ES2322577T3 - Composiciones antioxidantes. - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, cafeína, quercetina, galato de epigalocatequina, epicatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina, y poliferón E.

Description

Composiciones antioxidantes.
Antecedentes
Se sabe que ciertos antioxidantes naturales, tales como flavonoides de plantas, inhiben las fases tanto agudas como crónicas de las enfermedades inducidas por radicales libres. Además, algunos antioxidantes naturales muestran sinergia en sus reacciones con especies de oxígeno biológicamente relevantes, por ejemplo, radicales hidroxilo, superóxidos, oxisulfuros, dióxido de azufre, y dióxido de nitrógeno. Por ejemplo, los estudios han mostrado actividades antioxidantes sinérgicas de la vitamina C y antioxidantes fenólicos.
El documento WO 02/07768 describe complementos de dieta que incluyen un núcleo de lisina y bromelaína y, opcionalmente incluyen licopeno. Los suplementos pueden además incluir al menos uno de Vitamina C, Vitamina E, Vitamina B12, CoEnzima Q10, licopeno, ácido fólico, selenio, lecitina y quercetina. Los suplementos se proponen para usos dietéticos o para aliviar los síntomas relacionados con la demencia.
Sumario
Esta invención se basa en el descubrimiento inesperado de que la quercetina, un antioxidante, y numerosos otros productos naturales muestran beneficios para la salud sinérgicos.
La invención destaca una composición que contiene los siguientes ingredientes: vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, cafeína, quercetina, galato de epigalocatequina, epicatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina, y poliferón E. Esta composición también puede contener otros ingredientes, tales como vitamina E, CoQ-10, isoflavonas de soja, taurina, fibra de pectina de remolacha azucarera, y un extracto de ginko biloba. Además, la composición se puede edulcorar, si es necesario, mediante la adición de un edulcorante, por ejemplo, sorbitol, maltitol, azúcar de caña, jarabe de maíz con alto contenido en fructosa, y similares.
La composición también puede contener aminoácidos, minerales, un potenciador de aroma, o un agente colorante. Se sabe que las hojas del té verde contienen galato de epigalocatequina, epicatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina, y poliferón E. De este modo, estos cinco ingredientes se pueden proporcionar de manera conveniente en forma de un extracto de té verde.
La composición de la invención puede estar en forma seca (por ejemplo, polvo o comprimido) o en forma acuosa (por ejemplo, bebida o jarabe). Puede ser un suplemento dietético o una formulación farmacéutica. También puede ser una bebida o un producto alimenticio. Los ejemplos incluyen té (por ejemplo, una bebida de té y el contenido de una bolsa de té), refrescos, zumo (por ejemplo, un extracto de frutos y una bebida de zumos), leche, café, galletas, cereales, chocolates, y aperitivos en forma de barras. La composición, en cualquiera de las formas descritas anteriormente, can se puede usar para tratar artritis, tumor, disfunción sexual, estreñimiento crónico, enfermedad inflamatoria del intestino; mejora de la concentración o estado de ánimo; y reducción de los niveles de colesterol o presión sanguínea. También está dentro del ámbito de esta invención una composición de la invención como un ingrediente activo, así como el uso de la composición para el uso de la composición para la fabricación de un medicamento, para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se establecen en la descripción que sigue a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y a partir de las reivindicaciones.
Descripción detallada
Una composición de esta invención contiene vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, cafeína, quercetina, galato de epigalocatequina, epicatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina, y poliferón E. Se puede usar de manera conveniente un extracto de té verde para proporcionar galato de epigalocatequina, epicatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina, y poliferón E.
Las cantidades ejemplares de los ingredientes de esta composición son: 0,1-50 mg de vitamina B1, 0,1-150 mg de vitamina B2, 0,1-2000 mg de vitamina B3, 0,1-200 mg de vitamina B6, 5-150 Pg de vitamina B12, 50-2000 mg de vitamina C, 50-1500 mg de cafeína, 20-2000 mg de quercetina, 10-500 mg de galato de epigalocatequina, 10-500 mg de epicatequina, 10-500 mg de galato de epicatequina, 10-500 mg de epigalocatequina, y 10-500 mg de poliferón E, que se pueden disolver o dispersar en 1 l de solución acuosa. Las cantidades de ingredientes también pueden ser los de la misma relación relativa con los enumerados anteriormente. El término "quercetina" se refiere a tanto quercetina aglicón como derivados de quercetina, por ejemplo, quercetina-3-O-glucósido, quercetina-5-O-glucósido, quercetina-7-O-glucósido, quercetina-9-O-glucósido, quercetina-3-O-rutinósido, quercetina-3-O-[\alpha-ramnosil-(1 \rightarrow 2)-\alpha-ramnosil-(1 \rightarrow 6)]-\beta-glucósido, quercetina-3-O-galactósido, quercetina-7-O-galactósido, quercetina-3-O-ramósido, y quercetina-7-O-galactósido. Después de la digestión los derivados de quercetina se convierten en quercetina aglicón, una forma activa absorbida en el cuerpo. La cantidad de quercetina mencionada anteriormente se refiere a la de quercetina aglicón o el resto de quercetina de un derivado de quercetina. Como un ejemplo, una composición para uso diario puede ser un 1 l de solución acuosa que contiene 1.000 mg de quercetina, 30 mg de vitamina B1, 85 mg de vitamina B2, 1 g de vitamina B3, 100 mg de vitamina B6, 120 Pg de vitamina B12, 1200 mg de vitamina C, 1000 IU de vitamina E, 1000 mg de cafeína, y un extracto de té verde que contiene 120 mg de galato de epigalocatequina, 140 mg de epicatequina, 360 mg de galato de epicatequina, 360 mg de epigalocatequina, y 120 mg de poliferón E.
Esta composición también puede contener uno o más ingredientes activos diferentes tales como vitamina E, CoQ-10, isoflavonas de soja, taurina, fibra de pectina de remolacha azucarera, y un extracto de ginko biloba. Las cantidades ejemplares de estos ingredientes son: 3-1000 IU de vitamina E, 10-400 mg de CoQ-10, 20-600 mg de isoflavonas de soja, 10-1000 mg de taurina, 1-15 g de fibra de pectina de remolacha azucarera, y 50-500 mg de un extracto de ginko biloba (peso seco). Además, la composición se puede edulcorar, si es necesario, mediante la adición de un edulcorante tal como sorbitol, maltitol, jarabe de glucosa hidrogenada e hidrolizado de almidón hidrogenado, jarabe de maíz con alto contenido en fructosa, azúcar de caña, azúcar de remolacha, pectina, y sacarosa.
Un ejemplo de la composición descrita anteriormente es un polvo. Se puede usar de manera conveniente para preparar bebidas, por ejemplo, té o zumo. Los polvos también se pueden usar para preparar pasta, gelatina, cápsulas, o comprimidos. Se usan de manera común lactosa y almidón de maíz como diluyentes para las cápsulas y como vehículos para comprimidos. Se añaden de manera habitual agentes lubricantes tal como estearato de magnesio para formar comprimidos.
La composición de esta invención también puede ser un complemento dietético o una formulación farmacéutica. Como complemento dietético se pueden incluir nutrientes adicionales, tales como minerales o aminoácidos. La composición también puede ser una bebida o un producto de alimentación, por ejemplo, té, refrescos, zumo, leche, café, galletas, cereales, chocolates, y aperitivos en forma de barras.
La composición, en cualquiera de las formas descritas anteriormente, se pueden usar para tratar enfermedades o trastornos, tales como artritis, tumor, disfunción sexual, estreñimiento crónico, enfermedad inflamatoria del intestino; mejora de la concentración o estado de ánimo; y reducción de los niveles de colesterol o presión sanguínea. El término "tumor" se refiere a tumor benigno, así como a tumor maligno (por ejemplo, leucemia, cáncer de colon, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de mama, o cáncer de pulmón). Los términos "tratar", "mejorar", y "reducir" se refiere a la administración de una cantidad eficaz de una composición de la invención a un sujeto, que tiene una o más de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, o un síntoma o una predisposición de uno o más de ellos, con el propósito de curar, mitigar, aliviar, remediar, o mejorar uno o más de las enfermedades o trastornos, o los síntomas o las predisposiciones de uno o más de ellos. El término "administración" cubre la administración oral o parenteral a un sujeto de una composición de la invención en cualquier forma adecuada, por ejemplo, producto alimenticio, bebida, comprimido, cápsula, suspensión, y solución. El término "parenteral" se refiere a inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional, y intracraneal, así como diversas técnicas de infusión. El término "cantidad eficaz" se refiere a una dosis de la composición que es suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico, por ejemplo, reducción de los niveles de colesterol o presión sanguínea. Los estudios tanto in vivo como in vitro se pueden llevar cabo para determinar las vías y dosis de administración óptimas.
Los ejemplos específicos más adelante se consideran que son solamente ilustrativos, y no limitan el resto de la descripción de ninguna manera. Sin elaboración adicional, se cree que los expertos en la técnica, basándose en la descripción en esta memoria descriptiva, utilizan la presente invención hasta su grado mayor. Todas las publicaciones citadas en el presente documento se incorporan por lo tanto por referencia en su totalidad.
La formulación 1 se prepara como sigue: A 30 ml de agua purificada se añadieron: vitamina B 1 (8 mg), vitamina B2 (21,1 mg), vitamina B3 (248 mg), vitamina B6 (24,8 mg), vitamina B12 (20,4 mg), vitamina C (74,4 mg), vitamina E (37,2 IU), cafeína (99,2 mg), quercetina aglicón (248 mg), y un extracto de té verde que contiene galato de epigalocatequina (80 mg), epicatequina (80 mg), galato de epicatequina (80 mg), epigalocatequina (80 mg), y poliferón E (80 mg) a temperatura ambiente. Todos los ingredientes se pueden obtener de Spectrum Laboratory Products, Inc., Gardena, CA; Sigma, St. Louis, MO; y Aldrich, Milwaukee, WI. La mezcla anterior se agitó de manera vigorosa mediante el uso de un mezclador de alimento y después se diluyó hasta 150 ml con agua purificada.
En un experimento, ratas macho Sprague-Dawley (150-180 gramos; Charles River Lab, Boston, MA) se mantuvieron en jaulas con la parte superior con un filtro con el acceso libre al alimento y agua, y se alojaron en en una habitación de presión positiva con temperatura controlada fotoperiodo durante los estudios. Como un modelo animal de la enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn), colitis (desarrolló del colon provocado por inflamación) se indujo mediante instilación intracolónica de 25 mg de un reactivo hapteno, ácido 2,4-dinitrobenceno sulfónico (TCI, Japón), en 0,5 ml de 30% vol/vol de etanol. Se anestesió cada rata primero con metafano y después se inyectó DNBS/etanol en el colon, 8 cm proximal al ano, con una cánula de PE 50. Después se inyectaron cuidadosamente 2 ml de aire a través de la cánula para asegurar que la solución permanecía en el colon. Después la rata se mantuvo en una posición vertical durante 30 segundos y se devolvió a su jaula. Usando los mismos procedimientos, las ratas en el grupo de control de blanco recibieron 0,5 ml de etanol al 30%. Véase Hogaboam, et al., Eur. J. Pharmacol. (1996) 309: 261-269. La formulación y una solución de quercetina aglicón, en la que se añadió metilcelulosa (MC) hasta alcanzar una concentración final de 1%, se les proporcionó como alimento a las ratas por vía oral una una vez al día durante 7 días. Cada dosis diaria contenía 3,125 mg a 25 mg de quercetina aglicón por cada kg de peso corporal. El peso de cada rata se controló cada 24 horas. El día 7, se sacrificaron las ratas y se retiró su colon y se pesó. Antes de la retirada de cada colon, se registraron la presencia o ausencia de las adhesiones entre el colon y otros órganos tras la apertura de la cavidad abdominal. Después se calculó la relación de peso de colon a cuerpo para cada animal. En incremento neto en la relación del grupo de control de vehículo se usó como un valor base para comparación con los grupos tratados. Tanto la formulación 1 como quercetina aglicón inhibieron el crecimiento de colon a la dosificación de 25 mg/kg y no lo hizo a la dosificación de 3,125 mg/kg. Sin embargo, a 6,25 mg/kg y 12,5 mg/kg, la formulación 1 era mucho más eficaz que quercetina aglicón en la inhibición del crecimiento de colon.
En otro experimento, se preparó una suspensión bacteriana de 10 mg/ml suspendiendo, Mycobacterium tuberculosis H37Ra del suelo inactivado por calor en adyudante de Freund incompleto. Después se indujo artritis adyuvante (AA) en ratas hembra de Lewis mediante la inyección intracutánea en la base de la cola con 0,1 ml de la suspensión anterior. A las ratas se les administró por vía oral la formulación 1 o una solución de quercetina aglicón (1% MC) una vez al día durante 12 días a una dosis diaria de 25 mg/kg de quercetina aglicón, comenzando el día después de la inducción. Se controló el desarrollo de poliartritis diariamente mediante inspección macroscópica y asignación de un índice de artritis a cada animal, durante el período crítico 8desde el día 10 al 25 después de la inmunización). La intensidad de la poliartritis se puntuó de acuerdo con el siguiente esquema: (a) Grados para cada intervalo de de pata entre 0 y 3 basándose en eritema, inflamación, y deformación de las articulaciones, es decir, 0 para no eritema o inflamación,; 0,5 si es detectable la inflamación en al menos una articulación; 1 para inflamación suave y eritema; 2 para inflamación y eritema de tanto el tarso como el carpo; y 3 para anquilosis y deformidad ósea (b) Grados para otras partes del cuerpo: 0,5 para enrojecimiento y otro 0,5 para nudos en cada oreja; 1 para la inflamación en el tejido conectivo y en la nariz; y 1 para nudos o enroscamientos en la cola. Véase Schorlemmer et al., Drugs Exptl. Clin. Res. (1991) 17: 471-483. Comparado con las ratas tratadas con quercetina aglicón, las tratadas con la formulación 1 mostraron una mejora más significativa en los síntomas de artritis el día 18.
En todavía otro experimento, ratas hembra BD2F1 (C57BL/6 x DBA/2 F1) se obtuvieron primero de Charles River Lab. A las ratas se les suministró alimento y agua a voluntad. Como un modelo animal para cáncer, 50.000 células de leucemia p388 se inocularon por vía intraperitoneal en ratas BD2F1 hembra de 7 semanas de edad el día 0. Se administró por vía oral la formulación 1 o una solución de quercetina aglicón (1% MC) una vez al día durante 14 días a una dosis diaria de 12,5 mg/kg de quercetina aglicón. Todas las ratas en el grupo de control, pero no las de los grupos tratados, murieron aproximadamente el día 21 como resultado de ascitos. La actividad anticáncer se determine comparando el tiempo medio de supervivencia del grupo tratado con la del grupo de control. Véase Yoshimatsu et al., Cancer Res. (1997) 57: 3208-3213. Las ratas tratadas con la formulación 1 mostraron un tiempo de supervivencia medio sustancial más largo que las tratadas con quercetina aglicón.
La fosfodiesterasa-5 (PDE-5) es una enzima implicada en la función sexual. En un experimento adicional, se determinó la actividad de la PDE-5 de acuerdo con un procedimiento bien conocido con algunas modificaciones. Véase Thompson et al., Methods Enzymol. (1974) 38: 205-212. La actividad de la PDE-5 purificada se midió en una mezcla de reacción de pH 7,5 que contenía 8 \muM cGMP (64 \muCi/ml de [3H]-cGMP), 40 mM MOPS, 0,5 mM EGTA, 15 mM de acetato de magnesio, y 0,15 mg/ml de BSA en la presencia de la formulación 1, una solución de quercetina aglicón, y una solución de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX, un inhibidor general de la PDE-5) (1% MC) a diversas concentraciones que varían entre 1 \muM y 100 \muM. La reacción se realizó a 37ºC durante 60 minutos, y se terminó mediante calentamiento a 70ºC durante 2 min. El producto de reacción enzimática marcado [^{3}H]-GMP después se degrado en [3H]-guanosina y fosfato en la presencia de 0,1 unidades de nucleotidasa. Finalmente, la [^{3}H]-cGMP no degradada se absorbió en resina de intercambio aniónica. La [^{3}H]-Guanosina en el sobrenadante se contó para determinar la radiactividad en un contador de centelleo líquido. Se encontró que la formulación 1 inhibía las actividades de la PDE-5 de una manera dependiente de la dosis con un valor de CI_{50} mucho menor que los de quercetina aglicón y IBMX.
También se llevaron a cabo estudios en seres humanos para evaluar otras dos composiciones de esta invención, es decir las formulaciones 2 y 3. La formulación 2 se preparó como sigue. A 200-ml de agua purificada se añadieron: vitamina B1 (30 mg), vitamina B2 (85 mg), vitamina B3 (1 g), vitamina B6 (100 mg), vitamina B12 (120 \mug), vitamina C (1200 mg), vitamina E (1000 IU), cafeína (1000 mg), quercetina aglicón (1000 mg), y un extracto de té verde que contenía galato de epigalocatequina (120 mg), epicatequina (140 mg), galato de epicatequina (360 mg), epigalocatequina (360 mg), y poliferón E (120 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente mediante el uso de un mezclador de alimentos y después se diluyó hasta 1 l con agua purificada. La formulación 3 se preparó como sigue. A 200 md de agua purificada se añadieron: vitamina B1 (3,75 mg), vitamina B2 (4,25 mg), vitamina B3 (50 mg), vitamina B6 (5 mg), vitamina B12 (15 \mug), vitamina C (150 mg), vitamina E (7,5 IU) y cafeína (200 mg), quercetina aglicón (50 mg), y un extracto de té verde que contenía galato de epigalocatequina (30 mg), epicatequina (35 mg), galato de epicatequina (90 mg), epigalocatequina (90 mg), y poliferón E (30 mg) a temperatura ambiente. La mezcla anterior se agitó vigorosamente mediante el uso de un mezclador de alimentos. Después la mezcla se diluyó hasta 1 l con agua purificada y zumo de naranja de manera que la solución final contuviera 10% en peso de zumo de
naranja.
En un estudio, cuatro sujetos macho y cuatro sujetos hembra que padecían altos niveles de colesterol y alta presión sanguínea se trataron con la formulación 2. Cada uno de los sujetos bebió una botella de la formulación 2 (20 fl. oz., o 591 ml) diariamente durante 10 días. Después, la mitad del grupo (un sujeto macho y 3 sujetos hembra) continuó bebiendo 1 botella de la misma formulación diariamente durante otros 20 días. La otra mitad del grupo detuvo este régimen durante 5 días y después se inició la la bebida de 2 botellas de la misma formulación diaria durante 20 días. Se encontró que todos los sujetos habían mejorado la concentración y estado de ánimo Sus niveles de colesterol y presión sanguínea bajaron hasta el intervalo normal. Dos sujetos en cada uno de los dos medios grupos sintieron sed durante este estudio.
En otro estudio, dos sujetos macho y dos sujetos hembra bebieron dos botellas de 2 x 20 fl. oz. (591 ml) de la formulación 2 (591 ml. Cada botella) diariamente durante un mes. Se encontró que todos los sujetos tenían una mejora en el estado de ánimo y conducta sexual. Todos los sujetos experimentaron pérdidas de peso que variaban entre 10-25 libras (4,54-11,34 kg) (2-6% de peso corporal). Después de la terminación de este régimen, la mayoría de los sujetos tenía alteraciones del estado de ánimo.
En todavía otro estudio, un sujeto macho y tres sujetos hembra que padecen estreñimiento grave se trataron con la formulación 3. Cada uno bebió 1-3 x 591 ml. de botellas de la formulación 3 (591 ml. de cada botella) al día durante 1 semana. El estreñimiento se alivió en todos los sujetos.
En todavía otro estudio, un sujeto macho, que padecía la enfermedad de Crohn y tenía los síntomas de dolor de estómago y diarrea, también se trataron con la formulación 3. Los sujetos bebieron 2 x 591 ml. de botellas de la formulación 3 (591 ml. cada botella) al día durante 1 semana. Ambos síntomas se redujeron drásticamente y los efectos se mantuvieron durante al menos una semana después de la finalización del régimen.
Otras realizaciones
A partir de la descripción anterior, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las características esenciales de la presente invención, y sin salirse del ámbito de las reivindicaciones adjuntas se pueden realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarse a los diversos usos y condiciones. De este modo, otras realizaciones además de las descritas anteriormente para ejemplificar la invención, están también dentro del ámbito de las siguientes reivindicaciones.

Claims (7)

1. Una composición que comprende vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, cafeína, quercetina, galato de epigalocatequina, epicatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina, y poliferón E.
2. La composición de la reivindicación 1, que comprende además vitamina E.
3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, que comprende además CoQ-10, isoflavonas de soja, taurina, fibra de pectina de remolacha azucarera, o un extracto de ginko biloba.
4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición está en forma seca.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición es té, refrescos, zumo, leche, café, galletas, cereales, chocolates, o aperitivos en forma de barras.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que contiene galato de epigalocatequina, epicatequina, galato de epicatequina, epigalocatequina, y poliferón E como un extracto de té verde.
7. Uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para tratar enfermedad de Crohn, artritis, leucemia, disfunción sexual, o estreñimiento crónico; mejora de la concentración o estado de ánimo; o reducción de los niveles de colesterol o presión sanguínea.
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