MXPA06000919A - Inhibidores de quinasa de tienopiridina y furopiridina. - Google Patents

Inhibidores de quinasa de tienopiridina y furopiridina.

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MXPA06000919A
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Abstract

Los compuestos que tienen la Formula (I): (ver formula (I)) son utiles para inhibir las quinasas de proteina tirosina. La presente invencion tambien da a conocer metodos para hacer los compuestos, composiciones que contienen a los compuestos, y metodos de tratamiento utilizando los compuestos.

Description

INHIBIDORES DE QUINASA PE TIENOPIRIDINA Y FUROPIRIDINA Campo Técnico La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para inhibir las quinasas de proteína tirosina, a métodos para hacer los compuestos, a composiciones que contienen a los compuestos, y a métodos de tratamiento utilizando los compuestos.
Antecedentes de la Invención Las quinasas de proteína tirosina (PTKs) son enzimas que catalizan la fosforilación de los residuos de tirosina específicos en las proteínas celulares. Esta modificación posterior a la traducción de estas proteínas de sustrato, y con frecuencia las enzimas mismas, actúan como un conmutador molecular que regula la proliferación, activación, o diferenciación celular. Se ha observado una actividad de quinasa de proteína tirosina aberrante o excesiva en muchos estados de enfermedad, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades resultantes de una activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, trastornos auto inmunes), rechazo de aloinjerto, y enfermedad del injerto contra el huésped . Las quinasas de proteína tirosina receptoras específicas de células endoteliales, tales como KDR y Tie-2, median el proceso angiogénico, y por lo tanto, están involucradas en el soporte del progreso de cánceres y otras enfermedades que involucran una vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía de prematuros, y hemangiomas infantiles). Las quinasas de tirosina no receptoras representan una colección de enzimas celulares que carecen de secuencias extracelulares y transmembrana. En el presente, se han identificado más de 24 quinasas de tirosina no receptoras individuales, que comprenden once subfamilias (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack y LIMK). En el presente, la subfamilia Src de las quinasas de tirosina no receptoras está comprendida del mayor número de quinasas de proteína tirosina, e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, e Yrk. La subfamilia de enzimas Src se ha ligado a la oncogénesis y a las respuestas inmunes. Sería benéfica la identificación de compuestos pequeños efectivos que inhiban de una manera específica la transducción de señales y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de las quinasas de tirosina para los exudados, y la extravasación m a crom o I e cu I a r y el depósito de matriz, así como los trastornos asociados.
Compendio de la Invención En su modalidad principal, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona a partir del grupo que consiste en O y S; Z se selecciona a partir del grupo que consiste en C y N; R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi-alquinilo, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carbonil-alquenilo, alcoxi-carbon i l-alquilo, alcoxi-carbonil-alquinilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilalquinilo, ariloxi-alquilo, a r i I o x i -alquinilo, arilsulfanil-alquilo, arilsulfanil-alquinilo, arilsulfoniloxi-alquenilo, carboxilo, ca rb o xi- a l q u e n i I o , carboxi- a I q u i I o , carboxi-alquinilo, ciano, ciano-alquenilo, ciano-alquilo, ciano-alquinilo, ci c I o al q u i I o , ci el oa I q u i l-a I co xi - a I q u i n i I o , cicloalquil-alquenilo, ci el o a I q u i l-a I q u i n i I o , f o rm i l-al q u e n i I o , formil-alquilo, halógeno, h a 1 o a I q u i I o , h et ero a r i I o , heteroaril-alquenilo, heteroaril-alquilo, heteroaril-alquinilo, heteroaril-carbonilo, heteroaril-carbonil-alquenilo, heteroaril-carbonil-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquenilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-alquil-carbonilo, h et eroci c I i I- a 1 q u i n i I o , heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-alquenilo, hetero-ciclil-carbonil-alquilo, h ete ro ci el ¡ I oxi - a I q ue n i I o , hidroxi-alquenilo, h i d roxi-a I q u i I o , h i d r oxi-a I q u i n i I o , NRaRb, (NRaR )-alquenilo, (N R aR b)- a I q u i I o , (N RaRb)-alquinilo, (NRaRb)-carbonilo, ( N R a Rb) -ca rb o n i I- a Iq ue n i I o , (N R a R b)-ca rb on i I -alquilo, (NRaR )-carbonil-alquinilo, nitro, nitro-alquenilo, nitro-alquilo, y n i t ro - a I q u i n i I o . R2 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en donde el arilo, el heteroarilo, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, LR4, y RaRb; en el entendido de que cuando menos 2 de los 3 sustituyentes sean diferentes de LR4; L se selecciona a partir del grupo que consiste en O, (CH2)mC(0)NR5, NR5C(0)(CH2)m, NR5S02, S02NR5, (CH2)mN(Rs)C(0)N(R6)(CH2)n, y ( C H 2) m N ( Rs) C ( S ) N (R6) (C H 2) „ , en donde m y n son independientemente 0 ó 1, y en donde cada grupo se traza con su extremo derecho unido a R4; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-alquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquinilo, alcoxi-alquilo, a I coxi -ca r b o n i I o , a I coxi - ca r b o n i I- a I q u i I o , alquilo, alquil-carbonilo, a I q u i l-s u If a n i I - a I q u i I o , a I q u i I -su If o n i I o , arilo, arilalcoxi-carbonilo, arilalcoxi-carbonil-alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, carboxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, form il-alquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heteroaril-carbonilo, heteroaril-sulfonilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, h etero ci c I i I - al q u i I - ca rb o n i I o , heterociclil-carbonilo, heterociclil-sulfonilo, hidroxi-alcoxi-alquilo, h i d rox i-a I q u i I o , ( R a Rb) - a I q u i I o , ( N Ra R ) - a I q u i I -carbonilo, (NRaRb)-carbonilo, y (NRcRd)-carbonil-alquilo, en donde el arilo, la parte de arilo del arilalcoxi-carbonilo, el arilalcoxi-carbonil-alquilo, el arilalquilo, el arilcarbonilo, y el arilsulfonilo, el cicloalquilo, la parte de cicloalquilo del cicloalquil-alquilo, el heteroarilo, la parte de heteroarilo del heteroaril-alquilo, y el heteroaril-carbonilo, el heterociclilo, y la parte de heterociclilo del heterociclil-alquilo, y el heterociclil-carbonilo, pueden estar además opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, nitro, NRcRd, ( RcRd)-a Iq u i I o , ( R°Rd) -alquil-carbonilo, (NRcRd)-carbonilo, (N R cRd) - carb o n i I - a I q u i I o , oxo, y espiro-heterociclilo, en donde el arilo y la parte de arilo del arilalquilo pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, nitro, y oxo; R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxilo, alquilo, arilo, carboxi-alquilo, ci el o al q u i I o , haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hidroxi-alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, y (NReRf)-alquilo, en donde el arilo, el heteroarilo, y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alquilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, y nitro; y Re y Rf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es hidrógeno, y R , R3, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, heteroarilo, y heterociclilo; y R , R2, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, y R1, R2, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 s ustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxil-alquilo, y NRaRb; y Ra, Rb, R1, R2, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I)- En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h i d roxi-a I q u i 1 o , y NRaRb; y Ra, R , R1, R2, R4, L, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h i d roxi - a I q u i I o , y NRaRb; L es O; y Ra, Rb, R1, R2, R4, 2, y X son como se definen en la Fórmula (I)· En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxl-alquilo, y NRaR ; L es O; R se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclil-alquenilo, h et e roci el i l-c a r b o n i I - a I q u e n i I o , ( N R aR b) - a I q u e n i I o , y (N RaRb)-carbonil-alquenilo; y Ra, Rb, R2, R4, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h i d roxi- a I q u i I o , y NRaR ; L es O; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, a I cox i- ca rbo n i l - al q u e n i I o , ca rbox i -a I q ue n i I o , heteroarilo, e hidroxi-alquenilo; y Ra, R , R2, R4, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), y. en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxialquilo, y NRaRb; L se selecciona a partir del grupo que consiste en NR5C(0))CH2)m y NR5S02; y m, Ra, Rb, R1, R2, R4, R5, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad más preferida, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h ¡ d roxi - a I q u i I o , y NRaR ; L se selecciona a partir del grupo que consiste en NR5C(0)(CH2)m; R1 es (NRaRb)-alquenilo; y m, Ra, Rb, R , R4, R5, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, y NRaRb; L se selecciona a partir del grupo que consiste en N R5C(0) (CH2) m , y NR5S02; R se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclil-alquenilo, heterociclil-alquilo, y (NRaR )-carbonil-alquenilo; y m, Ra, Rb, R2 , R4, R3, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, y NRaR ; L se selecciona a partir del grupo que consiste en NR5C(0)(CH2)m, y NR5S02; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonil-alquenilo, carboxi-alquenilo, formil-alquenilo, y h ete roa r i 1 o ; m, Ra, Rb, R2, R4, Rs, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h i d roxi - a I q u i I o , y NRaR ; L se selecciona a partir del grupo que consiste en N R5C(0) (C H2)m, y NR5S02; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en a I coxi-a I q u i ni I o , a ri I a I q u i n i I o , ca rb oxi - a I q u i n i I o , ciclo-alquil-alquinilo, halógeno, heteroaril-alquinilo, heterociclil-alquilo, h et e r o ci c I i I - a I q u i n i I o , h i d roxi - a I q u i n i I o , y (NRaRb)-alquinilo; y m, R , R , R2, R4, R5, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h i d r oxi - a I q u i I o , y NR Rb; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; y m, n, Ra, Rb, R1, R2, R4, R5 , R , Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalm ente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h i d roxi - a I q u il o , y NRaRb; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R 1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquinilo, a r i I a I q u i n i I o , ariloxi-alquinilo, a ri I s u I f a n i I- a I q u i n i I o , c¡ a n o- a I q u i n i I o , heteroaril-alquinilo, h i d ro xi- a I q u i n i I o , y (N R 3 R b) - a I q u i n i I o ; y m, n, Ra, Rb, R2, R4, R5, R5, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h i d roxi - a I q u i I o , y NRaRb; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R1 se selecciona a partir del grupo que. consiste en a I cox i-ca r b o n i I -a I q u e n i I o , carboxi-alquenilo, heteroaril-carbonil-alquenilo, heterociclil-carbonil-alquenilo, y (NRaRb)-carbonil-alquenilo; y m , n, Ra, R , R 2 , R4, R5, R6, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h i d roxi - a I q u i I o , y NRaRb; L es (CH2)mN(Rs)C(0)N(R6)(CH2)n; 1 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo y heteroarilo; y m, n, Ra, R , R2, R4, Rs, R 6 , Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, h i d roxi - a I q u i I o , y NRaRb; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxi-carbonil-alquilo, carboxi-alquilo, h ete ro ci el i l - al q u i I o , h i d roxi - a l q u i I o , ( Ra R ) -a I q u i I o , y (NRaRb)-carbonil-alquilo; y m , n, Ra, R , R2, R4, R , R6, Z, y X son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y o p c i o n a I m e n t e con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, y NRaRb; L es (CH2)mN (R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, y NRaRb; y m, n, Ra, Rb, R2, R , R 5 , R6, Z, y X son como se definen en la Fórmula ( I ) . En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxi-alquinilo, a r¡ I s u If a n i l-a I q u i n i I o , ciano-alquinilo, cicloalquil-alcoxi-alquinilo, h et e ro ari l-a I q u i n i I o , hidroxi-alquinilo, y ( R a Rb)-a I q u i n i I o ; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y o pci o n a I m e n t e con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxi-alquilo, y NRaRb; R4 es arilo; L es (C H 2) m N ( R5) C ( O) N (R 6) ( C H 2)n ; X es S; Z es C; y m, n, Ra, R , R5, y R6 son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxi-alquinilo, arilsulfanil-alquinilo, ciano-alquinilo, cicloalquil-alcoxi-alquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxi-alquinilo, y (NRaRb)-alquinilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trif luorometilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R 5 y R6 es hidrógeno; m es cero; n es cero; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y heterociclil-carbonilo, en donde el heterociclilo es piridinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es (NRaRb)-alquinilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R y R 6 es hidrógeno; m es cero; n es cero; X es S; Z es C; y Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y heterociclil-carbonilo, en donde el heterociclilo es piridinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es (NRaR )-alquinilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo o p ci o n a I m e nte sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH2)mN(Rs)C(0)N(R6)(CH2)n; R5 y R 6 es hidrógeno; m es cero; n es cero; X es S; Z es C; Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R es heteroaril-ca rbo n i I o . En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es (NRaRb)-alquinilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo o p c i o n a I m ent e sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluorometilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R 5 y R 6 es hidrógeno; m es cero; n es cero; X es S; Z es C; Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R es heteroaril-carbonilo, en donde el heteroariio es piridinil-carbonilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxi-alquinilo, arilsulfanil-alquinilo, ciano-alquinilo, ci el oa I q u i l-alcoxi - a I q u i n i I o , heteroaril-alquinilo, h i d roxi -a I q u i n i I o , y ( Ra R b) - a I q ui n i I o ; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4, y está opcionalmente sustituido con un grupo alco ilo; R4 es heteroariio; L es N(R5)C(0)(CH2)m, en donde el nitrógeno está unido a R3, y el carbonilo está unido a R4; R5 es hidrógeno; m es 0; X es S; Z es C; y Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-sulfonilo, y heteroaril-carbonilo, en donde el heteroariio es piridinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxi-alquinilo, arilsulfanil-alquinilo, ciano-alquinilo, cicloalquil-alcoxi-alquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxi-alquinilo, y ( N Ra R ) - a I q u i n i I o ; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4, y está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxilo; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el heteroarilo preferido es 1 -metil-1 H-indol-2 - i l o ; L es N (R 5 ) C ( O) (C H 2) m . en donde el nitrógeno está unido a R3, y el carbonilo está unido a R4; Rs es hidrógeno; m es 0; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-sulfonilo, y h ete ro a ri I - ca rb o n i I o , en donde el heteroarilo es piridinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquenilo, arilalquenilo, heterociclil-alquenilo, hidroxi-alquenilo, (NRaRb)-carbonil-alquenilo, y (NRaRb)-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 su stituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbón i lo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; R5 y R6 son hidrógeno; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con N H2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (1), en donde R 1 es heterociclil-alquenilo, en donde el heterociclo se selecciona a partir del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en carboxilo, hidroxilo, h i d r oxi - a I q u i I o , oxo, NRaRb, y (NRaR )-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, a I q u i l-ca rbon i I o , ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; R5 y R6 son hidrógeno; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con N H2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es (NRaR )-carbonil-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbón i lo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; R5 y R6 son hidrógeno; L es (CH2)mN(Rs)C(0)N (R6)(CH2)n; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es (NRaRb)-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; R5 y R6 son hidrógeno; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; m es 0; n es 0; X es S; Z es C; y Ra y .R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquenilo, arilalquenilo, h ete ro ci el i l-a I q ue n i I o , hid roxi-alquenilo, (NRaRb)-carbonil-alquenilo, y ( N R a R b) - a I q u e n i I o ; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4, y está o p c i o n a I m e n te sustituido con un grupo alcoxilo; R4 es h ete ro a ri I o ; L es N(R5)C(0)(CH2)m, en donde el nitrógeno está unido a R3, y el carbonilo está unido a R4; R5 es hidrógeno; m es 0; X es S, Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicíoalquilo, en donde el cicíoalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2- En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heterociclil-alquenilo, en donde el heterociclo se selecciona a partir del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en carboxilo, hidroxilo, hidroxi-alq uilo, oxo, NRaRb, y (NRaRb)-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4, y está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxilo; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1 H-indol-2-ilo; L es N(R5)C(0)(CH2)m, en donde el nitrógeno está unido a R3, y el carbonilo está unido a R4; R5 es hidrógeno; m es 0; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es ( R a R ) - a I q u e n i I o ; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4, y está opcionalmente sustituido con un grupo alcoxilo; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1 H-indol-2-ilo; L es N ( R5) C (O ) (C H2) m , en donde el nitrógeno está unido a R3, y el carbonilo está unido a R4; R5 es hidrógeno; m es 0; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heteroarilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R5 y Rs son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotíenilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, p i ri m i d i n i I o , pirrolilo, y tienilo, en donde el heteroarilo está o p ci on al m ente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, a I q u i l-ca rb o n i I o , ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo, piridinilo, y pirimidinilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, halógeno, y haloalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y tri f I u o r o- m eti I o ; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es heteroarilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es heteroarilo; L es N(R5)C(0)(CH2)m< en donde el nitrógeno está unido a R3, y el carbonilo está unido a R4; R5 es hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el heteroarilo preferido es 1 -metil-1 H-indol-2-ilo; L es (NR5)C(0)(CH2)m> en donde el nitrógeno está unido a R3, y el carbonilo está unido a R4; R5 es hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo, piridinilo, y pirimidinilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, halógeno; y haloalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el heteroarilo preferido es 1 -metil-1 H-indol-2-ilo; L es (NR5)C(0)(CH2)m, en donde el nitrógeno está unido a R3, y el carbonilo está unido a R4; Rs es hidrógeno; m es 0; Z es C. y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo; Z es C; X es S; y R1 es como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquenilo, arilalquenilo, heterociclil-alquenilo, hidroxi-alquenilo, (NRaRb)-carbonil-alquenilo, y ( Ra R b) - a l q ue n 11 o ; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo; Z es C; X es S; y Ra y Rb son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heterociclil-alquenilo, en donde el heterociclo se selecciona a partir del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en carboxilo, hidroxilo, h i d rox ¡ -a I q u i I o , oxo, NRaR , y (NRaR )-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en bencisoxazolilo, benzofuranilo, be nzoti azo I i I o , benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alco ilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; X es S; Z es C; y Ra y R b se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es h etero ci c li I - a I q u e n i I o , en donde el heterociclo se selecciona a partir del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en carboxilo, hidroxiio, hidroxi-alquilo, oxo, NRaRb, y (NRaR )-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzof uranilo, benzotienilo, e indolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxí-alq uilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es (NRaR )-carbonil-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en ben ciz oxaz o I i I o , be nzof u ra n i lo , benzotiazolilo, benzotienilo, benz oxa d i azo I i I o , benzoxazolilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo, en donde el heteroarilo -está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, a I coxi- ca rbo n i I o , alquilo, alquil-carbonilo, a I q u i I- s u If a n i I o , alquinilo, ciano, halógeno, h a I oa I coxi I o , haloalquilo, hidroxilo, h i d roxi- a I q u ¡ I o , y nitro; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es (NRaR )-carbonil-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, e indolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, a I q u i I - carbo n i I o , a I q u i l-s u If a n i I o , alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmeníe sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es (NRaRb)-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en bencizoxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, i n d o I i I o , iso q u i n o I i n i l o , y quinolinilo, en donde el heteroarilo está opcionalmeníe sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, a I coxi- ca rb o n i I o , alquilo, alquil-carbonilo, a Iq u i l-sulf a n i I o , alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, h i d roxi-a I q u i I o , y nitro; X es S; Z es C; y Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmeníe sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es (NRaR )-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, e indolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidrox i - alquilo, y nitro; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquinilo, arilalquiniio, arilox i -alquinilo, arilsulfanil-alquinilo, ciano-alquinilo, heteroaril-alquinilo, h i d roxi-a I q u i n i I o , y (NRaRb)-alquinilo; R2 es idrógeno; R3 es heteroarilo; X es S; Z es C; y Ra y Rb son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (l), en donde R es ( N R a R b ) - a I q u i n i I o ; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en bencizoxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil- carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y heterociclil-carbonilo, en donde el heterociclilo es piridinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es (NRaR )-alquinilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, e indolilo, en donde el heteroarilo está o p ci o n a I m ente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, a I coxi-a I q u i I o , a I coxi - ca r bo n i I o , alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; X es S; Z es C; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y heterociclil-carbonilo, en donde el heterociclilo es piridinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es heteroarilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo; X es S; Z es C; y Ra y Rb son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en bencisoxazoliio, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzoxazolilo, indolilo, isoquinolinilo, y quinolinilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, a I q u i l-ca rb o n i I o , a I q u i I -su If a n i I o , alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo, piridinilo, y irimidinilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, e indolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heteroarilo; Rz es hidrógeno; R3 es heterociclilo; X es S; Z es C; y Ra y R son como se definen en la Fórmula (l). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en b e n zoti azo I i I o , benzotienilo, benz oxaz o I i I o , furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo, en dond.e el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y dihidro-isoindolilo, en donde el heterociclilo está opcionaímente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxi-alquilo; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo, piridinilo, y p i r¡ m i d i n i I o , en donde el heteroarilo está opcionaímente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y dihidro-isoindolilo, en donde el heterociclilo está opcionaímente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-car b o n i I o , alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxi-alquilo; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxi-alquinilo, arilsulfanil-alquinilo, ciano-alquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxi-alquinilo, y (NRaRb)-alquinilo; R 2 es hidrógeno; R3 es heterocicliío; Z es C; X es S; y Ra y Rb son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es (NRaRb)-alquinílo; R2 es hidrógeno; R3 es heterocicliío, en donde el heterocicliío se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y dihidro-isoindolilo, en donde el heterocicliío está o p ci o n a I m e nte sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, a I q u i l-ca rbo n ¡ I o , a I q u i I - s u If a n i I o , alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxialquilo; Z es C; X es S; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y heterociclil-carbonilo, en donde el heterocicliío es piridinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquenilo, arilalquenilo, heterociclil-alquenilo, hidroxi-alquenilo, (NRaR )-carbonil-alquenilo, y (NRaR )-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es heterocicliío; Z es C; X es S; y Ra y Rb son como se definen en la Fórmula (I).
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es h et e ro ci el i l-a I q u en i I o , en donde el heterociclo se selecciona a partir del grupo que consiste en piperazinilo y piperidinilo, en donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en carboxilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, oxo, NRa y Rb, y (NRaRb)-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y dihidro-isoindolilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonil.o, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxi-alquilo; Z es C; X es S; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciclohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es (NRaRb)-carbonil-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y dihidro-isoindolilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxi-alquilo ; Z es C; X es S; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciciohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es (NRaRb)-alquenilo; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y dihidro-isoindolilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxi-alquilo; Z es C; X es S; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y cicloalquilo, en donde el cicloalquilo es ciciohexilo opcionalmente sustituido con NH2. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es arilo; y Z, X, R 2 , y R3 son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquil-sulfonilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, metilen-dioxilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, fenoxilo, (3-piperidin-1-ilpropanoil)-amino, pirrolidin-1 -ilmetilo, -NRaRb, (NRaRb)-alquilo, y (NRaRb)-carbon¡lo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(RB)(CH2)n; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es S; Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y (N R°Rd)-alquil-carbonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 s ustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquil-sulfonilo, carboxilo, ciano, halógeno, h a I o a I coxi I o , haloalquilo, hidroxilo, m eti I end ioxi I o , 4-metil-piperazin-1 -ilo, fenoxilo, (3-pipe r id i n- 1 - i I p ro pa n o¡ I )-amino, pirrolidin-2-ilmetilo, -NRaR , (NRaRb)-alquilo, y (NRaRb)-carbonilo; R2 es hidrógeno; R 3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con NH2; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y (NR°Rd)-alquil-carbonilo; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquil-sulfonilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, m eti I en-d io xi I o , 4-metil-piperazin-1-ilo, fenoxilo, (3-piperidin-1-ilpropanoil)-amino, pirrolidin-1-ilmetilo, -NRaRb, (NRaR )-alquilo, y (NRaR )-carbonilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, e indolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo , a I coxi -ca rbo n i I o, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y (NR°Rd)-alquil-carbonilo; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquil-sulfonilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, metilendioxilo, 4-metil-piperazina-1-ilo, fenoxilo, (3-piperidin-1-ilpropanoil)-amino; pi r ro l i d i n- 1 - i I m et i I o , -NRaR , ( Ra R b) - a I q u i I o , y (NRaRb)-carbonilo; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y dihidro-isoindolilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, a I q u i l-ca r bo n i I o , alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxi-alquilo; 2 es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y (R°Rd)-alquil-carbonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonilo, carboxilo, y (NRaR )-carbon¡lo; y Z, X, Ra, Rb, R 2 , y R3 son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonilo, carboxilo, y (NRaRb)-carbonilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo o p c i o n a I m en te sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y t r i f I u o ro- m et i I o ; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R 5 y 6 son idrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, heteroaril-alquilo, y (NRcRd)-alquil-carbonilo; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonilo, carboxilo, y (NRaRb)-carbonilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con NH2; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquilsulfonilo, heteroaril-alquilo, y (NRaRb)-alquil-carbonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonilo, carboxilo, y ( N R a b) -c a rb on i I o ; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzofuranilo, benzotienilo, e indolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, heteroaril-alquilo, y ( RcRd)-a Iq u i I- ca rbo n i I o ; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonilo, carboxilo, y (NRaR )-carbonilo; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y d i h i d ro- is o i n d o I i I o , en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxi-alquilo; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, heteroaril-alquilo, y ( N Rc Rd) -al q u i l-ca rbo n i I o ; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclil-alquinilo, h etero c¡ el i I - ca r b o n i I o , y hete r oci el i I-alquilo; y X, R2, y R3 son como se definen en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclil-alquinilo, heterociclil-carbonilo, y heterociclil-alquilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, a Icoxi-carboni lo , alquilo, alquil-carbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (NRaR )-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbón i lo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R5 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbón il o, alquil-sulfonilo, y (NR°Rd)-alquil-carbonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclil-alquinilo, heterociclil-carbonilo, y heterociclil-alquilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en morfolinilo, piperaziniio, y p i p e rid i n i I o , en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (NRaRb)-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con NH2; Z es C; X es S; Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y (N R°Rd)-a I q u i l-carbo n i I o ; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclil-alquinilo, heterociclil-carbonilo, y hete ro ci el i I- alquilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (RaRb)-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzofuranilo, b e n z ot i e n i I o , e indolilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alco i-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanllo, alquinilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalqullo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, y nitro; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, a I q u i I- su If o n i I o , y (NRcRd)-alquil-carbonilo; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclil-alquinilo, h etero c i c li I- ca rb o n i I o , y hete roci el i I-alquilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 s ustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (N alquilo ; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y dihidro-isoindolilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxi-alquilo; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y (NRcRd)-alquil-carbonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonilo, carboxilo, y carbonilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el heteroarilo preferido es 1 -metil-1 H-indol-2-ilo; L es ( C H 2) m N ( R5) C ( O) N ( R6) ( C H 2) n ; R 5 y R6 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, a I q u i I -ca r b o n i I o , alquil-sulfonilo, heteroaril-alquilo, y ( N R° R d) -a I q u i l-ca r bo n i I o ; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzotiazolilo, berizotienilo, benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, p i r¡ d az i n i I o , piridinilo, p i ri m i d i n i I o , pirrolilo, y tienilo, en donde eí heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en indolilo y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el heteroarilo preferido es 1-metil-1 H-indol-2-ilo; L es ( C H 2) m N ( R5) C ( O) N ( R6) (C H 2) n ; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es S; Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, h etero a ri l-a Iq u i I o , y (NRcRd)-alquil-carbonilo; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, a I cox i - ca rb o n i I o , carboxilo, y ( N R a R b) -c a rb o n i I o ; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R 5 y R6 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es O; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, heteroaril-alquilo, y ( N R°R d) - a I q u i l-ca r bo n i lo ; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es arilo, en donde el a r i I o es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquil-sulfonilo, carboxilo, ciano, halógeno, h a I o a I coxi I o , haloalquilo, hidroxilo, m et i I en d ioxi I o , 4-metil-p¡perazin-1 -ilo, fenoxilo, (3-piperidin-1-ilpropanoil)-amino, pirrolidin-1 -ilmetilo, -NRaR , ( N R a R )-a I q u i lo , y (NRaRb)-carbonilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(RB)(CH2)n; 5 y R6 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es O; Ra y Rb se seleccionan independientemente a . partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y (N R°Rd)-alquil-carbonilo; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, i n d o I i I o , p i r a z o I i I o , pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo, en donde el heteroarilo está o p ci o na I m e n t e sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo; R 2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; y X es O. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxi-alquinilo, arilsulfanil-alquinilo, ciano-alquinilo, cicloalquil-alcoxi-alquinilo, heteroaril-alquinilo, hidroxi-alquinilo, y (NRaRb)-alquinilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con LR4; R4 es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquilo, alquil-carbonilo, ciano, halógeno, y haloalquilo, en donde los grupos preferidos son cloro, flúor, metilo, y trifluoro-metilo; L es (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n; R 5 y R6 son hidrógeno; m es 0; n es 0; Z es C; X es O; y Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, heterociclil-carbonilo, en donde el heterociclilo es piridinilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclil-alquinilo, heterociclil-carbonilo, y heterociclil-alquilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en morfolinilo, p i p e razi n i I o , y piperidinilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, oxo, fe ni lo, pirimidinilo, piridinilo, y (NRaR )-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es heterociclilo, en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en dihidro-indolilo y dihidro-isoindolilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, carboxilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, e hidroxi-alquilo; Z es C; X es O; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y (NRQRd)-alquil-carbonilo; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con alcoxilo y LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es N R5C(0) (CH2)m; R5 y Rs son hidrógeno; m es 0; Z es C; X es S; y R es como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es arilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con alcoxilo y LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR5C(0)(CH2)m; R 5 y R6 son hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbón i lo, alquil-sulfanilo, alquil-sulfonilo, carboxilo, ciano, halógeno, h a I o a I coxi I o , haloalquilo, hidroxilo, metilendioxilo, 2-m eti l-p ¡ pe raz i n- 1 -i lo , fenoxilo, (3-p¡perid¡n-1-ilpropanoil)-amino, pirrolidin-1-ilmetilo, -N RaRb , (N RaRb)-alquilo, y (NRaR )-carbonilo; R2 es hidrógeno; R 3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con alcoxilo y LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es N R 5 C ( O ) ( C H 2) m ; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S; Ra y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbón i lo, alquil-sulfonilo, y (NRcRd)-alquil-carbonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonilo, carboxilo, ciano, (NRaRb)-alquenilo, y (NRaR )-carbonilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con alcoxilo y LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR5C(0)(CH2)m; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; Z es C ; y X es S; y Ra y Rb son como se definen en la Fórmula (I).
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonilo, carboxilo, ciano, (NRaR )-alquenilo, y (NRaRb)--carbonilo; R2 es hidrógeno; Rs es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con alcoxilo y LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es N R5C (O ) ( C H 2) m ; R5 y Rs son hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, a I q u i I- ca rb o n i I o , a I q u i l-s u If o n i I o , heteroaril-alquilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, y (NRcRd)-alquil-carbonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclilo, heterociclil-alquenilo, heterociclil-alquinilo, heterociclil-carbonilo, y heterociclil-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con alcoxilo y LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es N R 5 C (O) ( C H 2) m ; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclilo, h ete ro c i c I i I - a I q u en i I o , h et e ro ci el i I- a I q u i n i I o , heterociclil-carbonilo, y h ete rociel i l-a I q u i I o , en donde el heterociclilo se selecciona a partir del grupo que consiste en morfolinilo, piperazinilo, y piperidinilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, a I q u i I -c a r b o n i I o , oxo, fenilo, pirimidinilo, piridinilo, y (NRaR )-alquilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con alcoxilo y LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR5C(0)(CH2)m; R 5 y R6 son hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S; y Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfonilo, y (NR°Rd)-alquil-carbonilo; y R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en heteroarilo, heteroaril-alquilo, y h et e ro a ri I - ca r b o n i I o ; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con alcoxilo y LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es i n d o I i 1 o opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es N R5C(0)(CH2)m; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; Z es C; y X es S. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R es heteroarilo, en donde el heteroarilo se selecciona a partir del grupo que consiste en ben z ot i azo I i I o , b e nzo t ie n i I o , benzoxazolilo, furilo, indolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo, en donde el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, formilo, halógeno, haloalquilo, NRaRb, y (NRaRb)-carbonilo; R2 es hidrógeno; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo sustituido con alcoxilo y LR4; R4 es heteroarilo, en donde el heteroarilo es indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en donde el grupo alquilo preferido es metilo; L es NR5C(0)(CH2)ra; R5 y R6 son hidrógeno; m es 0; Z es C ; y X es S; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, a I q u i I - ca rb o n i I o , a I q u i I -su If o n i I o , y (NRcRd)-alquil-carbonilo; y Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir una o más qu i nasas de proteína en un paciente con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo. De preferencia, las quinasas de proteína se seleccionan a partir del grupo que consiste en KDR, Ckit, CSF-1R, P D G F R ß , PDGFRa, Flt-I, Flt-3, Flt-4,Tie-2, Lck, Src, Fyn, Lyn, Blk, Hck, Fgr, Cot, y Yes. De una manera más preferible, las quinasas de proteína se seleccionan a partir del grupo que consiste en KDR y Lck. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una condición en un paciente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, al paciente, en donde la condición se selecciona a partir del grupo que consiste en una condición ocular, una condición cardiovascular, un cáncer, síndrome de Crow-Fukase (POEMS), una condición diabética, anemia drepanocítica, inflamación crónica, lupus sistémico, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, o s t eo a rt r it i s , esclerosis múltiple, rechazo de injerto, enfermedad de Lyme, sepsis, enfermedad de von Hippel Lindau, penfigoide, psoriasis, enfermedad de Paget, enfermedad de riñon poliquístico, fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de O si er- We b e r- Re n d u , enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma o edema en seguida de quemaduras, trauma, radiación, embolia, hipoxia, isquemia, síndrome hiperestímulo de ovarios, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, o infección por Herpes simplex, Herpes Zoster, virus de ¡nmunodeficiencia humana, parapoxivirus, protozoarios, y toxoplasmosis. De una manera más preferible, la condición es un cáncer.
Descripción Detallada de la Invención Todas las publicaciones, patentes expedidas, y solicitudes de patente citadas en la presente, se incorporan a la presente como referencia. Como se utilizan en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados: Como se utilizan en la presente, las formas singulares "un", "uno", y "el", incluyen la referencia plural, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que contiene cuando menos un doble enlace de carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferidos de la presente invención contienen de 2 a 3 átomos de carbono. El término "alcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. El término "alcoxi-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo alcoxilo. El término "alcoxi-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término "alcoxi-carbonil-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo alcoxi-carbonilo. El término "alcoxi-carbonil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere aun grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo alcoxi-carbonilo. El término "alcoxi-carbonil-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo alcoxi-carbonilo. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo derivado a partir de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos alquilo preferidos de la presente invención contienen de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquil-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carboniio. El término "alquil-sulfanilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un átomo de azufre. El término "alquil-sulfanil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo alquil-sulfanilo. El término "alquil-sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo sulfonilo. El término "alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono que contiene cuando menos un triple enlace de carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferidos de la presente invención contienen entre 2 y 6 átomos de carbono.
El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo feniio, o a un sistema de anillo fusionado bicíclico o tricíclico, en donde uno o más de los anillos fusionados es un grupo feniio. Los sistemas de anillo fusionado bicíclicos están ejemplificados por un grupo feniio fusionado con un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, u otro grupo feniio. Los sistemas de anillo fusionados tricíclicos están ejemplificados por un sistema de anillo fusionado bicíclico fusionado con un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, u otro grupo feniio. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, feniio, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, a I q u i I - ca r b o n i I o , a I q u i I -s u I f a n i I o , alquil-sulfonilo, alquinilo, un segundo grupo arilo, arilalquenilo, arilalcoxilo, arilalquilo, ariloxilo, carboxilo, carboxi-alquenilo, c a rb o xi - a I q u i I o , ciano, formilo, formil-alq uenilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroaril- alquilo, heterociclilo, h ete ro ci el i I - a I q u i I o , heterociclil-carbonilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, metilendioxilo, nitro, NRaRb, (NRaRb)-alquilo, ( R a R b)-ca rbo n i I o , y oxo; en donde el segundo grupo arilo, la parte de arilo del arilalquenilo, el arilalcoxilo, el arilalquilo, y el ariloxilo, el heteroarilo, la parte de heteroarilo del heteroaril-alquilo, el heterociclilo, y la parte de heterociclilo del heterociclil-alquilo, pueden estar además opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alquilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, nitro, y heterociclilo, en donde el heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alquilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, y nitro. El término "arilalquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo arilo. El término "arilalcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalquilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. El término "arilalcoxi-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalcoxilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término "arilalcoxi-carbonil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo arilalcoxi-carbonilo. El término "arilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo arilo. El término " a r i I a I q u ¡ n i I o " , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo arilo. El término "aril-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término " a r i I o x i I o " , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. El término "ariloxi-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo ariloxilo. El término "ariloxi-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo ariloxilo. El término "aril-sulfanilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un átomo de azufre.
El término "arilsulfanil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo arilsulfanilo. El término "arilsulfanil-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo arilsulfanilo. El término "arilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo sulfoniio. El término "arilsulfoniloxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilsulfonilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. El término "arilsulfoniloxi-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo arilsulfoniloxilo. El término "carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a -C(O)-. El término "carboxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a -C02H . El término "carboxi-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo carboxilo. El término "carboxi-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo carboxiio. El término "carboxi-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo carboxiio. El término "carboxi-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alqui ilo sustituido con cuando menos un grupo carboxiio. El término "ciano", como se utiliza en la presente, se refiere a - C . El término "ciano-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo ciano. El término "cicloalquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo cíclico o bicíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, y de 1 a 3 anillos, en donde cada anillo de 5 miembros tiene un doble enlace, cada anillo de 6 miembros tiene uno o dos dobles enlaces, cada anillo de 7 y 8 miembros tiene de uno a tres dobles enlaces, y cada anillo de 9 a 10 miembros tiene de uno a cuatro dobles enlaces. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ci el o h exe n i I o , o cta h i d ro- n af t a I e n i I o , y n o rb o rn i I en i I o . El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico, o tricíclico saturado, que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclopentilo, b i c i c I o - [ 3.1.1 ] - h e p t i I o , y adamantilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, h a I o a I q u i I o , hidroxilo, h i d r oxi -a I q u i I o , nitro, NRaRb, y espiro-heterociclilo. Un grupo cicloalquilo preferido de la presente invención es ci el oh e xi I o . El término "cicloalquil-alcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxilo sustituido con cuando menos un grupo cicloalquilo. El término "cicloalquil-alcoxi-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo cicloalquil-alcoxilo. El término "cicloalquil-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo cicloalquilo. El término "cicloalquil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo cicloalquilo. El término "formilo", como se utiliza en la presente, se refiere a -CH O. El término "formil-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo formilo. El término "formil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo formilo. Los términos "halo" y "halógeno", como se utilizas en la presente, se refieren a F, Cl, Br, ó I. El término "haloalcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. El término "haloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido por 1, 2, 3, ó 4 átomos de halógeno. Un grupo haloalquilo preferido de la presente invención es trifluorometilo. El término "heteroalquileno", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo divalente de 2 a 8 átomos de carbono derivado a partir de una cadena recta o ramificada saturada que contiene 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde los átomos restantes son carbono. Los grupos heteroalquileno de la presente invención están unidos a la fracción molecular progenitora a través de los átomos de carbono o los heteroátomos de la cadena.
El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo aromático d e 5 ó 6 miembros, en donde cuando menos un átomo se selecciona a partir del grupo que consiste en N, O, y S, y los átomos restantes son de carbono. Los anillos de 5 miembros tienen dos dobles enlaces, y los anillos de 6 miembros tienen tres dobles enlaces. Los grupos heteroarilo están conectados con la fracción molecular progenitora a través de un átomo de carbono o nitrógeno sustituible del anillo. El término "heteroarilo" también incluye a los sistemas bicíclicos en donde un anillo de heteroarilo está fusionado con un grupo fenilo, un cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo heterociclilo monocíclico, como se define en la presente, o un grupo heteroarilo monocíclico adicional; y los sistemas tr i cíclicos, en donde un sistema bicíclico está fusionado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo heterociclilo, como se define en la presente, o un grupo heteroarilo monocíclico adicional. Los ejemplos representativos de los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzoxa-diazol o , benzoxazolilo, b e nzof u r a n i I o , bencisoxazol i lo , benzotiazol o, benzotienilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, furanilo, imidazol lo, indazolilo, i n d o 1 i I o , isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, tiadiazolilo, y triazinilo. Los grupos heteroarilo preferidos de la presente invención son benzofuranilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, y tienilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar o p c i o n a I m e n te sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquinilo, arilo, aril-alquenilo, arilalcoxilo, arilalquilo, ciano, formilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, un segundo grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, het e r oc i c I i I o , heterociclil-alquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, nitro, NRaRb, (NRaR )-alquilo, ( R a R b) - ca rb o n i I o , y oxo; en donde el arilo, la parte de arilo del arilalq uenilo, el arilalcoxilo, y el arilalquilo, el segundo grupo heteroarilo, la parte de heteroarilo del heteroaril-alquilo, el het eroci c I i I o , y la parte de h etero ci el i I o del heterociclil-alquilo, pueden estar además opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alquilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquifo, hidroxilo, y nitro. El término "heteroaril-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo heteroarilo El término "heteroaril-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo heteroarilo. El término "heteroaril-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo heteroarilo. El término "heteroaril-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término "heteroaril-carbonil-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo heteroaril-carbonilo. El término "heteroaril-carbonil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo heteroaril-carbonilo. El término "heteroaril-sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término "heterociclilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico no aromático de 4, 5, 6, 7, u 8 miembros, en donde cuando menos un átomo se selecciona a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre. Los anillos de 4 y 5 miembros tienen cero o un doble enlace, y los anillos de 6 y 7 miembros tienen cero, uno, o dos dobles enlaces. Los grupos heterociclilo de la invención están conectados con el grupo molecular progenitor a través de un átomos de carbono 0 nitrógeno sustituible del anillo. El término "heterociclilo" también incluye a los sistemas en donde un anillo de heterociclilo está fusionado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, o un grupo heterociclilo monocíclico adicional; y los sistemas tricíclicos en donde un sistema bicíclico está fusionado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en la presente, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en la presente, o un grupo heterociclilo monocíclico adicional. Los ejemplos representativos de los grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, b e nzo d i oxo I i I o , be nzo t i az o I i I o , diazepanilo, dihidroindolilo, dihidro-isoindolilo, dihidro-piridinilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 , 4-d i oxa n i I o , 1 , 3- d i oxolan i I o , 1 s oi n d o I i n i I o , morfolinilo, p i p e raz i n i I o , p i r ro I i d i n i I o , tetrahidro-piridinilo, p i p eri d i n i I o , y tiomorfolinilo. Los grupos heterociclilo preferidos de la presente invención son benzodioxolilo, diazepinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, p i rro I id i n i I o , y tetrahidropiranilo. Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, a I coxi-a I q u i I o , alco i-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanilo, alquil-sulfonilo, alquinilo, arilo, a ri I a I q u e n i I o , a r i I al coxi I o , arilalquilo, carboxilo, ca r b oxi- a I q u i I o , ciano, c i a n o-a Iq u i I o , formilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heteroaril-carbonilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclil-alquilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, nitro, NRaRb, ( R aR b) -a Iq u i I o , ( N R a R b)- a Iq u i l-ca rbo n i I o , (NRaRb)-carbonilo, (NRaR )-carbonil-alquilo, (NRaRb)-sulfonilo, oxo, y espiro-heterociclilo; en donde el grupo arilo, la parte de arilo del arilalquenilo, el arilalcoxilo, y el arilalquilo, el heteroarilo, la parte de heteroarilo del heteroaril-alquilo, y heteroaril-carbonilo, el segundo grupo heterociclilo, y la parte de heterociclilo del heterociclil-alquilo, pueden estar además opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alquilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, y nitro.
EL término "heterociclil-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo, alquenilo sustituido con cuando menos un grupo heterociclilo. El término "heterociclil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo heterociclilo. El término "heterociclil-alquil-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclil-alquilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término " h ete ro c¡ el i l-a I q u i n i I o" , como se utiliza en la presente, sé refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo heterociclilo. El término "heterociclil-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término "heterociclil-carbonil-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo heterociclil-carbonilo. El término "heterociclil-carbonil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo heterociclil-carbonilo. El término "hidroxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a -OH.
El término "hidroxi-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo hidroxilo. El término "hidroxi-alcoxilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidroxi-alquilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un átomo de oxígeno. El término "hidroxi-alcoxi-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo hidroxi-alcoxilo. El término "hidroxi-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo hidroxilo. El término "hidroxi-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo hidroxilo. El término "metilen-dioxilo", como se utiliza en la presente, significa un grupo -OCH20-, en donde el los átomos de oxígeno del metilen-dioxilo están unidos a la fracción molecular progenitora a través de dos átomos de carbono adyacentes. El término "nitro", como se utiliza n la presente, se refiere a -N02. El término "nitro-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo nitro. El grupo "nitro-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo nitro. El término "nitro-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo nitro. El término "NRaRb", como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos, Ra y Rb, que están unidos a la fracción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno. Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carbonil-alquilo, alquilo, alquil-carbonilo, alquil-sulfanil-alquilo, alquil-sulfonilo, arilo, arilalcoxi-carbonilo, arilalcoxi-carbonil-alquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, carb oxi - a I q u i I o , cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, f o rm i I - a I q u i I o , heteroarilo, heteroaril-alquilo, h et e r o a ri I - ca rbo n i I o , heteroaril-sulfonilo, hetero-ciclilo, heterociclil-alquilo, h et e r o cic I i I - a I q u i I - carb o n i I o , heterociclil-carbonilo, heterociclil-sulfonilo, hidroxi-alcoxi-alquilo, h i d r oxi- a I q u i I o , (N RcRd) - a I q u i I o , (NR°Rd)-alquil-carbonilo, (NRcRd)-carbonilo, y (NRcRd)-carbonil-alquilo, en donde el arilo, la parte de arilo del arilalcoxi-carbonilo, el arilalcoxi-carbonil-alquilo, el arilalquilo, el arilcarbonilo, y el arilsulfonilo, el cicloalquilo, la parte de cicloalquilo del cicloalquil-alquilo, el heteroarilo, la parte de heteroarilo del heteroaril-alquilo, y el h et e ro a r i I -ca r b o n i I o , el h ete ro ci el i I o , y la parte de h e t e r o ci c I i I o del heterociclil-alquilo y el heterociclil-carbonilo, pueden estar además opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, a I cox i-ca r b o n i I o , alquilo, a I q u i I - ca rb o n i I o , arilo, arilalquilo, halógeno, h a I o a I cox i I o , ' haloalquilo, hidroxilo, nitro, N R°Rd , ( RcRd)-a I q u i I o , ( R °R d) -a I q u i I-carbonilo, (N RcRd)-carbonilo, ( Rc Rd ) -c a rbo n i I- a I q u i I o , oxo, y espiro-heterociclilo, en donde el arilo y la parte de arilo del arilalquilo puede estar sustituido con 1 , 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, nitro, y oxo. El término "(NRaRb)-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo NRaRb. El término "(NRaRb)-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo NRaRb. El término "(NRaR )-alquil-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo (NRaRb)-alquilo unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo.
El término "(NRaRb)-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo NRaRb. El término "(NRaRb)-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo NRaRb unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término "(NRaRb)-carbonil-alquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con cuando menos un grupo ( N R a Rb) - ca rb o n i I o . El término "(NRaRb)-carbonil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo (NRaRb)-carbonilo. El término "(NRaR )-carbonil-alquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo sustituido con cuando menos un grupo (NRaR )-carbonilo. El término " ( R 0 R d ) " , como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que están unidos con la fracción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno. R° y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxilo, alquilo, arilo, ca r b o xi- a I q u i I o , cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hidroxi-alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, y (NReR )-alquilo, en donde el arilo, el heteroarilo, y el heterociclilo pueden estar o p c i o n a I m e n t e sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independiente- mente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alquilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, y nitro. El término "(NRcRd)-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo NRcRd. El término "(NR°Rd)-alquil-carbon¡lo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ( R cRd)-a Iq u i I o unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término "(NRcRd)-carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo NRcRd unido a la fracción molecular progenitora a través de un grupo carbonilo. El término "(NRcRd)-carbonil-alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo (NRcRd)-carbonilo. El término "NReRf", como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos, Re y Rf, que están unidos con la fracción molecular progenitora a través de un átomo de nitrógeno. Re y Rf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. El término "(NRe f) -alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo sustituido con cuando menos un grupo NReRf. El término "oxo", como se utiliza en la presente, se refiere a ( = 0) . El término "espiro-heterociclilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un di-radical de hetero-alquileno , cada extremo del cual está unido al mismo átomo de carbono de la fracción molecular progenitora. Los ejemplos de los grupos espiro-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxanilo, dioxolanilo, tetrahidro-furanilo, y p i rro I i d i n i I o. Los grupos espiro-heterociclilo de la presente invención pueden estar o p c i o n a I m e n te sustituidos con 1, 2, 3, ó 4 grupos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, y halógeno. El término "sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a -S02-- Los compuestos de la presente invención pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. El término "sal terapéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a las sales o a las formas zwiteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o en aceite, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin una indebida toxicidad, irritación, y respuesta alérgica; los cuales son conmensurados con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y que son efectivos para su uso pretendido. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, o por separado mediante la reacción de un grupo NRaRb ó N R°Rd con ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulf onato , bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietan-sulfonato, lactato, maleato, mesitilen-sulfonato, metan-sulfonato, naftilen-sulfonato, nicotinato, 2-n af t a I e n-s u If o n at o , oxalato, pamoato, pectina, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloro-acetato, trifluoro-acetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluen-sulfonato, y undecanoato. También, los grupos NRaR y NRcRd en los compuestos de la presente invención se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo; cloruros, bromuros, y yoduros de decilo, laurilo, miristilo, y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen los ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, y fosfórico, y los ácidos orgánicos, tales como los ácidos oxálico, maleico, succínico, y cítrico. Se pueden preparar sales de adición básicas durante el aislamiento y purificación final de los compuestos, mediante la reacción de un grupo carboxilo con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria, o terciaria. Los cationes de las sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, así como los cationes de amonio cuaternario de amina no tóxicos, tales como amonio, tetrametil-am onio, t etraet i I - a m o n i o , metil-amina, dimetil-amina, trimetil-amina, trietil-amina, dietil-amina, etil-amina, tri b uti I- a m i n a , piridina, N , N-d i m e t i l-a n i I i n a , N-metil-piperidina, N-metil-morfolina, diciclohexil-amina, procaína, d i be n ci I - am ¡ n a , N , N-d i ben ci l-f e neti l-a m i n a , 1-efenamina, y N , ' -d i benci l-et i len-d i am i n a . Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen dietilen-diamina, etanol-amina, dietanol-amina, piperidina, y piperazina. Los presentes compuestos también pueden existir como profármacos terapéuticamente aceptables. El término "profármaco terapéuticamente aceptable" se refiere a los profármacos o zwiteriones que sean adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los pacientes sin una indebida toxicidad, irritación, y respuesta alérgica, que son conmensurados con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y que son efectivos para su uso pretendido. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo hasta los compuestos progenitores de la Fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. En los compuestos de la presente invención existen centros asimétricos. Estos centros están designados por los símbolos " R " o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Se debe entender que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, o mezclas de las mismas, que tengan la capacidad para inhibir una o más quinasas de proteína. Se pueden preparar los estereoisómeros individuales de los compuestos sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contengan centros quirales, o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos , seguida por separación, tal como conversión hasta una mezcla de diaestereómeros, seguida por la separación o recristalización , técnicas cromatográficas, o separación directa de los enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de la estereoquímica particular están comercialmente disponibles o se pueden hacer y resolver mediante las técnicas conocidas en este campo. Debido a que existen dobles enlaces de carbono-carbono en los presentes compuestos, la invención contempla diferentes isómeros geométricos y mezclas de los mismos, que resultan de la configuración de los sustituyentes alrededor de estos dobles enlaces de carbono-carbono. Se debe entender que la invención abarca ambas formas isoméricas, o mezclas de las mismas, que posean la capacidad para inhibir una o más quinasas de proteína. Estos sustituyentes están designados como en la configuración E ó Z, en donde el término "E" representa sustituyentes de orden más alto sobre los lados opuestos del doble enlace de carbono-carbono, y el término " Z " representa sustituyentes de orden más alto sobre el mismo lado del doble enlace de carbono-carbono. Se debe entender que los términos "administrar un" y "administrar a", se refieren a proporcionar un compuesto de la presente invención a un paciente que necesite tratamiento. El paciente que se va a tratar puede ser cualquier animal, y de preferencia es un mamífero, tal como un animal doméstico o un animal de ganado. De una manera más preferible, el paciente es un ser humano. Cuando sea posible que, para utilizarse en terapia, se puedan administrar cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la Fórmula (I), así como las sales terapéuticamente aceptables del mismo, como el producto químico bruto, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. De conformidad con lo anterior, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas, las cuales incluyen cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la Fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la Fórmula (I) y las sales terapéuticamente aceptables de los mismos son como se describen en lo anterior. Los vehículos, diluyentes, o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, el cual incluye mezclar un compuesto de la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitaria que contengan una cantidad previamente determinada de ingrediente activo por dosis unitaria. Esta unidad puede contener, por ejemplo, de 0.5 miligramos a 1 gramo, de preferencia de 1 miligramo a 700 miligramos, más preferiblemente de 5 miligramos a 100 miligramos de un compuesto de la Fórmula (I), dependiendo de la condición que se vaya a tratar, de la severidad de la condición, del tiempo de administración, de la vía de administración, de la velocidad de excreción del compuesto empleado, de la duración del tratamiento, y de la edad, género peso, y condición del paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitaria que contengan una cantidad previamente determinada de ingrediente activo por dosis. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contengan una dosis o sub-dosis diaria, como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. A d i ci o n a I m e n t e , estas formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para administrarse por cualquier vía apropiada, por ejemplo por la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o t ra ns d érm i c a) , vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, o intradérmica). Estas formulaciones se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con los vehículos o excipientes. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas o tabletas; polvos o granulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuoso o no acuosos; espumas comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua, y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado, y mezclando con un vehículo farmacéutico similarmente triturado, tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede haber presentes agentes saborizantes, conservadores, dispersantes, y colorantes. Las cápsulas se hacen mediante la preparación de una mezcla en polvo, como se describe anteriormente, y llenando las vainas de gelatina formadas. Se pueden agregar a la mezcla en polvo, antes de la operación de llenado, derrapantes y lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido. También se puede agregar un agente desintegrante o solubilizante, tal como ágar-ágar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula. Más aún, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, o alginato de sodio, carboxi-metil-celulosa, polietilenglicol , ceras, y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, meti l-cel ul osa , ágar, bentonita, goma de xantano, y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, mediante la preparación de una mezcla en polvo, granulación o formación de fango, adición de un lubricante y desintegrante, y compresión en tabletas. Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente se tritura con un diluyente o base como se describen anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tal como carboxi-metil-celulosa, un alginato, gelatina, o polivinil-pirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín, o di-fosfato de calcio. La mezcla en polvo se puede granular humedeciéndola con un aglutinante, tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y forzándola a través de una malla. Como una alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se puede pasar a través de la máquina formadora de tabletas, y el resultado es de fangos im perfectamente formados quebrados en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para impedir que se adhieran a los troqueles formadores de tabletas, por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco, o aceite mineral. Luego se comprime la mezcla lubricada en tabletas. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre, y se pueden com primir en tabletas directamente sin pasar a través de los pasos de granulación o formación de fango. Se puede proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco consistente en una capa selladora de Shellac, un recubrimiento de azúcar o material polimérico, y un recubrimiento pulido de cera. Se pueden agregar colorantes a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias. Se pueden preparar fluidos orales, tales como soluciones, jarabes, y elíxires, en una forma de dosificación unitaria, de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad previamente determinada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar mediante la disolución del compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras que los el íxires se preparan mediante el uso de un vehículo no tóxico. También se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y ésteres de sorbitol de polioxietileno, conservadores, aditivos saborizantes tales como aceite de pimienta o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares. Cuando sea apropiado, las formulaciones de dosificación unitaria para administración oral se pueden microencapsular. La formulación también se puede preparar para prolongar o sostener la liberación, por ejemplo, mediante recubrimiento o empotramiento del material en partículas en polímeros, ceras o similares. Los compuestos de la Fórmula (I), y las sales terapéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas m u 11 i I am el a res . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosf ol ípidos, tales como colesterol, estea r i l-a m i n a , o fosfatidil-colinas. Los compuestos de la Fórmula (I), y las sales terapéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales con los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Estos polímeros pueden incluir polivinil-plrrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacril- amido-fenol, polihidroxi-etil-aspartamido-fenol ó polilisina de poli-óxido de etileno sustituida con residuos de politoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo poli-ácido láctico, poli-épsilon-caprolactona, poli-ácido hidroxi-butírico, poli-ortoésteres, poli-acetales, poli-dihidropiranos, poli-ciano-acrilatos, y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérm ica se pueden presentar como parches separados pretendidos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar a partir del parche mediante iontoforesis, como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, rocíos, aerosoles, o aceites. Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones de preferencia se aplican como un ungüento o crema tópica. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear ya sea con una base parafínica o con una base de ungüento miscible en agua. De una manera alternativa, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o con una base de agua en aceite. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica al ojo incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas, y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, en donde el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tenga un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 mieras, el cual se administra de una manera en la cual se tome una aspiración, es decir, mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un líquido, para administración como un rocío nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración mediante inhalación incluyen polvos en partículas finas o nebulizaciones, que se pueden generar por medio de diferentes tipos de aerosoles presurizados, n e b u I iza d o res , o insufladores de dosis medida. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas o frascos sellados, y se pueden almacenar en . una condición secada por congelación (liofilizada), que solamente requiera de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos estériles, gránulos, y tabletas. Se debe entender que, en adición a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllos adecuados para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención dependerá de un número de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del animal, la condición precisa que requiera tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y finalmente estará a discreción del médico o veterinario que atienda. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) para el tratamiento de una condición mediada por quinasa de proteína en general estará en el intervalo de 0.1 a 100 miligramos/kilogramo de peso corporal del receptor (mamífero) al día, y más usualmente en el intervalo de 1 a 10 m i I i g ra m os/ k i I o g ram o de peso corporal al día. Los compuestos de la presente invención, y las sales terapéuticamente aceptables de los mismos, se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones mencionadas en la presente. Por ejemplo, en la terapia contra el cáncer, se prevé la combinación con otros agentes q u i m i o t e r ap é u t i eos , hormonales, o de anticuerpos, así como la combinación con terapia quirúrgica y radiotera ia. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención, por lo tanto, comprenden la administración de cuando menos un compuesto de la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, y el uso de cuando menos otro método de tratamiento de cáncer. De preferencia, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de cuando menos otro agente farmacéuticamente activo, de preferencia un agente anti-neoplástico. Los compuestos de la Fórmula (I), y los otros agentes farmacéuticamente activos, se pueden administrar juntos o por separado, y cuando se administran por separado, esto puede ocurrir de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la Fórmula (I), y los otros agentes farmacéuticamente activos, y los tiempos- relativos de administración, se seleccionarán con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Los compuestos de la Fórmula (I), o las sales terapéuticamente aceptables de los mismos, y cuando menos una terapia de tratamiento de cáncer adicional, se pueden emplear en combinación de una manera concomitante o en secuencia en cualquier combinación terapéuticamente apropiada con otras terapias contra el cáncer. En una modalidad, la otra terapia contra el cáncer es cuando menos una terapia quimioterapéutica adicional, incluyendo la administración de cuando menos un agente anti-neoplástico. La administración en combinación de un compuesto de la Fórmula (I), o sales terapéuticamente aceptables del mismo, con otros agentes anti-neoplásticos, puede ser en combinación de acuerdo con la invención, mediante la administración de una manera concomitante en (1) una composición -farmacéutica unitaria que incluya ambos compuestos, o (2) composiciones farmacéuticas separadas, cada una incluyendo uno de los compuestos. De una manera alternativa, la combinación se puede administrar por separado de una manera en secuencia, en donde primero se administra un agente anti-neoplástico, y el otro en segundo en lugar, ' o viceversa. Esta administración en secuencia puede estar cercana en el tiempo o remota en el tiempo. Los agentes anti-neoplásticos pueden incluir efectos anti-neoplásticos de una manera específica del ciclo celular, es decir, son específicos de la fase, y actúan en una fas,e específica del ciclo celular, o se. enlazan con el ADN y actúan de una manera no específica del ciclo celular, es, decir, no son específicos del ciclo celular, y. operan mediante otros mecanismos. Los agentes anti-neoplásticos útiles en combinación con los compuestos y las sales ele la Fórmula (I) incluyen los siguientes: (1) agentes anti-neoplásticos específicos del ciclo celular, incluyendo, pero no limitándose, diterpenoides, tales como paclitaxel y su análogo docetaxel; alcaloides vinca, tales como vinblastina, vincristina, vindesina, y vinorelbina; epipodofilotoxinas, tales como etoposida y teniposida; fluoro-pirimidinas, tales como 5-fluoro-uracilo y fluorodesoxi-uridina; antimetabolitos, tales como alopurinol, fludarabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina, y tioguanina; y camptotecinas, tales como p-camptotecina, irinotecano, topotecano, CPT-11, y las diferentes formas ópticas de la 7-(4-metil-p¡perazino-met¡l)-10,11-etiIendioxi-20-c a m pt ote c¡ n a ; (2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos, incluyendo, pero no limitándose a, agentes alquilantes, tales como melfalano, clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina, he ametil-melamina, busulfano, carmustina, lomustina, y dacarbazina; antiobióticos a nti-tu m o ra I es , tales como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, ¡darrubicina, mitomicina-C, da.ctainomicina, y mitramicina; y complejos de coordinación de platino, tales como cisplatina, ca r bo p I a t i n a , y oxiplatina; y (3) otros agentes quimioterapéuticos, incluyendo, pero no limitándose a, anti-estrógenos, tales como tomixefeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, y yodoxifeno; progesterógenos, tales como acetato de megastrol; inhibidores de aromatasa, tales como anastrozol, letrazol, vorazol, y hexemestano; a n ti a n d ró g e n o s , tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de ciproterona; agonistas y antagonistas de LHRH, tales como acetato de goserelina y luprolida, inhibidores de 5 a- d i h i d ro- red u ctas a de testo stero n a , tales como finasterida; inhibidores de metaloproteinasa, tales como marimastato; anti-p ro g es t ó g e n os ; inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de uroquinasa; inhibidores de la función del factor de crecimiento, tales como inhibidores de las fg.nciones del factor de crecimiento de hepatocitos; er-B2, er-B4, y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). En el tratamiento de los trastornos ¡nmunológicos, también se prevé la combinación con otros agentes. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen los siguientes: inhibidores ras, agentes anti-IL1, a n t i- h i s t a m i n a s , antagonistas de PAF, inhibidores de COX-1, inhibidores de COX-2, inhibidores de sintasa de NO, inhibidores de Akt/PTB, inhibidores de IGF-1R, inhibidores de PKC, inhibidores de quinasa P13, c i c l osp o ri ñas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-lg, anticuerpos tales como ICAM-3, receptor anti-IL2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti- CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de CD40 y gp39 (CD40lg y CD8gp39), inhibidores, tales como inhibidores de la translocación nuclear, de la función de NF-kappa B, tales como d es o x i es pe rg u a I i n a (DSG), inhibidores de la biosíntesis de colesterol, tales como inhibidores de H M G-CoA-red uctasa (lovastatina y si m vastatina) , fármacos a n t i-i n f I a m at o ri o s no esferoidales (NSAIDs), tales como ibuprofeno, e inhibidores de ciclo-oxigenasa, tales como rofecoxib, esferoides, tales como prednisona .o dexametasona, compuestos de oro, agentes a n t i- p ro I if era t i vo s , tales como metotrexato, FK506 (tacrqlimus, Prograft), micofenolato-mofetil; fármacos citotóxicos, tales como azatioprina y ciclofosf am ida, Inhibidores de TNF-alfa, tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF ó receptor de TNF soluble, y rapamicina (sirolumis o Rapamune) o derivados de la misma. Los compuestos de la Fórmula (I), y los otros agentes farmacéuticamente activos, se pueden administrar juntos o por separado, y cuando se administran por separado, esto puede ocurrir de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la Fórmula (I) y los otros agentes farmacéuticamente activos, y los tiempos relativos de administración, se seleccionarán con el objeto de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. Determinación de la Actividad Biológica Se puede determinar la potencia ¡n vitro de los compuestos para inhibir estas quinasas de proteína, mediante los procedimientos detallados en seguida. La potencia de los compuestos se puede determinar por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, péptido sintético (Z. Songyang y colaboradores, Nature, 373:536-539)), mediante un compuesto de prueba en relación con un control. Producción de Quinasa de Tirosina KDR Utilizando un Sistema de Baculovirus: Se. generó la secuencia de codificación para el dominio i n t r a- cel u I a r de KDR humana (aminoácidos 789-1354), mediante reacción en cadena de la polimerasa, utilizando ADNcs aislados a partir de células HUVEC. Se introdujo una secuencia poli-His6 en el término N de esta proteína también. Este fragmento se clon.ó en el vector de transfección pVL1393, en el sitio Xba I y Not I. El baculovirus recom binante (BV) se generó mediante la co-transfección utilizando el reactivo de transfección BaculoGoId (PharMingen). El baculovirus recpmbinante se purificó en placa, y se verificó a través de un análisis Western. Para la producción de proteína, se cultivaron células SF-9 en un medio SF-900-II a 2 x 106/m i I i I itro , y se infectaron a 0.5 unidades formadoras de placas por célula (MOI). Las células se cosecharon a las 48 horas después de la infección. Purificación de KDR Las células SF-9 que expresaban (His)6 DR (aminoácidos 789-1354) se Usaron mediante la adición de 50 mililitros de regulador de lisis Tritón X-100 (Tris 20 mM, pH de 8.0, NaCI 137 m , glicerol al 10 por ciento, Tritón X-100 al 1 por ciento, PMSF 1 mM, 10 m i c ro g ra m os/m i I i I i t r o de aprotinina, 1 m i ero g ram o/m i I i I ¡ t ro de leupeptina) al gránulo celular, a partir de 1 litro de cultivo celular. El lisado se centrifugó a 19,000 revoluciones por minuto en un rotor Sorval SS-34 durante 30 minutos a 4°C. El lisado celular se aplicó a una columna de sefarosa quelante de 5 mililitros de NiCI2, equilibrada con HEPES 50 mM, pH de 7.5, NaCI 0.3 M. La KDR se eluyó utilizando el mismo regulador conteniendo imidazol 0.25 M. Las fracciones de la columna se analizaron utilizando SDS-PAGE y un ensayo ELISA (más adelante), el cual mide la actividad de la quinasa. La KDR purificada se intercambió en un regulador de HEPES 25 mM, pH de 7.5, NaCI 25 mM, DTT 5. mM, y se almacenó a - 80 ° C . Producción y Purificación de la Quinasa Tie-2 Humana Se generó la secuencia de codificación para el dominio i n t ra-ce I u I a r de Tie-2 humana (aminoácidos 775-1124) mediante reacción en cadena de la polimerasa, utilizando ADNcs aislados a partir de placenta humana como una plantilla. Se introdujo una secuencia poli-His6 en el término N, y esta construcción se clonó en el vector de transfección pVL 1939 en los sitios Xba I y Not I. El baculovirus recombinante se generó mediante la co-transfección utilizando el reactivo de transfección 3aculoGold (Phar ingen). El baculovirus recombinante se purificó en placa, y se verificó mediante análisis Western. Para la producción de proteína, se cultivaron células de insecto SF-9 en un medio SF-9Q0-II a 2 x 106 mililitro, y se infectaron a una MOI de 0.5. La purificación de la quinasa marcada con His utilizada en el rastreo, fue análoga a aquélla descrita para |a KDR.
Producción y Purificación de Quinasa de Tirosina Flt-1 Hu mana Se utilizó el vector de expresión baculoviral pVL1393 (PharMingen, Los Angeles, CA). Se colocó una secuencia de nucleótidos que codificaba p o I i - H i s 6 a 5' para la región del nucleótido qu,e codificaba el dominio de quinasa intracelular entero de la Flt-1 humana (aminoácidos 786-1338). La secuencia de nucleótidos que codificaba el dominio de quinasa se generó mediante reacción en cadena de la polimerasa, utilizando bi liotecas de ADNc aisladas a partir de células HUVEC. Los residuos de histidina hicieron posible la purificación por afinidad de la protefna de una manera análoga a aquélla para la KDR y ZAP70. Las células de insecto SF-9 se infectaron en una multiplicidad de 0.5, y se cosecharon 48 horas después de la infección. Fuente de Quinasa de Tirosina EGFR La EGFR se adquirió en Sigma (Cat. # E-3641; 500 unidades/50 m i c ro I i t ro s) , y el ligando de EGF se adquirió en Oncogene Research Products/Calbiochem (Cat. # PF011-100). Expresión de ZAP70 El vector de expresión baculoviral utilizado fue pVL1393 (Pharmingen, Los Angeles, Ca). La secuencia de nucleótidos que codificaba los aminoácidos M(H)6VLP9S, se colocó a. 5' para la región que codificaba la totalidad de ZAP70 (aminoácidos 1-619). La secuencia de nucleótidos que codificaba la región de codificación de .ZAP70 se generó media.nte reacción en cadena de la polimerasa, utilizando bibliotecas de ADNc aisladas a partir de células-T inmortalizadas Jurkat. Los residuos de histidina hicieron posible la purificación por afinidad de la proteína (ver más adelante). El puente de LVPR9S constituye una secuencia de reconocimiento para la disociación proteolítica mediante trom ina, haciendo posible la remoción de la marca de afinidad de la enzima. Las células de insecto SP-9 se infectaron en una multiplicidad de infección de 0.5, y se cosecharon 48 horas después de la infección.
Extracción y Purificación de ZAP70 Las células SF-9 se lisaron en un regulador consistente en Tris 20 m M , pH de 8.0, NaCI 137 mM, glicerol al 1Q por ciento, Tritón X-100 al 1 por ciento, PMSF 1 m M , 1 microgramo/mililitro de leupeptina, 10 microgramos/mililitro de aprotinina, y ortovanadato de sodio 1 mM. El Usado soluble se aplicó a una columna HiTrap de sefarosa quelante (Pharmacia) equilibrada en HEPES 50 mM, pH de 7.5, NaCI 0.3M. La proteína de fusión se eluyó con imidazol 250 mM. La enzima se almacenó en un regulador conteniendo HEPES 50 mM, pH de 7.5, NaCI 50 mM, y DTT 5 mM. Fuente de Quinasa de Proteína Las Lck, Fyn, Src, Blk, Csk, y Lyn, y las formas truncadas de las mismas, se pueden obtener comercialmente (por ejemplo, en Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y.) y Santa Cruz Biotechnology Inc.)), o se pueden purificar a partir de fuentes naturales o recom binantes conocidas, empleando métodos convencionales. Ensayo Inmunosorbente Enlazado con Enzima (ELISA) para PTKs Se utilizaron ensayos inmunosorbentes enlazados con enzima (ELISA), con el fin de detectar y medir la presencia de la actividad de la quinasa de ti ros i na. El ELISA se condujo de acuerdo con los protocolos conocidos, los cuales se describen, por ejemplo, en Voller y colaboradores, 1980, "Enzyme-Linked Immunosorbent Assay", En: Manual of Clinical Immunology, 2a edición, editado por Rose y Friedman, páginas 359-371 Am. Soc. of Microbiology, Washington, D. C. El protocolo dado a conocer se adaptó para determinar la actividad con respecto a una PTK específica. Por ejemplo, más adelante se proporcionan los protocolos preferidos para conducir los experimentos ELISA. La adaptación de estos protocolos para determinar la actividad de un compuesto para otros miembros de la familia de receptores PTK, así como de las quinasas de tirosina no receptoras, está bien dentro de la capacidad de los expertos en este campo, para los propósitos de determinar la selectividad del inhibidor, se empleó un sustrato de PTK universal (por ejemplo, copolímero aleatorio de p o I i ( G I u , Tyr), peso molecular de 20,000 a 50,000), junto con ATP (típicamente 5 µ?) en concentraciones de aproximadamente el doble de la Km aparente en el ensayo. Se empleó el siguiente procedimiento para ensayar el efecto inhibidor de los compuestos de esta invención sobre la actividad de la quinasa de tirosina de KDR, Flt- , Flt-4, Tie-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF-1-R, c-Met, Lck, hck, Blk, Csk, Src, Lyn, fgr, Fyn y ZAP70. Reguladores y Soluciones: PGTPoli (Glu, Tyr) 4:1 Se almacena el polvo a -20°C. Se disuelve el polvo en suero regulado con fosfato (PBS) para dar una solución de 50 miligramos/mililitro. Se almacenan alícuotas de 1 mililitro a -20°C. Cuando se hacen las placas, se diluye hasta 250 microgramos/mililitro en suero regulado con fosfato Qibco. Regulador de reacción: HEPES 100 m M , MgCI2 20 mM, nCI2 m M , DTT 5 m M , albúmina de suero bovino al 0.2 por ciento, NaV04 200 µ?, pH de 7.10. ATP: Se almacenan alícuotas de 100 mM a -20°C. Se diluyen hasta 20 µ M en agua. Regulador de lavado: suero regulado con fosfato con Tween 20 al 0.1 por ciento. Regulador de dilución de anticuerpo: Albúmina de suero. bovino (BSA) al 0.1 por ciento en suero regulado con fosfato. Sustrato TMB: Se mezclan el sustrato TMB y soluciones de , peróxido a 9:1 justo antes de usarse, o se utiliza el sustrato K-Blue de Neogen. Solución de paro: ácido fosfórico 1 M . Procedimiento 1. Preparación de. Placa: Se diluye el suministro de PGT · (50 miligramos/mililitro, congelado) en suero regulado con fosfato, hasta 250 microgramos/mililitro. Se agregan 125 mililitros por pozo de placas ELISA de alta afinidad de fondo plano Corning, modificadas (Corning #25805-96). Se agregan 125 microlitros de suero regulado con fosfato a los pozos de control. Se cubren con cinta selladora, y se incuban durante la noche a 37°C. Se lavan una vez con 250 microlitros de regulador de lavado, y se secan durante aproximadamente 2 horas en una incubadora seca a 37°C. Se almacenan las placas recubiertas en úna bolsa sellada a 4°C hasta usarse. 2. Reacción de Quinasa de Tirosina: Se preparan soluciones inhibidoras en una concentración de 4x en sulfóxido de dimetilo al 20 por ciento en agua. . Se prepara el regulador de acción. Se prepara la solución enzimática, de tal manera que las unidades deseadas estén en 50 microlitros, por ejemplo, para KDR, rellenar hasta 1 nanogramo/microlitro para un total de 50 nanogramos por pozo en las reacciones. Se almacenan sobre hielo. Se hace la solución de ATP 4x hasta 20 µ M desde el suministro de 100 m en agua. Se almacena sobre hielo. Se agregan 50 microlitros de la solución enzimática por pozo (típicamente de 5 a 50 nanogramos de enzima/pozo, dependiendo de la actividad específica de la quinasa). Se agregan 25 microlitros del inhibidor 4x.
Se agregan 25 microlitros de ATP 4x para el ensayo del inhibidor. Se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. - Se detiene la reacción mediante la adición de 50 microlitros de HCI 0.05N por pozo. Se lava la placa. ** Concentración final para la reacción: ATP 5 µ?, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento. 3. Enlace de Anticuerpo: Se diluye una alícuota de 1 miligramo/mililitro de anticuerpo PY20/HRP (Pierce) (un anticuerpo de f osf ot i ro s i n a) , hasta 50 nanogramos/mililitro en albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento en suero regulado con fosfato, mediante una dilución de dos pasos (100 veces, y luego 200 veces) . Se agregan 100 microlitros de anticuerpo por pozo. Se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente. Se incuban durante 1 hora a 4°C. - Se lava la placa cuatro veces. 4. Reacción de Color. Se prepara el sustrato TMB, y se agregan 100 microlitros por pozo. Se monitorea la OD a 650 nanómetros, hasta llegar a 0.6.
Se detiene con ácido fosfórico 1 M . Se agita sobre el lector de placas. Se lee la OD inmediatamente a 450 nanómetros. Los tiempos de incubación óptimos y las condiciones de reacción enz imática varían ligeramente con las preparaciones enzimáticas, y se determinan empíricamente para cada lote. Para Lck, el Regulador de Reacción utilizado fue MOPSO 100 mM, pH de 6.5, nCI2 4 m M , gCI2 20 m M , DTT 5 m M , albúmina de suero bovino al 0.2 por ciento, NaV04 200 mM bajo condiciones de ensayo análogas. Los compuestos representativos de la presente invención inhibieron la KDR en valores IC50 de entre aproximadamente Q.0Q2 µ M y aproximadamente 50 µ M . Los compuestos preferidos inhibieron la KDR en valor IC50 de entre aproximadamente 0.002 µ M y aproximadamente 1.5 µ?. Los compuestos representativos de la presente invención inhibieron la Lck en valores IC5o de entre aproximadamente 0.03 µ M y aproximadamente 50 µ?. Los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades que involucren a las qu i nasas de proteína tiros i na tanto identificadas, incluyendo las mencionadas y no mencionadas en la presente, como todavía no identificadas. Los ejemplos de las quinasas de proteína incluyen, pero no se limitan a, KDR, Ckit, CSF-1R, P D G F R ß , P D G F R a , F 11- 1 , Flt-3, Flt-4, Tie-2, Lck, Src, Fyn, Lyn, Blk, Hck, Fgr, Cot, y Yes. Fuente de Cdc2 La enzima recombinante humana y el regulador de ensayo se pueden obtener comercialmente (New England Biolabs, A, EUA), o se pueden purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas, empleando métodos convencionales. Ensayo de Cdc2 Un protocolo que se puede emplear, es el proporcionado con los reactivos adquiridos, con modificaciones menores. En breve, la reacción se lleva a cabo en un regulador consistente en Tris 50 m , pH de 7.5, NaCI 100 mM, EGTA 1 m M , DTT 2 m M , Brij al 0.01 por ciento, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento, y MgCI2 10 mM (regulador comercial) complementado con ATP 300 µ M fresco (31 pCi/mililitro), y concentraciones finales de 30 micrograrrios/mililitro de histona tipo lllss. Se pasa un volumen de reacción de 80 microlitros, conteniendo unidades de la enzima, durante 20 minutos a 25°C, en la presencia o en ausencia del inhibidor. La reacción se termina medíante la adipión de 120 microlitros de ácido acético al 10 por ciento. El sustrato se separa de la marca no incorporada manchando la mezcla sobre papel de fosfocelulosa, seguido por tres lavados de 5 minutos cada uno con ácido fosfórico 75 mM. Los conteos se miden mediante un contador-beta en la presencia de cintilador líquido. Fuente de Quinasa PKC La subunidad catalítica de PKC se puede obtener comercialmente (Calbiochem). Ensayo de Quinasa PKC Se emplea un ensayo de quinasa radioactivo siguiendo un procedimiento publicado (Yasuda, I., Kirshimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M . , Sakurai, A., Nishizuka, Y. Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166,1220-1227 (1990)). Dicho de una manera, todas las reacciones se llevan a cabo en un regulador de quinasa consistente en Tris-HCI 50 m M , pH de 7.5, MgCI2 10 m M , DTT 2 m M , EGTA 1 m M , ATP 100 µ M , péptido 8 µ?, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento, y 33P ATP (pCi/rn ). El compuesto y la enzima se mezclan en el recipiente de reacción, y la reacción se inicia mediante la adición de la mezcla de ATP y sustrato. En seguida de la terminación de la reacción mediante la adición de 10 microlitros de regulador de paro (ATP 5 m en ácido fosfórico 75 m M ) , se mancha una porción de la mezcla sobre filtros de fosfocelulosa. Las muestras manchadas se lavan tres veces en ácido fosfórico 75 mM a temperatura ambiente durante 5 a 15 minutos. La incorporación de la radiomarca se cuantifica mediante conteo de cintilación de líquido. Fuente de Enzima Erk2 La enzima de murino recombinante y el regulador de ensayo se pueden obtener co m er ci a I m ente (New England Biolabs, Beverly MA, EUA), o se pueden purificar a partir de fuentes naturales o recombinantes conocidas, empleando métodos convencionales. Ensayo de Enzima Erk2 En breve, la reacción se lleva a cabo en un regulador consistente en Tris 50 m M , pH de 7.5, EGTA 1 m M , DTT 2 mM, Brij al 0.01 por ciento, sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento, y MgCI2 10 mM (regulador comercial) complementado con ATP 100 µ? fresco (31 pCi/mililitro), y proteína básica de mielina 30 µ?, bajo las condiciones recomendadas por el proveedor. Los volúmenes de reacción y la radioactividad incorporada por el método de ensayo, son como se describen para el ensayo de PKC (ver anteriormente). Ensayos de PTK Receptora Celular Se utilizó el siguiente ensayo celular para determinar el nivel de actividad y el efecto de los diferentes compuestos de la presente invención sobre KDR/VEGFR2. Se pueden diseñar ensayos de PTK receptora similares, empleando un estímulo de ligando específico, a lo largo de las mismas líneas que para otras quinasas de tírosina, empleando técnicas bien conocidas en la materia. Fosforilación de KDR inducida por VEGF en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC), medida mediante Western Blots: 1. . Las células HUVEC (de donadores agrupados) se pueden adquirir en Clonetics (San Diego, CA), y se cultivan de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Solamente se utilizan los primeros pasos (3 a 8) para este ensayo. Las células se cultivan en platos de 100 milímetros (Falcon para el cultivo de tejido; Becto Dickinson, Plymouth, Inglaterra), utilizando un medio EBM completo (Clonetics). 2. Para la evaluación de la actividad inhibidora de un compuesto, las células se tripsinizan y se siembran a 0.5-1.0 x 105 células/pozo en cada pozo de placas de racimos de seis pozos (Costar; Cambridge, A). 3. 3. a 4 días después de la siembra, las placas son típicamente del 90 al 100 por ciento confluentes. El medio se remueve de todos los pozos, las células se enjuagan con 5 a 10 mililitros de suero regulado con fosfato, y se incuban de 18 a 24 horas con 5 mililitros de medio base de EBM sin agregar complementos (es decir, agotamiento de sgero) . 4. Se. agregan diluciones en serie de los inhibidores en 1 mililitro del medio EBM (concentración final de 25 µ?, 5 µ M ó 1 µ ) a las células, y se incuban durante 1 hora a 37°C. Luego se agrega el VEGF165 recombinante humano (R & D Systems) a todos los pozos en 2 mililitros del medio EBM en una concentración final de 50 nanogramos/mililitro, y se incuba a 37°C durante 10 minutos. Solamente se utilizan células de control no tratadas o tratadas con Factor de factor de crecimiento endotelial vascular, para evaluar la fosforilación del fondo y la inducción de fosforilación por parte del factor de crecimiento endotelial vascular. Entonces se enjuagan todos los pozos con 5 a 10 mililitros de suero regulado con fosfato frío conteniendo ortovanadato de sodio 1 mM (Sigma), y las células se lisan y se raspan en 200 microlitros de regulador RIPA (Tris HCI 50 mM), pH de 7, NaCI 150 mM, NP-40 al 1 por ciento, desoxicolato de sodio al 0.25 por ciento, EDTA 1 mM) conteniendo inhibidores de proteasa (PMSF 1 mM, 1 microgramo/mililitro de aprotinina, 1 microgramo/mililitro de pepstatina, 1 microgramo/mililitro de leupeptina, vanadato de Na 1 mM, fluorur.o de Na 1 mM), y 1 microgramo/mililitro de ADNsa (todos los productos químicos son de Sigma Chemical Company, St. Louis, MQ). El lisado se centrifuga a 14,000 revoluciones por minuto durante 30 minutos., para eliminar los núcleos. Entonces se precipitan cantidades iguales de proteínas mediante la adición de etanol frío (-20°C) (2 volúmenes) durante un mínimo de 1 hora o yn máximo de toda la noche. Los gránulos se reconstituyen en regulador de muestras Laemli conteniendo mercaptoetanol al 5 por ciento (BioRad; Hercules, "C A ) , y se hierve durante 5 minutos. Las proteínas se resuelven mediante el ect rof o re si s en gel de poliacrilamida (6 por ciento, 1.5 milímetros, Novex, San Diego, CA), y se transfieren a una membrana de nitrocelulosa utilizando el sistema Novex. Después de bloquear con albúmina de suero bovino (al 3 por ciento), las proteínas se sondean durante la noche con anticuerpo policlonal anti-KDR (C20, Santa Cruz Biotechnology; Santa Cruz, CA), o con el anticuerpo monoclonal anti-fosfotirosina (4G10, Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY) a 4°C. Después de lavar y de incubar durante 1 hora con F(ab)z conjugado con peroxidasa de rábano de IgG de cabra contra conejo o de cabra contra ratón, las bandas se visualizan utilizando el sistema de q u im il u m i nesce ncia de emisiones (ECL) (Amersham Life Sciences, Arlington Heights, IL).
Modelo de Edema Uterino in vivo Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el aumento agudo en el peso uterino de los ratones, que se presenta en las primeras horas en seguida del estímulo con estrógeno., Este establecimiento temprano de aumento de peso uterino se sabe que se debe al edema causado por la mayor permeabilidad de la vasculatura uterina. Cullinan-Bove y Koss (Endocrinology (1993), 133: 829-837) demostraron una estrecha relación temporal del edema uterino estimulado por estrógeno con la mayor expresión de ARNm de factor de crecimiento endotelial vascular en el útero. Estos resultados se han confirmado mediante la utilización del anticuerpo monoclonal neutralizante para el factor de crecimiento endotelial vascular, que redujo de una manera significativa el aumento agudo en el peso uterino en seguida del estímulo con estrógeno (Publicación Internacional Número WO 97/42187). Por consiguiente, este sistema puede servir como un modelo para la inhibición in vivo de la señalización del factor de crecimiento endotelial vascular y la h i pe r per m e a b i I i d ad y edema asociados. Materiales: Todas las hormonas se pueden adquirir en Sigma (St. Louis, MO) o en Cal Biochem (La J o 11 a , CA) como polvos I i of i I i z ad os , y se pueden preparar de acuerdo con las instrucciones de los proveedores. Los componentes de vehículo (sulfóxido de dimetilo, Cremophor EL) se pueden adquirir en Sigma (St. Louis, MO). Los ratones (Balb/c, de 8 a 12 semanas de edad) se pueden adquirir en Ta.conic (Germantown, NY), y se alojan en una instalación para animales sin patógenos de acuerdo con ios Lineamientos del Comité de Cuidado y Uso de Animales institucionales.
Método: Día 1 : A los ratones Balb/c se les da una inyección i ntraperitoneal (i-P-) de 12.5 unidades de gonadotropina de suero de hembra preñada (PMSG). Día 3: Los ratones reciben 15 unidades de gonadotropina coriónica humana (hCG) intraperitonealmente. Día 4: Los ratones se seleccionan aleatoriamente, y se dividen en grupos de 5 a 10. Los compuestos de prueba se administran mediante las vías ¡ntraperitoneal, intravenosa, u oral, dependiendo de la solubilidad y del vehículo, en dosis en el intervalo de 1 a 100 miligramos/kilogramo. El grupo de control de vehículo recibe vehículo solamente, y dos grupos se dejan sin tratamiento. Treinta minutos después, a los grupos experimentales, de vehículo, y a uno de los grupos no tratados, se les da una inyección ¡ntraperitoneal de 17-estradiol (500 miligramos/kilogramo). Después de 2 a 3 horas, los animales se sacrifican mediante inhalación de C02. En seguida de una incisión en la línea media, cada útero se aisló y se removió cortando justo debajo del cérvix, y en las uniones del útero y los oviductos. La grasa y el tejido conectivo se removieron con cuidado, sin alterar la integridad del útero antes de pesarse (peso húmedo). Los úteros se manchan para remover el fluido comprimiendo entre dos hojas de papel filtro con una botella de vidrio de 1 litro llenada con agua. Los úteros se pesan en seguida del manchado (peso manchado). La diferencia entre los pesos húmedo y manchado se toma como el contenido de fluido del útero. El contenido de fluido promedio de los grupos tratados se compara con el de los grupos tratados con vehículo. El significado se determina mediante la prueba de Student. El grupo de control no estimulado se utiliza para monitorear la respuesta al estradiol. Ciertos compuestos de esta invención, que son inhibidores de las quinasas de. tirosina receptoras angiogénicas, también pueden mostrar ser activos en un modelo de neovascularización de implante Matrigel. El modelo de neovascularización Matrigel involucra la formación de nuevos vasos sanguíneos dentro de un mármol transparente de matriz extracelular implantado subcutáneamente, el cual se induce por la presencia de células tumorales productoras de factor pro-angiogénico (para los ejemplos, ver: Passanitl, A., y colaboradores, Lab. Investig. (1992), 67(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(1), 63-73; Int. J. Cáncer (1995), 63(5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15(11 ), 1857-6). El modelo de preferencia se ejecuta durante 3 a 4 d as, y los puntos finales incluyen la calificación visual macroscópica/de imagen de la neovascularización, determinaciones de densidad de microvasos microscópicos, y cuantif icación de hemoglobina (método de Drabkin) en seguida de la remoción del implante contra los controles de los animales no tratados con inhibidores. El modelo puede emplear de una manera alternativa bFGF ó HGF como el estímulo. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de condiciones mediadas por la quinasa proteína, tales como enfermedades y trastornos prol iterati os benignos y neoplásticos del sistema inmune. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, tiroiditis, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, sarcoidosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, m ¡astenia gravis, y lupus eritematoso sistémico; psoriasis, rechazo de trasplante de órganos (por ejemplo, rechazo de riñon, enfermedad del injerto contra el huésped), enfermedades prolif erativas benignas y neoplásticas, cánceres humanos tales como cáncer de pulmón, mama, estómago, vejiga, colon, pancreático, de ovario, próstata, y rectal, y malignidades hematopoiéticas (leucemia y linfoma), glioblastoma, hemangioma infantil, y enfermedades que involucren una vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, retinopatía de prematuros, neovascularización coroidal debida a degeneración macular relacionada con la edad, y hemangiomas infantiles en seres humanos). Estos inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que involucren edema mediado por factor de crecimiento endotelial vascular, ascitas, efusiones, y exudados, incluyendo, por ejemplo, edema macular, edema cerebral, lesión pulmonar aguda, y síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS). En adición, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de hipertensión pulmonar, en particular en los pacientes con enfermedad trom boem bélica (J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001 , 122(1 ), 65-73). Métodos Sintéticos Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones del esquema y los ejemplos siguientes son: LDA para d i - i s o p ro p i l-a m id a de litio; DMF para N,N-d¡metil-formamida; dppf para d if en i]-f osf i n o -f e r ro cen o ; PPh3 para trifenil-fosfina; DMSO para sulfóxido de dimetilo; TFA para ácido trif luoro-acético ; HOBt para 1 - h i d r oxi- be n zot ri azo I ; EDCI para 1 -(3-d i m et i I- a m i n o- p ro p i I-) -3-et i I - carbo d i - i m i d a ; THF para tet ra h id rof u r a n o ; DME para 1 , 2-d i m et ox i-et a n o ; Et3N para t ri et i I- a m i n a ; TBTU para tetrafluoro-borato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio; O A c para acetato; DIBAL-H para hidruro de d i- i s o b u t i l-a I u m i n i o ; HBTU para hexaf luorofosfato de O-be nzotri azo I- 1 -i l-N , N , N' , '-tetrametil-uronio; y BOC para terbutoxi-carbonilo. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos, los cuales ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los materiales de partida se pueden obtener de las fuentes comerciales, o se pueden preparar mediante los métodos bien establecidos en la literatura conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Las reacciones se llevan a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la materia de la síntesis orgánica, que. la funcionalidad, presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos, o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración importante en la planeación de cualquier ruta sintética en este campo, es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la pro.tección de los grup.os funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Una cuenta con autoridad que describe las muchas alternativas para el practicante capacitado es Greene y Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, los grupos protectores de terbutoxi-carbonilo (BOC), trimetil-silil-etan-sulfonamida (SES), benciloxi-carbonilo (CBZ), y bencilo (Bn). El grupo protector de BOC se puede remover mediante su tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, o ácido clorhídrico concentrado, y el grupo protector de SES se puede remover con una sal de fluoruro, tal como fluoruro de cesio o fluoruro de tetrabutil-amonio. Los grupos de protección de CBZ y Bn se pueden remover mediante hidrogenación catalítica. Los grupos protectores adecuados adicionales para los sustituyentes de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, los grupos protectores de terbutil-dimetil-sililo (TBDMS), tetra-hidropiranilo (THP), o isopropilo (i-Pr). Los grupos protectores de TBDMS y THP se pueden remover mediante su tratamiento con un ácido, tal como ácido acético o ácido clorhídrico, mientras que el grupo protector de i-Pr se puede remover mediante tricloruro de aluminio. Esta invención pretende abarcar los compuestos que tienen la Fórmula. (I) cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procesos metabólicos incluye aquéllos que se presentan en el cuerpo humano o animal (in vivo), o los procesos que se presentan in vitro. Los grupos R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente, a menos que se informe de otra manera más adelante. Esquema 1 El esquema 1 muestra la síntesis de los compuestos de la Fórmula (6). Los compuestos de la Fórmula (3) se pueden hacer reaccionar con (d ietoxi-f osfi no)-acetato de etilo en la presencia de una base, tal como hidruro de sodio, LDA, o hexametil-disilazida de litio, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (4). Esta reacción normalmente se conduce de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula (3) se pueden tratar con ácido malónico en la presencia de piridina y piperidina, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (4). La reacción normalmente se conduce de aproximadamente 90°C a aproximadamente 110°C durante aproximadamente 6 a aproximadamente 18 horas. Los compuestos de la Fórmula (4) se pueden convertir hasta los compuestos de la Fórmula (5) mediante su tratamiento con cloruro de tionilo y N , -d i m eti l-f o rm a m id a , seguido por el tratamiento con azida de sodio, y el calentamiento subsecuente. La reacción se conduce de aproximadamente 30°C a aproximadamente 260°C durante aproximadamente 5 a aproximadamente 10 horas. La conversión de los compuestos de la Fórmula (5) hasta los compuestos de la Fórmula (6) se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con POCI3 a aproximadamente 108°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas, seguido por tratamiento con amoniaco bajo presión de aproximadamente 140°C a aproximadamente 160°C. Esquema 2 (6) (») (ía) Los compuestos de la Fórmula (la) se pueden sintetizar, mediante los métodos mostrados en el Esquema 2. Los compuestos de la Fórmula (6) se pueden convertir hasta los compuestos de la Fórmula (8) mediante acoplamiento cruzado mediado por metal de transición con los compuestos de la Fórmula (7) (q es 1 ó 2, y cada Rx se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alcoxi'lo, alquilo, arilo, ' ciano, halógeno, haloalcoxiio, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxi-a!quilo, y NRaR ) en la presencia de bis-(pinacolato)-diboro, acetato de potasio, y una base. Los ejemplos de los catalizadores de metales de transición utilizados en estos acoplamientos incluyen, pero no se limitan a, PdCI2(dppf), Pd(PPh3)4 , y Pd(PPh3)2CI2. Las bases representativas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio. La reacción normalmente se conduce de aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C durante aproximadamente 2 a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de la Fórmula (8) se pueden convertir hasta los compuestos de la Fórmula (la) (en donde L se selecciona a partir del grupo que consiste en NR5C(0)(CH2)m, NR5S02, ( C H 2 ) m N ( R 5 ) C ( O ) N ( R 5 ) ( C H 2) n ) , mediante su tratamiento con el reactivo de acilación/sulfonilación apropiado (es decir, un cloruro de ácido sustituido, cloruro de sulfonilo, o isocianato), opcionalmente en la presencia de una base, tal como piridina o trietil-amina. Esquema 3 Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de la Fórmula (6) se pueden hacer reaccionar con los compuestos de la Fórmula (9) (en donde q es 1, 2, ó 3, y cada Ry se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, h a I o a I cox i I o , haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, LR4, y NRaRb; en el entendido de que cuando menos dos de los tres sustituyentes sean diferentes de LR4), en la presencia de un catalizador de metal de transición y una base, para proporcionar compuestos de la Fórmula (la). Los ejemplos de los catalizadores de metales de transición utilizados en estos acoplamientos incluyen, pero no se limitan a, PdCI2(dppf), Pd(PPh3)4, y Pd(PPh3)2CI2. Las bases representativas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio. Esquema 4 Los compuestos de la Fórmula (le) se pueden sintetizar siguiendo los procedimientos mostrados en el Esquema 4. Los compuestos de la Fórmula (la) ó (Ib) se pueden hacer reaccionar con -yo d o-s u ce i n i m i d a de aproximadamente 20°C a a roximadamente 35°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (10). Los compuestos de la Fórmula (le) se pueden preparar mediante el acoplamiento de los compuestos de la Fórmula (10) con un componente de acoplamiento organometálico apropiadamente sustituido (por ejemplo, un organoborano o un o rg anoestana n o) en la presencia de un catalizador de metal de transición. Los ejemplos de los catalizadores de metales de transición utilizados en estos acoplamientos incluyen, pero no se limitan a, PdCI2(dppf), Pd(PPh3)4, y Pd(PPh3)2CI2. Cuando se utiliza un organoborano en el . acoplamiento, también se requiere una base. Las ba.ses representativas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, y carbonato de cesio. Los compuestos de la Fórmula (le) se pueden además funcionalizar en R1, empleando los métodos conocidos por los expertos ordinarios en este campo. Por ejemplo, cuando R1 contiene un aldehido (formado mediante el acoplamiento de un alquenil-acetal con el compuesto de la Fórmula (10), y la desprotección subsecuente), la aminación reductiva proporciona una alquenil-amina. De una manera similar, cuando. R1 contiene una amina primaria, la reacción con un aldehido bajo aminación reductiva proporciona la amina secundaria. En otro ejemplo, cuando R1 contiene un ácido carboxílico (preparado mediante la hidrólisis del éster correspondiente), el acoplamiento con una amina proporciona una alquen i l-amida. Esquema 5 (i3) En el Esquema 5 se muestra la síntesis de los compuestos de la Fórmula (Id). Los compuestos de la Fórmula (5) se pueden tratar con ácido nítrico y ácido sulfúrico para proporcionar los compuestos de la Fórmula (11). La conversión de la piridona hasta la a m i n o- p i r i d i n a , se puede llevar a cabo empleando las condiciones descritas en el Esquema 1. La protección de la amina, seguida por reducción del grupo nitro empleando las condiciones conocidas por los expertos ordinarios en la técnica, proporciona los compuestos de la Fórmula (12), en donde P es un grupo protector de nitrógeno. La amina desprotegida se puede funcionalizar adicionalmente mediante su reacción con un haluro de acilo, cloruro de sulfonilo, o isocianato apropiadamente sustituidos, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (13), en donde Rv es la funcionalidad resultante (es decir, a I q u i I -s u If o n i I o , alquil- carbonilo). La remoción del grupo protector, seguida por el acoplamiento del bromuro como se describe en el Esquema 2 ó en el Esquema 3, proporciona los compuestos de la Fórmula (Id). Esquema 6 Como se muestra en el Esquema 6, los compuestos de la Fórmula (14) (preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1, utilizando 1-(4-bromo-2-tienil)-etanona) , se pueden convertir hasta los compuestos de la Fórmula (15) mediante su tratamiento con POCI3 a aproximadamente 108°C durante aproximadamente 1 a aproximadamente 4 horas. La reacción de los compuestos de la Fórmula (15) con peróxido de benzoílo y N-bromo-sgccinimida, seguida por el tratamiento con acetato de sodio, proporciona los compuestos de la Fórmula (16). Esta reacción normalmente se conduce de a roximadamente 70°C a aproximadamente 100°C durante aproximadamente 24 a aproximadamente 48 horas. La remoción del grupo acetato y el desplazamiento del cloruro, se pueden llevar a cabo mediante el tratamiento de los compuestos de la Fórmula (16) con hidróxido de amonio concentrado, a una temperatura de aproximadamente 120°C a aproximadamente 160°C, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (1, 7). El acoplamiento del bromuro empleando las condiciones descritas en los Esquemas 2 ó 3, y la función alización adicional del grupo hidroxi-metilo, proporciona los compuestos de la Fórmula (I). Un ejemplo de una funcionalización adicional es la oxidación del grupo hidroxi-metilo, para proporcionar el aldehido, seguida por aminación reductiva para proporcionar un grupo amino-metilo. La presente invención se describirá ahora en relación con ciertas modalidades preferidas, las cuales no pretenden limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se puedan incluir dentro del alcance de las reivindicaciones. Por consiguiente, los siguientes Ejemplos, los cuales incluyen las modalidades preferidas, ¡lustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los Ejemplos son para propósitos de ilustración de ciertas modalidades preferidas, y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente entendida de sus procedimientos y aspectos conceptuales. Los compuestos de la invención fueron nombrados por AC D/C hem S ketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá).
Ejemplo 1 N-r4-(4-am¡no-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-3-il)-2-fluoro-fenin-N'- (3-metil-fenil)-urea Ejem lo 1 A 3-bromo-tieno-r3,2-c1-piridin-4(5H)-ona Una suspensión de ácido (2E)-3-(4-bromo-2-tienil)-acrílico (co m erci al m ente disponible, 50.2 gramos, 0.215 moles) en d i c I o ro- m et a n o (150 mililitros) se trató con N,N- dimetil-formamida (2 gotas) y SOCI2 (23 mililitros, 0.315 moles), se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se calentó a reflujo durante 2 horas, y se concentró. El residuo se disolvió en dioxano (100 mililitros), y se agregó a una solución vigorosamente agitada de NaN3 (25 gramos, 0.384 moles) en agua (100 mililitros) y dioxano (100 mililitros) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y se extrajo dos veces con 150 mililitros de acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. Se agregó por goteo una solución del residuo en dicloro-metano (150 mililitros) durante 5 horas, al difenil-éter en ebullición (150 mililitros) en un matraz de tres cuellos adaptado con dos condensadores enfriados por aire. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se suspendió en dietil-éter (100 mililitros) y hexanos (200 mililitros), se enfrió, y se filtró. La torta del filtro se lavó con d i et i I -ét e r/h exa ? o s adicionales, y se secó para proporcionar 37.4 gramos del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 231 (M + H) + . Ejemplo 1 B 3-bromo-tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina Una suspensión del Ejemplo 1A (35.91 gramos, 0.156 moles) en POCI3 (80 mililitros) se calentó a reflujo durante 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre 800 gramos de hielo, y se extrajo repetidamente con dicloro-metano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con metanol del 0 al 5 por ciento/diclorometano, para proporcionar 29.3 gramos de 3 -b ro m ?-4-cl o ro-t i e n o- [ 3 , 2- c]-piridina (p.f. 158-159°C), la cual se diluyó con dioxano (500 mililitros) y NH3 acuoso concentrado (500 mililitros), se calentó a 150°C, bajo presión (18.2 kg/cm2) durante 20 horas, y se concentró. El residuo se trituró a partir de MTBE, luego a partir de metanol, para proporcionar 20.29 gramos del producto deseado. P.f.: 153-155°C. Ejemplo 1 C 3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina Una solución de 4-bromo-2-fluoro-anil¡na (1.83 gramos, 9.6 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (2.65 gramos, 10.4 milimoles), y acetato de potasio (2.56 gramos, 26.1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros), se purgó con nitrógeno, se trató con PdCI2(dppf) (0.355 gramos, 0.05 milimoles), se calentó a 80°C durante 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se trató con una solución de Na2C03 (4.61 gramos, 43.5 milimoles) en agua (20 mililitros), en el Ejemplo 1 B (2.02 gramos, 8.8 milimoles), y en PdCI2 (PdCI2(dppf) adicional (0.355 gramos, 0.05 milimoles). La mezcla se calentó a 80°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo del 50 al 60 por ciento/hexanos (se agregó trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 1.5 gramos del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 260 (M + H) + . Ejemplo 1 D N-r4-(4-am¡no-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-2-fluoro-fen¡n-N'- ( 3 -m et i I -f e n i I )-u rea Una solución del Ejemplo.1 C (125 miligramos, 0.48 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro) se trató con 1-isocianato-3-metil-benceno (0.065 mililitros, 0.5 milimoles), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se filtró. La torta del filtro se purificó mediante HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 milímetros x 100 milímetros, tamaño de partículas de 7 mieras), utilizando un gradiente de solvente del 10 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio acuoso 10 mM durante 8 minutos (tiempo de ejecución de 10 minutos), a una velocidad de flujo de 40 m i I i I i t ro si m i n u to , para proporcionar 74 miligramos del producto deseado. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.30 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32 (s,1H), 7.38 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz,1H), 7.50 (s,1H), 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 393.0 (M + H) + . Ejemplo 2 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cl-piridin-3-il)-2-fluoro-fenin-N'- (3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando 1-¡soc¡anato-3-cloro-benceno para sustituir al 1-isocianato-3-metil-benceno del Ejemplo 1. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5!44 (s, 2H), 7.06 (ddd, J = 7.8, 2.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.25 (m, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz,1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 11.9, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s,1H), 7.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 8,5 Hz,1 H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 413.0, 415.1 (M + H) + . Ejemplo 3 N-r4-(4-am¡no-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-3-il)-2-fluoro-fenin-N'- r3-(trifluoro-metil)-fenil1-urea El producto deseado se preparó utilizando 1-isocianato-3-trifluoro-metil-benceno para sustituir al 1-¡socianato-3-metil-benceno del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.45 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 8. 1, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.27 (t, J = 8.5 Hz,1H), 8. 81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H); MS(ESI( + )) m/e 447.0 (M + H) + . Ejemplo 4 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c]-piridin-3-il)-2-fluoro-fenin-N'- f2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenill-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-fluoro-2-isocianato-4-(trif[uoro-metil)-benceno para sustituir al 1 -isocianato-3-m etil-benceno del Ejemplo 1. 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 5.43 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.28 (d„ J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.0, 1.9 Hz, 1H), 7.40-7. 45 (m, 1H), 7.51 (s,1H), 7.53 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz,1H), 7.85 (d, J = 5.8 Hz,1H), 8.32 (t, J = 8.5 Hz,1H), 8.66 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.45 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 465.0 (M + H) + . Ejem lo 5 N-f4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡l)-2-fluoro-fen¡n-N'- ( 3-b rom o-f en i l)-u rea El producto deseado se preparó utilizando el 1-bromo-3-isocianato-benceno para sustituir al 1-isocianato-3-metil-benceno del Ejemplo 1. 1H RM (300 MHz, DMSO-d6) d 5.44 (s, 2H), 7.19 (dt, J = 7.1, 1.9 Hz,1H), 7.24 - 7.33 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 1.1.9, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s,1H), 7. 84 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7. 89 - 7.91 (m, 1H), 8.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 9.31 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 457.0, 458.8 (M + H) + . Ejem lo 6 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-3-il)-3-fluoro-fen¡n-N'- (3-metil-fenil)-urea Eiem pío 6A 3-(4-amino-2-fluoro-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando la 4-b ro m o-3 -f I u o ro - a n i I i n a para sustituir a la 4- b r o m ?-2-fl u o ro -anilina del Ejemplo 1C. MS (ESI( + )) m/e 260.0 (M + H) + . Eiem pío 6B N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡l)-3-fluoro-fen¡n-N'- (3-m eti I -f e n ¡ I )-u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 6A para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 2.29 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 3H),7.32 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s,1H), 7.65 (dd, J = 12.2, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.73 (s,1H), 9.06 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 393.0 (M + H) + . Ejemplo 7 N-r4-(4-amino-tieno-r3.2-cT-piridin-3-il)-3-fluoro-fen¡n-N'- r3-(trifluoro-metil)-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 6A y 1 - ¡ s o c¡ a n at o-3- (t r ¡f I u o ro-m et ¡ I) - be n ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. H MN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.34 (s, 2H), 7.28 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 3H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.22 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 447.0 (M + H)+. Eiem pío 8 N-r4-(4-am¡no-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-3-fluoro-fenin-N'- (3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 6A y 1-cloro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.34 (s, 2H), 7.05 (ddd, J = 6.2, 2.4, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.32 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.73 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.04 (s,1H), 9.17 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 413.0, 414.9 (M + H) + . Ejem pío 9 N-r4-(4-amino-tieno-r3.2-c1-plridin-3-il)-3-cloro-fenin-N'- (3-metil-fenilV-urea Ejemplo 9 A 3-(4-amino-2-cloro-fenil)-r3,2-cT-piridin-4-arnina El producto deseado se preparó utilizando la 4-bromo-3-cloro-anilina para sustituir a la 4-bromo-2-fluoro-anilina del Ejemplo 1C. S (ESI( + )) m/e 275.9, 278.1 (M + H) + . Ejemplo 9B N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-3-cloro-fenil1-N'- (3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 9A para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (app. s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.82 (d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.91 (s,1H), 8.75 (s, 1H), 9.04 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 409.0, 411.1 (M + H)\ Ejemplo 10 3-f4-fenoxi-fen¡l)-7-(4-piridinih-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-4- am i n a Ejemplo 10 A 3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-4-amina Una mezcla ¦ del Ejemplo 1B (1.5 gramos, 6.5 milimoles), ácido 4-f en ox i -f e n i I - b o ró n i co (1.53 gramos, 7.1 milimoles), y Na2C03 (1.81 gramos, 17.1 milimoles) en tolueno (26 mililitros), etanol (5 mililitros), y agua (10 mililitros), se purgó con nitrógeno durante 45 minutos, luego se trató con Pd(PPh3) (0.382 gramos, 0.33 milimoles), y se calentó a 90°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 40 por ciento/hexanos, para proporcionar 1.69 gramos (rendimiento del 82 por ciento) del producto deseado. MS (ESI ( + )) m/e 318.9 (M + H)+. Ejemplo 10B 7-vodo-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cT-pir¡d¡n-4-amina Una solución del Ejemplo 10A (1.69 gramos, 5.3 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (20 mililitros) se trató con NIS (1.26 gramos, 5.6 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en agua, y se filtró. La torta del filtro se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 15 por ciento/hexanos, para proporcionar 1.64 gramos (rendimiento del 70 por ciento) del producto deseado. MS (ESI (+)) m/e 444.8 (M + H) + . Ejemplo 10 C 3-(4-fenoxi-fenil)-7-(4-piridinil)-tieno-r3,2-cT-piridin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 10B, ácido 4-piridil-borónico, y PdCI2(dppf), para sustituir al Ejemplo 1 B, ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, y Pd(PPh3) 4 , respectivamente, en el Ejemplo 10A. H RMN (300 MHz, D SO-de) d 5.74 (s, 2H), 7.12 - 7.16(m, 4H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.45 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 8. 09 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H); MS (ESI( + )) m/e 396.0 (M + H) + . . Ejemplo 11 4-((2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cT-p¡ridin- 7-iH-2-propenoxi)-2-piperaz¡nona Ejemplo 11A (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7- ¡?-acrilato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 10B (0.417 gramos, 0.94 milimoles), acrilato de terbutilo (0.26 mililitros, 1.74 moles), y trietil-amina (0.7 mililitros, 5 milimoles) en ' N , N-d imeti I-formamida (3 mililitros) se desgasificó con nitrógeno durante 45 minutos, se trató con PdCI2(o-tol30)2 (0.032 gramos, 0.046 milimoles), y se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y luego se dividió entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30 por ciento/hexanos, para proporcionar 0.25 gramos (rendimiento del 61 por ciento) del producto deseado. MS (ESI ( + )) m/e 445 (M + H) + . Ejem pío 11 B Ácido (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fen¡n-tieno-r3,2-cT- piridin-7-in-acrflico Una solución del Ejemplo 11 A (0.25 gramos, 0.57 milimoles) en ácido trifluoro-acético (5 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y luego se concentró bajo una corriente de nitrógeno, para proporcionar el producto deseado. MS (ESI ( + )) m/e 388.9 (M + H)\ Ejem pío 11 C 4-((2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cT-p¡ridiri- 7-iM-2-propenoil>-2-piperazinona Una mezcla del Ejemplo 11B (0.09 gramos, 0.23 milimoles), 2- p i pe raz i n o n a (0.069 gramos, 0.69 milimoles), HOBT (0.095 gramos, 0.7 milimoles), N-metil-morfolina (0.22 mililitros, 0.92 milimoles), y EDCI (0.136 gramos, 0.71 milimoles) en N,N-d¡metil-formamida (1 mililitro) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con agua (20 mililitros), y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 110 miligramos del producto deseado. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3-20 - 3-36 (br m, 2H), 3.71 - 3.91 (br m, 2H), 4.03 - 4.35 (m, 2H), 5.94 (br s, 2H), 6.92 - 7.15 (br m, 1H), 7.11 - 7.16 (m, 4H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 4H), 7.63 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8. 33 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 469.3 ( M - H )" . Ejemplo 12 (2H)-3-(4-amino-3-fenil-tieno-r312-cT-piridin-7-il)-acrilato de terbutilo Ejemplo 12A 7-vodo-3-fenil-tieno-r3.2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el ácido f en i l-borón i co para sustituir al ácido 4-f en oxi-f e n i I- b o r ó n ico de los Ejemplos 10A y 10B. Ejemplo 12B (2E)-3-(4-amino-3-fenil-tteno-r3.2-cT-piridin-7-¡n-acrílato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 12A para sustituir al Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A. 1H R N (300 M Hz, DMSO-d6) d 1.51 (m, 9H), 5.95 (br s, 1H), 6.33 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7. 53 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 353 (M + H) + . Ejem lo 13 Ácido (2E)-3-(4-amino-3-fenil-tieno-r3,2-cT-pírid¡n-7-il)- acrílico El producto deseado se preparó como la sal de trifluoro-acetato, utilizando el Ejemplo 12B para sustituir al Ejemplo 11A en el Ejemplo 11 B . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 6.52 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.6 - 6.8 (br s, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.76 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); M S (ESI ( + )) m/e 297 (M + H) + . Ejemplo 14 (2E)-3-(4-amino-3-fenil-tieno-r3,2-cl-pir¡din-7-il)-N-metil- a c r i I a m ¡ d a Una del Ejemplo 13 (0.1 gramos, 0.34 milimoles), clorhidrato de metil-amina (0.115 gramos, 1.69 milimoles), HOBT (0.137 gramo.s, 1.01 milimoles), N - m et i I - m o rf ol i n a (0.25 mililitros, 2.36 milimoles), y EDCI (0.199 gramos, 1.01 milimoles) en N , N -d i m eti I -f o rm a m i d a (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con agua (20 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, dos veces). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04), se filtraron, y se concentraron, para proporcionar 89 miligramos del producto deseado. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.75 - 5.85 (br s, 2H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.14 (m, 2H); MS (ESI( + )) m./e 310 (M + H) + . Ejem lo 15 3-(4-amino-3-fenil-tieno-r3,2-c1- ir¡din-7-il)-N-metil- propanamida Una mezcla del Ejemplo 14 (30 miligramos, 0.1 milimoles) y Pd al 10 por ciento sobre carbón (30 miligramos) en 1 :1 de m et a n o l/N , -d i m et i l-f o r m a m i d a (4 mililitros), se agitó bajo una atmósfera de'hidrógeno durante la noche. La suspensión se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). El cojín se lavó con metanol, y el filtrado se concentró hasta la mitad de su volumen original. El residuo se diluyó con dietil-éter, y se filtró. La torta del filtro se secó para proporcionar 26 miligramos del producto deseado. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.47 (m, 2H), 2.58 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.66 (s,1H), 7. 81 (m, J = 4.3 Hz, 1H); MS (ES I ( + )) m/e 312 (M + H) + . Ejemplo 16 4-rí2E)-3-(4-amino-3-fenil-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il¾-2- propenoill-2-piperazinona El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 13 para sustituir al Ejemplo 11B en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (br m, 2H), 4.20 (br m, 2H), 5.86 (br s, 2H), 7.03 (br m, 1H), 7.53 (m, 5H), 7.64 (s, 1H), 7.71 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1 H), 8.33 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 379 (M + H) + . Eíem pío 17 (2E)-3-{3-r4-(acetil-amino)-fenil1-4-amino-tieno-r3,2-c1- p i r i d i n -7 -i l -ac r i I ato de terbutilo Eiem pío 17A 3-(4-am¡no-fenil)-tieno-r3,2-cT-pir¡din-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-an¡lina para sustituir al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico del Ejemplo 10A. S (ESI( + )) m/e 242 (M + H) + ; 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 5.35 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.27 (s,1H), 7.78 (d, J = 5.76 Hz, 1 H). Ejemplo 17B N-F4-(4-amíno-tieno-r3,2-cl-pir¡din-3-il)-fenin-acetamida Una solución a -30°C del Ejemplo 17A (0.1 gramos, 0.41 milimoles) y N - m et il- m o rf o ( i n a (0.03 mililitros, 0.41 milimoles) en tetra idrofurano (5 mililitros) se trató por goteo con cloruro de acetilo (0.03 mililitros, 0.41 milimoles), se agitó durante 1 hora, se calentó a 0°C durante 1 hora, se apagó con agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 111 miligramos del producto deseado. Rf = 0.24 (metanol al 5 por ci e n to/d i c I o ro- m et a n o) . Ejemplo 17C N-r4-(4-amino-7-vodo-tieno-r3.2-c1-piridin-3-íl)-fenin- acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17B para sustituir al Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B. Ejemplo 17D (2E)-3-f3-r4-(acetil-amino)-fenin-4-amino-tieno-r3,2-c1- piridin-7-il)-acrilato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17C para sustituir al Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.51 (m, 9H), 2.09 (m, 3H), 5.98 (s, 2H), 6. 31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (s,1H), 7.72 (m, 3H), 8.23 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 410 (M + H) + . Ejemplo 18 Ácido (2E)-3-(3-r4-(acetil-amino)-fenil1-4-amino-tieno-r3,2- cT-pir¡din-7-i)}-acrílico El producto deseado se preparó como la sal de tricloro-acetato, utilizando el Ejemplo 17D para sustituir al Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.10 (m, 3H), 6.51 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.74 (br s, 2H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 4H), 8.33 (s, 1H), 10.18 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 354 (M + H) + . Ejemplo 19 (2E)-3-f3-r4-(acetil-amino)-fen¡n-4-amino-tieno-r3,2-cT- pirídin-7-il)-N-metil-acr¡lam¡da El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 18 para sustituir al Ejemplo 13 en el Ejemplo 14. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.09 (m, 3H), 2.73 (m, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (m, 2H), 10.14 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 367 (M + H) + . Ejemplo 20 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-oxo-3-(3-oxo-1-piperazinil)-1- propenM1-tieno-r3.2-c1-piridin-3-il)-fenil)-acetaiTiida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 18 para sustituir al Ejemplo 11B en el Ejemplo 11C. H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 2.09 (m, 3H), 3.81 (br m , 2H), 4.19 (br m, 2H), 5.89 (br s, 2H), 7.02 (br m, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.72 (m, 3H), 8.14 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 436 (M + H) + . Ejemplo 21 ( 2 E ) - 3 - G 4 - a m i n o - 3 - ( 4 - c I o r o - f e n i I ) - 1 i e n o - G 3 , 2 - c 1 - p i r i d i n - 7 - i ? - N-metil-acrilamida Ejemplo 21A 3-bromo-7-yodo-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 1B para sustituir al Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B. Ejem pío 21 B (2E)-3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3.2-c1-pirid¡n-7-il)-N-metil- a c r i I a m i d a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A para sustituir al Ejemplo 10B, y la metil-amina para sustituir a la piperazin-2-ona, en los Ejemplos 11A-C. MS (ESI ( + )) m/e 311.6, 313.6 (M + H) + . Ejem lo 21 C (2E)-3-r4-amino-3-(4-cloro-fen¡n-tieno-r3,2-c1-piridin-7-in- N-metil-acr¡lamida Una mezcla del Ejemplo 21B (150 miligramos, 0.48 milimoles), ácido 4-cloro-fenil-borónico (75 miligramos, 0.48 milimoles), PdCI2(PPh3)2 (3 miligramos), y Cs2C03 (188 miligramos), en D M E / ag u a/et a no I (mezcla de 70:30:20, 2 mililitros), se calentó en un frasco sellado a 160°C durante 7.5 minutos con agitación en un horno de microondas Smith Synthesizer (a 300W). La reacción se dividió entre agua y dicloro-metano, y la capa orgánica se concentró. El residuo recolectado se purificó mediante HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 milímetros x 100 milímetros, tamaño de partículas de 7 mieras), utilizando un gradiente del 10 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo:acetato de amonio acuoso 5 m M durante 8 minutos (tiempo de ejecución de 10 minutos), a una velocidad de flujo de 40 mililitros/minuto, para proporcionar 59 miligramos (rendimiento del 36 por ciento) del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (s,1H), 8.13 (s, 1H), 8.16 (q, J = 4.7 Hz, 1H), MS (ES 1 (-)) m/e 341.8 ( -H)\ Los Ejemplos 22 a 35 se prepararon utilizando el ácido borónico (X) apropiado para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. Ejemplo 22 (2E)-3-f4-amino-3-r4-(trifluoro-metoxi)-fenin-tieno-r3.2-c1- piridin-7-ill-N-metil-acrilamida X = ácido 4-trifluoro-metoxi-fenil-borónico. H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 2.73 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 5.83 (s, 2H), 6.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.16 (q, J = 4.7 Hz, 1H); M S (ESI( + )) m/e 393.9 (M + H) + . Eiem pío 23 (2E)-3-r4-amino-3-(1.3-benzodioxol-5-in-tieno-r3,2-c1- piridin-7-ill-N-metil-acrilamida X = ácido 1 ,3-benzodioxol-5-ilborónico. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 2.73 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 5.89 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (q, vi = 4.7 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 353.9 (M + H) + . Eiem pío 24 (2E)-3-f4-am¡no-3-(4-metíl-fenil)-t¡eno-r3,2-cT-piridin-7-in- N-metil-acrilamlda X = ácido 4-metil-fenil-borónico. 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 2.49 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.22 (q, J = 4.6Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 324.0 (M + H)\ Eiem pío 25 (2E)-3-r4-amino-3-f4-fluoro-fenil)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7- in-N-metil-acri amida X = ácido 4-fluoro-fenil-borónico. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 5.78 (s^ 2H), 6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8, 5.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1H), 8.13 (s,1H), 8.14 (q, J = 4.6 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 327.9 (M + H) + . Ejemplo 26 (2E)-3-r4-am¡no-3-(4-metoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-p¡r¡din-7- ??-?-metil-acri lamida X = ácido metoxi-fenil-borónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) S 2.50 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.58 (s, 2H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, i = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.90 (q, J = 4.6 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 339.9 (M + H) + . Ejemplo 27 (2E)-3-{4-am¡no-3-f4-(trifluoro-met¡l)-fen¡n-t¡eno-r3,2-c1- piridin-7-¡l)-N-met¡l-acrilam¡da X = ácido 4-(tr¡fluoro-metil)-fenil-borónico. 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 2.50 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (q, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H); M S (ESI ( + )) míe 377.9 (M + H) + . Eiem pío 28 (2E)-3- -amino-3-r4-(benciloxi)-fenin-tieno-r3,2-cT- pir¡din-7-il}-N-metil-acrilamida X = 4-(benciloxi)-fen¡l-borónico. H RM (400 MHz, DMSO-d6) d 2.50 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.95 (s,2H), 5.59 (s, 2H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.20 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 16. 0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.90 (q, J = 4.6 Hz, 1 H); MS ( E S I ( + ) ) m/e 416.0 (M + H) + . Eiem pío 29 (2E)-3-r4-ámino-3-(1H-indol-5-il)-t¡eno-r3,2-c1-p¡ridin-7-in- N-metil-acrilamida X = ácido 1 H-indol-5-ilborónico. 1H RM (400 MHz, DMSO-de) d 2.80 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 5.86 (s, 2H), 6. 58 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 15. 7 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 7.53 (app t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 15.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8. 20 (q, J = 4.7 Hz, 1 H), 11.39 (s, 1 H); MS (ESI ( + )) m/e 348.9 (M + H) + . Ejemplo 30 (2E)-3-r4-amino-3-(3-amino-fenil)-tieno-r3,2-cT-pir¡din-7- ¡?-?-metil-acrilamida X = ácido 3-amino-fenil-borónico. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.52 - 6.56 (m, 1H), 6.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (q, J = 4.4 Hz, 1H); M S (ESI( + )) m/e 325.0 (M + H) + . Ejemplo 31 (2E)-3-r4-amino-3-(4-bromo-fenil)-r3,2-cT-p¡ridin-7-in-N- metil-acrilamida X = ácido 4-bromo-fenil-borónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (s,1H), 8.15 (q, J = 4.7 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 387.8, 389.8 (M + H) + . Ejem lo 32 (2E)-3-r4-amino-3-(1,1'-bifenil-4-il)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-7- ill-N-metil-acrilamida X = ácido 1 , 1 '-bifenil-4-ilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.74 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.73 - 7. 87 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 8.16 (q, J = 4.7 Hz,1H); MS (ESI( + )) m/e 386.0 (M + H) + . Ejemplo 33 í2E)-3-r4-am¡no-3-(4-ciano-fenil)-tieno-r3.2-cT-pir¡din-7-¡n- N-metil-acr ¡lamida X = ácido 4-ciano-fenil-borónico. 1 H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 335.0 (M + H) + . Ejemplo 34 (2E)-3-r4-amino-3-(3-metil-fenil)-tienof3,2-c1-p¡ríd¡n-7-¡n- N-metil-acrilamida X = ácido 3-metil-fenil-borónico. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 2.39 (s, 3H), 2.73 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 5.80 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.5, Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.15 (q, J = 4.7 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 324.0 (M + H) + . Ejemplo 35 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxl-fenil)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n-7- ¡?-?-metll-acrilamida X = ácido 4-fenoxi-fenil-borónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 5.97 (s, 2H), 6,60 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.15 (m, 4H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.16 (q, J = 4.6 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 402.0 (M + H) + . Eiem plo 36 (2E)-3-r4-amino-3-(3-fenoxi-1-propinil)-tieno-r3,2-c1- piridin-7-ill-N-metil-acrilamida Una mezcla del Ejemplo 21A (150 miligramos, 0.48 milimoles), (2-propiniloxi)-benceno (0.13 mililitros, 0.96 milimoles), PdCI2(PPh3) 2 (17 miligramos, 0.024 milimoles), PPh3 (15 miligramos, 0.057 milimoles), Cul (3 miligramos), y Et3N (1 mililitro, 7.2 milimoles) en D E/ag u a/etan o I (mezcla de 70:30:20, 2 mililitros), se calentó en un frasco sellado a 125°C durante 25 minutos con agitación en un horno de microondas Smith Synthesizer (a 300W). La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante HPLC empleando las condiciones descritas en el Ejemplo 21C, para proporcionar 47 miligramos (rendimiento del 27 por ciento) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 2.71 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.50 (d, J = 16.0 Hz, TH) , 6.91 (s, 2H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.10 - 8.13 (m, 2H), 8.14 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 364.0 (M + H) + .
Los Ejemplos 37 a 65 se prepararon utilizando el Ejemplo 17A y el isocianuro (X) apropiado, para sustituir al Ejemplo 1 C y el 1-isoc¡anato-3-metil-benceno, respecti amente, en el Ejemplo 1 P . El producto crudo se purificó mediante trituración a partir de dicloro-metano, o bien mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice. Ejemplo 37 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-pjridin-3-il)-feniM-N'-(3-metil- fenil)-urea X = 1 -isocianato-3-metil-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7-26 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 11.53 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 11.87 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 375 (M + H) + . Ejemplo 38 1.f4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-p¡r¡din-3-il)-fen¡n-3-(3-cloro- f e n i I ) - u r e a X = 1 -isocianato-3-cloro-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.42 (s, 2H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.31 - 7,33 (m,2H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.76 Hz,1H), 8.95 (s, -1H), 8.96 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 395 (M + H) + .
Eiem pío 39 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡l)-fenin-N'-r2-fluoro- 5-(trifluoro-metil)-fenin-urea X = 1-¡socianato-2-fluoro-5-(tr¡fluoro-met¡l)-benceno. 1H RMN (300 MHz, D SO-ds) d 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.43 Hz, 3H), 7.52 -7.56 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 7.29, 1.86 Hz, 1 H), 8.97 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H); MS (E$l( + )) m/e 447 (M + H) + . Eiem pío 40 N-f4-(4-am ino-tieno-r3,2-cT-pir¡din-3-H)-f enHT-N'-rS- ftrifliioro-metin-fenn'l-urea X = 1-isocianato-3-(tr¡fluoro-metil)-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d5)> d 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 3H), 7.83 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 429 (M + H) + . Ejem lo 41 N-r4-(4-amino-t¡eno-r3,2-c1-pir¡din-3-M)-fenin-N'-(3,5- dimetíl-fenil)-urea X = 1-¡socianato-3,5-d¡metil-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.24 (s, 6H), 5.42 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.25 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H); 8. 57 (s,1H), 8.83 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 389 (M + H) + . Ejemplo 42 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-fenin-N'-f4-fluoro- 3-(trifluoro-metil)-fenil1-urea X = 1-isocianato-4-fluoro-3-(trifluoro-metil)-benceno. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 5.43 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (d, J = 10.17 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.67-7.70 (m,1H), 7.83 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.44, 2.71 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.11 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 447 ( + H) + . Ejem lo 43 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-fenin-N,-1,3- benzodioxo-5-il-urea X = 5-isocianato- 1 ,3-benzodioxol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.42 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.78 - 6.80 (m, 1H), 6.85 - 6.87 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.41 (s,1H), 7.58 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7. 82 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.80 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 405 (M + H)\ Ejem lo 44 N-r4- 4-amino-tieno-r3.2-cT-piridin-3-ll)-fenin-N'-(3-nitro- fenil)-urea X = 1 -isocianato-3-nitrobenceno. 1H R M N (300 Hz, DMSO-d6) d 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.74 -7.76 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.42 Hz, 2H), 8.58 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.30 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 406 (M + H) + . Ejemplo 45 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fenin-N'-(3-cloro- 4-metox!-fenil)-urea X = 1 -isocianato-3-cloro-4-metoxi-benceno. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 3.82 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.10 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.82, 2.71 Hz, 1H), 7. 37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 425 (M + H) + . Ejemplo 46 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡l)-fen¡n-N1-(3,4- d¡metll-fenil)-urea X = 1-isocianato-3,4-dimetil-benceno. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.24 (s, 6H), 5.42 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 7.25 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 389 (M + H) + . Ejemplo 47 N-r4-(4-amino-tieno-f3,2-c1-piridin-3-in-fenin-N'-r2- (trifluoro-metil)-fenill-urea X = 1 -isocianato-2-(trifluoro-metil)-benceno. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.41 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.56 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 429 ( + H) + . Ejemplo 48 N-f4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fenin-N'-(2-fluoro- 5 - m e t i I -f e n i I) - u re a X = 1 -isocianato-2-f luoro-5-metil-benceno. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 2.28 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.79 - 6.84 (m,1H), 7.12, (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.00 (dd, J= 7.97, 2.20 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 393 (M + H) + . Ejem lo 49 N-r4-(4-am¡no-t¡eno-r3.2-cT-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenin-N'-(3-fluoro- fen il)-urea X = 1 -isocianato-3-fluoro-benceno. 1 H RMN (300 MHz, D SO-de) d 5.42 (s, 2H), 6.77 - 6.83 (m,1H), 7.15 (dd, J = 7.46, 2.03 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.48 - 7. 54 (m, 2H), 7.60 - 7.62 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 8.94 (s,1H), 8.98 (s, 1H); MS (ES I ( + )) m/e 379 (M + H) + . Ejem pío 50 N-r4-(4-amino-tieno-r3.2-cT-p¡r¡din-3-M)-fenlM-N'-f3-fenox¡- fenil)-urea X = 1-¡socianato-3-fenoxi-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 5.41 (s, 2H), 6.61 - 6.65 (m, 1H), 7.03 -7.05 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.38 - 7.44 (d, J = 3.39 Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7. 82 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); M S (ESI ( + )) m/e 453 (M + H) + . Ejem pío 51 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-fenin-N'-(3-c¡ano- fenil)-urea X = 1-¡socianato-3-c i ano-benceno. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.69 - 7.72 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.10 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 386 (M + H) + . Ejem pío 52 N-r4-(4-amino-tleno-r3,2-cl-p¡ridin-3-il)-fen¡n-N'-(2-fluoro- fen¡l)-urea X = 1 -isocianato-2-f luoro-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.42 (s, 2H), 7.04 - 7.06 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.12 Hz, 1 H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.60 - 7.62 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 8.17 - 8.20 (m, 1H), 8.62 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 379 (M + H) + . Ejem lo 53 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-pirid¡n-3-il)-fen¡n-N'-(3-cloro- 4-metil-fenin-urea X = 1 -isocianato-3-cloro-4-metil-benceno. H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 2.27 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.25 (t, J = 5.93 Hz, 3H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.59 (d, J ·= 8.81 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.91 (s,1H) MS (ESI( + )) m/e 409 (M + H) + . Ejemplo 54 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-fenin-N'-(4-etil- fenil)-urea X = 1-isocianato-4-etil-benceno. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (t, J = 7.46 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.46 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.84 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.84 (s,1H); MS (ESI( + )) m/e 389 (M + H) + . Ejemplo 55 N-r4-(4-amino-tieno-r312-c1-piridin-3-il)-fenin-N'-(4-fluoro- f e n i I )-u rea X = -isocianato-4-fluoro-benceno. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.42 (s, 2H), 7.14 (t, J = 8.99 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 9.16, 4.75 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.77 (s,1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 379 (M + H) + . Ejem plo 56 N-r4-(4-amino-tieno-r3.2-c1-piridin-3-n)-fenil1-N,-fenil-urea X = isocíanatc-benceno. RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.42 (s, 2H), 6.98 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.76 ??,. 1H), 7.31 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 361 (M + H) + . Ejemplo 57 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-3-¡D-fen¡n-N'-(3-bromo- fenil)-urea X = 1 -isocianato-3-bromo-benceno. H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 5.42 (s, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 7.38 - 7:40 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.95 (s, 2H); MS (ESI( + )) m/e 440 (M + H) + . Ejemplo 58 N-(3-acetil-fenil)-N'-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-pir¡d¡n-3-il)- X = 1 -isocianato-3-acetil-benceno. H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 2.58 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.59 - 7.63 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 7.12, 2.37 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.92 (s,1H), 8.99 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 403 (M + H) + . Ejemplo 59 3-r(fr4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fen¡n-amino - ca r b o n i I ) -a m i n oí be n zo a t o de metilo X = 3-isocianato-benzoato de metilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.87 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.65 - 7.67 (m, 2H), 7.83 (d, J = 5.43 Hz, 1 H), 8.23 (t, J = 1.87 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.02 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 419 (M + H) + . Ejem pío 60 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-3-il)-fen¡n-N'-2,3- dihidro-1H-inden-5-il-urea X = 5-isocianato-indano. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.96 - 2.05 (m, 2H), 2.77 - 2.86 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.15 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.81 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 401 (M + H) + .
Ejemplo 61 N-r4-f4-amino-tieno-r3.2-c1-piridin-3-il)-fenin-N'-r4- (trifluoro-metin-fenin-urea X = 1 -isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 4.75 Hz, 4H), 7.83 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 429 (M + H) + . Ejem lo 62 N-r4-(4-am¡no-tieno-r3,2-c1-pir¡din-3-in-fen¡n-N'-(3-fluoro- 4-metil-fenil)-urea X = 1-isocianato-3-fluoro-4-metil-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.17 (d, J = 1.36 Hz, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.05 (dd, J = 8.31, 2.20 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.48 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.85 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 393 (M + H) + . Ejemplo 63 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-in-fenin-N'-(4-bromo- 3 - m e t i I -f e n i I ) - u r e a X = 1 -¡so c i a nato-4- b rom o-3-met¡ l-ben cen o . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.33 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.37 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 454 (M + H) + . Ejemplo 64 N-r4-(4-amino-tieno-r3(2-c1-piridin-3-il)-fenin-N1-r4-cloro- 3-(trifluoro-metin-fenin-urea X = 1 -isocianato-4-cloro-3-(trifluoro-metil)-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.43 Hz,1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.43 (s,1H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.07 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.43 Hz, 1 H), 8.13 (d, J = 2.03 Hz,1H), 9.05 (s, 1H), 9.24 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 463 (M + H) + . ' Ejemplo 65 N-r4-(4-amino-tieno-r3.2-c1-piridin-3-il)-fenin-N'-(3-cloro- 4-fluoro-fenil)-urea X = 1 -isoc¡anato-3-cloro-4-fluoro-benceno. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.42 (s, 2H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1.H), 7.35 - 7.39 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.42 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 413 (M + H)\ Ejem lo 66 N-r4- 4-amino-2-metil-7-nitro-tieno-r3,2-cT-piridin-3-iH- fenin-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejemplo 66 A 3-bromo-2-metM -tieno-r3.2-c1-piridin-4(5H)-ona El producto deseado se preparó utilizando el ácido 3-(4-b'romo-5-metil-2-tienil)-acrílico para sustituir al ácido (2E)-3-(4-bro'mo-2-t¡enil)-acrílico en el Ejemplo 1A. MS (ESI( + )) m/e 245 (M + H) + . Ejemplo 66B 3-bromo-2-metil-7-nitro-tieno-r3,2-cl-piridin-4(5H)-ona Una solución de ácido nítrico (1.68 mililitros, 70 por ciento, 26.8 milimoles) en ácido sulfúrico (5 mililitros) se agregó por goteo a una solución a 0°C del Ejemplo 66A (3.27 gramos, 13.4 milimoles) en ácido sulfúrico (15 mililitros). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente durante la noche, y se vertió en agua helada. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en un horno al vacío, para proporcionar 2.47 gramos (rendimiento del 64 por ciento) del producto deseado. M S (ESI( + )) m/e 290 (M + H) + . Ejemplo 66C 3-bromo-2-metil-7-nitro-tieno-r3.2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 66B para sustituir al Ejemplo 1A en el Ejemplo 1 B. MS (ESI( + )) m/e 289 ( M + H ) + . Ejemplo 66D N-(3-metil-fenin-N'-r4-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolan-2-M)-fenil1-urea Una mezcla a 0°C de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-¡l)-anilina (5.03 gramos, 23 milimoles) y 1-isocianato-3-metil-benceno (2.95 mililitros, 23 milimoles) en tetrahidrofurano (90 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró, se suspendió en acetonitrilo, y se filtró, la torta del filtro se secó para proporcionar 8.09 gramos del producto deseado. Ejemplo 66E N-r4-(4-amino-2-metjl-7-nitro-tieno-r3.2-cT-pir¡din-3-¡l)- fenin-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 66C y el Ejemplo 66D para sustituir al Ejemplo 1 B y el ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.91 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63. Hz, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H), 7.30 - 7.33 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.93 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 434 (M + H) + . Ejem lo 67 N-r4-(4-amino-2-metil-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-fen¡n-N'- (3-metil-fenil)-urea Ejemplo 67A 3-bromo-2-met¡l-tieno-r3,2-cl-p¡ridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 66A para sustituir al Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
MS (ESI( + )) m/e 244 (M + H) + . Ejem lo 67B ?-G4-? 4-am i n o -2-m et i I -t i e n o - G 3 , 2 -cl - p i r ¡ d i n -3 -! I ) -f e n ill-N'- (3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 67A y el Ejemplo 66D, para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.26 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 -7.25 (m,2H), 7.30 (m, 4H), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 389 (M + H) + . Ejemplo 68 N-r4-(4-amino-2-metil-t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fen¡n-N'- (3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 67A y -el ácido 4-({[(3-cloro-fenil)-amino]-carbon¡l}-amino)-fenil-borónico (preparado mediante la utilización de 1 -isocianato-3-cloro-benceno para sustituir al 1 -isocianato-3-m etil-benceno en el Ejemplo 66D), para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.26 (s, 3H), 5.17 (s,2H), 7.04 - 7.11 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 3.39 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.75 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.96 (s,1H), 8.97 (s,1H); MS (ESI( + )) m/e 409 (M + H) + . Ejemplo 69 N-r4-(4-amino-2-metil-tieno-r3,2-c1-piridin-2-¡l)-fen¡n-5,7- d¡ metí 1-1, 3-benzoxazol-2-amina Ejemplo 69A 5,7-dimetil-N-r4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- ¡l)-fen¡n-1,3-benzoxazol-2-am¡na Una mezcla de 1-bromo-4-isotiocianato-benceno (63.92 gramos, 0.298 mil i moles) y tetrahidrofurano (1,200 mililitros) se trató con 2-amino-4,6-dimetil-fenol (41.8 gramos, 0.304 moles), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se trató con EDCI (68.46 gramos, 0.358 moles), se calentó a 40°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró a 50°C hasta un volumen final de aproximadamente 300 mililitros, se trató con acetonitrilo (800 mililitros), se concentró hasta un volumen de aproximadamente 200 mililitros, se tr.ató con acetonitrilo (800 mililitros), y nuevamente se concentró hasta un volumen de aproximadamente 200 mililitros. La mezcla se trató con acetonitrilo (800 mililitros), se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetonitrilo (100 mililitros), y se secó hasta un peso constante en un horno al vacío a 45°C durante 24 horas, para proporcionar 85.8 gramos (85 por ciento) de la 5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina. Una mezcla de la 5,7-dimetil-1 ,3-benzoxazol-2-amina (76.4 gramos, 0.230 moles), 4,4I4, )4'I5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-bis-1,3,2-dioxanoborolano (73.9 gramos, 0.292 moles), acetato de potasio (71.5 gramos, 0.730 moles), y N,N-dimetil-formamida (760 mililitros), se cicló tres veces a través de desgasificación al vacío y purga de nitrógeno, se trató con Pd(dppf)CI2 (19.9 gramos, 0.024 moles), se selló, se cicló tres veces a través de desgasificación al vacio y purga de N2, se calentó a 80°C durante 5 horas, y se destiló en un alto vacío (0.2 mm Hg) de 40°C a 80°C, para remover la ?,?-dimetil-formamida. El residuo se trató con CH2CI2 (1,300 mililitros), se agitó durante 10 minutos, y se filtró. La torta del filtro se lavó con CH2CI2 (300 mililitros), y el filtrado se concentró hasta un volumen de aproximadamente 800 mililitros). La solución se trató con Si02 (509 gramos), se agitó durante 10 minutos, se vertió sobre un lecho de Si02 (790 gramos) en un embudo fritado de vidrio grueso de 4 litros. El Si02 se lavó con 16 litros de acetato de etilo al 15 por ciento, y la solución se concentró a 50°C. El concentrado se trató con heptano (800 mililitros), se concentró, se trató con heptano (900 mililitros), se agitó a 50°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente durante 2 horas, y se filtró. La torta del filtro se lavó con 100 mililitros de heptano, y se secó hasta un peso constante en un horno al vacío a 45°C durante 24 horas, para proporcionar 68.3 gramos (77 por ciento) del producto deseado. El producto final se determinó con una potencia del 98.2 por ciento (contra el estándar analítico) mediante HPLC. Rt = 6.5 minutos. Condiciones de HPLC: Zorbax B-C8 Rapid Resolution (4.6 milímetros x 75 milímetros, 3.5 mieras); flujo de 1.5 mililitros/minuto; 5:95 a 95:5 de a cet o n it ri I o : a g u a (H3P04 al 0.1 por ciento) durante 7 minutos. Ejemplo 69B N-r4-(4-amino-2-metil-t¡eno-r3,2-c1-pirid¡n-3-il)-fen¡n-5.7- dimetil-1,3-benzoxazol-2-amína El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 67A y el Ejemplo 69A para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-f e n ox i-f en i l-b o r ó n i co , respectivamente, en el Ejemplo 10A. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.27 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 5.19 (s, 2H)„ 6.80 (s, 1H), 7.11 (s,1H), 7.17 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 10.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 401 (M + H) + . Ejem lo 70 N-r4-(4-amino-t¡eno-r3,2-c1-p!rid¡n-3-iH-fenin-5,7-dimetM- 1.3-benzoxazol-2-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 69A para sustituir al ácido 4-f e n o x i -f e n i I- b o r ó n ico en el Ejemplo 10A. 1H R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.34 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 10.84 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 387 (M + H)\ Ejemplo 71 N-r4-(4,7-diamino-2-metil-tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡l)-fen¡n- N'-(3-metil-fenil)-urea Una suspensión del Ejemplo 66E (0.44 gramos, 1.01 milimoles), NH CI (0.054 gramos, 1.01 milimoles), y polvo de hierro (0.45 gramos, 8.1 milimoles) en etanol (16 mililitros) y agua (4 mililitros), se calentó a 80°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). El cojín se lavó con acetato de etilo y etanol, y el filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5 por ciento/di cloro-metano, para proporcionar 0.15 gramos del producto deseado. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.27 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6. 80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 3H), 7.30 (s,1H), 7.31 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 404 ( + H)+. Ejemplo 72 N-r4-amino-2-metil-3-y4-(ff(3-metil-fenil)-amino1-carbonil}- amino)-fenin-tieno-r3,2-cl-piridin-7-il>-nicotinam¡da Ejem lo 72A 3-bromo-2-metil-7-nitro-tieno-F3,2-cT-pir¡din-4-il-carbamato de terbutilo Una mezcla a 0°C del Ejemplo 66E (0.506 gramos, 1.76 milimoles) y NaH (111 miligramos, dispersión al 95 por ciento, 4.4 milimoles), se agjtó durante 20 minutos, se trató con una solución de di carbonato de di terbutilo (461 miligramos, 2.1 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (15 mililitros), se agitó durante 2 horas adicionales a 0°C, se apagó con NH4CI acuoso saturado, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 0.605 gramos del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 389( + H) + . Ejemplo 72B 7-amino-3-bromo-2-metil-tieno-r3.2-cT-piridin-4- ilcarbatnato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 72A para sustituir el Ejemplo 66E en el Ejemplo 71. MS (ESI( + )) m/e 359 (M + H) + .
Ejemplo 72C 3-bromo-2-métil-7-r(3- ir¡dinil-carbonil)-arn¡noí-tieno-r3.2- cl-piridin-4-ilcarbamato de terbutilo El compuesto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 72B y cloruro de nicotinoílo, para sustituir al Ejemplo 17A y cloruro de acetilo, respectivamente en el Ejemplo 17B. MS (ESI(-)) m/e 462 (M-H)'. Ejemplo 72D N-r4-amino-2-metil-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-am¡no"l-carbon ¡liamino)-fenin-tieno-r3,2-c1-pirid n-7-il)-nicotinamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 72C y el Ejemplo 66D para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10?-. H R M N (300 MHz, DMSQ-d6) d 2.27 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz,1H), 7.27 (d, J = 11. 53 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.59 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8. 35 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8. 79 (d, J = 5.76 Hz,1H), 8.90 (s, 1H), 9.17 (s, 1 H), 10.47 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 509 (M + H) + . Ejemplo 73 N-f4-amino-2-metil-3-r4-((r(3-metil-fenil)-aminoT-carbonill- amino)-fenín-tieno-f312-cT- iridin-7-in-2-fluoro-5- (trifluoro-metil)-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el cloruro de 2-f I uoro-5-trif luoro-metil-benzo ílo para sustituir al cloruro de nicotinoílo en los Ejemplos 72C-D. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.29 (s, 6H), 5.36 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1 H)', 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 12.88 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.64 (d, J = 8.81 Hz, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 10.46 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 594 (M + H) + . Ejemplo 74 N-f4-amino-2-metil-3-r4-({r(3-nnetil-fenil)-aminoT-carbonil - amino>-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-in-3-(dimet¡l-amino)- b en zam i d a El producto deseado se preparó utilizando el cloruro de 3-dimetil-amino-benzoílo para sustituir al cloruro de nicotinoílo en los Ejemplos 72C-D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 2.26 (s, 3H), 2.29 (s,3H), 2.98 (s, 6H), 5.20 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.85 Hz, 2H), 7.31 (s,5H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.71 (s,1 H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.14 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 551 (M + H) + . Eiem pío 75 N-f4-amino-2-metil-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-aminoT-carbonil - amino)-fe ¡H-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-7-íl>-pentanamida El producto deseado se preparó utilizando el cloruro de pentanoílo para sustituir al cloruro de nicotinoílo en los Ejemplos 72C-D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 0.94 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 1.33 - 1.45 (m, 2H), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.05 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 4.07 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.64 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 488 (M + H) + . Ejemplo 76 N-r4-(4-amino-7-bromo-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fen¡n-N'- (3-metil-fenil)-urea Eiem p lo 76A 4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-fenil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17A para sustituir al Ejemplo 66C en el Ejemplo 72A. MS (ESI(-)) m/e 340 (M-H)\ Ejemplo 76B 4-(4-amino-7-bromo-tieno-r3.2-c1-p¡rid¡n-3-il)-fenil- carbamato de terbutilo Una solución de bromo (0.4 mililitros, 4.6 milimoles) en d i el o ro- m eta n o (5 mililitros) se agregó por goteo a una solución a -5°C del Ejemplo 76A (1.57 gramos, 4.6 milimoles), en d i c I o r om et a n o (30 mililitros). La mezcla se agitó de -5°C a 0°C durante 15 minutos, y se apagó con 1:1 de NaHC03 saturado y NaHC03 saturado (10 mililitros). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 1.85 gramos del producto deseado. M S (ESI( + )) m/e 421(M + H) + . Ejemplo 76C 3-(4-am¡no-fenin-7-bromo-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-4-amina Una solución del Ejemplo 76B (0.5 gramos, 1.1 milimoles) en ácido trifluoro-acético (4 mililitros) y dicloro-metano (5 mililitros) se agitó a 0°C durante 5 minutos, se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 0.332 gramos del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 321 (M + H) + . Ejem lo 76D N-r4-(4-amino-7-bromo-tieno-r3,2-c1-pir¡din-3-il)-fenill-N'- (3-metil-fenín-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 76C para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. H R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.62 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 -7.27 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.56 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); M S (ESI ( + )) m/e 454 (M + H) + .
· Eiem pío 77 (2E)-3-(4-amino-3-f4-((r(3-metil-fenil)-amino1-carbonil>- amino^-fenin-tieno-f3,2-cT-piridin-7-il -acrilato de terbutilo Ejemplo 77A 4-(4-amino-7-yodo-tieno-r3,2-cl-p¡ridin-3-il)-fenil- carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 76A para sustituir al Ejemplo 1 OA en el Ejemplo 10B. S (ESI( + )) m/e 468 (M + H)\ Ejemplo 77B 3-(4-amino-feníl)-7-yodo-tieno-r3,2-c1-pir¡din-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. MS (ESI( + )) m/e 368 (M + H) + . Ejemplo 77C (2E)-3-f4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-aminoT-carbonil>- amino)-fenil1-t¡eno-í3,2-cT-piridin-7-il>-acrilato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B para sustituir al Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A, y luego utilizando el producto del Ejemplo 1C para sustituirlo en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.51 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 6.03 (s, 2H), 6.32 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 -7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.63 (s,1H), 7.72 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8. 67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 501 (M + H) + . Eiem plo 78 Ácido (2E)-3-(4-amino-3-r4-(fr(3-metil-fen¡l)-amino1- carbonil>-amino)-fenin-tieno-r3.2-c1-piridin-7-il)-acrilico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77C para sustituir al Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B. 1 H, RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.09 (s, 2H), 6.59 (d, J = 16.28 Hz, 1H), 6. 81 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.10 (s,1 H), 7.1-7 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 16.28 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.06 (s, 1H); MS (E S I ( + )) m/e 445 (M + H) + . Los Ejemplos 79 a 103 se prepararon utilizando la amina (X) apropiada, el Ejemplo 78, y TBTU, para sustituir a la 2-piperazinona, al Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11 C. Ejem lo 79 (2E)-3- 4-amino-3-r4-(fr(3-met¡l-fenil)-amino1-carbon¡l)- a m i n o ) - f e n i ? - 1 i e n o - f 3 , 2 - c T - p i r ¡ d ¡ n - 7 - i I } - N , N - d i m e t ? I - a c r i I am i d a X = clorhidrato de dimetil-amjna. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 2.29 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 15.60 Hz,1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.60 - 7.62 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 7.95 (s,1H), 8.25 (s,1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 472 (M + H) + . Ejem plo 80 N -(4-{ 4-am ino-7-f(1E)-3-oxo-3-(3-oxo-1-piperazinil)-1- propenin-tieno-r3,2-cl-piridin-3-il}-fenin-N'-(3-metil- fenil)-urea X = 2-piperazinona. El producto se preparó como la sal de trifl u oro-acetato , mediante la purificación del producto crudo como se describe en el Ejemplo 82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.29 (s, 3H), 3.81 (d, J = 36.96 Hz, 4H), 4.21 (d, J = 65.77 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.17 - 7.20 (m, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.32 (s,1H), 7.44 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.64 (s, 2H), 7.68 - 7.70 (m, 1H), 7. 85 (s, 1 H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1 H), 8.76 (s, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (ES l ( + )) m/e 527 (M + H) + . Eiem plo 81 (2E)-3-f4-amino-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-aminoT-carbonil>- amino)-fenin-tieno-r3,2-c1-piridín-7-il>-N-(2-piridinil- m e t i I ) - a c r i I a m i d a X = 1-(2-piridinil)-metanamina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 4.52 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1 H), 7.17 (t,' J = 7.80 Hz, 1H), 7.24 - 7.36 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 3.73 Hz, 2H), 7.65 - 7.67 (m,2H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 8.14 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 8.66 (s,1H), 8.83 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H); M S (ESI( + ))m/e 535 (M + H) + . Ejemplo 82 3-rí(2E)-3-f4-amino-3-r4-ífr 3-metil-fenil)-aminoT-carbonil - amino)-fenin-tieno-r3.2-cT-piridin-7-il>-2-propenoil)- aminol-2-tiofen-carboxamida X = 3-amino-2-tiofen-carboxamida. El producto se preparó como la sal de trifiuoro-acetato mediante purificación con HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 milímetros x 100 milímetros, tamaño de partículas de 7 mieras), utilizando un gradiente del 10 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/ácido t rif I u o ro a cét i co acuoso al 0.1 por ciento durante 8 minutos (tiempo de ejecución de 10 minutos), a una velocidad de flujo de 40 mililitros/minuto. 1H RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 6. 81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.77 (dd, J = 10.51 , 5.09 Hz, 2H), 7.86 (s,1H), 8.07 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.02 (s,1H), 11.49 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 569 ( + H) + .
Ejemplo 83 (2E)-3-(4-amino-3-r4-( (3-met¡l-fenil)-amino1-carboníl}- amino)-fenin-tieno-r3,2-cl-piridin-7-il)-N-r2-í4-morfolin¡l)- etill-acrilamida X = 2-(4-morfol¡n¡l)-etanamina. H R N (300 Hz, DMSO-ds) d 2.29 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.10 Hz, 4H), 3.32 -3.37 (m,5H), 3.59 - 3.61 (m, 4H), 5.87 (s, 2H), 6.62 (d, J = 15.94 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz,1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.18 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 557 (M + H) + . Ejem lo 84 f2E)-3- -amino-3-r4-((r(3-met¡l-fenil)-aminoT-carbonil}- amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)-N-r3-(1- pirrolidiniD-propin-acrilamida X = 3-(1-p¡rrolidin¡l)-1-propanamina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.67 - 1.70 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 3.28 -3.37 (m, 9H), 5.86 (s, 2H), 6.59 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, .1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.23 (t, J = 5.43 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS (ES!( + )) m/e 555 (M + H) + . Ejem pío 85 (2E)-3-(4-amino-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-aminoT-carbonil>- amino)-fenin-tieno-r3,2-c1- iridin-7-il>-N-r(1-etil-2- pirrolidiniD-metill-acrilamida X = (1 -etil-2-pirrolidinil)-metil-amina. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 1.06 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 1.53 - 1.87 (m, 4H), 2.07 - 2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.84 - 2.87 (m, 2H), 3.02 - 3.08 (m, 2H), 3.39 - 3.47 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.66 (d, J - 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 4H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 555 (M + H) + . Ejem lo 86 ( 2 E ) - 3 - ( 4 - a m i n o - 3 - G 4 - ( f G ( 3 - m e t i l -f e n i I ) - a m j n o 1 - c a r b o n i I > -amino -fen¡n-tieno-r3,2-cT-p ir i din-7-il -N-f2-(dietil-amino)- etill-acrí lamida X = N,N-diet¡l-1 , 2-eta n d i a m i n a . 1 H RM (300 MHz, DMSO-de) d 0.97 (t, J = 7.12 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.51 -2.55 (m, 4H), 3.27 - 3.29 (m,4H), 5.87 (s, 2H), 6.61 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.14 - 8.17 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 543 (M + H) + . Ejemplo 87 (2E)-3-(4-amino-3-r4-({r(3-metil-fenil)-amino1-carbonil>- amino)-fenin-tieno-r3.2-c1-pir¡din-7-¡l}-N-(2-hidroxi-etil)- acri lam ida X = 2-amino-etanol. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 3.29 - 3.37 (m, 2H), 3.49 (q, J = 5.88 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 5.43 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.64 (d, J = 15.94 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.39 (d , J = 8.48 Hz, 2H), 7.61 - 7.64 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.28 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 488(M + H) + . Ejemplo 88 (2E)-3-(4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-aminoT-carbonin- amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il>-N-(3-piridinil- metiD-acrilamida X = 1 -(3-piridinil)-metanamina. 1 H R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 4.45 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.65 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 2H), 7.63-7.67 (m, 5H), 7.73 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 4.75, 1.70 Hz, 1 H), 8.56 (d, J = 2.03 Hz,1H), 8.66 (s, 1H), 8.78 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 535 (M + H) + . Ejem plo 89 (2E)-3-{4-amino-3-r4-((r(-metil-fenil)-aminoT-carbonil - amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il>-N-(2,3-dihidroxi- propiD-acrilamida X = 3-amino-1,2-propanodiol. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 3.12 - 3.37 (m, 4H), 3.58 - 3.60 (m, 1H), 4.59 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 6.69 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.26 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 8.67 (s, 1 H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 516 ( -H)\ Ejemplo 90 (2E)-3-(4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-amino1-carbonil>- amino)-fenil1-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il -N-(4-pir'idinil- metiD-acrilamida X = 1 -(4-piridinil)-metanamina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 4.46 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.69 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.31 (d, J = 5.76 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 4H), 8.15 (s,1H), 8.52 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.67 (s, _1H), 8.83 (t, J = 6.10 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ES I ( + )) m/e 535 (M + H) + . Ejem lo 91 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-oxo-3-(1-plperazinil -1-propenin- tieno-r3,2-c1-piridin-3-il>-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea X = piperazina. 1H R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 3.63 - 3.90 (m, 8H), 6.66 (s, 2H), 6.81 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.12 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 21.36 Hz, 2H), 8.38 (s, 1 H), 8. 86 (s, 3H), 9.10 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 513 ( + H) + . Eiem plo 92 (2E)-3-(4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-amino1-carbonil>- amino)-fenin-tieno-r3,2-cT- iridin-7-il)-N-r3-(2-oxo-1- pirrolidiniD-propill-acrilamida X = 1 -(3-amino-propil)-2-pirrolidinona. 1H RMN (300 Hz, DMSO-de) d 1.67 - 1.72 (m, 2H), 1.93 - 1.98 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.97 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.15 - 3.38 (m, 6H), 5.87 (s, 2H), 6.59 (d, J = 15.94 Hz, 1 H), 6. 81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.21 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 569 (M + H) + . Ejem lo 93 (2E)-3-{4-am¡no-3-r4-í{r(3-metil-fenil)-am¡no1-carbonil>- amino)-feniM-tieno-r3,2-cT-pir¡d¡n-7-il>-N-fenil-acr¡lamida X = anilina. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.97 (s, 2H), 6.79 - 8.84 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.29 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.35 -7.37 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.74 - 7.75 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.19 (S, 1 H), 8.79 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 518 (M-H)\ Ejem lo 94 (2E)-3-{4-amino-3-r4-((r(3-met¡l-fenil)-amino1-carbonil>- amino>-fenin-tieno-r3,2-c1-pir¡din-7-¡l>-N-3-pirid¡n¡l- acrilamida X = 3-piridinamina. H R N (300 Hz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 6.02 (s, 2H), 6.79 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 7.32 (s, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 2H), 7.62 - 7.65 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (d, J = 15.93 Hz, 1H), 8.18 - 8.20 (m, 1H), 8.21 (s,1H), 8.28 (dd, J = 4.75, 1.36 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.03 Hz,1H), 8.89 (s, 1H), 10.49 (s, 1 H ) ; MS (ESI(-)) m/e 519 (M-H)". Ejemplo 95 N-((2E)-3-f4-amino-3-r4-(fr(3-metil-fen¡n-amino -carbonil - amino)-fen¡n-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-7-il)-2-propenoil)- q I i c i n a mi d a X = glicinamida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 3.80 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.70 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.59 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 8. 67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 501 (M + H) + . Ejem lo 96 (2E)-3-f4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenll)-am¡noT-carbonil>- aminol-fen¡n-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7-il1'-N-r3-(1H-imidazol- X = 3-(1 H-imidazol-1-il)-propanamina. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.89 - 1.99 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 12.55, 6.78 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.95 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.59 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz,1H), 7.26 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.63 (s, 1 H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1 H), 8.30 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8. 88 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 552 ( + H) + . Ejemplo 97 N-(2E)-3-(4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-amino1-carbonil>- amlno)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il>-2-propenoil)-g- alaninato de terbutilo X = ß-alaninato de terbutilo. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.42 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.59 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1 H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.56 -7.63 (m, 4H), 8.12 (s, 1 H), 8.30 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 572 ( + H) + . Ejem plo 98 N-(4-f4-am¡no-7-r(1E)-3-(4-morfolinil)-3-oxo-1-propen¡n- tieno-r3,2-c1-piridin-3-il>-fenil)-N'-(3-metil-fen!l)-urea X = morfolina. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.62 -7.65 (m, 4H), 8.11 (s,1H), 8.16 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); S (E S I ( + )) m/e 458 (M + H) + . Ejenri plo 99 (2E)-3-f4-ami n o -3 -G4-( ( G( 3 -m e t i I -f e nil)-aminol-carbonil)- amino)-fenin-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-7-il>-N-metil-acr¡ lamida X = clorhidrato de metil-amina. 1 H RMN (300 Hz, D SO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.62 - 7.65 (m, 4H), 8.11 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 458 (M + H) + . Ejemplo 100 (2E)-3-f4-amino-3-r4-(fr(3-met¡l-fen¡l)-aminoT-carbonil)- amino)-fen¡n-tieno-r3,2-cl-pirid¡n-7-il)-acrilamida X = amoniaco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.58 (d, J = 16.27 Hz,1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H>, 7.05 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.46 Hz, 1H), 7.25 -7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.60 -7.62 (m, 5H), 8.11 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8. 87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 444 (M + H) + . Ejem plo 101 N-(-4-f4-amino-7-r(1E)-3-(5-amino-1H-pirazo -1-il)-oxo-1- propenin-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il -fenil)-N'-(3-metil- f en i l)-u rea X = 1 H-pirazol-5-am¡na. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.73 - 1.75 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 6.02 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 6. 81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 16.28 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.02 (d, J = 16.27 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 510 (M + H) + . Ejem lo 102 N-((2E)-3-(4-am¡no-3-r4-(fr(3-met¡l-fenil)-amino1-carbon¡[)- amino)-fenin-t¡eno-r3.2-c1-piridin-7-il>-2-propenoin- qlicinato de terbutilo X = glicinato de terbutilo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.44 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.88 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.66 (d, J = 16.28 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 3.73 Hz, 2 H), 7.64 - 7.66 (m, 2H), 8.14 (s, 1 H), 8.59 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 8.77 (s,1H), 8.99 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 558 (M + H) + . Ejemplo 103 N-((2E)-3-{4-amino-3-f4-({r(3-metil-fenil)-aminoT-carbonil|- amino)-fenin-tieno-r3,2-cl-piridin-7-il}-2-propenoil)-B- a la n ¡ n a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 97 para sustituir al Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) ó" 2.29 (s, 3H), 2.48 (d, J = 10.85 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 6.44 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.82 -6.87 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.29 (m, 1H), 7.33 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.58 - 7.64 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.81 (s, 1 H), 9.06 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 516 (M + H) + . Ejemplo 104 N-(r2El-3- 4-amino-3-r4-( (3-met¡l-fen¡l)-aminoT-carbon¡l)-amino)-fen¡n-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il -2-propenoin-qlic¡na El producto deseado se preparó como la sal de trifluoroacetato, utilizando el Ejemplo 102 para sustituir al Ejemplo 11A en el Ejemplo 11B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 2.29 (s, 3H), 3.94 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 16.28 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 16.28, 8.48 Hz, 2H), 7.27 - 7. 29 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 3H), 7.96 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 502 (M + H) + . Ejem lo 105 3-(4-amino-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-aminol-carbonil>-amino)- f e n i ?-t i en o -G3.2-cl -p i r id I n -7 -i l}-p ro pan o ato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77 para sustituir al Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 1.38 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 2.63 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.25 -7.27 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.44 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.68 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H); MS (E S I ( + )) m/e 503 (M + H) + . Ejemplo 106 Ácido 3-(4-amíno-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-amino1-carbonil>- amino)-fen¡n-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il}-propanoico El producto deseado se preparó como la sal de trifluoroacetato, utilizando el Ejemplo 105 para sustituir al 11A en el Ejemplo 11 B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) S 2.29 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 3.85 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1 H), 6.96 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 9.08 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 447 (M + H) + . Ejemplo 107 3-f4-amino-3-r4-( r(3-metil-fenil)-amino1-carbonil>-amino)- fen¡n-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il)-N-r2-(4-morfol¡nil)-etin- propanamida El producto deseado se preparó utilizando la 2-(4-morfolinil)-etanamina, Ejemplo 106, y TBTU, para sustituir a la 2-piperazinona, Ejemplo 11 B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.31 - 2.36 (m, 9H), 2.92 (m,2H), 3.16 (q, J = 6.67 Hz, 2H), 3.26 - 3.37 (m, 2H), 3.54 - 3.56 (m, 4H), 5.27 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.31 (s,1H), 7.35 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.80 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 559 (M + H) + . Ejemplo 108 3-f4-amino-3-f4-({F(3-metil-fenil)-amino1-carbonM)-amino)- fenin-tieno-r3,2-cT.piridin-7-¡l>- -metil-propanamida El producto deseado se preparó utilizando la metil-amina', el Ejemplo 106, y TBTU, para sustituir a la 2-piperazinona, al Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.57 (d, J = 4.41 Hz, 3H), 2.89 - 2.94 (m, 4H), 5.28 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 -7.27 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.41 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8. 84 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 460 (M + H) + . Ejemplo 109 3-f4-amino-3-f4-(fr 3-metil-feníl)-am¡nol-carbonil>-amino)- fenin-tieno-f3,2-c1- iridin-7-in-propanam¡da El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 100 para sustituir al Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. 1H R N (500 Hz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.79 (s, 2H), 7.21 (d, J = 44.61 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 17.78 Hz, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.68 (s, 1 H), 8.76 (s, 1H), 8.96 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 446 (M + H) + . Eiem plo 110 (2E)-3-(4-amino-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-amino1-carbonil>- amino)-fenil1-tieno-r3,2-c1-piridin-7-M)-acrilato de etilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 76B y acrilato de etilo, para sustituir al Ejemplo 10B y acrilato de terbutilo, respectivamente, en el Ejemplo 11A, y luego utilizando el producto para sustituir al Ejemplo 76B en los Ejemplos 76C-D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.22 (q, J = 7.23 Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 6.39 (d, J = 16. 27 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.81 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 473 (M + H) + . Ejemplo 11 3-{4-atnino-3-r4-(fr(3-met¡l-fenil)-aminol-carbonil>-amino)- feniM-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)-propanoato de etilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 110 para sustituir al Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7.46 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.12 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 475 (M + H) + . Ejemplo 112 (2E)-3-r4-amino-3-í4-amino-fenil)-tieno-r3,2-cT-pir¡din-7- ??-?-metil-acM lamida Ejemplo 112A Ácido (2E)-3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-cl- piridin-7-in-acrílíco El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77A para sustituir al Ejemplo 10B en los Ejemplos 10A-B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.44 - 5.48 (br s, 2H), 6.55 (d, J = 16.27 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.03 (s, 3H), 7.20 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.72 - 7.77 (m, 2H), 8.33 (s, 1H); MS (ESl( + )) m/e 312 ( + H) + . Ejem lo 112B (2E)-3-r4-amino-3-í4-am¡no-feníl)-tieno-r3.2-cT-pir¡din-7- ill-N-metil-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando metil-amina, el Ejemplo 112A, y TBTU, para sustituir a la 2-piperazinona, al Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 2.72 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.92 (s,2H), 6.55 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.56 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.14 (q, J = 4.18 Hz, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 325 ( + H) + . Ejemplo 113 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(metil-am¡no)-3-oxo-1-propen¡n- tieno-r3.2-cT-piridin-3-iH-fenin-3-metil-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el cloruro de 3- m et i I - be nz o í I o y el Ejemplo 112, para sustituir al cloruro de acetilo y al Ejemplo 117A, respecti amente, en el Ejemplo 17B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.42 (s, 3H), 2.74 (d, J = 4.41 Hz, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.43 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 7.66 (s,1H), 7.80 (s, 2H), 7.95 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.75 Hz,1H), 10.41 (s, 1H); MS (ES I ( + )) m/e 443 (M + H) + . Ejern pío 114 f2E)-3-r4-amino-3-(4-{r(3-metil-feniM-sulfon¡n-amino>- fenil)-tieno-f3,2-c1-piridin-7-in-N-metil-acrilamida Una solución de cloruro de 3 - m et i l-b e n ce n-s u I f o n i I o (70 miligramos, 0.37 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se agregó por goteo a una solución a - 30 ° C del Ejemplo 112 (0.117 gramos, 0.36 milimoles) y N-metil-morfolina (0.057 mililitros, 0.054 milimoles) en N,N-dimetil- formamida (3 mililitros). La mezcla resultante se agitó a -30°C durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5 por ciento/diclorometano, para proporcionar 55 miligramos (rendimiento del 32 por ciento) del producto deseado. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.37 (s, 3H), 2.72 (d, J = 4.75 Hz, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.56 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.43 Hz, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.64 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 479(M + H) + . Ejemplo 115 N-(4-(4-am¡no-7-rH E)-3-(metil-amino)-3-oxo-1-propenil1- tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-fenil)-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el cjoruro de benzoílo y el Ejemplo 112 para sustituir al cloruro de acetllo y al Ejemplo 17A, respectivamente, en el Ejemplo 17B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 2.74 (d, J = 4.75 Hz, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.93 Hz,1H), 7.48 - 7.50 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.60 - 7.62 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.99 - 8.0 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.75 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 429 (M + H) + . Ejemplo 116 ( 2E)-3-(4-am ino-3-fen i I -t i e n o -G3.2 -cl - p i r i d i n -7 - i I ) -N , N - dimetil-acr ¡lamida El producto deseado se preparó utilizando la dimetil-amina para sustituir al clorhidrato de metil-amina en el Ejemplo 14. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.97 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.03 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 7.52 -7.57 (m, 5H), 7.64 - 7.68 (m, 2H), 8.26 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 324 (M + H) + . Ejemplo 117 (2E)-3-r4-amino-3-(4-am¡no-fen¡l)-tieno-f3.2-cT-pirid¡n-7- ín-N-r4-(dimetil-amino)-but¡n-acr ¡lamida El producto deseado se preparó utilizando la N,N-d¡metil-1,4-butandiamina, el Ejemplo 112A, y TBTU, para sustituir a la 2 -p i p e raz i n o n a , al Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.10 (s, 6H), 2.83 (s, 4H), 3.40 (s, 4H), 5.40 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 6.57 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.59 (d, J = 15.94 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 410 (M + H) + . Ejemplo 118 (2E)-3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3.2-cT-p¡ridin-7- ¡n-N-(3-p¡ridinil-metiH-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando la 1-(3-piridinil)-metanamina, el Ejemplo 112A, y TBTU, para sustituir a la 2-piperazinona, al Ejemplo 11B, y HOBT, respectivamente, en el Ejemplo 11C. 1 H RMN (300 MHz, D SO-de) d 3.33 (s, 2H), 4.46 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 6.30 (s, 2H), 6.68 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.03 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.46, 4.41 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 15.93 Hz, 1H), 7.77 - 7.80 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 4.75, 1.70 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.84 (t, J = 5.76 Hz, 1 H); M S (ESI( + )) m/e 402 ( +H)\ Ejemplo 1 9 3-(4-am¡no-fenil)-7-f(1E¾-3-oxo-3-(1-piperazinin-1- propenin-tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó como la sal de bis-trifluoro-acetato, utilizando el 1 -p i p e raz i n-carb oxi I ato de terbutilo y el Ejemplo 112A, para sustituir a la piperazin-2-ona y al Ejemplo 11 B, respectivamente, en el Ejemplo 11C, y luego removiendo el grupo protector siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.85 (s, 8H), 4.24 (s, 2H), 6.76 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 15.60 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8. 92 (s,2H); MS (ESI( + )) m/e 380 (M + H) + .
Ejemplo 120 Ácido 3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-t¡eno-r3,2-c1-piridin-7- ill-propanoico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 112A para sustituir al Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.72 (d, J = 6.78 Hz, 4H), 2.89 - 2.99 (m, 2H), 6.71 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 12.36 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 314 (M + H) + . Ejemplo 121 3-(4-amino-fen¡n-7-(4-piridinil)-tieno-r3,2-c"|-piridin-4- amina Ejemplo 121 A 4-r4-amino-7-(4-piridinin-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-fenil- carbamato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 77A /1.559 gramos, 3.34 milimoles), ácido 4-piridil-borónico (0.431 gramos, 3.51 milimoles), y Na2C03 (0.37 gramos, 3.51 milimoles) en tetrahidrofurano/metanol/agua (12 m ililitros:2.4 milil¡tros:4 mililitros), se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la solución durante 15 minutos, y luego se trató con Pd(dppf)CI2 (136 miligramos, 0.17 milimoles). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 90°C durante 17 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, con metanol al 3 por ciento/diclorometano, para proporcionar 0.65 gramos (46 por ciento) del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 419 (M + H) + . Ejem pío 121 B 3-(4-amino-fenil)-7-(4-piridinil)-tieno-r3,2-c1-p¡r¡din-4- am i n a Una solución del Ejemplo 121A (0.11 gramos, 0.263 mil i moles) en ácido trifluoro-acético (3 mililitros) y dicloro-metano (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se trituró a partir de acetato de etilo/hexanos, para proporcionar 108 miligramos del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.66 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.44 Hz, 2H); MS (ES l ( + )) m/e 319 (M + H) + . Ejemplo 122 N-f4-r4-amino-7-(4-piridinil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in- fenil)-N'-f2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin-urea Una solución a -20°C del Ejemplo 121B (0.18 gramos, 0.57 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (3 mililitros) y tetrahidrofurano (3 mililitros), se trató por goteo con 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno (0.085 mililitros, 0.57 milimoles), y se calentó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con metanol del 3 al 5 por c i e n t o/d i c I o rom eta n o , para proporcionar 138 miligramos del producto deseado. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.74 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.71 - 7.72 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 7.29, 2.20 Hz,1H), 8.67 - 8.69 (m, 1 H), 8.70 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.40 (s,1H); M S (ESI( + )) m/e 524 (M + H)+. Ejem lo 123 N- -f4-amino-7-(4-p¡rÍd¡nH)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n-3-iM- fen¡l)-N'-(2-fluoro-5-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al 1-fluoro-2-¡socianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.80 -6.85 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 -7.75 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 7.80, 2.03 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8. 65 - 8.68 (m, 1H), 8.69 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H); M S (ES I ( + )) m/e 470 (M + H) + . Ejemplo 124 3-(4-amino-fenil)-7-(3-pin'dinil)-tieno-r3,2-c1-piridin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el ácido 3-piridil-borónico para sustituir al ácido 4-piridil-borónico en los Ejemplos 121A-B. 1 H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 5.39 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.48 Hz, 2 H ) , 7.11 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.36 (s,1H), 7.54 (dd, J = 7.80, 4.75 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.80 Hz,1H), 8.61 (d, J = 4.07 Hz, 1H), 8.86 (s,1H); MS (ESI( + )) m/e 319 (M + H) + . Ejemplo 125 N-f4-r4-amino-7- 3-pir¡dinil)-t¡eno-r3.2-c1-piridin-3-in- feníl}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-isocianato-3-metil-benceno y el Ejemplo 124 para sustituir al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno y al Ejemplo 121 B, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DM50-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.14, 4.75 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.10 - 8.13 (m, 1.H), 8.62 (dd, J = 4.75, 1.70 Hz, 1H), 8.67 (s,1H), 8.87 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 452 (M + H) + . Ejemplo 126 3-(4-am¡no-fenil)-7-(3-tienil)-tieno-r3,2-c1-pir¡din-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 3-tienil-borónico para sustituir al Ejemplo 77A y al ácido 4-piridil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 121A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.37 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 5.09, 1.36 Hz, 1H), 7.72 -7.73 (m, 1H), 7.78 - 7.79 (m, 1H), 8.05 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 324 (M + H) + . Ejem lo 127 N- 4-r4-amino-7-(3-tienil)-t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-ill-fenil>- N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-¡socianato-3-metil-benceno y el Ejemplo 126, para sustituir al 1 -f I uoro-2-i so ci a n ato-4-t rif I uo ro-m eti l-be n cen o y al Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.09, 1.36 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 4.92, 2.88 Hz, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.66 (s,1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 455 (M-H)'.
Ejemplo 128 lS|-f4-r4-amino-7-(6-metoxi-3-piridinil)-tieno-r3,2-cT-piridin- 3-in-fenil>-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fen¡n-urea Ejem pío 128A 3-(4-amino-fenil)-7-(6-metox¡-3-piridinil)-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 6- m et oxi- 3- p i r i d i n i I- b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 77A y al ácido 4- p i rid i I -b o r ó n i co , respectivamente, en el Ejemplo 121A. M S (ESI( + )) m/e 349 (M + H) + . Ejemplo 128B N-f4-r4-am¡no-7-(6-metoxi-3-piridinil)-tieno-r3.2-cT-piridin- 3-in-fenil}-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 128A para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 3.93 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 3H), 7.49 -7.55 (m, 2H), 7.64 (d, = 8.48 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.65, 2.54 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 7.46, 2.03 Hz,1H), 8.98 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 554 (M + H) + . Ejemplo 129 N-{4-r4-amino-7-(6-metoxi-3-pir¡dinil)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n- 3-in-fenill-N'-(2-fluoro-5-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno y el Ejemplo 128A para sustituir al 1 -f I u o ro-2- i so ci a n at o-4- (t rif luoro-metil)-benceno y al Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.82 - 6.84 (m, 1H), 6.97 - 7.00 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.53, 8.48 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.88 (s,1H), 8.00 - 8.03 (m, 2H), 8.44 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 500 (M + H) + . Ejemplo 130 N-(4-r4-amino-7-(6-metox!-3-piridinil)-tieno-r3,2-cT-p¡r¡dín- 3-in-fenil)-N'-r3-ftrifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno y el Ejemplo 128A, para sustituir al 1-fluoro-2-isoc¡anato-4-(trifluoro-metil)-benceno y al Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.93 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.48, 2.71 Hz, 1H), 8.04 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 534 (M + H) + .
Ejemplo 131 N-f4-r4-amino-7-(4-ciano-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-in- fenil)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin-urea Ejemplo 131 A 4-r4-am¡no-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7-¡n- benzonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 4- ci a n o-f e n i I- b o ró n i c o , para sustituir al Ejemplo 77A y al ácido 4- p i ri d i I - b o ró n i co , respectivamente, en el Ejemplo 121A. MS ( E S I ( + ) ) m/e 343 (M + H) + . Ejemplo 131B N- -r4-amino-7-(4-c¡ano-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in- fenil>-N'-r2-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 131A para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.71 (s, 2H), 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.51 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 7.54 (s,1H), 7.64 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.96 - 8.00 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 7.46, 2.37 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 548 (M + H) + . Ejemplo 132 N-f4-r4-amino-7-(4-c¡ano-fen¡l)-tieno-r3.2-cT-pirídin-3-in- fenil)-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1- f!uoro-2-¡socianato-4-metil-benceno y el Ejemplo 131A para sustituir al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno y al Ejemplo 121B, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 3.31 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 6.79 -6.84 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8. 48 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.97 - 8.03 (m, 4H), 8.56 (d, J = 2.37 Hz, 1 H), 9.28 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 494 (M + H) + . Eiem pío 133 N-f4-r4-amino-7-(2-metoxi-5-pir¡midinin-tieno-r3,2-c1- pir¡din-3-in-fenil)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fen¡n- u rea Ejem lo 133A 3-(4-amino-fenil)-7-(2-metox¡-5-pir¡midinin-tieno-r3.2-cl- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el ácido 2-metoxi-5-pirimidinil-borónico para sustituir al ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplos 121A-B. MS (ESI( + )) m/e 350 (M + H) + . Ejemplo 133B N-f4-r4-amino-7-(2-metoxi-5-pirim¡d¡nil)-t¡eno-r3,2-cT- p¡rid¡n-3-¡n-fenil)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 131A para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 4.00 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.95 (s,1H), 8.63 - 8.66 (m, 1 H), 8.90 (s, 2H), 8.98 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 555 (M + H) + . Ejemplo 134 N-{4-r4-amino-7-(2-metoxi-5-pirimidinil)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-in-fen¡n-N'-r3-(trifluoro-metil)-fenill-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-isoc¡anato-3-(trifluoro-metil)-benceno y el Ejemplo 131A para sustituir al 1 -fluoro-2-isocianato-(trifluoro-metil)-benceno y al Ejemplo 121B, respecti amente, en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 4.00 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.65 (s,1H), 7.94 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 9.03 (s, 1 H), 9.13 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 537 (M + H) + . Ejemplo 135 N-(4-r4-am¡no-7-(2,6-dimetil-3-piridin¡l)-t¡eno-r3,2-cT- piridin-3-¡n-fenin-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin- u rea Ejemplo 135A 3-(4-amino-fenill-7-(2,6-dimetil-3-piridinil)-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el ácido 2,6-dimetil-3-pirid¡nil-borónico para sustituir al ácido 4-piridil-borónico en los Ejemplo 121A-B. MS (ESI( + )) m/e 347 (M + H) + . Ejemplo 135B N-f4-r4-amino-7-(2,6-dimet¡l-3-piridin¡n-t¡eno-r3.2-c1- pirid¡n-3-in-fenil>-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil1- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 135A para sustituir al Ejemplo 121 B en el Ejemplo 122. 1H RMN . (300 MHz, DMSO-d6) d 2.31 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 7.46, 2.03 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 552 (M + H) + . Ejemplo 136 N-f4-r4-amino-7-(5-pirim¡dinil)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-m- fenil>-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejemplo 136A 3-(4-amino-fenil)-7-(5-pirim¡dinil)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-4- am i n a El producto deseado se preparó utilizando el ácido 5-pirimidinil-borónico para sustituir al ácido 4-piridil- borónico en los Ejemplos 121A-B. S (ESl( + )) m/e 320 (M + H) + . Ejemplo 136B N-f4-r4-amino-7-(5-p¡rimidinil)-tieno-r3.2-c1-p¡r¡din-3-in- fenil}-N -(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-isocianato-3-metil-benceno y el Ejemplo 136A para sustituir al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno y al Ejemplo 121 B, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H R M N (300 MHz, DMSO-de) d 2.29 (s, 3H), 5.75 (d, J = 2.71 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.54 (s,1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.67 (s,1H), 8.88 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.23 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 453 (M + H) + . Ejemplo 137 N-f4-r4-amino-7-(5-pirimidinil)-tieno-r3,2-c1-piridín-3-¡n- fenil>-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 136A para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.74 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8. 65 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.24 (s, 1H), 9.40 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 525 (M + H) + .
Ejemplo 138 3-(4-amino-fenil)-7-r4-(benciloxi)-tieno-r3,2-cT-piridin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 4-benciloxi-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 77A y al ácido 4-piridil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 121A. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 5.18 (s, 2H), 5.37 (s,2H), 5.53 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.48 - 7.51 (m, 3H), 7.53 - 7.55 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 424 (M + H) + . Ejemplo 139 4-r4-amino-3-(4-am¡no-fenil)-tieno-r3.2-cT-piridin-7-¡n- fenol Una suspensión del Ejemplo 138 (132 miligramos) en HBr al 48 por ciento (2 mililitros) y ácido acético (4 mililitros) se calentó a 80°C durante 3 horas. La solución homogénea resultante se concentró, y el residuo se trituró a partir de etanol/dietil-éter, para proporcionar 130 miligramos del producto deseado como la sal de d i b ro m h i d rat o . H RM (300 MHz, DMSO-d6) d 3.67 (s, 2H), 6.95 - 6.98 (m, 6H), 7.34 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 9.83 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 334 (M + H) + .
Ejemplo 140 N-{4-r4-amino-7-(4-hidroxi-fenil)-tieno-r3,2-cT-pirídin-3-in- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó como la sal de bromhidrato, utilizando el Ejemplo 138 para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D, utilizando entonces el producto para sustituir el Ejemplo 138 en el Ejemplo 139. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 6.82 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.96 - 6.99 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 - 7.55 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 4.07 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.88 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 467 (M + E) + . Ejemplo 141 3-f4-amino-3-r4- r 3-metil-fenil)-amino1-carbonil -amino)- fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)-N-met¡l-benzamida El producto deseado se preparó como la sal de trifluoro-acetato, utilizando el ácido 3-[(metil-amino)-carbonil]-fenil-borónico para sustituir al ácido 4-piridil-borónico en los Ejemplos 121A-B, y luego utilizando el producto y 1 - i s o ci a n a t o- 3-m et i l-b e n ce n o para sustituir el Ejemplo 121B y el 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metíl)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. El producto se purificó mediante HPLC como se describe en el Ejemplo 82. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.09 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.82 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.18 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.34 - 7.36 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.53 - 7.55 (m, 1H), 7.61 - 7.63 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 508 ( + H) + . Ejemplo 142 N-f4-(4-am In ?-7-f en ?-tien ?-G3.2-cT-p í rid I ?-3-i ?-f en i ? - N' - (3- metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el ácido fenil-borónico para sustituir al ácido 4-piridil-borónico en los Ejemplos 121A-B, y luego utilizando el producto y 1-isocianato-3-metil-benceno para sustituir el Ejemplo 121B y el 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.12 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 451 (M + H)+. Ejemplo 143 N-f4-r4-amino-7-(4-piridin¡n-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-3-in- fen¡l)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-¡socianato-3-metil-benceno para sustituir al 1-fluoro-2- isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 2.29 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz,1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.72 - 7.73 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.70 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1H), 8. 67 (t, J = 2.20 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 452 ( + H) + . Ejemplo 144 N-f4-r4-am¡no-7-(4- ¡drox¡-1-butinil)-tieno-r3.2-c1-piridin- 3-¡ll-fenil)-N'-(3-metH-fenil)-urea Ejem lo 144A N-r4-(4-amino-7-vodo-t¡eno-r3.2-c1-piridin-3-in-fen¡n-N'-(3- metil-feniM-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. MS (ESI( + )) m/e 501 (M + H) + . Eieiti pío 144B N-f4-f4-am¡no-7-(4-hidroxi-1-butinil)-tieno-r3,2-cT-piridin- 3-in-fen¡l)-N'-(3-metil-fenil)-urea Una suspensión del Ejemplo 144A (0.227 gramos, 0.45 milimoles) en piperidina (3 mililitros) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la suspensión durante 5 minutos, se trató con 3-butin-1-ol (0.069 mililitros, 0.91 milimoles), Pd(PPh3 ) 4 (26 miligramos, 0.023 milimoles), y Cul (5 miligramos, 0.023 milimoles), y luego se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 30 minutos. La solución homogénea resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con metanol al 5 por ciento/diclorometano, para proporcionar 164 miligramos (81 por ciento) del producto deseado. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.29 (s, 3H), 2.65 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.63 (q, J = 6.73 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 443 (M + H) + . Los Ejemplos 145 a 156 se prepararon utilizando el alquino (X) apropiado para sustituir al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. Ejemplo 145 N-(4-r4-amino-7-(3-fenoxi-1-propinil)-tieno-r3,2-c1-piridin- 3-ill-fenin-N'-(3-metil-fenil)-urea X = (2-propiniloxi)-benceno. H RM (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1 H), 6.99 (t, J = 7.29 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 5H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1 H), 8.85 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 505 (M+H) + . Ejemplo 146 N-|,4-f4-amino-7-(4-piridinil-etinil)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-3- ¡n-fenil)-N'-(3-metil-fenin-urea X = 4-etinil-piridina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.81 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.66 (s, 3H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 476 (M + H) + . Ejemplo 147 N-f4-(4-amino-7-{3-rbencil-(metin-amino1-1-propinil'V-tieno- r3,2-cT-piridin-3-il)-feniM-N'-(3-metil-fenin-urea X = N-bencil-N-metil-N-2-propinil-amina. 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 9H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 532 (M + H) + . Ejemplo 148 N-{4-r4-amino-7-(3-hidroxi-1-propinil)-tieno-r3,2-cT-piridin- 3-in-fenil}-N'-(3-metil-fenin-urea X = 2-propi n- 1 -ol . El producto se preparó como la sal de trifluoro-acetato mediante purificación con HPLC, empleando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 4.41 Hz, 2H), 7.32 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.71 (s, 1 H), 8.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1 H), 9.01 (s, 1 H); MS (ESI( + )) míe 429 (M + H) + . Ejemplo 149 N-^4-r4-amino-7-(3-p!ridinil-etinil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3- ¡n-fenil -N'-(3-metil-fenil)-urea X = 3-et i n i I - p i ri d i n a . El producto se preparó como la sal de bis-(trif luoro-acetato) mediante purificación con HPLC, empleando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 6.61 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 7.26 -7.28 (m, 1 H), 7.32 (s,1 H), 7.43 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.50 -7.55 (m, 1 H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.04 (ddd, J = 8.31 , 1.86, 1.70 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 4.07 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1H), 8.82 (s,1H), 8.99 (s, 1H); MS (ESI( + )) míe 476 (M+H)\ Ejemplo 150 N-(4-{4-amino-7-r3-(fenil-sulfanil)-1-propinin-tieno-r3,2-c1- piridin-3-il}-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea X = (2-propinil-sulfanil)-benceno. El producto se preparó como la sal de trif I uoro-acetato mediante purificación con HPLC, empleando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.36 Hz, 2H), 7.17. (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.60 Hz, 2H), 7.34 (s,1H), 7.38 - 7.41 (m, 5H), 7.53 (d, J = 7.36 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8. 94 (s, 1H), 9.18 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 521 (M + H) + . Ejemplo 151 N-(4-f4.amino-7-(4-ciano-1-butinil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3- ill-fenin-N'-(3-metil-fenin-urea X = 4- pen ti n o- n i t r¡ I o . El producto se preparó como la sal de trifluoro-acetato mediante purificación con HPLC, empleando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.85 - 2.95 (m, 4H), 6.66 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 452 (M + H) + . Ejemplo 152 N-f4-r4-amino-7-(1-pentinil)-tieno-r3.2-cT-piridin-3-in- fen il>-N'-(3-metil-fenil)-urea X = -pentino. El producto se preparó como la sal de trifluoro-acetato mediante purificación con HPLC, empleando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 1.07 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.52 - 2.56 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.02 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 441 (M + H) + . Ejemplo 153 N-(4-f4-amino-7-r3-(dietil-amino)-1-propinin-tieno-r3,2-cT- piridin-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea X = N,N-dietil-N-2-prop¡nil-amina. 1H R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 1.06 (t, J = 7.12 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.12 Hz, 4H), 3.70 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 484 (M + H) + . Ejemplo 154 N- -r4-amino-7-(4-fenil-1-butinil)-tieno-r3,2-c1-plridin3- IM-fenill-N'-f 3-metll-fenin-urea X = 3-butinil-benceno. El producto deseado se preparó como la sal de trifluoro-acetato, mediante purificación con HPLC, empleando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. 1H R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.83- - 2.96 (m, 4H), 6.67 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.25 - 7.28 (m, 2H), 7.34 -7.38 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.78 (s,1H), 9.02 (s, 1H); MS ( ES I (-) ) m/e 501 (M-H)\ Ejemplo 155 N-(4-(4-amino-7-r3-(metil-amino)-1-pro inill-tieno-r3,2-cl- iridin-3-il>-fenil)-N'-f3-metí[-fenil)-urea X = N-metil-N-2-propinil-amina. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.69 (s,1H), 8.89 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 442 (M + H) + . Ejemplo 156 N-r4-(4-amino-7-f3-r(amino-carbonil)-amino1-1-propinil>- t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fen¡n-N'-(3-metil-fenin-urea X = ?-?-2-propinil-urea. El producto se preparó como la sal de bis-(trifluoro-acetato), mediante purificación con HPLC, empleando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 4.14 (d, J = 4.75 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H), 6.45 (t, J = 5.59 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.02 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 471 (M + H) + . Ejemplo 157 N-(4-r4-amino-7-(4-hidroxi-butil)-tieno-r3,2-cT-pir¡din-3-¡n- El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144B para sustituir al Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. 1H RMN (300 MHz, .D SO-de) d 1.48 - 1.57 (m, 2H), 1.69 -1.74 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.29 Hz, 2H), 3.43 -3.46 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.09 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7. 68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 447 (M + H) + . Ejemplo 158 3- (4-amino-fenil)-7-(4-isoquinolinil)-tieno-r3.2-c1-piridin-4- am i na El producto deseado se preparó utilizando el ácido 4- isoquinolinil-borónico para sustituir al ácido 4-piridinil-borónico en los Ejemplos 121A-B. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 5.40 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), .7.81 (ddd, J = 8.39, 6.87, 1.70 Hz, 1H), 8.09 - 8.11 (m, 3H), 8.63 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.03 Hz, 1H). MS (ESI( + )) m/e 369 (M + H) + . Ejemplo 159 3-(4-amino-fenil)-7-(2,6-difluoro-3-piridinil)-tieno-r3,2-cT- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el ácido 2,6-difluoro-3-piridinil-borónico para sustituir al ácido 4- piridil-borónico en los Ejemplos 121A-B. 1H R N (300 Hz, DMSO-d6) d 5.39 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.67 - 6.70 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 2H), 7. 85 (s, 1H), 8.34 - 8.42 (m, 1H). MS (ESI( + )) m/e 355 (M + H) + . Ejemplo 160 3-(1H-¡ndol-6-¡t)-tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el ácido 1 H-indol-6-ilborónico para sustituir al ácido 4-f e n oxi-f e n i I-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.41 (s, 2H), 6.52 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.14, 1.70 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 11.29 (s, 1H); MS (ES l( + )) m/e 266 (M + H) + . Ejemplo 161 N-{4-r4-amino-7-(2,6-difluoro-3-piridin¡l)-t¡eno-r3,2-c1- piridin-3-in-fenil>-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 159 y el 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121 y al 1 -f I u o ro-2-i s oc i a n at o-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.28 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 4.58, 2.20 Hz, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.14, 2.37 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.90 (s,1H), 8.00 (dd, J = 7.97, 1.87 Hz, 1H), 8.36 - 8.44 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H). S (ES I ( + )) m/e 506 ( + H) + . Ejemplo 162 N-f4-f4-amino-7-(2,6-difluoro-3-piridinil)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-il1-fenil>-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 159 y el 1 -¡socianato-3-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121 y al 1 -fluoro-2-¡socianato-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.71 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.89 (s,1H), 8.39 - 8.44 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). MS (ESI(-)) m/e 486 (M-H)-. Ejem lo 163 N-(4-r4-am¡no-7-(4-¡soquinolin¡l)-tieno-r3,2-cl-piridin-3-in- fenil>-N'-r2-fluoro-5-(tr¡fluoro-met¡n-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 158 para sustituir al Ejemplo 121 en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 5.69 (s, 2H), 7.39 - 7.74 (m, 1H), 7.46 (d, J =" 8.48 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 11.19 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.64 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.40 (s, 1H). M S (ESI(-)) m/e 572 (M-H)\ Ejemplo 164 N-f4-r4-amino-7-(4-isoqu'inolinin-tieno-r3,2-cT-piridin-3-iU- fenil)-N'-(3-nrtetil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 158 y el 1 -isocianato-3-metil-benceno, para sustituir al Ejemplo 121 y al 1 -fluoro-2-isoc¡anato-4-(trifluoro-met¡l)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.30 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.18 - 7.21 (m, 1H), 7.27 - 7.29 ( m , 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.65 (d, J = 2.37 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.37 Hz, 1H). S (ESI( + )) m/e 502 (M + H) + . Ejemplo 165 N- 4-r4-amino-7-(3-piridin¡l)-tieno-r3.2-c1-piridin-3-¡n- fenil)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 124 para sustituir al Ejemplo 121 en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 5.63 (s, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 3H), 7.53 - 7.58 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (m, J = 8.48, 2.03, 1.70 Hz, 1H), 8.63 - 8.66 (m, 2H), 8.88 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H). MS (ESI( + )) m/e 524 (M + H) + .
Ejemplo 166 N-f4-r4-amino-7-(3-piridinil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in- fenil)-N'-(2-fluoro-5-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 124 y el 1 -f I u o ro-2- i s o ci a n a t ?-4-m et i I - ben c e n o , para sustituir al Ejemplo 121 y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.82 - 6.85 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.53, 8.48 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.14, 5.Q9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.97, 1.86 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.14, 2.03, 1.70 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.75, 1.36 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H). S (ESI( + )) m/e 470 (M + H) + . Los Ejemplos 167-170 se prepararon utilizando el ácido borónico (X) apropiado para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-b crónico en el Ejemplo 21C. Ejemplo 167 (2E)-3-f4-amino-3-r4-(hidroxi-metil)-fenin-t¡eno-r3,2-cT- piridin-7-il)-N-metil-acrilamida X = ácido 4-(hidroxi-metil)-fenil-borónico. 1H RM (300 MHz, DMSO-de) d 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 4.60 (d, J = 5.7 Hz,; 2H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 4H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.15 (q, J = 4.4 Hz, 1H), MS (ESI( + )) m/e 340.1 ( + H) + . Ejemplo 168 (2E)-3-r4-amino-3-(3,4-dimetoxi- enil)-tieno-r3,2-cT-piridin- 7-ill-N-metil-acrilamida X = ácido 3,4-dimetoxi-fenil-borónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15 (q, J = 4.7 Hz, 1H). MS (ESI( + )) m/e 370.1 (M + H) + . Ejemplo 169 (2E )-3-T4-a m ino-3-(3-cloro-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-7-in- N-metil-acrilamida X = Ácido 3-cloro-fenil-borónico. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 5.83 (s, 2H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.44 - 7.48 (m,1H), 7.53 - 7.61 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.15 (q, J = 4.4 Hz, 1H), MS (ESI ( + )) m/e 344.0, 346.2 (M + H) + . Ejemplo 170 (2E)-3-f4-amino-3-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-tieno-r3,2-c1- piridin-7-in-N-metll-acrilamida X = Ácido 3-cloro-4-fluoro-fen¡l-borónico. 1H-RMN (300 MHz, D SO-d6) d 2.73 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 5.88 (s, 2H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 4.9, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.1 , 2.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.14 (q, J = 4.7 Hz, 1H), MS (ESI ( + ) ) m/e 362.0, 364.2 (M + H) + . Ejemplo 171 (2E)-3-r4-amino-3-(4-bromo-fenil)-tieno-r3,2-cl-piridin-7- ill-N-(4-piridinil-metil)-acrilamida Ejemplo 171A Ácido (2E)-3-r4-am¡no-3-í4-bromo-fenil)-tieno-r3,2-c1- piridin-7-in-acrílico El compuesto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 1B para sustituir al Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B, y luego utilizando el producto y metil-amina para sustituir al Ejemplo 11A y a la p i pe razi n-2 -o n a , respectivamente, en los Ejem píos 11 A-B. Ejemplo 171B (2E)-3-r4-amino-3-(4-bromo-fen¡l)-tieno-r3,2-c1-piridin-7- ¡n-N-(4-piridin¡l-metil)-acrilamida El producto deseado se preparó como la sal de bis-(trifluoroacetato), utilizando la 1-(4-piridinil)-metanamina y el Ejemplo 171A para sustituir a la metil-amina y al Ejemplo 13, respectivamente, en el Ejemplo 14, y luego purificando el producto mediante HPLC empleando las condiciones descritas en el Ejemplo 82. H-R M N (300 M Hz, DMSO-ds) d 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 9.02 (t, J = 5.8 Hz, 1H). M S (ESI ( + )) m/e 465.0, 467.0 (M + H) + . Los Ejemplos 172 a 174 se prepararon como las sales de bis-(trifluoroacetato) , utilizando la amina (X) apropiada para sustituir a la 1-(4-piridinil)-metanamina en el Ejemplo 171 B. Eiem pío 172 3-(4-bromo-fenil)-7-f(1 E ) -3 -( 4-m o rf o I i n i I ) -3 -o xo -1 - propeni n-tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina X = morfolina. 1 H-R M N (300 MHz, D SO-d6) d 3.59 - 3.67 (m, 8H), 5.87 (s, 2H), 7.06 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 - 7.74 (m, 4H), 8.32 (s, 1H). Ejemplo 173 (2E)-3-r4-amino-3-(4-promo-fenil)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7- in-N-r3-(1H-imidazol-1-il)-prop¡n-acrilam¡da X = 3-(1 H-imidazol-1-il)-1 -propanamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.05 (p, J = 7.1, Hz, 2H), 3.23 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 6.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H). MS (ESI ( + )) m/e 482.0, 483.8 (M + H) + .
Eiem pío 174 (2E)-3-r4-amino-3-(4-bromo-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-7- iM-N-r2-(dietil-amino)-etil1-acrilamida X = N , N-d ietil-1 ,2-etandiamina. 1 H - R N (300 MHz, DMSO-d6) d 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 3.17 - 3.26 (m, 4H), 3.55 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 6.37 (s, 2H), 6.65 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H, sal de TFA - H).MS (ESI ( + )) m/e 473.0, 474.9 (M + H) + . Ejemplo 175 N-r2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡n- fenin-1-metil-1 H-indol-3-carboxarnida Ejemplo 175A 4-bromo-2-metoxi-anilina Una mezcla de o-anisid¡na (27.1 gramos, 219 mili-moles) y dicloro-metano (500 mililitros) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno, y se trató con 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-ciclo-hexadienona (90.0 gramos, 219 milimoles) en cuatro porciones regularmente iguales durante el transcurso de 20 minutos. La temperatura de la reacción se mantuvo entre 10°C y 15°C mediante enfriamiento con un baño de agua fría durante la adición de la 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-ciclo-hexadienona. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.5 horas adicionales, en cuyo tiempo, la HPLC [Hypersil HS C18, 5 mieras, 100 Angstroms, 250 x 4.6 milímetros; acetonitrilo al 25-100 por ciento/acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto; o-anisidina tr = 7.63 minutos, 4-bromo-2-metox i - anilina Rt = 9.77 minutos], indicó muy poca o-anisidina restante. La mezcla se lavó con NaOH 0.67 N (300 mililitros) e hidróxido de sodio acuoso 1 N (300 mililitros). Los lavados acuosos combinados se extrajeron con dicloro-metano (150 mililitros), y las soluciones orgánicas combinadas se lavaron entonces con agua (200 mililitros, 2 veces) y salmuera (200 mililitros), se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron, para proporcionar aproximadamente 48 gramos del producto deseado. Ejemplo 175B 4-bromo-2-metoxi-fenil-carbamato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 175A (36.4 gramos, 180 mili moles), y di carbonato de di terbutilo (47.2 gramos, 216 milimoles) en tetra h i d rof u ra n o (500 mililitros), se calentó a reflujo durante 20 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La HPLC (empleando las condiciones del Ejemplo 175A, Rt del producto = 13.55 minutos) y la TLC (8:2 de heptan o/acetato de etilo, Rf del producto = 0.53, Rf de la 4-bromo-2-metoxi-anilina = 0.27), indicaron que quedaba aproximadamente el 10 por ciento del material de partida. Se agregó dicarbonato de diterbutilo adicional (3.9 gramos, 18 milimoles), y se continuó el calentamiento durante otras 5 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice de 400 gramos, y se eluyó con 8:2 de heptano/acetato de etilo. Las fracciones que mostraban el producto deseado se combinaron y se lavaron con NaHC03 saturado, y luego salmuera. La solución orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 61.3 gramos de una mezcla del producto deseado y dicarbonato de diterbutilo, la cual se utilizó directamente en el siguiente paso. Ejemplo 175C 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- fen il-carbamato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 175B (61.3 gramos, 203 milimoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxa-borolano (51.6 gramos, 203 milimoles), complejo de [ 1 , 1 ' - b i s -(dif enil-fosfino)-ferroceno]-dicloro-pa.ladio (II) con dicloro-metano; (1:1) (3.2 gramos, 3.9 milimoles), y acetato de potasio (59.7 gramos, 609 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (1.0 litro), se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. Se agregó dicloro-metano (500 mililitros) al residuo, y el sólido resultante se removió mediante filtración a través de un cojín de tierra diatomácea (Celite®). El cojín se lavó con dicloro-metano (50 mililitros, 4 veces), y los filtrados combinados se concentraron, se aplicaron a una columna de gel de sílice de 550 gramos, y se eluyeron rápidamente con heptano/acetato de etilo (85:15). Las fracciones que mostraban el producto [Rt con las condiciones descritas en el Ejemplo 175A = 14.33 minutos, Rf del producto = 0.33 TLC (85:15 de heptano/acetato de etilo), Rf del N-(4-bromo-2-metoxi-f enil)-carbamato de terbutilo = 0.48]. Este material se trató con heptano (300 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a aproximadamente 5°C durante 3 horas, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, para proporcionar 24.4 gramos del producto deseado. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice de 400 gramos con 9:1 de heptano/ acetato de etilo, para dar 8.8 gramos adicionales del producto deseado. Ejemplo 175P 2-metox'i-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- f en i l-carbam ato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 175C (45.0 gramos, 0.129 moles) en dicloro-metano (270 mililitros) se enfrió a <5°C en un baño de hielo, y se trató con una solución de 1 :1 de ácido trifluoroacét ico/dicloro-metano (500 mililitros), mientras que se mantenía la temperatura de reacción debajo de 5°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Los solventes se removieron mediante evaporación a una presión de 30 Torr, y a una temperatura del baño de <30°C. El residuo se disolvió en di cloro-metano (250 mililitros), y se lavó cuidadosamente con hidróxido de sodio 2.5 N (300 mililitros). La capa orgánica se extrajo con salmuera (100 mililitros), se secó (MgS0 ), se filtró, y se concentró, para proporcionar el producto deseado (21.7 gramos, 68 por ciento). 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.05 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.25 (s, 12H); HPLC de fase inversa (Hypersil HS, 5 mieras, 100 Angstroms, 4.6 x 250 milímetros; del 25 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.05 M durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt 11.03 minutos. Ejem pío 175E N-r2-metoxi-4-(4.4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)- fen¡l)-1-metil-1H-indol-3-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 175D (19.75 gramos, 79.3 milimoles) en dicloro-metano (150 mililitros), se trató con N.N-di-isopropil-etil-amina (12.3 gramos, 95.2 milimoles), se enfrió a <5°C con un baño de hielo, y se trató lentamente con una solución de cloruro de 1 - m eti I- 1 H - i n d o I-2- ca rb o n i I o (87.3 milimoles) en dicloro-metano (300 mililitros), mientras que se mantenía la temperatura de la reacción debajo de 5°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 12 horas, se extrajo dos veces con agua (150 mililitros, 100 mililitros), una vez con salmuera (100 mililitros), se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El material se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando 400 gramos de gel de sílice y 3:1 dé heptano/ acetato de etilo, para proporcionar el producto deseado (30.3 gramos, 94 por ciento). 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.35 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.1 - 7.3 (m, 4H), 7.12 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); RP-HPLC (Hypersil HS, 5 mieras, 100 Angstroms, 4.6 x 250 milímetros; del 25 por ciento al 100 por ciento de aceton itrilo/acetato de amonio 0.05 durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt 14.65 minutos. Ejemplo 176 N-(4-f4-amino-7-rí1 E)-3-oxo-1-propenin-tieno-r3,2-c1- piridin-3-il)-2-metoxi-fenilV-1-metil-1H-indol-2- carboxamida Ejemplo 176A 3-bromo-7-r(1E)-3,3-dietox¡-1-propen¡n-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina Una mezcla del Ejemplo 21A (200 miligramos, 0.56 mi limóles), 2-[(1E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (175 miligramos, 0.67 mil ¡moles), Pd(PPh3)4 (40 miligramos, 0.03 milimoles), y Na2C03 (120 miligramos, 1.13 milimoles) en 1 ,2-dimetoxi-etano (10 mililitros) y agua (5 mililitros), se calentó en un baño de aceite a 85°C durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se extrajo con dicloro-metano, y el extracto se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación sobre gel de sílice, para proporcionar el producto deseado (150 miligramos, 75 por ciento). ?-R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.09 (dd, 1H), 5.09 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 1.15 (t, 6H); MS m/e 357.1, 359.1 (M + H) + . Ejemplo 176B N-(4-f4-am¡no-7-rf1E)-3.3-d¡etoxi-1-propen¡n-t!eno-r3,2-cT- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-met¡l-1H-indol-2- carboxamida Una mezcla del Ejemplo 176A (150 miligramos, 0.42 milimoles), el Ejemplo 175E (255 miligramos, 0.63 milimoles), Pd(PPh3)4 (35 miligramos, 0.03 milimoles), y Na2C03 (90 miligramos, 0.84 milimoles) en 1 , 2 -d i m et o xi - et an o (6 mililitros) y agua (3 mililitros), se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se extrajo con dicloro-metano, y luego el extracto se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para proporcionar el producto deseado (178 miligramos, 76 por ciento). H-R M N (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.5 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.82 (d, 1 H), 6.17 (dd, 1H), 5.14 (d, 1 H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 1.17 (t, 6H); MS m/e 557.3 ( + H) + . Ejemplo 176C N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-oxo-1-propenin-tieno-r3.2-c1- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida Una mezcla del Ejemplo 176B (90 miligramos, 0.16 milimoles) en acetona (9 mililitros) y agua (1 mililitro), se trató con ácido p-toluen-sulfónico (5 miligramos, 0.016 mili-moles), y luego se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y entonces el residuo se dividió entre dicloro-metano y agua. La capa orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para proporcionar el producto deseado (77 miligramos). 1H-RMN (DMSO-de, 400 Hz) d 9.67 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.69 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); MS m/e 483.3.
Procedimiento General para Aitiinaciones Reductivas El Ejemplo 176C (40 miligramos, 0.083 m ¡limóles), triacetoxi-borohidruro de sodio (35 miligramos, 0.166 rhili-moles), y la amina apropiada (0.166 milimoles) en 1,2-dicloro-metano (2 mililitros), se agitaron durante 2 a 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el producto se purificó mediante cromatografía normal o en fase inversa. Ejem lo 177 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propenin-tieno- r3.2-c1-piridin-3-il>-2-metoxi-fen¡n-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxam ida Amina: dietil-amina. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 25 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 19.32 minutos. ?-RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.6 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.32 (d, 2H), 2.52 (q, 4H), 1.01 (t, 6H); MS m/e 540.3 (M + H), 538.3 (M - H)\ Eiem pío 178 N-(4-{4-am¡no-7-r(1E)-3-(etil-amino)-1-propenill-tieno-r3,2- cT-piridin-3-M -2-metoxi-fenin-1-metil-1H-¡ndo>-2- carboxamída Amina: etil-amina. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 25 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 18.46 minutos. H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) S 9.50 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.60 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.37 (d, 2H), 2.59 (q, 2H), 1.05 (t, 3H); MS m/e 512.4 ( + H) + , 510.5 (M-H)". Ejemplo 179 N-r4-(4-amino-7-.f(1E)-3-rr2-(dimetil-amino)-et¡H-(metii)- aminol-1-propenil>-tieno-r3,2-cT-piridin-3-in-2-metoxi- fenil1-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Amina: N , N , N ' - 1 r i m etí I- 1 , 2-etandi am i na . H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.35 (m,2H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.22 (d, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 6H); MS m/e 569.4 (M + H) + , 568.5(M-H)'. Ejem lo 180 N- -r4-amino-7-((1E)-3-(r3-(5-metil-1H-pirazo)-4-il)- prop¡n-am¡no -1-propenil)-tieno-r3,2-c1-pir¡d¡n-3-iH-2- metoxi-fenil>-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Am¡na:3-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-1-propanamina. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.2 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.59 (br s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.36 (d, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.64 (m, 2H); MS m/e 606.3 (M + H)+, 604.3 (M-H)". Ejemplo 181 N-f4-r4-amino-7-(ME)-3- 5-metil-2-p¡razinil)-met¡n- amino)-1 - propeni l)-tieno-r3,2-c"|-p i ridin-3-il1-2-metoxi- fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Amina:(5-met¡l-2-piraz¡nil)-met¡l-amina. 1H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.28 (m, 1 H), 5.61 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.43 (d, 2H), 2.47 (s, 3H); M S m/e 590.3 (M + H)\ 588.4 (M-H)". Ejem lo 182 N-(4-{4-amino-7-r( E)-3-(4-fenil-1-p¡perazinil)-1-propen¡n- tieno-r3,2-cT-p¡rid¡n-3-il>-2-metoxi-fen¡n-1-metil-1H-indol- 2-carboxamida Am¡na:1-fenil-piperazina. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 ???) d 9.50 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.15 (t, 1H),.7.08 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.24 (d, 2H), 3.17 (m, 4H), 2.60 (m, 4H); M S m/e 629.4 (M + H) + , 627.4 ( M - H ) " . Ejemplo 183 N-r4-(4-amino-7-f(1E)-3-r(3-piridinil-metil)-amino1-1- propenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-2-metoxi-feniH-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida Amina: 1 - ( 3- i r¡ d i n i I ) -m et a n am i n a . H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.61 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.38 (d, 2H); MS m/e 575.3 (M + H)\ 573.5 (M-H)". Ejemplo 184 N-r4-(4-amino-7-f(1E)-3-r(2-piridinil-metil)-aminoT-1-propenil>-tieno-f3,2-cT-pirid¡n-3-il)-2-metoxi-fen¡n-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida Amina: 1 - (2- p i r¡ d ¡ n i l)-m et a n a m i n a . H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.51 (s, 1 H), 8.0 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.14(m, 1 H), 7.09 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.34 (m, 1H), 5.6 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.42 (d, 2H); MS m/e 575.4 (M + H) + , 573.4 (M-H)~. Ejemplo 185 N-(4-f4-amino-7-(( E>-3-{r2-(2-piridinin-etiiT-amino -1-propenil)-tieno-r3,2-cT-pir¡din-3-in-2-metoxi-fen¡l)-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Amina:2-(2-piridinil)-etanamina. H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.50 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.07 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.60 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.42 (d, 2H), 2.85 (m, 2H); S m/e 587.3 (M + H) + , 588.8 (M-H)". Ejemplo 186 N-f4-r4-amino-7-((1E)-3-fr2- H-indol-3-¡n-et¡n-am¡no -1-propenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-in-2-metoxi-fenil>-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Amina:2-(1 H- i n d o I-3- i I )-eta n a m ¡ n a . H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 10.82 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.20 (m, 3H), 7.08 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.32 (m, 1H), 5.6 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3 - 3.6 (m, 6H); MS m/e 627.4 ( + H) + , 625.6 ( M - H ) " . Ejem plo 187 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(4-morfolinil)-1-propenin-tieno- r3,2-cl-p¡r¡din-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxamida Amina: morfolina. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 13 minutos. 1 H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.05 -7.21 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.25 (dt, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (t, 4H), 3.19 (d, 2H), 2.44 (m, 4H); MS m/e 554.3 (M + H) + . Ejemplo 188 N-(4-f4-amino-7-r(1E)-3-(4-hidroxi-1-piperidinil)-1-propen¡H-t¡eno-r3.2-cl-p i r id in-3-il>-2-metoxi-fenil)-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Amina:4-piperidinol. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando regulador de acetato de amonio, seguida por liofilización, proporcionó el producto deseado como la sal de diacetato. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 10.2 minutos. H - R M N (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.47 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.30 -7.32 (m, 2H), 7.04 - 7.17 (m, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.61 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.12 (d, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.38 (q, 2H); S m/e 568.9 (M + H) + . Ejem plo 189 N-r4-(4-amino-7-fi1E)-3-retil-(2-hidroxi-etin-amino1-1- propenil}-tieno-f3 2-c1-piridin-3-il)-2-metoxi-fenin-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Amina:2-(et¡lam¡no)etanol. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando regulador de acetato de amonio, seggida por liofilización, proporcionó el producto deseado como la sal de acetato. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 10.4 minutos. H - R M N (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.51 (s, 1 H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H),, 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 3H),7.33 - 7.35 (m, 2H), 7.07 - 7.21 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.26 (dt, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.32 (d, 2H), 2.56 - 2.59 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.02 (t, 3H); MS m/e 556.4 (M + H) + . Ejemplo 190 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-r4-(2-hidroxi-etil)-1-piper¡d¡n¡n-1-propen¡l>-tieno-r3,2-cT-pir¡diri-3-¡l)-2-metoxi-fenin-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Amina:2-(4-piperidinil)-etanol. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando regulador de acetato de amonio, seguida por liofilización, proporcionó el producto deseado como la sal de diacetato. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) R, = 10.3 minutos. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 -7.62 (m, 2H), 7.33 - 7.35 (m, 2H), 7.05 - 7.21 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.25 (dt, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.15 (d, 2H), 2.90 (d, 2H), 1.93 (t, 2H), I.88 (s, 6H), 1.62 (d, 2H), 1.36 (t, 2H), 1.18 (m, 1 H); MS m/e 596.8 (M + H) + . Ejem pío 191 N-(4-(7-r(1E)-3-(4-acetil-1-piperazinil)-1-propenin-4-amino- t!eno-r3.2-cT-pirid!n-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil- H-indol- 2-carboxam ida Amina: 1 - acet i I- p i pe ra z i n a . La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando regulador de acetato de amonio, seguida por liofilización, proporcionó el producto deseado como la sal de acetato. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = I I.3 minutos. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.33 - 7.35 (m, 2H), 7.05 - 7.21 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.25 (dt, 1 H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (t, 4H), 3.22 (d, 2H), 2.42 (dt, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); S m/e 595.4( + H) + . Ejem lo 192 N-(4-f4-amino-7-r(1E)-3-(4-metil-1-p¡perazinil)-1-propen¡n- tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-¡ndol- 2-carboxam ida A m ¡ n a : 1 - m et¡ l-p i pe razi na . HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 10.6 minutos. 1 H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.32 - 7.35 (m, 2H), 7.05 - 7.21 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.23 (dt, 1 H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (d, 2H), 2.36 - 2.46 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); MS m/e 567.4 (M + H) + . Ejemplo 193 N- -r4-am¡no-7-íí1E)-3-fr2-(1-pirrolidin¡l)-etin-am¡no>-1-propenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡n-2-metoxi-fenil>-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida A m i n a : 2- ( 1 - p i r ro I i d i n i I )-eta n a m i n a . La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando regulador de acetato de amonio, seguida por liofilización, proporcionó el producto deseado como la sal de diacetato. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 11 minutos. H-RM N (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.33 - 7.35 (m, 2H), 7.10 - 7.21 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (dt, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.51 - 2.54 (m, 3H), 2.44 (t, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.67 (s, 4H); M S m/e 581.0 (M + H) + . Ejemplo 194 N-f4-r4-am¡no-7-f(1E)-3-fr2-(2-oxo-1-imidazolid!nil)-et¡n- aminoT-1-propenil)-tieno-r3.2-c1-p8r¡d¡n-3-¡M-2-metoxi- fen¡l)-1-metil-1H-¡ndol-2-carboxam¡da Amina: 1-(2-amino-etil)-2-imidazoIidinona. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 - 8.02 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.05 - 7.21 (m, 3H), 6.75 (d, 1H)„ 6.34 (dt, 1.H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.37 - 3.46 (m, 3H), 3.21 - 3.31 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (t, 1H); Rf = 0.3 (diclorometano/metanol/hidróxido de amonio = 9:1:0.003). Ejemplo 195 N-(4-r4-amino-7-í( E)-3- 2-M-metil-2-pirrolidinil)-et¡n- amino}-1-propenM)-tieno- 3,2-c1-pir¡din-3-¡M-2-metoxi- fenil)-1-metil- H-indol-2-carboxamida Amina:2-(1-metil-2-pirrolidinil)-etanamina. La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando regulador de acetato de amonio, seguida por I i of i I iza ci ó n , proporcionó el producto deseado como la sal de diacetato. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 11 minutos. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.33 - 7.35 (m,2H), 7.07 - 7.21 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (dt, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 2.90(m, 1H), 2.55 - 2.70 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (m,2H), 1.88 (s, 6H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 1.58 - 1.68 (m, 2H), 1.35 - 1.45 (m, 2H); MS m/e 581.0 (M + H) + . Ejemplo 196 N-r4-(4-amino-7-f( E)-3-r(4-piridinil-metil)-amino1-1-propen¡l)-tieno-r3,2-c1-pir¡din-3-il)-2-metox¡-fenin-1-met¡l- 1 H-indol-2-carboxamida A m i na : 1 - (4- pi rid in i l)-m et an a m i n a . La purificación mediante HPLC de fase inversa utilizando regulador de acetato de amonio, seguida por liofilización, proporcionó el producto deseado como la sal de diacetato. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) R, = 10.6 minutos. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 4H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 - 7.72 (m, 3H), 7.07 - 7.40 (m, 6H), 6.70 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (d,2H), 1.90 (s, 3H); MS m/e 575.4 (M + H) + . Ejemplo 197 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-amino-1-propenin-tieno-r3,2-cl- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida Ejemplo 197A (2E)-3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3.2-cT-piridin-7-il)-2- propenil-carbamato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 21A (1.0 gramos, 2.8 mili-moles), (2E)-3-(tributil-estanil)-2-propenil-carbamato de terbutilo (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1991, (12), 1201, 1.5 gramos, 3.36 milimoles), y fluoruro de potasio (195 miligramos, 3.36 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se desgasificó, se trató con Pd(PPh3)4 (194 miligramos, 0.17 milimoles), se desgasificó, y se calentó a 110°C durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con dicloro-metano/acetato de etilo (6:4), para proporcionar el producto deseado (1.3 gramos, 3.36 milimoles). 1 H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.93 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.21 (dt, 1H), 5.81 (br s, 2H), 4.73 (br s, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 25 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 15.5 minutos; MS m/e 385.1. Ejemplo 197B (2E)-3-r4-amino-3-(3-metoxi-4-nf1-met¡l-1H-indol-2-¡n- carbonin-amino>-fenin-t¡eno-r3,2-c1-pir!din-7-¡n-2- propenil-carbamato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 197A (275 miligramos, 0.716 milimoles), el Ejemplo 175E (436 miligramos, 1.074 milimoles), Na2C03 (151 miligramos, 1.43 milimoles), y Pd(PPh3)4 (50 miligramos, 0.043 milimoles), en 1,2-dimetoxi-etano/agua (12.6 mililitros), se calentó a 95°C durante 20 horas, y se dividió entre agua (30 mililitros) y dicloro-metano (40 mililitros). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con dicloro-metano (40 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se filtró para proporcionar algo del producto deseado (117 miligramos). El filtrado se secó (MgS04), se filtró, se concentró, se disolvió en d i c I o ro m et a n o (10 mililitros), y se filtró, para proporcionar producto deseado adicional (107 miligramos). El filtrado restante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice con dicloro-metano/metanol (97:3). Las fracciones que contenían al producto se filtraron, para proporcionar otros 25 miligramos del producto deseado, con el fin de proporcionar un total de 249 miligramos (0.430 mili-moles). H-RM N (DMSO-de, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 - 7.72 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.07 - 7.21 (m, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.21 (dt, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 1.42(s, 9H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 19.2 minutos. MS míe 584.3 (M + H) + . Ejemplo 197C N-(4- 4-amino-7-rí1E)-3-amino-1-propenin-tieno-f3,2-cT- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida Una mezcla del Ejemplo 197B (250 miligramos, 0.43 milimoles), HCI 6N (2.5 mililitros), y acetona (5 mililitros), se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y se calentó a 40°C durante 4 horas. La mezcla se dividió entre NaOH 2N (1Q mililitros) y d i c I o r p- m et a no (20 mililitros). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo adicional-mente con dicloro-metano (20 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se concentró, para proporcionar el producto deseado (146 miligramos): 1H-RMN (CDCIs. 400 Hz) d 8.66 (s, 1 H), 8.58 - 8.60 (d, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.70 - 7.72 (d, 1 H), 7.00 - 7.52 (m, 6H), 6.69 (d, 1H), 6.46 (m, 1 H), 4.89 (br s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.60 - 3.61 (d, 2H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/ minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 10.1 minutos. .MS m/e 482.4( -H)".
Procedimiento General para la Preparación de Amidas, S u If o n am i d as , Carbamatos y Ureas a partir del Ejemplo 197C Una mezcla del Ejemplo 197C (30 miligramos, 0.062 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros) y piridina (0.1 m i I i -litros), se trató con el cloruro de ácido, el cloruro de sulfonilo, o el cloroformato de alquilo apropiado (1.2 equivalentes) a temperatura ambiente. Las ureas se prepararon de la misma manera a partir del Ejemplo 197C y el isocianato apropiado, pero se omitió la piridina de la mezcla de reacción. Las mezclas se agitaron durante 2 horas a temperatura ambiente, y se concentraron. Los productos se purificaron mediante cromatografía normal o en fase inversa. Ejemplo 198 N-(4-j,7-r(1 E)-3- acetil-amino)-1»propen¡n-4-am¡no-tieno- r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metoxi-fenin-1-metil-1H-indol-2- carboxamida Reactivo de partida: cloruro de acetilo. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 11.5 minutos. 1 H- R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.20 (dt, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (br s,5H), 1.88 (s, 3H); M S m/e 524.2 (M-H)\ Ejemplo 199 N-r4-(4-amino-7-(( E)-3-r(metil-sulfonil)-aminol-1-propenil'V-tieno-r3.2-cT-pirid¡n-3-¡l)-2-metoxi-fenin-1-met»l- 1H-¡ndol-2-carboxamida Reactivo de partida: cloruro de metil-sulfonilo. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) R, = 12.3 minutos. 1 H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.20 (dt, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 2.96 (s, 3H); MS m/e 562.3 (M+H)+.
Ejemplo 200 f2E)-3-r4-amino-3-/3-metoxi-4-fr(1-metil-1H-indol-2-¡l)- carbon¡n-amino)-fenil)-tieno-[3,2-c1-pirid¡n-7-in-2- propenil-carbamato de metilo Reactivo de partida: cloroformato de metilo. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 12.8 minutos. 1 H - R M N (DMSO-ds, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m,2H), 7.50 (t, 1H), 7.30 -7.35 (m, 2H), 7.08 - 7.21 (m,3H), 6.63 (d, 2H), 6.22 (dt, 1H), 5.65 (br s,2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (t, 2H), 3.57 (s, 3H); MS m/e 542.3. Ejemplo 201 N-{4-r4-am¡no-7-((1E)-3-{r(etil-amino)-carbon¡n-am¡no)-1-propenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡n-2-metoxi-fenil)-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida Reactivo de partida: isocianatoetano. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 9.9 minutos. 1 H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.07 - 7.21 (m, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.23 (dt, 1 H), 6.11 (t, 1H), 5.89 (t, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 3.05, (p, 2H), 1.02 (t, 3H); MS m/e 555.4 (M + H) + . Ejemplo 202 N-r4-(4-amino-7-f(1E)-3-r(3-piridinit-carbonil)-aminol-1-propenil>-t¡enb-r3,2-c1-pirid¡n-3-ih-2-metoxi-fenin-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Reactivo de partida: cloruro de nicotinilo. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 11.7 minutos. H- R M N (DMSO-ds, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 9.10 - 9.18 (m, 2H), 8.75, (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.14 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 -7.62 (m,2H), 7.58 (d, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.16 (t, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.58 (dt, 1H), 4.21 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); MS m/e 587.1 (M-H)". Ejemplo 203 N-(4-f4-amino-7-r(1E)-3-(isonicotinoil-amino)-1-propeniH- tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡l}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol- 2-carboxam ida Reactivo de partida: cloruro de i s o n i co t i n i I o . HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 11.8 minutos. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 9.16 (t, 1 H), 8.75, (m,2H), 8.00 (d, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.31 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (s, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 3H), 6.73 (d, 1 H), 6.33 (dt, 1 H), 4.19 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); MS míe 587.7 (M-H)\ Ejemplo 204 N-f4-r4-amino-7-(M E)-3-fr3-(dimetil-amino)-benzoin- aminoV-1-propenil)-tieno-r3,2-c1-p¡rid¡n-3-in-2-metoxi- fen¡l>-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Reactivo de partida: cloruro de 3-(dimetil-amino)-benzoílo. HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 13.8 minutos. 1H-RMN (DMSO-de, 400 Hz) d 9.47 (s, 1 H), 8.74 (t, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.68, (d, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 2H), 7.05 - 7.32 (m, 7H), 6.84 - 6.86 (m, 1H), 6.67 (d, 1 H), 6.30 (dt, 1 H), 5.62 (br s, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.92 (s, 6H); MS m/e 629.4 (M-H)". Ejemplo 205 N-r4-(4-amino-7-f(1 E)-3-r(anílino-carbonil)-am¡noT-1-propenil}-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡l)-2-metoxi-fen¡n-1 - metil - 1 H-indol-2-carboxamida Reactivo de partida: isocianato-benceno. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3-96 (m, 2H), 3.90 (s,3H); MS m/e 603.4 (M + H) + . Ejemplo 206 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(benzoil-amino)-1-propenin-tieno- r3.2-cT-piridin-3-!l>-2-metoxi-fenil)-1-metll-1H-indol-2- carboxam ida Reactivo de partida: cloruro de benzoílo. 1H-RMN (PMSO-de, 400 Hz) d 9.43 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 - 7.53 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 5.57 (br s,2H), 4.09 (t, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H); MS m/e 588.4 (M + H) + . Ejemplo 207 N-r4-(4-amino-7-f(1E)-3-rífenil-sulfon¡l)-aminoT-1-propenil>-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metoxi-fen¡n-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida Reactivo de partida: cloruro de b e n ce n s u If o n i I o . 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) S 9.49 (s, 1H), 8.0 (t, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (m, 5H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.02 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (d, 2H); S m/e 624.3 (M + H ) + . Ejemplo 208 (2E)-3-f4-amino-3-(3-metoxi-4-fr(1-metil-1H-indol-2-¡n- carbon¡n-amino)-fenil)-tieno-r3,2-c1-pir¡d¡n-7-in-2- propenil-carbamato de bencilo Reactivo de partida: cloroformato de bencilo. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (t, 1H); MS m/e 618.4 (M + H) + . Ejemplo 209 N-f4-(4-amino-7-<'f1E)-3-r(5-¡soxazolil-carbonil)-aminol-1-propenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metoxi-fenM1-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Reactivo de partida: cloruro de 5- i soxazo I c a r bo n i I o . 1 H-RM N (DMSO-de, 400 Hz) d 9.49 (s, 1H), 9.32 (t, 1H), 8.76 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.66 (br s, 2H), 4.15 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); MS m/e 579.3 (M + H) + .
Procedimiento General para Acoplamiento de Suzuki en Dominio Southern Una mezcla del Ejemplo 21A (0.250 gramos, 0.74 milimoles) en 1 ,2-dimetox¡-etano (10 mililitros) y agua (5 mililitros), se trató con el ácido borónico apropiado (0.85 milimoles), Na2C03 (0.179 gramos, 1.69 milimoles), y Pd(PPh3)4 (0.081 gramos, 0.07 milimoles) a 80°C durante 18 horas. El solvente orgánico se removió al vacío, y el sólido se aisló mediante filtración, y se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con metanol al 2 por ci e n t o/d i el o ro-m et a n o , para proporcionar el producto deseado en un rendimiento del 40 al 88 por ciento. Ejemplo 210 3-bromo-7-(3-furil -tieno-f3,2-c1-piridin-4-amina Ácido borónico: ácido 3-f uril-borónico. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 8.09 (d, 2H), 8.08 (t, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (t, 1 H), 6.99 (dd , 1H), 6.62 (br s, 2H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/ acetato de amonio 0.1 durante 10 minutos, luego ¡socrática durante 3 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt = 1.50 minutos; S m/e 295, 297. Ejem lo 211 3-bromo-7-(4-piridinil)-tieno-r3,2-cT-pir¡d¡n-4-am¡na Ácido borónico: ácido 4-piridinil-borónico. H-RMN ,(DMSO-d6l 400 MHz) 8 8.65 (d, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 6.86 (br s, 2H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/ acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, 1 mililitro /mi ñuto) Rt = 9.77 minutos; MS m/e 306, 308 (M + H) + . Ejemplo 212 3-bromo-7-(3-p¡ridinil)-tieno-r3,2-c1-pir¡din-4-am¡na Ácido borónico: ácido 3-piridinil-borónico. 1H-RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 8.81 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.01 -8.05 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 6.75 (br s, 2H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/ acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt = 9.84 minutos; MS m/e 306, 308 (M + H) + . Ejemplo 213 3-bromo-7-(3-tienin-tieno-r3.2-cl-piridin-4-amina Ácido borónico: ácido 3-tienil-borónico. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) S 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.64 (br s, 2H); MS m/e 311, 313 (M + H) + . Ejemplo 214 3-bromo-7-(2-tienil)-t¡eno-r3,2-c1-piridin-4-amina Ácido borónico: ácido 2-tlenil-borónico. HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/ acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, luego ¡socrática durante 3 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt = 12.09 minutos. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 -7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 6.64 (br s, 2H); MS m/e 3 1, 313 (M + H) + . Ejemplo 215 3-bromo-7-(6-metoxi-3-p¡r¡dinil)-tieno-r3T2-cl-pir»d¡n-4- amina Ácido borónico: ácido 6-m etoxi- 3-p i ri d i n i l-bo ró n i co . HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 50 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt = 6.60 minutos. H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 8.37 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.66 (br s, 2H), 3.91 (s, 1H); MS m/e 336, 338 (M + H) + .
Procedimiento General para Acoplamiento de Suzuki en el Dominio Northern Una mezcla del compuesto de 3-bromo-tienilo (Ejemplos 210 a 212) (1.0 equivalentes) en 1 , 2-d i m etoxi -etano (10 mililitros) y agua (5 mililitros), se hizo reaccionar con el Ejemplo 175E (1.2 equivalentes), Na2C03 (2.4 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (0.06 equivalentes) a 95°C durante 18 horas. El solvente orgánico se removió al vacío, y la mezcla se extrajo con dicloro-metano. El extracto se secó ( gS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC en fase inversa de preparación (Rainin C18, 8 milímetros, 300 Angstroms, 25 centímetros; acetonitrilo al 40 por ciento/acetato de amonio 0.1 M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto). El acetonitrilo se removió al vacío, y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar el producto deseado. Ejemplo 216 N-f4-r4-amino-7-(4-piridinil)-tieno-r3.2-c1-p¡rid¡n-3-in-2- metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Bromuro: Ejemplo 211. H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29 - 7.37(m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 5.75 - 5.90 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); LCMS (Thermoq uest AQA single -quad .S, Génesis columna C18, tamaño de partículas de 3 milímetros, 33 x 4.6 milímetros; del 30 al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.050 M durante 3 minutos, luego ¡socrática con el 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.050 M durante 1.5 minutos, 0.8 mililitros/minuto: MS m/e 506 (M + H) + , Temperatura Ambiente = 3.95 minutos. Ejemplo 217 N.{4-r4-amino-7-(3-furil)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-in-2- metoxi-fen¡l)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Bromuro: Ejemplo 210. H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.68 - 7.76 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.08 - 7.18 (m,2H), 5.75 - 5.90 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto) R, = 8.75 minutos; MS m/e 495 (M + H) + . Ejemplo 218 N-l4-T4-am i n o -7-(3 - p i r i d i n i I ) -t ie n o - G3 , 2 -el - p i r i d in -3 - i ?-2 - metoxi-fenill-l - metí 1-1 H-indol-2-carboxamida Bromuro: Ejemplo 212. H - R M N (D SO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.08 - 8.13(m, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.54 - 7.63 (m, 3H), 7.30 - 7.37 (m,2H), 7.24 (d, 1H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 5.67 - 5.76 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 50 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt = 8.50 minutos; MS m/e 506 (M + H) + . Ejem lo 219 3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-4-amina Ejemplo 219A 3-bromo-tieno-r3,2-cl-piridin-4-amina Una mezcla de 3-bromo-4-c!orotieno-[3, 2-c]-píridina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Bull. Soc. Chim. Belges 1970, 79, 407-414, 3 gramos, 12 mili-moles), N H 4 O H acuoso concentrado (100 mililitros), y p-dioxano (100 mililitros), se selló en un reactor de acero inoxidable a alta presión, y se agitó durante 18 horas a 150°C. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen original, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron para proporcionar 2.6 gramos (94 por ciento) del producto deseado. H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.83 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.48 (br s, 2H); M S m/e 229 (M + H ) + . Ejemplo 219B 3-(4-fenoxi-fen¡n-tieno-f3,2-cT-piridin-4-amina Una mezcla del Ejemplo 219A (5.43 gramos, 23.7 milimoles), ácido 4-fenoxi-fenil-borónico (6 gramos, 28.03 milimoles), Na2C03 (3.7 gramos, 34.9 milimoles), Pd(PPh3)4 (5.4 gramos, 4.7 milimoles), N , N -d i m eti l-f o r m a m id a (96 mililitros), y agua (24 mililitros), se agitó durante 18 horas a 80°C bajo nitrógeno, se vertió en NaCI acuoso al 10 por ciento (400 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (70 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 300 mililitros de dicloro-metano. Se agregó gel de sílice (90 gramos) a la solución, y la mezcla se concentró al vacío. El gel de sílice residual con el producto crudo absorbido se transfirió a una columna de gel de sílice (600 gramos), y se pasó por cromatografía (eluyente: acetato de etilo al 40 por ciento/heptan o) , para proporcionar 5.61 gramos (75 por ciento) del producto deseado. H-RM N (DMSO-d6, 400. MHz) d 7.85 (d, 1H), 7.49 - 7.44 (m,5H), 7.29 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 4H), 5.44 (br s, 2H); 13C RMN (DMSO - d6, 100 MHz) d 156.9, 156.1, 154.5, 148.3, 141.8, 136.1, 130.9, 130.1, 123.9, 123.0, 119.2, 118.4, 118.1 , 107.8. Ejemplo 220 N-r4- 4-amino-t¡eno-r3,2-c1-pirid¡n-3-il)-2-meto i-fen¡n-1- metil-1H-¡ndol-2-carboxam¡da El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 175E para sustituir al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 219B. LQM S m/e 429.3 (M + H)*; Rt: 4.05 minutos. Ejemplo 221 (2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7- ill-acrilato de terbutilo Ejemplo 221 A 7-vodo-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-4-amina Una solución del Ejemplo 219B (5 gramos, 15.7 milimoles) en N,N-dimetil-formam¡da (100 mililitros), se trató con N-yodo-succinímida (4.23 gramos, 18.8 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró hasta la mitad del volumen original, y se vertió en tiosulfato de sodio al 5 por ciento (400 mililitros). La mezcla se filtró, y la torta del filtro se lavó con agua y se secó. Los sólidos se disolvieron en dicloro-metano (300 mililitros), se trataron con gel de sílice (80 gramos), y se concentraron. El residuo se transfirió a una columna de gel de sílice (600 gramos), y se pasó por cromatografía con acetato de etilo/heptano (1:6), para proporcionar 5.2 gramos (75 por ciento) del producto deseado. 1 H-RM N (CD2CI2, 400 MHz) d 7.95 (s, 1H), 7.33 -7.29 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 4H), 4.76 (br s, 1H);13C RMN (CD2CI2, 400 MHz) d 158.4, 156.8, 154.7, 154.4, 148.6, 138.4, 131.3, 131.2, 130.4, 124.4, 122.9, 120.0, 119,9, 118.8, 72.0. Ejemplo 221 B (2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3.2-cl-p¡ridin-7- ill-acrilato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 221A (2 gramos, 4.5 mili-moles), acrilato de terbutilo (1.3 mililitros, 8.8 milimoles), Pd(OAc)2 (100 miligramos, 0.44 milimoles), PPh3 (236 miligramos, 0.89 milimoles), Na2C03 (0.95 gramos, 8.9 mili-moles), y N , N -d ¡m eti l-f o rm am i d a (40 mililitros), se agitó durante 18 horas a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se concentró hasta la mitad de su volumen original, y se vertió en NaCI al 10 por ciento (300 mililitros). El producto se extrajo con acetato de etilo (70 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se disolvió en dicloro-metano (300 mililitros), se trató con gel de sílice (25 gramos), y se concentró. El gel de sílice pre iamente absorbido se transfirió subsecuentemente a una columna de gel de sílice (200 gramos), y se pasó por cromatografía con acetato de etilo/heptano (1:6), para proporcionar 1.52 gramos (76 por ciento) del producto deseado. 1 H - R M N (CP2CI2, 400 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.15 (d, 4H), 6.46 (d, 1H), 5.18 (br s, 2H), 1.59 (s, 9H); 13C-RMN (CD2CI2, 400 MHz) d 166.8, 158.5, 156.8, 155.5, 147.1, 146.9, 139.8, 137.5, 131.3, 130.7, 130.4, 124.4, 123.8, 119.9, 119.7, 118.8, 118.7, 117.2, 80.6, 28.4. Ejemplo 222 (2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cl-p¡ridin-7- ill-acrilato de butilo El producto deseado se preparó utilizando acrilato de butilo para sustituir al acrilato de terbutilo en el Ejemplo 221. LCMS m/e 445.5 (M + H) + ; tiempo de retención: 5.00 minutos.
Ejemplo 223 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7- ¡?-acrilato de etilo El producto deseado se preparó utilizando acrilato de etilo para sustituir al acrilato de terbutilo en el Ejemplo 221. Ejemplo 224 f2E)-3-f4-amino-3-(4-fenox¡-fenin-t¡eno-r3.2-c1-piridin-7- ¡?-2-propen-l -ol Una solución del Ejemplo 223 (0.45 gramos, 10.8 milimoles) en tetrahidrof urano a -78°C, se trató con 5.4 mililitros de solución DIBAL-H (1.0 M en tolueno, 5.4 milimoles) y metanol (1 mililitro), se calentó a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (100 mili-litros), se trató con gel de sílice (5 gramos), y se concentró. El gel de sílice previamente absorbido subsecuentemente se transfirió a una columna de gel de sílice, y se pasó por cromatografía (acetato de etilo/heptano, 3:1), para proporcionar 200 miligramos (49 por ciento) del producto. Ejemplo 225 Ácido (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-t¡eno-r3 2-c1- piridin-7-in-acrílico Una solución del Ejemplo 221B (1.5 gramos, 3.4 milimoles) en dicloro-metano y ácido trif I uoroacético (10 mililitros), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se trató con tolueno (200 mililitros), y se concentró, para proporcionar 1.7 gramos (100 por ciento) del producto deseado como la sal de trifl uoroacetato. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 8.42 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54 (dd, 2H), 7.46 (dt, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.16 (dd, 4H), 6.61 (d, 1H); 13C-RMN (DMSO-d6, 100 MHz) d 167.0, 159.0, 158.6, 157.6, 156.0, 148.8, 137.7, 137.5, 131.0, 130.1 , 128.2, 127.6, 124.0, 120.3, 119.4, 119.2, 118.7, 115.7. Ejemplo 226 Ácido (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3.2-c1- piridin-7-in-acrílico Una solución del Ejemplo 225 (1.2 gramos, 2.3 mili-moles) y p-dioxano (50 mililitros) se trató con HCI 2.5 M. La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente, y se concentró. El proceso se repitió una vez más, después de lo cual, el residuo se secó azeotrópicamente con tolueno (100 mililitros, 2 veces), para proporcionar el producto deseado como la sal de clor idrato.
Procedimiento General para la Formación de Amida Una mezcla del Ejemplo 226 (50 miligramos, 0.12 milimoles), N,N-di-¡sopropil-etil-amina (90 microlitros, 5.1 milimoles), la amina (0.24 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (2.5 mililitros), se trató en secuencia con HBTU 0.5 M en ?,?-dimetil-formamida y HOBT 0.5 M en N,N-dimetil- formamida. La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó empleando cromatografía normal o ' en fase inversa. Ejemplo 227 3-r(f(2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenox!-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-¡n-2-propenoil>-amino)-met!n-1-pirrol¡din-carboxilato de te r b u t i I o Amina: 3-(amino-metil)-1-pirrolidin-carboxilato de terbutilo. Ejemplo 228 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenox¡-fenil)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7- il1-N-(3-pirrolidinil-metil)-acr i lamida El producto deseado se preparó mediante la disolución del Ejemplo 227 en dicloro-metano (8 mililitros), y agregando ácido trifl uoroacético (2 mililitros). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y se concentró para proporcionar el producto deseado. Ejem lo 229 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3,2-cl- iridin-7- in-N-r(3S)-3-pirrolidinil-metin-acrilam¡da Ejemplo 229A (3R)-3-r(n2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenoxi-fenin-tieno-r3,2-c1- piridin-7-in-2-propenoilT-amino)-metin-1-pirrolidin- carboxilato de terbutilo Amina: (3R)-3-(amino-metil)-1-pirrolidin-carboxilato de terbutilo. Ejem lo 229B (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3 2-cT-piridin-7- in-N-r(3S -3-pirrolidinil-met¡n-acr ¡lamida El Ejemplo 229A se disolvió en d i el o ro- m et an o (8 mililitros), se trató con ácido trifluoroacético (2 mililitros), se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y se concentró, para proporcionar el producto deseado. Ejem lo 230 (2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-7- il1-N-f(3R)-3-pirrol i dinil-metill-acr ¡lamida Ejem lo 230A (3S)-3-r(f(2E)-3-r4-am i n o -3 -( 4-f e n ox i -f e n i I) -t i en o -G3 , 2 -el - p¡r¡din-7-il1-2-propeno¡l}-amino)-metMl-1-pirrol¡din- carboxílato de terbutilo Amina: (3S)-3-(am¡no-metil)-1-pirrolidin-carbox¡lato de terbutilo. H - R M N (CD2CI2, 400 MHz) d 8.07 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.09 (d, 4H), 6,47 (d, 1H), 5.94 (br d, 1 H), 5.07 (s, 2H), 3.49 (dd, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
Ejemplo 230B (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-pir¡din-7- il1-N-r(3R)-3- irrolidinil-metin-acrilamida El Ejemplo 230A se disolvió en d i el o ro-m et a n o (8 mililitros), se trató con ácido trifluoroacético (2 mililitros), se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y se concentró, para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d 8.31 (m, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.21 (t, 1H), 7.15 -7.12 (m, 4H), 6.63 (d, 1H), 5.87 (br s,2H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1 H); MS m/e 471. Ejemplo 231 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3,2-cT-pir¡d¡n-7- ¡M-N-metil-acr i lamida Amina: metil-amina. 1 H-R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.16 (q, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.51 -7.43 (m, 4H), 7.21 (t, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 4H), 6.58 (d, 1H), 5.87 (br s, 2H), 2.73 (d, 3H); MS m/e 402. Ejemplo 232 3-r(( 2E¾-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-7-il1-2-propenoil}-amino)-metil1-1-p¡rroMd¡n-carboxilato de ter b u t i I o Amina: 3-(amino-metil)-1-pirrolidin-carboxilato de terbutilo. Ejemplo 233 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-p¡r¡d¡n-7- ¡n-N-(3-pirro]¡din¡l-met¡l)-acrilam¡da El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 232 para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. Ejemplo 234 4-(f(2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cl-piridin- 7-M1-2-propenoil)-amino)-1 - piperidin-carboxilato de terbutilo Amina: 4-a m i n o- 1 -pi perid i n-carboxi I ato de terbutilo. Ejemplo 235 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cl-p¡ridin-7- ill-N-4-piperidinil-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 234 para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. MS míe 471.3 (M + H) + . Ejemplo 236 2-r2-({(2E}-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil -tieno-r3,2-c1- piridin-7-¡n-2-propenoil)-am¡no)-etin-1-piperidin- carboxilato de terbutilo Amina: 2-(2-amino-etil)-1-piperidin-carboxilato de terbutilo.
Ejemplo 237 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7- in-N-r2-(2-piperidinil)-etin-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 236 para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. MS m/e 499.4 (M+H) + . Ejemplo 238 3-r(f(2E)-3-í4-amino-3-(4-fenoxt-fenll)-tleno-r3.2-c1-piridin- 7-in-2-propenoil>-amino)-metin-1-p¡per¡din-carboxilato de terbutilo Amina: 3-(amino-metil)-1-piperidin-carboxi|ato de terbutilo. Ejemplo 239 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenox¡-fen¡l)-tieno-r3,2-c1-piridin-7- ill-N-(3-piperidin i l-metil)-acri lamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 238 para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. MS m/e 485.3 (M + H) + . Ejemplo 240 3-(f(2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3,2-c1-pir¡din- 7-¡n-2-propenoil}-amino)-1-pirrol¡din-carboxilato de terbutilo Amina: 3-amino-1-pirrolidincarboxilato de terbutilo. Ejemplo 241 (2E)-3-r4-am'ino-3-(4-fenoxi-fenil)-t¡eno-r3,2-c1-piridin-7- ??-?-3-pirrolidinil-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 241 para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. MS m/e 457.3 ( + H) + . Ejemplo 242 (2E)-3-r4-am»no-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-p¡rid¡n-7- in-N-f(3S)-3-pirrolidinin-acr i lamida El producto deseado se preparó utilizando el ( 3 S ) -3-amino-1-pirrolidin-carboxilato de terbutilo en el procedimiento general para la formación de amida, y luego utilizando la amida resultante para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. MS m/e 457.2 (M + H) + . Ejemplo 243 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3,2-cl-pir¡din-7- in-N-r(3R)-3-pirrolidinil1-acr ' lamida El producto deseado se preparó utilizando el (3S)-3-amino-1-pirrolidin-carboxilato de terbutilo en el procedimiento general para la formación de amida, y luego utilizando la amida resultante para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. MS m/e 457.1 (M + H) + . Ejem lo 244 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-feníl)-tieno-f3,2-c1-pirid¡n-7- in-N-r3-(4-morfolin¡l)-prop¡l1-acr8lamida Amina: 3- (4-m orf ol i n i I) - 1 - p ro pa n a m i n a .
Ejem pío 245 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3.2-c1-pir¡d¡n-7- in-N-f2-(2-piridinil)-etill-acr i lamida Amina: 2-(2-p¡ridin¡l)-etanam¡na. Ejemplo 246 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-t¡eno-r3.2-cl-piridin-7- in-N-T2-(1-metil-2-p¡rrolidin¡l)-etin-acr¡lam¡da Amina: 2-(1-metil-2-p¡rrolidinil)-etanamina. Ejemplo 247 (2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3.2-cT-p¡r¡din-7- ¡n-N-r3-fd¡metil-amino)-prop¡n-acri lamida Amina: N,N-dimetil-1 ,3-propandiamina. Ejemplo 248 (2E)-3-r4-amino-3-f4-fenoxi-fenil)-tieno-r3.2-cT-píridin-7- in-N-r3-(1H-imidazol-1-il)-prop¡n-acrilamida Amina: 3-(1 H-imidazol-1-il)-1-propanamina. Ejemplo 249 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cl-pir¡din-7- íH-N-r3-f1-p¡peridinil -propin-acrilamida Amina: 3-(1-piperidinil)-1-propanamina. ' Ejem lo 250 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3.2-cl-p¡rldin-7- ¡n-N-(3-p¡rid¡nil-metil)-acrilamida Amina: 1-(3-piridinil)-metanamina.
Ejemplo 251 (2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7- ¡n-N-f2-(4-morfolin¡l)-etin-acr¡lamida Amina: 2-(4-morfolinil)-etanamina. Ejemplo 252 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenox¡-fenil)-tieno-r3,2-cl-pirid¡n-7- ¡n-N-r2-(1-p¡rrolidinil)-etin-acrilamida Amina: 2-(1-p¡rrolidinil)-etanamina. Ejemplo 253 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cl-piridin-7- in-N-r(1-etil-2-plrrolidinil)-metin-acrilam¡da Amina: (1-etil-2-pirrolidinil)-metil-amina. Ejemplo 254 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenH)-tieno-r3,2-cT-piridin-7- ¡n-N-r2-(dimetil-amino)-et¡n-acr¡ lamida Amina: N,N-dimetil-1 ,2-etandiamina. Ejemplo 255 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cl-piridin-7- ¡n-N-r2-(1-piperidinil)-etin-acrilamida Amina: 2-(1-piperidinil)-etanamina. Ejem pío 256 (2E -3-f4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-pir¡d¡n-7- in-N-(2-piridinil-metil -acrilamida Amina: 1-(2-piridinil)-metanamina.
Eíem pío 257 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7- ¡n-N-(4-p¡r¡dinil-metil)-acrilamida Amina: 1 -(4- pi rid in il)-m et anam in a . Ejemplo 258 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-t¡eno-r3,2-cl-p¡ridin-7- ill-N-3-piperidinil-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el 3-amino-1-piperidin-carboxilato de terbutilo como sustitución en el rocedimiento general para la formación de amida, y luego utilizando la amida resultante para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. Ejemplo 259 (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fen»n-tieno-r3,2-cT-piridin-7- ¡n-N-r(3R)-3-piperidin¡n-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el (3R)-3-(m eti I -am i n o)- 1 -piperid in-carboxi lato de terbutilo como sustitución en el procedimiento general para la formación de amida, y luego utilizando la amida resultante para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. Eiem pío 260 í2E)-3-r4-am¡no-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r312-c1-pirid¡n-7- il1-N-(4-piperidinil-metil)-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el 4-(amino-metil)-l-piperidin-carboxilato de terbutilo como sustitución en el procedimiento general para la formación de amida, y luego utilizando la amida resultante para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B.
Procedimiento General para el Acoplamiento de Suzuki Una mezcla del Ejemplo 10B (50 miligramos, 0.11 milimoles), un ácido borónico sustituido (1.5 equivalentes), acetato de paladio (II) (2.5 miligramos, 0.011 milimoles), PPh3 (12 miligramos, 0.045 milimoles), acetato de sodio (35 miligramos, 0.033 milimoles), y N , N -d i m et i I -f o rm am i d a (2.5 mililitros), se agitó a 100°C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se vertió en 50 mililitros de NaCI al 10 por ciento en agua, y el producto se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, 3 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se disolvió en dicloro-metano (100 mililitros), se trató con 2.5 gramos de gel de sílice, y se concentró. El residuo se transfirió a una columna de gel de sílice (10 gramos de sílice), y se eluyó con mezclas de acetato de etilo/heptano, típicamente a 1 :3, dependiendo del sustrato. Ejemplo 261 7-(2-furil)-3-(4-fenoxi-fen¡l)-tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina Ácido borónico: ácido 2-furil-borónico. S m/e 385.3 (M + H) + .
Ejemplo 262 7-(3-furil)-3-(4-fenoxí-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-4-amina Ácido borónico: ácido 3-furil-borónico. MS m/e 385.3 (M + H) + . Ejemplo 263 7-(1-benzofuran-2-il)-3-f4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina Ácido borónico: ácido 1-benzofuran-2-ilborónico. MS m/e 435.2 (M + H) + . Ejem lo 264 5-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cT-pir¡din-7-in-2- furaldehído Ácido borónico: ácido 5-formil-2-furil-borónico. MS m/e 413.3 (M + H) + . Ejem lo 265 3-(4-fenoxi-fenil)-7-(1H-pirrol-3-in-tieno-r3,2-cl-piridin-4- am ¡na El producto deseado se preparó utilizando el ácido 1 -(terb u t oxi-carbo n i I ) - 1 H-p i rrol-3-i I boró n i co como sustitución en el procedimiento general para los acoplamientos de Suzuki, y luego utilizando el producto resultante para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. MS m/e 384.2 (M + H) + . Ejem pío 266 3-(4-fenox¡-fenil)-7-(1H-pirrol-2-il)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el ácido 1 -(ter utoxi-carb o n i I )- 1 H-p irro l-2-i I b oró n i co como sustitución en el procedimiento general para los acoplamientos de Suzuki, y luego utilizando el producto resultante para sustituir al Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. S m/e 384.2 (M + H) + . Ejemplo 267 7-(1H-indol-2-il)-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-4- am i n a El producto deseado se preparó utilizando el ácido 1 -(terbutoxi-carbonil)-l H-indol-2-ilborónico como sustitución en el procedimiento general para los acoplamientos de Suzuki, y luego utilizando el producto resultante para sustituir el Ejemplo 229A en el Ejemplo 229B. S m/3 534.3 (M + H)+ (compuesto protegido por BOC). Ejemplo 268 (2E)-3-(4-amino-3-bromo-tieno-f3,2-c1-piridin-7-¡l)-acrilato de terbutilo Una solución del Ejemplo 21A (2.50 gramos, 7.04 milimoles), PPh3 (0.370 gramos, 1.41 milimoles), y Na2C03 (1.49 gramos, 14.1 milimoles) en N , N -d i m et i l-f o rm a m i d a (35 mililitros), se trató con acrilato de terbutilo (2.00 mililitros, 14.1 milimoles) y acetato de paladio (II) (0.158 gramos, 0.704 milimoles). La reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo (100 mililitros) y salmuera. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mililitros, 2 veces), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El compuesto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo, de (6:1) a (3:1), para proporcionar el producto deseado (1.70 gramos, 3.01 mili-moles). 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.24 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.17 (br s, 2H), 6.22 (d, 1H), 1.48 (s, 9H); S m/e 355/357 ( + H) + . Ejemplo 269 (2E)-3-r4-amino-3-(3-metoxi-4-fr(1-metil-1 H-¡ndol-2-il)- carbonín-am¡no>-fenin-tieno-f3,2-cl-piridin-7-¡n-acrilato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 268 (1.70 gramos, 4.79 milimoles), el Ejemplo 175E (2.91 gramos, 7.18 m i I i m oles) , Na2C03 (1.01 gramos, 9.57 milimoles), y Pd(PPh3)4 (0.332 gramos, 0.287 milimoles), se calentó en una mezcla de DME (60 mililitros) y agua (30 mililitros) a 95°C durante 15 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con Ejemplo 175E adicional (0.97 gramos, 2.39 milimoles), y Pd(PPh3)4 (0.332 gramos, 0.287 milimoles), se calentó a 95°C durante otras 5 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó con dietil-éter (40 mililitros). El precipitado se disolvió en dicloro-metano (200 mililitros), se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró, para proporcionar el producto deseado (1.98 gramos, 3.57 mili-moles). 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.10 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); MS m/e 555 (M + H) + . Ejemplo 270 Ácido (2E)-3-r4-amino-3-(3-metoxi-4-fr(1-metil-1H-indol-2- il)-carbonil1-amino}-fenil)-t¡eno-r3,2-cT-piridin-7-in- acrílico El producto deseado se preparó como la sal de trifluoroacetato, utilizando el Ejemplo 269 para sustituir al Ejemplo 221B en el Ejemplo 225. LCMS m/e 499.2; tiempo de retención: 2.08 minutos. Ejemplo 271 Ácido (2E)-3-r4-amino-3-(3-metoxi-4-fr(1-metil-1H-indol-2- il)-carbon¡n-amino -feniH-tieno-r3.2-c1-piridin-7-¡n- acríl i co El producto deseado se preparó como la sal de clorhidrato, utilizando el Ejemplo 270 para sustituir al Ejemplo 225 en el Ejemplo 226.
Ejemplo 272 N-(4-r4-am¡no-7-((1E)-3-oxo-3-fr2-(1-piper!dinil)-etin- amino>-1-propen¡l)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡n-2-metox¡- fenil>-1-metil-1H-indol-2-carboxatn¡da Una mezcla del Ejemplo 271 (30.6 miligramos, 0.044 milimoles), N , N -d i- i s o p ro p i I - e t i l-a m i n a (35 microlitros, 0.20 milimoles), 2- pi perid i n- 1 -i leti l-a m i na (14.3 microlitros, 0.10 milimoles), y N , -d i met i l-f o rm a m id a (1 mililitro), se trató en secuencia con 0.5 M (0.09 mililitros) de HBTU en ?,?-dimetil-formamida, y 0.5 M (0.09 mililitros) de HOBT en N , N -d i m eti l-f o rm am i d a . La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y se dividió entre NaOH 1N y acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, para proporcionar el producto deseado (20.4 miligramos, 0.034 milimoles). LC S m/e 609.2; tiempo de retención: 2.93 minutos. Ejemplo 273 N-(4-H-amino-7-r(1Z)-3-oxo-3-(4-piperidinil-amíno)-1-propenin-tieno-f3.2-c1-piridin-3-il -2-metoxi-fenin-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 272 (50 miligramos, 0.12 milimoles), N , N-d i- i so prop i l-eti l-am i n a (90 microlitros, 5.1 milimoles), 4-piperidinamina (0.24 milimoles), y ?,?-dimetil-formamida (2.5 mililitros), se trató en secuencia con HBTU 0.5 M en N, N -d i m et i I -f o rm a m i da , y HOBt 0.5 M en N,N- dimetil-formamida. La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó utilizando cromatografía normal o en fase inversa. LCMS m/e 581.3; Rt = 2.67 minutos. Ejemplo 274 N-f4-(4-amino-7-(HZ)-3-oxo-3-r(3-piperidinil-metil)-amino1- 1-propenil)-tieno-r3,2-cl-piridin-3-il)-2-metoxi-fenin-1- metil-1 H-indol-2-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 270 (11 miligramos, 0.020 m ¡limóles), 3-(amino-metil)-1-piperidin-carboxilato de terbutilo (5 miligramos, 0.024 milimoles), y Na2C03 (0.060 milimoles, 6 miligramos), en d i c I o ro- m et a n o (1 mililitro) y agua (0.5 mililitros), se trató con una solución de hexafluoro-fosfato de tetrametil-fluoro-formadinio (TFFH, 8 miligramos, 0.030 milimoles) en d i c I o ro- m et a n o (0.5 mililitros), se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, se trató con amina adicional (12 miligramos, 0.056 milimoles), se agitó durante otro día, se trató con TFFH adicional (30 miligramos, 0.11 milimoles), y se dividió entre d i c I o ro - m et a n o y NaHC03 saturado. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. El acetonitrilo se removió al vacío, y el residuo se liofilizó para proporcionar la amina protegida por BOC, la cual se disolvió en dicloro-metano (1 mililitro), trietil-silano (0.2 mililitros), y ácido trifluoroacético (0.5 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ampíente durante 1 hora, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. El acetonitrilo se removió al vacío, y el producto deseado se aisló mediante I i of i I iz a ci ó n (1.9 miligramos). LCMS m/e 595.2; Rf = 2.67 minutos. Ejemplo 275 (2E)-3-r4-amino-3-(4-bromo-fen¡l)-tieno-r3,2-c1-p¡r¡din-7- ¡?-?-3-piridínil-acrilamida El producto deseado se preparó como la sal de tris-(trifluoroacetato), utilizando la 3- p i ri d i n a m i n a para sustituir a la 1 -(4-piridinil)-metanamina en el .Ejemplo 171B. 1 H-R M N (300 MHz, DMSO-de) d 6.75 (s, 2H), 6.93 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.25 - 8.28 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 5.1, 1.0 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H). MS (ESI ( + )) m/e 450.9, 452.8 (M + H) + . Ejemplo 276 3-(1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-cl-pir¡din-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando el ácido 1 H-indol-5-ilborónico y el Ejemplo 1B, para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-borónico y al Ejemplo 21B, respectivamente, en el Ejemplo 21C. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 5.37 (s,2H), 6.50 (ddd, J = 3.0, 2.0, 1.Q Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.45 - 7.46 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.61 (m, 1H), 7.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 11.31 (s, 1H), MS (ESI ( + )) m/e 265.9 (M + H) + . Ejem lo 277 N-f4-r4-amino-7-(hidroxi-metin-tieno-r3,2-cT-p¡r¡din-3-¡n- fenil1-N'-(3-metil-fen¡n-urea Ejemplo 277 A Ácido 3-(4-bromo-2-t¡en¡n-2-butenoico Una solución de (dietoxi-fosf ino)-acetato de etilo (34 mililitros, 171 milimoles) en tetrahidrofurano (35 mililitros), se agregó por goteo, mediante un embudo de adición, durante 20 minutos, a una suspensión a 0°C de NaH (6.9 gramos, dispersión en aceite al 60 por ciento, 172 milimoles) en tetrahidrofurano (200 mililitros). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego se trató con una solución de 1 -(4-bromo-2-tienil)-etanona (23.6 gramos, 115 milimoles) en tetrahidrofurano (75 mililitros). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas, se apagó con agua, se neutralizó con HCI 2N, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se disolvió en etanol (350 mililitros) y tetra idrofurano (190 mililitros), se trató con LiOH 2N (115 mililitros), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se concentró. La solución acuosa restante se lavó con dietil-éter, se acidificó con HCI 2N, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó para proporcionar 22.38 gramos (rendimiento del 79 por ciento) del producto deseado, como una mezcla de isómeros E y Z. S (ESI( + )) m/e 244.7, 246.7 (M+H) + . Ejem lo 277B 3-bromo-7-metil-t¡eno-r3,2-cT-ptridin-4(5H)-ona El producto deseado §e preparó utilizando el Ejemplo 277A para sustituir al ácido (2E)-3-(4-bromo-2-tienil)-acrílico en el Ejemplo 1A. MS (ESI( + )) m/e 244, 246 ( + H) + . Ejemplo 277C 3-bromo-4-cloro-7-metil-tieno-r3,2-c1-píridina Una solución del Ejemplo 277B (10.25 gramos, 42.1 milimoles) en POCI3 (50 mililitros), se agitó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua helada, y se agitó vigorosamente, dando como resultado un precipitado, el cual. se recolectó mediante filtración. La torta del filtro se purificó adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice con d i el o ro-m eta n o , para proporcionar 7.14 gramos (rendimiento del 64 por ciento) del producto deseado. MS (ES I ( + )) m/e 261.9, 263.9 (M + H) + . Ejemplo 277D Acetato de (3-bromo-4-cloro-tieno-r3,2-c1-pir¡din-7-il)- m eti lo Una solución del Ejemplo 277C (1 gramo, 3.81 mili-moles) en CCI4 (30 mililitros), se trató con NBS (0.755 gramos, 4.24 milimoles) y peróxido de benzoílo (0.093 gramos, 0.38 milimoles), se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar la 3-b rom o- 7- ( b ro m o-metil)-4-cloro-tieno-[3,2-c]-piridina, la cual se utilizó directamente. MS (ESI( + )) m/e 339.5, 341.6, 343.4 (M + H) + . El producto crudo se disolvió en N , -d i m et i l-f orm am i d a (7.5 mililitros), se trató con acetato de sodio (1.6 gramos, 19.5 milimoles), se calentó a 100°C durante la noche, y se dividió entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 10 por cíento/hexanos, para proporcionar 0.65 gramos (rendimiento del 53 por ciento) del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 319.7, 321.7, 323.7 (M + H) + . Ejemplo 277E (4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-cT-piridin-7-in-metanol Una mezcla del Ejemplo 277D (3.1 gramos, 9.7 mili- moles), NH4OH concentrado (62 mililitros), y dioxano (62 mililitros), se calentó a 150°C en un tubo sellado durante 36 horas, se filtró, y se concentró, para proporcionar un sólido, el cgal se trituró con agua (20 mililitros), se recolectó, y se secó, para dar 2.1 gramos (rendimiento del 84 por ciento) del producto deseado. M S (ES I ( + )) m/e 258.9, 260.8 (M + H) + . Ejetn pío 277F |SI- 4-r4-am¡no-7-(hidroxi-metil)-tieno-r3.2-cT-pirid¡n-3-¡M- fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 277E y el Ejemplo 66D para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fen il-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.15 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). MS (ESI ( + )) m/e 405.1 (M + H) + . Ejemplo 278 N-^4-r4-amino-7-(4-morfolinil-metil)-tieno-r3,2-cT-piridin-3- in-fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejem lo 278A 4-am¡no-3-bromo-t¡eno-r3,2-c1-piridin-7-carbaldehído Una solución del Ejemplo 277E (1 gramo, 3.86 mili- moles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se trató con Mn02 (2.66 gramos, 42.1 milimoles), se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). El cojín se lavó con tetrahidrofurano y dicloro-metano, y los filtrados combinados se concentraron para proporcionar 0.88 gramos (rendimiento del 89 por ciento) del producto deseado. S ( E S I ( + ) ) m/e 256.8, 258.8 ( + H) + . Ejemplo 278B 3-bromo-7-(4-morfolinil-metin-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-4-amina Una solución del Ejemplo 278A (0.048 gramos, 0.187 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros) y dicloro-metano (15 mililitros), se trató con ácido acético (0.012 mililitros, 0.21 milimoles), morfolina (0.02 mililitros, 0.23 mili-moles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (0.063 gramos, 0.3 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se trató con morfolina adicional (0.08 mililitros), ácido acético (0.05. mililitros), y triacetoxi-borohidruro de sodio (0.23 gramos), y se agitó durante 8 horas adicionales. La reacción se apagó con NaOH 1N, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 milímetros x 100 milímetros, tamaño de partículas de 7 mieras), utilizando un gradiente del 10 por ciento al 90 por ciento de acetonitrilo: ácido trifluoroacético acuoso al 0.1 por ciento durante 30 minutos, para proporcionar 0.045 gramos (rendimiento del 55 por ciento) del producto deseado. M S (ESI( + )) m/e 327.9, 329.8 ( + H) + . Ejem lo 278C N-(4-r4-amino-7-(4-morfol¡n¡l-met¡l)-tieno-r3,2-cl-piridin-3- ¡n-fenili-N'-(3-metil-fen¡n-u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 278B y el Ejemplo 66D para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido .4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.37 - 2.40 (m, 4H), 3.56 - 3.63 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.84 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 474.1 (M + H) + . Ejemplo 279 N-(4-f4-amino-7-r(3-oxo-1-piperazinil)-metil1-tieno-r3,2-cl- piridin-3-il}-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando piperazin-2-ona para sustituir a la morfolina en los Ejemplos 278B-C. H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.13 - 3.20 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 5.40 (s,2H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 487.1 ( + H) + . Ejem lo 280 N-r4-(4-amino-7-ff(2-metoxi-etil)-amino1-metil)-tieno-r3,2- c1-piridin-3-il)-fenin-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando 2-metoxi-etil-amina para sustituir a la morfolina en los Ejemplos 278B-C. H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.29 (s, 3H), 2.65 (t, J = 5.6 Hz,2H), 3.25 (s, 3H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (s, 1 H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 462.1 (M + H) + . Ejem lo 281 N-(4-r4-am¡no-7-(6-metoxi-3-piridinil)-t¡eno-r3,2-cl-pirid¡n- 3-il1-2-m etoxi-fenil}-1 - metí 1-1 H-indol-2-carboxam ida Una mezcla del Ejemplo 215 (1.0 equivalentes) en 1 , 2-d i m etoxi-eta n o (10 mililitros) y agua (5 mililitros), se hizo reaccionar con N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (1.2 equivalentes), Na2C03 (2.4 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (0.06 equivalentes) a 95°C durante 18 horas. El solvente orgánico se removió al vacío, y la mezcla se extrajo con dicloro-metano. El extracto se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El- residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación (Rainin C18, 8 milímetros, 300 Angstroms, 25 centímetros; 40 por ciento de acetonitrilo/ acetato de amonio 0.1 , ¡socrática durante 5 minutos, y luego del 40 al 100 por ciento de aceton itrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto). El acetonitrilo se removió al vacío, y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 - 7.63 ( m , 2H), 7.28 -7.38 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.57 - 5.69 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 50 por ciento al 100 por ciento de acetonitrllo/acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt = 9.30 minutos; MS m/e 536 (M + H) + . Ejemplo 282 N-f4-r4-amino-7-(3-t¡enil -t¡eno-r3,2-c1-pir¡din-3-¡n-2- metoxi-fenil)-1-metil-1H-¡ndol-2-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 213 (1.0 equivalentes) en 1,2-dimetoxí-etano (10 mililitros) y agua (5 mililitros), se hizo reaccionar con el Ejemplo 175E (1.2 equi alentes), Na2C03 (2.4 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (0.06 equivalentes) a 95°C durante 18 horas. El solvente orgánico se removió al vacío, y la mezcla se extrajo con d i el o ro-m eta n o . El extracto se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación (Rainin C18, 8 milímetros, 300 Angstroms, 25 centímetros; 40 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M , ¡socrática durante 5 minutos, y luego del 40 al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto.). El acetonitrilo se removió al vacío, y la mezcla , acuosa se liofilizó para proporcionar el producto deseado. H- R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.80 - 7.85 (m, 1H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 - 7.61 (m,2H), 7.29 - 7.36 (m,2H), 7.22 (d, 1H), 7.07 - 7.17 (m, 2H), 5.56 - 5.67 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); RP - HPLC (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 50 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt = 1.82 minutos; MS m/e 511 (M + H) + . Ejemplo 283 N-(4-r4-amino-7-(2-t¡enin-tieno-r3.2-c1-piridin-3-¡n-2- metoxi-fenil)-1-metil-1H-¡ndol-2-carboxam¡da Una mezcla del Ejemplo 214 (1.0 equivalentes) en 1 ,2-dimetoxi-etano (10 mililitros) y agua (5 mililitros), se hizo reaccionar con el Ejemplo 175E (1.2 equivalentes), Na2C03 (2.4 equivalentes), y Pd(PPh3)4 (0.06 equivalentes) a 95°C durante 18 horas. El solvente orgánico se removió al vacío, y la mezcla se extrajo con dicloro-metano. El extracto se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación (Rainin C18, 8 milímetros, 300 Angstroms, 25 centímetros; 40 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M , ¡socrática durante 5 minutos, y luego del 40 al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto). El acetonitrilo se removió al vacío, y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar el producto deseado. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H),8.12 (s, 1H),8.02 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H),.7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.68 - 5.77 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); HPLC de fase inversa (Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros; del 50 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto) Rt = 9.61 minutos; M S m/e 511 (M + H) + . Ejemplo 284 N-f4-r4-amino-7-(1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-3-il1- fenil>-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metin-fenin-urea Ejemplo 284A 3- 4-amino-fenil)-7-(1H-indol-5-il)-tieno-r3.2-c1-piridin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando en Ejemplo 77B y ácido 1 H - i n d o 1-5-11 b o ró n ico , para sustituir al Ejemplo 77A y al ácido 4-piridil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 121A. MS (ES I ( + )) m/3 357 (M + H) + . Ejemplo 284B N-f4-r4-am¡no-7-(1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in- fenil)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metin-fenil1-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 284A para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 5.43 (s, 2H), 6.51 (s, 1H),7.37 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.44 (m, 3H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.53 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 1.70. Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.65 ( d d , J = 7.29,2.20 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.22 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 562 (M + H) +. Ejemplo 285 N-f4-r4-amino-7-(1H-indol-5-in-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in- fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 284A y 1 - i so c i a n a to- 3-m eti I- b en ce n o para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -f luoro-2-isocianato-4-(triflu ro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.29 (s, 3H), 5.42 (s,2H), 6.51 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.12Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.31, 1.87 Hz, 1H), 7.41 -7.43 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.21 (s, 1H) ; MS (ESI ( + ) ) m/e 490 (M + H) + . Los Ejemplos 286 a 288 se prepararon utilizando el ácido borónico (X) apropiado para sustituir al ácido 4-cloro-f e n i I - b o ró n i co en el Ejemplo 21C. Ejemplo 286 (2E)-3-r4-amino-3-MH-indol-6-in-tieno-r3,2-cT-piridin-7-¡n- N-metil-acrilamida X = ácido 1 H-indol-6-ilborónico. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.74 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 5.84 (s, 2H), 6.53 - 6.55 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 2H), 7.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1 H), 8.16 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 11.32 (s, 1H) ; MS (ESI ( + ) ) m/e 349.0 (M + H) + . Ejemplo 287 (2E)-3-r4-amino-3-(1-metil-1H-indol-6-in-tieno-r3,2-c1- piridin-7-¡n-N-metil-acrilam¡da X = ácido 1 -metil- 1 H-indol-6-ilborónico. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 2.74 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.81 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.64 (m, 4H), 8.10 (s, 1 H), 8.15 (q, J = 4.4 Hz, 1H) ; MS (ESI ( + )) m/e 363.0 (M + H) + . Ejemplo 288 (2E)-3-r4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-ih-tieno-r3,2-cT- piridin-7-ill-N-metil-acrilamida X = ácido 2-metil-1 H-indol-5-ilborónico. H-R M N (300 MHz, DMSO-de) d 2.42 (s, 3H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.15 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 11.17 (s, 1H); M S (ESI ( + )) m/e 463.0 (M + H) + . Ejemplo 289 4-ir4-amino-3-(1H-indol-5-¡l>-tieno-r3.2-cT-p¡ridin-7-in- metill-2-piperaz¡nona El producto deseado se preparó utilizando la piperazin-2-ona para sustituir a la morfolina en el Ejemplo 278B, y luego utilizando el producto para sustituir el Ejemplo 21B en el Ejemplo 29. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d 2.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.17 - 3.22 (m,2H), 3.71 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.51 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.47 (m, 1H), 7.51 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.74 - 7.79(m, 2H), 11.33 (s, 1H) ; MS (ESI ( + )) m/e 378.1 (M + H) + .
Ejem pío 290 N-(4-(4-amino-7-r(3-oxo-1-piperazinil)-metin-tieno-r3,2-cT- piridin-3-il'V-fen¡n-N'-f3-(trifluoro-metin-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando la piperazin-2-ona para sustituir a la morfolina en el Ejemplo 278B, y luego utilizando el producto y N-[4-(4,4,5,5-tetra-metil- .S^-dioxaborolan^-MJ-fenilj-N'-fS-ítrifluoro-metil)-fen¡l]-urea, para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-f en i I - b o ró n i c o , respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) d 2.57 - 2.60 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.15 - 3.19 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1 H), 9.13 (s, 1H) ; MS (ESI ( + )) m/e 541.1 (M + H) + . Ejemplo 291 (2E)-3-r4-amino-3-(1H-indol-5-¡n-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-7-¡n- N-(4-piridinil-metil)-acrilamida Ejem pío 291 A Ácido (2E)-3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-c"l-pir¡din-7-il)- acríl i co El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 1B para sustituir al Ejemplo 10A en el Ejemplo 10B, y luego utilizando el producto para sustituir el Ejemplo 10B en los Ejemplos 11A-B. MS (ESI( + )) m/e 298.8, 300.8 (M + H) + . Ejemplo 291 B (2E)-3-r4-am¡no-3-MH-indol-5-il)-t¡eno-r3.2-c1-pir¡din-7-in- N-(4-piridinil-metil)-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 291A para sustituir al Ejemplo 78 en el Ejemplo 90, y luego utilizando el producto para sustituir el Ejemplo 21B en el Ejemplo 29. H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 4.46 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.51 - 6.53 (m, 1H), 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.83 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 11.35 (s, 1 H). Ejem lo 292 (2E)-3-r4-am¡no-3-(1H-indol-5-¡l)-tieno-r3.2-cT-pirid¡n-7-¡n- N-r3-(1H-im8dazol-1-iM-propin-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 291A para sustituir el Ejemplo 78 en el Ejemplo 96, y luego utilizando el producto para sustituir el Ejemplo 21B en el Ejemplo 29. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d6) d 1.88 - 1.97 (m, 2H), 3.15 - 3.21 (m, 2H), 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.52 (m, 1H), 6.60 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 6.90 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.48 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.64 (m, 1H), 7.67 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 11.34 (s, 1 H); MS (ES I ( + )) m/e 443.1 (M + H) + . Ejemplo 293 (2E)-3-r4-am ¡??-3-í 1 H -i n d o l -5 -i I) -ti e n o -G3.2 -cl -p i r¡ d i n -7 -i ? - N-r2-(dietil-amino)-etiH-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 291A para sustituir al Ejemplo 78 en el Ejemplo 86, y luego utilizando el producto para sustituir al Ejemplo 21 B en el Ejemplo 29. H-RMN (300 MHz, D SO-ds) d 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 2.48 - 2.55 (m, 6H), 3.23 - 3.29 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.51 - 6.52 (m, 1 H), 6.61 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.1 , 1.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.48 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.63 - 7.64 (m, 1 H), 8.10 (s, 1H), 8.13 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 11.34 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 434.1 (M + H) + . Ejemplo 294 N-r4-(4-am¡no-7-vodo-tieno-r3.2-c1-piridin-3-il)-2-metox¡- fen¡n-1-met¡l-1H-indol-2-carboxamida Ejem lo 294A 4-(4-amino-tíeno-r3,2-c1-piridin-3-il)-2-metoxi-fen¡l- carbamato de terbutilo Una solución del Ejemplo 1 B (1.0 gramos, 4.365 mi limóles) en dimetil-éter de etilenglicol (20 mililitros), se trató con 2-m et ox i -4- (4 , 4 , 5 , 5-t etra m et i I - 1 , 3 , 2- d i oxa b o ro I a n-2- iI)-fenil-carbamato de terbutilo (1.83 gramos, 5.238 mili-moles), Pd(PPh3)4 (0.303 gramos, 0.262 milimoles), y una solución de carbonato de sodio (1.11 gramos, 10.473 mili-moles) en agua (10 mililitros), se agitó a 85°C durante 16 horas bajo nitrógeno, se concentró, y se trató con dicloro-metano. La capa orgánica se secó ( gS04), se filtró, y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice con acetato de etilo al 100 por ciento, para proporcionar 1.62 gramos (100 por ciento) del producto deseado. H-RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 8.1 (s, 1 H), 7.8 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (s, 1 H), 7 - 6.95 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 1.458 (s, 9H); LCMS (Thermoquest AQA single - quad M S , columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 m M en agua hasta 95 por ciento de acetonltrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/minuto) Rt = 3.73 minutos (95 por ciento), MS m/e 372.2 (M + H) + . Ejemplo 294B 4-(4-am¡no-7-yodo-tieno-r3,2-c1-pir¡din-3-il)-2-metoxi-fenil- carbamato de terbutilo Una solución del Ejemplo 294A (1.49 gramos, 4.01 milimoles) en dimetil-formamida (20 mililitros), se trató en porciones con N-yodo-succinim¡da (1.083 gramos, 4.813 mili-moles), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con tiosulfato de sodio saturado, se agitó durante 30 minutos, y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua y se secó en un horno al vacío para proporcionar 1.884 gramos (94 por ciento) del producto deseado. 1 H- R M (DMSO-d6, 400 Hz) d 8.111 (s, 1H), 8.018 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.566 (s, 1H), 7.086 - 7.082 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 5.6 (s, 2H), 3.841 (s, 3H), 1.478 (s, 9H); LC S (Thermoquest AQA single - quad S, columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 mM en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/minuto) Rt = 4.42 minutos (95 por ciento), MS m/e 498.2 (M + H) + . Ejemplo 294C 3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-7-yodo-tieno-r3,2-cT-p!ridin-4- am ina Una solución del Ejemplo 294B (8.641 gramos, 17.374 milimoles) en d i el o ro-m eta n o (100 mililitros) a 0°C, se trató por goteo con ácido trifluoroacético (30 mililitros) en dicloro-metano (20 mililitros), se agitó a 0°C durante 1 hora, y a la temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró, y se secó bajo un alto vacío. El residuo se trató con dicloro-metano y HCI 6N. Las capas se dividieron, y la capa orgánica se extrajo con HCI 6N. Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 0°C. La capa acuosa se basificó a un pH de 11, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, para proporcionar 4.787 gramos del producto deseado. El filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron, para proporcionar 2.41 gramos de producto adicional. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.1 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.8 (s, 2H), 6.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H); LCMS (Thermoquest AQA single - quad M S , columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 m M en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/minuto) Rt = 3.25 minutos (95 por ciento), M S m/e 398.2 (M + H) + . Ejem pío 294D Cloruro de 1-metil-1H-indol-2-carbonilo Una suspensión de ácido 1 -metil-1 ?-2-indol-carboxílico (0.485 gramos, 2.769 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) a 0°C, se trató con cloruro de oxalilo (0.369 gramos, 2.91 milimoles) y una gota de dimetil-formamida. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y se secó sobre un alto vacío durante 1 hora. El residuo se utilizó directamente en la siguiente reacción sin mayor purificación o análisis. Ejem pío 294E N-r4-(4-amino-7-vodo-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-2-metoxi- fenin-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Una solución del Ejemplo 294C (1.0 gramos, 2.517 milimoles) en piridina (10 mililitros) a 0°C, se trató por goteo con una solución del Ejemplo 294D (0.536 gramos, 2.769 mili-moles) en dicloro-metano (5 mililitros), se agitó a 0°C durante 1 hora, y a temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con NaOH 1N, se agitó durante 15 minutos, y se concentró. Se agregó dicloro-metano, y las capas se dividieron. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. El sólido se secó sobre el alto vacío para remover la piridina residual, para proporcionar 0.906 gramos (65 por ciento) del producto deseado. 1 H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.5 (s, 1H), 8.042 -7.993 (m, 2H), 7.72 - 7.70 (m, 1 H),7, 641 - 7.637(m, 1H), 7.602 - 7.581 (m, 1HJ.7.337 - 7.317 (m, 2H), 7.212 (m, 1H), 7.174 - 7.136 (m, 1 H), 7.095 - 7.075 (m, 1H), 5.673 (s, 2H), 4.043 (s, 3H), 3.916 (s, 3H); LC S (Thermoquest AQA single - quad M S , columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 mM en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/minuto) Rt = 4.33 minutos (95 por ciento), MS m/e 553.11 ( -H)".
Procedimiento General para Acoplamientos de Sonoqashira Un tubo de microondas Milestone® se cargó con el Ejemplo 294E (0.050 gramos a 0.065 gramos, aproximadamente 0.09 milimoles), el alquino apropiadamente f uncionalizado (0.27 milimoles), Pd(PPh3)4 (0.005 gramos, 0.0045 milimoles), yoduro cuproso (0.001 gramos, 0.0045 milimoles), y piperidina (3 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 85°C bajo condiciones de microondas Milestone® durante 5 minutos, y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice o mediante HPLC de preparación. LCMS (Thermoquest AQA single-quad MS, columna Génesis C 18 , tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 mM en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/ minuto). Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo este procedimiento, utilizando el alquino indicado. 296 N-{4-[4-amino-7-(3-amino-3-metil- 1 ,1-dimetil-2- 18 (30%) 510.4 1-but¡nil)t¡eno[3,2-c]pir¡din-3-¡l]-2- propinilamina metoxifenil}-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 297 N-(4-{4-amino-7-[3-(dimetilamino)- N,N-dimetil-N-2- 17 (28%) 510.4 1-propinil]tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2- propinilamina metoxifenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 298 N-{4-[4-amino-7-(3-hidroxi-3-metil- 2-metil-3-butin-2-ol 27 (45%) 511.4 1-butinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2- metoxifenil}-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 299 N-{4-[4-amino-7-(2-piridiniletinil)- 2-etinilpiridina 16 (27%) 530.4 tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxi- fenil}-1-metil-1 H-indol-2- carboxamida 300 N-{4-[4-amino-7-(3-metoxi-1- 3-metoxi-1-propino 21 (36%) 497.4 propinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2- metoxifenil}-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 301 N-{4-[4-amino-7-(5-hidroxi-1- 4-pentin-1-ol 22 (37%) 511.4 pentinil)tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2- metoxifenil}-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 302 N-(4-{4-am ino-7-[( 1 -am inociclo- 1-etinil- 36 (56%) 533.5 hexil)etinil]tieno[3,2-c]piridin-3-¡l}- ciclohexanamina 2-metoxifenil)-1-metil-1 H-indol-2- carboxamida 303 Ácido 5-[4-amino-3-(3-metoxi-4- Ácido 4-pentinoico 12 (20%) 525.3 {[(1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonil]- amino}fen¡l)t¡eno[3,2-c]pir¡din-7-il]- 4-pentinoico 304 N-{4-[4-amino-7-(4-hidroxi-1- 3-butin-1-ol 10 (17%) 497.4 butinil)tieno[3,2-c]pirid¡n-3-¡l]-2- metoxifenil}-1-met¡l- H-¡ndol-2- carboxamida 305 N-(4-{4-amino-7-[3-(metilamino)-1- N-metil-N-2- 3 (<1%) 496.5 propinil]tieno[3,2-c]p¡r¡din-3-¡l}-2- propinilamina metoxifenil)-1 -metil-1 H-indol-2- carboxamida 306 N-(4-{4-amino-7-[3-(dietilamino)-1- N,N-dietil-N-2- 34 (54%) 538.6 propinil]t¡eno[3,2-c]piridin-3-il}-2- propinilamina metox¡fenil)-1 -metil-1 H-indol-2- carboxamida 307 N-{4-[4-amino-7-(3-hidroxi-1- 2-propin-1-ol _ 15 (27%) 483.4 propinil)tieno[3,2-c]pir¡din-3-il]-2- metox¡fenil}-1 -metil-1 H-indol-2- carboxamida (sal de acetato) 308 3-[4-aminp-3-(3-metox¡-4-{[(1- 2-propinil- 100 (95%) 582.5 metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}- carbamato de fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2- terbutilo propinil-carbamato de terbutilo 309 5-{[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1- 5-etinil-2-piridinil- 93 (91%) 645.6 metil-1H-indol-2-il)carbonil]amino}- carbamato de fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-il]etinil}-2- terbutilo piridinil-carbamato de terbutilo Ejem lo 310 N-{4-r4-amino-7-(3-amino-1-propin¡l)-tieno-r3,2-cT-p¡ridin- 3-in-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Una solución del Ejemplo 308 (0.095 gramos, 0.163 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros) a 0°C, se trató con una solución de ácido trifluoroacético (4 mililitros) en dicloro-metano (5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 35 minutos, y a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se secó bajo un alto vacío. Se agregaron acetato de etilo y NaOH 5N. Las capas se dividieron, y la capa orgánica se lavó con NaOH, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró, para proporcionar 0.039 gramos (49 por ciento) del producto deseado. H- R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.518 (s, 1H), 8.015 - 7.995 (m, 2H), 7.719 - 7.699 (m, 1H), 7.632 - 7.581 (m, 2H), 7.352 - 7.314 (m, 2H), 7.213 (m, 1H), 7.172 - 7.15 (m, 1H), 7.134 - 7.076 (m, 1H), 5.85 (br s, 2H), 4.038 (s, 3H), 3.915 (s, 3H), 3.681 (s, 2H); LC S (Thermoquest A Q A single - quad MS, columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 mM en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo ^durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/minuto) Rt = 3.12 minutos (100 por ciento), M S m/e 482.5 (M + H) + . Ejemplo 311 N-(4-{4-amino-7-r(6-amino-3-piridinil)-etinin-tieno-r3,2-cl- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida Una solución del Ejemplo 309 (0.080 gramos, 0.12 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros) a 0°C, se trató con una solución de ácido trif luoroacético (2 mililitros) en dicloro-metano (5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 35 minutos, y a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se secó bajo un alto vacío. Se agregaron acetato de etilo y NaOH 5N. Las capas se dividieron, y la capa orgánica se lavó con NaOH, se secó (MgS04), se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar 0.003 gramos (1 por ciento) del producto deseado. H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.517 (s, 1H), 8.15 - 8.146 (m, 1H), 8.06 - 8.005 (m, 2H), 7.72 - 7.701 (m, 1H), 7.647 (s, 1H), 7.604 - 7.583 (m, 1H), 7.554 - 7.527 (m, 2H), 7.356 - 7.315 (m, 2H), 7.233 (m, 1H), 7.173 - 7.091 (m, 2H), 6.494 - 6.459 (m, 2H), 5.8 (br s, 2H), 4.041 (s, 3H), 3.923 (s, 3H); LC S (Thermoquest AQA single - quad MS, columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 m en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/minuto) Rt = 3.65 minutos (100 por ciento), M S m/e 545.5 (M + H) + . Ejemplo 312 N-(4- -amino-7-r6-(1,3-d¡oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-hexin¡n-tieno-f3,2-c1-p¡ridin-3-il)-2-metoxi-feniH-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Un tubo de microondas cargado con el Ejemplo 294E (0.100 gramos, 0.18 milimoles), 2- (5-hexi n i I)- 1 H -¡soindol-1 ,3(2H)-diona (0.123 gramos, 0.541 milimoles), PdCI2(PPh3)2 (0.006 gramos, 0.009 milimoles), cloruro cuproso (0.002 gramos, 0.009 milimoles), trietil-amina (0.054 gramos, 0.541 milimoles), y N , -d i m e t i l-f o rm a m i d a (4 mililitros), se agitó a 85°C durante 5 minutos bajo condiciones de microondas, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando 1 :1 de acetato de etilo/heptano, y luego el 100 por ciento de acetato de etilo, para proporcionar 0.078 gramos (66 por ciento) del producto deseado. 1H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d 9.479 (s, 1H), 7.988 - 7.957 (m, 1H), 7.878 - 7.763 (m,5H), 7.686 - 7.666 (m, 1H), 7.57 - 7.549 (m, 2H), 7.319 - 7.28 (m,2H), 7.175 - 7.171 (m, 1H), 7.139 - 7.101 (m, 1H), 7.059 - 7.034 (m, 1H), 5.673 (br s, 2H), 4.006 (s, 3H), 3.882 (s, 3H), 3.654 - 3.62 (m, 2H), 2.572 (m, 2H), 1.839 - 1.776 (m, 2H), 1.619 - 1.546 (m, 2H); LC S (Therm oq uest AQA single - quad M S , columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 m M en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/ minuto) Rt = 4.6 minutos (95 por ciento), MS m/e 654.6 (M + H) + . Ejemplo 313 N-f4-r4-am¡no-7-(3-formil-2-furil)-1-benzotien-3-in-2- metoxí-fen¡l}-1-metií-1H-indol-2-carboxam¡da Una mezcla del Ejemplo 294E (0.120 gramos, 0.217 milimoles), ácido 3-formil-2-furil-borónico (0.033 gramos, 0.236 milimoles), Pd(PPh3)4 (0.012 gramos, 0.010 milimoles), y carbonato de sodio (0.057 gramos, 0.538 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros) y agua (1 mililitro), se calentó a 80°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se dividió entre agua (20 mililitros) y m et a n o l/d i c I o ro- m eta n o (1:9, 20 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con m eta n o l/d i el o ro- m et a n o (1:9, 20 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron ( gS04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice desactivado con trietil-amina, utilizando metanol/dicloro-metano (1:24) como la fase móvil, para proporcionar el producto deseado (0.017 gramos, 0.032 milimoles). 1 H-RM N (D SO-d6, 400 MHz) d 9.48 (s, 1H), 7.96 (d, 1 H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.13 (t, 1 H), 7.05 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); MS m/e 521 ( M - H )" . Eiem pío 314 (2E)-3-r4-amino-3-(3-metoxi-4-irM-metil-1H-indol-2-il)- carboniM-amino}-feníl)-tieno-r3.2-cl-pir!din-7-in-2- propenil-carbamato de terbutilo Ejemplo 314A Alil-carbamato de terbutilo Una solución de cianuro de cobre (1.15 gramos, 12.9 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) a -78°C, se trató lentamente con n-butil-litio (16.9 mililitros, 27.1 mili-moles), se agitó durante 15 minutos a -78°C, se trató con hidruro de tributil-estaño (7.88 gramos, 7.30 mililitros, 27.1 milimoles) durante un período de 5 minutos, se agitó durante 15 minutos, se trató con 2-propinil-carbamato de terbutilo (2.00 gramos, 12.9 milimoles) en tetrahidrofurano (7 mililitros), se agitó a -78°C durante 1 hora, y se trató con una solución acuosa de 9:1 de cloruro de a m o n i o : h i d ró xi d o de amonio (250 mililitros) y dicloro-metano (200 mililitros). La suspensión se filtró a través de un cojín corto de tierra diatomácea (Celite®). La fase orgánica del filtrado se lavó con salmuera y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando del 1 al 2 por ciento de acetato de etilo/ heptano, para proporcionar el producto deseado (3.66 gramos, 63 por ciento). 1 H-R N (400 MHz, CDCI3) d 6.08 (dt, B parte de un sistema AB, J = 19.3 Hz, 1.3 Hz, 1H) ; 5.93 (dt, A parte de un sistema AB, J = 19.3 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.78 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 - 1.26, (m, 12H), 0.90 - 0.85 (m, 15H). Ejem lo 314B (2E)-3-r4-amino-3-(3-metoxi-4-q(1-met¡l-1H-indol-2-¡n- carbonin-amino}-fenil)-t¡eno-r3,2-c1-pmd¡n-7-in-2- propenil-carbamato de terbutilo Una suspensión desgasificada del Ejemplo 294E (2.50 gramos, 4.51 milimoles), el Ejemplo 314A (2.62 gramos, 5.87 milimoles), y fluoruro de potasio (0.340 gramos, 5.87 milimoles) en tolueno (45 mililitros), se trató con Pd(PPh3) 4 (0.360 gramos, 0.316 milimoles), se desgasificó dos veces más, y luego se calentó a 115°C durante 14 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con etanol/dicloro-metano (10:1) (100 mililitros), y se recolectó mediante filtración al vacío, para proporcionar el producto deseado (2.3 gramos, 90 por ciento). LCMS (Thermoquest AQA single - quad S, columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 m M en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/ minuto) MS m/e 584.6 (M + H) + , Rt = 4.1 minutos; H-RM N (DMSO-de, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d,. J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J = 7.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 6.21 (td, J = 16.2 Hz, J = 5.5 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (br m, 2H), 1.42 (s, 9H). Ejemplo 315 N-(4-f4-amino-7-r(1E -3-amino-1-propenin-t¡eno-r3,2-c1- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1 - metí 1-1 H-indol-2- ca rboxam id a Una suspensión del Ejemplo 314B (0.625 gramos, 1.07 milimoles) en di cloro-metano (9 mililitros) a 0°C, se trató con una solución de ácido t ri f I u o ro a céti co (2.4 gramos, 21.4 milimoles) en di cloro-metano (2 mililitros). La solución se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas, y se concentró. La sal de trifluoroacetato resultante se trató con NaOH al 50 por ciento, y se extrajo con 10:1 de dicloro-metano/metanol (200 mililitros, 4 veces).
Los solventes se removieron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando el 10 por ciento de metanol/dicloro-metano hasta el 25 por ciento de metanol (con el 2.5 por ciento de hidróxido de amonio)/dicloro-metano, para proporcionar el producto deseado (0.330 gramos, 58 por ciento): LC S (Thermoquest AQA single -quad M S , columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 m M en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0-5 mililitros/ minuto); MS m/e 484.6 (M + H) + ; R, = 3.0 minutos; 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.33 (td, J = 16.2 Hz, 5.5 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 5.6 Hz, 1.3 Hz, 2H).
Procedimiento General para la Aminación Reductiva con el Ejemplo 315 Una suspensión del Ejemplo 315 (0.050 gramos, 0.104 milimoles), y la cetona apropiada/aldehido (0.087 mili-moles) en d i el o ro-m eta n o (1.5 mililitros), se trató con triacetoxi-borohidruro de sodio (0.036 gramos, 0.173 mili-moles), se agitó a temperatura ambiente durante 2 a 12 horas, se trató con NaOH al 10 por ciento (3 mililitros) y dicloro-metano (3 mililitros), se agitó durante 15 minutos, se filtró a través de un cartucho Empore®, y se concentró. El producto crudo se purificó en una de tres formas: Método A: Se trituró en etanol y se recolectó mediante filtración. Método B: Se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación (Rainin C18, 8 milímetros, 300 Angstroms, 25 centímetros; 40 por ciento de acet o n it r i I o/a cet at o de amonio 0.1 M, ¡socrática durante 5 minutos, y luego del 40 al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), seguida por liofilización. Método C: Se purificó mediante HPLC de fase inversa (Rainin C18, 8 milímetros, 300 Angstroms, 25 centímetros; 40 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M, ¡socrática durante 5 minutos, y luego del 5 al 100 por ciento de acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto), y después se liofilizó. Condiciones de LCMS: LCMS (Thermoquest AQA single - quad MS, columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50 mM en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 6 minutos, 0.8 a 0.5 mililitros/ minuto).
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante este procedimiento, utilizando la cetona o el aldehido indicados.
EjemCetona/Aldehído Rend. MS plo Producto Final de % míe Partida 316 N-[4-(7-{(1 E)-3-[(1 -acetil-4- 1-acetil-4- 25 609.5 piperidin¡l)-amino]-1-propenil}-4- piperidinona amino-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2- metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 317 N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3-(tetra- tetrahidro-4H-piran- 31 568.1 hidro-2H-piran-4-ilamino)-1- 4-ona propenil]tieno[3,2-c]pir¡din-3-il}-2- metoxifenil)-1-met¡l-1H-indol-2- carboxamida (sal de acetato) 318 N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3-(1 ,4- 1,4-dioxaespiro- 48 624.3 dioxaesp¡ro[4.5]dec-8-ilamino)-1- [4.5]decan-8-ona propenil]tieno[3,2-c]p¡ridin-3-il}-2- metoxifenll)-1 -metil-1 H-indol-2- carboxamida 319 N-[4-(4-amino-7-{(1 E)-3-[(3,3- 3,3-dimetil-1,5- 50 666.3 dimet¡l-1,5-dioxaespiror5.5]undec- dioxaespiro[5.5]- 9-il)amino]-1-propenil}tieno[3,2-c]- undecan-9-ona piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida (sal de acetato) 320 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{[(6-met¡l- 6-metil-2-p¡ridin- 10 589.5 2-piridinil)metil]amino}-1- carbaldehído propenil)tieno[3,2-c]pirid¡n-3-il]-2- metoxifenil}-1-metil-1H-indol-2- carboxamida (sal de acetato) 321 N-{4-[4-amino-7-((1 E)-3-{[2,3- 2,3-dihidroxi- 2 558.1 d¡hidroxipropil]am¡no}-1-propen¡l)- propanal tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2-metoxi- fenil}-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxamida 322 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[(1- 1-isopropil-4- 25 609.7 isopropil-4-p¡peridinil)am¡no]-1- piperidinona propenil}tieno[3,2-c]piridin-3-il)-2- metoxifenil]-1-met¡l-1H-indol-2- carboxamida Métodos de Purificación y Datos Espectrales Ejemplo 316 Método de Purificación: A; H-RM N (400 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 6.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (d (br), 1H), 6.27 (td, J = 16.0 Hz, 6.2 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.70(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.01 (s, m, 4H), señales faltantes para 4 protones alifáticos que están debajo de las señales de solvente residual y agua. Ejemplo 317 Método de Purificación: B; 1 H - R M N (400 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.70 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.28 (td, J = 16.2 Hz, 6.2 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.91 (s, 3H, acetato). Ejemplo 318 Método de Purificación: B; 1 H - R M N (400 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.28 (td, J = 16.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.84(m, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.54(m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 4H). Ejemplo 319 Método de Purificación: C; 1 H - R M N (400 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 1H), 7.99 (dd, (J = 8.0 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 6.27 (td, J = 16.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 4H), 0.886 (s, 6H), 1.89 (s, 3H, acetato). Ejemplo 320 Método de Purificación: C; 1 H - R M N (400 MHz, DMSO-d6) d 9.50 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 - 7.67(m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 6.73 (d (br), J = 16.0 Hz, 1H), 6.30 (td, J = 16.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.33(m, 2H), 1.90 (s, 3H, acetato). Ejemplo 321 Método de Purificación: C; 1 H - R M N demasiado diluida para un análisis definitivo. HPLC analítica (Rainin C18, 8 milímetros, 300 Angstroms, 25 centímetros; 5 a 100 por ciento de acetonitrilo durante 15 minutos, y luego ¡socrática durante 5 minutos -1.0 mililitros/minuto): Rt = 11.9 minutos. Ejemplo 322 Método de Purificación: A; H - R M N (400 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0Hz ; 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H),7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.28 (td, J = 16.2 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.74 (m,2H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 0.940 (d, 6H).
Procedimiento General para Aminaciones Reductivas con el Ejemplo 176C Una mezcla del Ejemplo 176C (40 miligramos, 0.083 milimoles), triacetoxi-borohidruro de sodio (35 miligramos, 0.166 milimoles), y la amina apropiada (0.166 milimoles) en 1,2-dicloro-metano (2 mililitros), se agitó durante 2 a 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía normal o en fase inversa. Cuando fue necesario, se utilizó una diamina protegida por Boc para la aminación reductiva, y luego se removió el grupo protector mediante la agitación de la mezcla de reacción en una mezcla de 2:1 de acetona y ácido clorhídrico 6N durante 2 horas, seguido por concentración y purificación del residuo. Los siguientes Ejemplos se prepararon mediante este método general, utilizando las aminas indicadas: Ejemplo 323 N- -r4-amino-7-(ME)-3-{4-r2-(d¡metll-amlno)-etlM-1-piperazinilT-1-propenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-2-metoxi- fen¡l}-1-met¡l-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de diacetato a partir de N,N-dimetil-N-[2-(1-piperazinil)-etil]-amina. H-RM N (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.59 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.21 (m, 1 H), 5.63 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.16 d, 2H), 2.2 - 2.5 (m, 12H), 2.13 (s, 6H), 1.87 (s, 6H); M S m/e 624.5 (M + H) + , 622.6 (M-H)\ Ejem pío 324 N-r4-(4-am¡no-7-f(1E)-3-r4-(2-metox¡-etil)-1-píperazin¡n-1-propenil)-t¡eno-r3,2-cT-pir¡din-3-¡l)-2-metoxi-feniM-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Se preparó a partir de 1-(2-metoxi-etil)-piperazina. 1 H- R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.3 - 2.5 (m, 1 OH), MS m/e 611.5 (M + H) + . Ejemplo 325 N-f4-r4-am¡no-7- (1E)-3-{4-r3-(d¡metil-am¡no)-propin-1-piperazinil>-1-propenil)-tieno-r3,2-cl-piridin-3-in-2-metoxi- fenil>-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de triacetato a partir de N,N-dimetil-N-[3-(1-p¡perazinil)-propil]-amina. H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.39 (m, 8H), 2.26 (t, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.85 (s, 9H), 1.53 (m, 2H); MS m/e 638.8 (M + H) + , 636.7 (M-H)~. Ejemplo 326 N-(4-r4-amino-7-((1E)-3-(4-r(2-pirimidinil-amino)-metiM-1-piperidinil)-1-propenil)-tieno-r3,2-cl-piridin-3-in-2-metoxi- fen¡IT-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de acetato a partir de N-(4-piperidinil-metil)-2-pirimidinamina. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.63 (br s, 2H), 4.03 (s,3H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 2.91 (d, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.6 - 2.0 (m, 12H); MS m/e 659.5 (M + H) + , 657.5 ( -H)\ Ejemplo 327 N-r4-(4-amino-7-((1E)-3-r4-(am¡no-carbonil)-1-piperidin¡n- 1-propenil>-tieno-r3.2-c1-piridin-3-il)-2-metoxi-fenin-1- metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de diacetato a partir de 4-piperidincarboxamida. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.63 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.85 - 2.09 (m, 4H), 1.89 (s, 6H), 1.53 - 1.74 (m, 4H); MS m/e 595.5 (M + H) + , 593.2 (M-H)\ Ejemplo 328 N-r4-(4-amino-7-l(1E)-3-rr3-(dimet¡l-amino)-prop¡n-(metil)- am¡noT-1-propenil)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-3-il)-2-metoxi- fenin-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de diacetato a partir de ?,?,?'-trimetil-l , 3- p r o p a n d i a m ¡ n a . H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.67 (d, 1 H), 6.23 (m, 1H), 5.63 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 2.38 (t,2H), 2.23 (t, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s,6H), 1.86 (s, 6H), 1.58 (m, 2H); S m/e 583.0 (M + H) + , 581.3 (M-H)\ Ejemplo 329 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(4-piperid!nil-amino)-1-propen!n- tieno-r3,2-cT-piridin-3-il>-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol- 2-carboxam ida Se preparó como la sal de triacetato a partir de 4-amino-1 -piperidin-carboxilato de terbutilo, y se desprotegió. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.50 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.61 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.59 (m, 4H), 1.89 (s,9H), 1.85 (m,2H), 1.32 (m, 2H); M S m/e 567.0( M + H ) + , 565.3(M-H)\ Ejemplo 330 N-r4-(4-amino-7-f(1E)-3-r4-(amino-met¡l)-1-piperidinil1-1-propenil)-tíeno-r3.2-c1-piridin-3-il)-2-metoxi-fenin-1-met¡l- 1 H-indol-2-carboxam ida Se preparó como la sal de tetra-acetato a partir de 4-piperidinil-metil-carbamato de terbutilo, y se desprotegió. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.06 (dd, 1H), .66 (d, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.87 (s, 12H), 1.72 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.20 (m, 2H); S m/e 581.5 (M + H) + , 579.5 (M-H)\ Ejemplo 331 Ácido 1-ff2E)-3-r4-amino-3-(3-metoxi-4-af1-metil-1H-indol- 2-il)-carbonil1-amino)-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-7-in-2- propenil}-4-piper¡din-carboxílico Se preparó como la sal de diacetato a partir del ácido 4-piperidin-carboxílico. 1H-RMN (D SO-d6, 400 Hz) d 9.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.67 (d, 1 H), 6.24 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.88 (s, 6H), 1.80 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); MS m/e 596.5 (M + H) + , 594.5 (M-H)\ Ejemplo 332 N-r4-(4-amino-7-niE)-3-r(4-amino-c¡clohexil)-amino1-1-propen¡l>-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡n-2-metoxi-fen¡n-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de triacetato a partir del 4-amino-ciclohexil-carbamato de terbutilo, y se desprotegió. 1 H-RM N (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.52 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.59 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.83 (s, 9H), 1.03 - 1.28 (m, 4H); M S m/e 681.6 ( + H) + , 679.6 (M-H)". Ejemplo 333 N-r4-(4-amino-7-niE)-3-rmetil-(1-metil-4-p¡per¡dinil)- aminol-1-propeníl)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metoxi- fen¡n-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de tetra-acetato a partir de N,1-dimet¡l-4-piperid¡namina. 1 H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1 H), 7.08 (d, 1H), 6.67(d, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.63 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (d,2H), 2.82 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.84 (s, 12H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.49 (m, 2H); S m/e 595.5 (M + H) + , 593.6 (M-H)". Ejemplo 334 N-r4-U-amino-7- 1E)-3-r4-(6-oxo-1.6-dihidro-2-piridinil)-1-piperazinill-l - propeni l)-tieno-r3, 2-cl-pirid in-3-il)-2-metoxi- fenin-1-met¡l-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de acetato a partir de 6-(1-piperazinil)-2-(1H)-piridinona. H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.53 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.71 (d, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.27 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.67 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 3.23 (d, 2H), 2.53 (m, 4H), 1.89 (s,3H) ; M S m/e 646.6.6 (M + H) + , 644.7 (M-H)". Ejemplo 335 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(4-met¡l-1,4-diazepan-1-¡l)-1-propenin-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de acetato a partir de 1-metil-1 ,4-d¡azepano. 1 H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.73 (m, 2H); MS m/e 581.5 (M + H) + , 579.4 (M-H)". Eiem pío 336 N-r4-(4-amino-7-((1E)-3-f4-(2-p¡razinih-1-p¡perazinin-1-propen¡l -tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metox¡-fen¡n-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Se preparó a partir de 2- ( 1 -p i pe razi n i I )- pi razi n a . H- R M N (DMSO-d5, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.08 (m, 1 H), 8.01 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.72 (d, 1H),7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.67 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (m, 4H), 3.25 (d, 2H), 2.56 (m, 4H); MS m/e 631.6 (M + H) + .
Ejemplo 337 N-{4-r4-amino-7-(f1E)-3-(r2-(2-hidrox¡-etox¡)-et¡n-amino>-1-propenil)-tieno-f3,2-cT-piridin-3-in-2-metoxi-fen¡IV-1-metil- 1H-¡ndol-2-carboxamida Sé preparó como la sal de diacetato a partir de 2- (2-amino-etoxi)-etanol. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.35 (m,5H), 6.70 (d, 1H), 6.30 (dt, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.40 - 3.53 (m, 8H), 2.73 (t, 2H), 1.87 (s, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonltrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 10.2 minutos; M S míe 570.5 (M + H) + . Ejem lo 338 N-(4-(4-amino-7-r(1E -¾-((2-rbis-(2-hldroxl-etin-ainlno1- etíl -amino)-1-propenin-tieno-r3.2-cT-plridin-3-il -2- metoxi-fenin-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de diacetato a partir de 2-[(2-amino-etil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol. H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.35 (m, 5H), 6.70 (d, 1H), 6.30 (dt, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.39 - 3.44 (m, 6H), 2.53 - 2.61 (m, 8H), 1.87 (s, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 10.0 minutos; MS m/e 613.5 (M + H) + . Ejem pío 339 N-f4-r4-amino-7-f(1E)-3-(r2-(4-piper¡dinil)-et¡n-amino)-1-propen¡n-t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-¡n-2-metoxi-fenil}-1-met¡l- 1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de triclorhidrato a partir de 4- (2-a m i n o-et i I ) - 1 - p i p e r i d i n -car b ox i I at o de terbutilo, y se desprotegió. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 8.15 (m,2H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (d, 1 H), 7.60 (d, 1H), 6.98 -7.35 (m, 6H), 6.55 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (m, 2H), 2.27 (d, 2H), 2.89(m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.28 - 1.46 (m, 4H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 12.6 minutos; M S m/e 679.6 (M-H)". Ejem lo 340 N-f4-r4-amino-7-(ME -3-(r2-(4-p¡ridinin-et¡n-amino>-1-propenil)-tieno-r3,2-c1-piridín-3-in-2-metoxi-fen¡l)-1-met¡l- 1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de acetato a partir de 2-(4-piridinil)-etanamina. 1 H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 3H), 7.08 - 7.35 (m, 6H), 6.65 (d, 1H), 6.27 (dt, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.81 (dt, 4H), 1.87 (s, 3H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 10.4 minutos; S m/e 587.5 (M-H)\ Ejemplo 341 N-r4-f4-am¡no-7-|(1E)-3-f4-(2-ciano-etlH-1-piPGrazinin-1-propenil>-t¡eno-r3.2-c1-piridin-3-¡l)-2-metoxi-fen¡n-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de acetato a partir de 3-(1-piperazinil)-propanonitrilo. 1 H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 -7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.35 (m,5H), 6.70 (d, 1H), 6.25 (dt, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 3.19 (br s, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.91 (s, 3H); HPLC de fase inversa (del 25 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 9.9 minutos; M S m/e 604.5 (M-H)-. Ejemplo 342 N-(4-f4-amino-7-r(1E)-3-(4-am¡no-1-piper¡dinil)-1-propenil1- tieno-r3.2-cT-piridin-3-¡l)-2-metoxi-fenin-1-metil-1H-indol- 2-carboxam ida Se preparó como la sal de diacetato a partir del 4-piperidinil-carbamato de terbutilo, y se desprotegió. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 - 7.62. (m, 2H), 7.07 - 7.35 (m, 5H), 6.70 (d, 1H), 6.25 (dt, 1 H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 2.82 - 2.95 (m, 3H), 2.03 (t, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.85 (d, 2H), 1.50 (q, 2H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 11.3 minutos; S m/e 565.5 (M-H)'. Ejemplo 343 N-r4-(4-amino-7-((1E)-3-r4-(3-amino-3-oxopropil)-1-piperazinil1-1-propenil}-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metoxi- fenin-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de di acetato a partir de 3-(l-piperazinil)-propanamida. H-RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 -7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.38 (m, 6H), 6.80 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.17 (d, 2H), 2.49 (br s, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.88 (s, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, Columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 9.7 minutos; MS m/e 622.7 (M-H)\ Ejemplo 344 N-f4-f4-amino-7-r(1E)-3-(3-oxo-1-p¡peraz¡nit)-1-propen¡n- t¡eno-f3,2-cT-piridin-3-¡l)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol- 2-carboxam ida Se preparó como la sal de acetato a partir de 2-piperazinona. H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 7.99 - 8.01 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.07 - 7.38 (m,5H), 6.71 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.13 - 3.26 (m, 4H), 2.63 (m, 2H), 1.87 (s, 3H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 25 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 18.9 minutos; MS m/e 567.5 (M + H) + . Ejemplo 345 N-r4-(4-amino-7-{(1E)-3-r(2-furil-metil)-(met¡l)-am¡no1-1-propen¡l}-t¡eno-r3,2-cl-piridin-3-il)-2-metoxi-fen»n-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de acetato a partir de N-(2-furil-met¡l)-N-met¡l-amina. 1 H-RM N (DMSO-d6l 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 7.99 - 8.01 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 7.07 - 7.38 (m,5H), 6.71 (d, 1H), 6.23 - 6.45 (m, 3H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H),3.91 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.22 (d, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (s, 3H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 13.5 minutos; MS míe 578.3 (M + H) + . Ejemplo 346 N-r4-(4-amino-7-.f(1 E)-3-r4-(2-furoil)-1-p¡peraz¡nin-1-propenilT-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-2-metoxi-fenin-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Se preparó a partir de 1-(2-furoil)-piperazina. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1 H), 7.99 - 8.01 (m, 2H), 7.84 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2H), 6.99 - 7.38 (m, 6H), 6.62 - 6.73 (m, 2H), 6.23 (dt, 1 H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (br s, 4H), 3.24 (d, 2H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 12.7 minutos; MS m/e 645.4 (M-H)-. Ejemplo 347 N-{4-r4-am ino-7-(f 1 E ) -3 -{4-G2 -(4-m o rf o I i n i I) -etl IT - 1 -piperazinil}-í-propenil)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n-3-in-2-metoxi- fenil)-1 -metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de acetato a partir de 4-[2-(1-piperazinil)-etil]-morfolina. 1 H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.58 -7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.36 (m,5H), 6.67 (d, 1 H), 6.22 (dt, 1 H), 5.65 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (t, 4H), 3.16 (d, 2H), 2.37 - 2.50 (m, 16H), 1.86 (s, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt 17.1 minutos; M S m/e 664.7 (M-H)\ Ejemplo 348 N. -r4-amino-7-(M E)-3- -r3-/dietil-amino¾-pro in-1-piperazinil -1-propenil)-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-3-in-2-metoxi- fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de triacetato a partir de N,N-d¡etil-N-[3-(1-piperazinil)-propil]-amina. 1H-R N (DMSO-de, 400 Hz) d 9.52 (s, 1H), 8.01 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.36 (m,5H), 6.67 (d, 1 H), 6.23 (dt, 1 H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 10H), 2.27 (t, 2H), 1.86 (s, 9H), 1.74 (m, 2H), 0.94 (t, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) R 1 = 9.9 minutos; MS m/e 664.6 (M-H)~. Ejemplo 349 N-r4-(4-amino-7-f(1 E)-3-r4-(1-met¡l-4-piperidinil)-1- piperazinin-1-propenil>-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-2-metoxi- fen¡n-1-met!í-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como el tetra-acetato a partir de 1-(1-metil-4-piperidinil)-piperazina. 1H-RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 -7.62 (m,2H), 7.07 - 7.36 (m,5H), 6.67 (d, 1H), 6.22 (dt, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s,3H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (d,2H), 2.79 (d, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.85 (s, 12H), 1.68 - 1.72 (m,2H), 1.37 - 1.40 (m, 2H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 9.4 minutos; MS m/e 648.7 (M-H)". Ejem ío 350 N-{4-r4-amino-7-((1E)-3-{4-r2-(1-piper¡d¡nin-etin-1-piperazinil)-1-propenil)-t¡eno-r3,2-cT-piridín-3-¡n-2-metoxi- fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como el triacetato a partir de 1 - [ 2 - ( 1 -piperidinil)-etil]-piperazina. 1 H-R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7.58 -7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.35 (m,5H), 6.68 (d, 1H), 6.22 (dt, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 2.32 - 2.41 (m, 14H), 1.85 (s, 9H), 1.48 (m, 4H), 1.35 (m, 2H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) R, = 9.9 minutos; M S m/e 664.7 (M-H)". Ejemplo 351 N-f4-r4-amino-7-((1E)-3-f4-r2-(2-tien¡l)-etin-1-PÍperazin¡n- 1-propen¡n-tieno-r3,2-cT-p¡r¡din-3-¡n-2-metoxi-fen¡l)-1- metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó a partir de 1 -[1 -(2-tienil)-etil]-piperazina. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 - 7.72 (m, 4H), 7.29 - 7.35 (m, 3H), 7.07 - 7.20 (m, 3H), 6.40 - 6.90 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.24 (dt, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 2.96 (t,2H), 2.50 - 2.57 (m, 10H), 2.65 - 2.76 (m, 3H), 2.28 - 2.50 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.85 (s, 12H), 1.59 -1.65 (m, 1 H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 13.0 minutos; M S m/e 661.6 (M-H)". Ejemplo 352 N - 4-r4-amino-7-(MEl-3-(4-r(2R¾ -tetra hidro -2 -fura nil-met¡ ?- 1-piperazinil -1-propenil)-tieno-r3,2-c1-pir¡din-3-¡n-2- metoxi-fenil>-1-metil-1H-¡ndol-2-carboxamida Se preparó como la sal de diacetato a partir de 1-[(2R)-tetrah¡dro-2-furanil-metil]-piperazina. 1 H-RMN (DMSO- de, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.36 (m,5H), 6.68 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 3.56 - 3.73 (dq, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.35 - 2.50 (m, 7H), 1.89 (m, 8H), 1.72 - 1.80 (m, 2H), 1.41 - 1.49 (m, 1H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 20.0 minutos; M S m/e 635.5 (M-H)". Ejemplo 353 N-{4-r4-amino-7-((1E)-3-fr3-(4-met¡l-1-piperazinil)-prop¡M- amino)-1-propenil)-tieno-r3,2-cl-piridin-3-in-2-metoxi- fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de tetra-a cetato a partir de 3-(4-meti I- 1 ~p¡ perazi n i I)- 1 -p ro pana m ¡ n a . H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, 1H),7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.36 (m,5H), 6.70 (d, 1H), 6.28 (dt, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (d, 2H), 2.62 (t, 2H),2.32 - 2.34 (m, 8H), 2.30 (s, 3H), 1.83 (s, 12H), 1.60 (m, 2H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 9.0 minutos; S m/e 666.2 (M + H + CH3CN) + .
Ejemplo 3.54 N-(4-r4-amino-7-((1E)-3-f4-r3-(4-morfolinil)-prop¡ll-1-piperazin¡l>-1-propenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-2-metoxi- fenil)-1-metil-1H-¡ndol-2-carboxamida Se preparó a partir de 4-[3-(1 -piperazinil)-propil]-morfolina como la sal de tetra-a cetato . 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.36 (m,5H), 6.66 (d, 1 H), 6.25 (dt, 1 H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (t, 4H), 3.15 (d, 2H), 2.24 - 2.32 (m, 14H), 1.88 (t, 12H), 1.56 (p, 2H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 25 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 17.1 minutos; MS m/e 678.7 (M-H)-. Ejemplo 355 N-M-r4-amino-7-(ME)-3-f4-r3-(1-pirrolid¡nil)-propil1-1-p¡perazinil>-1-propén¡l)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-in-2-metoxi- fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de diacetato a partir de 1-[3-(1-pirrolidinil)-propil]-piperazina. 1 H - R M N (DMSO-dSl 400 MHz) d 9.52 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.07 - 7.36 (m,5H), 6.66 (d, 1 H), 6.23 (dt, 1 H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 2.26 - 2.39 (m, 16H), 1.88 (s, 6H), 1.59 - 1.66 (m, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 9.4 minutos; MS m/e 662.5 ( - H )" . Ejemplo 356 N-r2-(f(2E)-3-r4-amino-3-(3-metoxi-4-fr(1-metil-1H-indol-2- il)-carbon¡n-amino)-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-¡n-2- propenil>-amino)-etin-glicina Se preparó como la sal de acetato a partir de N-(2-amino-etil)-glicina. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m,2H), 7.07 - 7.36 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 6.25 (dt, 1H), 5.67 (br s, 2H), - 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.20 -3.28 (m, 6H), 3.00 (s, 2H), 2.64 (t,2H), 1.88 (s, 3H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 11.0 minutos; S m/e 565.7 (M-H20) + . Ejemplo 357 N-r4-(4-amino-7-fME)-3-r(3S)-3-(dimetil-amino)-1- pirrolidinin-1-propenil -tieno-r3.2-c1-pir¡din-3-il)-2- metox¡-fenin-1-metil-1H-indol-2-carboxam¡da Se preparó como la sal de tetra-acetato a partir de (3S)-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 ???) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 2H), 7.07 - 7.36 (m, 5H), 6.68 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.64 (br s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s,3H), 3.18 - 3.34 (m, 4H), 2.65 - 2.76 (m, 3H), 2.28 - 2.50 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 1.85 (s, 12H), 1.59 - 1.65 (m, 1H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 25 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 20.0 minutos; S m/e 579.5 (M-H)". Ejemplo 358 N-{4-r4-am¡no-7-((1E)-3-(r4-(dimetíl-amino)-fenin-aminol-1-propenil)-tieno-r3,2-cl-piridin-3-in-2-metox¡-fen¡n-1-met¡l- 1 H-indol-2-carboxamida Se preparó a partir de N ,N-dimetil-1 ,4-bencen-diamina. 1 H - R M N (DMSO-ds, 400 Hz) d 9.50 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (s, 1 H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.62 (m, 4H), 6.33 (m, 1H), 5.62 (br s, 2H), 5.3 (br s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (d, 2H), 2.71 (s, 6H); MS m/e 603.7(M + H)+ 601.8 (M-H)". Ejemplo 359 N-r4-(4-am¡no-7-((1E)-3-r(4- idroxi-ciclohexil)-amino1-1-propenil>-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metox¡-fenill-1-metil- 1H-índol-2-carboxamida Se preparó como la sal de diacetato a partir de 4- amino-ciclo-hexanol. 1 H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1?), 6.27 (m, 1H), 5.61 (br s,2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (d, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.7 - 1.9 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.11 (m, 4H); S m/e 582.7 ( + H)+ 580.8 ( M - H )" . Ejemplo 360 7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propen¡n-3-í4-fenoxi-fenin- tieno-r3,2-cl- iridin-4-amina Ejemplo 360A 7-rME)-3,3-d¡etoxi-1-propen¡n-3-(4-fenoxi-fenin-tieno-r3,2- cl-piridin-4-am ina Una mezcla del Ejemplo 176A (250 miligramos, 0.70 milimoles), ácido 4-f e n oxi-f e n i l-b o ró n i co (180 miligramos, 0.84 milimoles), Pd(PPh3 )4 (50 miligramos, 0.04 milimoles), y carbonato de sodio (150 miligramos, 1.4 milimoles) en 1 ,2-dimetoxi-etano (8 mililitros) y agua (4 mililitros), se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se extrajo con dicloro-metano, y el extracto se secó (MgS04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para proporcionar el producto deseado (170 miligramos, 55 por ciento). 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.67 (br s, 2H), 5.13 (d, 1H), 3.57(m, 4H), 1.18 (t, 6H); M S m/e 447.3 (M + H) + . Ejemplo 360B (2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3.2-c1-piridin-7- ¡?-acril-aldehído Una mezcla del Ejemplo 360A (170 miligramos, 0.38 milimoles), ácido p-toluen-sulfónico (10 miligramos), acetona (9 mililitros), y agua (1 mililitro), se agitó durante 1.25 horas, y se concentró. El residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y d i el oro -m et a n o . La capa orgánica se secó ( gS04), se filtró, y se concentró, para proporcionar el producto deseado (150 miligramos). 1H-RMIM (D SO-d6, 400 MHz) d 9.66 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (m, 4H), 6.65 (dd, 1H); S m/e 373.3 (M + H) + , 371.1 (M-H)\ Ejemplo 360C 7-r(1E)-3-(diet¡l-amino)-1-propen¡n-3-(4-fenoxi-fenil)- tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina Una mezcla del Ejemplo 360B (30 miligramos, 0.080 milimoles), triacetoxi-borohidruro de sodio (35 miligramos, 0.16 milimoles), 1 gota de ácido acético, y dietil-amina (12 miligramos, 0.166 milimoles) en 1,2-dicloro-etano (2 mililitros), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, seguida por liofilización, para proporcionar el producto deseado como la sal de acetato. 1H-R N (D SO-d6, 400 MHz) d 7.94 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44. (mi 4H), 7.20 (t, 1H), 7.11 (m, 4H), 6.67 (d, 1 H), 6.22 (m, 1H), 5.55 (br s, 2H), 3.28 (d,2H), 2.52 (q, 4H), 1.87 (s, 3H), 1.00 (t, 6H); S m/e 430.4 ( + H) + . Ejemplo 361 7-r(1E)-3-(f2-r(2R)-1-metil-2-p¡rrolidinin-etil -am¡no)-1- propenin-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó como la sal de acetato utilizando la 2-[(2R)-1-metil-2- irrolidinil]-etanam¡na para sustituir a la dietil-amina en el Ejemplo 360. H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.21 (t, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.61 (br s, 2H), 3.54 (d, 2H), 2.95 (m, 1 H), 2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (m,2H), 1.35 - 1.67 (m, 4H); MS m/e 483.4 (M + H) + . Ejemplo 362 2-(1-f(2E)-3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-cT- pir¡din-7-in-2-propenil}-4-piper¡dinil)-etanol El producto deseado se preparó como la sal de acetato utilizando 2-(4-piperidin¡l)-etanol para sustituir a la dietil-amina en el Ejemplo 360. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.94 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.12 (m, 4H), 6.64 (d, 1H), 6.21(m, 1H), 5.56 (br s, 2H), 4.35 (br s, 1H), 3.42 (t,2H), 3.14 (d, 2H), 2.89 (m,2H), 1.92 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.34 (m, 3H), 1.14 (m, 2H); MS m/e 485.4 (M + H) + . Ejem lo 363 2-r{(2E -3-r4-amino-3-(4-fenoxi-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin- 7-il1-2-propenil)-(etil)-amino1-etanol El producto deseado se preparó como la sal de diacetato utilizando el 2-(etil-amino)-etanol para sustituir a la dietil-amina en el Ejemplo 360. 1 H - R M N (D SO-d6, 400 Hz) d 7.94 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46(m, 4H), 7.20 (t, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.67 (d, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.78 (br s, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.33 (d, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.85 (s, 6H), 1.01 (t, 3H); MS m/e 446.3 (M + H) + . Ejemplo 364 N - (4-{4-amino-7-r(1E)-3-h id roxi-1 - propeni ?-tien ?-G3,2-?1- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida Una mezcla del Ejemplo 176C (30 miligramos, 0.062 milimoles) y borohidruro de sodio (10 miligramos, 0.186 mili-moles) en metanol, se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y luego se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación, y luego se liofilizó para proporcionar el producto deseado como la sal de acetato. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 ???) d 9.51 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (s, 1 H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (t, 1 H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.62 (br s, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.87 (s, 3H); S m/e 485.4 (M + H) + . Ejemplo 365 4-f4-amino-7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propen¡n-tieno-r3,2- cT -p i r id i n -3-i l}-2-m etox i -f en i I -ca r b am ato de terbutilo E¡em pío 365A 4-f4-amino-7-r(1E)-3-oxo-1-propen¡n-tieno-r3,2-cl-piridin- 3-il}-2-metoxi-fenil-carbamato de terbutilo Una mezcla del Ejemplo 294B (1.0 gramos, 2.0 mili-moles), 2-(3,3-dietoxi-1-propen¡l)-4,4,5,5-tetra-metil-1,3,2-dioxaborolano (620 miligramos, 2.4 milimoles), Pd(PPh3)4 (140 miligramos, 0.12 milimoles), y carbonato de sodio (640 miligramos, 6.04 milimoles) en 1 , 2- d i m etoxi -et a n o (20 mililitros) y agua (10 mililitros), se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se extrajo con dicloro-metano, y el extracto se secó (MgS0 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para proporcionar el 4-{4-a m i n o-7-[( 1 E)-3 , 3-d ietoxi- 1 -propeni l]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil-carbamato de terbutilo (790 miligramos), el cual entonces se agitó durante 12 horas en una mezcla de acetona (18 mililitros) y agua (2 mililitros), conteniendo ácido p-toluen-sulfónico (35 miligramos). Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el residuo se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y d i c I o ro - m et a no . La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, y se concentró, para proporcionar el producto deseado (610 miligramos). Ejemplo 365B 4- 4-am¡no-7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propenin-tieno-r3,2- c1-p¡ridin-3-il}-2-metoxi-fenil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 365A para sustituir al Ejemplo 360B en el Ejemplo 360C. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.11 (s, 1 H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.65 (d,1H), 6.22 (m, 1H), 5.57 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 2.54 (q, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.00 (t, 6H); M S m/e 483.5 (M + H) + . Ejemplo 366 3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-7-r(1E)-3-(dietil-am¡no)-1- propenin-t¡eno-r3,2-c1-piridin-4-amina Una mezcla del Ejemplo 365B (425 miligramos, 0.88 milimoles) en acetona (10 mililitros) y ácido clorhídrico acuoso 6N (2 mililitros), se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, y luego se concentró bajo presión reducida. Entonces el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa de preparación, para proporcionar el producto deseado como la sal de diacetato. 1 H-RM N (D SO-d5, 400 Hz) d 7.89 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.30 (d, 2H), 2.56 (q, 4H), 1.88 (s, 6H), 1.01 (t, 6H); MS m/e 383.4 (M + H) + .
Procedimiento General para las Reacciones de Acilación Una mezcla del Ejemplo 366 (50 miligramos, 0.13 milimoles) y piridina (0.2 mililitros) en dicloro-metano, se trató con el cloruro de ácido apropiado (1.2 equivalentes), se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y se concentró. Los productos se purificaron mediante cromatografía de fase inversa. Los siguientes ejemplos se prepararon mediante este procedimiento general, utilizando el cloruro de ácido indicado. Ejemplo 367 N-(4-{4-amino-7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propenin-tieno- r3,2-c1-piridin-3-il)-2-metox i - fenil)-5-bromo-1-metil-1H- indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de diacetato a partir del cloruro de 5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-carbonilo. H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.64 (s, 1H), 7.95 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.31 (s, 1 H ) , 7.19 (d, 1H), 7.06 (dd, 1 H), 6.72 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.35 (d, 2H), 2.61 (q,4H), 1.90 (s, 6H), 1.04 (t, 6H); MS m/e 618, 620 (M + H) + , .616.4, 618.4 (M-H)". Ejemplo 368 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propenin-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il>-2-metoxi-fenil)-1H-indol-2-carboxamida Se preparó como la sal de diacetato a partir del cloruro de 1 H-indol-2-carbonilo. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 Hz) d 11.84 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d, 1H),7.39 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 2.54 (q, 4H), 1.89 (s, 6H), 1.01 (t, 6H); MS m/e 526.5 (M + H) + , 524.5 (M-H)\ Ejemplo 369 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propen¡n-tieno- r3.2-c1-p¡ridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-benzofuran-2- carboxam ida Se preparó como la sal de diacetato a partir del cloruro de 1 -benzofuran-2-carbonilo. H - R M N (DMSO-d6, 400 Hz) d 8.12 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.24 (m, 1 H), 5.62 (br s,2H), 3.95 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 2.53 (q, 4H), 1.87 (s, 6H), 1.01 (t, 6H); MS m/e 527.6 (M + H) + , 526.8 ( M - H )" .
Ejemplo 370 N-(4-f4-amino-7-rME)-3-(dietil-amino)-1-propenin-tíeno- r3,2-c1-piridin-3-in-2-metoxi-fenil)-1-benzotiofen-2- carboxam ida Se preparó como la sal de acetato a partir del cloruro de 1-benzotiofen-2-carbonilo. 1 H-R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.92 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (d, 2H), 2.53(q, 4H), 1.89 (s, 3H), 1.01 (t, 6H); MS m/e 543.6 (M + H) + , 541.6 (M-H)". Ejemplo 371 N-(4-f4-amino-7-rí1E)-3-(dietil-amino)-1-propenin-tieno- r3,2-c1-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-5-metil-1H-indol-2- carboxamida Se preparó como la sal de acetato a partir del cloruro de 5-metil-1 H-indol-2-carbonilo. 1 H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 11.71 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.64 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 2.54 (q, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.01 (t, 6H); MS m/e 540.6 (M + H) + , 538.6 (M-H)-. Ejemplo 372 N-(4-f4-amino-7-r(1E)-3-(diet¡l-amino)-1-propenin-tieno- r3,2-cl-piridin-3-il -2-metoxi-fenil)-5-et¡l-1H-indol-2- carboxam ida Se preparó como la sal de diacetato a partir del cloruro de 5 - et ¡ I - 1 H-indol-2-carbonllo. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 Hz) d 11.72 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.63 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 2.69 (q, 2H), 2.53 (q, 4H), 1.88 (s, 6H), 1.23 (t, 3H), 1.01 (t, 6H); S m/e 554.6 (M + H) + , 552.6 (M-H)-. Ejemplo 373 7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propenin-3-(3-metox¡-fenil)- tieno-r3,2-c1-pirid¡n-4-amina Ejemplo 373A (2E)-3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)-acril- aldehido Una mezcla del Ejemplo 176A (200 miligramos, 0.56 milimoles), ácido p-t o I u en s u If ó n i co (10 miligramos), acetona (10 mililitros), y agua (1 mililitro), a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró y se lavó con bicarbonato de sodio (12 mililitros). La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano/metanol (9:1). Los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar el producto deseado (160 miligramos, 0.92 milimoles). HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 25 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 15.5 minutos. Ejemplo 373B 3-bromo-7-r(E)-3-(diet¡l-amino)-1-propenin-tieno-r3,2-c1- piridín-4-amina Una mezcla del Ejemplo 373A (260 miligramos, 0.92 milimoles), diet i l-amina (134 miligramos, 1.84 mi limóles), y t r ¡aceto xi- b o ro h i d ru ro de sodio (400 miligramos, 1.84 mili-moles), se agitó a temperatura ambiente en dicloro-metano (15 mililitros) durante 3 horas, se trató con dietil-amina adicional (400 miligramos) y triacetoxi-borohidruro de sodio (500 miligramos), y se agitó durante 14 horas. La mezcla se concentró, se volvió a disolver en dicloro-metano (15 mililitros), y se lavó con bicarbonato de sodio (10 mililitros). La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (15 mililitros, 4 veces). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea con dicloro-metano/metanol (85:15), para proporcionar el producto deseado (143 miligramos, 0.39 milimoles). H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.66 (br s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.15 (dt, 1H), 3.25 (d, 2H), 2.48 - 2.50 (m, 4H), 0.99 (t, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 8.0 minutos; S m/e 341.4 (M + H)\ Ejemplo 373C 7-f(1E)-3-(dietil-am¡no)-1-propen¡n-3-(3-metox¡-fenil)- tieno-r3.2-c1-piridin-4-am¡na Una mezcla del Ejemplo 373B (45 miligramos, 0.14 milimoles), ácido 3-metoxi-fenil-borónico (23 miligramos, 0.15 milimoles), carbonato de sodio (28 miligramos, 0.26 milimoles), y Pd(PPh3)4 (9 miligramos, 0.008 milimoles), se calentó a 95°C durante 16 horas en dimetoxi-etilenglicol (2 mililitros) y agua (1 mililitro). Se agregaron ácido borónico adicional (17 miligramos), Pd(PPh3 ) 4 (9 miligramos), y carbonato de sodio (20 miligramos), y la mezcla se agitó durante otras 3 horas. La mezcla se concentró y se extrajo con dicloro-metano (2 mililitros, 4 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea con dicloro-metano/metanol (8:2), para proporcionar el producto deseado (15 miligramos, 0.04 mili-moles). H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 7.94 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.23 (dt, 1H), 5.65 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.29 (d, 2H), 1.01 (t, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo durante 25 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 m ¡eras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 14.2 minutos; M S m/e 366.4 (M-H)- Procedimiento General para el Acoplamiento de Suzuki del Dominio Northern, Seguido por Aminacion Reductiva Una mezcla del Ejemplo 176A (100 miligramos, 0.28 milimoles), carbonato de sodio (60 miligramos, 0.56 mili-moles), Pd(PPh3)4 (19 miligramos, 0.017 milimoles), y el boronato apropiado (0.34 milimoles), se calentó a 95°C durante 16 horas en dimetoxi-etilenglicol (4 mililitros) y agua (2 mililitros), se trató con boronato adicional (10 milimoles), paladio (10 miligramos), y carbonato de sodio (30 miligramos), se agitó durante 3 horas, se concentró, y se extrajo con dicloro-metano (2 mililitros, 4 veces). Los extractos orgánicos se combinaron, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna por evaporación con dicloro-metano/acetato de etilo (6:4), para proporcionar el producto acoplado. Una mezcla del producto acoplado (100 miligramos), ácido p-toluensulfónico (10 miligramos), acetona (10 mililitros), y agua (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se concentró, y se lavó con bicarbonato de sodio (12 mililitros). La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano/metanol (9:1), y los extractos orgánicos combinados se concentraron para proporcionar los aldehidos deseados, los cuales se utilizaron en la siguiente reacción sin mayor purificación. Una mezcla de dietil-amina (12 miligramos, 0.166 milimoles), t ri a cet oxi - b o ro h i d r u ro de sodio (35 miligramos, 0.166 milimoles), y el aldehido (0.083 milimoles) en 1,2-dicloro-metano (2 mililitros), se agitó durante 2 a 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el producto se purificó mediante cromatografía normal y/o de fase inversa, para proporcionar el producto deseado.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con este procedimiento, utilizando el borato indicado. Ejemplo 374 N-(4-{4-amino-7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propen¡H-tieno- r3,2-cl-piridin-3-¡l>-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Ejemplo 374A 1-met¡l-N-r4-(4.4.5.5-tetrametíl-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- fen¡n-1H-¡ndol-2-carboxam¡da Una mezcla de cloruro de oxalilo (0.35 mililitros) y dimetil-formamida (1 gota), se agregó a una solución de ácido 1 -metil-1 ?-2-indol-carboxílico (440 miligramos, 2.51 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros). Después de una hora, la mezcla se evaporó, se disolvió en dicloro-metano (10 mililitros), y se agregó a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-anilina (500 miligramos, 2.28 mili-moles) y di-isopropil-etil-amina (0.35 mililitros) en dicloro-metano (10 mililitros). Después de 16 horas, la mezcla se lavó con agua (10 mililitros), se secó (MgS04), se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, para proporcionar el producto deseado (600 miligramos, 1.60 milimoles) después de la liofilización: M S m/e 377.4 (M + H) + . Ejemplo 374B N-(4-{4-amino-7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propenin-tieno- r3.2-cT-piridin-3-¡l>-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida Boronato: Ejemplo 374A. 1 H - R M N (DMSO-dB, 400 Hz) d 10.56 (s, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 3H), 7.10 - 7.75 (m, 9H), 6.67 (d, 1H), 6.21 (dt, 1H), 5.58 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.22 (d, 2H), 2.48 (q, 4H), 1.00 (t, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 10.4 minutos; MS m/e 508.6 (M-H)-. Ejemplo 375 N-(4- 4-amino-7-r(1E)-3-(d¡et¡l-amino)-1-propenin-t¡eno- r3,2-cT-pir¡din-3-il}-2-metox¡-fenil)-1-metil-1H- bencimidazol-2-carboxamida Ejemplo 375A Ácido 1-metil-1H-bencimidazol-2-carboxílico Una suspensión de 1-metil-1 H-bencimidazol (5.0 gramos, 37.83 milimoles) en dietil-éter a -78°C, se trató lentamente con n-butil-litio 1.6 M en hexanos (26 mililitros, 41.61 milimoles), mientras que se mantuvo la temperatura debajo de -60°C, y se agitó a -78°C durante 30 minutos. Se burbujeó dióxido de carbono a través de la solución de reacción durante 40 minutos. Entonces se removió el baño de hielo seco para llevar la temperatura a -5°C. Se agregó lentamente ácido clorhídrico concentrado (7 mililitros). La mezcla de reacci n se agitó a -5°C durante 30 minutos, y luego se agregó agua (10 mililitros). El sólido se recolectó mediante filtración, y se secó para remover el exceso de agua, para proporcionar 4.8 gramos (72 por ciento) del producto deseado, el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción sin mayor purificación o análisis. Ejemplo 375B Cloruro de 1 -m eti l -1 H -be n c i m i d azo I -2-ca r b o n i I o Una suspensión del Ejemplo 375A (0.298 gramos, 1.69 milimoles) en d i c I o ro-m et an o (5 mililitros) a 0°C, se trató con cloruro de oxalilo (0.255 gramos, 1.77 milimoles) y 1 gota de ?,?-dimetil-formamida. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0°C, y a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se secó a un alto vacío. La mezcla de reacción se utilizó directamente en la siguiente reacción sin mayor purificación o análisis. Ejemplo 375C N-r2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- fen¡H-1-metil-1H-bencimldazol-2-carboxamida Una solución de 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-anilina (0.384 gramos, 1.54 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se trató con el Ejemplo 375B (0.330 gramos, 1.696 milimoles) y d i - i s o p ro p i l-eti I-amina (0.239 gramos, 1.85 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se trató con NaOH 1N (5 mililitros), se concentró, y se trató con dicloro-metano. Las capas se dividieron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. Se agregó dietil-éter, y el sólido se recolectó mediante filtración para proporcionar 0.220 gramos (35 por ciento) del producto deseado. 1H-R N (D SO-de, 400 MHz) d 10.184 (s, 1H), 8.4396 - 8.4197 (d, 1H, J = 7.96 Hz), 7.8453 - 7.8253 (d, 1H,J = 8 Hz), 7.7614 - 7.7410 (d, 1H, J = 8.16 Hz), 7.471 - 7.435 (t, 1H), 7.399 -7.367 (m,2H), 7.306 (s, 1H), 4.226 (s, 3H), 3.995 (s, 3H), 1.315 (s, 12 H); TLC (acetato de etilo al 30 por ciento en heptano) Rf = 0.5.
Ejemplo 375D N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(dietil-amino)-1-propenin-t¡eno- F3.2-cl-pindin-3-il)-2-metoxi-fenM)-1-metil-1H- bencimidazol-2-carboxamida Boronato: N-[2-m etox¡-4-(4 , 4 , 5, 5-tetra m et il- 1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-1-met¡l-1H-bencimidazol-2-carboxamida. ?-R N (DMSO-d6, 400 Hz) d 10.2 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 3H), 7.38 - 7.49 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.90 - 4.02 (m,5H), 3.18 (q, 4H), 1.28 (t, 6H); HPLC de fase inversa (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros) Rt = 11.0 minutos; S m/e 539.4 (M-H)-.
Procedimiento General para la Preparación de Amidas a partir de Cloruro de Oxalilo (Método Sintético 1) Una suspensión de la sal sódica del Ejemplo 270 (0.050 gramos, 0.096 mi limóles, preparada mediante el tratamiento del Ejemplo 270 con NaOH 1N) en dicloro-metano (2.0 mililitros), se trató con cloruro de oxalilo (0.020 mililitros, 0.219 milimoles) y N , -d i m et i I -f orm a m i d a (0.010 mililitros, 0.129 milimoles), se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 minutos, se trató por goteo con una solución 2.0 de la amina apropiada en tetrahidrofurano (1.0 mililitros, 2.00 mi limóles), se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se concentró hasta obtener un polvo seco bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de preparación empleando el método B descrito más adelante.
Procedim iento General para la Preparación de Amidas utilizando h exa fl u o ro -fosfato de O -benzotriazo 1-1 -?- N.N.N'.N'-tetrametil-uronio (Método Sintético 2) Una mezcla de la sal sódica del Ejemplo 270 (0.040 gramos, 0.071 milimoles, preparada mediante el tratamiento del Ejem plo 270 con NaOH 1 N) en N,N-dimet¡l-formamida (1.00 mililitros), se trató con di-isopropil-etil-amina (0.060 mililitros, 0.344 milimoles) , la amina apropiada (0.230 mili-moles), hexafluoro-fosf ato de O-be nzotri azol- 1 -i I- N , , N ' , N '-tetrametil-uronio (0.031 gramos, 0.081 milimoles), e hidroxi-benzotriazol (0.013 gramos, 0.081 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Los productos que no contenían grupos protectores se purificaron mediante HPLC de preparación em pleando el método A ó B. Los productos que contenían aminas protegidas por terbutoxi-carbonilo se concentraron hasta obtener polvos secos bajo presión reducida, y se desprotegieron empleando las condiciones descritas en seguida.
Procedimiento General para la Desprotección de las Aminas Protegidas por -te rb utoxi -ca rb o n i I o a partir del Método Sintético 2 Una mezcla del producto de acoplamiento protegido, ácido trifluoro-acético (0.30 mililitros), y dicloro-metano (0.90 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentró. El material crudo se purificó mediante HPLC de preparación empleando el método A ó B.
Procedimiento General para la Saponificación de las Aminas que Contienen Ester Una mezcla del éster (0.016 milimoles) en tetra-h i d ro-f u ra n o (0.30 mililitros) y metanol (0.30 mililitros), se trató con NaOH 2N (0.03 mililitros, 0.60 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de que se removieran los solventes bajo presión reducida. El compuesto se extrajo con 1:1 de tetrahidro-furano/acetato de etilo (1 mililitro, 3 veces). Los extractos combinados se secaron (Na2S04, 20 miligramos), se filtraron, y se concentraron.
Condiciones de HPLC de Preparación (Método de Purificación A) Micromass, Hypersil BDS C18, 5 mieras, 100 x 21.2 milímetros; del 25 por ciento al 75 por ciento de acetonitrilo -acetato de amonio 50 m M durante 7 minutos, 100 por ciento de acetonitrilo durante 2 minutos, del 100 por ciento al 25 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 50 mM. durante 1.5 minutos, 25 mililitros/minuto.
Condiciones de HPLC de Preparación (Método de Purificación B) Hyperprep HS C18, 8 mieras, 250 x 21.2 milímetros; 20 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 50 mM durante 1 minuto, del 10 al 100 por ciento de acetonitrilo -acetato de amonio 50 mM durante 24 minutos, 100 por ciento de acetonitrilo durante 5 minutos, 20 mililitros/minuto.
LCMS (Método Analítico 1) Agilent HP 1100, Génesis C18, 33 x 4.6 milímetros, 4 mieras. Velocidad de flujo: 2.0 mililitros/minuto. Fase móvil: acetonitrilo/acetato de amonio 5 mM. Gradiente: del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 5 mM durante 3.5 minutos, del 95 al 100 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 5 mM durante 1.0 minutos, 5 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 5 mM durante 0.5 minutos. Tiempo de ejecución total: 5 minutos.
LC S (Método Analítico 2) Finnigan Advantage LCQ-MS, Génesis C18, 30 x 4.6 milímetros, 3 mieras. Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/minuto. Fase móvil: acetonitr i lo/acetato de amonio 10 mM. Gradiente: del 30 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 10 mM durante 3.0 minutos, sostenimiento de 1.5 minutos, 95 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 10 mM, del 95 por ciento al 30 por ciento de acetonitrilo -acetato de amonio 10 mM durante 0.5 minutos, 30 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 10 mM durante 1 minuto. Tiempo de ejecución total: 6 minutos.
Los siguientes ejemplos se prepararon empleando los métodos anteriores: Métodos EjemAmina de Rend. Rt m/z Empleados plo Producto Final Partida (%) (min) (M+Hf (Sintético, Purificación, Analítico) 376 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- 2-[(2-aminoetil)- 55.0 2.37 629.0 2,1, A ({2-[bis(2-hidroxietil)- (2-hidroxietil)- amino]-etil}amíno)-3-oxo- aminojetanol 1-propenil]tieno[3,2-cj- piridin-3-il}-2-metoxi- fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida N-{4-[4-am¡no-7-((1E)-3- 1-(3-amino- 45.7 2.76 623.0 2,1 , A oxo-3-{[3-(2-oxo-1- propil)-2-pirrolidinil)-propil]amino}- pirrolidinona 1-propenil)tieno[3,2-c]-piridin-3-il]-2-rnetoxifenil}- 1-metil-1H-indol-2-carboxamida N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- 3-[(2R)-2-metil- 54.9 2.72 637.2 2,1, A ({3-[(2R)-2-metil-1- 1-piperidinil]-1-piperidinil]propil}amino)- propanamina 3-???-1 -propenil]tieno- [3,2-c]piridin-3-il}-2-metoxifenil)-1 -metil-1 H- ¡ndol-2-carbúxamida N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- N,N-di- 46.0 2.68 625.2 2.1.A {[2-(di-isopropilamino)- isopropil-1,2-eti1]amino}-3-oxo-1 - etandiamina propenil)tieno[3,2-c]-pir¡d¡n-3-¡l]-2-metox¡fenil}- 1-metil-1 H-indol-2-carboxamida N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- N-(2-amino- 28.0 3.76 659.0 2,1 ,? ({2-[etil(3-metilfenil)- etil)-N-etil-N-(3-amino]-etil}amino)-3-oxo- metilfenil)- 1-propenil]tieno[3,2-c]- amina pirid ¡ n-3-il}-2-m etoxi- fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 381 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- N,N,2,2- 47.5 2.67 611.2 2,1 ,A {[3-(dimetilamino)-2,2- tetrametil-1 ,3- dimetilpropil]amino}-3- propandiamina oxo-1-propenil)-tieno- [3,2-c]piridin-3-il]-2- metoxifenil}-1 -metil-1 H- indol-2-carboxamida 382 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 3-(4-metil-1- 44.3 2.70 637.2 2,1 , A {[3-(4-metil-1-piperidinil)- piperidinil)-1- propil]amino}-3-oxo-1- propanamina propenil)tieno[3,2-c]- piridin-3-il]-2-metoxifenil}- 1-metil-1H-indol-2- carboxamida 383 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- N,N-dimetil-1,3- 48.2 2.46 583.2 2,1 , A {[3-(dimetilamino)propil]- propandiamina amino}-3-oxo-1- propenil)tieno[3,2-c]- piridin-3-il]-2-metoxifenil}- 1-metil-1 H-indol-2- carboxamida 384 N-[4-(4-am¡no-7-{(1E)-3- 2-aminoetanol 39.8 2.63 542.0 2,1 , A [(2-hidroxietil)amino]-3- oxo- 1 -propen ¡l}-t¡eno- [3,2-c]pir¡d¡n-3-il)-2- metoxifen¡l]-1 -metil-1 H- indol-2-carboxam¡da 385 N-{4-[4-am¡no-7-((1E)-3- N,N-d¡metil-1,2- 50.5 2.43 569.2 2,1 , A {[2-(dimet¡lamino)etil]- etandiamina amino}-3-oxo-1- propenil)tieno[3,2-c]- p¡r¡din-3-il]-2-metoxifenil}- 1-met¡l-1H-¡ndol-2- carboxamida 386 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3- 3-amino-1- 40.5 2.68 556.2 2,1 , A [(3-hidroxipropil)amino]- propanol 3-0X0-1 -propeniljtieno- [3,2-c]pir¡dm-3-il)-2- metoxifen¡l]-1 -metil-1 H- indol-2-carboxamida 387 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 3-(1 H-imidazol- 42.1 2.49 606.0 2.1.A {[3-(1 H-¡midazol-1- 1-il)-1-propan- ¡l)propil]amino}-3-oxo-1- amina propenil)tieno[3,2-c]- p¡r¡din-3-il]-2-metoxifenil}- 1 -metil-1 H-¡ndol-2- carboxamida 388 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- N-[(1S)-2- 50.2 2.40 583.2 2,1, A {[(2S)-2-(dimetilamino)- amino-1-metil- propil]amino}-3-oxo-1- etil]-N,N-dimetil- propenil)tieno[3,2- amina c]piridin-3-il]-2-metoxi- fenil}-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 389 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 3-(1-pirrolidinil)- 44.2 2.48 609.2 2.1.A oxo-3-{[3-(1-pirrolidinil)- 1-propanamina propil]amino}-1-propenil)- tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2- metoxifenil}-1 -metil-1 H- indol-2-carboxamida 390 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 3-(4-morfolinil)- 32.5 2.24 625.0 2,1 ,? {[3-(4-morfolinil)propil]- 1-propanamina amino}-3-oxo-1- propenil)tieno[3,2-c]- p ¡ridi n-3-il]-2-m etoxifen ¡ I}- 1-met¡l-1 H-indol-2- carboxamida 391 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 1-(2,6-dimetoxi- 27.0 2.80 731.0 2.1.A {[1-(2,6-dimetoxibencil)- bencil)-4- 4-piperidinil]amino}-3- piperidinamina oxo-1 -propenil)tieno[3,2- c]pir¡d¡n-3-¡l]-2-metox¡-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3- [(2R)-1-etil-2- 40.6 2.54 609.2 2,1, A ({[(2R)-1-etil-2- pirrolidinil]-pirrolidin¡l]metil}am¡no)-3- metilamina oxo-1 -propenil]tieno[3,2-c] pirid in-3-¡ !}-2-metoxi-fen¡l)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3- 1-bencil-4- 38.0 2.71 671.0 2,1 , A [(1-bencil-4-piperidjn¡l)- piperidinamina amino]-3-oxo-1-propenil}-tieno[3,2-c]pir¡din-3-il)-2-metox¡fenil]-1-metil-1H- ¡ndol-2-carboxamida N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- [1-(2-metoxi- 21.9 3.51 701.0 2.1.A ({[1-(2-metoxifenil)-4- fenil)-4-piper¡d¡n¡l]metil}amino)-3- pieridinil]-oxo-1-propen¡l]t¡eno[3,2- metilamina c]piridin-3-il}-2-metox¡-fenil)-1-met¡l-1 H-indol-2-carboxamida N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 3-amino-1 ,2- 37.5 2.51 572.0 2.1.A {[2,3-dihidroxipropil]- propanodiol amino}-3-oxo-1- propenil)tieno[3,2-c]- piridin-3-il]-2-metoxifenil}- 1-metil-1H-indol-2- carboxamida 396 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- N,N-dietil-1 ,3- 31.3 2.56 611.2 2,1 ,A {[3-(dietilamino)propil]- propandiamina amirto}-3-oxo-1- propenil)tieno[3,2- c]piridin-3-il]-2-metoxi- fenil}-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 397 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- N,N-dietil-1 ,2- 46.0 2.60 597.2 2,1 , A {[2-(dietilamino)etil]- etandiamina amino}-3-oxo-1- propeni!)tieno[3,2- c]piridin-3-il]-2-metoxi- fenil}-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 398 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- [(2S)-1-etil-2- 44.2 2.64 609.2 2,1 ,A ({[(2S)-1-etil-2- pirrolidinil]- pirrolidinil]metil}amino)-3- metilamina oxo-1-propenil]tieno[3,2- c]piridin-3-il}-2-metoxi- fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 399 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- N-[2-amino- 46.0 2.49 583.2 2,1 , A {[2-(dimetilamino)-1- propil]-N,N- metiletil]amino}-3-oxo-1- dimetilamina propenil)tieno[3,2-c]- piridin-3-il]-2-metoxifenil}- 1-metil-1H-indol-2- carboxamida 400 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 2-(1 -pirrolidinil)- 43.1 2.53 595.2 2,1 , A oxo-3-{[2-(1-pirrolidinil)- etanamina etil]amino}-1-propenil)- tieno[3,2-c]piridin-3-il]-2- metoxifenil}-1-metil-1H- indol-2-carboxamida 401 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 1- (2-aminoetil)- 27.9 2.60 610.0 2,1 , A oxo-3-{[2-(2-oxo-1- 2- imidazolidin- imidazolidinil)etil]amino}- ona 1 -propenil)tieno[3,2-c]- piridin-3-il]-2-metoxifenil}- 1-metil-1H-indol-2- carboxamida 402 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 3-(4-metil-1- 50.1 2.39 638.2 2,1, A {[3-(4-metil-1- piperazinil)-1- piperazinil)propil]amino}- propanamina 3-oxo-1-propenil)tieno- [3,2-c]-piridin-3-il]-2- metox¡fenil}-1 -metil-1 H- indol-2-carboxamida 403 N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3- quinuclidin-3- 8.1 2.52 607.0 2,1 ,A [1-azabiciclo[2.2.2]oct-3- amina ilamino]-3-oxo-1- propenil}tieno[3,2-c]- piridin-3-il)-2-metoxifenil]- 1-metil-1 H-indol-2- carboxamida 404 N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- 2-[1-metil-2- 48.9 2.5 609.0 2,1 , A ({2-[1-metil-2-pirrolidinil]- pirrolidinil]- etil}amino)-3-oxo-1 - etanamina propenil]tieno[3,2-c]- piridin-3-il}-2-metoxi- fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida 405 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 3-(2-aminoetil)- 30.0 2.97 641.0 2,1 , A {[2-(2,4-dioxo-1 ,3- 1,3-tiazolidina- tiazolidin-3-il)etil]amino}- 2,4-diona 3-oxo-1-propenil)tieno- [3,2-c]piridin-3-il]-2- metoxifen -metil- 1 H- indol-2-carboxamida 406 N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 2-(1-metil-1 H- 30.5 3.27 605.0 2,1, A {[2-(1 -metil-1 H-pirrol-2- pirrol-2-il)-il)etil]amino}-3-oxo-1- etanamina propenil)tieno[3,2-c]-piridin-3-il]-2-metoxifenil}- 1-metil- H-indol-2-carboxamida N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- N-(2-aminoetil)- 33.6 3.52 631.0 2,1 , A ({2-[metil(fenil)amino]- N-metil-N-etil}amino)-3-oxo- 1 - fenilamina propenil]tieno[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida N-{4-[4-amino-7-((1 E)-3- 3-aminopropil- 64.7 2.42 569.0 2,1 , A {[3-(metilamino)propil]- (metil)-amino}-3-oxo-1- carbamato de propenil)tieno[3,2-c]- terbutilo piridin-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- 2-(2-aminoetil)- 43.1 2.6 609.0 2,1, A oxo-3-({2-[2-piperidinil]- 1-piperidin-etil}amino)-1-propenil]- carboxilato de tieno[3,2-c]piridin-3-il}-2- terbutilo metoxifenil)- 1 -metil- 1 H- indol-2-carboxam¡da N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- 2-aminoetil- 55.1 2.41 555.0 2,1 , A {[2-(metilamino)etil]- carbamato de amino}-3-oxo-1- terbutilo propenil)tieno[3,2-c]-p¡r¡din-3-il]-2-metoxifen¡l}-1-metil- H-indol-2-carboxamida N-{4-[4-amino-7-((1E)-3- (3S)-3-(amino- 66.5 2.42 581.0 2,1 ,A oxo-3-{[(3R)-3-pirrolidinil- metil)-1-met¡l]amino}-1 -propenil)- pirrolidin-tieno[3,2-c]pir¡din-3-¡[]-2- carboxilato de metoxifenil}-1-metil-1H- terbutilo indol-2-carboxamida N-{(2E)-3-[4-amino-3-(3- glicinamida 41.0 2.47 555.1 2.2.B metoxi-4-{[(1-metil-1 H-indol-2-il)carbonil]amino}-fenil)-tieno[3,2-c]pir¡din-7-il]-2-propenoil}-glicinamida (sal de acetato) N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- hidróxido de 21.0 2.92 498.4 1 ,2,B amino-3-oxo-1-propenil]- amonio tieno[3,2-c]p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-metoxifen¡l)-1-metil-1H- indol-2-carboxamida (sal de acetato) N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- metilamina 22.0 3.1 512.3 1 ,2,B (metilamino)-3-oxo-1-propenil]tieno[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metox¡-fenil)-1-metil-1H-indol-2-metil-1H-indol-2-carboxamida (sal de acetato) N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3- N,N-dimetil- 21.0 3.5 526.4 1.2.B (dimetilamino)-3-oxo-1 - amina propenil]t¡eno[3,2-c]-piridi n-3-¡l}-2-m etoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida N-{(2E)-3-[4-amino-3-(3- ß-alaninato de 44.0 3.22 598.3 2,2,B metoxi-4-{[(1-metil-1H- etilo indol-2-¡l)carbonil]amino}-fen¡l)-t¡eno[3,2-c]p¡rid¡n-7-il]-2-propenoil}-B-alaninato de etilo 4-({(2E)-3-[4-amino-3-(3- 4-amino- 37.0 3.5 612.5 2,2,B metoxi-4-{[(1-metil-1 H- butanoato de indol-2-il)carbonillamino}- etilo fenil)-tieno[3,2-c]p¡ridin- 7-il]-2-propenoil}amino)- butanoato de etilo 418 N-{(2E)-3-[4-amino-3-(3- ß-alaninato de 10.0 2.1 570.4 2,2,B metoxi-4-{[(1-metil-1H- etilo indol-2-il)carbonil]amino}- fenil)-tieno[3,2-c]piridin- 7-il]-2-propenoil}-B- alanina (sal sódica) 419 Ácido 4-({(2E)-3-[4- 4-amino- 81.0 2.12 584.5 2,2,B amino-3-(3-metoxi-4-{[(1- butanoato de metil-1H-indol-2-il)- etilo carbonil]amino}fenil)- tieno[3,2-c]piridin-7-il]-2- propenoil}amino)- butanoico (sal sódica) Ejemplo 420 ?-G4 -(4-amino-7-í(1 E)- 3-G4-( 2-h¡droxietil) -1 - piperazinill-1- propenil>-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-2-metox¡fenil1-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 176C (40 miligramos, 0.083 milimoles), triacetoxi-borohidruro de sodio (35 miligramos, 0.166 milimoles) y 2-(1-pi erazinil)-etanol (0.166 milimoles) en 1 ,2-dicloro-metano (2 mililitros), se agitó durante 2 a 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía, para proporcionar el producto deseado como la sal de diacetato. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.6 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.15 (d, 2H), 2.5 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.88 (s, 6H); MS m/e 597.5 (M + H) + , 595.5 ( -H)-. Ejemplo 421 N-(4-(4-amino-7-r(3-oxopiperazin-1-il)-metin-tieno-r3,2-cl- p¡r¡din-3-it>-fenil)-N'-r2-fluoro-5-ftriftuoro-metíí)-fenill- u rea Ejem pío 421 A 4-r(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7-il)-metin- piperazin-2-ona El producto deseado se preparó utilizando la piperazin-2-ona para sustituir a la morfolina en el Ejemplo 278B. Ejemplo 421 B N-(4-(4-amino-7-r(3-oxop¡perazin-1-¡n-met¡n-tieno-r3,2-c1- piridin-3-il}-fenil)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fen i IT- urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 421A y N - [4- (4 , 4 , 5 , 5- te t ram et i I- 1 , 3 , 2-d i oxa bo ro I a n-2-il)-fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fenil]-urea, para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d ppm 2.58 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.38 - 7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.54 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.37 (s, 1H); MS (E S I ( + )) m/e 559.1 (M + H) + . Eiem pío 422 N-r4-(4-amino-7-metil-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-fen¡n-N'- (3-metil-fenil)-urea Ejemplo 422A 3-bromo-7-met¡l-tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 277C para sustituir al Ejemplo 277D en el Ejemplo 277E. MS (ESI( + )) m/e 242.9, 244.9 (M+H) + . Eiem pío 422B N-r4-(4-amino-7-metil-tieno-r3,2-cT-pir¡din-3-il)-fenin-N'- (3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 422A y el Ejemplo 66D para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1 H - R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3 H), 2.33 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.80 (br d , J = 6.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 389.0 (M + H) + . Ejemplo 423 N-(4-f4-amino-7-r(dietil-amino)-metin-tieno-r3,2-c1-pir¡din- 3-¡l -fenil)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fenin-urea Ejemplo 423A 3-bromo-7-í(dietil-amino)-metin-tieno-r3.2-c1-pirid¡n-4- am i n a Ejemplo 423B N-(4-{4-am¡no-7-r(dietil-amino)-met¡n-t¡eno-f3.2-cT-p¡ridin- 3-¡l>-fenil)-N'-r2-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 423A y N-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , S^-dioxaborolan-^-i -fenin-N'-^-fluoro-S-Ctrifluoro-meti -fenMJ-urea para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 6 H), 2.49 - 2.51 (m, 4 H), 3.65 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.38 - 7.41 (m, 4H), 7.48 -7.55 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.36 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 532.1 (M + H) + . Ejemplo 424 N-(4-f4-amino-7-(1,4-dioxa-8-azaespiro-r4.51-dec-8-ilmetil)- tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-fenii>-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro- metil)-fenil1-urea Ejemplo 424A 3-bromo-7-M.4-dioxa-8-azaespiro-r4,5T-dec-8-ilmetil)- tieno-r3,2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el 1,4-dioxa-8-azaespiro-[4.5]-decano para sustituir a la morfolina en el Ejemplo 278B. Ejemplo 424B N-(4-r4-amino-7-(1,4-d¡oxa-8-azaespiro-r4.5T-dec-8-ilmetil)- tieno-r3,2-cT-piridin-3-in-fenilV-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro- metil)-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 424A y la N - [4- (4 , 4 , 5 , 5- tet ra meti I- , 3 , 2-d¡oxaborolan-2-il)-fenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-urea, para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. H-RMN (300 Hz, DMSO-d8) d ppm 1.64 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.45 - 2.50 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.87 (s, 4H), 5.33 (s, 2H), 7.39 - 7.43 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H); MS (ESI(-)) m/e 600.3 (M-H)\ Ejemplo 425 N-{4-r4-am¡no-7-(1H-indol-5-in-tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡n- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejemplo 425A 3-(4-am¡no-fenil)-7- H-indol-5-it)-tíeno-r3,2-cT-piridin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B, ácido i n do I - 5- bo ró n i co , y PdCI2(dppf), para sustituir al Ejemplo 21A, 2-[( 1 E)-3 , 3-dietoxi- 1 -propenil]-4, 4, 5,5-tetrametil- 1 , 3 , 2-d ioxabo ro I a n o y Pd(PPh3)4, respectivamente, en el Ejemplo 176A. MS (ESI( + )) m/e 357.0 (M + H) + . Ejetn pío 425B N-{4-r4-amino-7-(1H-indol-5-il)-tíeno-r3,2-c1-piridin-3-in- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 425A y 1 -isocianato-3-metil-benceno, para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -f I g o ro- 2- is oci a n a t o-4- (trif I u o ro- m et i I ) -benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. H-RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.50 - 6.51 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 - 7.45 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 490.1 (M + H) + . Ejemplo 426 3-(4-amino-fenil)-7-r3-dietil-amino)-prop-1-inin-tieno-r3,2- cl-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y d i eti I - prop-2- i n i I -a m ¡ n a , para sustituir al Ejemplo 144A y al 3- b u t ¡ n - 1 -o I , respectivamente, en el Ejemplo 144B. 1 H-R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.70 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 351.0 (M + H) + . Ejemplo 427 3-(4-amino-fenil)-7-f3-(d¡propil-amino)-prop-1-¡n¡n-tieno- r3,2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y d i - p ro p i I- p ro p- 2 - i n i I- a m i n a para sustituir al Ejemplo 144A y al 3- u t i n - 1 -ol , respectivamente, en el Ejemplo 144B. 1 H-R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.41 - 1.54 (m, 4H), 2.46 - 2.51 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 379.1 (M + H) + . Ejemplo 428 3-(4-am¡no-fenil)-7-r3-(dimetil-amino)-prop-1-inin-t¡eno- r3,2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y dimetil-prop-2-inil-amina para sustituir al Ejemplo 144A y 3-buti n- 1 -ol , respectivamente, en el Ejemplo 144B. 1 H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.33 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 1 H), 7.95 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 323.0 (M + H) + . Ejemplo 429 N-(4-(4-amlno-7-r3-dietil-amino -prop-1-iniM-tieno-r3,2-cT- piridin-3-il>-fenil)-N'-r2-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fenin- u r e a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 426 para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.70 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 556.1 (M + H)\ Ejemplo 430 N-(4-f4-am¡no-7-r3-d¡etil-amino)-prop-1-ínin-tieno-r3,2-c1- piridin-3-il>-fenil)-N'-(2-fluoro-5-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 426 y 1 -f I u o ro-2-¡ s o c ia n a t o -4-m et i I - b e n ce n o , para sustituir al Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro- metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. H-RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.70 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.82 (ddd, J = 7.8, 5.3, 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.1 , 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 502.1 (M + H) + . Ejemplo 431 N-(4-f4-amino-7-r3-(dietil-amino)-prop-1-in¡n-tieno-r3,2-cT- piridin-3-il -fenil)-N'-(3-cloro-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 426 y 1 - el o ro- 3- i s oci a n ato- b en ce n o , para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -f luoro-2-isocianato-4-(trif luoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.70 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.03 (td, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 - 7.73 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 504.1 (M + H) + . Ejemplo 432 N-(4-{4-am¡no-7-f3-dipropil-amino)-prop-1-in¡ll-tieno-r3,2- c1-pirídin-3-il -fenil)-N'-(3-metil-fen!l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 427 y 1 - is o ci a n at o-3- m et i I - b e n cen o , para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -fluoro-2-isoc¡anato-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6 H), 1.42 - 1.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.47 - 2.52 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 512.2 (M + H) + . Ejem lo 433 N-(4-(4-amino-7-r3-d!propil-amino)-prop-1-inin-tieno-r3.2- c1-piridin-3-M)-fen¡l)-N'-r2-fluoro-5-(trífluoro-metil)-fen¡n- urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 427 para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. H - R M N (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.42 - 1.54 (m, 4H), 2.47 - 2.52 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.38 - 7.43 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1 H), 9.39 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 584.1 (M + H) + . Ejemplo 434 N-(4-(4-amino-7-r3-(d¡propil-amino)-prop-1-¡nin-tieno-r3,2- c1-piridin-3-¡l)-fenil)-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 427 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno, para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -f luoro-2-isocianato-4-(trif luoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.42 -1.54 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.47 - 2.52 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.79 - 6.84(m, 1 H), 7.11 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 9.26 (s, 1H); MS (ESI( + )) míe 530.2 (M + H) + . Ejemplo 435 N-(4-(4-amino-7-r3-(d¡ ro il-amino)-prop-1-inin-tieno-r3.2- c1-piridin-3-il}-fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 427 y -cloro-3-isocianato-benceno, para sustituir al Ejemplo 121 B y 1 -f I u o ro-2- i s o ci a n ato -4- ( t rif I u o ro- m eti I) -benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.42 - 1.54 (m, 4H), 2.47 - 2.52 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.03 (td, J = 4.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (S, 1 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 - 7.73 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.97 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 532.1 (M + H) + . Ejemplo 436 N-(4-(4-amino-7-r3-(dipropil-amino)-prop-1-in¡ll-t¡eno-r3.2- c1-p¡ridin-3-in-fenil)-N'-r3-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 427 y 1 -i s o ci a n a t o-3- (t rif I u o ro- m et i I)- be n ce n o , para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-met¡l)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.42 -1.54 (m, 4H), 2.47 - 2.52 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS (ES I ( + ) ) m/e 566.2 (M + H) + . Ejemplo 437 3-(4-amino-fenil)-7-pirimidin-5-iltieno-r3,2-c1-pirid¡n-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B, ácido p i r i m i d i n -6-bo r ó n i co , y PdCI2(dppf), para sustituir al Ejemplo 21A, 2- [ ( 1 E)-3 , 3- d i et oxi- 1 - p ro p en i I] -4 , 4 , 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano, y Pd(PPh3)4, respectivamente, en el Ejemplo 176A. H-R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.40 (s, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 320.0 (M + H) + . Ejemplo 438 N-r4-(4-amino-7-pirimidin-5-iltieno-r3,2-c1-pir¡din-3-il)- fenM1-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 437 y 1 - c I o ro-3- iso ci a n ato- b e n ce n o , para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -f I u o ro-2 - is o ci a n a t o -4-(t r if I u o ro- m et i I ) - benceno, respectivamente, en ei Ejemplo 122. H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.74 (s, 2H), 7.04 (dt, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (S, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.23 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 473.0 (M + H)+. Ejemplo 439 N-r4-(4-amino-7-pirimidin-5-iltieno-r3,2-cT-piridln-3-il)- fen¡n-N'-r3-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando ei Ejemplo 437 y 1 -isocianato-3-(trif luoro-metil)-benceno, para sustituir al Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.74 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 3H), 8.03 - 8.04 (m, 2H), 9.03 (s, 1H), 9.14 (s aparente, 3H), 9.23 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 507.0 (M+H) + . Ejemplo 440 3-(4-amino-fen¡l)-7-(2-metoxi-p¡rim¡d¡n-5-¡l)-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B, ácido 2-m et oxi - p i r i m i d i n - 5- bo ró n i co , y PdCI2(dppf), para sustituir al Ejemplo 21A, al 2-[( 1 E) -3 , 3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano, y al Pd(PPh3) 4 , respectivamente, en el Ejemplo 176A. 1 H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.00 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.70 (br.s., 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (s, 1 H), 7.90 (s, 1H), 8.88 (s, 2H); MS (ESI( + )) m/e 350.0 (M + H) + . Ejemplo 441 N-(4-{4-amino-7-f3-(dimetil-amino)-prop-1-¡nill-tieno-r3,2- c1-piridin-3-il>-fen¡l)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 428 y 1 - i s o ci a n at o - 3- m et i I- b e n ce n o , para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 456.1 (M + H) + . Ejemplo 442 N-(4-(4-amino-7-r3-(dimetil-amino)-prop-1-in¡l1-t¡eno-r3,2- cT-pirid¡n-3-il -fenil)-N'-r3-(tr¡fluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 428 y 1 - ¡ s oci a n a t o- 3- (t rif I u o r o - m et i I ) -be n cen o , para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -f I u o ro 2- i s o ci a n a t o-4- (t rif I u o ro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.30 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 510.1 (M + H) + . Ejem lo 443 N-(4-f4-am¡no-7-r3-d¡metil-am¡no)-prop-1-¡nin-tieno-r3,2- cT-pir¡din-3-il)-fenil)-N'-r2-f[uoro-5-(trifluoro-metil¾-feniH- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 428 para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.30 (s, 6H), 3.56 (s, 2H), 5.75 (s, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 528.0 (M + H) + . Ejem lo 444 N-(4-(4-amino-7-r3-(dietil-amino)-propilT-tieno-r3,2-cT- p¡ridin-3-il>-fenil)-N'-(3-metil-fen¡n-urea Una mezcla del Ejemplo 153 (185 miligramos, 0.53 milimoles) y Pd al 10 por ciento/C (37 miligramos) en MeOH (10 mililitros), se agitó bajo hidrógeno (4.2 kg/cm2) durante 16 horas. El catalizador se removió mediante filtración a través de Celite, y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para dar el producto deseado (107 miligramos, 72 por ciento). 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.73 - 1.82 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.41 - 2.50 (m, 6H), 2.68 - 2.73 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 488.1 (M + H) + . Ejemplo 445 N-r4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fen¡n- N'-(3-metil-fenil)-urea Ejemplo 445A 4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno-r3,2-c1-p¡rid¡n-3-il)-fen¡l- carbamato de terbutilo Una suspensión del Ejemplo 77A (734 miligramos, 1.6 milimoles) y piridil-2-trimetil-estanano (418 miligramos, 1.72 milimoles) en DME (12 mililitros), se desgasificó con nitrógeno, y se agregaron PdCI2(o-tol3P)2 (62 miligramos, 0.078 milimoles) y Cul (15 miligramos, 0.078 milimoles). El recipiente de reacción se selló, y la reacción se calentó a 90°C durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla se dividió entre EtOAc y H20. Los extractos se secaron (Na2S04) y se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con del 40 al 75 por ciento de EtOAc/ hexanos, para dar el producto deseado (222 miligramos). MS (ESI ( + )) m/e 419.0 (M + H) + . Ejem pío 445B 3-(4-am¡no-fenil)-7-piridin-2-iltieno-r3,2-cT-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 445A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. MS (ES I ( + )) m/e 319.0 (M + H) + . Ejem pío 445C N.f4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno-r3.2-c1-piridin-3-il)-fenin- N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 445B para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. El producto se purificó mediante HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 milímetros x 100 milímetros, tamaño de partículas de 7 mieras), utilizando un gradiente del 10 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo: ácido trifluoro-acético acuoso al 0.1 por ciento durante 8 minutos (tiempo de ejecución de 10 minutos), a una velocidad de flujo de 40 mililitros/minuto, para dar el producto deseado como la sal de ácido trifluoro-acético. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89 (br.s., 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.00 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.78 - 8.82 (m, 2H), 9.05 (s, 1H); MS (ES I ( + )) m/e 452.1 (M + H) + . Ejemplo 446 N-r4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fen¡n- N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil1-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 445B y 1 -f luoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno, para sustituir al Ejemplo 1 C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se purificó mediante HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 milímetros x 100 milímetros, tamaño de partículas de 7 mieras), utilizando un gradiente del 10 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo:ácido trifluoro-acético acuoso al 0.1 por ciento durante 8 minutos (tiempo de ejecución de 10 minutos), a una velocidad de flujo de 40 mililitros/minuto, para dar el producto deseado como la sal de ácido trifluoro-acético. 1 H - RM N (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 7.03 (br.s., 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.46 - 7.56 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (td, J = 7.8, 1-7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.80 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 524.0 (M + H) + . Ejemplo 447 N-r4-(4-amino-7-piridin-2-iltieno-r3.2-c1-piridin-3-¡l)-fen¡n- N'-f3-(trifluoro-met¡n-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 445B y 1-isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno, para sustituir al Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se purificó mediante HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 milímetros x 100 milímetros, tamaño de partículas de 7 mieras), utilizando un gradiente del 10 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo: ácido trifiuoro-acético acuoso al 0.1 por ciento durante 8 minutos (tiempo de ejecución de 10 minutos), a una velocidad de flujo de 40 mililitros/minuto, para dar el producto deseado como la sal de ácido trifiuoro-acético. 1 H- R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.99 (br.s., 2H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.50 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.02 (td, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.71 (s, 1H), 8.80 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1 H)9.26 (s, 1 H), 9.33 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 506.0 (M + H) + . Ejemplo 448 3-r4-amino-3-(1H-indol-6-il)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-7-¡n-N- metil-propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 286 para sustituir el Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. H- R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.49 (m, 2H), 2.58 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.25 (br s, 2H), 6.52 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.14, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 7.81 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 351 ( + H) + . Ejemplo 449 3-r4-amino-3-(1H-indol-5-il)-t¡eno-r3,2-c1-pir¡din-7-ill-N- metil-propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 29 para sustituir al Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. 1 H -RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 2.49 (m, 2H), 2.57 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.23 (br s, 2H), 6.48 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.81 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 11.31 (br s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 351 (M + H) + . Ejemplo 450 3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-7-¡n-N- metíl-propanamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 112B para sustituir al Ejemplo 14 en el Ejemplo 15. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.45 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.34 (s, 4H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.79 (q, J = 4.41 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 327 (M + H) + . Ejemplo 451 7-(3-amino-fenil)-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-4- am i n a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 3-a m i n o-f en i I- b o ró n i co , para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.22 (br s, 2H), 5.35 (br s, 2H), 5.52 (br s, 2H), 6.57 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.78 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 333 ( + H) + . Ejemplo 452 3,7-b¡s-(4-amino-fenil)-tieno-f3,2-c1-pirídin-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 4-amino-fenil-borónico, para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1 H- R M N (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 5.23 (br s, 2H), 5.35 (br s, 2H), 5.42 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.73 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 333 (M + H) + . Ejemplo 453 N-f3-r4-amino-3-(4-amino-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-in- f e n i I ) -a ceta m i d a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 3-acet am i d o-f e nil -boró ni co , para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.07 (s, 3H), 5.38 (br s, 2H), 5.60 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.84(s, 1H), 7.95 (m, 1H), 10.06 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 375 (M + H) + . Ejemplo 454 N-<'4-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-t¡eno-r3,2-c1-pirid¡n-7-in- f e n i I ) -a ceta m i d a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 4-acetamido-fenil-borónico, para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.08 (s, 3H), 5.36 (br s, 2H), 5.55 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); MS (ES I ( + )) m/e 375 (M + H) + . Ejemplo 455 3-(4-am¡no-fenil)-7-fenil-tleno-r3.2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido f e n i I - b o ró n i co , para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. H - R M N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.36 (br s, 2?), 5.58 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 318 ( + H) + . Ejemplo 456 4-r4-amino-3-(4-amino-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il1- benzon itri lo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 4- ci a n o-f e n i I- b o ró n i co , para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 5.39 (s, 2H), 5.76 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 3H); M S (ESI( + )) m/e 343 (M + H) + . Ejemplo 457 N-{3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-t¡eno-r3,2-c1-pirid¡n-7-in- fenil)-metansulfonamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 3-(metil-sulfonilamino)-fenil-borónico, para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.07 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.62 (br s, 2H), 6.68 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.47 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.91 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 411 (M+H) + . Ejemplo 458 N-{4-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7-in- feniD-metansulfonamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 4-(metil-sulfonilamino)-fenil-borónico, para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido- 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.06 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.57 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 4.2 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 9.88 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 411 (M + H) + . Ejemplo 459 3-(4-am¡no-fenil)-7-r2-fenil-vinin-t¡eno-r3,2-c1-piridin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido fenil-etilen-borónico, para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.38 (s, 2H), 5.71 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 344 (M + H) + . Ejemplo 460 N-f4-f4-amino-7-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡n- fen¡l)-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejemplo 460A N-r4-(4-amino-7-vodo-t¡eno-r3,2-c1-p¡rid¡n-3-ill-fenin-N'-(3- m et i I -f en i l)-u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1 D. 1 H- R M N (300 MHz, DMSO-d5) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1 H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1 H); MS (ESI( + )) míe 501 (M + H) + . Ejemplo 460B N-{4-r4-am¡no-7-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-c1-pir¡d¡n-3-in- fenil}-N'-(3-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 4- a m i n o-f en i l-b o ró n i co , para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.41 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.29 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.67 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H); MS ESI( + )) m/e 466 (M + H) + . Ejemplo 461 N-(4-r4-amino-7-(3-amino-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 3- a m i n o-f en i I -b o ró n i co , para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4 -f e n oxi -f en i l - b o r ó n i co , respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.59 (dd, J = 8.1 , 1.4 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.84 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 466 ( + H) + . Ejemplo 462 N-(4- 4-amino-7-r4-(dimetil-amino)-fenil1-tieno-r3.2-c1- piridin-3-¡n-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 4-(N , N-d i m et i l-am i n o) -f en i l-b o r ón i co , para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. 1H-R N (300 MHz, DMSO-ds) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 5.40 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 494 (M + H) + . Ejemplo 463 N-{4-r4-amino-7-(4-formil-fen¡H-t¡eno-r3,2-cl-piridin-3-in- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 4-f o rm i l-f e n i I -b o ró n i co , para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fen¡l-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. H - R M N (300 MHz, D SO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.71 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (m, 3H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 479 (M + H) + . Ejemplo 464 N-(4-(4-amino-7-f3-oxoprop-1-enin-tieno-r3,2-cT-piridin-3- il}-fen¡h-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejem pío 464A N-(4-(4-amino-7-r3,3-dietoxiprop-1-eniH-tieno-r3,2-c1- piridin-3-il}-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A para sustituir al Ejemplo 21A en el Ejemplo 176A. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 5.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.65 (br s, 2H), 6.18 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.83 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 503 (M + H) + . Ejem pío 464B N-(4-f4-amino-7-r3-oxoprop-1-en¡n-tieno-r3,2-c1-piridin-3- ¡l)-fenil)-N'-(3-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 464A para sustituir al Ejemplo 176B en el Ejemplo 176C. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 16.0, 7.46 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d aparente, J = 8.8 Hz, 3H), 7.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 429 (M + H) + . Ejemplo 465 N-(4-f4-amino-7-r3-(dietil-amino)-prop-1-enin-tieno-r3,2-cT- pirídin-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 464B para sustituir al Ejemplo 176C en el Ejemplo 177. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.57 (br m, 4H), 5.56 (br s, 2H), 6.24 (dt, J = 18.0, 6.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); MS ESI ( + )) m/e 486 (M + H) + .
Ejemplo 466 3-r4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n-7 in-N-r2-(díetil-am¡no)-etiM-acr¡ lamida Ejemplo 466A 3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il)-acrilato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A para sustituir al Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A. Eiem pío 466B Ácido 3-(4-amino-3-bromo-t¡eno-r3.2-c1-pirid¡n-7-il)- acríl i co El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 466A para sustituir al Ejemplo 11 A en el Ejemplo 11 B. Ejemplo 466C 3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-c1-pir¡din-7-il)-N-r2-(diet¡l- amino)-etill-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 466B y la N , -d i eti I eta n- 1 , 2 - d i a m i n a , para sustituir al Ejemplo 11B y la p i p eraz i n- 2 -o n a , respectivamente, en el Ejemplo 11 C . MS (ESI( + )) m/e 397.0, 398.6 ( + H) + . Ejemplo 466D 3-r4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3.2-cl-piridin-7- ¡n-N-r2-(dietil-amino)-etin-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 466C y el ácido 2 - m et i I- 1 H - ¡ n d o I-5- i I - b o ró n i co , para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4- c I o ro-f en i I - bo ró n i co en el Ejemplo 21C. H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.18 - 3.27 (m, 6H), 3.57 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.71 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.11 - 9.19 (m, 1H), 11.24 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 448.2 (M + H)\ Ejem plo 467 N- 4-r4-amino-7-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3.2-cT- piridin-3-in-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejemplo 467A 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- i n d o I Una solución de 5-b ro m o- 2-m et i I- 1 H -i n d o I (5.04 gramos, 24 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros), se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de potasio (3.2 gramos, 24 milimoles) en tetrahidrofurano a 0°C. Después de 15 minutos a 0°C, la solución se enfrió a -78°C, y se agregó por goteo una solución de terbutil-litio (1.7 M en pentano, 28.2 mililitros, 48 milimoles) por medio de una jeringa, mientras que se mantenía la temperatura debajo de -55°C. Después de 15 minutos adicionales, la solución se enfrió a -78°C, y se trató con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolano (9.8 mililitros, 48 milimoles) por goteo por medio de una jeringa. La solución se agitó a -78°C durante 1.5 horas, se dejó calentar a temperatura ambiente, y se apagó con cloruro de amonio acuoso saturado. La solución se diluyó con acetato de etilo y se filtró para remover el material inorgánico. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10 por ci ento/hexa nos , para dar 3.9 gramos (rendimiento del 63 por ciento) del producto deseado. M S (ESI( + )) m/e 258 (M + H) + . Ejemplo 467B 3-(4-amino-fen¡l)-7-(2-metil-1H-indol-5-in-tieno-r3,2-cT- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B, el Ejemplo 467A, y PdCI2(dppf), para sustituir al Ejemplo 21A, al 2-[(1 E)-3, 3-d i eto xi- 1 - p ro pen i I ]-4 , 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano, y Pd(PPh3)4 , respectivamente, en el Ejemplo 176A. M S (ESI ( + )) m/e 371.1 (M + H) + . Ejemplo 467C N- -r4-amino-7-(2-metil-1H-indol-5-in-tieno-r3,2-cT- piridin-3-¡n-fenil)-N'-(3-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 467B y 1 -isocianato-3-metil-benceno, para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.03 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 504.2 (M + H) + .
Ejemplo 468 3-r4-am¡no-3-(7-fluoro-1H-¡ndol-5-il)-tieno-r3,2-c1-piridin- 7-in-N-metil-acrilamida Ejem p lo 468A T r i f I u o r o -m eta n -s u I f o n ato de 3-f I u o ro -4-n i tr o -f e n i lo Una solución de 3-fluoro-4-n¡tro-fenol (2.0 gramos, 12.7 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros) a 0°C, se trató con anhídrido trifluoroacético-metansulfónico (5.0 gramos, 17.7 milimoles), seguido por la adición lenta de trietil-am ina (7.1 mililitro, 50.9 milimoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se vertió en agua, y se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10 por ciento/hexanos, para proporcionar 3.5 gramos (rendimiento del 95 por ciento) del producto deseado. M S (ESI( + )) m/e 288 (M + H) + . Ejemplo 468B T r i f I u o r o -m eta n -s u If o n ato de 7-f I u o ro - 1 H -i n d o l -5-ilo Una solución de 468A (1.5 gramos, 5.2 milimoles) en tetrahidrofurano (65 mililitros) a -40°C, se trató por goteo con una solución de bromuro de vi n i I- m a g n esi o (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 15.6 mililitros, 15.6 milimoles). La solución se agitó a -40°C durante dos horas, se apagó con cloruro de amonio saturado, se calentó a temperatura ambiente, y se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando del 5 al 15 por ciento de acetato de eti I o/hexan os , para proporcionar 270 miligramos (rendimiento del 18 por ciento) del producto deseado. MS (ESI(-)) m/e 282 (M-H)'. Ejemplo 468C 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrarnetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- i n d o I Una solución del Ejemplo 468B (270 miligramos, 0.95 milimoles), b i s- ( p i n a co I ato) -d i b o ro (292 miligramos, 1.15 milimoles), y acetato de potasio (262 miligramos, 2.66 mili-moles) en ?,?-dimetil-formamida, se purgó con nitrógeno, se trató con PdCI2(dppf), se calentó a 90°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite, se lavó con acetato de etilo, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando del 3 al 5 por ciento de acetato de etilo/hexanos, para dar 160 miligramos (rendimiento del 65 por ciento) del producto deseado. S ( E S I ( - ) ) m/e 260 (M-H)-. Ejemplo 468D 3-r4-amino-3-(7-fluoro-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n- 7-ill-N-metil-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 468C para sustituir al ácido 4-c I o ro-f e n i l-b o ró n i co en el Ejemplo 21C. 1 H - R M N (300 MHz, D SO-d6) d ppm 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.78 - 5.87 (br.s, 2H), 6.56 - 6.63 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 11.85 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 367.2 (M + H) + .
Ejemplo 469 N-f4-r4-amino-7-(2-metil-1H-indol-5-in-tieno-r3,2-cl- piridin-3-in-fenil>-N'-r3-(trifluoro-metil>-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 467B y el 1 - i so ci a n a t o-3 - (t rif I u o r o- m et i l)-b e ncen o , para sustituir al Ejemplo 121 B y al -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.42 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.1 , 1.7 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 4H), 7.86 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 9.04 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 11.04 (s, 1H); .MS (ESI ( + )) míe 558.2 (M + H) + . Ejemplo 470 N-{4-r4-am¡no-7-(2-metil-1H-¡ndol-5-il)-tieno-r3,2-cT- piridin-3-¡n-fen¡l>-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 467B y -fl u o ro-2- is oci a n ato-4- ( t r ifl u o ro-m et i I ) -benceno, para sustituir al Ejemplo 1 C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1 D. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) d ppm 2.42 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.19 (s, 1 H), 7.26 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.42 (m, 5H), 7.54 (m, 1 H) ; 7.63 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 7.12, 2.03 Hz, 1 H), 8.98 (d, J = 2.71 Hz, 1 H), 9.38 (s, 1 H), 11.03 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 576.1 (M + H) + . Ejemplo 471 N-f4-r4-amino-7-(2-metil-1H-indol-5-il)-t¡eno-r3,2-cl- piridin-3-ilT-fenil)-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 467B para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1 H- R M N (300 M H z , DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.79 - 6.84 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H), 11.03 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 522.2 (M + H) + . Ejemplo 472 3-r4-amino-3-í7-fluoro-2-metil-1H-indol-5-¡n-tieno-r3.2-c1- p i r ¡ d i n - 7 - i ? - N - m e t ¡ I - a c r i 1 a m i d a Ejemplo 472A Trifluoro-metan-sulfonato de 7 -f I u o ro -2 -m e t i I -1 H -i n d o I El producto deseado se preparó utilizando bromuro de isopropenil-magnesio para sustituir al bromuro de vinil-magnesio en el Ejemplo 468B. M S (ESI(-)) m/e 296 (M-H)". Ejem pío 472B 7-fluoro-2-met¡l-5-r4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- H-indol El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 472A para sustituir al Ejemplo 468B en el Ejemplo 468C. MS (ESI( + )) m/e 276.1 (M+H) + . Ejemplo 472C 3-r4-amino-3-(7-fluoro-2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1- piridin-7-in-N-metil-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 472B para sustituir al ácido 4-cl o ro-f e n i I -b o ró n i co en el Ejemplo 21C. 1 H -R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.43 (s, 3H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.30 (br.s., 1H), 6.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.15 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 11.64 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 381.3 (M + H) + . Ejemplo 473 3-r4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-t¡eno-r3,2-c1-p¡ridin-7- in-N-r3-(1H-imidazol-1-il)-propin-acrilamida Ejern pío 473A 3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il)-N-r3-HH- imidazol-1-íl)-propil1-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 291A para sustituir al Ejemplo 78 en el Ejemplo 96. Ejern pío 473B 3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il)-N-r3-(1H- imidazol-1-il)-propil1-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 473A y el Ejemplo 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cl o ro-f en i I - bo ró n i co en el Ejemplo 21C. 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.01 - 2.10 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.24 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.73 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52 - 7.53 (m, 1H), 7.63 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.84 - 7.85 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 11.24 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 457.2 (M + H) + . Ejemplo 474 N-f4-r4-am¡no-7-(1H-indol-6-¡l)-t¡eno-r3,2-cl-p¡ridin-3- ill- fen ¡l>-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejemplo 474A Ácido 1 H-indol-6-il-borón¡co Una solución de 6-bromo-1 H-indol (1.5 gramos, 7.65 miiimoles) en t e t r a h i d r of u ran o (10 mililitros), se agregó por goteo a una suspensión de hidruro de potasio (0.31 gramos, 7.65 miiimoles) en te t ra h i d rof u r a n o a 0°C. Después de 15 minutos a 0°C, la solución se enfrió a -78°C, y se agregó por goteo una solución de terbutil-litio (1.7 M en pentano, 9.0 mililitros, 15.3 miiimoles) mediante una jeringa, mientras que se mantenía una temperatura debajo de -55°C.
Después de 15 minutos, la solución se enfrió a -78°C, y se trató con borato de tributilo (4.14 mililitros, 15.3 milimoles). La solución se agitó a -78°C durante 2 horas, y luego se dejó calentar a -10°C. La solución se agregó a 75 mililitros de HCI 1 M, se calentó a temperatura ambiente, y se separó. La fase acuosa se extrajo con dietil-éter (75 mililitros, 3 veces), y los orgánicos combinados se extrajeron con NaOH 1 M (40 mililitros, 4 veces). Las capas acuosas se combinaron, se ajustaron a un pH de aproximadamente 2 con HCI 6 , y se extrajeron con dietil-éter (50 mililitros, 4 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mililitros), se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando del 3.5 al 5 por ciento de m et a n o I Id i c I o ro- m et a n o , para dar 838 miligramos (rendimiento del 68 por ciento) del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 161 (M + H) + . Ejemplo 474B 3-(4-am¡no-fenil)-7-(1H-indol-6-il)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B, el Ejemplo 474A, y PdCI2(dppf), para sustituir al Ejemplo 21A, al 2-[( 1 E)-3 , 3-d ietoxi- 1 -p ro peni l]-4 ,4 , 5 , 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, y al Pd(PPh3)4l respectivamente, en el Ejemplo 176A. H-R M N (300 Hz, DMSO-d6) d ppm 5.36 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.48 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 7.64 - 7.66 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 11.20 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 357.2 (M + H) + . Ejemplo 474C N-f4-r4-amino-7-(1H-¡ndol-6-¡l)-t¡eno-r3.2-c1-p¡r¡din-3-in- fenil>-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 474B y 1 -isocianato-3-metil-benceno, para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -f I u o ro-2- is oci a n a to-4- (t rif I u o r o-m et i I ) -benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.49 (ddd, J = 3.0, 2.1, 0.7Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.33 (m, 1H), 7.40 - 7.43 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 - 7.67 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.21 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 490.2 (M + H) + . Ejemplo 475 N-{4-r4-amino-7-(1H-indol-e-il)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-ill- fenil}-N'-r3-(tr¡fluoro-metin-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 474B y 1 -isocianato-3-(trif luoro-metil)-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I uoro-2-isocianato-4-(tri- fluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1 H - R M N (300 MHz, D SO-d6) d ppm 5.45 (s, 2H), 6.48 - 6.50 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1 H), 9.14 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 544.2 (M + H) + . Ejemplo 476 N-f4-r4-amino-7-(1H-indol-6-il)-t¡eno-f3,2-c1-piridin-3-in- fen¡l)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 474B para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1 H-RM N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.44 (s, 2H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.39 -7.42 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.49 -7.55 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.68 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 11.22 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 562.1 (M + H) + . Ejemplo 477 3-r4-amino-3-(1-benzotien-5-il)-tieno-r3,2-c1-piridin-7-in-N- metil-acrilamida 2-(1-benzotien-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-'1,3,2-dioxaborolano El producto deseado se preparó, utilizando el 5- bromo-benzo[b]tiofeno (comercialmente disponible) para sustituir el Ejemplo 468B en el Ejemplo 468C. M S (ESI( + )) m/e 277.1 (M + NH4 + ). Ejemplo 477B 3-r4-amino-3-M-benzotien-5-¡l)-t¡eno-r3.2-c1-piridin-7-¡n-N- metil-acrilamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 477A para sustituir al ácido 4 - c I o ro-f e n i I - b o r ó n i co en el Ejemplo 21C. 1 H - R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 6.45 (s, 2 H ) , 6.71 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.22 (m, 2H), 8.26 (q, J = 4.8 Hz, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 366.0 (M + H) + . Ejemplo 478 3-f4-amino-3-r2-ítrifluoro-metin-1H-indol-5-in-tieno-r3.2- c1-piridin-7-M)-N-metil-acrilamida Ejemplo 478A N-(4-bromo-2-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida Una solución de 4- b r o m o- 2- m eti I -f e n i l-a m i n a (comercialmente disponible, 2.5 gramos, 13.4 milimoles) en dicloro-metano (27 mililitros), se trató con anhídrido tri-fluoro-acético (2.3 mililitros, 16.3 milimoles), se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y se concentró a sequedad para dar 3.7 gramos (rendimiento del 98 por ciento) del producto deseado. M S (ESI(-)) m/e 279.8, 281.9 (M-H)". Ejemplo 478B N-r4-bromo-2-(bromo-metil)-fenin-2,2,2-trifluoro-acetamida Una solución del Ejemplo 478A (2.5 gramos, 8.9 milimoles), y N-bromo-succinimida (1.58 gramos, 8.9 mili-moles) en tetracloruro de carbono (25 mililitros), se irradió con un foco incandescente de 100 vatios durante la noche. La solución se filtró, y el filtrado se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando del 3 al 4 por ciento de acetato de etilo/hexanos, para dar 2.17 gramos (rendimiento del 68 por ciento) del producto deseado. M S (ESI(-)) m/e 360, 362 (M-H)\ Ejemplo 478C Bromuro de f 5-b r om o -2 -f ( t r if I u o ro -a c et i I ) -a m i n oí - b e n c i l>- (trífenil)-fosfonio Una solución del 478B (2.17 gramos, 6.01 mili-moles) en tolueno (20 mililitros), se trató con trif eni l-f osfi na (1.89 gramos, 7.2 milimoles), se calentó a 60°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. La torta del filtro se lavó con dietil-éter para dar 3.15 gramos (rendimiento del 84 por ciento) del producto deseado. 1H-R N (300 Hz, D SO-d6) d ppm 5.14 (d, J = 15.26 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 2.20 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.59 (m, 6H), 7.74 (m, 6H), 7.91 (m, 3H), 10.91 (s, 1H). Ejemplo 478D 5-bromo-2-(trifluoro-metil)-1H-indol Un tubo de microondas se cargó con el Ejemplo 478C (1.33 gramos, 4.25 milimoles) y N, N-d¡met¡l-formamida (4 mililitros), se agitó a 200°C durante 15 minutos bajo condiciones de microondas, y se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04), y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10 por ciento/hexanos, para dar 1.1 gramos (rendimiento del 100 por ciento) del producto deseado. MS (E S I (-)) m/e 261.8, 263.8 (M-H)\ Ejemplo 478E 5-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-3-¡l)-2-(trifluoro- meti I )-1 H-indol El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 478D para sustituir al 468B en el Ejemplo 468C. M S (ESI(-)) m/e 310.0 ( -H)'. Ejemplo 478F 3-r4-amíno-3-(1-benzotien-5-il)-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-7-¡n-N- metil-acr i lamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 478E para sustituir al ácido 4-cloro-f enil-borónico en el Ejemplo 21C. H - R M N (300 MHz, D SO-d6) d ppm 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.65 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.16 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 12.53 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 417.0 (M + H) + . Ejemplo 479 3-r4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-cl-piridin-7- ¡n-N-(piridin-4-ilmetil)-acrilamida Eiem pío 479A 3-(4-amino-3-bromo-tieno-f3,2-cl-piridin-7-il)-N-(pirid!n-4- i I -m e t ¡ I ) -ac r i I a m i d a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 291A para sustituir al Ejemplo 78 en el Ejemplo 90. Ejem lo 479B 3-r4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-7- iM-N-(piridin-4-il-metil)-acr ¡lamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 479A y el Ejemplo 467A, para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-c I o ro-f en i I - b o rón i co en el Ejemplo 21C. H- MN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 2.42 (s, 3H), 4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1 , 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 11.20 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 440.0 (M + H)\ Ejemplo 480 N- -r4-amino-7-M-metil-1H-indol-5-M)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-in-fenil -N'-3-metil-fenil)-urea Ejemplo 480A 1-metil-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡n-1H- i n d o I El producto deseado se preparó utilizando el 5-bromo-1 -metil-1 H-indol para sustituir al 5 - b ro m o- 2-m eti I- 1 H -indol en el Ejemplo 467A. MS(ESI( + )) m/e 258 (M + H) + . Ejemplo 480B 3-(4-amino-fenil)-7-f1-metit-1H-indol-5-¡D-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B, el Ejemplo 480A, y PdCI2(dppf), para sustituir al Ejemplo 21A, al 2-[( 1 E )-3 , 3-d ietoxi- 1 -p r open i I] -4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano, y Pd(PPh3) 4 , respectivamente, en el Ejemplo 176A. MS (ESI( + )) m/e 371.0 ( + H) + . Ejemplo 480C ?- -G4 -am ino-7-? -metil-1 H - i n d o I - 5 - i I > -t ieno-r3,2-cl- piridin-3-¡n-fenil>-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 480B para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. 1 H- R M N (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3 : 85 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H) ; S (ESI( + )) m/e 504.1 (M + H) + . Ejemplo 481 N- 4-r4-amino-7-(1-metil-1 H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-in-fenil>-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 480B y 1-isocianato-3-cloro-benceno, para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -f I u o r o- 2- i s o ci a n a t o-4- (t r if I u o ro- m et i I ) -benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H-RMN (300 M Hz, DMSO-d6) d ppm 3.85 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.50 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 1H), 7.30 - 7.33 (m, 2H), 7.40 - 7.44 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.97 (s aparente, 2H); MS (ESI( + )) m/e 524.1 (M + H) + . Ejemplo 482 3-f4-amino-3-(2-metil-1,3-benzo-tiazol-5-il)-tieno-r3,2-c1- piridin-7-ill-N-metil-acril-amida Ejemplo 482A 2-metil-5-í4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1,3- benzo-tiazol El producto deseado se preparó utilizando el 5- bromo-2-metil-benzo-tiazol para sustituir al 468B del Ejemplo 468C. MS ESI ( + ) m/e 276.0 [M + H] + . Ejemplo 482B 3-r4-amino-3-f2-metil-1.3-benzo-tiazol-5-M)-tieno-r3.2-cT- piridin-7-ill-N-metil-acril-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 482A para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-borónico del Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 6.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 381.0 (M + H) + . Ejemplo 483 3-r4-amino-3-(2-oxo-2,3-di idro-1H-indol-5-il)-t¡eno-r3,2- cT- irid¡n-7-¡n-N-metil-acril-amida Ejemplo 483A 5-bromo-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona Una suspensión de 1 ,3-dihidro-indol-2-ona (1.3 gramos, 9.76 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros) a -5°C se trató con N-bromo-succinimida, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se filtró para dar 1.8 gramos (rendimiento del 87 por ciento) del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 209.9, 211.9 (M-H)\ Ejemplo 483B 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)-1,3-dih¡dro- 2H-indol-2-ona El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 483A para sustituir al 468B del Ejemplo 468C. MS ESI ( + )) m/e 260 (M + H) + . Ejem lo 483C 3-r4-amino-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-¡ndol-5-¡n-tieno-r3,2- cl-piridin-7-ill-N-metil-acril-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 483B para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-borónico del Ejemplo 21C. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H, 10.56 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 365.0 (M + H) + . Ejemplo 484 3-r4-amino-3-(2-naftil)-tieno-r3,2-cT-p¡rid¡n-7-¡n-N-metil- acril-amida El producto deseado se preparó utilizando el ácido 2-naftalen-borónico para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-borónico del Ejemplo 21C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 6.30 (s, 2H), 6.69 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 8.01 - 8.06 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.24 (q, J = 4.8 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 360.0 (M + H) + . Ejemplo 485 3-r4-amino-3- 1-benzo-furan-2-il)-tieno-r3,2-cl-piridin-7-in- N-metil-acril-amida El producto deseado se preparó utilizando el ácido benzofuran-2-ilborónico para sustituir al ácido 4-cl oro-fen ¡I-borónico del Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 6.47 (s, 2H), 6.60 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.77 (m, 1H), 8.17 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 350.0 (M + H) + . Ejemplo 486 3-r4-amino-3-(1-benzo-furan-5-il)-tieno-r3,2-c1-piridin-7-in- N-metil-acril-amida Ejem pío 486A 5-(4,4,5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-benzofurano El producto deseado se preparó utilizando el 5-bromo-benzo-furano (comercialmente disponible) para sustituir al Ejemplo 468B del Ejemplo 468C. MS ESI(( + ) m/e 245.1 (M + H) + .
Ejemplo 486B 3-r4-amino-3-f1-benzo-furan-5-ih-tieno-r3.2-c1-p¡ridSn-7-in- N-metil-acril-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 486A para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-borónico del Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 6.48 - 6.67 (br.s, 2H), 6.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29 (q, J = 4.8 Hz, 1H); M S (ESI( + )) m/e 350.0 ( M + H ) + . Eiem pío 487 3-(4-amino-3-quinolin-6-iltieno-r3,2-c1-piridin-7-¡l)-N-met¡l- acril-am ¡da Eiem pío 487A 6-(4,4,5,5.tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-quinolina El producto deseado se preparó utilizando la 6-bromo-quinolina (co m e rci a I m e n t e disponible) para sustituir al Ejemplo 468B del Ejemplo 468C. M S ESI( + )) m/e 256.0 (m + H) + . Ejemplo 487B 3-(4-amino-3-au!nolin-6-iltieno-r3,2-c1-pir¡din-7-il)-N-metil- acril-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 487A para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-borónico del Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.83 (s, 2H), 6.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.18 (m, 4H), 8.47 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 361.0 (M + H)+. Ejemplo 488 3-í4-amino-3-(1.2-bencisoxazol-5-il)-tieno-r3,2-cT-piridin-7- ill-N-metil-acril-amida Ejemplo 488A 5-bromo-1,2-bencisoxazol Una solución de 5-bromo-2-hidroxi-benzaldehido (2.0 gramos, 10 milimoles) en etanol (10 mililitros) a temperatura ambiente se trató con ácido hidroxil-amina-O-sulfónico (1.69 gramos, 15 milimoles), se agitó durante 20 minutos, se diluyó con diclorometano (50 mililitros), se enfrió a 0°C y se trató con una solución de bicarbonato de sodio (3 gramos) en agua (25 mililitros). La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos. La capa orgánica se removió y la capa orgánica se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se trató con diclorometano (50 mililitros) adicional y la agitación se continuó durante una hora. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) y se concentraron. El concentrado se recristalizó a partir de etanol para dar 970 miligramos (rendimiento del 49 por ciento) del producto deseado. M S ( E S I (-)) m/e 195.9, 197.9 (M-H)\ Ejern pío 488B 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1,2- bencisoxazol El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 488A para sustituir al Ejemplo 468B del Ejemplo 468C. MS (ESI(-)) m/e 244.0486 (M-H)\ Ejern pío 488C 3-r4-amino-3-(1,2-bencisoxazol-5-il)-tieno-r3,2-cT-piridin-7- ¡n-N-metil-acril-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 488B para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-borónico del Ejemplo 21C. H R M N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.57 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.14 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 11.45 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 351.0 (M + H) + . Ejemplo 489 3-r4-amino-3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1- piridin-7-in-N-metil-acril-amida Ejemplo 489A 5-bromo-indolin-1-carboxilato de terbutilo Una suspensión de 5-bromo-2,3-díhidro-1H-indol (1.0 gramos, 5.05 milimoles) en dietil-éter (50 mililitros) se trató con di-ter-butil-dicarbonato (1.32 gramos, 6.05 milimoles), se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con hexanos y se concentró al vacío hasta formar cristales. Los cristales se recolectaron por medio de filtración para dar 1.05 gramos (rendimiento del 70 por ciento) del producto deseado. 1H RMN (300 Hz, DMSO-De) d ppm 1.50 (s, 9H), 3.06 (t, J = 8.82 Hz, 2H), 3.90 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.48, 2.03 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.56 (s, 1H). Ejemplo 489B 5- 4.4.5,5-tetrametil-1.3,2-dioxa-borolan-2-il)-indol¡n-1- carboxi lato El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 489A para sustituir al Ejemplo 468B del Ejemplo 468C. MS (ESI( + )) m/e 246 ( + H - B o c) + . Ejemplo 489C 5-{4-amino-7-r3-(metil-amino)-3-oxoprop-1-enin-tieno-r3,2- cT-piridirt-3-¡l)-indolin-1 -carboxilato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 489B para sustituir al ácido 4-c I o ro-f en i I- b o ró n i co del Ejemplo 21C. MS ESI( + )) m/e 451.1 (M + H) + . Ejemplo 489D 3-r4-amino-3-(2,3-dih¡dro-1H-índol-5-il)-tieno-r3,2-cl- piridin-7-in-N-metil-acril-amida producto deseado se preparó utilizando Ejemplo 489C .para sustituir al Ejemplo 76B del Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.50 (td, J = 8.5, 1.4 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 6.55 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 351.0 (M + H)+.
Ejemplo 490 3-r4-am¡no-3-(2-metil-1,3-benzo-t¡azol-6-il)-tieno-r3,2-c1- piridin-7-in-N-metil-acril-amida Ejemplo 490A 6-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol Una solución de 4-bromo-2-yodo-fenil-amina (1.5 gramos, 5.0 milimoles), triacetamida (381 miligramos, 5.0 milimoles), óxido cúprico (280 miligramos, 3.5 milimoles), dppf (56 miligramos, 0.10 milimoles), Pd2(dba)3 (48 miligramos, 0.052 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida se calentó a 60°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando hexanos/cloruro de metilo al 20 por ciento para dar 550 miligramos (rendimiento del 40 por ciento) del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 227.8, 229.8 (M + H) + . Ejemplo 490B 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)-1,3- benzotiazol El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 490A para al Ejemplo 468B del Ejemplo 468C. MS ESI( + )) m/e 276 (M + H) + . Ejemplo 490C 3-r4-amino-3-(2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-tieno-r3,2-c1- p¡ridin-7-¡n-N-metil-acril-am¡da El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 490B para sustituir al ácido 4-cloro-fenil-borónico del Ejemplo 21C. H R N (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.86 (s, 3H), 6.57 (s, 2H), 6.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (app.s, 2H), 8.27 (q, J = 4.8 Hz, 1 H ) ; M S (ESI( + )) m/e 380.9 (M + H) + . Ejemplo 491 3-(2-metil-1H-indol-5-il)-7-pi eridin-4-iltieno-r3,2-cl- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 467A para sustituir al Ejemplo 216. 1H RWIN (300MHz, D SO-D6) d ppm 2.42 (s, 3H), 5.70 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.14, 1.70 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.73 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 11.17 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 357.0 (M + H) + . Ejemplo 492 7-(4-amino-fenil)-3-(2-met¡l-1H-indol-5-¡l)-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina Ejem lo 492A 7-(4-amino-fenil)-3-bromo-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A, 4- (4 , 4 , 5 , 5-t et ram et i I- 1 , 3 , 2- d i oxa - b o ro I a n -2- i I )-anilina, y PdCI2 (dppf) para sustituir al Ejemplo 1B, al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, y al Pd(PPh3)4, respectivamente, del Ejemplo 10A. MS (ESI( + )) m/e 319.9, 321.9 (M + H) + .
Ejemplo 492B 7-(4-amino-fenil)-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 492A y 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico, respectivamente, del Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2.42 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 11.14 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 371.0 (M + H) + . Ejemplo 493 N-(3-r4-amino-3-(2-metil-1H-¡ndol-5-il)-tieno-r3,2-c1- p8ridin-7-in-fenil}-acetamida Ejemplo 493A N-r3- 4-amino-3-bromo-t¡eno-r3.2-cl-piridin-7-¡n-acetam¡da El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A y el ácido 3-acetamido-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, del Ejemplo 10A. M S ESI( + )) m/e 361.9, 363.7 (M + H) + . Ejem lo 493B N-í3-r4-am¡no-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1- pir¡din-7-in-fenil}-acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 493A y 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico, respectivamente, del Ejemplo 21C. H RMN (300 MHz, D SO-D6) d ppm 2.09 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 6.24 (dd, J = 1.9, 1.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.81 (br. s, 2H), 7.12 (dd, J = 8.1 , 1.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 3.0, 2.0, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 -7.56 (m, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.25 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 413.0 (M + H) + . Ejemplo 494 N-{4-r4-amino-7-(4-fluoro-fenil)-tieno-r3.2-cT-pirid¡n-3-il - N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 4-f I u o ro-f en i l-b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B, y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, del Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO -D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.78 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.02 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 469.0 (M + H) + . Ejemplo 495 N-(4-r4-amino-7-(4-ciano-fenil)-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-3-¡n- fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 4-ciano-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4-f en ox i-f en i I- b o rón i co , respectivamente, del Ejemplo 10A. 1 H RMN (300 M Hz, D SO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.66 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.97 (s, 1 H); M S ( E S I ( + ) ) m/e 476.0 (M + H) + . Ejemplo 496 N-(4-r4-amino-7-(4-metoxi-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡n- fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 4-metoxi-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, del Ejemplo 10A. 1H RMN (300 M Hz, D SO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H) 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 481.1 (M + H) + . Ejemplo 497 N-f4-r4-amino-7-(3-cloro-fen¡l)-t!eno-r3,2-cT-piridin-3-¡n- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 3- c I o ro-f e n i I - boró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-f en oxi -f en i I - b o ró n i co , respectivamente, del Ejemplo 10A. 1H RMN (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.72 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 4H), 7.71 (dt, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 485.0 (M + H) + . Ejemplo 498 N-f4-r4-amino-7-(1,3-benzodioxol-5-il)-tieno-r3,2-cl- piridin-3-M1-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 3 , 4- m et i I e n - d i oxi -f e n i I -b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, del Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.14 (s, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 495.1 (M + H) + . Ejemplo 499 N-(3-(4-amino-3-r4-({r(3-metil-fenil)-aminol-carbonil>- amino)-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il)-fenil)-acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 3- a ceta m i d o-f e n i I - b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, del Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, D SO-De) d ppm 2.09 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.74 - 6.89 (br.s, 2H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.28 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 2H), 7.45 - 7.43 (m, 3H), 7.60 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.17 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 508.1 (M + H) + . Ejemplo 500 N-(4-(4-amino-7-r4-(trifluoro-metoxi)-fen¡n-tieno-r3,2-cl- piridin-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 4-(trifluoro-metoxi)-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, del Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-De) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.60 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H) 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.53 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 535.1 (M + H) + . Ejemplo 501 N-(3-^4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-aminol-carbon¡l - amino)-fenin-t!eno-r3.2-cT-piridin-7-¡n-fenil)-metan- sulfonamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 4- ( m et i l-s u If o n i I -a m ¡ n o ) -f e n i I -borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, del Ejemplo 10A. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.77 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1 H), 7.97 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 544.0 (M + H) + . Ejemplo 502 N-(4-{4-am¡no-3-r4-((r(3-metil-fenil)-amino1-carbonil)- amino)-fen¡n-tieno-r3.2-c1-pirid¡n-7-il)-fenil)-acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 460A y el ácido 4-acetam ido-feni l-borón ico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente en el Ejemplo 10A. 1H R M N (300MHz, DMSO-D6) d ppm 2.10 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.76 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, .J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.68 (m, 4H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.17 (s, 1 H); M S (ESI( + )) míe 508.1 (M + H) + . Eiem pío 503 N-(4-f4-amino-7-r3-morfolin-4-ilprop-1-enin-t¡eno-r3,2-cT- piridin-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 464B y morfolina para sustituir al Ejemplo 176C y dietil-amina, respectivamente, en el Ejemplo 177. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.42 - 2.45 (m, 4H), 3.18 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.62 (m, 4H), 5.57 (s, 2H), 6.21 (dt, J = 16.3, 6.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 500.2 (M + H) + . Ejemplo 504 3,7-di-1H-indol-6-iltieno-r3,2-c1- iridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A, el Ejemplo 474A (2.1 equivalentes), y PdCI2(dppf) para sustituir al Ejemplo 21B, al ácido 4-cloro-fenil-borónico, y al PdCI2(PPh3) 4, respectivamente en el Ejemplo 21C. 1 H R M N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 6.53 - 6.57 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.71 - 7.73 (m, 2H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 11.38 (s, 1H); MS (E S I ( + ) ) m/e 381.0 (M + H) + . Ejemplo 505 N-(3- 4-amino-3-r4-(fr(3-metil-fenin-amino1-carbonil>- am¡no)-fen¡n-tieno-r3,2-c1-piridin-7-¡l)-prop-2-inil)-2- (piperidin-l-ilcarbonil)-benzamida Eiem pío 505A N-(3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7-in- prop-2-¡nil)-2-(piperidin-1-ilcarbonil)-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y la N - p ro p a rg i I -f t a I i m i d a para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. M S (ESI( + )) m/e 510 (M + H) + . Ejemplo 505B N-(3-f4-amino-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-amino1-carbon¡l>- amino)-fen¡n-tieno-r3,2-cl-piridin-7-il)-prop-2-inil)-2- (pipendin-l-ilcarbonil)-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 505A para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.51 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.07 - 3.09 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.45 -7.56 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.43 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 643 (M + H) + . Ejemplo 506 N-{4-r4-amino-7-(3-p¡rrolidin-1-ilprop-1-inin-tieno-r3.2-c1- piridin-3-ill-fenil)-N'-(3-metil-fen¡l)-urea Ejemplo 506A 1-prop-2-inil-pirrolidina Una suspensión de pirrolidina (3.71 mililitros, 44.92 milimoles), y carbonato de cesio (14.64 gramos, 44.92 milimoles), en acetona, se trató con bromuro de propargilo (5.0 mililitros, 44.92 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución se filtró, se lavó con acetona. El filtrado se concentró, se recuperó en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró para dar 1.67 gramos del producto deseado. MS (ESI ( + )) m/e 110 (M + H) + . Ejemplo 506B 3-(4-amino-fen¡l)-7-(3-pirrolidin-1-¡lprop-1-inil)-tieno-r3,2- cl-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el Ejemplo 506A para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. M S (ESI( + )) m/e 349 (M + H) + . Eiem pío 506C N-(4-r4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ílprop-1-¡nil)-t¡eno-r3,2-cl- piridin-3-in-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 506B para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 1.73 - 1.77 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.63 - 2.67 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 482 (M + H) + . Ejemplo 507 N-(4-f4-amino-7-(3-p¡rrolid¡n-1-ilprop-1-in¡l)-tieno-r3,2-cT- p¡rid¡n-3-in-fenil)-N'-r3-(trifluoro-met¡l)-fenil1-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 506B y 1 -i so c¡ a n a t o- 3-(t r if I u o ro-m et i l)-be n ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y al 1-isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.73 - 1.78 (m, 4H), 2.65 (t, J = 5.26 Hz, 4H), 3.71 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 536 (M + H) + . Ejemplo 508 N-(4-f4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inin-tieno-r3,2-c1- piridin-3-¡l1-fen¡l}-NW2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-feni IT- urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 506B y 1 -f I u o ro-2-i so c i a n ato-4- ( t rif I u o ro-m et i I )-benceno para sustituir al Ejemplo 1 C y al 1 -isocia n ato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.98 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.32 (s, 2H), 7.41(m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.29, 2.20 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 554 (M + H) + . Ejemplo 509 N-f4-r4-annino-7-(3-p¡rrolidin-1 - ilprop-1 - inil)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-in-fenil>-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 506B y -f I u o ro-2-i so c¡ a n at o-4- m e t i I - ben cen o para sustituir al. Ejemplo 1C y 1 - i d o ci a n a t ?-3-m et i I b e n ce n o , respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.99 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.44 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.80, 1.70 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 500 (M + H) + . Ejem plo 510 N-{4-f4-amino-7-(3-pirrolidin-1-ilprop-1-inil)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-in-fenil)-N'-(3-cloro-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 506B y 1-cloro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.03 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.43 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 731 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 502 (M + H) + . Ejemplo 511 2-(3-f4-amino-3-(4-amino-fen¡l)-tieno-r3,2-c1-piridin-7-¡n- prop-2-inil)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona Una suspensión del Ejemplo 77B (0.6 gramos, 1.63 milimoles) en N , -d i m et i l-f o rm a m i d a (3 mililitros), y trietil-amina (2 mililitros) se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la suspensión durante 5 minutos, se trató con N-propargil-ftalimida (0.45 gramos, 2.45 milimoles), PdCI2(PPh3)4 (57 miligramos, 0.08 milimoles), y Cul (15 miligramos, 0.08 milimoles), luego se calentó a 80°C durante 1 hora. La solución fría se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol/dicloro-metano al 3 por ciento para proporcionar 300 miligramos (rendimiento del 43 por ciento) del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.72 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.87 - 7.89 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.07 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 5.76 Hz, 1H); M S (ESI( + )) m/e 425 (M + H) + . Ejemplo 512 N-(4-<'4-am¡no-7-r3-(dietil-amino)-prop-1-inin-tieno-r3,2-cT- piridin-3-il}-fenil)-N'-r3-(trifluoro-met¡l)-fenin-urea Ejemplo 512A 3-f4-amino-fenil)-7-r3- dietil-amino)-prop-1-!nin-tieno-r3,2- cT - i r¡ d i n -4-am i n a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y 3-dietil-amino-1-propina para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. S (ESI( + )) m/e 351 (M + H) + .
Eiem pío 512B N-(4-f4-amino-7-r3-(dietil-amino)-prop-1-¡n¡n-tieno-r3,2-cl- pir¡din-3-¡l>-fen¡l)-N'-r3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡n-urea El producto se preparó utilizando el Ejemplo 512A y 1 -isoci an ato-3- (t rif I u o ro-m et i l)-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y al 1 - i so c i a n a t o- 3-m eti I - b e n ce n o , respectivamente, en el Ejemplo 1D. H R M N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.06 (t, J = 7.12 Hz, 6H), 2.60 (q, J = 6.89 Hz, 4H), 3.71 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 538 (M + H) + . Ejemplo 513 N-f4-r4-amino-7-(1H-!ndol-5-il)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-3-i[ - fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se formó utilizando el Ejemplo 284A y 3- el o ro- - i s oci a n ato- be n c e n o para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -i s o ci a n a t o- 3- m et i I- be n ce n o , respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1H R M N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 6.56 (m, 1H), 6.84 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.43 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.31, 1.87 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.75 ( m , 1H), 7.86 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.37 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 510 (M + H) + . Ejemplo 514 N-f4-r4-amino-7-M H -i n d o I -5 - ¡ h -t i e n o -G3.2 -el -p i r i d i n -3 -¡ ? - fenil -N'-r3-(trifluoro-metil)-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 284A y 1-¡socianato-3-(trifluoro-metil)-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y al 1-isocianato-3-met¡l-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1H R M N (300 MHz, DMSO-De) d ppm 6.56 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.14, 1.70 Hz, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 11.36 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 544 (M + H) + . Ejemplo 515 N-f4-r4-amino-7-(1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in- fenin-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 284A y 1 -f I u o ro-2 - i so c¡ a n at o-4- m et i I- ben ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -i s o c i a n at o- 3- m et i l-b e nce n o , respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.84 (m, J = 5.09, 2.37 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1 H), 7.49 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.94 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 7.97, 1.86 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H), 11.36 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 508 (M + H) + . Ejemplo 516 3-f4-am¡no-3-r4-(frí3-metil-fen¡l)-amino1-carbonil -amino)- fen¡n-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7-il>-prop-2-¡nil-(etil)-carbamato de terbutilo Ejem pío 516A Prop-2-inil-carbamato de terbutilo Una solución de propargil-amina (2.32 gramos, 42.1 milimoles) en tetra h i d rof u ra n o (75 mililitros) y agua (200 mililitros) se trató con una solución de bicarbonato de sodio saturada (5 mililitros), seguido por la adición por goteo de una solución de d i-ter-buti l-d i carbonato (9.19 gramos, 42.1 milimoles) en t et ra h i d rof u ra n o (20 mililitros). La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró al vacío para remover el tetra h i d rof u ra n o , se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron para proporcionar 4.37 gramos (rendimiento del 67 por ciento) del producto deseado. H RMN (300 MHz, Cloroformo-D) d ppm 1.46 (s, 9H), 2.22 (t, J = 2.54 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 5.26, 2.20 Hz, 2H), 4.68 (s, 1 H). Ejemplo 516B Et i I -í p ro p -2-i n i I ) -ca r b am at o de terbutilo Una suspensión de hidruro de sodio (354 miligramos, 14.2 milimoles) en N , N -d im eti l-f o rm a m i d a (33 mililitros) a temperatura ambiente se trató con una solución del Ejemplo 516A (2.0 gramos, 12.9 milimoles) en , N - dimetil-formamida (10 mililitros), y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La solución se enfrió a 0°C se trató con yoduro de etilo (1.24 mililitros, 15.5 milimoles), se agitó durante una hora a 0°C y durante la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (25 mililitros), se extrajo con dietil-éter (50 mililitros, 2 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos del 5 al 10 por ciento para dar 1.1 gramos (rendimiento del 47 por ciento) del producto deseado. MS (ESI( + )) m/e 184 (M + H) + . Ejemplo 516C 3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-f3,2-c1-p¡ridin-7-¡n- prop-2-inil-(etil)-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el Ejemplo 516B para sustituir al Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.36 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.32 (S, 2H), 5.38 (S, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), S (ESI( + )) m/e 422 (M + H) + . Ejemplo 516D 3-(4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-amino1-carbon¡l)-amino)- fen¡n-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il>-prop-2-inil-fetil)-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 516C para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.18 (t, J = 6.44 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 556 (M + H) + . Ejemplo 517 N-(4-{4-am¡no-7-r3-(et¡l-am¡no)-prop-1-inill-t¡eno-r3,2-cT- p¡ridin-3-il)-fen¡l)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 516D para sustituir al Ejemplo 76B, en el Ejemplo 76C. 1H NNR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.07 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.72 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (m, J = 8.48 Hz, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESl( + )) m/e 456 (M + H) + . Ejemplo 518 3-f4-am¡no-3-r4-({r(2-fluoro-5-metil-fenil)-aminol- carbonil)-amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-¡l}-prop-2- inil-(et¡l)-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 516C y 1 -f luoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.18 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.28 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.77 (m, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.80, 2.03 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 574 ( + H) + . Ejemplo 519 N-(4-f4-amino-7-r3-(etil-amino)-prop-1-¡n¡n-tieno-r3,2-c1- piridin-3-¡l>-fenil)-N'-(2-fluoro-5-nnet¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 518 para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.07 (t, J = 7.29 Hz, 3H), 2.30 (m, 3H), 2.73 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H); MS (E S I ( + )) m/e 474 (M + H) + . Ejem lo 520 N-(4-f4-am¡no-7-r3-(etil-amino)-prop-1-in¡n-tieno-r3,2-cT- pir¡d¡n-3-M)-fenil)-N'-r3-(trifluoro-metil)-fen¡l1-urea Ejemplo 520A 3-(4-amino-3-(4-r(ff3-(trifluoro-metin-fenin-amino - carbon¡n-aminol-fenil>-t¡eno-f3,2-c1-piridin-7-il)-prop-2- inil-(etil)-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 516C y 1 -is o c i a nat o-3- (t rif I u o ro-m et i I ) - ben ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y al 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. Ejemplo 520B N-(4-f4-amino-7-r3-(etil-amino)-prop-1-inin-tieno-r3,2-c1- p¡r¡d¡n-3-il>-fenil)-N'-f3-(trifluoro-met¡l)-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 520A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.12 (m, 3H), 2.83 (q, J = 6.89 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.80 Hz, 3H), 7.98(s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.20 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 510 (M + H) + . Ejemplo 521 3-f4-amino-3-r4-(fr(3-cloro-fenil)-amino1-carbon¡l -am¡no)-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il}-prop-2-inil-(etil)-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 516C y 3-cl o r o- 1 -i s o ci a n at o- e n ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -i s o c i a n ato-3 - m et i I - b e n cen o , respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1 H RMN (300 MHz, DM$0-D6) d ppm 1.18 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.37 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.97 (m, 2H); MS (ESI( + )) m/e 576 (M + H) + . Ejem lo 522 N-(4-{4-am¡no-7-r3-(et¡l-am¡no)-prop-1-inin-tieno-r3.2-cT- pir¡d¡n-3-il}-fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 521 para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 Hz, D M S O-D ß) d ppm 1.25 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 3.13 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.76 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 476 (M + H) + . Ejemplo 523 3- 4-am¡no-3-l'4-r((r2-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fenin- amino -carbonil)-am¡noT-fenil -tieno-r3,2-cT-piridin-7-il>- prop-2-inil-(etil)-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 516C y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y al 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.18 (t, J = 7.12 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 3.37 (q, J = 7.12 Hz, 3H), 4.34 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 7.29, 2.20 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 3.05 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 628 (M + H) + . Ejemplo 524 N-(4-{4-amino-7-r3-(etil-amino)-prop-1-inin-tieno-f3,2-cT- piridin-3-il>>fenM)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fen i IT- urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 523 para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. H RMN(300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.25 (m, 3H), 3.13 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.48 (s, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (d, J .= 8.81 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.29, 2.20 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), MS (ESl( + )) m/e 528 (M + H) + . Ejemplo 525 3-{4-amino-3-r4-({r(3-metil-fenin-aminoT-carbonil}-amino)- fen¡n-tieno-f3,2-cT-Piridin-7-in--prop-2-inil-carbamato Ejem pío 525A 3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-cT-pir¡din-7-¡n- prop-2-inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el Ejemplo 516A para sustituir al Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. MS (ESI( + )) m/e 395 (M + H) + .
Ejemplo 525B 3-f4-amino-3-f4-({r(3-metil-fenin-amino1-carbonil>-amino)- fenin-tieno-r3.2-c1-piridin-7-il>-prop-2-inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 524A para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.42 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 4.06 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 528 (M + H) + . Ejemplo 526 N-(4-r4-am¡no-7-(3-amino-prop-1-in¡l)-tieno-r3,2-c1-piridin- 3-¡n-fenil -N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 525B para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 4.14 (d, J = 4.75 Hz, 2H), 6.44 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1 H), 9.09 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 428 (M + H) + . Ejem pío 527 N-f4-r4-amino-7-(3-amino-prop-1-in¡l)-tieno-r3,2-cT-p¡ridin- Eiem pío 537A 3-(4-amino-3-r4-(fr(3-cloro-fenil)-amino1-carbonHl-amino)- fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il'V-prop-2-inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 525A y 3-cloro-1-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-met¡l-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. Eiem pío 527B N-f4-r4-amino-7-(3-am¡no-prop-1-inin-tieno-r3,2-c1-piridin- 3-¡n-fenil)-N'-(3-cloro-feníl)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 527A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H R N (300 MHz, DMSO-Ps) d ppm 4.14 (m, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.25 (s, 1H); (ESI( + )) m/e 448 (M + H) + . Ejemplo 528 N-(4-r4-amino-7-(3-amino-prop-1-inil)-tieno-r3,2-c1-piridin- 3-¡H-fenil}-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea Ejemplo 528A 3-(4-amino-3-r4-((r(2-fluoro-5-metil-fenil)-amino1- carbonil -amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il>-prop-2- inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 525A y 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 1 C y 1 - i soci a n ato -3-m et i I -b en cen o , respectivamente, en el Ejemplo ID. Ejemplo 528B N-{4-r4-amino-7-(3-amino-prop-1-¡nin-t¡eno-f3,2-c1-piridin- 3-in-fen¡l>-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 528A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. H RMN (300 MHz, DMSO-De) d ppm 2.28 (s, 3H), 4.14 (d, J = 4.75 Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.80, 2.03 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.59 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H); ESl( + )) m/e 446 (M + H) + . Ejemplo 529 3-(4-amino-3- 4-r(fr2-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fen¡n- amino>-carbon¡l)-am¡no1-fenil -tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)- prop-2-inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 525A y 1 -f I u o ro-2- is o c¡ a n a t o-4- (t rifl uo ro- m et i I o) -benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1-¡socianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO - De) d ppm 1.41 (s, 9H), 4.05 (d, J = 3.74 Hz, 2H), 5.73 (s, 3H), 7.38 (m, 3H), 7.48 (d, J = 10.61 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.18, 2.18 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.35 (s, 1H); ESI( + )) m/e 600 (M + H) + . Ejemplo 530 N-(4-r4-am¡no-7- 3-am¡no-prop-1-inil)-tieno-r3,2-c1-piridin- 3-¡n-fenil>-N'-r2-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 529 para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.14 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 6.38 (s, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.12, 2.03 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H); ESI( + )) m/e 500 (M + H) + . Ejemplo 531 3-(4-amino-3-(4-r(fr3-(trifluoro-metil)-fen¡n-amlno>- carbonil)-amino1-fenil)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n-7-il)-prop-2- inil-carbamato El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 525A y 1 -isocianato-3-(trif !uoro-metil)-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y al -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1 D. 1 H RM (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.41 (s, 9H), 4.05 (d, J = 3.43 Hz, 2H), 5.73 (s, 3H), 7.35 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.09 (s, 1H); ESI( + )) m/e 582 (M + H) + .
Ejemplo 532 N-{4-f4-amino-7-(3-amino-prop-1-inin-t¡eno-r3,2-cT-piridin- 3-iM-fenil}-N'-F3-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 531 para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.14 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 6.46 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.66 (m, 4H), 8.08 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 9.37 (s, 1H), 9.46 (s, 1H); ESI( + )) míe 482 (M + H) + . Ejem lo 533 N-(4-r4-amino-7-f3-amino-3-etil-pent-1-inil)-t¡eno-r3,2-cT- p¡ridin-3-iU-fenil)-N'-(3-metil-fenin-urea Ejemplo 533A 1 , 1 -d iet i l- ro p -2-i n i l-ca r ba m ato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando la 1,1-dietil-propargil-amina para sustituir a la propargil-amina en el Ejemplo 516. H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.85 (t, J = 7.49 Hz, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.73 (m, 4H), 3.05 (s, 1H), 6.61 (s, 1H). Ejemplo 533B 3-r4-amino-3-(4-amino-fenin-tieno-f3,2-cT-piridin-7-in-1,1- dietil-prop-2-inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el Ejemplo 533A para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. MS (ESI( + )) m/e 451 (M + H) + . Eiem pío 533C 3-(4-amino-3-r4-(fr(3-met¡l-fenil)-amino1-carbonil>-amino)- fenin-t¡eno-r3.2-cT-pirid¡n-7-il>-1,1-díetil-prop-2-¡nil- carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 533B para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. Eiem pío 533D N-(4-f4-amino-7-(3-amino-3-etil-pent-1-inil)-tieno-r3,2-cT- piridin-3-M1-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 533C para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.14 (t, J = 7.29 Hz, 6H), 1.91 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 6.39 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 8.56 (s, 3H), 8.86 (s, 1H), 9.09 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 484 (M + H) + . Ejemplo 534 N-f4-r4-amino-7-(3-amino-3-etil-pent-1-inil)-tieno-r3,2-c1- pir¡din-3-in-fenil -N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea Ejem pío 534A 3-(4-amino-3-r4-({f(2-fluoro-5-metil-fen¡n-am¡nol- carbonil -am¡no)-fenin-tleno-r3.2-c1-piridin-7-il -1.1-dietil- prop-2-inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 533B y 1 -f luoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. Ejemplo 534B N-{4-r4-amino-7-(3-amino-3-etil-pent-1-inil)-tieno-r3,2-cT- pir¡din-3-in-fenil)-N'-(2-fluoro-5-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 534A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H MN (300 MHz, D SO-D6) d ppm 1.14 (t, J = 7.46 Hz, 6H), 1.92 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 6.45 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.58 (m, 3H), 9.33 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 502 (M + H). Eíem pío 535 N-f4-r4-am¡no-7-í3-amino-3-etil-pent-1-in¡l)-tieno-r3,2-cT- piridin-3-¡n-fenil)-N'-(3-cloro-fen¡l)-urea Ejemplo 535A 3-f4-amino-3-r4-(fr(3-cloro-fenil)-am¡noT-carbonil)-amino) fenin-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7-il>-1.1-dietil-prop-2-inil- carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 533B y 3-cl o r o- 1 -i s o ci a n a t o-be n ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respecti amente, en el Ejemplo 1 D. Ejemplo 535B N-f4-r4-amino-7-(3-amino-3-etil-pent-1-¡nil)-tieno-r3,2-cT- plrldln-3-ill-fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 535A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, D SO-D6) d ppm 1.14 (t, J = 7.46 Hz, 6H), 1.91 (m, 4H), 6.36 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.43 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1 H), 8.56 (m, 2H), 9.25 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 504 ( + H) + . Ejem lo 536 N-f4-r4-amino-7-(3-amino-3-etil-pent-1-¡n¡l)-tieno-r3.2-cT- plr8din-3-M1-fenil}-NW3-(trifluoro-metM)-fen¡H-urea Ejemplo 536A 3-(4-amino-3-f4-r(fr3-(trifluoro-metil)-fenin-amino>-carbonM)-aminoT-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)-111-dietil- prop-2-inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 533B y 1 -i socia nato-3- (trifl u oro-m eti l)-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y al 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. Ejemplo 536B N-f4-f4-amino-7-(3-amino-3-etil-pent-1-inil)-tieno-r3,2-c1- p¡rid¡n-3-¡n-fenN>-N'-r3-(tr¡fluoro-metill-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 536A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.14 (t, J = 7.46 Hz, 6H), 1.91 (m, 4H), 6.35 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.67 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.55 (m, 2H), 9.32 (s, 1H), 9.42 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 538 ( + H) + . Eieiti pío 537 N-(4-r4-amino-7-(3-amino-3-etil-pent-1-inil -tieno-r3,2-cT- pir¡din-3-¡n-fenil}-N'-r2-f I u o ro -5-(t rif I u o ro -m et i I) -f e n i ? - urea E iem pío 537A 3-(4-amino-3-f4-r({r2-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fen¡n- amino>-carbonil)-amino1-fenil>-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)- 1 , 1 -d ieti l-p ro p -2-in il-ca rba m ato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 533B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y al -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
Eiem pío 537B N-f4-r4-amino-7-(3-amino-3-etil-pent-1-inil)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-in-fenil}-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fen¡n- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 537A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.14 (t, J = 7.46 Hz, 6H), 1.91 (m, 4H), 6.38 (s, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.61 (m, 3H), 9.05 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 556 (M + H) + . Ejemplo 538 N-(4-{4-amino-7-r(2S)-pirrol¡d¡n-2-iletin¡n-t¡eno-r3,2-c1- pir¡din-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fen¡l)-urea Ejemplo 538A (2S)-2-(2.2-dibromo-vinin-pirrol¡din-1-carbox¡lato de te r b uti I o Una solución de trifenil-fosfina (21.1 gramos, 80.3 milimoles) y tetrabromuro de carbono (13.32 gramos, 40.16 mili moles) en diclorometano (300 mililitros) a 0°C se trató con una solución de terbuti l-éster del ácido 2-formil-pirrolidin-1-carboxílico (4.0 gramos, 20.08 milimoles) en diclorometano (10 mililitros) por goteo mediante jeringa. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, vertido en una solución de bicarbonato de sodio saturado y se separó. La fase orgánica se secó (MgSO„), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando m et a n o l/d i el o ro-m eta n o del 0 al 1 por ciento para dar 6.13 gramos (rendimiento del 86 por ciento) del producto deseado. 1H RMN (300 MHz, C I o r of o r m o - D ) d ppm 1.47 (s, 9H), 1.81 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 6.38 (s, 1H). Ejemplo 538B (2S)-2-et¡l-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo Una solución del Ejemplo 538A (6.11 gramos, 17.21 milimoles) en tetrahidrofurano (150 mililitros) a -78°C se trató con sec-butil-litio (24.6 mililitros, 34.41 milimoles) por goteo mediante jeringa y se agitó durante 30 minutos a - 78 ° C Entonces, la solución se trató con una solución de cloruro de amonio saturada (100 mililitros), se permitió calentar a temperatura ambiente, se diluyó con éter y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentró para proporcionar el producto deseado en rendimiento cuantitativo. MS ( E S I ( + ) ) m/e 196 (M + H) + . Ejemplo 538C (2S)-2-(r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7- ¡ 11 -et ¡ n i I >-p i r r o I i d i n - 1 -ca r b o c i I ato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77 B y el Ejemplo 538B para sustituir al Ejemplo 144A y 3-butin-1 -ol, respectivamente en el Ejemplo 144B. MS (ESl( + )) m/e 435 (M + H) + . Ejemplo 538D í2S)-2-(f4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-am¡no1-carbonil>- amino)-fenin-tieno-r3.2-cT-pir¡din-7-il)-et¡n¡l)-pirrolid¡n-1- carboxilato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 538C para sustituir al Ejemplo 1 C en el Ejemplo 1D. Ejem lo 538E N-f4-(4-amino-7-r(2S)-p¡rrolidin-2-ilet¡n¡n-tieno-r3.2-cl- piridin-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 538D para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. H RMN (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.06 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.50 (s, 2H); MS (ESI( + )) m/e 468 ( + H)\ Ejemplo 539 N-(4-f4-amino-7-rf2S)-p¡rrolídin-2-íltíenin-tieno-r3.2-c1- piridin-3-il -fenil)-N'-(2-fluoro-5-metil-fenih-urea Ejemplo 539A (2S)-2-((4-amino-3-r4-((r(2-fluoro-5-met¡l-fen¡n-amino1- carbonil>-am¡no)-fen¡l1-tieno-r3,2-c1-pir¡d¡n-7-¡l>-etinil)- pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 538C y 1 -f I u o ro-2- is o ci a n ato-4- m et i I ben cen o para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. Ejemplo 539B N-(4-{4-amino-7-r(2S)-pirrolidin-2-ilt¡en¡n-tieno-r3.2-c1- piridin-3-il>-fenil)-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 539A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 Hz, D SO-D6) d ppm 2.08 (m, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.39 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.83 (m, 1H); 7.12 (dd, J = 11.19, 8.48 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.80, 1.36 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.60 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.46 (s, 2H); MS (ESI( + )) m/e 486 (M+H)\ Ejemplo 540 N-f4-(4-amino-7-r(2S)-pirrolidin-2-iletinin-tieno-r3,2-cT- piridin-3-il)-fenil)-N'-(3-cloro-fen¡l)-urea Ejemplo 540A (2S)-2-(f4-amino-3-r4-(fr(3-cloro-fen¡n-aminoT-carbonil -am¡no)-fen¡n-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7-il)-etin¡l)-pirrolidin-1- carboxilato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando 538C y 3-cloro-1 -isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1 - is o ci an ato-3- m et i I- benceno , respectivamente, en el Ejemplo 1 D. Eiem pío 540 N-(4-(4-amino-7-r(2S)-pirrol¡din-2-iletinin-tieno-r3,2-c1- piridin-3-il)-fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 540A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.08 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.30 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 9.47 (s, 2H); S (ESI( + )) m/e 488 (M + H) + . Ejemplo 541 N-f4-f4-amino-7-r(2S)-pirrolid¡n-2-iletinin-tieno-r3,2-cT- pirÍd¡n-3-il)-fenil)-N'-r3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l1-urea Ejemplo 541A (2S)-2-r(4-am¡no-3-{4-r(U3-(trifluoro-met¡l)-fenin-amino)- carbonil)-amino1-fenil -tieno-f3,2-c1-piridin-7-in-etinin- p i r r o I i d i n - 1 - c a r b o x i I ato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 538C y 1 - i so c i a n at o- 3- (t rif I u o ro-m et i I) -ben ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y al 1 - i soc i a n a t o- 3-m et i I - be n cen o , respectivamente, en el Ejemplo 1D. Ejemplo 541B N-(4-f4-amino-7-r 2S)-pirrolidin-2-iletin¡n-t¡eno-r3,2-c1- pir¡din-3-il>-fenil)-N'-r3-(tr¡fluoro-metil)-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 541A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.07 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.48 (m, 3H); MS (ESI( + )) m/e 522 (M + H) + . Ejemplo 542 N-(4-f4-amino-7-r(2S)-pirrolid¡n-2-iletin¡n-t¡eno-r3,2-c1- p¡r¡d¡n-3-il)-fenil)-NW2-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l- u rea Ejemplo 542A (2S)-2-r(4-amino-3-f4-r((r2-fluoro-5-(trifluoro-metin-fen¡n- amino>-carbonil)-aminol-fen¡l}-tieno-r3,2-c1-pir¡din-7-il)- etinill-pirrolidin-1-carboxilato de terbutilo El producto deseado, se preparó utilizando el Ejemplo 538C y -f I u oro-2- i s o ci a n a to -4- (t rif I u o ro-m eti I) -benceno para sustituir al Ejemplo 1C y al -isocianato-3- metil-benceno , respectivamente, en el Ejemplo 1D. Ejemplo 542B N-(4-f4-amino-7-r(2S)-pirrolidin-2-iletinin-tieno-r3.2-c1- pir¡din-3-il)-fenil)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fen¡n- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 542A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H R N (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.07 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.38 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 4.76 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 7.29, 2.20 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.52 (m, 3H), MS (ESI( + )) m/e 540 ( + H) + . Ejem pío 543 N-r4-(4-amino-furo-r3.2-cT-piridin-3-il)-fenin-N'-(3-metil- f en i ?-u rea Eiem pío 543A 3-bromo-4-cloro-furor3,2-c1-p¡ridina Una solución de 4-cloro-furo-[3,2-c]-piridina (comercialmente disponible, 10.60 gramos, 69 milimoles) en tetracloruro de carbono (135 mililitros) se enfrió a -15°C y se agregó bromo (12.13 gramos, 80 milimoles) por goteo sobre un periodo de tiempo de quince minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dieciocho horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se disolvió en metanol (250 mililitros). Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuosa al 20 por ciento (35 mililitros), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El metanol se removió al vacío, y el residuo se dividió entre agua (100 mililitros) y dicloro-metano (50 mililitros). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se removió al vacío para dar la 3-bromo-4-cloro-[3,2-c]-piridina (15.45 gramos, 96 por ciento) como un sólido. MS (ESI( + )) m/e 232, 234 (M + H) + . Eiem pío 543B 3-bromo-furo-r3.2-c1-p¡ridin-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543A para sustituir a la 3- ro m o -4-cl o ro-t i e n o-[3 , 2-c]-piridina en el Ejemplo 1B. M S (ESI( + )) m/e 213, 215 (M + H) + . Ejem lo 543C 3-(4-am¡no-fenil)-furo-r3,2-c1-pir¡d¡n-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543B y 4- b ro m o- a n i I i n a para sustituir al Ejemplo 1B y 4-brom ?-2-f I u o ro-a n i I i n a , respectivamente, en el Ejemplo 1C. H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 5.32 (br s, 2H), 5.50 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 1H); MS ESI( + ) m/e 226 (M + H) + .
Ejem lo 543D N-r4-(4-amino-furo-r3,2-cT-p¡ridin-3-¡l)-fen¡n-N'-(3-metil- fen ¡l)-u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C para sustituir al 1C en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.82 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 359 ( + H) + . Ejemplo 544 N-r4-(4-amino-furo-r3,2-cT-p¡ridin-3-in-fenin-N'-(3-cloro- fenih-u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C y 3-cl o ro- 1 -i so ci a n at o- be n ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.52 (s, 2H), 6.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1 H), 8.94 (s, 1H), 8.95 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 379 (M + H) + . Ejemplo 545 N-r4-(4-amino-furo-r3,2-c1-piridin-3-iD-fen¡n-N'-r2-fluoro- 5-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C y 1 -f I u o ro- 2-i soci a n a to -4- (t rif I u o ro-m et i I ) -benceno para sustituir al Ejemplo 1 C y al 1 -isocianato-3-metil-benceno, respecti amente, en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.52 (br s, 2H), 6.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H); MS ESI(+)) m/e 431 ( + H) + . Ejemplo 546 N-r4-(4-amino-furo-r3,2-c1-piridin-3-in-fenin-N'-r3- (trifluoro-metih-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C y 1 -i so ci a n a t o-3- (t rif I u o ro-m et i l)-be n ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y al 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1 D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.52 (s, 2H), 6.93 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.10 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 413 (M + H) + . Ejemplo 547 N-r4-(4-amino-7-pir¡din-3-il-furo-r3,2-c1-piridin-3-il -feniM- N'-(3-metil-fenih-urea Ejem lo 547A 4-(4-amino-furo-[3.2-cT-piridin-3-il)-fenil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C para sustituir al Ejemplo 66C en el Ejemplo 72a. MS ESI( + ) m/e 326 (M + H) + . Ejem pío 547B 4-(4-amino-7-vodo-furo-r3,2-c1- iridin-3-il)-fen¡l-carbamato de terbuti lo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547A para sustituir al Ejemplo 10A en el Ejemplo 1 OB. Ejemplo 547C 3-(4-amino-fenil)-7-yodo-furo-r3.2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547B para sustituir al Ejemplo 294B en el Ejemplo 294C. MS ESI( + ) m/e 352 (M + H) + . Ejem pío 547D N-r4-(4-amino-7-vodo-furo-r3,2-c1-p¡r¡din-3-¡l)-fenin-N'-(3- metil-fenih-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547C para sustituir al Ejemplo 1 C en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.69 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 485 (M + H) + .
Ejemplo 547E N-r4-(4-am¡no-7-piridin-3-¡l-furo-r3,2-c1-piridin-3-il)-fenin- N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el ácido 3- p i ri d i l- o ró n i co para sustituir al Ejemplo 10B y al ácido 4 - p i ri d i I -b o ró n i co , respectivamente, en el Ejemplo 10C. H RMN (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H); MS ESI( + )) m/e 436 ( + H) + . Ejemplo 548 N.^4.f4-amino-7-f1H-¡ndol-5-in-furo-r3.2-cl-piridin-3-in- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547C y el ácido 5-¡ndolil-borónico para sustituir al Ejemplo 10B y al ácido 4-piridil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.48 (m, J = 8.8 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); MS E S I ( + ) ) m/e 474 (M + H) + .
Ejemplo 549 N-r4-(4-amino-7-pirim»din-5-¡l-furo-r3,2-c1-p¡ridin-3-¡l)- fenill-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el ácido pirim ¡din-5-i l-borónico para sustituir al Ejemplo 10B y al ácido 4- p i ri d i I- bo ró n i c o , respectivamente, en el Ejemplo 10C. H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.89 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.26 (s, 2H); MS ESI( + )) m/e 437 ( + H) + . Ejemplo 550 N-(4-f4-amino-7-r3-(dietil-amino)-prop-1-inin-furo-r3,2-cT- p¡rid¡n-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y la N,N-dietil-N-prop-2-inil-amina para sustituir al Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. H RMN (300 MHz, DMSQ-D6) d ppm 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 468 (M + H) + .
Ejem lo 551 N-(4-r4-amino-7-(3-pirrolid¡n-1-il-prop-1-inil)-furo-r3,2-c1- piridin-3-il1-fenil)-N'-(3-metil-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el Ejemplo 506A para sustituir al Ejemplo 144A y 3-but i n- 1 -o I , respectivamente, en el Ejemplo 144B. 1H R N (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 1.74 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); S ESI( + )) m/e 466 (M + H) + . Ejemplo 552 N-{4-r4-amino-7-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-tieno- 3,2-c1- piridin-3-in-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejemplo 552A 1,1-dimetil-prop-2-in¡l-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando la 1,1-dimetil-prop-2-inil-ami na para sustituir a la propargil-amina en el Ejemplo 516A. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.39 (s, 9H), 1.42 (s, 6H), 3.02 (s, 1H), 6.94 (s, 1H). Ejemplo 552B 3-r4-amino-3-(4-am¡no-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7-¡n-1,1- d i m et i I -p ro p -2 - i n i I -ca r b am at o de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el Ejemplo 552A para sustituir al Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. MS E S I ( + )) m/e 423 (M + H) + . Ejemplo 552C 3- -amino-3-r4-({f(3-metil-fenin-aminoT-carbonil)-amino¾- fen¡l1-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)-1,1-dimetil-prop-2-in¡l- carbamato El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 552B para sustituir al Ejemplo 1C en el Ejemplo 1D. Ejem lo 552 D N-{4-r4-amino-7-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-tieno-r3,2-cT- p¡ridin-3-¡M-fenil)-N'-(3-metil-feri¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 552C para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.70 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 5.06 (m, J = 81.04 Hz, 2H), 6.47 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.70 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 9.08 (s, 1H); M S ESI( + )) m/e 456 (M + H) + . Ejemplo 553 N-{4-r4-amino-7-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-in-fenil)-N'-(2-fluoro-5-metM-fenil)-urea Eiem pío 553A 3-f4-amino-3-r4-({r(2-fluoro-5-metil-fenil)-amino1- carbonill-amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il>-1,1- dimetil-prop-2-inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 552B y 1 -f I u o ro-2 - ¡so cía n a t o-4- m et i I- be n ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y 1-¡soc¡anato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. Ejemplo 553B N-f4-r4-amino-7-(3-amino-3-metil-but-1-inil)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-in-fenil)-N'-(2-fluoro-5-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 553A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.70 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 6.47 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.98 (dd, J = 7.63, 1.86 Hz, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.34 (s, 1 H ) ; MS ESI( + )) m/e 474 (M + H) + . Ejern pío 554 N-{4-r4-amino-7-(3-am¡no-3-metil-but-1-inil)-tieno-r3,2-cT- piridin-3-in-fenil -N'-(3-cloro-fenil)-urea Eiem pío 554A 3- -amino-3-r4-(fr(3-cloro-fen¡l)-amino1-carbonil)-am¡no)- fenin-tieno-r3.2-c1-piridin-7-il)-1.1-dimetil-prop-2-inil- carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 552B y 3-cloro-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. Ejemplo 554B 3-f4-amino-3-r4-((r(3-cloro-fenin-aminoT-carbonil -amino)- fen¡n-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il}-1,1-dimetil-prop-2-¡nil- carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 554A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.70 (s, 6H), 6.45 (s, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.31 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 476 ( + H) + . Eiem pío 555 N-f4-r4-amino-7-(3-amíno-3-metil-but-1-inil)-tieno-r3,2-cT- p¡rid¡n-3-in-fen¡l)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-met¡l)-fen¡l- u rea E¡em pío 555A 3-(4-amino-3-f4-r(fr2-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fenill- am¡no>-carbonil)-amino1-fen¡l)-tieno-r3,2-c1-piridin-7-in- 1 , 1 -d ¡ m et i l-p ro ?-2-i n i l-ca rbam a to de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 552B y 1 -f I u o ro- 2- is o c i a n ato-4-(t rif I u o ro-m et ¡ I) -benceno para sustituir al Ejemplo 1C y al 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente en el Ejemplo 1D. Eiem pío 555B N-{4-r4-am¡no-7-(3-amino-3-metil-but-1-in!l)-tieno-r3,2-cT- piridin-3-in-fenil)-N'-f2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 555A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.70 (s, 6H), 6.39 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.62 (m, 4H), 9.02 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H); M S ESI( + )) m/e 528 (M + H) + . Ejemplo 556 N- -r4-amino-7-(3-am¡no-3-metil-but-1-inil)-tieno-r3,2-c1- piridin-3-in-fenil -N'-r3-(trifluoro-metil)-fen¡n-urea Ejemplo 556 A 3-(4-amino-3-{4-rffr3-(tr8fluoro-metil)-feniM-am¡no)- carbonil)-amino1-fenil>-tieno-r3.2-cT-p¡ridin-7-il)-1.1- dimetil-prop-2-inil-carbamato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 552B y 1 -i soc i a n a t o- 3- (trif I u o ro- m et i I) - b en ce n o para sustituir al Ejemplo 1C y al 1 -isocianato-3-metil-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. Ejemplo 556B N-(4-r4-amino-7-(3-amino-3-metil-but-1-inin-tieno-r312-c1- piridin-3-¡n-fenil -N'-r3-(trifluoro-met¡l)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 556A para sustituir al Ejemplo 76B en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.70 (s, 6H), 6.44 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.97 Hz, 1H), 7.65 (m, 4H), 8.07 (m, J = 3.05 Hz, 2H), 8.64 (s, 2H), 9.34 (s, 1H), 9.43 (s, 1H); M S ESI( + )) m/e 510 (M + H) + . Ejemplo 557 N-(4-(4-amino-7-r3-(4-met¡l-piperazin-1-il)-prop-1-inin- t¡eno-r3,2-cl-pirid¡n-3-il)-fenil)-N'-(3-met¡l-fenil)-urea Ejemplo 557A 1-metil-4-prop-2-in¡l-piperazina El producto deseado se preparó utilizando la N-metil-piperazina para sustituir a la pirrolidina en el Ejemplo 506A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.14 (s, 3H), 2.30 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 3.12 (t, J = 2.54 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 2.37 Hz, 2H). Ejemplo 557B 3-f4-amino-fenil)-7-r3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-prop-1-inin- tieno-F3,2-cT-p¡rid¡n-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el Ejemplo 557A para sustituir al Ejemplo 144A y 3-butin-1-ol, respectivamente, en el Ejemplo 144B. MS (E S I ( + ) ) m/e 378 (M + H) + . Ejemplo 557C N-(4-{4-am¡no-7-r3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-prop-1-inin- tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 577B para sustituir al Ejemplo 1 C en el Ejemplo 1D. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 511 (M + H) + . Ejemplo 558 N-(4- 4-amino-7-r3-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-prop-1-¡n¡l1- t¡eno-r3,2-cT-pirid¡n-3-il}-fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 557B y 3-cloro-1-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1-isoc i anato-3-met i l-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.17 (s, 3H), 2.37 (m, J = 2.03 Hz, 4H), 2.59 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.97 (m, 2H); MS ESI( + )) m/e 531 (M + H) + . Ejemplo 559 3-(4-amino-fenil)-7-r4-(et¡l-sulfonil)-fen¡n-tieno-r3,2-cl- pirid¡n-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 4-e t a n-s u If o n i l-f e n i I- bo ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.36 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.75 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.99 (m, 5H); MS ESI( + ) m/e 410 (M + H) + . Ejemplo 560 3-(4-amino-fenil)-7-r3-fmetil-sulfon¡l)-fenin-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 3-metan-sulfonil-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A: H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 3.30 (s, 3H), 5.38 (m, 2H), 5.73 (br m, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (m, 1 H), 7.96 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.05 (m, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 1.7 Hz, 1H); MS ESI ( + ) m/e 396 (M + H) + . Ejemplo 561 3-(4-am¡no-fenil)-7-r3-(et¡l-sulfon¡l)-fen¡n-tieno-r3,2-c1- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 3-et a n-s u If on i l-f en i I - boró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.74 (br m, 2H), 6.69 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.14 (m, 1H); MS ESI( + ) m/e 410 (M + H) + . Ejemplo 562 3-(4-am¡no-fenil)-7-r4-(met¡l-sulfonil)-feniM-t¡eno-r3,2-cT- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 4- m e t a n-s u If o n i l-f e n i I- b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.31 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.75 (br s, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H); MS ESI( + ) m/e 396 (M + H) + . Ejem lo 563 3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-r3,2-cT-p¡rid¡n-7-¡n- fenol El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 3-hidroxi-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4-fenox¡-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.36 (s, 2H), 5.56 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (m, 1H), 7.07 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.82 (s, 1 H), 9.58 (s, 1 H); MS ESI( + ) míe 334 (M + H)+. Eiem pío 564 3-r4-(metil-amino)-fenin-tieno-r3,2-c1-pir¡din-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando la metil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)-fenil]-am¡na para sustituir al ácido 4-f e n oxi-f e n i l- b o ró n i co en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.73 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 5.47 (br s, 2H), 5.83 - 6.09 (m, 1 H), 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 5.8 Hz, 1 H); MS ESI( + ) m/e 256 (M + H) + . Ejemplo 565 N-(4-{4-am¡no-7-r3-piperidin-1-il-prop-1-en¡n-tieno-r3,2-c1- pir¡d¡n-3-il)-fenil)-N'-(3-metll-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el procedimiento de aminación reductiva general descrito en el Ejemplo 177, haciendo reaccionar el Ejemplo 464 con piperidina. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.49 (br m, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.44 (br m, 4H), 3.17 (br m, 2H), 5.56 (br s, 2H), 6.22 (m, 1 H), 6.66 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1 H ) , 8.87 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 498 ( + H) + . Ejem plo 566 N-(4-{4-amino-7-r3-(dimetil-amino)-prop-1-enin-tieno-r3,2- cT-piridin-3-il)-fenil -N'-(3-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando la aminación reductiva general descrita en el Ejemplo 177, haciendo reaccionar el Ejemplo 464 con dimetll-amina. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 9H), 3.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.58 (br s, 2H), 6.22 (dt, J = 16.1, 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 458 (M + H) + . Ejemplo 567 N-(4-(4-am¡no-7-r3-(4-metil-piperaz¡n-1-il¾-prop-1-en¡n- tieno-r3,2-c1-piridin-3-il>-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando la aminación reductiva general descrita en el Ejemplo 177, haciendo reaccionar el Ejemplo 464 con 1 -metil-piperazina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.17 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.31 - 2.48 (br m, 8H), 3.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.56 (br s, 2H), 6.21 (dt, J = 16.3, 6.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); M S ESI( + ) m/e 513 (M + H) + . Ej em plo 568 N-(4-f4-amino-7-r3-(3-oxo-piperazin-1-il)-prop-1-enin- tieno-r3.2-c1-piridin-3-il>-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando la aminación reductiva general descrita en el Ejemplo 177, haciendo reaccionar el Ejemplo 464 con p i pe ra zi n -2-o n a . 1 H R N (300 Hz, DMSO-D5) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.64 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 3.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.21 (dt, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); M S ESI( + ) m/e 513 (M + H) + . Eiem plo 569 N-(4-f4-amino-7-r4-(metil-sulfonil)-fenin-tieno-r3,2-c1- pir¡din-3-il)-fenil)-N'-(3-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 4-metan-sulfonil-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4-fenoxi-fen¡l-borónico en el Ejemplo 10A. H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 5.69 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (s. 1H) 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); S ESI(-) m/e 527 ( -H)-. Ejemplo 570 N-(4-f4-amino-7-r4-(etil-sulfonin-fenin-tieno-r3,2-c1- pir¡din-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 4-e t a n -s u If o n ¡ l-f e n i l-b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1 H RMN (300 M Hz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 5.71 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (m, 5H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS ESI(-) m/e 541 (M-H)-. Ejemplo 571 N-f4-r4-amino-7-(3-metil-fenil)-tieno-r3.2-cT-p¡rid¡n-3-¡n- fen¡l}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3-m et i l-f en i I - bo ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. H RMN (300 M Hz, DMSO-D5) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.52 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); S ESI( + ) m/e 465 (M + H) + . Ejemplo 572 N- 4-r4-amino-7-(4-metil-fenil)-tieno-f3,2-c1-piridín-3-in- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 4-m et i l-f en i l-b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-f e n oxi-f e n i l - b oró n i co en el Ejemplo 10A. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.50 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS ESl( + ) m/e 465 (M + H) + . Ejem lo 573 N-(4-(4-am¡no-7-r(E)-2-fenil-vinin-tieno-r3,2-cl-piridin-3- ¡l)-fenin-N'-(3-metil-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido (E)-2-fenil-vinil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, D M S O - D B ) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.68 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (m, 9H), 7.57 (s, 1H), 7.63 (m, 5H), 8.15 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 477 (M + H) + .
Ejemplo 574 N-(4-{4-amino-7-r4-(tiometil -feniM-tieno-r3,2-c1-piridin-3- ¡l -fenin-N'-(3-metil-fenil¾-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 4-(tiometil)-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 5.53 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS ESl( + ) m/e 497 (M + H) + . Ejem lo 575 N-(4-f4-amino-7-(3-hidroxi-fen¡n-t¡eno-r3,2-cT-p¡r¡d!n-3-¡n- fen¡11-N'-(3-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3-h i d r oxi-f e n i I- b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.51 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 9.60 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 467 (M + H) + . Ejem lo 576 N-(4-f4-amino-7-r3- metil-sulfonil)-fenin-tieno-r3,2-cl- piridin-3-il)-fenil)-N'-(3-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3-metan-sulfonil-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 5.68 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.05 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 529 (M + H) + . Ejemplo 577 N-(4-(4-amino-7-r3-(et¡l-sulfonil)-fenin-tieno-r3,2-cl- piridin-3-il>-feniO-N'-(3-metil-fert¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3-etan-sulfonil-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.68 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, 1J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.67 (s, 1 H), 8.88 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 543 (M + H) + .
Ejemplo 578 N-(4-r4-amino-7-(3,4-d¡metox¡-fenil)-tieno-r3,2-cl-piridin-3- ¡n-fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3 , 4- d i m et oxi-f en i l-b orón i c o para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.48 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 511 (M + H) + . Ejem pío 579 4-{4-amino-3-r4-({r(3-met¡l-fenil)-amino1-carbon¡l)-annino)- fen¡n-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il -N-metil-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 4-[(metil-am¡no)-carbonil]-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, D SO-De) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 5.61 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (m, J = 6.4 Hz, 3H), 8.50 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 508 (M + H) + .
Ejemplo 580 N-f4-r4-amino-7-(1-benzotien-2-il)-tieno-r3,2-cT-piridin-3- in-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 2-benzo-tiofen-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fen oxi-fen i l-borón ico en el Ejemplo 10A. H R N (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.77 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 507 (M + H) + . Ejemplo 581 N-f4-r7-(4-acet¡l-fenil)-4-amino-tieno-r3.2-cT-piridin-3-¡n- fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 4- acet i l-fe n i l-b oró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al á ci d o .4-f en oxi-f en i l-b oró n i co en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 5.67 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (8, 1H); MS ESI ( + ) m/e 493 (M + H) + .
Ejemplo 582 N-f4-r7-(3-acetil-fenil)-4-amino-tieno-r3,2-cl-piridin-3-in- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3-acet i l-f e n i I- b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-f e n ox i-f e n i I - b o ró n i co en el Ejemplo 10A. H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 5.62 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (m, 3H), 8.24 (m, 1H), 8.67(s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 493 (M + H) + . Ejemplo 583 N-{4-r4-am¡no-7-(3-ciano-fenll)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n>-N'-(3- metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3-ci a n o-f e n i l-b o ró n i c o para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.67 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 476 (M + H)\ Ejemplo 584 4- -amino-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-aminoT-carbonil}-amino)- fen¡n-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il}-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 4-amino-carbonil-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-f e n o xi -f e n i I- b o ró n i co en el Ejemplo 10A. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.62 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 (m, 5H), 8.67 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H); M S ESI( + ) m/e 494 (M + H) + . Ejem pío 585 3-f4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-amino1-carbon¡l)-am¡no)- fenin-tieno-r3.2-c1-piridin-7-¡l>-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 4-a m i n o-c a rb o n i I -f e n i I- bo ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.59 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H) 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.88 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.07 (br s, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 494 (M + H) + .
Ejemplo 586 N-f4-r4-amino-7-(3-furil)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n-3-¡n-fen¡l>- N'- 3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3-f u ri I- b o ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.53 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 1.70 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); M S ESI( + ) m/e 441 (M + H) + . Ejem pío 587 N-(4-r4-am¡no-7-(3,4,5-tr¡metoxi-fenil)-tieno-r3,2-cT- p¡r¡d¡n-3-M1-fenil)-N'-(3-metil-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3 , 4 , 5 -tri m et oxi-f en i I- bo ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil- orónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.86 (s, 6H), 5.53 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS E S I ( + ) m/e 541 (M + H) + .
Ejemplo 588 3- f4-am¡no-3-r4-({r(3-met¡l-fenil)-amino1-carbonil)-amino)- fen¡n-tieno-r3,2-cT-piridin-7-H)-benzoato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 3-terbutoxi-carbonil-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.58 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 5.61 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.85 - 8.02 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); M S ESI( + ) m/e 551 ( + H) + . Ejemplo 589 4- -am¡no-3-r4-({r(3-met¡l-fenil)-aminol-carbonil)-am¡no)- f e n i ? -t i en o -G3 , 2 - el - p i r i d i n -7- i I } - be n z o ato de metilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 144A y el ácido 4-m et o xi-ca rb o n i l-f en i I- bo r ó n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.67 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 509 (M + H) + .
Ejemplo 590 Ácido 4-f4-am¡no-3-r4-((r(3-metil-fen¡l)-amino1-carbonil>- amino)-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il -benzoico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 589 para sustituir al Ejemplo 601 en el Ejemplo 602. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.80 (br s, 2H), 6.81.(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.92 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.20 (br s, 1H); MS ESI( + ) m/e 495 (M + H) + . Ejemplo 591 Ácido 3-{4-amino-3-r4-({r(3-metil-fenil)-aminoT-carbonin- amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)-benzoico El producto deseado se preparó como la sal de trifluoro-acetato, utilizando el Ejemplo 588 para sustituir al 11A en el 11 B . 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (br s, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.04 - 8.15 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.08 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 495 (M + H) + . Ejemplo 592 N-(4-f4-am¡no-7-f4-(metil-sulfonil)-fen¡n-tieno-r3.2-cl- p¡ridin-3-ilT-fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 562 y 3-cloro-1 -is o ci a n ato- e n ce n o para sustituir al 121B y al 1 -f I u o ro-2- i s o ci a n a t o -4-( t r if I u o ro- m e t i I )-be n cen o en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-DB) d ppm 3.30 (s, 3H), 5.70 (br s, 2H), 6.93 - 7.10 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 2H); MS ESI( + ) m/e 549 (M + H) + . Eiem pío 593 N-(4-{4-amino-7-r4-(metil-sulfonin-fen¡n-tieno-r3,2-c1- p¡ridin-3-il>-fenil)-N'-(2-fluoro-5-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 562 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al 121B y al 1 -f I u o r ?-2-i soci a n a to-4- (t rif I u o ro-m et i I) -benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 5.70 (br s, 2H), 6.72 - 6.94 (m, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.00 - 8.04 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 549 (M + H) + . Ejem pío 594 N-(4-(4-amino-3-r4-(frí3-cloro-fenil)-am¡noT-carbonil - amino)-fen¡n-tieno-r3,2-cl-pir¡d¡n-7-il -fenil)-acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 454 y 3-cloro-1-isocianato-benceno para sustituir al 121B y al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.08 (s, 3H), 5.50 (br s, 2H), 6.99 - 7.08 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 4H), 7.68 - 7.76 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 10.07 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 528 (M + H) + . Ejemplo 595 N- -f4-amino-3-r4-(fr(2-fluoro-5-metil-fenil)-aminol- carbonil}-amino)-fenin-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-7-il)-fenil)- acetam ida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 454 y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al 121B y al 1 -f I u o ro-2- i soc i a n a to-4- (t r if I u o ro-m et i I ) -benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.08 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 5.49 (br s, 2H), 6.73 - 6.92 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.54 - 7.65 (m, J = 8.0, 7.9 Hz, 4H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 526 (M + H) + . Ejem pío 596 N-r4-(4-am¡no-3- -r((r3-(trifluoro-metil)-fenin-amino>- carbonih-aminoT-fenil>-tieno-r3,2-cT-pir!din-7-il)-fen¡n- acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 454 y 1 - i soc i a n a t ?-3-t r if I u o ro-m et i I- be n cen o para sustituir al 121 B y al 1 -f I u o ro-2- i so c i a n at o-4- (t rif I u o ro-m et i I) -benceno' en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.08 (s, 3H), 5.49 (br s, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 - 7.67 (m, 5H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1 H), 8.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H); MS ESI( + ) m/e 562 ( M + H ) + . Ejemplo 597 3-(4-amino-fen¡n-7-(1,3-benzodioxol-5-il)-tieno-r3,2-cl- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido benzo-[1 ,3]-dioxol-5-il-borónico para sustituir al Ejemplo 1 B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.37 (br s, 2H), 5.54 (br s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 - 7.15 (m, 4H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.80 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 362 (M + H) + . Ejem pío 598 N-(4-r4-amino-7-(1,3-benzodioxol-5-¡[)-tieno-r3,2-cT- pir¡din-3-in-fenil)-N'-(2-fluoro-5-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 597 y 1 -f I u o ro-2-i so ci a n a t o-4 -m et i I- b e n ce n o para sustituir al 121B y al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metll)-benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.28 (s, 3H), 5.49 (br s, 2H), 6.10 (s, 2H), 6.69 - 6.92 (m, 1H), 7.03 - 7.16 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 513 (M + H) + . Ejemplo 599 N-f4-r4-amino-7-(1,3-benzodioxol-5-il)-t¡eno-r3,2-c1- p¡r¡din-3-in-fen¡l>-N'-r3-ftrifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 597 y 1 - i s o ci a n a t o- 3-trif I u o ro- m et i I - ben ce no para sustituir al 121B y al -f I u o ro-2 -i so ci a n ato -4- (t rif I u o ro-m et i I) -benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.49 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.67 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 549 (M + H) + . Ejemplo 600 N-(4-r4-amino-7-(1,3-benzodioxol-5-il)-tieno-r3,2-c1- pir¡din-3-in-fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 597 y 3-cloro-1-isocianato-benceno para sustituir al 121B y al -f I u o ro-2- i soci a n a t o-4- (t r if I u o r o-m et i I) -b en ce n o en el Ejemplo 122. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.48 (br s, 2H), 6.10 (s, 2H), 7.00 - 7.09 (m, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.77 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.96 (s, 2H); MS ESI( + ) m/e 515 (M + H) + . Ejemplo 601 4-amino-3-r4-(ffí3-metil-fenil)-aminoT-carbonil)-amino¾- f en¡n-tieno-í3,2-cT-piridin-7-carbox¡lato de metilo Ejemplo 601 A 4-amino-3-(4-amino-fenil)-t¡eno-r3,2-c1-piridin-7- carboxilato de metilo Una solución del Ejemplo 77B (3 gramos, 8.17 milimoles) en MeOH (90 mililitros) y Et3N (3.4 mililitros) se trató con el 10 por ciento molar de PdCI2(dppf).CH2CI2 (668 milimoles, 0.82 milimoles), luego se calentó a 120°C bajo 21 kilogramos/centímetro cuadrado de CO durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH del 5 al 7 por ciento en CH2CI2, filtrando y lavando los sólidos con CH2CI2 para dar 1.32 gramos del compuesto del título. MS (ESI( + )) m/e 300 (M + H) + . Ejem pío 601 B 4-amino-3-r4-(fr(3-met¡l-fenil)-am8no1-carbonil)-amino)- feniH-tieno-f3.2-c1-piridin-7-carboxilato de metilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 597 y 1 -isocianato-3-metil-benceno para sustituir al 121B y al 1 -f I u o ro- 2- i so c ia n a t o-4-(t r if I u o ro-m e 111 ) - be n ce n o en el Ejemplo 122. 1 H R M N (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 433 ( + H)+. Ejemplo 602 Ácido 4-amino-3-r4-(fr(3-met¡l-fenil)-am¡noT-carbonil>- amino)-fen¡n-tieno-r3,2-cT-piridin-7-carboxínco Una suspensión del Ejemplo 601 (2.35 gramos, 5.44 milimoles) en tetra h i d rof u ra n o (20 mililitros), y MeOH (10 mililitros) se trató con LíOH 2M acuoso (13.6 milimoles, 27.1 milimoles) y se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con agua, dietil-éter, y se secó para dar 1.4 gramos del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, D SO-De) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.22 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.90 (br s, 1H); MS ESI( + ) m/e 419 (M + H) + . Ejemplo 603 4-amino-N-metil-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-amino1-carbonil)- amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-pir¡d¡n-7-carboxamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y clorhidrato de met i l-amina para sustituir al Ejemplo 11B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 5.89 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H)„ 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.42 (m, 1H), 8.48 (s. ' H), 8.66 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 432 (M + H) + . Ejem lo 604 4-amino-N,N-dimetil-3-r4-({r(3-metil-fenil)-aminoT-carbonil>-am¡no)-fenill-tieno-r3,2-cT-piridin-7-carboxamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y clorhidrato de dimetil-amina para sustituir al Ejemplo 11 B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11 C . H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.07 (s, 6H), 5.80 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 446 (M + H) + . Eiem pío 605 N-(4-(4-amino-7-r(4-metil-piperazin-1-¡l)-carbon¡n-tieno- r3.2-cT-piridin-3-¡l)-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y 1 -m et i I -p i p eraz i n a para sustituir al Ejemplo 11 B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.21 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 5.82 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 501 (M + H) + . Ejemplo 606 4-am¡no-3-r4-ffrf3-metil-fenil)-aminoT-carbonil>-amino)- fenin-N-(piperidin-3-¡lmetin-tieno-r3,2-c1-piperid¡n-7- carboxam ida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y pirldin-3-il-metll-amina para sustituir al Ejemplo 11B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 4.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.97 (br s, 2H), 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.34 -7.41 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.38 - 8.54 (m, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s,.1H), 9.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H); MS ESI( + ) m/e 509 (M + H) + . Ejem pío 607 4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-aminol-carbon¡n-amino)- fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-carboxatnida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y hidróxido de amonio para sustituir al Ejemplo 11B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. 1H R N (300 MHz, D SO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.91 (br s, 2H), 6.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (br s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 418 (M + H) + . Ejemplo 608 N-r3-(4-am¡no-t¡6no-r3.2-cT-piridin-3-in-fenin-N'-fenil-urea Ejemplo 608A 3-(3-am¡no-fenil)-tieno-r3.2-cl-p¡rid¡n-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando la 3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxo-borolan-2-il)-anil¡na para sustituir al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. MS ESI( + ) m/e 241 (M+H) + . Ejem lo 608 N-r3-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡l)-fen¡n-N'-fenil-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 608A y 1-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I uo r ?-2-i so ci a n ato -4- (trif I u o ro- m et ??) -benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.47 (br s, 2H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 4H), 7.38 - 7.55 (m, 4H), 7.59 - 7.65 (m, 1H), 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 361 (M + H) + . Ejemplo 609 N-r3-(4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-fenin-N'-(3-meti[- fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 608A y 1 -i s o ci a n a t ?-3-m e t i I- ben cen o para sustituir al 121B y al 1 -fl u o ro-2- ¡s ocia n ato-4-(trlfl uo ro-m etl l)-be nceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.27 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.79 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 375 (M + H) + . Ejemplo 610 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cT-p¡rid¡n-3-¡l)-fen¡n-N'-(4-metil- fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17A y 1 -isocianato-4-metil-benceno para sustituir al 121B y al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-DB) d ppm 2.25 (s, 3H), 5.42 (br s, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 5.8 Hz, .1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.82 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 375 (M + H) + .
Ejemplo 611 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-fenin-N'-(2-metil- f en i I > - u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17A y 1 - is o c i a n at o-2- m et i I- b en ce n o para sustituir al 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6), d ppm 2.26 (s, 3H), 5.42 (br s, 2H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 2H), 7.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H); S ESI( + ) m/e 375 ( +H) + . Ejemplo 612 N-r4-(4-amino-t¡eno-r3,2-cT-piridin-3-il)-fen¡n-N-metil-N'- ( 3 -m et i I -f e n i I ) - u rea Eiem pío 612A 3-r4-(metil-amino)-fen¡n-tieno-r3.2-cl-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando metil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxoborolan-2-il)-fenil]-amina para sustituir al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. MS ESI( + ) m/e 256 (M + H) + . Ejemplo 612B N-r4-(4-amino-t¡eno-r3,2-c1-p¡ridin-3-il)-fen¡n-N-metil-N'- (3-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 612A y 1 - i s o c¡ a n a t o- 3- m e t i I- b e n ce n o para sustituir al 121B y al 1 -f I u o ro- 2- i s o cia n at o-4-(t ri f I u o ro- m e t i I ) - e n cen o en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.25 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 5.61 (br s, 2H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.34 (m, 3H), 7.35 - 7.59 (m, 5H), 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 389 ( + H)+. Ejemplo 613 N-r4-(4-amino-t¡eno-r3,2-cl-p¡ridin-3-¡l)-fen¡n-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el cloruro de benzoílo para sustituir al cloruro de acetilo en el Ejemplo 17B. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.42 (br s, 2H), 7.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 3H), 7.51 - 7.66 (m, 3H), 7.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.90 - 8.02 (m, 4H), 10.43 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 346 (M + H) + .
Los Ejemplos 614 a 634 se prepararon acoplando el ácido aril-borónico apropiado con el Ejemplo 77B empleando el procedimiento para el Ejemplo 10A. Los productos se purificaron mediante HPLC de preparación sobre una columna Waters Symmetry C8 (25 milímetros x 100 milímetros, tamaño de partículas de 7 mieras) utilizando un gradiente del 10 por ciento al 100 por ciento de acetonitrilo:ácido trifluoro-acético acuoso al 0.1 por ciento durante 8 minutos (tiempo de ejecución de 10 minutos) a una velocidad de flujo de 40 mililitros/minuto para dar el producto deseado como la sal de ácido trifluoro-acético. 628 H Me H Me 346 629 H EtO H H 362 630 MeO H H MeO 378 631 H eO MeO H 378 632 H MeO MeO eO 408 633 H Cl Cl H 386 634 H Cl H Cl 386 Ejemplo 635 N-f3-r4-amino-3-(4ramino-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7-in- prop-2-inil>-isonicotin-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y N - p ro p-2- i n i I -i son i cot i n -a m i d a para sustituir al Ejemplo 144A y 3- b uti n - 1 -i I en el Ejemplo 144B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.44 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 9.40 (d, J = 5.59 Hz, 1H); MS (ESI( + ) ) m/e 400 (M + H) + . Ejemplo 636 N-(3-f4-am¡no-3-r4-(fr(3-metil-fenil)-am¡no]-carbonil - amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il -prop-2-inil)- isonicotin-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 635 y 1-isocianato-3-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121 B y al 1 -f I uoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)- benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 4.45 (d, J = 5.42 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.80 Hz, 2H), 7.22 -5 7.27 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.51 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.59 Hz, 1H); M S (ES I ( + )) m/e 553 (M + H) + . Ejemplo 637 Q N-(3- -amino-3-r4-( r(3-cloro-fenil)-aminoT-carbonilT- amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-¡l>-prop-2-inin- isonicotin-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 635 y 1 - el o r ?-3-i soc i a n at o- b e n ce n o para sustituir al 5 Ejemplo 121B y al 1 -f luoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)- benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.45 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 7.03 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (d, J = 0 6.10 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 8.96 (s, 2H), 9.41 (t, J = 5.42 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 553 (M + H) + . Ejem lo 638 N-r3-(4-am¡no-3-f 4-Tf f T2-f I u o ro -5-( t r ¡f I uoro-m eti l)-f en i ??- amino)-carbon¡l)-aminoT-fenil -tieno-r3,2-cT-p¡ridin-7-il)-<? prop-2-ínill-isonicotin-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 635 y 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, D SO-D6) d ppm 4.46 (d, J = 5.43 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.97 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.41· (t, J = 5.59 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 605 (M + H) + .
Ejemplo 639 N-(3- -amino-3-r4-(f (2-fluoro-5-metil-fen¡l)-am¡no1- carbon¡l}?amino)-fen!n-tieno-r3,2-cl-piridin-7-il'V-prop-2- inin-isonicotin-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 635 y 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.28 (s, 3H), 4.45 (d, J = 5.43 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.78 - 6.85 (m. 1 H), 7.05 - 7.16 (m. 1 H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 8.55 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.26 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 551 ( + H) + . Ejemplo 640 N-r3-(4-amino-3-{4-r({r3-(trifluoro-metil)-fenin-amino)- carbonil -amino1-fenil>-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)-prop-2- ¡nill-isonicotin-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 635 y -isocianato-3-(trifluoro-metil)benceno para sustituir al Ejemplo 121 B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el, - Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.46 (d, J = 5.43 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.49 -7.57 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.82 Hz, 3H), 7.82 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.41 (t, J = 5.43 Hz, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 587 (M + H) + . Ejemplo 641 N--f3-r4-amino-3-(4-amino-fenil)-tieno-f3.2-c1-pirid¡n-7-in- prop-2-inil}-metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y N-prop-2-inil-metan-sulfon-amida para sustituir al Ejemplo 144A y 3-butin-1-il en el Ejemplo 144B. H RMN (300 MHz, D SO-De) d ppm 3.06 (s, 3H), 4.15 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.69 (t, J = 6.10 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 373 (M + H) + . Ejemplo 642 N-(3-{4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-aminoT-carbonil>- amino)-fen¡n-t¡eno-r3,2-c1-pir¡din-7-il>-prop-2-inil)-metan- sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 641 y 1 - is o c¡ a n a t o -3- m et i I- b e n ce n o para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro-2-i soc i a n ato-4- (trif I u o ro-meti I )-benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSQ-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.17 (d, J = 5.43 Hz, 2H), 5.83 (s, 2H), 6.81 (d, J = 6.44 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 506 (M + H) + . Ejemplo 643 N-(3-f4-am¡no-3-r4-(fr(2-fluoro-5-metil-fenin-am¡no1- carbonil)-amino)-feníH-tieno-r3.2-cT-piridin-7-¡n-prop-2- irtin-metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 641 y 1 -f I u o ro-2- i s o c¡ a n a t ?-4-m et i I - b e n ce n o para sustituir al Ejemplo 121 B y al 1 -f I u o ro-2- i so c i a n ato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.28 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.17 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 6.76 - 6.87 (m, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 5.93 Hz, 1 H), 8.00 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 524 (M + H) + . Ejemplo 644 N-(3-(4-amino-3-r4-((r(3-cloro-fen¡l)-amino]-carbonil)- amino)-fenin-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-7-il}-prop-2-inil)-metan- sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 641 y 1 -cloro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro-2-i soci a n ato-4- (t rif I u o ro-m et i I ) -benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.07 (s, 3H), 4.17 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 7.73 (t, J = 2.03 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.97 (s, 2H); MS (ESI( + )) m/e 526 (M + H) + . Ejemplo 645 N-r3-(4-amino-3-{4-r(fr3-(trifluoro-metil)-fenin-amino - carbonil)-aminol-fenil>-tieno-f3,2-c1-p¡r¡d¡n-7-il)-prop-2- inill-metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 641 y 1 - i so c i a n a t o-3- (t rif I u o ro-m et i I) -be n ce n o para sustituir al 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) S ppm 3.07 (s, 3H), 4.17 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.49 -7.57 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 560 (M + H) + . Eiem pío 646 N-r3-(4-amino-3-f4-r( r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fen¡n- amino -carbonil)-amino1-fenil)-tieno-f3,2-c1-piridin-7-il)- prop-2-inin-metan-suifon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 641 para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3.07 (s, 3H), 4.17 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 5.93 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 578 (M + H) + . Ejemplo 647 N-r4-(4-amino-7-pirimidin-5-il-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)- feniM-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 136A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f l u o ro-2-iso c i a n at o-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 6.78 - 6.86 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.14 Hz, 1 H ) , 7.42 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 7.80, 2.03 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.28 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 471 (M + H) + . Ejemplo 648 N-r4-(4-am¡no-7-pirimidin-5-il-tieno-r3.2-c1-piridin-3-il)- fen¡n-N'-(3-fluoro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 136A y 1-fluoro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro-2-i s o c i a n a to -4- ( t r if I u o ro- m eti I ) -benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.74 (s, 2H), 6.75 - 6.85 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.48 -7.56 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.99 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 9.14 (s, 2H), 9.23 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 457 (M + H) + . Ejemplo 649 N-r4-(4-am¡no-7-pirim¡din-5-¡l-t¡eno-r3,2-cT-piríd¡n-3-¡l)- fen¡n-N'-(3-fluoro-4-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 136A y 1 -f I u o ro-4 - is o c i a nato - 2- m et i l-be n ce n o para sustituir al Ejemplo 121B y al 1-fluoro-2-isoc¡anato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H R N (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.18 (s, 3H), 5.74 (s, 2H), 7.02 - 7.10 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.65 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 9.23 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 470 (M + H) + . Ejemplo 650 N-f4-(4-ainino-7-tien-3-il-tieno-r3,2-c1-pir¡d¡n-3-il)-fenin- N'-(3-cloro-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 126 y 1 -cloro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.53 (s, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.10 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 3.73 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.97 (s, 2H); MS (ESI( + )) m/e 478 (M + H) + . Ejemplo 651 N-r4-(4-am¡no-7-tien-3-il-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fenin- N'-r2-fluoro-5-(tr¡fluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 126 para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.53 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (d, J = 3.39 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.09, 2.71 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4.07 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 529 (M + H) + . Ejemplo 652 N-f4-(4-amino-7-tien-3-il-tieno-f3,2-c1-p¡rid¡n-3-il)-fenin- N'-r3-(trifluoro-metin-fenil1-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 126 y 1-isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro-2-i s o c¡ a n at o-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.53 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 5.09, 3.05 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.71, 1.36 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 511 (M + H) + . Ejemplo 653 N-r4-(4-amino-7-tien-3-il-tieno-r3,2-cT-piridin-3-íl>-fenin- N'-(3-fluoro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 126 y 1-fluoro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.53 (s, 2H), 6.74 - 6.85 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.47 -7.55 (m, 2H), 7.57 (d, J = 3.73 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 5.09, 2.71 Hz, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 461 (M + H) + . Ejemplo 654 N-f4-(4-amino-7-tien-3-il-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fenill- N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 126 y 1 -f I u o ro-2 - is o ci a n at ?-4-m et i I- b en ce n o para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro- 2-i soci a n ato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H R N (300 M Hz, DMSO-De) d ppm 2.28 (s, 3H), 5.53 (s, 2H), 6.77 - 6.86 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 4.92, 1.19 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.69 - 7.76 (m, 1H), 7.78 - 7.84 (m, 1H), 7.92 - 8.07 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 475 (M + H) + . Ejemplo 655 3-(4-amino-fen¡l)-7-r3-(d¡-isopropil-amino)-prop-1-inin- tieno-r3,2-c1-p¡r¡din-4-am¡na Ejemplo 655A N.N-di-isopropil-N-prop-2-iníl-amina El producto deseado se preparó utilizando di- ¡sopropil-amina para sustituir la pirrolidina en el Ejemplo 506A. Ejem lo 655B 3-(4-amino-fenil)-7-r3-(di-¡sopropil-amino -prop-1-inin- tieno-r3.2-c1-pirid¡n-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el Ejemplo 655A para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. H RMN (300 MHz, DMSO-DB) d ppm 1.11 (d, J = 6.44 Hz, 12H), 3.14 - 3.29 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.88 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 379 (M + H) + . Ejem lo 656 N-(4-{4-amino-7-F3-(di-isopropil-am¡no)-prop-1-¡n¡n-t¡eno- r3.2-cT-piridin-3-¡l -fenin-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 655B y 1 -isocianato-3-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 122B y al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-D5) d ppm 1.12 (d, J = 6.44 Hz, 12H), 2.29 (s, 3H), 3.18 - 3.30 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 512 (M + H) + .
Ejemplo 657 N-(4-(4-amino-7-r3-(di-isopropil-amino)-prop-1-inin-tieno- r3,2-c1-piridin-3-il}-fenil)-N'-(3-fluoro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 655B y 1 -f luoro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro-2-i s o ci a n a to -4- (t r if I u o ro-meti I) -benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 Hz, D SO-D6) d ppm 1.12 (d, J = 6.44 Hz, 12H), 3.17 - 3.28 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.76 - 6.84 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.47 -7.55 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.91 (s, 1 H), 8.95 (s, 1H), 8.98 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 516 (M + H) + . Ejemplo 658 N-(4-í4-amino-7-r3-di-isopropil-am¡no)-prop-1-in¡n-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il -fenil)-N'-r3-(trifluoro-metil)-fen¡n-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 655B y 1 -iso ci a nato- 3- ( tri f 1 u o ro-m eti I) - ben ceno para sustituir al 121B y al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.12 (d, J = 6.44 Hz, 12H), 3.18 - 3.28 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS (ES I ( + )) m/e 566 (M + H) + .
Ejemplo 659 N-(4-(4-amino-7-r3-(di-isoprop¡l-amino)-prop-1-in¡n-tieno- r3.2-cT-piridin-3-in-fenil)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)- fen ill-u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 655B para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1H R N (300 MHz, D SO-D6) d ppm 1.12 (d, J = 6.78 Hz, 12H), 3.17 - 3.28 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.37 -7.44 (m, 3H), 7.46 - 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 7.12, 2.03 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 584 (M + H) + . Ejemplo 660 N-(4-f4-amino-7-r3-(d¡-isopropil-amino)-prop-1-in¡n-tieno- r3.2-cT-pirid¡n-3-il -fenil)-N'-(3-cloro-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 655B y 1 -cloro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.12 (d, J = 6.78 Hz, 12H), 3.17 - 3.29 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.68 - 7.75 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.97 (d, J = 1.70 Hz, 2H); MS (ESI( + )) m/e 532 (M + H) + . Ejemplo 661 N-(4-(4-am¡no-7-r3-(di-isoprop¡l-am¡no)-prop-1-in¡n-tieno- r3.2-cT-piridin-3-il)-fenil)-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 655B y 1 -fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H R N (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 1.12 (d, J = 6.44 Hz, 12H), 2.28 (s, 3H), 3.16 - 3.29 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 6.82 (dd, J = 7.29, 6.61 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.53, 8.48 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 530 (M + H)+. Ejemplo 662 3-(4-amino-fenil)-7-(3-fur¡l)-tieno-r3,2-cT-p¡ridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido 3-f u r¡ I- bo ró n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-f en oxi -f e n i l-b o ró n i co en el Ejemplo 10A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.37 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.01 - 7.04 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.79 - 7.85 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.08 - 8.11 (m, 1H); MS (ESI( + )) m/e 308 (M + H) + . Ejemplo 663 N-f4-r4-am¡no-7-(3-fur¡l)-t¡eno-r3,2-cl-pir¡d¡n-3-¡n-fenil)- N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 662 y 1-cloro-3-isocianato-benceno para sus ituir al Ejemplo 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H R N (300 MHz, D SO-D6) d ppm 5.52 (s, 2H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 7.28 - 7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 2.03 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.70 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 - 8.14 (m, 1H), 8.96 (s, 2H); MS (ESI( + )) m/e 460 (M + H) + . Ejemplo 664 N-(4-r4-amino-7-(3-furil)-t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-in-fen¡l)- N'-(3-fluoro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 662 y 1-fluoro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro-2- isoci a n a t o -4- (t rif I u o ro- m et i I ) -benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.53 (s, 2H), 6.73 - 6.86 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.07 - 8.17 (m, 2H), 8.97 (d, J = 8.82 Hz, 2H); MS (ESI ( + )) m/e 445 (M + H) + . Ejemplo 665 N-(4-r4-am¡no-7-(3-fur¡l)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-3-¡n-fenil>- N'-r3-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 662 y 1 - i soci a n a t o-3- ( t rif I u o ro-m et i I) - ben ce n o para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4- (trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.53 (s, 2H), 6.94 - 7.11 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 1.70 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 495 (M + H) + . Ejemplo 666 N-(4-r4-amino-7-(3-furil)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-3-iM-fen¡l - N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 662 y -f I u o ro- 2- i soci a n at ?-4-m et i I- b en cen o para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro- 2-isoc i a n ato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.28 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.10 Hz, 1H), 8.07 - 8.16 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 459 (M + H) + . Ejemplo 667 N-{4-r4-amíno-7-(3-furin-tieno-r3,2-c1-piridin-3-in-fenil}- N'- 2-fluoro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 662 y 1 -f luoro-2-isoc¡anato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro-2-i s oci a n ato-4- (trif I u o ro-m et i I) -benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN(300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.52 (s, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.70, 7.97 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 1.70 Hz, 1H), 8.08 - 8.14 (m, 2H), 8.18 (t, J = 8.31 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H); MS (ESl( + )) m/e 445 (M + H) + . Ejemplo 668 N-(4-r4-amino-7- 3-fluoro-piridin-4-il)-tieno-r3.2-c1-piridin- 3-in-fenil -N'-r2-fluoro-5-(tr¡fluoro-met¡n-fen¡n-uréa Ejemplo 688A 3- 4-amino-fenil)-7-(3-fíuoro- iridin-4-¡í)-tieno-r3.2-cT- piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el ácido 3-fluoro-4-pirid¡n-borónico y el Ejemplo 77B para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-feníl-borónico en el Ejemplo 10A. Ejemplo 668B N-(4-r4-amino-7-(3-fluoro-piridin-4-in-tieno-f3.2-c1-piridin- 3-¡n-fenil>-N'-r2-fluoro-5-(tr¡fluoro-met¡l)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 668A para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.79 (s, 2H), 7.38 -7.42 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 7.54 - 7.56 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 6.61 , 4.92 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 1.70 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 7.12, 2.03 Hz, 1 H), 8.74 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 3.05 Hz, 1 H), 9.39 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 542 (M + H) + . Ejem lo 669 N-(4-(4-amino-7-r3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop-1-inin- tieno-r3,2-cl-piridin-3-il>-fenil)-N'-(2-fluoro-5-meti»-fenil)- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 577B y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121 B y al 1 -f I u o ro-2-i soci a n ato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 M Hz, D SO-D6) d ppm 2.17 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.75 - 6.87 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.10 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.26 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 529 (M + H) + . Ejemplo 670 N-(4-{4-amino-7-r3-(4-metil-piperazin-1 -il)-prop-1-inin- tieno-r3,2-cT-piridin-3-il>-fenil)-N'-r3-(tr¡fluoro-met¡l)- f e n i ? - u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 557B y 1 -i s oci a n ato-3- (t r if I u o r o-m eti I ) be n ce n o para sustituir al Ejemplo 121 B y al 1 -f I u o ro-2- i s oc i a n ato-4- (trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.17 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.62 (t, J = 8.73 Hz, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.12 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 565 (M + H) + . Ejemplo 671 N-(4- 4-amino-7-r3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-prop-1-inin- tieno-r3,2-cT-piridin-3-il -fenil)-N'-r2-f>uoro-5-(trifluoro- metiD-fenlM-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 557B en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2.17 (s, 3H), 2.39 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.46 - 7.57 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.97 (s, 1 H), 8.64 (dd, J = 7.29, 2.20 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI ( + )) m/e 583 (M + H) + . Ejemplo 672 N-(4- -amino-7-f3-(4-metil-piperazin-1-in-prop-1-¡nin- t¡eno-r3,2-cT-p¡rid¡n-3-il>-fenil)-N'-(3-fluoro-fenll)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 557B y 1 -f I u o ro- 3 - i s o ci a n a t o- b e n cen o para sustituir ai Ejemplo 121B y al 1 -f I u o r o- 2-¡ soci a n ato-4- (t rif I u o ro-m et i I) -benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.17 (s, 3H), 2.37 (s, 4H), 2.59 (s, 4H), 3.61 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.75 - 6.85 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); M S (ESI(+)) m/e 515 (M + H) + . Ejemplo 673 N-r4-(4-mino-7-'f3-r(4-metil- iperazin-1-il)-metin-fenil)- tieno-r3,2-c1-p¡rldin-3-¡l)-fenin-N'-(3-metil-fenil)-urea Ejem pío 673A r3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il)-fenin- metanol El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A y el ácido 3-hidroxi-metil-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 77A y al ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplo 121A. MS (ESI( + )) m/e 334.7, 336.7 (M + H) + . Ejemplo 673 B 3-bromo-7-r3-(cloro-metil)-fen¡n-t¡eno-r3,2-cT-piridin-4- amina La solución del Ejemplo 673A (550 miligramos, 1.64 milimoles) en CHCI3 (5 mililitros) se trató con SOCI2 (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se concentró para dar el compuesto del título. MS (ESI( + )) m/e 352.7, 354.7 (M + H) + . Ejem lo 673C f3.2-c1-piridin-4-amina Una solución del Ejemplo 673B (200 miligramos, 0.5 milimoles) en N , N-d i m etil-f o rm am id a (2.5 mililitros) se trató con N-metil-piperazina (0.3 mililitros, 2.7 milimoles) y K2C03 (350 miligramos, 2.5 milimoles), se calentó a 70°C durante 1 hora, se permitió enfriar a temperatura ambiente, y se dividió entre agua y CH2CI2. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 por ciento en CH2CI2:NH4OH al 0.1 por ciento para dar 135 miligramos del compuesto del título (rendimiento del 63 por ciento). MS (ESI( + )) m/e 416.8, 418.8 (M + H) + . Ejemplo 673D N-f4-(4-mino-7-{3-r(4-metil-piperaz¡n-1-il -metin-fen¡n- tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fen¡n-N'-(3-metil-fenM)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 673C y 66D para sustituir al 77A y al ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplo 121A. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.38 - 2.51 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.97 -3.14 (m, 4H), 3.34.- 3.48 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.74 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), MS (ESl( + )) m/e 563.0 (M + H) + . Ejemplo 674 N-f4-{4-amino-7-r3-(pirrolidin-1-Mmetil)-fenill-tieno-r3,2- cl-pirid¡n-3-¡n-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó empleando los procedimientos descritos en los ejemplos 673C y 673D, utilizando la pirrolidina para sustituir a la N-metil-piperazina en el Ejemplo 673C. 1H R N (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.11 (dd, J = 6.3, 5.1 Hz, 2H), 2.23 - 2.31 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.32 - 3.42 (m, 2H), 3.61 - 3.70 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 - 7.93 (m, 4H), 8.01 (dt, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.07 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), S (ESI( + )) m/e 534.0(M + H) + . Ejemplo 675 N-r4-f4-amino-7-(3-r(dimet¡l-am¡no)-met¡n-fenil>-tieno-r3.2- cT-piridin-3-¡n-fenin-N'-(3-metil-fenil -urea El producto deseado se preparó empleando los procedimientos descritos en los Ejemplos 673C y 673D, utilizando la diet i l-amina para sustituir a la N-metil-piperazina en el Ejemplo 673C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D„) d ppm 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 2.49 (s, 3H), 3.32 - 3.40 (m, 4H), 4.63 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 7.24 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.86 - 7.93 (m, 4H), 8.01 - 8.08 (m, 3H), 8.19 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 536.0 ( + H)\ Ejemplo 676 N-r4-(4-am¡no-7-(4-[(4-metil-piperazin-1-il)-metin-fen¡l>- tieno-r3,2-cT-pirid¡n-3-il)-fenin-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó empleando los procedimientos descritos en los Ejemplos 673A a 673D utilizando el ácido 4-hidroxi-metil-f enil-borónico para sustituir al ácido 3-hidroxl-metM-fenil-borónico en el Ejemplo 673A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.16 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.31 - 2.45 (m, 8H), 3.52 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 501.5 (M + H) + . Ejemplo 677 N-r4-(4-amino-7-(4-r(d¡et¡l-am¡no)-met¡n-fenil>-tieno-r3,2- cT-piridin-3-in-feniM-N'-(3-metil-fenih-urea El producto deseado se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 673A a 673D utilizando el ácido 4-hidroxi-metil-fenil-borónico para sustituir al ácido 3-hidroxi-metil-fenil-borónico en el Ejemplo 673A y utilizando la dietil-amina para sustituir la N-metil-piperazina en el Ejemplo 673C. 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) d ppm 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.51 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 536.3 (M + H) + . Ejemplo 678 N-(4-f4-amino-7-r4-(pirrolidin-1-il-metil)-fen¡n-tieno-r3,2- c1-p¡ridin-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando los procedimientos descritos en los Ejemplos 673A a 673D utilizando el ácido 4-hidroxí-metil-fehil-borónico para sustituir al ácido 3-hidroxi-metil-fenil-borónico en el Ejemplo 673A y utilizando la pirrolidina para sustituir la N-metil-piperazina en el Ejemplo 673C. 1 H RMN (300 M Hz, DMSO-De) d ppm 1.72 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.59 - 7.64 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 534.0 (M + H) + . Ejemplo 679 N-(4-(4-amino-3-r4-(frf3-met¡l-fen¡l)-am¡noT-carbonil)-amino)-fen¡n-tieno-r3,2-cT-pir¡din-7-¡l>-fenil)-3-p¡per¡d¡n-1- El producto deseado se preparó utilizando el ácido 3- piperidin-1 -il-propiónico y el Ejemplo 460 para sustituir al Ejemplo 11B y la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 1.38 - 1.43 (m, 2H), 1.49 - 1.57 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.36 - 2.45 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (S, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.31 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 605.1 (M + H) + . Ejemplo 680 N-(4-{4-amino-3-r4-((r(3-met¡l-fen¡l)-aminoT-carbonil>- amino)-fenin-t¡eno-r3,2-cl-pirid¡n-7-il>-fenil)-4-(dimetil- amino)-butan-amida El producto deseado se preparó utilizando el ácido 4- dimetil-am i no-butírico y el Ejemplo 460 para sustituir al Ejemplo 11 B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.73 - 1.84 (m, 2H), 2.29 (s, 9H), 2.35 - 2.46 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.57 - 7.63 (m, H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.06 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 579.0 (M + H) + .
Ejemplo 681 N-(4-(4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-amino1-carbonM>- amino)-fenin-tieno-f3,2-cT-piridin-7-il>-fenM)-2-(dimetil- amino)-acetamida El producto deseado se preparó utilizando el ácido dimetil-amino-acético y el Ejemplo 460 para sustituir al Ejemplo 11B y la 2- p i p e raz i n o n a en el Ejemplo 11C. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.11 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.56 - 7.66 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 551.0 (M + H) + . Ejemplo 682 N-(4-(4-amino-3-r4-({r(3-metil-fenil)-amínoT-carbon¡l}- amino)-fen¡n-tieno-r312-cT-p¡ridin-7-il>-fenil)-3-(dimetil- amino)-propart-amida El producto deseado se preparó utilizando el ácido 3-dimetil-amino-propanóico y el Ejemplo 460 para sustituir al Ejemplo 11 B y la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.21 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.46 -2.52 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.17 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 565.0 (M + H) + . Ejemplo 683 N-(3-{4-amino-3-r4-({r(3-metil-fenil)-amino1-carbonil>-am¡no)-fen¡n-t¡eno-r3,2-cT-pir¡din-7-¡n-fen¡l)-3-piperidin-1- il-propan-amida El producto deseado se preparó utilizando el ácido 3-piperidin-1-il-propiónico y el Ejemplo 461 para sustituir al Ejemplo 11B y la 2-piperazinona en el Ejemplo 1C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.36 - 1.43 (m, 2H), 1.47 - 1.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.37 - 2.43 (m, 4H), 2.46 - 2.50 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (S, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 605.1 (M + H) + . Ejemplo 684 N-í3-f4-amino-3-r4-({r(3-metil-fen¡l)-am¡noT-carbon¡l>- amino)-fenin-tieno-r3,2-cT-piridin-7-ilV-fenil)-2-(dimetil- am¡no)-acetamida El producto deseado se preparó utilizando el ácido dímetil-amino-acético y el Ejemplo 461 para sustituir al Ejemplo 11B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 3.10 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.9, 1.4, 1.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 551.0 (M + H) + . Ejemplo 685 N-(3-(4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenil)-aminol-carbon¡n- amino)-fenin-tieno-r3,2-c1- iridin-7-il)-fenil)-3-fdimetil- amino)-propan-amida El producto deseado se preparó utilizando el ácido 3-d¡metil-amino-propanóico y el Ejemplo 461 para sustituir al Ejemplo 11B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.23 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.49 - 2.53 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.37 - 7.47 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.98 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), MS (ESI( + )) m/e 565.0 (M + H) + . Ejemplo 686 N-(3- 4-amino-3-r4-(frf3-metil-fenil)-am¡noT-carbon¡l)- am¡no)-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-il -fenil)-4-(d¡metil- amino)-butan-amida El producto deseado se preparó utilizando el ácido 4-dimetil-am¡no-butírico y el Ejemplo 461 para sustituir al Ejemplo 1 B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.76 - 1.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.38 - 2.43 (m, 2H), 2.54 - 2.60 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H ) , 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.58 -7.64 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.00 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.09 (s, 1H); MS (ESI( + )) míe 579.0 (M + H) + . Ejemplo 687 N- -r4-am¡no-7-(2-met¡l-1,3-benzotiazol-5-il)-tieno-r3,2-cT- piridin-3-in-fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea Ejemplo 687A 3-(4-amino-fenil)-7-(2-metil-1,3-bezo-tiazol-5-¡l¾-tieno-r3,2- cl-piridin-4-am ina El producto deseado se preparó utilizando el 2-metil-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]-dioxa-borolan-1-¡l)-benzotiazol y el Ejemplo 77B para sustituir al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico y al Ejemplo 1B en el Ejemplo 10A. MS (ESI( + )) míe 389 ( + H) + . Ejemplo 687B N-{4-r4-am¡no-7-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-H)-tieno-r3,2-cT- piridin-3-¡n-fenil)-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 687A y 1-cloro-3-isoc¡anato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.85 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 7.29 -7.33 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 7.72 -7.75 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 4.92, 2.88 Hz, 2H), 8.97 (s, 2H); MS (ESI( + )) m/e 542 (M + H) + . Ejem lo 688 N-(4-r4-amino-7-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-tieno-r3,2-cT- pirid¡n-3-in-fenil)-N'-(3-fluoro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 687A y 1 -f I u o ro-3- i s o c i a n ato- b e n cen o para sustituir al Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.85 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.76 - 6.85 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.31, 1.86 Hz, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.48, 1.70 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 5.09, 2.71 Hz, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 526 (M + H) + . Ejemplo 689 N-(4-r4-am¡no-7-f2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-tieno-r3,2-cT- piridin-3-in-fenil>-N'-(2-fluoro-5-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 687A y 1 -f I u o ro -2- is o ci a n a t o-4- m et i I- be n ce n o para sustituir al Ejemplo 121B y 1 -fl uoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1 H R N (300 M Hz , DMSO-De) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.76 - 6.87 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.19, 8.48 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.14 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.96 - 8.04 (m, 2H), 8.13 - 8.21 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 9.27 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 540 (M + H) + . Ejemplo 690 N-(3- 4-amino-3-r4-({r(3-metil-fen¡l)-amino1-carbonil}-amino)-fenin-tieno-r3,2-c1-piridin-7-¡l}-prop-2-in¡l)-2-met¡l- propan-am ida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y 2-met¡l-N-prop-2-inil-propan-amida para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.04 (d, J = 6.78 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.37 - 2.47 (m, 1H), 4.19 (d, J = 5.43 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.33 (t, J = 5.43 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 498 (M + H) + . Ejemplo 691 N-f4-r4-amino-7-(3-morfolin-4-il-prop-1-in¡l)-tieno-r3.2-c1- pirid¡n-3-¡n-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y 4- p ro p-2-¡ n i I- m o rf o I i n a para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin- 1 -ol en el Ejemplo 144B. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.51 (s, 4H), 3.65 (s, 6H), 5.77 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.98 (s, 1 H), 8.65 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 498 (M + H) + . Ejemplo 692 N- -r4-amino-7-r3-(cíclo-propil-metoxi)-prop-1-¡n¡n-t¡eno- r3,2-cT-piridin-3-il -fenil)-N'-(3-metil-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y [ ( p r o ?-2-i n i I oxi )-m et i I] - ci el o p ro pa n o para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.18 - 0.29 (m, 2H), 0.45 - 0.58 (m, 2H), 0.97 - 1.14 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.78 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1 H); MS (ESI( + )) m/e 483 (M + H) + . Ejemplo 693 N-(4-r4-amino-7-(fenil-et¡nil)-tíeno-r3,2-cT-pirid¡n-3-in- fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y etinil-benceno para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.87 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.46 Hz, 3H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 8.11 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 475(M + H) + . Ejemplo 694 N'-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡l)-fen¡n-N-metil-N- (3-metil-fenil)-urea El Ejemplo 17A (100 miligramos, 0.41 milimoles) en tetrahidrof urano (3 mililitros) se trató con Et3N (0.064 mililitros, 0.45 milimoles) y 4-nitro-fenil-cloro-formato (95 miligramos, 0.45 milimoles) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 45 minutos, la mezcla se trató con N-metil-toluidina (0.062 mililitros, 0.5 milimoles) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH del 2 al 5 por ciento en CH2CI-2 para dar 28 miligramos del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.34 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 13.73, 7.63 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 389 (M + H) + . Ejemplo 695 N-(4-r4-am¡no-7-fpiridin-4-¡ltienil)-t¡eno-r3,2-cl-p¡r¡d¡n-3- ¡n-fen¡l)-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenill-urea Ejemplo 695A 3-(4-amino-fenil)-7-( iridin-4-¡ltien»l)-tieno-r3,2-c1-piridin- 4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y 4-et i n i I - p i ri d i n a para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. MS (ESI( + )) m/e 343 (M + H) + . Ejem lo 695B N-f4-r4-amino-7-(p¡r¡d¡n-4-iltienin-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-3- in-fen¡l>-N'-r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 695A para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 Hz, DMSO-D6) d ppm 6.00 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.48 Hz, 3H), 7.53 (d, J = 4.41 Hz, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.10 Hz, 3H), 8.98 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 548 (M + H) + . Ejemplo 696 N-f4-r4-amino-7-(piridin-4-¡ltinil)-t!eno-r3,2-cT-piridin-3- il1-fenil)-N'-(2-fluoro-5-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 695A y 1 -f I u o ro-2-¡ s o ci a n a t ?-4-m et i I - be n ce n o para sustituir al Ejemplo 121 B y al 1 -f I u o ro-2-¡ so c i a n at o-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, D SO-De) d ppm 2.28 (s, 3H), 6.00 (s, 2H), 6.78 - 6.86 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 11.36, 8.31 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 4.41 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 9.27 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 494 ( + H) + . Ejemplo 697 N-(4-r4-amino-7-ÍP¡ridin-4-¡lt¡nil)-tieno-r3.2-c1-pir¡din-3- ¡l1-fenil}-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 695A y 1 -cloro-3-isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 6.01 (s, 2H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 4.41 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 2.71 Hz, 2H); MS (ESI( + )) m/e 496 (M + H) + . Ejemplo 698 N-(4-r4-amino-7-(p¡rid¡n-4-¡ltinil)-tieno-r3,2-cl-p¡r¡d¡n-3- ¡n-fenil)-N'-r3-(trifluoro-metin-feniU-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 695A y 1 -isocianato-3-trifluoro-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121 B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 6.01 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.49 - 7.57 (m, 3H), 7.59 (s, 2H), 7.62 - 7.67 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 530 (M + H) + . Ejemplo 699 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-c1-pir¡din-3-il)-fenin-N'-(3-metil- fenil) - tío-urea El Ejemplo 17A (116 miligramos, 0.48 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3 mililitros) a -30°C durante 15 minutos, y se permitió calentar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH al 3 por ciento en CH2CI2 para dar 119 miligramos del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.30 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.97 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.18 -7.24 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 9.83 (s, 1 H), 9.92 (s, 1H); ( ES I ( + )) m/e 391(M + H) + .
Ejem lo 700 N-r4-(4-amino-2-metil-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fen¡n-N'- (2-fluoro-5-metil-fenil)-urea Ejemplo 700A 3-f4-amino-fenil)-2-metil-t¡eno-r3,2-c1-p¡rid¡n - 4-am i na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 67A y 4- (4 , 4 , 5 , 5-tet ram eti I- [ 1 , 3 , 2]-d i oxa-b o ro lan-2-il)-fenil-amina para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-De) d ppm 2.24 (s, 3H), 5.21 -.5.46 (m, 4H), 6.69 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 5.43 Hz, 1H). Ejemplo 700 B N-r4-(4-amino-2-met¡l-t¡eno-r3.2-c1-pirid¡n-3-in-fenin-N'- (2-fluoro-5-met¡l-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 700A y 1-fluoro-2-isocianato-4-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN(300 MHz, DMSO-Dg) d ppm 2.27 (d, J = 6.44 Hz, 6H), 5.17 (s, 2H), 6.77 - 6.87 (m, 1H), 7.07 - 7.14 (m, 1H), 7.16 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.80, 1.70 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 4 O 7 ( M + H ) + . Ejemplo 701 N-r4-(4-amino-2-metil-tieno-r3,2-cl-piridin-3-il)-fenin-N'- r2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 700A para sustituir al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.26 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.16 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 7.46 - 7.58 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 9.49 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.71 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 461 (M + H) + . Ejemplo 702 N-r4-(4-amino-2-met¡l-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-fenin-N'- r3-(tr¡fluoro-metil)-fenil1-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 700A y 1-isocianato-3-trifluoro-metil-benceno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro-2-i so c¡ a n at o-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.26 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 7.16 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.82 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (t, J = 9.16 Hz, 3H), 7.75 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 443 (M + H) + . Ejemplo 703 N-f4-r4-amino-7-( H-pirazol-4-¡l)-t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-ill- feniD-N'-Q-metil-feniD-urea El producto deseado se preparó utilizando 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 , 3 , 2]-d ioxa-boro I a n -2-il ) - 1 H-pirazol y el Ejemplo 144A para sustituir al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 1B en el Ejemplo 10A. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.49 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 13.09 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 441 (M + H) + . Ejemplo 704 4-r4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-f3.2-c1-piridin-7- ¡?-benzonitrilo Ejemplo 704A 4-(4-am¡no-3-bromo-tieno-r3,2-cl-piridin-7-il)-benzonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A, 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 , 3 , 2]- d i oxa-bo r o I a ?-2-i I) -benzonitrilo, y PdCI2(dppf) para sustituir al Ejemplo 1B, al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, y al Pd(PPh3)4 en el Ejemplo 10A. Ejem lo 704 B 4-r4-amino-3-(2-met¡l-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1-piridin-7- ¡ll-benzonitrilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 704A y el Ejemplo 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H R N (300 MHz, D SO-D6) d ppm 2.42 (s, 3H), 5.66 (br. s, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 - 8.02 (m, 3H), 11.17 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 380.9 (M+H) + . Ejemplo 705 7-(4-amino-fenil)-3-(2-metil-1,3-benzo-tiazol-5-il)-tieno- r3,2-cT-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando los Ejemplos 492A y 482A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-De) d ppm 2.85 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.80 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H); MS (ESI( + )) m/e 388.9 (M + H) + . Eíem pío 706 N-f4-r4-amino-3-(1-bezofuran-2-il)-tieno-r3,2-cT-piridin-7- M1-fenil)-acetamida Ejemplo 706A N-r4-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-cT-pir¡din-7-il)-fenin- acetam ida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A y 4 '- (4 , 4 , 5 , 5-tet ra m et i I- 1 , 3 , 2-d i oxo-b o ro I an -2- i I ) -acetanilida para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. M S ESI( + )) m/e 361.8, 363.7 (M + H)\ Ejemplo 706B N-(4-r4-amino-3-(1-bezofuran-2-¡l)-tieno-r3,2-cT-p¡r¡din-7- ¡?-fenili-acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 706A y el ácido bezof u ra n-2- i I b o ró n i co para sustituir al 21B y al ácido 4- c I o ro-f e n i I- b o ró n i co en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 Hz, DMSO-Ds) d ppm 2.10 (s, 3H), 7.33 - 7.46 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 -7.80 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1 H); S (ESI( + )) m/e 400.1 ( + H) + . Ejemplo 707 N-f4-r4-am¡no-3-(2.3-d¡hidro-1H-indol-5-¡n-t¡eno-r3.2-c1- piridin-7-in-fenii)-acetamida El producto deseado se preparó utilizando los Ejemplos 706A y 489B para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cl o ro-f en i l-b o ró n i co en el Ejemplo 21C, desprotegiendo entonces como en el Ejemplo 76C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.08 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 10.05 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 401.1 ( + H)+. Ejemplo 708 N-f4-r4-amino-3-(2-metil-1,3-benzo-tiazol-5-il)-tieno-r3,2- c1-piridin-7-il1-fenil)-acetamida El producto se preparó utilizando los Ejemplos 706A y 482A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-f enil-borónico en el Ejemplo 21C. H R N (300 MHz, D SO-D6) d ppm 2.09 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.07 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 431.1 (M + H) + . Ejemplo 709 3-(2-metil-1H-indol-5-ih-7-r4-(metU-sulfonin-fenin-tieno- r3.2-c1-p¡r¡din-4-am¡na Ejemplo 709A 3-bromo-7-r4-(metil-sulfon¡l)-fen¡n-tieno-r3,2-cT- iridin-4- am i n a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo -21A, ácido 4- m e t a n-s u If o n i I -f e n i l-bo ró n i co , y PdCI2(dppf) para sustituir al Ejemplo 1B, al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, y al Pd(PPh3)4 en el Ejemplo 10A.
Ejemplo 709B 3- 2-metil-1H-indol-5-in-7-r4-(metil-sulfonil)-fen¡n-tieno- f3.2-c1-p¡ridin-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 709A y el 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.43 (s, 3H), 3.32 (S, 3H), 6.23 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 11.24 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 433.8 (M + H) + . Ejemplo 710 7-f4-fetil-sulf onil)-f en i ? -3 -(2 -me ti 1-1 H-lndol-5-M)-tleno- r3,2-cl-p¡ridin-4-am¡na Ejemplo 710A 3-bromo-7-r4-(etil-sulfon¡l)-fenil1-tíeno-r3,2-cT-pir¡din-4- amina El procedimiento deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A, el ácido 4-et a n-su If o n i l-b o ró n ico , y el PdCI2(dppf) para sustituir al Ejemplo 1B, al ácido 4-fenox¡-fenil-borónico, y al Pd(PPh3)4 en el Ejemplo 10A. Ejemplo 710B 7-r4-(etil-sulfonin-fen¡n-3-(2-metil-1H-indol-5-in-tieno- r3.2-cl-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 710A y el 467 A para sustituir al Ejemplo 21 B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.20 - 6.22 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.99 - 8.01 (m, 5H), 11.17 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 448.1 (M + H) + . Ejemplo 711 N-f4-r4-amino-3-(1-benzo-furan-2-il)-t¡eno-r3.2-cT-p¡ridin-7- in-fenil}-metan-sulfon-amida Ejemplo 711A N-r4-f4-amino-3-bromo-tieno-r3.2-cT-p¡rid¡n-7-¡l)-fen¡M- metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A y el ácido 4- (m eti l-su If o n i I- am i n o) -f en i l-bo r ó n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. MS (ESI( + )) m/e 397.6, 399.6 (M + H)\ Ejemplo 711B N-f4-r4-am¡no-3-(1-benzo-furan-2-il)-tieno-r3.2-cl-piridin-7- ¡n-fenil)-metan-sulfon-am¡da El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 711A y el ácido b e nz of u r a ?-2-i I- bo ró n i co para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, D SO-D6) d ppm 3.10 (s, 3H), 7.33 - 7.46 (m, 5H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.73 (m, 1H), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.03 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 435.8 ( + H) + . Ejemplo 712 N- -r4-amino-3-r7-fluoro-1H-indol-5-il)-t¡eno-r3.2-c1- piridin-7-in-fenil>-metan-sulfon-amlda El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 711A y el Ejemplo 468C para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Dg) d ppm 3.10 (s, 3H), 6.64 (td, J = 3.2, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.9, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dj J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 - 7.58 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.92 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 452.8 (M + H) + . Ejemplo 713 N-(4-r4-amíno-3-(2-metil-1,3-benzo-tiazol-5-in-tieno-r3,2- c1-pirid!n-7-iH-fenil)-metan-sulfon-amtda El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 711A y el Ejemplo 482A para sustituir al Ejemplo 21B y ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1 H RMN (300 MHz, D SO-D6) d ppm 2.86 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 - 7.94 (m, 2H), 8.07 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.05 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 466.8 (M + H) + . Ejemplo 714 N-(4-r4-amino-3-(1H-¡ndol-5-¡l)-tieno-r3,2-c1-pir¡d¡n-7-¡n- fenil>-metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 711 A y el ácido 1 H-indol-5-il-borónico para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cl o ro -f e n i I- b o ró n i co en el Ejemplo 21C. H R M N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.11 (s, 3H), 6.55 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.52 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.41 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 434.8 (M + H) + . Ejemplo 715 N-{4-[4-amino-3-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-tieno-[3,2-c]- piridin-7-il]-fen¡l}-metan-sulfon-amida El producto se preparó utilizado el Ejemplo 711A y el Ejemplo 489B para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C, seguido por la desprotección en el Ejemplo 76C. 1H, RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 3.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.54 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 7.08 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 436.9 (M + H) + .
Ejemplo 716 N-f4-r4-amino-3-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)-tieno-r3.2-cT- pirid!n-7-in-fenill-metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 711A y 2-m et i I -5-(4 , 4 , 5 , 5-tet ra m et i l-[ 1 , 3 , 2]-d i oxa-borolan-2-il)-benzoxazol para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.67 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); MS (ESI(+)) míe 451.1 (M + H) + . Ejemplo 717 N-(4-(4-amino-3-r4-(dimetil-aminol-fenin-tieno-r3.2-c1- p¡ridin-7-il}-fenil)-metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 711A y el ácido 4-dimetil-amino-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.98 (s, 6H), 3.06 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.89 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 439.1 (M + H) + . Ejemplo 718 N-(4-r4-amino-3-(2-metil- H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1- piridin-7-in-fenil)-metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 711 A y el Ejemplo 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 2.42 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 5.46 (S, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.42 (m, 2H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 448.9 (M + H) + . Ejemplo 719 3-(2-metil-1H-¡ndol-5-il)-7-r3-fmetil-sulfonil)-fen¡n-t¡eno- r3.2-c1-piridin-4-amina Ejemplo 719A 3-bromo-7-r3-(metil-sulfonil)-fen¡n-tieno-r3,2-cT-piridin-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A, el ácido 3- (m eta n-su If o n i I )-f e n i l-b o ró n i co , y el PdCI2(dppf) para sustituir al Ejemplo 1B, al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, y al Pd(PPh3)4 en el Ejemplo 10A. Ejemplo 719B 3-(2-metil-1H-¡ndol-5-il)-7-r3-(met¡l-sulfonil)-fen¡n-t¡eno- r3,2-c1-piridin-4-amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 719A y el 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H RM (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 2.43 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.06 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 11.17 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 433.8 (M + H) + . Ejemplo 720 N-r4-(4-am¡no-furo-r3.2-cT-piridin-3-il)-fenin-N'-(3,5- dimetil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C y 1-isocianato-3,5-dimetil-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1-isoc¡anato-3-metil-benceno en el Ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.24 (s, 6H), 6.63 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 7.38 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.17 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.06 (s, 1H); MS DCI( + )) m/e 373 (M + H) + . Ejemplo 721 N-r4-(4-am¡no-furo-r3.2-cT-pirid¡n-3-in-fen¡n-N,-(3,5- difluoro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C y 3 ,4-dif luoro-1 -isocianato-benceno para sustituir al Ejemplo 1C y 1 - i s o ci a n a t o-3 -m et i I- b en ce n o en el Ejemplo 1D. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 6.77 - 6.84 (m, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.98, 2.18 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.33 (s, 1H); MS DCI( + )) m/e 381 (M + H) + . Ejemplo 722 N-(3-acetil-fenil)-N'-r4-(4-amino-furo-r3,2-cl-piridin-3-il)- f en i ? -u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C y 1 - ( 3 - i s o ci a n ato-f e n i I ) -et a n o n a para sustituir al Ejemplo 1C y 1 - i so ci a nato- 3-m eti I -be n cen o en el Ejemplo 1D. 1H R N (500 MHz, DMSO-D6) d ppm - 2.57 (s, 3H), 7.25 (s, 2H), 7.38 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 7.43 - 7.48 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.66 - 7.73 (m, 3H), 7.99 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.87 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.19 (s, 1H); MS DCI( + )) m/e 387 (M + H) + . Ejemplo 723 N-r4-(4-amino-furo-r3.2-c1-p¡ridin-3-il)-fen¡n-N'-cíclo- pent ¡l-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C e isocianato-ciclo-pentano para sustituir al Ejemplo 1C y 1-isocianato-3-metil-benceno en el Ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.34 - 1.42 (m, 2H), 1.50 - 1.57 (m, 2H), 1.60 - 1.69 (m, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 2H), 3.84 - 4.04 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.32 - 7.42 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.56 (s, 1H); MS DCI( + )) m/e 383 (M + H) + . Ejemplo 724 N-[4.(4-amino-furo-r3,2-cT-piridin-3-in-fenin-N'-i3-ciano- fen i I ) - u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C y 3 - i s o ci a n ato- b enz o n i t ri I o para sustituir el Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno en el Ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 7.27 (s, 2H), 7.39 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 7.42 - 7.45 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.69 -7.73 (m, 1H), 7.99 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.72 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.41 (s, 1H); MS DCI( + )) m/e 387 (M+H) + . Ejem lo 725 N-T4-f4-am ino-f u ro -G3.2 -el -p i r ¡ d i n -3 - i I) -f e n ¡ ? - N ' -2 - n af t i I - urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 543C y 2-isocianato-naftaleno para sustituir al Ejemplo 1C y 1 -isocianato-3-metil-benceno en el Ejemplo 1D. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7.21 (s, 2H), 7.34 - 7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.73, 2.18 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 7.77 - 7.84 (m, J = 14.19, 8.27 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.87 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.16 (s, 1H); MS DCI( + )) m/e 395 (M + H) + . Ejemplo 726 4-f4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenin-amino1-carbonil>-amino)- fen¡n-furo-r3,2-c1-pirid¡n-7-¡l>-N'-met¡l-benzam¡da El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el ácido 4-N-metil-amino-carbonil-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 10B y al ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplo 10C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.30 (d, 3H), 2.83 (d, 3H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.32 (S, 1H), 7.48 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 8.03 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.48 - 8.58 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.93 (s, 1H); MS DCI( + )) m/e 492 (M + H)+. Ejemplo 727 N- 4-r4-amino-7-(4-c¡ano-feníl)-furo-r3,2-c1-piridin-3-in- fenil)-N'-(3-metil-fenih-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el ácido 4- ci a n o-f e n i I -boró n i co para sustituir el Ejemplo 10B y al ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplo 10C. H RMN (300 MHz, DMSO-DB) d ppm 2.54 (s, 3H), 6.70 -6.89 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.97 - 8.10 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.91 (s, 1H); MS ES I ( + )) m/e 460 (M + H) + .
Ejem lo 728 N-f4-r4-am!no-7-(1,3-benzod¡oxol-5-il)-furo-r3,2-c1-piridin- 3-in-fenil -N'-í3-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el ácido benzo- [ 1 , 3]-d i o xo 1-5- i I- bo r ó n ico para sustituir al Ejemplo 10B y al ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplo 10C. H R M N (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.26 - 2.31 (m, 3H), 6.12 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.27 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.38 (d, J = 1.83 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.17 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 479 (M + H) + . Ejemplo 729 N-f4- -am¡no-7-f4-f metil-sulfon¡l)-fen in-f uro-r3.2-cT- pirid¡n-3-il}-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el ácido 4-metan-sulfonil-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 10B y al ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplo 10C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.27 - 3.31 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.10 -7.15 (m, 1H), 7.15 - 7.18 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.26 (d, J = 6.71 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 8.08 - 8.13 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.04 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 513 (M + H) + . Ejemplo 730 N.(4.{4-amino-3-r4-({r(3-metil-fenil)-aminoT-carbon¡l>- am¡no)-fen¡n-furo-r3,2-cT-pir¡din-7-il)-fenil)-acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el ácido 4-acetamido-fenil-borónico para sustituir al Ejemplo 10B y al ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplo 10C. 1 H RMN (400 MHz, D SO-D6) d ppm 2.09 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.36 Hz, 1 H), 7.11 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.74 - 7.78 (m, 4H), 8.17 (s, 1H), 8.34 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 10.13 (s, 1H); MS ESI( + )) míe 492 (M + H) + . Ejemplo 731 N-(4-f4-amino-7-(2-metil-1 ,3-benzotiazol-5-¡l)-furo-r3,2-cT- p¡rid¡n-3-M1-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el Ejemplo 482A para sustituir al Ejemplo 10B y al ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplo 10C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 7.12 (s, 2H), 7.17 (s, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.33 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 1.84 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 8.29 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.36 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.53 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H); MS ESI( + )) m/e 506 (M + H) + .
Ejemplo 732 N-f4-r4-amino-7-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)-furo-r3,2-cl- piridin-3-¡n-fenil}-N'-(3-metil-fenil¾-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y 2-m et i I-5- (4 , 4 , 5 , 5-tet ra m eti l-[ 1 , 3 , 2] - d i oxa-borolan-2-il)-benzoxazol para sustituir al Ejemplo 10B y al ácido 4-pirid il-borón¡co en el Ejemplo 10C. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.11 - 7.20 (m, J = 7.80, 7.80 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.46 -7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.69 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.38 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 490 (M + H) + . Ejemplo 733 4-{4-amino-3-r4-((r(3-metil-fenih-amino1-carbonil>-amino)- fen¡n-furo-r3,2-c1-piridin-7-in-benzamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el ácido 4-amino-carbonil-fenil-borónico para sustituir el Ejemplo 10B y el ácido 4-piridil-borónico en el Ejemplo 10C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.67 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.99 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 478 (M + H) + . Ejem lo 734 N-f4-r4-amino-7-f1-benzotien-5-il)-furo-r3,2-c1-piridin-3-iM- fenil)-N'-(3-metil-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el ácido benzotiofen-5-il-borónico para sustituir el Ejemplo 10B y al ácido 4- p i r i d i I- b o ró n i co en el Ejemplo 10C. H RMN (500 Hz, D SO-D6) d ppm 2.28 (ninguno, 1 H), 2.29 (s, 3H), 6.81 (d, J = 7.49 Hz, 1 H), 7.13 (s, 2H), 7.17 (t, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.33 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 5.30 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.42, 1.56 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 5.30 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 8.42 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 1.25 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H); MS ESI( + )) míe 491 ( + H) + . Ejemplo 735 N-f4-r4-am¡no-7-(3-morfolin-4-il-prop-1-inil)-furo-r3,2-cT- pirid¡n-3-in-fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y 4-prop-2-inil-morfolina para sustituir el Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.24 - 3.41 (m, 4H), 3.76 - 3.92 (m, 4H), 4.43 (s, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.49 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.11 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.08 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 482 (M + H) + . Ejemplo 736 N-f3-f4-amino-3-r4-(fr 3-metil-fenil)-am¡no1-carbonil>- amino-fen¡n-furo-r3,2-c1-piridin-7-il -prop-2-in¡l)-metan- sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y N-prop-2-inil-metan-sulfon-amida para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.67 Hz, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.55 - 7.69 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 490 (M + H) + . Ejemplo 737 N-í3-(4-amino-3-r4-((r(3-met¡l-fen¡l)-amino1-carbonil>- amino)-fenin-furo-r3.2-c1-piridin-7-in-prop-2-inin-2-met¡l- propan-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y 2-metil-N-prop-2-inil-propan-amida para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-butin-1-ol en el Ejemplo 144B. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-D6) d ppm 1.03 (d, J = 6.75 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 4.18 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.29 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 4.30 Hz, 2H), 8.29 (t, J = 5.22 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS E S I ( + ) ) m/e 482 (M + H) + . Ejem lo 738 N-(4-r4-amino-7-(3-amino-3-met!l-but-1-inil)-furo-r3,2-cT- piridin-3-in-fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 547D y el Ejemplo 552A para sustituir al Ejemplo 144A al 3 - b uti n- 1 - o I en el Ejemplo 144B, seguido por la desprotección como en el Ejemplo 76C. 1H RMN (500 Hz, D SO-D6) d ppm 1.67 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 6.02 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.11 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.74 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.73 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 6.55 Hz, 2H), 8.50 - 8.61 (m, 4H), 8.69 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 440 (M + H) + . Ejemplo 739 N-f4-r4-amino-7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-tieno-r3,2-cT- piridin-3-¡n-fenil-N'-(3-metil-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando 1-i soci a n a t ?-3-m eti I -be n ce n o y el Ejemplo 440 para sustituir 1-fluoro-2-¡socianato-4-(trifluoro-metil)-benceno y al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.90 (s, 2H); MS (ESI( + )) m/e 483 (M + H) + . Ejem lo 740 N-{4-r4-amino-7-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-tieno-r3,2-c1- p¡r¡d¡n-3-¡n-fen¡l>-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando 1-isocianato-3-cloro-benceno y el Ejemplo 440 para sustituir al 1-fluoro-2-¡socianato-4-(trifluoro-metil)-benceno y al Ejemplo 121B en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 4.00 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 7.01 - 7.06 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.98 (d, J = 2.71 Hz, 2H); MS (ESI( + )) m/e 503 (M + H) + . Ejem lo 741 3-(4-amino-fenil)-7-(1-benzotien-2-¡l)-tieno-r3,2-cT-piridin- 4 - a m I n a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 77B y el ácido b enz o t i of e n-2- i I - boro n i co para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H RMN (500 MHz, DMSO-DB) d ppm 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.54 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.94 - 8.00 (m, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 374 (M + H) + .
Ejemplo 742 N-r4-(4-am¡no-tieno-r3,2-c1-p¡r¡din-3-il)-fen¡n-2-(3-met¡l- feniP-acetamida El producto deseado se preparó utilizando cloruro de m-tolil-acetilo para sustituir al cloruro de acetilo en el Ejemplo 17B. 1 H R M N (400 Hz, DMSO-D6) d ppm 2.31 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 7.12 -7.19 (m, J = 5.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 3H), 7.74.(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 374 (M + H) + . Ejemplo 743 2-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cl-p¡r¡d¡n-3-¡l)-fenin-N-(3-metil- feniP-acetamida El producto deseado se preparó utilizando la 2-[4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolan-2-¡l)-fenil]-N-m-tolil-acetamida (preparado haciendo reaccionar el ácido [4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxa-borolan-2-¡l)-fenil]-acético con 3-metil-anilina como en el Ejemplo 11C), para sustituir al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico en el Ejemplo 10A. 1H R N (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.27 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 5.38 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.51 (m, 7H), 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 374 (M + H) + .
Ejemplo 744 N-r4-4-amino-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)-feniM-N'- ciclopentil-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17A e isocianato-ciclo-pentano para sustituir al Ejemplo 121 B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.28 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 2.00 (m, 2H), 3.79 - 4.13 (m, 1 H), 5.41 (br s, 2H), 6.23 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 353 ( + H)\ Eiem pío 745 N-r4-(4-am¡no-tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡l)-fenin-N'-c¡clo- hexil-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17A e i so ci a n a to- ci c I o- h exa n o para sustituir al Ejemplo 121 B y al -f I u o ro- 2- i soc i a n a to-4- (trif I u o ro-m eti I)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.04 - 1.45 (m, 5H), 1.47 - 163 (s, 1 H), 1.65 - 1.69 (m, 2H), 1.80 - 184 (m, 2H), 3.40 - 3.60 (m, 1 H), 5.41 (s, 2H), 6.14 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 367 (M + H) + .
Ejemplo 746 N-r4-(4-amino-t¡eno-r3.2-c1-pirid¡n-3-il)-fen¡l1-N'-1-naft¡l- u re a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17A y 1-¡socianato-naft aleño para sustituir al Ejemplo 121 B y al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D8) d ppm 5.45 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.71 (m, 9H), 7.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.26 (s, 1H); MS ESI( + ) m/e 411 (M + H) + . Ejemplo 747 N-r4-(4-amino-t¡eno-r3.2-c1-piridin-3-il)-fenin-N'-2-naftil- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17A y 2 -i so ci a n at o- n af ta I e n o para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f luoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-Ds) d ppm 5.44 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.49 (m, 5H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.03 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.90 (m, 4H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 2H); MS E S I ( + ) m/e 411 (M + H) + . Ejemplo 748 3-(2-metil-1H-indol-5-in-7-r2-p¡r¡d¡n-2-ilvin¡n-tieno-r3.2- Ejemplo 748A 3-bromo-7-r2-piridin-2-ilvinin-tieno-f3,2-c1-piridin-4-am¡na El Ejemplo 277E (50 miligramos, 0.19 milimoles) en cloroformo (2 mililitros) se trataron con SOCI2 (1 mililitro), se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se disolvió en N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se trató con PPh3 (65 miligramos, 0.25 milimoles) y se calentó a 1000 C durante 3 horas. La suspensión resultante se enfrió y se filtró. El sólido se recolectó, se lavó con CH2CI2, se diluyó con tetrahidrofurano (5 mililitros), se trató con piridin-2-carbaldehido (90 miligramos, 2.25 milimoles). La mezcla de reacción se enfrió a -40°C, se trató con NaH (90 miligramos, dispersión de aceite al 60 por ciento), se permitió calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla se apagó con agua y se extrajo con CH2CI2 (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con MeOH al 2 por ciento en CH2CI2 para dar 140 miligramos del compuesto del título como una mezcla de isómeros (Z) y (E). MS (ESI ( + )) m/e 331.8, 333.7 (M + H) + . Ejemplo 748B 3-(2-metil-1H-indol-5-in-7-r2-pirid¡n-2-ilvinin-tieno-r3.2- El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 748A y el Ejemplo 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-boróníco en el Ejemplo 21C. Análisis Elemental: Calculado para C23H18N4S-0.75 H20 C : 69.76 por ciento H: 4.96 por ciento N: 14.15 por ciento: Encontrado: C: 70.03 por ciento H: 4.89 por ciento N: 13.75 por ciento; MS (ESI( + )) m/e 382.9 (M + H) + . Ejemplo 749 3-(2-metil-1H-indol-5-¡l)-7-fenil-tieno-r3,2-cl-p¡r¡din-4- amina Ejemplo 749A 3-bromo-7-fenil-t¡eno-r3.2-cl-p¡rid¡n-4-amína El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A, el ácido fenil-borónico, y el PdCI2(dppf) para sustituir al Ejemplo 1B, al ácido 4-f e n oxi-f en i I - b o ró n i co , y al Pd(PPh3)4 en el Ejemplo 10A. Ejemplo 749B 3-(2-met¡l-1H-indol-5-il)-7-fenil-tieno-r3,2-cT-p¡rid¡n-4- amina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 749A y el Ejemplo 467A para sustituir al Ejemplo 21B y el ácido 4- c I o ro-f e n i I - b o ró n i co en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 2.42 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.44 (m, 3H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.88 (s, 1 H), 11.16 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 355.9 (M + H) + . Ejem lo 750 N-(4-{4-amino-7-r(4-metil-piperazin-1-il)-metin-tieno-r3,2- c1-piridin-3-il -fen¡l)-N'-í3-met¡l-fen¡l)-urea Ejem lo 750A 3-bromo-7-r(4-metil-piperaz¡n-1-il)-metin-tieno-f3,2-cT- p i r ¡ d ¡ n -4 -a m i n a El producto deseado se preparó utilizando la N-metll-plperazina para sustituir la morfolina en el Ejemplo 278B. Eiem pío 750B N-(4-{4-amino-7-r(4-met¡l-piperazin-1-il)-metin-tieno-r3,2- cT-piridin-3-il)-fen¡l)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 750A y el Ejemplo 66D para sustituir al Ejemplo 1B y al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, respectivamente, en el Ejemplo 10A. H RMN (300 MHz, DMSO-D5) 2.16 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.30 - 2.45 (m, 8H), 3.58 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 487.1 (M + H) + .
Ejemplo 751 N-(4-f4-amino-3-r4-(fr(3-met¡l-fenil)-amino1-carbonil>- amino -fenin-tieno-F3,2-cT-piridin-7-il)-fenil)-metan- s u If o n -am id a El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 458 y 1-¡socianato-3-metil-benceno para sustituir al 121 B y al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 2.29 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.06 (s, 1H). MS (ESI ( + )) m/e 544.0 (M + H)+. Ejem lo 752 3-(4-amino-fenil)-7-r2-(1H-bencimidazol-2-il)-vinin-tieno- r3,2-cT-piridin-4-am¡na Ejem pío 752A 3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)-acrilato de terbutilo El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A para sustituir al Ejemplo 10B en el Ejemplo 11A. Ejem pío 752B Ácido 3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-cT-p¡r¡din-7-il)- acrílico El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 752 A para sustituir al Ejemplo 11A en el Ejemplo 11 B. Ejemplo 752C 7-r2-(1H-benc¡midazol-2-il)-vinin-3-bromo-tieno-r3,2-cT- piridin-4-amina El Ejemplo 752B (200 miligramos, 0.39 milimoles) en ácido po I ¡fosfórico (0.5 mililitros) se trató con bencen-1,2-diamina (45 miligramos, 0.42 milimoles), se calentó a 170°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con hielo y NH4OH concentrado. La solución resultante se recolectó mediante filtración para dar 125 miligramos del compuesto del título. MS (ESI( + )) m/e 370.8, 372.8 (M + H) + . Eiem pío 752D 3-(4-amino-fenih-7-r2,-(1H-benzim¡dazol-2-il)-v¡n¡n-t¡eno- r3,2-cl-piridin-4-am¡na El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 752C y 4- (4 , 4 , 5 , 5-t et ra m et i I - [ 1 , 3 , 2]-d i oxa-b o ro I a n -2-il)-fenil-amina para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D5) 5.40 (s, 2H), 5.91 (s, 2 H ) , 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 - 7.21 (m, 5H), 7.46 - 7.50 (m, 2H), 7.57 - 7.60 (m, 1 H), 7.81 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1 H), 12.63 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 383.9 (M + H) + .
Ejemplo 753 7-(4-amino-fenil)-3-(1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1-piridin-4- am ina El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 492A y el ácido 1 H -i n d o I -5- i I - o r ó n i co para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 5.23 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.50 - 6.52 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.76 (s, 1H), 11.32 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 356.9 (M+H)\ Ejemplo 754 N-(3-r4-am¡no-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-c1- iridin-7-¡n-fenil>-metan-sulfon-amída Ejemplo 754A N-r3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-c1-pir¡din-7-il)-fen¡n- metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A, el ácido 3- (m et i l-s u I f o n i l-a m i n o ) -f e n i I - b o ró n i co , y PdCI2(dppf) para sustituir al Ejemplo 1B, al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, y al Pd(PPh3)4 en el Ejemplo 10A. Ejemplo 754B N-f3-r4-am¡no-3-(2-metil-1H-indol-5-¡n-t¡eno-r3,2-c1- irid8n-7-in-fenil -metan-sulfon-amida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 755A y el Ejemplo 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cl o ro-f en i I - bo ró n i co en el Ejemplo 21C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 2.42 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.1 , 1.7 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 7.9, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.51 (m, 5H), 7.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 11.16 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 449.0 (M + H) + . Ejemplo 755 N-{4-r4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-il)-tieno-r3,2-cT- p¡rídin-7-¡n-fen¡n-acetam¡da Ejemplo 755A N-r4-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-c1-piridin-7-¡l)-fenin- acetam ida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 21A, el ácido 4-acetam id o-f en i l-bo ró n i co , y el PdCI2(dppf) para sustituir al Ejemplo 1B, al ácido 4-fenoxi-fenil-borónico, y al Pd(PPh3)4 en el Ejemplo 10A. Ejem lo 755B N- 4-f4-amino-3-(2-metil-1H-indol-5-¡l)-tieno-r3,2-cT- piridin-7-¡n-fen¡l)-acetamida El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 755A y el Ejemplo 467A para sustituir al Ejemplo 21B y al ácido 4-cloro-fenil-borónico en el Ejemplo 21C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) 2.08 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.19 - 6.21 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.15 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 412.9 (M + H) + . Ejemplo 756 N-r4-(4-amino-7-piridin-4-il-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)- fen¡n-N'-(3-fluoro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-fluoro-3-isocianato-benceno para sustituir al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.74 (s, 2H), 6.74 - 6.86 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 7.46 Hz, 2H); MS (ESI( + )) m/e 456 (M + H) + . Ejemplo 757 N-r4-(4-amino-7-piridin-4-il-tieno-f3,2-c1-pirid¡n-3-il)- fen¡n-N'-(3-cloro-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-cloro-3-isocianato-benceno para sustituir al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifl uoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.74 (s, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 3H), 8.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 2.71 Hz, 2H); MS (ESI( + )) m/e 472 (M + H) + . Ejemplo 758 N-r4-(4-amino-7-piridin-4-il-tieno-r3,2-cT-pir!din-3-il)- fenin-N'-r3-(trifluoro-metil)-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el 1-isocianato-3-(trifluoro-metil)-benceno para sustituir al 1-f I u o ro-2-i so ci a n a 10-4- (t rlf I u o ro- m et i I)- b e n ce n o en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.75 (s, 2H), 7.33 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.99 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 6.44 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H), 9.14 (s, 1H); M S (ESI( + )) m/e 506 (M + H) + . Ejem lo 759 N-r4-(4-amino-7-piridin-4-H-t¡eno-r3,2-cT-piridin-3-il)- fen¡n-N'-1 ,3-bertzodioxol-5-il-urea El producto deseado se preparó utilizando el 5-isocianato-1 , 3-benzod ioxol para sustituir al 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.74 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.75 - 6.81 (m, 1H), 6.82 - 6.87 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.03 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.83 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 482 (M + H) + . Ejemplo 760 N-r4-(4-amino-7-piridin-4-il-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il)- fenin-N'-tien-3-il-urea El producto deseado se preparó utilizando el 3-isocianato-tiofeno para sustituir al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, D SO - D6) d ppm 5.75 (s, 2H), 7.08 (d. J = 6.44 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.05, 1.36 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 5.09, 3.05 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.86 (s, 1H), 9.02 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 444 (M + H) + . Ejemplo 761 N-r4-(4-amino-t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-¡l)-fenil1-N'-tien-3-il- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17A y 3-isocianato-tiofeno para sustituir al Ejemplo 121B y al 1 -f I u o ro-2-i so el a n a t o-4-(t rif I u oro - m et i l)-b e n ce n o en el Ejemplo 122. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 5.42 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 5.09, 1.36 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 3.22, 1.19 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 5.09, 3.05 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.43 Hz, 1 H), 8.83 (s, 1H), 9.01 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 367 (M + H) + . Ejemplo 762 N-(4-(4-amino-7-r3-(4-metil-piperazin-1-in-prop-1-in¡n- furo-r3,2-c1-Piridin-3-il)-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 574D y 1 -m et i l-4-p ro p-2- i n i I - p i p erazi n a para sustituir al Ejemplo 144A y al 3-but¡n-1-ol en el Ejemplo 144B. 1H RMN (500 MHz, DMSO-De) d ppm 2.49 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.84 -2.94 (m, 4H), 2.96 - 3.07 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 6.07 (s, 2H), 7.01 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.42 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.13 (s, 1H); MS ESI( + )) m/e 495 (M + H) + . Ejemplo 763 N-(4-{7-r(4-acetil-piperazin-1-in-carbonin-4-amino-tieno- r3,2-c1-p¡ridin-3-íl)-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y 1 -a cet ¡ I - p i peraz i n a para sustituir al Ejemplo 11 B y a la 2- p i p e raz i n o n a en el Ejemplo 11C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.04 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.50 - 3.66 (m, 8H), 5.86 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s," 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 528.8 (M + H) + .
Ejemplo 764 N-(4-(4-amino-7-r(4-isopropil-p¡perazin-1-in-carbonin- tieno-r3,2-c1-pirid¡n-3-il>-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y 1-isoprop¡l-piperazina para sustituir al Ejemplo 11B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11C. H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.46 - 2.52 (m, 4H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 3.55 - 3.60 (m, 4H), 5.81 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); S (ESI( + )) m/e 528.9 (M+H) + . Ejem lo 765 N-(4-(4-amino-7-r(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)-carbonín- t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-il>-fen¡l)-N'-(3-metil-fenil)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y 2- p i p e razi n- 1 -¡ I- i r i m i d i na para sustituir al Ejemplo 11B y a la 2-piperazlnona en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 4H), 3.84 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 4H), 5.85 (s, 2H), 6.68 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 564.5 (M + H) + .
Ejemplo 766 N-(4-f4-amino-7-r(4-fenil-piperazin-1-il)-carbonin-tieno- r3.2-cT-piridin-3-il>-fenjl)-N'-(3-met!l-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y 1-fenil-piperazina para sustituir al Ejemplo 11 B y a la 2 - p i peraz i n o n a en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.20 - 3.25 (m, 4H), 3.72 - 3.78 (m, 4H), 5.85 (s, 2H), 6.82 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.32 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H); MS (ESI( + )) míe 562.7 (M + H) + . Ejemplo 767 N-(4-f4-amino-7-r(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-carbonin- tieno-r3.2-cT-piridin-3-il>-fenil)-N'-(3-metil-fenin-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y 1 - p i rid i n-4- i I- p i pe ra z i n a para sustituir el Ejemplo 11 B y a la 2- p i p eraz i n o n a en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.29 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 5.8, 4.1 Hz, 4H), 3.73 (dd, J = 5.8, 4.1 Hz, 4H), 5.86 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H], 7.51 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.66 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H); MS (ESI ( + )) míe 563.6 ,(M + H) + .
Ejemplo 768 N-(4-(4-amino-7-r(4-etil-p¡perazin-1-il)-carbon¡n-t¡eno- r3.2-cT-piridin-3-il -fenil)-N'-(3-metil-fen¡l)-urea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y 1 -et i I - p i pe r az i n a para sustituir al Ejemplo 11B y a la 2-p i p e raz i n o n a en el Ejemplo 11C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.43 (m, 4H), 3.56 - 3.61 (m, 4H), 5.82 (s, 2H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.87 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 514.9 (M + H) + . Ejem lo 769 N-f4-r4-amino-7-((4-r2-(dimet¡l-amino -etin-piperazin-1-il -carbonil -tieno-r3,2-cT-piridin-3-in-fenil>-N'-(3-metil-fen¡n- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 602 y N , N-d i m eti I- - (2- p i pe razi n- 1 i I et i I )-am i n a para sustituir al Ejemplo 11B y a la 2-piperazinona en el Ejemplo 11 C . H RMN (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 2.14 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 8H), 3.54 - 3.60 (m, 4H), 5.82 (s, 2H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.10 (s, 1H); m/e 557.8 (M + H) + .
Ejemplo 770 N-r4-(4-amino-7-piridin-4-il-tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡l)- fenin-N'-tien-2-il-urea El producto deseado se preparó utilizando 2-isocianato-tiofeno para sustituir al 1 -fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122. 1H RMN (300 MHz, DMSO-De) d ppm 5.74 (s, 2H), 6.59 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 6.79 - 6.85 (m, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.82 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.10 Hz, 2H), 8.96 (s, 1H), 9.71 (s, 1H); MS (ESI( + )) m/e 444 (M + H) + .
Ejemplo 771 N-r4-(4-amino-tieno-r3,2-cl-piridin-3-il)-fen¡n-N'-tien-2-¡l- u rea El producto deseado se preparó utilizando el Ejemplo 17A y 2-¡socianato-tiofeno, para sustituir al Ejemplo 121B y 1-fluoro-2-isocianato-4-(trifluoro-metil)-benceno en el Ejemplo 122.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.41 (s, 2 H), 6.59 (dd, J = 3.73, 1.36 Hz, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 6.87 - 6.91 (m, 1H), 7.26 (d, J = 5.42 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.81 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 5.42 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.70 (s, 1H) ; MS (ESI( + )) m/e 367 (M + H) + .
Procedimiento General A Una mezcla de un éster de boronato o de un ácido borónico (de 1 a 5 equi alentes, de preferencia de 1 a 1.5 equivalentes), un haluro (por ejemplo, un bromuro o un yoduro, de preferencia un yoduro) (de preferencia 1.0 equivalentes), y una base (por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de cesio, de preferencia carbonato de sodio) (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia de 2 a 3 equi alentes), se calienta en una mezcla de un solvente orgánico (por ejemplo, dimetil-éter de etilenglicol, ?,?-dimetil-formamida, o tolueno, de preferencia dimetil-éter de etilenglicol) y agua a aproximadamente 20-150"C (de preferencia a aproximadamente 80-95°C). Se agrega un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio (II), tris-(dibenciliden-acetona)-d i pa I ad i o (0) , tet ra q u i s- (trif en i I -f o sf i n a)-p a I a d i o (0) , de una manera preferible tetraquis-(trifenii-fosfina)-paladio(0)) (de 0.01 a 0.2 equivalentes, de preferencia de 0.05 a 0.09 equivalentes,), y la mezcla de reacción se deja agitándose durante aproximadamente 1 a 48 horas (de preferencia de 2 a 18 horas) bajo una atmósfera inerte. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, y los solventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se divide entre agua y un solvente orgánico, la capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae adicionalmente con un solvente orgánico. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre un desecante. Los solventes se evaporan bajo presión reducida para proporcionar el producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ejemplo 780 N-(4-(4-amino-7-r3-(dimet¡l-aminol-fen¡n-tieno-r3,2-c1- p¡r¡din-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxam ¡da Una mezcla de [4-(4-amino-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-amida del ácido 1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico (0.100 gramos, 0.18 milimoles) en 1 , 2-d i m et oxi-etano (3 mililitros) y agua (1.5 mililitros), se hizo reaccionar con ácido 3- (d i m et il-am i no ) -f e n i I- b o ró n ico (0.045 gramos, 0.27 milimoles), carbonato de sodio (0.06 gramos, 0.54 mili-moles), y tetraquis-trifenilfosfina-paladio(O) (0.017 gramos, 0.01 milimoles) a reflujo durante dos horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil-HS 100 A, C18, 8 mieras, 100 Angstroms, 25 centímetros; 5 por ciento de acetonitrilo -acetato de amonio 0.1 M ; del 5 al 100 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 durante 25 minutos, 21 mililitros/minuto). El acetonitrilo se removió al vacío, y la mezcla acuosa se liofillzó para proporcionar el compuesto del título (20 miligramos) como un polvo grisáceo.1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.56 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.97 (s, 6H); LCMS (Condiciones b), Rt = 6.22 minutos, MS míe: 548 (M + H) + .
Procedimiento General B A una suspensión del sustrato de aldehido o cetona apropiado, y una amina primaria o secundaria (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia de 1 a 4 equivalentes), en un solvente orgánico (por ejemplo, d i el o ro - m et a n o , acetato de etilo, ?,?-dimetil-formamida, o dicloro-etano, de preferencia dicloro-etano), se le agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (de 1 a 10 equivalentes, de una manera preferible de 1 a 2 equivalentes). La solución resultante se dejó agitándose a temperatura a m b i e nte d u ra n te 2 a 20 horas. Se agregó ácido acético (catalítico - 10 equivalentes, de preferencia de 1 gota a 4 equivalentes) para que progresara la reacción cuando fue necesario. Al terminar, la solución de reacción se trató con una solución acuosa de una base apropiada (hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, o carbonato de sodio,, de preferencia bicarbonato de sodio), y dicloro-metano. Las capas se separaron, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. Cuando se utilizó una amina protegida por Boc, el grupo se removió mediante el tratamiento del residuo con 2:1 de acetona/HCI 6N durante 2 horas a temperatura ambiente, para dar el compuesto del título. El producto crudo resultante se purificó ya sea mediante trituración con un solvente apropiado (por ejemplo, agua, dicloro-metano, acetato de etilo, tolueno, o etanol), o bien mediante cromatografía. Ejem pío 781 Diacetato del ácido 1 -{(2E)-3-T4-am i n o -3-( 3-m etoxi-4-f G( 1 - metil-1H-indol-2-il)-carbonin-amino -fenil)-tieno-r3.2-cl- piridin-7-in-prop-2-eníl,y-azetid¡n-3-carboxílico Una mezcla de N -(4-{4-am i n o-7- [ ( 1 E )-3- oxo p ro p- 1 -enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0.05 gramos, 0.104 milimoles) y ácido azetidin-3-carboxíIico (0.207 milimoles, 2 equivalentes) en 1 ,2-dicloro-etano (3 mililitros), se agitó durante 15 minutos, a temperatura ambiente, y luego se hizo reaccionar con triacetoxi-borohidruro de sodio (0.044 gramos, 0.207 mili-moles) y ácido acético (1 gota) a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre dicloro-metano (5 mililitros) e hidróxido de sodio acuoso 5N (10 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (5 mililitros, 3 veces). El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil-HS, C18, 8 mieras, 100 Angstroms, 25 centímetros; del 5 al 100 por ciento de acetonitrilo -acetato de amonio 0.1M durante 25 minutos, 21 mililitros/ minuto). El acetonitrilo se removió al vacío, y la mezcla acuosa se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.1 H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d 9.51 (s, 1 H), 7.98 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.6 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.43 (t, 2H), 3.1 - 3.25 (m, 5H), 1.89 (s, 6H) ; LCMS (Condiciones a), Rt 1.93 minutos; S: MH+ 568.
Procedimiento General C A una suspensión del sustrato de amina apropiado (1.0 equivalentes) y cetona/aldehído (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia de 1.2 a 1.5 equivalentes) en un solvente orgánico, tal como 1 , 2-d i el o ro-et a n o , dicloro-metano, N,N-dimetil-formamida, o acetato de etilo (de preferencia 1,2-d i el o ro-eta n o) , se le agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia de 1.4 a 2.0 equivalentes). La solución resultante se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 a 20 horas. Se agregó ácido acético (catalítico - 10 equivalentes, de preferencia de 1 gota a 4 equivalentes) para hacer progresar la reacción cuando fue necesario. Al terminar, la solución de reacción se trató con una solución acuosa de una base apropiada (hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, o carbonato de sodio, de preferencia bicarbonato de sodio) y dicloro-metano.
Las dos capas se agitaron durante 15 minutos, seguido por la separación de las dos capas, y la remoción del solvente orgánico. El producto crudo resultante se purificó ya sea mediante trituración con yn solvente apropiado (agua, etanol, tolueno, o acetato de etilo, de preferencia etanol), o bien mediante cromatografía. Ejemplo 782 4-( í2E -3-r4-amino-3-(3-metoxi-4-(r(1-met¡l-1H-i dol-2-¡n- carbonin-amino>-fenil)-tieno-r3,2-c1- iridin-7-H1-prop-2- enil>-am ino)-p¡perídin-1 -carboxi ato de etilo A una suspensión de N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3-aminoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-3-il}-2-metox¡-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0.050 gramos, 0.104 mili-moles) y 4-???-1 -piperidin-carboxilato de etilo (0.017 gramos, 0.087 milimoles) en dicloro-etano (1.5 mililitros), se le agregó t ri ace to xi -b o ro h i d ru ro de sodio (0.036 gramos, 0.173 milimoles). La solución resultante se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 12 horas. Al terminar, la solución de reacción se trató con una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 mililitros) y dicloro-metano (3 mililitros). Las dos capas se agitaron durante 15 minutos, seguido por filtración a través de un cartucho EmporeMR, y remoción del solvente. El producto crudo resultante se purificó mediante trituración del residuo en etanol, y recolección del compuesto del título (0.030 gramos, 45 por ciento) como un polvo blanco. LCMS (Condiciones a) Rt 3.57 minutos, 639.4 ( H+); 1 H -R M N (400 MHz, DMSO-d6) d 9.51 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (td, J = 16.4 Hz, J = 5.9 Hz, 1H), 5.61 (s (br), 1H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (q, J = 7.02 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 3.42 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.02 Hz, 3H).
Procedimiento General D Se. combinó un ácido (1 equivalente) con un reactivo de acoplamiento de péptidos [tal como hexafluoro-fosfato de O-benzot ri azol- 1 -¡ l-N , N-N ', N '-tetram et ¡l-u ron i o/ hidrato de 1 -hidroxi-benzotriazol, hexaf luoro-f osfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio, EEDQ, EDCI, ó 1 ,3-diciclohexil-carbodi-imida/hidrato de 1 -hidroxi-benzo-triazol, pero de preferencia hexafluoro-fosfato de O-benzo-triazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (de 0.1 a 5 equivalentes, de preferencia 1.2 equi alentes), hidrato de 1 hidroxi-benzotriazol (de 0.1 a 5 equivalentes, de preferencia 1.2 equivalentes)], y con un solvente orgánico, tal como N,N-dimetil-formamida, d i el o ro-m eta n o , dimetil-éter de etilen- glicol, acetato de etilo, o tolueno (de preferencia N,N-d im eti l-f orm am i d a) . A la suspensión se le agregó una base orgánica, tal como di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina, trietil-amina, o piridina (de preferencia di-isopropil-etil-amina) (de 0.5 a 10 equivalentes, de preferencia de 4 a 5 equivalentes), y la amina apropiada (de 0.1 a 10 equivalentes, de preferencia de 1.1 a 1.2 equivalentes). El frasco se inundó con gas de nitrógeno antes de taparse, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos a 40 horas (de preferencia de 1 a 16 horas). Al terminarse la reacción, se agregaron cloruro de metileno y una base acuosa (bicarbonato de sodio saturado, hidróxido de sodio, o carbonato de sodio, de preferencia bicarbonato de sodio saturado). Las capas se agitaron juntas, se separaron, y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. Los productos crudos se purificaron ya sea mediante trituración a partir del solvente apropiado (de preferencia agua, dietil-éter, o etanol/ag u a) , o bien mediante cromatografía. Ejemplo 783 4-amino-N-{2-rbis-(2-h¡droxi-etil)-amino1-et¡l>-3-(3-metoxi- 4-fr 1-metM-1H-indol-2-¡l)-carboniM-amino)-fen¡l)-tieno- r3,2-c1-p¡ridin-7-carboxamida Un frasco de cintilación de 20 mililitros se cargó con ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 -metil-1 H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxíHco (0.070 gramos, 0.148 milimoles), hexafl uoro-f osf ato de O-benzot r¡ azo I- 1 - i l-N , N , ' , '-tetrametil- u ron i o (0.067 gramos, 0.177 milimoles), hidrato de 1 -hidroxi-benzotriazol (0.024 gramos, 0.177 milimoles), y N,N-dimetil-formamida (1.5 mililitros). A la suspensión se le agregó d i-isopropil-etil-amina (0.100 mililitros, 0.592 milimoles) y 2-[(2-am ino-etil)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol (0.024 miligramos, 0.162 mili-moles). El frasco se inundó con gas de nitrógeno antes de taparse, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Al terminarse la reacción, se agregaron cloruro de metileno (2 mililitros) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (2 mililitros). La solución se filtró a través de un cartucho EmporeMR, y los solventes se removieron bajo presión reducida. Los residuos se recuperaron en una cantidad mínima de metanol, y se eluyó (por gravedad) a través de un cartucho de S¡-carbonateMR (2 gramos, 6 mililitros). La solución orgánica obtenida se concentró, y el residuo resultante se trituró con agua, para dar la N - 7-2-[d i- (2- h id roxi-et i I ) - a m i n o]-et i I -4- a m i n o-3- (3-metoxi-4-[(1-metil-1H-2-indolil)-carbonil]-amino-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida como un precipitado. El compuesto del título se recolectó y se secó mediante filtración al vacío (15 miligramos, 14 por ciento). LCMS (Condiciones a) Rt 2.62 minutos, 603.4 (MH + ); 1 H - R M N (400 WIHz, D SO-de) d 9.51 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.8 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.44 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.8 Hz, 4H).
Procedimiento General E Una mezcla de amina (de preferencia 1 equivalente), un haluro (por ejemplo, un cloruro, bromuro, o yoduro) (de 0.1 a 2 equi alentes, de preferencia de 1 a 1.2 equivalentes), y una base (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de cesio, o carbonato de potasio, de preferencia carbonato de potasio) (de 0.5 a 10 equivalentes, de preferencia de 1 a 2 equivalentes), en un solvente (por ejemplo, agua, etanol, acetato de etilo, tetrahidrof urano, o , N-dimetil-formamida, de una manera preferible N,N-dimetil-formamida), se agitó a 20-120°C (de preferencia de 20°C a 45°C) durante aproximadamente 1 a 48 horas (de preferencia durante aproximadamente 12 a 18 horas). El residuo se divide entre agua y un solvente orgánico, la capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae adicíonalmente con un solvente orgánico. Los solventes se evaporan bajo presión reducida para proporcionar ei producto, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cristalización o cromatografía. Ejemplo 784 Tríacetato de 4 -a m i n o - -f G 1 -( 2 -am i n o -2 -oxo -et i I ) - p i r ro I i d i n - 2-in-metil}-3-(3-metoxt-4-f ?1 -metil-1 H - i n d o I -2 ¦ i I) -carbonin-amino>-fen¡n-tieno-r3.2-c1-pir¡din-7-carboxam¡da Una mezcla de 4-a m i n o-3-( 3-m etoxi-4-{[( 1 -m eti I- 1 H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-(pirrolid¡n-2-il-metil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida (0.100 gramos, 0.18 mili-moles), 2-bromo-acetamida (0.03 gramos, 0.217 milimoles), y carbonato de potasio (0.05 gramos, 0.36 milimoles), en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil-H S , C18, 8 mieras, 100 Angstroms, 25 centímetros; del 5 al 100 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1M durante 25 minutos, 21 mililitros/minuto). El acetonitrilo se removió al vacío, y la mezcla acuosa se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido blanco: 1H-RMN (DMSO-de, 400 Hz) d 9.50 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.06 (d, 1H), 6.0 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.38 (d, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.86 (s, 9H), 1.85 (m, 1H), 1.68 (m, 3H); LCMS (Condiciones a), R, 2.88 minutos; MS: MH+ 612. Una mezcla de una amina (de preferencia 1 equivalente), un cloruro de ácido (de 0.1 a 3 equivalentes, de preferencia de 1 a 1.5 equivalentes), y una base (por ejemplo, trietil-amina, piridina, o N,N-di-¡sopropil-etil-amina, de preferencia N,N-di-isopropil-etil-amina), en un solvente (por ejemplo agua, N , N-dimetil-formamida, acetato de etilo, tetrahidrofurano, o dicloro-metano, de preferencia dicloro-metano), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora a 4 días (de preferencia durante 1 a 2 horas). Los solventes se remueven bajo presión reducida. El residuo se divide entre agua y un solvente orgánico, la capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae ad i ci o n a I m ente con solvente orgánico. Los solventes orgánicos se evaporan bajo presión reducida, para proporcionar el producto, el cual se puede purificar a d i ci o n a I m en te mediante cristalización o cromatografía. Ejemplo 785 4-am¡no-N-({1-r2-(dimetil-amino)-2-oxo-etin-p¡rrolid¡n-2- il)-metin-3 3-metoxi-4-mi-metil-1H-¡ndol-2-il)-carbon¡n- amino)-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-7-carboxamida Una mezcla de 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-'(pirrolidin-2-il-metil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida (0.100 gramos, 0.18 mili-moles), clorhidrato de cloruro de dimetil-amino-acetilo (0.035 gramos, 0.217 milimoles), y N, N-di-isopropil-etil-amina (0.046 gramos, 0.360 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con dicloro-metano, y luego se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 2N. Las capas se separaron, y la solución orgánica se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, para proporcionar el compuesto del título: 1 H - R M (D SO-d6, 400 Hz) d 9.49 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.02 (bs, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.7 - 2 (m, 4H); LCMS (Condiciones a), Rt 2.75 minutos; MS: H+ 640.
Procedimiento General G A una solución de una amina apropiada (1.0 equivalentes) en un solvente orgánico (por ejemplo, .piridina, dicloro-metano, 1 ,2-dicloro-etano; de preferencia piridina o dicloro-metano), se le agregó el cloruro de sulfonilo apropiadamente sustituido (de 0.5 a 5 equivalentes, de preferencia de 1.0 a 1.2 equivalentes), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas (de preferencia durante 2 a 17 horas). La mezcla de reapción se diluyó con una base acuosa, tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o hidróxido de sodio (de preferencia bicarbonato de sodio), y la mezcla resultante se extrajo con dicloro-metano. Las capas se separaron, y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía, para producir los compuestos puros. Ejemplo 786 4-amino-3-(3-metoxi-4-fr(1-metil-1H-indol-2-il)-carbonin- amino>-fenil)-N-ri-(metil-sulfon¡n-p¡peridin-3-in-tieno- r3,2-cT-piridin-7-carboxamida Una mezcla de 4-a m i n o-3- (3-m et oxi -4-{[( 1 - m et i I- H -indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-piperidin-3-il-tieno-f3,2-c]-pir¡din-7-carboxamida (150 miligramos, 0.270 milimoles), cloruro de metan-sulfonilo (26 microlitros, 0.32 milimoles), y N,N-di-isopropil-etil-amina (0.15 mililitros, 0.81 milimoles) en di cloro-metano (5 mililitros), se agitó a temperatura am iente durante 2 horas. Se agregó bicarbonato de sodio saturado (2 mililitros). Las capas se separaron, y se removió el solvente orgánico. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre sílice utilizando una mezcla de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio (solución del 28 al 30 por ciento) (90:10:0.05) como la fase móvil, para dar el compuesto del título. H-RMN (DMSO-d6) d 1.58 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (m 1H), 4.04 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.35 (e, 1 H), 7.58 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.61 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). LCMS (Condiciones a) Rt = 3.22 minutos, 633.0 (MH + ).
Procedimiento General H A una solución de una amina N-Boc apropiada, en un solvente orgánico, tal como cloruro de metileno, 1,2-dicloro-etano, acetato de etilo, o tolueno (de preferencia dicloro-metano), se le agregó una solución de ácido trifluoro-acético en ese mismo solvente orgánico, produciendo una solución del 10 al 50 por ciento (de preferencia del 20 por ciento) de ácido trifluoro-acético en el solvente anteriormente descrito. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 a 16 horas (de preferencia durante 2 a 3 horas), seguido por la remoción de los solventes bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno, y se lavó con una base acuosa (tal como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, de preferencia hidróxido de sodio), para asegurar que se obtuviera la base libre. La capa orgánica se separó, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar la amina libre como un polvo grisáceo/ bronceado. Si fuera necesario, se llevó a cabo la trituración a partir de un solvente apropiado (de preferencia agua, etanol, tolueno, dietil-éter, o acetato de etilo), o cromatografía, para purificar los productos finales.
Ejem lo 787 4-amino-3-(3-metoxi-4-{r(1-metil-1H-indol-2-il)-carbonil]- am¡no>-feniH'N-(piper¡din-4-il-metil)-t¡eno-r3,2-c1-pir¡din- 7-carboxam ida A una solución de 4-[({[4-am i n o-3- (3-m etoxi-4-{[( 1 -metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-carbonil}-amino)-metil]-piperid¡n-1-carboxilato de terbutilo (0.066 gramos, 0.099 milimoles) en d i c I o r o-m et an o (1.5 mililitros), se le agregó una solución de ácido trifluoro-acético (0.3 mililitros) en d i c I o ro-m e t a n o (0.3 mililitros), produciendo una solución al 20 por ciento de ácido trifluoro-acético. La solución de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, seguido por la remoción de los solventes bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno, y se lavó con una solución 0.5N de hidróxido de sodio, para asegurar que se obtuviera la base libre. La capa orgánica se separó, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar el compuesto del título como un polvo grisáceo/bronceado (0.032 gramos, 57 por ciento). LCM§ (Condiciones a), Rt 2.92 minutos, 569.1 (MH + ); H -R M N (DMSO-d6) d 9.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8, 7.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 1 H ) , 1.05 (m, 2H).
Procedimiento General I Se cargaron matraces de fondo redondo con una barra de agitación y un tosilato apropiado (1.0 equivalentes). Se agregaron las aminas apropiadas (de 1 a 12 equivalentes, de preferencia de 2 a 8 equivalentes), limpias o con un solvente orgánico apropiado, de preferencia tetra-hidrofurano o N , N-d i m eti l-f o rm a m id a . Las mezclas de reacción se agitaron durante 5 a 60 horas (de preferencia durante 15 a 48 horas) de 25°C a 60°C, de preferencia de 55°C a 60°C. Los solventes se removieron bajo presión reducida, y el material crudo se purificó mediante cromatografía. Ejemplo 788 (A-832021 ¦ 15) 1-{(2E)-4-r4-amino-3-(3-metox¡-4-{rH-metil-1H-indol-2-il)- carbonin-amino)-feniH-tieno-r3.2-cT-piridin-7-in-but-3- e n i l)-p i p er id i n -4- 1 l-ca rbam ato de terbutilo Una solución de 4-m etil-bencen-sulf onato de (3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-indol-2-il)-carbonil]-amino}fenil)tieno[3,2-c]-piridin-7-il]-but-3-enilo (0.10 gramos, 0.15 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se trató con 4-Boc-amino-piperidina (0.122 gramos, 0.612 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 48 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y se purificó mediante cromatografía HPLC de preparación, para dar 0.063 gramos (61 por ciento) del compuesto del título como una sal de mono-acetato. 1 H-RM N (D SO-d6, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.35 (s, 9H) ; LCMS (Condiciones a): Rt 3.50 minutos (100 por ciento), M+ 681.4.
Procedimiento General J En un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, se combinaron un haluro de arilo (bromuro o yoduro de arilo, de preferencia un yoduro, 1.0 equivalentes) y un catalizador adecuado [por ejemplo trans-d icloro-[bis-(trifenil-fosfina)]-paladio(ll) o tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0), de preferencia trans-d icloro-[bis-(trifen¡l-fosfina)]-palad i o ( 11 ) ] (del 0.01 al 10 por ciento molar, de preferencia del 5 al 10 por ciento molar). El matraz se llenó y se evacuó con gas de nitrógeno 4 veces, seguido por la adición de un solvente orgánico (tal como N ,N-dimetil-formamida, N-me.til-pirrolidinona, o dimetil-éter de etilenglicol, de preferencia N , N -d im eti l-f orm ami da) , una base orgánica (por ejemplo, trietil-amina, N-metil-morfolina, piridina, o di-isopropil-etil-amina, de preferencia trietil-amina) (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia 2 equivalentes), y el sustrato de amina apropiado (de 1 a 5 equivalentes, de preferencia de 1.5 a 2.0 equivalentes). Entonces el matraz se llenó y se evacuó con gas de monóxido de carbono (gran exceso) 3 veces, y la mezcla de reacción se calentó a 60-100°C (de preferencia de 80°C a 90°C) bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 1 a 24 horas (de preferencia durante 3 a 15 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, los solventes se removieron bajo presión reducida, y el sólido resultante se disolvió con un solvente orgánico (de preferencia dicloro-metano), y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, y los solventes se removieron bajo presión reducida. Los productos crudos se purificaron mediante cromatografía o trituración a partir de un solvente apropiado (por ejemplo, agua, metanol, etanol, dietil-éter, de preferencia etanol). Ejemplo 789 4-amino- -r2-(dimet¡l-am¡no)-et¡n-3-(3-metox¡-4-fr(1-metil- 1H-indol-2-il)-carbonin-amino>-fenil)-tieno-r3.2-cT-pir¡din- 7-carboxam ida En un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, se combinaron ácido 4-am i no-3-(3-met oxi-4-{[( 1 -metí I- 1 H-i nd ol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxílico (0.100 gramos, 0.180 milimoles), y trans-dicloro-[bis-(trifenü-fosfina)]-paladio(l I) (0.012 gramos, 0.018 milimoles). El matraz se llenó y se evacuó con gas de nitrógeno 4 veces, seguido por la adición de N ,N-dimetil-formamida (2.5 mililitros), trietil-amina (0.050 mililitros, 0.361 milimoles), y la amina apropiada (0.032 miligramos, 0.361 milimoles). Entonces el matraz se llenó y se evacuó con gas de monóxido de carbono 3 veces, y la mezcla de reacción se calentó a 90°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno (50 mililitros), y se lavó con agua y salmuera (50 mililitros de cada una). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se removieron los solventes. El producto crudo se purificó mediante trituración con etanol, para dar el compuesto del título (0.034 miligramos, 36 por ciento) como un polvo bronceado. LCMS (Condiciones a): Rt 3.00 minutos, 543.3 (MH + ); 1 H-RM N (DMSO-d6) d 9.50 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
Procedimiento General K Una mezcla de una amina (de preferencia 1 equivalente) y un ácido acrílico o un derivado de ácido acrílico, tal como una amida o éster (de preferencia una amida) (de 0.5 a 1.5 equivalentes, de preferencia 1 equivalente), en un solvente orgánico (por ejemplo, dicloro-metanor 1 ,2-dicloro-etano, o alcohol etílico, de preferencia dicloro-metano), se agitó de 20°C a 50°C durante 2 a 18 horas. El solvente orgánico se removió, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna. Ejemplo 790 4-amino-N-f1-r3-(dimetil-amino)-3-oxo-prop¡n-p¡per¡din-3- il -3-(3-metox¡-4-fr(1-metil-1H-indol-2-il)-carbonin-amino>- fenil)-t¡eno-r3,2-c1-piridin-7-carboxamidá Una mezcla de 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 -metil-1 H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-piperidin-3-il-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamída (150 miligramos, 0.270 milimoles), y N,N-dimetil-acrilam¡da (28 miligramos, 0.283 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó ?,?-dimetil-acrilamida (28 miligramos, 0.283 milimoles) cada 2 horas, tres veces. Se removió el solvente orgánico. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación sobre sílice utilizando una mezcla de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio (solución del 28 al 30 por ciento) (80:20:0.05) como la fase móvil, para dar el compuesto del título. 1H-RMN (D SO-de) d . 1.39 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (m 1H), 4.04 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). LCMS (Condiciones a): MH+ = 654.1, R' 2.55 minutos.
Procedimiento General L Un tubo Schlenck se cargó con 3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-4-il-amina ( 99 mi ligramos, 0.5 milimoles), 3-pirrolidin-1-il-propionamida (0.6 milimoles), yoduro de cobre(l) (4.8 miligramos, 0.025 mili-moles), fosfato-de potasio (225 miligramos, 1.06 milimoles). Se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. Luego se agregaron la amina apropiada (6.5 microlitros, 0.05 m i I i -moles) y el 1,4-dioxano (1 mililitro). El tubo de reacción se selló y se calentó a aproximadamente 110°C durante la noche. El solvente se removió, y el producto crudo se utilizó en la siguiente reacción sin mayor purificación.
Procedimiento General M La formamidina (1.0 equivalentes) se disolvió en un solvente orgánico (de preferencia dioxano), y se agregó ácido clorhídrico 6N acuoso (exceso). La mezcla se agitó a una temperatura de 60°C (de preferencia de 50°C) durante 2 a 24 horas (de preferencia durante 13 horas), se enfrió a temperatura ambiente, y se apagó con una base acuosa (de preferencia carbonato de sodio, hidróxido de sodio, o bicarbonato de sodio). La mezcla se extrajo con un solvente orgánico [de preferencia metanol/dicloro-metano (1:9)], y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La purificación de los productos crudos mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice que se había desactivado con t ri et i I - a m i n a (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), proporcionó los productos. Ejemplo 791 N-í4-(4-am¡no-7-r(tien-il-sulfon¡l)-amino1-tieno-r3,2-c1- piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil- H-indol-2- carboxam ida La N-(4-{4-{[(1E)-(dimet¡l-amino)-metilen]-amino}-7-[(tien-2-il-sulfonil)-amino]-t¡eno-[3,2-c]-pirid¡n-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (preparada mediante la reacción de N-[4-(7~amino-4-{[(1 E)-(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-2-il)-2-metoxi-fenil]- 1-metil- 1 H-indol-2-carboxamída con cloruro de 2-tiofen-sulfonilo, de acuerdo con el Procedimiento General G) (0.021 gramos, 0.033 milimoles), se disolvió en dioxano (1 mililitro), y se agregó ácido clorhídrico acuoso (6 M , 1 mililitro). La mezcla se agitó a 50°C durante 13 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se apagó con carbonato de sodio acuoso (1 M, 10 mililitros). La mezcla se extrajo con metanol/ dicloro-metano (1:9, 20 mililitros, 3 veces), y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, que se había desactivado con trietil-am ina (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca (0.0085 gramos, 45 por ciento): 1H-R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.70 (br, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1 H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 5.35 (br, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); MS: (M-H)" 588.
Procedimiento General N A una solución de N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenilJ-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (1.0 equivalentes) en un solvente orgánico, tal como dicloro-metano o piridina (de preferencia piridina) a 0°C, se le agregó el isocianato apropiadamente sustituido (de 0.5 a 5.0 equivalentes, de preferencia 1.0 equi alentes). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 a 20 horas (de preferencia durante 12 horas). La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, que se había desactivado con trietil-amina (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), utilizando m etanol/dicloro-metano como la fase móvil, para proporcionar un intermediario, el cual luego se sometió al Procedimiento General M para la hidrólisis de formamidina. Ejemplo 792 N-^4-/4-amino-7-r(anilino-carboníl)-arnino1-tieno-r3.2-cT- piridin-3-iO-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida A una solución de N-[4-(7-amino-4-{[(1 E)-(d i m eti I-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (0.020 gramos, 0.040 milimoles) en piridina (1.1 mililitros) a 0°C, se le agregó isocianato de fenilo (0.0043 mililitros, 0.040 milimoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, que se había desactivado con trietil-amina (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), utilizando metanol/dicloro-metano como la fase móvil, para proporcionar un intermediario, el cual entonces se sometió al Procedimiento General M para la hidrólisis de formamidina, para proporcionar el compuesto del título (0.007 gramos, 32 por ciento) como una espuma grisácea: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.10 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); MS: (MH)+ 563.
Procedimiento General O La N-[4-(7-amino-4-{[( 1 E) -(d im eti I - a m i n o) -m et il en]-amino}-t¡eno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (1.0 equivalentes), se disolvió en un solvente orgánico (de preferencia píridina). Se agregó cloro-tiol-formato de metilo (de 0.5 a 3 equi alentes, de preferencia 1.1 equivalentes), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 a 10 horas (de preferencia durante 1.5 horas), en cuyo punto, se presentó una conversión limpia del grupo 7-amino hasta el S-m etil-éster del ácido tiocarbámlco. Se agregó clorhidrato de ?,?-dimetil-hidroxil-amina (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia 5 equivalentes), y la solución se agitó a 25-60°C (de preferencia a 50°C) durante 1 a 8 horas (de preferencia durante 4 horas), en cuyo punto, se había disociado el grupo 4-(dimetil-amino-metilen-amino). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron una base orgánica (tal como N , N-d i- is o p ro p i l-eti l-am i na , trietil-amina, N-metil-morfolina, o N-metil-piperidina, de preferencia N,N-di-isopropil-etil-amina) (de 2 a 10 equi alentes, de preferencia 6 equivalentes), y la amina apropiada (de 1 a 10 equivalentes, de preferencia 7.0 equivalentes). La mezcla se agitó a 25-100°C (de preferencia a 70°C) durante 3 a 20 horas (de preferencia durante 12 horas), y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con una base acuosa, tal como carbonato de sodio, hidróxido de sodio, o bicarbonato de sodio (de preferencia carbonato de sodio), y la mezcla se extrajo con dicloro-metano. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. La purificación del residuo sobre gel de sílice, que se había desactivado con trietil-amina (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), proporcionó el producto de urea. Ejemplo 793 N-f4-r4-amino-7-(<T4-í2-hidroxi-etil)-piperazin-1-in-carbonil>-amino)-tieno-r3.2-c1-piridin-3-¡n-2-metoxi-fenil>- 1-metil-1H-indol-2-carboxamida La N-[4-(7-amino-4-{[(1E)-(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-met¡l-1H-ind.ol-2-carboxamida (0.108 gramos, 0.217 milimoles), se disolvió en piridina (3 mililitros). Se agregó cloro-tiol-formato de metilo (0.020 mililitros, 0.233 milimoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, en cuyo punto, el análisis de LC S indicó que se había presentado una conversión limpia del grupo 7-amino hasta el S-metil-éster del ácido tiocarbám ico. Se agregó clorhidrato de N,0-dimetil-hidroxil-amina (0.106 gramos, 1.09 milimoles), y la solución se agitó a 50 ° C durante 4 horas, en cuyo punto, el análisis de LCMS indicó que se había disociado el grupo 4-(dimetil-amino-metilen-amino). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregaron ?,?-di-iso-propil-etil-amina (0.264 mililitros, 1.30 milimoles) y 1-(2-hidroxi-etil)-piperazina (0.057 mililitros, 1.52 milimoles). La mezcla se agitó a 70°C durante 12 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con carbonato de sodio acuoso (0.5 M, 10 mililitros), y la mezcla se extrajo con dicloro-metano (20 mililitros, 3 veces). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. La purificación del residuo sobre gel de sílice, que se había desactivado con trietil-amina (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), proporcionó el compuesto del título como un polvo grisáceo: 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.40 (br, 2H), 4.47 (br, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.45 (m, 6H); MS: (MH)+ 600. Condiciones de HPLC: Solvente A = Acetato de amonio 50 m M regulado a un pH de 4.5. Solvente B = A cet o n i t r i I o . a) Thermoquest AQA single-quad M S (columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 milímetros, 33 x 4.6 milímetros; del 30 al 95 por ciento de B durante 3 minutos, luego ¡socrática con 95 por ciento de B durante 1.5 minutos, 0.8 m i I i I i t r o s / m i n u t o ) . b) Thermoquest AQA single-quad M S (columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 milímetros, 33 x 4.6 milímetros; del 30 al 95 por ciento de B durante 6 minutos, 0.8 mililitros/minuto). c) Thermoquest AQA single-quad M S (columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 milímetros, 33 x 4.6 milímetros; del 10 al 40 por ciento de B durante 5 minutos, luego del 40 al 80 por ciento de B durante 1 minuto, 0.8 mililitros/minuto). d) Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros, del 50 por ciento al 100 por ciento de B durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto. e) Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros, del 5 por ciento al 100 por ciento de B durante 15 minutos, 1 mililitro/minuto. f) Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros, del 5 por ciento al 95 por ciento de B durante 10 minutos, luego ¡socrática durante 3 minutos, 1 mililitro/ minuto. g) Delta Pak C18, 5 mieras, 300 Angstroms, 15 centímetros, del 50 por ciento al 100 por ciento de B durante 30 minutos, 1 mililitro/minuto. h) Finnigan Advantage LCQ-MS (columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 mieras, 30 x 4.6 milímetros; del 30 al 95 por ciento de B durante 3.0 minutos, 95 por ciento de B durante 1.5 minutos, luego del 95 por ciento al 30 por ciento de B durante 0.5 minutos, 30 por ciento de B durante 1 minuto, 0.8 mililitros/minuto). i) Del 5 por ciento al 95 por ciento de B durante 25 minutos, 1 mililitro/minuto, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros. j) Del 5 por ciento al 95 por ciento de B durante 10 minutos, 1 mililitro/minuto, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros. k) Del 5 por ciento al 95 por ciento de B durante 5 minutos, 1 mililitro/minuto, Hypersil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 250 x 4.6 milímetros. I) Thermoquest AQA single-quad S (columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 milímetros, 33 x 4.6 milímetros; del 30 al 95 por ciento de B durante 5 minutos, luego ¡socrática con el 95 por ciento de B durante 7 minutos, 0.8 mililitros/minuto). Ejemplo 794 2-(but-3-iniloxi)-tetrahidro-2H-pirano Una solución de but-3-in- 1 -ol (10.00 gramos, 143 milimoles) en d i c I o ro-m eta n o (310 mililitros), se trató con dihidropirano (18.10 gramos, 215 milimoles) y p-toluen-sulfonato de piridinio (3.60 gramos, 14.30 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se agregó agua, y se dividieron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando 1:1 de acetato de etilo: heptano, para dar 21.57 gramos (98 por ciento) del compuesto del título. 1 H - R M N (CDCI3, 400 MHz) d 4.65 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.50 -2.45 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.79 - 1.10 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 4H). Ejemplo 795 4,4,5,5-tetrametil-2-F(E)-4-(1-propox¡-propoxi)-but-1-enin- M,2,31-dioxaborolano Una solución de 2-(but-3-iniloxi)-tetrahidro-2H-pirano (0.25 gramos, 1.62 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro), se trató con pinacol-borano (0.22 gramos, 1.70 milimoles). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. La solución se agregó a cloruro-hidruro de b i s - ( c i c 1 openta-dienil)-zirconio sólido (0.02 gramos, 0.08 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a temperatura ambiente durante 4 días. Se agregó dietil-éter, y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se evaporó bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10 por ciento en heptano, para d ar 0 .198 gramos (43 por ciento) del com puesto del título. 1H- RMN ( C D C 13 , 400 MHz) d 6.67 - 6. 59 (m, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 4.60 - 4 .58 (m, 1 H), 3.90 - 3 .80 (m, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 2.50 - 2 .40 (m, 2H), 1.90 - 1 .79 (m, 1 H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.25 (s, 12H). Ejemplo 796 4-metil-bencensulfonato de (3E)-4-T4-am ino-3-(3-metoxi-4- {r(1-metil-1H-¡ndol-2-il)-carbon¡n-amino -fen¡l)-t¡eno-r3.2- cT-piridin-7-¡H-but-3-enilo Una solución de N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-4-hidroxibut-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metM-1H-indol-2-carboxamida (0.20 gramos, 0.40 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se trató con cloruro de p-toluen-sulfonilo (0.100 gramos, 0.521 milimoles), trietil-amina (0.08 gramos, 0.80 milimoles), y dimetil-amino-piridina (0.003 gramos, 0.02 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. No se empleó procesamiento alguno. El compuesto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando 1:1 de acetato de etilo: heptano, y luego el 100 por ciento de acetato de etilo, para dar 0.075 gramos (29 por ciento) del compuesto del título. H - N (CDCI3, 400 Hz) d 8.70 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1 H), 7.45 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.19 (m, 1 H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.60 - 6.50 (d, 2H), 6.15 - 6.10 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 2.39 (s, 3H); LCMS (Condiciones a) Rt 4.28 minutos (95por ciento), + 653.4. Ejemplo 797 3-bromo-4-cloro-furo-r3,2-cl-pir¡dina Una solución de 4-cloro-furo-[3,2-c]-piridina (10.60 gramos, 69 milimoles, 1.0 equivalentes) en tetra-cloruro de carbono (135 mililitros), se enfrió a -15°C, y se agregó bromo (12.13 gramos, 80 milimoles, 1.2 equivalentes) por goteo durante un período de tiempo de 15 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se disolvió en metanol (250 mililitros). Se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso al 20 por ciento (35 mililitros), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El metanol se removió al vacío, y el residuo se dividió entre agua (100 mililitros) y dicloro-metano (50 mililitros). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (50 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió al vacío, para dar el compuesto del título (15.45 gramos, 96 por ciento) como un sólido. 1 H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, 1 H), 7.87 (d, 1H); RP-HPLC (Condiciones f) Rt 11.46 minutos; M S : MH+ 232, 234. Ejemplo 798 3-bromo-furo-r3,2-c1-p¡ridin-4-amina Una mezcla de 3 - b ro m ?-4-cl o r o -f u ro- [3 , 2-c]-p i r¡ d i n a (7.0 gramos, 22 milimoles), hidróxido de amonio acuoso al 38 por ciento en peso (75 mililitros), y dioxano (75 mililitros), en un mini-reactor Parr, se agitó a 150°C durante dos días. El solvente se removió al vacío, y se agregó agua (200 mililitros) al residuo. La mezcla se ajustó a un pH de 12 con NaOH acuoso 2N, y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, 5 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió al vacío, para dar el compuesto del título (4.6 gramos, 71 por ciento). H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.13 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.17 - 6.27 (bs, 2H); RP-HPLC (Condiciones d) Rt 8.02 minutos; MS: MH+ 213, 215.
Eiem pío 799 4-(4-amino-furo-f3.2-cT-piridin-3-in-2-metoxi-fenil- carbamato de terbutilo Una mezcla de 3-bromo-furo-[3,2-c]-p¡ridin-4-amina (0.443 gramos, 2.1 milimoles) en 1 ,2-dimetoxi-etano (16 mililitros) y agua (8 mililitros), se trató con N-[2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbamato de terbutilo (0.872 gramos, 2.5 milimoles), carbonato de sodio (0.749 gramos, 7.1 milimoles), y tetraquis-trifenil-fosfina-paladio(O) (0.144 gramos, 0.12 milimoles) a 80°C durante 18 horas. El solvente orgánico se removió al vacío, y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo (4:1), seguido por acetato de etilo, como eluyentes, para dar el compuesto del título (0.734 gramos, 85 por ciento), como un sólido bronceado. H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 8.07 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.55 - 5.62 (bs, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); P-HPLC (Condiciones f) Rt 12.13 minutos; M S : MH+ 356. Ejemplo 800 4-(4-amino-7-vodo-furo-r3,2-cT-piridin-3-¡n-2-metox»-fenil- carbamato de terbutilo Se agregó N-yodo-succinimida (0.333 gramos, 1.48 milimoles) a una solución de 4-(4-amino-furo-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil-carbamato de terbutilo (0.439 gramos, 1.24 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros) a temperatura ambiente. La suspensión de reacción se agitó durante 18 horas, en cuyo tiempo no quedó material de partida. Se agregó a la suspensión una solución acuosa de tiosuífato de sodio al 10 por ciento (10 mililitros), y se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recolectó mediante filtración al vacío, y se lavó con agua. El sólido se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.501 gramos, 84 por ciento) como un sólido bronceado. 1H-R N (DMSO-ds, 400 MHz) d 8.08 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04, (dd, 1H), 5.73 - 5.80 (bs, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); RP-HPLC (Condiciones d) Rt 8.49 minutos; MS: H+ 482. Ejemplo 801 3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-7-yodo-furo-r3,2-cT-pir¡din-4- am i n a Se agregó 4-(4-amino-7-yodo-furo-[3,2-c]-p¡ridin-3-¡l)-2-metoxi-fenil-carbamato de terbutilo (3.98 gramos, 8.28 milimoles) a una solución al 20 por ciento de ácido trifluoro-acético en dicloro-metano (150 mililitros). La mezcla se agitó durante dos horas, y luego el solvente se removió al vacío.
Al residuo se le agregaron agua (15 mililitros) y dicloro-metano (25 mililitros). La mezcla se ajustó a un pH de 12 con idróxido de sodio acuoso 1N, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (10 mililitros, 2 veces), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió al vacío, para dar el compuesto del título (2.534 gramos, 80 por ciento). H - R M N (DMSO-ds, 400 MHz) d 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.69 - 5.77 (bs, 2H), 4.96 - 5.05 (bs, 2H), 3.81 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones f) Rt 11.22 minutos; MS: MH+ 382. Ejemplo 802 N-r4-(4-amino-7-vodo-furo-f3,2-c1-pirid¡n-3-il)-2-metoxi- fenill-1-metil-1H-indol-2-carboxam¡da Una solución de 3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-7-yodo-furo-[3,2-c]-pir¡din-4-amina (2.53 gramos, 6.65 milimoles) en piridina (30 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregó cloruro de 1 -metil-1 H -2-i n d o l-ca r b o n i I o (2.57 gramos, 13.3 mili-moles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C, y luego se dejó elevar a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 18 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se disolvió en agua (50 mililitros), y se llevó a un pH de 12 con hidróxido de sodio acuoso 0.1 N, en cuyo punto, se formó un precipitado. La suspensión se extrajo con dicloro-metano (25 mililitros, 4 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mililitros), y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió al vacío, para dar el compuesto del título (3.21 gramos, 89 por ciento) como un sólido amarillo. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 5.75 - 5.83 (bs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones d) R, 8.73 minutos; S : MH+ 539. Ejemplo 803 N-r4-(4-amino-7-vodo-furo-r3,2-c1-piridin-3-¡l)-2-metoxi- fen¡n-1-metil-1H-bencimidazol-2-carboxamida Una solución de 3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-7-yodo-furo-[3,2-c]-piridin-4-amina (1.50 gramos, 3.94 milimoles) en piridina (18 mililitros), se enfrió a 0°C, y se agregó cloruro de 1 - m et il- 1 H-benz o-[d]-i m id azo l-2-ca rbo n i I o (0.874 gramos, 3.33 milimoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C, y luego se dejó elevarse a temperatura ambiente durante un período de tiempo de 18 horas. El solvente se remo ió al vacío, y el residuo se suspendió en agua (50 mililitros), y se llevó a un pH de 12 con hidróxido de sodio acuoso 0.1 N. La suspensión se extrajo con dicloro-metano (25 mililitros, 4 veces), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mililitros), y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se removió al vacío, para dar el compuesto del título (1.90 gramos, 90 por ciento) como un sólido amarillo. H - R M N (DMSO-ds, 400 MHz) d 10.18 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.14 (s, 1 H), 8.08 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.77 - 5.89 (b, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.03 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones d) R4 11.89 minutos; M S : MH+ 540. Ejemplo 804 2-r(E)-3,3-dietoxi-1-propenin- 4,4,5, 5-tetrametil-1.3.2- dioxaborolano Una mezcla de 3,3-dietoxi-1-propino (18.5 gramos, 0.144 milimoles), 4 , 4 , 5 , 5 -te t r a m et i I- , 3 , 2- d i o xa b o ro I a n o (27.6 gramos, 0.216 moles), y cloruro-hidruro de is-(ciclopenta-dienil)-zirconio (1.9 gramos, 0.007 moles) en tetrahidrofurano (75 mililitros), se calentó a 50°C durante 2 días. Se agregó trietil-amina (2 mililitros), y el solvente se removió al vacío. El residuo se destiló a 90°C, a 10 Torr. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre alúmina neutra utilizando 89:10:1 de d i c I o ro- m eta n o : a cet ato de etilortrietil-amina como eluyente. El solvente se removió al vacío para dar el compuesto del título (15.9 gramos, 53 por ciento) como un aceite color café. 1 H - R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 6.48 (dd, 1H), 5.75 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.55 - 3.67 (m, 2H), 3.40 -3.52 (m, 2H), 1.22 (s, 12H), 1.17 (t, 6H). Ejem pío 805 N-(4-f4-amino-7-r(1E)-3-oxoprop-1-enin-furo-r3,2-c1- piridin-3-il)-2-metoxi-fen¡n-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida Una mezcla de N-[4-(4-amino-7-yodo-furo-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (3.16 gramos, 5.86 milimoles) en 1 ,2-dimetoxr-etano (40 mililitros) y agua (20 mililitros), se hizo reaccionar con 2-[(E)-3,3-dietoxi-1-propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2.87 gramos, 7.03 milimoles), carbonato de sodio (1.55 gramos, 14.66 milimoles), y tet r aq u i s-t rif en i If osf i na-p a I ad i o (0) (0.68 gramos, 0.59 milimoles) a 80°C durante 18 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (15 mililitros) y agua (30 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando metanol al 10 por ciento en dicloro-metano como eluyente, para dar una mezcla de dietil-acetal, metil-etil-acetal, y aldehido. Esta mezcla se hizo reaccionar con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.10 gramos, 0.53 milimoles) en acetona (100 mililitros) y agua (10 mililitros) a temperatura ambiente durante 18 horas. La acetona se removió al vacío, y el precipitado se filtró, lavando con agua. El precipitado se trituró con 2-propanol (30 mililitros) durante 1 hora. El sólido se filtró y se secó al vacío, para dar el compuesto del título (1.690 gramos, 62 por ciento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (D SO-de, 400 Hz) d 9.64 (d, 1H), 9.49 (s, 1 H), 8.26 (S, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.27 (d, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.33 - 6.59 (b, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones d) Rt 7.36 minutos; MS: MH+ 467. Ejemplo 806 N-(4- 4-amino-7-r(1E)-3-oxoprop-1-enín-furo-r3,2-cT- piridin-3-il}-2-metox¡-fenil)-1-metil-1H-bencimidazol-2- carboxam ida Una mezcla de N-[4-(4-amino-7-yodo-furo-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-bencimidazol-2-carboxamida (1.50 gramos, 2.78 milimoles) en 1,2-dimetoxi-etano (30 mililitros) y agua (15 mililitros), se hizo reaccionar con 2-[(E)-3,3-dietoxi-1-propenil3-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.42 gramos, 5.56 milimoles), carbonato de sodio (1.17 gramos, 11.12 milimoles), y tetraquis-trifenil-fosfina-paladio(O) (0.19 gramos, 0.17 milimoles) a 80°C durante 18 horas. Se agregaron 2-[(E)-3,3-dietoxi- -propenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.00 gramos, 3.90 milimoles), carbonato de sodio (0.508 gramos, 4.80 milimoles), y tetraquis-trifenil-fosfina-paladio(O) (0.19 gramos, 0.17 milimoles) adicionales, y la mezcla se calentó durante otras 24 horas. Se agregó tetraquis-trifenil-fosfina-paladio(O) (0.32 gramos, 0.27 milimoles) adicional, y la mezcla se calentó durante otras 24 horas, después de cuyo tiempo, se consumió todo el material de partida. El solvente se removió al vacío, y el residuo se trituró con agua (30 mililitros) durante 3 horas. El sólido se recolectó mediante filtración y se secó al vacío. El producto crudo se suspendió en acetona (60 mililitros) y agua (8 mililitros), y se hizo reaccionar con monohidrato de ácido p-t o I u e n-s u I f ó n i co (0.10 gramos, 0.52 milimoles) a temperatura ambiente durante 18 horas. La acetona se removió al vacío, y el precipitado se filtró, lavando con agua. El precipitado se trituró con 2-propanol (30 mililitros) durante 1 hora. El solvente se removió y el residuo se dividió entre dicloro-metano (20 mililitros) y agua (40 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió al vacío, para dar el compuesto del título (0.48 gramos, 31 por ciento) como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 10.19 (s, 1H), 9.64 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 - 7.82 (m, 2fl), 7.47 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (d, 1 H ) , 7.21 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 1.86 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones g) R, 12.21 minutos; MS: MH+ 468. Ejemplo 807 (2E)-3-(4-amino-3-bromo-tieno-r3,2-cT-piridin-7-il)- acrilonitrilo A una solución de 3- b ro m o -7-y od o -t i e n o-[3 , 2-c]-piridin-4-ilamina (430 miligramos, 1.21 milimoles), trifenil-fosfina (120 miligramos, 0.48 milimoles), y carbonato de sodio (257 miligramos, 2.42 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (6 mililitros), se le agregó acrilonitrilo (0.32 mililitros, 4.84 milimoles), seguido por acetato de p a I a d i o ( 11 ) (56 miligramos, 0.24 milimoles). La reacción se calentó a 77°C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como la fase móvil, para dar el compuesto del título (300 miligramos, 88 por ciento) como un sólido grisáceo, utilizado directamente en el siguiente paso de acoplamiento de Suzuki. LCMS (Condiciones g); Rt 2.28; MS: MH+ 280. Los Ejemplos 808 a 811, mostrados en la Tabla 1, se prepararon a partir de N-[4-(4-amino-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-met¡l-1H-indol-2-carboxamida y el ácido borónico o el boronato de vinilo apropiado, empleando el Procedimiento General A. Cuando se utilizó una amina protegida por Boc, se removió el grupo Boc mediante su tratamiento con HCI 6N/acetona durante 2 horas a temperatura ambiente.
Ejemplo 812 N-{4-r4-amino-7-(3-formil-2-furil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡n- 2-metoxi-fenil -1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(4-amino-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (0.120 gramos, 0.217 mili-moles), ácido 3-formil-2-furil-borónico (0.247 milimoles), y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.48 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (m, 1 H), 7.13 (t, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); MS: (M-H)~ 521. Ejemplo 813 N-(4-r4-amino-7-f4-formM-fenil)-tieno-r3,2-cT-pirid¡n-3-iH- 2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(4-amino-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenilj-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (0.120 gramos, 0.217 mili-moles), ácido 4-f o rm i l-f en i I - b o rón i co (0.247 milimoles), y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A. 1H-R N (DMSO-d6, 400 Hz) d 10.12 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.72 (br, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); MS:(M-H)" 531.
Ejemplo 814 N-(4-r4-am¡no-7-(5-formil-2-fur¡n-tieno-r3,2-cl-p¡ridin-3-¡n- 2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del titulo se preparó utilizando N-[4-(4-amino-7-yodo-t¡eno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (0.120 gramos, 0.217 milimoles), ácido 5-formil-2-furil-borónico (0.247 milimoles), y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A. Ejemplo 815 N-(4-r4-amino-7-(5- rr3-(dimetil-amino¾-propin-(metin- amino1-metil'y-2-furil)-tieno-r3.2-c1-p¡r'idin-3-in-2-metox¡- fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxam¡da El compuesto del título se preparó utilizando N-{4-[4-amino-7-(5-formil-2-furil)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, ?,?,?'-trimetil-p ro p a n - 1 , 3-d i a m i n a , y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B. 1 H- R M N (D SO-d6, 400 MHz) d 9.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.63 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 1.96 (m, 2H); MS: (M-H)" 621. Ejemplo 816 N-(4-(4-amino-7-r4-(hidroxi-metil>-fenin-tieno-f3,2-c1- piridin-3-il}-2-metoxi-fen¡n-1-met¡l-1H-¡ndol-2- carboxamida La N-{4-[4-amino-7-(4-formil-fenil)-tieno-[3,2-c]-pir¡din-3-il]-2-metox¡-fenil}-1-nnet¡l-1H-¡ndol-2-carboxamida (Ejemplo 2, 0.030 gramos, 0.056 milimoles) se disolvió en N , N-d im etil-f orm a m id a (0.5 mililitros). Se agregaron boro-hidruro de sodio (0.006 gramos, 0.167 milimoles) y metanol (0.5 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con carbonato de sodio acuoso (1 M , 10 mililitros), y el producto se extrajo con metanol/dicloro-metano (1 :33, 20 mililitros, 3 veces). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo-heptano (3:1) como la fase móvil, para proporcionar el compuesto del título (0.011 gramos, 0.020 milimoles) como un polvo blanco. 1 H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.53 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.61 (br, 2H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); S: (M-H)" 533. Los Ejemplos 817 a 823, mostrados en la Tabla 2, se prepararon utilizando 3-bromo-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin- 4-amina, el ácido borónico apropiado, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A. 821 7.48 (d) 311, 313 822 6.60 (d) 336, 338 823 7.65 (d) 394, 396 Los Ejemplos 824 a 833, mostrados en la Tabla 3, se prepararon utilizando la N-[4-(4-amino-7-yodo-t¡eno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, el ácido borónico apropiado, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General A. Los Ejemplos 831, 832, y 833 requirieron de manipulaciones adicionales, como se describe en seguida.
Ejemplo 831 N-{4-r4-amino-7-(1H-pirrol-2-il)-tieno-r312-cT-piridin-3-in- 2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)-carbonil]- amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-¡l]-1H-pirrol-1-carboxilato de terbutilo, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General H, para proporcionar el compuesto del título (4.4 miligramos, 4 por ciento) como un sólido blanco. Ejemplo 832 N-(4-r4-amino-7-(1H-pirrol-2-il)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-¡n- 2-metoxi-fenil)-1-met¡l-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-{4-[4-amlno-7-(5-formil-2-furil)-tienoi-[3,2-c]-pir¡din-3-il]-2-m et oxi -f e ni I }- 1 - m eti I - 1 H -i n d o I -2 -ca rb o xa m i d a , d ¡ et i I- a m i n a , y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B. Ejemplo 833 N-(4-{4-am¡no-7-r5-(hidroxi-met¡l)-2-fur¡n-tieno-r3,2-cT- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida Una mezcla de N-{4-[4-amino-7-(5-formil-2-furil)-tieno-[3,2-c]-p¡ridin-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0.060 gramos, 0.12 milimoles) y borohidruro de sodio (0.013 gramos, 0.344 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (4 mililitros) y metanol (4 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre dicloro-metano (10 mililitros) y ácido clorhídrico 0.1 N (10 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (10 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Rainin C18, 8 milímetros, 300 Angstroms, 25 centímetros; 40 por ciento de acetonitrilo-acetato de amonio, ¡socrática, durante 5 minutos, y luego del 40 al 100 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0. M durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto). El acetonitrilo se removió al vacío, y la mezcla acuosa se liofilizó para dar el compuesto del título (2.1 miligramos, 0.004 milimoles) como un sólido blanco.
Tabla 3 HPLC Rt m /z R Ejemplo (m i n ) (M + H + 824 3.95 (a) 506 1 0 Ejemplo 834 N-{4-r4-amino-7-(2-formil-tien-2-il)-tieno-r3.2-c1-p¡r¡din-3- in-2-metoxi-fenil>-1-metil-1H-indol-2-carboxamida La N-[4-(4-amino-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)- 2-m etoxi-f en i I]- 1 -m eti I- 1 H -i nd o l-2-ca rb oxa m id a y el 3-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-tiofen-2-carbaldehído, se hicieron reaccionar entre sí de acuerdo con el Procedimiento General A, para proporcionar el compuesto del título. LCMS (Condiciones a): MH+ = 539.0, Rt = 4.10 minutos; 1 H-R MN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.77 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 6H), 7.36 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.85 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
Ejemplo 835 N-(4-{4-amino-7-r2-(hidroxi-metil)-tien-3-¡n-t¡eno-r3,2-c1- piridin-3-il -2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida Se agregó borohidruro de sodio (9.4 miligramos, 0.223 milimoles) a una mezcla de N-{4-[4-amino-7-(2-formil-tien-3-il)-tieno-[3,2-c]-p¡r¡din-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (40.0 miligramos, 0.0743 milimoles) en N , N -d i m eti I -f o rm am i d a (5 mililitros) bajo una atmósfera de gas de nitrógeno. La solución se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, después de lo cual, se diluyó con cloruro de metileno, y se lavó con agua (10 mililitros) y salmuera (10 mililitros). Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se removió al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo (12.0 miligramos, 0.0222 milimoles). LC S (Condiciones a): ( H + ) = 541.0, Rt = 3.70 minutos; H-R (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.56 Hz, 1H), 5.58 (br, 2H), 4.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
Los Ejemplos 836 a 838, mostrados en la Tabla 4, se prepararon utilizando la N-{4-[4-amino-7-(2-formil-tien-3- il)-tieno-[3,2-c]-p¡ridin-3-il]-2-metoxi-fen¡l}-1-metil-1H-¡ndol- 2-carboxamida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B.
Tabla 4 Ejemplo 839 N-(4-f4-amino-7-r5-(morfolin-4-ilmetil)-tien-2-¡n-tieno-r3,2- c1-piridín-3-il)-2-metoxi-feníl)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida La N-{4-[4-amino-7-(5-form¡l-tien-2-il)-tieno-[3,2-c]- pirid¡n-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (80.0 miligramos, 0.149 milimoles) y morfolina (51.7 micro-litros, 0.595 milimoles, se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B, seguido por purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo claro. (1.3 miligramos, 0.0021 milimoles): - LCMS (Condiciones a): MH- = 608.0, Rt = 4.35 minutos; 1 H - R M N (D SO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.5,0.70 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.12 (m, 1H), 7.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.69 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.61 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.46 (m, 4H). Ejemplo 839 N-(4-^4-amino-7-r4-metil-5-(morfol¡n-4-il-met¡l)-tien-2-¡n- tieno-r3,2-c1-piridin-3-il>-2-metox¡-fenil)-1-metil-1H-indol- 2-carboxam ida La N-{4-[4-amino-7-(5-formil-4-metil-tien-2-il)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-¡l]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (70.0 miligramos, 0.127 milimoles) y morfolina (44.2 microlitros, 0.507 milimoles), se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B, seguido por purificación mediante HPLC, para dar el compuesto del título como un polvo amarillo claro. (3.2 miligramos, 0.0051 mili-moles): LCMS (Condiciones a): MH- = 622, R, = 4.73 minutos; H - R N (DMSO-c , 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 0.80 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.46 (m, 4H),. 2.22 (s, 3H).
Los Ejemplos 840 a 847, mostrados en la Tabla 5, se prepararon utilizando la N -{4- [4- a m i n o-7- ( 3-f o r m i I -f e n i I)-tieno-[3,2-c]-pir¡din-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-met¡l-1H-indol-2-carboxamida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B.
Tabla 5 R Ejem p lo Rt ( m ¡ n ) m/z (MH + ) 4-piperidinopiperidina 840 4.451 685 1-(2-dimetilaminoetil)- 841 3.90a 674 Los Ejemplos 848 a 851, mostrados en la Tabla 6, se prepararon utilizando la N - [4- (4-a m i n ?-7-y o d ot i e n o [3 , 2 - c] - piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-¡ndol-2-carboxamida, el ácido borónico apropiado, y el procedimiento descrito Procedimiento General A.
Tabla 6 Los Ejemplos 855 a 863, mostrados en la Tabla 7, se prepararon utilizando el ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 - metil-1H-indol-2-iI)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]- piridin-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
Los Ejemplos 864 a 781 de la Tabla 8, se prepararon utilizando un compuesto de la Tabla 7 y el procedimiento descrito en el Procedimiento General H.
Tabla 8 P rod u cto Ejemplo LC S t (m + /z) 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1- 864 2 83 m i n (555 •2) metil-1 H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil-N-p¡peridin-3- ¡ltieno[3,2-c]piridin-7-c a r b o x a m i d a 4-am¡no-3-(3-metox¡-4-{[(1- 865 2. 95 m i n (569 •2) metil-1 H-indol-2-¡l)carbonil]-am¡no}-fenil)-N-( iper¡d¡n-3-ilmetil)tieno[3,2-c]piridin-7-carboxamida 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1- 866 2. 88 m ¡ n (543 •1) metil-1 H-índol-2-il)carbonil]-amino}fenil)-N-[3-(metil-amino)propil]tieno[3,2-c]-piridin-7-carboxamida 4-amino-N-(3-am¡noprop¡l)-3- 867 2 .8 m i n (529. 1) (3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-indol-2-il)carb.onil]amino}-fenil)tieno[3,2-c]piridin-7-carboxamida 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1- 868 2. 96 m i n (529 1) metil-1 H-indol-2-il)carbon¡l]-a m i n o } f e n i I ) - N - [ 2 - ( m e t ¡ I - amino)etil]tieno[3,2-c]-piridin-7-carboxamida 4-amino-N-(2-aminoetil)-3-(3- 869 2. 75 m in (515. 1) metox¡-4-{[(1-met¡l-1 H-¡ nd o I-2-¡l)carbonil]amino}fenil)-tieno[3,2-c]piridin-7-carboxamida 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1- 870 2. 57 m ¡ n (555. 1) metil-1H-indol-2-il)carbonil]-amino}fenil)-N-[(3R)-piperidin-3-il]tieno[3,2-c]-piridin-7-carboxamida 4-amino-3-(3-metox¡-4-{[(1- 871 2. 68 m i n (555. 1) met¡l-1H-indol-2-il)carbonil]-amino}fenil)-N-[(3S)-piperidin-3-il]tieno[3,2-c]-pir¡din-7-carboxam¡da Los Ejemplos 872 a 887, mostrados en la Tabla 9, se prepararon utilizando la N-[4-(4-amino-7-yodo-tieno-[3,2-.c]-piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxanriida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General J.
P¡r¡din-2,6-diamina 881 3.07 (a) 592.1 6-amino-nicotinamida 882 3.60 (a) 564.1 P i r i m i d i n - 4 - i 1 a m i n a 883 3.55 (a) 550.2 P i r a z i n - 2 - i 1 a m i n a 884 3.53 (a) 550.2 1 -m eti I - 1 H -p i razol- 3- 885 3.35 (a) 552.1 ilamina 4 - p i p e r i d i n - 1 - i I m e t i I - 886 4.03 (a) 652.0 tiazol-2-ilam i na 2-aminopiridina 887 3.90 (a) 549.3 Los Ejemplos 888 a 891, mostrados en la Tabla 10, se prepararon utilizando el ácido 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 -metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
Tabla 10 Los Ejemplos 895 a 902, 904, y 905, mostrados en la Tabla 11, se prepararon utilizando el ácido 4-amino-3-(3- metoxi-4-{[(1-met¡l-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)- tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
Los Ejemplos 892 a 894 y 903, mostrados en la Tabla 11, se prepararon utilizando la N-[4-(4-amino-7-yodo- t¡eno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxamida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General J.
Los Ejemplos 906 a 912, mostrados en la Tabla 12, se prepararon utilizando el ácido 4-a m i n o -3- ( 3-m etoxi-4-{[ ( - metil-1H-indol-2-H)-carbonil]-am¡no}-fenil)-t¡eno-[3,2-c]- piridin-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D. Condiciones de LCMS: Condiciones A. 908 3.85 641.0 909 4.17 655.1 910 3.90 655.0 911 3.89 669.2 912 3.77 655.0 ??2 Los Ejemplos 913 a 919, mostrados en la Tabla 13, se prepararon mediante el tratamiento de los compuestos de la Tabla 12, de acuerdo con el Procedimiento General H. LCMS: Condiciones a.
Los Ejemplos 920 a 941, mostrados en la Tabla 14, se prepararon utilizando el ácido 4-a m i n o-3-(3-m etoxi-4-{[( 1 - metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]- piridin-7-carboxílico, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
Tabla 14 R Ejemplo Rt ( m i n ) m/z (MH + ) 2-etilsulfoniletilam¡na 920 3.73a 560 3-(4H-imidazol-1-il)- 921 3.00a 580 propilamina 4-aminobutan-1-ol 922 2.90a 544 P ¡ r i d ¡ n - 2 - i I - m e t i I a m i n a 923 3.28a 563 Metil-éster del ácido 924 3.25a 544 am ¡noacético 2-tiofen-2-il-eti lamina 925 3.87a 582 (Tetrahidro-furan-2-il)- 9.26 3.37a 556 metilamlna 2-etoxietilamina 927 3.38a 544 Furan-2-il-metilamina 928 3.58a 552 1-(2-aminoetil)- 929 2.77a 584 imidazolidin-2-ona 2-piridin-2-il-etilamina 930 3.28a 577 1 -aminobutan-2-ol 931 3.12a 544 Ejemplo 942 Ácido (fr4-amino-3-(3-metoxi-4-fr(1-met¡l-1H-indol-2-il)- carbonin-amino>-fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-7-in-carbonil>- aminol-acético A una mezcla de ({[4-amino-3-(3-m etox¡-4-{[(1 - metil-1H-¡ndol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-t¡eno-[3,2-c]- piridin-7-¡l]-carbon¡l}-amino)-acetato de metilo (0.130 gramos, 0.239 milimoles) en 1,4-dioxano (10 mililitros), se le agregó hidróxido de sodio 2 en agua (0.260 mililitros, 0.521 milimoles). La solución resultante se calentó a 50°C durante 3 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1 hasta que el pH de la mezcla fue de 4, y se removió el solvente bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se lavó con agua (2 mililitros), se filtró, y se secó, para proporcionar el compuesto del título (64 miligramos, 0.121 milimoles): LCMS (Condiciones b): MH+ = 530, Rt = 2.03 minutos; 1 H-R M N (DMSO-de, 400 MHz) d 12.65 (1H), 9.50 (1H), 8.95 (1H), 8.60 (1H), 8.02 (1H), 7.71 (2H), 7.58 (1H), 7.35 (2H), 7.21 (1H), 7.15 (1H), 7.09 (1H), 6.29 (2H), 4.04 (3H), 3.97 (2H), 3.92 (3H). Ejem lo 943 4-amino-3-(3-metoxi-4-fr(1-metil-1H-¡ndol-2-il)-carbonin- amino}-fenil)-tieno-r3.2-c1-pirid¡n-7-carboxamida La N2-[4-(4-amino-7-ciano-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1H-2-indolcarboxamida (A-825289.0, 50 miligramos, 0.11 milimoles), carbonato de potasio (61 miligramos, 0.44 milimoles), y peróxido de hidrógeno (0.150 mililitros, acuoso al 30 por ciento), se calentaron en sulfóxido de dimetilo (1 mililitro) durante 25 minutos a 150°C en un reactor de microondas. La mezcla se evaporó, se diluyó en dimetil-formamida, se filtró, y el filtrado se purificó mediante RP-HPLC, para dar el compuesto del título (2 miligramos, rendimiento del 4 por ciento): 1 H - R N (DMSO-de, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1 H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 - 7.62 (m, H ) , 7.06 - 7.35 (m, 5H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones i) R, 11.7 minutos. MS: 470.0 MH-. Los Ejemplos 943 a 951, mostrados en la Tabla 15, se prepararon utilizando el ácido 4-am i no-3-(3-metoxi-4-{[( 1 -metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-p i r i d i n -7- ca r b ox í I i co , la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General D.
Tabla 15 R Ejemplo Rt (m in) m/z ( H-) 2-amino-etanol 943 11.0 (j) 516.1 ( + ) Clorhidrato de N- 944 2.6 (a) 583.3 acetilputrescina 2-tiofen-metilamina 945 3.7 (a) 566.3 Bromuro de 2-[1 ,2,4]- 946 2.8 (a) 565.3 Ejemplo 952 4-amino-N-(2,2-dimetoxi-etin-3-(3-metoxi-4-n(1-metil-1H- indol-2-il)-carbonin-amino>-fenil)-tieno-r3,2-cl-pir¡din-7- carboxamida El ácido 4-amino-3-(3-metox¡-4-{[(1-metil-1H-indol- 2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxilico (1.0 gramos, 2.1 milimoles) y 2 , 2 - d i m et oxi - 1 -e t a n a m i n a (252 microlitros, 2.3 milimoles), se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General D. Se agregó resina de P- carbonato (5 gramos), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La resina se filtró a partir de la mezcla, y el filtrado se concentró al vacío, para dar 1.5 gramos del material crudo. Se agregó alcohol isopropílico (35 mililitros), y el producto crudo se trituró y se filtró para proporcionar el compuesto del título (830 miligramos, rendimiento del 71 por ciento): H-RMN (DMSO, 400 MHz) d 9.48 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56 - 7.58 (m, 2H), 7.31 - 7.33 (m, 2H), 7.04 - 7.17 (m, 3H), 4.54 (t, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.51 (t, 2H); RP-HPLC (Condiciones j) Rt 12.2 minutos. MS: 560.0 MH + . Ejemplo 953 4-amino-3-(3-metoxi-4-(f(1-metil-1H-¡ndol-2-in-carbon¡n- am¡no}-fenin-N-(2-oxoetin-tieno-r3,2-cT-piridin-7- carboxam ida La 4-amino-N-(2,2-dimetoxi-etil)-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida (100 miligramos, 0.18 milimoles), ácido trifluoro-acético (2 mililitro), y agua (4 mililitros), se combinaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (50 mililitros), y se filtró para proporcionar el compuesto del título (65 miligramos, rendimiento del 70 por ciento): 1 H - R M N (DMSO, 400 MHz) d 9.59 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.13 (m, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.32 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 4.16 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); RP-HPLC (del 5 por ciento al 95 por ciento de acetonitrilo durante 5 minutos, 1 mililitro/minuto, 254 nanómetros, betasil HS 100 Angstroms, columna C18, 5 mieras, 50 x 2.1 milímetros) Rt 3.54 minutos. M S : 531.0 H + . Los Ejemplos 954 a 968, mostrados en la Tabla 16, se prepararon utilizando la 4-amino-3-(3-metox¡-4-{[(1 -metil- 1H-indol-2-il)-carbonil]-am¡no}-fenil)-N-(2-oxoetil)-t¡eno-[3,2- c]-pir¡din-7-carboxamida, la amina apropiada, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General B.
Tabla 16 R Ejemplo Rt (m in) m/z (MH-) 3-pirrolidinol 954 2.7 (a) 583.9 3-amino-1-propanol 955 9.8 (j) 573.1 ( + ) 2 - ( e t ¡ I a m i n o ) - e t a n o I 956 10.4 (j) 587.1 ( + ) Clorhidrato de 957 2.9 (a) 553.1 azetid i na 2-metoxi-etilamina 958 10.4 (j) 573.0 ( + ) Etanolamina 959 2.5 (a) 559.0 ( + ) D-prolinol 960 3.4 (k) 599.1 ( + ) 2-metil-pirrolidina 961 . 2.9 (a) 583.1 ( + ) Los Ejemplos 969 a 981 , mostrados en la Tabla 17, se prepararon utilizando la 4-amino-3-(3-metox¡-4-{[(1 -metil- 1 H-indol-2-il)-c.arbonil]-amino}-fenil)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)- tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida y el aldehido apropiado, haluro de alquilo o cloruro de acilo, de acuerdo con los Procedimientos Generales C, E, ó F, respectivamente. 976 3.63 (a) 611 977 3.34 (a) 597 978 2.65 (a) 599 979 2.96 (a) 569 CH3 980 3.38 (a) 626 1 981 2.75 (a) 640 1 O Los Ejemplos 983 a 987, mostrados en la Tabla 18, se prepararon utilizando la 4-amino-3-(3-metox¡-4-{[(1 -metil- H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fen¡l)-N-piperidin-3-il-tieno-[3,2-c]-pir¡din-7-carboxamida y el haluro de alquilo apropiado de acuerdo con el Procedimiento General E.
Tabla 18 Los Ejemplos 988 a 992, mostrados en la Tabla 19, se prepararon utilizando la 4- •amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil- 1H-indol-2-il)-carbonil]-amino} -fenil)-N-piperidin-3-il-tieno- [3,2-c]-p¡ridin-7-carboxamida y el aldehido o cetona apropiados, de acuerdo con el Procedimiento General C.
Los Ejemplos 993 a 996, mostrados en la Tabla 20, se prepararon utilizando la 4-am¡no-3-(3-metoxi-4-{[(1-met¡l- 1 H -¡ndol-2-il)-carbonil]-amino}-N-piperidin-3-iltieno-[3,2-c]- piridin-7-carboxamida y el reactivo de acilación apropiado, de acuerdo con el Procedimiento General F ó G.
Tabla 20 Ejemplo 997 4-amino-N-f1-r3-(dimetil-amino)-3-oxopropin-piperidin-3- ¡l)-3-(3-metoxi-4-irM-metil-1H-indol-2-il)-carbon¡n-am¡no)- fen¡l)-t¡eno-r3.2-c1-piridin-7-carboxam¡da Una mezcla de 4-am¡no-3-(3-metoxi-4-{[(1-met¡l-1 H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-piperidin-3-iltieno-[3,2-c]-pir¡d¡n-7-carboxam¡da (150 miligramos, 0.270 milimoles) y N ,N-d¡metil-acr¡lamida (28 miligramos, 0.283 milimoles, 3 porciones a intervalos de 2 horas), se hizo reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General K. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre sílice, utilizando una mezcla de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio (solución del 28 al 30 por ciento) (80:20:0.05) como la fase móvil, para dar el compuesto del título. 1 H -RM N (400 MHz, DMSO-d6) d 1.39 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (m 1H), 4.04 (m, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). LCMS (Condiciones a): MH+ = 654.1, R, = 2.55 minutos.
Los Ejemplos 998 a 1012, mostrados en la Tabla 21, se prepararon utilizando la 4-a m i n o- 3-(3-m etoxi-4-{[( 1 -metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-(piperidin-3-ilmétil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida y el aldehido, cetona, ácido carboxílico, haluro de alquilo, cloruro de acilo, o cloruro de sulfonilo apropiado, de acuerdo con los Procedimientos Generales C, D, E, F, y G. 1010 7.04 (d) 611 Isopropilo 1011 7.84 (g) 6.54 1 0 1012 6.87 (g) 613 Los Ejemplos 1013 a 1015, mostrados en la Tabla 22, se prepararon utilizando la 4-a m i n o- 3- (3-m etox i-4-{[ ( 1 -metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-(piperidin-2-il-metil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida y el aldehido apropiado, de acuerdo con el Procedimiento General C. LC S: Condiciones a.
HN A Tabla 22 Los Ejemplos 1016 a 1018, mostrados en la Tabla 23, se prepararon utilizando la 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 - metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fen¡l)-N-(piperidin-2- ilmetil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida y el haluro de alquilo apropiado, de acuerdo con el Procedimiento General E. LCMS: Condiciones a.
Tabla 23 Haluro de Alquilo Ejemplo Rt (m i n ) m/z (MH + ) 2-bromoacetamida 1016 3.08 626.1 2-bromoetanol 1017 2.80 6 3.0 3-bromopropíonamida 1018 2.85 640.0 Ejemplo 1019 -f ( 1 -acet i I - p i p e r i d i n -2-i \) -m et i ? -4-am i n o -3- (3-metoxi-4-frf1-met¡l-1 H-¡ndol-2-il)-carbon¡n-am¡no)- fenil)-tieno-r3,2-cT-piridin-7-carboxamida La 4-amino-3-(3-metox¡-4-{[(1-metil-1H-¡ndol-2-ü)-carbonil]-amino}-fenil)-N-(piperidin-2-¡lmet¡l)-tieno-[3,2-c]-p i r i d i n- 7- ca r boxa m i d a (0.090 gramos, 0.16 milimoles) y ácido acético (0.012 gramos, 0.17 milimoles), se trataron de acuerdo con el Procedimiento General D, para proporcionar el compuesto del título. LCMS: Condiciones a: 3.11 minutos, 611.1 (MH + ).
Los Ejemplos 1020 y 1021 , mostrados en la Tabla 24, se prepararon utilizando la 4-amino-3-(3-metox¡-4-{[( -metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-(piperidin-2-¡ i m et i I )-t i e n o- [3 , 2-c]- p i ri d i n - 7-ca r b oxa m i d a y el cloruro de sulfonilo apropiado, de acuerdo con el Procedimiento General G. LCMS: Condiciones a.
Tabla 24 Ejemplo 1022 4-amino-N-r3-(dimetil-amino)-2-oxo-1-p¡perid¡n-2-¡lpropiM- 3-(3-metoxi-4-<T(1-metil-1H-indol-2-iH-carbonin-amino)- fenil)-tieno-r3.2-c1-p¡ridin-7-carboxam¡da La 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)- carbonil]-amino}-fenil)-N-(piperidin-2-ilmetil)-tieno-[3,2-c]- piridin-7-carboxamida (0.056 gramos, 0.098 mi limóles) y el clorhidrato de cloruro de dimetil-amino-acetal (0.019 gramos, 0.12 milimoles), se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General F. LCMS: Condiciones a: Rt = 3.02 minutos, 654.0 (MH + ).
Los Ejemplos 1023 a 1029, mostrados en la Tabla 25, se prepararon utilizando la 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 - metil-1 H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-pirrolidin-3-il- tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida y el aldehido o cetona apropiados, de acuerdo con el Procedimiento General C.
Aldehido o Cetona Ejemplo Rt (m in) miz (IUIH + ) 2-metil- 1023 3.25a 597 propion aldehido 1 H-imidazol-4- 1024 2.57a 621 carbaldehído 3-dimetilamino-2,2-di- 1025 2.82a 569 metil-propionaldehído Ácido oxo-acético 1026 2.25a 599 2 ,2-d ¡m eti I- 1027 3.78a 611 propionaldehído Formaldehído 1028 3.03a 555 Propan-2-ona 1029 2.87a 583 Ejemplo 1030 N - ( 1 - a c e t i I - p i r ro I i d i n - 3 - ¡ l) -4- a m i n o -3 -( 3 - metoxi-4-{r(1-metil-1 H-indol-2-¡l)-carbon¡n-amino)-fen¡l)- tieno-r3,2-c1-pirídin-7-carboxam¡da La 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-pirrolidin-3-iltieno-[3,2,c]-piridin-7-carboxamida (100 miligramos, 0.185 milimoles) y ácido acético (9.6 microlitros, 0.168 milimoles), se trataron de acuerdo con el Procedimiento General D. Se agregó MP-carbonato (184 miligramos, 0.504 milimoles), y la mezcla se colocó sobre el agitador durante 20 horas. Entonces se filtró la mezcla, y el solvente se removió al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar el compuesto del título como un polvo grisáceo (3.2 miligramos, Q.0051 milimoles): LCMS (Condiciones b): MH+ = 583, Rt = 2.85 minutos; 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (1H) , 8.62 (1 H), 8.54 (1 H), 8.00 (1 H), 7.71 (1 H), 7.59 (2H), 7.35 (2H), 7.19 (1H), 7. 15 (1H), 7.06 (1 H), 6.04 (2H), 4.46 - 4.56 (1H), 4.04 (3H), 3. 91 (3H), 3.80 (1H), 3.61 (1H), 3.50 (1 H), 3.39 (1H), 2.00 - 2. 22 (2H), 1.96 (3H).
Los Ejemplos 1031 a 1035, mostrados en la Tabla 26, se prepararon utilizando la 4-a m i n o-3- (3-m etoxi-4-{[( 1 -metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-N-pirrolidin-3-iltieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida, y el cloruro o bromuro apropiado de acuerdo con el Procedimiento General E.
Tabla 26 Los Ejemplos 1036 y 1037, mostrados en la Tabla 27, se prepararon utilizando la 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 - metil-1H-indol-2-¡l)-carbonil]-amino}-fenil)-N-(piper¡din-4-il- metil)-tieno-[3,2-c]-p¡ridin-7-carboxamida y el aldehido apropiado, de acuerdo con el Procedimiento General C.
Tabla 27 Aldehido Ejemplo Rt ( m i n ) m/z (MH + ) Acetaldehído 1036 18.2 (i) 597.0 Isobutiraldehído 1037 19.7 (i) 625.1 Los Ejemplos 1038 y 1039, mostrados en la Tabla 28, se prepararon utilizando la 4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 - metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-am i no}-fen i I ) - N - ( p i per i din-4-il- metil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-carboxamida y el haluro de alquilo apropiado, de acuerdo con el Procedimiento General Tabla 28 Los Ejemplos 1040 a 1047, mostrados en la Tabl 29, se prepararon utilizando la N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3 oxoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1- metil-1 H-indol-2-carboxamida y la amina apropiada, d acuerdo con el Procedimiento General B. 1046 3.68 (b) 581 1047 4.48 (b) 567 0 Ejemplo 1048 N-(4-{4-amino-7-r(1Z)-3-(d¡etil-amino)-prop-1-enin-tieno- r3,2-cT-piridin-3-il>-2-metoxi-fen¡l)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida Una solución de N-(4-{4-amino-7-[3-(dietil-amino)-prop-1-inil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (0.135 gramos, 0.251 milimoles) en etanol/piridina (15 mililitros/10 mililitros), se trató con catalizador de Lindlar (0.027 gramos), quinolina (0.05 gramos, 0.38 milimoles), e hidrógeno (3.85 kg/cm2) en un hidrogenador Parr. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El catalizador se filtró a través de Celite. El solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar 0.051 gramos (38 por ciento) del compuesto del título. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1 H), 8.00 - 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 - 7.69 (d, 1H), 7.60 - .7.57 (m, 2H), 7.35 -7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (t, H), 7.10 -7.08 (d, 1H), 6.56 - 6.53 (d, 1H), 5.90 - 5.88 (dt, 1H), 5.60 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.30 - 3.28 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (q, 4H), 0.93 - 0.89 (t, 6 H ) ; LCMS (Condiciones a) Rt 3.28 minutos (95 por ciento), H+ 540.3. Ejem pío 1049 N-(4-f4-amino-7-r(1E)-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-iloxi)-but-1- enin-tieno-r3,2-cT-piridin-3-il>-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H- indol-2-carboxamida La N-[4-(4-amino-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxifenil]-1-metil-1 H - i n d o I -2-ca rb oxa m i d a (0.178 gramos, 0.32 milimoles) y 4 ,4 , 5 , 5-tetram et il-2- [(E ) -4- ( 1 - p ro p oxi-p ro poxi )- b ut- 1 -en i l]-[ 1 , 2 , 3]-d i oxabo ro I an o (0.10 gramos, 0.35 milimoles), se trataron de acuerdo con el Procedimiento General A. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando 1 :! de acetato de etilo:heptano, para proporcionar 0.10 gramos (53 por ciento) del compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.46 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.12 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 5.55 (brs, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.50 -3.40 (m, 2H), 2.46 - 2.44 (m, 2H), 1.71 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 4H) ; LCMS (Condiciones a) Rt 4.83 minutos (100 por ciento), M+ 583.6. Ejemplo 1050 N-(4-(4-amino-7-rf1 E)-4-hidroxibut-1-enin-t¡eno-r3.2-c1- piridin-3-il>-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxam ida Una suspensión de N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-4~ (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-but-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metox¡-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0.05 gramos, 0.09 milimoles) en metanol (3 mililitros), se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.002 gramos, 0.0095 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice utilizando metanol al 10 por ciento en d i c I o ro- m et a n o , para dar 0.033 gramos (77 por ciento) del compuesto del titulo. 1 H-RM N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 - 7.98 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 - 7, 69 (m, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.15 - 7.15 (m, 1H), 709 -7.07 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (m, 1H), 6.35 - 6.20 (m, 1H), 5.58 (brs, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.57 -3.54 (m, 2H), 2.42 (m, 2H); LCMS (Condiciones a) Rt 3.42 minutos (96 por ciento), M+ 499.3.
Los Ejemplos 1051 a 1064, mostrados en la Tabla 30, se prepararon utilizando el 4-metil-bencensulfonato de (3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-7-il]-but-3-enilo y la amina apropiada, de acuerdo con el Procedimiento General I. LCMS: Condiciones (a).
Tabla 30 Amina Ejemplo LCMS Rt (m+/z) Dimetilamina 2M en THF 1051 4.22 min (526.4) Ftalimida de potasio 1052 4.15 min (628.4) Piperazina 1053 2.50 min (567.4) D iet i 1 a m i n á 1054 2.72 min (554.4) N-Boc-trans-1,4-ciclo- 1055 3.00 min (695.4) hexandiam ina N-acetilpiperazina 1056 1.88 min (609.4) 4-BOC-aminopiperidina 1057 3.50 min (681.4) 4-BOC-aminometil- 1058 3.57 min (695.5) piperid in a 3-am.ino-N-BOC-pirrolidina 1059 2.88 min (667.5) 2-(2-aminoet¡l)-1-metil- 1060 2.83 min (609.4) pirrolidina 4-piperidin-etanol 1061 2.75 min (610.4) 1-met¡lp¡perazina 1062 3.67 min (581.4) Etilamina 2M en THF 1063 3.00 min (526.4) etilamina 2M en THF 1064 2.43 min (512.3) Ejemplo 1065 Tetra-acetato de N -( 4 -f 4 -a m i n ?-7 -G( 1 E) -4-a m i n o b u t-1 -e n i ? - tieno-r3,2-c1-piridin-3-il -2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol- 2-carboxam ida Una suspensión de N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-4-(1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-but-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0.024 gramos, 0.038 milimoles) en etanol (5 mililitros), se trató con hidrazina anhidra (0.01 gramos, 0.30 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se removió- y el material crudo se purificó mediante cromatografía HPLC de preparación, para dar 0.001 gramos (1 por ciento) del compuesto del título como una sal de tetra-acetato. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.55 (s, 1H), 8.05 (d, 1 H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.30 - 6.20 (m, 1 H), 5.60 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (S, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.40 (q, 2H); LCMS (Condiciones a) Rt 2.38 minutos (95 por ciento), M+ 498.3. Ejemplo 1066 N-(4-{4-amino-7-f(1E)-4-(4-amino-piper¡d¡n-1-il)-but-1- enin-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il>-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H- indol-2-carboxamida El 1-{(3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-¡ndol-2-il)-carbonil]-amino}-fen¡l)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-but-3-enil}-piperidin-4-il-carbamato de terbutilo (0.058 gramos, 0.085 milimoles), se hizo reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General H. Se agregaron dicloro-metano y resina de MP-carbonato, y se agitaron durante 15 horas. La resina se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar 0.016 gramos (33 por ciento) del compuesto del título. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.00 - 7.98 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 - 7.69 (d, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (d, 1H), 6.30 - 6.20 (m, 1H), 5.57 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.97 -2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 4H), 1.95 (t, 2H), 1.68 - 1.65 (m, 2H), 1.24 - 1.22 (m, 2 H ) ; LCMS (Condiciones a) Rt 2.07 minutos (100 por ciento), M+ 581.4. Ejemplo 1067 N-r4-(4-am¡no-7-((1E)-4-r4-(amino-metil)-piper¡din-1-in- but-1-enil)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-2-metox¡-fen¡n-1- metil-1H-indol-2-carboxamida El (1-{(3E)-4-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridiri-7-il]-but-3-enil}-piper¡din-4-¡l)-metil-carbamato de terbutilo (0.08 gramos, 0.112 mllimoles), se hizo reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General H. Se agregaron dicloro-metano y resina de M P-carbonato, y se agitaron durante la noche. La resina se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida, para dar 0.02 gramos (29 por ciento) del compuesto del título. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.01 -7.99 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 - 7.69 (d, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.13 -7.07 (m, 1H), 6.59 - 6.55 (d, 1H), 6.27 - 6.23 (m, 1H), 5.58 (brs, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.94 - 2.91 (m, 3H), 2.44 (m, 6H), 1.92 - 1.87 (t, 2H), 1.69 - 1.66 (d, 1H), 1.23 (m, 1H), 1.16 - 1.11 (m, 2H) ; LCMS (Condiciones a) Rt 2.37 minutos (100 por ciento), M + 595.4. Ejemplo 1068 [M-(4.(4-amino-7-F3-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-prop-1- enin-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il -2-metoxi-fenil)-1-metil-1H- indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando la N-(4-{4-amino-7-[(1Z)-3-oxoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, 1-metil-p i pe raz i n -2- o n a (sal de ácido t r i f I u o r o- a cét i co ) , y el Procedimiento General B. H-R M (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1 H), 7.99 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (t, 1 H), 7.07 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.65 (br, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); 3.30 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.72 (m, 2H); MS: (MH)+ 581. Ejemplo 1069 N-(4-(4-amino-7-r(1Z)-3-(4-metil-5-oxo-1.4-diazepan-1-¡n- prop-1-enin-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il>-2-metoxi-fenil)-1- metil-1 H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando la N-(4-{4-amino-7-[(1Z)-3-oxoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fen¡l)-1-met¡l-1H-indol-2-carboxamida, 4-metil-1 ,4-diazepan-5-ona (sal de ácido t rif I u o r o- a cé t i co) , y el Procedimiento General B. 1 H- R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.65 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); 3.47 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (m, 4H); MS: (M-H)" 593. Ejemplo 1070 N-f4-(4-amino-7-(3-r(dietil-amino)-metin-fenil -tieno-r3,2- c1-piridin-3-il)-2-metoxi-fenin-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando la N- {4-[4-am¡no-7-(3-formil-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il]-2-metox¡-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, N , N -d i et i l-amina, y el Procedimiento General B. 1 H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.53 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.32 (m, 1 H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.12 (m, 1 H), 5.62 (br, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.53 (qt, 4H), 1.02 (t, 6H); M S : (MH)+ 590. Ejemplo 1071 N-f4-r4-amino-7-(3-(rr3-(dimetil-amino)-propin-(metil)- amino1-metil)-fenil -tieno-f3.2-c1-pir¡din-3-in-2-metoxi- fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando la N-{4-[4-amino-7-(3-formil-fen¡l)-tieno-[3,2-c]-pir¡din-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida, ?,?,?'-trimetil-1 ,3-propandiamina, y el Procedimiento General B. 1H-RMN (DMSO-d6l 400 MHz) d 9.53 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (m, 1 H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.63 (br, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) ; MS: ( H)+ 633.
Los Ejemplos 1072 a 1095, mostrados en la Tabla 31 , se prepararon utilizando la N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3-oxo- prop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida y la amina apropiada, de acuerdo con el Procedimiento General B. 1084 4.28 (a) 648 1085 3.77 (a) 496 Dímetilamina 1086 2.87 (a) 553 1 1 1087 3.00 (a) 451 — N^~~^> — N^1 1088 3.03 (a) 581 089 4.43 (a) 565 1090 3.23 (a) 555 1091 4.17 (a) 551 1092 3.32 (a) 552 1093 2.26 (h) 565 1094 2.05 (h) 580 HQ2C— Vf- 1095 3.13 (h) 524 Los Ejemplos 1096 a 1098, mostrados en la Tabl 32, se prepararon utilizando la N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3-oxo prop-1-enil]-furo-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-met¡l-1 H-bencimidazol-2-carboxam¡da y la amina apropiada, d acuerdo con el Procedimiento General B.
Tabla 32 Los Ejemplos 1099 a 1113, mostrados en la Tabla 33, se prepararon utilizando la N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3- amino-prop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-¡l}-2-metoxi-fenil)- 1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida y el aldehido o cetona apropiados, de acuerdo con el Procedimiento General C. Condiciones de LCMS: Condiciones a.
Tabla 33 Aldehido o Cetona Ejemplo t (m in) m/z (MH + ) 1099 2.88 609.5 1100 3.01 568.1 1101 3.14 624.3 OO 1102 3.22 666.3 >CX 1103 3.30 589.5 0 Ejemplo 1114 N-r4-(4-am¡no-7-l(1E)-3-r(1H-bencimidazol-4-il-metil)- amino1-prop-1-en»l -tieno-r3.2-cl-piridin-3-il)-2-metoxi- fen¡n-1-metil-1H-indol-2-carboxamida En un matraz de fondo redondo se combinaron N- (4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3- il}-2-metoxi-f nil)-1-met¡l-1H-indol-2-carboxamida (0.050 gramos, 0.104 milimoles), 4-formil-imidazol (0.0083 gramos, 0.086 milimoles), y tolueno (1.5 mililitros). El matraz se inundó con gas de nitrógeno, seguido por la adición de isopropóxido de titanio (IV) (0.061 gramos, 0.215 milimoles). La mezcla se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con metanol (1 mililitro) y borohidruro de sodio (0.010 gramos, 0.263 mil i moles). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, seguido por la adición de una solución acuosa al 10 por ciento de hidróxido de sodio (5 mililitros) y cloruro de metileno (5 mililitros). La mezcla se filtró a través de un cartucho EmporeMR, los solventes se removieron, y el producto se purificó mediante RP-HPLC de preparación (Rainin C18, 8 milímetros, 300 Angstroms, 25 centímetros; 5 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 durante 30 minutos, 21 mililitros/minuto). El acetonitrilo se removió, y la solución acuosa se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido grisáceo: 0.012 gramos (24 por ciento): LCMS (Condiciones b): MH+ = 467.3. Rt = 2.35 minutos; H-RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J. = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s (br), 1H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.30 (td, J = 16.4 Hz, 5.5 Hz, 1H), 5.61 (s (br), 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.78 (s, 15 H, acetato). Ejemplo 1115 N- 4-f4-am¡no-7-r 1E)-3-(3,3-dimeti[-5-oxop¡perazin-1-¡l)- prop-1-enin-tieno-r3.2-c1-piridin-3-il>-2-metoxi-fenil)-1- m e t i I - 1 H - i n d o I - 2 - c a r b o x a m i d a La N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-oxoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (60.0 miligramos, 0.125 milimoies) y 6,6-dimetil-p i perazi ?-2-? n a (75.7 miligramos, 0.498 milimoies), se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B. El producto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar el compuesto del título como un polvo amarillo. (5.0 miligramos, 0.0084 mili-moles): LCMS (Condiciones a): MH+ = 595.0, Rt = 3.58 minutos; H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.56 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.66 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.20 (s, 6H). Ejemplo 1116 N-(4-(4-amino-7-r(1E)-3-(3-amino-pirrolidin-1-il)-prop-1- en¡n-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-3-il -2-metoxi-fenil)-1-metil-1H- indol-2-carboxamida La N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3-oxoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (100 miligramos, 0.207 milimoies) y pirrolidin-3-il-carbamato de terbutilo (115.7 miligramos, 0.621 milimoies), se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B. El producto crudo (135 miligramos, 0.207 mili-moles) se disolvió en metanol (1 mililitro), y se trató con ácido clorhídrico 6.0M en 1,4-dioxano (0.518 mililitros, 2.07 milimoles), y se calentó a 55°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se agregó una solución de carbonato de sodio 1 (5 mililitros), y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar el compuesto del título como un polvo color marfil (22.5 miligramos, 0.0408 milimoles): LCMS (Condiciones a): MH- = 551, Rt = 3.62 minutos; 1 H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (1H), 7.97 (2H), 7.72 (1H), 7.63 (2H), 7.36 (2H), 7.21 (1H), 7.15 (1H), 7.07 (1H), 6.70 (1H), 6.26 (1H), 5.65 (1H), 4.04 (3H), 3.91 (3H), 3.51 (1H), 3.29 (2H), 2.71 (2H), 2.45 (2H), 2.10 (1H), 1.53 (1H). Ejemplo 1117 N-(4- 4-am¡no-7-r 1E)-3-(3-amino-p¡peridin-1-il)-prop-1- enin-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H- indol-2-carboxamida La N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3-oxoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-pir¡din-3-il}-2-metoxl-fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (100 miligramos, 0.207 milimoles) y piperidin-3- ¡l-carbamato de terbutilo (124 miligramos, 0.621 milimoles), se hicieron reaccionar de acuerdo con el Procedimiento General B. El producto crudo (137 miligramos, 0.206 mili-moles) se disolvió en metanol (1 mililitro), y se calentó a 55°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se agregó una solución de carbonato de sodio 1 M (5 mililitros), y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto del título como un polvo color marfil (23.0 miligramos, 0.0406 milimoles): LCMS (Condiciones a): MH- = 565, Rt = 3.35 minutos; 1 H-R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.45 (1H), 7.91 (2H), 7.65 (1H), 7.28 (3H), 7.10 (3H), 7.01 (1H), 6.64 (1H), 6.15 (1H), 5.59 (1H), 3.71 (3H), 3.85 (3H), 3.52 (1H), 3.14 (2H), 2.89 (1H), 2.78 (1H), 2.62 (1H), 2.16 (1H), 2.03 (1H), 1.66 (1H), 1.42 (1H), 1.15 (1H).
Los Ejemplos 1118 a 1120, mostrados en la Tabla 34, se prepararon utilizando la N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3-oxo-prop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida y la amina apropiada, de acuerdo con el Procedimiento General B.
Tabla 34 Los Ejemplos 1121 a 1138, mostrados en la Tabl 35, se prepararon utilizando la N - (4-{4- a m i n o-7- [ ( 1 E) -3 oxoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-rnetoxi-fenil)-1- metil-1 H-indol-2-carboxamida y la amina apropiada, d acuerdo con el Procedimiento General B.
Tabla 35 Amina Ejemplo Rt (m in) m/z (MH + ) 4-amino-1-Boc- 1121 9.8 (j) 565.3 (-) piperidina 3-(am in om eti I ) - 1 -n- 1122 12.6 (j) 579.5 Boc-piperidina Dimetilamina 1123 11 .1 (j) 512. 3 3 - a m i n o - 1 - n - B o c - 1124 13 .6 (¡) 539. 2 azetidina Ácido 3- p ip e razi n- 1 -i I- 1125 9. 4 (i) 623 7 (-) propiónico 3-amino-1-n-Boc- 1126 12 .7 (i) 553. 0 pirrolidina N.N-dimetil-1 ,3- 1127 9. 2 (i) 569. 0 propandiamina N,N-dimetilendiamina 1128 10 .8 (') 553 4 Clorhidrato de 1129 9. 4 (j) 594 4 guavacina Clorhidrato de 1130 16 .3 (') 594 3 isoguavacina ?,?-dietilnipecotamida 1131 10 .7 (j) 649 4 (") 3-piperidin-metanol 1132 12 .1 (j) 580 4 (-) Tetrahidrofurfurilamina 1133 19 .9 (') 566 4 (-) 2-a.m i n o - 1 , 3- 1134 10 .1 (i) 556 4 (-) propanodiol Nipecotamida 1135 17 .8 (') 593 5 (") Etanolamina 1136 17 .5 (i) 526 4 (-) 3-amino-1-propanol 1137 17 .6 (i) 540 4 (-) Clorhidrato de 1138 28 .7 (i) 539 4 (-) glicinamida Los Ejemplos 1139 a 1143, mostrados en la Tabla 36, se prepararon utilizando la N-(4-{4-am¡no-7-[(1 E)-3-oxo-prop-1-enil]-t¡eno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida y la amina apropiada, de acuerdo con el Procedimiento General B. Los orgánicos se combinaron, se concentraron, y se trataron con monohidrato de hidróxido de litio en dioxano/agua (4:1, 2 mililitros). La mezcla se trató con radiación de microondas a 150°C durante 600 segundos. El material se diluyó con d i el o r o-m et a n o/ m et a n o I (9:1, 10 mililitros), y la capa acuosa se lavó con d i el o r o- m et a n o . Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC de preparación. El acetonitrilo se removió al vacío, y la mezcla acuosa se liofilizó para dar los siguientes compuestos de la Tabla 36.
Tabla 36 Amina Ejemplo Rt ( m i n ) m/z (MH + ) Iminodiacetato de 1139 8.9 (j) 600.5 d i eti I o Clorhidrato de 4- 1140 13.0 (j) 592.0 (-) aminobutirato de etilo Clorhidrato de etil- 1141 9.4 (j) 556.4 éster de beta-alanina Clorhidrato de etil- 1142 9.8 (j) 556.3 éster de sarcosina Clorhidrato de metil- 1143 9.4 (i) 542.4 éster de glicina Los Ejemplos 1144 a 1146, mostrados en la Tabla 37, se prepararon utilizando la N-(4-{4-amino-7-[(1 E)-3-oxoprop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-bencimidazol-2-carboxamida y la amina apropiada, de acuerdo con el Procedimiento General B.
Tabla 37 Amina Ejemplo Rt (min) m/z (MH + ) 2-piperazin1-iletanol 1144 16.7 (i) 596.9 Piperidin-4-ol 1145 8.9 (j) 567.4 1 -metilpiperazina 1146 4.6 (a) 566.2 Ejemplo 1147 N-(4-(4-amino-7-r(E)-2-cianovinin-tieno-r3,2-cl-piridin-3- il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-bencimidazol-2-carboxam¡da Al (2E)-3-(4-amino-3-bromo-tieno-[3,2-c]-piridin-7-M)-acr¡lonitrilo (300 miligramos, 1.07 milimoles) y la N-2-[(2-metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-fenil]-1-metil-1 H-benzo-[d]-imidazol-2-carboxamida (430 miligramos, 1.07 milimoles) en 1 ,2- d i m et oxi- et a n o (6 mililitros), se les agregó una solución de carbonato de sodio (340 miligramos, 3.21 milimoles) en agua (3 mililitros), seguido por tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(O) (120 miligramos, 0.11 milimoles). La reacción se calentó a 95°C durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y los solventes se removieron bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (15 mililitros) al residuo, y el precipitado se filtró para dar el producto crudo (120 miligramos), el cual se purificó mediante RP-HPLC (Hyperprep HS C18, 8 mieras, 250 x 21.2 milímetros; 20 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 50 m M durante 1 minuto, del 20 al 100 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 50 mM durante 24 minutos, 100 por ciento de acetonitrilo durante 5 minutos, 20 mililitros/minuto). El acetonitrilo se removió bajo presión reducida, y la mezcla acuosa se liofilizó para dar el compuesto del título (15 miligramos, 3 por ciento) como un sólido blanco. 1H-R N (400 MHz, D SO-de) d 9.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (d, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.09 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H) ; LCMS (Condiciones h); R, 3.37; MS: H + 480. Eiem plo 1148 -r4-amino-7-(6-hex-1-inil)-tieno-r3,2-cl-piridin-3-il-2- metoxi-feniD-amida del ácido 1 -m eti I -1 H -i n d o 1-2- carboxílico Una solución de N - (4-{4-a m i n o-7- [6- ( 1 , 3-d i oxo- , 3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-hex-1-¡nil]-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-3-il}-2-metoxifenil)-1 -metil-1 H - i n d o l-2-ca rb oxa m i d a (0.078 gramos, 0.119 milimoles) en etanol (5 mililitros), se trató con mono idrato de hidrazina (0.048 gramos, 0.955 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a 50°C. El solvente se removió bajo presión reducida. El compuesto se purificó mediante HPLC de preparación, para proporcionar 0.007 gramos (10 por ciento) del compuesto del título. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.463 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 - 7.6 (m, 1 H), 7.561 - 7.519 (m, 2H), 7.304 - 7.265 (m, 2H), 7.124 (s, 1H), 7.104 - 7.084 (m, 1H), 7.046 - 7.021 (m, 1H), 5.736 (brs, 2H), 3.99 (s, 3H), 3-867 (s, 3H), 2.7 - 2.6 (m, 2H), 2.58 - 2.5 (m, 2H), 1.6 (m, 4H); LCMS (Condiciones a) R* 3.45 minutos (95 por ciento), M+ 524.6.
Los Ejemplos 1149 a 1153, mostrados en la Tabla 38, se prepararon utilizando la N-{4-[4-amino-7-(3-am¡no- prop-1-¡nil)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-¡l]-2-metoxi-fenil}-1-metil- 1 H-bencim¡dazol-2-carboxamida y la cetona apropiada, de acuerdo con el Procedimiento General C.
Tabla 38 Ejemplo 1154 N-r4-(4-amino-7-{3-r(4-oxo-ciclohex¡n-amino1-prop-1-inil - t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-H)-2-metoxi-feniM-1-metil-1H-¡ndol- 2-carboxam ida La N-(4-{4-amino-7-[3-(1 ,4-dioxaespiro-[4,5]-dec-8- il-amino)-prop-1-inil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi- f en i I )- 1 -m eti I- 1 H-indol-2-carboxam¡da (0.062 gramos, 0.099 milimoles) en acetona, se trató con ácido clorhídrico 5N (5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se agregaron carbonato de sodio sólido y agua para basificar la mezcla de reacción a un pH de 7. Se agregó acetato de etilo, y las capas se dividieron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida, para dar 0.024 gramos (41 por ciento) del compuesto del título. 1 H -R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.10 (m, 1 H), 5.85 (brs, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.40 -2.20 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); LCMS (Condiciones a): Rt 3.50 minutos (95 por ciento), M+ 578.4. Las amidas enlistadas en seguida se prepararon a partir de acrilamida y la amina apropiada, de acuerdo con el Procedimiento General K. 3-pirrolidin-1-il-propionamida. 3-morfolin-4-il-propionamida. 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propionamida. 3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propionamida. 3-dietil-amino-propionamida. 3-[(3-dimetilaminopropil)-metilamino]-propionam¡da.
Los compuestos de la siguiente lista se prepararon a partir de la 3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-4-amina y las amidas apropiadas, de acuerdo con el Procedimiento General L. N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-3-pirrolidin-1-il-propionamida. N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-3-morfolin-4-il-propionamida. N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-pir¡din-7-il]-3-(4-met¡l-piperazin-1-il)-propionamida. N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propionam¡da. N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-¡l]-3-dietil-amino-propionamida. N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-3-[(3-dimetil-amino-propil)-metil-amino]-propionamida.
Ejemplo 1155 N-(4-f4-amino-7-r(3-pirrolidin-1-il-propanoil)-aminoT-tieno- r3,2-c1-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxamida Se agregó cloruro de 1 -metil-1 H-indol-2-carbonilo (109 miligramos, 0.6 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), a N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]- p i r¡ d i n-7- il]-3- p i rro I id i n- 1 -il- propan a m i d a (0.5 milimoles) en piridina (3 mililitros) a aproximadamente 0°C. Se removió el baño de agua helada, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió, y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa, para dar el compuesto del título como la sal de acetato (116 miligramos, 37 por ciento). H -RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 1.75 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 2.55 (m, 6H), 2.77 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (d, 1 H), 7.71 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 9.51 (s, 1H), 10.14 (s, 1H). LC S: MH+ = 567.3, R, = 2.579 minutos (a). Ejemplo 1156 N-(4-f4-amino-7-r(3-morfolin-4-il-propanoil)-aminol-tieno- r3.2-cT-pirid¡n-3-il>-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1 -metil-1 H-i n d o I -2-ca r b o n i I o , N-[4-am ino-3-(4-amino-3-metoxi-fen¡l)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-3-morfolin-4-i I - p ro p a n am i d a , y el rocedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M + H)+ 585.4. Ejemplo 1157 N-r4-(4-am¡no-7-fr3-(4-met¡l-piperazin-1-¡n-propanoiH- amínoV-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-2-metoxi-fenin-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1 - m eti I - 1 H -i n d o I -2-c ar bo n i I o , -[4-a m i n o-3- (4-am¡nó-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-pir¡din-7-il]-3-(4-metil-p i e raz i n- 1 - i I )- p ro p a n a m i d a , y el rocedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M + H)+ 598.4. Ejemplo 1158 N-f4-(4-am¡no-7-fr3-(4-metil-piperidin-1-¡l)-propanoin- amino>-tieno-r3,2-c1-P¡ridin-3-¡l)-2-metoxi-fenin-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1 - metí I- 1 H-ind o l-2-carbo ni lo , N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-3-(4-hidroxi-p i p e r i d i n - 1 - i I) - p ro p i o n a m i d a , y el procedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M + H)+ 599.4. Ejemplo 1159 N-r4-(4-amino-7-(r3-(dietil-am¡no)-propano¡n-aminoT-tieno- r3,2-c1-p¡rídin-3-¡l)-2-metoxi-fenin-1-met¡l-1H-indol-2- carboxam ida El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1 - m et i I- 1 H -i n d o l-2-ca r b o n i I o , N - [4- a m i n o-3- (4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-7-il]-3-dietil-amino-propionamida, y el procedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M + H)+ 571.3.
Ejemplo 1160 (Dimetil-amino)-prop¡n-(metil)-amino1-propanoil>-amino)- tieno-r3.2-c1-piridin-3-in-2-metoxi-fenil -1-met¡l-1H-indol- 2-carboxam ¡da El compuesto del título se preparó utilizando cloruro de 1 - m e t i I - 1 H-indol-2-carbonilo, N-[4-amino-3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-3-[(3-dimetil-a m i n o- p ro p i I ) -m et i I -a m i n o] - p ro p i o n a m i d a , y el procedimiento descrito en el Procedimiento General F. m/z (M + H)+ 614.3.
Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 2-cloro-acetam ¡da y la amina apropiada, de acuerdo con el Procedimiento General E. 2-pirrolidin-1-il-acetamida. 2-morfolin-4-il-acetamida. 2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida. 2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-acetamida. 2-dietil-amino-acetamida. 2-[metil-(3-metil-amino-propil)-amino]-acetamida.
Ejemplo 1161 N-r4-amino-3-(4-amino-3-metoxl-fen¡l)-tieno-r3,2-cT-pir¡din- 7 -i ??-2-? i r rol id i n -1 -il-acetam id a, sal de triacetato Un tubo Schlenck se cargó con 3- (4- a m i n o-3-metoxi-fenil)-7-yodo-t¡eno-[3,2-c]-piridin-4-amina (199 mili- gramos, 0.5 milimoles), 2-pirrolidin-1-il-acetamida (0.6 mili- moles), yoduro de cobre(l) (4.8 miligramos, 0.025 milimoles), fosfato de potasio (225 miligramos, 1.06 milimoles). Se evacuó al vacío, y se vol ió a llenar con nitrógeno. Se agregaron trans-ciclohexan-1 ,2-diamlna (6.5 microlitros, 0.05 milimoles) y dioxano (1 mililitro). El tubo de reacción se selló y se calentó a aproximadamente 110°C durante la noche. El solvente se removió, y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación en fase inversa, para dar el compuesto del título como la sal de triacetato. LCMS (Condiciones a): MH+ = 398.2, Rt = 1.55 minutos (154 miligramos, 45 por ciento).
Los Ejemplos 1162 a 1166, mostrados en la Tabla 39, se prepararon utilizando la 3-(4-amino-3-metoxi-fenil)-7- yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-4-amina y las amidas apropiadas, de acuerdo con el Procedimiento General L. acetamida 2-(4-metil-piperazin-1- 1163 0.92 (a) 427.2 il)-acetamida 2-(4-hidroxi-piperidin- 1164 1.09 (a) 428.2 1-¡l)-acetamida 2-dietilam¡noacetam¡da 1165 2.13 (a) 400.2 2-[metil-(3-metilamino- 1166 1.13 (a) 443.3 prop¡l)am¡no]acetamida Los Ejemplos 1167 a 1173, mostrados en la Tabla 40, se prepararon utilizando cloruro de 1 -m eti I- 1 H -i n d o I-2- carbonilo o cloruro de acetilo, y el precursor de acilo apropiado, de acuerdo con el Procedimiento General F. ilmetil)tieno[3,2-c]-p ¡riel ¡?-7-carboxa mida 3 - [ 4 - ( a c e t i 1 a m ¡ n o ) - 3 - 1168 1.50 (a) 440.3 metoxifenil]-4-amino-N-(p¡rrol¡din-1 - i I m et i I ) -t¡eno[3,2-c]pir¡din-7-carboxamida 4-amino-3-(3-metox¡-4- 1169 3.02 (a) 571.3 {[( 1 -metil-1 H-indol-2-¡ I ) c a r b o n i I ] a m i n o } -f e n ¡ I ) - N - ( m o r f o I i n - 4 -ilmet¡l)tieno[3,2-c]-pir¡din-7-carboxamida 4-amino-3-(3-metox¡-4- 1170 2.58 (a) 584.3 {[(1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonil]amino}-fenil)-N-[(4-metil-piperazin-1 -ilmetil]-tieno[3,2-c]-piridin-7-carboxamida, sal de triacetato 4-amino-N-[(4- idroxi- 1171 2.68 (a) 585.3 piperidin-1-il)metil]-3-(3-metoxi-4-{[(1-met¡l-1 H-indol-2-il)carbonil]- am¡no}fen¡l)-tieno- [3,2-c]p¡ridin-7-carboxamida, sal de acetato 4-a m i n o- N- [(d ¡ et i 1- . 1172 3.82 (a) 557.3 a m i n o ) m e t i 1 ] - 3 - ( 3 -metoxi-4-{[(1-metil-1 H-¡ n d o I - 2 - i I ) c a r b o n i I ] -a m i n o}f e n i I ) -t i e n o- [3,2-c]-piridin-7-carb o xa m i d a , sal de acetato 4 - a m i n o - N - { [ [ 3 - ( d ¡ - 1173 2.92 (a) 600.3 met¡lamino)propil]- (metil)amino]metil}-3-(3-metoxi-4-{[(1 -metil-1 H-lndol-2-¡l)carbonil]-amino}fenil)-tieno-[3,2-c]piridin-7-carboxamida Ejemplo 1174 N-(4-(4-amino-7-r(difenil-metilen)-am¡no1-tieno-r3,2-c1- pir¡din-3-il>-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxam ida Una mezcla de N-[4-(4-amino-7-yodo-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (4.03 gramos, 7.72 milimoles), tris-(dibenciliden-acetona)-di-paladio(O) (0.283 gramos, 0.31 milimoles), 9 , 9-d i m etil-4 , 5-bis-(difenil-fosfino)-xanteno (0.536 gramos, 0.93 milimoles), terbutóxido de sodio (1.00 gramos, 10.42 milimoles), 18-corona-6 (2.75 gramos, 10.42 milimoles), y benzofenona-imina (1.16 mililitros, 6.9 milimoles), se combinó en N,N-dimetil-formamida (100 mililitros), y la solución se calentó a 95°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se diluyó con salmuera (100 mililitros), y se extrajo con metanol/ d i c I o ro- m eta n o (1:33, 150 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, que se había desactivado con trietil-amina (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), utilizando un gradiente de acetato de etilo/ heptano (1:3 a 4:1) como la fase móvil, proporcionó el compuesto del título (2.71 gramos, 4.47 milimoles) como una espuma amarilla: MS: (MH)+ 608; LCMS (Condiciones a), Rt 2.27 minutos. Ejemplo 1175 N-r4-(4,7-diamino-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il)-2-metox¡-fen¡n- 1-metil-1H-indol-2-carboxamida La N-(4-{4-amino-7-[(difenil-metilen)-amino]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (0.058 gramos, 0.096 milimoles) en tetrahidro-furano (2 mililitros) y ácido clorhídrico acuoso (2M, 0.225 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol/dicloro-metano (1:49, 50 mililitros), y la solución resultante se extrajo con carbonato de sodio acuoso (1M, 10 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, que se había desactivado con trietil-amina (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), utilizando un gradiente de metanol/dicloro-metano (1:19 a 1:9) como la fase móvil, proporcionó el compuesto del título (0.015 gramos, 0.034 milimoles) como hojuelas color café claro. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.77 (br, 2H), 4.71 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); MS: (MH)+ 444. Ejemplo 1176 N-r4-(7-amino-4-ff(dimet¡l-amino)-metilenT-amino}-tieno- r3.2-cl-pirid¡n-3-m-2-metoxi-f enill-1 - metil-1 H-lndol-2- carboxam ida Se agregó dimetil-acetal de ?,?-dimetil-formamida (0.116 mililitros, 0.87 milimoles) a una solución de N-(4-{4-amino-7-[(difenil-metilen)-amino]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1 -metil-1 H-indol-2-carboxamida (0.156 gramos, 0.257 milimoles) en N , N -d i m et i l-f o rm a m i d a (6 mililitros). La solución se agitó a 95°C durante 9 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y la mezcla se concentró. La purificación parcial del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, que se había desactivado con t ri et i I -a m i n a (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), utilizando dicloro-metano como la fase móvil, proporcionó la N-(4-{4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-7-[(difenil-metilen)-amino]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1 - metil-1 H-indol-2-carboxamida como una espuma amarilla (0.16 gramos, 0.24 milimoles): MS: (MH)+ 663. La N-(4-{4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-7-[(di-fenil-metilen)-amino]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-f en i I )- 1 -m et i I- 1 H-i nd o l-2-carboxam i d a (0.117 gramos, 0.177 milimoles), se disolvió en tetrahidrofurano (5 mililitros), y se agregó ácido clorhídrico acuoso ( 1 M , 0.24 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se diluyó con metanol/dicloro-metano (1:19, 50 mililitros), y la solución resultante se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso (1M, 10 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea sobre gel de sílice, que se había desactivado con trietil-amina (se utilizó el 10 por ciento por volumen de gel de sílice), utilizando m e t a n o l/d i el o ro- m eta n o (1:19) como la fase móvil, proporcionó el compuesto del título (0.085 gramos, 0.17 milimoles) como un polvo bronceado: 1 H - R N (DMSO-dB, 400 MHz) d 9.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 5.07 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); MS: (MH)+ 499. Ejemplo 1177 N-(4-f4-am¡no-7-r(t¡en-2-il-sulfon¡l)-am¡noT-t¡eno-r3.2-cT- p¡ridin-3-il>-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxam ida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida y cloruro de 2-tiofen-sulfonilo, empleando el Procedimiento General G, seguido por el Procedimiento General M . 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 9.70 (br, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (s 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (m, 2H), 5.35 (br, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); MS: ( M - H )" 588. Ejem lo 1178 N-(4-{4-amino-7-r(fenil-sulfonin-am¡noT-t¡eno-r3,2-cT- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amirio)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fen¡l]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida y cloruro de f e n i l-s ulf o n i I o , empleando el Procedimiento General G, seguido por el Procedimiento General M . H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.80 (br, 1H), 9.49 (s, 1 H), 7.97 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.50 (br, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H); MS: (MH) + 584. Ejemplo 179 N-(4-^4-amino-7-f(fen¡l-sulfonil)-aminoT-t¡eno-r3,2-c1- piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2- carboxam ida El compuesto del título se preparó utilizando la N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida e isocianato de fenilo, empleando el Procedimiento General N, seguido por el Procedimiento General M. 1 H - R M N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.10 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); MS: (MH)+ 563. Ejemplo 1180 N-(4-(4-amino-7-r(fr4-(dimetil-amino)-fen¡n-amino>- carbonil)-aminoT-tieno-r3.2,cl-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil)- 1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando la N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida e isocianato de 4-(dimetil-amino)-fenilo, empleando el Procedimiento General N, seguido por el Procedimiento General . 1H-RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 9.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1 H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.70 (d, 2H), 5.39 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.83 (s, 6H); MS:( H)+ 606. Ejemplo 1181 N-f4-r4-amino-7-(fr(3-cloro-propil)-aminoT-carbonil>- amino)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-in-2-metoxi-fenil}-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida e isocianato de 3-cloro-propilo utilizando el Procedimiento General N seguido por el Procedimiento General M . H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (br, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 1 H), 7.60 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.08 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 1.93 (m, 2H); MS: (MH)+ 563. Ejemplo 1182 N-r4-(4-amino-7-fr(4-metil-piperazin-1-il)-carbonin-amino - t¡eno-r3.2-cT-piridin-3-il)-2-metoxi-fenin-1-metil-1H-indol- 2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-t¡eno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-met¡l-1 H-indol-2-carboxamida y N-metil-piperazina utilizando el Procedimiento General O. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.40 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.46 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 2.23 (s, 3H); (MH)+ 570. Ejemplo 1183 N-r4-(4-amino-7-(rfd¡metil-amino)-carbonin-amino)-tieno- r3,2-cT-pir¡din-3-il)-2-metoxi-fen¡n-1-metil-1H-¡ndol-2- carboxam ida El compuesto del titulo se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amlno)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]- piridin-3-il)-2-metox¡-fen¡l]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida y N , N-d i m et i I -a m i n a utilizando el Procedimiento General O. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.27 (s, 1 H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (s, 1 H), 7.59 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.65 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.35 (qt, 4H), 1.15 (t, 6H); MS: ( H)+ 543. Ejemplo 1184 N-(4-|'4-amino-7-f(pirrolidin-1-il-carbonil)-am¡nol-tieno- r3,2-c1-piridin-3-il}-2-metoxi-fenin-1-metil-1H-indol-2- carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-met¡len]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida y pirrolidina utilizando el Procedimiento General O. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.11 (m, 1H), 5.84 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (m, 4H), 1.89 (m, 4H); MS:(MH)+ 541. Ejemplo 1185 N-(4-f4-amino-7-r(morfolin-4-il-carbonil -aminoT-tieno-r3,2- cl-pir¡din-3-il)-2-metoxi-fenil-1-metil-1H-indol-2- carboxam ¡da El compuesto del título se preparó utilizando N-[4- (7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-3-il)-2-metox¡-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxam¡da y morfolina empleando el Procedimiento General O. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.54 (s, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 1 H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.46 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.45 (m, 4H); MS: (MH)+ 557. Ejem pío 1186 N-(4-r4-amino-7-(frr3-(dimetil-amino¾-propin-(metil - amino1-carbonil)-amino)-tieno-r3,2-cT-piridin-3-ill-2- metoxi-fen¡l)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida y N , N , '-tri m eti I- 1 , 3-p ropa n-d i am i na empleando el Procedimiento General O. 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1 H), 8.83 (br, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.38 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.74 (m, 2H); MS: (MH)+ 586. Ejemplo 1187 N-<,4-r4-amino-7-ífretíl-(2-hidroxi-etiH-amino1-carbon¡l>- amino)-tieno-r3.2-c1-piridin-3-in-2-metoxi-fenil>-1-met¡l- 1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-am¡no)-met¡len]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metox¡-fen¡l]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida y 2-(etil-amino)-etanol empleando el Procedimiento General O. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.70 (d, 1 H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.38 (br, 2H), 5.07 (br, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 1.15 (t, 3H); S : (MH) + 559. Ejemplo 1188 N.^4-r4-am¡no-7-( r(2-piperidin-1-il-etil)-aminoT-carbonil>- amino)-t¡eno-r3,2-c1-piridin-3-iM-2-metoxi-fenil)-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-am¡no}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida y 1 -(2-a m i n o-et i l)-p i pe ri d i n a empleando el Procedimiento General O. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.19 (br, 1H), 8.00 (m, 1 H), 7.92 (br, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.35 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.36 (m, 6H), 1.56 (m, 4H), 1.38 (m, 2H); MS: (MH)+ 598.
Ejemplo 1189 N-r4-U-amino-7-fr(q(2R)-1-etil-pirrolidin-2-in-metil)- amino)-carbonin-amino'y-tieno-r3.2-c1-piridin-3-¡l)-2- metoxi-fen¡n-1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amlno-4-{[(d¡metil-amino)-met¡len]-amino}-t¡eno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida y (R)-2-amino-metil-1 -etil-pirrolidina empleando el Procedimiento General O. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.22 (br, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1 H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1 H), 6.19 (br, 1H), 5.33 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.05 (t, 3H); MS: (MH)+ 598. Ejemplo 1190 N-(4- -amino-7-r((r2-(dietil-amino¾-etin-aminol-carbon¡n- aminol-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida y N , -d ieti l-et i I e n-d i a m i n a empleando el Procedimiento General O. H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.51 (s, 1H), 8.19 (br, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.16 (br, 1H), 5.35 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 2.49 (m, 6H), 0.98 (t, 6H); MS: (MH) + 586. Ejemplo 1191 N-(4-r4-amino-7-(fr4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-in- carbonM>-amino)-tieno-r3,2-cl-p¡rid¡n-3-¡n-2-metoxi-fenil>- 1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-rnetoxi-fen¡l]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida y 2-piperazin-1 -il-etanol empleando el Procedimiento General O. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.40 (br, 2H), 4.47 (br, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.46 (m, 4H), 2.45 (m, 6H); M S : (MH) + 600. Ejemplo 1192 N-f4-r4-amino-7-((rmetoxi-(metil)-aminoT-carbonil>-am¡no)- tieno-r3,2-c1-piridin-3-¡n-2-metoxi-feriil)-1-metil-1H-indol- 2-carboxam ida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida y clorhidrato de N ,0-dimetil-hidroxi-amina empleando el Procedimiento General O. 1H RMN (DMSO-d6 400 MHz) d 9.50 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.07 (d, 1 H), 5.45 (br, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.06 (s, 3H); MS: (MH)+ 531. Ejemplo 1193 N-{4-r4-amino-7-({r(2-pirrolidin-1-il-etil)-amino1-carbonil>- am¡no)-t¡eno-r3,2-cT-piridin-3-in-2-metox¡-fenil}-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-am¡no}-tieno-[3,2-c]-p¡ridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida y 2 -p i r r o I i d i n - 1 -i l-et i I - a m i n a empleando el Procedimiento General O. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.15 (br, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (s, 1 H), 7.33 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1 H), 6.30 (br, 1 H), 5.33 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.48 (m, 6H), 1.71 (m, 4H); MS: (MH)+ 584. Ejemplo 1194 N-(4-r4-am¡no-7-(fr(3-pirrolidin-1-il-propil)-aminoT-carbonil|-amino)-tieno-r3,2-c1-piridin-3-il1-2-metoxi-fenil}- 1-met¡l-1H-indol-2-carboxam¡da El compuesto del título se preparó utilizando N-[4- (7-am¡no-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-am¡no}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metox¡-fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida y 3-pirrolidin-1-il-propil-amina empleando el Procedimiento General O. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (br, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1 H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.32 (br, 1 H), 5.36 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.40 (m, 6H), 1.60 (m, 6H); MS: ( H)+ 598. Ejemplo 1195 A-841786.0 ( P ro p a n d i am i n a D i m e t i I a m i n a ) N-(4-f4-amino-7-r({r3-(dimetil-amino)-prop¡n-amino>- carbonil -amino1-tieno-r3.2-c1-piridin-3-il>-2-metox¡-fenil)- 1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-p¡ridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxam¡da y N-( 3-a m i n o-pro p i I)- N , N -d ¡m eti l-am i n a empleando el Procedimiento General O. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.00 (br, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1 H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.35 (br, 1 H), 5.36 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.56 (m, 2H); MS: (MH)+ 572.
Ejemplo 1196 N-(4-(4-amino-7-r( r2-(2-hidroxi-etoxi)-etin-amino}-carbonil)-amino1-tieno-r3,2-c1-pir¡din-3-il>-2-metoxi-fenil)- 1-metil-1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimet¡l-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxam¡da y 2-(2-amino-etoxi)-etanol empleando el Procedimiento General O. H RMN (DMSO-de, 400 MHz) d 9.51 (s, 1 H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (s, 1 H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.36 (t, 1H), 5.34 (br, 2H), 4.64 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 3.48 (m, 4H), 3.27 (m, 2H); MS: (MH)+ 575. Ejemplo 1197 N-f4-r4-amino-7-({r(2-morfolin-4-il-etil)-aminoT-carbonil>- amino)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-3-¡n-2-metoxi-fen¡l)-1-metil- 1 H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-pir¡din-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida y 2-morfolin-4-il-etil-amina empleando el Procedimiento General O. 1.H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 9.51 (s, 1H), 8.16 (br, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.29 (br, 1H), 5.36 (br, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.40 (m, 6H); MS: (MH)+ 600. Ejemplo 1198 N-r4-(4-amino-7-fr(4-hidroxi-piperidin-1-il)-carbonin- amino)-tieno-r3,2-c1-pirid¡n-3-il)-2-metoxi-fen¡n-1-metil- 1H-indol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando N-[4-(7-amino-4-{[(dimetil-amino)-metilen]-amino}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida y piperidin-4-ol empleando el Procedimiento General O. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.39 (br, 2H), 4.77 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (m, 2H); MS: ( H)+ 571. Ejemplo 1199 2-r4-am¡no-3-(3-metoxi-4-f G? - metí 1-1 H -Indo ?-2-iD- carbonil1-amino>-fen¡l -tieno-r3,2-c1-pir¡din-7-¡n-ciclo- p ro pa n -c a r box i la t o de etilo Yoduro de trimetil-sulfoxonio (45.1 miligramos, 0.205 milimoles) en sulfóxido de metilo anhidro (4 mililitros) y hidruro de sodio al 60 por ciento en aceite mineral (16.4 miligramos, 0.411 milimoles) se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente y se trató con una mezcla de (2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-¡l]-acrilato de etilo (108 miligramos, 0.205 milimoles) en sulfóxido de metilo (2 mililitros). Después de 4 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con solución de cloruro de amonio saturada (7 mililitros). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 mililitros, tres veces), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para dar el compuesto del título como un sólido blanco (33.6 miligramos, 0.062 milimoles): LCMS (Condiciones a): MH+ = 541 Rt = 420 minutos; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (1H), 7.99 (1H), 7.69 (2H), 7.58 (2H), 7.35 (2H), 7.18 (1 H), 7.15 (1 H), 7.06 (1H), 5.49 (1H), 4.18 (2H), 4.04 (3H), 3.91 (3H), 2.45 (1H), 1.86 (1H), 1.56 (1H), 1.47 (1H), 1.26 (3H). Ejemplo 1200 Ácido 2-r4-amino-3-(3-metoxi-4-irM-metil-1H-indol-2-il)- carbon¡n-am¡no>-fenil)-tieno-r3,2-c1-piridin-7-in-c!clo- propan-carboxílíco 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1H-indol-2-il)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-ciclo-propan-carboxilato de etilo (433 miligramos, 0.8018 milimoles) en metanol (2 mililitros) y hidróxido de sodio 2M (1.604 mililitros, 3.207 milimoles) se agitó durante 23 horas a 50°C, se enfrió a temperatura ambiente, y se acidifica a un pH de 4 con ácido clorhídrico 1 . Los sólidos se filtraron y se lavaron con agua. El material se purificó mediante HPLC de preparación para suministrar el compuesto como un sólido blanco (61 miligramos, 0.119 milimoles): LCMS (Condiciones a): MH+ = 513 Rt = 2.22 minutos; 1H R M N ( D M S O -d6 , 400 MHz) 9.51 (1 H), 7.99 (1H), 7.71 (2H), 7.57 (2H), 7.34 (2H), 7.19 (1H), 7.15 (1H), 7.07 (1H), 5.46 (1H), 4.04 (3H), 3.91 (3H), 2.39 (1H), 1.73 (1H), 1.46 (1H), 1.39 (1H). Los Ejemplos 1201 a 1204, mostrados en la Tabla 41, se prepararon utilizando ácido 2-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1-metil-1 H-indol-2-¡l)-carbonil]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-piridin-7-il]-c¡clo-propan-carboxílico y la amina apropiada de acuerdo con el Procedimiento General D.
Tabla 41 Amina Ejemplo Rt ( m i n ) m/z (MH + ) M e t i I - a m i n a 1201 3.07a 526 ' , N'-dietil-propan-1 ,3- 1202 3.17a 625 d i am i n a 2-pirrolidin-1-il-etil-amina 1203 3.18a 609 dimetil-amina 1204 3.31a 540 Ejemplo 1205 N-(4-r4-amino-7-(1-metil-4,5-dihiclro-1H-pirazol-5-¡n-t¡eno- r3.2-cT-piridin-3-in-2-metoxi-fen¡l>-1-met¡l-1H-¡ndol-2- carboxamida N-(4-{4-amíno-7-[(1E)-3-oxo-prop-1-enil]-íieno-[3,2-c]-pir¡dinr3-¡l}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-¡ndol-2-carboxamida (0.10 gramos, 0.207 milimoles) se agitó con hidrazina de metilo (0.5 mililitros) a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se le agregó agua (8 mililitros) y el precipitado blanco se recolectó mediante filtración y se secó para dar el compuesto del título. Rt = 3.62 minutos (Condiciones a) M S m/e: 511 ( + H) + , 509 (M-H)\ Ejemplo 1206 3-(4-fenox¡-fenil)-isoxazolo-r4,5-cl-p¡ridin-4-(5H)-ona El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-f en oxi - b e nz o-h i d roxi- i m i n o i I o , empleando el procedimiento descrito en Jones, Raymond C.F. y colaboradores, J. Med. Chem. 2003, 46, 87-96, y (Z)-5-{[(benzoil-oxi)-carbonil]-amino}-3-tetrahidro-1 H-1-pirrolil-2-pentenoato de etilo, preparado empleando el procedimiento descrito en Natale, Nicholas, R. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1999, 765-776, empleando una manera similar a aquella descrita en Natale, Nicholas, R. y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1999, 765-776 para la preparación de la 3-metil-4,5-dihidro-isoxazolo-[4,5- c]-p¡ridin-4-ona. 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.31 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.46 (t, "2H), 7.22 (t, 1H), 7.1 - 7.15 (m, 5H), 6.82 (d, 1H); Rt = 3.03 minutos (Condiciones a), MS m/e: 303 (M-H)-. Ejemplo 1207 3-(4-fenoxi-fen¡l)-isoxazolo-r4,5-c1-pirid¡n-4-amina Una mezcla de 3-(4-fenoxi-fenil)-isoxazolo-[4,5-c]-p¡ridin-4-(5H)-ona (0.185 gramos, 0.6 milimoles) y oxicloruro de fósforo (1 mililitro) se calentó a 100°C durante 25 minutos. La mezcla se concentró, luego se disolvió con dioxano (3 mililitros) y hidróxido de amonio acuoso al 35 por ciento (3 mililitros). La mezcla se calentó a 120°C en un tubo sellado durante 24 horas, entonces la mezcla se concentró y el compuesto del título se aisló mediante RP-HPLC de preparación (Hypersil-HS C18, 8 mieras, 100 Angstroms, 25 centímetros; 5 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1M, ¡socrática, durante 5 minutos, luego acetonitrilo del 5 al 100 por ciento - acetato de amonio 0.1M durante 30 minutos, 21 mililitros / minuto). El acetonitrilo se removió al vacío y la mezcla acuosa se liofilizó: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.08 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.16 - 7.25 (m, 5H), 6.99 (d, 1H), 6.26 (bs, 2H); Rt = 2.67 minutos (Condiciones a), MS m/e: 304 (M + H) + . Ejemplo 1208 7r(1E)-3-(dietil-amino)-prop-1-enin-3-enin-3-(4-fenoxi- fenil)-isoxazolo-r4.5-cT-piridin-4-amina Ejem plo 1208A 7-vodo-3-(4-fenoxi-fenil)-isoxazolo-r4,5-cl-piridin-4-amina 3-(4-fenoxi-fenil)-isoxazolo-[4,5-c]-piridin-4-amina (0.11 gramos, 0.36 milimoles) y N-yodo-succinimida (0.098 gramos, 0.43 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (1.5 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se aplicó a una columna de gel de sílice y se eluyó con d i el o ro-m et a n o / acetato de etilo (8:2) para proporcionar el compuesto del título (100 gramos): 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.26 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 5H), 6.45 (bs, 2H); Rt = 3.78 min (Condiciones a), M S m/e: 430 (M + H) + . Eiem plo 1208B 7-r(1E)-3-(dietil-amino)-prop-1-en¡n-3-(4-fenox¡-fenil - ¡soxazoto-r4,5-cT-piridfn-4-am¡na 7-yodo-3-(4-fenoxi-fenil)-isoxazolo-[4,5-c]-p¡ridin-4-amina (0.100 gramos, 0.233 milimoles) en ,2-dimetoxi-etano (4 mililitros) y agua (2 mililitros) se hizo reaccionar con un 2-[( E)-3 , 3-d ietoxi- -propen i l]-4 ,4, 5 , 5-tetram etil- 1 , 3 , 2-d i oxa- b o ro I a n o (0.09 gramos, 0.35 milimoles), carbonato de sodio (01.05 gramos, 0.47 milimoles) y tet r aq u i s-t rif e n i I -fosfina-paladio(O) (0.02 gramos, 0.014 milimoles) a 90°C durante 18 horas. El solvente se removió al vacío y el residuo se disolvió en acetona / agua 95:5 (100 mililitros), entonces se agregó ácido p-toluen-sulfónico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se evaporó y el residuo se disolvió en 1 ,2-dicloro-etano (4 mililitros). Se agregó dietil-amina (100 miligramos) seguido por tri acetoxi-boro-h id ruro de sodio (100 miligramos). La mezcla se agitó durante 18 horas, entonces se concentró mediante RP-HPLC de preparación (Rainin C18, 8 milímetros, 100 Angstroms, 25 centímetros; 20 por ciento de acetonitrilo - acetato de amonio 0.1 M, ¡socrática, durante 5 minutos, luego acetonitrilo del 20 al 80 por ciento - acetato de amonio 0.1 M durante 30 minutos, 21 mililitros / minuto), seguido por el tratamiento con sílice-carbonato y liofilización: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.08 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.16 - 7.25 (m, 5H), 6.6 (d, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.33 (bs, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.50 (q, 4H), 1.0 (t, 6H); Rt = 2.90 minutos (Condiciones a), MS m/e: 413 (M-H)\ Ejemplo 1209 N-r4-(4-amino-7-ciano-tieno-F3, 2-cl-piridin-3-il)-2-metoxi- fenin-1-metil-1H-indol-2-carboxamida N-[4-(4-amino-7-yodo-tieno-[3,2-c]-pir¡din-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida (A-796259.0, 100 miligramos, 0.36 mil i moles), cianuro de cobre(l) (65 miligramos, 0.72 milimoles), cianuro de tetraetil-amonio (28 miligramos, 0.18 milimoles), tris(díbenciliden-acetona)-di-paladio(O) (7 miligramos, 0.007 milimoles), y 1 , 1 '- b is- (d if e n i I - fosfino)-feoceno (16 miligramos, 0.029 milimoles) se purgaron y calentaron a 110°C en 1,4-dioxano (2 mililitros) durante 16 horas. La mezcla se evaporó al vacío, se diluyó con dicloro-metano / metanol (95:5, 50 mililitros), y se lavó con hidróxido de amonio (acuoso al 8 por ciento, 8 mililitros). La capa orgánica se lavó con dicloro-metano / metanol (95:5, 10 mililitros), y las orgánicas combinadas se evaporaron al vacío, se diluyó con dimetil-formamida (2.5 mililitros), y se filtró. El precipitado se trituró en ácido acético (3 mililitros), se filtró para proporcionar el compuesto del título (20 miligramos, rendimiento del 25 por ciento): H RMN (DMSO, 400 MHz) d 9.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.05 - 7.33 (m, 5H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); RP-HPLC (Condiciones i) Rt 24.9 minutos. MS: 452.2 H-. Ejemplo 1210 N-(4- -amino-7-r3-(4-hidroxi-piperid¡n-1-il)-prop¡l1-tieno- r3.2-cT-piridin-3-il}-2-metoxi-fenM)-1-met¡l-1H-índol-2- carboxam ¡da N-(4-{4-am¡no-7-[(1E)-3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-prop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-¡l}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-lndol-2-carboxamida (130 miligramos, 0.23 milimoles), etanol (25 mililitros), y ácido acético (0.65 mililitros) se combinaron en un recipiente de hidrogenación, se purgó, y se agregó hidróxido de paladio sobre carbono (45 miligramos, 50 por ciento en péso de dispersión en aceite, 0.16 milimoles). Se aplicaron 3.5 kilogramos / centímetro cuadrado de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla se filtró y se purificó mediante RP-HPLC para proporcionar el compuesto del título (35 miligramos, rendimiento del 25 por ciento) después de la liofilización: 1H RMN (DMSO, 400 MHz) d 9.50 (s,1H), 7.98 (s, 1H), 7.98 (d, 1 H), 7.70 - 7.72 (m, 2H), 5.59 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 - 7.35 (m, 3H), 5.34 (bs, 2H), 4.58 (bs, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.71 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.97 (t, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.82 (t, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.40 (q, 2H); RP-HPLC (Condiciones i) Rt 10.0 minutos. MS: 568.3 H-. Ejemplo 1211 N-{4-r4-amino-7-(3-hidroxi-propil)-tieno-r3,2-c1-p¡ridin-3- il1-2-metoxi-fenil)-1-metil-1H-indol-2-carboxamida N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-hidroxi-prop-1-enil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-metil-1 H-indol-2-carboxamida (110 miligramos, 0.228 milimoles), metanol (2 mililitros), y N , N-dimetil-formamida (2 mililitros) se le agregaron a borohidruro de sodio (26.9 miligramos, 0.684 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente después de lo cual se trató con carbonato de sodio 1 M (5 mililitros) y se extrajo con d i el o ro- m et a n o (50 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se filtraron, y el solvente se removió bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea para suministrar el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (21.1 miligramos, 0.0434 milimoles): LCMS (Thermoquest AQA single-quad MS, columna Génesis C18, tamaño de partículas de 3 milímetros, 33 x 4.6 milímetros; 70 por ciento de acetato de amonio 50mM en agua hasta 95 por ciento de acetonitrilo durante 45 minutos, 0.8 mililitros / minuto): MH+ = 487 Rt = 3.23 minutos; 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 9.51 (1H), 7.99 (1H), 7.70 (2H), 7.60 (1H), 7.55 (1H), 7.32 - 7.35 (2H), 7.21 (1H), 7.15 (1H), 7.07 (1H), 5.34 (2H), 4.04 (3H), 3.91 (3H), 3.47 (2H), 2.75 (2H), 1.83 (4H).
Será evidente para un experto en la materia, que la presente invención no está limitada a los ejemplos Ilustrativos anteriores, y que se puede incorporar en otras formas específicas sin apartarse de sus atributos esenciales. Por consiguiente, se desea que los ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no como restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de hacerlo a los ejemplos anteriores, y por consiguiente, se pretende abarcar todos los cambios que entren en el significado y rango de equivalencia de las reivindicaciones.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I): o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona a partir del grupo que consiste en O y S Z se selecciona a partir del grupo que consiste en C y N; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, a I coxi-a I q u i n i I o , alcoxi-carbonilo, alcoxi-carbonil-alquenilo, alcoxi-carbonil-alquilo, alcoxi-carbonil-alquinilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, arilalquinilo, ariloxi-alquilo, ariloxi-alquinilo, arilsulfanil-alquilo, a ril s u I f an i I- a I q u i n il o , arilsulfoniloxi-alquenilo, carboxilo, carboxi-alquenilo, carboxi-alquilo, carboxi-alquin ilo, ciano, c ia n o-a I q u en i I o , ci a n o- a I q u i I o , ciano-alquinilo, cicloalquilo, cicloalquil-alcoxi-alquinilo, cicloalquil-alquenilo, cicloalquil-alquinilo, formil-alquenilo, formil-alquilo, halógeno, haloalquilo, heteroarilo, heteroari I-alquenilo, heteroaril-alquilo, heteroaril-alquinilo, heteroaril-carbonilo, heteroaril-carbonil-alquenilo, heteroaril-carbonil-alquilo, h et e ro ci el i I o , heterociclil-alquenilo, heterociclil-alquilo, h et e r o ci el i I -a I q u i l-ca r b o n i I o , heterociclil-alquinilo, heterociclil-carbonilo, heterociclil-carbonil-alquenilo, hetero-ciclil-carbonil-alquilo, heterocicliloxi-alquenilo, hidroxi-alquenilo, hidroxi-alquilo, hidroxi-alquinilo, NRaRb, (NRaR )-alquenilo, (N R aR b)-alq u i I o , (N R a R b)-a I q u in i I o , (NRaRb)-carbonilo, (NRaRb)-carbonil-alquenilo, (N R a R b) -ca rbo n ¡ I-alquilo, (NRaRb)-carbonil-alquinilo, nitro, nitro -alquenilo, nitro-alquilo, y n ¡t r o-a I q u i n i I o . R2 está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, en donde el arilo, el heteroarilo, y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo, LR4, y NRaRb; en el entendido de que cuando menos 2 de los 3 sustituyentes sean diferentes de LR4; L se selecciona a partir del grupo que consiste en O, (CH2)mC(0)NR5, NR5C(0)(CH2)m, NR5S02, S02NR5, (CH2)mN(R5)C(0)N(R6)(CH2)n, y ( C H 2 ) m N ( R 5 ) C ( S ) N ( R 6 ) ( C H 2 ) „ , en donde m y n son independientemente 0 ó 1, y en donde cada grupo se traza con su extremo derecho unido a R4; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarllo, heteroaril-alquilo, heterociclilo, y heterociclil-alquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquinilo, alcoxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alcoxi-carbonil-alquilo, alquilo, alquil-carbonilo, a I q u i l-s u If a n i I- a I q u i I o , a I q u i l-s u If o n i lo , arilo, arilalcoxi-carbonilo, arilalcoxi-carbonll-alquilo, arilalquilo, anlcarbonilo, arilsulfonilo, carboxi-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, f o rm i l-a Iq u i lo , heteroarilo, heteroaril-alquilo, h ete r o a ri l-ca rb o n i I o , heteroaril-sulfonilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, heterociclil-alquil-carbonilo, heterociclil-carbonilo, heterociclil-sulfonilo, hidroxi-alcoxi-alquilo, h id r o x¡- a I q u i I o , (N R a R b) - a I q u i I o , ( R a R b)-a I q u i I -carbonilo, (N RaRb)-carbonilo , y (NRcRd)-carbonil-alquilo, en donde el arilo, la parte de arilo del arilalcoxi-carbonilo, el arilalcoxi-carbonil-alquilo, el arilalquilo, el arilcarbonilo, y el arilsulfonilo, el cicloalquilo, la parte de cicloalquilo del cicloalquil-alquilo, el heteroarilo, la parte de heteroarilo del heteroaril-alquilo, y el h et e ro a r i I -ca r b o n i I o , el heterociclilo, y la parte de heterociclilo del heterociclil-alquilo, y el heterociclil-carbonilo, pueden estar además opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alcoxi-carbonilo, alquilo, alquil-carbonilo, arilo, arilalquilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, nitro, NRcRd, (N RcRd)-alquilo, (N R°Rd)-alquil-carbonilo, (N RGRd)-carbonilo, (NRcRd)-carbon¡l-alquilo, oxo, y espiro-heterociclilo, en donde el arilo y la parte de arilo del arilalquilo pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, nitro, y oxo; Rc y Rd se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxilo, alquilo, arilo, carboxi-alquilo, ci el o a I q u i I o , haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclil-alquilo, hidroxi-alcoxi-alquilo, hidroxi-alquilo, y (NReRf)-alquilo, en donde el arilo, el heteroarilo, y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 2, 3, 4, ó 5 sustituyentes independíente-mente seleccionados a partir del grupo que consiste en alquenilo, alcoxilo, alquilo, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hidroxilo, y nitro; y Re y Rf se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, heteroarilo, y heterociclilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 es arilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R3 es arilo, en donde el arilo está insustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, haloalquilo, hid roxi-alquilo, y N RaRb.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R3 es arilo, en donde el arilo está sustituido con LR4 y o pci o n a I m e n te con 1 ó 2 sustituyentes adicionales independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en alcoxilo, alquilo, arilo, ciano, halógeno, haloalcoxilo, halo-alquilo, h i d rox i -a I q u i I o , y NRaR .
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde L es O.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en heterociclil-alquenilo, heterociclllcarbonil-alquenilo, (NRaR )-alquenilo, y (N RaRb)-carbonil-alquenilo.
8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi-carbonil-alquenilo, carboxi-aiquenilo, heteroarilo, e hidroxi-alquenilo.
9. El compuesto de la reivindicación 5, en donde L se selecciona a partir del grupo que consiste en NR5C(0) (CH2)m y N 5S02.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R1 es (NRaRb)alquenilo.
11. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en h et e ro c i el i I a I q u en i I o , h ete ro c i c I i I a I q u i I o , y ( R a R b) - ca rbo n i I-alquenilo.
12. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonil-alquenilo, carboxi-alquenilo, formil-alquenilo, y heteroarilo.
13. El compuesto de la reivindicación 9, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxi-alquinilo, arilalquinilo, carboxi-alquinilo, cicloalquil-alquinilo, halógeno, hete ro a r¡ l-a Iq u i n i I o , h ete r o ci el i l-a I q u il o , heterociclil-alquinilo, h i d ro x¡ - a I q u i n i I o , y ( N R a R b)-a I q u i n i I o .
14. El compuesto de la rei indicación 5, en donde L es (CH2)mN(R5)C(0)N(Rs)(CH2)n.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquinilo, arilalquinilo, ariloxi-alquinilo, arilsulfanil-alquinilo, ciano-alquinilo, heteroaril-alquinilo, idroxi-alquinilo, y (NRaRb)-alquinilo.
16. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en alcoxl-carbonil-alquenilo, car b o x i - a I q u e n i I o , heteroaril-carbonil-alquenilo, heterociclil-carbonil-alquenilo, y (NRaRb)-carbonil-alquenilo.
17. El compuesto de la rei indicación 14, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo y heteroarilo.
18. El compuesto de la rei indicación 14, en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en a I coxi - ca rbo n i l-a I q u i I o , ca rb oxi-a l q u i I o , h ete r o ci el i l-a Iq u i I o , hidroxi-alquilo, (NRaRb)alquilo, y ( Ra R b) c a rb o n i I -a I q u i I o .
19. El compuesto de la rei indicación 14, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, y NRaR .
20. Un compuesto que es: (2E)-3-[4-amino-3-(3-fenoxi-1-propinil)-tieno-[3,2-c]-pir¡din-7-¡l]-N-met¡l-acrilamida.
21. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: N-{4-[4-amino-7-(3-piridinil)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il]-fenil}-N'-(3-metil-fenil)-urea; N-{4-[4-amino-7-(2-metoxi-5-pirimidinil)-tieno-[3,2- c]-piridin-3-il]-fenil}-N'-[3-(trifluoro-metil)-fenil]-urea; N-{4-[4-amino-7-(5-pirimidinil)-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-3-¡l]-fen¡l}-N'-(3-metil-fenil)-urea; N-(4-{4-amino-7-[3-(dietil-amino)-1-propinil]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il}-fenil)-N'-(3-metil-fenil)-urea; N-(4-{4-amino-7-[3-(metil-amino)-1-prop¡nil]-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-3-il}-fenil)-N'-(3-metil-fen¡l)-urea; N-{4-[4-amino-7-(3-piridinil)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il]-fenil}-N'-(2-fluoro-5-metil-fen¡l)-urea; N-{4-[4-amino-7-(1H-¡ndol-5-il)-tieno-[3,2-c]-piridin 3-il]-fenil}-N'-(3-met¡l-fen¡l)-urea; N-{4-[4-amino-7-((1E)-3-{4-[3-(dimetil-amino)-propil]-1-piperazinil}-1-propenil)-tieno-[3,2-c]-pirid¡n-3-il]-2-metoxi-fenil}-1-metil-1H-indol-2-carboxamida; N-[4-(4-am¡no-7-{(1 E) - 3- [4- (a m i n o- m eti I) - 1 -p¡per¡din¡l]-1-propen¡l}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-¡l)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-¡ndol-2-carboxamida; ácido 1-{(2E)-3-[4-amino-3-(3-metoxi-4-{[(1 -metil 1H-¡ndol-2-il)-carbon¡l]-amino}-fenil)-tieno-[3,2-c]-pir¡din-7-¡l]-2-propenil}-4-p¡per¡d¡n-carboxílico; N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[trans-(4-am¡no-ciclohexil)-am¡no]-1-propen¡l}-íieno-[3,2-c]-pir¡din-3-il)-2-metoxi-fen¡l]-1 metil-1H-indol-2-carboxamida; N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-amino-1-p¡peridinil)-1-propen¡l]-tieno-[3,2-c]-piridin-3-¡l}-2-metoxi-fenil)-1-met¡l-1H- indol-2-carboxamida; N-{4-[4-amino-7-(4-piridinil)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il]-fen¡l}-N'-(3-met¡l-fenil)-urea; N-{4-[4-am¡no-7(3-piridinil-etinil)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il]-fenil}-N'-(3-metil-fen¡l)-urea; y N-[4-(4-amino-7-piridin-3-il-furo-[3,2-c]-piridin-3-il)-fen¡l]-N'-(3-metil-fenil)-urea.
22. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en: N-{4-[4-amino-7-(4-pir¡dinil)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il]-fenil}-N'-[2-fluoro-5-(trifluoro-metil)-fenil]-urea; N-{4-[4-amino-7-(4-piridinil)-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il]-fenil}-N'-(2-fluoro-5-metil-fenil)-urea; N-(4-{4-amino-7-[(1E)-3-(4-hidroxi-1-piperidin¡l)-1-propenil]-tieno-[3,2-c]-p¡ridin-3-il}-2-metoxi-fenil)-1-met¡l-1H-indol-2-carboxamida; (2E)-3-[4-amino-3-(2-metil-1H-¡ndol-5-il)-t¡eno-[3,2-c]-piridin-7-il]-N-metil-acrilam¡da; y N-[4-(4-amino-7-{(1E)-3-[4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazinil]-1-propenil}-tieno-[3,2-c]-piridin-3-il)-2-metoxi-fenil]-1-metil-1H-indol-2-carboxamida.
23. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Un método para inhibir una o más quinasas de proteína en un paciente que reconocidamente necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
25. El método de la reivindicación 24, en donde las quinasas de proteína se seleccionan a partir del grupo que consiste en KDR, Ckit, CSF-1R, P D G F R ß , PDGFRcc, Flt-1, Flt-3, Flt-4, Tie-2, Lck, Src, Fyn, Lyn, Blk, Hck, Fgr, Cot, y Yes.
26. El método de la reivindicación 25, en donde las quinasas de proteína se seleccionan a partir del grupo que consiste en KDR y Lck.
27. Un método para el tratamiento de una condición en un paciente, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, al paciente, en donde la condición se selecciona a partir del grupo que consiste en una condición ocular, una condición cardiovascular, un cáncer, síndrome de Crow-Fukase (POEMS), una condición diabética, anemia drepanocítica, inflamación crónica, lupus sistémico, glomerulonefritis, sinovitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple, rechazo de injerto, enfermedad de Lyme, sepsis, enfermedad de von Hippel Lindau, penfigoide, psoriasis, enfermedad de Paget, enfermedad de riñon poliquístico, fibrosis, sarcoidosis, cirrosis, tiroiditis, síndrome de hlperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma o edema en seguida de quemaduras, trauma, radiación, embolia, hipoxia, isquemia, síndrome hiperestímulo de ovarios, preeclampsia, menometrorragia, endometriosis, o infección por Herpes símplex, Herpes Zóster, virus de inmunodeficiencia humana, parapoxivirus, protozoarios, y toxoplasmosis.
28. El método de la reivindicación 27, en donde la condición es un cáncer.
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