3-(2-벤질-피페리딘-1-일)-프로필]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민의 제조
[3-(2-벤질-피페리딘-1-일)-프로필]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민(반응식 9에 기술된 2-벤질 피페리딘로부터 제조됨) 0.2 g(0.5 mmol), 3,4,5 트리메톡시벤조산 0.139 g(0.65 mmol), 트리에틸아민 0.6 ㎖, 20 ㎖ 에틸 아세테이트에 녹인 1-프로판포스폰산 환형 무수물 용액(에틸 아세테이트에서 50%) 0.5 g을 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 아민은 에테르에서 HCl 염으로 전환시켜 90 ㎎의 회백색 고체를 수득하였다. 수율: 30%.
LC-MSD, C35H44N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 557.5
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.05(t, 1H), 1.3-1.8(m, 10H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.7-2.8(m, 1H), 2.8-3.9(m, 20H), 4.4.2(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.1-7.4(m, 5H).
실시예 24: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-벤즈아마이드
a: 아크릴로니트릴, 70℃, 14 h
b: 란니 니켈, 암모니아 가스, 메탄올, H2 3 kg 압력
c: 1/ α-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, N2, 18 h, RT
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃, 15분
반응식 10: (2-메틸-3-페닐-알릴)-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-아민의 제조
(2-메틸-3-페닐-알릴)-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로필]-아민(반응식 10에 기술된 2-메틸-피롤리딘으로부터 제조됨) 0.14 g(0.5 mmol), 3,4,5-트리메톡시벤조산 0.130 g(0.65 mmol), 트리에틸아민 0.1 ㎖, 10 ㎖ 에틸 아세테이트에 녹인 프로판포스폰산 환형 무수물 용액(에틸 아세테이트에서 50%) 용액(에틸 아세테이트에서 50%) 0.7 g을 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 아민은 에테르에서 HCl 염으로 전환시켜 40 ㎎의 갈색 반-고체를 수득하였다. 수율: 15%.
LC-MSD, C28H38N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 467.2
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.0(m, 1H), 1.2(t, 2H), 1.3-1.5(m, 2H), 1.7-1.8(m, 4H), 2.1-2.5(m, 5H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.6-3.9(m, 9H), 4.2(m, 2H), 6.5(s, 1H), 6.9(s, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 25: N-(3-하이드록시-프로필)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
3,4,5-트리메톡시벤조산 6.1g(28 mmol)과 티오닐 클로라이드 5.22 g은 질소하에 4.5시간동안 함께 교반하였다. 이후, 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 증발시키고 높은 진공 펌프에서 건조시켰다. 상기 건성 산성 클로라이드는 무수성 THE 5 ㎖에 용해시키고, 교반하면서 차가운 10% NaOH 용액 3-(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-프로판-1-올에 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 점진적으로 데웠다. 2시간후, 반응이 완결되었다. 혼합물은 디클로로메탄으로 추출하고 용매를 증발시키며, 이후 황산나트륨에서 건조시켰다. 비정제 알코올은 실리카 겔(9/ 1: CHCl3/ MeOH)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 순수한 알코올 8 g을 수득하였다. 수율: 71 %.
1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 1.8-2.0(m, 5H), 3.5-4.0(m, 16H), 6.5(s, 1H), 6.9(s, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 26: N-[3-(4-벤질-피페라진-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
N-(3-하이드록시-프로필)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드 1 g(2.5 mmol)은 질소하에 20 ㎖ 건성 에테르에 용해시켰다. 상기 용액은 0℃로 냉각하고, 교반하면서 삼브롬화인 0.34 g을 방울방울 첨가하였다. 혼합물은 실온으로 점진적으로 데우고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이후, 분쇄된 얼음을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층은 10% 중탄산나트륨 용액과 염수로 세척하였다. 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고 농축하여 중간물질 N-(3-하이드록시-프로필)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드를 얻었다. 5 ㎖ 디메틸포름아마이드에 녹인 상기 브로모 중간물질 0.6 g(1.3 mmol)을 5 ㎖ DMF에 녹인 1-벤질 피페라진 0.26 g(1.4 mmol)과 0.3 g(1.5 mmol) 탄산칼륨의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 데우고, 17시간동안 교반하였다. 30 ㎖의 물을 상기 혼합물에 첨가하고 클로로포름(3X30㎖)으로 추출하였다. 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고 증발시켜 혼성 화합물을 얻었다. 클로로포름에 녹인 5% 메탄올을 이용한 실리카 겔 칼럼 용리로 정제하여 80 ㎎의 유리 아민을 얻었다. 수율: 11%. 상기 유리 아민은 HCl 염으로 전환시켜 백색 분말 40 ㎎을 수득하였다.
LC-MSD, C34H43N3O4에 대한 m/z [M+H]+: 558.3
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.0(m, 1H), 1.2(t, 2H), 1.3-1.5(m, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 2.1-2.5(m, 2H), 3.2(s, 4H), 3.4-3.5(m, 3H), 3.6-4.0(m, 9H), 4.1(m, 2H), 4.5(m, 2H), 6.5(s, 1H),6.9(s, 2H), 7.2-7.6(m, 10H).
실시예 27: N-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
N-(3-하이드록시-프로필)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드 중간물질(N-(3-하이드록시-프로필)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드로부터 제조됨) 0.4 g(0.8 mmol), 4-벤질 피페리딘 0.13 g(0.74 mmol), 0.4 g 탄산칼륨을 이용하여 실시예 26에서와 유사한 실험 조건을 수행함으로써 80 ㎎의 유리 아민을 얻었다. 상기 화합물은 HCl 염으로 전환시켜 87 ㎎의 갈색 고체를 수득하였다. 수율: 19%.
LC-MSD, C35H44N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 557.3
실시예 28: N-[3-(S)-(3-벤질-피페라진-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
a: 아크릴로니트릴, 70℃, 14 h
b: 란니 니켈, 암모니아 가스, 메탄올, H2 3 kg 압력
c: 1/ α-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄, N2, 18 h, RT
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 0℃, 15분
반응식 11: [3-(S)-(3-벤질-피페라진-1-일)-프로필]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민의 제조
[3-(S)-(3-벤질-피페라진-1-일)-프로필]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민(반응식 11에 기술된 (S)-2-벤질 피페라진으로부터 제조됨) 0.08 g(0.24 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.05 g(0.24 mmol), 티오닐 클로라이드 0.02 ㎖(0.46 mmol), 트리에틸아민을 이용하여 실시예 18에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 정제이후 유리 아민은 HCl 염으로 전환시켜 45 ㎎의 갈색 반-고체 염을 수득하였다. 수율: 7%.
LC-MSD, C34H43N3O4에 대한 m/z [M+H]+: 558.3
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.2(t, 2H), 1.7-1.9(m, 3H), 2.3-1.4(m, 1H), 3.0-4.2(m, 24H), 6.5(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.1-7.4(m, 10H).
실시예 29: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(S)-피롤리딘-2-일-메틸-벤즈아마이드.
반응식 12: 2-(S)-[(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
2-[(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(반응식 12에 따른 2-(S)-아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조됨) 0.6 g(1.8 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.46 g(2.1 mmol), 트리에틸아민 0.1 ㎖, 20 ㎖ 에틸 아세테이트에 녹인 프로판포스폰산 환형 무수물 용액(에틸 아세테이트에서 50%) 1.15 g(3.63 mmol)을 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 0.13 g의 표제 화합물을 수득하였다.
2-(S)-[2-메틸-3-페닐-알릴)-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-아미노]-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.1 g(0.24 mmol)을 5 ㎖ 디옥산에 용해시켰다. 상기 혼합물에 4 ㎖의 6 N HCl을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 혼합물에 10% 수산화나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물은 클로로포름으로 추출하고, 유기층은 염수로 세척하고, 농축에 앞서 황산나트륨에서 건조시켰다. 유리 아민을 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 80 ㎎(0.18 mmol)의 백색 분말을 수득하였다.
LC-MSD, C25H32N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 425.3.
1H NMR(300 MHz, MeOD/D2O):δ 1.2(s, 1H), 1.7-1.9(m, 4H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.2-2.3(m, 1H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.5-4.0(m, 10H), 4.1(s, 1H), (6.5(s, 1H), 7.0(s, 2H), 7.2-7.4(m, 5H).
실시예 30: (S)-N-(1-벤질-피롤리딘-2-일메틸)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드.
3,4,5-트리메톡시-(S)-N-(2-메틸-3-페닐-알릴-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.2 g(0.4 mmol), 벤즈알데하이드 0.14 ㎖(1.4 mmol), 아세트산 0.04 ㎖(0.7 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.04 g(0.7 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행함으로써 120 ㎎의 백색 분말을 수득하였다. 수율: 50%.
LC-MSD, C32H38N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 515.5.
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.1(t, 1H), 1.5-1.7(s, 3H), 1.9-2.2(m, 3H), 2.2-2.4(m, 1H), 3.3-3.7(m, 2H), 3.8(s, 10H), 4.0-4.1(m, 3H), 4.4(d, 1H), 4.6(d, 1H), 6.4(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.2-7.4(m, 5H), 7.5(s, 3H), 7.7(s, 2H).
실시예 31: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(S)-(1-메틸-피롤리딘-2-일-메틸)-벤즈아마이드
3,4,5-트리메톡시-(S)-N-(2-메틸-3-페닐-알릴-N-피롤리딘-2-일메틸 벤즈아마이드 0.1 g(0.23 mmol), 파라 포름알데하이드 0.035 g(0.11 mmol), 아세트산 0.021 ㎖(0.35 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.02 g(0.35 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 이후, 65 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 54%.
LC-MSD, C26H34N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 439.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.7(s, 3H), 1.9-2.2(m, 3H), 2.2-2.4(m, 1H), 3.0(s, 3H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.6-3.8(m, 11H), 3.8-4.1(m, 2H), 4.1-4.3(m, 2H), 4.6(d, 1H), 6.4(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.1-7.4(m, 5H).
실시예 32: N-(S)-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
3,4,5-트리메톡시-(S)-N-(2-메틸-3-페닐-알릴-N-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아마이드 0.2 g(0.23 mmol), 아세트알데하이드 0.1 g(2.3 mmol), 아세트산 0.04 ㎖(0.7 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.043 g(0.7 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 이후, 40 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 35%.
LC-MSD, C27H36N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 453.4
1H NMR(300 MHz, MeOD/D2O):δ 1.3-1.5(m, 3H), 1.5-1.7(s, 3H), 1.9-2.2(m, 4H), 2.4-2.5(m, 1H), 3.1-3.4(m, 3H), 3.5-3.6(s, 1H), 3.7-3.8(m, 9H), 3.7-4.0(m, 2H), 4.0-4.2(m, 1H), 4.2(s, 2H), 6.5(s, 1H), 6.9(s, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 33: N-(S)-[1-(4-플루오르-벤질)-피롤리딘-2-일메틸]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
3,4,5-트리메톡시-(S)-N-(2-메틸-3-페닐-알릴-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.2 g(0.47 mmol), 4-플루오르 벤즈알데하이드 0.17 g(1.41 mmol), 아세트산 0.04 ㎖(0.7 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.044 g(0.7 mmol)을 이용하여 실시예 30에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 이후, 80 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 35%.
LC-MSD, C32H37N2O4F에 대한 m/z [M+H]+: 533.3
1H NMR(300 MHz, MeOD/D2O):δ 1.6-1.8(s, 3H), 2.0-2.3(m, 3H), 2.4-2.6(m, 1H), 3.1-3.4(m, 3H), 3.4-3.5(m, 1H), 3.5-3.6(m, 1H), 3.7(s, 9H), 4.0-4.2(m, 4H), 4.5(dd, 3H), 6.5(s, 1H), 6.9(s, 2H), 7.1-7.5(m, 7H), 7.7(s, 2H).
실시예 34: N-(S)-(1-이소프로필-피롤리딘-2-일메틸)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
3,4,5-트리메톡시-(S)-N-(2-메틸-3-페닐-알릴-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.15 g(0.3 mmol), 건성 아세톤 0.07 g(1 mmol), 아세트산 0.03 ㎖(0.5 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.033 g(0.5 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 이후, 90 ㎎의 회백색 고체를 수득하였다. 수율: 58%.
LC-MSD, C23H33N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 467.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.4-1.6(m, 5H), 1.9(s, 3H), 2.0-2.2(m, 3H), 2.4-2.5(m, 1H), 3.3-3.5(m, 1H), 3.5-3.6(m, 1H), 3.7-3.9(m, 12H), 4.0-4.2(m, 2H), 4.4(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.0(s, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 35: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일-메틸)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
3,4,5-트리메톡시-(S)-N-(2-메틸-3-페닐-알릴-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.1 g(0.23 mmol), 사이클로헥산 카르복스알데하이드 0.037 g(0.28 mmol), 아세트산 0.02 ㎖(0.35 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.022 g(0.35 mmol)을 이용하여 실시예 30에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 이후, 60 ㎎의 연한 황색 고체를 수득하였다. 수율: 46%.
LC-MSD, C32H44N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 521.5
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.0-1.5(m, 6H), 1.6-1.9(m, 8H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.4-2.5(m, 1H), 3.0-3.1-3.6(m, 1H), 3.6-3.9(m, 12H), 3.9-4.1(m, 2H), 4.1-4.4(q, 2H), 6.5(s, 1H), 7.0(s, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 36: 3,A,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(R)-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드
반응식 13: 2-(R)-[(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
2-(R)-[(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(반응식 13에 따라 제조됨)와 2-(R)-(카르복시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르) 0.5 g(1.51 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.38 g(1.8 mmol), 트리에틸아민 0.1 ㎖, 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 0.43 g(2.2 mmol), 10 ㎖ DCM에 녹인 1 하이드록시벤조트리아졸 0.2 g(1.5 mmol)을 이용하여 실시예 22에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 0.46 g의 2-(R)[2-메틸-3-페닐-알릴)-3,4,5-트리메톡시-벤조일)-아미노]-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 실시예 13에서와 유사한 BOO 탈보호이후, 상기 화합물은 HCl 염으로 전환시켜 0.35 g의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 50%
LC-MSD, C25H32NO4에 대한 m/z [M+H]+: 425.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.1-1.4(m, 1H), 1.6-1.9(m, 3H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.2-2.3(m, 1H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.5-3.7(m, 1H), 3.7-3.10(m, 10H), 4.1(s, 3H), 6.5(s, 1H), 7.0(m, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 37: N-3-(4-플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드
반응식 14: 3-(4-플루오르-페닐)-2-메틸-프로페날의 제조
2-(S)-[3-(4-플루오르-페닐)-2-메틸-알릴아미노]-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-(S)-카르복시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 3-(4-플루오르-페닐)-2-메틸 프로페날(반응식 14) 0.36 g(1.03 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.26 g(1.2 mmol), 트리에틸아민 0.2 ㎖, 1-(디메틸아미노프로필) 3-에틸카르보디이미드 0.29 g(1.55 mmol), 10 ㎖ DCM에 녹인 1-하이드록시벤조트리아졸 0.014 g(0.1 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 0.32 g의 2-(S)-[3-(4-플루오르-페닐)-2-메틸-알릴아미노]-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 실시예 13에서와 유사한 BOC 탈보호이후, 상기 화합물은 HCl 염으로 전환시켜 69 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 14%.
LC-MSD, C25H31FN2O4에 대한 m/z [M+H]+: 443.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.6-2.0(m, 5H), 2.0-2.3(m, 3H), 2.3-2.5(m, 1H), 3.2-3.6(m, 2H), 3.6-4.0(m, 10H), 4.1-4.3(m, 4H), 6.5(s, 1H), 7.0(m, 2H), 7.2-7.4(m, 4H).
실시예 38: N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드
2-(S)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴아미노]-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와 2-(S)-카르복시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-프로페날(반응식 15) 0.4 g(1 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.27 g(1.3 mmol), 트리에틸아민 0.1 ㎖, 1-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 0.31 g(1.63 mmol), 10 ㎖ DCM에 녹인 1-하이드록시벤조트리아졸 0.014 g(0.1 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 0.49 g의 2-(S)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴아미노]-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 상기 화합물은 HCl 염으로 전환시켜, 45 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 14%.
LC-MSD, C25H30F2N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 443.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.6(s, 2H), 1.7-2.0(m, 1H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.2-2.5(m, 1H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.5-4.0(m, 10H), 4.1-4.3(m, 4H), 6.4(s, 1H), 6.9-7.5(m, 5H).
실시예 39: N-(S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아마이드
N-(S)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.15 g(0.32 mmol), 사이클로부타논 0.027 g(0.39 mmol), 아세트산 0.027 ㎖(0.48 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.024 g(0.48 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 이후, 90 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 46%.
LC-MSD, C29H36F2N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 515.5
실시예 40: N-(S)-(1-사이클로펜틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아마이드
N-(S)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.12 g(0.26 mmol), 사이클로펜타논 0.026 g(0.313 mmol), 아세트산 0.023 ㎖(0.39 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.025 g(0.391 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜, 90 ㎎의 무색 반-고체를 수득하였다. 수율: 61 %.
LC-MSD, C30H38F2N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 529.5
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.5-2.0(m, 9H), 2.0-2.5(m, 6H), 3.2-3.5(m, 1H), 3.7-4.0(m, 13H), 4.1-4.4(m, 3H), 6.4(s, 1H), 6.8-7.4(m, 5H).
실시예 41: N-[3-2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-(S)-1-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-벤즈아마이드
N-(S)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.1 g(0.2 mmol), 피란-4-카르복스알데하이드 0.029 g(0.26 mmol), 아세트산 0.018 ㎖(0.32 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.029 g(0.32 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜, 40 ㎎의 연한 황색 고체를 수득하였다. 수율: 33%.
LC-MSD, C31H40F2N2O5에 대한 m/z [M+H]+: 559.5
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.3-1.5(m, 2H), 1.5-1.7(m, 4H), 2.0-2.5(m, 7H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.6-4.0(m, 16H), 4.0-4.4(q, 1H), 6.4(s, 1H), 6.8-7.4(m, 5H).
실시예 42: N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-(S)-[1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-2-일메틸]-벤즈아마이드
N-(S)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.13 g(0.28 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-원 0.034 g(0.33 mmol), 아세트산 0.026 ㎖(0.42 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.027 g(0.43 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜, 70 ㎎의 무색 반-고체를 수득하였다. 수율: 43%.
LC-MSD, C30H38F2N2O5에 대한 m/z [M+H]+: 545.6
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.5-1.8(m, 3H), 1.8-2.0(m, 2H), 2.0-2.5(m, 6H), 3.4-3.6(m, 3H), 3.5-4.0(m, 13H), 4.0-4.2(m, 3H), 4.2-4.4(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.8-7.4(m, 5H).
실시예 43: N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-(S)-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아마이드
N-(S)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.15 g(0.32 mmol), 피리딘-4-카르복스알데하이드 0.041 g(0.39 mmol), 아세트산 0.029 ㎖(0.48 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.03 g(0.48 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜, 90 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 47%.
LC-MSD, C31H35F2N3O5에 대한 m/z [M+H]+: 552.4
실시예 44: N-(S)-(1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아마이드
건성 아세토니트릴 10 ㎖에 녹인 N-(S)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.09 g(0.19 mmol) 용액에 무수성 탄산칼륨 0.07 g(0.5 mmol), 요오드칼륨 0.0032 g(0.019 mmol), 메탄설폰산 사이클로펜틸메틸 에스테르 0.1 g(0.56 mmol)을 질소 대기하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 70℃에서 40시간동안 가열하고, 이후 차가운 물 20 ㎖에 부어넣고 클로로포름(2 X 15 ㎖)으로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척하고, 무수성 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. 비정제 물질은 60-120, 클로로포름:메탄올을 함유하는 실리카 겔에서 칼럼 정제하여 유리 아민을 얻었다. 상기 아민은 하이드로클로라이드로 전환시켜 15 ㎎ 황색 고체를 수득하였다.
LC-MSD, C31H40F2N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 543.60
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.2-1.5(m, 3H), 1.5-1.8(m, 8H), 1.8-2.0(m, 3H), 2.0-2.1(m, 2H), 2.3-2.5(m, 2H), 3.1-3.4(m,3H), 3.5-4.0(m, 11H), 4.0-4.4(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.8-7.4(m, 5H).
실시예 45: N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-(R)-(1-피페리딘-4-일메틸)-벤즈아마이드
N-(R)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.1 g(0.21 mmol), 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.051 g(0.26 mmol), 아세트산 0.018 ㎖(0.32 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.016 g(0.32 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 120 ㎎의 4-(2-(R)-[[3-2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-아미노]-메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 상기 화합물은 5 ㎖의 건성 에테르에 용해시키고 HCl로 포화된 5 ㎖의 건성 에테르를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 10시간동안 교반하였다. 에테르는 농축하고, 잔류물은 건성 에테르로 3-4회 세척하여 80 ㎎의 황색 고체를 수득하였다.
LC-MSD, C30H39F2N2O5에 대한 m/z [M+H]+: 544.6
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.1(t, 1H), 1.6(s, 1H), 1.7(s, 2H), 2.0-2.4(m, 4H), 2.4-2.5(m, 2H), 2.5-2.6(m, 1H), 3.0-3.1(m, 1H), 3.2(s, 2H), 3.4-3.7(m, 6H), 3.7-3.8(3s, 9H), 3.9-4.4(m, 4H), 6.4(s, 1H), 6.8-7.4(m, 5H).
실시예 46: N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-(R)-1-피리딘-4-일메틸-피롤리딘-2-일메틸)-벤즈아마이드
N-(R)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.1 g(0.21 mmol), 피리딘-4-카르복스알데하이드 0.027 g(0.26 mmol), 아세트산 0.018 ㎖(0.32 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.016 g(0.32 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜, 80 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 47%.
LC-MSD, C31H35F2N3O5에 대한 m/z [M+H]+: 552.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.6(s, 3H), 2.1-2.4(s, 3H), 2.5-2.6(s, 1H), 3.2-3.5(m, 1H), 3.6-3.9(m, 10H), 4.1-4.4(m, 5H), 5.4(d, 1H), 6.4(s, 1H), 7.0(s, 5H), 7.4(m, 1H), 8.5(s, 2H), 9.0(s, 2H).
실시예 47: N-(R)-(1-사이클로헥실-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아마이드
N-(R)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.1 g(0.21 mmol), 사이클로헥사논 0.026 g(0.26 mmol), 아세트산 0.018 ㎖(0.32 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.016 g(0.32 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜, 100 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 47%.
LC-MSD, C31H40F2N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 543.5
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.2-2.4(m, 18H), 3.2-3.5(m, 2H), 3.5-3.6(m, 1H), 3.6-3.9(m, 10H), 4.1-4.4(m, 3H), 6.4(s, 1H), 6.9(s, 2H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.4-7.5(m, 1H).
실시예 48: N-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아마이드
N-(R)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.1 g(0.21 mmol), 사이클로부타논 0.019 g(0.26 mmol), 아세트산 0.018 ㎖(0.32 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.016 g(0.32 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜, 110 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 47%.
LC-MSD, C29H36F2N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 515.5
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.5(s, 3H), 1.9-2.1(m, 2H), 2.1-2.4(m, 4H), 2.4-2.5(m, 5H), 3.1-3.6(m, 2H), 3.6-4.1(m, 11H), 4.3(s, 3H), 6.4(s, 1H), 6.9(s, 2H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.4-7.5(m, 1H).
실시예 49: 3,5-디메톡시-N-(S)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드
3 ㎖ 테트라하이드로푸란에 담긴 2-[(2-메틸-3-페닐-알릴아미노)-메틸]-(S)-피롤리딘-1-카르복실산-tert 부틸 에스테르 0.09 g(0.27 mmol), 3,5-디메톡시벤조산 0.075 g(0.4 mmol), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.078 g(0.4 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.04 g(0.4 mmol), 트리에틸아민 0.05 ㎖을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 88 ㎎의 황색 오일을 얻었다. 상기 오일은 1 ㎖ 디클로로메탄과 0.14 ㎖의 트리플루오르아세트산에 용해시켰다. 혼합물은 40분동안 아세토니트릴 20-80%의 구배를 이용한 역상 HPLC로 정제하였다. 상기 화합물은 HCl 염으로 전환시켜, 48 ㎎의 밝은 황색 오일을 수득하였다.
LC-MSD, C24H30N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 395.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.6-1.8(m, 3H), 2.0-2.6(m, 7H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.8(s, 6H), 4.0-4.4(s, 4H), 6.18(s, 1H), 6.25(s, 1H), 6.6-6.7(m,2H), 7.0-7.2(m, 5H).
실시예 50: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3,5-디메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
1 ㎖ 디클로로메탄에 녹인 3,5-디메톡시-N-(S)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.04 g(0.1 mmol), 사이클로헥산카르브알데하이드 0.012 g(0.11 mmol), 소디움 트리아세톡시 보로하이드라이드 0.04 ㎎(0.2 mmol)의 혼합물은 질소하에 실온에서 교반하였다. 실시예 14에서와 유사한 작업 조건을 수행하였다.
혼합물은 40분동안 아세토니트릴 20-80%의 구배를 이용한 역상 HPLC로 정제하였다. 상기 화합물은 HCl 염으로 전환시켜 22 ㎎의 백색 분말을 수득하였다.
LC-MSD, C31H42N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 491.3, [M+2H]: 492.3, [M+3H]: 493.3
실시예 51: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-l3-(4-플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,5-디메톡시-벤즈아마이드
N-[3-(4-플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,5-디메톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.032 g(0.07 mmol), 사이클로헥산카르브알데하이드 0.008 g(0.077 mmol), 소디움 트리아세톡시-보로하이드라이드, 0.033 g(0.14 mmol)을 이용하여 실시예 51에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 25.5 ㎎ 백색 흡습성의 TFA 염을 수득하였다.
수율: 58%.
LC-MSD, C31H41N2O3F에 대한 m/z [M+H]+: 509.2, [M+2H]: 510.2, [M+3H]: 511.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.0-1.4(m, 5H), 1.6-1.8(m, 5H), 1.9-2.6(m, 8H), 2.8-3.3(m, 5H), 3.8(s, 6H), 3.9-4.2(m, 4H), 6.22(s, 1H), 6.4-6.6(m, 2H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.15-7.25(m, 3H).
실시예 52: N-(R)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,5-디메톡시-벤즈아마이드
반응식 15: N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,5-디메톡시-N-(R)-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드의 제조
N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,5-디메톡시-N-(R)-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드(반응식 15에 따라 제조됨) 0.13g(0.32 mmol), 사이클로헥산 카르복스알데하이드 0.039 g(0.35 mmol), 소디움 트리아세톡시 보로하이드라이드 0.1 g(0.48 mmol)을 이용하여 실시예 51에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 화합물은 20 내지 80% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC로 정제하였다. 상기 정제된 화합물은 HCl 염으로 전환시켜 80 ㎎의 백색 분말을 수득하였다. 수율: 44%.
LC-MSD, C31H40N2O3F2에 대한 m/z [M+H]+: 527.2, [M+2H]: 528.2, [M+3H]: 529.2
실시예 53: N-(R)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,5-디에톡시벤즈아마이드
N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,5-디에톡시-N-(R)-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.13 g(0.29 mmol), 사이클로헥산 카르복스알데하이드 0.037 g(0.31 mmol), 소디움 트리아세톡시-보로하이드라이드 0.09 g(0.43 mmol)을 이용하여 실시예 51에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 화합물은 20 내지 80% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC로 정제하였다. 상기 정제된 화합물은 HCl 염으로 전환시켜, 30 ㎎의 백색 분말을 수득하였다. 수율: 16%.
LC-MSD, C33H44N2O3F2에 대한 m/z [M+H]+: 555.2, [M+2H]: 556.3.2, [M+3H]: 557.2
실시예 54: N-(R)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-l3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시벤즈아마이드
N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-(R)-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.16 g(0.35 mmol), 사이클로헥산 카르복스알데하이드 0.041 g(0.38 mmol), 소디움 트리아세톡시-보로하이드라이드 0.11 g(0.52 mmol)을 이용하여 실시예 51에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 화합물은 20 내지 80% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC로 정제하였다. 상기 정제된 화합물은 HCl 염으로 전환시켜, 100 ㎎의 백색 분말을 수득하였다. 수율: 48%.
LC-MSD, C32H42N2O4F2에 대한 m/z [M+H]+: 557.2, [M+2H]: 558.2, [M+3H]: 559.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.0-1.4(m, 7H), 1.5-2.0(m, 7H), 2.0-2.6(m, 8H), 3.6-3.9(s, 9H), 4.0-4.5(m, 4H), 6.22-6.7(m, 6H)
실시예 55: N-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴-3,5-디에톡시벤즈아마이드
N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,5-디에톡시-N-피롤리딘-2-일메틸-벤즈아마이드 0.15 g(0.35 mmol), 사이클로헥산 카르복스알데하이드 0.043 g(0.38 mmol), 소디움 트리아세톡시 보로하이드라이드 0.11 g(0.52 mmol)을 이용하여 실시예 51에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 화합물은 20 내지 80% 아세토니트릴의 구배를 이용한 역상 HPLC로 정제하였다. 상기 정제된 화합물은 HCl 염으로 전환시켜, 50 ㎎의 백색 분말을 수득하였다. 수율: 24%.
LC-MSD, C33H44N203F2에 대한 m/z [M+H]+: 555.2, [M+2H]: 556.2, [M+3H]: 557.2
실시예 56: N-1-(S)-(1-사이클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일메틸]-N-3(2,4 디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아마이드
a: 벤질클로로포르메이트, 탄산나트륨, THF, 3 h, RT
b: 6N HCl, 디옥산, 14 h, RT
c: 사이클로헥실메틸케톤, 메탄올, 아세트산, 소디움시아노보로하이드라이드, 0℃ 내지 RT
d: 10% Pd/ 목탄, 메탄올, H2 2.5 Kg, 5h
e: 1/ 3-(3,5-디메틸-페닐)-프로페날
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 15분, 0℃
반응식 16: [1-(S)-(1-사이클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민의 제조
[1-(S)-(1-사이클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일-메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민(반응식 16에 따라 제조됨) 0.25 g(0.66 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.16 g(0.79 mmol), 티오닐 클로라이드 0.1 ㎖(1.3 mmol), 트리에틸아민 0.1 ㎖을 이용하여 실시예 18에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 정제이후, 유리 아민이 수득되었는데, 상기 아민은 22 ㎎ 백색 반-고체의 HCl 염으로 전환시켰다.
LC-MSD, C33H44N204F2에 대한 m/z [M+H]+: 571.5
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.33(s, 9H), 1.39-1.46(m, 4H), 1.76-1.88(m, 8H), 2.19(s, 4H), 2.1-2.2(m, 1H), 3.84-3.86(m, 9H), 4.0-4.1(m, 1H), 4.277(m, 2H), 6.2(s, 1H), 6.95(s,2H), 7.03(m, 2H), 7.2-7.5(m, 1H).
실시예 57: N-1-(S)-(1-사이클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일메틸]-4-디플루오르메톡시-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3-메톡시-벤즈아마이드
[1-(S)-(1-사이클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민 0.13 g(0.37 mmol), 4-디플루오르메톡시-3-메톡시-벤조산 0.10 g(0.40 mmol), 트리에틸아민 0.07 ㎖, 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트에서 50%) 0.49 ㎖를 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 정제이후, 유리 아민을 수득하는데, 상기 아민은 21 ㎎ 백색 고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 10%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴을 이용한 구배분석 C18 HPLC는 18.00분에 용리한다.
LC-MSD, C32H40N2O3F4에 대한 m/z [M+H]+: 577.2, [M+2H]: 578.2, [M+3H]: 579.2
1H NMR(400 MHz, MeOD):δ 0.8-0.9(m, 1H), 1.0-1.4(m, 8H), 1.5-2.4(m, 11H), 3.2-3.4(m, 4H), 3.6-4.0(m, 5H), 4.0-4.4(m, 3H), 6.4(s, 1H), 6.6-7.4(m, 7H)
실시예 58: 7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [1-(1-사이클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일메틸]-3-2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아마이드
[1-(S)-(1-사이클로헥실-에틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민 0.13 g(0.37 mmol), 7-메톡시-2,2-디메틸 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 0.10 g(0.40 mmol), 트리에틸아민 0.07 ㎖, 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트에서 50%) 0.49 ㎖를 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 정제이후, 유리 아민을 얻는데, 상기 아민은 92 ㎎ 백색 고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 40%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴을 이용한 구배분석 C18 HPLC는 18.92분에 용리한다.
LC-MSD, C34H44N204F4에 대한 m/z [M+H]+: 583.2, [M+2H]: 584.2, [M+3H]: 585.2
1H NMR(400 MHz, MeOD):δ 1.05-1.45(m, 7H), 1.6-2.4(m, 15H), 3.2-3.5(m, 8H), 3.6-4.0(m, 4H), 4.2-4.4(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.7-7.4(m, 7H), 6.8(d, 2H), 6.9-7.2(m, 2H), 7.3-7.4(m, 1H).
실시예 59: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아마이드
a: 벤질클로로포르메이트, 탄산나트륨, THF, 3 h, RT
b: 6N HCl, 디옥산, 14 h, RT
c: 사이클로헥산 카르복스알데하이드, 메탄올, 아세트산, 소디움시아노보로하이드라이드, 0℃ 내지 RT
d: 10% Pd/ 목탄, 메탄올, H2 2.5 Kg, 5h
e: 1/ 3-(3,5-디메틸-페닐)-프로페날
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 15분, 0℃
반응식 17: [1-(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민의 제조
[1-(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민(반응식 17에 따라 제조됨) 0.18 g(0.52 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조일 클로라이드 0.14 g(0.8 mmol), 트리에틸아민 0.13 ㎖를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 정제이후
. 이런 반응으로 정제이후 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 110 ㎎ 백색 반-고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 36%.
LC-MSD, C32H42N204F2에 대한 m/z [M+H]+: 557.2, [M+2H]: 558.2, [M+3H]: 559.2
실시예 60: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4-디메톡시-벤즈아마이드
[1-(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민 0.05 g(0.14 mmol)과 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.037 g(0.21 mmol), 트리에틸 아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.039 g(0.21 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 40 ㎎의 무색 오일을 얻고, 상기 오일은 HCl 염으로 전환시켜 22.8 ㎎의 백색 분말을 수득하였다. 수율: 27%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 17.535분에 용리한다.
LC-MSD, C32H42N2O4F2에 대한 m/z[M+H]+: 527.2, [M+2H]: 528.2, [M+3H]: 529.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 0.5-2.1(m, 20H), 2.4-2.6(m, 1H), 2.7-3.7(m, 4H), 3.8-4.5(m, 4H), 6.2-6.5(m, 1H), 6.4-6.9(m, 2H), 7.0-7.5(m, 1H)
실시예 61: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3,4-비스-디플루오르메톡시-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-벤즈아마이드.
[1-(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민 0.05 g(0.14 mmol)과 3,4-비스-디플루오르메톡시-벤조산 0.053 g(0.21 mmol), 트리에틸아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.039 g(0.21 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 8.3 ㎎의 무색 오일을 얻고, 상기 오일은 HCl 염으로 전환시켜 4.8 ㎎의 백색 분말을 수득하였다. 수율: 5%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 16.969분에 용리한다.
LC-MSD, C31H36N2O3F6에 대한 m/z [M+H]+: 599.2, [M+2H]: 600.2, [M+3H]: 601.2
실시예 62: 7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2일메틸)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아마이드
[1-(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민 0.05 g(0.14 mmol)과 7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 0.049 g(0.21 mmol), 트리에틸 아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.039 g(0.21 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 상기 산물은 HCl 염으로 전환시켜 27.4 ㎎의 백색 분말을 수득하였다. 수율: 32%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 18.69분에 용리한다.
LC-MSD, C33H42N204F2에 대한 m/z [M+H]+: 569.2, [M+2H]: 570.2, [M+3H]: 571.2
실시예 63: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3-디플루오르메톡시-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-4-메톡시-벤즈아마이드
[1-(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민 0.055 g(0.15 mmol), 3-디플루오르메톡시-4-메톡시-벤조산 0.05 g(0.22 mmol), 트리에틸아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 생성된 유리 아민은 HCl 염으로 전환시켜 21 ㎎의 강한 흡습성 백색 분말을 수득하였다. 수율: 41%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 17.99분에 용리한다.
LC-MSD, C31H38N2O3F4에 대한 m/z [M+H]+: 563.2, [M+2H]: 564.2, [M+3H]: 565.2
실시예 64: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-디플루오르메톡시-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-4-메톡시-벤즈아마이드
[1-(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸]-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아민 0.055 g(0.15 mmol), 4-디플루오르메톡시-3-메톡시-벤조산 0.05 g(0.22 mmol), 트리에틸아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 상기 유리 아민은 HCl 염으로 전환시켜 21 ㎎의 강한 흡습성 백색 분말을 수득하였다. 수율: 41 %.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 17.81분에 용리한다.
LC-MSD, C31H38N2O3F4에 대한 m/z [M+H]+: 563.2, [M+2H]: 564.2, [M+3H]: 565.2
실시예 65: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-3,4-비스-(2,2,2-트리플루오르-에톡시)-벤즈아마이드
a: 벤질클로로포르메이트, 탄산나트륨, THF, 3 h, RT
b: 6N HCl, 디옥산, 14 h, RT
c: 사이클로헥산논, 메탄올, 아세트산, 소디움시아노보로하이드라이드, 0℃ 내지 RT
d: 10% Pd/ 목탄, 메탄올, H2 2.5 Kg, 5h
e: 1/ 알파-신남알데하이드, DCM
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 15분, 0℃
반응식 18: (S)-(1-사이클로헥실-피롤리딘-2-일메틸)(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민의 제조
(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민(반응식 18에 따라 제조됨) 0.050 g(0.15 mmol), 3,4-비스-(2,2,2-트리플루오르-에톡시)-벤조산 0.073 g(0.22 mmol), 트리에틸 아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 50 ㎎의 무색 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 백색 분말의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 50%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 18.06분에 용리한다.
LC-MSD, C33H40N2O3F6에 대한 m/z [M+H]+: 627.2, [M+2H]: 628.2, [M+3H]: 629.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 0.8-2.0(m, 16H), 2.0-2.4(m, 4H), 2.6-3.0(m, 2H), 3.2-3.4(m, 1H), 3.8-4.5(m, 8H), 6.4(s, 1H), 6.9-7.4(m, 8H)
실시예 66: 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-카르복실산(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아마이드
(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.050 g(0.15 mmol), 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥산-6-카르복실산 0.073 g(0.22 mmol), 트리에틸 아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 45 ㎎의 무색 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 백색 분말의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 60%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 16.71분에 용리한다.
LC-MSD, C31H40N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 489.2, [M+2H]: 490.2, [M+3H]: 491.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 0.8-2.0(m, 17H), 2.1-2.4(m, 3H), 2.6-3.0(m, 2H), 3.5(s, 1H), 3.8-4.5(m, 8H), 6.4(s, 1H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.0-7.4(m, 5H).
실시예 67: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.050 g(0.15 mmol), 3,4-디메톡시벤조산 0.042 g(0.22 mmol), 트리에틸아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 34.7 ㎎ 무색 오일의 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 백색 분말의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 47%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 16.33분에 용리한다.
LC-MSD, C31H42N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 491.2, [M+2H]: 492.2, [M+3H]: 493.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 0.8-2.0(m, 21H), 2.7-3.0(m, 2H), 3.2-3.4(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.0-4.5(m, 3H), 6.4(s, 1H), 6.9-7.4(m, 8H).
실시예 68: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디에톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.050 g(0.15 mmol), 3,4-디에톡시벤조산 0.048 g(0.22 mmol), 트리에틸 아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 40 ㎎ 무색 오일의 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 백색 분말의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 51 %.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 17.91분에 용리한다.
LC-MSD, C33H46N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 519.3, [M+2H]: 520.3, [M+3H]: 521.3
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 0.8-2.0(m, 22H), 2.0-2.4(m, 4H), 2.7-3.0(m, 2H), 3.3(s, 1H),3.8-4.3(m, 7H), 4.2(d, 1H), 6.4(s, 1H), 6.8-7.4(m, 8H).
실시예 69: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디이소프로폭시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.050 g(0.15 mmol), 3,4-디이소프로폭시벤조산 0.055 g(0.22 mmol), 트리에틸 아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 무색 오일의 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 백색 분말의 HCl 염 22.3 ㎎으로 전환시켰다. 수율: 25%.
LC-MSD, C35H50N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 547.3, [M+2H]: 548.3, [M+3H]: 549.3
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.0-1.4(m, 12H), 1.4-2.4(m, 19H), 2.7-3.4(m, 4H), 3.9-4.6(m, 6H), 3.8-4.3(m, 7H), 6.4(s, 1H), 6.8-7.1(m, 2H), 7.2-7.4(m, 6H).
실시예 70: 7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아마이드
(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.050 g(0.15 mmol), 7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 0.055 g(0.22 mmol), 트리에틸아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 50 ㎎ 무색 오일의 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 백색 분말의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 62%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 20.89분에 용리한다.
LC-MSD, C33H44N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 533.3, [M+2H]: 534.3, [M+3H]: 535.3
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 0.9-1.4(m, 6H), 1.4-1.9(m, 15H), 2.0-2.2(m, 4H), 2.6-3.0(m, 2H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.8(s, 3H), 3.9-4.1(m, 2H), 4.15-4.24(m, 2H), 4.4-4.5(m, 1H), 6.4(s, 1H), 6.5-6.7(d, 2H), 7.1-7.4(m, 5H).
실시예 71: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3-디플루오르메톡시-4-메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.05 g(0.15 mmol), 3-디플루오르메톡시-4-메톡시-벤조산 0.05 g(0.22 mmol), 트리에틸 아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 20.7 ㎎ 황색 분말의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 25%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 17.62분에 용리한다.
LC-MSD, C33H40N2O3F2에 대한 m/z [M+H]+: 527.2, [M+2H]: 528.2, [M+3H]: 529.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 0.5-2.2(m, 19H), 2.4-2.6(m, 1H), 2.8-3.2(m, 2H), 3.3-3.7(m, 2H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 1H), 4.15-4.24(m, 2H), 4.4-4.5(m, 1H), 6.3(s, 1H), 6.4-7.4(m, 8H).
실시예 72: N-(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-디플루오르메톡시-메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.05 g(0.15 mmol), 3-메톡시-4-디플루오르메톡시-벤조산 0.05 g(0.22 mmol), 트리에틸아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 20.7 ㎎ 백색 고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 25%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 17.42분에 용리한다.
LC-MSD, C33H40N203F2에 대한 m/z [M+H]+: 527.2, [M+2H]: 528.2, [M+3H]: 529.2
실시예 73: 7-디플루오르메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산(S)-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아마이드
(S)-(1-사이클로헥실메틸)-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.05 g(0.15 mmol), 7-디플루오르메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 0.06 g(0.22 mmol), 트리에틸아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.044 g(0.22 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.16 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 25 ㎎ 백색 분말의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 27%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 18.62분에 용리한다.
LC-MSD, C33H42N2O4F2에 대한 m/z [M+H]+: 569.2, [M+2H]: 570.2, [M+3H]: 571.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 0.9-1.4(m, 6H), 1.8(s, 6H), 1.5-1.9(m, 4H), 1.9-2.4(m, 3H), 2.6-3.3(m, 6H), 3.8-4.4(m, 5H), 6.4(s, 1H), 6.6-7.4(m, 7H).
실시예 74: 2,2-디플루오르-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산(S)-(1-사이클로헥실-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아마이드
a: 벤질클로로포르메이트, 탄산나트륨, THF, 3 h, RT
b: 6N HCl, 디옥산, 14 h, RT
c: 사이클로헥산논, 메탄올, 아세트산, 소디움시아노보로하이드라이드, 0℃ 내지 RT
d: 10% Pd/ 목탄, 메탄올, H2 2.5 Kg, 5h
e: 1/ 알파-신남알데하이드, DCM
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 15분, 0℃
반응식 19: (S)-(1-사이클로헥실-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민의 제조
(S)-(1-사이클로헥실-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민(반응식 19에 따라 제조됨) 0.050 g(0.16 mmol), 2,2-디플루오르 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 0.042 g(0.20 mmol), 트리에틸아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.037 g(0.24 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.19 mmol), 1 ㎖ THF를 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 무색 오일의 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 32 ㎎ 황색 분말의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 37%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 20.25분에 용리한다.
LC-MSD, C29H34N2O3F2에 대한 m/z [M+H]+: 497.2, [M+2H]: 498.2, [M+3H]: 499.2
1H NMR(400 MHz, MeOD):δ 1.0-2.4(m, 15H), 3.2-3.6(m, 4H), 3.9(s, 1H), 4.2(m, 2H), 4.9(s,4H), 6.4(s, 1H), 7.0-7.8(m, 8H).
실시예 75: N-(S)-(1-사이클로헥실-피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
(S)-(1-사이클로헥실-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.050 g(0.16 mmol), 3,4-디클로로벤조산 0.037 g(0.20 mmol), 트리에틸아민 0.03 ㎖, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 0.037 g(0.24 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.02 g(0.19 mmol)을 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 무색 오일의 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 20 ㎎ 백색 분말의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 38%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC. 화합물은 17.76분에 용리한다.
LC-MSD, C30H40N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 477.2, [M+2H]: 478.2, [M+3H]: 479.2
실시예 76: 7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산(S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아마이드
a: 벤질클로로포르메이트, 탄산나트륨, THF, 3 h, RT
b: 6N HCl, 디옥산, 14 h, RT
c: 사이클로부타논, 메탄올, 아세트산, 소디움시아노보로하이드라이드, 0℃ 내지 RT
d: 10% Pd/ 목탄, 메탄올, H2 2.5 Kg, 5h
e: 1/ 알파-신남알데하이드, DCM
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올, 15분, 0℃
반응식 20: (S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민의 제조
[1-(S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민(반응식 20에 따라 제조됨) 0.1 g(0.37 mmol), 7-메톡시-2,2 디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 0.08 g(0.40 mmol), 트리에틸아민 0.07 ㎖, 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트에서 50%) 0.49 ㎖을 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행함으로써, 정제이후 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 28.2 ㎎ 백색 고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 15%
20분동안 20-95% 아세토니트릴을 이용한 구배분석 C18 HPLC는 18.69분에 용리한다.
LC-MSD, C30H38N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 491.2, [M+2H]: 492.2, [M+3H]: 493.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.4-2.2(m, 15H), 2.2-2.5(m, 1H), 2.6-3.5(m, 5H), 3.8(s, 3H), 4.2-4.4(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.6(d, 2H), 7.3-7.5(m, 5H)
실시예 77: N-(S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-디플루오르메톡시-3-메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
1-(S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.1 g(0.37 mmol), 4-디플루오르메톡시-3-메톡시-벤조산 0.08 g(0.40 mmol), 트리에틸아민 0.07 ㎖, 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트에서 50%) 0.49 ㎖를 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행함으로써, 정제이후 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 26.2 ㎎ 백색 고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 13%
20분동안 20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC는 17.90분에 용리한다.
LC-MSD, C28H34N2O3F2에 대한 m/z [M+H]+: 485.2, [M+2H]: 486.2, [M+3H]: 487.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.4-2.2(m, 13H), 2.2-2.5(m, 1H), 2.5-3.4(m, 4H), 3.5(s, 1H), 3.8(m, 3H), 4.0-4.6(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.5-7.4(m, 9H)
실시예 78: N-(S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-3,4-디메톡시-N(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
1-(S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.1 g(0.37 mmol), 3,4-디메톡시 벤조일 클로라이드 0.089 g(0.44 mmol), 트리에틸아민 0.07 ㎖를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 실험 조건을 수행함으로써, 정제이후 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 51 ㎎ 백색 고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 28%.
20-95% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC는 16.55분에 용리한다.
LC-MSD, C28H36N2O3에 대한 m/z [M+H]+: 449.2, [M+2H]: 450.2, [M+3H]: 451.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.4-2.4(m, 13H), 2.3-2.5(m, 1H), 2.7-3.6(m, 5H), 3.8-4.0(m, 6H), 4.2(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.8-7.4(m, 8H).
실시예 79: N-(S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-4-디플루오르메톡시-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3-메톡시-벤즈아마이드
5 ㎖ 디클로로메탄에 담긴 1-(S)-(1-사이클로부틸-피롤리딘-2-일메틸)-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-아미노메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.11 g(0.37 mmol), 4-디플루오르메톡시-3-메톡시-벤조산 0.08 g(0.40 mmol), 트리에틸아민 0.07 ㎖, 1-프로판포스폰산 환형 무수물(에틸 아세테이트에서 50%) 0.49 ㎖ 를 이용하여 실시예 3에서와 유사한 실험 조건을 수행함으로써, 정제이후 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 44 ㎎ 백색 고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 13%.
20분동안 20-95% 아세토니트릴을 이용한 구배분석 C18 HPLC는 16.79분에 용리한다.
LC-MSD, C28H32N2O3F4에 대한 m/z [M+H]+: 527.2, [M+2H]: 528.2, [M+3H]: 529.2
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 0.8-1.0(m, 2H), 1.4-1.6(m, 2H), 1.8-2.0(m, 3H), 2.0-2.4(m, 7H), 3.5-4.0(m, 8H), 4.2(s, 2H), 6.4(s, 1H), 6.6-6.4(m, 7H).
실시예 80: N-(1-에틸-피페리딘-3-일)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
a: 아세트산 무수물, RT, 이후 50℃, 4 h
b: 요오드에틸, DMF, 65℃, 3 h
c: 소디움 보로하이드라이드, THF, 0℃ 내지 RT, 14 h
d: 10% Pd/ C, 메탄올, H2 3Kg 압력, 14 h
e: HCl, 100℃, 14 h,
f: 1/ α-메틸 신남알데하이드, 디클로로메탄
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올
반응식 21: (1-에틸-피페리딘-3-일)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민의 제조
10 ㎖의 디클로로메탄에 담긴 (1-에틸-피페리딘-3-일)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.35 g(1.3 mmol), 3,4,5-트리메톡시벤조산 0.18 g(0.86 mmol), 티오닐 클로라이드 0.39 g, 트리에틸아민 0.19 ㎖를 이용하여 실시예 18에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 35 ㎎의 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 회백색 고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 9%.
LC-MSD, C27H36N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 453.3,
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.2-1.5(m, 3H), 1.7-2.4(m, 7H), 3.0(t, 1H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.6(d, 2H), 3.6-3.9(m, 10H), 4.1-4.3(m, 2H), 4.3-4.4(m, 1H), 6.4(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 81: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[3-(3-페녹시-피페리딘-1-일)-프로필]-벤즈아마이드
10 ㎖ 무수성 디클로로메탄에 녹인 N-[3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드 0.2 g(0.41 mmol)과 페놀 0.058 g(0.62 mmol)의 용액에 트리페놀포스핀 0.16 g(0.6 mmol)과 디에틸아조디카르복실레이트 0.16 g(0.6 mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 18시간동안 교반하고 농축하며 클로로포름과 메탄올을 이용한 실리카 겔 용리에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 39 ㎎의 갈색 반-고체를 수득하였다. 수율: 17%.
LC-MSD, C34H42N2O5에 대한 m/z [M+H]+: 559.3
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.8-1.9(m, 3H), 2.0-2.5(m, 6H), 3.4(m, 2H), 3.5-4.0(m, 13H), 4.0-4.2(m, 3H), 4.3-4.5(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.0-7.2(m, 3H), 7.2-7.5(m, 7H).
실시예 82: N-3-(3-벤질아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
20 ㎖의 무수성 디클로로메탄 트리에틸아민을 N-[3-(3-하이드록시-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드 0.5 g(1.0 mmol) 용액에 첨가하였다. 이후, 메탄 설포닐 클로라이드 0.14 g(1.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 6시간동안 교반하고 디클로로메탄으로 희석하며 물과 염수로 세척하여 갈색 고체로 중간물질 염소 0.4 g(0.8 mmol)을 얻었다.
아세토니트릴에 녹인 상기 중간물질 염소 0.15 g(0.29 mmol)에 탄산칼륨 0.12 g(0.8 mmol)을 첨가하고 실온에서 40분동안 교반하였다. 혼합물에 벤질아민 0.03 g(0.29 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물은 80℃에서 14시간동안 환류시켰다. 탄산칼륨은 여과하고, 여과액은 농축하였다. 잔류물은 클로로포름으로 희석하고 1.5 N HCl로 세척하였다. 유기층은 무수성 황산나트륨에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다.
실리카 겔에서 정제, 클로로포름 9와 메탄올 1을 이용한 용리로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 36 ㎎의 황색 고체의 HCl 염으로 전환시켰다. 수율: 5.9%.
LC-MSD, C35H45N3O4에 대한 m/z [M+H]+: 572.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.5-1.7(m, 3H), 2.0-2.5(m, 6H), 3.2-3.7(m, 5H), 3.5-4.0(m, 12H), 4.0-4.2(m, 4H), 4.3-4.5(m, 2H), 6.4(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.2-7.6(m, 10H).
실시예 83: N-[3-(3-이소프로필아미노-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
무수성 아세토니트릴에 담긴 염소 중간물질 0.1 g(0.19 mmol), 탄산칼륨 0.1 g(0.79 mmol), 이소프로필아민 0.23 g(3.9 mmol)을 이용하여 실시예 82에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 45 ㎎ 갈색 고체의 HCl 염을 수득하였다.
LC-MSD, C31H45N3O4에 대한 m/z [M+H]+: 524.5
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.3-1.5(m, 7H), 1.7-2.0(m, 4H), 2.0-2.5(m, 6H), 2.5-2.7(m, 1H), 3.4-3.6(m, 3H), 3.7-4.0(m, 12H), 4.0-4.3(m, 4H), 6.4(s, 1H), 6.8(m, 2H), 7.2-7.6(m, 5H).
실시예 84: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드.
(2-메틸-3-페닐-알릴)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민, 0.5 g(1.9 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.49 g(2.3 mmol), 0.2 ㎖의 트리에틸아민, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트 1.2 g(3.8 mmol)을 이용하여 실시예 13에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 102 ㎎ 회백색 고체의 HCl 염을 수득하였다. 수율: 12%.
LC-MSD, C27H36N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 453.3.
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.5-1.6(m, 3H), 1.7-2.0(m, 6H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.3-3.5(m, 3H), 3.6-3.9(m, 9H), 3.9-4.0(m, 3H), 4.2(m, 2H), 6.5(s, 1H), 6.8(m, 2H), 7.3-7.5(m, 5H).
실시예 85: N-[3-(3-벤질-피페리딘-1-일)-프로필]-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드.
디클로로메탄에 담긴 [3-(3-벤질-피페리딘-1-일)-프로필]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아민 0.4 g(1 mmol), 1 ㎖ 트리에틸아민, 3,4,5-트리메톡시벤조산 0.25 g(1.2 mmol)(티오닐 클로라이드 0.24 g(2.2 mmol)로 아실 클로라이드로 전환됨)을 이용하여 실시예 18에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 0.3 g의 백색 분말을 수득하였다. 수율: 50%.
LC-MSD, C35H44N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 557.7
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.6-1.9(m, 5H), 1.9-2.2(m, 5H), 2.5-2.7(m, 2H), 2.7-2.9(m, 2H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.7-3.9(m, 9H), 4.0-4.2(m, 2H), 6.5(s, 1H), 6.6-6.8(m, 2H), 7.1-7.4(m, 10H).
실시예 86: N-(3-디메틸아미노-프로필)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드.
3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.65 g(3 mmol), N,N-디메틸-N'-(2-메틸-3-페닐-알릴)-프로판-1,3-디아민 0.6 g(2.5 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트 1.5 g(5 mmol)을 이용하여 실시예 13에서와 유사한 실험 조건을 수행함으로써 130 ㎎ 백색 고체의 HCl 염을 수득하였다. 수율: 13%.
LC-MSD, C25H34N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 427.2.
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.6(s, 3H), 2.1-2.3(m, 3H), 2.7(m, 1H), 3.8(s, 6H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.4-3.8(m, 9H), 4.1(s, 2H), 6.5(s, 1H), 6.8(m, 2H), 7.1-7.4(m, 5H).
실시예 87: 3,4-5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-벤즈아마이드
3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.4 g(1.9 mmol), (2-메틸-3-페닐-알릴)-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아민 0.25 g(1.9 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.44 g(2.3 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 0.26 g(0.19 mmol), 트리에틸아민 0.3 ㎖를 이용하여 실시예 2에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 187 ㎎ 백색 고체의 HCl 염을 수득하였다. 수율: 20%.
LC-MSD, C27H36N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 452.27.
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.6-1.7(s, 3H), 2.0-2.3(m, 7H), 3.0-3.2(m, 2H), 3.2-3.4(m, 6H), 3.6-3.8(m, 12H), 4.1-4.3(m, 2H), 6.5(s, 1H), 6.8(m, 2H), 7.1-7.4(m, 5H).
실시예 88: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필]-벤즈아마이드
(2-메틸-3-페닐-알릴-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로필-아민 0.47 g(1.5 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.31 g(1.48 mmol), 티오닐 클로라이드 0.32 g(2.7 mmol), 트리에틸아민을 이용하여 실시예 18에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 106 ㎎의 회백색 고체를 수득하였다. 수율: 12%.
LC-MSD, C34H42N204에 대한 m/z [M+H]+: 542.31
1H NMR(300 MHz, MeOD): 1.6-1.7(s, 3H), 1.9-2.2(m, 7H), 2.9-3.0(m, 1H), 3.0-3.2(m, 6H), 3.6-3.8(m, 10H), 4.1-4.3(s, 2H), 6.5(s, 1H), 6.9(s, 2H), 7.1-7.5(m, 10H).
실시예 89: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(3-피페리딘-1-일-프로필)-벤즈아마이드
(2-메틸-3-페닐-알릴-(3-피페리딘-1-일-프로필)-아민 0.65 g(2.3 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.6 g(2.87 mmol), 티오닐 클로라이드 0.5 g(4.7 mmol), 트리에틸아민 0.93 ㎖을 이용하여 실시예 18에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 110 ㎎의 연한 황색 흡습성 고체를 수득하였다. 수율: 12%.
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.4-1.5(m, 2H), 1.7-2.0(m, 5H), 2.1-2.3(m, 2H), 2.9-3.0(m, 2H), 3.1-3.3(m, 2H), 3.5-3.7(m, 5H), 3.7-3.9(m, 10H), 4.0-4.1(s, 2H), 6.5(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.1-7.4(m, 5H).
실시예 90: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-벤즈아마이드
(2-메틸-3-페닐-알릴-(3-모르폴린-4-일-프로필)-아민 0.72 g(2.6 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.6 g(2.87 mmol), 티오닐 클로라이드 0.6 g(5.2 mmol), 트리에틸아민 0.93 ㎖를 이용하여 실시예 18에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 80 ㎎의 연한 갈색 흡습성 고체를 수득하였다. 수율: 6.5%.
LC-MSD, C27H36N2O5에 대한 m/z [M+H]+: 469
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.7(s, 3H), 2.1-2.4(m, 2H), 3.4-3.5(m, 2H), 3.5-3.6(m, 2H), 3.7-4.0(m, 14H), 4.0-4.1(m, 2H), 6.5(s, 1H), 6.8(s, 2H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 91: N-(1-부틸-피페리딘-4-일메틸)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
a: 1/ α-메틸신남알데하이드, 디클로로메탄
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올
b: 3,4,5-트리메톡시 벤조산, TBTU
c: HCl/디옥산
d: 부틸 브로마이드, 탄산칼륨, 디메틸포름아마이드
반응식 22: N-(1-부틸-피페리딘-4-일메틸)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드의 제조
부틸 브로마이드 0.15 g(1.1 mmol)은 5 ㎖ 디메틸포름아마이드에 녹인 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-피페리딘-4-일메틸-벤즈아마이드(반응식 22에 따라 제조됨) 0.25 g(0.5 mmol)과 탄산칼륨 0.19 g(1.4 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응물은 실온으로 데우고 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하고 클로로포름 메탄올 9:1을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 유리 아민을 얻었다. 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 72 ㎎의 회백색 고체를 수득하였다. 수율: 13%.
LC-MSD, C30H42N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 495.4
실시예 92: 3,4-5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(2-티오모르폴린-4-일-에틸)-벤즈아마이드
(2-메틸-3-페닐-알릴-(2-티오모르폴린-4-일-에틸)-아민 0.5 g(1.8 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.42 g(1.7 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오르보레이트 1.16 g(3.6 mmol), 트리에틸아민 0.2 ㎖를 이용하여 실시예 13에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 157 ㎎의 핑크색 고체를 수득하였다. 수율: 19%.
LC-MSD, C26H34N2O5S에 대한 m/z [M+H]+: 471.2
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.7(m, 3H), 2.7-3.0(m, 2H), 3.1-3.4(m, 3H), 3.5-3.6(m, 3H), 2.7-3.1(m, 2H), 3.7-3.8(m, 10H), 3.9-4.0(m, 4H), 4.0-4.4(m, 2H), 6.5(s, 1H), 6.8-6.9(m, 2H), 7.2-7.4(m, 5H).
실시예 93: N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피페리딘-3-일-벤즈아마이드
3-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.35 g(0.94 mmol), 3,4,5-트리메톡시 벤조산 0.24 g(1.13 mmol), 티오닐 클로라이드 0.15 g(0.94 mmol), 트리에틸아민 0.1 ㎖를 이용하여 실시예 18에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 이런 반응으로 380 ㎎의 BOO 보호된 중간물질을 얻었다. 상기 중간물질 0.36 g(0.64 mmol)은 5 ㎖ 디옥산에 용해시키고 6 N HCl을 첨가하며, 혼합물은 실온에서 14시간동안 교반하였다. 기본 작업으로 319 ㎎의 유리 아민을 얻었다. 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 100 ㎎의 황색 고체를 수득하였다. 수율: 33%.
LC-MSD, C25H30N2O4F2에 대한 m/z [M+H]+: 461.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.0-1.3(m, 2H), 1.6-2.0(m, 5H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.4-2.6(m, 1H), 2.7-3.1(m, 2H), 3.7-4.0(m, 10H), 4.0-4.4(m, 2H), 6.5(s, 1H), 6.7(s, 2H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.3-7.5(m, 1H).
실시예 94: N-(1-사이클로헥실메틸-피페리딘-3-일)-N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-벤즈아마이드
N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4,5-트리메톡시-N-피페리딘-3-일-벤즈아마이드 0.15 g(0.22 mmol), 사이클로헥실 카르복스알데하이드 0.029 g(0.26 mmol), 아세트산 0.021 ㎖(0.35 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.02 g(0.35 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켜 180 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 99%.
LC-MSD, C32H42N2O4F2에 대한 m/z [M+H]+: 557.4
1H NMR(300 MHz, MeOD/D2O):δ 1.0-1.4(m, 5H), 1.5-1.9(m, H), 2.0-2.3(m, 3H), 2.9-3.0(m, 3H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.7-4.0(m, 10H), 4.0-4.2(m, 2H), 4.9-4.6(m, 1H), 6.5(s, 1H), 6.7(s, 2H), 6.8-7.0(m, 2H), 7.2-7.5(m, 1H).
실시예 95: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-피롤리딘-3-일메틸-벤즈아마이드
a: 1/ α-메틸 신남알데하이드, Et3N, 디클로로메탄
2/ 소디움 보로하이드라이드, 메탄올
b: 3,4,5-트리메톡시 벤조산, Et3N, EDC, HOBT
c: 디메틸말로네이트, 수소화나트륨, (Ph3)4Pd
반응식 23: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-피롤리딘-3-일메틸-벤즈아마이드의 제조
3-[(2-메틸-3-페닐-알릴)-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-아미노]-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 알릴 에스테르(반응식 23에 따라 제조됨) 0.12 g(0.24 mmol), 디메틸말로네이트 0.09 g(0.73 mmol), 수산화나트륨 5 ㎎, 테트라키스 트리페놀포스핀 팔라듐 5 ㎎의 혼합물은 질소하에 실온에서 3 ㎖ 무수성 THE에서 1시간동안 교반하였다.
반응 혼합물은 농축하고 클로로포름 9-메탄올 1을 용리액으로 하여 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 유리 아민을 얻었다. 상기 유리 아민은 HCl 염으로 전환시켜 34 ㎎의 연한 황색 고체를 수득하였다. 수율: 30%.
LC-MSD, C25H32N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 425.4
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.7-2.0(m, 2H), 2.5-2.7(m, 1H), 2.8-3.0(m, 1H), 3.1-3.3(m, 1H), 3.2-3.4(m, 3H), 3.5-3.7(m, 3H), 3.7-4.0(m, 11H), 4.0-4.4(s, 2H), 6.5(s, 1H), 6.7(s, 2H), 7.1-7.5(m, 5H).
실시예 96: 7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산 [4-하이드록시-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피롤리딘-2-일메틸]-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아마이드
7-메톡시-2,2-디메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-카르복실산(4-하이드록시-피롤리딘-2-일메틸)-(2-메틸-3-페닐-알릴)-아마이드 0.16 g(0.35 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-원 0.042 g(0.42 mmol), 아세트산 0.03 ㎖(0.53 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 0.026 g(0.42 mmol)을 이용하여 실시예 14에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시킨 이후, 130 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 수율: 65%.
LC-MSD, C31H40N2O6에 대한 m/z [M+H]+: 537.2, [M+2H]+: 538.2
1H NMR(300 MHz, MeOD): 1.5-2.0(m, 12H), 2.0-2.4(m, 4H), 2.4-2.5(m, 1H), 3.2-3.5(m, 3H), 3.5-3.9(m, 4H), 3.9-4.1(m, 4H), 4.2(s, 2H), 4.4-4.5(s, 1H), 4.6(s, 1H), 6.5(s, 1H), 6.7(s, 1H), 6.9(s, 1H), 7.2-7.5(m, 5H).
실시예 97: N-(1-사이클로헥스-3-엔일메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-벤즈아마이드
디클로로메탄 70 ㎖와 30 ㎖ 트리플루오르아세트산의 용액 혼합물에, 실온에서 2-[(2-메틸-3-페닐-알릴)-(3,4,5-트리메톡시-벤조일)-아미노]-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.2 g(2.45 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 1시간동안 교반하였다. 염기성 pH까지 상기 혼합물에 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이후, 유기층을 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 중간물질 유리 아민은 분자체 주걱으로 20 ㎖ 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 혼합물에 1,2,3,6 테트라하이드로-벤즈알데하이드 0.29 g(2.7 mmol)과 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 0.77 g(3.67 mmol)을 첨가하였다. 분자체는 여과하고 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하며 수층을 디클로로메탄 3회 추출하였다. 모아진 유기층은 황산마그네슘에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 500 ㎎의 약간 핑크색의 분말을 수득하였다. 수율: 36%.
20분동안 20-80% 아세토니트릴 구배를 이용한 분석 C18 HPLC는 18.11분에 용리한다.
LC-MSD, C32H42N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 519.2, [M+2H]: 520.2, [M+3H]: 521.2
실시예 98: N-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴]-3,4-디메톡시-N-피롤리딘-3-일-벤즈아마이드
3,4-디메톡시벤조산 0.12 g(0.68 mmol), 티오닐 클로라이드 2 ㎖(1.68 mmol)을 이용하여 실시예 18에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 획득된 아실 클로라이드는 3-[3-(2,4-디플루오르-페닐)-2-메틸-알릴아미노]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.2 g(0.56 mmol), 트리에틸아민 0.2 ㎖과 반응시켰다. 이런 반응으로 유리 아민을 얻고, 상기 아민은 HCl 염으로 전환시켜 90 ㎎의 회백색 고체를 수득하였다: 수율: 35%.
LC-MSD, C23H26N2O3F2에 대한 m/z [M+H]+:417.6
1H NMR(300 MHz, MeOD):δ 1.7(s, 3H), 2.4-2.6(m, 2H), 3.2-3.6(m, 3H), 3.6-4.0(m, 8H), 4.1(s, 2H), 4.4-4.5(s, 1H), 6.5(s, 1H), 6.9-7.5(m, 6H)
실시예 99: N-2-브로모-3-(4-플루오르-페닐)-알릴]-N-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-3,4,5-트리메톡시벤즈아마이드
[2-브로모-3-(4-플루오르-페닐)-알릴]-(1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아민 0.15 g(0.36 mmol), 3,4,5-트리메톡시-벤조일클로라이드 0.1 g(0.47 mmol), 트리에틸아민 0.08 ㎖를 이용하여 실시예 12에서와 유사한 실험 조건을 수행하였다. 20-80% 아세토니트릴 상의 구배를 이용한 역상 고압 액체 크로마토그래피로 120 ㎎ 백색 분말의 TFA 염을 수득하였다.
LC-MSD, C31H40N2O4 FBr에 대한 m/z [M+2H]+: 605.1
1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.0-2.2(m, 14H), 2.4-2.6(m, 2H), 2.8-3.1(m, 2H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.6-4.0(3s, 9H), 4.3-4.5(m, 4H), 6.5(s, 2H), 6.9-7.1(m, 2H), 7.2(s, 1H), 7.4-7.6(m, 2H)
실시예 100: 3,4,5-트리메톡시-N-(2-메틸-3-페닐-알릴)-N-(2-피페리딘-1-일-에틸)-벤즈아마이드.
(2-메틸-3-페닐-알릴)-(2-피페리딘-1-일-에틸)-아민 0.5 g(1.9 mmol)은 질소하에 10 ㎖의 무수성 메탄올에 용해시켰다. 용액은 0℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 3,4,5-트리메톡시벤조산 0.49 g(2.3 mmol), 0.2 ㎖의 트리에틸아민, TBTU 1.2 g(3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물은 실온에서 18시간동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물은 클로로포름으로 희석하고 2x10 ㎖의 물, 2x10 ㎖ 중탄산나트륨으로 추출하며 2x10 ㎖의 염수로 세척하였다. 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고 농축하였다. 이후, 화합물은 클로로포름에 녹인 1.2% 메탄올을 이용하여 실리카 겔에서 정제하여 102 ㎎의 백색 HCl 염을 수득하였다. 수율: 12%.
LC-MSD, C27H36N2O4에 대한 m/z [M+H]+: 453.3.
검사
상기한 화합물이 SDF-1과 I-TAC 케모킨에 유용한 조절물질인 지를 확인하기 위하여, 이들 화합물은 복수 농도에서 CCXCKR2 수용체로부터 SDF-1 및/또는 I-TAC를 분리시키는 능력을 시험관내에서 조사하였다. 이들 화합물은 Determination of IC50 values, Reagents and Cells에 기술된 바와 같이 125I-표지된 케모킨의 존재하에 CCXCKR2 수용체를 발현하는 유선 세포와 혼합하였다. 이후, 복수 농도에서 CCXCKR2 수용체 부위로부터 표지된 케모킨을 분리시키는 이들 화합물의 능력을 선별 과정으로 결정하였다.
유효한 조절물질로 간주되는 화합물은 1.1 μM 이하, 바람직하게는 300 nM 이하의 농도에서 CCXCKR2 수용체로부터 케모킨 SDF-1 또는 I-TAC의 적어도 50%를 분리시킬 수 있었다. 특히 바람직한 화합물은 200 nM 이하의 농도에서 CCXCKR2 수용체로부터 SDF-1 또는 I-TAC의 적어도 50%를 분리시킬 수 있다. 이들 기준을 충족하는 전형적인 화합물은 아래의 표 2에 재현한다.
IC50 값의 측정.
시약과 세포. 125I-표지된 SDF-1은 Perkin-Elmer Life Sciences, Inc.(Boston, MA)로부터 구입하였다. MCF-7(선암종; 유선) 세포주는 American Type Culture Collection(Manassas, VA)으로부터 입수하고 5% CO2/공기하에 37℃, 가습 배양기에서, 10% 소 태아 혈청(FBS)(HyClone Logan, UT)과 소 인슐린(0.01 ㎎/㎖)(Sigma, St. Louis, MO)으로 보충된 DMEM(Mediatech, Herndon, VA)에서 배양하였다.
결합 분석. 표적 화합물은 MCF-7 세포에서 CCXCKR2 부위와 결합하는 능력을 조사하였다. Dairaghi DJ, et al., HHV8-encoded vMIP-I selectively engages chemokine receptor CCR5. Agonist and antagonist profiles of viral chemokines., J. Biol. Chem. 1999 Jul 30; 274(31): 21569-74; Gosling J. et al., Cutting edge: identification of a novel chemokine receptor that binds dendritic cell-and T cell-active chemokines including ELC, SLC, and TECH., J. Immunol. 2000 Mar 15; 164(6):2851-6에 기술된 바와 같이 여과 프로토콜을 이용한 효율-극대화된 방사성리간드 결합을 이용하였다.
이들 분석에서, MCF-7 세포는 표적 화합물로 조사하고, 125I 방사성표지된 SDF-1을 분리시키는 이들 화합물의 능력은 Dairaghi and Gosling에 기술된 프로토콜을 이용하여 사정하였다. 표적 화합물은 지정된 농도로 평판에 첨가하고, 방사성표지된 케모킨(125I SDF-1)을 첨가하며, 이후 아래의 결합 배지(25 mM HEPES, 140 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 0.2% 소 혈청 알부민, pH 7.1로 조정됨)에서 4℃에서 3시간동안 세포와 함께 배양하였다. 모든 분석물은 부드럽게 교반하면서 4℃에서 3시간동안 배양하였다. 모든 결합 분석물에서 배양이후, 반응물은 세포 포집기(Packard)를 이용하여, PEI-처리된 GF/B 유리 필터(Packard)에 흡입시키고 2회 세척하였다(25 mM HEPES, 500 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, pH 7.1로 조정됨). 섬광제(Micro-Scint 10, Packard)를 웰에 첨가하고, Packard Topcount-109 신틸레이션 계수기에서 필터를 계산하였다. 데이터는 분석하고 Prism(Macintosh용 GraphPad Prism version 3.0a, GraphPad Software, www. graphpad.com)을 이용하여 도표를 작성하였다.
시험관내에서 세포 증식의 저해.
소형 분자량 화합물에 의한 유방 암종에서 발현된 CCXCKR2의 길항은 시험관내에서 세포 증식을 저해하였다. 시험관내 처리된 세포는 처리되지 않은 대조에 비하여 시간의 추이에서 감소된 세포 성장을 보였다.
시험관내에서 세포 부착의 저해
시험관내 정적 부착 측정법을 이용하여 세포의 부착 및 일정한 조직으로의 후속적인 이동을 비롯한 백혈구 이동 현상을 설계한다. 혈관 내피 세포의 단층을 표면에 성장시키고, CCXCKR2를 발현하는 세포를 형광 염료로 표지하여 시각화시켰다. 실험에서 내피층에 부착된 CCXCKR2 발현 세포의 존재가 CCXCKR2가 발현되지 않는 대조군에 비하여 다른 CCXCKR2 발현 세포의 부착을 조장하는 것으로 밝혀졌다. 이에 더하여, CCXCKR2 조절물질의 첨가는 운반제-처리된 대조군에 비하여 부착을 저해하였다.
생체내에서 종양 형성의 저해
CCXCKR2를 발현하는 인간 B 세포 림프종 세포를 면역결핍 생쥐에 주사하였다. CCXCKR2 조절물질로 이들 생쥐를 처리하면, 혈관이 분포된 종양의 형성이 저해되었다. 한 연구에서, CCXCKR2 길항제로 처리된 17마리 생쥐 중에서 1마리에서만 피포되고 혈관이 분포된 종양이 발생한 반면, 운반제 대조군에서는 17마리 중에서 11마리에서 피포되고 혈관이 분포된 종양이 발생하였다.
생체내에서 종양 크기의 감소
인간 유방 암종을 면역결핍 생쥐에 주사하였다. 주 3회 종양 측정을 수행하여 종양 크기를 측정하였다. CCXCKR2 조절물질로 처리된 생쥐는 운반제 대조군 생쥐에 비하여 감소된 종양 크기를 보였다.
유기 화학 분야의 당업자가 인지하는 바와 같이, 본원에 제시된 설명, 도면, 실시예로부터 아래의 특허청구범위 및 이의 등가물에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 바람직한 구체예에 대한 다양한 개변이 가능하다.

Claims (38)

  1. 화학식 I 조절물질, 또는 이의 염:
    화학식 I
    m은 1 내지 5의 정수이고;
    각 Y는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR', -C(0)R', -CO2R', -O(CO)R', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R", -NR'R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)2R", -NR'SO2R", -NR'(CO)NR"R"'. 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되고;
    여기서, R', R", R"'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴이고;
    n은 O, 1, 2 또는 3이고;
    Z는 -CHR1R2-, -OR1, 또는 -NR1R2이고;
    R1과 R2는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 수소이거나, Z가 R1과 R2와 결합하여 적어도 하나의 질소 및 O 내지 3개의 다른 헤테로원자를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;
    R6은 알킬, 수소, 또는 할로겐이고;
    R3과 R5는 각각 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR', -C(0)R', -CO2R', -O(CO)R', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R", -NR'R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)2R", -NR'SO2R", -NR'(CO)NR"R"'. 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되고,
    R4는 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR', -C(0)R', -CO2R', -O(CO)R', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R", -NR'R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)2R", -NR'SO2R", -NR'(CO)NR"R"'. 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되거나, 대안으로
    R3, R4, R5 중에서 임의의 2개가 이들에 의해 대체되는 원자와 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R6은 수소인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  3. 제 1 항에 있어서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  4. 제 1 항에 있어서, R6은 할로겐인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  5. 제 1 항에 있어서, R3과 R5는 각각 수소, -OR', 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 독립적으로 선택되고, R4는 각각 -OR', 치환되거나 치환되지 않은 C1-8 알킬에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 조절물질.
  6. 제 1 항에 있어서, R3과 R5는 각각 수소와 -OR'에서 독립적으로 선택되고, R4는 -OR'인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  7. 제 1 항에 있어서, R3, R4, R5는 각각 -OR'이고, R'은 치환된 C1-8 알킬인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  8. 제 1 항에 있어서, R4와 R5는 이들에 의해 대체되는 원자와 결합하여 1 내지 2개의 산소 원자를 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 조절물질.
  9. 제 1 항에 있어서, Z는 CHR1R2이고, 여기서 R1과 R2가 Z와 결합하여 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -OR', -C(0)R', -CO2R', -O(CO)R', -C(0)NR'R", -OC(0)NR'R", -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R", -NR'R", -NR'C(0)R", -NR'C(0)2R", -NR'SO2R", -NR'(CO)NR"R"'. 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 보유하는 C3-10 사이클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 조절물질.
  10. 제 1 항에 있어서, R1과 R2는 Z와 결합하여 할로겐, -OR', 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환기를 보유하는 C3-10 헤테로사이클릴을 형성하는 것을 특징으로 하는 조절물질.
  11. 제 1 항에 있어서, Z는 -CHR1R2-인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  12. 제 1 항에 있어서, Z는 -NR1R2-인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  13. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2와 결합된 Z는 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 치환되거나 치환되지 않은 피롤리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페리디닐, 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조절물질.
  14. 제 1 항에 있어서, Z는 아래 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 작용기인 것을 특징으로 하는 조절물질:
  15. 제 1 항에 있어서, Z는 아래 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 작용기인 것을 특징으로 하는 조절물질:
  16. 제 1 항에 있어서, Z는 아래 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 작용기인 것을 특징으로 하는 조절물질:
  17. 제 1 항에 있어서, Z는 아래 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 작용기인 것을 특징으로 하는 조절물질:
  18. 제 1 항에 있어서, Z는 아래 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 작용기인 것을 특징으로 하는 조절물질:
  19. 제 16 항에 있어서, Z는 아래 화학식의 치환되거나 치환되지 않은 작용기인 것을 특징으로 하는 조절물질:
    R7은 수소, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -SO2R', 치환되지 않거나 치환된 C1-10 알킬, 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알콕실, 치환되지 않거나 치환된 C2-10 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-10 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, C6-10 아릴옥시, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴에서 선택된다.
  20. 제 1 항에 있어서, R7은 치환되거나 치환되지 않은 C1-1O 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C1-1O 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 아릴옥시, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-10 사이클로알킬인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  21. 제 1 항에 있어서, n은 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  22. 제 1 항에 있어서, m은 1 또는 2이고, 각 Y는 할로겐인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  23. 제 1 항에 있어서, m은 0인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  24. 제 1 항에 있어서, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 사이클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR"C(0)2R', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -CN, 옥소(=0 또는 -O-) 또는 -NO2로 1 내지 3회 치환될 수 있고, 여기서 R', R", R"'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  25. 제 1 항에 있어서, 치환된 아릴과 치환된 헤테로아릴은 각각 독립적으로 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, -OR', 옥소(=0 또는 -O-), -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, N02, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3으로 1 내지 3회 치환될 수 있고, 여기서 R', R", R"'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  26. 제 1 항에 있어서, 치환된 헤테로사이클릴은 할로겐, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 사이클로알킬, -OR', 옥소(=0 또는 -O-), -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, N02, -OC(O)NR'R", -NR"C(0)R', -NR"C(0)2R', -NR'-C(0)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3으로 1 내지 3회 치환될 수 있고, 여기서 R', R", R"'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되지 않은 C1-8 알킬, 치환되지 않은 C3-6 사이클로알킬, 치환되지 않은 C2-8 알케닐, 치환되지 않은 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되지 않은 헤테로사이클릴인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  27. 화학식 Ⅱ을 보유하는 조절물질:
    화학식 II
    n은 0 내지 4이고;
    각 Y는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R3과 R5는 각각 수소, 할로겐, -OR'에서 독립적으로 선택되고, R4는 할로겐, -OR'에서 독립적으로 선택되거나, 대안으로
    R3, R4, R5 중에서 임의의 2개가 이들에 의해 대체되는 원자와 결합하여 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R7은 수소, -C(0)R', -CO2R', -C(0)NR'R", -SO2R', 치환되지 않거나 치환된 C1-8 알킬(선택적으로 C1-8 알콕시알킬옥시, CH2CH20CH2CH20Me), 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알케닐, 치환되지 않거나 치환된 C2-8 알키닐, 치환되지 않거나 치환된 C3-8 사이클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 C6-10 아릴, 치환되지 않거나 치환된 5- 내지 1O-원 헤테로아릴, 치환되지 않거나 치환된 3- 내지 1O-원 헤테로사이클릴에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조절물질.
  28. 제 27 항에 있어서, R7은 C1-8 알콕시알킬옥시인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  29. 제 27 항에 있어서, n은 1인 것을 특징으로 하는 조절물질.
  30. 아래의 화학식을 보유하는 조절물질:
  31. 제 1 항에 따른 조절물질 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물.
  32. 제 27 항에 따른 조절물질 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물.
  33. 제 28 항 내지 30 항중 어느 한 항에 따른 조절물질 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물.
  34. 아래의 화학식 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체를 함유하는 제약학적 조성물:
  35. CCXCKR2 수용체에 대한 케모킨 I-TAC 또는 SDF-1의 결합을 저해하는 방법에 있어서, CCXCKR2 수용체에 대한 이들 케모킨의 결합을 저해할 만큼 충분한 시간동안, 제 32 항 내지 34 항중 어느 한 항에 따른 조성물을 CCXCKR2 수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. CCXCKR2 수용체에 대한 케모킨 I-TAC 또는 SDF-1의 결합을 저해하는 방법에 있어서, CCXCKR2 수용체에 대한 이들 케모킨의 결합을 저해할 만큼 충분한 시간동안, 제 1 항에 따른 조절물질을 CCXCKR2 수용체를 발현하는 세포와 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 암을 치료하는 방법에 있어서, 암을 치료할 만큼 충분한 시간동안, 제 32 항 내지 34 항중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료 효과량을 암 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 암을 치료하는 방법에 있어서, 암을 치료할 만큼 충분한 시간동안, 제 1 항에 따른 조절물질의 치료 효과량을 암 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7253007B2 (en) 2001-11-30 2007-08-07 Chemocentryx, Inc. Compositions and methods for detecting and treating diseases and conditions related to chemokine receptors
US7871619B2 (en) * 2001-11-30 2011-01-18 Chemocentryx, Inc. Compositions and methods for detecting and treating diseases and conditions related to chemokine receptors
CA2511242C (en) * 2002-12-20 2010-01-12 Anita Melikian Inhibitors of human tumor-expressed ccxckr2
AP2005003467A0 (en) 2003-06-17 2006-12-31 Pfizer N-pyrrolidin-3-YL-amide derivatives as serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors.
US20050214287A1 (en) * 2004-02-03 2005-09-29 Chemocentryx, Inc. Methods and compositions for modulating angiogenesis
US7417062B2 (en) 2004-09-29 2008-08-26 Chemocentryx, Inc. Substituted arylamides
US7678891B2 (en) * 2005-04-21 2010-03-16 Chemocentryx, Inc. Antibodies that bind CCX-CKR2
US20070021484A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-25 Chemocentryx, Inc. Substituted N-cinnamyl benzamides
EP1954274B8 (en) * 2005-11-10 2011-01-12 ChemoCentryx, Inc. Substituted quinolones and methods of use
PT3004082T (pt) * 2013-05-30 2017-11-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores do receptor de cxcr7
EP3227263B1 (en) * 2014-12-01 2019-04-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Cxcr7 receptor modulators

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135608A (en) 1960-02-17 1964-06-02 Avery Adhesive Products Inc Pressure-sensitive wet-process photographic paper
US3159601A (en) * 1962-07-02 1964-12-01 Gen Electric Platinum-olefin complex catalyzed addition of hydrogen- and alkenyl-substituted siloxanes
US3159662A (en) * 1962-07-02 1964-12-01 Gen Electric Addition reaction
NL131800C (ko) * 1965-05-17
NL129346C (ko) * 1966-06-23
US3418731A (en) * 1966-08-24 1968-12-31 Albert T.J.H. Anciaux Shoe sole
US3344111A (en) * 1966-09-28 1967-09-26 Gen Electric Preparation of stable copolymerizable organosilicon compositions containing a platinum catalyst and an acrylonitrile type compound
US3461185A (en) * 1968-01-10 1969-08-12 Dow Corning Heat activated curable organosilicon composition
US3814730A (en) * 1970-08-06 1974-06-04 Gen Electric Platinum complexes of unsaturated siloxanes and platinum containing organopolysiloxanes
US3715334A (en) * 1970-11-27 1973-02-06 Gen Electric Platinum-vinylsiloxanes
US3775452A (en) * 1971-04-28 1973-11-27 Gen Electric Platinum complexes of unsaturated siloxanes and platinum containing organopolysiloxanes
US3882083A (en) * 1973-11-21 1975-05-06 Gen Electric Latent addition curable organopolysiloxane compositions
US3989667A (en) * 1974-12-02 1976-11-02 Dow Corning Corporation Olefinic siloxanes as platinum inhibitors
DE2515484C3 (de) * 1975-04-09 1979-09-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Beschichtungsmittel auf Basis PoIyorganosiloxanen und dessen Verwendung
JPS5277194A (en) * 1975-12-23 1977-06-29 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of polybutadiene derivatives
US4061609A (en) * 1976-04-09 1977-12-06 General Electric Company Inhibitor for platinum catalyzed silicone rubber compositions
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4256870A (en) * 1979-05-17 1981-03-17 General Electric Company Solventless release compositions, methods and articles of manufacture
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4442039A (en) * 1980-05-30 1984-04-10 The B. F. Goodrich Company Process for treating hydroxyl terminated liquid polymers
US4347346A (en) * 1981-04-02 1982-08-31 General Electric Company Silicone release coatings and inhibitors
US4337332A (en) * 1981-04-09 1982-06-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Latently curable organosilicone compositions
JPS6054991B2 (ja) * 1982-04-02 1985-12-03 ト−レ・シリコ−ン株式会社 オルガノポリシロキサン組成物
US4500688A (en) * 1982-04-20 1985-02-19 Petrarch Systems Inc. Curable silicone containing compositions and methods of making same
US4476166A (en) * 1983-01-17 1984-10-09 General Electric Company Silicone release coatings and inhibitors
US4533575A (en) * 1983-09-23 1985-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Latently-curable organosilicone release coating composition
US4472563A (en) * 1984-02-06 1984-09-18 Dow Corning Corporation Heat curable silicones having improved room temperature stability
JPS60197719A (ja) * 1984-03-19 1985-10-07 Showa Highpolymer Co Ltd 硬化可能な樹脂の製造方法
US4562096A (en) * 1984-12-24 1985-12-31 Dow Corning Corporation Heat-curable silicone compositions, use thereof and stabilizer therefor
US4690955A (en) * 1986-06-30 1987-09-01 Union Carbide Corporation Polyether silicone copolymers with mixed hydroxy alkoxy capping for stabilizing high solid content, molded, flexible urethane foam
US4927838A (en) 1987-07-10 1990-05-22 Hoffman-La Roche Inc. Pyridine compounds which are useful in treating a disease state characterized by an excess of platelet activating factors
DE3741165A1 (de) * 1987-12-04 1989-06-15 Henkel Kgaa Heisshaertende klebstoffe auf basis von hydroxylgruppen enthaltendem polybutadien
JP2750135B2 (ja) * 1988-11-29 1998-05-13 サンスター技研株式会社 湿気架橋型ポリオレフィン用プライマー
US5393843A (en) * 1992-08-31 1995-02-28 Shell Oil Company Butadiene polymers having terminal functional groups
US5506289A (en) * 1993-07-23 1996-04-09 Gen Electric Liquid injection molding inhibitors for curable compositions
US5391663A (en) * 1993-11-22 1995-02-21 Shell Oil Company Protected functional initiators for making terminally functionalized polymers
US5391637A (en) * 1993-11-23 1995-02-21 Shell Oil Company Capping of anionic polymers with oxetanes
US5376745A (en) * 1993-12-01 1994-12-27 Shell Oil Company Low viscosity terminally functionalized isoprene polymers
US5416168A (en) * 1994-03-31 1995-05-16 Shell Oil Company Protected functional initiators for making terminally functionalized polymers
US6537764B1 (en) 1995-01-19 2003-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of identifying inhibitors of C—C chemokine receptor 3
US6632522B1 (en) * 1995-02-16 2003-10-14 3M Innovative Properties Company Blended pressure-sensitive adhesives
SE9600820D0 (sv) 1996-03-01 1996-03-01 Pharmacia Ab Antibodies and their use
US5672653A (en) * 1996-05-13 1997-09-30 Elf Atochem North America, Inc. Anionic waterborne polyurethane dispersions
GB9712818D0 (en) 1996-07-08 1997-08-20 Cambridge Antibody Tech Labelling and selection of specific binding molecules
US6140064A (en) 1996-09-10 2000-10-31 Theodor-Kocher Institute Method of detecting or identifying ligands, inhibitors or promoters of CXC chemokine receptor 3
CA2265915C (en) 1996-09-10 2012-11-20 Theodor-Kocher Institute Cxcr3 chemokine receptor, antibodies, nucleic acids, and methods of use
US5876946A (en) 1997-06-03 1999-03-02 Pharmacopeia, Inc. High-throughput assay
EP0897980A3 (en) 1997-08-20 2002-04-17 Smithkline Beecham Corporation CXCR4B: A human splice variant of CXCR4 chemokine receptor
US6262217B1 (en) * 1997-12-15 2001-07-17 Lord Corporation Polyurethane compositions
US6306653B1 (en) 1998-01-20 2001-10-23 Codon Diagnostics, Llc Detection and treatment of breast disease
WO1999050461A1 (en) 1998-03-30 1999-10-07 Northwest Biotherapeutics, Inc. Therapeutic and diagnostic applications based on the role of the cxcr-4 gene in tumorigenesis
US6287765B1 (en) 1998-05-20 2001-09-11 Molecular Machines, Inc. Methods for detecting and identifying single molecules
EP0992430A3 (en) 1998-10-07 2000-09-13 Negesat Di Boer Fabrizio & C. SNC Housing providing cooling for equipment aboard aircraft or spacecraft
US6121354A (en) * 1998-11-19 2000-09-19 Bostik, Inc. High performance single-component sealant
US6329510B1 (en) 1999-01-29 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR1 antibodies and methods of use therefor
US6329159B1 (en) 1999-03-11 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-GPR-9-6 antibodies and methods of identifying agents which modulate GPR-9-6 function
US6365356B1 (en) 1999-03-17 2002-04-02 Cornell Research Foundation, Inc. Receptors that regulate cell signaling relating to chemokines
JP2003502282A (ja) 1999-04-08 2003-01-21 ザ ゼネラル ホスピタル コーポレーション ヒト転移性細胞の作用因子源から離れた意図された移動
JP3661755B2 (ja) * 1999-07-14 2005-06-22 信越化学工業株式会社 コーティング剤及びシリコーンゴム部材
GB9917372D0 (en) * 1999-07-23 1999-09-22 Dow Corning Silicone release coating compositions
US6271309B1 (en) * 1999-07-30 2001-08-07 3M Innovative Properties Company Curable compositions comprising the hydrosilation product of olefin-containing polymers and organosiloxane hydrides, cured compositions made therefrom, and methods of making same
DE19947523A1 (de) * 1999-10-02 2001-04-05 Basf Coatings Ag Feststoff, enthaltend über Urethangruppen an die Grundstruktur gebundene Gruppen, die mit aktinischer Strahlung aktivierbare Bindungen enthalten, und ihre Verwendung
DE19953446A1 (de) * 1999-11-06 2001-05-17 Basf Coatings Ag Polyurethane und Pfropfmischpolymerisate auf Polyurethanbasis sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Beschichtungsstoffen, Klebstoffen und Dichtungsmassen
US20020061599A1 (en) 1999-12-30 2002-05-23 Elling Christian E. Method of identifying ligands of biological target molecules
EP1264857B1 (en) * 2000-01-28 2008-01-09 Kaneka Corporation Curable composition
AU2001228681A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Melacure Therapeutics Ab Novel aromatic amines and amides acting on the melanocortin receptors
WO2001058915A2 (en) 2000-02-09 2001-08-16 Human Genome Sciences, Inc. Human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
US20020064770A1 (en) 2000-03-21 2002-05-30 Nestor John J. Binding compounds and methods for identifying binding compounds
US6559260B1 (en) * 2000-03-27 2003-05-06 Sartomer Technology Company, Inc. Allyl urethane resin compositions
US6831130B2 (en) * 2000-05-24 2004-12-14 Kaneka Corporation Composition of crosslinkable polyether, crosslinkable vinyl polymer and compatibilizer
AR028947A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
EP1299498A1 (en) * 2000-06-23 2003-04-09 General Electric Company Silicone pressure sensitive adhesive composition
AU2001271502A1 (en) 2000-06-26 2002-01-08 Gpc Biotech Ag Methods and compositions for isolating biologically active antibodies
US6387487B1 (en) * 2000-08-11 2002-05-14 General Electric Company Dual cure, low-solvent silicone pressure sensitive adhesives
MXPA03001982A (es) * 2000-09-25 2004-05-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino-aza-cicloalcanos sustituidos utiles contra la malaria.
EP1395571A1 (en) * 2001-06-11 2004-03-10 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2003007888A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
US6747097B2 (en) * 2001-07-26 2004-06-08 Sartomer Technologies Company, Inc. Hydroxyl-terminated polybutadienes and curing formulations
DE10145266A1 (de) * 2001-09-14 2003-04-24 Basf Coatings Ag Polyurethane und Pfropfmischpolymerisate auf Polyurethanbasis sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Beschichtungsstoffen, Klebstoffen und Dichtungsmassen
BR0213015B1 (pt) * 2001-10-23 2012-09-04 elastÈmeros termoplásticos de poliuretano-silicone.
US6924000B2 (en) * 2002-03-07 2005-08-02 Lord Corporation Environmentally preferred high solids, low viscosity flock adhesives
DE10241853B3 (de) * 2002-09-09 2004-01-22 Byk-Chemie Gmbh Polymeres Harnstoffurethan als Rheologiesteuerungsmittel und Verfahren zur Herstellung
JP2004122621A (ja) * 2002-10-03 2004-04-22 Daicel Chem Ind Ltd 表面保護フィルム及びその製造方法
CA2511242C (en) * 2002-12-20 2010-01-12 Anita Melikian Inhibitors of human tumor-expressed ccxckr2
US7090923B2 (en) * 2003-02-12 2006-08-15 General Electric Corporation Paper release compositions having improved adhesion to paper and polymeric films
US7005475B2 (en) * 2003-06-10 2006-02-28 General Electric Company Curable silicone compositions having improved adhesion to polymeric films
US20050137375A1 (en) * 2003-12-19 2005-06-23 3M Innovative Properties Company Polyurethane-based pressure sensitive adhesives and methods of manufacture
US20060247369A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Griswold Roy M Silylated polymer derived from butadiene and solvent-resistant pressure sensitive adhesive composition containing same
US7405259B2 (en) * 2005-04-29 2008-07-29 Momentive Performance Materials Inc. Silylated polymer derived from butadiene and solvent-resistant pressure sensitive adhesive composition containing same

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