TW201340888A - 內服用液劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種含有維生素B1衍生物或其鹽(例如呋喃硫胺(Fursultiamine)或其鹽)及維生素B2類的安定化之內服用液劑。於含有維生素B1衍生物或其鹽(例如呋喃硫胺或其鹽)及維生素B2類之內服用液劑中，可經由另調配沒食子酸或其鹽或其酯而提昇安定性。

Description

內服用液劑
本專利申請對於日本專利申請第2012-53463號主張優先權，經由參照此，將其內容全體編入本說明書中。
本發明係有關一種安定性優異之內服用液劑，更詳而言之，係有關一種含有維生素B1衍生物或其鹽(例如呋喃硫胺或其鹽)、維生素B2類及沒食子酸或其鹽或其酯之安定性優異之內服用液劑。
已知維生素B1類(維生素B1或其鹽或其衍生物)及維生素B2類之各種藥效，在醫藥品、食品等中廣泛地使用。惟，維生素B1係有只限於從消化道吸收而會被硫胺分解酶(aneurinase)等維生素B1分解酶所分解之缺點。為了克服該缺點，至今開發出各種維生素B1衍生物。又，呋喃硫胺雖為屬於維生素B1衍生物之化合物，惟，與維生素B1比較，從腸道之吸收性佳，其使用較佳。
又，該等維生素B1類在內服用液劑中係有安定性之問題，至今進行各種安定化之測試。例如於專利文獻1中揭 示：於含有維生素B1、維生素B12及生藥之液劑中，藉由將維生素類以疏水性蠟進行基材化而改善維生素類之安定性。於專利文獻2中揭示：於含有維生素B1之液劑中，經由調配丙胺酸、賴胺酸及脯胺酸而改善維生素B1之安定性。於專利文獻3中揭示：於含有維生素B1之液劑中，經由同時調配可成為氯化物離子之化合物而改善維生素B1之安定性。於專利文獻4中揭示：於含有維生素B1及維生素B12之液劑中，經由添加糖醇使pH值調整為3.5至4.5而改善維生素類之安定性。惟，關於同時含有維生素B1衍生物及維生素B2之內服用液劑之安定性則無任何報告。
[先行技術文獻] [專利文獻】
[專利文獻1]日本特開2005-097295號公報
[專利文獻2]日本特開平11-035467號公報
[專利文獻3]日本特開平10-067659號公報
[專利文獻4]日本特開平07-112933號公報
本發明人等對於含有維生素B1衍生物或其鹽(例如呋喃硫胺或其鹽)及維生素B2類作為有效成分之內服用液劑進行深入研究之結果，初次發現於同時調配有該等有效成分時，安定性(例如有效成分之光安定性、熱安定性、外觀 安定性等)會降低。
本發明之目的為提供一種含有安定性(例如有效成分之光安定性、熱安定性、外觀安定性等)優異之維生素B1衍生物或其鹽及維生素B2類之內服用液劑。
本發明人等為了解決上述課題，進行深入研究之結果發現於含有維生素B1衍生物及維生素B2類之內服用液劑中，經由調配沒食子酸或其酯或其鹽，可防止安定性(例如有效成分之光安定性、外觀安定性等)的降低，因而完成本發明。
亦即，本發明係包含以下者。
[1]一種內服用液劑，其含有維生素B1衍生物或其鹽、維生素B2類及沒食子酸或其鹽或其酯。
[2]如上述[1]所述之內服用液劑，其中，該液劑進一步含有維生素B6類。
[3]如上述[1]或[2]所述之內服用液劑，其中，維生素B1衍生物或其鹽為呋喃硫胺或其鹽。
[4]如上述[3]所述之內服用液劑，其中，呋喃硫胺或其鹽為呋喃硫胺鹽酸鹽。
[5]如上述[1]至[4]中任一項所述之內服用液劑，其中，維生素B2類為核黃素或其酯或其鹽。
[6]如上述[5]所述之內服用液劑，其中，維生素B2類為核 黃素磷酸酯鈉。
[7]如上述[2]所述之內服用液劑，其中，維生素B6類為吡哆醇鹽酸鹽。
[8]如上述[1]至[7]中任一項所述之內服用液劑，其中，沒食子酸或其鹽或其酯為沒食子酸丙酯。
[9]如上述[1]至[8]中任一項所述之內服用液劑，其中，相對於維生素B1衍生物或其鹽每1mg至少調配沒食子酸或其鹽或其酯約0.01mg。
[10]如上述[1]至[9]中任一項所述之內服用液劑，其中，相對於維生素B2類每1mg至少調配沒食子酸或其鹽或其酯約0.02mg。
[11]一種包含維生素B1衍生物及維生素B2類之內服用液劑之安定化方法，其特徵為調配沒食子酸或其鹽或其酯。
根據本發明而提供一種內服用液劑，其係於含有維生素B1衍生物或其鹽(例如呋喃硫胺或其鹽)及維生素B2類之內服用液劑中，經由進一步調配沒食子酸或其酯或其鹽，可使安定性(例如有效成分之光安定性、熱安定性、外觀安定性等)優異者。
第1圖表示試驗例1之呋喃硫胺鹽酸鹽及硫胺硝酸鹽之殘存率。
第2圖表示試驗例1之核黃素磷酸酯鈉之殘存率。
第3圖表示試驗例1之吡哆醇鹽酸鹽之殘存率。
於本發明中使用之維生素B1衍生物為在體內轉換為維生素B1，進一步轉換為活性型維生素B1(輔羧酶)之化合物。其具體例可列舉例如硫胺二硫化物、地賽硫胺(Dicethiamin)、呋喃硫胺(Fursultiamine)、奧托硫胺(Octothiamine)、賽克硫胺(Cycotiamine)、雙硫丁異胺(Bisibuthiamine)、二硫苯甲醯硫胺(Bisbentiamine)、丙舒硫胺(Prosultiamine)、苯磷硫胺(Benfotiamine)、蒜硫胺素(Allithiamine)、雙丁醯硫胺(Bisbutythiamine)、二硫化磷酸硫胺(Thiamine monophosphate disulfide)、O,S-二苯醯基硫胺、硫胺萘-1,5-二磺酸鹽等，較好為硫胺二硫化物、地賽硫胺、呋喃硫胺、奧托硫胺、賽克硫胺、雙硫丁異胺、二硫苯甲醯硫胺、丙舒硫胺、苯磷硫胺等，更好為呋喃硫胺。
作為本發明使用之維生素B1衍生物之鹽可列舉例如維生素B1衍生物與無機酸(例如鹽酸、磷酸、碳酸、硫酸、硝酸等)之鹽、維生素B1衍生物與有機酸(例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、乳酸、乙酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸等)之鹽等，可列舉如：雙硫胺硝酸鹽、地賽硫胺鹽酸鹽、呋喃硫胺鹽酸鹽等，更好為呋喃硫胺鹽酸鹽。
本發明中，維生素B1衍生物或其鹽之調配量相對於液劑全體約為0.00005至0.5w/v%，較好約為0.0002至0.25w/v%，更好約為0.0005至0.05w/v%，最好約為0.001至0.03w/v%。
本發明中使用之維生素B2類可列舉例如核黃素、核黃素衍生物(例如核黃素磷酸酯、核黃素乙酸酯、核黃素丁酸酯等核黃素酯，黄素腺嘌呤二核苷酸鈉等)及該等之鹽(例如核黃素磷酸酯鈉等)等，較好為黄素腺嘌呤二核苷酸鈉、核黃素、核黃素磷酸酯鈉、丁酸核黃素，更好為核黃素、核黃素磷酸酯鈉。維生素B2類之調配量相對於液劑全體約為0.00005至0.6w/v%，較好約為0.0001至0.3w/v%，更好約為0.0005至0.15w/v%，最好約為0.001至0.08w/v%。
本發明中使用之維生素B6類可列舉例如吡哆醇、吡哆胺、吡哆醛、該等之衍生物(例如吡哆醛磷酸、吡哆胺磷酸等)及該等之鹽(例如吡哆醇鹽酸鹽等)等，較好為吡哆醇鹽酸鹽、吡哆醛磷酸，更好為吡哆醇鹽酸鹽。維生素B6類之調配量相對於液劑全體約為0.00005至0.6w/v%，較好約為0.0001至0.15w/v%，更好約為0.0005至0.06w/v%，最好約為0.002至0.05w/v%。
本發明中使用之沒食子酸可為鹽或酯之形態。該沒食 子酸之鹽可列舉如沒食子酸之鹼金屬鹽(例如沒食子酸鈉等)。該沒食子酸酯可列舉例如沒食子酸烷基酯(例如沒食子酸丙酯、沒食子酸丁酯、沒食子酸戊酯、沒食子酸辛酯等沒食子酸C1-8烷基酯等)等，又，較好為沒食子酸丙酯。沒食子酸或其鹽或其酯之調配量相對於液劑全體約為0.00005至0.5w/v%，較好約為0.0002至0.25w/v%，更好約為0.0005至0.05w/v%，最好約為0.001至0.025w/v%。
該等有效成分之調配比(重量比)並無特別限制，較好者係相對於維生素B1衍生物(例如呋喃硫胺)或其鹽每1mg，沒食子酸或其鹽或其酯以至少約為0.01mg，較好至少約為0.05mg，更好至少約為0.1mg之比例調配。又，相對於維生素B1衍生物之沒食子酸的調配量之上限雖無特別限制，由於以一定量以上之沒食子酸會看不到安定化效果的改善，所以可作成至可獲得所期待之安定性效果之調配量。例如相對於維生素B1衍生物或其鹽每1mg，沒食子酸或其鹽或其酯可作成至20mg，較好至10mg，更好至5mg。因此，相對於維生素B1衍生物或其鹽每1mg，沒食子酸或其鹽或其酯係可以例如約0.01至20mg之比例，較好約0.05至10mg之比例，更好約0.1至5mg之比例調配。
又，相對於維生素B2類每1mg，沒食子酸或其鹽或其酯宜以至少約0.02mg，較好至少約0.1mg，更好至少約0.2mg之比例調配。又，相對於維生素B2類，沒食子酸之 調配量之上限雖無特別限制，由於以一定量以上之沒食子酸會看不到安定化效果之改善，所以可作成至可獲得所期待之安定性效果之調配量。例如相對於維生素B2類每1mg，沒食子酸或其鹽或其酯可作成至40mg，較好至30mg，最好至3mg。因此，相對於維生素B2類每1mg，沒食子酸或其鹽或其酯可以例如約0.02至40mg之比，較好約0.1至30mg之比，更好約0.2至3mg之比例調配。
本發明之內服用液劑另可含有一種或一種以上於醫藥品、醫藥部外品、食品等之製造中使用之其他的有效成分，例如上述以外之維生素類及胺基酸類等。
維生素類可列舉例如維生素A類(例如視黃醇(Retinol)、視黃酸、視黃醛、乙酸視黃醇、棕櫚酸視黃醇、維生素A油、肝油、強肝油等)、維生素B12類(例如鈷胺素、氰基鈷胺素、甲基鈷胺素、腺苷鈷胺素、羥鈷胺素、鹽酸羥鈷胺素、乙酸羥鈷胺素等)、維生素C類(例如抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鎂、抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣、乙酸生育酚抗壞血酸酯等)、維生素D類(例如麥角鈣化固醇、膽鈣化固醇等)、維生素E類(例如琥珀酸d-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚鈣、乙酸d-α-生育酚、乙酸dl-α-生育酚、d-α-生育酚、dl-α-生育酚等)、菸鹼酸類(例如菸鹼酸、菸鹼醯胺等)、維生素K類(例如植物甲萘醌、甲萘醌、甲基萘醌等)及其他之維生素類(例如泛酸、生物素、葉酸等)等。
胺基酸類可列舉例如天冬胺酸(例如、L-天冬胺酸、L-天冬胺酸鉀、L-天冬胺酸鈉、L-天冬胺酸鎂、天冬胺酸鉀/鎂之等量混合物等)、麩胺酸(例如L-麩胺酸等)、精胺酸(例如鹽酸精胺酸等)、色胺酸、賴胺酸(例如鹽酸賴胺酸等)、甘胺酸、白胺酸(例如L-白胺酸等)、異白胺酸(例如L-異白胺酸等)、蘇胺酸(例如L-蘇胺酸等)、半胱胺酸(例如L-半胱胺酸、L-鹽酸半胱胺酸等)、纈胺酸(例如L-纈胺酸等)、組胺酸(例如L-組胺酸鹽酸鹽等)、蛋胺酸(例如DL-蛋胺酸等)等。
其他之有效成分可列舉例如牛磺酸(胺基乙磺酸)、熊去氧膽酸、氯化肉鹼(Carnitine chloride)、乳清酸、乳清酸膽鹼、γ-穀醇(γ-Oryzanol)、檸檬酸鈣、甘油酸鈣、葡糖酸鈣、二氯乙酸二異丙胺、碳酸鈣、沈降碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、檸檬酸鐵銨、富馬酸亞鐵、葡糖醛酸內酯、葡糖醛酸、葡糖醛醯胺、咖啡因、無水咖啡因、硫酸軟骨素鈉、肌醇、甘草酸、甘草酸鈉、葡糖酸鈉、酒石酸氫膽生鹼、碳酸鎂、硫辛酸、硫辛醯胺、去氫膽酸、泛雙硫醇(Pantethine)、卵黃卵磷脂、芸香苷、生藥(例如阿仙藥(gambir)、茴香、刺五加、黃精、加工大蒜、瓜拿納、甘草、枸杞子、桂皮、紅參、番紅花、山楂子、山藥、芍藥、砂仁、生薑、女貞子、西洋山楂、大棗、丁香、陳皮、當歸、菟絲子、杜仲、肉蓯蓉、人蔘、大蒜、茯苓、巴西榥榥木(Muira Puama)、雲木香、益智仁、薏仁、龍眼肉、鹿茸、海馬、肉蓯蓉、巴戟天、黄耆、蒼朮、蜂王漿等) 等。
本發明之內服用液劑除了上述成分之外，亦可調配一種或一種以上一般內服用液劑中可調配之成分，例如甜味劑、調味劑、防腐劑、保存劑、賦香劑、芳香劑、清涼劑、界面活性劑、可溶劑、乳化劑、溶劑、pH調節劑、緩衝劑、懸濁劑、黏稠劑、著色劑、安定劑、助溶劑、苦味掩蔽劑等。
調味劑可列舉例如檸檬酸或其水合物、檸檬酸鈉、蘋果酸(例如DL-蘋果酸)等酸味劑及果汁等。
防腐劑或保存劑可列舉例如苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸鈉及對羥基苯甲酸酯類(例如對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯等)等。
賦香劑、芳香劑或清涼劑可列舉例如橘子油、薄荷醇、香草醛及其衍生物(例如乙基香草醛等)及各種香料(例如草莓風味、櫻桃風味、橘子風味、蘋果風味、檸檬風味、葡萄風味、咖啡風味、紅茶風味、苦味風味、藥草薄荷風味、巧克力風味、藥酒風味等)等。
界面活性劑可列舉例如蔗糖脂肪酸酯、丙二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)乙二醇(泊洛沙姆188(Poloxamer 188))、聚氧乙烯硬化萞麻油類(例如聚氧乙烯硬化萞麻油60等)、聚山梨酸酯20及聚山梨酸酯80等。
可溶劑可列舉例如精製大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、大豆油、中鏈脂肪酸甘油三酸酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、液熊石蠟、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化萞麻油類及聚山梨酸酯80等。
乳化劑可列舉例如蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化萞麻油類、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、精製大豆卵磷脂、大豆卵磷脂、中鏈脂肪酸甘油三酸酯及液態石蠟等。
溶劑除了精製水之外可列舉例如乙醇、丙二醇、橄欖油、胡麻油、萞麻油、大豆油及液態石蠟等。
pH調節劑或緩衝劑可列舉例如磷酸、乳酸、乙酸、碳酸及該等之鹽、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀及碳酸氫鈉等。
懸濁劑或黏稠劑可列舉例如阿拉伯樹膠、結晶纖維素、矽酸鎂鋁(Veegum)、黃原膠、明膠、羥丙基甲基纖維素(Metolose)及其鹽、羧甲基纖維素及其鹽等。
著色劑可列舉例如焦糖、β-胡蘿蔔素及各種食用色素(例如食用黄色1號、食用紅色2號等)等。
安定劑可列舉例如丙三醇、乙二胺四乙酸之鹽、氯化鈉及焦亞硫酸之鹽等。
助溶劑可列舉例如丙二醇、環糊精或精胺酸等。
苦味掩蔽劑可列舉例如磷脂醯(phosphatidyl)類(BMI-60；花王)等。
甜味劑可列舉糖類(例如葡萄糖、半乳糖、果糖、蔗糖(白糖)、乳糖、麥芽糖、高果糖漿、液糖、轉化型液糖、海藻糖等)、多糖類(例如寡糖、澱粉等)、糖醇類(例如赤蘚醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、還原麥芽糖糖漿、粉末還原麥芽糖糖漿等)、高甜味度甜味料(例如乙醯磺胺酸鉀(Acesulfame potassium)等)及非糖質甜味料(例如三氯蔗糖(Sucralose)、甜菊萃取物、糖精、阿斯巴甜(aspartame)等)等，可調配1種或2種以上選自該等中之甜味劑。
於本發明中，內服用液劑之pH值從味道及安定性之觀點而言，較好pH值約在1.0至6.5之範圍，更好pH值約在2.0至4.5之範圍，最好pH值約在2.5至3.5之範圍。
本發明之內服用液劑可根據本身公知之方法調製，例如雖無特別限制，可為將各成分與精製水等溶劑之一部分混合溶解，再加入剩餘之溶劑而調整液量。又，必要時可以一般內服用液劑之調製法為基準，一邊將精製水等溶劑加溫，一邊在填充於容器時進行頂空之氮氣置換，實施過濾或滅菌處理。
[實施例]
以下，於實施例、試驗例及製造例，對本發明作更詳細之說明，惟，本發明不只限於該等例。
實施例1至2及比較例1至6
根據下述之方法調製表1所示配方之液劑。
將呋喃硫胺鹽酸鹽(以下，亦稱為TTFD)(57.6mg)、硫胺硝酸鹽(67.8mg)、核黃素磷酸酯鈉(51.8mg)、吡哆醇鹽酸鹽(200mg)及沒食子酸丙酯(100mg)各溶解於精製水，獲得200mL之濃縮液。
對應各配方之成分，量取各濃縮液20mL，加入精製水至約180mL，接著，以HCl調整為目標pH3，另加入精製水，作成200mL。將該溶液每次100mL填充於褐色玻璃瓶中，蓋上蓋子，獲得內服用液劑。
試驗例1：成分安定性試驗
將實施例1至2及比較例1至6之內服用液劑在10萬lux下保存12小時。用高速液體層析儀測定保存後之呋喃硫胺鹽酸鹽、硫胺硝酸鹽、核黃素磷酸酯鈉及吡哆醇鹽酸鹽之殘存率。將結果呈示於表2及第1圖至第3圖。圖中，VB2為核黃素磷酸酯鈉，VB6為吡哆醇鹽酸鹽，沒食子酸pro為沒食子酸丙酯。
結果：
結果及考察： (1)TTFD及硫胺硝酸鹽(維生素B1)之安定性
呋喃硫胺鹽酸鹽於單品為安定(比較例1：殘存率=99.8%)，惟，於同時調配核黃素磷酸酯鈉(維生素B2)之液劑(比較例2：殘存率=23.6%)及另同時調配吡哆醇鹽酸鹽(維生素B6)之液劑(比較例3：殘存率=57.5%)，安定性大幅度降低。但是，於比較例2經由另調配沒食子酸丙酯，顯著地改善呋喃硫胺鹽酸鹽之安定性(實施例1：殘存率=81.4%)。同樣的，於比較例3另調配沒食子酸丙酯時，亦顯著地改善呋喃硫胺鹽酸鹽之安定性(實施例2：殘存率=91.6%)。
另一方面，硫胺硝酸鹽於單品(比較例4：殘存率=99.1%)、於同時調配核黃素磷酸酯鈉及吡哆醇鹽酸鹽之液劑(比較例5：殘存率=95.4%)、另同時調配沒食子酸丙酯之液劑(比較例6：殘存率=94.5%)，並未看到安定性有多大的差別。
(2)核黃素磷酸酯鈉(維生素B2)之安定性
核黃素磷酸酯鈉於同時調配TTFD、核黃素磷酸酯鈉及吡哆醇鹽酸鹽(維生素B6)之液劑中，非常不安定(比較例3：殘存率=35.5%)。但是，於比較例3，經由另調配沒食子酸丙酯，即改善核黃素磷酸酯鈉之安定性(實施例2：殘存率=78.6%)。
另一方面，於含有硫胺硝酸鹽之液劑，未調配沒食子 酸丙酯之液劑(比較例5：殘存率=75.8%)與同時調配沒食子丙酯之液劑(比較例6：殘存率=71.6%)，並未看到安定性有多大的差別。
(3)吡哆醇鹽酸鹽(維生素B6)之安定性
吡哆醇鹽酸鹽於同時調配TTFD、核黃素磷酸酯鈉及吡哆醇鹽酸鹽之液劑時，非常不安定(比較例3：殘存率=61.3%)。但是，於比較例3，經由另調配沒食子酸丙酯，即顯著地改善吡哆醇鹽酸鹽之安定性(實施例2：殘存率=94.2%)。
另一方面，於含有硫胺硝酸鹽之液劑，與未調配沒食子酸丙酯之液劑(比較例5：殘存率=79.4%)比較，於同時調配沒食子酸丙酯之液劑(比較例6：殘存率=93.1%)，安定性雖稍微改善，惟，其效果比含有TTFD之液劑時小。
從以上之結果顯示，同時調配維生素B2(另調配維生素B6)時之維生素類安定性之降低係於含有呋喃硫胺鹽酸鹽之液劑中所特有者。
又，顯示維生素類安定性之降低係可經由調配沒食子酸丙酯而獲得改善。
製劑例1
在加溫至約40℃之精製水中，將呋喃硫胺鹽酸鹽、核黃素磷酸酯鈉、吡哆醇鹽酸鹽、菸鹼醯胺、L-天冬胺酸鈉、牛磺酸、無水咖啡因、乙醯磺胺酸鉀、赤蘚醇、三氯蔗糖、 檸檬酸水合物、DL-蘋果酸、苯甲酸鈉、沒食子酸丙酯、香料溶解後加入精製水，作成總量100mL，用濾紙過濾後於80℃加熱殺菌，獲得內服用液劑。
製劑例2
在加溫至約40℃之精製水中，將呋喃硫胺鹽酸鹽、核黃素磷酸酯鈉、吡哆醇鹽酸鹽、菸鹼醯胺、L-天冬胺酸鈉、牛磺酸、無水咖啡因、乙醯磺胺酸鉀、赤蘚醇、三氯蔗糖、檸檬酸水合物、DL-蘋果酸、苯甲酸鈉、沒食子酸丙酯、香料溶解後加入精製水，作成總量100mL，用濾紙過濾後於80℃加熱殺菌，獲得內服用液劑。
製劑例3
在加溫至約40℃之精製水中，將呋喃硫胺鹽酸鹽、核黃素、吡哆醇鹽酸鹽、菸鹼醯胺、L-天冬胺酸鈉、牛磺酸、無水咖啡因、乙醯磺胺酸鉀、赤蘚醇、三氯蔗糖、檸檬酸水合物、DL-蘋果酸、苯甲酸鈉、沒食子酸丙酯、香料溶解後加入精製水，作成總量100mL，用濾紙過濾後於80℃加熱殺菌，獲得內服用液劑。
製劑例4
在加溫至約40℃之精製水中，將呋喃硫胺鹽酸鹽、核黃素磷酸酯鈉、磷酸吡哆醛、菸鹼醯胺、L-天冬胺酸鈉、牛磺酸、咖啡因、粉末還原麥芽糖糖漿、三氯蔗糖、甜菊萃取物、檸檬酸水合物、DL-蘋果酸、苯甲酸鈉、沒食子酸丙酯、香料溶解後加入精製水，作成總量100mL，用濾紙過濾後於80℃加熱殺菌，獲得內服用液劑。
製劑例5
在加溫至約40℃之精製水中，將呋喃硫胺鹽酸鹽、核 黃素磷酸酯鈉、吡哆醇鹽酸鹽、菸鹼醯胺、L-天冬胺酸鈉、牛磺酸、無水咖啡因、高果糖漿、檸檬酸水合物、DL-蘋果酸、苯甲酸鈉、沒食子酸丙酯、香料溶解後加入精製水，作成總量100mL，用濾紙過濾後於80℃加熱殺菌，獲得內服用液劑。
製劑例6
在加溫至約40℃之精製水中，將呋喃硫胺鹽酸鹽、核黃素磷酸酯鈉、吡哆醇鹽酸鹽、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、氯化肉鹼、甜菊萃取物、赤蘚醇、乙醯磺胺酸鉀、三氯蔗糖、檸檬酸水合物、DL-蘋果酸、苯甲酸鈉、沒食子酸丙酯、香料溶解後加入精製水，作成總量50mL，用濾紙過濾後於80℃加熱殺菌，獲得內服用液劑。
製劑例7
在加溫至約40℃之精製水中，將呋喃硫胺鹽酸鹽、核黃素磷酸酯鈉、吡哆醇鹽酸鹽、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、氯化肉鹼、甜菊萃取物、赤蘚醇、乙醯磺胺酸鉀、三氯蔗糖、檸檬酸水合物、DL-蘋果酸、苯甲酸鈉、沒食子酸丙酯、香料溶解後加入精製水，作成總量50mL，用濾紙過濾後於80℃加熱殺菌，獲得內服用液劑。
製劑例8
在加溫至約40℃之精製水中將呋喃硫胺鹽酸鹽、核黃素、吡哆醇鹽酸鹽、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、氯化肉鹼、粉末還原麥芽糖糖漿、甜菊萃取物、三氯蔗糖、檸檬酸水合物、DL-蘋果酸、苯甲酸鈉、沒食子酸丙酯、香料溶解後加入精製水，作成總量50mL，用濾紙過濾後於80℃加熱殺菌，獲得內服用液劑。
製劑例9
在加溫至約40℃之精製水中，將呋喃硫胺鹽酸鹽、核 黃素、吡哆醇鹽酸鹽、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、氯化肉鹼、粉末還原麥芽糖糖漿、甜菊萃取物、三氯蔗糖、檸檬酸水合物、DL-蘋果酸、苯甲酸鈉、沒食子酸丙酯、香料溶解後加入精製水，作成總量50mL，用濾紙過濾後於80℃加熱殺菌，獲得內服用液劑。
[產業上之可利用性]
根據本發明，在含有維生素B1衍生物或其鹽及維生素B2類之內服用液劑中，經由另調配沒食子酸或其鹽或其酯，可提供安定性(例如有效成分之光安定性、熱安定性及外觀安定性等)優異之內服用液劑。
本案圖式僅為實施例與比較例中的主要成分之殘存率之比較，不足以代表本案之所有特徵，故本案無指定代表圖。

Claims (11)

  1. 一種內服用液劑，其含有維生素B1衍生物或其鹽、維生素B2類及沒食子酸或其鹽或其酯。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之內服用液劑，其中，該液劑進一步含有維生素B6類。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之內服用液劑，其中，該維生素B1衍生物或其鹽為呋喃硫胺或其鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之內服用液劑，其中，該呋喃硫胺或其鹽為呋喃硫胺鹽酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之內服用液劑，其中，維生素B2類為核黃素或其酯或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之內服用液劑，其中，該維生素B2類為核黃素磷酸酯鈉。
  7. 如申請專利範圍第2項所述之內服用液劑，其中，該維生素B6類為吡哆醇鹽酸鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之內服用液劑，其中，沒食子酸或其鹽或其酯為沒食子酸丙酯。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之內服用液劑，其中，相對於維生素B1衍生物或其鹽每1mg至少調配沒食子酸或其鹽或其酯約0.01mg。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之內服用液劑，其中，相對於維生素B2類每1mg至少調配沒食子酸或其鹽或其酯約0.02mg。
  11. 一種包含維生素B1衍生物或其鹽及維生素B2類之內服用液劑之安定化方法，其特徵為調配沒食子酸或其鹽或其酯。
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