JP2021505678A - コリンアルホスセラートを有効成分とする筋痙攣の治療、改善又は予防用の組成物及び方法 - Google Patents

コリンアルホスセラートを有効成分とする筋痙攣の治療、改善又は予防用の組成物及び方法 Download PDF

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Abstract

コリンアルホスセラートは、脳血管疾患及び脳代謝改善剤として用いられている薬物で、安全性が証明されており、腎臓及び肝臓に影響がなく、重篤な副作用が報告されていない薬物である。筋痙攣患者に投与した場合、疼痛強度や筋痙攣の回数を有意に減少させることができる。したがって、筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物及び筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物の有効成分として用いることができる。また、コリンアルホスセラートを投与することによる筋痙攣の治療方法に用いることができる。さらに、コリンアルホスセラートは筋痙攣の治療用医薬の調製のために用いることができる。

Description

本発明は、筋痙攣（ｍｕｓｃｌｅ ｃｒａｍｐｓ）の治療又は予防用の医薬組成物、筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物、筋痙攣の治療方法、及び筋痙攣の治療用医薬の調製のためのコリンアルホスセラートの新規用途に関する。
筋痙攣は、骨格筋の痙攣性疼痛を伴う突然の不随意筋収縮を言う。数秒から数分間持続する筋痙攣は１個の筋肉で発生するが、腓腹筋や足趾に最も頻発し、次に大腿筋と大腿後面の筋（ｈａｍｓｔｒｉｎｇ ｍｕｓｃｌｅ）で起こる。筋痙攣は次第に自然に解消し、ストレッチによって早く消える（Ｍｉｎｅｔｔｏ ２０１３）。
筋痙攣は、毎年健康な成人の３７％で発生し、夜間の下肢こむら返り（ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｌｅｇ ｃｒａｍｐｓ）は成人の６０％に現れる（Ａｌｌｅｎ２０１２）。妊娠中の女性の３０％も脚に筋痙攣を経験している（Ｈｅｎｓｌｅｙ ２００９）。
最も一般的な筋痙攣は、健康な成人において生理的刺激によって発生する生理的筋痙攣（ｐａｒａｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ ｍｕｓｃｌｅ ｃｒａｍｐｓ）である。健康な人に運動後に現れる運動関連筋痙攣（ｅｘｃｅｒｃｉｓｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｓｃｌｅ ｃｒａｍｐ；ＥＡＭＣ）、基礎疾患のない正常な人に現れる良性筋痙攣（ｂｅｎｉｇｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｒａｍｐ）、妊娠関連筋痙攣（ｐｒｅｇｎａｎｃｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｓｃｌｅ ｃｒａｍｐ）などがこのカテゴリに属する。この場合、特に検査する必要がない。他の基礎疾患がある筋痙攣は、正確な診断のために特別な検査が必要であり、明らかになった基礎疾患の原因治療によって筋痙攣の発生が抑えられる。
筋痙攣は、疼痛に関わらず不随意筋収縮を示す、発作（ｓｐａｓｍ）、間代性筋痙攣（ｍｙоｃｌоｎｕｓ）、むずむず脚症候群（ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）などとは区別する必要がある。
筋痙攣の非薬物治療に、筋痙攣が起きた筋肉のストレッチやマッサージなどがある。また、ストレッチ運動は筋痙攣を予防することに役立つ。
筋痙攣の薬物治療には、抗マラリア薬であるキニーネ（ｑｕｉｎｉｎｅ）が、米国ＦＤＡでは１９６９年以来のキニーネ関連死亡例（９３件）を含む血小板減少などの深刻な副作用（６６５件）により２００６年に筋痙攣治療剤としての使用が禁止されたが、それまで最も効果の目立つ治療剤として用いられた。
その他の薬物として、ベラパミル（Ｂａｌｔｏｄａｎｏ １９８８）、ジルチアゼム（Ｖｏｏｎ ２００１）、ガバペンチン、筋肉弛緩剤であるカリソプロドール（Ｓｔｅｒｎ１９６３）とオルフェナドリン（Ｐｏｐｋｉｎ１９７１）、ビタミンＥ（Ｃｈａｎ１９９８）、マグネシウムなどの治療効果が報告され、これらはキニーネに比べて副作用がはるかに少なく、治療剤としての可能性が示唆された（Ｇｕａｙ ２００８，Ｋａｔｚｂｅｒｇ ２０１０）。しかしながら、これらは、治療効果と副作用が限られているため、主治療薬として使用するには困難が多く、大規模な臨床試験では適用できないのが実情である。例外として、例えば、高血圧と不整脈患者でベラパミルの使用、てんかんや神経病症患者でガバペンチンの使用、透析関連筋痙攣（ｄｉａｌｙｓｉｓ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｒａｍｐｓ）でビタミンＥの使用など、他の疾病に関連する筋痙攣に使用されるいくつかの例外的なケースはあるが、それらは一般的な意味で１次治療薬にはなり得ない。
薬物療法に加えて、腓腹筋にリドカインやボツリヌストキシンなどを注射することによる筋痙攣治療効果を確認した（Ｐｒａｔｅｅｐａｖａｎｉｃｈ １９９９，Ｋｉｍ ２０１５，Ｐａｒｋ ２０１７）。夜間こむら返り（ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｃａｌｆ ｃｒａｍｐ）の患者において腓腹筋の筋膜のトリガーポイント（ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ ｔｒｉｇｇｅｒ ｐｏｉｎｔ；ＭＴｒＰｓ）に０．２５％リドカインを１〜２ｍｌ投与した場合、１）疼痛強度、２）１週間痙攣頻度、３）不眠強度指数（ｉｎｓｏｍｎｉａ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ：ＩＳＩ）は投与前と比較して、有意に減少した（Ｋｉｍ ２０１５）。
一方、神経伝達物質であるアセチルコリン（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）の前駆体であるコリン（ｃｈｏｌｉｎｅ）は、脳の代謝を改善させたり精神的な能力を増進させたりするのに非常に有用な栄養素の一つである。コリンにリン脂質成分が結合したコリンアルホスセラート（ｃｈｏｌｉｎｅ ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ；ａｌｐｈａ−ＧＰＣ）はレシチン（ｌｅｃｉｔｈｉｎ）の半合成誘導体であり、Ｌ−アルファグリセリルホスホリルコリン（Ｌ−ａｌｐｈａ ｇｌｙｃｅｒｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）と知られている。コリンアルホスセラートは脳で重要な神経伝達物質（ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ）の変換や合成を助ける。具体的には、コリンアルホスセラートは体内吸収後にコリンとグリセロリン酸とに分解され、血液脳関門（ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ；ＢＢＢ）を経て中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ；ＣＮＳ）を通過しながら、神経伝達物質であるアセチルコリンの生成に関与する。
したがって、コリンアルホスセラートの投与は、神経伝達物質の減少の症状を伴う疾患に治療効果があることが知られている。
現在、コリンアルホスセラートは、脳血管疾患や変性性脳疾患に伴う認知機能障害の治療剤として有用である。特にアルツハイマー病において、コリンエステラーゼ阻害剤であるドネペジルとコリンアルホスセラートの併用治療により、ドネペジルのみを使用するよりも行動および認知障害を効果的に低減できる。
多くの人々が筋痙攣に悩まされているにもかかわらず、現在、安全で効果的で経済的な筋痙攣治療薬がないのが実情である。そこで、本発明者らは、認知障害の治療に用いられてきた薬物であるコリンアルホスセラートは副作用がほとんどなく、短時間で筋痙攣を抑制させる効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
米国登録特許第４，４２４，９４６号 欧州登録特許第０，２０１，６２３号 米国公開特許第２００９−０１７６７４０号
Ｍｉｎｅｔｔｏ ＭＡ，Ｈｏｌｏｂａｒ Ａ，Ｂｏｔｔｅｒ Ａ，Ｆａｒｉｎａ Ｄ．Ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｃｒａｍｐｓ．２０１３ Ｅｘｅｒｃ Ｓｐｏｒｔ Ｓｃｉ Ｒｅｖ ２０１３：４１：３−１０． Ａｌｌｅｎ ＲＥ，Ｋｉｒｂｙ ＫＡ．Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｌｅｇ ｃｒａｍｐｓ．Ａｍ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ．２０１２：８６（４）：３５０−５． Ｈｅｎｓｌｅｙ ＪＧ．Ｌｅｇ ｃｒａｍｐｓ ａｎｄ ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｄｕｒｉｎｇ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ．Ｊ Ｍｉｄｗｉｆｅｒｙ Ｗｏｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈ．２００９：５４（３）：２１１−２１８． Ｂａｌｔｏｄａｎｏ Ｎ，Ｇａｌｌｏ ＢＶ Ｗｅｉｄｌｅｒ ＤＪ．Ｖｅｒａｐａｍｉｌ ｖｓ ｑｕｉｎｉｎｅ ｉｎ ｒｅｃｕｍｂｅｎｔ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｌｅｇ ｃｒａｍｐｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ．Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １９８８：１４８：１９６９−１９７０． Ｖｏｏｎ ＷＣ，Ｓｈｅｕ ＳＨ．Ｄｉｌｔｉａｚｅｍ ｆｏｒ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｌｅｇ ｃｒａｍｐｓ．Ａｇｅ Ａｇｅｉｎｇ ２００１：３０：９１−９２． Ｓｔｅｒｎ ＦＨ．Ｖａｌｕｅ ｏｆ ｃａｒｉｓｏｐｒｏｄｏｌ（Ｓｏｍａ） ｉｎ ｒｅｌｉｅｖｉｎｇ ｌｅｇ ｃｒａｍｐｓ．Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ １９６３：１１：１００８−１０１３． Ｐｏｐｋｉｎ ＲＪ．Ｏｒｐｈｅｎａｄｒｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ（Ｎｏｒｆｌｅｘ） ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ "ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ" ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｓｏｃ １９７１：１９：７６−７９． Ｃｈａｎ Ｐ，Ｈｕａｎｇ ＴＹ，Ｃｈｅｎ ＹＪ，Ｈｕａｎｇ ＷＰ，Ｌｉｕ ＹＣ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｅｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｌｅｇ ｃｒａｍｐｓ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９８：３８：１１５１−１１５４． Ｇｕａｙ ＤＲ．Ａｒｅ ｔｈｅｒｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｑｕｉｎｉｎｅ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｌｅｇ ｃｒａｍｐｓ・ Ｃｏｎｓｕｌｔ Ｐｈａｒｍ．２００８：２３（２）：１４１−５６． Ｋａｔｚｂｅｒｇ ＨＤ，Ｋｈａｎ ＡＨ，Ｓｏ ＹＴ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍｕｓｃｌｅ ｃｒａｍｐｓ（ａｎ ｅｖｉｄｅｎｃｅ−ｂａｓｅ ｒｅｖｉｅｗ）：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｔ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２０１０：７４（８）：６９１−６９６． Ｐｒａｔｅｅｐａｖａｎｉｃｈ Ｐ，Ｋｕｐｎｉｒａｔｔｓａｉｋｕｌ Ｖ，Ｃｈａｒｏｅｎｓａｋ Ｔ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｎｂｅｔｗｅｅｎ ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ ｔｒｉｇｇｅｒ ｐｏｉｎｔｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｃｎｅｍｉｕｓ ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｃａｌｆ ｃｒａｍｐｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ Ｔｈａｉ １９９９：８２：４５１−４５９． Ｋｉｍ ＤＨ，Ｙｏｏｎ ＤＭ，Ｙｏｏｎ ＫＢ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ ｔｒｉｇｇｅｒ ｐｏｉｎｔ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ ｏｄ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｃａｌｆ ｃｒａｍｐｓ．Ｊ Ａｍ Ｂｏａｒｄ Ｆａｍ Ｍｅｄ ２０１５：２８：２１−２７． Ｐａｒｋ ＳＪ，Ｙｏｏｎ ＫＢ，Ｙｏｏｎ ＤＫ，Ｋｉｍ ＳＨ．Ｂｏｔｕｌｎｕｍ ｔｏｘｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ｃａｌｆ ｃｒａｍｐｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｕｍｂａｒ ｓｐｉｎａｌ ｓｔｅｎｏｓｉｓ ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ ２０１７：９８（５）：９５７−９６３． Ｆａｒｒａｒ ＪＴ，Ｙｏｕｎｇ ＪＰ，ＬａＭｏｒｅａｕｘ Ｌ，Ｗｅｒｔｈ ＪＬ，Ｐｏｏｌｅ ＲＭ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｏｎ ａｎ １１−ｐｏｉｎｔ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｐａｉｎ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ．Ｐａｉｎ ９４（２）：１４９−１５８（２００１）。 Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ ＭＣ．Ｗｈａｔ ｉｓ ａ "ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｍｅａｎｉｎｇｆｕｌ" ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ・．Ｐａｉｎ９４（２）：１３１−１３２（２００１）。 Ｈａｗｋｅｒ ＧＡ，Ｍｉａｎ Ａ，Ｋｅｎｄｚｅｒｓｋａ Ｔ，Ｆｒｅｎｃｈ Ｍ．Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｐａｉｎ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ Ｒｅｓ．６３（Ｓ１１）：Ｓ２４０−Ｓ２５２（２０１１）。
本発明の目的は、副作用がほとんどなく、短時間で筋痙攣を治療又は予防できる、筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物を提供することに関する。
本発明の他の目的は、副作用がほとんどなく、短時間で筋痙攣を改善できる、筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物を提供することに関する。
本発明のさらに他の目的は、副作用がほとんどなく、短時間で筋痙攣を治療できる、筋痙攣の治療方法を提供することに関する。
本発明のさらに他の目的は、筋痙攣治療用の医薬の調製のためのコリンアルホスセラートの新規用途を提供することに関する。
本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物に関する。
前記医薬組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。
前記医薬組成物は、静脈内投与用又は経口投与用であり得る。
前記医薬組成物の１日当たりの投与量は、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇであり得る。
また、本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物に関する。
また、本発明は、筋痙攣患者に有効量のコリンアルホスセラートを投与することを含む、筋痙攣の治療方法に関する。
前記筋痙攣の治療方法において、前記投与は、静脈内投与又は経口投与であり得る。
前記筋痙攣の治療方法において、１日当たりの投与量は、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇであり得る。
また、本発明は、筋痙攣の治療用医薬の調製のための、コリンアルホスセラートの用途に関する。
前記医薬は、薬学的に許容される担体をさらに含むことができる。
前記医薬は、静脈内投与用又は経口投与用であり得る。
前記医薬の１日当たりの投与量は、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇであり得る。
コリンアルホスセラートは、脳血管疾患及び脳代謝改善剤として用いられている薬物で、安全性が証明されたており、腎臓と肝臓に影響がなく、重篤な副作用が報告されていない薬物である。筋痙攣患者に投与した場合、疼痛強度や筋痙攣の回数を有意に減少させることができる。したがって、筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物及び筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物の有効成分として用いることができる。また、コリンアルホスセラートを投与することによる筋痙攣の治療方法に用いることができる。さらに、コリンアルホスセラートは筋痙攣の治療用医薬の調製のために用いることができる。
本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物に関する。
また、本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、筋痙攣の改善又は予防用の健康機能性食品組成物に関する。
また、本発明は、筋痙攣患者に有効量のコリンアルホスセラートを投与することによる筋痙攣の治療方法に関する。
また、本発明は、筋痙攣の治療用医薬の調製のためのコリンアルホスセラートの用途に関する。
本発明の筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物はそれぞれの通常の方法によって静脈内投与又は経口投与用の製剤の形態に調製することができる。製剤は、医薬組成物の調製に通常用いられる薬学的に許容される担体を含むことができる。
担体としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、澱粉、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油など、様々な化合物或いは混合物を挙げることができる。
製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を使用することができる。
経口投与のための固形製剤は、コリンアルホスセラートを少なくとも一つの担体、例えば、澱粉、ホウ酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどと混合することによって調製することができる。また、単純な担体に加えて、ステアリン酸マグネシウムやタルクのような潤滑剤なども使用することができる。
懸濁液、内液（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、乳濁液、シロップといった、経口投与のための液状製剤には、通常使用する単純な希釈剤である水やリキッドパラフィンに加えて、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などの様々な賦形剤も含むことができる。
静脈内投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥製剤が含まれる。非水性溶液や懸濁液には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用エステルなどを使用することができる。
本発明の筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物の投与量は、患者の身体状態、体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路、及び投与期間によって異なるが、当業者によって適切に選択され得る。
所望の効果を達成するためには、１日当たりの投与量はコリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇであり得、好ましくは２〜２００ｍｇ／体重ｋｇであり得る。投与は、１日に１回、又は数回に分けて投与することもできる。また、投与は１〜４週以上定期的に投与することができる。最も好ましくは、経口投与用製剤の場合、１日に５〜２００ｍｇ／体重ｋｇを１回又は２〜３回に分けて投与し、静脈内投与用の製剤の場合、１日に２〜５０ｍｇ／体重ｋｇを１〜４週当たりに１〜３回投与することができる。ただし、本発明の範囲は投与量又は投与回数によって限定されるものではない。
本発明の筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどを含む哺乳動物に様々な経路で投与することができる。例えば、経口又は静脈内注射によって投与することができる。
また、本発明は、有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物に関する。
コリンアルホスセラートを健康機能性食品の有効成分として使用する場合、通常の方法によって他の食品又は食品成分と適宜併用することができる。有効成分の配合量は、改善又は予防などの各使用目的に応じて適宜決定することができる。
一般に、本発明の健康機能性食品には、コリンアルホスセラートが１５重量部以下、好ましくは１０重量部以下、より好ましくは５重量部以下の量で含有することができる。ただし、改善、予防、又は健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記量は前記範囲の以下であってもよい。また、コリンアルホスセラートは長期間の経口投与による安定性が証明されたものであるので、前記範囲以上の量で使用してもよい。
健康機能性食品の種類には特に限定されず、コリンアルホスセラートは、肉、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ、スナック、菓子、ピザ、インスタントやその他麺類、チューインガム、アイスクリームを含む酪農製品、スープ、飲料、茶、ドリンク剤、アルコール飲料、ビタミン複合剤など、通常の意味でのいずれの食品に含有されることができる。
健康機能性食品が飲料の形態である場合、通常の飲料と同様に、様々な香味剤又は天然炭水化物などを追加成分として含有することができる。上述した天然炭水化物は、ブドウ糖、果糖のような単糖、マルトース、スクロースのような二糖、デキストリン、シクロデキストリンのような多糖、キシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールなどであり得る。甘味剤としてはタウマチン、ステビア抽出物のような天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味剤などを使用することができる。天然炭水化物の含有量は飲料１００ｍＬ当たりに約０．０１〜０．０４ｇであり得、特に約０．０２〜０．０３ｇであり得る。
また、コリンアルホスセラートを有効成分として含有する筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物には、各種栄養素、ビタミン類、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有することができる。その他にも、天然果汁、果汁飲料、野菜飲料の製造のための果肉も含んでもよい。このような成分は単独又は組み合わせて使用することができる。このような添加剤の含有量は特に限定されないが、通常、本発明の組成物１００重量部に対して０．０１〜０．１重量部の範囲で選択される。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明の範囲がそれによって限定されないということは、当業界における通常の知識を有する者に明らかであろう。
１．患者の特性及び分類
患者は、３ケ月間、運動によらずに安定時に筋痙攣を経験した患者を対象として選択した。患者には、筋痙攣の特徴（発生部位、発生時刻、発生頻度、痛みの強度）、筋痙攣誘発要因、筋痙攣と連関性のある疾病の保有の有無、筋痙攣と薬物服用との連関性、筋痙攣治療剤の服用などを報告するように求めた。
“トリガーポイント注射群（対照群）”の患者の特徴は表１に示し、“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”の患者の特性は表２に示し、“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”の患者の特性は表３に示す。
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総患者数は１９３人であり、男性８６人、女性１０７人であった。平均年齢は６３．５歳であり、筋痙攣を持つ平均期間は２．１４年であった。
“トリガーポイント注射群（対照群）”の総患者数は６１人であり、男性が２５人、女性が３６人であった。平均年齢は６４．６±１１．１歳で、筋痙攣を持つ平均期間は２．１６±１．６０年であった。筋痙攣は、５３人が脛で、５人は手で、２人は脛及び手で、そして１人は大腿で発生した。
“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”の総患者数は６８人であり、、男性が３１人、女性が３７人であった。平均年齢は６３．３±９．８９歳で、筋痙攣を持つ平均期間は２．１６±１．４８年であった。筋痙攣の発生部位は、６２人が脛で、２人は手で、２人は手及び足で発生し、上肢と大腿で１人ずつ発生した。
“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”の総患者数は６４人であり、男子が３０人、女子が３４人であった。平均年齢は６２．６±１０．７歳で、筋痙攣を持つ平均期間は２．０９±１．２７年であった。筋痙攣の発生部位は、４１人が脛で、８人は手及び足で、６人は手で、３人は足で、２人は脛及び手で発生した。そして、顔、腰、大腿と上肢でそれぞれ１人ずつ発生した。
２．実験群別処置方法
“トリガーポイント注射群（対照群）”の患者には、０．５％リドカイン５ｍｌを１週間に１回トリガーポイント（４〜５箇所）に注射した。
“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”の患者には、コリンアルホスセラート（１ｇ／４ｍｌ）を生理食塩水１００ｍｌに混合して、１週間に２回ゆっくりと静脈内注射した。
“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”の患者には、コリンアルホスセラート（４００ｍｇ／カプセル）を１日に３回服用してもらった。
３．実験方法
試験期間は１ヵ月とし、前半の２週間をＴ１に、後半の２週間をＴ２に区別し、また、１週間の疼痛強度及び痙攣の頻度を測定した。疼痛強度の区分基準は、疼痛なし＝０に、疼痛の程度が最も弱い＝１に、疼痛の程度が最も激しい＝１０に決める１１点のＰＩ−ＮＲＳ（ｐａｉｎ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ）を用いて評価した。疼痛強度が２ポイント減少した時に臨床的に有意な差があるとみなされた（Ｆａｒｒａｒ ２００１，Ｒｏｗｂｏｔｈａｍ ２００１，Ｈａｗｋｅｒ ２０１１）。疼痛強度は最初の訪問時に測定し、最初の薬物投与後２週目（Ｔ１）、そして４週目（Ｔ２）の疼痛強度と比較した。
筋痙攣の頻度は、最初の薬物投与前の１週間における筋痙攣の頻度と、最初の薬物投与後２週目及び４週目に訪問した時、その前の１週間における筋痙攣の頻度とを比較した。
統計分析は、ＳＡＳＳ ｐａｃｋａｇｅ ｖｅｒ．２３を利用し、対応のあるｔ検定で有意性を検証した。
４．実験結果
“トリガーポイント注射群（対照群）”と“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”及び“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”の筋痙攣に対する治療効果を表４に示す。
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疼痛強度は、“トリガーポイント注射群（対照群）”において薬物投与前の５．３４ポイントから最初の薬物投与２週後（Ｔ１）に３．７４ポイントへと、最初の薬物投与４週後（Ｔ２）に２．１１ポイントへと有意に減少した。“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”は、薬物投与前の６．５０ポイントからＴ１で２．５６ポイントへと、Ｔ２では１．３２ポイントへと有意に減少した。“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”は、薬物投与前の６．３１ポイントからＴ１では３．９４ポイントへと、Ｔ２では１．８８ポイントへと有意に減少した。
Ｔ１及びＴ２の両方において“トリガーポイント注射群（対照群）”と比較して“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”は疼痛強度が有意に減少した。
１週間の筋痙攣の頻度は、“トリガーポイント注射群（対照群）”において薬物投与前の２．８４回からＴ１では２．００回へと、Ｔ２では１．４３回へと有意に減少した。“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”は、薬物投与前の４．９１回からＴ１では１．５６回へと、Ｔ２では０．８８回へと有意に減少した。“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”は、薬物投与前の５．２５回からＴ１では２．６７回へと、Ｔ２では１．０５回へと有意に減少した。
Ｔ１において“トリガーポイント注射群（対照群）”に対して“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”は、１週間の筋痙攣の頻度が有意に減少した。Ｔ１において“トリガーポイント注射群（対照群）”に対して“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”は１週間の筋痙攣の頻度が有意に増加した。
また、Ｔ２において“トリガーポイント注射群（対照群）”と比較して“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”及び“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”は、筋痙攣の頻度が有意に減少した。
Ｔ１において“トリガーポイント注射群（対照群）”に比べて“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”の１週間の筋痙攣の頻度が比較的高かったのは、“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”が、薬物投与前の筋痙攣の頻度がはるかに高い患者であったためである。Ｔ２では、このような患者対象の差異にもかかわらず、“トリガーポイント注射群（対照群）”に比べて１週間の筋痙攣の頻度が有意に減少した。
“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”及び“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”は、筋痙攣の疼痛強度も筋痙攣の頻度ともに有意に減少させたところ、薬物投与の翌日には筋痙攣が消えたという報告もあった。また、筋痙攣の部位に直接注射するよりは静脈内注射をする方が、患者の順応度が高かった。
“コリンアルホスセラート静脈内投与群（実施例１）”及び“コリンアルホスセラート経口投与群（実施例２）”において処置後の副作用は見られず、コリンアルホスセラートは腎臓及び肝臓に対する影響がないので、腎臓及び肝臓機能に問題がある人に筋痙攣の治療薬として使用可能なものと考えられる。
次に本発明のコリンアルホスセラートを有効成分として含有する筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物、又は筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物の調製例を説明するが、これらの例は本発明を限定するためのものではなく、具体的に説明するためのものである。
調製例１：錠剤の調製
コリンアルホスセラート １０ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常の錠剤の調製方法に従って打錠して錠剤を調製した。
調製例２：カプセル剤の調製
コリンアルホスセラート １０ｍｇ
結晶性セルロース ３ｍｇ
ラクトース １４．８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．２ｍｇ
上記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の調製方法に従ってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
調製例３：注射剤の調製
コリンアルホスセラート １０ｍｇ
マンニトール １８０ｍｇ
注射用滅菌蒸留水 ２９７４ｍｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ ２６ｍｇ
注射剤は、通常の注射剤の調製方法によって１アンプル当たりに上記の組成で調製した。
調製例４：液剤の調製
コリンアルホスセラート ２０ｍｇ
高果糖コーンシロップ １０ｇ
マンニトール ５ｇ
精製水 適量
通常の液剤の調製方法に従って精製水にそれぞれの成分を加えて溶解させた。レモン香料を適量加え、全体を精製水で１００ｍｌに調整した後に褐色ビンに充填し、滅菌した。
調製例５：固形健康機能性食品の調製
コリンアルホスセラート １００ｍｇ
ビタミン混合物 適量
ビタミンＡアセテート ７０μｇ
ビタミンＥ １．０ｍｇ
ビタミンＢ１ ０．１３ｍｇ
ビタミンＢ２ ０．１５ｍｇ
ビタミンＢ６ ０．５ｍｇ
ビタミンＢ１２ ０．２μｇ
ビタミンＣ １０ｍｇ
ビオチン １０μｇ
ニコチン酸アミド １．７ｍｇ
葉酸 ５０μｇ
パントテン酸カルシウム ０．５ｍｇ
無機質混合物 適量
硫酸第一鉄 １．７５ｍｇ
酸化亜鉛 ０．８２ｍｇ
炭酸マグネシウム ２５．３ｍｇ
第１リン酸カリウム １５ｍｇ
第２リン酸カルシウム ５５ｍｇ
クエン酸カリウム ９０ｍｇ
炭酸カルシウム １００ｍｇ
塩化マグネシウム ２４．８ｍｇ
上記のビタミン及びミネラルの混合物の配合比は、健康機能性食品に比較的適した特定の例であるが、その配合比を任意に変更しても構わない。健康機能性食品組成物は、通常の方法によって上記の成分を混合した後、顆粒にして調製した。
調製例６：飲料型健康機能性食品の調製
コリンアルホスセラート １００ｍｇ
クエン酸 １，０００ｍｇ
オリゴ糖 １００ｇ
プラム濃縮物 ２ｇ
タウリン １ｇ
精製水を加えて 全体９００ｍＬ
通常の飲料の製造方法に従って、上記の成分を混合した後、約１時間８５℃で撹拌加熱した。本発明の健康機能性飲料の製造に使用するため、得られた溶液をろ過して２Ｌ滅菌容器に入れて密封滅菌した後に冷蔵保管した。上記の組成は、嗜好飲料に比較的適した特定の例であるが、需要層、需要国、使用用途などの地域的、民族的嗜好度によってその配合比率を任意に変形実施してもよい。
コリンアルホスセラートは、筋痙攣患者に投与する場合、疼痛強度及び筋痙攣の回数をともに有意に減少させることができるので、筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物及び筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物の有効成分として用いることができる。また、コリンアルホスセラートを投与することによる筋痙攣の治療方法に用いることができる。さらに、コリンアルホスセラートは、筋痙攣の治療用医薬の調製のために用いることができる。

Claims (12)

  1. 有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物。
  2. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物。
  3. 静脈内投与用又は経口投与用である、請求項２に記載の筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物。
  4. 前記医薬組成物の１日当たりの投与量が、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇである、請求項１に記載の筋痙攣の治療又は予防用の医薬組成物。
  5. 有効成分としてコリンアルホスセラートを含有する、筋痙攣の改善用の健康機能性食品組成物。
  6. 筋痙攣患者に有効量のコリンアルホスセラートを投与することを含む、筋痙攣の治療方法。
  7. 前記投与は、静脈内投与又は経口投与である、請求項６に記載の筋痙攣の治療方法。
  8. １日当たりの投与量が、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇである、請求項６に記載の筋痙攣の治療方法。
  9. 筋痙攣の治療用医薬の調製のための、コリンアルホスセラートの用途。
  10. 前記医薬は、薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項９に記載の用途。
  11. 前記医薬は、静脈内投与用又は経口投与用である、請求項９に記載の用途。
  12. 前記医薬の１日当たりの投与量が、コリンアルホスセラートの量に換算して１〜４００ｍｇ／体重ｋｇである、請求項９に記載の用途。
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