JPWO2013133408A1

JPWO2013133408A1 - 内服用液剤

Info

Publication number: JPWO2013133408A1
Application number: JP2014503560A
Authority: JP
Inventors: 修作高原
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-03-09
Filing date: 2013-03-08
Publication date: 2015-07-30
Anticipated expiration: 2033-03-08
Also published as: WO2013133408A1; TW201340888A; JP6093343B2

Abstract

（課題）ビタミンＢ１誘導体またはその塩（例えばフルスルチアミンまたはその塩）およびビタミンＢ２類を含有する安定化された内服用液剤の提供。（解決手段）ビタミンＢ１誘導体またはその塩（例えばフルスルチアミンまたはその塩）およびビタミンＢ２類を含有する内服用液剤において、さらに没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを配合することにより安定性を向上させる。

Description

本特許出願は、日本国特許出願第２０１２−５３４６３号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
本発明は、安定性に優れた内服用液剤に関し、さらに詳細には、ビタミンＢ_１誘導体またはその塩（例えばフルスルチアミンまたはその塩）、ビタミンＢ_２類および没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを含有する安定性に優れた内服用液剤に関する。

ビタミンＢ_１類（ビタミンＢ_１またはその塩もしくはその誘導体）、およびビタミンＢ_２類は、様々な薬効が知られており、医薬品、食品等に広く使用されている。しかし、ビタミンＢ_１は消化管からの吸収に限界があり、アイノリナーゼ等のビタミンＢ_１分解酵素により分解されるという欠点があった。この欠点を克服するために、これまでに種々のビタミンＢ_１誘導体が開発されてきた。また、フルスルチアミンはビタミンＢ_１誘導体に属する化合物であるが、ビタミンＢ_１と比較して、腸管からの吸収性がよく、その使用が好まれている。
また、これらのビタミンＢ_１類は内服用液剤中での安定性に問題があり、今日まで様々な安定化の試みが為されている。例えば、特許文献１には、ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_１２および生薬を含む液剤において、ビタミン類を疎水性ワックスによりマトリックス化することによりビタミン類の安定性が改善されることが開示されている。特許文献２には、ビタミンＢ_１を含む液剤に、アラニン、リジンおよびプロリンを配合することによりビタミンＢ_１の安定性が改善されることが開示されている。特許文献３には、ビタミンＢ_１を含む液剤に、塩化物イオンとなり得る化合物を同時に配合することによりビタミンＢ_１の安定性が改善されることが開示されている。特許文献４には、ビタミンＢ_１とビタミンＢ_１２を含む液剤に、糖アルコールを添加し、ｐＨを３．５〜４．５に調整することによりビタミン類の安定性が改善されることが開示されている。しかしながら、ビタミンＢ_１誘導体およびビタミンＢ_２類を同時に含有する内服用液剤の安定性に関する報告はない。

特開２００５−０９７２９５号公報特開平１１−０３５４６７号公報特開平１０−０６７６５９号公報特開平０７−１１２９３３号公報

本発明者らは、有効成分としてビタミンＢ_１誘導体またはその塩（例えばフルスルチアミンまたはその塩）およびビタミンＢ_２類を含有する内服用液剤について研究を重ねた結果、これらの有効成分を同時配合した場合、安定性（例えば有効成分の光安定性、熱安定性、外観安定性など）が低下することを初めて見出した。
本発明の目的は、安定性（例えば有効成分の光安定性、熱安定性、外観安定性など）に優れたビタミンＢ_１誘導体またはその塩およびビタミンＢ_２類を含有する内服用液剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ビタミンＢ_１誘導体およびビタミンＢ_２類を含有する内服用液剤に、没食子酸もしくはそのエステルまたはその塩を配合することにより、安定性（例えば有効成分の光安定性、外観安定性など）の低下を防止できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下のものを含む。
［１］ビタミンＢ_１誘導体またはその塩、ビタミンＢ_２類、および没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを含有する内服用液剤。
［２］さらに、ビタミンＢ_６類を含有する、上記［１］記載の内服用液剤。
［３］ビタミンＢ_１誘導体またはその塩が、フルスルチアミンまたはその塩である、上記［１］または［２］記載の内服用液剤。
［４］フルスルチアミンまたはその塩が、フルスルチアミン塩酸塩である、上記［３］記載の内服用液剤。
［５］ビタミンＢ_２類が、リボフラビンもしくはそのエステルまたはその塩である、上記［１］〜［４］いずれか１項記載の内服用液剤。
［６］ビタミンＢ_２類が、リボフラビンリン酸エステルナトリウムである、上記［５］記載の内服用液剤。
［７］ビタミンＢ_６類が、ピリドキシン塩酸塩である、上記［２］記載の内服用液剤。
［８］没食子酸またはその塩もしくはそのエステルが、没食子酸プロピルである、上記［１］〜［７］いずれか１項記載の内服用液剤。
［９］ビタミンＢ_１誘導体またはその塩１ｍｇに対して、没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを少なくとも約０．０１ｍｇ配合する、上記［１］〜［８］いずれか１項記載の内服用液剤。
［１０］ビタミンＢ_２類１ｍｇに対して、没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを少なくとも約０．０２ｍｇ配合する、上記［１］〜［９］いずれか１項記載の内服用液剤。
［１１］没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを配合することを特徴とする、ビタミンＢ_１誘導体およびビタミンＢ_２類を含む内服用液剤の安定化方法。

本発明によれば、ビタミンＢ_１誘導体またはその塩（例えばフルスルチアミンまたはその塩）およびビタミンＢ_２類を含有する内服用液剤に、さらに没食子酸もしくはそのエステルまたはその塩を配合することにより、安定性（例えば有効成分の光安定性、熱安定性、外観安定性など）に優れた内服用液剤を提供することができる。

図１は、試験例１のフルスルチアミン塩酸塩およびチアミン硝酸塩の残存率を示す。図２は、試験例１のリボフラビンリン酸エステルナトリウム残存率を示す。図３は、試験例１のピリドキシン塩酸塩残存率を示す。

本発明において用いられるビタミンＢ_１誘導体は、体内でビタミンＢ_１、さらに活性型ビタミンＢ_１（コカルボキシラーゼ）に変換される化合物を意味する。その具体例としては、例えば、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、フルスチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、アリチアミン、ビスブチチアミン、チアミンモノフォスフェートジスルフィド、Ｏ，Ｓ−ジベンゾイルチアミン、チアミンナフタレレン−１，５−ジスルホン酸塩などが挙げられ、好ましくは、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、フルスチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミンなどが挙げられ、特に好ましくはフルスチアミンが挙げられる。

本発明において用いられるビタミンＢ_１誘導体の塩としては、例えば、ビタミンＢ_１誘導体と無機酸（例えば、塩酸、リン酸、炭酸、硫酸、硝酸等）との塩、ビタミンＢ_１誘導体と有機酸（例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸等）との塩等が挙げられ、ビスチアミン硝酸塩、ジセチアミン塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩などが挙げられ、特にフルスルチアミン塩酸塩が好ましい。

本発明においてビタミンＢ_１誘導体またはその塩の配合量は、液剤全体に対して、約０．００００５〜０．５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０００２〜０．２５ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．０００５〜０．０５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．００１〜０．０３ｗ／ｖ％である。

本発明において用いられるビタミンＢ_２類としては、例えば、リボフラビン、リボフラビン誘導体（例えば、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酢酸エステル、リボフラビン酪酸エステル等のリボフラビンエステル、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）およびそれらの塩（例えば、リボフラビンリン酸エステルナトリウム等）等が挙げられ、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、酪酸リボフラビンが好ましく、特にリボフラビン、リボフラビンリン酸エステルナトリウムが好ましい。ビタミンＢ_２類の配合量は、液剤全体に対して、約０．００００５〜０．６ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０００１〜０．３ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．０００５〜０．１５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．００１〜０．０８ｗ／ｖ％である。

本発明において用いられるビタミンＢ_６類としては、例えば、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、それらの誘導体（例えば、ピリドキサールリン酸、ピリドキサミンリン酸等）およびそれらの塩（例えば、ピリドキシン塩酸塩等）等が挙げられ、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸が好ましく、特にピリドキシン塩酸塩が好ましい。ビタミンＢ_６類の配合量は、液剤全体に対して、約０．００００５〜０．６ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０００１〜０．１５ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．０００５〜０．０６ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．００２〜０．０５ｗ／ｖ％である。

本発明において用いられる没食子酸は、塩またはエステルの形態であってもよい。該没食子酸の塩としては、没食子酸のアルカリ金属塩（例えば、没食子酸ナトリウム等）が挙げられる。該没食子酸エステルとしては、例えば、没食子酸アルキルエステル（例えば、没食子酸プロピル、没食子酸ブチル、没食子酸ペンチル、没食子酸オクチル等の没食子酸Ｃ_１−８アルキルエステル等）等が挙げられ、特に、没食子酸プロピルが好ましい。没食子酸またはその塩もしくはそのエステルの配合量は、液剤全体に対して、約０．００００５〜０．５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０００２〜０．２５ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．０００５〜０．０５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．００１〜０．０２５ｗ／ｖ％である。

これらの有効成分の配合比（重量比）は、特に制限はないが、好ましくは、ビタミンＢ₁誘導体（例えばフルスルチアミン）またはその塩１ｍｇに対して、没食子酸またはその塩もしくはそのエステルは、少なくとも約０．０１ｍｇ、好ましくは少なくとも約０．０５ｍｇ、より好ましくは少なくとも約０．１ｍｇの比で配合される。また、ビタミンＢ₁誘導体に対する没食子酸の配合量の上限は、特に限定されないが、一定量以上の没食子酸で安定化効果の向上が見られなくなるため、所望の安定性効果が得られる配合量までとすることができる。例えば、ビタミンＢ₁誘導体またはその塩１ｍｇに対して、没食子酸またはその塩もしくはそのエステルは２０ｍｇまで、好ましくは１０ｍｇまで、好ましくは５ｍｇまでとすることができる。したがって、ビタミンＢ₁誘導体またはその塩１ｍｇに対して没食子酸またはその塩もしくはそのエステルは、例えば、約０．０１〜２０ｍｇの比、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇの比、より好ましくは、約０．１〜５ｍｇの比で配合することができる。
また、ビタミンＢ_２類１ｍｇに対して、好ましくは、没食子酸またはその塩もしくはそのエステルは、少なくとも約０．０２ｍｇ、好ましくは少なくとも約０．１ｍｇ、より好ましくは少なくとも約０．２ｍｇの比で配合される。また、ビタミンＢ_２類に対する没食子酸の配合量の上限は、特に限定されないが、一定量以上の没食子酸で安定化効果の向上が見られなくなるため、所望の安定性効果が得られる配合量までとすることができる。例えば、ビタミンＢ_２類１ｍｇに対して、没食子酸またはその塩もしくはそのエステルは４０ｍｇまで、好ましくは３０ｍｇまで、より好ましくは３ｍｇまでとすることができる。したがって、ビタミンＢ_２類１ｍｇに対して没食子酸またはその塩もしくはそのエステルは、例えば約０．０２〜４０ｍｇの比、好ましくは約０．１〜３０ｍｇの比、より好ましくは、約０．２〜３ｍｇの比で配合することができる。

本発明の内服用液剤は、さらに、医薬品、医薬部外品、食品等の製造において用いられる他の有効成分、例えば上記以外のビタミン類、およびアミノ酸類等を一種またはそれ以上含んでいてもよい。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ類（例えば、レチノール、レチノイン酸、レチナール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油等）、ビタミンＢ_１２類（例えば、コバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン等）、ビタミンＣ類（例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、酢酸トコフェロールアスコルビン酸エステル等）、ビタミンＤ類（例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等）、ビタミンＥ類（例えば、コハク酸d-α-トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロール、コハク酸dl-α-トコフェロールカルシウム、酢酸d-α-トコフェロール、酢酸dl-α-トコフェロール、d-α-トコフェロール、dl-α-トコフェロール等）、ナイアシン類（例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等）、ビタミンＫ類（例えば、フィトナジオン、メナジオン、メナキオン等）、およびその他のビタミン類（例えば、パントテン酸、ビオチン、葉酸等）等が挙げられる。
アミノ酸類としては、例えば、アスパラギン酸（例えば、L-アスパラギン酸、L-アスパラギン酸カリウム、L-アスパラギン酸ナトリウム、L-アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物等）、グルタミン酸（例えば、L-グルタミン酸等）、アルギニン（例えば、塩酸アルギニン等）、トリプトファン、リジン（例えば、塩酸リジン等）、グリシン、ロイシン（例えば、L-ロイシン等）、イソロイシン（例えば、L-イソロイシン等）、トレオニン（例えば、L-トレオニン等）、システイン（例えば、L-システイン、L-塩酸システイン等）、バリン（例えば、L-バリン等）、ヒスチジン（例えば、L-ヒスチジン塩酸塩等）、メチオニン（例えば、DL-メチオニン等）等が挙げられる。
その他の有効成分としては、例えば、タウリン（アミノエチルスルホン酸）、ウルソデスオキシコール酸、塩化カルニチン、オロチン酸、オロチン酸コリン、ガンマ−オリザノール、クエン酸カルシウム、グリセリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、クエン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、グルクロノラクトン、グルクロン酸、グルクロン酸アミド、カフェイン、無水カフェイン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、イノシトール、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、重酒石酸コリン、炭酸マグネシウム、チオクト酸、チオクト酸アミド、デヒドロコール酸、パンテチン、ヨークレシチン、ルチン、生薬（例えば、アセンヤク、ウイキョウ、エゾウコギ、オウセイ、加工ダイサン、ガラナ、カンゾウ、クコシ、ケイヒ、コウジン、サフラン、サンザシ、サンヤク、シャクヤク、シュクシャ、ショウキョウ、ジョテイシ、セイヨウサンザシ、タイソウ、チョウジ、チンピ、トウキ、トシシ、トチュウ、ニクジュヨウ、ニンジン、ニンニク、ブクリョウ、ムイラブアマ、モッコウ、ヤクチ、ヨクイニン、リュウガンニク、ロクジョウ、カイバ、ニクジュヨウ、ハゲキテン、オウギ、ビャクジュツ、ローヤルゼリー等）等が挙げられる。

本発明の内服用液剤には、上記成分の他、一般的に内服用液剤に配合可能な成分、例えば甘味剤、矯味剤、防腐剤、保存剤、着香剤、芳香剤、清涼化剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、懸濁剤、粘稠剤、着色剤、安定化剤、溶解補助剤、苦味マスキング剤等を一種またはそれ以上配合してもよい。

矯味剤としては、例えば、クエン酸またはその水和物、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸（たとえば、DL-リンゴ酸）等の酸味剤、および果汁等が挙げられる。
防腐剤または保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、およびパラベン類（例えば、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）等が挙げられる。
着香剤、芳香剤または清涼化剤としては、例えば、オレンジ油、メントール、バニリンおよびその誘導体（例えば、エチルバニリン等）、および各種香料（例えば、ストロベリーフレーバー、チェリーフレーバー、オレンジフレーバー、アップルフレーバー、レモンフレーバー、グレープフレーバー、コーヒーフレーバー、ブラックティーフレーバー、ビターフレーバー、ハーブミントフレーバー、チョコレートフレーバー、薬味酒フレーバー等）等が挙げられる。

界面活性剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（ポロクサマー１８８）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類（例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等）、ポリソルベート２０、およびポリソルベート８０等が挙げられる。
可溶化剤としては、例えば、精製大豆レシチン、大豆レシチン、ダイズ油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、流動パラフィン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、およびポリソルベート８０等が挙げられる。
乳化剤としては、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、精製大豆レシチン、大豆レシチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、および流動パラフィン等が挙げられる。

溶剤としては、精製水の他、例えば、エタノール、プロピレングリコール、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、およびダイズ油および流動パラフィン等が挙げられる。
ｐＨ調節剤または緩衝剤としては、例えば、リン酸、乳酸、酢酸、炭酸およびそれらの塩、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
懸濁剤または粘稠剤としては、例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、ビーガム、キサンタンガム、ゼラチン、メトロースおよびその塩、カルメロースおよびその塩等が挙げられる。

着色剤としては、例えば、カラメル、β−カロチン、および各種食用色素（例えば、食用黄色１号、食用赤色２号等）等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、グリセリン、エデト酸の塩、塩化ナトリウム、およびピロ亜硫酸の塩等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、シクロデキストリンやアルギニン等が挙げられる。
苦味マスキング剤としては、例えば、フォスファチジル類（ＢＭＩ−６０；花王）等が挙げられる。

甘味剤としては、糖類（例えば、ブドウ糖、ガラクトース、果糖、ショ糖（白糖）、乳糖、麦芽糖、異性化糖、液糖、転化型液糖、トレハロース等）、多糖類（例えば、オリゴ糖、デンプン等）、糖アルコール類（例えば、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、還元麦芽糖水飴、粉末還元麦芽糖水飴等）、高甘味度甘味料（例えば、アセスルファムカリウム等）および非糖質甘味料（例えば、スクラロース、ステビア抽出物、サッカリン、アスパルテーム等）等が挙げられ、これらから選ばれる１種または２種以上の甘味剤を配合できる。

本発明において、内服用液剤のｐＨは、味および安定性の点から、好ましくはｐＨ約１．０〜６．５の範囲であり、より好ましくはｐＨ約２．０〜４．５の範囲、さらに好ましくはｐＨ約２．５〜３．５の範囲である。

本発明の内服用液剤は、自体公知の方法に従って調製することができ、例えば、特に制限されるものではないが、各成分と精製水等の溶剤の一部とを混合溶解し、残りの溶剤を加えて液量を調整する。また必要に応じ、一般の内服用液剤の調製法に準じて精製水等の溶剤を加温したり、容器への充填時にヘッドスペースの窒素置換を行ったり、ろ過や滅菌処理を施しても良い。

以下、実施例、試験例および製造例において本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１〜２および比較例１〜６
表１に示す処方の液剤を、下記の方法に従って調製した。
フルスルチアミン塩酸塩（以下、ＴＴＦＤともいう）（５７．６ｍｇ）、チアミン硝酸塩（６７．８ｍｇ）、リボフラビンリン酸エステルナトリウム（５１．８ｍｇ）、ピリドキシン塩酸塩（２００ｍｇ）、および没食子酸プロピル（１００ｍｇ）を、それぞれ精製水に溶解して２００ｍｌの濃縮液を得た。
各処方の成分に応じて、各濃縮液を２０ｍｌとり、約１８０ｍｌまで精製水を加え、ついで、ＨＣｌで目標ｐＨ３に調整し、さらに精製水を加えて２００ｍｌとした。この溶液を１００ｍｌずつ褐色ガラス瓶に充填し、キャップを施して内服用液剤を得た。

試験例１：成分安定性試験
実施例１〜２および比較例１〜６の内服用液剤を、１０万lux下で１２時間保存した。保存後のフルスルチアミン塩酸塩、チアミン硝酸塩、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、およびピリドキシン塩酸塩の残存率を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。結果を表２および図１〜図３に示す。図中、ＶＢ２はリボフラビンリン酸エステルナトリウムを、ＶＢ６はピリドキシン塩酸塩を、没食子酸Proは没食子酸プロピルを意味する。

結果：

結果および考察：
（１）ＴＴＦＤおよびチアミン硝酸塩（ビタミンＢ_１）の安定性
フルスルチアミン塩酸塩は、単味では安定であるが（比較例１：残存率＝９９．８％）、リボフラビンリン酸エステルナトリウム（ビタミンＢ_２）と同時配合した液剤（比較例２：残存率＝２３．６％）、およびさらにピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ_６）を同時配合した液剤（比較例３：残存率＝５７．５％）では、安定性が大きく低下した。しかしながら、比較例２にさらに没食子酸プロピルを配合することにより、フルスルチアミン塩酸塩の安定性が有意に改善した（実施例１：残存率＝８１．４％）。同様に、比較例３にさらに没食子酸プロピルを配合した場合も、フルスルチアミン塩酸塩の安定性が有意に改善した（実施例２：残存率＝９１．６％）。
一方、チアミン硝酸塩は、単味（比較例４：残存率＝９９．１％）、リボフラビンリン酸エステルナトリウムおよびピリドキシン塩酸塩と同時配合した液剤（比較例５：残存率＝９５．４％）、さらに没食子酸プロピルを同時配合した液剤（比較例６：残存率＝９４．５％）では、安定性に大きな違いは見られなかった。
（２）リボフラビンリン酸エステルナトリウム（ビタミンＢ_２）の安定性
リボフラビンリン酸エステルナトリウムは、ＴＴＦＤ、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、およびピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ_６）を同時配合した液剤において、非常に不安定であった（比較例３：残存率＝３５．５％）。しかしながら、比較例３にさらに没食子酸プロピルを配合することにより、リボフラビンリン酸エステルナトリウムの安定性が改善した（実施例２：残存率＝７８．６％）。
一方、チアミン硝酸塩含有液剤では、没食子酸プロピルを配合しない液剤（比較例５：残存率＝７５．８％）と同時配合した液剤（比較例６：残存率＝７１．６％）で、安定性に大きな違いは見られなかった。
（３）ピリドキシン塩酸塩（ビタミンＢ_６）の安定性
ピリドキシン塩酸塩は、ＴＴＦＤ、リボフラビンリン酸エステルナトリウムおよびピリドキシン塩酸塩を同時配合した液剤において非常に不安定であった（比較例３：残存率＝６１．３％）。しかしながら、比較例３にさらに没食子酸プロピルを配合することにより、ピリドキシン塩酸塩の安定性が有意に改善した（実施例２：残存率＝９４．２％）。
一方、チアミン硝酸塩含有液剤では、没食子酸プロピルを配合しない液剤（比較例５：残存率＝７９．４％）と比較して、没食子酸プロピルを同時配合した液剤（比較例６：残存率＝９３．１％）では、安定性が多少改善されているが、ＴＴＦＤ含有液剤の場合よりもその効果は小さかった。

以上の結果から、ビタミンＢ_２（さらにビタミンＢ_６）を同時配合することによるビタミン類の安定性の低下は、フルスルチアミン塩酸塩含有液剤に特有のものであることが示された。
また、ビタミン類の安定性の低下は、没食子酸プロピルを配合することにより改善できることが示された。

製剤例１約４０℃に加温した精製水に、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド、L-アスパラギン酸ナトリウム、タウリン、無水カフェイン、アセスルファムカリウム、エリスリトール、スクラロース、クエン酸水和物、DL-リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、香料を溶解したのち、精製水を加えて全量１００ｍＬとし、ろ紙ろ過後、８０℃で加熱殺菌して内服用液剤を得た。

製剤例２
約４０℃に加温した精製水に、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド、L-アスパラギン酸ナトリウム、タウリン、無水カフェイン、アセスルファムカリウム、エリスリトール、スクラロース、クエン酸水和物、DL-リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、香料を溶解したのち、精製水を加えて全量１００ｍＬとし、ろ紙ろ過後、８０℃で加熱殺菌して内服用液剤を得た。

製剤例３
約４０℃に加温した精製水に、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド、L-アスパラギン酸ナトリウム、タウリン、無水カフェイン、アセスルファムカリウム、エリスリトール、スクラロース、クエン酸水和物、DL-リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、香料を溶解したのち、精製水を加えて全量１００ｍＬとし、ろ紙ろ過後、８０℃で加熱殺菌して内服用液剤を得た。

製剤例４
約４０℃に加温した精製水に、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、リン酸ピリドキサール、ニコチン酸アミド、L-アスパラギン酸ナトリウム、タウリン、カフェイン、粉末還元麦芽糖水飴、スクラロース、ステビア抽出物、クエン酸水和物、DL-リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、香料を溶解したのち、精製水を加えて全量１００ｍＬとし、ろ紙ろ過後、８０℃で加熱殺菌して内服用液剤を得た。

製剤例５
約４０℃に加温した精製水に、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド、L-アスパラギン酸ナトリウム、タウリン、無水カフェイン、転化型液糖、クエン酸水和物、DL-リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、香料を溶解したのち、精製水を加えて全量１００ｍＬとし、ろ紙ろ過後、８０℃で加熱殺菌して内服用液剤を得た。

製剤例６
約４０℃に加温した精製水に、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、カルニチン塩化物、ステビア抽出物、エリスリトール、アセスルファムカリウム、スクラロース、クエン酸水和物、DL-リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、香料を溶解したのち、精製水を加えて全量５０ｍＬとし、ろ紙ろ過後、８０℃で加熱殺菌して内服用液剤を得た。

製剤例７
約４０℃に加温した精製水に、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、カルニチン塩化物、ステビア抽出物、エリスリトール、アセスルファムカリウム、スクラロース、クエン酸水和物、DL-リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、香料を溶解したのち、精製水を加えて全量５０ｍＬとし、ろ紙ろ過後、８０℃で加熱殺菌して内服用液剤を得た。

製剤例８
約４０℃に加温した精製水に、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、カルニチン塩化物、粉末還元麦芽糖水アメ、ステビア抽出物、スクラロース、クエン酸水和物、DL-リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、香料を溶解したのち、精製水を加えて全量５０ｍＬとし、ろ紙ろ過後、８０℃で加熱殺菌して内服用液剤を得た。

製剤例９
約４０℃に加温した精製水に、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、カルニチン塩化物、粉末還元麦芽糖水アメ、ステビア抽出物、スクラロース、クエン酸水和物、DL-リンゴ酸、安息香酸ナトリウム、没食子酸プロピル、香料を溶解したのち、精製水を加えて全量５０ｍＬとし、ろ紙ろ過後、８０℃で加熱殺菌して内服用液剤を得た。

本発明によれば、ビタミンＢ_１誘導体またはその塩およびビタミンＢ_２類を含有する内服用液剤に、さらに没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを配合することにより、安定性（例えば有効成分の光安定性、熱安定性、外観安定性など）に優れた内服用液剤を提供することができる。

Claims

ビタミンＢ_１誘導体またはその塩、ビタミンＢ_２類、および没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを含有する内服用液剤。
さらに、ビタミンＢ_６類を含有する、請求項１記載の内服用液剤。
ビタミンＢ_１誘導体またはその塩が、フルスルチアミンまたはその塩である、請求項１または２記載の内服用液剤。
フルスルチアミンまたはその塩が、フルスルチアミン塩酸塩である、請求項３記載の内服用液剤。
ビタミンＢ_２類が、リボフラビンもしくはそのエステルまたはその塩である、請求項１〜４いずれか１項記載の内服用液剤。
ビタミンＢ_２類が、リボフラビンリン酸エステルナトリウムである、請求項５記載の内服用液剤。
ビタミンＢ_６類が、ピリドキシン塩酸塩である、請求項２記載の内服用液剤。
没食子酸またはその塩もしくはそのエステルが、没食子酸プロピルである、請求項１〜７いずれか１項記載の内服用液剤。
ビタミンＢ_１誘導体またはその塩１ｍｇに対して、没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを少なくとも約０．０１ｍｇ配合する、請求項１〜８いずれか１項記載の内服用液剤。
ビタミンＢ_２類１ｍｇに対して、没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを少なくとも約０．０２ｍｇ配合する、請求項１〜９いずれか１項記載の内服用液剤。
没食子酸またはその塩もしくはそのエステルを配合することを特徴とする、ビタミンＢ_１誘導体またはその塩およびビタミンＢ_２類を含む内服用液剤の安定化方法。