ES2319302T3 - Inhibidores de la tienopiridina y furopiridina kinasa. - Google Patents

Inhibidores de la tienopiridina y furopiridina kinasa. Download PDF

Info

Publication number
ES2319302T3
ES2319302T3 ES04779180T ES04779180T ES2319302T3 ES 2319302 T3 ES2319302 T3 ES 2319302T3 ES 04779180 T ES04779180 T ES 04779180T ES 04779180 T ES04779180 T ES 04779180T ES 2319302 T3 ES2319302 T3 ES 2319302T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
alkyl
amino
aryl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES04779180T
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Betschmann
Andrew F. Burchat
David J. Calderwood
Michael L. Curtin
Steven K. Davidsen
Heather M. Davis
Robin R. Frey
Howard R. Heyman
Gavin C. Hirst
Peter Hrnciar
Michael R. Michaelides
Melanie A. Muckey
Paul Rafferty
Carol K. Wada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/626,092 external-priority patent/US20050020619A1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Application granted granted Critical
Publication of ES2319302T3 publication Critical patent/ES2319302T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biotechnology (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde R 1 se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquinilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonil-alquilo, alquinilo, arilo, arilalquinilo, alcoxi-alquinilo, arilsulfanilalquinilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxialquinilo, cianoalquilo, cicloalquilalquinilo, formilalquenilo, halo, heteroarilo, heteroarilalquinilo, heteroarilcarbonilalquenilo, hetero-arilcarbonilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclil-alquilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonil-alquenilo, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, NR a R b , (NR a R b )alquenilo, (NR a R b )alquilo, (NR a R b )alquilo, (NR a R b )carbonilalquenilo, (NR a R b )carbonil-alquilo, y nitro; R 2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R 3 se selecciona del grupo que consiste en halo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, donde arilo, heteroarilo, y el heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, hidroxialquilo, LR 4 , y NR a R b ; siempre que al menos dos de los tres sustituyentes sean distintos de LR 4 ; L se selecciona del grupo que consiste en O, NR 5 C(O)(CH2)m, NR 5 SO2, y (CH2)mN(R 5 )C(O)N(R 5 )(CH2)a, donde m y n son 0 1 y donde cada grupo se representa con su extremo derecho anclado a R 4 ; R 4 se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heterociclilo; R 5 y R 6 son hidrógeno; R a y R b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilcarbonilo, (NR a R b )alquilcarbonilo, y R a y R d se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo, donde heteroarilo se selecciona entre benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, y triazinilo, y donde heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, diazepanilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, y tiomorfolinilo, diazepinilo, imidazolidinilo, morfolinilo.

Description

Inhibidores de la tienopiridina y furopiridina kinasa.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para inhibir proteínas tirosina quinasa, métodos para elaborar los compuestos, composiciones que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento que utilizan los compuestos.
Antecedentes de la invención
Las proteínas tirosina quinasa (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de restos tirosina específicos en las proteínas celulares. Esta modificación post-traduccional de estas proteínas sustrato, con frecuencia las propias enzimas, actúa como un interruptor molecular regulando la proliferación celular, la activación, o la diferenciación. Se ha observado actividad PTK aberrante o excesiva en muchas condiciones de enfermedad incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como en enfermedades resultantes de la activación inapropiada del sistema inmunitario (p. ej., trastornos autoinmunitarios), rechazo de aloinjertos, y enfermedad de injerto vs. anfitrión.
Las PTK receptoras específicas de células endoteliales tales como KDR y Tie-2 median el proceso angiogénico, y de este modo están implicadas en el apoyo del progreso de los cánceres y otras enfermedades que implican la vascularización inapropiada (p. ej., retinopatía diabética, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía de prematuros, y hemangiomas infantiles).
Las tirosina quinasas no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de secuencias extracelulares y transmembrana. En la actualidad, se han identificado más de veinticuatro tirosina quinasas no receptoras individuales, que comprenden once subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK). En la actualidad, la subfamilia Src de tirosina quinasas no receptoras está compuesta del mayor número de PTK e incluye Src, Yes, Fin, Lin, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia de enzimas Src se ha ligado a la oncogénesis y a las respuestas inmunitarias.
La identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiben específicamente la transducción de la señal y la proliferación celular modulando la actividad de la tirosina quinasa de los exudados, y la extravasación macromolecular y el depósito de matriz así como los trastornos asociados podría ser beneficiosa.
La solicitud de patente internacional WO-A-0039108 describe inhibidores de trombina basados en 4-amino-furo[3,2-c]piridinas y 4-amino-tieno[3,2-c]piridinas que están sustituidas en la posición 3 con grupos heterocíclicos sustituidos incluyendo imidazol, triazol, oxazol, tiazol, pirazol e isoxazol.
La solicitud de patente internacional WO-A-0119828 describe inhibidores de quinasa basados en un amplio rango de heterociclos bicíclicos, incluyendo 4-amino-furo[3,2-c]piridinas y 4-amino-isoxazol[3,2-c]piridinas sustituidas en la posición 3 con grupos arilo o heteroarilo que están unidos a un grupo cíclico adicional.
Compendio de la invención
En su realización principal, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
200
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquinilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonil-alquilo, alquinilarilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxialquinilo, cianoalquinilo, halo, heteroarilo, heteroarilalquinilo, heteroarilcarbonilalquenilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, heterociclialquinilo, heterociclilcarbonilalquenilo, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquenilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})alquinilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, (NR^{a}R^{b})-carbonilalquilo, y nitro;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en halo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, donde arilo, heteroarilo, y heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, hidroxialquilo, LR^{4}, y NR^{a}R^{b}; siempre que al menos dos de los tres sustituyentes sean distintos de LR^{4};
L se selecciona del grupo que consiste en O, NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}, NR^{5}SO y (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}, donde
m y n son 0, y donde cada grupo se representa con su extremo derecho anclado a R^{4};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heterociclilo;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilcarbonilo, (NR^{a}R^{d})alquilcarbonilo, y
R^{a} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo,
donde heteroarilo se selecciona entre benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, y triazinilo, y
donde heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, diazepanilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, y tiomorfolinilo, diazepinilo, imidazolidinilo, morfolinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{2} es hidrógeno y R^{1}, R^{3}, Z, y X se definen como en la fórmula. (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en halo, y heteroarilo; y R^{1}, R^{2}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo y R^{1}, R^{2}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo; hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; y R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; y R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2}, R^{4}, L, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L es O; y R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2}, R^{4}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L es O; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilalquenilo, heterociclilcarbonilalquenilo, (NR^{a}R^{b})alquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo; y R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L es O; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, heteroarilo, e hidroxialquenilo; y R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L se selecciona del grupo que consiste en NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m} y NR^{5}SO_{2}; y m, R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización más preferida la presente invención proporciona el compuesto de fórmula (I) donde R^{3} es arilo, donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L se selecciona del grupo que consiste en NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m} y NR^{5}SO_{2}; R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquenilo; y m, R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L se selecciona del grupo que consiste en NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m} y NR^{5}SO_{2}; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilalquenilo, heterociclilalquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo; y m, R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L se selecciona del grupo que consiste en NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m} y NR^{5}SO_{2}; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, formilalquenilo, y heteroarilo; y m, R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L se selecciona del grupo que consiste en NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m} y NR^{5}SO_{2}; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquinilo, arilalquinilo, carboxialquinilo, cicloalquilalquinilo, halo, heteroarilalquinilo, heterociclilalquilo, heterociclil-alquinilo, hidroxialquinilo, y (NR^{a}R^{b})alquinilo; y m, R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; y m, n, R^{a}, R^{b}, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L es (CH_{2})_{m}N(R^{S})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, cianoalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxialquinilo, y (NR^{a}R^{b})alquinilo; y m, n, R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, heteroaril-carbonilalquenilo, heterociclilcarbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo; y m, n, R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; y m, n, R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, heterociclil-alquilo, hidroxialquilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilalquilo; y m, n, R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{3} es arilo donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, nitro, y NR^{a}R^{b}; y m, n, R^{a}, R^{b}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Z, y X se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, cianoalquinilo, cicloalquilalcoxialquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxialquinilo, y (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}; R^{4} es arilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; X es S, Z es C; y m, n, R^{a}, R^{b}, R^{5}, y R^{6} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, cianoalquinilo, cicloalquilalcoxialquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxialquinilo, y (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y heterociclilcarbonilo donde heterociclilo es piridinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y R^{3} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y heterociclilcarbonilo donde heterociclilo es piridinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; R^{a} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R^{b} es heteroarilcarbonilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R^{b} es heteroarilcarbonilo donde heteroarilo es piridinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, cianoalquinilo, cicloalquilalcoxiaquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxialquinilo, y (NR^{3}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4} y opcionalmente sustituido con 1 un grupo alcoxi; R^{4} es heteroarilo; L es N(R^{5})C(O)(CH_{2})_{m} donde el nitrógeno está unido a R^{3} y el carbonilo está unido a R^{4}; R^{5} es hidrógeno; m es 0; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, y heteroarilcarbonilo, donde heteroarilo es piridinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, cianoalquinilo, cicloalquilalcoxialquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxialquinilo, y (NR^{3}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4} y opcionalmente sustituido con 1 un grupo alcoxi; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 grupo alquilo donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1H-indol-2-ilo; L es N(R^{5})C(O)(CH_{2})_{m} donde el nitrógeno está unido a R^{3} y el carbonilo está unido a R^{4}; R^{5} es hidrógeno; m es 0; X es S; Z es C; y R^{3} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, y heteroaril-carbonilo, donde heteroarilo es piridinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquenilo, arilalquenilo, heterociclilalquenilo, hidroxialquenilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})alquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heterociclilalquenilo donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo donde el heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{3}R^{b})carbonilalquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquenilo, arilalquenilo, heterociclilaquenilo, hidroxialquenilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})alquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4} y opcionalmente sustituido con 1 un grupo alcoxi; R^{4} es heteroarilo; L es N(R^{5})C(O)(CH_{2})_{m} donde el nitrógeno está unido a R^{3} y el carbonilo está unido a R^{4}; R^{5} es hidrógeno; m es 0; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heterociclilalquenilo donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo donde el heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4} y opcionalmente sustituido con 1 un grupo alcoxi; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 grupo alquilo donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1H-indol-2-ilo; L es N(R^{5})C(O)(CH_{2})_{m} donde el nitrógeno está unido a R^{3} y el carbonilo está unido a R^{4}; R^{5} es hidrógeno; m es 0; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquenilo; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4} y opcionalmente sustituido con 1 un grupo alcoxi; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 grupo alquilo donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1H-indol-2-ilo; L es N(R^{5})C(O)(CH_{2})_{m} donde el nitrógeno está unido a R^{3} y el carbonilo está unido a R^{4}; R^{5} es hidrógeno; m es 0; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo, piridinilo, y pirimidinilo, donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es heteroarilo; L es N(R^{5})C(O)(CH_{2})_{m} donde el nitrógeno está unido a R^{3} y el carbonilo está unido a R^{4}; R^{5} es hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 grupo alquilo donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1H-indol-2-ilo; L es N(R^{5})C(O)(CH_{2})_{m} donde el nitrógeno está unido a R^{3} y el carbonilo está unido a R^{4}; R^{5} es hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo, piridinilo, y pirimidinilo, donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 grupo alquilo donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1H-indol-2-ilo; L es N(R^{5})C(O)(CH_{2})_{m} donde el nitrógeno está unido a R^{3} y el carbonilo está unido a R^{4}; R^{5} es hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo; Z es C; X es S; y R^{1} se define como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquenilo, arilalquenilo, heterociclilalquenilo, hidroxialquenilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{a}R^{b})alquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo; Z es C; X es S; y R^{a} y R^{b} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heterociclilalquenilo donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo donde el heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzisoxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heterociclilalquenilo donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo donde el heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, y indolilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzisoxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; X es S; Z es C; y R^{3} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, y indolilo, donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzisoxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, y indolilo, donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, cianoalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxialquinilo, y (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzisoxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y heterociclilcarbonilo donde heterociclilo es piridinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, y indolilo, donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquenilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y heterociclilcarbonilo donde heterociclilo es piridinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzisoxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo, piridinilo, y pirimidinilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, y indolilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo; X es S; Z es C; y R^{a} y R^{b} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo, piridinilo, y pirimidinilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, cianoalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxialquinilo, y (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo; Z es C; X es S; y R^{a} y R^{b} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{3}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; X es S; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y heterociclilcarbonilo donde heterociclilo es piridinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquenilo, arilalquenilo, heterociclilalquenilo, hidroxialquenilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, y (NR^{3}R^{b})alquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo; Z es C; X es S; y R^{3} y R^{b} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heterociclilalquenilo donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo donde el heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 sustituyente seleccionado del grupo que consiste en carboxi, hidroxi, hidroxialquilo, oxo, NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; X es S; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; X es S; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es (NR^{a}R^{b})alquenilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; X es S; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo donde cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH_{2}.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es arilo; y Z, X, R^{2}, y R^{3} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, 4-metilpiperazin-1-ilo, fenoxi, (3-piperidin-1-ilpropanoil)amino, pirrolidin-1-ilmetilo, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, 4-metilpiperazin-1-ilo, fenoxi, (3-piperidin-1-ilpropanoil)amino, pirrolidin-1-ilmetilo, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con NH_{2}; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, 4-metilpiperazin-1-ilo, fenoxi, (3-piperidin-1-ilpropanoil)amino, pirrolidin-1-ilmetilo, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, y indolilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, 4-metilpiperazin-1-ilo, fenoxi, (3-piperidin-1-ilpropanoil)amino, pirrolidin-1-ilmetilo, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquil-carbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; y Z, X, R^{a}, R^{b}, R^{2}, y R^{3} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilalquilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con NH_{2}; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroaril-alquilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, y indolilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroaril-alquilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilalquilo, y (NR^{c}R^{d})alquil-carbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonilo, y heterociclilalquilo; y X, R^{2}, y R^{3} se definen como en la fórmula (I).
\global\parskip0.870000\baselineskip
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonilo, y heterociclilalquilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonilo, y heterociclilalquilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con NH_{2}; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonilo, y heterociclilalquilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, y indolilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, y nitro; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonilo, y heterociclilalquilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, y carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 grupo alquilo donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1H-indol-2-ilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0, Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroaril-alquilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en indolilo y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 grupo alquilo donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1H-indol-2-ilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilalquilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es O; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilalquilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, 4-metilpiperazin-1-ilo, fenoxi, (3-piperidin-1-ilpropanoil)amino, pirrolidin-1-ilmetilo, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es O; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; y X es O.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, cianoalquinilo, cicloalquilalcoxialquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxialquinilo, y (NR^{a}R^{b})alquinilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con LR^{4}; R^{4} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es O; y R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y heterociclilcarbonilo donde heterociclilo es piridinilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonilo, y heterociclilalquilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es heterociclilo donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en dihidroindolilo y dihidroisoindolilo donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, e hidroxialquilo; Z es C; X es O; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con alcoxi y LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; Z es C; X es S; y R^{1} se define como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es arilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con alcoxi y LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es arilo donde arilo es fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, 4-metilpiperazin-1-ilo, fenoxi, (3-piperidin-1-ilpropanoil)amino, pirrolidin-1-ilmetilo, -NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con alcoxi y LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR^{5}(O)(CH_{2})_{m}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, (NR^{a}R^{b})alquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con alcoxi y LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; Z es C; X es S; y R^{a} y R^{b} se definen como en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, (NR^{a}R^{b})alquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con alcoxi y LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y (NR^{c}R^{d})alquil-carbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonilo, y heterociclilalquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con alcoxi y LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m};
R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonilo, y heterociclilalquilo, donde el heterociclilo se selecciona del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, donde heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (NR^{a}R^{b})alquilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con alcoxi y LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en heteroarilo, heteroarilalquilo, y heteroarilcarbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con alcoxi y LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es heteroarilo donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo donde heteroarilo está sustituido opcionalmente con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, NR^{a}R^{b}, y (NR^{a}R^{b})carbonilo; R^{2} es hidrógeno; R^{3} es arilo donde arilo es fenilo sustituido con alcoxi y LR^{4}; R^{4} es heteroarilo donde heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}; R^{5} y R^{6} son hidrógeno; m es 0; Z es C; X es S; R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, y (NR^{c}R^{d})alquil-carbonilo; y R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra realización la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, combinado con un portador terapéuticamente aceptable.
En otra realización la presente invención proporciona un método para inhibir una o más proteína quinasas en un paciente con necesidad reconocida de tal tratamiento que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. Preferiblemente las proteína quinasas se seleccionan del grupo que consiste en KDR, Ckit, CSF-1R, PDGFR\beta, PDGFR\alpha, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Tie-2, Lck, Src, Fin, Lin, Blk, Hck, Fgr, Cot, y Yes. Más preferiblemente las proteína quinasas se seleccionan del grupo que consiste en KDR y Lck.
En otra realización la presente invención proporciona un método para tratar una condición en un paciente que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, al paciente, donde la condición se selecciona del grupo que consiste en una condición ocular, una condición cardiovascular, cáncer, el síndrome de Crow-Fukase (POEMS), una condición diabética, la anemia de células falciformes, la inflamación crónica, el lupus generalizado, la glomerulonefritis, la sinovitis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la esclerosis múltiple, el rechazo de injertos, la enfermedad de Lyme, la sepsis, la enfermedad de von Hippel Lindau, el pénfigo, la psoriasis, la enfermedad de Paget, la enfermedad renal poliquística, la fibrosis, la sarcoidosis, la cirrosis, la tiroiditis, el síndrome de hiperviscosidad, la enfermedad de Osler-Weber-Rendu, la enfermedad pulmonar oclusiva crónica, el asma o el edema subsiguiente a quemaduras, el trauma, la radiación, el ictus, la hipoxia, la isquemia, el síndrome de hiperestimulación ovárica, la preeclampsia, la menometrorragia, la endometriosis, o la infección por Herpes simplex, Herpes Zoster, el virus de la inmunodeficiencia humana, el parapoxivirus, los protozoos, y la toxoplasmosis. Más preferiblemente la condición es un cáncer.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención
Todas las publicaciones, patentes expedidas, y solicitudes de patente citadas en la presente memoria se incorporan como referencia.
Según se utiliza en la presente memoria los siguientes términos tienen los significados indicados:
Según se utiliza en la presente memoria, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen la referencia en plural a no ser que el contexto dicte claramente lo contrario.
El término "alquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a diez átomos de carbono que contienen al menos un enlace doble carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferidos de la presente invención contienen de dos a tres átomos de carbono.
El término "alcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo unido al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxi.
El término "alcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo alcoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alcoxicarbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo alcoxicarbonilo.
El término "alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos de la presente invención contienen de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilsulfanilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo unido al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre.
El término "alquilsulfanilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo alquilsulfanilo.
El término "alquilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo.
El término "alquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de dos a diez átomos de carbono que contienen al menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferidos de la presente invención contienen entre dos y seis átomos de carbono.
El término "arilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo fenilo, o un sistema anular fusionado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados bicíclicos se ilustran mediante un grupo fenilo fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los sistemas anulares fusionados tricíclicos se ilustran mediante un sistema anular fusionado bicíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, u otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, alquinilo, un segundo grupo arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquilo, ciano, formilo, formilalquenilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, metilendioxi, nitro, NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})carbonilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la porción arílica de arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, y ariloxi, heteroarilo, la porción heteroarílica de heteroarilalquilo, heterociclilo, y la porción heterociclilo de heterociclilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, y heterociclilo donde heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y nitro.
El término "arilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo arilo.
El término "arilalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalquilo unido al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "arilalcoxicarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilalcoxi unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalcoxicarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilalcoxicarbonilo.
El término "arilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo.
El término "arilalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo arilo.
El término "arilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo unido al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "ariloxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo ariloxi.
El término "ariloxialquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo ariloxi.
El término "arilsulfanilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo unido al radical molecular de origen a través de un átomo de azufre.
El término "arilsulfanilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilsulfanilo.
El término "arilsulfanilalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo arilsulfanilo.
El término "arilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilsulfoniloxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo arilsulfonilo unido al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "arilsulfoniloxialquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo arilsulfoniloxi.
El término "carbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -C(O)-.
El término "carboxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -CO_{2}H.
El término "carboxialquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo carboxi.
El término "carboxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo carboxi.
El término "carboxialquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo carboxi.
El término "carboxialquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo carboxi.
El término "ciano", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -CN.
El término "cianoalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo ciano.
El término "cicloalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular cíclico o bicíclico no aromático que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un enlace doble, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos enlaces dobles, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres enlaces dobles, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro enlaces dobles. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, y norbonilenilo.
El término "cicloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado que tiene de tres a doce átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo[3,1,1]heptilo, y adamantilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NR^{a}R^{b}, y espiroheterociclilo. Un grupo cicloalquilo preferido de la presente invención es ciclohexilo.
El término "cicloalquilalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alcoxi sustituido con al menos un grupo cicloalquilo.
El término "cicloalquilalcoxialquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo cicloalquilalcoxi.
El término "cicloalquilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo cicloalquilo.
El término "cicloalquilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo cicloalquilo.
El término "formilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -CHO.
El término "formilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo formilo.
El término "formilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo formilo.
Los términos "halo" y "halógeno", según se utilizan en la presente memoria, hacen referencia a F, Cl, Br, o I.
El término "haloalcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo haloalquilo unido al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido por uno, dos, tres, o cuatro átomos de halógeno. Un grupo haloalquilo preferido de la presente invención es trifluorometilo.
El término "heteroalquileno", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo divalente de dos a ocho átomos derivado de una cadena lineal o ramificada saturada que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, donde los átomos restantes son carbono. Los grupos heteroalquileno de la presente invención están unidos al radical molecular de origen a través de los átomos de carbono o de los heteroátomos en la cadena.
El término "heteroarilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un anillo de cinco o seis miembros aromático donde al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste en N, O, y S, y los átomos restantes son de carbono. Los anillo de cinco miembros tienen dos enlaces dobles, y los anillo de seis miembros tienen tres enlaces dobles. Los grupos heteroarilo están conectados al radical molecular de origen a través de un átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el anillo. El término "heteroarilo" también incluye sistemas bicíclicos en los que un anillo de heteroarilo está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo heterociclilo monocíclico, como se define en la presente memoria, o un grupo heteroarilo monocíclico adicional; y sistemas tricíclicos en los que un sistema bicíclico está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, a heterociclilo grupo, como se define en la presente memoria, o un grupo heteroarilo monocíclico adicional. Los ejemplos representativos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, y triazinilo. Los grupos heteroarilo preferidos de la presente invención son benzofuranilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})carbonilo, y oxo; donde arilo, la porción arílica de arilalquenilo, arilalcoxi, y arilalquilo, el segundo grupo heteroarilo, la porción heteroarílica de heteroarilalquilo, heterociclilo, y la porción heterociclilo de heterociclilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y nitro.
El término "heteroarilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo heteroarilo.
El término "heteroarilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heteroarilo.
El término "heteroarilalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo heteroarilo.
El término "heteroarilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heteroarilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "heteroarilcarbonilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo heteroarilcarbonilo.
El término "heteroarilcarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heteroarilcarbonilo.
El término "heteroarilsulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heteroarilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un anillo monocíclico o bicíclico de cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros no aromático donde al menos un átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre. Los anillos de cuatro y cinco miembros tienen cero o un enlaces dobles y los anillos de seis y siete miembros anillos tienen cero, uno, o dos enlaces dobles. Los grupos heterociclilo de la invención están conectados al grupo molecular de origen a través de un átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el anillo. El término "heterociclilo" también incluye sistemas en los que un anillo de heterociclilo está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, o un grupo heterociclilo monocíclico adicional; y sistemas tricíclicos en los que un sistema bicíclico está fusionado a un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente memoria, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente memoria, o un grupo heterociclilo monocíclico adicional. Los ejemplos representativos de los grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, azetidinilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, diazepanilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo preferidos de la presente invención son benzodioxolilo, diazepinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y tetrahidropiranilo. Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})alquilcarbonilo, (NR^{a}R^{b})carbonilo, (NR^{a}R^{b})carbonil-alquilo, (NR^{a}R^{b})sulfonilo, oxo, y espiroheterociclilo; donde grupo arilo, la porción arílica de arilalquenilo, arilalcoxi, y arilalquilo, heteroarilo, la porción heteroarílica de heteroarilalquilo y heteroarilcarbonilo, el segundo grupo heterociclilo, y la porción heterociclilo de heterociclilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y nitro.
El término "heterociclilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo.
El término "heterociclilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo.
\newpage
El término "heterociclilalquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclilalquilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo.
El término "heterociclilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo heterociclilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilcarbonilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo heterociclilcarbonilo.
El término "heterociclilcarbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterociclilcarbonilo.
El término "hidroxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -OH.
El término "hidroxialquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo hidroxi.
El término "hidroxialcoxi", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo hidroxialquilo unido al radical molecular de origen a través de un átomo de oxígeno.
El término "hidroxialcoxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxialcoxi.
El término "hidroxialquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi.
El término "hidroxialquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo hidroxi.
El término "metilendioxi" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -OCH_{2}O- donde los átomos de oxígeno de metilendioxi están unidos al radical molecular de origen a través de dos átomos de carbono adyacentes.
El término "nitro", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -NO_{2}.
El término "nitroalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo nitro.
El término "nitroalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo nitro.
El término "nitroalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo nitro.
El término "NR^{a}R^{b}", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a dos grupos, R^{a} y R^{b}, que están unidos al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, aril-alquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, formilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilo, hidroxialcoxialquilo, hidroxi-alquilo, (NR^{c}R^{d})alquilo, (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo, (NR^{c}R^{d})carbonilo, y (NR^{c}R^{d})carbonilalquilo, donde arilo, la porción arílica de arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, y arilsulfonilo, cicloalquilo, la porción cicloalquílica de cicloalquilalquilo, heteroarilo, la porción heteroarílica de heteroarilalquilo, y heteroarilcarbonilo, heterociclilo, y la porción heterociclilo de heterociclilalquilo y heterociclilcarbonilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, NR^{c}R^{d}, (NR^{c}R^{d})alquilo, (NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo, (NR^{c}R^{d})carbonilo, (NR^{c}R^{d})carbonilalquilo, oxo, y espiroheterociclilo, donde arilo y la porción arílica de arilalquilo pueden estar sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, nitro, y oxo.
El término "(NR^{a}R^{b})alquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo NR^{a}R^{b}.
El término "(NR^{a}R^{b})alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NR^{a}R^{b}.
El término "(NR^{a}R^{b})alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo (NR^{a}R^{b})alquilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "(NR^{a}R^{b})alquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo NR^{a}R^{b}.
El término "(NR^{a}R^{b})carbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo NR^{a}R^{b} unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "(NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquenilo sustituido con al menos un grupo (NR^{a}R^{b})grupo carbonilo.
El término "(NR^{a}R^{b})carbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NR^{a}R^{b})carbonilo.
El término "(NR^{a}R^{b})carbonilalquinilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquinilo sustituido con al menos un grupo (NR^{a}R^{b})carbonilo.
El término "NR^{c}R^{d}", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a dos grupos, R^{c} y R^{d}, que están unidos al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, arilo, carboxialquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialcoxialquilo, hidroxi-alquilo, y (NR^{e}R^{f})alquilo, donde arilo, heteroarilo, y heterociclilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, y nitro.
El término "(NR^{c}R^{d})alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NR^{c}R^{d}.
El término "(NR^{c}R^{d})alquilcarbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo (NR^{c}R^{d})alquilo unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "(NR^{c}R^{d})carbonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un NR^{c}R^{d} grupo unido al radical molecular de origen a través de un grupo carbonilo.
El término "(NR^{c}R^{d})carbonilalquilo", según se utiliza en la presente memoria hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NR^{c}R^{d})carbonilo.
El término "NR^{e}R^{f}", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a dos grupos, R^{e} y R^{f}, que están unidos al radical molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R^{e} y R^{f} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
El término "(NR^{e}R^{f})alquilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NR^{e}R^{f}.
El término "oxo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a (=O).
El término "espiroheterociclilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un di-radical heteroalquileno, cada uno de cuyos extremos está unido al mismo átomo de carbono del radical molecular de origen. Los ejemplos de los grupos espiroheterociclilo incluyen, pero no están limitados a, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, y pirrolidinilo. Los grupos espiroheterociclilos de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, y halo.
El término "sulfonilo", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a -SO_{2}-.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable", según se utiliza en la presente memoria, representa las sales o las formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuadas para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebidas; que están conmensuradas con una razón beneficio/riesgo razonable, y que son eficaces para su uso pretendido. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o separadamente haciendo reaccionar un grupo NR^{a}R^{b} o NR^{c}R^{d} con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato, y undecanoato. Asimismo, los grupos NR^{a}R^{b} y NR^{c}R^{d} en los compuestos de la presente invención se pueden cuaternarizar con cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico, y cítrico.
Las sales de adición alcalinas se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Los cationes de las sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como cationes amina cuaternarios no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, y piperazina.
Los presentes compuestos pueden existir también en forma de profármacos terapéuticamente aceptables. El término "profármaco terapéuticamente aceptable", hace referencia a aquellos profármacos o zwitteriones que son adecuados para su uso en contacto con tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica indebidas, están conmensurados con una razón beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido. El término "profármaco", hace referencia a los compuestos que son transformados rápidamente en vivo en los compuestos de origen de fórmula (I) por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre.
Pueden existir centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Estos centros se designan mediante los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. Se debe entender que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, o sus mezclas, que poseen la capacidad para inhibir una o más proteína quinasas. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de sustancias de partida asequibles comercialmente que contienen centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido de separaciones tales como la conversión en una mezcla de diastereómeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica concreta son asequibles comercialmente o se pueden elaborar y resolver mediante mecanismos conocidos en la técnica.
Puesto que existen enlaces dobles carbono-carbono en los presentes compuestos, la invención contempla diferentes isómeros geométricos y sus mezclas resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de estos enlaces dobles carbono-carbono. Se debe entender que la invención abarca ambas formas isoméricas, o las mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de inhibir una o más proteína quinasas. Estos sustituyentes se designan por estar en configuración E o Z donde el término "E" representa los sustituyentes de mayor orden en lados opuestos del enlace doble carbono-carbono, y el término "Z" representa los sustituyentes de mayor orden en el mismo lado del enlace doble carbono-carbono.
Se debe entender que los términos "administrar un" y "administrar a", hacen referencia a proporcionar un compuesto de la presente invención a un paciente que necesite tratamiento.
El paciente que se va a tratar puede ser cualquier animal, y es preferiblemente un mamífero, tal como un animal domesticado o un animal de ganadería. Más preferiblemente, el paciente es un ser humano.
Cuando es posible que, para su uso en terapia, se puedan administrar como producto químico de partida cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), así como sus sales terapéuticamente aceptables, es posible presentar el ingrediente activo en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, la invención proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales terapéuticamente aceptables se describen como antes. El portador o portadores, diluyente o diluyentes, o excipiente o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su receptor. De acuerdo con otro aspecto de la invención también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica incluyendo mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, con uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitarias que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosificación unitaria. Tal unidad puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, más preferiblemente de 5 mg a 100 mg de un compuesto de fórmula (I), dependiendo de la condición que esté siendo tratada, la gravedad de la condición, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción del compuesto empleado, la duración del tratamiento, y la edad, el género, el peso, y el estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitarias que contienen una cantidad predeterminada de un ingrediente activo por dosis. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha mencionado antes en la presente memoria, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración mediante cualquier ruta apropiada, por ejemplo mediante la ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica), vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo asociando el ingrediente activo con el portador o portadores o excipiente o excipientes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se puede combinar con un portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, inerte tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un portador farmacéutico desmenuzado similarmente tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes aromatizantes, conservantes, dispersantes, y agentes colorantes.
Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla de polvo, como se ha descrito antes, y cargándolo en cubiertas de gelatina formadas. Se pueden añadir antiapelmazantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de rellenado. También se puede añadir un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, cloruro sódico, y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana, y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o triturando, añadiendo un lubricante y un disgregante, y comprimiendo en comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, desmenuzado adecuadamente, con un diluyente o una base como se ha descrito antes, y opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, un gelificante, o polivinilpirrolidona, una disolución retardante tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente absorbente tal como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo se puede granular humedeciéndola con un aglutinante tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede impeler a través de la máquina de comprimidos y el resultante son bolas formadas imperfectamente que se rompen en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir la adherencia a los troqueles que forman los comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal estearato, talco, o aceite mineral. La mezcla lubricada se comprime después en comprimidos. Los compuestos de la presente invención se pueden combinar también con un portador inerte de flujo libre y comprimir en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o formación de bolas. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que consiste en una capa de sellado de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un recubrimiento de cera
pulido. Se pueden añadir colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Se pueden preparar líquidos orales tales como soluciones, jarabes, y elixires en formas unitarias de dosificación de manera que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una disolución acuosa aromatizada adecuadamente, mientras que los elixires se preparan a través del uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos de aromas tales como aceite de pipermín o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para la administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o mantener la liberación por ejemplo recubriendo o embebiendo el material particulado en polímeros, cera, o similares.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales terapéuticamente aceptables, se pueden administrar también en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales terapéuticamente aceptables, también se pueden liberar mediante el uso de anticuerpos monoclonales en forma de portadores individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles en forma de portadores de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietil-aspartamidafenol, o polietilenoxipolilisina sustituida con restos palmitoilo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, polepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloques de hidrogeles entrecruzados o anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar en forma de parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede liberar desde el parche mediante iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración tópica se pueden formular en forma de pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles, o aceites.
Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente en forma de una pomada o crema tópica. Cuando se formula en forma de una pomada, el ingrediente activo se puede emplear con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica al ojo incluyen gotas oculares donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un potador adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas, y colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración rectal se pueden presentar en forma de supositorios o en forma de enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal donde el portador es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micras que se administra en la manera que la que se sorbe por la nariz, esto es, mediante inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente de polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el portador es un líquido, para la administración en forma de una pulverización nasal o de gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración mediante inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, que se pueden generar por medio de diferentes tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores de dosis medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal se pueden presentar en forma de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones para su pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, y "soutes" que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo ampollas selladas y viales, y se pueden almacenar en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos, y comprimidos.
Se debe entender que además de los ingredientes mencionados antes concretamente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de numerosos factores incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa que requiera tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación, y la ruta de administración, y por último estará a la discreción del médico o veterinario que atienda. No obstante, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de una condición mediada por una proteína quinasa se encontrará generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y más usualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día.
Los compuestos de la presente invención y sus sales terapéuticamente aceptables, se pueden emplear solos o combinados con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones mencionadas en la presente memoria. Por ejemplo, en una terapia anti-cancerosa, se prevé la combinación con otros agentes quimioterapéuticos, hormonales, o anticuerpos así como la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención comprenden de este modo la administración de al menos un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, y el uso de al menos otro método de tratamiento del cáncer. Preferiblemente, las terapias combinadas de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos otro agente farmacéuticamente activo, preferiblemente un agente anti-neoplásico. El compuesto o los compuestos de fórmula (I) y el otro o los otros agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar juntos o separadamente y cuando se administran separadamente esto puede ocurrir simultáneamente o sucesivamente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o los compuestos de fórmula (I) y del otro o los otros agentes farmacéuticamente activos y los períodos de administración relativos se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Los compuestos de fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, y al menos una terapia para el tratamiento del cáncer adicional se pueden emplear combinados concomitantemente o sucesivamente en cualquier combinación apropiada terapéuticamente con otras de esas terapias anticancerosas. En una realización, la otra terapia anticancerosa es al menos una terapia quimioterapéutica adicional incluyendo la administración de al menos un agente antineoplásico. La administración combinada de un compuesto de fórmula (I), o sus sales terapéuticamente aceptables, con otros agentes antineoplásicos se puede combinar de acuerdo con la invención mediante la administración concomitante en (1) una composición farmacéutica unitaria incluyendo ambos compuestos o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo uno de compuestos. Alternativamente, la combinación se puede administrar separadamente de una manera sucesiva en la que se administra primero un agente antineoplásico y el otro segundo o viceversa. Tal administración sucesiva puede ser próxima en el tiempo o remota en el tiempo.
Los agentes antineoplásicos pueden incluir efectos antineoplásicos de una manera dependiente del ciclo celular, es decir, son específicos de la fase y actúan en una fase específica del ciclo celular, o se unen al ADN y actúan de una manera no específica del ciclo celular, esto es, no son específicos del ciclo celular y funcionan mediante otros mecanismos.
Los agentes antineoplásicos útiles combinados con los compuestos y sales de fórmula (I) incluyen los siguientes:
(1)
los agentes antineoplásicos específicos del ciclo celular incluyen, pero no están limitados a, diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel; alcaloides de vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etoposido y teniposido; fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y fluorodeoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fludurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina, y tioguanina; y camptotecinas tales como 9-aminocamptotecina, irinotecan, topotecan, CPT-11, y las diferentes formas ópticas de 7-(-4-metilpiperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina;
(2)
agentes quimioterapéuticos citotóxicos incluyendo, pero no limitados a, agentes alquilantes tales como melfalan, clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfan, carmustina, lomustina, y dacarbazina; antibióticos antitumorales tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactainomicina, y mitramicina; y complejos de coordinación con platino tales como cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino; y
(3)
otros agentes quimioterapéuticos incluyendo, pero no limitados a, anti-estrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, y yodoxifeno; progestágenos tales como el acetato de megastrol; inhibidores de aromatasa tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestano; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de ciproterona; agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida, inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidroreductasa tales como finasteride; inhibidores de metalopreteinasas tales como marimastat; antiprogestágenos; inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de tipo uroquinasa; inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como los inhibidores de las funciones del factor de crecimiento de hepatocitos; erb-B2, erb-B4, y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
\vskip1.000000\baselineskip
En el tratamiento de los trastornos inmunológicos, también se prevé la combinación con otros agentes. Los ejemplos de los otros agentes terapéuticos incluyen los siguientes: inhibidores de ras, agentes anti-IL1, antihistaminas, antagonistas de PAF, inhibidores de COX-1, inhibidores de COX-2, inhibidores de la sintasa NO, inhibidores de Akt/PTB, inhibidores de IGF-1R, inhibidores de PKC, inhibidores de quinasa P13, ciclosporinas (p. ej., ciclosporina A), CTLA4-Ig, anticuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes bloqueadores de la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40Ig y CD8 gp39), inhibidores, tales como los inhibidores de la translocación nuclear, de la función NF-kappa B, tales como deoxispergualina (DSG), inhibidores de la biosíntesis de colesterol tales como inhibidores de la HMG CoA reductasa (lovastatina y simvastatina), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tales como ibuprofeno e inhibidores de ciclooxigenasa tales como rofecoxib, esteroides tales como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimo, Prograf), micofenolato de mofetilo, fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida, inhibidores de TNF-alpha tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor soluble de TNF, y rapamicina (sirolimo o Rapamune) o derivados de los mismos. El compuesto o los compuestos de fórmula (I) y el otro o los otros agentes farmacéuticamente activos se pueden administrar juntos o separadamente y cuando se administran separadamente esto puede ocurrir simultáneamente o sucesivamente en cualquier orden. Las cantidades del compuesto o los compuestos de fórmula (I) y del otro o los otros agentes farmacéuticamente activos y los períodos de administración relativos se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Determinación de la Actividad Biológica
La potencia en vitro de los compuestos para inhibir estas proteína quinasas se puede determinar mediante los procedimientos detallados más abajo.
La potencia de los compuestos se puede determinar mediante la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (p. ej., péptido sintético (Z. Songyang et al., Nature. 373:536-539) por un compuesto de ensayo con respecto al control.
\vskip1.000000\baselineskip
Producción de Tirosina Quinasa KDR Utilizando el Sistema de Baculovirus
La secuencia codificante para el dominio intracelular de KDR humana (aa789-1354) se generó a través de PCR utilizando ADNc aislados de células HUVEC. Se introdujo también una secuencia poli-His6 en el extremo N de esta proteína. Este fragmento se clonó en el vector de transfección pVL1393 en el sitio Xba 1 y Not 1. El baculovirus recombinante (BV) se generó a través de co-transfección utilizando el reactivo BaculoGold Transfection (PharMingen). El BV recombinante se purificó en placa y se verificó a través de análisis Western. Para la producción de proteína, se hicieron crecer células SF-9 en medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y se infectaron a 0,5 unidades formadoras de placa por célula (MOI). Las células se cosecharon a las 48 horas de la infección.
\vskip1.000000\baselineskip
Purificación de KDR
Las células SF-9 que expresan (His)_{6}KDR(aa789-1354) se lisaron añadiendo 50 ml de tampón de lisis Triton X-100 (Tris 20 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, PMSF 1 mM, 10 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de leupeptina) al sedimento celular de 1L de cultivo celular. El producto lisado se centrifugó a 19.000 rpm en un rotor Sorval SS-34 durante 30 min a 4ºC. El producto lisado celular se aplicó a una columna de sefarosa quelante, 5 ml de NiCl_{2}, equilibrada con HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 0,3 M. La KDR se hizo eluir utilizando el mismo tampón que contenía imidazol 0,25 M. Las fracciones de la columna se analizaron utilizando SDS-PAGE y un análisis ELISA (más abajo) que mide la actividad quinasa. La KDR purificada se cambió a tampón HEPES 25 mM, pH 7,5, NaCl 25 mM, DTT 5 mM y se almacenó a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Producción y Purificación de la Quinasa Tie-2 Humana
La secuencia codificante para el dominio intracelular Tie-2 humano (aa775-1124) se generó a través de PCR utilizando ADNc aislados de placenta humana como molde. Se introdujo una secuencia de poli-His_{6} en el extremo N y este constructo se clonó en el vector de transfección pVL 1939 en el sitio Xba 1 y Not 1. El BV recombinante se generó a través de co-transfección utilizando el reactivo BaculoGold Transfection (PharMingen). El BV recombinante se purificó en placa y se verificó a través de análisis Western. Para la producción de proteína, se hicieron crecer células SF-9 de insecto en medio SF-900-II a 2 x 106/ml, y se infectaron a una MOI de 0,5. La purificación de esta quinasa etiquetada con His utilizada en el escrutinio fue análoga a la descrita para KDR.
\vskip1.000000\baselineskip
Producción y Purificación de la Tirosina Quinasa Flt-1 Humana
Se utilizó el vector de expresión baculoviral pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles, CA). Una secuencia de nucleótidos que codifica poli-His6 se colocó 5' respecto a la región de nucleótidos que codifica el dominio quinasa intracelular completo de Flt-1 humana (aminoácidos 786-1338). La secuencia de nucleótidos que codifica el dominio quinasa se generó a través de PCR utilizando genotecas de ADNc aislado de células HUVEC. Los restos histidina posibilitaron la purificación por afinidad de la proteína de una manera análoga a la de KDR y ZAP70, las células de insecto SF-9 se infectaron a una multiplicidad de 0,5 y se cosecharon 48 horas después de la infección.
\vskip1.000000\baselineskip
Fuente de Tirosina Quinasa EGFR
La EGFR se adquirió de Sigma (Núm. de Cat. E-3641; 500 unidades/50 \muL) y el ligando EGF se adquirió de Oncogene Research Products/Calbiochem (Núm. de Cat. PF011-100).
\vskip1.000000\baselineskip
Expresión de ZAP70
El vector de expresión baculoviral utilizado fue pVL1393, (Pharmingen, Los Angeles, Ca.) La secuencia de nucleótidos que codifica los aminoácidos M(H)6 LVPR_{9}S se colocó 5' respecto a la región que codifica la totalidad de ZAP70 (aminoácidos 1-619). La secuencia de nucleótidos que codifica la región codificante ZAP70 se generó a través de PCR utilizando genotecas de ADNc aisladas de células T inmortalizadas de Jurkat. Los restos histidina posibilitaron la purificación por afinidad de la proteína (ver más abajo). El puente LVPR_{9}S constituye una secuencia de reconocimiento para la escisión proteolítica por la trombina, que posibilita la separación de la etiqueta de afinidad de la enzima. Las células de insecto SF-9 se infectaron a una multiplicidad de infección de 0,5 y se cosecharon 48 horas después de la infección.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Extracción y purificación de ZAP70
Las células SF-9 se lisaron en un tampón compuesto de Tris 20 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 1%, PMSF 1 mM, 1 \mug/ml de leupeptina, 10 \mug/ml de aprotinina y ortovanadato sódico 1 mM. El producto lisado soluble se aplicó a una columna de sefarosa quelante HiTrap (Pharmacia) equilibrada en HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 0,3 M. La proteína de fusión se hizo eluir con imidazol 250 mM. La enzima se almacenó en tampón que contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM y DTT 5 mM.
\vskip1.000000\baselineskip
Fuente de Proteína quinasa
Lck, Fin, Src, Blk, Csk, y Lin, y sus formas truncadas se obtuvieron comercialmente (p. ej., de Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y) y Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)) o se purificaron a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas utilizando métodos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis Inmunoabsorbente con Enzima Ligada (ELISA) Para PTK
Se utilizaron análisis inmunoabsorbentes con enzima ligada (ELISA) para detectar y medir la presencia de actividad tirosina quinasa. Los ELISA se realizaron de acuerdo con protocolos conocidos que describen, por ejemplo, Voller, et al., 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", En: Manual of Clinical Immunology, 2^{a} ed., editado por Rose y Friedman, págs. 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D.C.
El protocolo descrito se adaptó para determinar la actividad con respecto la PTK específica. Por ejemplo, los protocolos preferidos para realizar los experimentos de ELISA se proporcionan más abajo. La adaptación de estos protocolos para determinar la actividad de un compuesto para otros miembros de la familia de la PTK receptora, así como para la tirosina quinasa no receptora, se encuentra en las capacidades de los expertos en la técnica. Para la determinación de la selectividad inhibidora, se empleó un sustrato de PTK universal (p. ej., copolímero al azar de poli(Glu_{4} Tyr), PM 20.000-50.000) junto con ATP (típicamente 5 \muM) a concentraciones aproximadamente dos veces la Km aparente en el análisis.
El siguiente procedimiento se utilizó para analizar el efecto inhibidor de los compuestos de esta invención sobre la actividad tirosina quinasa KDR, Flt-1, Flt-4, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, hck, Blk, Csk, Src, Lin, fgr, Fin y ZAP70:
\vskip1.000000\baselineskip
Tampones y Soluciones
PGTPoly (Glu,Tyr) 4:1
Almacenar polvo a -20ºC. Disolver el polvo en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para una disolución de 50 mg/ml. Almacenar alícuotas de 1 ml a -20ºC. Cuando se elaboren las placas diluir a 250 \mug/ml en PBS Gibco.
Tampón de Reacción: HEPES 100 mM, MgCl_{2} 20 mM, MnCl_{2} 4 mM, DTT 5 mM, BSA al 0,02%, NaVO_{4} 200 \muM, pH 7,10
ATP: Almacenar alícuotas de 100 mM a -20ºC. Diluir a 20 \muM en agua
Tampón de Lavado: PBS con Tween 20 al 0,1%
Tampón de Dilución de Anticuerpo: seralbúmina bovina (BSA) al 0,1% en PBS
Sustrato TMB: mezclar sustrato TMB y soluciones de Peróxido 9:1 inmediatamente antes de su uso o utilizar K-Blue Substrate de Neogen
Solución de Parada: Ácido Fosfórico 1M
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 1. Preparación de las Placas
Diluir la provisión de PGT (50 mg/ml, congelada) en PBS a 250 \mug/ml. Añadir 125 \mul por pocillo de placas de ELISA de alta afinidad de fondo plano modificadas (Corning Núm. 25805-96). Añadir 125 \mul de PBS a pocillos blanco. Cubrir con cinta de sellado e incubar durante la noche 37ºC. Lavar 1x con 250 \mul de Tampón de Lavado y secar durante aproximadamente 2 hrs en una incubadora de secado a 37ºC.
Almacenar las placas recubiertas en una bolsa sellada a 4ºC hasta que se utilicen.
\global\parskip1.000000\baselineskip
2. Reacción de la Tirosina Quinasa
-
Preparar soluciones inhibidoras a una concentración 4x en DMSO al 20% en agua.
-
Preparar el Tampón de Reacción
-
Preparar la disolución de enzima de manera que las unidades deseadas estén en 50 \mul, p. ej. para KDR elaborar hasta 1 ng/\mul para un total de 50 ng por pocillo en las reacciones. Almacenar en hielo.
-
Elaborar una disolución 4x ATP hasta 20 \muM de una provisión 100 mM en agua. Almacenar en hielo
-
Añadir 50 \mul de la disolución de enzima por pocillo (típicamente 5-50 ng de enzima/pocillo dependiendo de la actividad específica de la quinasa)
-
Añadir 25 \mul de 4x inhibidor
-
Añadir 25 \mul de 4x ATP para el análisis del inhibidor
-
Incubar durante 10 minutos a temperatura ambiente
-
Detener la reacción añadiendo 50 \mul de HCl 0,05 N por pocillo
-
Lavar la placa
**
Concentraciones Finales para la Reacción: ATP 5 \muM, DMSO 5%
\vskip1.000000\baselineskip
3. Unión del Anticuerpo
-
Diluir una alícuota de 1 mg/ml de anticuerpo PY20-HRP (Pierce) (un anticuerpo de fosfotirosina) hasta 50 ng/ml en BSA al 0,1% en PBS mediante una dilución en 2 etapas (100x, después 200x)
-
Añadir 100 \mul de Ac por pocillo. Incubar 1 hr a temperatura ambiente. Incubar 1 hr a 4ºC.
-
Lavar la placa 4x
\vskip1.000000\baselineskip
4. Reacción de color
-
Preparar sustrato TMB y añadir 100 \mul por pocillo
-
Verificar la DO a 650 nm hasta que se alcance 0,6
-
Detener con ácido fosfórico 1M. Sacudir en un lector de placas
-
Leer la DO inmediatamente a 450 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Los tiempos de incubación óptimos y las condiciones de la reacción enzimática varían ligeramente con las preparaciones de enzima y se determinan empíricamente para cada lote.
Para Lck, el tampón de Reacción utilizado fue MOPSO 100 mM, pH 6,5, MnCl_{2} 4 mM, MgCl_{2} 20 mM, DTT 5 mM, BSA 0,2%, NaVO_{4} 200 mM en condiciones de análisis análogas.
Los compuestos representativos de la presente invención inhibieron KDR a valores de CI_{50} entre aproximadamente 0,002 \muM y aproximadamente 50 \muM. Los compuestos preferidos inhibieron KDR a valores de CI_{50} entre aproximadamente 0,002 \muM y aproximadamente 1,5 \muM.
Los compuestos representativos de la presente invención inhibieron Lck a valores de CI_{50} entre aproximadamente 0,03 \muM y aproximadamente 50 \muM.
Los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades que implican tanto las proteínas tirosina quinasa identificadas, incluyendo aquellas mencionadas y no mencionadas en la presente memoria, como las todavía no identificadas. Los ejemplos de las proteína quinasas incluyen, pero no están limitados a, KDR, Ckit, CSF-1R, PDGFR\beta, PDGFR\alpha, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Tie-2, Lck, Src, Fin, Lin, Blk, Hck, Fgr, Cot, y Yes.
\vskip1.000000\baselineskip
Fuente de Cdc2
La enzima recombinante humana y el tampón de análisis se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, Beverly, MA. USA) o purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas utilizando métodos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de Cdc2
Un protocolo que se puede utilizar es el proporcionado con los reactivos adquiridos con modificaciones mínimas. Brevemente, la reacción se lleva a cabo en un Tampón que consiste en Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij 0,01%, DMSO 5% y MgCl_{2} 10 mM (tampón comercial) con un suplemento de ATP 300 \muM (31 \muCi/ml) de nueva aportación y concentraciones finales de histona de tipo III de 30 \mug/ml. Se maneja un volumen de 80 \muL, que contiene unidades de enzima, durante 20 minutos a 25 grados C en presencia o ausencia de inhibidor. La reacción se termina mediante la adición de 120 \muL de ácido acético al 10%. El sustrato se separa de la marca no incorporada aplicando la mezcla a papel de fosfocelulosa, seguido de 3 lavados de 5 minutos cada uno con ácido fosfórico 75 mM. Los recuentos se miden en un contador beta en presencia de un líquido de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
Fuente de quinasa PKC
La subunidad catalítica de PKC se puede obtener comercialmente (Calbiochem).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de la quinasa PKC
Se utiliza un análisis de quinasa radiactiva siguiendo un procedimiento publicado (Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1227 (1990)). En resumen, todas las reacciones se realizaron en un tampón para quinasa que consistía en Tris-HCl 50 mM pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM, DTT 2 mM, EGTA 1 mM, ATP 100 \muM, péptido 8 \muM, DMSO 5% y ATP-P^{33} (8 Ci/mM). El compuesto y la enzima se mezclan en el recipiente de reacción y la reacción se inicia mediante la adición del ATP y la mezcla de sustrato. Después de la terminación de la reacción mediante la adición de 10 \muL tampón de parada (ATP 5 mM en ácido fosfórico 75 mM), una porción de la mezcla se aplica sobre filtros de fosfocelulosa. Las muestras aplicadas se lavan tres veces en ácido fosfórico 75 mM a temperatura ambiente durante 5 a 15 minutos. La incorporación de la marca radiactiva se cuantifica mediante recuento de centelleo líquido.
\vskip1.000000\baselineskip
Fuente de enzima Erk2
La enzima murina recombinante y el tampón de análisis se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, Beverly MA. USA) o purificar de fuentes naturales o recombinantes conocidas utilizando métodos convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de la enzima Erk2
En resumen, la reacción se lleva a cabo en un tampón que consiste en Tris 50 mM pH 7,5, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, Brij 0,01%, DMSO 5% y MgCl_{2} 10 mM (tampón comercial) con un suplemento de ATP 100 \muM (31 \muCi/ml) de nueva aportación y proteína básica de mielina 30 \muM en las condiciones recomendadas por el proveedor. Los volúmenes de reacción y el método de análisis de la radiactividad incorporada son los descritos para el análisis PKC (ver más arriba).
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de PTK Receptora Celular
El siguiente análisis celular se utilizó para determinar el nivel de actividad y el efecto de diferentes compuestos de la presente invención sobre KDR/VEGFR2. Se pueden diseñar análisis de PTK receptoras similares empleando un estímulo de ligando específico junto a las mismas líneas para otras tirosina quinasas utilizando mecanismos bien conocidos en la técnica.
Fosforilación de KDR Inducida por VEGF en Células Endoteliales de la Vena Umbilical Humana (HUVEC) Medida mediante Transferencias Western:
1.
Las células HUVEC (de una reserva de donantes) se pueden adquirir de Clonetics (San Diego, CA) y cultivar de acuerdo con las directrices del fabricante. Sólo se utilizan pases tempranos (3-8) para este análisis. Las células se cultivan en placas de 100 mm (Falcon para cultivo de tejidos; Becton Dickinson; Plymouth, England) utilizando medio EBM completo (Clonetics).
\newpage
2.
Para evaluar la actividad inhibidora de un compuesto, las células se tripsinizan y se siembran a 0,5-1,0 x 10^{5} células/pocillo en cada pocillo de placas cluster de 6 pocillos (Costar; Cambridge, MA).
3.
De 3 a 4 días después de la siembra, las placas son confluyentes típicamente en 90-100%. El medio se retira de todos los pocillos, las células se enjuagan con 5-10 m de PBS y se incuban 18-24 h con 5 ml de medio base EBM sin añadir suplementos (es decir, escasez de suero).
4.
Se añaden diluciones seriadas de inhibidores en 1 ml de medio EBM (concentración final 25 \muM, 5 \muM, o 1 \muM a las células y se incuba durante una hora a 37ºC. Después se añade VEGF_{165} recombinante humano (R & D Systems) a todos los pocillos en 2 ml de medio EBM a una concentración final de 50 ng/ml y se incuba a 37ºC durante 10 minutos. Las células de control no tratadas o tratadas con VEGF sólo se utilizan para evaluar la fosforilación del fondo y la inducción de la fosforilación por VEGF.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los pocillos se enjuagan con 5-10 ml de PBS fría que contenía Ortovanadato de sodio 1 mM (Sigma) y las células se lisan y se raspan en 200 \mul de tampón RIPA (Tris-HCl 50 mM) pH 7, NaCl 150 mM, NP-40 1%, desoxicolato sódico 0,25%, EDTA 1 mM) que contenía inhibidores de proteasa (PMSF 1 mM, 1 \mug/ml de aprotinina, 1 \mug/ml de pepstatina, 1 \mug/ml de leupeptina, vanadato de Na 1 mM, fluoruro de Na 1 mM) y 1 \mug/ml de ADNasa (todos los productos químicos de Sigma Chemical Company, St Louis, MO). El producto lisado se centrifuga a 14.000 rpm durante 30 min, para eliminar los núcleos.
Después se precipitan cantidades iguales de proteínas mediante la adición de etanol frío (-20ºC) (2 volúmenes) durante un mínimo de 1 hora o un máximo de 12-14 horas. Los sedimentos se reconstituyen en tampón de muestra de Laemli que contiene mercaptoetanol al 5% (BioRad; Hercules, CA) y se hierven durante 5 min. Las proteínas se resuelven mediante electroforesis en gel de poliacrilamida (6%, 1,5 mm Novex, San Diego, CA) y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa utilizando el sistema Novex. Después de bloquear con seralbúmina bovina (3%), las proteínas se sondean durante la noche con anticuerpo policlonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA) o con anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina (4g10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) a 4ºC. Después de lavar e incubar durante 1 hora con F(ab)_{2} conjugado a HRP de IgG anti-ratón de cabra o anti-conejo de cabra se visualizan las bandas utilizando el sistema de emisión quimioluminescente (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL).
\vskip1.000000\baselineskip
Modelo de Edema Uterino In vivo
Este análisis mide la capacidad de los compuestos para inhibir el aumento agudo del peso uterino en ratones que se produce a las pocas horas de la estimulación con estrógenos. Se sabe que este comienzo temprano del aumento de peso uterino se debe al edema causado por el aumento de permeabilidad de la vasculatura uterina. Cullinan-Bove y Koss (Endocrinology (1993), 133:829-837) demostraron una relación temporal íntima del edema uterino estimulado por estrógenos con el aumento de expresión del ARNm de VEGF en el útero. Estos resultados han sido confirmados mediante el uso de anticuerpos monoclonales neutralizadores de VEGF que redujeron significativamente el aumento agudo del peso uterino siguiente a la estimulación con estrógenos (Publicación de Patente Internacional WO 97/42187). Por tanto, este sistema puede servir como modelo para la inhibición in vivo de la señalización del VEGF y la hiperpermeabilidad y el edema asociados.
Materiales: Todas las hormonas se pueden adquirir de Sigma (St. Louis, MO) o Cal Biochem (La Jolla, CA) en forma de polvos liofilizados y preparar de acuerdo con las instrucciones del proveedor. Los componentes vehículo (DMSO, Cremaphor EL) se pueden adquirir de Sigma (St. Louis, MO). Los ratones (Balb/c, 8-12 semanas de edad) se pueden adquirir de Taconic (Germantown, NY) y alojar en una instalación para animales sin patógenos de acuerdo con las Pautas del Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Día 1:
A ratones Balb/c se les administra una inyección (i.p.) de 12,5 unidades de gonadotropina de suero de yegua preñada (PMSG).
Día 3:
Los ratones reciben 15 unidades de gonadotropina coriónica humana (hCG) i.p.
Día 4:
Los ratones se dividen en grupos de 5-10 al azar.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de ensayo se administran mediante las rutas i.p., i.v. o p.o. dependiendo de la solubilidad y el vehículo a dosis que oscilan de 1-100 mg/kg. El de control de vehículo recibe sólo vehículo y dos grupos se dejan sin tratar.
Al cabo de treinta minutos, al grupo experimental, al de vehículo y a 1 de los grupos no tratados se les administra una inyección i.p. de 17-estradiol (500 mg/kg). Después de 2-3 horas, los animales se sacrifican mediante inhalación de CO_{2}. Siguiendo una incisión en la línea media, cada útero se aisló y se separó cortando inmediatamente por debajo de la cérvix, y en las conexiones del útero y los oviductos. El tejido graso y el conectivo se retiraron con cuidado de no alterar la integridad del útero antes del pesaje (peso húmedo). Los úteros se secan para eliminar el líquido presionando entre dos hojas de papel de filtro con una botella de vidrio de un litro rellena de agua. Los úteros se pesan después del secado (peso seco). La diferencia entre los pesos húmedo y seco se toma como el contenido de líquido del útero. El contenido medio de líquido de los grupos tratados se compara con los grupos no tratados o tratados con vehículo. La significación se determina mediante la prueba de Student. El grupo de control no estimulado se utiliza para controlar la respuesta del estradiol.
Algunos compuestos de esta invención que son inhibidores del receptor angiogénico de tirosina quinasa también se pueden mostrar activos en un modelo de neovascularización con implante de Matrigel. El modelo de neovascularización de Matrigel implica la formación de nuevos vasos sanguíneos con un claro jaspeado de matriz extracelular implantado subcutáneamente que es inducido por la presencia de células tumorales que producen factor proangiogénico (por ejemplo véanse: Passaniti, A., et al, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cancer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6). El modelo preferiblemente funciona durante 3-4 días y los criterios de valoración incluyen puntuación visual/imagen macroscópica de la neovascularización, determinaciones microscópicas de la densidad de los microvasos, y cuantificación de la hemoglobina (método Drabkin) siguiente a la eliminación del implante frente a los controles de animales no tratados con inhibidores. El modelo puede emplear alternativamente bFGF o HGF como estímulo.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de condiciones mediadas por proteína quinasas, tales como enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario. Tales enfermedades incluyen enfermedades autoinmunitarias, tales como la artritis reumatoide, la tiroiditis, la diabetes de tipo 1, la esclerosis múltiple, la sarcoidosis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn, la miastenia grave y el lupus eritematoso generalizado; la psoriasis, el rechazo al transplante de órganos (p. ej., rechazo de riñón, enfermedad de injerto contra anfitrión), enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas, cánceres humanos tales como cáncer de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon, pancreático, ovario, próstata y rectal y malignidades hematopoyéticas (leucemia y linfoma), glioblastoma, hemangioma infantil, y enfermedades que implican vascularización inapropiada (por ejemplo retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, y hemangiomas infantiles en seres humanos). Tales inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que implican edema mediado por VEGF, ascitis, efusiones, y exudados, incluyendo por ejemplo edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda y síndrome de fatiga respiratoria en adultos (ARDS). Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, particularmente en pacientes con enfermedad tromboembólica (J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001, 122 (1),
65-73).
\vskip1.000000\baselineskip
Métodos Sintéticos
Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones del esquema y en los ejemplos que siguen son: LDA para diisopropilamiduro de litio; DMF para N,N-dimetilformamida; dppf para difenilfosfinoferroceno; PPh_{3} para trifenilfosfina; DMSO para dimetilsulfóxido; TFA para ácido trifluoroacético; HOBT para 1-hidroxibenzotriazol; EDCI para 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; THF para tetrahidrofurano; DME para 1,2-dimetoxietano; Et_{3}N para trietilamina; TBTU para tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; OAc para acetato; DIBAL-H para hidruro de diisobutilaluminio; HBTU para hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio; y BOC para terc-butoxicarbonilo.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los que se pueden preparar los compuestos de la invención. Las sustancias de partida se pueden obtener de fuentes comerciales o preparar mediante métodos de la literatura bien establecidos conocidos por los expertos normales en la técnica.
Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones efectuadas. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula deberá ser compatible con las transformaciones propuestas. Esto requerirá a veces un criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento concreto sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención.
También se deberá advertir que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una relación autorizada que describe las muchas alternativas para el practicante cualificado es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley y Sons, 1999). Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no están limitados a, los grupos protectores terc-butoxicarbonilo (BOC), trimetilsilil-etanosulfonamida (SES), benciloxicarbonilo (CBZ) y bencilo (Bn). El grupo protector BOC se puede separar mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico concentrado y el grupo protector SES se puede separar con una sal fluoruro, tal como fluoruro de cesio o fluoruro de tetrabutilamonio. Los grupos protectores CBZ y Bn se pueden separar mediante hidrogenación catalítica. Los grupos protectores adecuados adicionales para los sustituyentes hidroxi incluyen, pero no están limitados a, grupos protectores t-butildimetilsililo (TBDMS), tetra-hidropiranilo (THP), o isopropilo (i-Pr). Los grupos protectores TBDMS y THP se pueden separar mediante tratamiento con un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico mientras que el grupo protector i-Pr se puede separar con tricloruro de aluminio.
Se pretende que esta invención abarque compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan mediante procedimientos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procesos metabólicos incluyen aquellos que se producen en el cuerpo humano o animal (in vivo) o procedimientos que ocurren en vitro.
Los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} se definen como antes a no ser que se indique de otro modo más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
1 
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1 muestra la síntesis de los compuestos de fórmula (6). Los compuestos de fórmula (3) se pueden hacer reaccionar con (dietoxifosfino)acetato de etilo en presencia de una base tal como hidruro de sodio, LDA, o hexametildisilazida de litio para proporcionar los compuestos de fórmula (4). Esta reacción se lleva a cabo típicamente de aproximadamente 0 a aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (3) se pueden tratar con ácido malónico en presencia de piridina y piperidina para proporcionar compuestos de fórmula (4). La reacción se lleva a cabo típicamente de aproximadamente 90 a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente 6 a aproximadamente 18 horas.
Los compuestos de fórmula (4) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (5) mediante tratamiento con cloruro de tionilo y DMF seguido de tratamiento con azida de sodio y posterior calentamiento. La reacción se lleva a cabo de aproximadamente 30 a aproximadamente 260ºC durante aproximadamente 5 a aproximadamente 10 horas.
La conversión de compuestos de fórmula (5) en los compuestos de fórmula (6) se puede lograr mediante tratamiento con POCl_{3} a aproximadamente 108ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas seguido de tratamiento con amoníaco a presión a aproximadamente 140 a aproximadamente 160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Ia) se pueden sintetizar mediante los métodos mostrados en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula (6) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (8) mediante acoplamiento cruzado mediado por metales de transición con los compuestos de fórmula (7) (c es 1 o 2 y cada R^{x} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}) en presencia de bis(pinacolato)diboro, acetato de potasio, y una base. Los ejemplos de los catalizadores de metales de transición utilizados en estos acoplamientos incluyen, pero no están limitados a, PdCl_{2}(dppf), Pd(PPh_{3})_{4}, y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}. Las bases representativas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio. La reacción se lleva a cabo típicamente de aproximadamente 70 a aproximadamente 90ºC durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (8) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (Ia) (donde L se selecciona del grupo que consiste en NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}, NR^{5}SO_{2}, (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}) mediante tratamiento con el reactivo acilante/sulfonilante apropiado (esto es, un cloruro de ácido sustituido, cloruro de sulfonilo, o isocianato) opcionalmente en presencia de una base tales como piridina o trietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 3
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de fórmula (6) se pueden hacer reaccionar con los compuestos de fórmula (9) (donde q es 1, 2, o 3 y cada R^{y} se selecciona del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, LR^{4}, y NR^{a}R^{b}; siempre que al menos dos de los tres sustituyentes sean distintos de LR^{4}) en presencia de un catalizador metálico de transición y una base para proporcionar los compuestos de fórmula (Ia). Los ejemplos de los catalizadores metálicos de transición utilizados en estos acoplamientos incluyen, pero no están limitados a, PdCl_{2}(dppf), Pd(PPh_{3})_{4}, y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}. Las bases representativas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 4
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Ic) se pueden sintetizar siguiendo los procedimiento mostrados en el Esquema 4, Los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) se pueden hacer reaccionar con N-yodosuccinimida de aproximadamente 20 a aproximadamente 35ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas para proporcionar los compuestos de fórmula (10).
Los compuestos de fórmula (Ic) se pueden preparar mediante acoplamiento de los compuestos de fórmula (10) con un compañero de acoplamiento organometálico apropiadamente sustituido (por ejemplo, un organoborano o un organoestannano) en presencia de un catalizador metálico de transición. Los ejemplos de los catalizadores metálicos de transición utilizados en estos acoplamientos incluyen, pero no están limitados a, PdCl_{2}(dppf), Pd(PPh_{3})_{4}, y
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}. Cuando se utiliza un organoborano en el acoplamiento, también se requiere una base. Las bases representativas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio.
Los compuestos de fórmula (Ic) se pueden funcionalizar adicionalmente en R^{1} utilizando métodos conocidos por los expertos normales en la técnica. Por ejemplo, cuando R^{1} contiene un aldehído (formado mediante acoplamiento de un alquenilacetal con el compuesto de fórmula (10) y posterior desprotección) la aminación reductiva proporciona una alquenilamina. De un modo similar, cuando R^{1} contiene una amina primaria, la reacción con un aldehído en condiciones de aminación reductiva proporciona la amina secundaria. En otro ejemplo, cuando R^{1} contiene un ácido carboxílico (preparado mediante hidrólisis del éster correspondiente) el acoplamiento con una amina proporciona una alquenilamida.
\newpage
Esquema 5
5 
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los compuestos de fórmula (Id) se muestra en el Esquema 5, los compuestos de fórmula (5) se pueden tratar con ácido nítrico y ácido sulfúrico para proporcionar los compuestos de fórmula (11). La conversión de la piridona en la aminopiridina se puede completar utilizando las condiciones descritas en el Esquema 1. La protección de la amina seguido de la reducción del grupo nitro utilizando condiciones conocidas por los expertos normales en la técnica proporciona los compuestos de fórmula (12) donde P es un grupo protector de nitrógeno. La amina no protegida se puede funcionalizar adicionalmente haciéndola reaccionar con un haluro de acilo, cloruro de sulfonilo, o isocianato apropriadamente sustituido para proporcionar los compuestos de fórmula (13) donde R^{v} es la funcionalidad resultante (esto es, alquilsulfonilo, alquilcarbonilo). La eliminación del grupo protector seguido de acoplamiento del bromuro como se ha descrito en el Esquema 2 o el Esquema 3 proporciona los compuestos de
fórmula (Id).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
6 
\newpage
Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de fórmula (14) (preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 utilizando 1-(4-bromo-2-tienil)etanona) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (15) mediante tratamiento con POCl_{3} a aproximadamente 108ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas. La reacción de los compuestos de fórmula (15) con peróxido de benzoilo y N-bromosuccinimida seguido de tratamiento con acetato de sodio proporciona compuestos de fórmula (16). Esta reacción se lleva a cabo típicamente de aproximadamente 70 a aproximadamente 100ºC durante aproximadamente 24 a aproximadamente 48 horas.
La eliminación del grupo acetato y el desplazamiento del cloruro se pueden lograr tratando los compuestos de fórmula (16) con hidróxido de amonio concentrado a una temperatura de aproximadamente 120 a aproximadamente 160ºC para proporcionar los compuestos de fórmula (17). El acoplamiento del bromuro utilizando las condiciones descritas en los Esquemas 2 o 3 y la funcionalización adicional del grupo hidroximetilo proporciona los compuestos de fórmula (I). Un ejemplo de la funcionalización adicional es la oxidación del grupo hidroximetilo para proporcionar el aldehído seguido de aminación reductiva para proporcionar un grupo aminometilo.
La presente invención se describirá ahora con relación a ciertas realizaciones preferidas que no se pretende que limiten su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que puedan estar incluidas en el alcance de las reivindicaciones. Así, los siguientes ejemplos, que incluyen las realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos tienen el fin de ilustrar ciertas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la invención se nombraron mediante ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 1A
3-bromotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
Una suspensión de ácido (2E)-3-(4-bromo-2-tienil)acrílico (asequible comercialmente, 50,2 g, 0,215 moles) en diclorometano (150 mL) se trató con DMF (2 gotas) y SOCl_{2} (23 mL, 0,315 moles), se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se calentó a reflujo durante 2 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en dioxano (100 mL) y se añadió a una disolución agitada vigorosamente de NaN_{3} (25 g, 0,384 moles) en agua (100 mL) y dioxano (100 mL) a lo largo de 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se extrajo dos veces con 150 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. Una disolución del residuo en diclorometano (150 mL) se añadió gota a gota a lo largo de 5 horas para hervir el éter difenílico (150 mL) en un matraz de 3 cuellos equipado con 2 condensadores refrigerados por aire. La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora adicional, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se suspendió en éter dietílico (100 mL) y hexanos (200 mL), se enfrió, y se filtró. La torta del filtro se lavó con éter dietílico/hexanos adicional y se secó para proporcionar 37,4 g del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 231 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1B
3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una suspensión del Ejemplo 1A (35,91 g, 0,156 moles) en POCl_{3} (80 mL) se calentó a reflujo durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 800 g de hielo, y se extrajo repetidamente con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano de 0 a 5% para proporcionar 29,3 g de 3-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridina (pf 158-159ºC), que se diluyó con dioxano (500 mL) y NH_{3} acuoso concentrado (500 mL), se calentó a 150ºC a presión (17,7 atm) durante 20 horas, y se concentró. El residuo se trituró en MTBE después en metanol para proporcionar 20,29 g del producto deseado. p.f. 153-155ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1C
3-(4-amino-3-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una disolución de 4-bromo-2-fluoroanilina (1,83 g, 9,6 mmoles), bis(pinacolato)diboro (2,65 g, 10,4 mmoles) y acetato de potasio (2,56 g, 26,1 mmoles) en DMF (50 mL) se purgó con nitrógeno, se trató con PdCl_{2}(dppf) (0,355 g, 0,05 mmoles), se calentó a 80ºC durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con una disolución de Na_{2}CO_{3} (4,6 1 g, 43,5 mmoles) en agua (20 mL), Ejemplo 1B (2,02 g, 8,8 mmoles), y PdCl_{2}(dppf) adicional (0,355 g, 0,05 mmoles). La mezcla se calentó a 80ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 50 a 60% (con trietilamina al 0,5% añadida) para proporcionar 1,5 g del producto deseado. EM. (ESI(+)) m/e 260 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1D
N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Una disolución del Ejemplo 1C (125 mg, 0,48 mmoles) en diclorometano (1 mL) se trató con 1-isocianato-3-metilbenceno (0,065 mL, 0,5 mmoles), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se filtró. La torta del filtro se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula, 7 \mum) utilizando un gradiente de disolvente de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 10 mM de 10% a 100% a lo largo de 8 minutos (tiempo de ejecución 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/minuto para proporcionar 74 mg del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,06 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 393,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-clorobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,44 (s, 2H), 7,06 (ddd, J = 7,8, 2,0, 1,4 Hz, 1H), 7,24-7,25 (m, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,32 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 413,0, 415,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluorofenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,45 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 447,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluorofenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,26 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 12,0, 1,9 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H), 9,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,45 (d, J = 2,7 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 465,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-fluorofenil]-N'-(3-bromofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-bromo-3-isocianatobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,44 (s, 2H), 7,19 (dt, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 4H), 7,39 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,89-7,91 (m, 1H), 8,27 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 457,0, 458,8 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 6 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-3-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 6A
3-(4-amino-2-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-3-fluoroanilina por 4-bromo-2-fluoroanilina en el Ejemplo 1C. EM (ESI(+)) m/e 260,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6B
N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-3-fluorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 6A por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 9,06 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 393,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-3-fluorofenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 6A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,34 (s, 2H), 7,28 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,83 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,22 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 447,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-3-fluorofenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 6A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,34 (s, 2H), 7,05 (ddd, J = 6,2, 2,4, 2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 3H), 7,39 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 12,5, 2,0 Hz, 1H), 7,72-7,73 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 413,0, 414,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-3-clorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 9A
3-(4-amino-2-clorofenil)tieno[3,2c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-3-cloroanilina por 4-bromo-2-fluoroanilina en el Ejemplo 1C. EM (ESI(+)) m/e 275,9, 278,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9B
N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-3-clorofenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 9A por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,41 (s ap., 2H), 7,48 (s, 1H), 7,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,04 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 409,0, 411,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 3-(4-fenoxifenil)-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 10A
3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 1B (1,5 g, 6,5 mmoles), ácido 4-fenoxifenilborónico (1,53 g, 7,1 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (1,81 g, 17,1 mmoles) en tolueno (26 mL), etanol (5 mL), y agua (10 mL) se purgó con nitrógeno durante 45 minutos, después se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (0,382 g, 0,33 mmoles) y se calentó a 90ºC durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 40% para proporcionar 1,69 g (82% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 318,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10B
7-yodo-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una disolución del Ejemplo 10A (1,69 g, 5,3 mmoles) en DMF (20 mL) se trató con NIS (1,26 g, 5,6 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en agua, y se filtró. La torta del filtro se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 15% para proporcionar 1,64 g (70% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 444,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10C
3-(4-fenoxifenil)-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 10B, ácido 4-piridilborónico, y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 1B, ácido 4-fenoxifenilborónico, y Pd(PPh_{3})_{4} respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,74 (s, 2H), 7,12-7,16 (m, 4H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,72 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,1 Hz, 2H); EM (ESI(+)) m/e 396,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 4-{(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}-2-piperazinona
Ejemplo 11A
(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrilato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 10B (0,417 g, 0,94 mmoles), acrilato de terc-butilo (0,26 mL, 1,74 moles) y trietilamina (0,7 mL, 5 mmoles) en DMF (3 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 45 minutos, se trató con PdCl_{2}(o-tol_{3}P)_{2} (0,032 g, 0,046 mmoles), y se calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, después se repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 30% para proporcionar 0,25 g (61% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 445 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11B
Ácido (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrílico
Una disolución del Ejemplo 11A (0,25 g, 0,57 mmoles) en TFA (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas después se concentró en una corriente de nitrógeno para proporcionar el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 388,9 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 11C
4-{(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}-2-piperazinona
Una mezcla del Ejemplo 11B (0,09 g, 0,23 mmoles), 2-piperazinona (0,069 g, 0,69 mmoles), HOBT (0,095 g, 0,7 mmoles), N-metilmorfolina (0,22 mL, 0,92 mmoles), y EDCI (0,136 g, 0,71 mmoles) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con agua (20 mL), y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 110 mg del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,20-3,36 (m ancho, 2H), 3,71-3,91 (m ancho, 2H), 4,03-4,35 (m, 2H), 5,94 (s ancho, 2H), 6,92-7,15 (m ancho, 1H), 7,11-7,16 (m, 4H), 7,21 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42-7,52 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 7,71 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 8,13 (s ancho, 1H), 8,33 (s, 1H); EM (ESI(-)) m/e 469,3 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 (2E)-3-(4-amino-3-feniltieno[3,2-c]piridin-7-il)acrilato de terc-butilo
Ejemplo 12A
7-yodo-3-feniltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido fenilborónico por ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A y 10B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12B
(2E)-3-(4-amino-3-feniltieno[3,2-c]piridin-7-il)acrilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12A por el Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,51 (m, 9H), 5,95 (s ancho, 1H), 6,33 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 7,72 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 353 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Ácido (2E)-3-(4-amino-3-feniltieno[3,2-c]piridin-7-il)acrílico
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 12B por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,52 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,6-6,8 (s ancho, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,76 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,34 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 297 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 (2E)-3-(4-amino-3-feniltieno[3,2-c]piridin-7-il)-N-metilacrilamida
Una mezcla del Ejemplo 13 (0,1 g, 0,34 mmoles), hidrocloruro de metilamina (0,115 g, 1,69 mmoles), HOBT (0,137 g, 1,01 mmoles), N-metilmorfolina (0,25 mL, 2,36 mmoles), y EDCI (0,199 g, 1,01 mmoles) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con agua (20 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 89 mg del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,75-5,85 (s ancho, 2H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,14 (m, 2H); EM (ESI(+)) m/e 310 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 3-(4-amino-3-feniltieno[3,2-c]piridin-7-il)-N-metilpropanamida
Una mezcla del Ejemplo 14 (30 mg, 0,1 mmoles) y Pd sobre carbono al 10% (30 mg) en metanol/DMF 1:1 (4 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante la noche. La suspensión se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El lecho se lavó con metanol y el producto filtrado se concentró hasta la mitad de su volumen original. El residuo se diluyó con éter dietílico y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 26 mg del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,47 (m, 2H), 2,58 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 5,21 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,66 (s, 1H), 7,81 (m, J = 4,3 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 312 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 4-[(2E)-3-(4-amino-3-feniltieno[3,2-c]piridin-7-il)-2-propenoil]-2-piperazinona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,82 (m ancho, 2H), 4,20 (m ancho, 2H), 5,86 (s ancho, 2H), 7,03 (m ancho, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,64 (s, 1H), 7,71 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,33 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 (2E)-3-{3-[4-(acetilamino)fenil]-4-aminotieno[3,2-c]piridin-7-il}acrilato de terc-butilo
Ejemplo 17A
3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. EM (ESI(+)) m/e 242 (M+H)^{+}; RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,35 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,76 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17B
N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]acetamida
Una disolución a -30ºC del Ejemplo 17A (0,1 g, 0,41 mmoles) y N-metilmorfolina (0,03 mL, 0,41 mmoles) en THF (5 mL) se trató gota a gota con cloruro de acetilo (0,03 mL, 0,41 mmoles), se agitó durante 1 hora, se templó a 0ºC a lo largo de 1 hora, se sofocó con agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 111 mg del producto deseado. R_{f}=0,24 (5% metanol/diclorometano).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17C
N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17B por el Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B.
\vskip1.000000\baselineskip
(2E)-3-{3-[4-(acetilamino)fenil]-4-aminotieno[3,2-c]piridin-7-il}acrilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17C por el Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,51 (m, 9H), 2,09 (m, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,31 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 410 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Ácido (2E)-3-{3-[4-(acetilamino)fenil]-4-aminotieno[3,2-c]piridin-7-il}acrílico
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 17D por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,10 (m, 3H), 6,51 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,74 (s ancho, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 16,6, 7,8 Hz, 4H), 8,33 (s, 1H), 10,18 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 354 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 (2E)-3-{3-[4-(acetilamino)fenil]-4-aminotieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 18 por el Ejemplo 13 en el Ejemplo 14. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,09 (m, 3H), 2,73 (m, 3H), 5,82 (s, 2H), 6,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,14 (m, 2H), 10,14 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 367 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxo-3-(3-oxo-1-piperazinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 18 por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,09 (m, 3H), 3,81 (m ancho, 2H), 4,19 (m ancho, 2H), 5,89 (s ancho, 2H), 7,02 (m ancho, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,72 (m, 3H), 8,14 (s ancho, 1H), 8,32 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 436 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 (2E)-3-[4-amino-3-(4-clorofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 21A
3-bromo-7-yodotieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21B
(2E)-3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A por el Ejemplo 10B y metilamina por piperazin-2-ona en los Ejemplos 11A-C. EM (ESI(+)) m/e 311,6,313,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21C
(2E)-3-[4-amino-3-(4-clorofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Una mezcla del Ejemplo 21B (150 mg, 0,48 mmoles), ácido 4-clorofenilborónico (75 mg, 0,48 mmoles), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mg) y Cs_{2}CO_{3} (188 mg) en DME/agua/etanol (mezcla 70:30:20, 2 mL) se calentó en un vial sellado a 160ºC durante 7,5 minutos agitando en un horno microondas Sintetizador de Smith (a 300 W). La reacción se repartió entre agua y diclorometano y la capa orgánica se concentró. El residuo recogido se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 \mum) utilizando un gradiente de acetonitrilo: acetato de amonio acuoso 5 mM de 10% a 100% a lo largo de 8 minutos (tiempo de ejecución 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min para proporcionar 59 mg (36% de rendimiento) del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (c, J = 4,7 Hz, 1H), EM (ESI(-)) m/e 341,8 (M-H)-.
Los Ejemplos 22-35 se prepararon sustituyendo el ácido borónico apropiado (X) por ácido 4-cloro-fenilborónico en el Ejemplo 21C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 (2E)-3-{4-amino-3-[4-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilacrilamida
X = ácido 4-trifluorometoxifenilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,16 (c, J = 4,7 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 393,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 (2E)-3-[4-amino-3-(1,3-benzodioxol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 1,3-benzodioxol-5-ilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 5,89 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,14 (c, J = 4,7 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 353,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 (2E)-3-[4-amino-3-(4-metilfenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 4-metilfenilborónico. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,49 (s, 3H), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,66 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,22 (c, J = 4,6 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 324,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 4-fluorofenilborónico. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 5,78 (s, 2H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,14 (c, J = 4,6 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 327,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 (2E)-3-[4-amino-3-(4-metoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 4-metoxifenilborónico. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,50 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,34 d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,90 (c, J = 4,6 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 339,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 (2E)-3-{4-amino-3-[4-(trifluorometil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilacrilamida
X = ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,50 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91 (c, J = 4,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 377,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 (2E)-3-{4-amino-3-[4-(benciloxi)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilacrilamida
X = ácido 4-(benciloxi)fenilborónico. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,50 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 4,95 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16-7,20 (m, 4H), 7,26 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,90 (c, J = 4,6 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 416,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 (2E)-3-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 1H-indol-5-ilborónico. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,80 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,65 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (t ap., J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,65 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,20 (c, J = 4,7 Hz, 1H), 11,39 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 348,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 (2E)-3-[4-amino-3-(3-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 3-aminofenilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 5,37 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,52-6,56 (m, 1H), 6,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 8,1, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (c, J = 4,4 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 325,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 (2E)-3-[4-amino-3-(4-bromofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 4-bromofenilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 5,82 (s, 2H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,15 (c, J = 4,7 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 387,8, 389,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 (2E)-3-[4-amino-3-(1,1'-bifenil-4-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 1,1'-bifenil-4-ilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,74 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47-7,62 (m, 2H), 7,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,73-7,87 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,16 (c, J = 4,7 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 386,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 (2E)-3-[4-amino-3-(4-cianofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 4-cianofenilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 335,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 (2E)-3-[4-amino-3-(3-metilfenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 3-metilfenilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,39 (s, 3H), 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (c, J = 4,7 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 324,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 4-fenoxifenilborónico. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,60 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,12-7,15 (m, 4H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,16 (c, J = 4,6 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 402,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 (2E)-3-[4-amino-3-(3-fenoxi-1-propinil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Una mezcla del Ejemplo 21A (150 mg, 0,48 mmoles), (2-propiniloxi)benceno (0,13 mL, 0,96 mmoles), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (17 mg, 0,024 mmoles), PPh_{3} (15 mg, 0,057 mmoles), CuI (3 mg), y Et_{3}N (1 mL, 7,2 mmoles) en DME/agua/
etanol (mezcla 70:30:20, 2 mL) se calentó en un vial sellado a 125ºC durante 25 minutos agitando en un horno microondas Sintetizador de Smith (a 300 W). La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 21C para proporcionar 47 mg (27% de rendimiento) del producto deseado. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,71 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 8,10-8,13 (m, 2H), 8,14 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 364,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 37-65 se prepararon sustituyendo el Ejemplo 17A y el isocianuro apropiado (X) por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto bruto se purificó mediante trituración en diclorometano o mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
X = 1-isocianato-3-metilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 11,53 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 11,87 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 1-[4-(4-Amino-tieno[3,2-c]piridin-3-il)-fenil]-3-(3-cloro-fenil)-urea
X = 1-isocianato-3-clorobenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,03-7,13 (m, 1H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 395 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
X = 1-isocianato-2-fluoro-5-(trifluorometil)benceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 5,43 Hz, 3H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,29, 1,86 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,37 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 447 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
X = 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,59-7,63 (m, 3H), 7,83 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 429 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
X = 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 6H), 5,42 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,25 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]urea
X = 1-isocianato-4-fluoro-3-(trifluorometil)benceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,47 (d, J = 10,17 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 6,44, 2,71 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,11 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 447 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
X = 5-isocianato-1,3-benzodioxol. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,78-6,80 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,80 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 405 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-nitrofenil)urea
X = 1-isocianato-3-nitrobenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 3H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,42 Hz, 2H), 8,58 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,30 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 406 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-metoxifenil)urea
X = 1-isocianato-3-cloro-4-metoxibenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,82 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,10 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 425 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3,4-dimetilfenil)urea
X = 1-isocianato-3,4-dimetilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,24 (s, 6H), 5,42 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 7,25 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[2-(trifluorometil)fenil]urea
X = 1-isocianato-2-(trifluorometil)benceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,41 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,69 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,56 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 429 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
X = 1-isocianato-2-fluoro-5-metilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,79-6,84 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,97, 2,20 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 393 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
X = 1-isocianato-3-fluorobenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 6,77-6,83 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,83 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,98 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-fenoxifenil)urea
X =1-isocianato-3-fenoxibenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,41 (s, 2H), 6,61-6,65 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,38-7,44 (d, J = 3,39 Hz, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 453 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea
X = 1-isocianato-3-cianobenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 386 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(2-fluorofenil)urea
X = 1-isocianato-2-fluorobenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,15 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,83 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,62 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-metilfenil)urea
X =1-isocianato-3-cloro-4-metilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,25 (t, J = 5,93 Hz, 3H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,91 (s, 1H) EM (ESI(+)) m/e 409 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(4-etilfenil)urea
X = 1-isocianato-4-etilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz), DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 2,58 (c, J = 7,46 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,84 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(4-fluorofenil)urea
X = 1-isocianato-4-fluorobenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,14 (t, J = 8,99 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 9,16, 4,75 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-fenilurea
X = isocianatobenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 6,98 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-bromofenil)urea
X = 1-isocianato-3-bromobenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,18-7,28 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,95 (s, 2H); EM (ESI(+)) m/e 440 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 N-(3-acetilfenil)-N'-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]urea
X = 1-isocianato-3-acetilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,58 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,59-7,63 (m, 3H), 7,70 (dd, J = 7,12, 2,37 Hz,
1H), 7,83 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 403 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 3-[({[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]amino}carbonil)amino]benzoato de metilo
X = 3-isocianatobenzoato de metilo. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,87 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,65-7,67 (m, 2H), 7,83 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 1,87 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 419 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilurea
X = 5-isocianatoindano. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,96-2,05 (m, 2H), 2,77-2,86 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,15 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,81 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 401 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[4-(trifluorometil)fenil]urea
X = 1-isocianato-4-(trifluorometil)benceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 4,75 Hz, 4H), 7,83 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 429 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
X = 1-isocianato-3-fluoro-4-metilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz), DMSO-d_{6}) \delta 2,17 (d, J = 1,36 Hz, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,05 (dd, J = 8,31, 2,20 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,48 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 393 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(4-bromo-3-metilfenil)urea
X =1-isocianato-4-bromo-3-metilbenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,33 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 454 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]urea
X = 1-isocianato-4-cloro-3-(trifluorometil)benceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (d, J = 4,07 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,24 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 463 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 65 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-cloro-4-fluorofenil)urea
X = 1-isocianato-3-cloro-4-fluorobenceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,42 (s, 2H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,357,39 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 5,42 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 413 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 N-[4-(4-amino-2-metil-7-nitrotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 66A
3-bromo-2-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 3-(4-bromo-5-metil-2-tienil)acrílico por ácido (2E)-3-(4-bromo-2-tienil)acrílico en el Ejemplo 1A. EM (ESI(+)) m/e 245 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66B
3-bromo-2-metil-7-nitrotieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
Una disolución de ácido nítrico (1,68 mL, 70%, 26, 8 mmoles) en ácido sulfúrico (5 mL) se añadió gota a gota a una disolución a 0ºC del Ejemplo 66A (3,27 g, 13,4 mmoles) en ácido sulfúrico (15 mL). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, se templó a temperatura ambiente durante la noche, y se vertió en agua helada. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno de vacío para proporcionar 2,47 g (64% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 290 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66C
3-bromo-2-metil-7-nitrotieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 66B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(+)) m/e 289 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66D
N-(3-metilfenil)-N'-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]urea
Una mezcla a 0ºC de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5,03 g, 23 mmoles) y 1-isocianato-3-metilbenceno (2,95 mL, 23 mmoles) en THF (90 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró, se suspendió en acetonitrilo, y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 8,09 g del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66E
N-[4-(4-amino-2-metil-7-nitrotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 66C y el Ejemplo 66D por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 4,91 (s ancho, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 3H), 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,93 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 434 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 N-[4-(4-amino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 67A
3-bromo-2-metiltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 66A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(+)) m/e 244 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67B
N-[4-(4-amino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 67A y el Ejemplo 66D por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,26 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 N-[4-(4-amino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 67A y ácido 4-({[(3-clorofenil)amino]-carbonil}amino)fenilborónico (preparado sustituyendo 1-isocianato-3-clorobenceno por 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 66D) por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,26 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,16 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 3,39 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,75 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 409 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 N-[4-(4-amino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina
Ejemplo 69A
5,7-dimetil-N-[4-(4,4,5,5-tetranetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1,3-benzoxazol-2-amina
Una mezcla de 1-bromo-4-isotiocianatobenceno (63,92 g, 0,298 moles) y THF (1200 mL) se trató con 2-amino-4,6-dimetilfenol (41,8 g, 0,304 moles), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se trató con EDCI (68,46 g, 0,358 moles), se templó a 40ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El producto filtrado se concentró a 50ºC hasta un volumen final de aproximadamente 300 mL, se trató con acetonitrilo (800 mL), se concentró hasta un volumen de aproximadamente 200 mL, se trató con acetonitrilo (800 mL), y de nuevo se concentró hasta un volumen de aproximadamente 200 mL. La mezcla se trató con acetonitrilo (800 mL), se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetonitrilo (100 mL) y se secó hasta un peso constante en un horno de vacío a 45ºC a lo largo de 24 horas para proporcionar 85,8 g (85%) de 5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina. Una mezcla de 5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina (76,4 g, 0,230 moles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (73,9 g, 0,292 moles), acetato de potasio (71,5 g, 0,730 moles), y DMF (760 mL) se cicló tres veces a través de desgasificación a vacío y purgado con nitrógeno, se trató con Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (19,9 g, 0,024 moles), se selló, se cicló tres times a través de desgasificación a vacío y purgado con N_{2}, se calentó a 80ºC durante 5 horas, y se destiló a alto vacío (0,2 mm de Hg) de 40ºC a 80ºC para separar la DMF. El residuo se trató con CH_{2}Cl_{2} (1300 mL), se agitó durante 10 minutos, y se filtró. La torta del filtro se lavó con CH_{2}Cl_{2} (300 mL) y el producto filtrado se concentró hasta un volumen de aproximadamente 800 mL. La disolución se trató con SiO_{2} (509 g), se agitó durante 10 minutos, se vertió en un lecho de SiO_{2} (790 g) en un embudo fritado de vidrio grueso de 4L. El SiO_{2} se lavó con 16L de acetato de etilo al 15% y la disolución se concentró a 50ºC. El producto concentrado se trató con heptano (800 mL), se concentró, se trató con heptano (900 mL), se agitó a 50ºC durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas, y se filtró. La torta del filtro se lavó con 100 mL de heptano y se secó hasta un peso constante en un horno de vacío a 45ºC a lo largo de 24 horas para proporcionar 68,3 g (77%) del producto deseado. Se determinó que el producto final tenía una potencia de 98,2% (vs. patrón analítico) mediante HPLC. R_{t} = 6,5 min. condiciones de la HPLC: Zorbax SB-C8 Rapid Resolution (4,6 mm x 75 mm, 3,5 \mum); flujo 1,5 mL/min; acetonitrilo:agua 5:95 a 95:5 (H_{3}PO_{4} 0,1%) a lo largo de 7 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69B
N-[4-(4-amino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 67A y el Ejemplo 69A por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,17 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 10,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 401 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-5,7-dimetil-1,3-benzoxazol-2-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 69A por ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,83 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 10,84 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 387 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 N-[4-(4,7-diamino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Una suspensión del Ejemplo 66E (0,44 g, 1,01 mmoles), NH_{4}Cl (0,054 g, 1,01 mmoles), y polvo de hierro (0,45 g, 8,1 mmoles) en etanol (16 mL) y agua (4 mL) se calentó a 80ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El lecho se lavó con acetato de etilo y etanol y el producto filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano 5% para proporcionar 0,15 g del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 404 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 N-{4-amino-2-metil-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}nicotinamida
Ejemplo 72A
3-bromo-2-metil-7-nitrotieno[3,2-c]piridin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla a 0ºC del Ejemplo 66C (0,506 g, 1,76 mmoles) y NaH (111 mg, dispersión al 95%, 4,4 mmoles) se agitó durante 20 minutos, se trató con una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (461 mg, 2,1 mmoles) en DMF (15 mL), se agitó durante 2 horas adicionales a 0ºC, se sofocó con NH_{4}Cl acuoso saturado, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 0,605 g del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72B
7-amino-3-bromo-2-metiltieno[3,2-c]piridin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 72A por el ejemplo 66E en el Ejemplo 71, EM (ESI(+)) m/e 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72C
3-bromo-2-metil-7-[(3-piridinilcarbonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 72B y cloruro de nicotinoilo por el Ejemplo 17A y cloruro de acetilo, respectivamente, en el Ejemplo 17B. EM (ESI(-)) m/e 462 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72D
N-{4-amino-2-metil-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}nicotinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 72C y el Ejemplo 66D por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,27 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 11,53 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,59 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 509 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 N-{4-amino-2-metil-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-2-fluoro-5-(trifluoro-metil)benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 2-fluoro-5-triflurometilbenzoilo por cloruro de nicotinoilo en los Ejemplos 72C-D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 6H), 5,36 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 12,88 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 3H), 7,83 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 594 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 N-{4-amino-2-metil-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-3-(dimetilamino)benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 3-dimetilaminobenzoilo por cloruro de nicotinoilo en los Ejemplos 72C-D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,26 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,20 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 10,85 Hz, 2H), 7,31 (s, 5H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 551 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 N-{4-amino-2-metil-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}pentanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de pentanoilo por cloruro de nicotinoilo en los Ejemplos 72C-D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,94 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,33-1,45 (m, 2H), 1,57-1,67 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,33 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 3,05 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 4,07 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,64 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 488 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 N-[4-(4-amino-7-bromotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 76A
4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A por el Ejemplo 66C en el Ejemplo 72A. EM (ESI(-)) m/e 340 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76B
4-(4-amino-7-bromotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenilcarbonato de terc-butilo
Una disolución de bromo (0,4 mL, 4,6 mmoles) en diclorometano (5 mL) se añadió gota a gota a una disolución a -5ºC del Ejemplo 76A (1,57 g, 4,6 mmoles) en diclorometano (30 mL). La mezcla se agitó de -5ºC a 0ºC durante 15 minutos y se sofocó con NaHCO_{3} saturado y NaHSO_{3} saturado 1:1 (10 mL). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 1,85 g del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 421 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76C
3-(4-aminofenil)-7-bromotieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una disolución del Ejemplo 76B (0,5 g, 1,1 mmoles) en TFA (4 mL) y diclorometano (5 mL) se agitó a 0ºC durante 5 minutos, se templó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar 0,332 g del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 321 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 76D
N-[4-(4-amino-7-bromotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 76C por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 454 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}acrilato de terc-butilo
Ejemplo 77A
4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 76A por el Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B. EM (ESI(+)) m/e 468 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77B
3-(4-aminofenil)-7-yodotieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. EM (ESI(+)) m/e 368 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77C
(2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]-carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}acrilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B por el Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A después sustituyendo el producto por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,51 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 6,03 (s, 2H), 6,32 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 501 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Ácido (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}acrílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77C por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,59 (d, J = 16,28 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 16,28 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,06 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 445 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 79-103 se prepararon sustituyendo la amina (X) apropiada, Ejemplo 78, y TBTU por 2-piperazinona, Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N,N-dimetilacrilamida
X = dihidrocloruro de metilamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 5,90 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,60-7,62 (m, 2H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 472 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxo-3-(3-oxo-1-piperazinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
X = 2-piperazinona. El producto se preparó en forma de la sal trifluoroacetato purificando el producto bruto como se ha descrito en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,81 (d, J = 36,96 Hz, 4H), 4,21 (d, J = 65,77 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,68-7,70 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 527 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amono]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-(2-piridinilmetil)acrilamida
X = 1-(2-piridinil)metanamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,52 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,73 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81,(d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 7,65-7,67 (m, 2H), 7,78-7,81 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,53 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,83 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 535 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 3-[((2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-2-propenoil)amino]-2-tiofenocarboxamida
X = 3-amino-2-tiofenocarboxamida. El producto se preparó en forma de la sal trifluoroacetato mediante purificación por HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 \mum) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%/TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 minutos (tiempo de ejecución 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mL/min. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 3H), 7,77 (dd, J = 10,51, 5,09 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 11,49 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 569 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-[2-(4-morfolinil)etil]acrilamida
X = 2-(4-morfolinil)etanamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,43 (t, J = 6,10 Hz, 4H), 3,32-3,37 (m, 5H), 3,59-3,61 (m, 4H), 5,87 (s, 2H), 6,62 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,55-7,63 (m, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,18 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 557 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-[3-(1-pirrolidinil)propil]acrilamida
X= 3-(1-pirrolidinil)-1-propanamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,67-1,70 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 9H), 5,86 (s, 2H), 6,59 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,55-7,63 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,23 (t, J = 5,43 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 555 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-[(1-etil-2-pirrolidi-nil)metil]acrilamida
X= (1-etil-2-pirrolidinil)metilamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,06 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,53-1,87(m, 4H), 2,07-2,27 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,84-2,87 (m, 2H), 3,02-3,08 (m, 2H), 3,39-3,47 (m, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,66 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,55-7,63 (m, 4H), 8,10 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 555 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-[2-(dietilamino)etil]acrilamida
X= N,N-dietil-1,2-etanodiamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,97 (t, J = 7,12 Hz, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,51-2,55 (m, 4H), 3,27-3,29 (m, 4H), 5,87 (s, 2H), 6,61 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,55-7,63 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,14-8,17 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 543 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-(2-hidroxietil)acrila-mida
X= 2-aminoetanol. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,29-3,37 (m, 2H), 3,49 (c, J = 5,88 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 5,43 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,64 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,61-7,64 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 488 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-(3-piridinilmetil)acrilamida
X= 1-(3-piridinil)metanamina. RMN H^{1} (300 MHz), DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,45 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,65 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,63-7,67 (m, 5H), 7,73 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,75, 1,70 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,78 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 535 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-(2,3-dihidroxipropil)acrilamida
X= 3-amino-1,2-propanodiol. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,12-3,37 (m, 4H), 3,58-3,60 (m, 1H), 4,59 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,69 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56-7,63 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,26 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(-)) m/e 516 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(4-piridinilmetil)acrilamida
X= 1-(4-piridinil)metanamina. RMN H^{1} (300 MHz), DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,46 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,69 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,31 (d, J = 5,76 Hz, 3H), 7,40 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,64-7,68 (m, 4H), 8,15 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,83 (t, J = 6,10 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 535 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxo-3-(1-piperazinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
X= piperazina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,63-3,90 (m, 8H), 6,66 (s, 2H), 6,81 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,12 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 21,36 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,86 (s, 3H), 9,10 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 513 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]acrilamida
X= 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,67-1,72 (m, 2H), 1,93-1,98 (m, 2H), 2,22 (t, J = 7,97 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,15-3,38 (m, 6H), 5,87 (s, 2H), 6,59 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56-7,63 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (t, J = 5,60 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 569 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-fenilacrilamida
X= anilina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,97 (s, 2H), 6,79-8,84 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,29 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,74-7,75 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); EM (ESI(-)) m/e 518 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-3-piridinilacrilamida
X= 3-piridinamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 6,02 (s, 2H), 6,79 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 3,39 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,80 (d, J = 15,93 Hz, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 4,75, 1,36 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); EM (ESI(-)) m/e 519 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 N-((2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-2-propenoil)glicina-mida
X= glicinamida. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,80 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,70 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 3H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,63 (s, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 501 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]acrilamida
X= 3-(1H-imidazol-1-il)-1-propanamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,89-1,99 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 12,55, 6,78 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,59 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,30 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 552 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 N-((2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-2-propenoil)-\beta-alaninato de terc-butilo
X= \beta-alaninato de terc-butilo. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,42 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 3,36-3,42 (m, 2H), 5,89 (s, 2H), 6,59 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,56-7,63 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 8,30 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 572 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-morfolinil)-3-oxo-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
X= morfolina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,64 (s, 8H), 5,93 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 15,26 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 514 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilacrilamida
X=hidrocloruro de metilamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,58 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,62-7,65 (m, 4H), 8,11 (s, 1H), 8,16 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 458 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}acrilamida
X= amoníaco. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,58 (d, J = 16,27 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,60-7,62 (m, 5H), 8,11 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 444 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(5-amino-1H-pirazol-1-il)-3-oxo-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
X = 1H-pirazol-5-amina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,73-1,75 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 3,02-3,07 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 6,02 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 16,28 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (d, J = 16,27 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 510 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 N-((2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-2-propenoil)glicinato de terc-butilo
X= glicinato de terc-butilo. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,44 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 3,88 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,66 (d, J = 16,28 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 7,64-7,66 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,59 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 558 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 N-((2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-2-propenoil)-\beta-alanina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 97 por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,48 (d, J = 10,85 Hz, 2H), 3,41 (c, J = 6,44 Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,82-6,87 (m, 4H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,46 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,06 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 516 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 N-((2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-2-propenoil)glicina
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 102 por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,94 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,28 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 16,28, 8,48 Hz, 2H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,62-7,69 (m, 3H), 7,96 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,75 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 502 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}propanoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77 por el Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 503 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Ácido 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}propanoico
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 105 por 11A en el Ejemplo 11B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 3,85 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 447 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-[2-(4-morfolinil)etil]pro-panamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-morfolinil)etanamina, el Ejemplo 106, y TBTU por 2-piperazinona, el Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,31-2,36 (m, 9H), 2,92 (m, 2H), 3,16 (c, J = 6,67 Hz, 2H), 3,26-3,37 (m, 2H), 3,54-3,56 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,80 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 559 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo metilamina, el Ejemplo 106, y TBTU por 2-piperazinona, el Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,57 (d, J = 4,41 Hz, 3H), 2,89-2,94 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (d, J = 4,41 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 460 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 100 por el Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,50 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,21 (d, J = 44,61 Hz, 2H), 7,34 (d,
J = 17,78 Hz, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,96 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 446 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 (2E)-3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}acrilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 76B y acrilato de etilo por el Ejemplo 10B y acrilato de terc-butilo, respectivamente, en el Ejemplo 11A, después sustituyendo el producto por el Ejemplo 76B en los Ejemplos 76C-D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,29 (t, J = 7,12 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,22 (c, J = 7,23 Hz, 2H), 6,05 (s, 2H), 6,39 (d, J = 16,27 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,81 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 473 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 111 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}propanoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 110 por el Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,17 (t, J = 7,12 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 4,07 (c, J = 7,12 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 475 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 (2E)-3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 112A
Ácido (2E)-3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77A por el Ejemplo 10B en los Ejemplos 11A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,44-5,48 (s ancho, 2H), 6,55 (d, J = 16,27 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,03 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,72-7,77 (m, 2H), 8,33 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 312 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112B
(2E)-3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo metilamina, el Ejemplo 112A, y TBTU por 2-piperazinona, el Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,72 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,55 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,56 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,14 (c, J = 4,18 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 325 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(metilamino)-3-oxo-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-3-metilbenzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 3-metilbenzoilo y el Ejemplo 112 por cloruro de acetilo y el Ejemplo 17A, respectivamente, en el Ejemplo 17B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,42 (s, 3H), 2,74 (d, J = 4,41 Hz, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,58 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,43 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,95 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 10,41 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 443 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 (2E)-3-[4-amino-3-(4-{[(3-metilfenil)sulfonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Una disolución de cloruro de 3-metilbencenosulfonilo (70 mg, 0,37 mmoles) en DMF (1 mL) se añadió gota a gota a una disolución a -30ºC del Ejemplo 112 (0,117 g, 0,36 mmoles) y N-metilmorfolina (0,057 mL, 0,54 mmoles) en DMF (3 mL). La mezcla resultante se agitó a -30ºC durante 30 minutos, se templó a temperatura ambiente a lo largo de 1,5 horas, y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 5% para proporcionar 55 mg (32% de rendimiento) del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,37 (s, 3H), 2,72 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 5,73 (s, 2H), 6,56 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 5,43 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,64 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,14 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 479 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(metilamino)-3-oxo-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de benzoilo y el Ejemplo 112 por cloruro de acetilo y el Ejemplo 17A, respectivamente, en el Ejemplo 17B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,74 (d, J = 4,75 Hz, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,58 (d, J = 15,93 Hz, 1H), 7,48-7,50 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,60-7,62 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,99-8,0 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,16 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 429 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 (2E)-3-(4-amino-3-feniltieno[3,2-c]piridin-7-il)-N,N-dimetilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina por hidrocloruro de metilamina en el Ejemplo 14. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,97 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 5,83 (s, 2H), 7,03 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,52-7,57 (m, 5H), 7,64-7,68 (m, 2H), 8,26 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 324 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 (2E)-3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[4-(dimetilamino)butil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetil-1,4-butanodiamina, el Ejemplo 112A, y TBTU por 2-piperazinona, el Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,10 (s, 6H), 2,83 (s, 4H), 3,40 (s, 4H), 5,40 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,57 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,59 (d, J = 15,94 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,34 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 410 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 (2E)-3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(3-piridinilmetil)acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-(3-piridinil)metanamina, el Ejemplo 112A, y TBTU por 2-piperazinona, el Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,33 (s, 2H), 4,46 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 6,30 (s, 2H), 6,68 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,03 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 7,46, 4,41 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J = 15,93 Hz, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 4,75, 1,70 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,84 (t, J = 5,76 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 402 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 3-(4-aminofenil)-7-[(1E)-3-oxo-3-(1-piperazinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis-trifluoroacetato sustituyendo 1-piperazinocarboxilato de terc-butilo y el Ejemplo 112A por piperazin-2-ona y el Ejemplo 11B, respectivamente, en el Ejemplo 11C, después separando el grupo protector siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,85 (s, 8H), 4,24 (s, 2H), 6,76 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,92 (s, 2H); EM (ESI(+)) m/e 380 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 Ácido 3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]propanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 112A por el Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,72 (d, J = 6,78 Hz, 4H), 2,89-2,99 (m, 2H), 6,71 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,15 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 12,36 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 314 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 3-(4-aminofenil)-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 121A
4-[4-amino-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 77A (1,559 g, 3,34 mmoles), ácido 4-piridilborónico (0,431 g, 3,51 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (0,37 g, 3,51 mmoles) en THF/metanol/agua (12 mL:2,4 mL:4 mL) se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno a través de la disolución durante 15 minutos, después se trató con Pd(dppf)Cl_{2} (136 mg, 0,17 mmoles). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 90ºC durante 17 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano 3% para proporcionar 0,65 g (46%) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 419 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121B
3-(4-aminofenil)-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una disolución del Ejemplo 121A (0,11 g, 0,263 mmoles) en TFA (3 mL) y diclorometano (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se trituró en acetato de etilo/hexanos para proporcionar 108 mg del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,66 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H), 7,20 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,83 (d, J = 6,44 Hz, 2H); EM (ESI(+)) m/e 319 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 N-{4-[4-amino-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Una disolución a -20ºC del Ejemplo 121B (0,18 g, 0,57 mmoles) en DMF (3 mL) y THF (3 mL) se trató gota a gota con 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno (0,085 mL, 0,57 mmoles) y se templó a temperatura ambiente a lo largo de 1,5 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 3-5% para proporcionar 138 mg del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,74 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 3H), 7,51 (d, J = 10,85 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,71-7,72 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,67-8,69 (m, 1H), 8,70 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 524 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 N-{4-[4-amino-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 6,80-6,85 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,73-7,75 (m, 2H), 8,00 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,65-8,68 (m, 1H), 8,69 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 470 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 3-(4-aminofenil)-7-(3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 3-piridilborónico por ácido 4-piridilborónico en los Ejemplos 121A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,39 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 6,69 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 7,80, 4,75 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,07 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 319 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 N-{4-[4-amino-7-(3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 124 por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,14, 4,75 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 4,75, 1,70 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 452 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 3-(4-aminofenil)-7-(3-tienil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 3-tienilborónico por el Ejemplo 77A y ácido 4-piridilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 121A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,37 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 5,09, 1,36 Hz, 1H), 7,72-7,73 (m, 1H), 7,78-7,79 (m, 1H), 8,05 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 324 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 N-{4-[4-amino-7-(3-tienil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo por 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 126 por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 5,09, 1,36 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 4,92, 2,88 Hz, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(-)) m/e 455 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 N-{4-[4-amino-7-(6-metoxi-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 128A
3-(4-aminofenil)-7-(6-metoxi-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 6-metoxi-3-piridinilborónico por el Ejemplo 77A y ácido 4-piridilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 121A. EM (ESI(+)) m/e 349 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128B
N-{4-[4-amino-7-(6-metoxi-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 128A por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,93 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,65, 2,54 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 554 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 N-{4-[4-amino-7-(6-metoxi-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno y el Ejemplo 128A por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,82-6,84 (m, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,00-8,03 (m, 2H), 8,44 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 500 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 N-{4-[4-amino-7-(6-metoxi-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 128A por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,93 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,48, 2,71 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,13 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 534 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 N-{4-[4-amino-7-(4-cianofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 131A
4-[4-Amino-3-(4-amino-fenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-il]-benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 4-cianofenilborónico por el Ejemplo 77A y ácido 4-piridilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 121A. EM (ESI(+)) m/e 343 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 131B
N-{4-[4-amino-7-(4-cianofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 131A por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,71 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,51 (d, J = 10,85 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,96-8,00 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 7,46, 2,37 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 548 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 N-{4-[4-amino-7-(4-cianofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno y el Ejemplo 131A por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,31 (s, 3H), 5,71 (s, 2H), 6,79-6,84 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,97-8,03 (m, 4H), 8,56 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 494 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 N-{4-[4-amino-7-(2-metoxi-5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 133A
3-(4-aminofenil)-7-(2-metoxi-5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 2-metoxi-5-pirimidinilborónico por ácido 4-piridilborónico en los Ejemplos 121A-B. EM (ESI(+)) m/e 350 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133B
N-{4-[4-amino-7-(2-metoxi-5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 131A por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,00 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 3H), 7,49-7,55 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,63-8,66 (m, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,98 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 555 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 N-{4-[4-amino-7-(2-metoxi-5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 131A por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,00 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 9,03 (s, 1H), 9,13 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 537 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 N-{4-[4-amino-7-(2,6-dimetil-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 135A
3-(4-aminofenil)-7-(2,6-dimetil-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 2,6-dimetil-3-piridinilborónico por ácido 4-piridilborónico en los Ejemplos 121A-B. EM (ESI(+)) m/e 347 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 135B
N-{4-[4-amino-7-(2,6-dimetil-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 135A por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 3H), 7,57-7,67 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 552 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 N-{-4-[4-amino-7-(5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 136A
3-(4-aminofenil)-7-(5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 5-pirimidinilborónico por ácido 4-piridilborónico en los Ejemplos 121A-B. EM (ESI(+)) m/e 320 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136B
N-{4-[4-amino-7-(5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 136A por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,75 (d, J = 2,71 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,23 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 453 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 N-{4-[4-amino-7-(5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 136A por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,74 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 3H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,14 (s, 2H), 9,24 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 525 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 3-(4-aminofenil)-7-[4-(benciloxi)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 4-benciloxifenilborónico por el Ejemplo 77A y ácido 4-piridilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 121A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,18 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 424 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-]piridin-7-il]fenol
Una suspensión del Ejemplo 138 (132 mg) en HBr al 48% (2 mL) y ácido acético (4 mL) se calentó a 80ºC durante 3 horas. La disolución homogénea resultante se concentró y el residuo se trituró en etanol/éter dietílico para proporcionar 130 mg de la sal dihidrobromuro producto deseada. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,67 (s, 2H), 6,95-6,98 (m, 6H), 7,34 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 9,83 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 334 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 N-{4-[4-amino-7-(4-hidroxifenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó en forma de la sal hidrobromuro sustituyendo el Ejemplo 138 por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D, después sustituyendo el producto por el Ejemplo 138 en el Ejemplo 139. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 6,82 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,96-6,99 (m, 2H), 7,18 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 4,07 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 467 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilbenzamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el ácido 3-[(metilamino)carbonil]-fenilborónico por ácido 4-piridilborónico en los Ejemplos 121A-B, después sustituyendo el producto y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. El producto se purificó mediante HPLC como se ha descrito en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,09 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 6,82 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,18 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,19 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 508 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 N-[4-(4-amino-7-feniltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido fenilborónico por ácido 4-piridilborónico en los Ejemplos 121A-B, después sustituyendo el producto y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,54 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,48-7,55 (m, 4H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,12 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 451 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 N-{4-[4-amino-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-
metil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,74 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,72-7,73 (m, 1H), 7,73 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,67 (t, J = 2,20 Hz, 2H), 8,69 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 452 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 N-{4-[4-amino-7-(4-hidroxi-1-butinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 144A
N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 501 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144B
N-{4-[4-amino-7-(4-hidroxi-1-butinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Una suspensión del Ejemplo 144A (0,227 g, 0,45 mmoles) en piperidina (3 mL) se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno a través de la suspensión durante 5 minutos, se trató con 3-butin-1-ol (0,069 mL, 0,91 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (26 mg, 0,023 mmoles), y CuI (5 mg, 0,023 mmoles), después se calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 30 minutos. La disolución homogénea resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró en una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 5% para proporcionar 164 mg (81%) del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,65 (t, J = 6,78 Hz, 2H), 3,63 (c, J = 6,73 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 443 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 145-156 se prepararon sustituyendo el alquino (X) apropiado por 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 N-{4-[4-amino-7-(3-fenoxi-1-propinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
X = (2-propiniloxi)benceno. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,29 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 5H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); EM (ESI(+)) mule 505 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 N-{4-[4-amino-7-(4-piridiniletinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
X= 4-etinilpiridina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 6,00 (s, 2H), 6,81 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,66 (s, 3H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 476 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 N-[4-(4-amino-7-{3-[bencil(metil)amino]-1-propinil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
X = N-bencil-N-metil-N-2-propinilamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 9H), 7,53 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 532 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 N-{4-[4-amino-7-(3-hidroxi-1-propinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
X= 2-propin-1-ol. El producto se preparó en forma de la sal trifluoroacetato mediante purificación HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,54 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 4,41 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,01 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 429 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 N-{4-[4-amino-7-(3-piridiniletinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
X = 3-etinilpiridina. El producto se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) mediante purificación HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 6,61 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,62-7,66(m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,04 (ddd, J = 8,31, 1,86, 1,70 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,07 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 476 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 N-(4-{4-amino-7-[3-(fenilsulfanil)-1-propinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
X = (2-propinilsulfanil)benceno. El producto se preparó en forma de la sal trifluoroacetato mediante purificación HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,36 Hz, 2H), 7,17, (t, J = 7,67 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 4,60 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,38-7,41 (m, 5H), 7,53 (d, J = 7,36 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,18 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 521 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 N-{4-[4-amino-7-(4-ciano-1-butinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
X = 4-pentinonitrilo. El producto se preparó en forma de la sal trifluoroacetato mediante purificación HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,85-2,95 (m, 4H), 6,66 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, . 1H), 7,26-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 452
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 N-{4-[4-amino-7-(1-pentinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
X=1-pentino. El producto se preparó en forma de la sal trifluoroacetato mediante purificación HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,07 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,63 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,52-2,56 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 441 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)-1-propinil]tieno[piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
X = N,N-dietil-N-2-propinilamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,06 (t, J = 7,12 Hz, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,59 (c, J = 7,12 Hz, 4H), 3,70 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 484 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154 N-{4-[4-amino-7-(4-fenil-1-butinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
X = 3-butinilbenceno. El producto se preparó en forma de la sal trifluoroacetato mediante purificación HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,83-2,96 (m, 4H), 6,67 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); EM (ESI(-)) m/e 501 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155 N-(4-{4-amino-7-[3-(metilamino)-1-propinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
X = N-metil-N-2-propinilamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,39 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,89 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 442 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 N-[4-(4-amino-7-{3-[(aminocarbonil)amino]-1-propinil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
X = N-2-propinilurea. El producto se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) mediante purificación HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,14 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 5,67 (s, 2H), 6,45 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 471 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 N-{4-[4-amino-7-(4-hidroxibutil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144B por el Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,48-1,57 (m, 2H), 1,69-1,74 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,71 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 3,43-3,46 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,09 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 447 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 3-(4-aminofenil)-7-(4-isoquinolinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 4-isoquinolinilborónico por ácido 4-piridilborónico en los Ejemplos 121A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,40 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,39, 6,87, 1,70 Hz, 1H), 8,09-8,11 (m, 3H), 8,63 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 2,03 Hz, 1H). EM (ESI(+)) m/e 369 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 3-(4-aminofenil)-7-(2,6-difluoro-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 2,6-difluoro-3-piridinilborónico por ácido 4-piridilborónico en los Ejemplos 121A-B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,39 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,67-6,70 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,34-8,42 (m, 1H). EM (ESI(+)) m/e 355 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160 3-(1H-indol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 1H-indol-6-ilborónico por ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,41 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,67 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,43 Hz, 1H), 11,29 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 266 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 N-{4-[4-amino-7-(2,6-difluoro-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 159 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121 y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,28 (s, 3H), 5,71 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 4,58, 2,20 Hz; 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,14, 2,37 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 7,97, 1,87 Hz, 1H), 8,36-8,44 (m, 1H), 8,56 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H). EM (ESI(+)) m/e 506 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 N-{4-[4-amino-7-(2,6-difluoro-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 159 y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121 y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,71 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,39-8,44 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H). EM (ESI(-)) m/e 486 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 N-{4-[4-amino-7-(4-isoquinolinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 158 por el Ejemplo 121 en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,69 (s, 2H), 7,39-7,74 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 11,19 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,79-7,84 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H). EM (ESI(-)) m/e 572 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164 N-{4-[4-amino-7-(4-isoquinolinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 158 y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121 y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,30 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,12 (s, 2H), 8,65 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,22 (d, J = 2,37 Hz, 1H). EM (ESI(+)) m/e 502 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165 N-{4-[4-amino-7-(3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124 por el Ejemplo 121 en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,63 (s, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,53-7,58 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,10 (m, J = 8,48, 2,03, 1,70 Hz, 1H), 8,63-8,66 (m, 2H), 8,88 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H). EM (ESI(+)) m/e 524 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166 N-{4-[4-amino-7-(3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121 y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (dd, J = 8,14, 5,09 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,14, 2,03, 1,70 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 4,75, 1,36 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H). EM (ESI(+)) m/e 470 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 167-170 se prepararon sustituyendo el ácido borónico apropiado (X) por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167 (2E)-3-{4-amino-3-[4-(hidroximetil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilacrilamida
X= ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,60 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 5,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,81 (s, 2H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 4H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,15 (c, J = 4,4 Hz, 1H), EM (ESI(+)) m/e 340,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168 (2E)-3-[4-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 3,4-dimetoxifenilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,15 (c, J = 4,7 Hz, 1H), EM (ESI(+)) m/e 370,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169 (2E)-3-[4-amino-3-(3-clorofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 3-clorofenilborónico acid. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,53-7,61 (m, 4H), 7,76 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,15 (c, J = 4,4 Hz, 1H), EM (ESI(+)) m/e 344,0, 346,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170 (2E)-3-[4-amino-3-(3-cloro-4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X = ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 5,88 (s, 2H), 6,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,5, 4,9, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,1, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,14 (c, J = 4,7 Hz, 1H), EM (ESI(+)) m/e 362,0, 364,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171 (2E)-3-[4-amino-3-(4-bromofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(4-piridinilmetil)acrilamida
Ejemplo 171A
Ácido (2E)-3-[4-amino-3-(4-bromofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrílico
El compuesto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B, después sustituyendo el producto y metilamina por el Ejemplo 11A y piperazin-2-ona, respectivamente, en los Ejemplos 11A-B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171B
(2E)-3-[4-amino-3-(4-bromofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(4-piridinilmetil)acrilamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal bis(trifluoroacetato) sustituyendo 1-(4-piridinil)metanamina y el Ejemplo 171A por metilamina y el Ejemplo 13, respectivamente, en el Ejemplo 14, después purificando el producto mediante HPLC utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,59 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,57 (s, 2H), 6,81 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,69 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 9,02 (t, J = 5,8 Hz, 1H). EM (ESI(+)) m/e 465,0, 467,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 172-174 se prepararon en forma de las sales bis(trifluoroacetato) sustituyendo la amina apropiada (X) por 1-(4-piridinil)metanamina en el Ejemplo 171B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172 3-(4-bromofenil)-7-[(1E)-3-(4-morfolinil)-3-oxo-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
X = morfolina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,59-3,67 (m, 8H), 5,87 (s, 2H), 7,06 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67-7,74 (m, 4H), 8,32 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 (2E)-3-[4-amino-3-(4-bromofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]acrilamida
X = 3-(1H-imidazol-1-il)-1-propanamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,05 (p, J = 7,1, Hz, 2H), 3,23 (c, J = 6,2 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,41 (s, 2H), 6,66 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,41 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H). EM (ESI(+)) m/e 482,0,483,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 (2E)-3-[4-amino-3-(4-bromofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(dietilamino)etil]acrilamida
X = N,N-dietil-1,2-etanodiamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,17-3,26 (m, 4H), 3,55 (c, J = 5,8 Hz, 4H), 6,37 (s, 2H), 6,65 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H, TFA sal-H). EM (ESI(+)) m/e 473,0, 474,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 175 N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il[fenil]-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
Ejemplo 175A
4-bromo-2-metoxianilina
Una mezcla de o-anisidina (27,1 g, 219 mmoles) y diclorometano (500 mL) se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se trató con 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-ciclohexadienona (90,0 g, 219 mmoles) en cuatro porciones aproximadamente iguales en el transcurso de 20 minutos. La temperatura de reacción se mantuvo entre 10 y 15ºC enfriando con un baño de agua fría durante la adición de la 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-ciclohexadienona. La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas adicionales momento en el cual la HPLC [Hypersil HS C18, 5 \mum, 100\ring{A}, 250 x 4,6 mm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M 25-100% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min) o-anisidina t_{r}=7,63 min, 4-bromo-2-metoxianilina R_{t} = 9,77 min] indicó que quedaba muy poca o-anisidina. La mezcla se lavó con NaOH 0,67 N (300 mL) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (300 mL). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con diclorometano (150 mL) y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron después con agua (2 x 200 mL) y salmuera (200 mL),
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar aproximadamente 48 g del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175B
4-bromo-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 175A (36,4 g, 180 mmoles), y dicarbonato de di-terc-butilo (47,2 g, 216 mmoles) en THF (500 mL) se calentó a reflujo durante 20 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La HPLC (utilizando las condiciones del Ejemplo 175A, R_{t} de producto = 13,55 min y TLC (heptano/acetato de etilo 8:2, R_{f} de producto = 0,53, R_{f} de 4-bromo-2-metoxianilina = 0,27) indicó que quedaba aproximadamente 10% de sustancia de partida. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,9 g, 18 mmoles) y se continuó calentando durante otras 5 horas. La mezcla se enfrió y evaporó a presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de 400 g de gel de sílice y se hizo eluir con heptano/acetato de etilo 8:2. Las fracciones que mostraron del producto deseado se combinaron y se lavaron con NaHCO_{3} saturado y después salmuera. La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 61,3 g de una mezcla del producto deseado y dicarbonato de di-terc-butilo que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175C
2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 175B (61,3 g, 203 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (51,6 g, 203 mmoles), complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (3,2 g, 3,9 mmoles), y acetato de potasio (59,7 g, 609 mmoles) en DMF (1,0 L) se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. Se añadió diclorometano (500 mL) al residuo y el sólido resultante se eliminó mediante filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas (Cehte®). El lecho se lavó con diclorometano (4 x 50 mL) y los productos filtrados combinados se concentraron, se aplicaron a una columna de gel de sílice de 550 gramos, y se hicieron eluir rápidamente con heptano/acetato de etilo (85:15). Las fracciones que muestran el producto [R_{t} con las condiciones descritas en el Ejemplo 175A = 14,33 minutos, R_{f} de producto = 0,33 TLC (heptano/acetato de etilo 85:15), R_{f} de N-(4-bromo-2-metoxifenil)carbamato de terc-butilo = 0,48]. Esta sustancia se trató con heptano (300 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a aproximadamente 5ºC durante 3 horas y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para proporcionar 24,4 g del producto deseado. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de 400 g de gel de sílice con heptano/acetato de etilo 9:1 para producir 8,8 g adicionales del producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175D
2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 175C (45,0 g, 0,129 moles) en diclorometano (270 mL) se enfrió a <5ºC en un baño de hielo y se trató con una disolución 1:1 de TFA/diclorometano (500 mL) mientras la reacción se mantenía a una temperatura inferior a 5ºC. La reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación a una presión de 0,04 kg/cm^{2} y una temperatura del baño de <30ºC. El residuo se disolvió en diclorometano (250 mL) y se lavó cuidadosamente con hidróxido de sodio 2,5 N (300 mL). La capa orgánica se extrajo con salmuera (100 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado (21,7 g, 68%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,05 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,25 (s, 12H); HPLC de fase inversa (Hypersil HS, 5 \mum, 100A, 4,6 x 250 mm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,05M 25%-100% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min) R_{t} 11,03 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175E
N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-indolo-3-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 175D (19,75 g, 79,3 mmoles) en diclorometano (150 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (12,3 g, 95,2 mmoles), se enfrió a <5ºC con un baño de hielo, y se trató lentamente con una disolución de cloruro de 1-metil-1H-indolo-2-carbonilo (87,3 mmoles) en diclorometano (300 mL) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 5ºC. La mezcla se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 12 horas, se extrajo dos veces con agua (150 mL, 100 mL), una vez con salmuera (100 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La sustancia se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando 400 g de gel de sílice y heptano/acetato de etilo 3:1 para proporcionar el producto deseado (30,3 g, 94%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,35 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,69 (d; 1H), 7,57 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,31 (s, 12H); RP-HPLC (Hypersil HS, 5 \mum, 100\ring{A}, 4,6 x 250 mm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,05M 25%-100% a lo largo de 10 min, 1 mL/min) R_{t} 14,65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxo-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Ejemplo 176A
3-bromo-7-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 21A (200 mg, 0,56 mmoles), 2-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (175 mg, 0,67 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (40 mg, 0,03 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (120 mg, 1,13 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) se calentó en un baño de aceite a 85ºC durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla se extrajo con diclorometano y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado (150 mg, 75%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,02 (s, 1H), 7,88 (s, 1H),
6,74 (d, 1H), 6,09 (dd, 1H), 5,09 (d, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 1,15 (t, 6H); EM m/e 357,1, 359,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176B
N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-car-boxamida
Una mezcla del Ejemplo 176A (150 mg, 0,42 mmoles), Ejemplo 175E, 255 mg, 0,63 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (35 mg, 0,03 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (90 mg, 0,84 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (6 mL) y agua (3 mL) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla se extrajo con diclorometano después el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado (178 mg, 76%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,5 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,14 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 1,17 (t, 6H); EM m/e 557,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176C
N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxo-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 176B (90 mg, 0,16 mmoles) en acetona (9 mL) y agua (1 mL) se trató con ácido p-toluenosulfónico (5 mg, 0,016 mmoles) después se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida después el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado (77 mg). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,67 (d, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,10 (m, 3H), 6,69 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); EM m/e 483,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para las Aminaciones Reductivas
El Ejemplo 176C (40 mg, 0,083 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg, 0,166 mmoles) y la amina apropiada (0,166 mmoles) en 1,2-diclorometano (2 mL) se agitaron durante 2 a 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía en fase normal o reversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: dietilamina. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 25 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna Hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=19,32 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,6 (s ancho, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,32 (d, 2H), 2,52 (c, 4H), 1,01 (t, 6H); EM m/e 540,3 (M+H)^{+}, 538,3 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 N-(4-{4-amino-7-(1E)-3-(etilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carbo-xamida
Amina: etilamina. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 25 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna Hypersil HS 100 \ring{A}, C18,5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=18,46 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,60 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 2,59 (c, 2H), 1,05 (t, 3H); EM m/e 512,4 (M+H)^{+}, 510,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: N,N,N'-trimetil-1,2-etanodiamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,22 (d, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,14 (s, 6H); EM m/e 569,4 (M+H)^{+}, 568,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)propil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-1-propanamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,59 (s ancho, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,36 (d, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,64 (m, 2H); EM m/e 606,3 (M+H)^{+}, 604,3 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[(5-metil-2-pirazinil)metil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: (5-metil-2-pirazinil)metilamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,61 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,43 (d, 2H), 2,47 (s, 3H); EM m/e 590,3 (M+H)^{+}, 588,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-fenil-1-piperazinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 1-fenilpiperazina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,27 (m, 1H), 5,65 (s an-
cho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,24 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,60 (m, 4H); EM m/e 629,4 (M+H)^{+}, 627,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(3-piridinilmetil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 1-(3-piridinil)metanamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,61 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,38 (d, 2H); EM m/e 575,3 (M+H)^{+}, 573,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(2-piridinilmetil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 1-(2-piridinil)metanamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,71 (m,1H), 7,60 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,14 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,6 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,42 (d, 2H); EM m/e 575,4 (M+H)^{+}, 573,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[2-(2-piridinil)etil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 2-(2-piridinil)etanamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,47 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,60 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 2,85 (m, 2H); EM m/e 587,3 (M+H)^{+}, 588,8 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[2-(1H-indol-3-il)etil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 2-(1H-indol-3-il)etanamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,82 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,32 (m, 1H), 5,6 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3-3,6 (m, 6H); EM m/e 627,4 (M+H)^{+}, 625,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-morfolinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: morfolina. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=13 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,05-7,21 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,25 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,61 (t, 4H), 3,19 (d, 2H), 2,44 (m, 4H); EM m/e 554,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-hidroxi-1-piperidinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 4-piperidinol. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando tampón acetato de amonio seguido de liofilización proporcionó el producto deseado en forma de la sal diacetato. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,2 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,47 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,30-7,32 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 5,61 (s ancho, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,12 (d, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,06 (t, 2H), 1,85 (s, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (c, 2H); EM m/e 568,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[etil(2-hidroxietil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 2-(etilamino)etanol. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando tampón acetato de amonio seguido de liofilización proporcionó el producto deseado en forma de la sal acetato. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,4 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,07-7,21 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,26 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,32 (d, 2H), 2,56-2,59 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,02 (t, 3H); EM m/e 556,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(2-hidroxietil)-1-piperidinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 2-(4-piperidinil)etanol. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando tampón acetato de amonio seguido de liofilización proporcionó el producto deseado en forma de la sal diacetato. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,3 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,05-7,21 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,25 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,15 (d, 2H), 2,90 (d, 2H), 1,93 (t, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,62 (d, 2H), 1,36 (t, 2H), 1,18 (m, 1H); EM m/e 596,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191 N-(4-{7-[(1E)-3-(4-acetil-1-piperazinil)-1-propenil]-4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-in-dolo-2-carboxamida
Amina: 1-acetilpiperazina. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando tampón acetato de amonio seguido de liofilización proporcionó el producto deseado en forma de la sal acetato. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=11,3 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,05-7,21 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,25 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,46 (t, 4H), 3,22 (d, 2H), 2,42 (dt, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); EM m/e 595,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-metil-1-piperazinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 1-metilpiperazina. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,6 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,05-7,21 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,17 (d, 2H), 2,36-2,46 (m, 4H), 2,17 (s, 3H); EM m/e 567,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[2-(1-pirrolidinil)etil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 2-(1-pirrolidinil)etanamina. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando tampón acetato de amonio seguido de liofilización proporcionó el producto deseado en forma de la sal diacetato. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100\ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=11 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,28 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,41 (d, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,51-2,54 (m, 3H), 2,44 (t, 4H), 1,88 (s, 3H), 1,67 (s, 4H); EM m/e 581,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[2-(2-oxo-1-imidazolidinil)etil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 1-(2-aminoetil)-2-imidazolidinona. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,05-7,21 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,34 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,37-3,46 (m, 3H), 3,21-3,31 (m, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,70 (t, 1H); R_{f}=0,3 (diclorometano/-metanol/hidróxido de amonio = 9:1:0,003).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 2-(1-metil-2-pirrolidinil)etanamina. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando tampón acetato de amonio seguido de liofilización proporcionó el producto deseado en forma de la sal diacetato. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=11 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,07-7,21 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,28 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,35-1,45 (m, 2H); EM m/e 581,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(4-piridinilmetil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Amina: 1-(4-piridinil)metanamina. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando tampón acetato de amonio seguido de liofilización proporcionó el producto deseado en forma de la sal diacetato. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,6 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,48-8,52 (m, 4H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,58-7,72 (m, 3H), 7,07-7,40 (m, 6H), 6,70 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,27 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,39 (d, 2H), 1,90 (s, 3H); EM m/e 575,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-amino-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Ejemplo 197A
(2E)-3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)-2-propenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 21A (1,0 g, 2,8 mmoles), (2E)-3-(tributilestannil)-2-propenilcarbamato de terc-butilo (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en síntesis, 1991, (12), 1201, 1,5 g, 3,36 mmoles), y fluoruro de potasio (195 mg, 3,36 mmoles) en tolueno (10 mL) se desgasificó, se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (194 mg, 0,17 mmoles), se desgasificó, y se calentó a 110ºC durante 14 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo (6:4) para proporcionar el producto deseado (1,3 g, 3,36 mmoles). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,93 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,21 (dt, 1H), 5,81 (s ancho, 2H), 4,73 (s ancho, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,48 (s, 9H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 25 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=15,5 minutos; EM m/e 385,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197B
(2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-prope-nilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 197A (275 mg, 0,716 mmoles), el Ejemplo 175E (436 mg, 1,074 mmoles), Na_{2}CO_{3} (151 mg, 1,43 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (50 mg, 0,043 mmoles) en 1,2-dimetoxietano/agua (12:6 mL) se calentó a 95ºC durante 20 horas y se repartió entre agua (30 mL) y diclorometano (40 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 40 mL). La capa orgánica se filtró para proporcionar algo de producto deseado (117 mg). El producto filtrado se secó (MgSO_{4}), se filtró, se concentró, se disolvió en diclorometano (10 mL), y se filtró para proporcionar producto deseado adicional (107 mg). El producto filtrado restante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (97:3). Las fracciones que contenían el producto se filtraron para proporcionar otros 25 mg del producto deseado para proporcionar un total de 249 mg (0,430 mmoles). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70-7,72 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,07-7,21 (m, 3H), 6,59 (d, 1H), 6,21 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 1,42 (s, 9H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=19,2 min. EM m/e 584,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197C
N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-amino-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carbo-xamida
Una mezcla del Ejemplo 197B (250 mg, 0,43 mmoles), HCl 6N (2,5 mL), y acetona (5 mL) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se calentó a 40ºC durante 4 horas. La mezcla se repartió entre NaOH 2N (10 mL) y diclorometano (20 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado (146 mg): RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,66 (s, 1H), 8,58-8,60 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,70-7,72 (d, 1H), 7,00-7,52 (m, 6H), 6,69 (d, 1H), 6,46 (m, 1H), 4,89 (s ancho, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,60-3,61 (d, 2H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,1 min. EM m/e 482,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para la Preparación de Amidas, Sulfonamidas, Carbamatos y Ureas del Ejemplo 197C
Una mezcla del Ejemplo 197C (30 mg, 0,062 mmoles) en diclorometano (2 mL) y piridina (0,1 mL) se trató con el cloruro de ácido apropiado, cloruro de sulfonilo, o cloroformiato de alquilo (1,2 eq) a temperatura ambiente. Las ureas se prepararon en la misma manera del Ejemplo 197C y el isocianato apropiado, pero se omitió la piridina de la mezcla de reacción. Las mezclas se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentraron. Los productos se purificaron mediante cromatografía en fase normal o reversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 N-(4-{7-[(1E)-3-(acetilamino)-1-propenil]-4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: cloruro de acetilo. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=11,5 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,17 (t, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,20 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s ancho, 5H), 1,88 (s, 3H); EM m/e 524,2 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(metilsulfonil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: cloruro de metilsulfonilo. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=12,3 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,02 (t, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,07-7,15 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,20 (dt, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 2,96 (s, 3H); EM m/e 562,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 (2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenil-carbamato de metilo
Reactivo de partida: cloroformiato de metilo. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=12,8 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,08-7,21 (m, 3H), 6,63 (d, 2H), 6,22 (dt, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 3,57 (s, 3H); EM m/e 542,3.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 201 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[(etilamino)carbonil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: isocianatoetano. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=9,9 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,07-7,21 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 6,11 (t, 1H), 5,89 (t, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (t, 2H), 3,05, (p, 2H), 1,02 (t, 3H); EM m/e 555,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(3-piridinilcarbonil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: cloruro de nicotinilo. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C 18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=11,7 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 9,10-9,18 (m, 2H), 8,75, (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,16 (t, 2H), 7,00 (s ancho, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,58 (dt, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H); EM m/e 587,1 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(isonicotinoilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: cloruro de isonicotinilo. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=11,8 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 9,16 (t, 1H), 8,75, (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,07-7,16 (m, 3H), 6,73 (d, 1H), 6,33 (dt, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); EM m/e 587,7 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[3-(dimetilamino)benzoil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: cloruro de 3-(dimetilamino)benzoilo. HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=13,8 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,47 (s, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,55-7,59 (m, 2H), 7,05-7,32 (m, 7H), 6,84-6,86 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,30 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,92 (s, 6H); EM m/e 629,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(anilinocarbonil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: isocianatobenceno. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,43 (t, 1H), 6,28 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,90 (s, 3H); EM m/e 603,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(benzoilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: cloruro de benzoilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,43 (s, 1H), 8,79 (t, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,40-7,53 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,57 (s ancho, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); EM m/e 588,4 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(fenilsulfonil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: cloruro de bencenosulfonilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,0 (t, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (m, 5H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (d, 2H); EM m/e 624,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 (2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenil-carbamato de bencilo
Reactivo de partida: cloroformiato de bencilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,31-7,39 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (t, 1H); EM m/e 618,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(5-isoxazolilcarbonil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Reactivo de partida: cloruro de 5-isoxazolocarbonilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 9,32 (t, 1H), 8,76 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,30 (m, 1H), 5,66 (s ancho, 2H), 4,15 (t, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); EM m/e 579,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para el Acoplamiento de Suzuki en el Dominio Southern
Una mezcla del Ejemplo 21A (0,250 g, 0,74 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) se trató con el ácido borónico apropiado (0,85 mmoles), Na_{2}CO_{3} (0,179 g, 1,69 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,081 g, 0,07 mmoles) a 80ºC durante 18 horas. El disolvente orgánico se eliminó a vacío y el sólido se aisló mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol/diclorometano al 2% para proporcionar el producto deseado con un rendimiento de 40-88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 3-bromo-7-(3-furil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ácido borónico: ácido 3-furilborónico. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,09 (d, 2H), 8,08 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,62 (s ancho, 2H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1M al 5%-95% a lo largo de 10 minutos, después isocrática 3 minutos, 1 mL/min) R_{t} = 1,50 min.; EM m/e 295, 297.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 3-bromo-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ácido boronico: ácido 4-piridinilborónico. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,65 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 6,86 (s ancho, 2H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 5%-95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min) R_{t}=9,77 minutos; EM m/e 306, 308 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 3-bromo-7-(3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ácido boronico: ácido 3-piridinilborónico. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,81 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,01-8,05 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 6,75 (s ancho, 2H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 5%-95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min) R_{t}=9,84 minutos; EM m/e 306, 308 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 3-bromo-7-(3-tienil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ácido boronico: ácido 3-tienilborónico. HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 5%-95% a lo largo de 10 minutos, después isocrática 3 minutos, 1 mL/min) R_{t}=12,09 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65-7,78 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,64 (s ancho, 2H); EM m/e 311,313 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 3-bromo-7-(2-tienil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ácido boronico: ácido 2-tienilborónico. HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 5%-95% a lo largo de 10 minutos, después isocrática 3 minutos, 1 mL/min) R_{t}=12,09 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65-7,78 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,64 (s ancho, 2H); EM m/e 311,313 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 3-bromo-7-(6-metoxi-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ácido boronico: ácido 6-metoxi-3-piridinilborónico. HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 50%-100% a lo largo de 10 min, 1 mL/min) R_{t}=6,60 min. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,37 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,66 (s ancho, 2H), 3,91 (s, 1H); EM m/e 336, 338 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para el Acoplamiento de Suzuki en el Dominio Northern
Una mezcla del compuesto de 3-bromotienilo (Ejemplos 210-212) (1,0 eq) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) se hizo reaccionar con el Ejemplo 175E (1,2 eq), Na_{2}CO_{3} (2,4 eq), y Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 eq) a 95ºC durante 18 horas. El disolvente orgánico se eliminó a vacío y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Rainin C18, 8 mm, 300 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 40% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 40-100% a lo largo de 30 minutos, 21 mL/min). El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 N-{4-[4-amino-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Bromuro: Ejemplo 211. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,69 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,68-7,76 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 5,75-5,90 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); LCMS (EM Thermoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 mm, 33 x 4,6 mm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,050 M al 30-95% a lo largo de 3 minutos, después isocrática acetonitrilo/acetato de amonio 0,050 M al 95% a lo largo de 1,5 minutos, 0,8 mL/min): EM m/e 506 (M+H)^{+},
RT = 3,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 N-{4-[4-amino-7-(3-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Bromuro: Ejemplo 210. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,69 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,68-7,76 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 5,75-5,90 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 5%-95% a lo largo de 10 min, 1 mL/min) R_{t}=8,75 minutos; EM m/e 495 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 218 N-{4-[4-amino-7-(3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Bromuro: Ejemplo 212. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,54-7,63 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 5,67-5,76 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 50%-100% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min) R_{t}=8,50 minutos; EM m/e 506 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 219A
3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla de 3-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Bull. Soc. Chim. Belges 1970, 79, 407-414, 3 g, 12 mmoles), NH_{4}OH acuoso concentrado (100 mL), y p-dioxano (100 mL) se selló en un reactor de alta presión de acero inoxidable y se agitó durante 18 horas a 150ºC. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen original, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 2,6 g (94%) del producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,83 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,48 (s ancho, 2H); EM m/e 229 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219B
3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 219A (5,43 g, 23,7 mmoles), ácido 4-fenoxifenilborónico (6 g, 28,03 mmoles), Na_{2}CO_{3} (3,7 g, 34,9 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (5,4 g, 4,7 mmoles), DMF (96 mL), y agua (24 mL) se agitó durante 18 horas a 80ºC en nitrógeno, se vertió en NaCl acuoso al 10% (400 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en 300 mL de diclorometano. Se añadió gel de sílice (90 g) a la disolución y la mezcla se concentró a vacío. El gel de sílice residual con el producto bruto absorbido se transfirió a una columna de gel de sílice (600 g) y se cromatografió (eluyente acetato de etilo/heptano al 40%) para proporcionar 5,61 g (75%) del producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,85 (d, 1H), 7,49-7,44 (m, 5H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,16-7,12 (m, 4H), 5,44 (s ancho, 2H); RMN C^{13} (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 156,9, 156,1, 154,5, 148,3, 141,8, 136,1, 130,9, 130,1, 123,9, 123,0, 119,2, 118,4, 118,1, 107,8.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 175E por ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 219B. LCMS m/e 429,3 (M+H)^{+}; R_{t}: 4,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrilato de terc-butilo
Ejemplo 221A
7-yodo-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una disolución del Ejemplo 219B (5 g, 15,7 mmoles) en DMF (100 mL) se trató con N-yodosuccinimida (4,23 g, 18,8 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró hasta la mitad del volumen original, y se vertió en tiosulfato de sodio al 5% (400 mL). La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con agua y se secó. Los sólidos se disolvieron en diclorometano (300 mL), se trataron sobre gel de sílice (80 g), y se concentraron. El residuo se transfirió a una columna de gel de sílice (600 g) y se cromatografió con acetato de etilo/heptano (1:6) para proporcionar 5,2 g (75%) del producto deseado. RMN H^{1} (CD_{2}Cl_{2}, 400 MHz) \delta 7,95 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,02-6,99 (m, 4H), 4,76 (s ancho, 1H); RMN C^{13} (CD_{2}Cl_{2}, 400 MHz) \delta 158,4, 156,8, 154,7, 154,4, 148,6, 138,4, 131,3, 131,2, 130,4, 124,4, 122,9, 120,0, 119,9, 118,8, 72,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221B
(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrilato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 221A (2 g, 4,5 mmoles), acrilato de terc-butilo (1,3 mL, 8,8 mmoles), Pd(OAc)_{2} (100 mg, 0,44 mmoles), PPh_{3} (236 mg, 0,89 mmoles), Na_{2}CO_{3} (0,95 g, 8,9 mmoles), y DMF (40 mL) se agitó durante 18 horas a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen original y se vertió en NaCl al 10% (300 mL). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (300 mL), se trató sobre gel de sílice (25 g), y se concentró. El gel de sílice preabsorbido se transfirió con posterioridad a una columna de gel de sílice (200 g) y se cromatografió con acetato de etilo/heptano (1:6) para proporcionar 1,52 g (76%) del producto deseado. RMN H^{1} (CD_{2}Cl_{2}, 400 MHz) \delta 8,13 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,49-7,43 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,15 (d, 4H), 6,46 (d, 1H), 5,18 (s ancho, 2H), 1,59 (s, 9H); RMN C^{13} (CD_{2}Cl_{2}, 100 MHz) \delta 166,8, 158,5, 156,8, 155,5, 147,1, 146,9, 139,8, 137,5, 131,3, 130,7, 130,4, 124,4, 123,8, 119,9, 119,7, 118,8, 118,7, 117,2, 80,6, 28,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrilato de butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo acrilato de butilo por acrilato de terc-butilo en el Ejemplo 221. LCMS m/e 445,5 (M+H)^{+}; tiempo de retención: 5,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo acrilato de etilo por acrilato de terc-butilo en el Ejemplo 221.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propen-1-ol
Una disolución del Ejemplo 223 (0,45 g, 10,8 mmoles) en THF a -78ºC se trató con 5,4 mL de una disolución de DIBAL-H (1,0 M en tolueno, 5,4 mmoles) y metanol (1 mL), se templó a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (100 mL), se trató sobre gel de sílice (5 g), y se concentró. El gel de sílice preabsorbido se transfirió con posterioridad a una columna de gel de sílice y se cromatografió (acetato de etilo/heptano 3:1) para proporcionar 200 mg (49%) del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225 Ácido (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrílico
Una disolución del Ejemplo 221B (1,5 g, 3,4 mmoles) en diclorometano y ácido trifluoroacético (10 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se trató con tolueno (200 mL), y se concentró para proporcionar 1,7 g (100%) del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,54 (dd, 2H), 7,46 (dt, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,16 (dd, 4H), 6,61 (d, 1H); RMN C^{13} (DMSO-d_{6}, 100 MHz) \delta 167,0, 159,0, 158,6, 157,6, 156,0, 148,8, 137,7, 137,5, 131,0, 130,1, 128,2, 127,6, 124,0, 120,3, 119,4,119,2,118,7,115,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226 Ácido (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrílico
Una disolución del Ejemplo 225 (1,2 g, 2,3 mmoles) y p-dioxano (50 mL) se trató con HCl 2,5 M. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y se concentró. El procedimiento se repitió una vez más después de lo cual el residuo se secó azeotrópicamente con tolueno (2 x 100 mL) para proporcionar el producto deseado en forma de la sal hidrocloruro.
\newpage
Procedimiento General para la Formación de Amida
Una mezcla del Ejemplo 226 (50 mg, 0,12 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (90 \muL, 5,1 mmoles), la amina (0,24 mmoles), y DMF (2,5 mL) se trataron sucesivamente con HBTU 0,5 M en DMF y HOBT 0,5 M en DMF. La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó utilizando cromatografía en fase normal o reversa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227 3-[({(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}amino)metil]-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo
Amina: 3-(aminometil)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(3-pirrolidinilmetil)acrilamida
El producto deseado se preparó disolviendo el Ejemplo 227 en diclorometano (8 mL) y añadiendo TFA (2 mL). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]acrilamida
Ejemplo 229A
(3R)-3-[({(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}amino)metil]-1-pirrolidinocar-boxilato de terc-butilo
Amina: (3R)-3-(aminometil)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229B
(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[(3S)-3-pirrolidinilmetil]acrilamida
El Ejemplo 229A se disolvió en diclorometano (8 mL), se trató con TFA (2 mL), se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y se concentró para proporcionar el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[(3R)-3-pirrolidinilmetil]acrilamida
Ejemplo 230A
(3S)-3-[({(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}amino)metil]-1-pirrolidinocar-boxilato de terc-butilo
Amina: (3S)-3-(aminometil)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo. RMN H^{1} (CD_{2}Cl_{2}, 400 MHz) \delta 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,43-7,37 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,09 (d, 4H), 6,47 (d, 1H), 5,94 (d ancho, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,49 (dd, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230B
(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[(3R)-3-pirrolidinilmetil]acrilamida
El Ejemplo 230A se disolvió en diclorometano (8 mL), se trató con TFA (2 mL), se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y se concentró para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,31 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57-7,43 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,15-7,12 (m, 4H), 6,63 (d, 1H), 5,87 (s ancho, 2H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,24-3,13 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,82-2,60 (m, 2H), 2,35-2,14 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H); EM m/e 471.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 231 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Amina: metilamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,16 (c, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,51-7,43 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,15-7,12 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 5,87 (s ancho, 2H), 2,73 (d, 3H); EM m/e 402.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232 3-[({(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}amino)metil]-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo
Amina: 3-(aminometil)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(3-pirrolidinilmetil)acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 232 por el ejemplo 229A en el Ejemplo 229B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 234 4-({(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}amino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo
Amina: 4-amino-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-4-piperidinilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 234 por el ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. EM m/e 471,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236 2-[2-({(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}amino)etil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo
Amina: 2-(2-aminoetil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(2-piperidinil)etil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 236 por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. EM m/e 499,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 3-[({(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}amino)metil]-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo
Amina: 3-(aminometil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 239 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(3-piperidinilmetil)acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 238 por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. EM m/e 485,3 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240 3-({(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenoil}amino)-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo
Amina: 3-amino-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-3-pirrolidinilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 241 por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. EM m/e 457,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[(3S)-3-pirrolidinil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo (3S)-3-amino-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo en el procedimiento general para la formación de la amida, después sustituyendo la amida resultante por el ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. EM m/e 457,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[(3R)-3-pirrolidinil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo (3S)-3-amino-1-pirrolidinocarboxilato de terc-butilo en el procedimiento general para la formación de la amida, después sustituyendo la amida resultante por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. EM m/e 457,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[3-(4-morfolinil)propil]acrilamida
Amina: 3-(4-morfolinil)-1-propanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(2-piridinil)etil]acrilamida
Amina: 2-(2-piridinil)etanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]acrilamida
Amina: 2-(1-metil-2-pirrolidinil)etanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[3-(dimetilamino)propil]acrilamida
Amina: N,N-dimetil-1,3-propanodiamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]acrilamida
Amina: 3-(1H-imidazol-1-il)-1-propanamina.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 249 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[3-(1-piperidinil)propil]acrilamida
Amina: 3-(1-piperidinil)-1-propanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(3-piridinilmetil)acrilamida
Amina: 1-(3-piridinil)metanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(4-morfolinil)etil]acrilamida
Amina: 2-(4-morfolinil)etanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(1-pirrolidinil)etil]acrilamida
Amina: 2-(1-pirrolidinil)etanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]acrilamida
Amina: (1-etil-2-pirrolidinil)metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acrilamida
Amina: N,N-dimetil-1,2-etanodiamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(1-piperidinil)etil]acrilamida
Amina: 2-(1-piperidinil)etanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 256 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(2-piridinilmetil)acrilamida
Amina: 1-(2-piridinil)metanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(4-piridinilmetil)acrilamida
Amina: 1-(4-piridinil)metanamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-3-piperidinilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-amino-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo en el procedimiento general para la formación de la amida, después sustituyendo la amida resultante por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 259 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[(3R)-3-piperidinil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo (3R)-3-(metilamino)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo en el procedimiento general para la formación de la amida, después sustituyendo la amida resultante por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260 (2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(4-piperidinilmetil)acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-(aminometil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo en el procedimiento general para la formación de la amida, después sustituyendo la amida resultante por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para el Acoplamiento de Suzuki
Una mezcla del Ejemplo 10B (50 mg, 0,11 mmoles), un ácido borónico sustituido (1,5 equiv.), acetato de paladio(II) (2,5 mg, 0,011 mmoles), PPh_{3} (12 mg, 0,045 mmoles), acetato de sodio (35 mg, 0,033 mmoles), y DMF (2,5 mL) se agitó a 100ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vertió en 50 mL de NaCl al 10% en agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mL), se trató con 2,5 g de gel de sílice, y se concentró. El residuo se transfirió a una columna de gel de sílice (10 g de sílice) y se hizo eluir con mezclas de acetato de etilo/heptano, típicamente 1:3, dependiendo del sustrato.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261 7-(2-furil)-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ácido boronico: ácido 2-furilborónico. EM m/e 385,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262 7-(3-furil)-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ácido boronico: ácido 3-furilborónico. EM m/e 385,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 263 7-(1-benzofuran-2-il)-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ácido boronico: ácido 1-benzofuran-2-ilborónico acid. EM m/e 435,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 264 5-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-furaldehído
Ácido boronico: ácido 5-formil-2-furilborónico. EM m/e 413,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 265 3-(4-fenoxifenil)-7-(1H-pirrol-3-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-3-ilborónico en el procedimiento general para los acoplamientos de Suzuki, después sustituyendo el producto resultante por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. EM m/e 384,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 266 3-(4-fenoxifenil)-7-(1H-pirrol-2-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-ilborónico en el procedimiento general para los acoplamientos de Suzuki, después sustituyendo el producto resultante por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. EM m/e 384,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267 7-(1H-indol-2-il)-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-ilborónico en el procedimiento general para los acoplamientos de Suzuki, después sustituyendo el producto resultante por el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. EM m/e 534,3 (M+H)^{+} (compuesto protegido con BOC).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268 (2E)-3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)acrilato de terc-butilo
Una disolución del Ejemplo 21A (2,50 g, 7,04 mmoles), PPh_{3} (0,370 g, 1,41 mmoles), y Na_{2}CO_{3} (1,49 g, 14,1 mmoles) en DMF (35 mL) se trató con acrilato de terc-butilo (2,00 mL, 14,1 mmoles) y acetato de paladio(II) (0,158 g, 0,704 mmoles). La reacción se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El compuesto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo (6:1) a (3:1) para proporcionar el producto deseado (1,70 g, 3,01 mmoles). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,17 (s ancho, 2H), 6,22 (d, 1H), 1,48 (s, 9H); EM m/e 355/357 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269 (2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrilato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 268 (1,70 g, 4,79 mmoles), Ejemplo 175E (2,91 g, 7,18 mmoles), Na_{2}CO_{3} (1,01 g, 9,57 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (0,332 g, 0,287 mmoles) se calentó en una mezcla de DME (60 mL) y agua (30 mL) a 95ºC durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió temperatura ambiente, se trató con el Ejemplo 175E adicional (0,97 g, 2,39 mmoles) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,332 g, 0,287 mmoles), se calentó a 95ºC durante otras 5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se lavó con éter dietílico (40 mL). El precipitado se disolvió en diclorometano (200 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado (1,98 g, 3,57 mmoles). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,10 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); EM m/e 555 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270 Ácido (2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrílico
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 269 por el Ejemplo 221B en el Ejemplo 225. LCMS m/e 499,2; tiempo de retención: 2,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 271 Ácido (2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrílico
El producto deseado se preparó en forma de la sal hidrocloruro sustituyendo el Ejemplo 270 por el Ejemplo 225 en el Ejemplo 226.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-oxo-3-{[2-(1-piperidinil)etil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 271 (30,6 mg, 0,044 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (35 \muL, 0,20 mmoles), 2-piperidin-1-iletilamina (14,3 \muL, 0,10 mmoles), y DMF (1 mL) se trató sucesivamente con 0,5 M (0,09 mL) de HBTU en DMF y 0,5M (0,09 mL) de HOBT en DMF. La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y se repartió entre NaOH 1N y acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto deseado (20,4 mg, 0,034 mmoles). LCMS m/e 609,2; tiempo de retención: 2,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 273 N-(4-{4-amino-7-[(1Z)-3-oxo-3-(4-piperidinilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 272 (50 mg, 0,12 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (90 \muL, 5,1 mmoles), 4-piperidinamina (0,24 mmoles), y DMF (2,5 mL) se trató sucesivamente con HBTU 0,5 M en DMF y HOBt 0,5 M en DMF. La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó utilizando cromatografía en fase normal o reversa. LCMS m/e 581,3; R_{t} = 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274 N-[4-(4-amino-7-{(1Z)-3-oxo-3-[(3-piperidinilmetil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 270 (11 mg, 0,020 mmoles), 3-(aminometil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo (5 mg, 0,024 mmoles), y Na_{2}CO_{3} (0,060 mmol, 6 mg) en diclorometano (1 mL) y agua (0,5 mL) se trató con una disolución de hexafluorofosfato de tetrametilfluoro-formadinio (TFFH, 8 mg, 0,030 mmoles) en diclorometano (0,5 mL), se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, se trató con amina adicional (12 mg, 0,056 mmoles), se agitó otro día, se trató con TFFH adicional (30 mg, 0,11 mmoles), y se repartió entre diclorometano y NaHCO_{3} saturado. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. El acetonitrilo se eliminó a vacío y el residuo se liofilizó para proporcionar la amina protegida con BOC que se disolvió en diclorometano (1 mL), trietilsilano (0,2 mL), y ácido trifluoroacético (0,5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. El acetonitrilo se eliminó a vacío y del producto deseado se aisló mediante liofilización (1,9 mg). LCMS m/e 595,2; R_{t} = 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275 (2E)-3-[4-amino-3-(4-bromofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-3-piridinilacrilamida
El producto deseado se preparó en forma de la sal tris(trifluoroacetato) sustituyendo 3-piridinamina por 1-(4-piridinil)metanamina en el Ejemplo 171B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 6,75 (s, 2H), 6,93 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,25-8,28 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H). EM (ESI(+)) m/e 450,9, 452,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 1H-indol-5-ilborónico y el Ejemplo 1B por ácido 4-clorofenilborónico y el Ejemplo 21B, respectivamente, en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,37 (s, 2H), 6,50 (ddd, J = 3,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,52 (dt, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 7,60-7,61 (m, 1H), 7,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 11,31 (s, 1H), EM (ESI(+)) m/e 265,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277 N-{4-[4-amino-7-(hidroximetil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 277A
Ácido 3-(4-bromo-2-tienil)-2-butenoico
Una disolución de (dietoxifosfino)acetato de etilo (34 mL, 171 mmoles) en THF (35 mL) se añadió gota a gota vía embudo de adición, a lo largo de 20 minutos, a una suspensión a 0ºC de NaH (6,9 g, 60% dispersión en aceite, 172 mmoles) en THF (200 mL). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos, después se trató con una disolución de 1-(4-bromo-2-tienil)etanona (23,6 g, 115 mmoles) en THF (75 mL). La reacción se templó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas, se sofocó con agua, se neutralizó con HCl 2N, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El producto concentrado se disolvió en etanol (350 mL) y THF (190 mL), se trató con LiOH 2N (115 mL), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se concentró. La disolución acuosa restante se lavó con éter dietílico, se aciduló con HCl 2N, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó para proporcionar 22,38 g (79% de rendimiento) del producto deseado en forma de una mezcla de isómeros E y Z. EM (ESI(+)) m/e 244,7, 246,7 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277B
3-bromo-7-metiltieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 277A por ácido (2E)-3-(4-bromo-2-tienil)acrílico en el Ejemplo 1A. EM (ESI(+)) m/e 244, 246 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277C
3-bromo-4-cloro-7-metiltieno[3,2-c]piridina
Una disolución del Ejemplo 277B (10,25 g, 42,1 mmoles) en POCl_{3} (50 mL) se agitó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua helada, y se agitó vigorosamente dando como resultado un precipitado que se recogió mediante filtración. La torta del filtro se purificó adicionalmente mediante cromatografía de gel de sílice sobre gel de sílice con diclorometano para proporcionar 7,14 g (64% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 261,9, 263,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277D
(3-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridin-7-il)acetato de metilo
Una disolución del Ejemplo 277C (1 g, 3,81 mmoles) en CCl_{4} (30 mL) se trató con NBS (0,755 g, 4,24 mmoles) y peróxido de benzoilo (0,093 g, 0,38 mmoles), se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El producto filtrado se concentró para proporcionar 3-bromo-7-(bromometil)-4-clorotieno[3,2-c]piridina, que se utilizó directamente. EM (ESI(+)) m/e 339,5, 341,6, 343,4 (M+H)^{+}. El producto bruto se disolvió en DMF (7,5 mL), se trató con acetato de sodio (1,6 g, 19,5 mmoles), se calentó a 100ºC durante la noche, y se repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 10% para proporcionar 0,65 g (53% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 319,7, 321,7, 323,7 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 277E
(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)metanol
Una mezcla del Ejemplo 277D (3,1 g, 9,7 mmoles), NH_{4}OH concentrado (62 mL), y dioxano (62 mL) se calentó a 150ºC en un tubo sellado durante 36 horas, se filtró, y se concentró para proporcionar un sólido que se trituró con agua (20 mL), se recogió y se secó para producir 2,1 g (84% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 258,9, 260,8 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 277F
N-{4-[4-amino-7-(hidroximetil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 277E y el Ejemplo 66D por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,15 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H). EM (ESI(+)) m/e 405,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278 N-{4-[4-amino-7-(4-morfolinilmetil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 278A
4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridino-7-carbaldehído
Una disolución del Ejemplo 277E (1 g, 3,86 mmoles) en THF (100 mL) se trató con MnO_{2} (2,66 g, 42,1 mmoles), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El lecho se lavó con THF y diclorometano y los productos filtrados combinados se concentraron para proporcionar 0,88 g (89% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 256,8, 258,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278B
3-bromo-7-(4-morfolinilmetil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una disolución del Ejemplo 278A (0,048 g, 0,187 mmoles) en THF (15 mL) y diclorometano (15 mL) se trató con ácido acético (0,012 mL, 0,21 mmoles), morfolina (0,02 mL, 0,23 mmoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (0,063 g, 0,3 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con morfolina (0,08 mL), ácido acético (0,05 mL) y triacetoxiborohidruro sodio (0,23 g) adicionales, y se agitó durante 8 horas más. La reacción se sofocó con NaOH 1N y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y se concentraron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 \mum) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 90%: TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 30 minutos para proporcionar 0,045 g (55% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 327,9, 329,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 278C
N-{4-[4-amino-7-(4-morfolinilmetil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 278B y el Ejemplo 66D por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,37-2,40 (m, 4H), 3,56-3,63 (m, 6H), 5,36 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 474,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 279 N-(4-{4-amino-7-[(3-oxo-1-piperazinil)metil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo piperazin-2-ona por morfolina en los Ejemplos 278B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,58 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,95 (s, 2H), 3,13-3,20 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (s,
1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 487,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 280 N-[4-(4-amino-7-{[(2-metoxietil)amino]metil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxietilamina por morfolina en los Ejemplos 278B-C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 462,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 281 N-{4-[4-amino-7-(6-metoxi-3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 215 (1,0 eq) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) se hizo reaccionar con N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (1,2 eq), Na_{2}CO_{3} (2,4 eq), y Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 eq) a 95ºC durante 18 horas. El disolvente orgánico se eliminó a vacío y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Rainin C18, 8 mm, 300 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 40% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 40-100% a lo largo de 30 minutos, 21 mL/min). El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 5,57-5,69 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 50%-100% a lo largo de 10 min, 1 mL/min) R_{t}=9,30 min.; EM m/e 536 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 282 N-{4-[4-amino-7-(3-tienil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 213 (1,0 eq) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) se hizo reaccionar con el Ejemplo 175E (1,2 eq), Na_{2}CO_{3} (2,4 eq), y Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 eq) a 95ºC durante 18 horas. El disolvente orgánico se eliminó a vacío y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Rainin C18, 8 mm, 300 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 40% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 40-100% a lo largo de 30 minutos, 21 mL/min). El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55-7,61 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,07-7,17 (m, 2H), 5,56-5,67 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 50%-100%,a lo largo de 10 min, 1 mL/min) R_{t} =1,82 min.; EM m/e 511 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283 N-{4-[4-amino-7-(2-tienil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 214 (1,0 eq) en 1,2-dimetoxietano (10 mL) y agua (5 mL) se hizo reaccionar con Ejemplo 175E (1,2 eq), Na_{2}CO_{3} (2,4 eq), y Pd(PPh_{3})_{4} (0,06 eq) a 95ºC durante 18 horas. El disolvente orgánico se eliminó a vacío y la mezcla se extrajo con diclorometano. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Rainin C18, 8 mm, 300 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 40% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 40-100% a lo largo de 30 minutos, 21 mL/min). El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar el producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,11 (dd, 1H), 5,68-5,77 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 50%-100% a lo largo de 10 min, 1 mL/min) R_{t}=9,61 min.; EM m/e 511 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 284A
3-(4-aminofenil)-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 1H-indol-5-ilborónico por el Ejemplo 77A y ácido 4-piridilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 121A. EM (ESI(+)) m/e 357 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284B
N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 284A por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 5,43 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 3H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,22 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 562 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 285 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 284A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,29 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,31, 1,87 Hz, 1H), 7,41-7,43 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 11,21 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 490 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 286-288 se prepararon sustituyendo el ácido borónico apropiado (X) por ácido 4-cloro-fenilborónico en el Ejemplo 21C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286 (2E)-3-[4-amino-3-(1H-indol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X= ácido 1H-indol-6-ilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,74 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 5,84 (s, 2H), 6,53-6,55 (m, 1H), 6,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,16 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 11,32 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 349,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 287 (2E)-3-[4-amino-3-(1-metil-1H-indol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X= ácido 1-metil-1H-indol-6-ilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,74 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,81 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 3,4, 0,7 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,56-7,64 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,15 (c, J = 4,4 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 363,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 288 (2E)-3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
X= ácido 2-metil-1H-indol-5-ilborónico. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,42 (s, 3H), 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 5,82 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,15 (c, J = 4,4 Hz, 1H), 11,17 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 463,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 289 4-{[4-amino-3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]metil}-2-piperazinona
El producto deseado se preparó sustituyendo piperazin-2-ona por morfolina en el Ejemplo 278B, después sustituyendo el producto por el Ejemplo 21B en el Ejemplo 29. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,63 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,98 (s, 2H), 3,17-3,22 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,51 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 11,33 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 378,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 290 N-(4-{4-amino-7-[(3-oxo-1-piperazinil)metil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo piperazin-2-ona por morfolina en el Ejemplo 278B, después sustituyendo el producto y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)-fenil]urea por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz), DMSO-d_{6}) \delta 2,57-2,60 (m, 2H), 2,95 (s, 2H), 3,15-3,19 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,13 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 541,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291 (2E)-3-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(4-piridinilmetil)acrilamida
Ejemplo 291A
Ácido (2E)-3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)acrílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B, después sustituyendo el producto por el Ejemplo 10B en los Ejemplos 11A-B. EM (ESI(+)) m/e 298,8, 300,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291B
(2E)-3-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(4-piridinilmetil)acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 291A por el Ejemplo 78 en el Ejemplo 90, después sustituyendo el producto por el Ejemplo 21B en el Ejemplo 29. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,87 (s, 2H), 6,51-6,53 (m, 1H), 6,70 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,83 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 11,35 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 292 (2E)-3-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 291A por el Ejemplo 78 en el Ejemplo 96, después sustituyendo el producto por el Ejemplo 21B en el Ejemplo 29. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,88-1,97 (m, 2H), 3,15-3,21 (m, 2H), 4,03 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,52 (m, 1H), 6,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,63-7,64 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,29 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 11,34 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 443,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293 (2E)-3-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(2-(dietilamino)etil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 291A por el Ejemplo 78 en el Ejemplo 86, después sustituyendo el producto por el Ejemplo 21B en el Ejemplo 29. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,48-2,55 (m, 6H), 3,23-3,29 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,61 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63-7,64 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,13 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 11,34 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 434,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294 N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Ejemplo 294A
4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo
Una disolución del Ejemplo 1B (1,0 g, 4,365 mmoles) en dimetiléter de etilenglicol (20 mL) se trató con 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilcarbamato de terc-butilo (1,83 g, 5,238 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (0,303 g, 0,262 mmoles), y una disolución de carbonato de sodio (1,11 g, 10,473 mmoles) en agua (10 mL), se agitó a 85ºC durante 16 horas en nitrógeno, se concentró, y se trató con diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con 100% acetato de etilo para proporcionar 1,62 g (100%) del producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,1 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7-6,95 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 1,458 (s, 9H); LCMS (EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min) R_{t}=3,73 min (95%), EM m/e 372,2 (M+H)^{+}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 294B
4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo
Una disolución del Ejemplo 294A (1,49 g, 4,01 mmoles) en dimetilformamida (20 mL) se trató en porciones con N-yodosuccinimida (1,083 g, 4,813 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con tiosulfato de sodio saturado, se agitó durante 30 minutos, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó en un horno de vacío para proporcionar 1,884 g (94%) del producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,111 (s, 1H), 8,018 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,566 (s, 1H), 7,086-7,082 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 5,6 (s, 2H), 3,841 (s, 3H), 1,478 (s, 9H); LCMS (EM Thermoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, 3 \mum tamaño de partícula, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min) R_{t}=4,42 min (95%), EM m/e 498,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294C
3-(4-amino-3-metoxifenil)-7-yodotieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una disolución del Ejemplo 294B (8,641 g, 17,374 mmoles) en diclorometano (100 mL) a 0ºC se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (30 mL) en diclorometano (20 mL), se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró, y se secó a alto vacío. El residuo se trató con diclorometano y HCl 6N. Las capas se repartieron y la capa orgánica se extrajo con HCl 6N. Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 0ºC. La capa acuosa se alcalinizó a pH 11 y el precipitado resultante se recogió mediante filtración para proporcionar 4,787 g del producto deseado. El producto filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 2,41 g de producto adicional. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,1 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,5 (s, 2H), 3,8 (s, 3H); LCMS (EM Thermoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min) R_{t}=3,25 min (95%), EM m/e 398,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294D
Cloruro de 1-metil-1H-indolo-2-carbonilo
Una suspensión de ácido 1-metil-1H-2-indolocarboxílico (0,485 g, 2,769 mmoles) en diclorometano (10 mL) a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (0,369 g, 2,91 mmoles) y una gota de dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se secó a alto vacío durante 1 hora. El residuo se utilizó directamente en la reacción subsiguiente sin purificación o análisis adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 294E
N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una disolución del Ejemplo 294C (1,0 g, 2,517 mmoles) en piridina (10 mL) a 0ºC se trató gota a gota con una disolución del Ejemplo 294D (0,536 g, 2,769 mmoles) en diclorometano (5 mL), se agitó a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con NaOH 1N, se agitó durante 15 minutos, y se concentró. Se añadió diclorometano y las capas se repartieron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El sólido se secó a alto vacío para eliminar la piridina residual para proporcionar 0,906 g (65%) del producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,5 (s, 1H), 8,042-7,993 (m, 2H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,641-7,637 (m, 1H), 7,602-7,581 (m, 1H), 7,337-7,317 (m, 2H), 7,212 (m, 1H), 7,174-7,136 (m, 1H), 7,095-7,075 (m, 1H), 5,673 (s, 2H), 4,043 (s, 3H), 3,916 (s, 3H); LCMS (EM Thermoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min) R_{t}=4,33 min (95%), EM m/e 553,11 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para los Acoplamientos de Sonogashira
Un tubo de microondas Milestone® se cargó con el Ejemplo 294E (0,050 g a 0,065 g, \sim0,09 mmoles), el alquino apropiadamente funcionalizado (0,27 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (0,005 g, 0,0045 mmoles), yoduro cuproso (0,001 g, 0,0045 mmoles), y piperidina (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a 85ºC en condiciones de microondas Milestone® durante 5 minutos y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice o mediante HPLC preparativa. LCMS (EM Thermoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo este procedimiento utilizando el alquino indicado.
7
8
9
10
Ejemplo 310 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-1-propinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una disolución del Ejemplo 308 (0,095 g, 0,163 mmoles) en diclorometano (10 mL) a 0ºC se trató con una disolución de ácido trifluoroacético (4 mL) en diclorometano (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 35 minutos y a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío. Se añadieron acetato de etilo y NaOH 5N. Las capas se repartieron y la capa orgánica se lavó con NaOH, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar 0,039 g (49%) del producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,518 (s, 1H), 8,015-7,995 (m, 2H), 7,719-7,699 (m, 1H), 7,632-7,581 (m, 2H), 7,352-7,314 (m, 2H), 7,213 (m, 1H), 7,172-7,15 (m, 1H), 7,134-7,076 (m, 1H), 5,85 (s ancho, 2H), 4,038 (s, 3H), 3,915 (s, 3H), 3,681 (s, 2H); LCMS (EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min) R_{t}=3,12 min (100%), EM m/e 482,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 311 N-(4-{4-amino-7-[(6-amino-3-piridinil)etinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxa-mida
Una disolución del Ejemplo 309 (0,080 g, 0,12 mmoles) en diclorometano (5 mL) a 0ºC se trató con una disolución de ácido trifluoroacético (2 mL) en diclorometano (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 35 minutos y a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío. Se añadieron acetato de etilo y NaOH 5N. Las capas se repartieron y la capa orgánica se lavó con NaOH, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 0,003 g (1%) del producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,517 (s, 1H), 8,15-8,146 (m, 1H), 8,06-8,005 (m, 2H), 7,72-7,701 (m, 1H), 7,647 (s, 1H), 7,604-7,583 (m, 1H), 7,554-7,527 (m, 2H), 7,356-7,315 (m, 2H), 7,233 (m, 1H), 7,173-7,091 (m, 2H), 6,494-6,459 (m, 2H), 5,8 (s ancho, 2H), 4,041 (s, 3H), 3,923 (s, 3H); LCMS (EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min) R_{t}=3,65 min (100%), EM m/e 545,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 N-(4-{4-amino-7-[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-hexinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Un tubo de microondas cargado con el Ejemplo 294E (0,100 g, 0,18 mmoles), 2-(5-hexinil)-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona (0,123 g, 0,541 mmoles), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,006 g, 0,009 mmoles), cloruro cuproso (0,002 g, 0,009 mmoles), trietilamina (0,054 g, 0,541 mmoles), y DMF (4 mL) se agitó a 85ºC durante 5 minutos en condiciones de microondas y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano 1:1 después acetato de etilo al 100% para proporcionar 0,078 g (66%) del producto deseado RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,479 (s, 1H), 7,988-7,957 (m, 1H), 7,878-7,763 (m, 5H), 7,686-7,666 (m, 1H), 7,57-7,549 (m, 2H), 7,319-7,28 (m, 2H), 7,175-7,171 (m, 1H), 7,139-7,101 (m, 1H), 7,059-7,034 (m, 1H), 5,673 (s ancho, 2H), 4,006 (s, 3H), 3,882 (s, 3H), 3,654-3,62 (m, 2H), 2,572 (m, 2H), 1,839-1,776 (m, 2H), 1,619-1,546 (m, 2H); LCMS (EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min) R_{t}=4,6 min (95%), EM m/e 654,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 313 N-{4-[4-amino-7-(3-formil-2-furil)-1-benzotien-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 294E (0,120 g, 0,217 mmoles), ácido 3-formil-2-furilborónico (0,033 g, 0,236 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (0,012 g, 0,010 mmoles), y carbonato de sodio (0,057 g, 0,538 mmoles) en DMF (2 mL) y agua (1 mL) se calentó a 80ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se repartió entre agua (20 mL) y metanol/diclorometano (1:9, 20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con metanol/diclorometano (1:9, 2 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secó (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice desactivado con trietilamina, utilizando metanol/diclorometano (1:24) como fase móvil para proporcionar el producto deseado (0,017 g, 0,032 mmoles). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,48 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); EM m/e 521 (M-H)^{-}.
\global\parskip0.850000\baselineskip
Ejemplo 314 (2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenil-carbamato de terc-butilo
Ejemplo 314A
Alilcarbamato de terc-butilo
Una disolución de cianuro de cobre (1,15 g, 12,9 mmoles) en THF (30 mL) a -78ºC se trató lentamente con n-butil litio (16,9 mL, 27,1 mmoles), se agitó durante 15 minutos a -78ºC, se trató con hidruro de tributilestaño (7,88 g, 7,30 mL, 27,1 mmoles) a lo largo de un período de 5 minutos, se agitó durante 15 minutos, se trató con 2-propinilcarbamato de terc-butilo (2,00 g, 12,9 mmoles) en tetrahidrofurano (7 mL), se agitó a -78ºC durante 1 hora, y se trató con a disolución acuosa 9:1 de cloruro de amonio:hidróxido de amonio (250 mL) y diclorometano (200 mL). La suspensión se filtró a través de un lecho corto de tierra de diatomeas (Celite®). La fase orgánica del producto filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/heptano al 1-2% para proporcionar el producto deseado (3,66 g, 63%). RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,08 (dt, parte B de un sistema AB, J = 19,3 Hz, 1,3 Hz, 1H); 5,93 (dt, parte A de un sistema AB, J = 19,3 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,59 (s ancho, 1H), 3,78 (s ancho, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,32-1,26, (m, 12H), 0,90-0,85 (m, 15H).
Ejemplo 314B
(2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-prope-nilcarbamato de terc-butilo
Una suspensión desgasificada del Ejemplo 294E (2,50 g, 4,51 mmoles), el Ejemplo 314A (2,62 g, 5,87 mmoles), y fluoruro de potasio (0,340 g, 5,87 mmoles) en tolueno (45 mL) se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (0,360 g, 0,316 mmoles), se desgasificó dos veces más, y después se calentó a 115ºC durante 14 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido resultante se trituró con etanol/diclorometano (10:1) (100 mL) y se recogió mediante filtración a vacío para proporcionar el producto deseado (2,3 g, 90%). LCMS (EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min); EM m/e 584,6 (M+H)^{+}, R_{t} = 4,1 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s,1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,21 (td, J = 16,2 Hz, J = 5,5 Hz, 1H), 5,65 (s ancho, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (m ancho, 2H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 315 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-amino-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una suspensión del Ejemplo 314B (0,625 g, 1,07 mmoles) en diclorometano (9 mL) a 0ºC se trató con una disolución de ácido trifluoroacético (2,4 g, 21,4 mmoles) en diclorometano (2 mL). La disolución se templó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas, y se concentró. La sal trifluoroacetato resultante se trató con NaOH al 50% y se extrajo con diclorometano/metanol 10:1 (4 x 200 mL). Los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando metanol/diclorometano al 10% a metanol al 25% (con hidróxido de amonio al 2,5%)/diclorometano para proporcionar el producto deseado (0,330 g, 58%): LCMS (EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min); EM m/e 484,6 (M+H)^{+}; R_{t} = 3,0 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,8 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 16,2 Hz,
1H), 6,33 (td, J = 16,2 Hz, 5,5 Hz, 1H), 5,60 (s ancho, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 5,6 Hz, 
\hbox{1,3 Hz, 2H).}
Procedimiento General para la Aminación Reductiva con el Ejemplo 315
Una suspensión del Ejemplo 315 (0,050 g, 0,104 mmoles) y la cetona/aldehído apropiados (0,087 mmoles) en dicloroetano (1,5 mL) se trató con triacetoxiborohidruro sodio (0,036 g, 0,173 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 2-12 horas, se trató con NaOH al 10% (3 mL) y diclorometano (3 mL), se agitó durante 15 minutos, se filtró a través de un cartucho Empore®, y se concentró. El producto bruto se purificó en una de tres maneras: Método A: Se trituró en etanol y se recogió mediante filtración. Método B: Se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Rainin C18, 8 mm, 300 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 40% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 40-100% a lo largo de 30 min, 21 mL/min) seguido de liofilización. Método C: Se purificó mediante HPLC de fase inversa (Rainin C18, 8 mm, 300 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 40% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo/acetato de amonio 0,1 M al 5-100% a lo largo de 30 min, 21 mL/min) después se liofilizó. Condiciones de LCMS: LCMS (EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 \mum, 33 x 4,6 mm; acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a acetonitrilo al 95% a lo largo de 6 min, 0,8 a 0,5 mL/min).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante este procedimiento utilizando la cetona o el aldehído indicados.
11
12
13
Métodos de Purificación y Datos Espectrales Ejemplo 316
Método de Purificación: A; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,6 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 6,5 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,89 (d (ancho), 1H), 6,27 (td, J = 16,0 Hz, 6,2 Hz, 1H), 5,76 (s ancho, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,01 (s, m, 4H), señales perdidas para 4 protones alifáticos que están bajo las señales del disolvente residual y del agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317
Método de Purificación: B; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,28 (td, J = 16,2 Hz, 6,2 Hz, 1H), 5,62 (s ancho, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,91 (s, 3H, acetato).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318
Método de Purificación: B; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,28 (td, J = 16,2 Hz, 6,0 Hz, 1H), 5,60 (s ancho, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,48-1,34 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319
Método de Purificación: C; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 1H), 7,99 (dd, (J = 8,0 Hz, 8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz,1H) 7,61 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz,1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,27 (td, J = 16,2 Hz, 6,0 Hz, 1H), 5,59 (s ancho, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,42-3,39 (m, 6H), 2,32 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,38-1,22 (m, 4H), 0,886 (s, 6H), 1,89 (s, 3H, acetato).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 320
Método de Purificación: C; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 8,2 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,73 (d (ancho), J = 16,0 Hz, 1H), 6,30 (td, J = 16,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (s ancho, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 1,90 (s, 3H, acetato).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 321
Método de Purificación: C; RMN H^{1} demasiado diluido para el análisis definitivo. HPLC Analíticos (Rainin C18, 8 mm, 300 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo 5-100% a lo largo de 15 minutos después isocrática 5 minutos-1,0 mL/min): R_{t} = 11,9 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 322
Método de Purificación: A; RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,28 (td, J = 16,2 Hz, 6,0 Hz, 1H), 5,59 (s ancho, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 2H), 0,940 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para las Aminaciones Reductivas con el Ejemplo 176C
Una mezcla del Ejemplo 176C (40 mg, 0,083 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg, 0,166 mmoles) y la amina apropiada (0166 mmoles) en 1,2-diclorometano (2 mL) se agitó durante 2 a 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en fase normal o reversa. Cuando se fue necesario se utilizó una diamina protegida con Boc para la aminación reductiva, después el grupo protector se eliminó agitando la mezcla de reacción en una mezcla 2:1 de acetona y ácido clorhídrico 6N durante 2 horas seguido de concentración y purificación del residuo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante este método general utilizando las aminas indicadas:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 323 N-{4-amino-7-((1E)-3-{4-[2-(dimetilamino)etil]-1-piperazinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de N,N-dimetil-N-[2-(1-piperazinil)etil]amina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,16 d, 2H), 2,2-2,5 (m, 12H), 2,13 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); EM m/e 624,5 (M+H)^{+}, 622,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 324 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(2-metoxietil)-1-piperazinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-me-til]-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada a partir de 1-(2-metoxietil)piperazina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,41 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 2,3-2,5 (m, 10H), EM m/e 611,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 325 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperazinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal triacetato a partir de N,N-dimetil-N-[3-(1-piperazinil)propil]amina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,62 (s ancho, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 2,39 (m, 8H), 2,26 (t, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 1,85 (s, 9H), 1,53 (m, 2H); EM m/e 638,8 (M+H)^{+},
636,7 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 326 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[(2-pirimidinilamino)metil]-1-piperidinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-meto-xifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de N-(4-piperidinilmetil)-2-pirimidinamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,51 (t, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,91 (d, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,6-2,0 (m, 12H); EM m/e 659,5 (M+H)^{+}, 657,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 327 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(aminocarbonil)-1-piperidinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de 4-piperidinocarboxamida. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 2,95 (m, 1H), 1,85-2,09 (m, 4H), 1,89 (s, 6H), 1,53-1,74 (m, 4H); EM m/e 595,5 (M+H)^{+}, 593,2 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 328 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[[3-(dimetilamino)propil](metil)-amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxife-nil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,19 (d, 2H),
2,38 (t, 2H), 2,23 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,86 (s, 6H), 1,58 (m, 2H); EM m/e 583,0 (M+H)^{+}, 581,3 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 329 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-piperidinilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal triacetato a partir de 4-amino-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo y desprotegida. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,61 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,41 (d, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,59 (m, 4H), 1,89 (s, 9H), 1,85 (m, 2H), 1,32 (m, 2H); EM m/e 567,0 (M+H)^{+}, 565,3 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 330 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(aminometil)-1-piperidinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal tetraacetato a partir de 4-piperidinilmetilcarbamato de terc-butilo y desprotegida. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,64 (d, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,87 (s, 12H), 1,72 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,20 (m, 2H); EM m/e 581,5 (M+H)^{+}, 579,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 331 Ácido 1-{(2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenil}-4-piperidinocarboxílico
Preparado en forma de la sal diacetato a partir de ácido 4-piperidinocarboxílico. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 2,86
(m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,57 (m, 2H); EM m/e 596,5 (M+H)^{+}, 594,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 332 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(4-aminociclohexil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal triacetato a partir de 4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo y desprotegida. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,29 (m, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,89 (m, 4H), 1,83 (s, 9H), 1,03-1,28 (m, 4H); EM m/e 681,6 (M+H)^{+}, 679,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 333 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[metil(1-metil-4-piperidinil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal tetraacetato a partir de N,1-dimetil-4-piperidinamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,84 (s, 12H), 1,82 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,49 (m, 2H); EM m/e 595,5 (M+H)^{+}, 593,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 334 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-2-piridinil)-1-piperazinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de 6-(1-piperazinil)-2(1H)-piridinona. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,53 (s, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,67 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 3,23 (d, 2H), 2,53 (m, 4H), 1,89 (s, 3H); EM m/e 646,6,6 (M+H)^{+}, 644,7(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 335 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de 1-metil-1,4-diazepano. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,73 (m, 2H); EM m/e 581,5 (M+H)^{+}, 579,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 336 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(2-pirazinil)-1-piperazinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada a partir de 2-(1-piperazinil)pirazina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,67 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,25 (d, 2H), 2,56 (m, 4H); EM m/e 631,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 337 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de 2-(2-aminoetoxi)etanol. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,35 (m, 5H), 6,70 (d, 1H), 6,30 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,40-3,53 (m, 8H), 2,73 (t, 2H), 1,87 (s, 6H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,2 min; EM m/e 570,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 338 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-({2-[bis(2-hidroxietil)amino]-etil}amino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxife-nil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de 2-[(2-aminoetil)(2-hidroxietil)amino]etanol. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,35 (m, 5H), 6,70 (d, 1H), 6,30 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,39-3,44 (m, 6H), 2,53-2,61 (m, 8H), 1,87 (s, 6H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,0 min; EM m/e 613,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 339 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[2-(4-piperidinil)etil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal trihidrocloruro a partir de 4-(2-aminoetil)-1-piperidinocarboxilato de terc-butilo y desprotegida. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,98-7,35 (m, 6H), 6,55 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 2,27 (d, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,07 (m, 1H), 1,28-1,46 (m, 4H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=12,6 min; EM m/e 679,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 340 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[2-(4-piridinil)etil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de 2-(4-piridinil)etanamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,08-7,35 (m, 6H), 6,65 (d, 1H), 6,27 (dt, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,81 (dt, 4H), 1,87 (s, 3H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,4 min; EM m/e 587,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 341 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(2-cianoetil)-1-piperazinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de 3-(1-piperazinil)propanonitrilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,35 (m, 5H), 6,70 (d, 1H), 6,25 (dt, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,19 (s ancho, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,91 (s, 3H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 25% a 100% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=9,9 min; EM m/e 604,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 342 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-amino-1-piperidinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-in-dolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de 4-piperidinilcarbamato de terc-butilo y desprotegida. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,35 (m, 5H), 6,70 (d, 1H), 6,25 (dt, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 2,82-2,95 (m, 3H), 2,03 (t, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,85 (d, 2H), 1,50 (c, 2H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=11,3 min; EM m/e 565,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 343 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(3-amino-3-oxopropil)-1-piperazinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxife-nil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de 3-(1-piperazinil)propanamida. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,38 (m, 6H), 6,80 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,17 (d, 2H), 2,49 (s ancho, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,88 (s, 6H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=9,7 min; EM m/e 622,7 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 344 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(3-oxo-1-piperazinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indo-lo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de 2-piperazinona. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 7,99-8,01 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,07-7,38 (m, 5H), 6,71 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,13-3,26 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 1,87 (s, 3H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 25 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=18,9 min; EM m/e 567,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 345 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(2-furilmetil)(metil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de N-(2-furilmetil)-N-metilamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 7,99-8,01 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,07-7,38 (m, 5H), 6,71 (d, 1H), 6,23-6,45 (m, 3H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 3,22 (d, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,91 (s, 3H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=13,5 min; EM m/e 578,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 346 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(2-furoil)-1-piperazinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada a partir de 1-(2-furoil)piperazina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 7,99-8,01 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58-7,63 (m, 2H), 6,99-7,38 (m, 6H), 6,62-6,73 (m, 2H), 6,23 (dt, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (s ancho, 4H), 3,24 (d, 2H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=12,7 min; EM m/e 645,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 347 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[2-(4-morfolinil)etil]-1-piperazinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de 4-[2-(1-piperazinil)etil]morfolina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 5H), 6,67 (d, 1H), 6,22 (dt, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (t, 4H), 3,16 (d, 2H), 2,37-2,50 (m, 16H), 1,86 (s, 6H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=17,1 min; EM m/e 664,7 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 348 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[3-(dietilamino)propil]-1-piperazinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxife-nil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal triacetato a partir de N,N-dietil-N-[3-(1-piperazinil)propil]amina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 5H), 6,67 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 2,35-2,45 (m, 10H), 2,27 (t, 2H), 1,86 (s, 9H), 1,74 (m, 2H), 0,94 (t, 6H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=9,9 min; EM m/e 664,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 349 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxife-nil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma del tetraacetato a partir de 1-(1-metil-4-piperidinil)piperazina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 5H), 6,67 (d, 1H), 6,22 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,85 (s, 12H), 1,68-1,72 (m, 2H), 1,37-1,40 (m, 2H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=9,4 min; EM m/e 648,7 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 350 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[2-(1-piperidinil)etil]-1-piperazinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma del triacetato a partir de 1-[2-(1-piperidinil)etil]piperazina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,35 (m, 5H), 6,68 (d, 1H), 6,22 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (d, 2H), 2,32-2,41 (m, 14H), 1,85 (s, 9H), 1,48 (m, 4H), 1,35 (m, 2H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=9,9 min; EM m/e 664,7 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 351 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[2-(2-tienil)etil]-1-piperazinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada a partir de 1-[2-(2-tienil)etil]piperazina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,58-7,72 (m, 4H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,07-7,20 (m, 3H), 6,40-6,90 (m, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,24 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,20 (d, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,50-2,57 (m, 10H), 2,65-2,76 (m, 3H), 2,28-2,50 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,85 (s, 12H), 1,59-1,65 (m, 1H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=13,0 min; EM m/e 661,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[(2R)-tetrahidro-2-furanilmetil]-1-piperazinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de 1-[(2R)-tetrahidro-2-furanilmetil]piperazina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 5H), 6,68 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (m, 4H), 3,56-3,73 (dc, 2H), 3,16 (d, 2H), 2,35-2,50 (m, 7H), 1,89 (m, 8H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,41-1,49 (m, 1H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=20,0 min; EM m/e 635,5
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 353 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxife-nil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal tetraacetato a partir de 3-(4-metil-1-piperazinil)-1-propanamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 5H), 6,70 (d, 1H), 6,28 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,32-2,34 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 1,83 (s, 12H), 1,60 (m, 2H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=9,0 min; EM m/e 666,2 (M+H+CH_{3}CN)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 354 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[3-(4-morfolinil)propil]-1-piperazinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxife-nil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada a partir de 4-[3-(1-piperazinil)propil]morfolina en forma de la sal tetraacetato. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 5H), 6,66 (d, 1H), 6,25 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,55 (t, 4H), 3,15 (d, 2H), 2,24-2,32 (m, 14H), 1,88 (t, 12H), 1,56 (p, 2H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 25 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=17,1 min; EM m/e 678,7 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 355 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[3-(1-pirrolidinil)propil]-1-piperazinil}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxife-nil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de 1-[3-(1-pirrolidinil)propil]piperazina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 5H), 6,66 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,15 (d, 2H), 2,26-2,39 (m, 16H), 1,88 (s, 6H), 1,59-1,66 (m, 6H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=9,4 min; EM m/e 662,5 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 356 N-[2-({(2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenil}amino)etil]glicina
Preparada en forma de la sal acetato a partir de N-(2-aminoetil)glicina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 7,07-7,36 (m; 5H), 6,73 (d, 1H), 6,25 (dt, 1H), 5,67 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,20-3,28 (m, 6H), 3,00 (s, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,88 (s, 3H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=11,0 min; EM m/e 565,7 (M-H_{2}O)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 357 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal tetraacetato a partir de (3S)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58-7,61 (m, 2H), 7,07-7,36 (m, 5H), 6,68 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,18-3,34 (m, 4H), 2,65-2,76 (m, 3H), 2,28-2,50 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,85 (s, 12H), 1,59-1,65 (m, 1H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 25 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=20,0 min; EM m/e 579,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 358 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[4-(dimetilamino)fenil]amino}-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada a partir de N,N-dimetil-1,4-bencenodiamina. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,62 (m, 4H), 6,33 (m, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 5,3 (s ancho, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (d, 2H), 2,71 (s, 6H); EM m/e 603,7 (M+H)^{+} 601,8 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 359 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(4-hidroxiciclohexil)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de 4-aminociclohexanol. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,61 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,41 (d, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,11 (m, 4H); EM m/e 582,7 (M+H)^{+} 580,8 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 360 7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 360A
7-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 176A (250 mg, 0,70 mmoles), ácido 4-fenoxifenilborónico (180 mg, 0,84 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (50 mg, 0,04 mmoles), y carbonato de sodio (150 mg, 1,4 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (8 mL) y agua (4 mL) se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla se extrajo con diclorometano y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado (170 mg, 55%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,13 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,67 (s ancho, 2H), 5,13 (d, 1H), 3,57 (m, 4H), 1,18 (t, 6H); EM m/e 447,3 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 360B
(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrilaldehído
Una mezcla del Ejemplo 360A (170 mg, 0,38 mmoles), ácido p-toluenosulfónico (10 mg), acetona (9 mL), y agua (1 mL) se agitó durante 1,25 horas y se concentró. El residuo se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado (150 mg). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,66 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,14 (m, 4H), 6,65 (dd, 1H); EM m/e 373,3 (M+H)^{+}, 371,1 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 360C
7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 360B (30 mg, 0,080 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg, 0,16 mmoles), 1 gota de ácido acético, y dietilamina (12 mg, 0166 mmoles) en 1,2-dicloroetano (2 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa seguido de liofilización para proporcionar el producto deseado en forma de la sal acetato. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,94 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,55 (s ancho, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,52 (c, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,00 (t, 6H); EM m/e 430,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 361 7-[(1E)-3-({2-[(2R)-1-metil-2-pirrolidinil]etil}amino)-1-propenil]-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó en forma de la sal acetato sustituyendo 2-[(2R)-1-metil-2-pirrolidinil]etanamina por dietilamina en el Ejemplo 360. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,96 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,21 (t, 1H), 7,13 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,61 (s ancho, 2H), 3,54 (d, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,35-1,67 (m, 4H); EM m/e 483,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 362 2-(1-{(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenil}-4-piperidinil)etanol
El producto deseado se preparó en forma de la sal acetato sustituyendo 2-(4-piperidinil)etanol por dietilamina en el Ejemplo 360. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,94 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,64 (d, 1H), 6,21 (m, 1H), 5,56 (s ancho, 2H), 4,35 (s ancho, 1H), 3,42 (t, 2H), 3,14 (d, 2H), 2,89 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,34 (m, 3H), 1,14 (m, 2H); EM m/e 485,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 363 2-[{(2E)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-propenil}(etil)amino]etanol
El producto deseado se preparó en forma de la sal diacetato sustituyendo 2-(etilamino)etanol por dietilamina en el Ejemplo 360. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,94 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (m, 4H), 7,20 (t, 1H), 7,13 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,23 (m, 1H), 5,78 (s ancho, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,33 (d, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,85 (s, 6H), 1,01 (t, 3H); EM m/e 446,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 364 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-hidroxi-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 176C (30 mg, 0,062 mmoles) y borohidruro sódico (10 mg, 0,186 mmoles) en metanol se agitó a temperatura ambiente durante una hora después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa después se liofilizó para proporcionar el producto deseado en forma de la sal acetato. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,36 (m, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,87 (s, 3H); EM m/e 485,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 365 4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 365A
4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxo-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 294B (1,0 g, 2,0 mmoles), 2-(3,3-dietoxi-1-propenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (620 mg, 2,4 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (140 mg, 0,12 mmoles) y carbonato de sodio (640 mg, 6,04 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (20 mL) y agua (10 mL) se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. La mezcla se extrajo con diclorometano y el extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 4-{4-amino-7-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo (790 mg) que después se agitó durante 12 horas en una mezcla de acetona (18 mL) y agua (2 mL) que contenía ácido p-toluenosulfónico (35 mg). Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto deseado (610 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 365B
4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 365A por el Ejemplo 360B en el Ejemplo 360C. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,11 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,65 (d,1H), 6,22 (m, 1H), 5,57 (s ancho, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,28 (d, 2H), 2,54 (c, 4H), 1,48 (s, 9H), 1,00 (t, 6H); EM m/e 483,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 366 3-(4-amino-3-metoxifenil)-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 365B (425 mg, 0,88 mmoles) en acetona (10 mL) y ácido clorhídrico acuoso 6N (2 mL) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó después mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el producto deseado en forma de la sal diacetato. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,89 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,20 (m, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,30 (d, 2H), 2,56 (c, 4H), 1,88 (s, 6H), 1,01 (t, 6H); EM m/e 383,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para las Reacciones de Acilación
Una mezcla del Ejemplo 366 (50 mg, 0,13 mmoles) y piridina (0,2 mL) en diclorometano se trató con el cloruro de ácido apropiado (1,2 eq), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se concentró. Los productos se purificaron mediante cromatografía de fase inversa.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante este procedimiento general utilizando el cloruro de ácido indicado.
Ejemplo 367 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-5-bromo-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de cloruro de 5-bromo-1-metil-1H-indolo-2-carbonilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,64 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 2,61 (c, 4H), 1,90 (s, 6H), 1,04 (t, 6H); EM m/e 618, 620 (M+H)^{+}, 616,4, 618,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 368 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de cloruro de 1H-indolo-2-carbonilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,84 (s ancho, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,28 (d, 2H), 2,54 (c, 4H), 1,89 (s, 6H), 1,01 (t, 6H); EM m/e 526,5 (M+H)^{+}, 524,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 369 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-benzofuran-2-carboxa-mida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de cloruro de 1-benzofuran-2-carbonilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,12 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,61(s, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,62 (s ancho, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,28 (d, 2H), 2,53 (c, 4H), 1,87 (s, 6H), 1,01 (t, 6H); EM m/e 527,6 (M+H)^{+}, 526,8 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 370 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-benzotiofeno-2-carbo-xamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de cloruro de 1-benzotiofeno-2-carbonilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,92 (s ancho, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,28 (d, 2H), 2,53 (c, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,01 (t, 6H); EM m/e 543,6 (M+H)^{+}, 541,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 371 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-5-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal acetato a partir de cloruro de 5-metil-1H-indolo-2-carbonilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,71 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,64 (s ancho, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 2,54 (c, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,01 (t, 6H); EM m/e 540,6 (M+H)^{+}, 538,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-5-etil-1H-indolo-2-carboxamida
Preparada en forma de la sal diacetato a partir de cloruro de 5-etil-1H-indolo-2-carbonilo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 11,72 (s ancho, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,63 (s ancho, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 2,69 (c, 2H), 2,53 (c, 4H), 1,88 (s, 6H), 1,23 (t, 3H), 1,01 (t, 6H); EM m/e 554,6 (M+H)^{+}, 552,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 373 7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]-3-(3-metoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 373A
(2E)-3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)acrilaldehído
Una mezcla del Ejemplo 176A (200 mg, 0,56 mmoles), ácido p-toluenosulfónico (10 mg), acetona (10 mL), y agua (1 mL) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró y se lavó con bicarbonato de sodio (12 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano/metanol (9:1). Los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar el producto deseado (160 mg, 0,92 mmoles) HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 25 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=15,5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 373B
3-bromo-7-[(E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 373A (260 mg, 0,92 mmoles), dietilamina (134 mg, 1,84 mmoles), y triacetoxiborohidruro de sodio (400 mg, 1,84 mmoles) se agitó a temperatura ambiente en dicloroetano (15 mL) durante 3 horas, se trató con dietilamina (400 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (500 mg) adicionales, y se agitó durante 14 horas. La mezcla se concentró, se redisolvió en diclorometano (15 mL), y se lavó con bicarbonato de sodio (10 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea con diclorometano/metanol (85:15) para proporcionar el producto deseado (143 mg, 0,39-mmoles): RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,66 (s ancho, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,15 (dt, 1H), 3,25 (d, 2H), 2,48-2,50 (m, 4H), 0,99 (t, 6H); HPLC de fase inversa (5% a 100% acetonitrilo a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 A, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=8,0 min; EM m/e
341,4 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 373C
7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]-3-(3-metoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla del Ejemplo 373B (45 mg, 0,14 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (23 mg, 0,15 mmoles), carbonato de sodio (28 mg, 0,26 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (9 mg, 0,008 mmoles) se calentó a 95ºC durante 16 horas en dimetoxietilenglicol (2 mL) y agua (1 mL). Se añadieron borónico acid (17 mg), Pd(PPh_{3})_{4} (9 mg), y carbonato de sodio (20 mg) adicionales, y la mezcla se agitó durante otras 3 horas. La mezcla se concentró y se extrajo con diclorometano (4 x 2 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea con diclorometano/metanol (8:2) para proporcionar el producto deseado (15 mg, 0,04 mmoles). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 7,94 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,01-7,12 (m, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,23 (dt, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,29 (d, 2H), 1,01 (t, 6H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 100% a lo largo de 25 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=14,2 min; EM m/e 366,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para el Acoplamiento de Suzuki del Dominio Northern Seguido de Aminación Reductiva
Una mezcla del Ejemplo 176A (100 mg, 0,28 mmoles), carbonato de sodio (60 mg, 0,56 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (19 mg, 0,017 mmoles), y el boronato apropiado (0,34 mmoles) se calentó a 95ºC durante 16 horas en dimetoxietilenglicol (4 mL) y agua (2 mL), se trató con boronato (10 mmoles), paladio (10 mg), y carbonato de sodio (30 mg) adicionales, se agitó durante 3 horas, se concentró, y se extrajo con diclorometano (4 x 2 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea con diclorometano/acetato de etilo (6:4) para proporcionar el producto acoplado.
Una mezcla del producto acoplado (100 mg), ácido p-toluenosulfónico (10 mg), acetona (10 mL), y agua (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró, y se lavó con bicarbonato de sodio (12 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano/metanol (9:1) y los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar los aldehídos deseados que se utilizaron en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Una mezcla de dietilamina (12 mg, 0,166 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg, 0,166 mmoles) y el aldehído (0,083 mmoles) en 1,2-diclorometano (2 mL) se agitó durante 2 a 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el producto se purificó mediante cromatografía en fase normal y/o reversa para proporcionar el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con este procedimiento utilizando el boronato indicado:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 374 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Ejemplo 374A
1-metil-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla de cloruro de oxalilo (0,35 mL) y dimetilformamida (1 gota) se añadió a una disolución de ácido 1-metil-1H-2-indolocarboxílico (440 mg, 2,51 mmoles) en diclorometano (10 mL). Al cabo de una hora la mezcla se evaporó, se disolvió en diclorometano (10 mL), y se añadió a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (500 mg, 2,28 mmoles) y diisopropiletilamina (0,35 mL) en diclorometano (10 mL). Al cabo de 16 horas la mezcla se lavó con agua (10 mL), se secó (MgSO_{4}), se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea para proporcionar el producto deseado (600 mg, 1,60 mmoles) después de la liofilización: EM m/e 377,4 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 374B
N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Boronato: Ejemplo 374A. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,56 (s, 1H), 7,93-7,98 (m, 3H), 7,10-7,75 (m, 9H), 6,67 (d, 1H), 6,21 (dt, 1H), 5,58 (s ancho, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,22 (d, 2H), 2,48 (c, 4H), 1,00 (t, 6H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=10,4 min.; EM m/e 508,6 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 375 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-benzimidazo-lo-2-carboxamida
Ejemplo 375A
Ácido 1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxílico
Una suspensión de 1-metil-1H-benzimidazol (5,0 g, 37,83 mmoles) en éter dietílico a -78ºC se trató lentamente con n-butil litio 1,6M en hexanos (26 mL, 41,61 mmoles) mientras se mantenía la temperatura por debajo -60ºC, y se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se hizo burbujear dióxido de carbono a través de la disolución de reacción durante 40 minutos. Después se retiró el baño de hielo seco para llevar la temperatura a -5ºC. Se añadió lentamente ácido clorhídrico concentrado (7 mL). La mezcla de reacción se agitó a -5ºC durante 30 minutos, y después se añadió agua (10 mL). El sólido se recogió mediante filtración y se secó para separar el agua en exceso para proporcionar 4,8 g (72%) del producto deseado que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación o análisis adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 375B
Cloruro de 1-metil-1H-benzimidazolo-2-carbonilo
Una suspensión del Ejemplo 375A (0,298 g, 1,69 mmoles) en diclorometano (5 mL) a 0ºC se trató con cloruro de oxalilo (0,255 g, 1,77 mmoles) y 1 gota de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC y a temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío. La mezcla de reacción se utilizó directamente en la reacción subsiguiente sin purificación o análisis adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 375C
N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida
Una disolución de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (0,384 g, 1,54 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se trató con el Ejemplo 375B (0,330 g, 1,696 mmoles) y diisopropiletilamina (0,239 g, 1,85 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, se trató con NaOH 1 N (5 mL), se concentró, y se trató con diclorometano. Las capas se repartieron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. Se añadió éter dietílico y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar 0,220 g (35%) del producto deseado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,184 (s, 1H), 8,4396-8,4197 (d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,8453-7,8253 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,7614-7,7410 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 7,471-7,435 (t, 1H), 7,399-7,367 (m, 2H), 7,306 (s, 1H), 4,226 (s, 3H), 3,995 (s, 3H), 1,315 (s, 12 H); TLC (acetato de etilo al 30% en heptano) R_{f} = 0,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 375D
N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(dietilamino)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida
Boronato: N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,2 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,74-7,79 (m, 3H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 4,25 (s, 3H), 3,90-4,02 (m, 5H), 3,18 (c, 4H), 1,28 (t, 6H); HPLC de fase inversa (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 mL/min, 254 nm, columna hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 x 4,6) R_{t}=11,0 min.; EM m/e 539,4 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para la Preparación de Amidas a partir de Cloruro de oxalilo (Método Sintético 1)
Una suspensión de la sal de sodio del Ejemplo 270 (0,050 g, 0,096 mmol, preparada tratando el Ejemplo 270 con NaOH 1 N) en diclorometano (2,0 mL) se trató con cloruro de oxalilo (0,020 mL, 0,219 mmoles) y N,N-dimetilformamida (0,010 mL, 0,129 mmoles), se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 20 minutos, se trató gota a gota con una disolución 2,0 M de la amina apropiada en THF (1,0 mL, 2,00 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se concentró hasta un polvo seco a presión reducida. La sustancia bruta se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método B descrito más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para la Preparación de Amidas utilizando Hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (Método Sintético 2)
Una mezcla de la sal de sodio del Ejemplo 270 (0,040 g, 0,071 mmol, preparada tratando el Ejemplo 270 con NaOH 1 N) en N,N-dimetilformamida (1,00 mL) se trató con diisopropiletilamina (0,060 mL, 0,344 mmoles), la amina apropiada (0,230 mmoles), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,031 g, 0,081 mmoles), e hidroxibenzotriazol (0,013 g, 0,081 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Los productos que no contenían grupos protectores se purificaron mediante HPLC preparativa utilizando el método A o B. Los productos que contenían aminas protegidas con t-butoxicarbonilo se concentraron hasta polvos secos a presión reducida y se desprotegieron utilizando las condiciones descritas más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para la Desprotección de Aminas Protegidas con N-terc-Butoxicarbonilo del Método Sintético 2
Una mezcla del producto de acoplamiento protegido, ácido trifluoroacético (0,30 mL), y diclorometano (0,90 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. La sustancia bruta se purificó mediante HPLC preparativa utilizando el método A o B.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General para la Saponificación de las Aminas que contienen Ésteres
Una mezcla del éster (0,016 mmoles) en tetrahidrofurano (0,30 mL) y metanol (0,30 mL) se trató con NaOH 2N (0,03 mL, 0,60 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas después de eliminar los disolventes a presión reducida. El compuesto se extrajo con tetrahidrofurano/acetato de etilo 1:1 (3 x 1 mL). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}, 20 mg), se filtraron, y se concentraron.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de la HPLC Preparativa (Método de Purificación A)
Micromass, Hypersil BDS C18, 5 \mum, 100 x 21,2 mm; acetonitrilo 25%-75%-acetato de amonio 50 mM a lo largo de 7 min, acetonitrilo 100% durante 2 min, acetonitrilo 100%-25%-acetato de amonio 50 mM a lo largo de 1,5 min, 25 mL/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de la HPLC Preparativa (Método de Purificación B)
Hyperprep HS C18, 8 \mum, 250 x 21,2 mm; acetonitrilo 20%-acetato de amonio 50 mM a lo largo de 1 min, acetonitrilo 20-100%-acetato de amonio 50 mM durante 24 min, acetonitrilo 100% durante 5 min, 20 mL/min.
\vskip1.000000\baselineskip
LCMS (Método Analítico 1)
Agilent HP 1100, Genesis C18, 33 x 4,6 mm, 4 \mum. Velocidad de flujo: 2,0 mL/min. Fase móvil: acetonitrilo/acetato de amonio 5 mM. Gradiente: acetonitrilo 5%-95%-acetato de amonio 5 mM a lo largo de 3,5 min, acetonitrilo 95-100%-acetato de amonio 5 mM a lo largo de 1,0 min., acetonitrilo 5%-acetato de amonio 5 mM a lo largo de 0,5 min. Tiempo de ejecución total 15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
LCMS (Método Analítico 2)
Finnigan Advantage LCQ-MS, Genesis C18, 30 x 4,6 mm, 3 \mum. Velocidad de flujo: 0,8 mL/min. Fase móvil: acetonitrilo/acetato de amonio 10 mM. Gradiente: acetonitrilo 30%-95%-acetato de amonio 10 mM a lo largo de 3,0 min, "hoursold" 1,5 min acetonitrilo 95%-acetato de amonio 10 mM: acetonitrilo 95%-30%-acetato de amonio 10 mM a lo largo de 0,5 min, acetonitrilo 30%-acetato de amonio 10 mM a lo largo de 1 min. Tiempo de ejecución total 6 min.
Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando los métodos anteriores:
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Ejemplo 420 
\global\parskip0.900000\baselineskip
N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-me-til-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 176C (40 mg, 0,083 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg, 0,166 mmoles) y 2-(1-piperazinil)etanol (0166 mmoles) en 1,2-diclorometano (2 mL) se agitó durante 2 a 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el producto deseado en forma de la sal diacetato. RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,6 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,15 (d, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,88 (s, 6H); EM m/e 597,5 (M+H)^{+}, 595,5 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 421 N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 421A
4-[(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)metil]piperazin-2-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo la piperazin-2-ona por morfolina en el Ejemplo 278B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 421B
N-(4-{4-amino-7-[(3-oxopiperazin-1-il)metil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 421A y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,58 (m, 2 H) 2,95 (s, 2 H) 3,17 (m, 2 H) 3,67 (s, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 7,38-7,42 (m, 4 H) 7,48-7,54 (m, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,72 (s, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 8,63 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,37 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 559,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 422 N-[4-(4-amino-7-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 422A
3-bromo-7-metiltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 277C por el ejemplo 277D en el Ejemplo 277E. EM (ESI(+)) m/e 242,9, 244,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 422B
N-[4-(4-amino-7-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 422A y el Ejemplo 66D por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,33 (s, 3 H) 5,25 (s, 2 H) 6,80 (d ancho, J = 6,4 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,67 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 389,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 423 N-(4-{4-amino-7-[(dietilamino)metil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 423A
3-bromo-7-[(dietilamino)metil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo la dietilamina por morfolina en el Ejemplo 278B.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 423B
N-(4-{4-amino-7-[(dietilamino)metil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 423A y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 2,49-2,51 (m, 4 H), 3,65 (s, 2 H) 5,31 (s, 2 H) 7,38-7,41 (m, 4 H) 7,48-7,55 (m, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,69 (s, 1 H) 8,64 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 532,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 424 N-{4-[4-amino-7-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilmetil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluoro-metil)fenil]urea
Ejemplo 424A
3-bromo-7-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilmetil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano por morfolina en el Ejemplo 278B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 424B
N-{4-[4-amino-7-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]dec-8-ilmetil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluo-rometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 424A y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,64 (t, J = 5,3 Hz, 4 H) 2,45-2,50 (m, 4 H) 3,61 (s, 2 H) 3,87 (s, 4 H) 5,33 (s, 2 H) 7,39-7,43 (m, 4 H) 7,51 (m, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 8,64 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 9,35 (s, 1 H) EM (ESI(-)) m/e 600,3 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 425 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 425A
3-(4-aminofenil)-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B, ácido indolo-5-borónico y PdCl_{2}(dppf) por el ejemplo 21A, 2-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y Pd(PPh_{3})_{4}, respectivamente, en el Ejemplo 176A. EM (ESI(+)) m/e 357,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 425B
N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 425A y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,42 (s, 2 H) 6,50-6,51 (m, 1 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,24-7,27 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,35-7,45 (m, 5 H) 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,79 (d, J = 1,4 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 11,21 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 490,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 426 3-(4-aminofenil)-7-[3-(dietilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y dietil-prop-2-inilamina por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6 H) 2,59 (c, J = 7,1 Hz, 4 H) 3,70 (s, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,79 (s, 2 H) 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,36 (s, 1 H) 7,92 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 351,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 427 3-(4-aminofenil)-7-[3-(dipropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y dipropil-prop-2-inilamina por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 6 H) 1,41-1,54 (m, 4 H) 2,46-2,51 (m, 4 H) 3,66 (s, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,78 (s, 2 H) 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,36 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 379,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 428 3-(4-aminofenil)-7-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y dimetil-prop-2-inilamina por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,33 (s, 6 H) 3,61 (s, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,81 (s, 2 H) 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 323,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 429 N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 426 por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6 H) 2,59 (c, J = 7,1 Hz, 4 H) 3,70 (s, 2 H) 5,74 (s, 2 H) 7,38-7,43 (m, 3 H) 7,48-7,55 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,63 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 556,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 430 N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 426 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6 H) 2,28 (s, 3 H) 2,59 (c, J = 7,1 Hz, 4 H) 3,70 (s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 6,82 (ddd, J = 7,8, 5,3, 2,0 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,00 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 502,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 431 N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 426 y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6 H) 2,59 (c, J = 7,1 Hz, 4 H) 3,70 (s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 7,03 (td, J = 4,4, 2,0 Hz, 1 H) 7,29-7,32 (m, 2 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,72-7,73 (m, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 8,97 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 504,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 432 N-(4-{4-amino-7-[3-(dipropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 427 y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6 H) 1,42-1,54 (m, 4 H) 2,29 (s, 3 H) 2,47-2,52 (m, 4 H) 3,67 (s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 512,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 433 N-(4-{4-amino-7-[3-(dipropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 427 por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6 H) 1,42-1,54 (m, 4 H) 2,47-2,52 (m, 4 H) 3,67 (s, 2 H) 5,74 (s, 2 H) 7,38-7,43 (m, 3 H) 7,52 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,63 (dd, J = 7,5, 2,0 Hz, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,39 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 584,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 434 N-(4-{4-amino-7-[3-(dipropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 427 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6 H) 1,42-1,54 (m, 4 H) 2,28 (s, 3 H) 2,47-2,52 (m, 4 H) 3,67 (s, 2 H) 5,74 (s, 2 H) 6,79-6,84 (m, 1 H) 7,11 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,00 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 530,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 435 N-(4-{4-amino-7-[3-(dipropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 427 y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6 H) 1,42-1,54 (m, 4 H) 2,47-2,52 (m, 4 H) 3,67 (s, 2 H) 5,74 (s, 2 H) 7,03 (td, J = 4,4, 2,0 Hz, 1 H) 7,29-7,32 (m, 2 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,72-7,73 (m, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 8,97 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 532,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 436 N-(4-{4-amino-7-[3-(dipropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 427 y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6 H) 1,42-1,54 (m, 4 H) 2,47-2,52 (m, 4 H) 3,67 (s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,50-7,55 (m, 2 H) 7,59-7,64 (m, 3 H) 7,96 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 566,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 437 3-(4-aminofenil)-7-pirimidin-5-iltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B, ácido pirimidino-5-borónico y PdCl_{2}(dppf) por el ejemplo 21A, 2-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y Pd(PPh_{3})_{4}, respectivamente, en el Ejemplo 176A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,40 (s, 2 H) 5,80 (s, 2 H) 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,39 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 9,13 (s, 2 H) 9,22 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 320,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 438 N-[4-(4-amino-7-pirimidin-5-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 437 y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,74 (s, 2 H) 7,04 (dt, J = 6,1, 2,4 Hz, 1 H) 7,30-7,33 (m, 2 H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,14 (s, 2 H) 9,23 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 473,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 439 N-[4-(4-amino-7-pirimidin-5-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 437 y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,74 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 7,59-7,66 (m, 3 H) 8,03-8,04 (m, 2 H) 9,03 (s, 1 H) 9,14 (s ap., 3 H) 9,23 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 507,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 440 3-(4-aminofenil)-7-(2-metoxipirimidin-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B, ácido 2-metoxipirimidino-5-borónico y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 21A, 2-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y Pd(PPh_{3})_{4}, respectivamente, en el Ejemplo 176A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,00 (s, 3 H) 5,39 (s, 2 H) 5,70 (s ancho, 2 H) 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,37 (s, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,88 (s, 2 H) EM (ESI(+)) m/e 350,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 441 N-(4-{4-amino-7-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 428 y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,30 (s, 6 H) 3,56 (s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 456,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 442 N-(4-{4-amino-7-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 428 y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,30 (s, 6 H) 3,56 (s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,58-7,64 (m, 3 H) 7,98 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 510,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 443 N-(4-{4-amino-7-[3-(dimetilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 428 por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,30 (s, 6 H) 3,56 (s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 7,38-7,44 (m, 3 H) 7,48-7,55 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,63 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 528,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 444 N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)propil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Una mezcla del Ejemplo 153 (185 mg, 0,53 mmoles) y Pd/C al 10% (37 mg) en MeOH (10 mL) se agitó en hidrógeno (4,22 kg/cm^{2}) durante 16 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite, y el producto filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para producir del producto deseado (107 mg, 72%). RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,95 (t, J = 7,1 Hz, 6 H) 1,73-1,82 (m, 2 H) 2,29 (s, 3 H) 2,41-2,50 (m, 6 H) 2,68-2,73 (m, 2 H) 5,25 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,43 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 488,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 445 N-[4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 445A
4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenilcarbamato de terc-butilo
Una suspensión del Ejemplo 77A (734 mg, 1,6 mmoles) y piridil-2-trimetilestannano (418 mg, 1,72 mmoles) en DME (12 mL) se desgasificó con nitrógeno, y se añadieron PdCl_{2}(o-tol_{3}P)_{2} (62 mg, 0,078 mmoles) y CuI (15 mg, 0,078 mmoles). El recipiente de reacción se selló y la reacción se calentó a 90ºC durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y H_{2}O. Los extractos se secaron (Na2SO4) y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexanos 40-75% para producir del producto deseado (222 mg). EM (ESI(+)) m/e 419,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 445B
3-(4-aminofenil)-7-piridin-2-iltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 445A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. EM (ESI(+)) m/e 319,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 445C
N-[4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 445B por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. El producto se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 \mum) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 min (10 tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para producir del producto deseado en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 6,89 (s ancho, 2 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,44-7,48 (m, 3 H) 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,85 (s, 1 H) 8,00 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H) 8,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H) 8,78-8,82 (m, 2 H) 9,05 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 452,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 446 N-[4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 445B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 \mum) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 min (tiempo de ejecución 10 min) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para producir del producto deseado es el ácido trifluoroacético sal. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 7,03 (br. s., 2 H) 7,39-7,45 (m, 1 H) 7,46-7,56 (m, 4 H) 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,02 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 8,80 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1 H) 9,02 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) 9,48 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 524,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 447 N-[4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 445B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se purificó mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C (25 mm x 100 mm, 7 \mum tamaño de partícula) utilizando un gradiente de 10% a 100% acetonitrilo:TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 min (10 min tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para producir del producto deseado en forma de la sal de ácido trifluoroacético sal. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,99 (br. s., 2 H) 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,45-7,50 (m, 3 H) 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,02 (td, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 8,80 (ddd, J = 4,8, 1,7, 1,0 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 506,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 448 3-[4-amino-3-(1H-indol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 286 por el Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,49 (m, 2H), 2,58 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,25 (s ancho, 2H), 6,52 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,14, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,81 (c, J = 4,8 Hz, 1H), 11,28 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 351 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 449 3-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29 por el Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,49 (m, 2H), 2,57 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23 (s ancho, 2H), 6,48 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,81 (c, J = 3,7 Hz, 1H), 11,31 (s ancho, 1H); EM ESI(+)) m/e 351 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 450 3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 112B por el Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,45 (m, 2H), 2,56 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,90 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,34 (s, 4H), 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,79 (c, J = 4,41 Hz, 1H); EM ESI(+)) m/e 327 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 451 7-(3-aminofenil)-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 3-aminofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,22 ( s ancho, 2H), 5,35 (s ancho, 2H), 5,52 (s ancho, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,78 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 333 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 452 3,7-bis(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y 4-aminofenilborónico acid por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,23 (s ancho, 2H), 5,35 (s ancho, 2H), 5,42 (s ancho, 2H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,73 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 333 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 453 N-{3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 3-acetamidofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,07 (s, 3H), 5,38 (s ancho, 2H), 5,60 (s ancho, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 10,06 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 454 N-{4-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 4-acetamidofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,08 (s, 3H), 5,36 (s ancho, 2H), 5,55 (s ancho, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 455 3-(4-aminofenil)-7-feniltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,36 (s ancho, 2H), 5,58 (s ancho, 2H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 318 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 456 4-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 4-cianofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,39 (s, 2H), 5,76 (s ancho, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 3H); EM ESI(+)) m/e 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 457 N-{3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 3-(metilsulfonilamino)fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,07 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 5,62 (s ancho, 2H), 6,68 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 9,91 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 458 N-{4-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 4-(metilsulfonilamino)fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,06 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 5,57 (s ancho, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 4,2 Hz, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 9,88 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 459 3-(4-aminofenil)-7-[2-fenilvinil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido feniletilenoborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,38 (s, 2H), 5,71 (s ancho, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (m, 3H), 7,26 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 460 N-{4-[4-amino-7-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 460A
N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 501 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 460B
N-{4-[4-amino-7-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 4-aminofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,41 (m, 4H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 466 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 461 N-{4-[4-amino-7-(3-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 3-aminofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,84 (m, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 466 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 462 N-(4-{4-amino-7-[4-(dimetilamino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,40 (s ancho, 2H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 494 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 463 N-{4-[4-amino-7-(4-formilfenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 4-formilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,71 (s ancho, 2H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,06 (m, 3H), 8,68 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 479 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 464 N-(4-{4-amino-7-[3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 464A
N-(4-{4-amino-7-[3,3-dietoxiprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A por el Ejemplo 21A en el Ejemplo 176A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,19 (m, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 5,13 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,65 (s ancho, 2H), 6,18 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM ESI(+) m/e 503 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 464B
N-(4-{4-amino-7-[3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 464A por el Ejemplo 176B en el Ejemplo 176C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 6,66 (dd, J = 16,0, 7,46 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d aparente, J = 8,8 Hz, 3H), 7,89 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H); EM ESI(+)) m/e 429 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 465 N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 464B por el Ejemplo 176C en el Ejemplo 177. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 2,29 (s, 3H) 2,57 (m ancho, 4H) 5,56 (s ancho, 2H), 6,24 (dt, J = 18,0,6,0 Hz, 1H) 6,77 (d, J = 18,0 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 486 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 466 3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(dietilamino)etil]acrilamida
Ejemplo 466A
3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)acrilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A por el Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 466B
Ácido 3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)acrílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 466A por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 466C
3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)-N-[2-(dietilamino)etil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 466B y N,N-dietiletano-1,2-diamina por el Ejemplo 11B y piperazin-2-ona, respectivamente, en los Ejemplos 11C. EM ESI(+)) m/e 397,0, 398,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 466D
3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-[2-(dietilamino)etil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 466C y ácido 2-metil-1H-indol-5-ilborónico por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,23 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 2,43 (s, 3H), 3,18-3,27 (m, 6H), 3,57 (c, J = 5,8 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,71 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,67 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 9,11-9,19 (m, 1H), 11,24 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 448,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 467 N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'(3-metilfenil)urea
Ejemplo 467A
2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Una disolución de 5-bromo-2-metil-1H-indol (5,04 g, 24 mmoles) en THF (25 mL) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de potasio (3,2 g, 24 mmoles) en THF a 0ºC. Después de quince minutos a 0ºC, la disolución se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota una disolución de t-butil litio (1,7 M en pentano, 28,2 mL, 48 mmoles) a través de una jeringa mientras se mantenía la temperatura por debajo de -55ºC. Después de 15 minutos adicionales, la disolución se enfrió a -78ºC y se trató con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (9,8 mL, 48 mmoles) gota a gota a una jeringa. La disolución se agitó a -78ºC durante 1,5 horas, se dejó templando a la temperatura ambiente y se sofocó con cloruro de amonio acuoso saturado. La disolución se diluyó con acetato de etilo y se filtró para separar la sustancia inorgánica. El producto filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 10% para producir 3,9 g (63% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 258 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 467B
3-(4-aminofenil)-7-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B, Ejemplo 467A, y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 21A, 2-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y Pd(PPh_{3})_{4}, respectivamente, en el Ejemplo 176A. EM ESI(+)) m/e 371,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 467C
N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 467B e 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(triclorometil)benceno, respectivamente en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 504,2 (M+H)^{+}.
36
Ejemplo 468 3-[4-amino-3-(7-fluoro-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 468A
Trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-nitrofenilo
Una disolución de 3-fluoro-4-nitro-fenol (2,0 g, 12,7 mmoles) en diclorometano (100 mL) a 0ºC se trató con anhidruro trifluoroaceticometanosulfónico (5,0 g, 17,7 mmoles), seguido de la adición lenta de trietilamina (7,1 mL. 50,9 mmoles). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, se vertió en agua, se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 10% para proporcionar 3,5 g (95% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 288 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 468B
Trifluorometanosulfonato de 7-fluoro-1H-indol-5-ilo
Una disolución de 468A (1,5 g, 5,2 mmoles) en THF (65 mL) a -40ºC se trató gota a gota con una disolución de bromuro de vinilmagnesio (disolución 1,0 M en THF, 15,6 mL, 15,6 mmoles). La disolución se agitó a -40ºC durante dos horas, se sofocó con cloruro de amonio saturado, se templó a temperatura ambiente, se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 5-15% para proporcionar 270 mg (18% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 282 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 468C
7-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol
Una disolución del Ejemplo 468B (270 mg, 0,95 mmoles), bis(pinacolato)diboro (292 mg, 1,15 mmoles) y acetato de potasio (262 mg, 2,66 mmoles) en DMF se purgó con nitrógeno, se trató con PdCl_{2}(dppf), se calentó a 90ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite, lavando con acetato de etilo y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 3-5% para producir 160 mg (65% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 260 (M-H)^{-}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 468D
3-[4-amino-3-(7-fluoro-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 468C por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,78-5,87 (br. s, 2H), 6,56-6,63 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 11,9, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 11,85 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 367,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 469 N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 467B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,42 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 4H), 7,86 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 11,04 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 558,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 470 N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 467B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,42 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,54 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 7,12, 2,03 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 576,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 471 N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 467B por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,03 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 522,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 472 3-[4-amino-3-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 472A
Trifluorometanosulfonato de 7-fluoro-2-metil-1H-indol-5-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro isopropenilmagnesio por bromuro vinilmagnesio en el Ejemplo 468B. EM (ESI(-)) m/e 296 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 472B
7-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 472A por el Ejemplo 468B en el Ejemplo 468C. EM ESI(+)) m/e 276,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 472C
3-[4-amino-3-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 472B por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,43 (s, 3H), 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,82 (s, 2H), 6,30 (br. s., 1H), 6,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 11,9, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,58 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,15 (c, J = 4,8 Hz, 1H), 11,64 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 381,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 473 3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-r3-(1H-imidazol-1-il)propil]acrilamida
Ejemplo 473A
3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 291A por el Ejemplo 78 en el Ejemplo 96.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 473B
3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 473A y el Ejemplo 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,01-2,10 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,24 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52-7,53 (m, 1H), 7,63 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,84-7,85 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 11,24 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 457,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 474 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 474A
Ácido 1H-indol-6-ilborónico
Una disolución de 6-Bromo-1H-indol (1,5 g, 7,65 mmoles) en THF (10 mL) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de potasio (0,31 g, 7,65 mmoles) en THF a 0ºC. Al cabo de quince minutos a 0ºC, la disolución se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota una disolución de t-butil litio (1,7 M en pentano, 9,0 mL, 15,3 mmoles) a través de una jeringa mientras se mantenía a temperatura por debajo de -55ºC. Al cabo de 15 minutos, la disolución se enfrió a -78ºC y se trató con borato de tributilo (4,14 mL, 15,3 mmoles). La disolución se agitó a -78ºC durante 2 horas y después se dejó templando a -10ºC. A la disolución se añadieron después 75 mL de HCl 1 M, se templó a temperatura ambiente y se separó. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x75 mL) y los extractos orgánicos combinados se extrajeron con NaOH 1 M (4x40 mL). La capa acuosas se combinaron, se ajustaron a pH \sim2 con HCl 6 M y se extrajeron con éter dietílico (4x50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol/diclorometano al 3,5-5% para producir 838 mg (68% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 161 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 474B
3-(4-aminofenil)-7-(1H-indol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B, Ejemplo 474A, y PdCl_{2}(dppf) por el ejemplo 21A, 2-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y Pd(PPh_{3})_{4}, respectivamente, en el Ejemplo 176A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,36 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,48 (ddd, J = 3,0, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,64-7,66 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 11,20 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 357,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 474C
N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 474B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,49 (ddd, J = 3,0, 2,1, 0,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66-7,67 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 11,21 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 490,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 475 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 474B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,45 (s, 2H), 6,48-6,50 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,68 (m, 5H), 7,91 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 11,22 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 544,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 476 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 474B por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,44 (s, 2H), 6,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,49-7,55, (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 11,22 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 562,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 477 3-[4-amino-3-(1-benzotien-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 477A
2-(1-benzotien-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-bromo-benzo[b]tiofeno (asequible comercialmente) por el ejemplo 468B en el Ejemplo 468C. EM ESI(+)) m/e 277,1 (M+NH_{4}^{+})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 477B
3-[4-amino-3-(1-benzotien-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 477A por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,45 (s, 2H), 6,71 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,19-8,22 (m, 2H), 8,26 (c, J = 4,8 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 366,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 478 3-{4-amino-3-[2-(trifluorometil)-1H-indol-5-il]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilacrilamida
Ejemplo 478A
N-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Una disolución de 4-bromo-2-metil-fenilamina (asequible comercialmente, 2,5 g, 13,4 mmoles) en diclorometano (27 mL) se trató con anhidruro trifluoroacético (2,3 mL, 16,3 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró hasta sequedad para producir 3,7 g (98% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 279,8, 281,9 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 478B
N-[4-bromo-2-(bromometil)fenil]-2,2,2-trifluoroacetamida
Una disolución del Ejemplo 478A (2,5 g, 8,9 mmoles) y N-bromosuccinimida (1,58 g, 8,9 mmoles) en tetracloruro de carbono (25 mL) se irradió con una bombilla incandescente de 100 vatios durante la noche. La disolución se filtró y el producto filtrado se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 3-4% para producir 2,17 g (68% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 360, 362 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 478C
Bromuro de {5-bromo-2-[(trifluoroacetil)amino]bencil}-(trifenil)fosfonio
Una disolución de 478B (2,17 g, 6,01 mmoles) en tolueno (20 mL) se trató con trifenilfosfina (1,89 g, 7,2 mmoles), se calentó a 60ºC durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con éter dietílico para producir 3,15 g (84% de rendimiento) del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,14 (d, J = 15,26 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 2,20 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,74 (m, 6H), 7,91 (m, 3H), 10,91 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 478D
5-bromo-2-(trifluorometil)-1H-indol
Un tubo de microondas cargado con el Ejemplo 478C (1,33 g, 4,25 mmoles) y DMF (4 mL) se agitó a 200ºC durante 15 minutos en condiciones de microondas y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos al 10% para producir 1,1 g (100% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 261,8, 263,8 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 478E
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)-1H-indol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 478D por 468B en el Ejemplo 468C. EM ESI(-)) m/e 310,0 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 478F
3-[4-amino-3-(1-benzotien-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 478E por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,74 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,77 (s, 2H), 6,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,62-7,65 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (c, J = 4,5 Hz, 1H), 12,53 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 417,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 479 3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(piridin-4-ilmetil)acrilamida
Ejemplo 479A
3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)-N-(piridin-4-ilmetil)acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 291A por el Ejemplo 78 en el Ejemplo 90.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 479B
3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-(piridin-4-ilmetil)acrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 479A y el Ejemplo 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,42 (s, 3H), 4,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 6,11 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 6,74 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,67 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,89 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 11,20 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 440,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 480 N-{4-[4-amino-7-(1-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 480A
1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-bromo-1-metil-1H-indol por 5-bromo-2-metil-1H-indol en el Ejemplo 467A. EM (ESI(+)) m/e 258 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 480B
3-(4-aminofenil)-7-(1-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B, el Ejemplo 480A, y PdCl_{2}(dppf) por el ejemplo 21A, 2-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y Pd(PPh_{3})_{4}, respectivamente, en el Ejemplo 176A. EM ESI(+)) m/e 371,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 480C
N-{4-[4-amino-7-(1-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 480B por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, 8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40-7,45 (m, 5H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 504,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 481 N-{4-[4-amino-7-(1-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 480B y 1-isocianato-3-clorobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,85 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 3,1, 0,7 Hz, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,40-7,44 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,97 (s ap., 2H); EM (ESI(+)) m/e 524,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 482 3-[4-amino-3-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 482A
2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-bromo-2-metil-benzotiazol por 468B en el Ejemplo 468C. EM ESI(+)) m/e 276,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 482B
3-[4-amino-3-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 482A por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,74 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 6,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 381,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 483 3-[4-amino-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 483A
5-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Una suspensión de 1,3-dihidro-indol-2-ona (1,3 g, 9,76 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) a -5ºC se trató con N-bromosuccinimida, se templó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se filtró para producir 1,8 g (87% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 209,9, 211,9 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 483B
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 483A por 468B en el Ejemplo 468C. EM ESI(+)) m/e 260 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 483C
3-[4-amino-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 483B por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,56 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,14 (c, J = 4,8 Hz, 1H), 10,56 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 365,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 484 3-[4-amino-3-(2-naftil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 2-naftalenoborónico por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,30 (s, 2H), 6,69 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,59-7,65 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), 8,01-8,06 (m, 2H), 8,10 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,24 (c, J = 4,8 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 360,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 485 3-[4-amino-3-(1-benzofuran-2-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido benzofuran-2-ilborónico por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,74 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,47 (s, 2H), 6,60 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74-7,77 (m, 1H), 8,17 (c, J = 4,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,21 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 350,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 486 3-[4-amino-3-(1-benzofuran-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 486A
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-bromo-benzofurano (asequible comercialmente) por el ejemplo 468B en el Ejemplo 468C. EM ESI(+)) m/e 245,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 486B
3-[4-amino-3-(1-benzofuran-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 486A por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,48-6,67 (br. s, 2H), 6,73 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,29 (c, J = 4,8 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 350,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 487 3-(4-amino-3-quinolin-6-iltieno[3,2-c]piridin-7-il)-N-metilacrilamida
Ejemplo 487A
6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoquinolina (asequible comercialmente) por el ejemplo 468B en el Ejemplo 468C. EM ESI(+)) m/e 256,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 487B
3-(4-amino-3-quinolin-6-iltieno[3,2-c]piridin-7-il)-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 487A por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,74 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,14-8,18 (m, 4H), 8,47 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,99 (dd, J = 4,2, 1,9 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 361,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 488 3-[4-amino-3-(1,2-benzisoxazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 488A
5-bromo-1,2-benzisoxazol
Una disolución de 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehído (2,0 g, 10 mmoles) en etanol (10 mL) a temperatura ambiente se trató con ácido hidroxilamino-O-sulfónico (1,69 g, 15 mmoles), se agitó durante 20 minutos, se diluyó con diclorometano (50 mL), se enfrió a 0ºC y se trató con una disolución de bicarbonato de sodio (3 g) en agua (25 mL). La disolución se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa acuosa se trató con diclorometano adicional (50 mL) y se continuó agitando durante una hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto concentrado se recristalizó en etanol para producir 970 mg (49%) de rendimiento del producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 195,9, 197,9 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 488B
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-benzisoxazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 488A por el Ejemplo 468B en el Ejemplo 468C. EM (ESI(-)) m/e 244,0486 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 488C
3-[4-amino-3-(1,2-benzisoxazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 488B por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,86 (s, 2H), 6,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,14 (c, J = 4,8 Hz, 1H), 11,45 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 351,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 489 3-[4-amino-3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 489A
5-bromoindolino-1-carboxilato de terc-butilo
Una suspensión de 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol (1,0 g, 5,05 mmoles) en éter dietílico (50 mL) se trató con -dicarbonato de di-terc-butilo (1,32 g, 6,05 mmoles), se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se diluyó con hexanos y se concentró a vacío hasta que se formaron cristales. Los cristales se recogieron vía filtración para producir 1,05 g (70% de rendimiento) del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm
1,50 (s, 9H), 3,06 (t, J = 8,82 Hz, 2H), 3,90 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,56 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 489B
5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolino-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 489A por el Ejemplo 468B en el Ejemplo 468C. EM (ESI(+)) m/e 246 (M+H-Boc)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 489C
5-{4-amino-7-[3-(metilamino)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}indolino-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 489B por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. EM ESI(+)) m/e 451,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 489D
3-[4-amino-3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 489C por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,50 (td, J = 8,5, 1,4 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,56 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,14 (c, J = 4,3 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 351,0 (M+H)^{+}.
37
Ejemplo 490 3-[4-amino-3-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
Ejemplo 490A
6-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol
Una disolución de 4-bromo-2-yodo-fenilamina (1,5 g, 5,0 mmoles), tioacetamida (381 mg, 5,0), óxido cúprico (280 mg, 3,5 mmoles), dppf (56 mg, 0,10 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (48 mg, 0,052 mmoles) en DMF se calentó a 60ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando hexanos/cloruro de metileno al 20% para producir 550 mg (40% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 227,8, 229,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 490B
2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 490A por el Ejemplo 468B en el Ejemplo 468C. EM ESI(+)) m/e 276 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 490C
3-[4-amino-3-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 490B por ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,86 (s, 3H), 6,57 (s, 2H), 6,72 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,22 (s ap., 2H), 8,27 (c, J = 4,8 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 380,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 491 3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-piridin-4-iltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 467A por el Ejemplo 175E en el Ejemplo 216. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,42 (s, 3H), 5,70 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,73 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,10 Hz, 2H), 11,17 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 357,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 492 7-(4-aminofenil)-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 492A
7-(4-aminofenil)-3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A, 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 1B, ácido 4-fenoxifenilborónico, y Pd(PPh_{3})_{4}, respectivamente, en el Ejemplo 10A. EM (ESI(+)) m/e 319,9, 321,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 492B
7-(4-aminofenil)-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 492A y 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,42 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,14 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 371,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 493 N-{3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
Ejemplo 493A
N-[3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A y ácido 3-acetamidofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. EM ESI(+)) m/e 361,9, 363,7 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 493B
N-{3-{4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 493A y 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,09 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 6,24 (dd, J = 1,9, 1,2 Hz, 1H), 6,64-6,81 (br. s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 3,0, 2,0, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55-7,56 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H), 10,17 (s, 1H), 11,25 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 413,0 (M+H^{)+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 494 N-{4-[4-amino-7-(4-fluorofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 4-fluorofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41-7,47 (m, 4H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 469,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 495 N-{4-[4-amino-7-(4-cianofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 4-cianofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 6,66 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 476,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 496 N-{4-[4-amino-7-(4-metoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 4-metoxifenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,57-7,63 (m, 4H), 7,84 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,87 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 481,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 497 N-{4-[4-amino-7-(3-clorofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 3-clorofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 6,72 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60-7,68 (m, 4H), 7,71 (dt, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,00 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 485,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 498 N-{4-[4-amino-7-(1,3-benzodioxol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 3,4-metilendioxifenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 495,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 499 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 3-acetamidofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,09 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,74-6,89 (s ancho, 2H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,45-7,43 (m, 3H), 7,60 (ddd, J = 7,8, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 508,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 500 N-(4-{4-amino-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 535,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 501 N-(3-{4-amino-3-[4-({(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 4-(metilsulfonilamino)fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,77 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,40 (ddd, J = 7,8, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,52-7,58 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 544,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 502 N-(4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 460A y ácido 4-acetamidofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz; DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,10 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 6,76 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62-7,68 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 508,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 503 N-(4-{4-amino-7-[3-morfolin-4-ilprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 464B y morfolina por el Ejemplo 176C y dietilamina, respectivamente, en el Ejemplo 177. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 2,42-2,45 (m, 4H), 3,18 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59-3,62 (m, 4H), 5,57 (s, 2H), 6,21 (dt, J = 16,3, 6,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,88 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 500,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 504 3,7-di-1H-indol-6-iltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A, Ejemplo 474A (2,1 equivalentes) y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 21B, ácido 4-clorofenilborónico y PdCl_{2}(PPh_{3})_{4}, respectivamente en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,53-6,57 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 11,34 (s; 1H), 11,38 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 381,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 505 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)benzamida
Ejemplo 505A
N-{3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]prop-2-inil}-2-(piperidin-1-ilcarbonil)benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y N-propargilftalimida por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. EM (ESI(+)) m/e 510 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 505B
N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)-2-(piperi-din-1-ilcarbonil)benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 505A por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-d6) \delta ppm 1,51 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,07-3,09 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,45-7,56 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,96 (t, J = 5,43 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 643 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 506 N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 506A
1-prop-2-inilpirrolidina
Una suspensión de pirrolidina (3,71 mL, 44,92 mmoles) y carbonato de cesio (14,64 g, 44,92 mmoles) en acetona se trató con bromuro de propargilo (5,0 mL, 44,92 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La disolución se filtró, lavando con acetona. El producto filtrado se concentró, se recogió en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para producir 1,67 g del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 110 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 506B
3-(4-aminofenil)-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y el Ejemplo 506A por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. EM (ESI(+)) m/e 349 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 506C
N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 506B por el Ejemplo IC en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,73-1,77 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,63-2,67 (m, 4H), 3,71 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 482 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 507 N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 506B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,73-1,78 (m, 4H), 2,65 (t, J = 5,26 Hz, 4H), 3,71 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,13 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 536 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 508 N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 506B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,98 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 554 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 509 N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 506B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,99 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,80, 1,70 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 500 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 510 N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 506B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,03 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,43 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,31 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 502 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 511 2-{3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]prop-2-inil}-1H-isoindolo-1,3(2H)-diona
Una suspensión del Ejemplo 77B (0,6 g, 1,63 mmoles) en DMF (3 mL) y trietilamina (2 mL) se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno a través de la suspensión durante 5 minutos, se trató con N-propargilftalimida (0,45 g, 2,45 mmoles), PdCl_{2}(PPh_{3})_{4} (57 mg, 0,08 mmoles), y CuI (15 mg, 0,08 mmoles), después se calentó a 80ºC durante 1 hora. La disolución refrigerada se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol/diclorometano al 3% para proporcionar 300 mg (43% de rendimiento) del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,72 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,93 (d, J = 4,07 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 5,76 Hz, 1H); EM (ESI(+)) m/e 425 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 512 N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 512A
3-(4-aminofenil)-7-[3-(dietilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y 3-dietilamino-1-propino o el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. EM (ESI(+)) m/e 351 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 512B
N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 512A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,06 (t, J = 7,12 Hz, 6H), 2,60 (c, J = 6,89 Hz, 4H), 3,71 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 538 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 513 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se formó sustituyendo el Ejemplo 284A y 3-cloro-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,56 (m, 1H), 6,84 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,32 (d, J = 5,43 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8,31, 1,87 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 11,37 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 510 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 514 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 284A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,56 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 11,36 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 544 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 515 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 284A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 6,56 (s, 1H), 6,84 (m, J = 5,09, 2,37 Hz, 3H), 7,13 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,60 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,86 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H), 11,36 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 508
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 516 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil(etil)carbamato de terc-butilo
Ejemplo 516A
Prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
Una disolución de propargilamina (2,32 g, 42,1 mmoles) en THF (75 mL) y agua (200 mL) se trató con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL), seguido de la adición gota a gota de una disolución de -dicarbonato de di-terc-butilo (9,19 g, 42,1 mmoles) en THF (20 mL). La disolución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró a vacío para separar el THF, se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para proporcionar 4,37 g (67% de rendimiento) del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,46 (s, 9H), 2,22 (t, J = 2,54 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 5,26, 2,20 Hz, 2H), 4,68 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 516B
Etil(prop-2-inil)carbamato de terc-butilo
Una suspensión de hidruro de sodio (354 mg, 14,2 mmoles) en DMF (33 mL) a temperatura ambiente se trató con una disolución del Ejemplo 516A (2,0 g, 12,9 mmoles) en DMF (10 mL) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La disolución se enfrió a 0ºC, se trató con yoduro de etilo (1,24 mL, 15,5 mmoles), se agitó durante una hora a 0º y durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se diluyó con agua (25 mL), se extrajo con éter dietílico (2x50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/
hexanos al 5-10% para producir 1,1 g (47% de rendimiento) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 184 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 516C
3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]prop-2-inil(etil)carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y el Ejemplo 516B por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,17 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,36 (c, J = 7,12 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,93 (s, 1H),MS (ESI(+)) m/e 422 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 516D
3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil(etil)carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 516C por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,18 (t, J = 6,44 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 3,37 (c, J = 7,12 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 556 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 517 N-(4-{4-amino-7-[3-(etilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 516D Por ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,07 (t, J = 7,12 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,72 (c, J = 7,12 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (m, J = 8,48 Hz, 3H), 7,95 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 456 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 518 3-{4-amino-3-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil(etil)carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 516C y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,18 (t, J = 7,12 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 3,37 (c, J = 7,12 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 5,77 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 574 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 519 N-(4-{4-amino-7-[3-(etilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 518 por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,07 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 2,30 (m, 3H), 2,73 (c, J = 7,12 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,82 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 474 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 520 N-(4-{4-amino-7-[3-(etilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 520A
3-(4-amino-3-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)prop-2-inil(etil)carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 516C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 520B
N-(4-{4-amino-7-[3-(etilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 520A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,12 (m, 3H), 2,83 (c, J = 6,89 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,62 (t, J = 7,80 Hz, 3H), 7,98 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,20 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 510 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 521 3-{4-amino-3-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil(etil)carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 516C y 3-cloro-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,18 (t, J = 6,95 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 3,37 (c, J = 7,12 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,97 (m, 2H); EM (ESI(+)) m/e 576 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 522 N-(4-{4-amino-7-[3-(etilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 521 por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,25 (t, J = 7,12 Hz, 3H), 3,13 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,76 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,43 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 476 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 523 3-(4-amino-3-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)prop-2-inil(etil)carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 516C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,18 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 3,37 (c, J = 7,12 Hz, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 628 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 524 N-(4-{4-amino-7-[3-(etilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 523 por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,25 (m, 3H), 3,13 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,48 (s, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), EM (ESI(+)) m/e 528 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 525 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 525A
3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y el Ejemplo 516A por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. EM (ESI(+)) m/e 395 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 525B
3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 525A por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,42 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 4,06 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 5,77 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 528 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 526 N-{4-[4-amino-7-(3-aminoprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 525B por el ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 4,14 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,44 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 428 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 527 N-{4-[4-amino-7-(3-aminoprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 527A
3-{4-amino-3-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 525A y 3-cloro-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilo benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 527B
N-{4-[4-amino-7-(3-aminoprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 527A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,14 (m, 2H), 6,38 (s, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); (ESI(+)) m/e 448 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 528 N-{4-[4-amino-7-(3-aminoprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 528A
3-{4-amino-3-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 525A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 528B
N-{4-[4-amino-7-(3-aminoprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 528A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3H), 4,14 (d, J = 4,75 Hz, 2H), 6,38 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,59 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,33 (s, 1H); ESI(+)) m/e 446 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 529 3-(4-amino-3-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 525A y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,41 (s, 9H), 4,05 (d, J = 3,74 Hz, 2H), 5,73 (s, 3H), 7,38 (m, 3H), 7,48 (d, J = 10,61 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 7,18, 2,18 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); ESI(+)) m/e 600 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 530 N-{4-[4-amino-7-(3-aminoprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 529 por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,14 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 6,38 (s, 2H), 7,43 (m, 4H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 7,12, 2,03 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,47 (s, 1H); ESI(+)) m/e 500 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 531 3-(4-amino-3-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)prop-2-inilcarba-mato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 525A y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,41 (s, 9H), 4,05 (d, J = 3,43 Hz, 2H), 5,73 (s, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); ESI(+)) m/e 582 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 532 N-{4-[4-amino-7-(3-aminoprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 531 por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,14 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 6,46 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,66 (m, 4H), 8,08 (m, 2H), 8,38 (m, 2H), 9,37 (s, 1H), 9,46 (s, 1H); ESI(+)) m/e 482 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 533 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 533A
1,1-dietilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1,1-dietilpropargilamina por propargilamina en el Ejemplo 516. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,85 (t, J = 7,49 Hz, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,73 (m, 4H), 3,05 (s, 1H), 6,61 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 533B
3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-1,1-dietilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y el Ejemplo 533A por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. EM (ESI(+)) m/e 451 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 533C
3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-1,1-dietilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 533B por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 533D
N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 533C por el ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,14 (t, J = 7,29 Hz, 6H), 1,91 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 6,39 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,65 (m, 3H), 8,10 (s, 1H), 8,56 (s, 3H), 8,86 (s, 1H), 9,09 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 484 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 534 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 534A
3-{4-amino-3-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-1,1-dietilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 533B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 534B
N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 534A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,14 (t, J = 7,46 Hz, 6H), 1,92 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 6,45 (s, 2H), 6,83 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,58 (m, 3H), 9,33 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 502 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 535 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 535A
3-{4-amino-3-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-1,1-dietilprop-2-inilcar-bamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 533B y 3-cloro-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 535B
N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 535A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,14 (t, J = 7,46 Hz, 6H), 1,91 (m, 4H), 6,36 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (d, J = 5,43 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,67 (s, 1 H), 7,75 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 9,25 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 504 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 536 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 536A
3-(4-amino-3-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)-1,1-dietilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 533B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 536B
N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 536A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,14 (t, J = 7,46 Hz, 6H), 1,91 (m, 4H), 6,35 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,67 (m, 3H), 8,06 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 9,32 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 538 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 537 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 537A
3-(4-amino-3-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)-1,1-dietilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 533B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 537B
N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-etilpent-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 537A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,14 (t, J = 7,46 Hz, 6H), 1,91 (m, 4H), 6,38 (s, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,61 (m, 3H), 9,05 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 556 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 538 N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 538A
(2S)-2-(2,2-dibromovinil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butilo
Una disolución de trifenilfosfina (21,1 g, 80,3 mmoles) y tetrabromuro de carbono (13,32 g, 40,16 mmoles) en diclorometano (300 mL) a 0ºC se trató con una disolución de éster terc-butílico de ácido 2-formil-pirrolidino-1-carboxílico (4,0 g, 20,08 mmoles) en diclorometano (10 mL) gota a gota a una jeringa. La disolución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio y se separó. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol/diclorometano al 0-1% para producir 6,13 g (86% de rendimiento) del producto deseado. RMN H^{1} (300 MHz, CLOROFORMO-D) \delta ppm 1,47 (s, 9H), 1,81 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 6,38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 538B
(2S)-2-etinilpirrolidino-1-carboxilato de terc-butilo
Una disolución del Ejemplo 538A (6,11 g, 17,21 mmoles) en THF (150 mL) a -78ºC se trató con sec-butil litio (24,6 mL, 34,41 mmoles) gota a gota a una jeringa y se agitó durante 30 minutos a -78ºC. La disolución se trató después con una disolución saturada de cloruro de amonio (100 mL), se dejó templando a la temperatura ambiente, se diluyó con éter y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para proporcionar el producto deseado con un rendimiento cuantitativo. EM (ESI(+)) m/e
196 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 538C
(2S)-2-{[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]etinil}pirrolidino-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y el Ejemplo 538B por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. EM (ESI(+)) m/e 435 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 538D
(2S)-2-({4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}etinil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 538C por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 538E
N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 538D por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,06 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,50 (s, 2H); EM (ESI(+)) m/e 468 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 539 N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 539A
(2S)-2-({4-amino-3-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}etinil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 538C y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 539B
N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 539A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,08 (m, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,39 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,83 (m, 1H); 7,12 (dd, J = 11,19, 8,48 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 7,80, 1,36 Hz, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,60 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,46 (s, 2H); EM (ESI(+)) m/e 486 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 540 N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 540A
(2S)-2-({4-amino-3-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}etinil)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 538C y 3-cloro-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 540B
N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 540A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,08 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,30 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 9,47 (s, 2H); EM (ESI(+)) m/e 488 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 541 N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 541A
(2S)-2-[(4-amino-3-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)etinil]pi-rrolidino-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 538C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 541B
N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 541A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,07 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,48 (m, 3H); EM (ESI(+)) m/e 522 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 542 N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 542A
(2S)-2-[(4-amino-3-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)etinil]pirrolidino-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 538C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 542B
N-(4-{4-amino-7-[(2S)-pirrolidin-2-iletinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 542A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,07 (m, 3H), 2,41 (m, 1H), 3,38 (c, J = 7,12 Hz, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,52 (m, 3H), EM (ESI(+)) m/e 540 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 543 N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 543A
3-bromo-4-clorofuro[3,2-c]piridina
Una disolución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (asequible comercialmente, 10,60 g, 69 mmoles) en tetracloruro de carbono (135 mL) se enfrió a -15ºC y se añadió gota a gota bromo (12,13 g, 80 mmoles) a lo largo de un período de tiempo de quince minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en metanol (250 mL). Se añadió una disolución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (35 mL) y la mezcla se agitó 1 hora a temperatura ambiente. El metanol se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre agua (100 mL) y diclorometano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a vacío para producir 3-bromo-4-cloro[3,2-c]piridina 15,45 g, 96%) en forma de un sólido. EM (ESI(+)) m/e 232, 234 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 543B
3-bromofuro[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543A por 3-bromo-4-clorotieno[3,2-c]piridina en el Ejemplo 1B. EM (ESI(+)) m/e 213, 215 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 543C
3-(4-aminofenil)furo[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543B y 4-bromoanilina por el Ejemplo 1B y 4-bromo-2-fluroranilina, respectivamente, en el Ejemplo 1C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,32 (s ancho, 2H), 5,50 (s ancho, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 1H); EM ESI(+) m/e 226 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 543D
N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C por 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,82 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 359 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 544 N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C y 3-cloro-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,52 (s, 2H), 6,93 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,86 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,95 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 545 N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,52 (s ancho, 2H), 6,94 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 431 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 546 N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,52 (s, 2H), 6,93 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,3 Hz, 3H), 7,87 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 413 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 547 N-[4-(4-amino-7-piridin-3-ilfuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 547A
4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C por el Ejemplo 66C en el Ejemplo 72A. EM ESI(+) m/e 326 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 547B
4-(4-amino-7-yodofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547A por el Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 547C
3-(4-aminofenil)-7-yodofuro[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547B por el Ejemplo 294B en el Ejemplo 294C. EM ESI(+) m/e 352 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 547D
N-[4-(4-amino-7-yodofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547C por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,69 (s ancho, 2H), 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); EM ESI(+) m/e 485 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 547E
N-[4-(4-amino-7-piridin-3-ilfuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y ácido 3-piridilborónico por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,77 (s, 2H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H); EM ESI(+)) m/e 436 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 548 N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)furo[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y ácido 5-indolilborónico por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,50 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H) 7,32 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,48 (m, J = 8,8 Hz, 4H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 11,15 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 474 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 549 N-[4-(4-amino-7-pirimidin-5-ilfuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y ácido pirimidin-5-ilborónico por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3H), 5,89 (s ancho, 2H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,26 (s, 2H); EM ESI(+)) m/e 437 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 550 N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)prop-1-inil]furo[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y N,N-dietil-N-prop-2-inilamina por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 2,29 (s, 3H), 2,57 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 468 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 551 N-{4-[4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)furo[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y el Ejemplo 506A por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,74 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,85 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 466 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 552 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 552A
1,1-dimetilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1,1-dimetil-prop-2-inilamina por propargilamina en el Ejemplo 516A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,39 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 3,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 552B
3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-1,1-dimetilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y el Ejemplo 552A por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. EM ESI(+)) m/e 423 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 552C
3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)-fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-1,1-dimetilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 552B por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 552D
N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 552C por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,70 (s, 6H), 2,29 (s, 3H), 5,06 (m, J = 81,04 Hz, 2H), 6,47 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,70 (s, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,08 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 456 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 553 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 553A
3-{4-amino-3-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-1,1-dimetilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 552B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 553B
N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 553A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,70 (s, 6H), 2,28 (s, 3H), 6,47 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 7,63, 1,86 Hz, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,60 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 474 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 554 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 554A
3-{4-amino-3-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-1,1-dimetilprop-2-inil-carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 552B y 3-cloro-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 554B
3-{4-amino-3-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)-fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-1,1-dimetilprop-2-inil-carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 554A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,70 (s, 6H), 6,45 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,31 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 9,26 (s, 1H), 9,28 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 476 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 555 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 555A
3-(4-amino-3-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-amino}carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)-1,1-dimetilprop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 552B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 555B
N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 555A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,70 (s, 6H), 6,39 (s, 2H), 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,62 (m, 4H), 9,02 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 9,46 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 528 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 556 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 556A
3-(4-amino-3-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)-1,1-dimetil-prop-2-inilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 552B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 556B
N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 556A por el Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,70 (s, 6H), 6,44 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 7,65 (m, 4H), 8,07 (m, J = 3,05 Hz, 2H), 8,64 (s, 2H), 9,34 (s, 1H), 9,43 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 510 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 557 N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 557A
1-metil-4-prop-2-inilpiperazina
El producto deseado se preparó sustituyendo N-metil-piperazina por pirrolidina en el Ejemplo 506A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,14 (s, 3H), 2,30 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 3,12 (t, J = 2,54 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 2,37 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 557B
3-(4-aminofenil)-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y el Ejemplo 557A por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. EM (ESI(+)) m/e 378 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 557C
N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 557B por el Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 6,80 (d, J = 7,12 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,86 (s, 1H); EM ESI(+)) m/e 511 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 558 N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 557B y 3-cloro-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (s, 3H), 2,37 (m, J = 2,03 Hz, 4H), 2,59 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 5,76 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,97 (m, 2H); EM ESI(+)) m/e
531 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 559 3-(4-aminofenil)-7-[4-(etilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 4-etanosulfonil-fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 3,36 (c, J = 7,5 Hz, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 5,75 (s ancho, 2 H) 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,99 (m, 5 H); EM ESI(+) m/e 410 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 560 3-(4-aminofenil)-7-[3-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 3-metanosulfonil-fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,30 (s, 3H) 5,38 (m, 2 H) 5,73 (m ancho, 2 H) 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,80 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,93 (m, 1 H) 7,96 (m, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,03 (m, 1 H) 8,05 (m, J = 2,0 Hz, 1 H) 8,19 (t, J = 1,7 Hz, 1 H); EM ESI(+) m/e 396 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 561 3-(4-aminofenil)-7-[3-(etilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 3-etanosulfonil-fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,16 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 3,39 (c, J = 7,4 Hz, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 5,74 (m ancho, 2 H) 6,69 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,90 (m, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,04 (m, 1 H) 8,14 (m, 1 H); EM ESI(+) m/e 410 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 562 3-(4-aminofenil)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 4-metanosulfonil-fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,31 (s, 3 H) 5,39 (s, 2 H) 5,75 (s ancho, 2 H) 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,99 (s, 1 H) 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); EM ESI(+) m/e 396 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 563 3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 3-hidroxifenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,36 (s, 2 H) 5,56 (s ancho, 2 H) 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 6,78 (m, 1 H) 7,07 (m, 4 H) 7,29 (m, 2 H) 7,82 (s, 1 H) 9,58 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 334 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 564 3-[4-(metilamino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo metil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amina por ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 3 H) 5,47 (s ancho, 2 H) 5,83-6,09 (m,1 H) 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,21 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,79 (d, J = 5,8 Hz, 1 H); EM ESI(+) m/e 256 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 565 N-(4-{4-amino-7-[3-piperidin-1-ilprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento de aminación reductiva general descrito en el ejemplo 177, haciendo reaccionar el Ejemplo 464 con piperidina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,49 (m ancho, 6 H) 2,29 (s, 3 H) 2,44 (m ancho, 4 H) 3,17 (m ancho, 2 H) 5,56 (s ancho, 2 H) 6,22 (m, 1 H) 6,66 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 498 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 566 N-(4-{4-amino-7-[3-(dimetilamino)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando la aminación reductiva general descrita en el Ejemplo 177, haciendo reaccionar el Ejemplo 464 con dimetilamina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 9 H) 3,22 (d, J = 6,4 Hz, 2 H) 5,58 (s ancho, 2 H) 6,22 (dt, J = 16,1, 6,8 Hz, 1 H) 6,70 (d, J = 16,3 Hz, 1 H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 8,92 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 458 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 567 N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando la aminación reductiva general descrita en el Ejemplo 177, haciendo reaccionar el Ejemplo 464 con 1-metil-piperazina. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 2,31-2,48 (m ancho, 8 H) 3,17 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 5,56 (s ancho, 2 H) 6,21 (dt, J = 16,3, 6,4 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 513 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 568 N-(4-{4-amino-7-[3-(3-oxopiperazin-1-il)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando la aminación reductiva general descrita en el Ejemplo 177, haciendo reaccionar el Ejemplo 464 con piperazin-2-ona. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,64 (t, J = 5,3 Hz, 2 H) 3,00 (s, 2 H) 3,14-3,23 (m, 2 H) 3,26 (d, J = 6,8 Hz, 2 H) 5,58 (s, 2 H) 6,21 (dt, J = 16,0, 6,6 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 513 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 569 N-(4-{4-amino-7-[4-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 4-metanosulfonil-fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 3,29 (s, 3 H) 5,69 (s, 2 H) 6,81 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 2 H) 8,66 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(-) m/e 527 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 570 N-(4-{4-amino-7-[4-(etilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 4-etanosulfonil-fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 3,37 (c, J = 7,4 Hz, 2 H) 5,71 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,99 (m, 5 H) 8,67 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H); EM ESI(-) m/e 541 (M-H)-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 571 N-{4-[4-amino-7-(3-metilfenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3-metilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 5,52 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,21 (m, 4 H) 7,32 (s, 1 H) 7,43 (m, 5 H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,89 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 465 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 572 N-{4-[4-amino-7-(4-metilfenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 4-metilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,38 (s, 3 H) 5,50 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (m, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,33 (m, 3 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 465 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 573 N-(4-{4-amino-7-[(E)-2-fenilvinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido (E)-2-fenilvinilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,68 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,30 (m, 9 H) 7,57 (s, 1 H) 7,63 (m, 5 H) 8,15 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 477 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 574 N-(4-{4-amino-7-[4-(metiltio)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 4-(metiltio)fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,54 (s, 3 H) 5,53 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (m, 4 H) 7,48 (s, 1 H) 7,61 (m, 4 H) 7,89 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 497 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 575 N-{4-[4-amino-7-(3-hidroxifenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3-hidroxifenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,51 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 2 H) 7,07 (m, 2 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,29 (m, 3 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,86 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 9,60 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e
467 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 576 N-(4-{4-amino-7-[3-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3-metanosulfonilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 5,68 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,82 (m, 1 H) 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,05 (m, 2 H) 8,21 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 529 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 577 N-(4-{4-amino-7-[3-(etilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3-etanosulfonilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 3,40 (c, J = 7,5 Hz, 2 H) 5,68 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,82 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,91 (m, 1 H) 8,05 (m, 2 H) 8,16 (m, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 543 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 578 N-{4-[4-amino-7-(3,4-dimetoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3,4-dimetoxifenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 3,82 (s, 3 H) 3,83 (s, 3 H) 5,48 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,11 (m, 1 H) 7,20 (m, 4 H) 7,32 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 511 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 579 4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilbenzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 4-[(metilamino)carbonil]-fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 3 H) 5,61 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,96 (m, J = 6,4 Hz, 3 H) 8,50 (c, J = 4,5 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 508 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 580 N-{4-[4-amino-7-(1-benzotien-2-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 2-benzotiofenoborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,77 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (m, 4 H) 7,60 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,80 (s, 1 H) 7,92 (m, 1 H) 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 507 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 581 N-{4-[7-(4-acetilfenil)-4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 4-acetilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,64 (s, 3 H) 5,67 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 8,01 (s, 1 H) 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 493 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 582 N-{4-[7-(3-acetilfenil)-4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3-acetilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 5,62 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,69 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,97 (m, 3 H) 8,24 (m, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 493 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 583 N-{4-[4-amino-7-(3-cianofenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3-cianofenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,67 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,88 (m, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,05 (m, 1 H) 8,12 (m, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 476 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 584 4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 4-aminocarbonilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,62 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,00 (m, 5 H) 8,67 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 494 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 585 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3-aminocarbonilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,59 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,60 (m, 3 H) 7,88 (m, 2 H) 7,97 (s, 1 H) 8,07 (s ancho, 2 H) 8,17 (m, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 8,88 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 494 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 586 N-{4-[4-amino-7-(3-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3-furilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,53 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,05 (m, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,84 (t, J = 1,70 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,12 (m, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 441 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 587 N-{4-[4-amino-7-(3,4,5-trimetoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3,4,5-trimetoxifenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 3,86 (s, 6 H) 5,53 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 6,96 (s, 2 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 541 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 588 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}benzoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 3-terc-butoxicarbonilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,58 (s, 9 H) 2,29 (s, 3 H) 5,61 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,26 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,67 (d, 1 H) 7,85-8,02 (m, 3 H) 8,21 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 551 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 589 4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 5,67 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,01 (s, 1 H) 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,66 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 509 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 590 Ácido 4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 589 por el Ejemplo 601 en el Ejemplo 602. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 6,80 (s ancho, 2H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,79-7,92 (m, 3 H) 8,06 (s, 1 H) 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,79 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H) 13,20 (s ancho, 1H); EM ESI(+) m/e 495 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 591 Ácido 3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}benzoico
El producto deseado se preparó en forma de la sal trifluoroacetato sustituyendo el Ejemplo 588 por 11A en el Ejemplo 11B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,03 (s ancho, 2 H) 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,27 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,75 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,04-8,15 (m, 2 H) 8,26 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H) 9,08 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 495 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 592 N-(4-{4-amino-7-[4-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 562 y 3-cloro-1-isocianatobenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,30 (s, 3 H) 5,70 (s ancho, 2 H) 6,93-7,10 (m, 1 H) 7,28-7,34 (m, 2 H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,73 (m, 1 H) 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,98 (d, J = 2,4 Hz, 2 H); EM ESI(+) m/e 549 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 593 N-(4-{4-amino-7-[4-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 562 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 3,30 (s, 3 H) 5,70 (s ancho, 2 H) 6,72-6,94 (m, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,54 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,00-8,04 (m, 2 H) 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 549 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 594 N-(4-{4-amino-3-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 454 y 3-cloro-1-isocianatobenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,08 (s, 3 H) 5,50 (s ancho, 2 H) 6,99-7,08 (m, 1 H) 7,26-7,33 (m, 2 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 7,54-7,67 (m, 4 H) 7,68-7,76 (m, 3 H) 7,87 (s, 1 H) 8,97 (s, 2 H) 10,07 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 528 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 595 N-(4-{4-amino-3-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 454 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,08 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 5,49 (s ancho, 2 H) 6,73-6,92 (m, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 7,54-7,65 (m, J = 8,0, 7,9 Hz, 4 H) 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 8,00 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H) 10,06 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 526 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 596 N-[4-(4-amino-3-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}-carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 454 y 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno durante 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,08 (s, 3 H) 5,49 (s ancho, 2 H) 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,57-7,67 (m, 5 H) 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,87 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H) 10,06 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 562 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 597 3-(4-aminofenil)-7-(1,3-benzodioxol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó mediante el Ejemplo 77B y ácido benzo[1,3]dioxol-5-ilo borónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,37 (s ancho, 2 H) 5,54 (s ancho, 2 H) 6,09 (s, 2 H) 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,00-7,15 (m, 4 H) 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,80 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 362 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 598 N-{4-[4-amino-7-(1,3-benzodioxol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 597 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3 H) 5,49 (s ancho, 2 H) 6,10 (s, 2 H) 6,69-6,92 (m, 1 H) 7,03-7,16 (m, 3 H) 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,85 (s, 1 H) 8,00 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 513 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 599 N-{4-[4-amino-7-(1,3-benzodioxol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 597 y 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,49 (s, 2 H) 6,10 (s, 2 H) 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,09-7,16 (m, 1 H) 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,58-7,67 (m, 3 H) 7,85 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 549 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 600 N-{4-[4-amino-7-(1,3-benzodioxol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 597 y 3-cloro-1-isocianatobenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,48 (s ancho, 2 H) 6,10 (s, 2 H) 7,00-7,09 (m, 2 H) 7,10-7,16 (m, 1 H) 7,19 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) 7,27-7,34 (m, 2 H) 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,69-7,77 (m, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,96 (s, 2 H); EM ESI(+) m/e 515 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 601 4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)-fenil]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxilato de metilo
Ejemplo 601A
4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxilato de metilo
Una disolución del Ejemplo 77B (3 g, 8,17 mmoles) en MeOH (90 mL) y Et_{3}N (3,4 mL) se trató con el 10% en moles de PdCl_{2}(dppf).CH_{2}Cl_{2}) (668 mg, 0,82 mmoles) después se calentó a 120ºC a 21,1 kg/cm^{2} de CO durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH de 5 a 7% en CH_{2}Cl_{2.} El producto aislado se purificó adicionalmente suspendiéndolo en MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2}, filtrando, y lavando los sólidos con CH_{2}Cl_{2} para producir 1,32 g del compuesto del título. EM (ESI (+) m/e 300 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 601B
4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 597 y 1-isocianato-3-metilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,54 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,54 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 433 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 602 Ácido 4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico
Una suspensión del Ejemplo 601 (2,35 g, 5,44 mmoles) en THF (20 mL) y MeOH (10 mL) se trató con LiOH acuoso 2M (13,6 mL, 27,2 mmoles) y se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con agua, éter dietílico, y se secaron para producir 1,4 g del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 6,22 (s ancho, 2 H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s ancho, 1 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,54 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,51 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 8,90 (s, 1 H) 12,90 (s ancho, 1H); EM ESI(+) m/e 419 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 603 4-amino-N-metil-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 e hidrocloruro de metilamina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,82 (d, J = 4,4 Hz, 3 H) 5,89 (s ancho, 2 H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 8,42 (m, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 432 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 604 4-amino-N,N-dimetil-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]-carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y dihidrocloruro de metilamina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 3,07 (s, 6 H) 5,80 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 8,03 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 446 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 605 N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]tieno-[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y 1-metilpiperazina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,21 (s, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 2,36 (m, 4 H) 3,58 (m, 4 H) 5,82 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 501 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 606 4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y piridin-3-ilmetilamina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 4,54 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 5,97 (s ancho, 2 H) 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,34-7,41 (m, 3 H) 7,48 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) 8,38-8,54 (m, 1 H) 8,59 (s, 2 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 9,08 (t, J = 5,8 Hz, 1 H); EM ESI(+) m/e 509 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 607 4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)-fenil]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y hidróxido de amonio por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,91 (s ancho, 2 H) 6,80 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,24 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,93 (s ancho, 2 H) 8,53 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,85 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 418 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 608 N-[3-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-fenilurea
Ejemplo 608A
3-(3-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. EM ESI(+) m/e 241 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 608B
N-[3-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-fenilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 608A y 1-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,47 (s ancho, 2 H) 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,21-7,32 (m, 4 H) 7,38-7,55 (m, 4 H) 7,59-7,65 (m, 1 H) 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 8,72 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 361 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 609 N-[3-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 608A y 1-isocianato-3-metilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,27 (s, 3 H) 5,47 (s, 2 H) 6,79 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,11-7,18 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,31 (s, 2 H) 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,84 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 610 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A y 1-isocianato-4-metilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,25 (s, 3 H) 5,42 (s ancho, 2 H) 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2 H) 7,25 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 4 H) 7,41 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 8,82 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 375 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 611 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(2-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A y 1-isocianato-2-metilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,26 (s, 3 H) 5,42 (s ancho, 2 H) 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,12-7,22 (m, 2 H) 7,25 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,80-7,87 (m, 2 H) 7,99 (s, 1 H) 9,21 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 375 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 612 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N-metil-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 612A
3-[4-(metilamino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo metil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-amina por ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. EM ESI(+) m/e 256 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 612B
N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N-metil-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 612A y 1-isocianato-3-metilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,25 (s, 3 H) 3,32 (s, 3 H) 5,61 (s ancho, 2 H) 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,20-7,34 (m, 3 H) 7,35-7,59 (m, 5 H) 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 613 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de benzoilo por cloruro de acetilo en el Ejemplo 17B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,42 (s ancho, 2 H) 7,27 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,41-7,49 (m, 3 H) 7,51-7,66 (m, 3 H) 7,83 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,90-8,02 (m, 4 H) 10,43 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 346 (M+H)^{+}.
Los Ejemplos 614-634 se prepararon acoplando el ácido arilborónico apropiado con el Ejemplo 77B utilizando el procedimiento del Ejemplo 10A. Los productos se purificaron mediante HPLC preparativa en una columna Waters Symmetry C (25 mm x 100 mm, tamaño de partícula 7 \mum) utilizando un gradiente de acetonitrilo de 10% a 100%: TFA acuoso al 0,1% a lo largo de 8 min (10 min tiempo de ejecución) a una velocidad de flujo de 40 ml/min para producir del producto deseado en forma de la sal de ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
39
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 635 N-{3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]prop-2-inil}isonicotinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y N-prop-2-inil-isonicotinamida por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,44 (d, J = 5,76 Hz, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,82 (s, 2 H) 6,66 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,36 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,75 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 9,40 (t, J = 5,59 Hz, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 400 (M+H)^{+}.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 636 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)isonicotinami-da
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 635 y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 4,45 (d, J = 5,42 Hz, 2 H) 5,79 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,22-7,27 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,75 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,86 (s, 1 H) 9,41 (t, J = 5,59 Hz, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 533 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 637 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)isonicotinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 635 y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,45 (d, J = 5,76 Hz, 2 H) 5,78 (s, 2 H) 7,03 (d, J = 6,44 Hz, 1 H) 7,27-7,32 (m, 2 H) 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,75 (d, J = 5,76 Hz, 2 H) 8,96 (s, 2 H) 9,41 (t, J = 5,42 Hz, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 553 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 638 N-[3-(4-amino-3-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)prop-2-inil]isonicotinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 635 y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,46 (d, J = 5,43 Hz, 2 H) 5,78 (s, 2 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 3 H) 7,47-7,55 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 5,76 Hz, 2 H) 7,99 (s, 1 H) 8,63 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 8,76 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,97 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 9,37 (s, 1 H) 9,41 (t, J = 5,59 Hz, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 605 (M+H)^{+}.
42
Ejemplo 639 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)isoni-cotinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 635 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3 H) 4,45 (d, J = 5,43 Hz, 2 H) 5,78 (s, 2 H) 6,78-6,85 (m, 1 H) 7,05-7,16 (m, 1 H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 7,96-8,02 (m, 2 H) 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) 8,76 (d, J = 5,76 Hz, 2 H) 9,26 (s, 1 H) 9,41 (t, J = 5,26 Hz, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 551 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 640 N-[3-(4-amino-3-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)prop-2-inil]isonicotinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 635 y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,46 (d, J = 5,43 Hz, 2 H) 5,79 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,49-7,57 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 8,82 Hz, 3 H) 7,82 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1H) 8,04 (s, 1 H) 8,76 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 9,03 (s, 1 H) 9,15 (s, 1 H) 9,41 (t, J = 5,43 Hz, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 587 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 641 N-{3-[4-amino-3-(4-aminofenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]prop-2-inil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y N-prop-2-inilmetanosulfonamida por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,06 (s, 3 H) 4,15 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,86 (s, 2 H) 6,67 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,14 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,69 (t, J = 6,10 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 373 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 642 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 641 y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 4,17 (d, J = 5,43 Hz, 2 H) 5,83 (s, 2 H) 6,81 (d, J = 6,44 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,22-7,29 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,14 Hz, 2 H) 7,70 (t, J = 5,76 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H);); EM (ESI(+)) m/e 506 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 643 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)meta-nosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 641 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3 H) 3,07 (s, 3 H) 4,17 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 5,82 (s, 2 H) 6,76-6,87 (m, 1 H) 7,04-7,16 (m, 1 H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,70 (t, J = 5,93 Hz, 1 H) 8,00 (s, 2 H) 8,55 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 524 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 644 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-clorofenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)metanosulfo-namida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 641 y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,07 (s, 3 H) 4,17 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 5,82 (s, 2 H) 7,01-7,07 (m, 1 H) 7,29-7,33 (m, 2 H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,67-7,71 (m, 1 H) 7,73 (t, J = 2,03 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,97 (s, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 526 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 645 N-[3-(4-amino-3-{4-[({[3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)prop-2-inil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 641 y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,07 (s, 3 H) 4,17 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 5,82 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,49-7,57 (m, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,70 (t, J = 5,93 Hz, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 560 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 646 N-[3-(4-amino-3-{4-[({[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)amino]fenil}tieno[3,2-c]piridin-7-il)prop-2-inil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 641 por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,07 (s, 3 H) 4,17 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 5,82 (s, 2 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 3 H) 7,50 (d, J = 10,85 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,70 (t, J = 5,93 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,63 (d, J = 7,12 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 578 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 647 N-[4-(4-amino-7-pirimidin-5-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 136A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,74 (s, 2 H) 6,78-6,86 (m, 1 H) 7,10 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 8,00 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,56 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 9,14 (s, 1 H) 9,23 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 471 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 648 N-[4-(4-amino-7-pirimidin-5-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 136A y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,74 (s, 2 H) 6,75-6,85 (m, 1 H) 7,15 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,26-7,37 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,48-7,56 (m, 2 H) 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 8,99 (d, J = 6,44 Hz, 2 H) 9,14 (s, 2 H) 9,23 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 457 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 649 N-[4-(4-amino-7-pirimidin-5-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-fluoro-4-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 136A y 1-flúor,-4-isocianato-2-metil-benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,18 (s, 3 H) 5,74 (s, 2 H) 7,02-7,10 (m, 1 H) 7,18 (t, J = 8,65 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 3 H) 7,54 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 9,14 (s, 2 H) 9,23 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 470 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 650 N-[4-(4-amino-7-tien-3-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 126 y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,53 (s, 2 H) 7,00-7,07 (m, 1 H) 7,28-7,34 (m, 2 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,57 (d, J = 6,10 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,73 (t, J = 3,73 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 3,73 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,97 (s, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 478 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 651 N-[4-(4-amino-7-tien-3-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 126 por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,53 (s, 2 H) 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 3 H) 7,48-7,54 (m, 2 H) 7,57 (d, J = 3,39 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,74 (dd, J = 5,09, 2,71 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 4,07 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,64 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,38 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 529 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 652 N-[4-(4-amino-7-tien-3-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 126 y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,53 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,52 (s, 2 H) 7,55-7,61 (m, 2 H) 7,61-7,67 (m, 2 H) 7,73 (dd, J = 5,09, 3,05 Hz, 1 H) 7,81 (dd, J = 2,71, 1,36 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 511 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 653 N-[4-(4-amino-7-tien-3-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 126 y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,53 (s, 2 H) 6,74-6,85 (m, 1 H) 7,15 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 7,27-7,38 (m, 1 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,47-7,55 (m, 2 H) 7,57 (d, J = 3,73 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,73 (dd, J = 5,09, 2,71 Hz, 1 H) 7,78-7,84 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 8,99 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 461 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 654 N-[4-(4-amino-7-tien-3-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 126 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)-benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3 H) 5,53 (s, 2 H) 6,77-6,86 (m, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,57 (dd, J = 4,92, 1,19 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,69-7,76 (m, 1 H) 7,78-7,84 (m, 1 H) 7,92-8,07 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,55 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 475 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 655 3-(4-aminofenil)-7-[3-(diisopropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 655A
N,N-diisopropil-N-prop-2-inilamina
El producto deseado se preparó sustituyendo diisopropilamina por pirrolidina en el Ejemplo 506A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 655B
3-(4-aminofenil)-7-[3-(diisopropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y el Ejemplo 655A por ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,11 (d, J = 6,44 Hz, 12 H) 3,14-3,29 (m, 2 H) 3,68 (s, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 6,67 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,08 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,35 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 379 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 656 N-(4-{4-amino-7-[3-(diisopropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 655B y 1-isocianato-3-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,12 (d, J = 6,44 Hz, 12 H) 2,29 (s, 3 H) 3,18-3,30 (m, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 5,72 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,22-7,29 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,92 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 512 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 657 N-(4-{4-amino-7-[3-(diisopropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 655B y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,12 (d, J = 6,44 Hz, 12 H) 3,17-3,28 (m, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 5,72 (s, 2 H) 6,76-6,84 (m, 1 H) 7,14 (d, J = 9,15 Hz, 1 H) 7,27-7,34 (m, 1 H) 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,47-7,55 (m, 2 H) 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,91 (s, 1 H) 8,95 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 516 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 658 N-(4-{4-amino-7-[3-(diisopropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 655B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,12 (d, J = 6,44 Hz, 12 H) 3,18-3,28 (m, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 5,72 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,54 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,92 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 566 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 659 N-(4-{4-amino-7-[3-(diisopropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 655B por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,12 (d, J = 6,78 Hz, 12 H) 3,17-3,28 (m, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 5,72 (s, 2 H) 7,37-7,44 (m, 3 H) 7,46-7,56 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,92 (s, 1 H) 8,64 (dd, J = 7,12, 2,03 Hz, 1 H) 8,97 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 584 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 660 N-(4-{4-amino-7-[3-(diisopropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 655B y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,12 (d, J = 6,78 Hz, 12 H) 3,17-3,29 (m, 2 H) 3,70 (s, 2 H) 5,72 (s, 2 H) 7,00-7,07 (m, 1 H) 7,28-7,33 (m, 2 H) 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,68-7,75 (m, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 8,97 (d, J = 1,70 Hz, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 532 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 661 N-(4-{4-amino-7-[3-(diisopropilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 655B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,12 (d, J = 6,44 Hz, 12 H) 2,28 (s, 3 H) 3,16-3,29 (m, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 5,72 (s, 2 H) 6,82 (dd, J = 7,29, 6,61 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,53, 8,48 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,92 (s, 1 H) 7,99 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 8,54 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 530 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 662 3-(4-aminofenil)-7-(3-furil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido 3-furilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,37 (s, 2 H) 5,58 (s, 2 H) 6,68 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,01-7,04 (m, 1 H) 7,10 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1H) 7,79-7,85 (m, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,08-8,11 (m, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 308 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 663 N-{4-[4-amino-7-(3-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 662 y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,52 (s, 2 H) 7,01-7,06 (m, 2 H) 7,28-7,33 (m, 2 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,73 (t, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,84 (t, J = 1,70 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,11-8,14 (m, 1 H) 8,96 (s, 2 H); EM (ESI(+)) m/e
460 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 664 N-{4-[4-amino-7-(3-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 662 y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,53 (s, 2 H) 6,73-6,86 (m, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,15 (d, J = 8,48 Hz, 1 H) 7,25-7,38 (m, 1 H) 7,41 (d, J = 8,14 Hz, 2 H) 7,48-7,56 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 8,07-8,17 (m, 2 H) 8,97 (d, J = 8,82 Hz, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 445 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 665 N-{4-[4-amino-7-(3-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 662 y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,53 (s, 2 H) 6,94-7,11 (m, 1 H) 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,49-7,57 (m, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) 7,84 (t, J = 1,70 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 495 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 666 N-{4-[4-amino-7-(3-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 662 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)-benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3 H) 5,52 (s, 2 H) 6,75-6,87 (m, 1 H) 7,05 (s, I H) 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,14 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 8,00 (d, J = 6,10 Hz, 1 H) 8,07-8,16 (m, 2 H) 8,54 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 459 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 667 N-{4-[4-amino-7-(3-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 662 y 1-fluoro-2-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,52 (s, 2 H) 7,00-7,07 (m, 2 H) 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J = 11,70, 7,97 Hz, 1 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) 7,84 (t, J = 1,70 Hz, 1 H) 8,08-8,14 (m, 2 H) 8,18 (t, J = 8,31 Hz, 1 H) 8,62 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) 9,28 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 445 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 668 N-{4-[4-amino-7-(3-fluoropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 668A
3-(4-aminofenil)-7-(3-fluoropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 3-fluoro-4-piridinoborónico y el Ejemplo 77B por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 668B
N-{4-[4-amino-7-(3-fluoropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 668A por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,79 (s, 2 H) 7,38-7,42 (m, 1 H) 7,45 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,51 (d, J = 10,85 Hz, 1 H) 7,54-7,56 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,74 (dd, J = 6,61, 4,92 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 1,70 Hz, 1 H) 8,57 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,64 (dd, J = 7,12, 2,03 Hz, 1 H) 8,74 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 8,98 (d, J = 3,05 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H). EM (ESI(+)) m/e 542 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 669 N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 557B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 2,37 (s, 4 H) 2,59 (s, 4 H) 3,61 (s, 2 H) 5,76 (s, 2 H) 6,75-6,87 (m, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,97 (s, 1 H) 8,00 (d, J = 6,10 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 529 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 670 N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 557B y 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (s, 3 H) 2,37 (s, 4 H) 2,60 (s, 4 H) 3,61 (s, 2 H) 5,75 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,49 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,42 Hz, 2 H) 7,49-7,56 (m, 2 H) 7,62 (t, J = 8,73 Hz, 3 H) 7,97 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 9,00 (s, 1 H) 9,12 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 565 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 671 N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 557B por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (s, 3 H) 2,39 (s, 4 H) 2,60 (s, 4 H) 3,61 (s, 2 H) 5,76 (s, 2 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 3 H) 7,46-7,57 (m, 2 H) 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,97 (s, 1 H) 8,64 (dd, J = 7,29, 2,20 Hz, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,38 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 583 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 672 N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 557B y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)-benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,17 (s, 3 H) 2,37 (s, 4 H) 2,59 (s, 4 H) 3,61 (s, 2 H) 5,76 (s, 2 H) 6,75-6,85 (m, 1 H) 7,15 (d, J = 7,12 Hz, 1 H) 7,27-7,34 (m, 1 H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,46-7,54 (m, 2 H) 7,61 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,97 (s, 1 H) 8,96 (s, 1 H) 8,99 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 515 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 673 N-[4-(4-amino-7-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 673A
[3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil]metanol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A y ácido 3-hidroximetilfenilborónico por el Ejemplo 77A y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 121A. EM (ESI(+) m/e 334,7, 336,7 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 673B
3-bromo-7-[3-(clorometil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una disolución del Ejemplo 673A (550 mg, 1,64 mmoles) en CHCl_{3} (5 mL) se trató con SOCl_{2} (5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después se concentró para producir el compuesto del título. EM (ESI (+)) m/e 352,7, 354,7 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 673C
3-bromo-7-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Una disolución del Ejemplo 673B (200 mg, 0,5 mmoles) en DMF (2,5 mL) se trató con N-metilpiperazina (0,3 mL, 2,7 mmoles) y K_{2}CO_{3} (350 mg, 2,5 mmoles), se calentó a 70ºC durante 1 hora, se dejó enfriando a la temperatura ambiente, y se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}:NH_{4}OH al 0,1% para producir 135 mg del compuesto del título (63% de rendimiento). EM (ESI (+)) m/e 416,8, 418,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 673D
N-[4-(4-amino-7-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 673C y 66D por 77A y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 121A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 2,38-2,51 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,97-3,14 (m, 4 H), 3,34-3,48 (m, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,63-7,74 (m, 4 H), 7,88 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 563,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 674 N-(4-{4-amino-7-[3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 673C y 673D sustituyendo la pirrolidina por N-metilpiperazina en el Ejemplo 673C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,11 (dd, J = 6,3, 5,1 Hz, 2 H), 2,23-2,31 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 3,32-3,42 (m, 2 H), 3,61-3,70 (m, 2 H), 4,67 (s, 2 H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,83-7,93 (m, 4 H), 8,01 (dt, J = 6,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,06-8,07 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 534,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 675 N-[4-(4-amino-7-{3-[(dietilamino)metil]fenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 673C y 673D sustituyendo dietilamina por N-metilpiperazina en el Ejemplo 673C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 6 H), 2,49 (s, 3 H), 3,32-3,40 (m, 4 H), 4,63 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,04-7,24 (m, 2 H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,86-7,93 (m, 4 H), 8,01-8,08 (m, 3 H), 8,19 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 9,79 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 536,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 676 N-[4-(4-amino-7-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 673A a 673D sustituyendo el ácido 4-hidroximetilfenilborónico por ácido 3-hidroximetilfenilborónico en el Ejemplo 673A. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,16 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,31-2,45 (m, 8 H), 3,52 (s, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,60-7,63 (m, 4 H), 7,90 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 501,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 677 N-[4-(4-amino-7-{4-[(dietilamino)metil]fenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 673A a 673D sustituyendo el ácido 4-hidroximetilfenilborónico por ácido 3-hidroximetilfenilborónico en el Ejemplo 673A y sustituyendo la dietilamina por N-metilpiperazina en el Ejemplo 673C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 2,51 (c, J = 7,1 Hz, 4 H), 3,59 (s, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,59-7,64 (m, 4 H), 7,90 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 536,3 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 678 N-(4-{4-amino-7-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 673A a 673D sustituyendo el ácido 4-hidroximetilfenilborónico por ácido 3-hidroximetilfenilborónico en el Ejemplo 673A y sustituyendo la pirrolidina por N-metilpiperazina en el Ejemplo 673C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,72 (s, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 5,52 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,59-7,64 (m, 4 H), 7,90 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 534,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 679 N-(4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-3-piperidin-1-ilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 3-piperidin-1-ilpropiónico y el Ejemplo 460 por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,38-1,43 (m, 2 H), 1,49-1,57 (m, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2,36-2,45 (m, 4 H), 2,62 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,50 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 605,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 680 N-(4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-4-(dimetilamino)bu-tanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 4-dimetilaminobutírico y el Ejemplo 460 por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,73-1,84 (m, 2 H), 2,29 (s, 9 H), 2,35-2,46 (m, 4 H), 5,50 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,57-7,63 (m, 4 H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 579,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 681 N-(4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 460 por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 2,30 (s, 6 H), 3,11 (s, 2 H), 5,50 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,56-7,66 (m, 4 H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 551,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 682 N-(4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-3-(dimetilamino)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 3-dimetilaminopropanoico y el Ejemplo 460 por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,21 (s, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 2,46-2,52 (m, 2 H), 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,50 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,22-7,29 (m, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,57-7,63 (m, 4 H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 10,17 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 565,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 683 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-3-piperidin-1-ilpro-panamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 3-piperidin-1-ilpropiónico y el Ejemplo 461 por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,36-1,43 (m, 2 H), 1,47-1,56 (m, 4 H), 2,29 (s, 3 H), 2,37-2,43 (m, 4 H), 2,46-2,50 (m, 2 H), 2,61 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,30-7,34 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,57-7,63 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 605,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 684 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-2-(dimetilamino)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 461 por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 2,30 (s, 6 H), 3,10 (s, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,35 (ddd, J = 7,9, 1,4,1,2 Hz, 1 H), 7,38-7,47 (m, 3 H), 7,48 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,67 (ddd, J = 8,1, 2,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 551,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 685 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-3-(dimetilamino)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 3-dimetilaminopropanoico y el Ejemplo 461 por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,23 (s, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 2,49-2,53 (m, 2 H), 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,30-7,35 (m, 2 H), 7,37-7,47 (m, 3 H), 7,49 (s, 1 H), 7,58-7,64 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 7,98 (t, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 10,19 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 565,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 686 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)-4-(dimetilamino)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el ácido 4-dimetilaminobutírico y el Ejemplo 461 por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,76-1,87 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,38 (s, 6 H), 2,38-2,43 (m, 2 H), 2,54-2,60 (m, 2 H), 5,55 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,30-7,34 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,58-7,64 (m, 3 H), 7,87 (s, 1 H), 8,00 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 10,09 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 579,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 687 N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
Ejemplo 687A
3-(4-aminofenil)-7-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzotiazol y el Ejemplo 77B por el ácido 4-fenoxifenilborónico y el Ejemplo 1B en el Ejemplo 10A. EM (ESI(+) m/e 389
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 687B
N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 687A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,85 (s, 3 H) 5,57 (s, 2 H) 7,01-7,06 (m, 1 H) 7,29-7,33 (m, 2 H) 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) 7,69 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 7,72-7,75 (m, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,17 (dd, J = 4,92, 2,88 Hz, 2 H) 8,97 (s, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 542 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 688 N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 687A y 1-fluoro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)-benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,85 (s, 3 H) 5,57 (s, 2 H) 6,76-6,85 (m, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,31, 1,86 Hz, 1 H) 7,28-7,37 (m, 1 H) 7,43 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,49-7,56 (m, 2 H) 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,69 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,17 (dd, J = 5,09, 2,71 Hz, 2 H) 8,96 (s, 1 H) 8,99 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 526 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 689 N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 687A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,85 (s, 3 H) 5,57 (s, 2 H) 6,76-6,87 (m, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,19, 8,48 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,14 Hz, 2 H) 7,50 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,69 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,96-8,04 (m, 2 H) 8,13-8,21 (m, 2 H) 8,56 (s, 1 H) 9,27 (s, 1 H); ); EM (ESI(+)) m/e 540 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 690 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil)-amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)-2-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y 2-metil-N-prop-2-inilpropanamida por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,04 (d, J = 6,78 Hz, 6 H) 2,28 (s, 3 H) 2,37-2,47 (m, 1 H) 4,19 (d, J = 5,43 Hz, 2 H) 5,77 (s, 2 H) 6,80 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,16 (t, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,22-7,28 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,96 (s, 1 H) 8,33 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 8,90 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 498 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 691 N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y 4-prop-2-inilmorfolina por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 2,51 (s, 4 H) 3,65 (s, 6 H) 5,77 (s, 2 H) 6,81 (d, J = 7,12 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,22-7,29 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 498 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 692 N-(4-{4-amino-7-[3-(ciclopropilmetoxi)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y [(prop-2-iniloxi)metil]ciclopropano por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,18-0,29 (m, 2 H) 0,45-0,58 (m, 2 H) 0,97-1,14 (m, 1 H) 2,29 (s, 3 H) 3,41 (d, J = 6,78 Hz, 2 H) 4,47 (s, 2 H) 5,81 (s, 2 H) 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,22-7,28 (m, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 483 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 693 N-{4-[4-amino-7-(feniletinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y etinilbenceno por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,87 (s, 2 H) 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,22-7,29 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,45 (d, J = 7,46 Hz, 3 H) 7,54-7,58 (m, 2 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 3 H) 8,11 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 475 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 694 N'-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N-metil-N-(3-metilfenil)urea
El Ejemplo 17A (100 mg, 0,41 mmoles) en THF (3 mL) se trató con Et_{3}N (0,064 mL, 0,45 mmoles) y cloroformiato de 4-nitrofenil (95 mg, 0,45 mmoles) a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 45 minutos, la mezcla se trató con N-metiltoluidina (0,062 mL, 0,5 mmoles) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH de 2 a 5% en CH_{2}Cl_{2} para producir 28 mg del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,34 (s, 3 H) 3,27 (s, 3 H) 5,41 (s, 2 H) 6,93 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 13,73, 7,63 Hz, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,24 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,39 (s, 1 H) 7,58 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 9,16 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 389 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 695 N-{4-[4-amino-7-(piridin-4-iletinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-S-(trifluorometil)fenil]urea
Ejemplo 695A
3-(4-aminofenil)-7-(piridin-4-iletinil)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y 4-etinilpiridina por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. EM (ESI(+)) m/e 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 695B
N-{4-[4-amino-7-(piridin-4-iletinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 695A por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,00 (s, 2 H) 7,44 (d, J = 8,48 Hz, 3 H) 7,53 (d, J = 4,41 Hz, 3 H) 7,60 (s, 1 H) 7,64 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 8,19 (s, 1 H) 8,64 (d, J = 6,10 Hz, 3 H) 8,98 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 548 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 696 N-{4-[4-amino-7-(piridin-4-iletinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 695A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (s, 3 H) 6,00 (s, 2 H) 6,78-6,86 (m, 1 H) 7,12 (dd, J = 11,36, 8,31 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 4,41 Hz, 2 H) 7,63 (s, 1 H) 8,00 (d, J = 7,80 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) 8,64 (d, J = 5,76 Hz, 2 H) 9,27 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 494 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 697 N-{4-[4-amino-7-(piridin-4-iletinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 695A y 1-cloro-3-isocianatobenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,01 (s, 2 H) 7,00-7,07 (m, 1 H) 7,29-7,33 (m, 2 H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,53 (d, J = 4,41 Hz, 2 H) 7,60 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 7,64 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,64 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 496 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 698 N-{4-[4-amino-7-(piridin-4-iletinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 695A y 1-isocianato-3-trifluorometil-benceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,01 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,49-7,57 (m, 3 H) 7,59 (s, 2 H) 7,62-7,67 (m, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,64 (d, J = 5,76 Hz, 2 H) 9,03 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 530 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 699 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)tiourea
El Ejemplo 17A (116 mg, 0,48 mmoles) en DMF (3 mL) a -30ºC se trató con 1-isotiocianato-3-metilbenceno (0,071 mL, 0,51 mmoles), se agitó a -30ºC durante 15 minutos, y se dejó templando a la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} para producir 119 mg del compuesto del título. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,30 (s, 3 H) 5,46 (s, 2 H) 6,97 (d, J = 7,12 Hz, 1 H) 7,18-7,24 (m, 1 H) 7,26 (d, J = 5,76 Hz, 2 H) 7,29 (s, 1 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,45 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,83 (d, J = 5,76 Hz, 1 H) 9,83 (s, 1 H) 9,92 (s, 1 H); (ESI(+)) m/e 391 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 700 N-[4-(4-amino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
Ejemplo 700A
3-(4-aminofenil)-2-metiltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 67A y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilamina por ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,24 (s, 3 H) 5,21-5,46 (m, 4 H) 6,69 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 6,98 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,13 (d, J = 5,76 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 5,43 Hz, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 700B
N-[4-(4-amino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 700A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,27 (d, J = 6,44 Hz, 6 H) 5,17 (s, 2 H) 6,77-6,87 (m, 1 H) 7,07-7,14 (m, 1 H) 7,16 (d, J = 5,76 Hz, 1 H) 7,29 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,75 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J = 7,80, 1,70 Hz, 1 H) 8,55 (d, J = 2,37 Hz, 1 H) 9,26 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 407 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 701 N-[4-(4-amino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 700A por el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,26 (s, 3 H) 5,16 (s, 2 H) 7,16 (d, J = 5,42 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,37-7,45 (m, 1 H) 7,46-7,58 (m, 1 H) 7,64 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,76 (d, J = 5,76 Hz, 1 H) 8,64 (d, J = 9,49 Hz, 1 H) 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 461 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 702 N-[4-(4-amino-2-metiltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 700A y 1-isocianato-3-trifluorometilbenceno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,26 (s, 3 H) 5,18 (s, 2 H) 7,16 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,31 (t, J = 8,82 Hz, 3 H) 7,56 (s, 1 H) 7,63 (t, J = 9,16 Hz, 3 H) 7,75 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H) 9,13 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 443 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 703 N-{4-[4-amino-7-(1H-pirazol-4-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol y el Ejemplo 144A por ácido 4-fenoxifenilborónico y el Ejemplo 1B en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 5,42 (s, 2 H) 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1 H) 7,21-7,29 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,49 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,95 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H) 13,09 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 441 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 704 4-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]benzonitrilo
Ejemplo 704A
4-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A, 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo, y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 1B, ácido 4-fenoxifenilborónico, y Pd(PPh_{3})_{4} en el Ejemplo 10A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 704B
4-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 704A y el Ejemplo 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,42 (s, 3 H), 5,66 (br. s, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,95-8,02 (m, 3 H), 11,17 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 380,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 705 7-(4-aminofenil)-3-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 492A y 482A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,85 (s, 3 H), 5,25 (s, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 388,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 706 N-{4-[4-amino-3-(1-benzofuran-2-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
Ejemplo 706A
N-[4-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A y 4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acetanilida por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. EM ESI(+)) m/e 361,8, 363,7
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 706B
N-{4-[4-amino-3-(1-benzofuran-2-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 706A y el ácido benzofuran-2-ilborónico por 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,10 (s, 3H), 7,33-7,46 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75-7,80 (m, 4H), 7,98 (s, 1H), 8,34 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 400,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 707 N-{4-[4-amino-3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 706A y 489B por el Ejemplo 21B y el ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C, después desprotegiendo como en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,08 (s, 3 H), 2,98 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,50 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,56 (s, 2 H), 5,77 (s, 1 H), 6,60 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 10,05 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 401,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 708 N-{4-[4-amino-3-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 706A y 482A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,09 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 5,41 (s, 2 H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 10,07 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 431,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 709 3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 709A
3-bromo-7-[4-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A, el ácido 4-metanosulfonilfenilborónico, y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 1B, ácido 4-fenoxifenilborónico, y Pd(PPh_{3})_{4} en el Ejemplo 10A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 709B
3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-[4-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplo 709A y 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,43 (s, 3 H), 3,32 (s, 3 H), 6,23 (s, 1 H), 7,11 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 11,24 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 433,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 710 7-[4-(etilsulfonil)fenil]-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 710A
3-bromo-7-[4-(etilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A, el ácido 4-etanosulfonilfenilborónico, y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 1B, ácido 4-fenoxifenilborónico, y Pd(PPh_{3})_{4} en el Ejemplo 10A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 710B
7-[4-(etilsulfonil)fenil]-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 710A y 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 3,37 (c, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,66 (s, 2 H), 6,20-6,22 (m, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,99-8,01 (m, 5 H), 11,17 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 448,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 711 N-{4-[4-amino-3-(1-benzofuran-2-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
Ejemplo 711A
N-[4-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A y ácido 4-(metilsulfonilamino)fenilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. EM (ESI(+) m/e 397,6, 399,6 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 711B
N-{4-[4-amino-3-(1-benzofuran-2-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 711A y el ácido benzofuran-2-ilborónico por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,10 (s, 3 H), 7,33-7,46 (m, 5 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,70-7,73 (m, 1 H), 7,75-7,78 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 10,03 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 435,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 712 N-{4-[4-amino-3-(7-fluoro-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 711A y el Ejemplo 468C por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,10 (s, 3 H), 6,64 (td, J = 3,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 11,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,54-7,58 (m, 2 H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 11,92 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 452,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 713 N-{4-[4-amino-3-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 711A y el Ejemplo 482A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,86 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,54 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,93-7,94 (m, 2 H), 8,07 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 10,05 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 466,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 714 N-{4-[4-amino-3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 711A y el ácido 1H-indol-5-ilborónico por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,11 (s, 3 H), 6,55 (ddd, J = 3,0, 1,9, 0,8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,40 (d; J = 8,8 Hz, 2 H), 7,50-7,52 (m, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,67-7,71 (m, 3 H), 7,82 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 11,41 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e
434,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 715 N-{4-[4-amino-3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 711A y el Ejemplo 489B por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C, seguido de desprotección como en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 3,01 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 3,54 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,04-7,08 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 436,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 716 N-{4-[4-amino-3-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 711A y 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoxazol por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,67 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 5,40 (s, 2 H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,44 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,76 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 451,1 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 717 N-(4-{4-amino-3-[4-(dimetilamino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 711A y el ácido 4-dimetilaminofenilborónico por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,98 (s, 6 H), 3,06 (s, 3 H), 5,55 (s, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 9,89 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 439,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 718 N-{4-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 711A y el Ejemplo 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,42 (s, 3H), 3,06 (s, 3 H), 5,46 (s, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,39-7,42 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,16 (s, 1H); EM (ESI(+)) m/e 448,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 719 3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-[3-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 719A
3-bromo-7-[3-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A, el ácido 3-(metanosulfonil)fenilborónico, y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 1B, ácido 4-fenoxifenilborónico, y Pd(PPh_{3})_{4} en el Ejemplo 10A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 719B
3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-[3-(metilsulfonil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 719A y 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,43 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 5,63 (s, 2 H), 6,21 (s, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,93-7,97 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,06 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,22 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 11,17 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 433,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 720 N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3,5-dimetilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C y 1-isocianato-3,5-dimetilbenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,24 (s, 6 H), 6,63 (s, 1 H), 7,10 (s, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 7,38 (d, J = 6,86 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,42 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,42 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 7,17 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H); EM DCI(+)) m/e 373 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 721 N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3,5-difluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C y 3,5-difluoro-1-isocianatobenceno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,77-6,84 (m, 1 H), 7,08-7,14 (m, 2 H), 7,22 (dd, J = 9,98, 2,18 Hz, 2 H), 7,36 (d, J = 7,18 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,73 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,42 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 7,18 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H); EM DCI(+)) m/e 381 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 722 N-(3-acetilfenil)-N'-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C y 1-(3-isocianatofenil)etanona por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,57 (s, 3 H), 7,25 (s, 2 H), 7,38 (d, J = 6,86 Hz, 1 H), 7,43-7,48 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,66-7,73 (m, 3 H), 7,99 (d, J = 6,86 Hz, 1 H), 8,12 (t, J = 1,87 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H); EM DCI(+)) m/e 387 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 723 N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-ciclopentilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C e isocianatociclopentano por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,34-1,42 (m, 2 H), 1,50-1,57 (m, 2 H), 1,60-1,69 (m, 2 H), 1,81-1,89 (m, 2 H), 3,84-4,04 (m, 1 H), 7,18 (s, 2 H), 7,32-7,42 (m, 3 H), 7,36 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 8,73 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 7,18 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), ; EM DCI(+)) m/e
383 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 724 N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-cianofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C y 3-isocianatobenzonitrilo por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 7,27 (s, 2 H), 7,39 (d, J = 7,18 Hz, 1 H), 7,42-7,45 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,73 Hz, 2 H), 7,51 (t, J = 7,96 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,42 Hz, 2 H), 7,69-7,73 (m, 1 H), 7,99 (d, J = 7,18 Hz, 1 H), 8,02 (t, J = 1,72 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H); EM DCI(+)) m/e 387 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 725 N-[4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-2-naftilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 543C y 2-isocianatonaftaleno por el Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metilbenceno en el Ejemplo 1D. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 7,21 (s, 2 H), 7,34-7,41 (m, 2 H), 7,43-7,50 (m, 3 H), 7,53 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,73 Hz, 2 H), 7,77-7,84 (m, J = 14,19, 8,27 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 9,05 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 6,86 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 1,87 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H); EM DCI(+)) m/e 395 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 726 4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]furo[3,2-c]piridin-7-il}-N-metilbenzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y ácido 4-N-metilaminocarbonilfenilborónico por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,30 (d, 3 H), 2,83 (d, 3 H), 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1 H), 6,91 (s, 2 H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,22-7,29 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,63-7,70 (m, 2 H), 7,89-7,96 (m, 2 H), 7,96-8,03 (m, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,48-8,58 (m, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H); EM DCI(+)) m/e 492 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 727 N-{4-[4-amino-7-(4-cianofenil)furo[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y ácido 4-cianofenilborónico por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,54 (s, 3 H), 6,70-6,89 (m, 3 H), 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,48 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 8,82 Hz, 2 H), 7,97-8,10 (m, 4 H), 8,28 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 460 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 728 N-{4-[4-amino-7-(1,3-benzodioxol-5-il)furo[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y ácido benzo[1,3]dioxol-5-ilborónico por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,26-2,31 (m, 3 H), 6,12 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,63 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,21 (s, 2 H), 7,27 (d, J = 8,54 Hz, 1 H), 7,30-7,35 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 1,83 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 479 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 729 N-(4-{4-amino-7-[4-(metilsulfonil)fenil]furo[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y ácido 4-metanosulfonilfenilborónico por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 3,27-3,31 (m, 3 H), 6,81 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 7,10-7,15 (m, 1 H), 7,15-7,18 (m, 1 H), 7,18-7,22 (m, 1 H), 7,26 (d, J = 6,71 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 8,54 Hz, 2 H), 8,08-8,13 (m, 4 H), 8,33 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 513 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 730 N-(4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]furo[3,2-c]piridin-7-il}fenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y 4-acetamidofenilborónico acid por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,09 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 6,81 (d, J = 7,36 Hz, 1 H), 7,11 (s, 2 H), 7,17 (t, J = 7,82 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,74-7,78 (m, 4 H), 8,17 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 492 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 731 N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)furo[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y el Ejemplo 482A por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 6,78-6,84 (m, 1 H), 7,12 (s, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 7,24-7,29 (m, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,29 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,84 (dd, J = 1,84 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 1,53 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 506 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 732 N-{4-[4-amino-7-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)furo[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzoxazol por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,14 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 6,81 (d, J = 7,49 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 7,11-7,20 (m, J = 7,80, 7,80 Hz, 3 H), 7,27 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,46-7,50 (m, 2 H), 7,64-7,69 (m, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 490 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 733 4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)-fenil]furo[3,2-c]piridin-7-il}benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y ácido 4-aminocarbonilfenilborónico por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 6,81 (d, J = 7,67 Hz, 1 H), 7,02 (s, 2 H), 7,17 (t, J = 7,82 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,29 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,44 (s, 2 H), 7,48 (d, J = 8,29 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,92 (d, J = 8,29 Hz, 2 H), 8,04 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 478 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 734 N-{4-[4-amino-7-(1-benzotien-5-il)furo[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y ácido benzotiofen-5-ilborónico por el Ejemplo 10B y ácido 4-piridilborónico en el Ejemplo 10C. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,28 (nada, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 6,81 (d, J = 7,49 Hz, 1 H), 7,13 (s, 2 H), 7,17 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,74 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 5,30 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,42 Hz, 2 H), 7,79 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 5,30 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,42 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 1,25 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 491 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 735 N-{4-[4-amino-7-(3-morfolin-4-ilprop-1-inil)furo[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y 4-prop-2-inilmorfolina por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 3,24-3,41 (m, 4 H), 3,76-3,92 (m, 4 H), 4,43 (s, 2 H), 6,63 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 7,49 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,11 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,74 Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,73 Hz, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 482 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 736 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}-amino)fenil]furo[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y N-prop-2-inilmetanosulfonamida por ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 4,13 (s, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 7,36 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,67 Hz, 1 H), 7,23-7,27 (m, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,29 Hz, 2 H), 7,55-7,69 (m, 3 H), 8,00 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 490 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 737 N-(3-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]furo[3,2-c]piridin-7-il}prop-2-inil)-2-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y 2-metil-N-prop-2-inilpropanamida por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,03 (d, J = 6,75 Hz, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 2,36-2,47 (m, 1 H), 4,18 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 5,87 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 7,36 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,82 Hz, 1 H), 7,22-7,29 (m, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,59 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 8,29 Hz, 2 H), 7,98 (d, J = 4,30 Hz, 2 H), 8,29 (t, J = 5,22 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 482 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 738 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metilbut-1-inil)furo[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y el Ejemplo 552A por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B, seguido de desprotección como en el Ejemplo 76C. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,67 (s, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 6,02 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 7,49 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,11 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 8,74 Hz, 2 H), 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2 H), 8,04 (d, J = 6,55 Hz, 2 H), 8,50-8,61 (m, 4 H), 8,69 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 440 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 739 N-{4-[4-amino-7-(2-metoxipirimidin-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-metilbenceno y el Ejemplo 440 por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H) 4,00 (s, 3 H) 5,65 (s, 2 H) 6,81 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,17 (t, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,23-7,28 (m, 1 H) 7,32 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 8,90 (s, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 483 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 740 N-{4-[4-amino-7-(2-metoxipirimidin-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-clorobenceno y el Ejemplo 440 por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno y el Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 4,00 (s, 3 H) 5,64 (s, 2 H) 7,01-7,06 (m, 1 H) 7,28-7,34 (m, 2 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 8,90 (s, 2 H) 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 503 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 741 3-(4-aminofenil)-7-(1-benzotien-2-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 77B y ácido benzotiofen-2-ilborónico por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) 7,38-7,54 (m, 2 H) 7,76 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,94-8,00 (m, 1 H) 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 742 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-2-(3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de m-tolilacetilo por cloruro de acetilo en el Ejemplo 17B. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,31 (s, 3 H) 3,63 (s, 2H) 5,34 (s, 2 H) 7,03-7,10 (m, 1 H) 7,12-7,19 (m, J = 5,5 Hz, 2 H) 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,34-7,44 (m, 3 H) 7,74,(d, J = 8,3 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 5,5 Hz, 1 H) 10,31 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 743 2-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N-(3-metilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-N-m-tolil-acetamida (preparada haciendo reaccionar ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acético con 3-metilanilina como en el Ejemplo 11C) por ácido 4-fenoxifenilborónico en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,27 (s, 3 H) 3,73 (s, 2 H) 5,38 (s ancho, 2 H) 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,27 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 7,36-7,51 (m, 7 H) 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 10,14 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e
374 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 744 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-ciclopentilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A e isocianatociclopentano por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno, respectivamente en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,28-1,48 (m, 2 H) 1,47-1,75 (m, 4 H) 1,75-2,00 (m, 2 H) 3,79-4,13 (m, 1 H) 5,41 (s ancho, 2 H) 6,23 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 8,45 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 353 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 745 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-ciclohexilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A y isocianatociclohexano por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,04-1,45 (m, 5 H) 1,47-163 (s, 1 H) 1,65-169 (m, 2 H) 1,80-184 (m, 2 H) 3,40-3,60 (m, 1 H) 5,41 (s, 2 H) 6,14 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) 7,81 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 367 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 746 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-1-naftilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A y 1-isocianatonaftaleno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,45 (s ancho, 2 H) 7,26 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,36-7,71 (m, 9 H) 7,83 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) 8,85 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H); EM ESI(+) m/e 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 747 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-2-naftilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A y 2-isocianatonaftaleno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,44 (s ancho, 2 H) 7,26 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 7,33-7,49 (m, 5 H) 7,52 (dd, J = 8,8, 2,03 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) 7,76-7,90 (m, 4 H) 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 8,97 (s, 2 H); EM ESI(+) m/e 411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 748 3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-[2-piridin-2-ilvinil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 748A
3-bromo-7-[2-piridin-2-ilvinil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 277E (50 mg, 0,19 mmoles) en cloroformo (2 mL) se trató con SOCl_{2} (1 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DMF (1 mL), se trató con PPh_{3} (65 mg, 0,25 mmoles) y se calentó a 100ºC durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió y se filtró. El sólido se recogió se lavó con CH_{2}Cl_{2}, se diluyó con THF (5 mL), y se trató con piridino-2-carbaldehído (90 mg, 2,25 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a -40ºC, se trató con NaH (90 mg, 60% dispersión en aceite), se dejó templando hasta a la temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla se sofocó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, y el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH al 2% en CH_{2}Cl_{2} para producir 140 mg del compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros (Z) y (E). EM (ESI(+)) m/e 331,8, 333,7 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 748B
3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-[2-piridin-2-ilvinil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 748A y el Ejemplo 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. Análisis Elemental: Calcd. para C_{23}H_{18}N_{4}S.0,75 H_{2}O C: 69,76% H: 4,96% N: 14,15%: Encontrado: C: 70,03% H: 4,89% N: 13,75%; EM (ESI(+)) m/e 382,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 749 3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-feniltieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 749A
3-bromo-7-feniltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A, ácido fenilborónico, y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 1B, ácido 4-fenoxifenilborónico, y Pd(PPh_{3})_{4} en el Ejemplo 10A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 749B
3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-feniltieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 749A y el Ejemplo 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) 2,42 (s, 3 H), 5,49 (s, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,38-7,44 (m, 3 H), 7,48 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 355,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 750 N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
Ejemplo 750A
3-bromo-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo N-metilpiperazina por morfolina en el Ejemplo 278B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 750B
N-(4-{4-amino-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 750A y el Ejemplo 66D por el Ejemplo 1B y ácido 4-fenoxifenilborónico respectivamente, en el Ejemplo 10A. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,16 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,30-2,45 (m, 8 H), 3,58 (s, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,68 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 487,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 751 N-(4-{4-amino-3-[4-({[(3-metilfenil)amino]carbonil}amino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-7-il}fenil)metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 458 y 1-isocianato-3-metilbenceno por 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 6,82 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,63-7,70 (m, 4 H), 7,83 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H). EM (ESI(+)) m/e 544,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 752 3-(4-aminofenil)-7-[2-(1H-benzimidazol-2-il)vinil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
Ejemplo 752A
3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)acrilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21 A por el Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 752B
Ácido 3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)acrílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 752A por el Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 752C
7-[2-(1H-benzimidazol-2-il)vinil]-3-bromotieno[3,2-c]piridin-4-amina
El Ejemplo 752B (200 mg, 0,39 mmoles) en ácido polifosfórico (0,5 mL) se trató con benceno-1,2-diamina (45 mg, 0,42 mmoles) y se calentó a 170ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con hielo y NH_{4}OH concentrado. El sólido resultante se recogió vía filtración para producir 125 mg del compuesto del título. EM (ESI(+)) m/e 370,8, 372,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 752D
3-(4-aminofenil)-7-[2-(1H-benzimidazol-2-il)vinil]tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 752C y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilamina por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,40 (s, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,09-7,21 (m, 5 H), 7,46-7,50 (m, 2 H), 7,57-7,60 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 16,6 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 12,63 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 383,9 (M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 753 7-(4-aminofenil)-3-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 492A y ácido 1H-indol-5-ilborónico por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,23 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 6,50-6,52 (m, 1 H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,15 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,45-7,48 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 356,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 754 N-{3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
Ejemplo 754A
N-[3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A, ácido 3-(metilsulfonilamino)fenilborónico, y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 1B, ácido 4-fenoxifenilborónico, y Pd(PPh_{3})_{4} en el Ejemplo 10A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 754B
N-{3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 755A y el Ejemplo 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,42 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 5,52 (s, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,23 (ddd, J = 7,9, 2,1, 0,8 Hz, 1 H), 7,37-7,51 (m, 5 H), 7,55 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 449,0 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 755 N-{4-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
Ejemplo 755A
N-[4-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)fenil]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 21A, ácido 4-acetamidofenilborónico, y PdCl_{2}(dppf) por el Ejemplo 1B, ácido 4-fenoxifenilborónico, y Pd(PPh_{3})_{4} en el Ejemplo 10A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 755B
N-{4-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]fenil}acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 755A y el Ejemplo 467A por el Ejemplo 21B y ácido 4-clorofenilborónico en el Ejemplo 21C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,08 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 5,44 (s, 2 H), 6,19-6,21 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), 11,15 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 412,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 756 N-[4-(4-amino-7-piridin-4-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-fluoro-3-isocianatobenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-
metil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,74 (s, 2 H) 6,74-6,86 (m, 1 H) 7,15 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 7,26-7,37 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,47-7,56 (m, 2 H) 7,63 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) 7,73 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,69 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,98 (d, J = 7,46 Hz, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 456 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 757 N-[4-(4-amino-7-piridin-4-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-clorofenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-cloro-3-isocianatobenceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-
metil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D6) \delta ppm 5,74 (s, 2 H) 7,01-7,07 (m, 1 H) 7,29-7,34 (m, 2 H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,54 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,70-7,76 (m, 3 H) 8,09 (s, 1 H) 8,69 (d, J = 6,44 Hz, 2 H) 8,98 (d, J = 2,71 Hz, 2 H); EM (ESI(+)) m/e 472 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 758 N-[4-(4-amino-7-piridin-4-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-isocianato-3-(trifluorometil)benceno por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,75 (s, 2 H) 7,33 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,52-7,58 (m, 2 H) 7,63 (t, J = 8,99 Hz, 3 H) 7,73 (d, J = 6,44 Hz, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,69 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 9,03 (s, 1 H) 9,14 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 506 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 759 N-[4-(4-amino-7-piridin-4-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-1,3-benzodioxol-5-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-isocianato-1,3-benzodioxol por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-
metil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,74 (s, 2 H) 5,98 (s, 2 H) 6,75-6,81 (m, 1 H) 6,82-6,87 (m, 1 H) 7,22 (d, J = 2,03 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,53 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,72 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 8,68 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,83 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e
482 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 760 N-[4-(4-amino-7-piridin-4-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-tien-3-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-isocianatotiofeno por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,75 (s, 2 H) 7,08 (d, J = 6,44 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 3,05, 1,36 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,45 (dd, J = 5,09, 3,05 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 7,62 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,72 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,69 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,86 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 444 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 761 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-tien-3-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A y 3-isocianatotiofeno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,42 (s, 2 H) 7,07 (dd, J = 5,09, 1,36 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,31 (dd, J = 3,22, 1,19 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,45 (dd, J = 5,09, 3,05 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 5,43 Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,01 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 367 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 762 N-(4-{4-amino-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)prop-1-inil]furo[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 547D y 1-metil-4-prop-2-inilpiperazina por el Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. RMN H^{1} (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,49 (s, 3 H),2,68 (s, 3 H),2,84-2,94 (m, 4 H),2,96-3,07 (m, 4 H),3,85 (s, 2 H),6,07 (s, 2 H),7,01 (d, J = 7,18 Hz, 1 H),7,37 (t, J = 7,80 Hz, 1 H),7,46 (d, J = 8,42 Hz, 1 H),7,52 (s, 1 H),7,63 (d, J = 8,42 Hz, 2 H),7,82 (d, J = 8,42 Hz, 2 H),8,20 (s, 1 H),8,20 (s, 1 H),8,93 (s, 1 H),9,13 (s, 1 H); EM ESI(+)) m/e 495 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 763 N-(4-{7-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y 1-acetilpiperazina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,04 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,50-3,66 (m, 8 H), 5,86 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,02 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 528,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 764 N-(4-{4-amino-7-(4-isopropilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y 1-isopropilpiperazina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 2,46-2,52 (m, 4 H), 2,65-2,74 (m, 1 H), 3,55-3,60 (m, 4 H), 5,81 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 528,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 765 N-(4-{4-amino-7-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y 2-piperazin-1-ilpirimidina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 3,69 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 4 H), 3,84 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 4 H), 5,85 (s, 2 H), 6,68 (t, J = 4,7 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,04 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 8,66 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 564,5 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 766 N-(4-{4-amino-7-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y 1-fenilpiperazina por ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 3,20-3,25 (m, 4 H), 3,72-3,78 (m, 4 H), 5,85 (s, 2 H), 6,82 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21-7,28 (m, 3 H), 7,32 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,03 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 562,7 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 767 N-(4-{4-amino-7-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y 1-piridin-4-ilpiperazina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,29 (s, 3 H), 3,45 (dd, J = 5,8, 4,1 Hz, 4 H), 3,73 (dd, J = 5,8, 4,1 Hz, 4 H), 5,86 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 8,66 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 563,6 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 768 N-(4-{4-amino-7-[(4-etilpiperazin-1-il)carbonil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y 1-etilpiperazina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,36 (c, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,39-2,43 (m, 4 H), 3,56-3,61 (m, 4 H), 5,82 (s, 2 H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H) EM (ESI(+)) m/e 514,9 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 769 N-{4-[4-amino-7-({4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 602 y N,N-dimetil-N-(2-piperazin-1-iletil)amina por el Ejemplo 11B y 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. RMN H^{1} (300 MHz), DMSO-D_{6}) \delta ppm 2,14 (s, 6 H), 2,29 (s, 3 H), 2,32-2:48 (m, 8 H), 3,54-3,60 (m, 4 H), 5,82 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H) m/e 557,8 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 770 N-[4-(4-amino-7-piridin-4-iltieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-tien-2-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-isocianatotiofeno por 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,74 (s, 2 H) 6,59 (d, J = 5,09 Hz, 1 H) 6,79-6,85 (m, 1 H) 6,86-6,94 (m, 1 H) 7,41 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,54 (s, 1 H) 7,63 (d, J = 8,82 Hz, 2 H) 7,72 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 8,68 (d, J = 6,10 Hz, 2 H) 8,96 (s, 1 H) 9,71 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 444 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 771 N-[4-(4-aminotieno[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-tien-2-ilurea
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A y 2-isocianatotiofeno por el Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluorometil)benceno en el Ejemplo 122. RMN H^{1} (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm 5,41 (s, 2 H) 6,59 (dd, J = 3,73, 1,36 Hz, 1 H) 6,80-6,85 (m, 1 H) 6,87-6,91 (m, 1 H) 7,26 (d, J = 5,42 Hz, 1 H) 7,38 (d, J = 8,81 Hz, 2 H) 7,42 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 8,48 Hz, 2 H) 7,82 (d, J = 5,42 Hz, 1 H) 8,93 (s, 1 H) 9,70 (s, 1 H); EM (ESI(+)) m/e 367 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General A
Una mezcla de un éster boronato o un ácido borónico (1-5 equivalentes, preferiblemente 1-1,5 equivalentes), un haluro (por ejemplo un bromuro o un yoduro, preferiblemente un yoduro) (preferiblemente 1,0 equivalentes) y una base (por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de cesio, preferiblemente carbonato de sodio) (1-10 equivalentes, preferiblemente 2-3 equivalentes) se calienta en una mezcla de un disolvente orgánico (por ejemplo, dimetiléter de etilenglicol, N,N-dimetilformamida, o tolueno, preferiblemente dimetiléter de etilenglicol) y agua a aproximadamente 20-150ºC (preferiblemente aproximadamente 80-95ºC). Se añade un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio(II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), preferiblemente tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0)) (0,01-0,2 equivalentes, preferiblemente 0,05-0,09 equivalentes) y la mezcla de reacción se deja agitando durante aproximadamente 1-48 horas (preferiblemente aproximadamente 2-18 horas) en una atmósfera inerte. La mezcla se deja enfriando a temperatura ambiente y los disolventes se eliminan a presión reducida. El residuo se reparte entre agua y un disolvente orgánico, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae adicionalmente con un disolvente orgánico. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre un desecante. Los disolventes se evaporan a presión reducida para proporcionar el producto que se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 780 N-(4-{4-amino-7-[3-(dimetilamino)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla de ácido 1-metil-1H-indolo-2-carboxílico [4-(4-amino-7-yodo-tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-amida (0,100 g, 0,18 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (3 mL) y agua (1,5 mL) se hizo reaccionar con ácido 3-(dimetilamino)fenilborónico (0,045 g, 0,27 mmoles), carbonato de sodio (0,06 g, 0,54 mmoles) y tetrakis trifenilfosfina-paladio (0) (0,017 g, 0,01 mmoles) a reflujo durante dos horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (Hypersil-HS 100 A, C18, 8 \mum, 100 A, 25 cm; acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 5% acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 5-100% a lo largo de 25 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (20 mg) en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,56 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,97 (s, 6H); LCMS (Condiciones b), Rt= 6,22 min, EM m/e: 548 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General B
A una suspensión del sustrato aldehído o cetona apropiado y una amina primaria o secundaria (1-10 eq, preferiblemente 1-4 equivalentes) en un disolvente orgánico (por ejemplo diclorometano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida o dicloroetano, preferiblemente dicloroetano) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1-10 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes). La disolución resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2-20 horas. Se añadió ácido acético (catalítico-10 equivalentes, preferiblemente 1 gota a 4 equivalentes) para proseguir la reacción cuando fue necesario. Una vez completada, la disolución de reacción se trató con una disolución acuosa de una base apropiada (hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, o carbonato de sodio preferiblemente bicarbonato de sodio) y diclorometano. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a presión reducida. Cuando se utilizó una amina protegida con Boc el grupo se eliminó tratando el residuo con acetona/HCl 6 N 2:1 durante 2 horas a temperatura ambiente para producir el compuesto del título. El producto bruto resultante se purificó mediante trituración con un disolvente apropiado (por ejemplo agua, diclorometano, acetato de etilo, tolueno o etanol) o mediante cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 781 Diacetato de ácido 1-{(2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]prop-2-enil}azetidino-3-carboxílico
Una mezcla de N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,05 g, 0,104 mmoles) y ácido azetidino-3-carboxílico (0,207 mmol, 2 eq.) en 1,2-dicloroetano (3 mL) se agitó durante quince minutos, a temperatura ambiente, y después se hizo reaccionar con triacetoxiborohidruro de sodio (0,044 g, 0,207 mmoles) y ácido acético (1 gota) a temperatura ambiente durante dieciocho horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (5 mL) e hidróxido de sodio acuoso 5 N (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 5 mL). El residuo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (Hypersil-HS C18, 8 \mum, 100 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 5-100% a lo largo de 25 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,11 (m, 1H), 5,6 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,43 (t, 2H), 3,1-3,25 (m, 5H), 1,89 (s, 6H); LCMS (Condiciones a), R_{t} 1,93 min.; EM: MH^{+} 568.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General C
A una suspensión del sustrato amínico apropiado (1,0 equivalente) y cetona/aldehído (1-10 equivalentes, preferiblemente 1,2-1,5 equivalentes) en un disolvente orgánico tal como 1,2-dicloroetano, diclorometano, N,N,-dimetilfor-
mamida, o acetato de etilo (preferiblemente 1,2-dicloroetano) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1-10 equivalentes, preferiblemente 1,4-2,0 equivalentes). La disolución resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2-20 horas. Se añadió ácido acético (catalítico-10 eq., preferiblemente 1 gota a 4 eq.) para proseguir la reacción cuando fue necesario. Una vez completada, la disolución de reacción se trató con una disolución acuosa de una base apropiada (hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, o carbonato de sodio, preferiblemente bicarbonato de sodio) y diclorometano. Las dos capas se agitaron durante 15 minutos, seguido de separación de las dos capas, y la eliminación del disolvente orgánico. El producto bruto resultante se purificó mediante trituración con un disolvente apropiado (agua, etanol, tolueno, o acetato de etilo, preferiblemente etanol) o mediante cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 782 4-({(2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]prop-2-enil}amino)piperidino-1-carboxilato de etilo
A una suspensión de N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-aminoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,050 g, 0,104 mmoles) y 4-oxo-1-piperidinocarboxilato de etilo (0,017 g, 0,087 mmoles) en dicloroetano (1,5 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,036 g, 0,173 mmoles). La disolución resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez completada, la disolución de reacción se trató con una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (3 mL) y diclorometano (3 mL). Las dos capas se agitaron durante 15 minutos, seguido de filtración a través de un cartucho Empore^{TM}, y eliminación del disolvente. El producto bruto resultante se purificó mediante trituración del residuo en etanol y recogida del compuesto del título (0,030 g, 45%) en forma de un polvo de color blanco. LCMS (Condiciones a) R_{t} 3,57 minutos, 639,4 (MH+); RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,2 Hz, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,2 1 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,2 Hz, 1,9 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,29 (td, J = 16,4 Hz, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,61 (s (ancho), 1 H), 4,04 (s, 3 H), 4,02 (c, J = 7,02 Hz, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,88 (m, 2 H), 3,42 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,87 (m, 2 H), 2,67 (m, 1 H), 1,83 (m, 2 H), 1,19 (m, 2 H), 1,18 (t, J = 7,02 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General D
Un ácido (1 equivalente) se combinó con un agente de acoplamiento de péptidos [tal como hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio/hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio, EEDQ, EDCI, o 1,3-diciclohexilcarbodiimida/hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, pero preferiblemente hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,1-5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,1-5 equivalentes, preferiblemente 1,2 equivalentes)] y un disolvente orgánico tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano, dimetiléter de etilenglicol, acetato de etilo, o tolueno (preferiblemente N,N-dimetilformamida). A la suspensión se le añadió una base orgánica tal como diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, trietilamina, o piridina (preferiblemente diisopropiletilamina) (0,5-10 equivalentes, preferiblemente 4-5 equivalentes), y la amina apropiada (0,1-10 equivalentes, preferiblemente 1,1-1,2 equivalentes). El vial se lavó con un chorro de gas nitrógeno antes de taparlo, y la mezcla de reacción se sacudió a temperatura ambiente durante 30 minutos-40 horas (preferiblemente 1-16 horas). Una vez completa la reacción, se añadieron cloruro de metileno y una base acuosa (bicarbonato de sodio saturado, hidróxido de sodio, o carbonato de sodio, preferiblemente bicarbonato de sodio saturado). Las capas se sacudieron juntas, se separaron, y el disolvente orgánico se separó a presión reducida. Los productos brutos se purificaron mediante trituración en el disolvente apropiado (preferiblemente agua, éter dietílico, o etanol/agua), o cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 783 4-amino-N-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Un vial de centelleo de 20 mL se cargó con ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}-fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico (0,070 g, 0,148 mmoles), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,067 g, 0,177 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,024 g, 0,177 mmoles) y N,N-dimetilformamida (1,5 mL). A la suspensión se le añadieron diisopropiletilamina (0,100 mL, 0,592 mmoles) y 2-[(2-aminoetil)(2-hidroxietil)amino]etanol (0,024 mg, 0,162 mmoles). El vial se lavó con un chorro de gas nitrógeno antes de taparlo, y la mezcla de reacción se sacudió a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron cloruro de metileno (2 mL) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 mL). La disolución se filtró a través de un cartucho Empore^{TM}, y los disolventes se separaron a presión reducida. Los residuos se recogieron en una cantidad mínima de metanol y se hicieron eluir (gravedad) a través de un cartucho de Si-carbonato® (2 gramos, 6 mL). La disolución orgánica obtenida se concentró y el residuo resultante se trituró con agua para producir N7-2-[di(2-hidroxietil)amino]etil-4-amino-3-(3-metoxi-4-[(1-metil-1H-2-indolil)carbonil]aminofenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida en forma de un precipitado. El compuesto del título se recogió y se secó mediante filtración a vacío (15 mg, 14%). LCMS (Condiciones a) R_{t} 2,62 min., 603,4 (MH+); RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,39 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 7,8 Hz, 8,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 7,8 Hz, 7,2 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 4,41 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,44 (c, J = 5,8 Hz, 4 H), 3,34 (m, 2 H), 2,68 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 5,8 Hz, 4 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General E
Una mezcla de amina (preferiblemente un equivalente), un haluro (por ejemplo a cloruro, bromuro o yoduro) (0,1-2 equivalentes, preferiblemente 1-1,2 equivalentes) y una base (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de cesio o carbonato de potasio, preferiblemente carbonato de potasio) (0,5-10 equivalentes, preferiblemente 1-2 equivalentes) en un disolvente (por ejemplo agua, etanol, acetato de etilo, THF o N,N-dimetilformamida, preferiblemente N,N-dimetilformamida) se agitó a 20-120ºC (preferiblemente 20-45ºC) durante aproximadamente 1-48 horas (preferiblemente durante aproximadamente 12-18 horas). El residuo se repartió entre agua y un disolvente orgánico, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae adicionalmente con un disolvente orgánico. Los disolventes se evaporan a presión reducida para proporcionar el producto que se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o
cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 784 Triacetato de 4-amino-N-{[1-(2-amino-2-oxoetil)pirrolidin-2-il]metil}-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Una mezcla de 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida (0,100 g, 0,18 mmoles), 2-bromoacetamida (0,03 g, 0,217 mmoles) y carbonato de potasio (0,05 g, 0,36 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (Hypersil-HS C18, 8 \mum, 100 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 5-100% a lo largo de 25 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50(s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,44 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,15 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6,0 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,86 (s, 9H), 1,85 (m, 1H), 1,68 (m, 3H); LCMS (Condiciones a), R_{t} 2,88 min.; EM: MH^{+} 612.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General F
Una mezcla de una amina (preferiblemente un equivalente), un cloruro de ácido (0,1-3 equivalentes, preferiblemente 1-1,5 equivalentes) y una base (por ejemplo trietilamina, piridina o N,N-diisopropiletilamina, preferiblemente N,N-diisopropiletilamina) en un disolvente (ejemplo agua, N,N-dimetilformamida, acetato de etilo, THF o diclorometano, preferiblemente diclorometano) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora-4 días (preferiblemente 1-2 horas). Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y un disolvente orgánico, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con un disolvente orgánico. Los disolventes orgánicos se evaporaron a presión reducida para proporcionar el producto que se pudo purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 785 4-amino-N-({1-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]pirrolidin-2-il}metil)-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Una mezcla de 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida (0,100 g, 0,18 mmoles), hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoacetilo (0,035 g, 0,217 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,046 g, 0,360 mmoles) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano después se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 2N. Las capas se separaron y la disolución orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,02 (s ancho, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 1,7-2 (m, 4H); LCMS (Condiciones a), R_{t} 2,75 min.; EM: MH^{+} 640.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General G
A una disolución de una amina apropiada (1,0 equivalente) en un disolvente orgánico (por ejemplo piridina, diclorometano, 1,2-dicloroetano; preferiblemente piridina o diclorometano) se le añadió el cloruro de sulfonilo apropiadamente sustituido (0,5-5 equivalentes, preferiblemente 1,0-1,2 equivalentes), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-24 horas (preferiblemente 2-17 horas). La mezcla de reacción se diluyó con una base acuosa tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o hidróxido de sodio (preferiblemente bicarbonato de sodio) y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Las capas se separaron y el disolvente orgánico se separó a presión reducida. Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía para proporcionar los productos puros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 786 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-[1-(metilsulfonil)piperidin-3-il]tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Una mezcla de 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-piperidin-3-iltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida (150 mg, 0,270 mmoles), cloruro de metanosulfonilo (26 \muL, 0,32 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,81 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (2 mL). Las capas se separaron y se eliminó el disolvente orgánico. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (solución al 28-30%) (90:10:0,05) como fase móvil para producir el compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO, d_{6}) \delta 1,58 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,50(m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (m 1H), 4,04 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,50 (s, 1H). LCMS (Condiciones a) R_{t}=3,22 min., 633,0 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General H
A una disolución de una N-Boc-amina apropiada en un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, acetato de etilo, o tolueno (preferiblemente diclorometano) se le añadió una disolución de ácido trifluoroacético en el mismo disolvente orgánico produciendo una disolución de ácido trifluoroacético al 10-50% (preferiblemente al 20%) en el disolvente descrito anteriormente. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1-16 horas (preferiblemente 2-3 horas) seguido de eliminación de los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con una base acuosa (tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, preferiblemente hidróxido de sodio) para asegurarse de que se obtenía la base libre. La capa orgánica se separó y el disolvente se separó a presión reducida para producir la amina libre en forma de un polvo de color blanquecino/tostado. Si fue necesario, se llevó a cabo la trituración en un disolvente apropiado (preferiblemente agua, etanol, tolueno, éter dietílico, o acetato de etilo) o la cromatografía para purificar los productos finales.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 787 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
A una disolución de 4-[({[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]carbonil}amino)metil]piperidino-1-carboxilato de terc-butilo (0,066 g, 0,099 mmoles) en diclorometano (1,5 mL) se le añadió una disolución de ácido trifluoroacético (0,3 mL) en diclorometano (0,3 mL) produciendo una disolución al 20% de ácido trifluoroacético. La disolución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido de eliminación de los disolventes a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con una disolución 0,5 N de hidróxido de sodio para asegurarse de que se obtenía la base libre. La capa orgánica se separó y el disolvente se separó a presión reducida para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino/tostado (0,032 g, 57%). LCMS (Condiciones a), R_{t} 2,92 minutos, 569,1 (MH+); RMN H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta 9,50 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,46 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,15 (dd, J = 7,8, 7,0 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,15 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,39 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,35 (m, 1 H), 1,05 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General I
Matraces de fondo redondo se cargaron con una varilla agitadora un tosilato apropiado (1,0 equivalente). Las aminas apropiadas (1-12 equivalentes, preferiblemente 2-8 eq) se añadieron puras o con un disolvente orgánico apropiado, preferiblemente tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida. Las mezclas de reacción se agitaron durante 5-60 horas (preferiblemente 15-48 horas) a 25-60ºC, preferiblemente 55-60ºC. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 788 (A-832021.15)
1-{(3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]but-3-enil}piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Una disolución de 4-metilbencenosulfonato de (3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]but-3-enilo (0,10 g, 0,15 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) se trató con 4-Boc-aminopiperidina (0,122 g, 0,612 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 48 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa cromatografía para producir 0,063 g (61%) del compuesto del título en forma de una sal monoacetato. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,98 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,35 (s, 9H); LCMS (Condiciones a): R_{t} 3,50 min (100%), M^{+} 681,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General J
En un matraz de fondo redondo de 3 cuellos se combinaron un haluro de arilo (bromuro o yoduro de arilo, preferiblemente un yoduro, 1,0 equivalente) y un catalizador adecuado [por ejemplo trans-dicloro[bis(trifenilfosfina)]paladio (II) o tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), preferiblemente trans-dicloro[bis(trifenilfosfina)]paladio (II)] (0,01-10% en moles, preferiblemente 5-10% en moles). El matraz se cargó y evacuó con gas nitrógeno 4 veces, seguido de la adición de un disolvente orgánico (tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, o dimetiléter de etilenglicol, preferiblemente N,N-dimetilformamida), una base orgánica (por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, o diisopropiletilamina, preferiblemente trietilamina) (1-10 equivalentes, preferiblemente 2 equivalentes) y la amina apropiada sustrato (1-5 equivalentes, preferiblemente 1,5-2,0 equivalentes). El matraz se cargó y evacuó después con gas monóxido de carbono (gran exceso) 3 veces y la mezcla de reacción se calentó a 60-100ºC (preferiblemente 80-90ºC) en una atmósfera de monóxido de carbono durante 1-24 horas (preferiblemente 3-15 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los disolventes se separó a presión reducida, y el sólido resultante se disolvió con un disolvente orgánico (preferiblemente diclorometano), y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Los productos brutos se purificaron mediante cromatografía o trituración en un disolvente apropiado (por ejemplo agua, metanol, etanol, éter dietílico, preferiblemente etanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 789 4-amino-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
En a matraz de fondo redondo de 3 cuellos se combinaron ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico (0,100 g, 0,180 mmoles) y trans-dicloro[bis(trifenilfosfina)]paladio (II) (0,012 g, 0,018 mmoles). El matraz se cargó y se evacuó con gas nitrógeno 4 veces, seguido de la adición de N,N-dimetilformamida (2,5 mL), trietilamina (0,050 mL, 0,361 mmoles), y la amina apropiada (0,032 mg, 0,361 mmoles). El matraz se cargó y evacuó después con gas monóxido de carbono 3 veces y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC en una atmósfera de monóxido de carbono durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno (50 mL), y se lavó con agua y salmuera (50 mL cada). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y los disolventes se separaron. El producto bruto se purificó mediante trituración con etanol para producir el compuesto del título (0,034 mg, 36%) en forma de un polvo de color tostado. LCMS (Condiciones a): R_{t} 3,00 minutos, 543,3 (MH+); RMN H^{1} DMSO-d_{6} \delta 9,50 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,43 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,40 (m, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 2,20 (s, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General K
Una mezcla de una amina (preferiblemente un equivalente) y un ácido acrílico o un derivado de ácido acrílico tal como una amida o éster (preferiblemente una amida) (0,5-1,5 equivalentes, preferiblemente 1 equivalente) en un disolvente orgánico (por ejemplo diclorometano, 1,2-dicloroetano o alcohol etílico, preferiblemente diclorometano) se agitó a 20-50ºC durante 2 a 18 horas. El disolvente orgánico se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 790 4-amino-N-{1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]piperidin-3-il}-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Una mezcla de 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-piperidin-3-iltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida (150 mg, 0,270 mmoles) y N,N-dimetil-acrilamida (28 mg, 0,283 mmoles) en diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió N,N-dimetilacrilamida (28 mg, 0,283 mmoles) cada 2 hora tres veces. El disolvente orgánico se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (solución al 28-30%) (80:20:0,05) como fase móvil para producir el compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO, d_{6}) \delta 1,39 (m, 1H), 1,51(m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (m 1H), 4,04 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,50 (s, 1H). LCMS (Condiciones a): MH^{+}=654,1, R_{t}=2,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General L
Un tubo de Schlenck se cargó con 3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-7-yodo-tieno[3,2-c]piridin-4-ilamina (199 mg, 0,5 mmoles), 3-pirrolidin-1-il-propionamida (0,6 mmoles), yoduro de cobre(I) (4,8 mg, 0,025 mmoles), fosfato de potasio (225 mg, 1,06 mmoles). Se evacuó y se volvió a cargar con nitrógeno. Después se añadieron la amida apropiada (6,5 \muL, 0,05 mmoles) y 1,4-dioxano (1 mL). El tubo de reacción se selló y se calentó a aproximadamente 110ºC durante la noche. El disolvente se eliminó y el producto bruto se utilizó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General M
La formamidina (1,0 equivalentes) se disolvió en un disolvente orgánico (preferiblemente dioxano) y se añadió ácido clorhídrico acuoso 6N (exceso). La mezcla se agitó a temperatura ambiente a 60ºC (preferiblemente 50ºC) durante 2-24 horas (preferiblemente 13 horas), se enfrió a temperatura ambiente, y se sofocó con una base acuosa (preferiblemente carbonato de sodio, hidróxido de sodio, o bicarbonato de sodio ). La mezcla se extrajo con un disolvente orgánico [preferiblemente metanol/diclorometano (1:9)], y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La purificación de los productos brutos mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado) proporcionó los productos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 791 N-(4-{4-amino-7-[(tien-2-ilsulfonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-(4-{4-{[(1E)-(dimetilamino)metilen]amino}-7-[(tien-2-ilsulfonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (preparada mediante reacción de N-[4-(7-amino-4-{[(1E)-(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida con cloruro de 2-tiofenosulfonilo de acuerdo con el Procedimiento General G) (0,021 g, 0,033 mmoles) se disolvió en dioxano (1 mL), y se añadió ácido clorhídrico acuoso (6 M, 1 mL). La mezcla se agitó a 50ºC durante 13 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se sofocó con carbonato de sodio acuoso (1 M, 10 mL). La mezcla se extrajo con metanol/diclorometano (1:9, 3 x 20 mL), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,0085 g, 45%): RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,70 (ancho, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (s 1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 5,35 (ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H); EM: (M-H)^{-} 588.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General N
A una disolución de N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (1,0 equivalente) en un disolvente orgánico tal como diclorometano o piridina (preferiblemente piridina) a 0ºC se le añadió el isocianato apropiadamente sustituido (0,5-5,0 equivalentes, preferiblemente 1,0 equivalentes). La mezcla se dejó templando a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 2-20 horas (preferiblemente 12 horas). La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice, que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado), utilizando metanol/diclorometano como fase móvil, para proporcionar un intermedio que después se sometió al Procedimiento General M para la hidrólisis de la formamidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 792 N-(4-{4-amino-7-[(anilinocarbonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
A una disolución de N-[4-(7-amino-4-{[(1E)-(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,020 g, 0,040 mmoles) en piridina (1,1 mL) a 0ºC se le añadió isocianato de fenilo (0,0043 mL, 0,040 mmoles). La mezcla se dejó templando a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice, que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado), utilizando metanol/diclorometano como fase móvil, para proporcionar un intermedio que después se sometió al Procedimiento General M para la hidrólisis de la formamidina para proporcionar el compuesto del título (0,007 g, 32%) en forma de una espuma de color blanquecino: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,10 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H); EM: (MH)^{+} 563.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento General O
La N-[4-(7-Amino-4-{[(1E)-(dimetilamino)metilen]-amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-
indolo-2-carboxamida (1,0 equivalente) se disolvió en un disolvente orgánico (preferiblemente piridina). Se añadió clorotiolformiato de metilo (0,5-3 equivalentes, preferiblemente 1,1 equivalentes), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 0,5-10 horas (preferiblemente 1,5 horas), momento en el cual se produjo una conversión limpia del grupo 7-amino en el éster S-metílico de ácido tiocarbámico. Se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1-10 equivalentes, preferiblemente 5 equivalentes), y la disolución se agitó a 25-60ºC (preferiblemente 50ºC) durante 1-8 horas (preferiblemente 4 horas), momento en el cual se escindió el grupo 4-(dimetilaminometilenamino). La mezcla de reacción se enfrió temperatura ambiente, y se añadieron una base orgánica (tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, o N-metilpiperidina, preferiblemente N,N-diisopropiletilamina) (2-10 equivalentes, preferiblemente 6 equivalentes) y la amina apropiada (1-10 equivalentes, preferiblemente 7,0 equivalentes). La mezcla se agitó a 25-100ºC (preferiblemente 70ºC) durante 3-20 horas (preferiblemente 12 horas), después se enfrió temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con una base acuosa tal como carbonato de sodio, hidróxido de sodio, o bicarbonato de sodio (preferiblemente carbonato de sodio) y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. La purificación del residuo sobre gel de sílice que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado) proporcionó la urea producto.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 793 N-{4-[4-amino-7-({[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-[4-(7-amino-4-{[(1E)-(dimetilamino)metilen]-amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-
indolo-2-carboxamida (0,108 g, 0,217 mmoles) se disolvió en piridina (3 mL). Se añadió clorotiolformiato de metilo (0,020 mL, 0,233 mmoles), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, momento en el cual el análisis LCMS indicó que se había producido una conversión limpia del grupo 7-amino en el éster S-metílico de ácido tiocarbámico. Se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,106 g, 1,09 mmoles), y la disolución se agitó a 50ºC durante 4 h, momento en el cual el análisis LCMS indicó que se había escindido el grupo 4-(dimetilaminometilenamino). La mezcla de reacción se enfrió temperatura ambiente, y se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,264 mL, 1,30 mmoles) y 1-(2-hidroxietil)piperazina (0,057 mL, 1,52 mmoles). La mezcla se agitó a 70ºC durante 12 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con carbonato de sodio acuoso (0,5 M, 10 mL), y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. La purificación del residuo sobre gel de sílice que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado) proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,40 (ancho, 2H), 4,47 (ancho, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 2,45 (m, 6H); EM: (MH)^{+} 600.
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones de HPLC
Disolvente A = acetato de amonio 50 mM tamponado a pH 4,5
Disolvente B = Acetonitrilo
a)
EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, (columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 mm, 33 x 4,6 mm; B al 30-95% a lo largo de 3 min, después isocrática B al 95% durante 1,5 min, 0,8 mL/min)
b)
EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, (columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 mm, 33 x 4,6 mm; B de 30% a 95% a lo largo de 6 min, 0,8 mL/min)
c)
EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, (columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 mm, 33 x 4,6 mm; B al 10-40% a lo largo de 5 min, después B al 40-80% a lo largo de 1 min, 0,8 mL/min)
d)
Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm, B al 50%-100% a lo largo de 10 min, 1 mL/min
e)
Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm, B al 5%-100% a lo largo de 15 min, 1 mL/min
f)
Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; B al 5%-95% a lo largo de 10 min, después isocrática 3 min, 1 mL/min
g)
Delta Pak C18, 5 \mum, 300 \ring{A}, 15 cm; B al 50%-100% a lo largo de 30 min, 1 mL/min
h)
Finnigan Advantage LCQ-MS (columna Genesis C18, 3 \mum tamaño de partícula, 30 x 4,6 mm; B al 30%-95% a lo largo de 3,0 min, B al 95% durante 1,5 min después B al 95%-30% a lo largo de 0,5 min, B al 30% durante 1 min, 0,8 ml/min)
i)
B de 5% a 95% a lo largo de 25 minutos, 1 ml/min, columna Hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 X 4,6
j)
B de 5% a 95% a lo largo de 10 minutos, 1 ml/min, columna Hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 X 4,6
k)
B de 5% a 95% a lo largo de 5 minutos, 1 ml/min, columna Hypersil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 250 X 4,6
l)
EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, (columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 mm, 33 x 4,6 mm; B de 30% a 95% a lo largo de 5 min, después isocrática B 95% durante 7 min, 0,8 mL/min)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 794 2-(but-3-iniloxi)tetrahidro-2H-piran
Una disolución de but-3-in-1-ol (10,00 g, 143 mmoles) en diclorometano (310 mL) se trató con dihidropirano (18,10 g, 215 mmoles) y p-toluenosulfonato de piridinio (3,60 g, 14,30 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua y las capas se repartieron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:heptano 1:1 para producir 21,57 g (98%) del compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,65 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,50-2,45 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,79-1,10 (m, 1H), 1,65-1,50 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 795 4,4,5,5-Tetrametil-2-[(E)-4-(1-propoxi-propoxi)-but-1-enil]-[1,2,3]dioxaborolano
Una disolución de 2-(but-3-iniloxi)tetrahidro-2H-pirano (0,25 g, 1,62 mmoles) en diclorometano (1 mL) se trató con pinacolborano (0,22 g, 1,70 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. La disolución se añadió a hidruro de cloruro de bis(ciclopentadienil)zirconio sólido (0,02 g, 0:08 mmoles) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió éter dietílico y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 10% acetato de etilo en heptano para producir 0,198 g (43%) del compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,67-6,59 (m, 1H), 5,55-5,49 (m, 1H), 4,60-4,58 (m, 1H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,55-3,49 (m, 2H), 2,50-2,40 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 4H), 1,25 (s, 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 796 4-metilbencenosulfonato de (3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]but-3-enilo
Una disolución de N-(4-{4-amino-7-[(1E)-4-hidroxibut-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-
1H-indolo-2-carboxamida (0,20 g, 0,40 mmoles) en diclorometano (10 mL) se trató con cloruro de p-toluenosulfonilo (0,100 g, 0,521 mmoles), trietilamina (0,08 g, 0,80 mmoles), y dimetilaminopiridina (0,003 g, 0,02 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. No se elaboró. El compuesto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:heptano 1:1 después acetato de etilo al 100% para producir 0,075 g (29%) el compuesto del título. RMN H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,70 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,60-6,50 (d, 2H), 6,15-6,10 (m, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,70 (c, 2H), 2,39 (s, 3H); LCMS (condiciones a) R_{t} 4,28 min (95%), M^{+} 653,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 797 3-Bromo-4-clorofuro[3,2-c]piridina
Una disolución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (10,60 g, 69 mmol, 1,0 eq) en tetracloruro de carbono (135 mL) se enfrió a -15ºC y se añadió gota a gota bromo (12,13 g, 80 mmol, 1,2 eq) a lo largo de un período de tiempo de quince minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en metanol (250 mL). Se añadió una disolución de hidróxido de sodio acuoso al 20% (35 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El metanol se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre agua (100 mL) y diclorometano (50 mL). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título (15,45 g, 96%) en forma de un sólido. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,87 (d, 1H); RP-HPLC (Condiciones f) R_{t} 11,46 min.; EM: MH^{+} 232, 234.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 798 3-Bromofuro[3,2-c]piridin-4-amina
Una mezcla de 3-bromo-4-clorofuro[3,2-c]piridina (7,0 g, 22 mmoles), hidróxido de amonio acuoso al 38% en peso (75 mL) y dioxano (75 mL) en un mini-reactor Parr se agitó a 150ºC durante dos días. El disolvente se eliminó a vacío y se añadió agua (200 mL) al residuo. La mezcla se ajustó a pH 12 con NaOH (ac.) 2N y se extrajo con acetato de etilo (5 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título (4,6 g, 71%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) 8,13 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,17-6,27 (s ancho, 2H); RP-HPLC (Condiciones d) R_{t} 8,02 min.; EM: MH^{+}
213, 215.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 799 4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de 3-bromofuro[3,2-c]piridin-4-amina (0,443 g, 2,1 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (16 mL) y agua (8 mL) se trató con N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]carbamato de terc-butilo (0,872 g, 2,5 mmoles), carbonato de sodio (0,749 g, 7,1 mmoles) y tetrakis trifenilfosfina-paladio(0) (0,144 g, 0,12 mmoles) a 80ºC durante 18 horas. El disolvente orgánico se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo (4:1) seguido de acetato de etilo como eluyentes para producir el compuesto del título (0,734 g, 85%) en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,07 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,55-5,62 (s ancho, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); RP-HPLC (Condiciones f) R_{t} 12,13 min.; EM: MH^{+} 356.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 800 4-(4-amino-7-yodofuro[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo
Se añadió N-yodosuccinimida (0,333 g, 1,48 mmoles) a una disolución de 4-(4-aminofuro[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo (0,439 g, 1,24 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 mL) a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se agitó durante 18 horas, momento en el cual no quedó sustancia de partida. Se añadió a la suspensión una disolución acuosa de tiosulfato de sodio al 10% (10 mL) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración a vacío y se lavó con agua. El sólido se secó a vacío para producir el compuesto del título (0,501 g, 84%) en forma de un sólido de color tostado. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,04, (dd, 1H), 5,73-5,80 (s ancho, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); RP-HPLC (Condiciones d) R_{t} 8,49 min.; EM: MH^{+} 482.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 801 3-(4-amino-3-metoxifenil)-7-yodofuro[3,2-c]piridin-4-amina
Se añadió 4-(4-amino-7-yodofuro[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenilcarbamato de terc-butilo (3,98 g, 8,28 mmoles) a una disolución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano (150 mL). La mezcla se agitó durante dos horas y después el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se le añadió agua (15 mL) y diclorometano (25 mL). La mezcla se ajustó a pH 12 con hidróxido de sodio acuoso 1 N y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título (2,534 g, 80%). RMN H^{1} (DMSO-d_{6} 400 MHz) \delta 8,03 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,69-5,77 (s ancho, 2H), 4,96-5,05 (s ancho, 2H), 3,81 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones f) R_{t} 11,22 min.; EM: MH^{+} 382.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 802 N-[4-(4-amino-7-yodofuro[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una disolución de 3-(4-amino-3-metoxifenil)-7-yodofuro[3,2-c]piridin-4-amina (2,53 g, 6,65 mmoles) en piridina (30 mL) se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de 1-metil-1H-2-indolocarbonilo (2,57 g, 13,3 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después se dejó que subiera a temperatura ambiente a lo largo de un período de tiempo de 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en agua (50 mL) y se llevó a pH 12 con hidróxido de sodio acuoso 0,1 N, momento en el cual se formó un precipitado. La suspensión se extrajo con diclorometano (4 x 25 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título (3,21 g, 89%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,48 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,04 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,11-7,18 (m, 2H), 5,75-5,83 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones d) R_{t} 8,73 min.; EM: MH^{+} 539.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 803 N-[4-(4-amino-7-yodofuro[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida
Una disolución de 3-(4-amino-3-metoxifenil)-7-yodofuro[3,2-c]piridin-4-amina (1,50 g, 3,94 mmoles) en piridina (18 mL) se enfrió a 0ºC y se le añadió cloruro de 1-metil-1H-benzo[d]imidazolo-2-carbonilo (0,874 g, 3,33 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después se dejó que subiera a temperatura ambiente a lo largo de un período de tiempo de dieciocho horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se suspendió en agua (50 mL) y se llevó a pH 12 con hidróxido de sodio acuoso 0,1 N. La suspensión se extrajo con diclorometano (4 x 25 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título (1,90 g, 90%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz)\delta 10,18 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,77-5,89 (b, 2H), 4,24 (s, 3H), 4,03 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones d) R_{t} 11,89 min.; EM: MH^{+} 540.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 804 2-[(E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Una mezcla de 3,3-dietoxi-1-propino (18,5 g, 0,144 moles), 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (27,6 g, 0,216 moles) e hidruro de cloruro de bis(ciclopentadienil)zirconio (1,9 g, 0,007 moles) en tetrahidrofurano (75 mL) se calentó a 50ºC durante 2 días. Se añadió trietilamina (2 mL) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se destiló a 90ºC a 0,013 kg/cm^{2}. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre alúmina neutra utilizando diclorometano:acetato de etilo:trietilamina 89:10:1 como eluyente. El disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título (15,9 g, 53%) en forma de un aceite de color pardo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 6,48 (dd, 1H), 5,75 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 3,55-3,67 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 1,22 (s, 12H), 1,17 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 805 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]furo[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla de N-[4-(4-amino-7-yodofuro[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
(3,16 g, 5,86 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (40 mL) y agua (20 mL) se hizo reaccionar con 2-[(E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,87 g, 7,03 mmol,), carbonato de sodio (1,55 g, 14,66 mmoles) y tetrakis trifenilfosfina-paladio (0) (0,68 g, 0,59 mmoles) a 80ºC durante dieciocho horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (15 mL) y agua (30 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol al 10% en diclorometano como eluyente para producir una mezcla de dietilacetal, metiletilacetal, y aldehído. Esta mezcla se hizo reaccionar con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,10 g, 0,53 mmoles) en acetona (100 mL) y agua (10 mL) a temperatura ambiente durante dieciocho horas. La acetona se eliminó a vacío y el precipitado se filtró, lavando con agua. El precipitado se trituró con 2-propanol (30 mL) durante 1 hora. El sólido se filtró y se secó a vacío para producir el compuesto del título (1,690 g, 62%) en forma de un sólido de color amarillo. RMH H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,64 (d, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,12-7,20 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,33-6,59 (b, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones d) R_{t} 7,36 min.; EM: MH^{+} 467.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 806 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]furo[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida
Una mezcla de N-[4-(4-amino-7-yodofuro[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida (1,50 g, 2,78 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (30 mL) y agua (15 mL) se hizo reaccionar con 2-[(E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,42 g, 5,56 mmol,), carbonato de sodio (1,17 g, 11,12 mmoles) y tetrakis trifenilfosfina-paladio(0) (0,19 g, 0,17 mmoles) a 80ºC durante 18 horas. Se añadieron 2-[(E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,00 g, 3,90 mmoles), carbonato de sodio (0,508 g, 4,80 mmoles) y tetrakis trifenilfosfina-paladio(0) (0,19 g, 0,17 mmoles) adicionales y la mezcla se calentó durante otras 24 horas. Se añadió tetrakis trifenilfosfina-paladio(0) (0,32 g, 0,27 mmoles) adicional y la mezcla se calentó durante otras 24 horas tiempo después del cual se consumió toda la sustancia de partida. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con agua (30 mL) durante 3 horas. El sólido se recogió mediante filtración y se secó a vacío. El producto bruto se suspendió en acetona (60 mL) y agua (8 mL) y se hizo reaccionar con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,10 g, 0,52 mmoles) a temperatura ambiente durante dieciocho horas. La acetona se eliminó a vacío y el precipitado se filtró, lavando con agua. El precipitado se trituró con 2-propanol (30 mL) durante 1 hora. El disolvente se eliminó y residuo se repartió entre diclorometano (20 mL) y agua (40 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto del título (0,48 g, 31%) en forma de un sólido de color amarillo. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 10,19 (s, 1H), 9,64 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,75-7,82 (m, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 1,86 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones g) R_{t} 12,21 min.; EM: MH^{+} 468.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 807 (2E)-3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)acrilonitrilo
A una disolución de 3-bromo-7-yodotieno[3,2-c]piridin-4-ilamina (430 mg, 1,21 mmoles), trifenilfosfina (128 mg, 0,48 mmoles) y carbonato de sodio (257 mg, 2,42 mmoles) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se le añadió acrilonitrilo (0,32 ml, 4,84 mmoles) seguido de acetato de paladio(II) (56 mg, 0,24 mmoles). La reacción se calentó a 77ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriando a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como fase móvil para producir el compuesto del título (300 mg, 88%) en forma de un sólido de color blanquecino utilizado directamente en la siguiente etapa de acoplamiento de Suzuki. LCMS (Condiciones g); R_{t}2,28; EM: MH^{+} 280.
Los Ejemplos 808-811, mostrados en la Tabla 1, se prepararon a partir de N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y el ácido borónico o boronato de vinilo apropiados utilizando el Procedimiento General A. Cuando se utilizó una amina protegida con Boc el grupo Boc se eliminó mediante tratamiento con HCl/acetona 6N durante 2 horas a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
43 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
44
Ejemplo 812 N-{4-[4-amino-7-(3-formil-2-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,120 g, 0,217 mmoles), ácido 3-formil-2-furilborónico (0,247 mmoles) y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,48 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); EM: (M-H)^{-} 521.
Ejemplo 813 N-{4-[4-amino-7-(4-formilfenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,120 g, 0,217 mmoles), ácido 4-formilfenilborónico (0,247 mmoles) y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A. RMN H^{1} (DMSO-d6, 400 MHz) \delta 10,12 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 5,72 (ancho, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,93 (s, 3H); EM: (M-H)-531.
Ejemplo 814 N-{4-[4-amino-7-(5-formil-2-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,120 g, 0,217 mmoles), ácido 5-formil-2-furilborónico (0,247 mmoles) y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A.
Ejemplo 815 N-{4-[4-amino-7-(5-{[[3-(dimetilamino)propil](metil)-amino]metil}-2-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-{4-[4-amino-7-(5-formil-2-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-meto-
xifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, N,N,N'-trimetilpropano-1,3-diamina y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,53 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,63 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,35 (s, 6 H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,96 (m, 2H); EM: (M-H)^{-} 621.
Ejemplo 816 N-(4-{4-amino-7-[4-(hidroximetil)fenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-{4-[4-amino-7-(4-formilfenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
(Ejemplo 2, 0,030 g, 0,056 mmoles) se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,5 mL). Se añadieron borohidruro de sodio (0,006 g, 0,167 mmoles) y metanol (0,5 mL), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con carbonato de sodio acuoso (1 M, 10 mL) y el producto se extrajo con metanol/diclorometano (1:33, 3 x 20 mL). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo-heptano (3:1) como fase móvil, para proporcionar el compuesto del título (0,011 g, 0,020 mmoles) en forma de un polvo de color blanco. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,53 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,61 (ancho, 2H), 5,31 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); EM: (M-H)^{-} 533.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 817-823, mostrados en la Tabla 2, se prepararon utilizando 3-bromo-7-yodotieno[3,2-c]piridin-4-amina, el ácido borónico apropiado, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A.
\vskip1.000000\baselineskip
46
TABLA 2
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 824-833, mostrados en la Tabla 3, se prepararon utilizando N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, el ácido borónico apropiado, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A. Los Ejemplos 831, 832, y 833 requirieron manipulaciones adicionales como se describe más abajo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 831 N-{4-[4-amino-7-(1H-pirrol-2-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-1H-pirrolo-1-carboxilato de terc-butilo y el procedimiento descrito en el Procedimiento General H para proporcionar el compuesto del título (4,4 mg, 4%) en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 832 N-{4-[4-amino-7-(1H-pirrol-2-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-{4-[4-Amino-7-(5-formil-2-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-meto-
xifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, dietilamina, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 833 N-(4-{4-amino-7-[5-(hidroximetil)-2-furil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla de N-{4-[4-amino-7-(5-formil-2-furil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,060 g, 0,12 mmoles) y borohidruro sódico (0,013 g, 0,344 mmoles) en N,N-dimetilformamida (4 mL) y metanol (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (10 mL) y ácido clorhídrico 0,1 N (10 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (Rainin C18, 8 mm, 300 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 40% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 40-100% a lo largo de 30 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para producir el compuesto del título (2,1 mg, 0,004 mmoles) en forma de un sólido de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
49
TABLA 3 (continuación)
50
Ejemplo 834 N-{4-[4-amino-7-(2-formiltien-3-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofeno-2-carbaldehído se hicieron reaccionar entre sí de acuerdo con el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto del título. LCMS (Condiciones a): MH+ = 539,0, RT = 4,10 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,77 (s, 1 H), 9,53 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,98 (m, 2 H), 7,63 (m, 6 H), 7,36 (m, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 5,85 (ancho, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 835 N-(4-{4-amino-7-[2-(hidroximetil)tien-3-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Se añadió borohidruro de sodio (9,4 mg, 0,223 mmoles) a una mezcla de N-{4-[4-amino-7-(2-formiltien-3-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (40,0 mg, 0,0743 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 mL) en una atmósfera de nitrógeno gas. La disolución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente después de lo cual se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL). La materia orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El producto se purificó vía cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (12,0 mg, 0,0222 mmoles). LCMS (Condiciones a): (MH+) = 541,0, RT = 3,70 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,35-7,32 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 1,56 Hz, 1 H), 7,13 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,56 Hz, 1 H), 5,58 (ancho, 2 H), 4,57 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H).
Los Ejemplos 836-838, mostrados en la Tabla 4, se prepararon utilizando N-{4-[4-amino-7-(2-formiltien-3-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B.
51
TABLA 4
52 
\newpage
Ejemplo 839 N-(4-{4-amino-7-[5-(morfolin-4-ilmetil)tien-2-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-{4-[4-amino-7-(5-formiltien-2-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (80,0 mg, 0,149 mmoles) y morfolina (51,7 \muL, 0,595 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B seguido de purificación mediante cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo claro. (1,3 mg, 0,0021 mmoles): LCMS (Condiciones a): MH- = 608,0, RT = 4,35 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,5, 0,70 Hz, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,08-7,12 (m, 1 H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,69 (ancho, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 3,72 (s, 2 H), 3,61 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,46 (m, 4 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 839 N-(4-{4-amino-7-[4-metil-5-(morfolin-4-ilmetil)tien-2-il]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
N-{4-[4-amino-7-(5-formil-4-metiltien-2-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (70,0 mg, 0,127 mmoles) y morfolina (44,2 \muL, 0,507 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B seguido de purificación mediante HPLC para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo claro. (3,2 mg, 0,0051 mmoles): LCMS (Condiciones a): MH- = 622, RT = 4,73 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,4, 0,80 Hz, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 7,32 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1H), 7,12-7,16 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,69 (ancho, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 3,60 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,46 (m, 4 H), 2,22 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 840-847, mostrados en la Tabla 5, se prepararon utilizando N-{4-[4-amino-7-(3-formilfenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B.
53
TABLA 5
54
TABLA 5 (continuación)
55 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 848-851, mostrados en la Tabla 6, se prepararon utilizando N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, el ácido borónico apropiado, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A.
56 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6
57
TABLA 6 (continuación)
58 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 855-863, mostrados en la Tabla 7, se prepararon utilizando ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
59 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 7
60
TABLA 7 (continuación)
61 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 864-871, en la Tabla 8, se prepararon utilizando un compuesto a partir de Tabla 7 y el procedimiento descrito en el Procedimiento General H.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 8
62
TABLA 8 (continuación)
63 
\newpage
Los Ejemplos 872-887, mostrados en la Tabla 9, se prepararon utilizando N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General J.
64
TABLA 9
65
TABLA 9 (continuación)
66
Los Ejemplos 888-891, mostrados en la Tabla 10, se prepararon utilizando ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
67
TABLA 10
68 
\newpage
Los Ejemplos 895-902, 904, y 905, mostrados en la Tabla 11, se prepararon utilizando ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
Los Ejemplos 892-894 y 903, mostrados en la Tabla 11, se prepararon utilizando N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General J.
69
TABLA 11
70
TABLA 11 (continuación)
71
TABLA 11 (continuación)
72
TABLA 11 (continuación)
73 
\newpage
Los Ejemplos 906-912, mostrados en la Tabla 12, se prepararon utilizando ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D. Condiciones LCMS: Condiciones a.
74
TABLA 12
75
TABLA 12 (continuación)
76 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 913-919, mostrados en la Tabla 13, se prepararon tratando los compuestos de la Tabla 12 de acuerdo con el Procedimiento General H. LCMS: Condiciones a.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
77
TABLA 13
78 
\newpage
Los Ejemplos 920-941, mostrados en la Tabla 14, se prepararon utilizando ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 14
81
TABLA 14 (continuación)
82 
\newpage
Ejemplo 942 Ácido ({[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]carbonil}amino)acético
A una mezcla de ({[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]carbonil}amino)acetato de metilo (0,130 g, 0,239 mmoles) en 1,4-dioxano (10 mL) se le añadió hidróxido de sodio 2M en agua (0,260 mL, 0,521 mmoles). La disolución resultante se calentó a 50ºC durante 3 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1M hasta que el pH de la mezcla fue 4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El sólido de color blanco resultante se lavó con agua (2 mL) y se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 0,121 mmoles): LCMS (Condiciones b): MH+ = 530 RT = 2,03 min; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 12,65 (1 H), 9,50 (1 H), 8,95 (1 H), 8,60 (1 H), 8,02 (1 H), 7,71 (2 H), 7,58 (1 H), 7,35 (2 H), 7,21 (1 H), 7,15 (1 H), 7,09 (1 H), 6,29 (2 H), 4,04 (3 H), 3,97 (2 H), 3,92 (3 H).
Ejemplo 943 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
La N2-[4-(4-amino-7-cianotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolocarboxamida (A-825289.0, 50 mg, 0,11 mmoles), carbonato de potasio (61 mg, 0,44 mmoles), y peróxido de hidrógeno (0,150 mL, acuoso al 30%) se calentaron en dimetilsulfóxido (1 mL) durante 25 minutos a 150ºC en un microondas. La mezcla se evaporó, se diluyó en dimetilformamida, se filtró, y el producto filtrado se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar el compuesto del título (2 mg, 4% de rendimiento): RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,58-7,62 (m, H), 7,06-7,35 (m, 5H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones i) R_{t} 11,7 min. EM: 470,0 MH-.
Los Ejemplos 943-951, mostrados en la Tabla 15, se prepararon utilizando ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
83
TABLA 15
84
TABLA 15 (continuación)
85
Ejemplo 952 4-amino-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
El ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxílico (1,0 g, 2,1 mmoles) y 2,2-dimetoxi-1-etanamina (252 \muL, 2,3 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General D. Se añadió resina MP-carbonato (5 g), y la mezcla se sacudió durante 2 horas. La resina se filtró de la mezcla y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar 1,5 g de sustancia bruta. Se añadió alcohol isopropílico (35 mL) y el producto bruto se trituró y se filtró para proporcionar el compuesto del título (830 mg, 71% de rendimiento): RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz) \delta 9,48 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 3H), 4,54 (t, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,37 (t, 2H), 3,31 (s, 6H), 2,51 (t, 2H); RP-HPLC (Condiciones j) R_{t} 12,2 min. EM: 560,0 MH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 953 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
La 4-amino-N-(2,2-dimetoxietil)-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida (100 mg, 0,18 mmoles), ácido trifluoroacético (2 mL), y agua (4 mL) se combinaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con una disolución de bicarbonato de sodio saturado (50 mL) y se filtró para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 70% de rendimiento): RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz) \delta 9,59 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,13 (m, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 4,16 (d, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); RP-HPLC (acetonitrilo de 5% a 95% a lo largo de 5 minutos, 1 ml/min, 254 nm, columna betasil HS 100 \ring{A}, C18, 5 \mum, 50 X 2,1) R_{t} 3,54 min. EM: 531,0 MH^{+}.
Los Ejemplos 954-968, mostrados en la Tabla 16, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(2-oxoetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B.
\vskip1.000000\baselineskip
86
TABLA 16
87
Los Ejemplos 969-981, mostrados en la Tabla 17, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el aldehído, haluro de alquilo o cloruro de acilo adecuado de acuerdo con los Procedimientos Generales C, E o F respectivamente.
88
TABLA 17
89
Los Ejemplos 983-987, mostrados en la Tabla 18, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-piperidin-3-iltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el haluro de alquilo apropiado de acuerdo con el Procedimiento General E.
91
TABLA 18
92
Los Ejemplos 988-992, mostrados en la Tabla 19, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-piperidin-3-iltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el aldehído o la cetona apropiados de acuerdo con el Procedimiento General C.
93 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 19
94
Los Ejemplos 993-996, mostrados en la Tabla 20, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-piperidin-3-iltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el reactivo acilante apropiado de acuerdo con el Procedimiento General F o G.
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 20
96 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 997 4-amino-N-{1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropil]piperidin-3-il}-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
Una mezcla de 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-piperidin-3-iltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida (150 mg, 0,270 mmoles) y N,N-dimetilacrilamida (28 mg, 0,283 mmol, 3 porciones a intervalos de 2 horas) se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General K. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre sílice utilizando una mezcla de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (solución al 28-30%) (80:20:0,05) como fase móvil para producir el compuesto del título. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (m, 1H), 1,51(m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,76 (m,1H), 2,81 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,99 (m 1H), 4,04 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,50 (s, 1H). LCMS (Condiciones a): MH^{+}=654,1, R_{t}=2,55 min.
\newpage
Los Ejemplos 998-1012, mostrados en la Tabla 21, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(piperidin-3-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el aldehído, cetona, ácido carboxílico, haluro de alquilo, cloruro de acilo, o cloruro de sulfonilo apropiado de acuerdo con los Procedimientos Generales C, D, E, F, y G.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
97 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 21
98
TABLA 21 (continuación)
99 
\newpage
Los Ejemplos 1013-1015, mostrados en la Tabla 22, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(piperidin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el aldehído apropiado de acuerdo con el Procedimiento General C. LCMS: Condiciones a
100 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 22
101
Los Ejemplos 1016-1018, mostrados en la Tabla 23, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(piperidin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el haluro de alquilo apropiado de acuerdo con el Procedimiento General E. LCMS: Condiciones a
102 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 23
103
Ejemplo 1019 N-[(1-acetilpiperidin-2-il)metil]-4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
La 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino]fenil)-N-(piperidin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida (0,090 g, 0,16 mmoles) y ácido acético (0,012 g, 0,17 mmoles) se trataron de acuerdo con el Procedimiento General D para proporcionar el compuesto del título. Condiciones a de LCMS: 3,11 minuto, 611,1 (MH+).
Los Ejemplos 1020 y 1021, mostrados en la Tabla 24, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(piperidin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el cloruro de sulfonilo apropiado de acuerdo con el Procedimiento General G. LCMS: Condiciones a
104 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 24
105
Ejemplo 1022 4-amino-N-[3-(dimetilamino)-2-oxo-1-piperidin-2-ilpropil]-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida
La 4-Amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(piperidin-2-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida (0,056 g, 0,098 mmoles) e hidrocloruro de cloruro de dimetilaminoacetal (0,019 g, 0,12 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General F. Condiciones a de LCMS: RT=3,02 minutos, 654,0 (MH+).
Los Ejemplos 1023-1029, mostrados en la Tabla 25, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-pirrolidin-3-iltieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el aldehído o la cetona apropiados de acuerdo con el Procedimiento General C.
106
TABLA 25
107 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1030 N-(1-acetilpirrolidin-3-il)-4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridi-no-7-carboxamida
4-Amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-pirrolidin-3-iltieno[3,2-c]piridino-7-
carboxamida (100 mg, 0,185 mmoles) y ácido acético (9,6 \muL, 0,168 mmoles) se trataron de acuerdo con el Procedimiento General D. Se añadió MP-carbonato (184 mg, 0,504 mmoles) y la mezcla se colocó en un aparato con movimiento oscilatorio durante 20 horas. La mezcla se filtró después y el disolvente se separó a vacío. El producto se purificó vía cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquecino. (3,2 mg, 0,0051 mmoles): LCMS (Condiciones b): MH^{+} = 583, R_{t} = 2,85 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (1 H), 8,62 (1 H), 8,54 (1 H), 8,00 (1 H), 7,71 (1 H), 7,59 (2 H), 7,35 (2 H), 7,19 (1 H), 7,15 (1 H), 7,06 (1H), 6,04 (2 H), 4,46-4,56 (1 H), 4,04 (3 H), 3,91 (3 H), 3,80 (1 H), 3,61 (1 H), 3,50 (1 H), 3,39 (1 H), 2,00-2,22 (2 H), 1,96 (3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1031-1035, mostrados en la Tabla 26, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-pirrolidin-3-iltieno [3,2-c]piridino-7-carboxamida y el cloruro o bromuro apropiados de acuerdo con el Procedimiento General E.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
108
TABLA 26
109 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1036 y 1037, mostrados en la Tabla 27, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el aldehído apropiado de acuerdo con el Procedimiento General C.
110 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 27
111 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1038 y 1039, mostrados en la Tabla 28, se prepararon utilizando 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)-N-(piperidin-4-ilmetil)tieno[3,2-c]piridino-7-carboxamida y el haluro de alquilo apropiado de acuerdo con el Procedimiento General E.
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 28
113 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1040-1047, mostrados en la Tabla 29, se prepararon utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General B.
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 29
115
Ejemplo 1048 N-(4-{4-amino-7-[(1Z)-3-(dietilamino)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-car-boxamida
Una disolución de N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,135 g, 0,251 mmoles) en etanol/piridina (15 mL/10 mL) se trató con catalizador de Lindlar (0,027 g), quinolina (0,05 g, 0,38 mmoles), e hidrógeno (3,86 kg/cm^{2}) en un Hidrogenador Parr. La mezcla de reacción se sacudió durante 1H. El catalizador se filtró a través de celite. El disolvente se eliminó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 0,051 g (38%) del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,00-7,98 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,21-7,21 (m, 1H), 7,17-7,13 (t, H), 7,10-7,08 (d, 1H), 6,56-6,53 (d, 1H), 5,90-5,88 (dt, 1H), 5,60 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,30-3,28 (m, 2H), 2,49-2,44 (c, 4H), 0,93-0,89 (t, 6H); LCMS (condiciones a) R_{t} 3,28 min (95%), MH^{+} 540,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1049 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)but-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,178 g, 0,32 mmoles) y 4,4,5,5-tetrametil-2-[(E)-4-(1-propoxi-propoxi)-but-1-enil]-[1,2,3]dioxaborolano (0,10 g, 0,35 mmoles) se trataron de acuerdo con el Procedimiento General A. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo:heptano 1:1 para proporcionar 0,10 g (53%) del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,46 (s, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,59-6,55 (m, 1H), 6,27-6,20 (m, 1H), 5,55 (s ancho, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 2,46-2,44 (m, 2H), 1,71-1,70 (m, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,56-1,40 (m, 4H); LCMS (condiciones a) R_{t} 4,83 min (100%), M^{+} 583,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1050 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-4-hidroxibut-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una suspensión de N-(4-{4-amino-7-[(1E)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)but-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,05 g, 0,09 mmoles) en metanol (3 mL) se trató con monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,002 g, 0,0095 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol al 10% en diclorometano para producir 0,033 g (77%) del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71-7,69 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,35-7,33 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15-7,15 (m, 1H), 709-7,07 (m, 1H), 6,59-6,55 (m, 1H), 6,35-6,20 (m, 1H), 5,58 (s ancho, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,57-3,54 (m, 2H), 2,42 (m, 2H); LCMS (condiciones a) R_{t} 3,42 min (96%), M^{+} 499,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1051-1064, mostrados en la Tabla 30, se prepararon utilizando 4-metilbencenosulfonato de (3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]but-3-enilo y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General I. Condiciones (a) de LCMS.
\vskip1.000000\baselineskip
116
TABLA 30
117 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1065 Tetraacetato de N-(4-{4-amino-7-[(1E)-4-aminobut-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una suspensión de N-(4-{4-amino-7-[(1E)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)but-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,024 g, 0,038 mmoles) en etanol (5 mL) se trató con hidrazina anhidra (0,01 g, 0,30 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se eliminó y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía HPLC preparativa para producir 0,001 g (1%) del compuesto del título en forma de una sal tetraacetato. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,55 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,30-6,20 (m, 1H), 5,60 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,40 (c, 2H); LCMS (condiciones a) R_{t} 2,38 min (95%), M^{+} 498,3.
\newpage
Ejemplo 1066 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-4-(4-aminopiperidin-1-il)but-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El 1-{(3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]but-3-enil}piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,058 g, 0,085 mmoles) se hizo reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General H. Se añadieron diclorometano y resina MP-carbonato y se agitó durante 15 horas. La resina se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para producir 0,016 g (33%) del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,00-7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 1H), 7,60-7,58 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,59-6,55 (d, 1H), 6,30-6,20 (m, 1H), 5,57 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 2,97-2,94 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,24-1,22 (m, 2H); LCMS (condiciones a) R_{t} 2,07 min (100%), M^{+} 581,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1067 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-4-[4-(aminometil)piperidin-1-il]but-1-enil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El (1-{(3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]but-3-enil}piperidin-4-il)metilcarbamato de terc-butilo (0,08 g, 0,112 mmoles) se hizo reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General H. Se añadieron diclorometano y resina MP-carbonato y se sacudieron durante la noche. La resina se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 0,02 g (29%) del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,01-7,99 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71-7,69 (d, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 6,59-6,55 (d, 1H), 6,27-6,23 (m, 1H), 5,58 (s ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,94-2,91 (m, 3H), 2,44 (m, 6H), 1,92-1,87 (t, 2H), 1,69-1,66 (d, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,16-1,11 (m, 2H); LCMS (condiciones a) R_{t} 2,37 min (100%), M^{+} 595,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1068 N-(4-{4-amino-7-[-3-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1Z)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, 1-metil-piperazin-2-ona (sal de ácido trifluoroacético), y Procedimiento General B. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,22 (m, 1H), 5,65 (ancho, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); 3,30 (m, 4H), 3,03 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,72 (m, 2H); EM: (MH)^{+} 581.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1069 N-(4-{4-amino-7-[(1Z)-3-(4-metil-5-oxo-1,4-diazepan-1-il)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1Z)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, 4-metil-1,4-diazepan-5-ona (sal de ácido trifluoroacético), y el Procedimiento General B. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,21(m, 1H), 5,65 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); 3,47 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,58 (m, 4H); EM: (M-H)^{-} 593.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1070 N-[4-(4-amino-7-{3-[(dietilamino)metil]fenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxa-mida
El compuesto del título se preparó utilizando N-{4-[4-amino-7-(3-formilfenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxi-
fenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, N,N-dietilamina, y el Procedimiento General B. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,53 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,62 (ancho, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,53 (ct, 4H), 1,02 (t, 6H); EM: (MH)^{+} 590.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1071 N-{4-[4-amino-7-(3-{[[3-(dimetilamino)propil](metil)-amino]metil}fenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-{4-[4-amino-7-(3-formilfenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxife-
nil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida, N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina, y Procedimiento General B. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,53 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 5,63 (ancho, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); EM: (MH)^{+} 633.
Los Ejemplos 1072-1095, mostrados en la Tabla 31, se prepararon utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General B.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 31
120
TABLA 31 (continuación)
121
TABLA 31 (continuación)
122 
\newpage
Los Ejemplos 1096-1098, mostrados en la Tabla 32, se prepararon utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]furo[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General B.
\vskip1.000000\baselineskip
123 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 32 
\vskip1.000000\baselineskip
124 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1099-1113, mostrados en la Tabla 33, se prepararon utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-aminoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y el aldehído o cetona apropiados de acuerdo con el Procedimiento General C. Condiciones de LCMS: Condiciones a.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
125
TABLA 33
126
TABLA 33
127
Ejemplo 1114 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(1H-benzimidazol-4-ilmetil)amino]prop-1-enil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
En un matraz de fondo redondo se combinaron N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,050 g, 0,104 mmoles), 4-formilimidazol (0,0083 g, 0,086 mmoles), y tolueno (1,5 mL). El matraz se lavó con un chorro de gas nitrógeno, seguido de la adición de isopropóxido de titanio(IV) (0,061 g, 0,215 mmoles). La mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 50ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con metanol (1 mL) y borohidruro sódico (0,010 g, 0,263 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, seguido de la adición de una disolución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (5 mL) y cloruro de metileno (5 mL). La mezcla se filtró a través de un cartucho Empore®, los disolventes se separaron, y el producto se purificó mediante RP-HPLC preparativa (Rainin C18, 8 mm, 300 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 5% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 5-100% a lo largo de 30 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó y la disolución acuosa se liofilizó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino: 0,012 g (24%): LCMS (Condiciones b): MH^{+} = 467,3, RT = 2,35 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 7,8 Hz, 7,0 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 7,8 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 6,88 (s (ancho), 1 H), 6,67 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,30 (td, J = 16,4 Hz, 5,5 Hz, 1 H), 5,61 (s (ancho), 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,67 (s, 2 H), 3,39 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,78 (s, 15 H, acetato).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1115 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(3,3-dimetil-5-oxopiperazin-1-il)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-(4-{4-Amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (60,0 mg, 0,125 mmoles) y 6,6-dimetil-piperazin-2-ona (75,7 mg, 0,498 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B. El producto se purificó vía cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo. (5,0 mg, 0,0084 mmoles): LCMS (Condiciones a): MH^{+} = 595,0, R_{t} = 3,58 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1 H), 7,98 (m, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,56 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 5,66 (ancho, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 3,24 (m, 2 H), 2,95 (s, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 1,20 (s, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1116 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(3-aminopirrolidin-1-il)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-(4-{4-Amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (100 mg, 0,207 mmoles) y pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (115,7 mg, 0,621 mmoles) se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B. El producto bruto (135 mg, 0,207 mmoles) se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con ácido clorhídrico 6,0 M en 1,4-dioxano (0,518 mL, 2,07 mmoles) y se calentó a 55 grados Celsius durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente después se añadió una disolución de carbonato de sodio 1M (5 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó vía cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color marfil (22,5 mg, 0,0408 mmoles): LCMS (Condiciones a): MH- = 551 RT = 3,62 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (1 H), 7,97 (2 H), 7,72 (1 H), 7,63 (2 H), 7,36 (2 H), 7,21 (1 H), 7,15 (1 H), 7,07 (1 H), 6,70 (1 H), 6,26 (1 H), 5,65 (1 H), 4,04 (3 H), 3,91 (3 H), 3,51 (1 H), 3,29 (2 H), 2,71 (2 H), 2,45 (2 H), 2,10 (1 H), 1,53 (1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1117 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(3-aminopiperidin-1-il)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-in-dolo-2-carboxamida
La N-(4-{4-Amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (100 mg, 0,207 mmoles) y piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (124 mg, 0,621 mmoles), se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B. El producto bruto (137 mg, 0,206 mmoles) se disolvió en metanol (1 mL) y se trató con ácido clorhídrico 6,0 M en 1,4-dioxano (0,514 mL, 2,06 mmoles) y se calentó a 55 grados Celsius durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se añadió una disolución de carbonato de sodio 1M (5 mL) y producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó vía HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color marfil (23,0 mg, 0,0406 mmoles): LCMS (Condiciones a): MH- = 565 RT = 3,35 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,45 (1 H), 7,91 (2 H), 7,65 (1 H), 7,28 (3 H), 7,10 (3 H), 7,01 (1 H), 6,64 (1 H), 6,15 (1 H), 5,59 (1 H), 3,71 (3 H), 3,85 (3 H), 3,52 (1 H), 3,14 (2 H), 2,89 (1 H), 2,78 (1 H), 2,62 (1 H), 2,16 (1 H), 2,03 (1 H), 1,66 (1 H), 1,42 (1 H), 1,15 (1H).
Los Ejemplos 1118-1120, mostrados en la Tabla 34, se prepararon utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General B.
128 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 34
129
Los Ejemplos 1121-1138, mostrados en la Tabla 35, se prepararon utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General B.
130
TABLA 35
131 
\newpage
Los Ejemplos 1139-1143, mostrados en la Tabla 36, se prepararon utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General B. Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron, se trataron con monohidrato de hidróxido de litio en dioxano/agua (4:1, 2 mL). La mezcla se trató con radiación de microondas a 150ºC durante 600 s. La sustancia se diluyó con diclorometano/metanol (9:1, 10 mL) y la capa acuosa se lavó con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC preparativa. El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó para producir los siguientes compuestos de la Tabla 36.
133
TABLA 36
134
Los Ejemplos 1144-1146, mostrados en la Tabla 37, se prepararon utilizando N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General B.
136
TABLA 37
137
Ejemplo 1147 N-(4-{4-amino-7-[(E)-2-cianovinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida
A (2E)-3-(4-amino-3-bromotieno[3,2-c]piridin-7-il)acrilonitrilo (300 mg, 1,07 mmoles) y N-2-[(2-metoxi)-5-(4,4,
5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-metil-1H-benzo[d]imidazolo-2-carboxamida (430 mg, 1,07 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) se le añadió una disolución de carbonato de sodio (340 mg, 3,21 mmoles) en agua (3 ml) seguido de tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (120 mg, 0,11 mmoles). La reacción se calentó a 95ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriando a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (15 ml) al residuo y el precipitado se filtró para producir un producto bruto (120 mg), que se purificó mediante RP-HPLC (Hyperprep HS C18, 8 \mum, 250 x 21,2 mm; acetonitrilo al 20%-acetato de amonio 50 mM a lo largo de 1 min, acetonitrilo al 20-100%-acetato de amonio 50 mM a lo largo de 24 min, acetonitrilo al 100% a lo largo de 5 min, 20 ml/min). El acetonitrilo se eliminó a presión reducida y la mezcla acuosa se liofilizó para producir el compuesto del título (15 mg, 3%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H^{1} (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,09 (dd, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); LCMS (Condiciones h); R_{t} 3,37; EM: MH^{+} 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1148 {4-[4-amino-7-(6-hex-1-inil)-tieno[3,2-c]piridino-3-il-2-metoxi-fenil}-amiduro de ácido 1-metil-1H-indolo-2-carboxílico
Una disolución de N-(4-{4-amino-7-[6-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)hex-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,078 g, 0,119 mmoles) en etanol (5 mL) se trató con monohidrato de hidrazina (0,048 g, 0,955 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a 50ºC. El disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 0,007 g (10%) del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,463 (s, 1H), 8,05-7,98 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65-7,6 (m, 1H), 7,561-7,519 (m, 2H), 7,304-7,265 (m, 2H), 7,124 (s, 1H), 7,104-7,084 (m, 1H), 7,046-7,021 (m, 1H), 5,736 (s ancho, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,867 (s, 3H), 2,7-2,6 (m, 2H), 2,58-2,5 (m, 2H), 1,6 (m, 4H); LCMS (Condiciones a) R_{t} 3,45 min (95%), M^{+} 524,6,
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1149-1153, mostrados en la Tabla 38, se prepararon utilizando N-{4-[4-amino-7-(3-aminoprop-1-inil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-benzimidazolo-2-carboxamida y la cetona apropiada de acuerdo con el Procedimiento General C.
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 38
139
Ejemplo 1154 N-[4-(4-amino-7-{3-[(4-oxociclohexil)amino]prop-1-inil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-(4-{4-amino-7-[3-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ilamino)prop-1-inil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,062 g, 0,099 mmoles) en acetona se trató con ácido clorhídrico 5N (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadieron carbonato de sodio sólido y agua para alcalinizar la mezcla de reacción a pH 7. Se añadió acetato de etilo y las capas se repartieron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a presión reducida para producir 0,024 g (41%) del compuesto del título. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,01-7,98 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,85 (s ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,10 (m, 2H), 1,70 (m, 2H); LCMS (Condiciones a) R_{t} 3,50 min (95%), M^{+} 578,4.
Las amidas enumeradas más abajo se prepararon a partir de acrilamida y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General K.
3-Pirrolidin-1-il-propionamida
3-Morfolin-4-il-propionamida
3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propionamida
3-(4-Hidroxi-piperidin-1-il)-propionamida
3-Dietilamino-propionamida
3-[(3-Dimetilamino-propil)-metil-amino]-propionamida
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la siguiente lista se prepararon a partir de 3-(4-amino-3-metoxifenil)-7-yodotieno[3,2-c]piridin-4-amina y las amidas apropiadas de acuerdo con el Procedimiento General L.
N-[4-Amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-pirrolidin-1-il-propionamida
N-[4-Amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-morfolin-4-il-propionamida
N-[4-Amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-(4-metil-piperazin-1-il)-propionamida
N-[4-Amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propionamida
N-[4-Amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-dietilamino-propionamida
N-[4-Amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-[(3-dimetilaminopropil)-metil-amino]-propionamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1155 N-(4-{4-amino-7-[(3-pirrolidin-1-ilpropanoil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Se añadió cloruro de 1-metil-1H-indolo-2-carbonilo (109 mg, 0,6 mmoles) en diclorometano (2 mL) a N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-pirrolidin-1-ilpropanamida (0,5 mmoles) en piridina (3 mL) a aproximadamente 0ºC. El baño de hielo-agua se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó y residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título en forma de la sal acetato (116 mg, 37%). RMN H^{1} (DMSO, d_{6}) \delta 1,75, (m, 4H), 1,90 (s, 3H), 2,55 (m, 6H), 2,77 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,33(t, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,14 (s, 1H). LCMS: MH^{+}=567,3, R_{t}=2,579 min.(a).
\newpage
Ejemplo 1156 N-(4-{4-amino-7-[(3-morfolin-4-ilpropanoil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1-metil-1H-indolo-2-carbonilo, N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-morfolin-4-ilpropanamida, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M+H)^{+} 585,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1157 N-[4-(4-amino-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propanoil]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1-metil-1H-indolo-2-carbonilo, N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M+H)^{+} 598,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1158 N-[4-(4-amino-7-{[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanoil]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1-metil-1H-indolo-2-carbonilo, N-[4-Amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)propionamida, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M+H)^{+} 599,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1159 N-[4-(4-amino-7-{[3-(dietilamino)propanoil]amino}-tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1-metil-1H-indolo-2-carbonilo, N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-dietilaminopropionamida, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M+H)^{+} 571,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1160 N-{4-[4-amino-7-({3-[[3-(dimetilamino)propil](metil)-amino]propanoil}amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxife-nil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1-metil-1H-indolo-2-carbonilo, N-[4-Amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-il]-3-[(3-dimetilaminopropil)metilamino]propionamida, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M+H)^{+} 614,3,
Los compuestos de más abajo se prepararon a partir de 2-cloroacetamida y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General E.
2-Pirrolidin-1-ilacetamida
2-Morfolin-4-ilacetamida
2-(4-Metilpiperazin-1-il)acetamida
2-(4-Hidroxipiperidin-1-il)acetamida
2-Dietilaminoacetamida
2-[Metil-(3-metilamino-propil)-amino]acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1161 Sal triacetato de N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxifenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2-pirrolidin-1-ilacetamida
Un tubo Schlenck se cargó con 3-(4-amino-3-metoxifenil)-7-yodotieno[3,2-c]piridin-4-amina (199 mg,0,5 mmoles), 2-pirrolidin-1-ilacetamida (0,6 mmoles), yoduro de cobre(I) (4,8 mg, 0,025 mmoles), fosfato potásico (225 mg, 1,06 mmoles). Se evacuó a vacío y se volvió a cargar con nitrógeno. Se añadió trans-ciclohexano-1,2-diamina (6,5 \muL, 0,05 mmoles) y dioxano (1 mL). El tubo de reacción se selló y se calentó a aproximadamente 110ºC durante la noche. El disolvente se eliminó y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para producir el compuesto del título en forma de la sal triacetato. LCMS (Condiciones a): MH^{+}=398,2, R_{t}=1,55 min. (154 mg, 45%)
Los Ejemplos 1162-1166, mostrados en la Tabla 39, se prepararon utilizando 3-(4-amino-3-metoxifenil)-7-yodotieno[3,2-c]piridin-4-amina y las amidas apropiadas de acuerdo con el Procedimiento General L.
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 39
141 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1167-1173, mostrados en la Tabla 40, se prepararon utilizando cloruro de 1-metil-1H-indolo-2-carbonilo o cloruro de acetilo y el acilo precursor apropiado de acuerdo con el Procedimiento General F.
\vskip1.000000\baselineskip
142
TABLA 40
143
TABLA 40 (continuación)
144 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1174 N-(4-{4-amino-7-[(difenilmetilen)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
Una mezcla de N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (4,03 g, 7,72 mmoles), tris(dibencilideno-acetona)dipaladio (0) (0,283 g, 0,31 mmol, 9,9-dimetil-4-5-bis(difenilfosfino)xanteno (0,536 g, 0,93 mmoles), terc-butóxido de sodio (1,00 g, 10,42 mmoles), 18-corona-6 (2,75 g, 10,42 mmoles), e imina de benzofenona (1,16 mL, 6,9 mmoles) se combinaron en N,N-dimetilformamida (100 mL), y la disolución se calentó a 95ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con salmuera (100 mL) y se extrajo con metanol/diclorometano (1:33, 3 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado), utilizando un gradiente de acetato de etilo/heptano (1:3 a 4:1) como fase móvil proporcionó el compuesto del título (2,71 g, 4,47 mmoles) en forma de una espuma de color amarillo: EM: (MH)^{+} 608; LCMS (Condiciones a), R_{t} 2,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1175 N-[4-(4,7-diaminotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-(4-{4-amino-7-[(difenilmetilen)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,058 g, 0,096 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mL) y ácido clorhídrico acuoso (2 M, 0,225 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol/diclorometano (1:49, 50 mL), y la disolución resultante se extrajo con carbonato de sodio acuoso (1 M, 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado), utilizando un gradiente de metanol/diclorometano (1:19 a 1 :9) como fase móvil proporcionó el compuesto del título (0,015 g, 0,034 mmoles) en forma de escamas de color pardo claro: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,77 (ancho, 2H), 4,71 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); EM: (MH)^{+} 444.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1176 N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (0,116 mL, 0,87 mmoles) se añadió a una disolución de N-(4-{4-amino-7-[(difenilmetilen)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,156 g, 0,257 mmoles) en N,N-dimetilformamida (6 mL). La disolución se agitó a 95ºC durante 9 h, después se enfrió temperatura ambiente, y la mezcla se concentró. La purificación parcial del residuo mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado), utilizando diclorometano como fase móvil proporcionó N-(4-{4-{[(dimetilamino)metilen]amino}-7-[(difenilmetilen)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida bruta en forma de una espuma de color amarillo (0,16 g, 0,24 mmoles): EM: (MH)^{+} 663.
La N-(4-{4-{[(dimetilamino)metilen]amino}-7-[(difenilmetilen)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,117 g, 0,177 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL), y se añadió ácido clorhídrico acuoso (1 M, 0,24 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con metanol/diclorometano (1:19, 50 mL), la disolución resultante se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso (1 M, 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice que había sido desactivado con trietilamina (10% en volumen del gel de sílice utilizado) utilizando metanol/diclorometano (1:19) como fase móvil proporcionó el compuesto del título (0,085 g, 0,17 mmoles) en forma de un polvo de color tostado: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,40 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,07 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); EM: (MH)^{+} 499.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1177 N-(4-{4-amino-7-[(tien-2-ilsulfonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y cloruro de 2-tiofenosulfonilo utilizando el Procedimiento General G seguido de Procedimiento General M. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,70 (ancho, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (s 1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (m, 2H), 5,35 (ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H); EM: (M-H)^{-} 588.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1178 N-(4-{4-amino-7-[(fenilsulfonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y cloruro de fenilsulfonilo utilizando Procedimiento General G seguido del Procedimiento General M. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,80 (ancho, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,50 (ancho, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H); EM: (MH)^{+} 584.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1179 N-(4-{4-amino-7-[(anilinocarbonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida e isocianato de fenilo utilizando el Procedimiento General N seguido del Procedimiento General M. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,10 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H); EM: (MH)^{+} 563.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1180 N-(4-{4-amino-7-[({[4-(dimetilamino)fenil]amino}-carbonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y 4-(dimetilamino)isocianato de fenilo utilizando el Procedimiento General N seguido del Procedimiento General M. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,52 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 5,39 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,83 (s, 6H); EM:
(MH)^{+} 606.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1181 N-{4-[4-amino-7-({[(3-cloropropil)amino]carbonil}amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indo-lo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida e isocianato de 3-cloropropilo utilizando el Procedimiento General N seguido del Procedimiento General M. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,19 (ancho, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,08 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,93 (m, 2H); EM: (MH)^{+} 563.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1182 N-[4-(4-amino-7-{[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y N-metilpiperazina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,40 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,46 (m, 4H), 2,36 (m, 4H), 2,23 (s, 3H); (MH)^{+} 570.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1183 N-[4-(4-amino-7-{[(dietilamino)carbonil]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y N,N-dietilamina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 5,65 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,35 (ct, 4H), 1,15 (t, 6H); EM: (MH)^{+} 543.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1184 N-(4-{4-amino-7-[(pirrolidin-1-ilcarbonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y pirrolidina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,11 (m, 1H), 5,84 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,39 (m, 4H), 1,89 (m, 4H); EM: (MH)^{+} 541.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1185 N-(4-{4-amino-7-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y morfolina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,99 (d; 1H), 7,71 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,46 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,45 (m, 4H); EM: (MH)^{+} 557.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1186 N-{4-[4-amino-7-({[[3-(dimetilamino)propil](metil)-amino]carbonil}amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,83 (ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,38 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,74 (m, 2H); EM: (MH)^{+} 586.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1187 N-{4-[4-amino-7-({[etil(2-hidroxietil)amino]carbonil}-amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y 2-(etilamino)etanol utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,38 (ancho, 2H), 5,07 (ancho, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,39 (m, 4H), 1,15 (t, 3H); EM: (MH)^{+} 559.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1188 N-{4-[4-amino-7-({[(2-piperidin-1-iletil)amino]carbonil}amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y 1-(2-aminoetil)piperidina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,19 (ancho, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,92 (ancho, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,35 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,36 (m, 6H), 1,56 (m, 4H), 1,38 (m, 2H); EM: (MH)^{+} 598.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1189 N-[4-(4-amino-7-{[({[(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino)carbonil]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y (R)-2-aminometil-1-etilpirrolidina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,22 (ancho, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,19 (ancho, 1H), 5,33 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,05 (t, 3H); EM: (MH)^{+} 598.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1190 N-(4-{4-amino-7-[({[2-(dietilamino)etil]amino}-carbonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y N,N-dietiletilendiamina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,19 (ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,16 (ancho, 1H), 5,35 (ancho, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,49 (m, 6H), 0,98 (t, 6H); EM: (MH)^{+} 586.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1191 N-{4-[4-amino-7-({[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y 2-piperazin-1-iletanol utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,40 (ancho, 2H), 4,47 (ancho, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 2,45 (m, 6H); EM: (MH)^{+} 600.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1192 N-{4-[4-amino-7-({[metoxi(metil)amino]carbonil}-amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,45 (ancho, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,06 (s, 3H); EM: (MH)^{+} 531.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1193 N-{4-[4-amino-7-({[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]carbonil}amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y 2-pirrolidin-1-iletilamina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,15 (ancho, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,30 (ancho, 1H), 5,33 (ancho, 2H), 4,04(s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,48 (m, 6H), 1,71 (m, 4H); EM: (MH)^{+} 584.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1194 N-{4-[4-amino-7-({[(3-pirrolidin-1-ilpropil)amino]carbonil}amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (ancho, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,32 (ancho, 1H), 5,36 (ancho, 2H), 4,04(s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,40 (m, 6H), 1,60 (m, 6H); EM: (MH)^{+} 598.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1195 A-841786.0 (propanodiamina dimetilamina)
N-(4-{4-amino-7-[({[3-(dimetilamino)propil]amino}-carbonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y N-(3-aminopropil)-N,N-dimetilamina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,00 (ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,35 (ancho, 1H), 5,36 (ancho, 2H), 4,04(s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,56 (m, 2H); EM: (MH)^{+} 572.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1196 N-(4-{4-amino-7-[({[2-(2-hidroxietoxi)etil]amino}-carbonil)amino]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y 2-(2-aminoetoxi)etanol utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,36 (t, 1H), 5,34 (ancho, 2H), 4,64 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,27 (m, 2H); EM: (MH)^{+} 575.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1197 N-{4-[4-amino-7-({[(2-morfolin-4-iletil)amino]carbonil}amino)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y 2-morfolin-4-iletilamina utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,16 (ancho, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,29 (ancho, 1H), 5,36 (ancho, 2H), 4,04(s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,21 (m, 2H), 2,40 (m, 6H); EM: (MH)^{+} 600.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1198 N-[4-(4-amino-7-{[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetilamino)metilen]amino}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida y piperidin-4-ol utilizando el Procedimiento General O. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,39 (ancho, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,04(s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,38 (m, 2H); EM: (MH)^{+} 571.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1199 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]ciclopropanocarboxilato de etilo
El yoduro de trimetilsulfoxonio (45,1 mg, 0,205 mmoles) en metilsulfóxido anhidro (4 mL) e hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (16,4 mg, 0,411 mmoles) se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y se trató con una mezcla de (2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonilamino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]acrilato de etilo (108 mg, 0,205 mmoles) en metilo sulfóxido (2 mL). Al cabo de 4 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sofocó con una disolución saturada de cloruro de amonio (7 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó vía HPLC preparativa para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (33,6 mg 0,062 mmoles): LCMS (Condiciones a): MH^{+} = 541 R_{t} = 4,20 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (1 H), 7,99 (1 H), 7,69 (2 H), 7,58 (2 H), 7,35 (2 H), 7,18 (1 H), 7,15 (1 H), 7,06 (1 H), 5,49 (1 H), 4,18 (2 H), 4,04 (3 H), 3,91 (3 H), 2,45 (1 H), 1,86 (1 H), 1,56 (1 H), 1,47 (1 H), 1,26 (3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1200 Ácido 2-[4-amino3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]ciclopropanocarboxílico
El 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]ciclopropanocarboxilato de etilo (433 mg, 0,8018 mmoles) en metanol (2 mL) e hidróxido de sodio 2M (1,604 mL, 3,207 mmoles) se agitó durante 23 horas a 50ºC, se enfrió a temperatura ambiente, y se aciduló a pH 4 con ácido clorhídrico 1M. Los sólidos se separaron mediante filtración y se lavaron con agua. La sustancia se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (61 mg 0,119 mmoles): LCMS (Condiciones a): MH^{+} = 513 R_{t} = 2,22 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (1 H), 7,99 (1 H), 7,71 (2 H), 7,57 (2 H), 7,34 (2 H), 7,19 (1 H), 7,15 (1 H), 7,07 (1 H), 5,46 (1 H), 4,04 (3 H), 3,91 (3 H), 2,39 (1 H), 1,73 (1 H), 1,46 (1 H), 1,39 (1 H).
\newpage
Los Ejemplos 1201-1204, mostrados en la Tabla 41, se prepararon utilizando ácido 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]ciclopropanocarboxílico y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General D.
145
TABLA 41
146 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1205 N-{4-[4-amino-7-(1-metil-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (0,10 g, 0,207 mmoles) se agitó con metilhidrazina (0,5 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas después se añadió agua (8 mL) y el precipitado de color blanco se recogió mediante filtración y se secó para producir el compuesto del título. Rt= 3,62 min (Condiciones a) EM m/e: 511 (M+H)^{+}, 509 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1206 3-(4-fenoxifenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-fenoxibenzohidroxiiminoilo, preparado utilizando el procedimiento descrito por Jones, Raymond C. F. et al, J. Med. Chem. 2003, 46, 87-96, y (Z)-5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-tetrahidro-1H-1-pirrolil-2-pentenoato de etilo, preparado utilizando el procedimiento descrito por Natale, Nicholas, R. et al, J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1999, 765-776, utilizando una manera similar a la descrita por Natale, Nicholas, R. et al, J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1999, 765-776 para la preparación de 3-metil-4,5-dihidroisoxazolo[4,5-c]piridin-4-ona. RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,31 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,1-7,15 (m, 5H), 6,82 (d, 1H); Rt= 3,03 min (Condiciones a), EM m/e: 303 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1207 3-(4-fenoxifenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-amina
Una mezcla de 3-(4-fenoxifenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona (0,185 g, 0,6 mmoles) y oxicloruro de fósforo (1 mL) se calentó a 100ºC durante 25 minutos. La mezcla se concentró, después se disolvió en dioxano (3 mL) e hidróxido de amonio acuoso al 35% (3 mL). La mezcla se calentó a 120ºC en un tubo sellado durante 24 horas después la mezcla se concentró y el compuesto del título se aisló mediante RP-HPLC preparativa (Hypersil-HS C18, 8 \mum, 100 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 5% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 5-100% a lo largo de 30 min, 21 ml/min). El acetonitrilo se eliminó a vacío y la mezcla acuosa se liofilizó: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,08 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,16-7,25 (m, 5H), 6,99 (d, 1H), 6,26 (s ancho, 2H); Rt= 2,67 min (Condiciones a), EM m/e: 304 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1208 7-[(1E)-3-(dietilamino)prop-1-enil]-3-(4-fenoxifenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-amina
Ejemplo 1208A
7-yodo-3-(4-fenoxifenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-amina
La 3-(4-fenoxifenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (0,11 g, 0,36 mmoles) y N-yodosuccinimida (0,098 g, 0,43 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se aplicó a una columna de gel de sílice y se hizo eluir con diclorometano/acetato de etilo (8:2) para proporcionar el compuesto del título (100 mg): RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,26 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,15-7,25 (m, 5H), 6,45 (s ancho, 2H); Rt= 3,78 min (Condiciones a), EM m/e: 430 (M+H)^{+} b).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1208B
7-[(1E)-3-(dietilamino)prop-1-enil]-3-(4-fenoxifenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-amina
La 7-yodo-3-(4-fenoxifenil)isoxazolo[4,5-c]piridin-4-amina (0,100 g, 0,233 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (4 mL) y agua (2 mL) se hizo reaccionar con 2-[(E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,09 g, 0,35 mmoles), carbonato de sodio (0,05 g, 0,47 mmoles) y tetrakistrifenilfosfina-paladio(0) (0,02 g, 0,014 mmoles) a 90ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en acetona/agua 95:5 (10 mL) después se añadió ácido p-toluenosulfónico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas después se evaporó y el residuo se disolvió en 1,2-dicloroetano (4 mL). Se añadió dietilamina (100 mg) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (100 mg). La mezcla se agitó durante 18 horas después se concentró y mediante RP-HPLC preparativa (Rainin C18, 8 mm, 100 \ring{A}, 25 cm; acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 20% isocrática durante 5 minutos, después acetonitrilo-acetato de amonio 0,1 M al 20-80% a lo largo de 30 min, 21 ml/min) seguido de tratamiento con Sílice-carbonato y liofilización: RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 8,08 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,16-7,25 (m, 5H), 6,6 (d, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,33 (s ancho, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,50 (c, 4H), 1,0 (t, 6H); Rt= 2,90 min (Condiciones a), EM m/e: 413 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1209 N-[4-(4-amino-7-cianotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-[4-(4-amino-7-yodotieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (A-796259,0, 100 mg, 0,36 mmoles), cianuro de cobre(I) (65 mg, 0,72 mmoles), cianuro de tetraetilamonio (28 mg, 0,18 mmoles), Tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (7 mg, 0,007 mmoles), y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (16 mg, 0,029 mmoles) se purgaron y se calentaron a 110ºC en 1,4-dioxano (2 mL) durante 16 horas. La mezcla se evaporó a vacío, se diluyó con diclorometano/metanol (95:5, 50 mL), y se lavó con hidróxido de amonio (acuoso al 8%, 8 mL). La capa acuosa se lavó con diclorometano/metanol (95:5, 10 mL), y los extractos orgánicos combinados se evaporaron a vacío, se diluyeron con dimetilformamida (2,5 mL), y se filtraron. El precipitado se trituró en ácido acético (3 mL) y se filtró para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 25% de rendimiento): RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz) \delta 9,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,05-7,33 (m, 5H), 4,01 (s, 3H), 3,89 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones i) R_{t} 24,9 min. EM: 452,2 MH-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1210 N-(4-{4-amino-7-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)propil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
La N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)prop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (130 mg, 0,23 mmoles), etanol (25 mL), y ácido acético (0,65 mL) se combinaron en un recipiente de hidrogenación, se purgaron, y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (45 mg, dispersión en aceite al 50% en peso, 0,16 mmoles). Se aplicaron 3,51 kg/cm^{2} de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 25% de rendimiento) después de la liofilización: RMN H^{1} (DMSO, 400 MHz) \delta 9,50 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,70-7,72 (m, 2H), 5,59 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,07-7,35 (m, 3H), 5,34 (s ancho, 2H), 4,58 (s ancho, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 1,97 (t, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,82 (t, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40 (c, 2H); RP-HPLC (Condiciones i) R_{t} 10,0 min. EM: 568,3 MH-.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1211 N-{4-[4-amino-7-(3-hidroxipropil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
A N-(4-{4-Amino-7-[(1E)-3-hidroxiprop-1-enil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida (110 mg, 0,228 mmoles), metanol (2 mL) y N,N-dimetilformamida (2 mL) se le añadió borohidruro sódico (26,9 mg, 0,684 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente después de lo cual se trató con carbonato de sodio 1M (5 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 5 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto se purificó vía cromatografía instantánea para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo claro (21,1 mg, 0,0434 mmoles): LCMS (EM Termoquest AQA cuadrupolo simple, columna Genesis C18, tamaño de partícula 3 mm, 33 x 4,6 mm; Acetato de amonio 50 mM al 70% en agua a Acetonitrilo al 95% a lo largo de 4,5 min, 0,8 mL/min): MH+ = 487 RT = 3,23 minutos; RMN H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta 9,51 (1 H), 7,99 (1 H), 7,70 (2 H), 7,60 (1 H), 7,55 (1 H), 7,32-7,35 (2 H), 7,21 (1 H), 7,15 (1 H), 7,07 (1 H), 5,34 (2 H), 4,04 (3 H), 3,91 (3 H), 3,47 (2 H), 2,75 (2H), 1,83 (4 H).
Resultará evidente para un experto en la técnica que la presente invención no está limitada por los ejemplos ilustrativos precedentes, y que se puede incorporar en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. Por lo tanto se desea que los ejemplos sean considerados en todos sus aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos precedentes, y por lo tanto se pretende que todos los cambios que se producen en el significado y el rango de equivalencia de las reivindicaciones estén abarcados en la presente.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I)
147
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxialquinilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonil-alquilo, alquinilo, arilo, arilalquinilo, alcoxi-alquinilo, arilsulfanilalquinilo, carboxialquenilo, carboxialquilo, carboxialquinilo, cianoalquilo, cicloalquilalquinilo, formilalquenilo, halo, heteroarilo, heteroarilalquinilo, heteroarilcarbonilalquenilo, hetero-arilcarbonilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclil-alquilo, heterociclilalquinilo, heterociclilcarbonil-alquenilo, hidroxialquenilo, hidroxialquilo, hidroxialquinilo, NR^{a}R^{b}, (NR^{a}R^{b})alquenilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})alquilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, (NR^{a}R^{b})carbonil-alquilo, y nitro;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en halo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, donde arilo, heteroarilo, y el heterociclilo están sustituidos opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, hidroxialquilo, LR^{4}, y NR^{a}R^{b}; siempre que al menos dos de los tres sustituyentes sean distintos de LR^{4};
L se selecciona del grupo que consiste en O, NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m}, NR^{5}SO_{2}, y (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{5})(CH_{2})_{a}, donde m y n son 0_{1} y donde cada grupo se representa con su extremo derecho anclado a R^{4};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, y heterociclilo;
R^{5} y R^{6} son hidrógeno;
R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, heterociclilcarbonilo, (NR^{a}R^{b})alquilcarbonilo, y
R^{a} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, y alquilo,
donde heteroarilo se selecciona entre benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, cinnolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, y triazinilo, y
donde heterociclilo se selecciona entre azetidinilo, benzodioxolilo, benzotiazolilo, diazepanilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, y tiomorfolinilo, diazepinilo, imidazolidinilo, morfolinilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{3} se selecciona del grupo que consiste en halo, heteroarilo, y arilo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde R^{3} es arilo, donde arilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}.
4. El compuesto de la reivindicación 2, donde R^{3} es arilo, donde arilo está sustituido con LR^{4} y opcionalmente con uno o dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alcoxi, alquilo, alilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, y NR^{a}R^{b}.
5. El compuesto de la reivindicación 4, donde L es O.
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, heteroarilo, hidroxialquenilo, heterociclilalquenilo, heterociclil-carbonilalquenilo, (NR^{a}R^{b})alquenilo, y (NR^{a}R^{b})carbonil-alquenilo.
7. El compuesto de la reivindicación 4, donde L se selecciona del grupo que consiste en NR^{5}C(O)(CH_{2})_{m} y NR^{5}SO_{2}.
8. El compuesto de la reivindicación 7, donde R^{1} es alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, formil-alquenilo, heteroarilo, (NR^{a}R^{b})alquenilo, heterociclil-alquenilo, heterociclilalquilo, (NR^{a}R^{b})carbonilalquenilo, alcoxialquinilo, arilalquinilo, carboxialquinilo, cicloalquilalquinilo, halo, heteroarilalquinilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquinilo, hidroxi-alquinilo, y (NR^{a}R^{b}) alquinilo.
9. El compuesto de la reivindicación 4, donde L es (CH_{2})_{m}N(R^{5})C(O)N(R^{6})(CH_{2})_{n}.
10. El compuesto de la reivindicación 9 donde R^{1} se selecciona del grupo que consiste en halo, nitro, NR^{a}R^{b}, alquinilo, arilalquinilo, ariloxialquinilo, arilsulfanilalquinilo, cianoalquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxialquinilo, (NR^{a}R^{b}) alquinilo, alcoxicarbonilalquenilo, carboxialquenilo, heteroaril-carbonilalquenilo, heterociclilcarbonilalquenilo, (NR^{a}
R^{b})carbonilalquenilo, arilo, heteroarilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, heterociclil-alquilo, hidroxialquilo,
(NR^{a}R^{b})alquilo, y (NR^{a}R^{b}) carbonilalquilo.
11. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(2E)-3-[4-amino-3-(3-fenoxi-1-propinil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida;
N-{4-[4-amino-7-(3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[4-amino-7-(2-metoxi-5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
N-{4-[4-amino-7-(5-pirimidinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)-1-propinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-(4-{4-amino-7-[3-(metilamino)-1-propinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}fenil)-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[4-amino-7-(3-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N]-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-{4-[4-amino-7-(1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[3-(dimetilamino)propil]-1-piperazinil)-1-propenil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-meto-
xifenil}-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida;
N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(aminometil)-1-piperidinil]-1-propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-
metil-1H-indolo-2-carboxamida;
ácido N-1-{(2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-
il]-2-propenil}-4-piperidinocarboxílico;
N-[4-(4--amino-7-{(1E)-3-[trans-(4-aminociclohexil)amino]-1-propenil}tieno[3,2c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida
N-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-amino-1-piperidinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-indolo-2-carboxamida;
N-{4-[4-amino-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[4-amino-7-(3-piridiniletinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(3-metilfenil)urea;
N-[4-(4-amino-7-piridin-3-ilfuro[3,2-c]piridin-3-il)fenil]-N'-(3-metilfenil)urea;
N-{4-[4-amino-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]urea;
N-4-[4-amino-7-(4-piridinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]fenil}-N'-(2-fluoro-5-metilfenil)urea;
N-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-hidroxi-1-piperidinil)-1-propenil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1-metil-1H-
indolo-2-carboxamida;
(2E)-3-[4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-N-metilacrilamida; y
N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-1-propenil}tieno[3,2c]piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-
metil-1H-indolo-2-carboxamida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, combinado con un portador terapéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o de una sal terapéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir una o más proteína quinasas en un paciente con necesidad reconocida de tal tratamiento donde ese compuesto o una sal terapéuticamente aceptable del mismo se va a administrar en una cantidad terapéuticamente aceptable al paciente.
14. El uso de la reivindicación 13, donde las proteína quinasas se seleccionan del grupo que consiste en KDR, Ckit, CSF-1R, PDGFR, PDGFR\beta, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Tie-2, Lck; Src, Fin, Lin, Blk, Hck, Fgr, Cot, y Yes.
15. El uso de la reivindicación 14, donde las proteína quinasas se seleccionan del grupo que consiste en KDR y Lck.
16. El uso del compuesto de la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar una condición en un paciente, donde la condición se selecciona del grupo que consiste en una condición ocular, una condición cardiovascular, un cáncer, el síndrome de Crow-Fukase (POEMS), una condición diabética, la anemia de células falciformes, la inflamación crónica, el lupus generalizado, la glomerulonefritis, la sinovitis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide, la osteoartritis, la esclerosis múltiple, el rechazo de injertos, la enfermedad de Lyme, la sepsis, la enfermedad de von Hippel Lindau, el pénfigo, la psoriasis, la enfermedad de Paget, la enfermedad renal poliquística, la fibrosis, la sarcoidosis, la cirrosis, la tiroiditis, el síndrome de hiperviscosidad, la enfermedad de Osler-Weber-Rendu, la enfermedad pulmonar oclusiva crónica, el asma o el edema subsiguiente a quemaduras, el trauma, la radiación, el ictus, la hipoxia, la isquemia, el síndrome de hiperestimulación ovárica, la preeclampsia, la menometrorragia, la endometriosis, o la infección por Herpes simplex, Herpes Zoster, el virus de la inmunodeficiencia humana, el parapoxivirus, los protozoos, y la toxoplasmosis y donde ese compuesto, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo se va a administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz al paciente.
17. El uso de la reivindicación 16, donde la condición es un cáncer.
ES04779180T 2003-07-24 2004-07-26 Inhibidores de la tienopiridina y furopiridina kinasa. Active ES2319302T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US838132 1992-02-18
US626092 2003-07-24
US10/626,092 US20050020619A1 (en) 2003-07-24 2003-07-24 Thienopyridine kinase inhibitors
US10/838,132 US20050026944A1 (en) 2003-07-24 2004-05-03 Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2319302T3 true ES2319302T3 (es) 2009-05-06

Family

ID=34108157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04779180T Active ES2319302T3 (es) 2003-07-24 2004-07-26 Inhibidores de la tienopiridina y furopiridina kinasa.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20050026944A1 (es)
EP (1) EP1648905B1 (es)
JP (1) JP4707192B2 (es)
KR (2) KR101120936B1 (es)
CN (1) CN103087078A (es)
AT (1) ATE419253T1 (es)
AU (2) AU2004259765B2 (es)
BR (1) BRPI0412894A (es)
CA (1) CA2532982C (es)
CY (1) CY1111599T1 (es)
DE (1) DE602004018780D1 (es)
DK (1) DK1648905T3 (es)
ES (1) ES2319302T3 (es)
IL (1) IL173348A (es)
MX (1) MXPA06000919A (es)
NZ (1) NZ544712A (es)
PL (1) PL1648905T3 (es)
PT (1) PT1648905E (es)
WO (1) WO2005010009A1 (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592352B2 (en) * 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
US7899855B2 (en) * 2003-09-08 2011-03-01 Intel Corporation Method, apparatus and instructions for parallel data conversions
GB0325836D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Celltech R&D Ltd Biological products
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20050256154A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Kin-Chun Luk 4-Amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid amides
US20060281768A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
EP1917015A1 (en) * 2005-08-16 2008-05-07 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-amino-thieno[3,2-c]pyridine-7-carboxylic acid amides
KR100968099B1 (ko) * 2005-09-15 2010-07-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-아미노-티에노[3,2-ｃ]피리딘-7-카르복실산 유도체
WO2007056625A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Smithkline Beecham Corporation Thienopyridine b-raf kinase inhibitors
US20070135387A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Michaelides Michael R Inhibitors of protein kinases
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1973917B1 (en) * 2005-12-29 2015-06-10 AbbVie Inc. Protein kinase inhibitors
AU2007215161A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo(3,2-C) pyridines useful as inhibitors of protein kinases
US7932390B2 (en) * 2006-06-29 2011-04-26 Hoffman-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine carboxylic acid derivatives
US7994321B2 (en) * 2006-08-08 2011-08-09 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted thieno[3,2-C]pyridine-7-carboxylic acid derivatives
EP2051982A1 (en) * 2006-08-10 2009-04-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted sulfur containing heterobicyclic protein kinase inhibitors
MX2010001636A (es) * 2007-08-14 2010-03-15 Hoffmann La Roche Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina como agentes antiproliferativos.
AR070317A1 (es) * 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
US20090275529A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-05 Reiss Allison B Method for improving cardiovascular risk profile of cox inhibitors
WO2010065825A2 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Abbott Laboratories Kinase inhibitors with improved cyp safety profile
EP2947073B1 (en) * 2009-10-22 2019-04-03 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
TWI492949B (zh) * 2010-06-09 2015-07-21 Abbvie Bahamas Ltd 結晶型激酶抑制劑
ES2559212T3 (es) * 2010-06-09 2016-02-11 Abbvie Bahamas Ltd. Formas cristalinas de inhibidores de cinasas
TWI482770B (zh) * 2010-06-09 2015-05-01 Abbvie Bahamas Ltd 結晶型激酶抑制劑
CA2799587A1 (en) 2010-07-02 2012-01-05 Alcon Research, Ltd. Compounds for the treatment of posterior segment disorders and diseases
PE20140245A1 (es) 2010-10-08 2014-03-30 Abbvie Inc Compuesto de furo[3,2-d]pirimidina
WO2013012909A1 (en) 2011-07-20 2013-01-24 Abbott Laboratories Kinase inhibitor with improved aqueous solubility
CN103396414B (zh) * 2013-07-16 2015-06-03 浙江医药高等专科学校 咪唑取代的噻唑并环己烷类化合物、及其抗肿瘤用途
CN104945411B (zh) * 2014-03-27 2018-07-31 南京勇山生物科技有限公司 噻吩并[3,2-c]吡啶类化合物、其制备方法及应用
WO2015157360A1 (en) 2014-04-08 2015-10-15 Abbvie Inc. Processes to make protein kinase inhibitors
WO2016047678A1 (ja) * 2014-09-25 2016-03-31 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
KR20190115451A (ko) 2017-02-03 2019-10-11 세르타 테라퓨틱스 피티와이 엘티디. 항-섬유성 화합물
IL302807A (en) 2020-11-18 2023-07-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc GCN2 and PERK kinase inhibitors and methods of using them

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1279682A (zh) * 1997-10-20 2001-01-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双环激酶抑制剂
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
HUP0303363A2 (hu) * 1999-09-17 2004-07-28 Abbott Gmbh & Co., Kg Kináz-inhibitor hatású heterociklusos vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására
AU5261001A (en) * 2000-04-27 2001-11-12 Imperial Cancer Research Technology Ltd Condensed heteroaryl derivatives
US6608053B2 (en) * 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
WO2002071827A2 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Eli Lilly And Company Retinoid x receptor modulators
US7427623B2 (en) * 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
US7592352B2 (en) * 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
DE602004018780D1 (de) 2009-02-12
IL173348A0 (en) 2006-06-11
JP4707192B2 (ja) 2011-06-22
ATE419253T1 (de) 2009-01-15
JP2006528646A (ja) 2006-12-21
WO2005010009A1 (en) 2005-02-03
MXPA06000919A (es) 2006-05-04
AU2004259765A1 (en) 2005-02-03
PL1648905T3 (pl) 2009-07-31
CA2532982A1 (en) 2005-02-03
PT1648905E (pt) 2009-04-08
AU2004259765B2 (en) 2009-10-22
DK1648905T3 (da) 2009-03-30
KR101120936B1 (ko) 2012-03-29
AU2009251083B2 (en) 2012-02-16
BRPI0412894A (pt) 2006-10-03
EP1648905A1 (en) 2006-04-26
NZ544712A (en) 2009-09-25
AU2009251083A1 (en) 2010-01-21
EP1648905B1 (en) 2008-12-31
CY1111599T1 (el) 2015-10-07
CN103087078A (zh) 2013-05-08
US20050026944A1 (en) 2005-02-03
IL173348A (en) 2015-11-30
CA2532982C (en) 2013-11-26
KR20060056344A (ko) 2006-05-24
KR20110123797A (ko) 2011-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2319302T3 (es) Inhibidores de la tienopiridina y furopiridina kinasa.
US8273736B2 (en) Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
ES2340093T3 (es) Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk.
ES2346538T3 (es) Inhibidores de quinasa de tipo indazol, benzisoxazol y benzisotiazol.
ES2310202T3 (es) Compuesto ciclico condensado que contiene nitrogeno que tiene un grupo pirazolilo como grupo sustituyente y composicion farmaceutica del mismo.
US8846927B2 (en) Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
ES2400619T3 (es) Inhibidores de imidazopiridina quinasa
ES2324879T3 (es) Derivados de tiofeno benzoimidazol sustituidos con actividad sobre ikk3.
ES2527751T3 (es) Derivados de tiofeno fusionados como inhibidores de quinasa
JP2007517843A (ja) Ｃｈｋ１阻害剤であるチオフェン誘導体
CN103313968A (zh) Nampt和rock抑制剂
BRPI0908417A2 (pt) composto, pró-droga, agente farmacêutico, método para inibir smo e para a profilacia ou tratamento de câncer em um mamídero, e, uso do composto
ES2547571T3 (es) Compuestos tricíclicos e inhibidores de PBK que los contienen
ES2304531T3 (es) Derivados heterobiciclicos de pirazol como inhibidores de quinasa.
US20050020619A1 (en) Thienopyridine kinase inhibitors
CN109996546B (zh) P2x3和/或p2x2/3化合物及方法
ES2545666T3 (es) 5,10-Dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona como inhibidores de quinasa
JP2013512247A (ja) フラビウイルス感染症の治療または予防のための５−アルキニル−チオフェン−２−カルボン酸誘導体およびそれらの使用
ES2321830T3 (es) Derivados de tetrahidroquinoleina.
ES2314879T3 (es) Derivados de azol triciclicos, su elaboracion y uso como agentes farmaceuticos.
ES2645847T3 (es) Derivado de glicinamida alfa-sustituido
TW200410970A (en) Heteroaryl-ethanolamine derivatives as antiviral agents