ES2545666T3 - 5,10-Dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona como inhibidores de quinasa - Google Patents

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Abstract

A compuesto of formula (I)**Fórmula** o una sal terapéuticamente del mismo, donde A1 es CH; A2 es CH; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, amino, aminoalcoxi, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo y -(CR9R10)mC(O)NR11R12; R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, halo, heterociclilo y -XR13; R7 es hidrógeno; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo; o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, amino, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilalquilo; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, diazepanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo, que pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo y heterociclilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NR14-, -C(O)-, -S-, -SO2-, -(CH2)n-, -C(O)NR14-, - NR14C(O)-, -SO2NR14-, -NR14SO2, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -CH>=CH- y -C≡C-; donde R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo; Y es NH; m es 0-3; y n es 1-3; o donde (b) A1 es CH; A2 es CH; Y es NH; R4, R5 y R7 son cada uno hidrógeno; R6 es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-, o NH2CO-; y cualquier (i) R2 es hidrógeno y R3 es -(CR9R10)C(O)NHR12 donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo; (ii) R2 es hidrógeno y R3 es hidroxialquilo; (iii) R2 es hidrógeno y R3 es alcoxi; (iv) R2 y R3 son independientemente -(CR9R10)C(O)NHR12 donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo; (v) R2 y R3 son independientemente hidroxalquilo; o (vi) R2 y R3 son independientemente alcoxi;

Description

E04715097
19-08-2015
DESCRIPCIÓN
5,10-Dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona como inhibidores de quinasa
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a heterociclos tricíclicos sustituidos que son útiles para inhibir las proteína quinasas, a métodos para preparar los compuestos y a composiciones que contienen los compuestos.
10 Antecedentes de la invención
Se ha demostrado claramente que las proteína quinasas son importantes en el avanza de muchas afecciones que están inducidas por la proliferación inadecuada de células. Habitualmente se encuentra que estas quinasas están reguladas positivamente en muchos estados hiperproliferativos, tales como cáncer. Estas quinasas pueden ser 15 importantes en la señalización celular, donde su activación inadecuada induce la proliferación celular (por ejemplo, EGFR, ERBB2, VEGFR, FGFR, PDGFR, c-Met, IGF-1R, RET, TIE2). Como alternativa, pueden estar implicadas en la transducción de señal dentro de células (por ejemplo, c-Src, PKC, Akt, PKA, c-Abl, PDK-1). Con frecuencia estos genes de transducción de señal son proto-oncogenes reconocidos. Muchas de estas quinasas controlan el avance del ciclo celular próximo a la transición de G1-S (por ejemplo, Cdk2, Cdk4), en la transición de G2-M (por ejemplo, 20 Weel, Mytl, Chk1, Cdc2) o en el punto de control de la mitosis (Plk, Auroral o 2, Bubl o 3). Adicionalmente, las quinasas están íntimamente unidas a la respuesta al daño al ADN (por ejemplo, ATM, ATR, Chk1, Chk2). La desregulación de estas funciones celulares: señalización celular, transducción de señal, control del ciclo celular y reparación de ADN, son todo marcas distintivas de enfermedades hiperproliferativas, en particular cáncer. Por tanto es probable que la modulación farmacológica de una o más quinasas sea útil en la ralentización o detención del
25 avance de la enfermedad, en estas enfermedades.
Como técnica antecedente, Cohen, V.I. et al, J. Heterciclic Chem. Vol. 35, 675-686 (1998), que está relacionado con la síntesis de algunas piridobenzodiazepinonas y dibenzodiazepinonas sustituidas, desvela el compuesto el compuesto 3-fluoro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina. El documento WO 95/17400 desvela 3
30 cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina como un intermedio. El documento WO 00/59901 se refiere a 1,4-dihidroindeno[1,2-c]pirazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasa que pueden usarse en el tratamiento del cáncer. El documento WO 00/64900 desvela pirazolobenzodiazepinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, que pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer. El documento EP-A-9 679 641 desvela derivados de éster sulfónico y sulfonamida heterocíclica tricíclica que tienen actividad antitumoral.
35
Sumario de la invención
El alcance de la invención, así como realizaciones adicionales, se definen mediante las reivindicaciones adjuntas. En su realización principal, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
40
imagen1
o una sal terapéuticamente del mismo, donde
45 (a)
A1 es CH; A2 es CH; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi,
50 alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, amino, aminoalcoxi, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo y -(CR9R10)mC(O)NR11R12;
55 R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno;
E04715097
19-08-2015
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, halo, heterociclilo y -XR13; R7 es hidrógeno; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo; o
5 R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo;
R11
y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, amino, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquio, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y (NRcRd)carbonilalquilo; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, diazepanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo, que pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y (NRcRd)carbonilo;
15 R13 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo y heterociclilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NR14-, -C(O)-, -S-, -SO2-, -(CH2)n-, -C(O)NR14-, -NR14C(O)-, -SO2NR14-, -NR14SO2, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -CH=CH-, y -C≡C-; donde R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo; Y es NH; m es 0-3; y n es 1-3;
o donde
(b)
25 A1 es CH; A2 es CH; Y es NH; R4, R5 y R7 son cada uno hidrógeno; R6 es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-, o NH2CO-; y también
(i) R2 es hidrógeno y R3 es -(CR9R10)C(O)NHR12 donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el
35 grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo, e hidroxialquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con grupo 1 morfolinilo;
(ii) R2 es hidrógeno y R3 es hidroxialquilo;
(iii) R2 es hidrógeno y R3 es alcoxi;
R2R3 R9R10
(iv) y son independientemente -(CR9R10)C(O)NHR12 donde y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo, e hidroxialquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo;
(v) R2 y R3 son independientemente hidroxalquilo; o 45 (vi) R2 y R3 son independientemente alcoxi;
donde
alquilo es un alquilo C1-C10; alquenilo es un alquenilo C2-C6; alcoxi es un alcoxi C1-C10; arilo es un grupo fenilo, o un sistema de anillo condensado, bicíclico o tricíclico, donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi,
55 alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, (NRcRd)alquilo, y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo; heterociclilo se selecciona entre un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre,
65 donde el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces;
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grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclilo monocíclico; y grupos tricíclicos en los que un sistema bicíclico está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclilo monocíclico; donde el heterociclilo
5 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y oxo, donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el segundo grupo heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, nitro y oxo; cicloalquilo es un sistema de anillo hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a
15 doce átomos de carbono, donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)carbonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, y oxo; cicloalquenilo es un sistema de anillo no aromático cíclico o bicíclico que tiene de tres a diez átomos de
25 carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos dobles enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres dobles enlaces, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro dobles enlaces; amino se refiere a -NRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilalquilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)alquilsulfonilo, (NRcRd)carbonilo, (NRcRd)carbonilalquilo, y (NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro,
35 o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, nitro, y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo; y Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilsulfonilo, heterociclilcarbonilo o formilo; con la condición de que se excluyan 3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina y 3-fluoro-11
45 oxo-10,11-di-hidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; y R6 es como se define en la fórmula (I).
55 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5 R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo; y R6 es como se define en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde 65 A1 es CR1;
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A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en amino y arilo; y
5 R6 es como se define en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
10 A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en carboxi, carboxialquilo, ciano, nitro y heterociclilo; y R6 es como se define en la fórmula (I).
15 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8;
20 Yes NR15; y R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12; m es 0; uno de R11 y R12 es hidrógeno y el otro es heterociclilalquilo; y
25 R6 es como se define en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
30 A2 es CR8; Y es NR15; y R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12; m es 0;
35 uno de R11 y R12 es hidrógeno y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en amino, aminoalquilo, arilalquilo e hidroxialquilo; y R6 es como se define en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
40 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; y R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
45 R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12; m es 0; R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en diazepanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, que puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
50 que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, carboxi, carboxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi e hidroxialquilo; y R6 es como se define en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
55 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; y R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
60 R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12; m es 1; uno de R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro es heterociclilalquilo; y R6 es como se define en la fórmula (I).
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En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8;
5 Y es NR15; y R1, R3, R4, R5 R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12; m es 1; uno de R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, y el otro se selecciona entre el
10 grupo que consiste en alcoxialquilo e hidroxialquilo; y R6 es como se define en la fórmula (I).
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
15 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; y R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12;
20 mes 1; uno de R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, aminoalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; y R6 es como se define en la fórmula (I).
25 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; y
30 R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12; m es 1; R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en diazepanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, que pueden estar cada
35 uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, carboxi, carboxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi e hidroxialquilo; y R6 es como se define en la fórmula (I).
40 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A1 es CR1;
A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
45 R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12; m es 1; y R11 es hidrógeno; R12 es arilo cuando el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con
50 alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
55 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12;
60 m es 1;y R11 es hidrógeno; R12 es arilo cuando el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con un grupo heterociclilo.
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En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
5 Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12;
m es 1; y
R11 es hidrógeno;
R12 es arilo cuando el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo; y
R6 es heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
15 A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12;
m es 1; y
R11 es hidrógeno;
R12 es arilo cuando el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo; y
R6 es heterociclilo donde el heterociclilo es pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo, donde el pirazinilo,
piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, 25 NH2, halo, metoxi o hidroxi.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es hidroxialquilo; y
R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con 35 alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro,
NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es hidroxialquilo; y 45 R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con
un grupo heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15; y
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es hidroxialquilo; y 55 R6 es heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es hidroxialquilo; y
R6 es heterociclilo donde el heterociclilo es pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, o pirimidinilo, donde el pirazinilo, 65 piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, -
NH2, halo, metoxi o hidroxi.
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En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8;
5 Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es alcoxi; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
15 A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es alcoxi; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con un grupo heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
25 A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es alcoxi; y R6 es heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8;
35 Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es alcoxi; y R6 es heterociclilo donde el heterociclilo es pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo, donde el pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, -NH2, halo, metoxi o hidroxi.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
45 A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es arilalcoxi; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
55 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es arilalcoxi; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con un grupo heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
65 A1 es CR1; A2 es CR8;
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Y es NR15; y
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es arilalcoxi; y
R6 es heterociclilo.
5
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es arilalcoxi; y
R6 es heterociclilo donde el heterociclilo es pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo, donde el pirazinilo,
piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, 15 -NH2, halo, metoxi o hidroxi.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es ariloxialquilo, donde el arilo es fenilo sustituido con 1 grupo morfolinilo; y
R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con 25 alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro,
NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es ariloxialquilo, donde el arilo es fenilo sustituido con 1 grupo morfolinilo; y 35 R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con
un grupo heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es ariloxialquilo, donde el arilo es fenilo sustituido con 1 grupo morfolinilo; y 45 R6 es heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es ariloxialquilo, donde el arilo es fenilo sustituido con 1 grupo morfolinilo; y
R6 es heterociclilo donde el heterociclilo es pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo, donde el pirazinilo, 55 piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, -
NH2, halo, metoxi o hidroxi.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
A2 es CR8;
Y es NR15;
R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
R2 es heterocicliloxialquilo; y 65 R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con
alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro,
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NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
5 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterocicliloxialquilo; y
10 R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con un grupo heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
15 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterocicliloxialquilo; y
20 R6 es heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
25 A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterocicliloxialquilo; y R6 es heterociclilo, donde el heterociclilo es pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo, donde el pirazinilo,
30 piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, -NH2, halo, metoxi o hidroxi.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
35 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterocicliloxialquilo, donde el heterociclilo es piridinilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente
40 seleccionado entre alquilo, halo o hidroxi; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-.
45 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15;
50 R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterocicliloxialquilo, donde el heterociclilo es piridinilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, halo o hidroxi; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con un grupo heterociclilo.
55 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8;
60 Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterocicliloxialquilo, donde el heterociclilo es piridinilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, halo o hidroxi; y R6 es heterociclilo.
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En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8;
5 Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterocicliloxialquilo, donde el heterociclilo es piridinilo opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, halo o hidroxi; y R6 es heterociclilo, donde el heterociclilo es pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo, donde el pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo es 1 sustituyente opcionalmente sustituido, seleccionado entre alquilo, -NH2, halo, metoxi o hidroxi.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
15 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterociclilalquilo; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
25 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterociclilalquilo; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con un grupo heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
35 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterociclilalquilo; y R6 es heterociclilo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
45 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R3, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es heterociclilalquilo; y R6 es heterociclilo donde el heterociclilo es pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo, donde el pirazinilo, piridazinilo, piridinilo o pirimidinilo está opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre alquilo, -NH2, halo, metoxi o hidroxi.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
55 A1 es CR1; A2 es CR8; Y es NR15; R1, R2, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R3 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12; m es 1; y R11 es hidrógeno; R12 es arilo cuando el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con
65 alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-.
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En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde A1 es CR1;
A2 es CR8; Y es NR15;
5 R1, R2, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R3 es hidroxialquilo; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-.
10 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1; A2 es CR8;
15 Yes NR15; y R1, R2, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R3 es alcoxi; R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro,
20 NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
25 A2 es CR8; Y es NR15; R1, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12; R3 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12;
30 m es 1;y R11 es hidrógeno; R12 es arilo cuando el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro,
35 NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
A1 es CR1;
40 A2 es CR8; Y es NR15; R1, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno; R2 es hidroxialquilo; R3 es hidroxialquilo; y
45 R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) donde
50 A1 es CR1. A2 es CR8. Y es NR15; R1, R4, R5, R7, R8 y R15 son hidrógeno;
55 R2 es alcoxi; R3 es alcoxi; y R6 es arilo cuando el arilo es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-.
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En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
imagen2
o una sal terapéuticamente del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable, donde 5
(a)
A1 es CH; A2 es CH;
10 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, amino, aminoalcoxi, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, heterocicliloxialquilo,
15 hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo y -(CR9R10)mC(O)NR11R12; R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, halo, heterociclilo y -XR13; R7 es hidrógeno; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo,
20 aminoalquilo e hidroxialquilo; o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, amino, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilalquilo; o
25 R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, diazepanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo, que pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRcRd,
30 (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo y heterociclilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NR14-, -C(O)-, -S-, -SO2-, -(CH2)n-, -C(O)NR14-, NR14C(O)-, -SO2NR14-, -NR14SO2, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -CH=CH-y -C≡C-; donde R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo;
35 Yes NH; m es 0-3; y n es 1-3;
o donde 40 (b)
A1 es CH; A2 es CH; Y es NH;
45 R4, R5 y R7 son cada uno hidrógeno; R6 es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-, o NH2CO-; y también
50 (i) R2 es hidrógeno y R3 es -(CR9R10)C(O)NHR12, donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo;
(ii) R2 es hidrógeno y R3 es hidroxialquilo;
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(iii) R2 es hidrógeno y R3 es alcoxi;
R10
(iv)
R2 y R3 son independientemente -(CR9R10)C(O)NHR12, donde R9 y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo;
(v)
R2 y R3 son independientemente hidroxalquilo; o
(vi)
R2 y R3 son independientemente alcoxi;
donde
alquilo es un alquilo C1-C10; alquenilo es un alquenilo C2-C6; alcoxi es un alcoxi C1-C10; arilo es un grupo fenilo, o un sistema de anillo condensado, bicíclico o tricíclico, donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, (NRcRd)alquilo y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo; heterociclilo se selecciona entre un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces; grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclilo monocíclico; y grupos tricíclicos en los que un sistema bicíclico está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclilo monocíclico; donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo, donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el segundo grupo heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro
o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, nitro, y oxo; cicloalquilo es un sistema de anillo hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono, donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)carbonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, y oxo; cicloalquenilo es un sistema de anillo no aromático cíclico o bicíclico que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos dobles enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres dobles enlaces y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro dobles enlaces; amino se refiere un -NRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilalquilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)alquilsulfonilo, (NRcRd)carbonilo, (NRcRd)carbonilalquilo, y (NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro,
o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, nitro y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar
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opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo; y Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo,
5 arilsulfonilo, heterociclocarbonilo o formilo.
También se desvela en el presente documento un método para inhibir proteína quinasas en un paciente con una necesidad reconocida del tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
Además, en el presente documento se desvela un método para tratar el cáncer en un paciente con una necesidad reconocida de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo.
15 Descripción detallada de la invención
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "un" y "el" incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
25 El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi.
El término "alcoxialcoxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto 35 molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
45 El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
55 El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "amino", como se usa en el presente documento, se refiere -NRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilalquilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)alquilsulfonilo, (NRcRd)carbonilo, (NRcRd)carbonilalquilo, y (NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, donde los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente 65 sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, un grupo arilo secundario,
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arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, nitro y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, 5 carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, y oxo. Los ejemplos representativos de amino incluyen, pero sin limitación, -NH2, metilamino, dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino, (4-aminobutanoil)amino, (3aminopropanoil)amino, [(2S)-2-amino-4-metilpentanoil]amino, [(2R)-2-amino-4-metilpentanoil]amino, (2-amino-4metilpentanoil)amino, [(dimetilamino)acetil]amino, [(1-metil-1H-imidazol-5-il)acetil]amino, (1H-imidazol-4ilacetil)amino, tien-3-ilcarbonilamino, tien-2-ilcarbonilamino, (1H-pirrol-3-ilcarbonil)amino, (1H-pirrol-2ilcarbonil)amino, [(2,5-dimetil-1H-pirrol-3-il)carbonil]amino, (1,3-tiazol-4-il-carbonil)amino, (1H-pirazol-5ilcarbonil)amino, (1H-pirazol-4-ilcarbonil)amino, isonicotinoilamino, (3-pirrolidin-1-ilpropanoil)amino, (3-piperidin-1ilpropanoil)amino, (3-morfolin-4-ilpropanoil)amino, [3-(fenilsulfonil)propanoil]amino, ({[(4metilfenil)sulfonil]amino}acetil)amino, (piridin-2-ilcarbonil)amino, (piridin-3-ilcarbonil)amino, (piridin-3-ilacetil)amino, [(4-metilpiperazin-1-il)acetil]amino, {[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]carbonil}amino, {[(2R)-5-oxopirrolidin-2
15 il)carbonil}amino, [(2-furoilamino)acetil]amino, [(2S)-2-hidroxi-2-feniletanoil]amino, [(2R)-2-hidroxi-2feniletanoil]amino, [(2-hidroxi-2-feniletanoil]amino, (3-piperidin-1-ilpropanoil)amino, [(3-cloropropil)sulfonil]amino, (bencilsulfonil)amino, [(2,2,2-trifluoroetil)sulfonil] amino, [(1-metil-1H-imidazol-4-il)sulfonil]amino, [(3-morfolin-4ilpropil)sulfonil]amino, [(3-piperidin-1-ilpropil)sulfonil]amino, ([3-(dietilamino)propil]sulfonil)amino, {[3(dimetilamino)propil]sulfonil} amino, [(clorometil)sulfonil]amino, (4-morfolin-4-ilbenzoil)amino, (tetrahidro-2H-piran-4ilcarbonil)amino, cis [(4-hidroxiciclohexil)carbonil]amino, y [2-(dimetilamino)etil](metil)amino.
El término "aminoalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi.
25 El término "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "aminocarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "aminocarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo aminocarbonilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "aminosulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino unido al resto 35 molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillo condensado, bicíclico o tricíclico, donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo. Los sistemas de anillo condensado bicíclicos se ilustran mediante un grupo fenilo condensado con un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en el presente documento, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillo condensado tricíclicos se ilustran mediante un sistema de anillo condensado bicíclico, condensado con un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en el presente documento, u otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitación, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo,
45 indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, (NRcRd)alquilo, y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo.
55 El término "arilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo. La porción alquilo del grupo arilalquilo puede estar sustituida con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alcoxi e hidroxi. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletilo, 2-hidroxi-4-fenilbutilo, (2R)-2-hidroxi-4-fenilbutilo y (2S)-2-hidroxi-4fenilbutilo.
El término "arilalquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalquilo unido al resto 65 molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
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El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "ariloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ariloxi unido al resto 5 molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "arilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilsulfonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilsulfonilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "arilsulfonilalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilsulfonilalquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
15 El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -C(O)-.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -CO2H.
El término "carboxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carboxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
25 El término "cianoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ciano unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo no aromático, cíclico o bicíclico, que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos dobles enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres dobles enlaces, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro dobles enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo y norbornilenilo.
35 El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico saturado, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo[3.1.1]heptilo y adamantilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)carbonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
45 carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo.
El término "cicloalquilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "formilo", como se usa en el presente documento, significa un grupo -CHO.
55 Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término "haloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo carbonilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
65 El término "haloalquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al
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resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste 5 en nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. El término "heterociclilo" también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo heterociclilo monocíclico, como se define en el presente documento; y grupos tricíclicos en los que un sistema bicíclico está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define en el presente documento, un grupo heterociclilo monocíclico. Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el grupo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, 1H-bencimidazolilo, benzofuranilo, 1,3-benzodioxolbenzotienilo, 1,3-dioxolano, furilo, imidazolilo, 15 indolinilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, oxazolilo, 1,3oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, quinolinilo, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo y similares. Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo, donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el segundo grupo heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo,
25 carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, nitro y oxo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclilo sustituido incluyen, pero sin limitación, 1,1-dióxido de isotiazolidina, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 6-oxopiridazin-1(6H)-ilo, 3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 5cloro-2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 1-oxoisoquinolin-2(1H)-ilo, 2-oxo-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-ilo, 3-metoxi-2-oxopiridin1(2H)-ilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-5-ilo y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-ilo.
El término "heterociclilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi.
35 El término "heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "heterociclilalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilalquilo, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilcarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilcarbonilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "heterociclilalquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilalquilo 45 unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "heterociclilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "heterocicliloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "heterocicliloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocicliloxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
55 El término "heterociclilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi. La parte alquilo del grupo hidroxialquilo pueden estar opcionalmente sustituido con un grupo arilo.
65 El término "hidroxialcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi sustituido con al menos un grupo hidroxi. El grupo hidroxialcoxi puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -SO3H.
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El término "metilendioxi" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -OCH2O-, en el que los átomos de oxígeno del metilendioxi están unidos al resto molecular precursor a través de dos átomos de carbono adyacentes en un grupo fenilo o los átomos de oxígeno del metilendioxi están unidos al mismo átomo de carbono individual en un heterociclo, incluyendo, pero sin limitación, azetidinilo, piperindinilo, pirrolidinilo y azepanilo.
5 El término "-NRcRd", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que están adjuntos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilsulfonilo, heterociclilcarbonilo o formilo. Los ejemplos representativos de -NRcRd incluyen, pero sin limitación, -NH2, metilamino, acetilamino, dimetilamino y acetilmetilamino.
El término "(NRcRd)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRcRd, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRcRd)alquilo incluyen, pero sin limitación, aminometilo,
15 (metilamino)metilo, 2-(dimetilamino)etilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El término "(NRcRd)alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NRcRd)alquilo, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos de (NRcRd)alquilcarbonilo incluyen, pero sin limitación, (4-aminobutanoil)amino, (3-aminopropanoil)amino, [(2S)-2-amino-4-metil-pentanoil]amino, y [(dimetilamino)acetil] amino.
El término "(NRcRd)carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRcRd, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en el
25 presente documento. Los ejemplos representativos de (NRcRd)carbonilo incluyen, pero sin limitación, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo.
El término "(NRcRd)carbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NRcRd)carbonilo, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo, como se define en el presente documento.
El término "(NRcRd)carbonilalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NRcRd)carbonilalquilo, como se define en el presente documento, adjunto al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, como se define en el presente documento.
35 El término "nitro", como se usa en el presente documento, se refiere a -NO2.
El término "nitroalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo nitro unido al resto molecular precursor a través de un grupo alquilo.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a (=O).
El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2-.
45 Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de sales terapéuticamente aceptables. La expresión "sales terapéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, representa sales o formas zwitteriónicas de los compuestos de la presente invención que son solubles o dispersables en agua o aceite, que son adecuados para el tratamiento de enfermedades sin toxicidad, irritación ni expuesta alérgica indebidas; que son coherentes con una relación beneficio/riesgo razonable, y que son adecuadas para su uso pretendido. Las sales pueden prepararse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado, haciendo reaccionar un grupo amino con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato,
55 nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos amino en los compuestos de la presente invención pueden estar cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídricos, bromhídricos, sulfúricos y fosfóricos, y orgánicos, tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Las sales de adición de bases pueden prepararse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos,
65 haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de las sales
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terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria, tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N’-dibenciletilendiamina. Otras
5 aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Los compuestos de la presente invención también pueden existir en forma de profármacos terapéuticamente aceptables. La expresión "profármaco terapéuticamente aceptable", se refiere a aquellos profármacos que son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin toxicidad, irritación ni respuesta alérgica excesivas, que están de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo en compuestos precursores de fórmula (I) por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre.
15 Pueden existir centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Estos centros se designan mediante los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes en torno al átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la invención abarca todas las formas isoméricas estereoquímicas, o mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de inhibir proteína quinasas. Pueden prepararse estereoisómeros individuales de compuestos, sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros quirales o mediante preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguido de separación, tal como conversión en una mezcla de diastereómeros, seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles en el mercado o pueden prepararse o resolverse por técnicas convencionales conocidas en la técnica.
25 De acuerdo con métodos de tratamiento y composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento, los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes anticancerosos. Cuando se usan los compuestos, el nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de factores, tales como el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto particular usado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la ruta de administración; la tasa de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y los fármacos usados en combinación, o de forma coincidente con el compuesto usado. Los compuestos los compuestos pueden administrarse por vía oral, parenteral, osmótica (pulverizadores nasales), rectal, vaginal o tópica, en transportadores, adyuvantes, diluyentes o vehículos que contienen formulaciones de
35 dosificación unitaria, o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión, así como inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal.
Pueden formularse suspensiones acuosas u oleaginosas administradas parenteralmente de los compuestos con agentes de dispersión, humectantes o de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente. Entre los diluyentes o disolventes aceptables empleados están agua, solución salina, solución de Ringer, tampones, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos, tales como ácido oleico y aceites fijos, tales como monoglicéricos o diglicéridos.
El efecto anticanceroso de compuestos administrados parenteralmente puede prolongarse ralentizando su
45 absorción. Una forma de ralentizar la absorción de un compuesto particular es la administración de formulaciones de liberación prolongada inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas u otras insolubles en agua del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que depende, a su vez, de su estado físico. Otra forma de ralentizar la absorción de un compuesto particular es administrar formulaciones de liberación prolongada inyectables que comprenden el compuesto en forma de una solución o suspensión oleaginosa. Otra forma más de ralentizar la absorción de un compuesto particular es la administración de formulaciones de liberación prolongada inyectables que comprenden matrices de microcápsulas del compuesto atrapadas dentro de liposomas, microemulsiones o polímeros biodegradables, tales como poliláctidopoliglicólido, poliortoésteres o polianhidruros. Dependiendo de la relación de fármaco con respecto a polímero y de la composición del polímero, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco.
55 Los parches transdérmicos también pueden proporcionar una liberación controlada de los compuestos. La velocidad de absorción puede ralentizarse usando membranas de control de la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. A la inversa, pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar la absorción.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes, tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamida, lubricantes de fabricación de comprimidos y ayudas a la fabricación de comprimidos, tales como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, comprimidos y píldoras también pueden comprender agentes
65 tamponantes, y los comprimidos y las píldoras pueden prepararse con recubrimientos entéricos u otros recubrimientos de control de la liberación. Los polvos y nebulizadores también pueden contener excipientes, tales
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como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida o mezclas de los mismos. Los nebulizadores pueden contener adicionalmente propulsores, tales como clorofluorohidrocarburos o sustitutos de los mismos.
5 Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, siropes y elixires que comprenden diluyentes inertes, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación tópicas incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, nebulizadores, inhaladores y parches transdermicos. El compuesto se mezcla en condiciones estériles con un vehículo y cualquier conservante o tampón necesario. Estas formas de dosificación también pueden incluir excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.
15 Pueden prepararse supositorios para administración rectal o vaginal, mezclando los compuestos con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao o polietilenglicol, cada uno de los cuales es sólido a una temperatura corriente, pero fluido en el recto o la vagina. También están contempladas como dentro del alcance de la presente invención, formulaciones oftálmicas que comprenden gotas oculares, ungüentos oculares, polvos y soluciones.
La dosis diaria total de los compuestos administrada a un hospedador en dosis individuales o divididas puede estar en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o preferentemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosificación individual pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para preparar la dosis diaria.
25 Determinación de la actividad biológica
El ensayo enzimático Chk1 se realizó usando proteína de dominio de quinasa Chk1 recombinante que cubre aminoácidos del residuo 1 al 289 y una etiqueta de polihistidina en el extremo C-terminal. El sustrato de péptido cdc25c humano contenía una secuencia de residuo de aminoácido de 204 a 225. La mezcla de reacción contenía 25 mM de HEPES a pH 7,4, MgCl2 10 mM, Triton X-100 0,08 mM, DTT 0,5 mM, ATP 5 µM, 33P ATP 4 nM, sustrato de péptido cdc25c 5 µM y 6,3 nM de la proteína recombinante Chk1. El vehículo DMSO del compuesto se mantuvo a al 2 % en la reacción final. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de un volumen final de NaCl 4 M y EDTA 0,1 M, pH 8. Una alícuota de 40 µl de la reacción se añadió a un
35 pocillo en un sistema Flash Plate (NEN Life Science Products, Boston, MA) que contenía 160 µl de solución salina tamponada con fosfato (PBS) sin cloruro de calcio ni cloruro de magnesio, y se incubó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, la placa se lavó 3 veces en PBS con 0,05 % de Tween-20 y se hizo el recuento en un contador Packard TopCount (Packard BioScience Company, Meriden, CT).
Los compuestos de la presente invención inhibieron Chk1 a valores de CI50 entre aproximadamente 0,2 nM y aproximadamente 280 µM. Los compuestos preferidos inhibieron Chk1 a valores de CI50 entre aproximadamente 0,2 nM y aproximadamente 80 nM. Los compuestos más preferidos inhibieron Chk1 a valores de CI50 entre aproximadamente 0,2 nM y aproximadamente 30 nM. Por tanto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos que están provocados o agravados por niveles aumentados de proteína quinasa.
45 Los compuestos de la invención, incluyendo, pero sin limitación, los especificados en los ejemplos, poseen la capacidad de inhibir proteína quinasas. Como inhibidores de proteína quinasas, tales compuestos son útiles en el tratamiento de tumores sólidos metastáticos, incluyendo carcinomas de pecho, colon, recto, pulmón, orofaringe, hipofaringe, esofágicos, de estómago, páncreas, hígado, vesícula biliar y conducto biliar, intestino delgado, tracto urinario (incluyendo riñón, vejiga y urotelio), tracto genital femenino (incluyendo cuello del útero, útero y ovarios, así como coriocarcinoma y enfermedad trofoblástica gestacional), tracto genital masculino (incluyendo próstata, vesículas seminales, testículos y tumores de células germinales), glándulas endocrinas (incluyendo las glándulas tiroide, adrenal y pituitaria) y piel, así como hemangiomas, melanomas, sarcomas (incluyendo aquellos que surgen del hueso y tejidos blandos, así como sarcoma de Kaposi) y tumores del cerebro, nervios, ojos y meninges
55 (incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas, retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas y meningiomas). Tales compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de tumores sólidos que surgen de malignidades hematopoyéticas, tales como leucemias (es decir, cloromas, plasmacitomas y las placas y tumores de micosis fungicidas y linfoma/leucemia de linfocitos T cutáneos) así como en el tratamiento de linfomas (tanto linfomas de Hodgkin como de no Hodgkin). Además, estos compuestos pueden ser útiles en la prevención de la metástasis de tumores descritos anteriormente tanto cuando se usan solos como en combinación con radioterapia y/u otros agentes quimioterapéuticos.
Métodos sintéticos
65 Las abreviaturas que se han usado en descripciones del esquema y ejemplos que siguen son: Me para metilo, Et para etilo, LHMDS para bis(trimetilsilil)amida de litio, HATU para Hexafluorofosfato de O-(-7-azabenzotriazol-1-il)
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N,N,N’,N’-tetrametiluronio, PPh3 para trifenilfosfina, PCy3 para triciclohexilfosfina, dba para dibencilidenoacetona, CyMAP para 2-diciclohexil fosfino-2’-(N,N-dimetilsmino)bifenilo, EDC para clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, HOBt t para 1-hidroxibenzotriazol, DMSO para dimetilsulfóxido, DME para 1,2-dimetoxietano, THF para tetrahidrofurano, DMF para N,N-dimetilformamida, TFA para ácido trifluoroacético,
5 DPPF para difenilfosfinoferroceno, OAc para acetato, TMS para trimetilsililo, DMA para dimetilacetamida y DIEA para diisopropiletilamina.
Los compuestos y procesos de la invención se comprenderán mejor junto con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención. Pueden obtenerse
10 materiales de partida de fuentes comerciales o prepararse por métodos bien establecidos en la bibliografía, conocidos para los expertos en la materia. Los grupos A1, A2, X, Y, Z y R1-R7 son como se han definido anteriormente a menos que se indique lo contrario más adelante.
Esta invención pretende abarcar compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan por procesos sintéticos o 15 por procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención por procesos metabólicos incluye los
imagen3
El Esquema 1 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (7) (compuestos de fórmula (I) donde Y es NR15 donde
20 R15 es H). Los compuestos de fórmula (2) pueden esterificarse usando condiciones conocidas por los expertos en la materia para proporcionar compuestos de fórmula (3), donde R2 es alcoxicarbonilo. Como alternativa, los compuestos de fórmula (2) pueden tratarse secuencialmente con cloruro de tionilo, trimetilsilildiazometano, y benzoato de plata (I) en trietilamina para proporcionar compuestos de fórmula (3), donde R2 es alcoxicarbonilalquilo. Los compuestos de fórmula (3) pueden tratarse con compuestos de fórmula (4) (donde uno de Rx y Ry es halógeno y
25 el otro es hidrógeno) en presencia de una base, tal como K2CO3, Na2CO3 o Cs2CO3 en un disolvente polar, tal como N,N-dimetilacetamida para proporcionar compuestos de fórmula (5). La reducción del grupo nitro usando condiciones conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, Pt/C en presencia de hidrógeno en un sistema de disolventes alcohólico, tal como etanol y acetato de etilo) proporciona compuestos de fórmula (6) que pueden ciclarse en presencia de un ácido fuerte, tal como HCl concentrado para proporcionar compuestos de fórmula (7).
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imagen4
La conversión de compuestos de fórmula (8) en compuestos de fórmula (I) se muestra en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula (I) donde uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es arilo o heterociclilo pueden prepararse
5 acoplando compuestos de fórmula (8) donde uno de Rx y Ry es Cl, Br, o I en un reactivo organometálico adecuadamente sustituido (tal como un organoborano o un organoestanano) en presencia de un catalizador de paladio (tal como Pd(PPh3)4, Pd(PCy3)2Cl2 o Pd2(dba)3 con CyMAP) y opcionalmente en presencia de una base (cuando el reactivo organometálico es un organoborano) tal como Cs2CO3 o CsF.
10 Como alternativa, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) donde uno de R6 y R7 es hidrógeno y el otro es -XR13 (donde X es -O-o -NR14-y R13 es arilo o heterociclilo) tratando compuestos de fórmula (8) donde uno de Rx y Ry es Cl, Br, o I con la amina o alcohol adecuadamente sustituido en presencia de una base, tal como Cs2CO3 o CsF y un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 con CyMAP o Pd(PCy3)2Cl2.
15 Los compuestos de fórmula (I) donde R2 es alcoxicarbonilo o alcoxicarbonilalquilo pueden saponificarse usando condiciones conocidas para el experto en la materia, después hacerse reaccionar con amida adecuadamente sustituida en presencia de un agente de acoplamiento, tal como EDC, DCC, HOBt y mezclas de los mismos, para proporcionar compuestos de fórmula (I), donde R2 es aminocarbonilo o aminocarbonilalquilo.
20 Los compuestos de fórmula (I), donde R2 es Br o Cl pueden acoplarse a un reactivo organometálico adecuadamente sustituido como se ha descrito anteriormente para proporcionar compuestos de fórmula (I), donde R2 es arilo o heterociclilo.
Ahora, la presente invención se describirá junto con determinadas realizaciones preferidas que no pretenden limitar
25 su alcance. Por otra parte, la presente invención cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes según pueden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. Por tanto, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos son únicamente para propósitos de ilustración de determinadas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y
30 aspectos conceptuales.
Los compuestos de la invención se nombraron según ACD/ChemSketch versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se dieron nombres coherentes con la nomenclatura ACD.
35 Se preparó 4-cloro-2-yodobenzoato de metilo a partir del ácido carboxílico correspondiente por métodos conocidos para el experto en la materia.
Ejemplo 1
40 3-Cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo
Ejemplo 1A
2-{[2-Amino-4-(metoxicarbonil)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
45 Una mezcla de 4-cloro-2-yodobenzoato de metilo (0,593 g, 2 mmol), 3,4-diaminobenzoato de metilo (0,332 g, 2 mmol), cobre (0,126 g, 2 mmol) y K2CO3 (0,276 g, 2 mmol) en clorobenceno (40 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). La solución se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se
50 purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 7:3 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,453 g (68 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 334 (M+H)+, 352 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
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Ejemplo 1B
3-Cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo
5 Una solución del Ejemplo 1A (0,43 g, 1,28 mmol) en HCl al 37 % (20 ml) y metanol (50 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con 1:1 de H2O/metanol y se secó en un horno de vacío a 65 ºC para proporcionar 0,34 g (87 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 303 (M+H)+, 320 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,557,60 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 2
8-bromo-3-cloro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
15 Ejemplo 2A
2-[(4-Bromo-2-nitrofenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
Una mezcla de 4-cloro-2-yodobenzoato de metilo (5,93 g, 20 mmol), 4-bromo-2-nitroanilina (4,34 g, 20 mmol), cobre (1,26 g, 20 mmol) y K2CO3 (2,76 g, 20 mmol) en clorobenceno (300 ml) se calentó a reflujo durante 2 días, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). La solución se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice 9:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 6,86 g (89 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 386 (M+H)+, 403 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s,
25 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,1,2,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 2B
8-Bromo-3-cloro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 2A (6,0 g, 15,6 mmol) y SnCl2-2H2O (10,54 g, 46,8 mmol) en HCl al 37 % (200 ml) y metanol (300 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con 1:1 de H2O/metanol y se secó en un horno de vacío a 65 ºC para proporcionar 4,6 g (91 %) del producto
35 deseado. EM (DCI) m/e 324 (M+H)+, 341 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,16 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4, 2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H).
Ejemplo 3
3-cloro-8-nitro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 3A
2-[(2-Amino-4-nitrofenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
45 El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por 2-amino-4-nitrofenilamina en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 322 (M+H)+, 339 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 3B
3-cloro-8-nitro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
55 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 1B. EM (DCI) m/e 290 (M+H)+, 307 (M+NH4)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 7,84-7,87 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H).
Ejemplo 4
3-Cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carbonitrilo
Ejemplo 4A
65 2-[(2-Amino-4-cianofenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
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El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por 3,4-diaminobenzonitrilo en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 302 (M+H)+, 319 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
5
Ejemplo 4B
3-Cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 4A en el Ejemplo 1B. EM (DCI) m/e 290 (M+H)+, 307 (M+NH4)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3,1,9 Hz, 1H).
15 Ejemplo 5
3-cloro-8-(trifluorometil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 5A
4-Cloro-2-1 [2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]amino}benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por 2-nitro-4-(trifluorometil)anilina en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 375 (M+H)+, 392 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,42 (d, J =
25 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 9,1,2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 5B
ácido 2-([2-amino-4-(trifluorometil)fenil]amino}-4-clorobenzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 2A por el Ejemplo 5A en el Ejemplo 2B. EM (DCI) m/e 331 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H).
35
Ejemplo 5C
3-Cloro-8-(trifluorometil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 5B (0,3 g, 0,91 mmol) y TsOHH2O (0,35 g, 1,82 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas usando una trampa Dean-Stark para retirar agua. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 7:3 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,21 g (81 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e
45 313 (M+H)+, 330 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 6
(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,41diazepin-8-il)acetato de metilo
Ejemplo 6A
(4-amino-3-nitrofenil)acetato de metilo
55 Se añadió ácido nítrico concentrado (10 ml, >69 % puro) a acético anhídrido (100 ml) enfriado a -10 ºC. La solución se trató en porciones con N-[4-(cianometil)fenil]acetamida (5,0 g, 28,7 mmol) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de -5 ºC. La solución se agitó durante 1 hora mientras se calentaba a temperatura ambiente. La solución se vertió en una mezcla de hielo/agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con Na2CO3 al 10 % y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 4,82 g (77 %) de N-[4-(cianometil)-2-nitrofenil]acetamida.
Una mezcla de N-[4-(cianometil)-2-nitrofenil]acetamida (4,8 g), HCl concentrado (100 ml) y agua (300 ml) se calentó
65 a reflujo durante dos días, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a casi sequedad al vacío. El concentrado se trató con metanol (300 ml) y H2SO4 concentrado (30 ml), se calentó a relujo durante una noche y se concentró al
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vacío para retirar el metanol. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 7:3 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 4,1 g (89 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 211 (M+H)+, 228 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz,
5 DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo 6B
4-cloro-2-([4-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-nitrofenil]amino}benzoato de metilo
10 El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-nitroanilina por (4-amino-3-nitrofenil)acetato de metilo en el Ejemplo 2A. EM (DCI) m/e 379 (M+H)+, 396 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5, Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,65 (s, 3H).
15
Ejemplo 6C
2-(2-Amino-4-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
20 Una mezcla del Ejemplo 6B (0,73 g, 1,93 mmol), Pt al 5 %/C, metanol (15 ml) y acetato de etilo (15 ml) se equipó con un globo de gas de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de que se completara la captación de hidrógeno, la solución se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 7:3 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,64 g (95 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 349 (M+H)+, 366 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz,
25 DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69-6,72 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,55 (s, 2H).
Ejemplo 6D
30 (3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 6C en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 317 (M+H)+, 334 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91-6,93 (m, 2H), 6,86-6,87 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
35
Ejemplo 7
8-amino-3-cloro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
40 Ejemplo 7A
2-[(2-Amino-4-nitrofenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por 4-nitro-1,2-bencenodiamina en el 45 Ejemplo 1A.
Ejemplo 7B
4-cloro-2-[(2,4-diaminofenil)amino]benzoato de metilo
50 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 7A en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 292 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 8,1,2,5 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,84 (s, 3H).
55
Ejemplo 7C
8-amino-3-cloro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
60 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 7B en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 259 (M)+, 277 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,20-6,21 (m, 2H), 4,81 (s, 2H).
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Ejemplo 8
3-cloro-8-hidroxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
5 Ejemplo 8A
2-{[4-(benciloxi)-2-nitrofenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-2-nitroanilina por 4-(benciloxi)-2-nitroanilina en el Ejemplo 2A.
10 EM (DCI) m/e 413 (M+H)+. 430 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36-7,51 (m, 6H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
Ejemplo 8B
15 2-([2-amino-4-(benciloxi)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 8A en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 383 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33-7,46 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz,
20 1H), 6,67 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 8C
25 3-cloro-8-hidroxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 8B en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 260 (M)+. 278 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 9,15(s. 1H), 7,56 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H),
30 6,38 (dd, J = 8,4.2,5 Hz, 1H).
Ejemplo 9
3-bromo-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
35 Una mezcla de ácido 4-bromo-2-clorobenzoico (2,35 g, 10 mmol), 1,2-bencenodiamina (1,08 g, 10 mmol) y cobre (0,63 g, 10 mmol) en clorobenceno (150 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas y se filtró. La torta de filtro se lavó varias veces con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 8:2 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar
40 1,20 g (22 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 289 (M+H)+. 307 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,95 (m, 5H).
Ejemplo 10
45 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 9 (116 mg, 0,4 mmol), 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (150 mg, 0,6 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) y CsF (121 mg, 0,8 mmol) en DME (20 ml) y metanol (10 ml) se calentó a
50 reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,108 g (81 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 333 (M+H)+, 350 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,1,
55 1,5 Hz, 1H), 6,97-7,02 (m, 5H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 11
3-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzonitrilo
60 El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol por ácido 3cianofenilborónico en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 312 (M+H)+, 329 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,90-7,02 (m, 4H).
65
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Ejemplo 12
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo
5 Una mezcla del Ejemplo 1B (92 mg, 0,3 mmol), 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (112 mg, 0,45 mmol), Pd(PCy3)2Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) y CsF (144 mg, 0,9 mmol) en DME (20 ml) y metanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice 1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 95 mg
10 (81 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 391 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 13
15 ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxílico
Una mezcla del Ejemplo 12 (80 mg, 0,2 mmol) y LiOH (24 ml. 1 mmol) en metanol (10 ml), THF (10 ml) y agua (10 ml) se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH <5 con HCl
20 concentrado. El sólido se recogió por filtración para proporcionar 55 mg del producto deseado. EM (DCI) m/e 377 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,65 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
25 Ejemplo 14
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN[3-(1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
Una mezcla del Ejemplo 13 (55 mg, 0,15 mmol), 3-pirrolidin-1-ilpropilamina (58 mg, 0,45 mmol), EDC (143 mg,
30 0,75 mmol), HOBt (101 mg, 75 mmol) y clorhidrato de trietilamina (103 mg, 0,75 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 65 ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con 3:1 de diclorometano/alcohol isopropílico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 45 mg del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. EM (DCI) m/e 487 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,36 (t, J = 5,6 Hz,
35 1H), 8,21 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,25-3,29 (m, 2H), 2,55 (m a, 6H), 1,68-1,72 (m, 6H).
Ejemplo 15
40 N43-(dimetilaminopropil]-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por N,N-dimetil-1,3-propanodiamina en el
45 Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) (sal de TFA) δ 9,82 (s, 1H), 9,24 (s a, 1H), 8,26 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1.2,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,21-3,25 (m, 2H), 2,25 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 1,62 (m, 2H).
50
Ejemplo 16
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)N[3-(4-morfolinil)propi]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
55 El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 3-(4-morfolinil)propilamina en el Ejemplo
14. EM (DCI) m/e 502 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) (sal de TFA) δ 9,84 (s, 1H), 9,65 (s a, 1H), 9,25 (s a, 1H), 8,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,1.2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,97-4,00 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,61-3,66 (m, 2H), 3,42-3,48 (m, 4H), 3,05-3,14 (m, 4H), 1,86-1,92 (m,
60 2H).
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19-08-2015
Ejemplo 17
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8carboxamida
5 El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 501 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) (sal de TFA) δ 9,84 (s, 1H), 9,65 (s a, 1H), 9,29 (s a, 1H), 8,24 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,17-3,23 (m, 6H), 2,20-2,24 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 1,63-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 18
N-(2-hidroxietil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
15 El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 2-aminoetanol en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,16-8,18 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,473,50 (m, 2H), 3,27-3,30 (m, 2H).
Ejemplo 19
N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida 25 El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 3-amino-1,2-propanodiol en el Ejemplo
14. EM (DCI) m/e 450 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,32-3,34 (m, 2H), 3,14-3,20 (m, 2H).
Ejemplo 20
N-[2-(acetilamino)etil]-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida 35 El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por N-(2-aminoetil)acetamida en el Ejemplo
14. EM (DCI) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,25 (s a, 1H), 8,28 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42, (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,24-3,27 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 1,80 (s, 3H).
Ejemplo 21
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)carbonil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 3-pirrolidinol en el Ejemplo 14. EM (DCI)
45 m/e 446 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,25 (s a, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,13-7,18 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,40-3,61-3,27 (m, 4H), 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 22
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-{[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]carbonil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por (2S)-2-pirrolidinilmetanol en el Ejemplo
55 14. EM (DCI) m/e 460 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 9,25 (s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 7,16 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,34-3,44 (m, 5H), 3,86 (s, 3H), 1,84-1,92 (m, 4H).
Ejemplo 23
3-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-8-{[2-(hidroximetil)-1-piperidinil1carbonil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 2-piperidinilmetanol en el Ejemplo 14. 65 EM (DCI) m/e 474 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,29 (s a, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
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19-08-2015
4,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,28-3,34 (m, 4H), 1,48-1,80 (m, 6H).
Ejemplo 24
5 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-2-piperidincarboxilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 2-piperidincarboxilato de etilo en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 516 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,7310 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,07-7,09 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,95-7,05 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,16 (s a, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,61 (m, 1H), 1,29-1,79 (m, 11H).
Ejemplo 25
1-{(3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-3-piperidincarboxilato 15 de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 3-piperidincarboxilato de etilo en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 516 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6.) δ 9,88 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,73-7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,08-7,09 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,99
20 7,04 (a, 3H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,06 (a, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,06-3,11 (m, 1H), 2,50-2,54 (m, 2H), 1,06-1,96 (m, 11H).
Ejemplo 26
25 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-4-piperidincarboxilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 4-piperidincarboxilato de etilo en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 516 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6. 500 MHz) δ 9,86 (s, 1H), 9,28 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H),
30 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,08 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 27
35 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-[(3-hidroxi-1-peridinil)carbonil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 3-piperidinol en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 460 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 40 7,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,38-1,84 (m, 6H).
Ejemplo 28
45 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN(3-piridinilmetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 3-piridinilmetilamina en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 467 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) (sal de TFA) δ 9,88 (s, 1H), 8,99 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73-7,75 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,49 (d, J =
50 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 29
55 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)N[4-(metilsulfonil)bencil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 1-[4-(metilsulfonil)fenil]metanamina en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 545 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,24
60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,18 (s, 3H).
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 30
N-(2-fluorobencil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
5 El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 2-fluorobencilamina en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 484 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,78 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 31
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)N(2-metoxibencil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 2-metoxibencilamina en el Ejemplo 14.
15 EM (DCI) m/e 496 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,90 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 32
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN(2-piridinilmetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 2-piridinilmetilamina en el Ejemplo 14.
25 EM (DCI) m/e 467 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) (sal de TFA) δ 9,86 (s, 1H), 8,98 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52-7,56 (m, 3H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 33
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN(4-piridinilmetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 4-piridinilmetilamina en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 467 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) (sal de TFA) δ 9,86 (s, 1H), 9,05 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,73
35 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,71-7,76 (m, 2H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 34
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)N[2-(4-metoxifenil)etil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por 2-(2-metoxifenil)etilamina en el Ejemplo
14. EM (DCI) m/e 510 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,25 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J =
45 1,6 Hz, 1H), 7,17-7,18 (m, 2H), 7,12-7,15 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83-6,86 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,38-3,42 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
Ejemplo 35
ácido 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-2
piperidincarboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 24 en el Ejemplo 13. EM (IEN) m/e 486 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6.) δ 12,90 (s a, 1H), 9,85 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz,
55 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,92-7,05 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 1,30-2,16 (m, 6H).
Ejemplo 36
ácido 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-3piperidincarboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 25 en el Ejemplo 13. EM (IEN) m/e 486 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz,
65 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,41-1,63 (m, 3H).
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 37
Ácido 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-4-piperidin
carboxílico
5 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 26 en el Ejemplo 13. EM (IEN) m/e 486 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,90-3,02 (m, 2H), 2,45-2,54 (m, 3H), 1,80-1,86 (m, 2H), 1,46-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 38
2-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}hidrazincarboxilato de
terc-butilo
15 El producto deseado se preparó sustituyendo 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por hidrazincarboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 491 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s a, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,00 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,18 (s, 9H).
Ejemplo 39
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carbonitrilo
25 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 4 en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 357 (M+H)+, 375 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18-7,23 (m, 3H), 7,08-7,11 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 40
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-nitro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 3 en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 378
35 (M+H)+, 395 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 3H), 7,08-7,13 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 41
8-amino-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 7C en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 347 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) (sal de HCl) δ 9,99 (s, 1H), 9,26 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16-7,18 (m, 2H), 7,07-7,08 (m, 2H), 6,87-6,93 (m, 3H), 3,86 (s, 3H).
45
Ejemplo 42
N-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]metanosulfonamida
Ejemplo 42A
N-(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)metanosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 7C (30 mg, 0,11 mmol) y CH3SO2Cl (13 mg, 0,112 mmol) en piridina (4 ml) se agitó durante
55 una noche a temperatura ambiente. El exceso de piridina se retiró a presión reducida y el residuo se lavó con hexanos y se filtró. La torta de filtro se secó en un horno de vacío para proporcionar el producto deseado. EM (DCI) m/e 338 (M+H)+, 355 (M+NH4)+.
Ejemplo 42B
N-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]metanosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 42A en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 426 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,22 (s a, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz,
65 1H), 7,22 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,92 (s, 3H).
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 43
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]metanosulfonamida
5 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el Ejemplo 43A y 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 454 (M+H)+, 472 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,91 (s, 3H).
Ejemplo 44
N-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida 15
Ejemplo 44A
N-(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)acetamida
Una solución del Ejemplo 7C (100 mg, 0,38 mmol) en piridina (10 ml) a 0 ºC se trató con cloruro de acetilo (32 mg, 0,40 mmol), se agitó durante una noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo para proporcionar 64 mg (56 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 302 (M+H)+, 319 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz,
25 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 44B
N-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 44A en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 390 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,99 (s, 2H).
35
Ejemplo 45
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el Ejemplo 44A y 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 419 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
45
Ejemplo 46
8-(3-aminofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 46A
8-(3-aminofenil)-3-cloro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
55 il)fenol por el Ejemplo 2 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilamina, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 335 (M+H)+, 353 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,6,2,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H).
Ejemplo 46B
8-(3-aminofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 46A en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 424
65 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6,) δ 9,91 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,03-7,19 (m, 7H), 6,88 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,67, (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,0,
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1,4 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 47
5 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(3-hidroxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 47A
3-cloro-8-(3-hidroxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
10 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el Ejemplo 2 y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 336 (M+H)+, 354 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,91-6,97 (m, 3H), 6,73,
15 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo 47B
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(3-hidroxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
20 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 47A en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 425 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 7H), 7,09 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
25
Ejemplo 48
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(3-piridinil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
30 Ejemplo 48A
3-cloro-8-(3-piridinil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
35 il)fenol por el Ejemplo 2 y 3-piridinilboronato de dietilo, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 322 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,5,4,8 Hz, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H).
40 Ejemplo 48B
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(3-piridinil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 48A en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 410
45 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 6,2, 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
50 Ejemplo 49
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(1H-pirrol-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 49A
55 3-cloro-8-(1H-pirrol-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 9 y 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el Ejemplo 2 y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-ilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM
60 (DCI) m/e 310 (M+H)+. 327 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,29 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 6,08 (m, 1H).
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Ejemplo 49B
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(1H-pirrol-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
5 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 49A en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 398 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,24 (s a, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,08-7,24 (m, 6H), 6,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 6,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
10 Ejemplo 50
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(1H-pirrol-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
15 il)fenol por el Ejemplo 49A y 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 427 (M+H)+. 444 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
20 Ejemplo 51
[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
25 il)fenol por Ejemplo 6D y 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (IEN) m/e 432 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 7,98-8,01 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,856,87 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,53 (s, 2H).
30 Ejemplo 52
[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 6D en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 404
35 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84-6,88 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,53 (s, 2H).
Ejemplo 53
40 [3-(3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el Ejemplo 6D y ácido 3-metoxifenilborónico, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (IEN) m/e 387 (M-H)
45 ; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,15-7,22 (m, 3H), 6,94-7,01 (m, 2H), 6,84-6,87 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 54
50 [3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
Ejemplo 54A
[11-oxo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
55 Una mezcla de ligando CyMAP (23 mg, 0,058 mmol) y Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol) en dioxano (2,0 ml) purgada con nitrógeno se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos, se trató con el Ejemplo 6D (93 mg, 0,29 mmol), bis(pinacolato)diboro (85 mg, 0,33 mmol) y acetato potásico (47 mg, 0,47 mmol), se agitó a 85 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
60 acetato de etilo, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2,5 ml), se trató con hexanos (10,0 ml), se concentró a un volumen final de aproximadamente 5-6 ml y se filtró. La torta de filtro proporcionó 99 mg (83 %) del producto deseado. EM (DCI/NHg) m/e 409 (M+H)+.
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Ejemplo 54B
[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
5 El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 54A y 2-cloro-5-yodoanisol, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 423 (M+H)+, 440 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 55
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
15 El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol por 2-(3metoxi-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 362 (M+H)+, 379 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,90-7,03 (m, 4H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo 56
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 56A
25 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla de tri(ciclohexil)fosfina (336 mg, 1,2 mmol) y Pd2(dba)3 (230 mg, 0,25 mmol) en dioxano (60 ml) purgada con nitrógeno se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos, se trató con el Ejemplo 9 (2,89 g, 10 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,8 g, 11 mmol) y acetato potásico (1,47 g, 15 mmol), se agitó a 85 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se vertió en agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con 3:2 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 3,1 g (92 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 337 (M+H)+, 354 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz,
35 DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 6,88-6,98 (m, 3H), 1,30 (s, 12H).
Ejemplo 56B
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y el Ejemplo 9 por el Ejemplo 56A y 2-cloro-5-yodoanisol, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 362 (M+H)+, 379 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J =
45 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 6,89-7,03 (m, 2H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 57
3-(4-bromo-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 57A
4-bromo-3-metoxianilina
55 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por 2-bromo-5-nitroanisol en el Ejemplo 6C. EM (IEN) m/e 203 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,09 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 57B
1-bromo-4-yodo-2-metoxibenceno
El Ejemplo 57A (102 mg, 0,50 mmol) se trató con HCl concentrado (10 ml), se enfrió a 0 ºC, se trató con una solución de NaNO2 (45 mg, 0,65 mmol) en H2O (5 ml), se agitó a 0 ºC durante 1 hora, se trató con una solución de KI 65 (249 mg, 1,5 mmol) en H2O (5 ml), se agitó durante una noche mientras se calentaba a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con H2O y Na2S2O3 al 10 %, se secó (MgSO4) se filtró y se concentró
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para proporcionar 147 mg (94 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 332 (M+20)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 57C
5 3-(4-bromo-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y el Ejemplo 9 por el Ejemplo 56A y el Ejemplo 57B, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (IEN) m/e 393 (M-H)-; RMN
10 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,89-7,02 (m, 4H), 3,95 (s, 3H).
Ejemplo 58
15 [3-(4-bromo-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y el Ejemplo 9 por el Ejemplo 54A y el Ejemplo 57B, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (IEN) m/e 465 (M-H)-; RMN
20 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29-7,30 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,1.2,0 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,83-6,87 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 59
25 3-(4-acetil-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 59A
30 4-cloro-1-yodo-2-metoxibenceno
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 57A por 2-amino-5-cloroanisol en el Ejemplo 57B. EM (IEN) m/e 288 (M+20)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,31,2.20 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).
35
Ejemplo 59B
1-(4-cloro-2-metoxifenil)etanona
40 Una solución del Ejemplo 59A (2,68 g, 10 mmol) en DMF (40 ml) se trató con trietilamina (1,53 ml, 11 mmol), n-butil vinil éter (6,5 ml, 50 mmol), DPPF (554 mg, 1 mmol) y Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmol), se purgó con nitrógeno, se calentó a 80 ºC durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel
45 de sílice con 4:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,20 g (65 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 185 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,31, 1,86 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 59C
50 3-(4-acetil-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 56A (67 mg, 0,2 mmol), el Ejemplo 59B (37 mg, 0,2 mmol), ligando CyMAP (11,8 mg, 0,03 mmol), Pd(OAc)2 (4,9 mg, 0,002 mmol) y CsF (91 mg, 0,6 mmol) en DME (8 ml) y metanol (4 ml) se calentó a
55 reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,036 g (50 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 359 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,70 (d, J =
60 8,14 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 3H), 6,91-7,01 (m, 5H), 4,00 (s, 3H), 2,56 (s, 3H).
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Ejemplo 60
2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzonitrilo
5 Ejemplo 60A
4-cloro-2-metoxibenzonitrilo
Una mezcla del Ejemplo 59A (2,68 g, 10 mmol), Zn(CN)2 (0,654 g, 5,5 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,577 g, 0,5 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 90 ºC durante 6 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 9:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,34 g (90 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 168 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H).
15
Ejemplo 60B
2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B por el Ejemplo 60A en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 342 (M+H)+. 359 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,90-7,02 (m, 4H), 4,02 (s, 3H).
Ejemplo 61
25 [3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A y el Ejemplo 59B por el Ejemplo 54A y el Ejemplo 60A, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 414 (M+H)+, 431 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95-6,97 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 62
35 2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B por 4-cloro-2-metoxibenzoato de metilo en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 375 (M+H)+, 392 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,28 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,91-7,03 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 63
ácido 2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzoico
45 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 62 en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 361 (M+H)+, 378 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H), 6,91-7,03 (m, 4H), 3,92 (s, 3H).
Ejemplo 64
N-(3,4-dihidroxibencil)-2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por el Ejemplo 63 y 4
55 (aminometil)-1,2-bencenodiol, respectivamente, en el Ejemplo 14. EM (IEN) m/e 483 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,54 (t, J = 5,98 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,98, 1,53 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,29, 1,53 Hz, 1H), 6,89-7,03 (m, 4H), 6,75 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 7,98, 1,84 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,83 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H).
Ejemplo 65
2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzamida
65 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B por 4-cloro-2-metoxibenzamida en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 360 (M+H)+, 377 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,1 Hz,
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1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,89-7,04 (m, 4H), 4,00 (s, 3H).
Ejemplo 66
5 [3-(5-metoxi-2-metil-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
Ejemplo 66A
1-cloro-5-metoxi-2-metil-4-nitrobenceno
Se trató anhídrido acético (10 ml) a -10 ºC con ácido nítrico concentrado (>69 % puro, 1 ml) y después se trató en porciones con 2-cloro-4-metoxi-1-metilbenceno (0,78 g, 5 mmol) a una velocidad tal, que la temperatura interna se mantuvo inferior a -5 ºC. La solución se agitó durante una hora más mientras se calentaba a temperatura ambiente,
15 se vertió en una mezcla de hielo y agua, y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con Na2CO3 al 10 % y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 9:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,75 g (71 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 219 (M+NH4)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,78 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 66B
[3-(5-metoxi-2-metil-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
25 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 66A y el Ejemplo 54A, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 447 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,92-6,95 (m, 2H), 6,85-6,88 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).
Ejemplo 67
[3-(4-ciano-5-metoxi-2-metilfenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
Ejemplo 67A
35 1-cloro-4-yodo-5-metoxi-2-metilbenceno
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 57A por 4-cloro-2-metoxi-5-metilanilina en el Ejemplo 57B. EM (DCI) m/e 283 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,62 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 67B
4-cloro-2-metoxi-5-metilbenzonitrilo
45 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59A por el Ejemplo 67A en el Ejemplo 60A. EM (DCI) m/e 199 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 67C
[3-(4-ciano-5-metoxi-2-metilfenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A y el Ejemplo 59B por el Ejemplo 54A y el Ejemplo 67B, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 428 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90
55 6,94 (m, 2H), 6,85-6,87 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,17 (s, 3H).
Ejemplo 68
3-(2-metoxi-4-piridinil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 68A
2-fluoro-3-yodopiridina
65 Una solución a -40 ºC de dietilamina (12,4 g, 125 mmol) en THF (100 ml) se trató gota a gota con n-butil·litio 1,6 M en hexano (79 ml, 125 mmol), se agitó brevemente a 0 ºC, se enfrió a -78 ºC, se trató con una solución de 2
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fluororpiridina (9,71 g, 100 mmol) en THF (80 ml), se agitó a -78 ºC durante 2 horas, se trató con una solución de yodo (34,48 g, 120 mmol) en THF (100 ml) y se agitó durante una noche mientras se calentaba gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (1 l) y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, Na2S2O3 y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al
5 vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 25:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 15,9 g (71 %) del producto deseado.
Ejemplo 68B
2-fluoro-4-yodopiridina
Una solución a -40 ºC de dietilamina (5,51 g, 55,5 mmol) en THF (80 ml) se trató gota a gota con n-butil·litio 2,5 M en hexano (22,2 ml, 55,5 mmol), se agitó brevemente a 0 ºC, se enfrió a -78 ºC, se trató con una solución del Ejemplo 68A (9,9 g, 44,4 mmol) en THF (80 ml), se agitó a -78 ºC durante 2 horas, se trató con agua (3,6 g, 200 mmol), se
15 agitó durante 5 minutos, después se vertió en agua (500 ml) y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 25:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 9,5 g (96 %) del producto deseado.
Ejemplo 68C
3-(2-fluoro-4-piridinil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 9 y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
25 il)fenol por el Ejemplo 68B y el Ejemplo 56A, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 428 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60-7,62 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,91-7,03 (m, 4H).
Ejemplo 68D
3-(2-metoxi-4-piridinil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla de sodio (14 mg, 0,6 mmol) en metanol (5 ml) se trató con el Ejemplo 68C (46 mg, 0,15 mmol), se calentó a reflujo hasta que se formó una solución homogénea y se concentró. El residuo se diluyó con agua (10 ml),
35 se ajustó a pH 5 con HCl al 10 % y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 3:2 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 35 mg (74 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 318 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,5, 1,5 Hz, 1H), 6,90-7,03 (m, 5H).
Ejemplo 69
3-(2-metoxi-4-piridinil)-11-oxoN[3-(1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida 45
Ejemplo 69A
2-fluoro-4-(4,4.5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Una solución a -78 ºC del Ejemplo 68B (3,35 g, 15 mmol) en éter dietílico (100 ml) se trató gota a gota con nbutil·litio 2,5 M (7,2 ml, 18 mmol), se agitó durante 2 horas a -78 ºC, se trató con borato de tributilo (4,14 g, 18 mmol), se agitó a -78 ºC durante una hora y se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se trató con pinacol (2,30 g, 19,5 mmol) y ácido acético (0,9 g, 15 mmol), se agitó durante una noche, y se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El lecho se lavó varias veces con éter dietílico y el filtrado se concentró a un volumen de
55 50 ml. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 25:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,34 g (70 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 224 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3,) δ 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 4,8, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,36 (s, 12H).
Ejemplo 69B
3-(2-fluoro-4-piridinil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A y el Ejemplo 59B por el Ejemplo 69A y el Ejemplo 1B,
65 respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 364 (M+H)+, 381 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz,
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1H), 7,45 (s, 1H), 7,24 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo 69C
5 ácido 3-(2-fluoro-4-piridinil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxílico
Una mezcla del Ejemplo 69B (60 mg, 0,17 mmol) y LiOH (20 mg, 0,85 mmol) en agua (5 ml) y THF (5 ml) se calentó a reflujo hasta que se formó una solución homogénea, se ajustó a pH 5 con HCl al 10 % y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (CaCl2), se filtró y se concentró
10 al vacío para proporcionar 47 mg (80 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 349 (M)+; RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) δ 10,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
15 Ejemplo 69D
3-(2-fluoro-4-piridinil)-11-oxoNr3-(1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 por el Ejemplo 69C en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 460
20 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, sal de TFA) δ 10,01 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,42-7,50 (m, 4H), 7,37 (d, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,28-3,31 (m, 2H), 3,14-3,17 (m, 2H), 2,96-3,00 (m, 2H), 1,99-2,02 (m, 2H), 1,84-1,88 (m, 4H).
25 Ejemplo 69E
3-(2-metoxi-4-piridinil)-11-oxoN[3-(1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 68C por el Ejemplo 69D en el Ejemplo 68D. EM (DCI) m/e
30 472 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,33 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,25-8,27 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 7,01-7,04 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,24-3,28 (m, 2H), 2,41-2,44 (m, 6H), 1,65-1,68 (m, 6H).
35 Ejemplo 70
11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)N[3-(1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8
carboxamida
40 Una solución del Ejemplo 69D (sal de TFA, 150 mg) en ácido acético (25 ml) y agua (5 ml) se calentó a 100 ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 120 mg del producto deseado en forma de la sal de TFA. EM (DCI) m/e 458 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s a, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,3,
45 2,8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,41-6,43 (m, 1H), 3,54-3,58 (m, 2H), 3,30-3,32 (m, 2H), 3,15-3,17 (m, 2H), 2,97-3,04 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,86-1,87 (m, 4H).
Ejemplo 71
50 [3-(2-fluoro-5-metil-4-piridinil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
Ejemplo 71A
2-fluoro-3-yodo-5-metilpiridina
55 El producto deseado se preparó sustituyendo 2-fluoropiridina por 2-fluoro-5-metilpiridina en el Ejemplo 68A. EM (DCI) m/e 238 (M+H)+.
Ejemplo 71B
60 2-fluoro-4-yodo-5-metilpiridina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 69A por el Ejemplo 71A en el Ejemplo 69B. EM (DCI) m/e 238 (M+H)+.
65
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 71C
2-fluoro-5-metil-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
5 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 68B por el Ejemplo 71B en el Ejemplo 69A. EM (DCI) m/e 237 (M)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8 8,00 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
Ejemplo 71D
[3-(2-fluoro-5-metil-4-piridinil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A y el Ejemplo 59B por el Ejemplo 71C y el Ejemplo 6D, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 392 (M+H)+. 409 (M+NH4)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,92
15 6,97 (m, 2H), 6,85-6,88 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 72
[3-(2-metoxi-5-metil-4-piridinil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
Una mezcla de sodio (18 mg, 0,8 mmol) en metanol (5 ml) se trató con el Ejemplo 71D (30 mg, 0,077 mmol), se calentó a reflujo durante 24 horas y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se ajustó a pH 5 con HCl al 10 % y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trató con exceso de TMSCHN2 2,0 M en hexanos
25 y se concentró para proporcionar el producto deseado. EM (DCI) m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,84-6,93 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 73
ácido [3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 51 en el Ejemplo 13. EM (IEN) m/e 418 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 8,00-8,03 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52
35 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,84-6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,43 (s, 2H).
Ejemplo 74
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3-(1-pirrolidinil)propil]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 por el Ejemplo 73 en el Ejemplo 14. EM (IEN) m/e 528 (M-H)-; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,12 (t. 1H), 8,02 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,35 (t. 1H), 7,33 (t. 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,86-6,88 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,48 (a, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,07-3,12 (c, 2H), 3,00-3,06 (m, 2H), 2,86-2,95 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 1,70-1,84 (m, 4H).
45
Ejemplo 75
N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8
il]Nmetilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por el Ejemplo 73 y N-[2(dimetilamino)etil]Nmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 14. EM (IEN) m/e 502 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,82 (d, J =
55 8,11 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,56 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,35 (t, J = 6,86 Hz, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,32 (t, J = 6,86 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 2,50 Hz, 6H).
Ejemplo 76
8-[2-(3-hidroxi-1-piperidinil)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por el Ejemplo 73 y 3piperidinol, respectivamente, en el Ejemplo 14. EM (IEN) m/e 501 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 9,87 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35
65 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H), 4,79-4,84 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,93-3,07 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,23 (m, 1H).
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 77
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
5 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por Ejemplo 73 y 1-metil1,4-diazepan, respectivamente, en el Ejemplo 14. EM (IEN) m/e 514 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 6,81-6,85 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,38-3,53 (m, 6H), 2,54 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,25 (d, J = 4,41 Hz, 3H); 1,71-1,80 (m, 2H).
10
Ejemplo 78
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilacetamida
15 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por el Ejemplo 73 y N,Ndimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 14. EM (IEN) m/e 445 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,28-7,32 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H) 6,95 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
20
Ejemplo 79
8-[2-(4-hidroxi-1-piperidinil)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
25 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por el Ejemplo 73 y 4piperidinol, respectivamente, en el Ejemplo 14. EM (IEN) m/e 501 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,88-3,91 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,10-3,15 (m, 1H), 2,96-3,01 (m, 1H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H).
30 Del Ejemplo 80 al Ejemplo 118 se prepararon usando el siguiente procedimiento:
Las síntesis se realizaron usando un sintetizador orgánico Solaris 530 de PE Biosystems (Applied Biosystems). Cada uno de los matraces de fondo redondo se cargaron con 81 mg de resina (PS)-DCC soportada por polímero 35 (cargando 1,24 mmol/g) suministrada por Argonaut Technologies. Después se montó el bloque de reacción y se puso en el sistema Solaris 530. Cada uno de los monómeros de amina (0,6 mmol) se disolvió en 3 ml de DMA. El Ejemplo 73 (PM 419,11) se disolvió en 40 ml de DMA (747 mg, 1,78 mmol). En el instrumento se pusieron soluciones de HOBt (409 g, 3,0 mmol) del 68 ml de DMA y DIEA (1,580 ml en 68 ml de DMA). El sistema solaris se cebó con DMA, después en cada uno de los 48 viales que contenían resina PS-DCC se añadieron 0,75 ml de 40 la solución del Ejemplo 73 (0,033 mmol), seguido de 0,75 ml de solución de HOBt (1 equivalente), 0,209 ml de cada solución de amina (1,25 equivalentes) y 0,75 ml de solución de DIEA (3 equivalentes). Las reacciones se calentaron a 55 ºC durante una noche y se transfirieron con metanol a viales de 20 ml que contenían 39 mg de resina MP-Carbonato (2,55 mmol/g, 3 equivalentes). La resina MP-Carbonato se filtró y las reacciones se calentaron a sequedad. Los residuos se disolvieron en 1:1 de DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase
45 inversa usando 10:100 de acetonitrilo/TFA acuoso al 0,1 %.
Ejemplo 80
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(2-piridinil)etil]acetamida
50 El producto deseado se preparó usando 2-(2-piridinil)etilamina. EM (IEN) 524 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,02 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,98 (m, 2H).
55 Ejemplo 81
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(3-piridinil)etil]acetamida
El producto deseado se preparó usando 2-(3-piridinil)etilamina. EM (IEN) 524 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,86 (s,
60 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,83 (m, 2H).
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 82
2-[3-(3-Metoxi-4-nitro-fenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-piridin-2-il-etil)-acetamida
5 El producto deseado se preparó usando 2-(4-piridinil)etilamina. EM (IEN) 524 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,05 (t a, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,83 (m, 2H).
10 Ejemplo 83
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N3-quinolinilacetamida
El producto deseado se preparó usando 3-quinolinamina. EM (IEN) 546 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1H),
15 9,91 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
Ejemplo 84
20 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N6-quinolinilacetamida
El producto deseado se preparó usando 6-quinolinamina. EM (IEN) 544 (M-H)-; RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,87 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,02 (m, 3H), 7,89 (dd, J = 9,4, 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz,
25 1H), 7,61 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,98 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,61 (s, 2H).
Ejemplo 85
30 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[4-(4-morfolinil)fenil]acetamida
El producto deseado se preparó usando 4-(4-morfolinil)anilina. EM (IEN) 580 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,72 (m,
35 4H), 3,48 (s, 2H), 3,03 (m, 4H).
Ejemplo 86
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-840 il]acetamida
El producto deseado se preparó usando (2S)-2-amino-3-metil-1-butanol. EM (IEN) 505 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,50 (s a, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,53
45 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 87
N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin50 8-il]acetamida
El producto deseado se preparó usando (2R)-2-amino-3-metil-1-butanol. EM (IEN) 505 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,50 (s a, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,53
55 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 0,83 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 88
N-(3-etoxipropil)-243-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
60 El producto deseado se preparó usando 3-etoxipropilamina. EM (IEN) 505 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (t a, J = 5,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 3,01 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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Ejemplo 89
N-[2-(dietilamino)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
5 El producto deseado se preparó usando N-(2-aminoetil)-N,N-dietilamina. EM (IEN) 518 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,12 (v s a, 1H), 8,26 (t a, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,10 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Ejemplo 90
N-[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8
il]acetamida
15 El producto deseado se preparó usando (2R)-2-amino-4-metil-1-pentanol. EM (IEN) 519 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz 1H), 6,87 (m, 2H), 4,57 (s a, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,27 (m, 2). 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 91
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8
il]acetamida
25 El producto deseado se preparó usando (2S)-2-amino-4-metil-1-pentanol. EM (IEN) 519 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz 1H), 6,87 (m, 2H), 4,57 (s a, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,27 (m, 2). 0,84 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 92
N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-835 il]acetamida
El producto deseado se preparó usando 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina. EM (IEN) 527 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 14,35 (v s a, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,07 (t a, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 93
N-(3-hidroxipropil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
45 El producto deseado se preparó usando 3-amino-1-propanol. EM (IEN) 477 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (t a, J = 5,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,37 (s a, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,54 (m, 2H).
Ejemplo 94
N-[3-(dietilamino)propil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
55 El producto deseado se preparó usando N-(3-aminopropil)-N,N-dietilamina. EM (IEN) 532 (M+H)+; RMN 1H (DMSOd6) δ 9,88 (s, 1H), 9,00 (v s a, 1H), 8,12 (t a, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Ejemplo 95
N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida
65 El producto deseado se preparó usando (2S)-2-amino-2-feniletanol. EM (IEN) 539 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J =
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1,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H).
Ejemplo 96
5 N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida
El producto deseado se preparó usando (2R)-2-amino-2-feniletanol. EM (IEN) 539 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,55 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H).
Ejemplo 97
15 N-(3,4-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
El producto deseado se preparó usando 3,4-difluorobencilamina. EM (IEN) 545 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,48 (t a, J = 5,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m a, 1H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,23 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,36 (s, 2H).
Ejemplo 98
25 N-(4-hidroxibutil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
El producto deseado se preparó usando 4-amino-1-butanol. EM (IEN) 491 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (t a, J = 5,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,37 (t a, J = 6,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,40 (m, 4H).
Ejemplo 99
N-(1-bencil-4-piperidinil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
35 El producto deseado se preparó usando 1-bencil-4-piperidinamina. EM (IEN) 592 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,46 (s a, 1H), 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,27 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
Ejemplo 100
N-[4-(dimetilamino)butil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
45 El producto deseado se preparó usando N-(4-aminobutil)-N,N-dimetilamina. EM (IEN) 518 (M+H)+; RMN 1H (DMSOd6) δ 9,88 (s, 1H), 9,28 (v s a, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 101
N-(2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-8
il]acetamida
55 El producto deseado se preparó usando 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida. EM (IEN) 602 (M+H)+; RMN 1H (DMSOd6) δ 9,88 (s, 1H), 8,05 (t a, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 2,78 (m, 2H).
Ejemplo 102
N-(2-hidroxietil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]Npropila-cetamida
El producto deseado se preparó usando 2-(propilamino)etanol. EM (IEN) 505 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s,
65 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 y 7,93 (ambos s, total 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,80 y 4,60 (ambos v s a, total 1H),
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4,03 (s, 3H), 3,59 y 3,53 (ambos s, total 2H), 3,50 y 3,45 (ambos m, total 2H), 3,20 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 0,83 y 0,79 (ambos t, J = 7,3 Hz, total 3H).
Ejemplo 103
5 8-[2-(4-etil-1-piperazinil)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó usando 1-etilpiperazina. EM (IEN) 516 (M+H)+.
10 Ejemplo 104
8-{2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-oxoetil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11
ona
15 El producto deseado se preparó usando 2-(1-piperazinil)etanol. EM (IEN) 532 (M+H)+.
Ejemplo 105
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]NmetilN[2-(2-piridinil)etil]acetamida
20 El producto deseado se preparó usando N-metilN[2-(2-piridinil)etil]amina. EM (IEN) 538 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,09, 8,02, 8,00, 7,95 (m, d, d. m, J (para el d) = 2,5 Hz, total 3H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,67. (m, 2H), 3,49 y 3,42 (ambos s, total 2H), 3,05 (m, 2H), 2,97 y 2,82 (ambos s, total 3H).
25
Ejemplo 106
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-oxo-2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
30 El producto deseado se preparó usando 1-fenilpiperazina. EM (IEN) 564 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,08 (m, 4H).
35 Ejemplo 107
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-oxo-2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil1etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11
ona
40 El producto deseado se preparó usando 1-(2-piridinil)piperazina. EM (IEN) 565 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (m a, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,15 (m a, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,85 (m 2H), 6,78 (m a, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,62 (s a, 4H), 3,54 (m a, 4H).
45 Ejemplo 108
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(3-piridinilmetil)acetamida
El producto deseado se preparó usando 3-piridinilmetilamina. EM (IEN) 510 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s,
50 1H), 8,58 (m, 3H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,34 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,36 (s, 2H).
Ejemplo 109
55 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-piridinilmetil)acetamida
El producto deseado se preparó usando 4-piridinilmetilamina. EM (IEN) 510 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,66 (m, 3H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,52 (s,
60 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,43 (s, 2H).
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Ejemplo 110
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(2-piridinilmetil)acetamida
5 El producto deseado se preparó usando 2-piridinilmetilamina. EM (IEN) 510 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,41 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,41 (s, 2H).
10 Ejemplo 111
N-[2-(dimetilamino)etil]-243-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
El producto deseado se preparó usando N-(2-aminoetil)-N,N-dimetilamina. EM (IEN) 490 (M+H)+; RMN 1H (DMSO
15 d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,28 (v s a, 1H), 8,18 (t a, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,12 (v m a, 2H), 2,78 (s, 6H).
Ejemplo 112
20 N-[3-(dimetilamino)propil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida
El producto deseado se preparó usando N-(3-aminopropil)-N,N-dimetilamina. EM (IEN) 504 (M+H)+; RMN 1H
25 (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,30 (v s a, 1H), 8,10 (t a, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 113
30 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(1-pirrolidinil)etil]acetamida
El producto deseado se preparó usando 2-(1-pirrolidinil)etilamina. EM (IEN) 516 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,50 (v s a, 1H), 8,19 (t a, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
35 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 114
40 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(1-piperidinil)etil]acetamida
El producto deseado se preparó usando 2-(1-piperidinil)etilamina. EM (IEN) 530 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,08 (v s a, 1H), 8,21 (t a, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s,
45 3H), 3,32 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,60 (m, 3H), 1,33 (m, 1H).
Ejemplo 115
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3-(1-piperidinil)propil]acetamida
50 El producto deseado se preparó usando 3-(1-piperidinil)propilamina. EM (IEN) 544 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,93 (v s a, 1H), 8,11 (t a, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,60 (m, 3H), 1,33 (m, 1H).
55
Ejemplo 116
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(4-morfolinil)etil]acetamida
60 El producto deseado se preparó usando 2-(4-morfolinil)etilamina. EM (IEN) 532 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,69 (v s a, 1H), 8,20 (v s a, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (m a, 2H), 3,63 (m a, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,15 (m a, 3H).
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19-08-2015
Ejemplo 117
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3-(4-morfolinil)propil]acetamida
5 El producto deseado se preparó usando 3-(4-morfolinil)propilamina. EM (IEN) 546 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,55 (v s a, 1H), 8,12 (t a, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 3,60 (t a, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
10 Ejemplo 118
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(4-metil-1
piperazinil)etil]acetamida
15 El producto deseado se preparó usando 2-(4-metil-1-piperazinil)etanamina. EM (IEN) 545 (M+H)+.
Ejemplo 119
8-(2-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-2-oxoetil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin20 11-ona
imagen5
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por el Ejemplo 73 y (2S)-2
25 pirrolidinilmetanol, respectivamente, en el Ejemplo 14. EM (IEN) m/e 503 (M+H)+; RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 9,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 6,81-6,86 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,90-3,98 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,21-3,30 (m, 4H), 1,74-1,91 (m, 4H); EM m/e (IEN) 503 (M-H)+.
30 Ejemplo 120
8-amino-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2
35 il)fenol por el Ejemplo 7C y 2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DSI) m/e 377 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, sal de TFA) δ 9,91 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,27-7,28 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,58-6,61 (m, 2H), 3,96 (s, 3H).
40 Ejemplo 121
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]urea
Una mezcla del Ejemplo 120 (56 mg, 0,15 mmol) y NaOCN (17 mg, 0,263 mmol) en 4 ml de ácido acético y 0,8 ml de
45 H2O se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por HPLC preparativa. EM (DCI) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,78-7,80 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,73-7,75 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,017,05 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
50 Ejemplo 122
2-(dimetilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
Una mezcla del Ejemplo 120 (38 mg, 0,10 mmol), ácido dimetilaminoacético (17 mg, 0,12 mmol), HATU (46 mg,
55 0,12 mmol) y Et3N (0,1 g) en 1 ml de DMF se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre H2O y acetato de etilo, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto deseado. EM (DCI) m/e 462 (M+H)+; RMN 1H
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19-08-2015
(500 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,21-7,36 (m, 4H), 7,03 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,86 (s, 6H).
5 Ejemplo 123
(2S)-2-aminoN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-4-metilpentan-amida
Una mezcla del Ejemplo 120 (56 mg, 0,10 mmol), ácido L-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico (39 mg, 0,17 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol) y Et3N (0,1 g) en 2 ml de DMF se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre H2O y acetato de etilo, y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con
1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 72 mg (81 %) de éster terc-butílico del ácido {1-[3-(3-metoxi-4nitro-fenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-ilcarbamoil]-3-metil-butil}-carbámico, que se trató con
15 2 ml de TFA y 2 ml de CH2Cl2. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó con HPLC preparativa para dar el producto del título. EM (DCI) m/e 490 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,42 (s, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,00-8,03 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,74, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 1,63-1,67 (m, 3H), 0,93 (t, J = 6,24 Hz, 6H).
Ejemplo 124
4-AminoN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]butiramida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido (L) 2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico por ácido 4
25 terc-butoxicarbonilamino-butírico en el Ejemplo 123. EM (DCI) m/e 462 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75-7,81 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,28-7,36 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
Ejemplo 125
3-AminoN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propionamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido (L) 2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoico por ácido 3terc-butoxicarbonilamino-propiónico en el Ejemplo 123. EM (DCI) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ
35 10,05 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75-7,81 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,25 Hz, 1H), 7,21-7,24 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,08 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,71 Hz, 2H).
Ejemplo 126
N-[3-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-(3-metil-3H-imidazol-4
il)acetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido (3-metil-3H-imidazol-4-il)-acético
45 en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 499 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,207,35 (m, 5H), 6,96 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 2H).
Ejemplo 127
2-(3H-Imidazol-4-il)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido (3H-imidazol-4-il)-acético en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 485 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,98 (s, 1H),
55 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 6H), 6,96 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (s, 2H).
Ejemplo 128
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]tiofeno-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido tiofeno-3-carboxílico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 487 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,18 Hz,
65 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,29-7,31 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 129
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1H-pirrol-2-carboxamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 1H-pirrol-2-carboxílico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 470 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 3H), 6,15 (m, 1H), 4,04 (s, 3H).
Ejemplo 130
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2,5-dimetil-1H-pirrol-3
carboxamida
15 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 2,5-dimetil-1H-pirrol-3carboxílico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 498 (M+H)+; RMN 1H (300 ) MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 131
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida
25 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 1,3-tiazol-4-carboxílico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 488 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53-7,56 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
Ejemplo 132
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1H-pirazol-5-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 1H-pirazol-5-carboxílico en el
35 Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 471 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53-7,56 (m, 3H), 7,31-7,36 (m, 5H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
Ejemplo 133
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 1H-pirazol-4-carboxílico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 471 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,01 (d, J =
45 8,42 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
Ejemplo 134
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]isonicotinamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido isonicotínico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 482 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,43 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,93 Hz, 1H), 8,01-8,02 (m, 2H), 7,81-7,84 (m, 3H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,01 (d,
55 J = 8,42 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
Ejemplo 135
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-pirrolidin-1-ilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 3-pirrolidin-1-ilpropiónico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 502 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ δ 10,06 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,31-7,34 (m, 3H), 7,21-7,23 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,42-3,54 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,02 Hz, 2H), 2,01-2,03 (m, 2H),
65 1,85-1,87 (m, 2H).
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 136
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 3-piperidin-1-ilpropiónico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 516 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,423,54 (m, 4H), 2,92-2,94 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,02 Hz, 2H), 2,61-2,63 (m, 2H), 1,81-1,83 (m, 2H), 1,64-1,66 (m, 2H).
Ejemplo 137
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-morfolin-4-ilpropana-mida
15 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 3-morfolin-4-ilpropiónico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 518 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,06 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 3,98-4,03 (m, 7H), 3,64-3,67 (m, 2H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,10-3,12 (m, 2H), 2,79-2,81 (m, 2H).
Ejemplo 138
(2R)-2-hidroxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-4-fenilbutanamida
25 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido (2R)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 539 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 2H), 7,17-7,34 (m, 6H), 6,94 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 5,78 (d, =5,78 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,98-4,01 (m, 1H), 3,273,29 (m, 2H), 2,69-2,70 (m, 2H).
Ejemplo 139
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-(fenilsulfonil)propanamida
35 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 3-(fenilsulfonil)propanoico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 573 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,93-9,94 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,90-7,92 (m, 3H), 7,74-7,80 (m, 2H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,74, 2,18 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,57-3,60 (m, 2H), 2,64-2,66 (m, 2H).
Ejemplo 140
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-{[(4
metilfenil)sulfonil]amino}acetamida
45 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido {[(4metilfenil)sulfonil]amino}acético en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 588 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69-7,80 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 5H), 7,29 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,35 (s, 2H).
Ejemplo 141
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]piridin-2-carboxamida
55 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido piridin-2-carboxílico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 482 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,72 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 8,00-8,06 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,62 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,58, 2,73 Hz, 1H), 7,35-7,36 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
Ejemplo 142
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]nicotinamida
65 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido nicotínico en el Ejemplo 122.
E04715097
19-08-2015
EM (DCI) m/e 482 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 4,84, 1,72 Hz, 1H), 8,26-8,28 (m, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,48 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
5 Ejemplo 143
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-piridin-3-ilacetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido piridin-3-il-acético en el Ejemplo
122. EM (DCI) m/e 496 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,06, Hz, 1H), 8,00-8,04 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,96, 5,15 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,74, 2,18 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,78 (s, 2H).
15 Ejemplo 144
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido (4-metil-piperazin-1-il)acético en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 8,11,2.50 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,18 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,89-3,55 (m, 13H).
Ejemplo 145
25 3-etoxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 3-etoxi-propiónico en el Ejemplo
122. EM (DCI) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,28-7,30 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,59, 1,59 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,63 (t, J = 6,29 Hz, 2H), 3,42 (c, J = 7,06 Hz, 2H), 2,482,52 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,06 Hz, 1H).
Ejemplo 146
35 (2R)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido (R) 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 488 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 2H), 7,287,30 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,95-2,32 (m, 4H).
Ejemplo 147
45 4-metoxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]ciclohexanocarboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 4-metoxi-ciclohexanocarboxílico en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,21-3,24 (m, 4H), 0,95-2,26 (m, 8H).
Ejemplo 148
55 (2R)-2-metoxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-fenila-cetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido (R) metoxi-fenil-acético en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 525 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 6H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
Ejemplo 149
(2S)-2-metoxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-fenila-cetamida
65 El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido (R) metoxi-fenil-acético en el
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 525 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 6H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
5 Ejemplo 150
N-(2-{[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10;11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]amino}-2-oxoetil)-2-furamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido [(furan-2-carbonil)-amino1
10 acético en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 528 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,55 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 3,43, 1,56 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (d, J = 5,93 Hz, 2H).
15 Ejemplo 151
1-acetilN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]piperidine-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 1-acetil-piperidin-4-carboxílico
20 en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 530 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,72,78 (m, 2H), 1,56-1,57 (m, 1H), 1,43 (m, 1H).
25 Ejemplo 152
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N’-fenilpentanodiamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 5-anilino-5-oxopentanoico en el
30 Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 566 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,70 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 4H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,01 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,32-2,37 (m, 4H), 1,87-1,90 (m, 2H).
35 Ejemplo 153
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,el[1,4]diazepin-8-ill-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por (4-metanosulfonil-fenil)-acético en el
40 Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 573 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,19 (s, 3H).
45 Ejemplo 154
(2S)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-ill-5-oxopirrolidin-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido (S) 5-oxo-pirrolidin-2-carboxílico
50 en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 488 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 2H), 7,287,30 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,95-2,32 (m, 4H).
55 Ejemplo 155
4-(8-amino-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)-2-metoxibenzonitrilo
Ejemplo 155A
60 8-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 7C en el Ejemplo 54A. EM (DCI) m/e 352 (M+H)+.
65
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 155B
4-(8-amino-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)-2-metoxibenzonitrilo
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y el Ejemplo 9 por el Ejemplo 155A y 4-yodo-2-metoxi-benzonitrilo, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 357 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,60-6,64 (m, 2H), 4,02 (s, 3H).
10
Ejemplo 156
(2S)N[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metoxi-2-fenilacetamida
15 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 120 y ácido dimetilaminoacético por el Ejemplo 155B y ácido (2S)-metoxi(fenil)acético, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 505 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,18 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31-7,39 (m, 6H), 7,27 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,02(s, 3H), 3,35 (s, 3H).
20
Ejemplo 157
N-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida
25 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 120 y ácido dimetilaminoacético por el Ejemplo 155B y ácido 3-piperidin-1-ilpropiónico, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 496 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,01 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,27, 1,40 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56-2,58 (m, 2H), 2,35-2,43 (m, 6H), 1,50-1,52 (m, 4H), 1,38-1,40 (m, 2H).
30
Ejemplo 158
N-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]metanosulfonamida
35 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C por el Ejemplo 155B en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 435 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,42 (s. is). 7,28-7,34 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,92 (s, 3H).
40 Ejemplo 159
8-amino-3-(4-cloro-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y el
45 Ejemplo 9 por el Ejemplo 155A y 1-cloro-4-yodo-2-metoxi-benceno, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 366 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,68-6,72 (m, 2H), 3,96 (s, 3H).
50 Ejemplo 160
N-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 120 y ácido dimetilaminoacético por el Ejemplo 159 y
55 ácido 3-piperidin-1-ilpropiónico, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 506 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,10 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,17-7,23 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 6H), 1,49-1,51 (m, 4H), 1,38-1,40 (m, 2H).
60
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 161
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxipirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
5 Ejemplo 161A
4-cloroN(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)butanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo CH3SO2Cl por cloruro de 4-cloro-butirilo en el Ejemplo 42A. EM
10 (DCI) m/e 365 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,48, 2,37 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 3,68 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H).
Ejemplo 161B
15 3-cloro-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazenin-11-ona
Se disolvió sodio (0,138 g, 6 mmol) en 15 ml de EtOH anhidro a 0 ºC. A esta solución se añadió el Ejemplo 161A. La solución se agitó durante una noche y el precipitado se recogió por filtración para dar 0,154 g del compuesto del
20 título. EM (DCI) m/e 328 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,73, 2,50 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 7,02 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,95 Hz, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H).
Ejemplo 161C
25 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 161B y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 445 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H),
30 8,00-8,02 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,75, 2,30 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,74 (t, J = 6,90 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 8,13 Hz, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 162
35 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxopiperidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 162A
40 5-cloroN(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)pentanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo CH3SO2Cl por cloruro de 5-cloro-pentanoílo en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 379 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 2H), 3,62
45 3,67 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 1,61-1,76 (m, 4H).
Ejemplo 162B
3-cloro-8-(2-oxopiperidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
50 Se disolvió sodio (0,200 g, 8,7 mmol) en 25 ml de EtOH anhidro a 0 ºC. A esta solución se añadió el Ejemplo 162A. La solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado se recogió por filtración para dar 0,196 g del compuesto del título. EM (DCI) m/e 342 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,92-6,96 (m, 2H), 6,85
55 6,88 (m, 2H), 3,50 (t, J = 5,61 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 1,81-1,86 (m, 4H).
Ejemplo 162C
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxopiperidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
60 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 162B y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 459 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,05(s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,00 (m, 1H), 6,866,88 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,51 (t, J = 5,37 Hz, 2H), 2,36 (t, J = 6,14 Hz, 2H), 1,79-1,83 (m, 4H).
65
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Ejemplo 163
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
5 Ejemplo 163A
4-cloroN[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]butanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 159 y cloruro de 5-cloropentanoílo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 471 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,28 (d, J = 4,37 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 5H), 6,93 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 3,62-3,67 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 1,61-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 163B
15 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 162A por el Ejemplo 163A en el Ejemplo 162B. EM (DCI) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,29 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,74 (t, J = 6,90 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 8,13 Hz, 2H), 2,00-2,08 (m, 2H).
Ejemplo 164
25 3-cloroN[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propano-1-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 159 y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 507 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,84, Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,59, 2,59 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,60 Hz, 2H), 3,13-3,17 (m, 2H), 2,08-2,12 (m, 2H).
Ejemplo 165
35 N-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1-fenilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 159 y cloruro de fenilmetanosulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 521 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 4H), 7,207,30 (m, 5H), 6,96-6,99 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,59, 2,45 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
Ejemplo 166
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
45 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 162A por el Ejemplo 164 en el Ejemplo 162B. EM (DCI) m/e 470 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,83, 1H), 7,30 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,54, Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,54, 2,44 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,63 (t, J = 6,56 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 7,48 Hz, 2H), 2,35-2,40 (m, 2H).
Ejemplo 167
2,2,2-trifluoroN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]etanosulfonamida
55 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 120 y cloruro de 2,2,2trifluoroetanosulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 523 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) δ 9,91 (s, 1H), 7,98-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 4H), 6,97 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,31-4,33 (m, 2H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo 168
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
65 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 120 y cloruro de 1-metil1H-imidazol-4-sulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 521 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO
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d6) δ 9,99 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75-7,78 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,51 (J=1,56 Hz, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,84-6,86 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,64 (s, 3H).
5 Ejemplo 169
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1-fenilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 120 y cloruro de fenilmetanosulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 531 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 8H), 6,97-6,99 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,29, 2,46 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo 170
15 3-cloroN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propano-1-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 120 y cloruro de 3cloropropano-1-sulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,01-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 6,98 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,54, 2,44 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,71 (t, J = 3,71 Hz, 2H), 3,13-3,15 (m, 2H), 2,06-2,13 (m, 2H).
Ejemplo 171
25 8-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 162A por el Ejemplo 170 en el Ejemplo 162B. EM (DCI) m/e 481 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,42, Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,42, 2,50 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,63 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,34-2,41 (m, 2H).
Ejemplo 172
35 N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-morfolin-4-ilpropano-1sulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 170 (10,0 mg, 0,0168 mmol), morfolina (9,0 mmg, 0,112 mmol) en 5 ml de tolueno y 1 ml de dioxano se calentó a reflujo durante una noche. Los disolventes se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (CH3CN/0, TFA al 1 % en H2O) para dar el compuesto del título. EM (DCI) m/e 568 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,01-8,03 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,42, Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,50, Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,88-3,92 (m, 2H), 3,63-3,70 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 6H), 2,03-2,05 (m, 2H).
45
Ejemplo 173
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-piperidin-1-ilpropano-1
sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo morfolina por piperidina en el Ejemplo 172. EM (DCI) m/e 566 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,07 (a, 1H), 8,01-8,03 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,42, Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,18, Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,12-3,15 (m, 4H), 2,79-2,84 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,33-1,60 (m,
55 4H).
Ejemplo 174
3-(dietilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propano-1sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo morfolina por dietilamina en el Ejemplo 172. EM (DCI) m/e 554 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,15 (a, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,59, Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,45, Hz, 1H), 6,84
65 (dd, J = 8,44, 2,30 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,06-3,17 (m, 8H), 1,96-2,01 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,36 Hz, 6H).
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19-08-2015
Ejemplo 175
3-(dimetilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propano-1
sulfonamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo morfolina por dimetilamina en el Ejemplo 172. EM (DCI) m/e 526 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,43 (a, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,59, Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,46, Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,59, 2,46 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,06-3,17 (m, 4H), 1,96-2,03 (m, 2H).
Ejemplo 176
1-cloroN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]metanosulfonamida
15 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 120 y cloruro de clorometanosulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 489 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,18 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo 177
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-4-morfolin-4-ilbenzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético por ácido 4-morfolin-4-ilbenzoico en el
25 Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 566 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,73 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,28-7,32 (m 2H), 7,01 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,74-3,76 (m, 4H), 3,24-3,27 (m, 4H).
Ejemplo 178
7-amino-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 178A
35 2-[(5-amino-2-nitrofenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-bromo-2-nitroanilina por 4-nitro-benceno-1,3-diamina en el Ejemplo 2A. EM (DCI) m/e 322 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,61 (d, J = 2,37 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 9,32, 2,20 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 178B
45 4-cloro-2-[(2,5-diaminofenil)amino]benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 178A en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 292 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,35-6,38 (m, 2H), 4,41 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 178C
7-amino-3-cloro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
55 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 178B en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 260 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,31,2,20 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,13-6,20 (m, 2H), 4,94 (s, 2H).
Ejemplo 178D
7-amino-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el Ejemplo 178C y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 377 (M+H)+; RMN
65 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,66 (d, J =
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8,42 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 8,42, 2,50 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo 179
5 3-cloroN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propano-1-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 178D y cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz,
10 1H), 7,40 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,72 (t, J = 6,55 Hz, 2H), 3,14-3,20 (m, 2H), 2,08-2,13 (m, 2H).
Ejemplo 180
15 N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-1-fenilmetanosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 178D y cloruro de fenilmetanosulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 531 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
20 δ 9,76 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,20-7,29 (m, 7H), 6,93 (d, J = 2,18, Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,97 (3, 2H).
Ejemplo 181
25 1-(4-clorofenil)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 178D y cloruro de 4clorofenilmetanosulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 566 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz,
30 DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 6H), 6,90 (d, J = 2,18, Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,97 (s, 3H).
Ejemplo 182
35 N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y CH3SO2Cl por el Ejemplo 178D y cloruro de 1-metil1H-imidazol-4-sulfonilo, respectivamente, en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 521 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO
40 d6) δ 10,04 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,00-8,03 (m, 3H), 7,77-7,80 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,50, Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H).
Ejemplo 183
45 N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C por el Ejemplo 178D en el Ejemplo 42A. EM (DCI) m/e 521 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,80
50 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,18, Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,95 (s, 3H).
Ejemplo 184
55 N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-3-morfolin-4-ilpropano-1sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 170 por el Ejemplo 179 en el Ejemplo 172. EM (DCI) m/e
60 568 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,39 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 6,98 (d, J = 2,18, Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,42, Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,96-3,98 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,13-3,17 (m, 8H), 3,003,02 (m, 2H), 2,02-2,04 (m, 2H).
65
E04715097
19-08-2015
Ejemplo 185
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-3-piperidin-1-ilpropano-1sulfonamida
5 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 170 y morfolina por el Ejemplo 179 y piperidina, respectivamente, en el Ejemplo 172. EM (DCI) m/e 566 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 9,04 (a, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,58,
10 2,34 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,02-3,10 (m, 4H), 2,73-2,78 (m, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 1,67-1,71 (m, 2H), 1,26-1,55 (m, 4H).
Ejemplo 186
15 3-(dietilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propano-1sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 170 y morfolina por el Ejemplo 179 y dietilamina, respectivamente, en el Ejemplo 172. EM (DCI) m/e 554 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,77
20 (s, 1H), 9,11 (a, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 6,99 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,58, 2,34 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,05-3,18 (m, 10H), 1,95-2,01 (m, 2H), 1,13 (t, J = 71,7 Hz, 6H).
Ejemplo 187
25 3-(dimetilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propano-1sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 170 y morfolina por el Ejemplo 179 y dimetilamina,
30 respectivamente, en el Ejemplo 172. EM (DCI) m/e 526 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,12 (a, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 2H), 6,74 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,42, 2,50 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,82-2,92 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 1,74-1,79 (m, 2H).
35 Ejemplo 188
N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 120 y ácido dimetilaminoacético por el Ejemplo 179 y
40 ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 489 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,87-3,91 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,63-1,68 (m, 4H).
45 Ejemplo 189
8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 189A
50 3-cloro-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El Ejemplo 1B (0,180 g, 0,60 mmol) en 20 ml de THF se trató gota a gota con MeMgBr 3,0 M (1,6 ml. 4,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió 55 cuidadosamente con MeOH y la mezcla se vertió en agua. A esta solución se añadieron 5 ml de una solución concentrada de HCl y la mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 3:7 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,108 g (60 %) del compuesto del título. EM (DCI) m/e 303 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (s, 1H), 7,72 (s,
60 1H), 7,42 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1H), 6,64-6,68 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 189B
8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el Ejemplo 189A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21-7,34 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 190
8-(1-etil-1-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 190A
3-cloro-8-(1-etil-1-hidroxipropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo MeMgBr por EtMgBr en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 331 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 1,60-1,70 (m, 4H), 0,61-0,66 (m, 6H).
Ejemplo 190B
8-(1-etil-1-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el Ejemplo 190A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 12. EM (DCI) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,13, 1,69 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (m, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,62-1,65 (m, 4H), 0,63 (t, J = 7,36 Hz, 6H).
Ejemplo 191
8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(piridin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 189A (60 mg, 0,20 mmol), 4-aminopiridina (26 mg, 0,24 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), CyMAP (11,8 mg, 0,03 mmol) y Cs2CO3 (78 mg, 0,24 mmol) en 2 ml de dioxano se calentó a 85 ºC durante una noche. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 100:5:1 de EtOAc/MeOH/NH4OH para proporcionar 54 mg (75 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 361 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,29 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,99-7,03 (m, 3H), 6,86-6,89 (m, 2H), 6,63 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 1,36 (m, 6H).
Ejemplo 192
3-[(2-cloropiridin-4-il)amino1-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminopiridina por 2-cloro-4-aminopiridina en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 395 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,55 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,07 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,98-7,01 (m, 3H), 6,85-6,89 (m, 2H), 6,64 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 1,35 (m, 6H).
Ejemplo 193
4-{[8-(1-hidroxi-1-metiletil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il]amino}piridin-2-carbonitrilo
Ejemplo 193A
4-aminopiridin-2-carbonitrilo
Una mezcla de 2-cloro-piridin-4-ilamina (0,642 g, 5 mmol), Zn(CN)2 (0,323 g, 2,75 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,288 g, 0,025 mmol) en 5 ml de DMF se calentó a 145 ºC durante 20 horas. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se repartió entre acetato de etilo y H2O. La fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 9:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 0,29 g (20 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 120 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,34 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 5,76, 2,37 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H).
Ejemplo 193B
4-{[8-(1-hidroxi-1-metiletil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il]amino}piridin-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminopiridina por el Ejemplo 193A en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 386 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,61 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 5,77, 2,34 Hz, 1H), 7,09 (d, =1,56 HZ. 1H), 7,00-7,01 (m, 1H), 6,86-6,88 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 8,73, 1,87 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 194
8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminopiridina por pirimidin-4-ilamina en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 362 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,34 (d, J = 4,60 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,94-7,09 (m, 4H), 6,88 (d, J = 4,91 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 1,37 (s, 6H).
Ejemplo 195
8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-[(2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminopiridina por 2,3,5,6-tetrafluoro-piridin-4-ilamina en el Ejemplo
191. EM (DCI) m/e 433 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,60 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,00-6.-3 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 196
8-(1-etil-1-hidroxipropil)-3-(piridin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A por el Ejemplo 190A en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 389 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,62 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 4,38 (s, 1H), 1,61-1,64 (m, 4H), 0,64 (s, 6H).
Ejemplo 197
3-[(2-aminopirimidin-4-il)amino]-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminopiridina por pirimidin-2,4-diamina en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 377 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,87 (d, J = 5,61 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 6,07 (d, J = 5,93 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 198
3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(1-etil-1-hidroxipropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 190A y 2-cloro-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 423 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,93 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,98-7,01 (m, 3H), 6,86-6,89 (m, 3H), 6,63 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 1,62-1,64 (m, 4H), 0,63 (t, J = 7,33 Hz, 6H).
Ejemplo 199
8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 199A
2,3,6-trifluoropiridin-4-amina
Una mezcla de 3-cloro-2,5,6-trifluoro-piridin-4-ilamina (1,82 g, 10 mmol), Pd al 5 %/C (0,5 g) y Et3N (3,04 g, 30 mmol) en 50 ml de MeOH se equipó con un globo de gas de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y H2O. La fase acuosa se extrajo con más cantidad de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 7:3 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,33 g (90 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 149 (M+H)+.
Ejemplo 199B
8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminopiridina por Ejemplo 199A en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 423 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 3H), 6,77-6,80 (m, 2H), 4,99 (s, 1H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 200
3-({2-[(2-cloropiridin-4-il)amino]piridin-4-il}amino)-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se aisló como un segundo producto en el Ejemplo 192. EM (DCI) m/e 487 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,41 (s, J = 4,99 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,61-6,66 (m, 3H), 4,86 (s, 1H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 201
2-metil-2-{11-oxo-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}propanoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminopiridina y el Ejemplo 189A por el Ejemplo 199A y el Ejemplo 266F, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 487 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 6,89-6,95 (m, 4H), 6,82 (d, J = 4,27 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,54, 2,14 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 202
2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)-2-{11-oxo-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin8-il}propanamida
Ejemplo 202A
ácido 2-(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)-2-metilpropanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 266F en el Ejemplo 13. EM m/e (DCI) 331 (M+H)+.
Ejemplo 202B
2-(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)-2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 202A y 4-(4morfolino)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM m/e (DCI) 490 (M+H)+.
Ejemplo 202C
2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)-2-{11-oxo-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)aminol-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,el[1,4]diazepin8-il}propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 202B y el Ejemplo 199A, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 603 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,90-6,92 (m, 3H), 6,45-6,84 (m, 4H), 3,69-3,71 (m, 4H), 2,99-3,01 (m, 4H), 1,47 (s, 6H).
Ejemplo 203
2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
Ejemplo 203A
2,6-Difluoro-piridin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-cloro-2,5,6-trifluoro-piridin-4-ilamina por 3,5-dicloro-2,6-difluoropiridin-4-ilamina en el Ejemplo 199A. EM (DCI) m/e 183 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 6,84 (s, 2H), 6,03 (s, 2H).
Ejemplo 203B
2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 202B y el Ejemplo 203A, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 585 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 6,88-6,91 (m, 3H), 6,82 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 6,66 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 3,69-3,71 (m, 4H), 2,99-3,01 (m, 4H), 1,47 (s, 6H).
Ejemplo 204
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxietil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 204A
3-cloro-8-(2-hidroxietil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 6D (6,32 g, 20 mmol) en 100 ml de THF se trató con LiAlH4 1,0 M en THF (35 ml, 35 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min más, se inactivó con MeOH y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua de pH = 3. La fase acuosa se extrajo dos veces con más cantidad de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:9 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5,18 g (90 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 289 y 291 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 3H), 4,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51-3,53 (m, 2H), 2,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H).
Ejemplo 204B
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxietil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 204A y el Ejemplo 203A, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 383 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,69-6,71 (m, 2H), 6,59 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,49 (t, J = 4,99 Hz, 1H), 3,41-3,45 (m, 2H), 2,49 (t, J = 7,02 Hz, 2H).
Ejemplo 205
ácido 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilpropanoico
Ejemplo 205A
2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilpropanoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 266F y el Ejemplo 203A, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 439 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 4H), 6,68 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 205B
ácido 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilpropanoico
Una mezcla del Ejemplo 205A (0,52 g, 1,18 mmol) y LiOH (0,144 g, 6,0 mmol) en 20 ml de THF y 20 ml de H2O se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriarse la solución a temperatura ambiente, la solución se neutralizó con HCl al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. EM (DCI) m/e 425 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (a, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,96-6,99 (m, 3H), 6,74 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 1,46 (s, 6H).
Ejemplo 206
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-7-morfolin-4-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina el Ejemplo 450B y el Ejemplo 203A, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 439 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,53-6,57 (m, 4H), 6,57 (s, 2H), 3,71-3,73 (m, 4H), 2,98-3,00 (m, 4H).
Ejemplo 207
7-morfolin-4-il-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 450B y el Ejemplo 199A, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 442 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,53 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,78-6,84 (m, 3H), 6,53-6,55 (m, 2H), 3,71-3,73 (m, 4H), 2,98-3,00 (m, 4H).
Ejemplo 208
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 208A
3-cloro-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 6D en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 317 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,78-6,85 (m, 3H), 4,21 (s, 1H), 2,49 (s, 2H), 1,01 (s, 6H).
Ejemplo 208B
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 208A y el Ejemplo 203A, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 411 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,17 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 4,24 (s, 1H), 2,49 (s, 2H), 1,02 (s, 6H).
Ejemplo 209
[11-oxo-3-(piridin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A por el Ejemplo 6D en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 375 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,47 (s, 2H).
Ejemplo 210
{3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 6D y 2-cloro-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 409 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,14 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,00-7,01 (m, 2H), 6,82-6,92 (m, 4H), 6,66 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,52 (s, 2H).
Ejemplo 211
{3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 6D y 2-metil-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 389 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,81 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,37 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,93-6,94 (m, 2H), 6,82-6,87 (m, 4H), 3,50 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 212
3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 9 y 2-cloro-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 334 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,14 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,88-7,01 (m, 7H), 6,67 (dd, J = 8,59, 2,15, 1H).
Ejemplo 213
8-acetil-3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 213A
8-acetil-3-cloro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se aisló en forma de un producto menor en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 287 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,57-7,61 (m, 2H), 7,08 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 213B
8-acetil-3-[(2-cloropiridin-4-vnamino1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 213A y 2-cloro-4piridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 378 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,57-7,58 (m, 2H), 7,45 (d, J = 5,61 Hz, 2H), 6,94-6,94 (m, 4H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 214
ácido {3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acético
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 210 en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 395 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,93 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,05-7,06 (m, 2H), 6,91-6,94 (m, 2H), 6,83-6,85 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 3,42 (s, 2H).
Ejemplo 215
3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-isopropenyl-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se aisló en forma de un producto menor en el Ejemplo 192. EM (DCI) m/e 377 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,12-8,13 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 6,91-6,97 (m, 3H), 6,70 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 216
2-{3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}N(4-morfolin-4ilfenil)acetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 214 y 4morfolin-4-ilfenilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 556 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) δ 9,89 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 6,99-7,01 (m, 2H), 6,86-6,92 (m, 5H), 6,65 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 3,72-3,74 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,04-3,06 (m, 4H).
Ejemplo 217
3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 208A y 2-cloro-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 409 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,79-7,87 (m, 4H), 6,65 (d, J = 7,63, Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 2,12 (s, 2H), 1,04 (s, 6H).
Ejemplo 218
2-{3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 202B y 2-cloro-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 584 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,90 Hz, 2H), 6,99-7,02 (m, 3H), 6,86-6,92 (m, 5H), 6,65 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1H), 3,72-3,74 (m, 4H), 3,04-3,07 (m, 4H), 1,48 (s, 6H).
Ejemplo 219
3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 161B y 2-cloro-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,92-7,08 (m, 4H), 6,72 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 3,71-3,77 (m, 2H), 3,51-3,53 (m, 2H), 2,05-2,07 (m, 2H).
Ejemplo 220
{3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 388D y 2-cloro-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 409 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,00-7,02 (m, 2H), 6,886,89 (m, 3H), 6,78 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 221
8-[2-(piridin-2-iloxi)etil]-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino11-5,10-dihidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 221A
3-cloro-8-[2-(piridin-2-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 204A (150 mg, 0,52 mmol), piridin-2(1H)-ona (96 mg, 1,0 mmol), PPh3 (180 mg, 0,68 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (160 mg, 0,68 mmol) en 10 ml de THF se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 7:3 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 72 mg del producto deseado. Después, la columna se lavó con 100:3:1 de EtOAc/MeOH/NH4OH para dar 79 mg de 3-cloro-8-[2-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-etil]-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona. EM (DCI) m/e 366 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,13-8,14 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,65-7,68 (m, 2H), 7,05 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 6,89-6,95 (m, 5H), 6,76 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,86 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 6,86 Hz, 2H).
Ejemplo 221B
8-[2-(piridin-2-iloxi)etil]-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 221A y el Ejemplo 203A, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 478 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,14-8,15 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66-7,70 (m, 2H), 6,94-6,97 (m, 1H), 6,87-6,91 (m, 4H), 6,77-6,81 (m, 3H), 4,39 (t, J = 6,75 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 6,90 Hz, 2H).
Ejemplo 222
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(2,3,5-trifluorofenil)amino1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 208A y el Ejemplo 203A, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 428 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,82-6,86 (m, 4H), 4,27 (s, 1H), 2,65 (s, 2H), 1,08 (s, 6H).
Ejemplo 223
3-[(3,5-difluorofenil)amino]-7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 223A
N-(3-bromo-4-metoxifenil)acetamida
Una mezcla de 2-bromo-1-metoxi-4-nitro-benceno (5,7 g, 24,6 mmol) y SnCl2●2H2O (16,6 g, 73,7 mmol) en 100 ml de MeOH y 50 ml de HCl concentrado se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriarse la solución a temperatura ambiente, se extrajo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 100 ml de CH2Cl2 y se trató con exceso de Ac2O y Et3N a 0 ºC. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. EM (DCI) m/e 245 (M+H)+.
Ejemplo 223B
N-(5-bromo-4-metoxi-2-nitrofenil)acetamida
Se añadió ácido nítrico concentrado (10 ml, >69 % puro) a acético anhídrido (50 ml) enfriado a -10 ºC. La solución se trató en porciones con el Ejemplo 223A (5,08 g, 20,8 mmol) a una velocidad que mantuvo la temperatura interna por debajo de -5 ºC. La solución se agitó durante 1 hora mientras se calentaba a temperatura ambiente. La solución se vertió en una mezcla de hielo/agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con Na2CO3 al 10 % y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 3:7 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 5,88 g (97 %) del compuesto del título. EM (DCI) m/e 290 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 223C
5-bromo-4-metoxi-2-nitroanilina
El Ejemplo 223B (5,4 g, 18,7 mmol) en 400 ml de MeOH y 10 ml de H2SO4 concentrado se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar 4,4 g del producto deseado. EM (DCI) m/e 248 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 223D
5 2-[(5-bromo-4-metoxi-2-nitrofenil)aminol-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 223C en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 248 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,32 10 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 223E
2-[(2-amino-5-bromo-4-metoxifenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
15 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 223D en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 248 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,28 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
imagen6
Ejemplo 223F
ácido 2-[(2-amino-5-bromo-4-metoxifenil)amino]-4-clorobenzoico
25 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 223E en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 372 (M+H)+.
Ejemplo 223G
30 7-bromo-3-cloro-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 223F (0,35 g, 0,94 mmol), HATU (0,430 g, 1,13 mmol) y exceso de Et3N en 4 ml de DMF se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 0,34 g del compuesto del título. EM (DCI) m/e 248
35 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,00 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 223H
40 3-(3-cloro-8-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il)acrilato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 223G (71 mg, 0,2 mmol), acrilato de metilo (64 mg, 0,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,04 mmol) y 1 ml de Et3N en 3 ml de DMF se calentó a 110 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc cuando todavía estaba caliente, y se vertió en agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera,
45 se secó (MSO4), se filtró y se concentró. El residuo se trituró con 20 ml de 1:1 de EtOH/Acetona para dar 60 mg del compuesto del título. EM (DCI) m/e 359 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,867,75 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,03 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,35 (d, J = 15,96 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
50 Ejemplo 223I
3-(3-cloro-8-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il)propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 223H en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e
55 361 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,68-2,71 (m, 2H), 2,49-2,52 (m, 2H).
Ejemplo 223J
3-cloro-7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 223I en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 361 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,39, 1,98 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,45-2,48 (m, 2H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 223K
3-[(3,5-difluorofenil)amino]-7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 223J y el Ejemplo 203A en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 455 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,56-6,59 (m, 4H), 4,20 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,45-2,48 (m, 2H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 224
7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 223J y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 478 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,39, 1,98 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,45-2,48 (m, 2H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 225
3-[(2 6-difluoropiridin-4-il)amino1-7-(3-hidroxipropil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 225A
3-cloro-7-(3-hidroxipropil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 223I en el Ejemplo 204A. EM (DCI) m/e 333 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,39 (t, J = 5,15 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,372,41 (m, 2H), 2,44-2,50 (m, 2H), 1,59-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 225B
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-7-(3-hidroxipropil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 225A y Ejemplo 203A en el Ejemplo 191A. EM (DCI) m/e 427 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,42 (t, J = 5,15 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,37-3,41 (m, 2H), 2,44-2,50 (m, 2H), 1,59-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 226
7-(3-hidroxipropil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 225A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 450 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,40 (t, J = 5,15 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,38-3,42 (m, 2H), 2,44-2,50 (m, 2H), 1,61-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 227
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 227A
3-[4-(acetilamino)fenil]propanoato de metilo
Se trató ácido 3-(4-aminofenil)propiónico (5,0 g, 30 mmol) en 100 ml de CH2Cl2 y 5 ml de MeOH gota a gota con TMSCHN2 2,0 M en hexano (40 ml, 80 mmol). Después de que cesara el burbujeo, los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se diluyó con CH2Cl2 y se trató con exceso de Ac2O y Et3N. La solución se agitó durante una noche y se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. EM (DCI) m/e 222 (M+H)+.
Ejemplo 227B
3-[4-(acetilamino)-3-nitrofenil]propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223A por el Ejemplo 227A en el Ejemplo 224B. EM (DCI) m/e 267 (M+H)+.
Ejemplo 227C
3-(4-amino-3-nitrofenil)propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223B por el Ejemplo 227B en el Ejemplo 223C. EM (DCI) m/e 225 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,74 (d, J = 7,29 Hz, 2H), 2,56-2,61 (t, J = 7,29 Hz, 2H).
Ejemplo 227D
4-cloro-2-{[4-(3-metoxi-3-oxopropil)-2-nitrofenil]amino}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 227C en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 393 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,56-7,65 (m, 2H), 7,41 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,81,2,03 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,29 Hz, 2H).
Ejemplo 227E
2-{[2-amino-4-(3-metoxi-3-oxopropil)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 227D en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 363 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 7,97, 1,87 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,76 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,29 Hz, 2H).
Ejemplo 227F
3-(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6C por el Ejemplo 227E en el Ejemplo 6D. EM (DCI) m/e 331 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,87-6,88 (m, 1H), 6,81-6,83 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,64 Hz, 2H).
Ejemplo 227G
3-cloro-8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 227F en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 331 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,44, 1,99 Hz, 1H), 6,86-6,89 (m, 1H), 6,78-6,81 (m, 2H), 4,21 (s, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,541,58 (m, 2H), 1,10 (s, 6H).
Ejemplo 227H
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 227G y el Ejemplo
203A en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 425 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 6,75-6,77 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,59, 1,83 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 2,44-2,50 (m, 2H), 1,53-1,57 (m, 2H), 1,11 (s, 6H).
Ejemplo 228
8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 227G y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,79-6,81 (m, 2H), 4,21 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,48-2,50 (m, 2H), 1,56-1,59 (m, 2H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 229
3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 227F y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,82-6,83 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,73 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,49 Hz, 2H).
Ejemplo 230
ácido 3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 229 en Ejemplo 13. EM (IEN) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (a, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,69 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,46 Hz, 2H).
Ejemplo 231
3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y clorhidrato de N,N-dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 461 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,14 Hz, 1H)). 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,3 (m, 3H), 6,9 (m, 1H), 6,83 (d, J = 5,43 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,46, 2H), 2,502,52 (m, 2H).
Ejemplo 232
3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4-ilfenil)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y 4morfolin-4-ilfenilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 594 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 9,78 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,75-6,79 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,64 (a, m, 4H), 2,95 (a, m, 4H), 2,65-2,68 (m, 2H), 2,43-2,45 (m, 2H).
Ejemplo 233
8-(3-azetidin-1-il-3-oxopropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y azetidina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 473 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,14, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 3,8 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 7,80 Hz, 2H), 2,12 (m, 2H).
Ejemplo 234
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y pirrolidina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 487 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,31, 1,86 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,35-3,24 (a, 4H), 2,69 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 1,85-1,70 (a, 4H).
Ejemplo 235
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 503 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) & 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,31,1,87 Hz, 2H), 6,92 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,41 (m, 8H), 2,69 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 7,46 Hz, 2H).
Ejemplo 236
N,N-dietil-3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y dietilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 489 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83(s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (d, J = 5,43 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,24 (m, 4H), 2,69 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 2,5-2,43 (m, 2H), 1,02 (a, 6H).
Ejemplo 237
8-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y 4hidroxipiperidina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (d, J = 5,09 Hz, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,22,95 (a, 4H), 2,67 (t, J = 7,29 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 9,83 Hz, 2H), 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 238
3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N1,3-tiazol-2-ilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y tiazol2-ilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,79 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 2,70 (m, 2H).
Ejemplo 239
8-(2-hidroxietil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 204A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80-6,82 (m, 2H), 4,57 (t, J = 5,15 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,503,54 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,52 Hz, 2H).
Ejemplo 240
8-(3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 240A
3-cloro-8-(3-hidroxipropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazpin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 227F en el Ejemplo 204A. EM (DCI) m/e 289 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 4,41 (t, J = 4,99 Hz, 1H), 3,37-3,41 (m, 2H), 2,46-2,49 (m, 2H), 1,62-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 240B
8-(3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 240A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,83 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,40 (c, J = 5,93 Hz, 2H), 2,54-2,50 (m, 2H), 1,63-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 241
3-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo
Ejemplo 241A
3-[11-oxo-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e1[1,4]diazoin-8-il]propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 227F en el Ejemplo 54A. EM (DCI) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,79-6,80 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,71 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 1,92 (s, 12H).
Ejemplo 241B
3-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 241A y 2-cloro-5-yodoanisol, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 437 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,81-6,82 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,49 Hz, 2H).
Ejemplo 242
3-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilpropanamida
Ejemplo 242A
3-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoico ácido
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 241B en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 423 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,08 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82-6,83 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,64 Hz, 2H).
Ejemplo 242B
3-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 120 y ácido dimetilaminoacético por el Ejemplo 242B y clorhidrato de dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 423 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82-6,84 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,36 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,64 Hz, 2H).
Ejemplo 243
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 241B en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 437 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,66(s, 1H), 9,59 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,84-6,86 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,57 (m, 2H), 4,22 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,48-2,50 (m, 2H), 1,56-1,59 (m, 2H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 244
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-metil-1,2.4-oxadiazol-5-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 244A
N-((3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoil}oxi)etanimidamida
Una mezcla del Ejemplo 230 (65 mg, 0,15 mmol), N-hidroxi-acetamidina (14 mg, 0,18 mmol) en 1 ml de DMF se trató con DIC en 1 ml de CH2Cl2 a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 100:1 de acetato de etilo/MeOH para proporcionar el producto deseado. EM (DCI) m/e 490 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,83-6,85 (m, 2H), 6,27 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,73-2,76 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, 2H), 1,72 (s, 3H).
Ejemplo 244B
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etill-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El Ejemplo 244A (30 mg, 0,060 mmol) en 2 ml de DMF se calentó a 110 ºC durante 2 horas. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. EM (DCI) m/e 472 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,82-6,84 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,73 (t, J = 7,52 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,36 Hz,, 2H), 1,71 (s, 3H).
Ejemplo 245
3-[8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 223I y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 478 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,49 Hz, 2H).
Ejemplo 246
7-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 246A
(2-metoxi-5-nitrofenil)acetato de metilo
Se suspendió ácido (2-hidroxi-fenil)-acético (6,02 g, 39,6 mmol) en 17 ml de agua a 0 ºC. A esta solución se añadió HNO3 al 40 % (preparado a partir de 5 ml de HNO3 concentrado y 3 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0 ºC, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min más. La mezcla de reacción se vertió en el agua/hielo, se extrajo varias veces con EtOAc, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de CH2Cl2 y 10 ml de MeOH y se trató gota a gota con exceso de TMSCHN2. Después de que cesara el burbujeo, los disolventes se retiraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 85:15 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 2,67 g (30 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 478 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,20-8,24 (m, 2H), 7,22 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,61 (s, 3H).
Ejemplo 246B
[5-(acetilamino)-2-metoxifenil]acetato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 246A (3,8 g, 17 mmol), Pd al 5 %/C, metanol (50 ml) se equipó con un globo de gas de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de que se completara la captación de hidrógeno, la solución se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trató con exceso de Ac2O y Et3N para dar 3,5 g (88 %) del compuesto del título. EM (DCI) m/e 238 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) δ 9,75 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,82, 2,71 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 246C
[5-(acetilamino)-2-metoxi-4-nitrofenil]acetato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223A por el Ejemplo 246B en el Ejemplo 223B. EM (DCI) m/e 283 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).
Ejemplo 246D
(5-amino-2-metoxi-4-nitrofenil)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223B por el Ejemplo 246C en el Ejemplo 223C. EM (DCI) m/e 241 (M+H)+.
Ejemplo 246E
4-cloro-2-{[4-metoxi-5-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-nitrofenillamino}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 246D en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 409 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,65-7,66 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,81,2,03 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,62 (s, 3H).
Ejemplo 246F
2-{[2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 246E en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 379 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1H), 6,45(s, 1H), 6,33 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 3,44 (s, 2H).
Ejemplo 246G
(3-cloro-8-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6C por el Ejemplo 246F en el Ejemplo 6D. EM (DCI) m/e 347 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,50 (s, 2H).
Ejemplo 246H
3-cloro-7-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 246G en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 347 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,39, 1,98 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 1,03 (s, 6H).
Ejemplo 246I
7-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 246H y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 464 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 7,98, 1,53 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 1,04 (s, 6H).
Ejemplo 247
5 7-(2-hidroxietil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 247A
10 3-cloro-7-(2-hidroxietil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 246G en el Ejemplo 204A. EM (DCI) m/e 319 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,56 (t, J = 5,46 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,48
15 3,52 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,18 Hz, 1H).
Ejemplo 247B
7-(2-hidroxietil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrobencil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
20 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 247A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 436 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,59 (t, J = 5,34 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,48-3,52 (m, 2H), 2,60
25 (t, J = 7,02 Hz, 2H).
Ejemplo 248
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona 30
imagen7
Ejemplo 248A
3-cloro-8-metoxi-7-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
35 El compuesto del título se aisló en forma de un producto menor en el Ejemplo 246H. EM (DCI) m/e 331 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,39, 1,98 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,08 (s, 2H).
40 Ejemplo 248B
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 248A y el Ejemplo
45 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,08 (s, 2H).
Ejemplo 249
50 7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-8-metoxi3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1 ,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 249A
55 2-(2-metoxi-5-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 246A (1,5 g, 6,66 mmol), Mel (3,78 g, 26,6 mmol) y 18-corona-6 (0,301 g, 1,14 mmol) en 20 ml de DMF anhidra se enfrió a 0 ºC. A esta solución se añadió NaH al 60 % (0,64 g, 16 mmol). La solución se agitó a 0 ºC durante 30 min y se calentó gradualmente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo varias veces con más cantidad de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 9:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,3 g (77 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 254 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (dd, J = 8,99, 2,88 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
Ejemplo 249B
2-[5-(acetilamino)-2-metoxifenil]-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 246A por el Ejemplo 249A en el Ejemplo 246B. EM (DCI) m/e 266 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,76, (s, 1H), 7,46-7,50 (m, 1H), 7,43 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 249C
2-[5-(acetilamino)-2-metoxi-4-nitrofenil]-2-metilropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223A por el Ejemplo 249B en el Ejemplo 223B. EM (DCI) m/e 311 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45(s. 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
Ejemplo 249D
2-(5-amino-2-metoxi-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223B por el Ejemplo 249C en el Ejemplo 223C. EM (DCI) m/e 269 (M+H)+.
Ejemplo 249E
4-cloro-2-{[4-metoxi-5-(2-metoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)-2-nitrofenil]amino}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 249D en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 437 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,41 (s, 6H).
Ejemplo 249F
2-{[2-amino-4-metoxi-5-(2-metoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 249E en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,31 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 1,34 (s, 6H).
Ejemplo 249G
2-(3-cloro-8-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il)-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6C por el Ejemplo 249F en el Ejemplo 6D. EM (DCI) m/e 375 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 1,37 (s, 6H).
Ejemplo 249H
3-cloro-7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 249G en el Ejemplo 204A. EM (DCI) m/e 347 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 6,87-6,89 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,43 (t, J = 5,64 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (d, J = 5,80 Hz, 1H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 249I
7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 249H y Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 464 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,74-7,78 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,40 (t, J = 5,01 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,54 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 1,21 (s, 6H).
Ejemplo 250
7-(3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(trifluorometoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 250A
N-[5-bromo-2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil]acetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223A por N-(3-bromo-4-trifluorometoxifenil)acetamida, preparada a partir de la acetilación de la anilina correspondiente, en el Ejemplo 223B. EM (DCI) m/e 344 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,45 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 250B
5-bromo-2-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223B por el Ejemplo 250A en el Ejemplo 223C. EM (DCI) m/e 302 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,46 (s, 1H).
Ejemplo 250C
2-([5-bromo-2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 250B en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 470 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 7,68 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 250D
2-{[5-bromo-2-nitro-4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 250C en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 440 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,48, 2,18 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 250E
ácido 2-{[2-amino-5-bromo-4-(trifluorometoxi)fenil]amino}-4-clorobenzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 250D en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 426 (M+H)+.
Ejemplo 250F
7-bromo-3-cloro-8-(trifluorometoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 243F por el Ejemplo 250E en el Ejemplo 243G. EM (DCI) m/e 426 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,12 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 7,46, 2,03 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,37 Hz, 1H).
Ejemplo 250G
3-[3-cloro-11-oxo-8-(trifluorometoxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acrilato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223G por el Ejemplo 250F en el Ejemplo 223H. EM (DCI) m/e 413 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 15,60 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 16,22 Hz, 1H).
Ejemplo 250H
3-[3-cloro-11-oxo-8-(trifluorometoxi)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 250G en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 415 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,86-6,89 (m 3H), 3,52 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,49 (t, J = 7,49 Hz, 2H).
Ejemplo 250I
3-cloro-7-(3-hidroxipropil)-8-(trifluorometoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 250H en el Ejemplo 204A. EM (DCI) m/e 387 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 6,95-6,97 (m 3H), 4,53 (t, J = 5,19 Hz, 1H), 3,40-3,44 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 1,63-1,66 (m, 2H).
Ejemplo 250
7-(3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(trifluorometoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 250I y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 504 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,50 (t, J = 5,06 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,41-3,45 (m, 2H), 2,52-2,56 (m, 2H), 1,64-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 251
7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(trifluorometoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
Ejemplo 251A
3-cloro-7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-8-(trifluorometoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 250H en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 415 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,94-6,97 (m 3H), 4,29 (s, 1H), 2,50-2,56 (m, 2H), 1,53-1,57 (m, 2H), 1,13 (m, 6H).
Ejemplo 251B
7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(trifluorometoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 251A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 532 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,32-7,37 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,97 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,49-2,56 (m, 2H), 1,54-1,58 (m, 2H), 1,14 (m, 6H).
Ejemplo 252
7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-metil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 252A
N-(5-bromo-4-metil-2-nitrofenil)acetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223A por N-(3-bromo-4-metilfenil)acetamida en el Ejemplo 223B. EM (DCI) m/e 344 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 252B
5-bromo-4-metil-2-nitroanilina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223B por el Ejemplo 252A en el Ejemplo 223C. EM (DCI) m/e 302 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,33 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
imagen8
Ejemplo 252C
10 2-[(5-bromo-4-metil-2-nitrofenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 252B en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 400 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
15
Ejemplo 252D
2-[(2-amino-5-bromo-4-metilfenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
20 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 252C en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 440 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,72 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 252E
25 ácido 2-[(2-amino-5-bromo-4-metilfenil)amino]-4-clorobenzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 252D en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 356 (M+H)+.
30 Ejemplo 252F
7-bromo-3-cloro-8-metil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
35 El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223F por el Ejemplo 252E en el Ejemplo 223G. EM (DCI) m/e 338 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,02 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 2,20 (s, 3H).
Ejemplo 252G
40 (2E)-3-(3-cloro-8-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il)acrilato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223G por el Ejemplo 252F en el Ejemplo 223H. EM (DCI) m/e 343 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, J = 15,59 Hz, 1H), 7,68 (d, J =
45 8,42 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,03 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,25 (d, J = 15,59 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 252H
50 3-(3-cloro-8-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il)propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 252G en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 345 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,64 Hz, 2H), 2,53
55 (t, J = 7,64 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 252I
3-cloro-7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-8-metil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 252H en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 345 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,7 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,22 (s, 1H), 2,45-2,50 (m, 2H), 2,12 (s, 2H), 1,49-1,53 (m, 2H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo 252J
7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-metil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 252I y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 462 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,79-7,82 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,34-7,35 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,47-2,50 (m, 2H), 2,14 (d, 3H), 1,51-1,54 (m, 2H), 1,16 (m, 6H).
Ejemplo 253
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-piridin-4-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 253A
3-cloro-8-[(E)-2-piridin-4-ilvinil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223G y acrilato de metilo por el Ejemplo 2B y 4vinilpiridina, respectivamente, en el Ejemplo 223H. EM (DCI) m/e 348 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,52 Hz, 2H), 8,26 (s 1H), 7,72 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 6,14 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 16,57 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,29, 2,15 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8,44, 199. Hz, 1H).
Ejemplo 253B
3-cloro-8-(2-piridin-4-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 253A en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 351 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,67 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,66-7,67 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H), 6,87-6,88 (m, 1H), 6,82-6,84 (m, 1H), 6,80 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,64 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,80 Hz, 2H).
Ejemplo 253C
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-piridin-4-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 253B y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 467 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,93 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,61 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,82-6,83 (m, 2H), 4,24 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,04 (t, J = 7,64 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,64 Hz, 2H).
Ejemplo 254
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-piridin-2-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 254A
3-cloro-8-[(E)-2-piridin-2-ilvinil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 223G y acrilato de metilo por el Ejemplo 2B y 2vinilpiridina, respectivamente, en el Ejemplo 223H. EM (DCI) m/e 348 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,06 Hz, 2H), 8,23 (s 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,42, 2,18 Hz, 1H).
Ejemplo 254B
3-cloro-8-(2-piridin-2-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 254A en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 351 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,48 (d, J = 3099 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,05 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1H), 6,80-6,87 (m, 3H), 2,92-2,98 (m, 2H), 2,84-2,89 (m, 2H).
Ejemplo 254C
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-piridin-2-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 254B y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 467 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 8,49 (d, J = 4,06 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,64-7,68 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,86 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 7,96, 1,72 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,95-2,98 (m, 2H), 2,86-2,88 (m, 2H).
Ejemplo 255
3-3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A por el Ejemplo 239 en el Ejemplo 221A. EM (DCI) m/e 483 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 6,11-6,13 (m, 1H), 4,01-4,03 (m, 5H), 2,81 (t, J = 7,49 Hz, 2H).
Ejemplo 256
8-[2-(5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A y piridin-2(1H)-ona por el Ejemplo 239 y 5-fluoropiridin-2-ol, respectivamente, en el Ejemplo 221A. EM (DCI) m/e 501 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,50-7,54 (m, 2H), 7,337,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 6,40 (dd, J = 10,14, 5,46 Hz, 1H), 3,97-4,03 (m, 5H), 2,80-2,83 (m, 2H).
Ejemplo 257
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(6-oxopiridazin-1(6H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A y piridin-2(1H)-ona por el Ejemplo 239 y piridazin3-ol, respectivamente, en el Ejemplo 221A. EM (DCI) m/e 484 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 3,90, 1,72 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 9,36, 3,74 Hz, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,88-2,83 (t, J = 7,49 Hz, 2H).
Ejemplo 258
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(piridin-2-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A por el Ejemplo 239 en el Ejemplo 221A. EM (DCI) m/e 483 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 5,06, 1,99 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,66-7,70 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 7,98, 1,84 Hz, 1H), 6,89-6,97 (m, 4H), 6,78 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,75 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,90 (t, J = 6,75 Hz, 2H).
Ejemplo 259
8-{2-[(5-cloropiridin-3-il)oxi1etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A y piridin-2(1H)-ona por el Ejemplo 239 y 3-cloro-5hidroxipiridina, respectivamente, en el Ejemplo 221A. EM (DCI) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 8,19 (d J=1,82 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,59-7,60 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,24, 1,53 Hz, 1H), 6,926,97 (m, 3H), 4,24 (t, J = 6,56 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,56 Hz, 2H).
Ejemplo 260
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[2-(piridin-3-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo [b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A y piridin-2(1H)-ona por el Ejemplo 247 y 3hidroxipiridina, respectivamente, en el Ejemplo 221A. EM (DCI) m/e 513 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 8,20 (d J=4,91 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,71-7,73 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,15 (t, J = 6,90 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,06 Hz, 2H).
Ejemplo 261
(3-isoquinolin-5-il-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)acetato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo Ejemplo 9 y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el 5-bromo-isoquinolina y Ejemplo 54A, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 410 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,50 (d, J = 6,24 Hz, 1H), 8,19 (d J=7,80 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,14 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 7,80, 1,87 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 262
[3-(8-nitroisoquinolin-5-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
Ejemplo 262A
5-bromo-8-nitroisoquinolina
Se suspendió 5-bromo-isoquinolina (100 mg, 0,48 mmol) en 0,58 ml de H2SO4 concentrado. A esta solución se añadió KNO3 (68 mg, 0,58 mmol) en 0,48 ml de H2SO4 concentrado. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se vertió en agua/hielo, se neutralizó con Na2CO3 2,0 M y se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar 121 mg (995) del producto del título. EM (DCI) m/e 255 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,0 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 8,17-8,22 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8,14 Hz, 1H).
Ejemplo 262B
[3-(8-nitroisoquinolin-5-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 9 y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenol por el Ejemplo 262A y el Ejemplo 54A, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (DCI) m/e 455 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,70 (d, J = 5,83 Hz, 1H), 8,50 (d J=7,98 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,83 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 7,98 Hz, 1H), 6,85-6,94 (m, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 263
3-[3-(4-formil-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por 4-cloro-2-metoxi-benzaldehído y el Ejemplo 241A, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 431 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,92-6,93 (m, 1H), 6,81-6,82 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,75 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,49 Hz, 2H).
Ejemplo 264
3-{3-[4-(hidroximetil)-3-metoxifenil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por (4-cloro-2-metoxi-fenil)-metanol y el Ejemplo 241A, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 433 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 6,80-6,82 (m, 2H), 5,03 (t, J = 5,03 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,49 Hz, 2H).
Ejemplo 265
3-[3-(3-metoxi-4-propionilfenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo
Ejemplo 265A
1-(4-cloro-2-metoxifenil)propan-1-ona
Se trató 4-cloro-2-metoxi-benzaldehído (0,54 g, 3,2 mmol) en 10 ml de THF se trató con 3,0 M EtMgBr (2 ml, 6,0 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora y se inactivó con MeOH. La solución se vertió en agua, se trató con 10 ml de HCl al 10 %, se extrajo varias veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se diluyó con CH2Cl2, se trató con PCC (1,33 g, 6,4 mmol) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un envase de gel de sílice para dar 0,42 g del compuesto del título. EM (DCI) m/e 199 (M+H)+.
Ejemplo 265B
3-[3-(3-metoxi-4-propionvlfenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 265A y el Ejemplo 241A, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 459 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,81-6,82 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,96 (c, J = 7,18 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,18 Hz, 3H).
Ejemplo 266
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)propanamida
Ejemplo 266A
2-metil-2-(4-nitrofenil)propanoato de metilo
Una solución de ácido 4-nitrofenilacético (60,0 g, 0,33 mol), yodometano (130,0 ml, 296,4 g, 2,10 mol) y 18-corona-6 (15 g, 0,057 mol) en DMF (1,0 l) se enfrió a 0 ºC, después se añadió en porciones NaH al 95 % (30,0 g, 1,19 mol), manteniendo Trxn < 25 ºC. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche, después se repartió entre agua (2 l) y Et2O (400 ml). La fase acuosa se extrajo con Et2O (2 x 300 ml), después las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, se recuperaron 74 g (99 %) de producto en forma de un aceite de color naranja. EM (DCI) m/e 241 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,19 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,62 (s, 6H).
Ejemplo 266B
2-(4-aminofenil)-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto descrito en el Ejemplo 266A (59,4 g, 0,27 mol) se disolvió en MeOH (600 ml), después se añadieron SnCl2-2H2O (120,0 g, 0,53 mol) y HCl concentrado (300 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche, después se añadieron más cantidades de SnCl22H2O (49,0 g, 0,22 mol) y HCl concentrado (100 ml) y la reacción se calentó a 50 ºC durante 4 horas. Después de enfriarse, la reacción se repartió entre agua de pH =14 y EtOAc. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc, después las fases combinadas se secaron (Na2SO4). El residuo se purificó por cromatografía en columna usando 4/1, después 1/1 de hexanos/EtOAc para dar 38,0 g (74 %) de producto. EM (DCI) m/e 194 (M+H)+, 211 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,13 (m, 2H), 6,64 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
Ejemplo 266C
2-(4-amino-3-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo
El Ejemplo 266B (38,0 g, 0,20 mol) se trató con acético anhídrido para dar la acetamida, después se nitró, se hidrolizó y se sometió a una esterificación de Fischer por el método descrito en el Ejemplo 6A para dar el compuesto del título (43,2 g, 0,18 mol, 90 % total). EM (DCI) m/e 239 (M+H)+, 256 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,05 (s a, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
Ejemplo 266D
4-cloro-2-{[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)-2-nitrofenil]amino}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-bromo-2-nitroanilina por el Ejemplo 266C en el Ejemplo 2A. EM (DCI) m/e 407 y 409 (M+H)+, 424 y 426 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,84 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 1,55 (s, 6H).
Ejemplo 266E
2-([2-amino-4-(2-metoxi-1,1-dimetil-2-oxoetil)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 266D en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 377 y 379 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H),5,01 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 1,48 (s, 6H).
Ejemplo 266F
2-(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)-2-metilpropanoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 266E en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 345 y 347 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 4H), 3,58 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
Ejemplo 266G
2-(3-metoxi-4-nitrofenil)-4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 9 por 4-cloro-2-metoxi-1-nitro-benceno en el Ejemplo 56A. EM (DCI) m/e 297 (M+NH4)+.
Ejemplo 266H
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilpropanoato de metilo
El Ejemplo 266F (7,0 g, 20,3 mmol) se suspendió en una mezcla de DME (130 ml) y MeOH (65 ml). Esa mezcla se sometió a varios ciclos de vacío-recarga de N2, después se añadieron los siguientes compuestos: el Ejemplo 266G (8,3 g, 29,7 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo (ligando CyMAP; 0,66 g, 1,7 mmol), acetato de paladio (II) (0,24 g, 1,1 mmol) y fluoruro de cesio (9,2 g, 60,5 mmol). Después de unos pocos ciclos más de vacíorecarga de N2, la reacción se calentó a 70 ºC en una atmósfera de N2 durante una noche. Después, la reacción se enfrió, se filtró a través de Celite® y el filtrado se diluyó lentamente con agua (1,2 l). Los sólidos resultantes se retiraron por filtración y se secaron, danto el material en bruto (11,6 g) en forma de sólidos de color rojizo-pardo. Esos sólidos se suspendieron en Et2O (100 ml) durante una noche, dando 8,4 g de sólidos después de filtración y secado. Otra suspensión con Et2O (40 ml) durante 2 horas, después filtración y secado dieron el producto (8,1 g, 86 %) en forma de sólidos de color rojo. EM (DCI) m/e 462 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30-, 7,35 (m, 3H), 6,90-6,98 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 266I
ácido 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-11,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilpropanoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 266H en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 448 (M+H)+, 465 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (v s a, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 6,96-7,02 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 1,41 (s, 6H).
Ejemplo 266J
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)propanamida
El Ejemplo 266I (5,3 g, 11,8 mmol), 4-morfolinoanilina (2,7 g, 15,3 mmol), trietilamina (2,1 ml, 1,5 g, 15,2 mmol) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU; 5,8 g, 15,3 mmol) se disolvieron en DMF (70 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó lentamente con agua (1 l), y después de filtración y secado, se recuperaron 7,4 g de material en bruto. Esos sólidos se suspendieron en EtOH absoluto (70 ml) durante 30 minutos, después esa suspensión se diluyó lentamente con agua (420 ml), dando 6,5 g de sólidos después de filtración y secado. Esos sólidos se suspendieron en 1/1 de CH3CN/MeOH (300 ml), se añadió HCl conc. (1,0 ml), se disolvió todo, después se añadió lentamente agua (1,5 l). Después de la filtración y el secado, el producto se recuperó (5,2 g, 73 %) en forma de sólidos de color pardo. EM (DCI) m/e 608 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 1,49 (s, 6H).
Ejemplo 267
2-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
Ejemplo 267A
4-amino-2-metoxibenzonitrilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por 4-nitro-2-metoxi-benzonitrilo en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 149 (M+H)+, 166 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,16 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H).
Ejemplo 267B
4-yodo-2-metoxibenzonitrilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 57A por el Ejemplo 267A en el Ejemplo 57B. EM (DCI) m/e 277 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H).
Ejemplo 267C
2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
El Ejemplo 267B (2,0 g, 7,7 mmol), bis(pinacolato)-diboro, (2,2 g, 8,7 mmol), KOAc (2,2 g, 22,4 mmol) y PdCl2(dppf)CH2Cl2 (315 mg, 0,39 mmol) en DMSO (40 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió, se filtró a través de Celite®, después se repartió entre tolueno y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 2,3 g de material en bruto. Ese material en bruto se agitó en hexano 50 ºC (35 ml) durante 1 hora, se filtró y el filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se puso en el refrigerador durante una noche. Se recuperaron 1,3 g (65 %) de cristales de color grisáceopardo. EM (DCI) m/e 277 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,32 (s, 12H).
Ejemplo 267D
2-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A y el Ejemplo 59B por el Ejemplo 267C y el Ejemplo 266F, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 442 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,27-7,34 m, 3H), 6,97 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 267E
2-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
El Ejemplo 267D se saponificó por el método del Ejemplo 13, después ese ácido se convirtió en el compuesto final por el método descrito en el Ejemplo 266J, excepto porque se usó HPLC preparativa para la purificación. EM (IEN) m/e 588 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,04 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 6,0, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 1,49 (s, 6H).
Ejemplo 268
2-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
Ejemplo 268A
2-(4-cloro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Partiendo de 2-metoxi-4-nitro-clorobenceno, el compuesto del título se preparó por los métodos descritos en los Ejemplos 267A, 267B, y 267C. EM (DCI) m/e (M+H)+286 y 288 (M+NH4)+.
Ejemplo 268B
2-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
Partiendo del compuesto descrito en 266F y 268A, el compuesto del título se preparó por los métodos de los Ejemplos 266H, 266I y el Ejemplo 266J, excepto porque se usó HPLC preparativa para la purificación. EM (IEN) m/e 595 y 597 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 1,48 (s, 6H).
Ejemplo 269
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilNpiridin-2-ilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y piridin-2-ilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 524 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
Ejemplo 270
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilNpiridin-3-ilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y piridin-3-ilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 524 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 4,7, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,3, 2,0, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,52 (s, 6H).
Ejemplo 271
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilNpiridin-4-ilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y piridin-4-ilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 524 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,53 (s, 6H).
Ejemplo 272
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(piridin-3ilmetil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y 3(aminometil)piridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 538 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 5,8, 1,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, 7,8, 5,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,42 (s, 6H).
Ejemplo 273
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(piridin-3ilmetil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y 4(aminometil)piridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 538 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 6,1 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
Ejemplo 274
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(tetrahidrofuran-3ilmetil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y (±)3-aminometiltetrahidrofurano, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 531 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 4H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 275
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN1,3-tiazol-2-ilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y 2aminotiazol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 530 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,54 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,19 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 1,54 (s, 6H).
Ejemplo 276
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN{[6-(trifluorometil)piridin-3il]metil}propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y 5(aminometil)-2-(trifluorometil)-piridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 606 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,42 (s, 6H).
Ejemplo 277
N-(4-fluorofenil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y 4fluoroanilina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 539 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (m, 2), 7,51 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,49 (s, 6H).
Ejemplo 278
N-(2,5-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y 2,5-difluoro-bencilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 571 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 9,84 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,35, 7,32, 7,28 (todos m, total 3H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,22 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
Ejemplo 279
2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3(trifluorometil)bencil]propanamida
Ejemplo 279A
2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo
El Ejemplo 266F (1,60 g, 4,64 mmol), 4-aminopirimidina (0,76 g, 8,00 mmol), ligando CyMAP (0,34 g, 0,87 mmol), Pd2(dba)3 (0,28 g, 0,31 mmol) y CsCO3 (2,60 g, 7,97 mmol) en dioxano (25 ml) se calentaron a 85 ºC durante una noche. Después, la reacción se enfrió, se filtró a través de Celite® y se concentro. Los sólidos en bruto se suspendieron en Et2O (25 ml) durante una noche. Después de la filtración y el secado, obtuvimos 1,98 g de sólidos, que se suspendieron en Et2O (20 ml) durante 3 horas, después los sólidos se retiraron por filtración. El producto se recuperó (1,66 g, 89 %) en forma de sólidos de color verde pálido. EM (DCI) m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (d, 5,8, J = 5,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,88 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
Ejemplo 279B
2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3(trifluorometil)bencil]propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el ácido, de la hidrólisis del Ejemplo 279A, y 3-(trifluorometil)bencilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 547 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55, 7,42, 7,30 (todos m, total 5H), 7,14 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,93-7,00 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H).
Ejemplo 280
2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3(trifluorometoxi)bencil]propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el ácido, de la hidrólisis del Ejemplo 279A, y 3-(trifluorometoxi)bencilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 563 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,07 (s a, 1H), 6,93-7,00 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 6H).
Ejemplo 281
1-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4ilfenil)ciclopropanocarboxamida
Ejemplo 281A
1-(4-nitrofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo MeI por 1,2-dibromoetano en el Ejemplo 266A. EM (DCI) m/e 239 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,17 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 281B
1-[4-(acetilamino)fenil]ciclopropanocarboxilato de metilo
El Ejemplo 281A (11,1 g, 50,2 mmol) polvo de hierro (malla 325, 24,4 g, 437 mmol) en CH3CO2H (500 ml) se calentaron a reflujo con agitación mecánica durante una noche. La reacción se enfrió y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, se usó tolueno para retirar por destilación azeotrópica el ácido acético restante, dando el producto (11,8 g, 100 %) en forma de sólidos de color blanco. EM (DCI) m/e 234 (M+H)+, 251 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d a, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (s a, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
Ejemplo 281 C
1-(4-amino-3-nitrofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
El Ejemplo 281B se nitró por el método descrito en el primer párrafo del Ejemplo 6A, después la acetamida se hidrolizó por el siguiente método.
Esa nitro-acetamida (13,2 g, 47,5 mmol) se disolvió en MeOH (650 ml) y H2SO4 conc. (65 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió, se retiró la mayoría del MeOH, después se añadió lentamente a Na2CO3 0,5 M (1,2 l). Esa fase acuosa se extrajo con EtOAc (1 l), después la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración, el producto (11,2 g, 100 %) se obtuvo en forma de un sirope oscuro que se cristalizó lentamente tras un periodo de reposo. EM (DCI) m/e 254 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (s a, 2H), 7,39 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,17 (m, 2H).
Ejemplo 281D
ácido 1-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]ciclopropanocarboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 281C por los métodos de los Ejemplos 1A, 281B, el segundo párrafo de 281C, 5C, 266H y 13. EM (DCI) m/e 446 (M+H)+, 463 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,26 (v s a, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 6,93 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Ejemplo 281E
1-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4ilfenil)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 281I y 4morfolin-4-il-fenilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 606 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 9,86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,32 (m, 5H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,70 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 0,98 (m, 2H).
Ejemplo 282
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)propanamida
Ejemplo 282A
2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo
Se preparó éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-4-nitro-fenil)-propiónico a partir de 2-fluoronitrobenceno mediante el procedimiento de T. Lemek, et. al. Tetrahedron, 57, 4753 (2001) y después se convirtió en el compuesto del título usando el método del Ejemplo 266A. EM (DCI) m/e 259 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,61 (s, 6H).
Ejemplo 282B
2-(3-amino-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metilo
El Ejemplo 282A (14,5 g, 60,2 mmol) en NH3 7,0 N en MeOH (150 ml) se calentó a 70 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante una noche. La reacción se enfrió, se concentró y se purificó por cromatografía en columna usando 85/15 de hexano/EtOAc. El producto se recuperó (8,3 g, 58 %) en forma de sólidos de color amarillo brillante. EM (DCI) m/e 239 (M+H)+, 256 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (s a, 2H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
Ejemplo 282C
2-(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il)-2-metilpropanoato de metilo
El Ejemplo 282B se convirtió en el compuesto del título por los métodos de los Ejemplos 1A, 266B, y 5C. EM (DCI) m/e 345 y 347 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95, 6,91 (m a, total 4H), 3,58 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
Ejemplo 282D
ácido 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilpropanoico
El compuesto descrito en el Ejemplo 282C se convirtió en el compuesto del título por los métodos de los Ejemplos 266H y 13. EM (DCI) m/e 448 (M+H)+, 465 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (v s a, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,38 m, 3H), 7,06, 6,92 (m a, total 3H), 4,04 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
Ejemplo 282E
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 282D y 4morfolin-4-il-fenilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 608 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 9,89 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 1,49 (s, 6H).
Ejemplo 283
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilN(piridin-2ilmetil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 282D y 2(aminometil)piridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 538 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,16 (d a, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
Ejemplo 284
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilN(tien-2ilmetil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 282D y 2(aminometil)tiofeno, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 543 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,88-6,90 (m, 3H), 4,20 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 1,43 (s, 6H).
Ejemplo 285
N-(ciclopropilmetil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2metilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 282D y (aminometil)ciclopropano, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 501 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36, 7,32, 7,28 (todos m, 3H total), 7,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 0,87 (m, 1H), 0,29 (m, 2H), 0,08 (m, 2H).
Ejemplo 286
7-(3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 286A
3-[3-(acetilamino)-4-nitrofenil]propanoato de metilo
Se trató 3-(3’-aminofenil)propionato de metilo con acético anhídrido y se nitró usando el método descrito en el primer párrafo del Ejemplo 6A. EM (DCI) m/e 267 (M+H)+, 284 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,92 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,06 (s, 3H).
Ejemplo 286B
3-(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il)propanoato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto descrito en el Ejemplo 286A por los métodos descritos en el segundo párrafo del Ejemplo 281C, el Ejemplo 1A, el Ejemplo 6C y el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 331 y 333 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H).
Ejemplo 286C
3-cloro-7-(3-hidroxipropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 286B en el Ejemplo 204A. EM (DCI) m/e 303 y 305 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Ejemplo 286D
7-(3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 286C y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Ejemplo 287
7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 287A
3-cloro-7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 286B en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 331 y 333 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 4,24 (s a, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 287B
7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 287A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,12 (s, 6H).
Ejemplo 288
8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 288A
3-cloro-8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 266F en el Ejemplo 204A. EM (DCI) m/e 317 y 319 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88-6,99 (m, 4H), 4,61 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,32 (m, 2H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo 288B
8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 288A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,61 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 1,16 (s, 6H).
Ejemplo 289
8-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 289A
3-cloro-8-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 266F en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 345 y 347 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 1,24 (s, 6H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 289
8-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 289A y Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 462 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,03, (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 1,24 (s, 6H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 290
8-(1,1-dimetil-2-oxopropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 290A
3-cloro-8-(1,1-dimetil-2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El compuesto del título se aisló en forma de un subproducto en el Ejemplo 289A. EM (IEN) m/e 329 y 331 (M+H)+.
Ejemplo 290B
8-(1,1-dimetil-2-oxopropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 290A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 446 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 4,03, (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 291
7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El Ejemplo 282D (0,18 g, 0,40 mmol) en THF (2 ml) se enfrió a 0 ºC, después se añadió en porciones BH3 1,0 M en THF (8 ml).La reacción se agitó a 0 ºC durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente H3PO4 1,0 M, después la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y de la concentración, el material en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar el producto (34 mg, 19 %). EM (DCI) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,04 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,64 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,17 (s, 6H).
Ejemplo 292
8-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 282D por el Ejemplo 281D en el Ejemplo 291. EM (DCI) m/e 432 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 6,92 (m, 3H), 4,60 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,46 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 0,77 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).
Ejemplo 293
3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 288A y 4-amino-2cloropiridina en el Ejemplo 191. EM (IEN) m/e 407 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,93 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,64 (dd, J = 8,5, 2,0, 1H), 3,32 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo 294
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 288A y el Ejemplo 203A en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 411 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,8, 2,0, 1H), 6,56 (s, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,32 (s, 2H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo 295
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 289A y el Ejemplo 203A en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 439 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 2,0, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,01 (s, 1H), 1,24 (s, 6H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 296
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 288A y el Ejemplo 268A, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 423 y 425 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo 297
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 297A
3-cloro-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El Ejemplo 204A (0,57 g, 2,0 mmol) y 4-morfolinofenol (0,45 g, 2,5 mmol; M.C. Harris, et. al., Org. Lett., 4, 2885 (2002)) se disolvieron en THF (15 ml), después se añadió PPh3 soportado por polímero (2,0 g, 6,0 mmol PPh3; Aldrich, product # 36.645-5), seguido de azodicarboxilato de di-terc-butilo (0,52 g, 2,3 mmol), después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la reacción se filtró y se concentró para dar 1,6 g de material en bruto que después se suspendió en Et2O (20 ml) durante una noche. La filtración dio el producto (0,74 g, 81 %) en forma de sólidos de color blanco. EM (DCI) m/e 450 y 452 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,8 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84-6,91 (m, 8H), 4,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,86 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejemplo 297B
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 297A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 567 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,84-6,92, (m, 7H), 4,03 (m, 5H), 3,71 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejemplo 298
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 297A y el Ejemplo 268A, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 556 y 558 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 6,92, 6,84 (m a, total 7H), 4,05 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejemplo 299
2-metoxi-4-{8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-ilo }benzonitrilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 297A y el Ejemplo 267C, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 547 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,93, 6,84 (m a, total 7H), 4,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 300
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]etilo }-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 300A
4-metilbencenosulfonato de 2-(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)etilo
El Ejemplo 204A (2,0 g, 6,9 mmol) y cloruro de p-toluenosulfonilo (1,7 g, 8,9 mmol) se disolvieron en dioxano (35 ml), después se añadieron trietilamina (1,3 ml, 0,95 g, 9,4 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,09 g, 0,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, después se diluyó con acetona y CHCl3 y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se concentró, después se usó tolueno para retirar por destilación azeotrópica lo que quedaba de agua. El material en bruto (2,8 g) se suspendió en Et2O (25 ml) durante una noche, después se retiró por filtración para dar el producto (2,4 g, 78 %) en forma de sólidos de color amarillo pálido. EM (DCI) m/e 443 y 445 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 300B
3-cloro-8-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El Ejemplo 300A (0,22 g, 0,50 mmol) y 4-morfolinoanilina (0,09 g, 0,50 mmol) se disolvieron en DMF ( 2 ml), después se añadió K2CO3 (0,13 g, 0,96 mmol) y la reacción se calentó a 70 ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió, se repartió entre EtOAc y NaHCO3 0,5 M, después la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y de concentración, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 1/1 después 3/7 de hexano/EtOAc. El producto se recuperó (0,10 g, 44 %) en forma de sólidos de color amarillo EM (DCI) m/e 449 y 451 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,8 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,86-6,88, (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,67 (m, 2H).
Ejemplo 300C
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 300B y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 566 (M+H)+.
Ejemplo 301
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil] -5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El Ejemplo 239 (100 mg, 0,25 mmol), PPh3 (79 mg, 0,30 mmol) y 3-metil-2-piridol (33 mg, 0,30 mmol) se disolvieron en DMF (1 ml), después se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (68 mg, 0,30 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después la reacción se diluyó con MeOH (9 ml) y se purificó usando HPLC preparativa. La purificación por HPLC no dio únicamente la piridona del título (27 mg, 22 %), si no también el éster de piridilo (24 mg, 21 %). EM (IEN) m/e 497 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,05 (m, 1H), 4,03 (m, 5H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 302
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se aisló en forma de un producto secundario en el Ejemplo 351. EM (IEN) m/e 497 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).
Ejemplo 303
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 4-metil-2-piridol en el Ejemplo 301. EM (IEN) m/e 497 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,98 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 304
8-[2-(isoquinolin-3-iloxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 3-hidroxiisoquinolina en el Ejemplo 301. EM (IEN) m/e 533 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 6,96 (m, 3H), 4,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 305
8-[2-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 5-cloro-2-piridol en el Ejemplo 301. EM (IEN) m/e 517 y 519 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,42 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 306
8-[1,1-dimetil-2-(piridin-2-iloxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 306A
3-cloro-8-[1,1-dimetil-2-(piridin-2-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El Ejemplo 288A (160 mg, 0,51 mmol) y 2-fluoropiridina (43 µl, 48 mg, 0,50 mmol) se disolvieron en DMF (1,2 ml),
después se añadió NaH al 95 % (28 mg, 1,11 mmol). Después de agitar la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadieron agua y EtOAc, después la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y de concentración, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 7/3 de hexano/EtOAc, dando el producto (47 mg, 24 %). EM (DCI) m/e 394 y 396 (M+H)+.
Ejemplo 306B
8-[1,1-dimetil-2-(piridin-2-iloxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 306A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 511 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,93-6,96 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 307
8-[1,1-dimetil-2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 307A
3-cloro-8-[1,1-dimetil-2-(4-nitrofenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-fluoropiridina por 4-fluoro-nitrobenceno en el Ejemplo 306A. Partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 288A y 4-fluoronitrobenceno el compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 306A. EM (DCI) m/e 438 y 440 (M+H)+, 455 y 457 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 3H), 6,92, 6,90 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,34 (s, 6H).
Ejemplo 307B
8-[2-(4-aminofenoxi)-1,1-dimetiletil]-3-cloro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 307A en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 408 y 410 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02-7,06 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,60 (m, 2H), 6,46 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 1,28 (s, 6H).
Ejemplo 307C
3-cloro-8-[1,1-dimetil-2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El Ejemplo 307B (0,57 g, 1,4 mmol) se disolvió en DMA (2,8 ml), después se añadieron 2-cloroetil éter (0,40 g, 2,8 mmol) y K2CO3 (0,39 g, 2,8 mmol) y la reacción se calentó a 150 ºC durante 3 horas. Se añadieron agua y EtOAc, después la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y de concentración, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 6/4 de hexano/EtOAc, dando el producto (0,33 g, 49 %). EM (IEN) m/e 478 y 480 (M+H)+.
Ejemplo 307D
8-[1,1-dimetil-2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y Ejemplo 56A por el Ejemplo 307C y Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 595 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 308
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(tetrahidrofuran-2ilmetil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y (±)C-(tetrahidro-furan-2-il)-metilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 531 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 7,07 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 1,61 (m, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 309
8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-metil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 3-metil-nitrobenceno mediante la aplicación secuencial de los siguientes métodos: Los Ejemplos 282A y 6C, tratamiento con anhídrido acético, los Ejemplos 281C, 1A, 6C, 5C, 286C y 266H. En lugar de la suspensión en Et2O descrita en el Ejemplo 266H, el compuesto del título se purificó por cromatografía en columna usando 4/6 de hexano/EtOAc, después una suspensión de EtOAc. EM (DCI) m/e 448 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,57 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,50 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,24 (s, 6H).
Ejemplo 310
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4-ilfenil)acetamida
Ejemplo 310A
5-cloro-2-yodo-4-metilanilina
Se disolvieron 3-cloro-4-metilanilina (1,50 g, 10,6 mmol) y dicloroyodato de benciltrimetilamonio (4,60 g, 13,2 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y MeOH (20 ml), después se añadió CaCO3 (3,10 g, 31,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con Et2O (200 ml), se filtró a través de Celite® y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna usando 97,5/2,5 de hexano/EtOAc, para dar el producto (1,80 g, 63 %) en forma de sólidos de color castaño claro. EM (DCI) m/e 268 y 270 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,4 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,00 (v s a, 2H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 310B
2-(acetilamino)-4-cloro-5-metilbenzoato de metilo
El compuesto descrito en 310A (1,65 g, 6,17 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano (30 ml), después se añadió cloruro de acetilo (0,60 ml, 0,66 g, 8,41 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después se concentró para dar la acetamida (1,91 g, 100 %), que se llevó hacia adelante sin purificación.
Esa acetamida se disolvió en DMF (12 ml) y MeOH (2,4 ml), después se añadieron trietilamina (1,80 ml, 1,31 g, 1,30 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (300 mg, 0,54 mmol) y acetato de paladio (II) (60 mg, 0,27 mmol). La reacción se calentó a 70 ºC en una atmósfera de globo de CO durante una noche. Después la reacción se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo. Los sólidos se retiraron por filtración y se purificaron cromatografía en columna usando 9/1, después 4/1 de hexano/EtOAc. El producto (1,36 g, 91 %) se recuperó en forma de sólidos de color blanco. EM (DCI) m/e 242 y 244 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 310C
4-cloro-2-yodo-5-metilbenzoato de metilo
El compuesto descrito en el Ejemplo 310B se convirtió en el compuesto del título mediante los métodos encontrados en el segundo párrafo del Ejemplo 281C y el Ejemplo 57B. EM (DCI) m/e 328 y 330 (M+H)+.
Ejemplo 310D
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4-ilfenil)acetamida
Partiendo del compuesto descrito en Ejemplos 6A y 310C, el compuesto del título se preparó por los métodos descritos en los Ejemplos 1A, 6C, 5C, 266H, 13 y 266J. El compuesto del título se purificó por HPLC preparativa. EM (IEN) m/e 594 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 311
{3-[4-(aminometil)-3-metoxifenil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il} acetato de metilo
El Ejemplo 61 (31 mg, 0,075 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) y trietilamina (5 ml), después se añadió Níquel Raney (100 mg) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 0,41 MPa (60 psi) durante una noche. La reacción se filtró, se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar 18 mg (45 %) del producto. EM (DCI) m/e 418 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,04 (v s a, 3H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28, 7,25, 7,23 (todos m, total 3H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87, 6,84 (m a, total 2H), 4,03 (s a, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 312
2-[3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
Partiendo del compuesto descrito en los Ejemplos 71C y 266F el compuesto del título se preparó usando los métodos descritos en los Ejemplos 266H, 72 (excepto sin tratamiento de TMSCHN2) y 266J. El compuesto final se purificó por cromatografía en columna usando EtOAc, después se convirtió en la sal diclorhidrato. EM (IEN) m/e 578 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,94 (s a, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89-7,08 (m, 7H), 6,66 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,91 (m, 4H), 3,16 (m a, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,49 (s, 6H).
Ejemplo 313
8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 288A y 4-amino-2picolina en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 389 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,4 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,88 (m, 4H), 6,81 (dd, J = 8,5, 2,0, 1H), 4,60 (v s a, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo 314 (A799661.2)
8-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 289A y pirimidin-4ilamina en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 404 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,48 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,24 (s, 6H), 0,96 (s, 6H).
Ejemplo 315
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]NmetilN(3-pirrolidin-1ilpropil)acetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 73 y metil(3-pirrolidin-1-ilpropil)amina (B.R. de Costa, et. al., J. Med. Chem., 33, 38 (1992)), respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 544 (M+H)+.
Ejemplo 316
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(3-pirrolidin-1-ilpropil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y (3pirrolidin-1-il-propil)amina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 558 (M+H)+.
Ejemplo 317
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilNpirimidin-4-ilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y 4aminopirimidina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 525 (M+H)+.
Ejemplo 318
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-metil-1,3-tiazol-2il)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y 2amino-4-metiltiazol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 543 (M+H)+.
Los Ejemplos 319 a 335 se prepararon por el método usado para los Ejemplos 80-118, sustituyendo el ácido descrito en el Ejemplo 73 por el ácido descrito en el Ejemplo 266I.
Ejemplo 319
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(2,2,2trifluoroetil)propanamida
El producto deseado se preparó usando 2,2,2-trifluoroetilamina. EM (IEN) m/e 529 (M+H)+.
Ejemplo 320
N-(3-fluorofenil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilpropanamida
El producto deseado se preparó usando 3-fluoroanilina. EM (IEN) m/e 539 (M-H)-.
Ejemplo 321
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[4(trifluorometoxi)fenil]propanamida
El producto deseado se preparó usando 4-(trifluorometoxi)anilina. EM (IEN) m/e 605 (M-H)-.
Ejemplo 322
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[3(trifluorometil)fenil]propanamida
El producto deseado se preparó usando 3-(trifluorometil)anilina. EM (IEN) m/e 591 (M+H)+.
Ejemplo 323
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[3(trifluorometoxi)fenil]propanamida
El producto deseado se preparó usando 3-(trifluorometoxi)anilina. EM (IEN) m/e 607 (M+H)+.
Ejemplo 324
N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-8il]-2-metilpropanamida
El producto deseado se preparó usando (3-fluoro-5-trifluorometil)bencilamina. EM (IEN) m/e 621 (M-H)-.
Ejemplo 325
N-(2-fluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilpropanamida
El producto deseado se preparó usando 2-fluorobencilamina. EM (IEN) m/e 553 (M-H)-.
Ejemplo 326
N-(3-fluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilpropanamida
El producto deseado se preparó usando 3-fluorobencilamina. EM (IEN) m/e 553 (M-H)-.
Ejemplo 327
N-(4-fluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilpropanamida
El producto deseado se preparó usando 4-fluorobencilamina. EM (IEN) m/e 553 (M-H)-.
Ejemplo 328
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[4(trifluorometoxi)bencil]propanamida
El producto deseado se preparó usando 4-(trifluorometoxi)bencilamina. EM (IEN) m/e 621 (M+H)+.
Ejemplo 329
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[3(trifluorometil)bencil]propanamida
El producto deseado se preparó usando 3-(trifluorometil)bencilamina. EM (IEN) m/e 603 (M-H)-.
Ejemplo 330
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[4(trifluorometil)bencil]propanamida
El producto deseado se preparó usando 4-(trifluorometil)bencilamina. EM (IEN) m/e 603 (M-H)-.
Ejemplo 331
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[3(trifluorometoxi)bencil]propanamida
El producto deseado se preparó usando 3-(trifluorometoxi)bencilamina. EM (IEN) m/e 619 (M-H)-.
Ejemplo 332
N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida
El producto deseado se preparó usando 2-(2-fluorofenil)etilamina. EM (IEN) m/e 567 (M-H)-.
Ejemplo 333
N-[2-(3-fluorofenil)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida
El producto deseado se preparó usando 2-(3-fluorofenil)etilamina. EM (IEN) m/e 567 (M-H)-.
Ejemplo 334
N-(2,4-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida
El producto deseado se preparó usando 2,4-difluorobencilamina. EM (IEN) m/e 571 (M-H)-.
Ejemplo 335
N-(2,6-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida
El producto deseado se preparó usando 2,6-difluorobencilamina. EM (IEN) m/e 571 (M-H)-.
Ejemplo 336
N-(ciclopropilmetil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y ciclopropilmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 501 (M+H)+.
Ejemplo 337
N-(3-etoxipropil)-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida
Ejemplo 337A
ácido 2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 279A en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 390 (M+H)+.
Ejemplo 337B
N-(3-etoxipropil)-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por Ejemplo 337A y 3etoxipropilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 475 (M+H)+.
Ejemplo 338
N-(3,4-difluorobencil)-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 337A y (3,4-difluoro)bencilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 514 (M+H)+.
Ejemplo 339
8-[1,1-dimetil-2-oxo-2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 337A y (N-fenil)piperazina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 533 (M+H)+.
Ejemplo 340
N-ciclopentil-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético el y Ejemplo 120 por Ejemplo 337A y ciclopentilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 457 (M+H)+.
Ejemplo 341
8-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 337A y morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 459 (M+H)+.
Ejemplo 342
2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(tetrahidrofuran-3-ilmetil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 337A y (±)-3-aminometiltetrahidrofurano, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 473 (M+H)+.
Ejemplo 343
N-(ciclopentilmetil)-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 337A y ciclopentilmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 471 (M+H)+.
Ejemplo 344
N-(ciclopropilmetil)-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 337A y ciclopropilmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 443 (M+H)+.
Ejemplo 345
2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(tetrahidrofuran-2-ilmetil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 337A y tetrahidrofuran-2-ilmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 473 (M+H)+.
Ejemplo 346
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilN1,3-tiazol-2-ilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 282D y 2aminotiazol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 530 (M+H)+.
Ejemplo 347
N-(2,5-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2metilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 282D y (2,5-difluoro)bencilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 573 (M+H)+.
Ejemplo 348
N-(2-etoxietil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 282D y 2etoxietilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 533 (M+H)+.
Ejemplo 349
N-(4-fluorofenil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilpropanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 282D y 4fluoroanilina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 541 (M+H)+.
Ejemplo 350
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(quinolin-2-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por quinolin-2(1H)-ona en el Ejemplo 301. EM (IEN) m/e 533 (M+H)+.
Ejemplo 351
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 5-metilpiridin-2(1H)-ona en el Ejemplo
301. EM (IEN) m/e 497 (M+H)+.
Ejemplo 352
2-{2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]etoxi}-6-metilnicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3carbonitrilo en el Ejemplo 301. EM (IEN) m/e 522 (M+H)+.
Ejemplo 353
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por isoquinolin-1(2H)-ona en el Ejemplo 301. EM (IEN) m/e 533 (M+H)+.
Ejemplo 354
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[2-oxo-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona en el Ejemplo 301. EM (IEN) m/e 551 (M+H)+.
Ejemplo 355
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 3-metoxipiridin-2(1H)-ona en el Ejemplo
301. EM (IEN) m/e 513 (M+H)+.
Ejemplo 356
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 4-metilpiridin-2(1H)-ona en el Ejemplo
301. EM (IEN) m/e 497 (M+H)+.
Ejemplo 357
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(3-metoxipiridin-2-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 3-metoxipiridin-2(1H)-ona en el Ejemplo
301. EM (IEN) m/e 513 (M+H)+.
Ejemplo 358
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-oxoisoquinolin-2(3H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por isoquinolin-3(2H)-ona en el Ejemplo 301. EM (IEN) m/e 533 (M+H)+.
Ejemplo 359
8-{2-[(6-cloropiridin-2-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 6-cloropiridin-2(1H)-ona en el Ejemplo
301. EM (IEN) m/e 517 y 519 (M+H)+.
Ejemplo 360
8-{2-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-metilpiridin-2(1H)-ona por 5-cloropiridin-2(1H)-ona en el Ejemplo
301. EM (IEN) m/e 515 y 517 (M-H)-.
Ejemplo 361
ácido [[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 54B en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 409 (M+H)+.
Ejemplo 362
[3-(4-acetil-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A por el Ejemplo 54A en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 431 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,80 Hz, 2H), 6,89 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 363
ácido [3-(4-acetil-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 362 en el Ejemplo 13. EM (IEN) m/e 417 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,27 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 6,84-6,97 (m, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Ejemplo 364
2-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por el Ejemplo 361 y clorhidrato N,N-dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 14. EM (APCI) m/e 436 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,34 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,80-6,95 (m, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
Ejemplo 365
1-{[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetil}pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 13 y 3-pirrolidin-1-ilpropilamina por el Ejemplo 73 y pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo, respectivamente, en el Ejemplo 14. EM (DCI) m/e 588 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 7,96, 2,96 Hz, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,37-3,47 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,38 (s, 4H), 1,35 (s, 5H).
Ejemplo 366
8-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) a una solución del Ejemplo 365 (35 mg, 0,06 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 25 mg (70 %) del producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato. EM (DCI) m/e 488 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 7,99-8,08 (m, 4H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,25 Hz, 1H), 6,82-6,97 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 3,64-3,74 (m, 2H), 3,38-3,57 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 1,95 (m, 1H).
Ejemplo 367
ácido [3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 72 en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 390 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 8,09(s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 4H), 6,66 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 368
2-[3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilacetamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 367 y clorhidrato de N,N-dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 417 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 2H), 6,79-6,83 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 369
8-(2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 367 y (2S)2-pirrolidinilmetanol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 473 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H), 6,806,85 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,39-3,52 (m, 4H), 3,23-3,26 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,76-1,89 (m, 4H).
Ejemplo 370
1-{[3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetil}pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por Ejemplo 367 y pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 558 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6):δ 9,84 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H), 6,80-6,86 (m, 2H), 6,65 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,393,53 (m, 2H), 3,11-3,30 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m 1H), 1,37 (d, J = 13,73 Hz, 9H).
Ejemplo 371
N-(2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-2-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-8il]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 361 y 4-(2aminoetil)bencenosulfonamida, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 592 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 8,05 (t, J = 5,15 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 4H), 6,93 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 2,77 (t, J = 7,02 Hz, 1H).
Ejemplo 372
1-{[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetil}pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 361 y pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 578 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 8,11, 3,12 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,37-3,49 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,37 (d, J = 13,10 Hz, 9H).
Ejemplo 373
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 361 y 3piperidinol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 492 (M+H)+. RMN 1H(500 MHz, DMSO-d6): δ 9,81 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 2H), 3,96-4,16 (m, 4H), 3,49-3,65 (m, 4H), 2,93-3,06 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,18-1,41 (m, 2H).
5
Ejemplo 374
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
10 El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 361 y (2S)2-pirrolidinilmetanol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 492 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 4H), 3,48-3,52 (m, 2H), 3,23-3,27 (m, 4H),
15 1,77-1,92 (m, 4H).
Ejemplo 375
2-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4-ilfenil)acetamida
20 El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 361 y 4(4morfolinil)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 570 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 6,86-6,97 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (m, 4H),
25 3,46 (s, 2H), 3,02 (m, 4H).
Ejemplo 376
4-([3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetil}piperazin-1-carboxilato de 30 terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 73 y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 588 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J =
35 1,84 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,29-7,31 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 6,81-6,85 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,43-3,45 (m, 4H), 3,20-3,29 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 377
40 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazoin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 365 por el Ejemplo 376 en el Ejemplo 366. EM (DCI) m/e 488 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 8,78 (s, 2H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,82-6,84 (m, 2H), 4,03 (s, 3H),
45
imagen9
Ejemplo 378 ácido [3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 61 en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 400
50 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,25 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,29, 1,53 Hz, 1H), 6,84-6,97 (m, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,42 (s, 2H).
Ejemplo 379
55 2-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4-ilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 378 y 4morfolin-4-ilfenilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 560 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,89 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,42-7,44 (m, 3H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 6,91-6,97 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,703,72 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,01-3,03 (m, 4H).
Ejemplo 380
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]Nmetilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 73 y clorhidrato de metilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 433 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, J = 4,37 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 3H), 6,84-6,95 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,26 (s, 2H), 2,56 (d, J = 4,68 Hz, 3H).
Ejemplo 381 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 73 y morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 489 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,45 (m, 4H).
Ejemplo 382
3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 367 y morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 459 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 6,88-6,92 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,49-3,55 (m, 4H), 3,43-3,46 (m, 4H), 2,14 (s, 3H).
Ejemplo 383
ácido [3-(2-fluoropiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético
Ejemplo 383A
[3-(2-fluoropiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A y el Ejemplo 59B por el Ejemplo 69A y el Ejemplo 6D, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 378 (M+H)+. 396 (M+NH4)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,91 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,30 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,86-6,89 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 383B
ácido [3-(2-fluoropiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 69B por el Ejemplo 383A en el Ejemplo 69C. EM (DCI) m/e 364 (M+H)+.
Ejemplo 384
N,N-dimetil-2-[11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
Ejemplo 384A
2-[3-(2-fluoropiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 383B y clorhidrato de N,N-dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 391 (M+H)+.
Ejemplo 384B
N,N-dimetil-2-[11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 69D por el Ejemplo 384A en el Ejemplo 70. EM (DCI) m/e 389 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,86 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,80-6,83 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 385
8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 385A
3-(2-fluoropiridin-4-il)-8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 383B y morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 433 (M+H)+.
Ejemplo 385B
8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 69D por el Ejemplo 385A en el Ejemplo 70. EM (DCI) m/e 431 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,80-6,82 (m, 2H), 6,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 6,86, 1,56 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,52-3,53 (m, 2H), 3,48-3,50 (m, 2H), 3,433,45 (m, 4H).
Ejemplo 386
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-[11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida
Ejemplo 386A
2-[3-(-fluoropiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4-ilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 383B y 4(4morfolinil)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 524 (M+H)+.
Ejemplo 386B
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-[11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 69D por el Ejemplo 386A en el Ejemplo 70. EM (DCI) m/e 522 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,88 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,86 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 3H), 6,87 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 6,86 Hz, 1H), 3,70-3,72 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,01-3,03 (m, 4H).
Ejemplo 387
[11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 69D por el Ejemplo 383A en el Ejemplo 70. EM (DCI) m/e 376 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,66 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,75 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,67 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,41 (d, J = 6,75 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 388)
[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetato de metilo
Ejemplo 388A
(3-amino-4-nitrofenil)acetato de metilo
Se trató (3-aminofenil)acetato de metilo con anhídrido acético para proporcionar [3-(acetilamino)fenil]acetato de metilo. El producto deseado se preparó sustituyendo N-[4-(cianometil)fenil]acetamida por [3(acetilamino)fenil]acetato de metilo en el Ejemplo 6A. EM (DCI) m/e 211 (M+H)+.
Ejemplo 388B
4-cloro-2-([5-(2-metoxi-2-oxoetil)-2-nitrofenil]amino}benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 388A en el Ejemplo 1A. EM (APCI) m/e 379 (M+H)+.
Ejemplo 388C
2-{[2-amino-5-(2-metoxi-2-oxoetil)fenil]amino}1-4-clorobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 388B en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 349 (M+H)+.
Ejemplo 388D
(3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il)acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 388C en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 317 (M+H)+, 334 (M+NH4)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,88 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
Ejemplo 388E
[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 388D y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 434 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,91-6,93 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
Ejemplo 389
ácido [3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acético
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 388E en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 420 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,29 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,29, 1,53 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,13, 1,69 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,44 (s, 2H).
Ejemplo 390
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 489 (M+H)+. 506 (M+NH4)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80(d. J=8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,53 (d, J = 4,37 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 4,37 Hz, 2H), 3,45 (d, J = 4,37 Hz, 4H).
Ejemplo 391
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]Npiridin-2-ilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y 2aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 496 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,59 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,60 Hz, 1H), 7,92-7,98 (m, 3H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,45 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,29, 1,53 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,29, 1,53 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 6,90, 5,37 Hz, 1H), 6,93 (S. 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 2H).
Ejemplo 392
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]Npiridin-3-ilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y 3aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 496 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,60 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,29, 1,53 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,29, 1,53 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80-6,88 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,53 (s, 2H).
Ejemplo 393
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]Npiridin-4-ilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y 4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 496 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 11,21 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,23-7,28 (m, 2H), 6,92 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,63 (s, 2H).
Ejemplo 394
7-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y 4piperidinol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 503 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,78 (s, 1H), 7,93-7,95 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,59, 1,84 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1H), 6,82-6,84 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 7,98, 1,84 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,03-3,10 (m, 2H), 2,89-2,96 (m, 2H), 1,53-1,62 (m, 2H), 1,08-1,20 (m, 2H).
Ejemplo 395
7-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y 3piperidinol, respectivamente, en el Ejemplo 120. EM (DCI) m/e 503 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1H), 6,84-6,91 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,27-3,38 (m, 2H), 2,93-3,10 (m, 2H), 1,58-1,82 (m, 2H), 1,18-1,4 (m, 2H).
Ejemplo 396
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(piridin-3-ilmetil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y piridin-3-ilmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 510 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,79 (s, 1H), 8,51-8,54 (m, 3H), 7,94-7,95 (m, 2H), 7,88 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,80, 5,30 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,11, 1,82 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,93 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,32 (s, 2H).
Ejemplo 397
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(piridin-4-ilmetil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y piridin-4-ilmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 120. EM (DCI) m/e 510 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,86 (s, 1H), 8,65-8,69 (m, 3H), 7,99-8,01 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,93 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,43 (s, 2H).
Ejemplo 398
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(piridin-2-ilmetil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y piridin-2-ilmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 510 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,86 (s, 1H), 8,60 (t, J = 5,93 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,84 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 4H), 6,97 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 5,93 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,42 (s, 2H).
Ejemplo 399
7-(2-azetidin-1-il-2-oxoetil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y azetidina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 459 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,88 (s, 1H), 8,01-8,03 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,24, 1,83 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,09, 1,68 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,82 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,13-2,20 (m, 2H).
Ejemplo 400
1-{[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetil}piperidin-3-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y piperidin-3-carboxamida, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 530 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,88 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,54, 1,22 Hz, 1H), 7,30-7,32 (m, 2H), 6,75-6,92 (m, 4H), 4,26 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,563,68 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,47-1,64 (m, 2H), 1,23 (m, 1H).
Ejemplo 401
1-{[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetil}piperidin-4-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y piperidin-4-carboxamida, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 528 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,87 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,39, 1,68 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,09, 1,68 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,77-6,79 (m, 2H), 4,33 (d, J = 12,82 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,91 (d, J = 13,43, 1H), 3,55-3,62 (m, 2H), 2,98 (t, J = 11,75 Hz, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,64-1,70 (m, 2H), 1,29-1,39 (m, 2H).
Ejemplo 402
7-(2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y (2R)2-pirrolidinilmetanol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 503 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 6,88-6,93 (m, 2H), 6,77 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,40-3,68 (m, 6H), 1,77-1,90 (m, 4H).
Ejemplo 403
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-N,N-dimetilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y N,Ndimetilamina clorhidrato, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 447 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,85 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,11 Hz, 8,42, 1,56 Hz, 1H), 6,89-6,91 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Ejemplo 404
N,N-bis(2-metoxietil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y N,Nbis(2-metoxietil)amina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 535 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,85 (s, 1H), 7,98-8,01 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 6,75 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 8H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).
Ejemplo 405
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-7-il]N[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y (2S)tetrahidrofuran-2-ilmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 503 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H).
Ejemplo 406
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(2-propoxietil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y 2propoxietilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 505 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,37 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,25 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,28-3,37 (m, 6H), 3,18 (c, J = 5,82 Hz, 2H), 1,43-1,50 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,33 Hz, 3H).
Ejemplo 407
7-(2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y (2S)2-pirrolidinilmetanol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 503 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,40-3,68 (m, 6H), 1,77-1,87 (m, 4H).
Ejemplo 408
7-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo, respectivamente, en el Ejemplo 122. Después, el material aislado se trató con ácido trifluoracético a temperatura ambiente para proporcionar el producto deseado. EM (DCI) m/e 488 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (d, J = 4,37 Hz, 1H), 8,00-8,02 (m, 4H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,25 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 2H), 6,77-6,81 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,65-3,85 (m, 2H), 3,47-3,56 (m, 4H), 1,84-2,27 (m, 3H).
Ejemplo 409
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 389 y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo, respectivamente, en el Ejemplo 122. Después, el material aislado se trató con ácido trifluoracético a temperatura ambiente para proporcionar el producto deseado. EM (DCI) m/e 488 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,88 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,62-3,69 (m, 6H), 3,04-3,09 (m, 4H).
Del Ejemplo 410 al Ejemplo 439 se prepararon usando el mismo procedimiento que del Ejemplo 80 al Ejemplo 118 excepto por la sustitución del Ejemplo 73 por el Ejemplo 389.
Ejemplo 410
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(3-metoxipropil)acetamida
El producto deseado se preparó usando 3-metoxipropilamina. EM (IEN) m/e 491 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,84 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,93 (t, J = 5,61 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,053,09 (m, 2H), 1,58-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 411
N-(cianometil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetamida
El producto deseado se preparó usando aminoacetonitrilo. EM (IEN) m/e 458 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 8,66 (t, J = 5,46 Hz, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 5,61 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,38 (s, 2H).
Ejemplo 412
N-(ciclopropilmetil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetamida
El producto deseado se preparó usando ciclopropilmetilamina. EM (IEN) m/e 473 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H), 7,99-8,05 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,92-2,94 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,37-0,41 (m, 2H), 0,12-0,15 (m, 2H).
Ejemplo 413
N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7illNmetilacetamida
El producto deseado se preparó usando N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)Nmetilamina. EM (IEN) m/e 519 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,86-3,93 (m, 2H), 3,75-3,83 (m, 2H), 3,59-3,62 (m, 2H), 3,52 (d, J = 3,74 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 4,68 Hz, 2H), 3,03 (s, 1H), 2,88 (s, 1H).
Ejemplo 414
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó usando tiomorfolina. EM (IEN) m/e 505 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 6,90-6,93 (m, 2H), 6,79 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,67-3,76 (m, 4H), 3,61 (d, J = 2,18 Hz, 2H), 2,52-2,54 (m, 2H), 2,45-2,47 (m, 2H).
Ejemplo 415
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]1diazepin-7-il]N(2-piridin-3-letil)acetamida
El producto deseado se preparó usando 2-piridin-3-iletilamina. EM (IEN) m/e 524 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,05-8,07 (m, 2H), 7,98-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,87-6,90 (m, 2H), 6,72 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,33-3,37 (m, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,85 (t, J = 6,71 Hz, 2H).
Ejemplo 416
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(2-piridin-4-iletil)acetamida
El producto deseado se preparó usando 2-piridin-4-iletilamina. EM (IEN) m/e 524 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 8,68 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 8,08 (t, J = 5,61 Hz, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,38-3,41 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,93 (t, J = 6,86 Hz, 2H).
Ejemplo 417
N-[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida
El producto deseado se preparó usando 2-(2,3-dimetoxifenil)etilamina. EM (IEN) m/e 581 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 7,99-8,04 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J=1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,64, 1,40 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,19-3,23 (m, 2H), 2,66-2,69 (m, 2H).
Ejemplo 418
N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida
El producto deseado se preparó usando 2-benzo[1.3]dioxol-5-il-etilamina. EM (IEN) m/e 567 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H), 7,96-8,01 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,74-6,76 (m, 3H), 6,59 (dd, J = 7,80, 1,56 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,26 (s, 2H), 3,193,23 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,33 Hz, 2H).
Ejemplo 419
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(tien-2-ilmetil)acetamida
El producto deseado se preparó usando tien-2-ilmetilamina. EM (IEN) m/e 515 (M+H)+, RMN 1H (500 Hz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 8,56 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,89-6,95 (m, 4H), 6,81 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 5,93 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,34 (s, 2H).
Ejemplo 420
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazopin-7-il]N(1,3-tiazol-5-ilmetil)acetamida
El producto deseado se preparó usando 1,3-tiazol-5-ilmetilamina. EM (IEN) m/e 516 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 9,04 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 5,46 Hz, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,79-6,96 (m, 3H), 4,39 (d, J = 5,61 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,38 (s, 2H).
Ejemplo 421
N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida
El producto deseado se preparó usando 2-(1H-imidazol-4-il)etilamina. EM (IEN) m/e 513 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 8,96 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 5,77 Hz, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38-7,40 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,31-3,35 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,77 (t, J = 6,86 Hz, 2H).
Ejemplo 422
7-[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,51dec-8-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó usando 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano. EM (IEN) m/e 545 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H), 7,99-8,01 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,89 (s, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,53 (d, J = 5,61 Hz, 4H), 1,48-1,55 (m, 4H).
Ejemplo 423
7-{2-[2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-oxoetil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó usando 2,6-dimetilmorfolina. EM (IEN) m/e 545 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,86 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,58, 1,72 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 4,26 (d, J = 13,10 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,84 (d, J = 13,10 Hz, 1H), 3,58 (m, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 12,94, 10,76 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 12,94, 11,07 Hz, 1H), 1,06 (m, 6H).
Ejemplo 424
7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitxofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó usando 1-acetilpiperazina. EM (IEN) m/e 530 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,83 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 6,90-6,92 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,64 (d, J = 7,17 Hz, 2H), 3,35-3,51 (m, 8H), 1,97 (d, J = 3,12 Hz, 3H).
Ejemplo 425
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó usando 1-piridin-2-il-piperazina. EM (IEN) m/e 565 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,87 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 5,46, 1,40 Hz, 1H), 7,99-8,01 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,91-6,93 (m, 2H), 6,78-6,82 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,60-3,65 (m, 4H), 3,54-3,59 (m, 4H).
Ejemplo 426
3-({3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetil}amino)benzamida
El producto deseado se preparó usando 3-aminobenzamida. EM (IEN) m/e 537 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 10,23 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,11, 1,25, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,00 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 6,87-6,94 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 427
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(4-morfolin-4-ilfenil)acetamida
El producto deseado se preparó usando 4-morfolin-4-ilfenilamina. EM (IEN) m/e 580 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,36 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,85-6,93 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,01-3,03 (m, 4H).
Ejemplo 428
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]Nquinolin-6-ilacetamida
El producto deseado se preparó usando quinolin-6-ilamina. EM (IEN) m/e 546 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 10,52 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,39-8,42 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 7,88 (dd, J = 9,20, 2,03 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,62 (s, 2H).
Ejemplo 429
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida
El producto deseado se preparó usando (S)-2-amino-3-metil-1-butanol. EM (IEN) m/e 505 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,87 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,81-6,89 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,52-3,56 (m, 2H), 3,29-3,37 (m, 3H), 1,81 (m, 1H), 0,81 (dd, J = 9,04, 6,86 Hz, 6H).
Ejemplo 430
(2S)-2-({[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetil}amino)-4-metilpentanamida
El producto deseado se preparó usando L-leucina amida. EM (IEN) m/e 530 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 6,87-6,93 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,34-3,39 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 0,81 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,79 (d, J = 6,55 Hz, 3H).
Ejemplo 431
N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida
El producto deseado se preparó usando (S)-fenilglicinol. EM (IEN) m/e 539 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,58, 1,72 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,54-3,57 (m, 2H), 3,39 (d, J = 3,12 Hz, 2H).
Ejemplo 432
N-(2,3-dihidroxipropil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetamida El producto deseado se preparó usando 3-amino-propano-1,2-diol. EM (IEN) m/e 491 (M+H)+.
Ejemplo 433
N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihdvro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida
El producto deseado se preparó usando 3-(1H-imidazol-1-il)propilamina. EM (IEN) m/e 527 (M+H)+.
Ejemplo 434
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N[3-(2-oxopirrolidin-1il)propil]acetamida
El producto deseado se preparó usando 1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona. EM (IEN) m/e 544 (M+H)+.
Ejemplo 435
N-(2,6-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetamida El producto deseado se preparó usando 2,6-difluorobencilamina. EM (IEN) m/e 545 (M+H)+. Ejemplo 436 (A-801182,0) N-(2-[4-(aminosulfonil)fenilletil}-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-7
il]acetamida El producto deseado se preparó usando 4-(2-aminoetil)bencenosulfonamida. EM (IEN) m/e 602 (M+H)+.
Ejemplo 437
N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropill-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,el[1,4]diazepin-7il]acetamida
El producto deseado se preparó usando (R)-2-amino-3-metil-1-butanol. EM (IEN) m/e 505 (M+H)+.
Ejemplo 438
N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida
El producto deseado se preparó usando (R)-fenilglicinol. EM (IEN) m/e 539 (M+H)+.
Ejemplo 439
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(tien-3-ilmetil)acetamida El producto deseado se preparó usando tien-3-ilmetilamina. EM (IEN) m/e 515 (M+H)+.
Ejemplo 440
(3-[4-(aminocarbonil)-3-metoxifenil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A y el Ejemplo 59B por el Ejemplo 54A y 4-cloro-2metoxibenzamida, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 432 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
Ejemplo 441
8-hidroxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 8C y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 378 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,58, 1,72 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 8,58, 2,65 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo 442
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrohenvl)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 442A
4-cloro-2-[(4-metoxi-2-nitrofenil)amino]benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por 4-metoxi-2-nitroanilina en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 337 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 9,20, 2,96 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 442B
2-[(2-amino-4-metoxifenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 442A en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 307 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 8,70 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 8,73, 2,81 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 442C
3-cloro-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El Ejemplo 442B se sustituyó por el Ejemplo 12 en el Ejemplo 13 para proporcionar ácido 2-(2-amino-4-metoxifenilamino)-4-cloro-benzoico. Después, este material se trató con 3 equivalentes de HATU en DMF para proporcionar el producto deseado. EM (DCI) m/e 275 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,84 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 6,57-6,59 (m, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 442D
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
5 El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 442C y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 392 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,29, 1,53 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,57-6,61 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
10 Ejemplo 443
8-etoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó de la misma manera que el Ejemplo 442, comenzando con la sustitución de 4-etoxi
15 2-nitroanilina por 4-metoxi-2-nitroanilina en el Ejemplo 442A. EM (DCI) m/e 405 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 9,82 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,55-6,59 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,92 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,02 Hz, 3H).
Ejemplo 444
20 3-(3-metoxi-4-nitrohenvl)-8-r2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 444A
25 4-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi]-2-nitroanilina
Una mezcla de 4-amino-3-nitrofenol (386 mg, 2,5 mmol), 2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etanol (0,299 ml, 2,5 mmol), trifenilfosfina soportada por polímero (1,25 g, 3 mmol/g, 3,75 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (864 mg, 3,75 mmol) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró a través de Celite y se 30 concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 602 mg (86 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 279 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (s, 1H), 7,37 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,16 (dd, J = 8,99, 2,88 Hz, 1H), 7,01
imagen10
35
Ejemplo 444B
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-r2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
40 El producto deseado se preparó de la misma manera que el Ejemplo 442, comenzando con la sustitución del Ejemplo 444A por 4-metoxi-2-nitroanilina en el Ejemplo 442A. EM (IEN) m/e 503 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 9,82 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,00 (s, J = 8,59 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,13, 1,38 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 6,55-6,62 (m, 2H), 4,03-4,07 (m, 5H), 3,18 (t, J = 6,14 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H).
45
Ejemplo 445
8-[3-(dimetilamino)propoxi1-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazoin-11-ona
50 El producto deseado se preparó de la misma manera que el Ejemplo 444, comenzando con la sustitución del 3(dimetilamino)propan-1-ol por 2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etanol en el Ejemplo 444A. EM (DCI) m/e 463 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,86 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 8,13, 1,69 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,51 Hz, 1H), 6,58-6,61 (m, 2H), 3,92-4,06 (m, 5H), 3,16 (d, J = 4,60 Hz, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,01-2,04 (m, 2H).
55
Ejemplo 446
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó de la misma manera que el Ejemplo 444, comenzando con la sustitución del 2morfolin-4-iletanol por 2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etanol en el Ejemplo 444A. EM (DCI) m/e 491 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,27, 1,40 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,65-6,68 (m, 2H), 4,21-4,24 (m, 2H), 3,99-4,07 (m, 5H), 3,64-3,76 (m, 2H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,24-3,37 (m, 4H).
Ejemplo 447
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-f2-(4-morfolin-4-ilfenil)etoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 447A
2-(4-morfolin-4-ilfenil)etanol
Una mezcla de 2-(4-bromofenil)etanol (0,70 ml, 5 mmol), morfolina (0,52 ml, 6 mmol), LHMDS (11 ml, solución 1 M en THF), Pd2(dba)3 (46 mg, 0,05 mmol) y CyMAP (24 mg, 0,06 mmol) se calentó a reflujo durante 16 horas. Se enfrió a temperatura ambiente. Se acidificó con HCl 1 M, se agitó durante 10 minutos y se neutralizó con saturado NaHCO3. Se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 520 mg (50 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 208 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,15 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,48 Hz, 2H), 3,78-3,87 (m, 6H), 3,11-3,14 (m, 4H), 2,79 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 1,43 (m, 1H).
Ejemplo 447B
4-[2-(4-morfolin-4-ilfenil)etoxi]-2-nitroanilina
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etanol por el Ejemplo 447A en el Ejemplo 444A. EM (IEN) m/e 344 (M+H)+.
Ejemplo 447C (A-845393.0)
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenil)etoxi]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó de la misma manera que el Ejemplo 442, comenzando con la sustitución del Ejemplo 447B por 4-metoxi-2-nitroanilina en el Ejemplo 442A. EM (IEN) m/e 567 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSOd6): δ 9,82 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,14-7,17 (m, 2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,57-6,61 (m, 2H), 4,02-4,05 (m, 5H), 3,71-3,74 (m, 4H), 3,28-3,30 (m, 2H), 3,04-3,08 (m, 4H).
Ejemplo 448
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-piperidin-1-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 448A
2-nitro-5-piperidin-1-ilfenilamina
Una mezcla de 5-cloro-2-nitroanilina (1,73 g, 10 mmol), piperidina (1,09 ml, 11 mmol), y K2CO3 (1,52 g, 11 mmol) en DMF se calentó a 120 ºC durante 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente. Se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 4:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,33 g (60 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 222 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,79 (d, J = 9,83 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,37 (dd, J = 9,83, 2,71 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 3,34-3,38 (m, 4H), 1,531,60 (m, 6H).
Ejemplo 448B
3-cloro-7-piperidin-1-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El Ejemplo 448A se sustituyó por 3,4-diaminobenzoato de metilo en el Ejemplo 1A para proporcionar éster metílico del ácido 4-cloro-2-(2-nitro-5-piperidin-1-il-fenilamino)-benzoico. Después, este material se sustituyó por el Ejemplo 6B en el Ejemplo 6C para proporcionar éster metílico del ácido 2-(2-amino-5-piperidin-1-il-fenilamino)-4-clorobenzoico. Posteriormente, este material se sustituyó por el Ejemplo 442B en el Ejemplo 442C para proporcionar el producto deseado. EM (IEN) m/e 328 (M+H)+.
Ejemplo 448C
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-piperidin-1-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 448B y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 445 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,67 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,13, 1,69 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,76 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,59, 2,76 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,03-3,06 (m, 4H), 1,58-1,62 (m, 4H), 1,49-1,54 (m, 2H).
Ejemplo 449
7-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 449A
[(2S)-1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-2-il]metanol
El producto deseado se preparó sustituyendo piperidina por (2S)-2-pirrolidinilmetanol en el Ejemplo 448A. EM (DCI) m/e 238 (M+H)+.
Ejemplo 449B
3-cloro-7-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 448A por el Ejemplo 449A en el Ejemplo 448B. EM (DCI) m/e 344 (M+H)+.
Ejemplo 449C
7-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 449B y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 461 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,57 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,44, 1,69 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,13, 1,38 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 8,75, 2,30 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 10,43, 3,38 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 10,28, 8,44 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H), 1,82-2,02 (m, 4H).
Ejemplo 450
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-morfolin-4-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 450A
5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina
El producto deseado se preparó sustituyendo piperidina por morfolina en el Ejemplo 448A: EM (DCI) m/e 224 (M+H)+.
Ejemplo 450B
3-cloro-7-morfolin-4-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 448A por el Ejemplo 450A en el Ejemplo 448B. EM (DCI) m/e 330 (M+H)+.
Ejemplo 450C
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-morfolin-4-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 450B y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 447 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,70 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,27, 1,72 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,49 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,73, 2,81 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,00-3,02 (m, 4H).
Ejemplo 451
7-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 451A
1-(3-amino-4-nitrofenil)piperidin-4-ol
El producto deseado se preparó sustituyendo piperidina por 4-hidroxipiperidina en el Ejemplo 448A. EM (DCI) m/e 238 (M+H)+.
Ejemplo 451B
3-cloro-7-(4-hidroxipiperidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 448A por el Ejemplo 451A en el Ejemplo 448B. EM (DCI) m/e 344 (M+H)+.
Ejemplo 451C
7-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 451B y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (IEN) m/e 461 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,69 (m, 1H), 3,45-3,48 (m, 2H), 2,96-3,00 (m, 2H), 1,84-1,87 (m, 2H), 1,55-1,57 (m, 2H).
Ejemplo 452
(3-[3-metoxi-4-(3-metil-1,2.4-oxadiazol-5-il)fenil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il} acetato de metilo
Ejemplo 452A
5-(4-yodo-2-metoxifenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
Una mezcla de ácido 4-yodo-2-metoxibenzoico (83 mg, 0,3 mmol), HATU (114 mg, 0,3 mmol), DIEA (26 μl, 0,15 mmol) y HOBt (8 mg, 0,06 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió acetamida oxima (22 mg, 0,3 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, la reacción se calentó a 110 ºC durante 16 horas. Se enfrió a temperatura ambiente. Se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 37 mg (39 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 317 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,70 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,31-1,53 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 452B
{3-[3-metoxi-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acetato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 9 y 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diozborolan-2il)fenol por el Ejemplo 452A y el Ejemplo 54A, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (IEN) m/e 471 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39-7,41 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,24, 1,53 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 6,85-6,88 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 453
8-(2-etil-2-hidroxibutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 453A
3-cloro-8-(2-etil-2-hidroxibutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y bromuro de metilmagnesio por el Ejemplo 6D y bromuro de etilmagnesio, respectivamente, en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 345 (M+H)+.
Ejemplo 453B
8-(2-etil-2-hidroxibutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 453A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59B. EM (DCI) m/e 461 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,8 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1H), 6,81-6,91 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,49-2,51 (m, 2H), 1,27 (c, J = 7,36 Hz, 4H), 0,81 (t, J = 7,36 Hz, 6H).
Ejemplo 454
3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-etil-2-hidroxibutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 453A y 2-cloro-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 462 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,56 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,14 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 6,99-7,01 (m, 2H), 6,78-6,87 (m, 4H). 6,65 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1H), 2,47 (s, 1H). .1,27 (c, J = 7,36 Hz, 4H), 0,81 (t, J = 7,36 Hz, 6H).
Ejemplo 455
N,N-dimetil-2-[11-oxo-3-(piridin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
Ejemplo 455A
ácido [11-oxo-3-(piridin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 209 en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 361 (M+H)+.
Ejemplo 455B
N,N-dimetil-2-[11-oxo-3-(piridin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 455A y clorhidrato de N,N-dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 388 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,49 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,49 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,80-6,84 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,82 (s, 3H).
Ejemplo 456
N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-[11-oxo-3-(piridin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 455A y 4morfolin-4-ilfenilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 520 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 10,55 (s, 1H), 9,90 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 6,87-6,94 (m, 5H), 6,83 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 2H), 3,70-3,72 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,02-3,04 (m, 4H).
Ejemplo 457
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 208A y 4aminopirimidina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 376 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,49 (s, 1H), 9,63(s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,24 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 6,24 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,03 (s, 6H).
Ejemplo 458
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 208A y 4-amino-2picolina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 389 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,79-6,84 (m, 3H), 2,50-2,52 (m, 5H), 1,04 (s, 6H).
Ejemplo 459
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 459A
3-cloro-8-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se obtuvo en forma de un producto secundario a partir del Ejemplo 208A. EM (DCI) m/e 301 (M+H)+.
Ejemplo 459B
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 459A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 418 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,80 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 6,79-6,81 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,10 (s, 3H).
Ejemplo 460
3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 459A y 2-cloro-4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 393 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,64 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,10 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,00-7,02 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 6,76-6,78 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 8,70, 1,98 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 461
3-((2-[(2-cloropiridin-4-il)amino1piridin-4-il}amino)-8-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se obtuvo en forma de un producto secundario a partir del Ejemplo 460. EM (DCI) m/e 485 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,63 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,05-8,08 (m, 2H), 7,99 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 5,80, 1,83 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,62-6,68 (m, 3H), 3,61 (s, 2H), 2,09 (s, 3H).
Ejemplo 462
2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]ldiazepin-8-il]propanoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 266F y 4aminopirimidina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 404 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,60 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,58, 1,72 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,95 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,26, 2,03 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 463
2-metil-2-{3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}propanoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 266F y 4-amino-2picolina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 417 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 9,74 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,49 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 6,90-6,97 (m, 4H), 6,83 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).
Ejemplo 464
2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida
Ejemplo 464A
ácido 2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 462 en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 390 (M+H)+.
Ejemplo 464B
2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 464A y 4-(4morfolino)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 208. EM (DCI) m/e 510 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,67 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,58, 1,72 Hz, 1H), 6,91-7,02 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,71-3,73 (m, 4H), 3,01-3,03 (m, 4H), 1,48 (s, 6H).
Ejemplo 465
2-metil-2-(3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazapin-8-il}N(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
Ejemplo 465A
ácido 2-metil-2-(3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}propanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 463 en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 403 (M+H)+.
Ejemplo 465B
2-metil-2-(3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}N(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 465A y 4-(4morfolino)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 563 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,16 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,82-6,92 (m, 7H), 6,60 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,47 (s, 6H).
Ejemplo 466
3-([3-(2-hidroxietil)piridin-4-il]amino}-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 466A
2-(4-aminopiridin-3-il)etanol
Una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (3,274 g, 15 mmol) en CH2Cl2 (8 ml) se añadió a una solución de 4aminopiridina (1,412 g, 15 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se acidificó con HCl 1 M. Se lavó con CH2Cl2. La fase acuosa se neutralizó con K2CO3. Se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2,41 g (83 %) de éster terc-butílico del ácido piridin-4-il-carbámico.
La solución A se preparó combinando éster terc-butílico del ácido piridin-4-il-carbámico (388 mg, 2 mmol) en THF (5 ml) y enfriando a -78 ºC. Se añadió gota a gota t-BuLi (2,8 ml, solución 1,7 M en pentano). Una vez que se completó la adición, la solución se agitó a -78 ºC durante 15 minutos, después se calentó a -15 ºC y se agitó durante 90 minutos. En un matraz separado, la solución B se preparó combinando bromoetanol (0,21 ml. 3 mmol) en THF (5 ml) y enfriando a -78 ºC. Se añadió gota a gota n-BuLi (1,44 ml, solución 2,5 M en hexanos). Una vez que se completó la adición, la solución se agitó a -78 ºC durante 10 minutos. La solución A se enfrió de nuevo a -78 ºC y la solución B se añadió a una solución A mediante una cánula. Se agitó con calentamiento a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfrió de nuevo y se interrumpió con agua. Se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 100 % para proporcionar 91 mg (19 %) de éster terc-butílico del ácido [3-(2-hidroxi-etil)-piridin-4-il]-carbámico.
Una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(2-hidroxi-etil)-piridin-4-il]-carbámico (91 mg, 0,38 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se trató con TFA (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró al vacío para proporcionar 21 mg (23 %) del producto deseado. EM (DCI) m/e 139 (M+H)+.
Ejemplo 466B
3-([3-(2-hidroxietil)piridin-4-il]amino}-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminopiridina por el Ejemplo 466A en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 387 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,77 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,23-8,27 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,88-6,93 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 8,48,2.03 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 467
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(2-metoxipiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 467A
2-metoxipiridin-4-amina
Se añadió Na (0,7 g, 30 mmol) a metanol (10 ml) a temperatura ambiente. Una vez que se disolvió todo el Na, se añadió 2-cloro-4-aminopiridina (0,5 g, 3,9 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse la solución de reacción a temperatura ambiente, se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con más cantidad de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto del título. EM (DCI) m/e 125 (M+H)+.
Ejemplo 467B
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(2-metoxipiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 208A y el Ejemplo 467A, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 404 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,48 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 5,83 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 5,83, 1,84 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,59, 2,15 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
Ejemplo 468
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-f(2-metilpiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 208A y 4-amino-2picolina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 388 (M+H)+, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,48 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,52 Hz, 1H), 7,78-7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,83-6,89 (m, 3H), 6,61 (dd, J = 8,90, 2,15 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 469
11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-carboxilato de metilo
Ejemplo 469A
3-amino-4-nitrobenzoato de metilo
Una solución de 5-cloro-2-nitro-anilina (6,902 g, 40 mmol), Zn(CN)2 (2,818 g, 24 mmol), y Pd(PPh3)4 (2,311 g, 2 mmol) en DMF (40 ml) se calentó a 120 ºC durante 4 días. Se enfrió a temperatura ambiente. Se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice con 4:1 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,49 g (23 %) de 3-amino-4-nitro-benzonitrilo.
Una mezcla de 3-amino-4-nitro-benzonitrilo (1,2 g, 7,36 mmol), HCl concentrado (50 ml), y agua (100 ml) se calentó a reflujo durante 2 días. Se enfrió a temperatura ambiente y se recogió un sólido de color naranja por filtración. El sólido se lavó con agua hasta que el lavado fue neutro, para proporcionar 1,11 g (83 %) de ácido 3-amino-4-nitrobenzoico.
Se añadió (trimetilsilil)diazometano (6 ml, solución 2 M en hexanos) a una solución de ácido 3-amino-4-nitrobenzoico en CH2Cl2 (25 ml) y metanol (25 ml). Se agitó a temperatura ambiente hasta que cesó el burbujeo. Se concentró al vacío para proporcionar 1,2 g del producto deseado. EM (DCI) m/e 197 (M+H)+.
Ejemplo 469B
4-cloro-2-{[5-(metoxicarbonil)-2-nitrofenil]amino}benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 469A en el Ejemplo 1A. EM (DCI) m/e 365 (M+H)+.
Ejemplo 469C
3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 2A por el Ejemplo 469B en el Ejemplo 2B. EM (DCI) m/e 303 (M+H)+.
Ejemplo 469D
11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 469C y 4aminopirimidina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 360 (M+H)+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,34 (d, J = 6,44 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,75, 1,99 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 6,44, 0,92 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 470
7-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 470A
3-cloro-7-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 469C en el Ejemplo 189A. EM (DCI) m/e 303 (M+H)+.
Ejemplo 470B
7-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 470A y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 420 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,82 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,58, 1,72 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 471
7-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 470A y 4aminopirimidina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 362 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 10,47 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,73, 1,87 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 6,55 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 1,38 (s, 6H).
Ejemplo 472
2-(3-[(6-metoxipirimidin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 202B y 6-metoxi-4aminopirimidina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 580 (M+H)+, RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,56 (d, J = 9,67 Hz, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 6,95-7,00 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 8,26, 2,03 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,04 Hz, 2H), 6,20 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 1,47 (s, 6H).
Ejemplo 473
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)oxi1etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 473A
6-morfolin-4-ilpiridin-3-ol
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(4-bromo-fenil)-etanol por 6-cloro-3-hidroxipiridina en el Ejemplo 447A. EM (DCI) m/e 181 (M+H)+.
Ejemplo 473B
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)oxi1etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A y 2-hidropiridina por el Ejemplo 239 y el Ejemplo 473A, respectivamente, en el Ejemplo 221A. EM (DCI) m/e 568 (M+H)+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 9,85 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,81 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 4H), 6,92-6,96 (m, 3H), 6,81 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 4,10 (t, J = 6,71 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,68-3,70 (m, 4H), 3,29-3,31 (m, 4H), 2,87 (t, J = 6,55 Hz, 2H).
Ejemplo 474
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-r2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 297A y 2-metoxi-4(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 538 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,70 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 0,94 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,27, 2,03 Hz, 1H), 6,81-6,94 (m, 8H), 4,04 (t, J = 6,71 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,72 (m, 4H), 2,96-2,98 (m, 4H), 2,86 (t, J = 6,71 Hz, 2H).
Ejemplo 475
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 297A y el Ejemplo 203A, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (DCI) m/e 544 (M+H)+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,65 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,80-6,88 (m, 8H), 6,66 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 3,69-3,71 (m, 4H), 2,94-2,96 (m, 4H), 2,84 (t, J = 6,55 Hz, 2H).
Ejemplo 476
7-hidroxi-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 476A
(2-[(2-metoxi-5-nitrofenoxi)metoxi]etil}(trimetil)silano
Una mezcla de 2-metoxi-5-nitrofenol (10 g, 59,1 mmol) en diclorometano (150 ml) se trató con cloruro de 2(trimetilsilil)etoximetilo (10,5 ml, 59,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (11,3 ml, 64,9 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 476B
4-metoxi-3-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenilamina
Una mezcla del Ejemplo 476A, Pt al 5 %/C (1 g) y etanol (500 ml) se equipó con un globo de gas hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente. Después de completarse la captación de hidrógeno, la solución se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 476C
N-(4-metoxi-3-([2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)acetamida
Una mezcla del Ejemplo 476B, anhídrido acético (20 ml), y 4-(dimetilamino)piridina (722 mg, 5,9 mmol) en dicloroetano (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con hexanos y se agitó vigorosamente hasta que se formó un sólido. El sólido se filtró, se enjuagó con hexano y se secó al vacío para producir 15 g (81 % en 3 etapas a partir de los Ejemplos 476A-C) del producto deseado. EM (IEN) m/e 334 (M+Na)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,67-3,73 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 0,86-0,92 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Ejemplo 476D
N-(4-metoxi-2-nitro-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 223A por el Ejemplo 476C en el Ejemplo 223B. EM (DCI) m/e 374 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,69-3,75 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 0,87-0,93 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Ejemplo 476E
4-metoxi-2-nitro-5-([2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}anilina
Una mezcla del Ejemplo 476D y K2CO3 (7,0 g, 50,6 mmol) en metanol (220 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para producir 9,7 g (91 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 315 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,43 (s a, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,69-3,75 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 0,89-0,94 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Ejemplo 476F
4-cloro-2-[(4-metoxi-2-nitro-5-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)amino]benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 476E en el Ejemplo 1A. EM (IEN) m/e 483 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,9 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,69-3,74 (m, 2H), 0,89-0,95 (m, 2H), -0,06 (s, 9H).
Ejemplo 476G
3-cloro-8-metoxi-7-([2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 476F (11,4 g, 23,6 mmol), LiOHH2O (2,97 g, 70,8 mmol), metanol (200 ml), THF (100 ml) y agua (10 ml) se calentó a 65 ºC durante 4,25 horas. Cuando se completó la hidrólisis, se añadió trietilamina (65,8 ml, 472 mmol), seguido de SnCl2·2H2O (26,6 g, 118 mmol). La mezcla se calentó a 65 ºC durante una noche, después se enfrió a temperatura ambiente cuando se completó la hidrogenación. Se añadieron DMF (200 ml), trietilamina (16,5 ml, 118 mmol) y HATU (17,95 g, 47,2 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Se añadió hexano a una solución del concentrado en éter dietílico para impulsar la formación de un sólido, que se filtró, se enjuagó con hexano y se secó al vacío para dar 8,8 g (89 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 421 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,65-3,72 (m, 2H), 0,86-0,94 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Ejemplo 476H
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-(trimetilsilil)etoxilmetoxi}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 476G (60 mg, 0,14 mmol), el Ejemplo 266G (60 mg, 0,22 mmol), Pd(PPh3)4 (66 mg, 0,057 mmol), una solución 1 M de Na2CO3 (0,2 ml, 0,2 mmol), y una mezcla 7:2:3 de dimetiléter de etilenglicol/etanol/agua (4 ml) se puso en un vial para procesos de microondas, se cerró y se calentó a 160 ºC durante 30 minutos en un sintetizador Emrys ajustado a 300 W. Después, se retiró del instrumento, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra de diatomeas (Celite®), se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 47 mg (62 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 538 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,67-3,72 (m, 2H), 0,86-0,92 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
Ejemplo 476I
7-hidroxi-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 476H (429 mg, 0,8 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) y metanol (10 ml) se trató con HCl 4 N/dioxano (1 ml, 4,0 mmol) y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar 325 mg (cuantitativo) del producto deseado. EM (IEN) m/e 408 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,67 (s, 3H).
Ejemplo 477
8-hidroxi-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 477A
(2-[(2-metoxi-4-nitrofenoxi)metoxi1etil}(trimetil)silano
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-5-nitrofenol por 2-metoxi-4-nitrofenol en el Ejemplo 476A. EM (IEN) m/e 317 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70-3,75 (m, 2H), 0,86-0,92 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Ejemplo 477B
3-metoxi-4-([2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}anilina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476A por el Ejemplo 477A en el Ejemplo 476B. Ejemplo 477C
N-(3-metoxi-4-([2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476B por el Ejemplo 477B en el Ejemplo 476C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,80 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,67-3,74 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 0,84-0,90 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Ejemplo 477D
N-(5-metoxi-2-nitro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 223A por el Ejemplo 477C en el Ejemplo 223B. EM (IEN) m/e 357 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,20 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,70-3,75 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 0,86-0,92 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Ejemplo 477E
5-metoxi-2-nitro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}anilina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476D por el Ejemplo 477D en el Ejemplo 476E. EM (IEN) m/e 313 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (s, 1H), 7,43 (s a, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,68-3,73 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Ejemplo 477F
4-cloro-2-[(5-metoxi-2-nitro-4-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}fenil)amino]benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 477E en el Ejemplo 1A. EM (IEN) m/e 483 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,72-3,78 (m, 2H), 0,89-0,94 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
Ejemplo 477G
3-cloro-7-metoxi-8-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476F por el Ejemplo 477F en el Ejemplo 476G. EM (IEN) m/e 421 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,65-3,71 (m, 2H), 0,86-0,91 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Ejemplo 477H
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 477G en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 538 (M+H)+.
Ejemplo 477I
8-hidroxi-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476H por el Ejemplo 477H en el Ejemplo 476I. EM (IEN) m/e 408 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 478
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
Una mezcla del Ejemplo 476I (40 mg, 0,098 mmol), 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano (0,13 ml, 0,98 mmol), K2CO3 (136 mg, 0,98 mmol) y DMF (2 ml) se calentó a 100 ºC durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 49:1 de diclorometano/metanol para proporcionar 23 mg (47 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 506 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,72-3,94 (m, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,41-1,55 (m, 3H), 1,27 (m, 1H).
Ejemplo 479
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(1-metilpiperidin-3-il)metoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por 3-clorometil-1-metil-piperidina en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 519 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,69-3,87 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,85 (m, 1H), 2,12-2,29 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,58-1,75 (m, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,10 (m, 1H), 0,88 (m, 1H).
Ejemplo 480
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(piridin-2-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por clorhidrato de 2(clorometil)piridina en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 499 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 481
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(piridin-3-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por clorhidrato de 3(clorometil)piridina en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 499 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 1,6, 4,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,0, 7,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,6, 8,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 482
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(-piridin-4-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por clorhidrato de 4(clorometil)piridina en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 499 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,72 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 483
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(5-metilisoxazol-3-il)metoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por 3-bromometil-5-metil-isoxazol en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 503 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27-7,36 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,30 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,41 (d, J = 0,7 Hz, 3H).
Ejemplo 484
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
Ejemplo 484A
clorhidrato de 5-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol
Una mezcla de (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol (500 mg, 4,5 mmol) en DMF (5 ml) a -5 ºC se trató lentamente con cloruro de tionilo (0,49 ml. 6,7 mmol), se agitó durante 10 minutos más a -5 ºC, se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 horas, se enfrió a -5 ºC, se inactivó con alcohol isopropílico y acetato de etilo, se agitó durante 30 minutos a -5 ºC, se concentró al vacío y se filtró para recoger el sólido. El sólido se enjuagó con acetato de etilo y se secó al vacío para dar (212 mg, 28 %) del producto deseado en forma de la sal clorhidrato. EM (DCI) m/e 131 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
Ejemplo 484B
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por el Ejemplo 484A en el Ejemplo
478. EM (IEN) m/e 502 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,04 (m, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,05-5,30 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 485
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por clorhidrato de 4-clorometil-2metil-tiazol en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 519 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
Ejemplo 486
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-piran por 5-clorometil-2-oxazolidinona en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 507 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4.0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97-4,09 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (t, J = 8,9 Hz, 1H).
Ejemplo 487
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por 2-bromometil-tetrahidro-furano en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 492 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51. (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,81-3,84 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 2H), 1,63 (m, 1H).
Ejemplo 488 (A-836095.0)
7-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por 4-clorometil-2,2-dimetil[1,3]dioxolano en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 522 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,7. 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 6,6. 8,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 5,9. 8,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Ejemplo 489
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 489A
(2R)-2-({[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de Boc-D-prolinol (201 mg, 1,0 mmol), cloruro de p-toluenosulfonilo (400 mg, 2,1 mmol). trietilamina (420 µl, 3,0 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (12 mg, 0,1 mmol) en diclorometano (10 ml) se calentó a 40 ºC durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 160 mg (45 %) del producto deseado.
Ejemplo 489B
(2R)-2-({[8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]oxi}metil)pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por el Ejemplo 489A en el Ejemplo
478.
Ejemplo 489C
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 489B en metanol (2 ml) se trató con HCl 4,0 N/dioxano (0,15 ml. 0,6 mmol), se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar 3,9 mg (9 %) del producto deseado en forma de la sal de TFA. EM (IEN) m/e 491 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,83-3,96 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,17-3,27 (m, 3H), 2,13 (m, 1H), 1,842,01 (m, 2H), 1,72 (m, 1H).
Ejemplo 490
7,8-dimetoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se obtuvo sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por yodometano en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 422 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,61 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,8, 8,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 491
8-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 510 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,5, 8,5 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,98-4,00 (m, 2H), 3,70-3,72 (m, 2H), 3,68 (s, 3H) 3,57-3,59 (m, 2H), 3,44-3,46 (m, 2H), 3,23 (s, 3H).
Ejemplo 492
7-(2,3-dihidroxipropoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por 3-cloro-1,2-propanodiol en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 482 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,73-3,80 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), z,-3,45 (m, 2H).
Ejemplo 493
7-[3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi1-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por 2-(bromometil)-2-(hidroximetil)1,3-propanodiol en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 526 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 1,7. 8,5 Hz, 1H), 7,277,30 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,34 (t, J = 5,1 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,48 (d, J = 5,4 Hz, 6H).
Ejemplo 494
ácido 2-hidroxi-3-{[8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]oxi}propano-1-sulfónico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por hidrato de sal sódica del ácido 3-cloro-2-hidroxi-1-propanosulfónico en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 546 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,62 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,60 (m, 1H).
Ejemplo 495
7-(3-aminopropoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por N-(3-bromo-propil)ftalimida en el Ejemplo 478, seguido de la adición de hidrato de hidrazina y THF. La mezcla se calentó a 50 ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 6 mg (8 %) del producto deseado en forma de la sal de TFA. EM (IEN) m/e 465 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) δ 9,67 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95-3,99 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,91-2,95 (m, 2H), 1,93-2,04 (m, 2H).
Ejemplo 496
7-[2-(dimetilamino)etoxi]-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por (2-cloroetil)dimetilamina en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 479 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,60 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,21 (s, 6H).
Ejemplo 497
7-(2-cloroetoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por metanosulfonato de 2-cloroetilo en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 470 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,7, 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,13-4,16 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,89-3,93 (m, 2H), 3,69 (s, 3H).
Ejemplo 498
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 497 (11 mg, 0,023 mmol), pirrolidina (3,9 µl, 0,046 mmol), K2CO3 (6,5 mg, 0,046 mmol) y DMF (0,5 ml) se calentó durante una noche a 50 ºC, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 6 mg (51 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 505 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78-7,80 (m, 2H), 7,53 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,297,35 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,18 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,44-3,68 (m, 4H), 3,113,17 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 1,95-1,93 (m, 2H).
Ejemplo 499
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por clorhidrato de 4-(2cloroetil)morfolina en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 521 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77-7,78 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,29-7,33 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,20-4,22 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,87-3,97 (m, 2H), 3,60-3,89 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,48-3,55 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 4H).
Ejemplo 500
7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 500A
7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxil-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por terc-butil(4yodobutoxi)dimetilsilano en el Ejemplo 478.
Ejemplo 500B
7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 500A, Et4NF·H2O (10 equiv.) y THF se calentó durante una noche a 65 ºC, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 50 mg (28 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 480 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,51-1,58 (m, 2H).
Ejemplo 501
7-(4-hidroxibutoxi)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 501A
3-cloro-7-hidroxi-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476H por el Ejemplo 476G en el Ejemplo 4761. EM (IEN)
m/e 291 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,66 (s, 3H).
Ejemplo 501B
7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxil-3-cloro-8-metoxi-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476 y 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por el Ejemplo 501A y terc-butil(4-yodobutoxi)dimetilsilano, respectivamente, en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 477 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,53-1,62 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
Ejemplo 501C
7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxi1-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-8-metoxi-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G y el Ejemplo 266G por el Ejemplo 501B y 2-metoxi-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol, respectivamente, en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 565 (M+H)+.
Ejemplo 501D
7-(4-hidroxibutoxi)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo A-500A por el Ejemplo 501C en el Ejemplo 500B. EM (IEN) m/e 451 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,04-7,20 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H) 6,53 (s, 1H), 4,43 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,39-3,50 (m, 2H), 1,68-1,77 (m, 2H), 1,49-1,59 (m, 2H).
Ejemplo 502
7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 502A
7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxi1-8-metoxi-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 501B y 4aminopirimidina, respectivamente, en el Ejemplo 191.
Ejemplo 502B
7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 500A por el Ejemplo 502A en el Ejemplo 500B. EM (IEN) m/e 422 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,73 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,33 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61-7,65 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,42 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,45 (c, J = 6,1 Hz, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,51-1,58 (m, 2H).
Ejemplo 503
4-{[7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il]amino}piridin-2-carbonitrilo
Ejemplo 503A
4-(7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxi]-8-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-ilamino}piridin-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 501B y Ejemplo 193A, respectivamente, en el Ejemplo 191.
Ejemplo 503B
4-([7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il]amino}piridin-2-carbonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 500A por el Ejemplo 503A en el Ejemplo 500B. EM (IEN) m/e 446 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,44 (s, 1H), 9,39, (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62, (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,5. 5,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H), 6.625 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,52-1,55 (m, 2H).
Ejemplo 504
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 504A
7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxi]-3-(2,6-difluoro-piridin-4-ilamino)-8-metoxi-5,10-dihidrodibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 501B y el Ejemplo 203A, respectivamente, en el Ejemplo 191.
Ejemplo 504B
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 500A por el Ejemplo 504A en el Ejemplo 500B. EM (IEN) m/e 457 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,65-7,68 (m, 2H), 6,86 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,0. 9,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,57 (s, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,87 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,44 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,50-1,58 (m, 2H).
Ejemplo 505
7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 505A
7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxi]-8-metoxi-3-(2,3,6-trifluoro-piridin-4-ilamino)-5,10-dihidrodibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 501B y Ejemplo 199A, respectivamente, en el Ejemplo 191.
Ejemplo 505B
7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 500A por el Ejemplo 505A en el Ejemplo 500B. EM (IEN) m/e 475 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 7,55-7,68 (m, 2H), 6,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76-6,81 (m, 2H), 6,62-6,64 (m, 2H), 4,42 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,77-3,97 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,51-1,57 (m, 2H).
Ejemplo 506
7-etoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 506A
5-etoxi-2-nitroanilina
Una mezcla de metal de sodio (1,86 g, 80,9 mmol) y etanol (65 ml) se agitó a temperatura ambiente hasta que todo el metal de sodio se hubo consumido. Se añadió 5-cloro-2-nitroanilina (4,64 g, 26,9 mmol) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con 7:3 de hexano/acetato de etilo para proporcionar 4,6 g (94 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 183 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,46 (s a, 2H), 6,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 2,7, 9,5 Hz, 1H), 4,04 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 506B
4-cloro-2-[(5-etoxi-2-nitrofenil)amino]benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 506A en el Ejemplo 1A. EM (IEN) m/e 351 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,5, 9,3 Hz, 1H), 4,11 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 506C
3-cloro-7-etoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476F por el Ejemplo 506B en el Ejemplo 476G. EM (IEN) m/e 289 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50-6,56 (m, 2H), 3,94 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 506D
7-etoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 506C en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80. (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,36 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 507
7-(4-hidroxibutoxi)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 507A
3-cloro-7-hidroxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 506C (1,87 g, 6,5 mmol) en diclorometano (50 ml) at -78 ºC se trató gota a gota con una solución 1,0 M de BBr3 en diclorometano, se agitó durante una noche y se dejó alcanzar temperatura ambiente, se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio, se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 507B
3-cloro-7-hidroxi-5-([2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-5-nitrofenol por el Ejemplo 507A en el Ejemplo 476A. EM (IEN) m/e 391 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 9,37 (s a, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 4,90-5,03 (m, 2H), 3,62 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 0,01 (s, 9H).
Ejemplo 507C
7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxi1-3-cloro-5-(2-trimetilsvilanvl-etoximetil)-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476 y 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por el Ejemplo 507B y terc-butil(4-yodobutoxi)dimetilsilano, respectivamente, en el Ejemplo 478. EM (IEN) m/e 577 (M+H)+.
Ejemplo 507D
7-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-butoxi]-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 507C en el Ejemplo 476H.
Ejemplo 507E
7-(4-hidroxbutoxi)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 500A por el Ejemplo 507D en el Ejemplo 500B. EM (IEN) m/e 450 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,9. 8,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,65-1,78 (m 2H), 1,46-1,59 (m, 2H).
Ejemplo 508
7-(2-hidroxietoxi)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 508A
7-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi1-3-cloro-5-(2-trimetilsilanvl-etoximetil)-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476 y 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por el Ejemplo 507B y (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano, respectivamente, en el Ejemplo 478.
Ejemplo 508B
7-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi1-3-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 508A en el Ejemplo 476H.
Ejemplo 508C
7-(2-hidroxietoxi)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 500A por el Ejemplo 508B en el Ejemplo 500B. EM (IEN) m/e 422 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,68 (c, J = 5,2 Hz, 2H).
Ejemplo 509
7-(2,3-dihidroxipropoxi)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 509A
3-cloro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476 y 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por el Ejemplo 507B y 3-cloro-1,2-propanodiol, respectivamente, en el Ejemplo 478.
Ejemplo 509B
7-(2,3-dihidroxipropoxi)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 509A en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 452 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,77 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,69-3,82 (m, 2H), 3,40-3,60 (m, 4H).
Ejemplo 510
7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi1-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 510A
3-cloro-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi1-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476 y 2-bromometil-tetrahidro-2H-pirano por el Ejemplo 507B y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, respectivamente, en el Ejemplo 478.
Ejemplo 510B
7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 510A en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 480 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,01 (dd, J = 3,7. 5,4 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 3,9. 5,6 Hz, 2H), 3,54-3,60 (m, 2H), 3,423,48 (m, 2H), 3,24 (s, 3H).
Ejemplo 511
7-(metoximetil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 511A
4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-yodobenzoato de metilo
Una mezcla de 4-amino-3-yodobenzoato de metilo (5,0 g, 18,0 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (4,7 g, 21,7 mmol), trietilamina (7,6 ml, 54,2 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (22 mg, 0,18 mmol) y diclorometano (150 ml) se calentó durante una noche a 40 ºC, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar los 3,4 g (50 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 395 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 511B
ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-yodobenzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476F por el Ejemplo 511A en la primera etapa del Ejemplo 476G. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se acidificó a pH 6-7 con una solución saturada de ácido cítrico, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 3,27 g (cuantitativo) del producto deseado. EM (IEN) m/e 362 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9, 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 511C
4-(hidroximetil)-2-yodofenilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 511B (363 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) a 0 ºC se trató lentamente con una solución 1,0 M de borano en THF (2,0 ml, 2,0 mmol), se dejó alcanzar temperatura ambiente, se inactivó lentamente con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar 275 mg (79 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 350 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 7,77 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 5,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 511D
2-{[2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(hidroximetil)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-cloro-2-yodobenzoato de metilo y 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 511C y 2-amino-4-clorobenzoato de metilo, respectivamente, en el Ejemplo 1A. EM (IEN) m/e 407 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 511E
ácido 2-{[2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5-(hidroximetil)fenil]amino}-4-clorobenzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 511A por el Ejemplo 511D en el Ejemplo 511B. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,08 (s a, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 511F
ácido 2-{[2-amino-5-(hidroximetil)fenil]amino}-4-clorobenzoico El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 489B por el Ejemplo 511E en el Ejemplo 489C. Ejemplo 511 G 3-cloro-7-(metoximetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 224F por el Ejemplo 511F en el Ejemplo 224G. EM (IEN)
m/e 289 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,26 (s, 3H).
Ejemplo 511H
7-(metoximetil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 511G en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,01 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,27 (s, 3H).
Ejemplo 512 (A-838047.0)
7-(3-metoxi-4-nitrobencil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 512A
7-(bromometil)-3-cloro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 506C por el Ejemplo 511G en el Ejemplo 507A. EM (IEN) m/e 337 (M+H)+.
Ejemplo 512B
7-(3-metoxi-4-nitrobencil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 512A en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 527 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,81 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 4H), 6,81-6,94 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 513
7-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
Ejemplo 513A
3-cloro-7-([[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 512A (50 mg, 0,15 mmol) y N,N,N’-trimetiletilendiamina (300 µl, 2,3 mmol) se calentó a 50 ºC durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 31,5 mg (59 %) del producto deseado.
Ejemplo 513B
7-{{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 513A en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 476 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,99-7,05 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,80-4,20 (m, 6H), 3,33 (s a, 3H), 2,79 (s, 6H).
Ejemplo 514
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-{[(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]metil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
Ejemplo 514A
3-cloro-7-{[(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]metil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 512A (50 mg, 0,15 mmol) y 2-(tetrahidro-piran-4-il)-etilamina (38,3 mg, 0,30 mmol) en dioxano (2,0 ml) se calentó a 11 horas a 50 ºC, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 30,3 mg (53 %) del producto deseado. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,56 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00-7,08 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 4,00-4,04 (m, 2H), 3,78-3,86 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,88-3,00 (m, 2H), 1,49-1,58 (m, 4H), 1,11-1,19 (m, 2H).
Ejemplo 514B
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-{[(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]metil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 514A en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 503 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,98-4,07 (m, 2H), 3,77-3,85 (m, 2H), 3,18-3,31 (m, 3H), 2,87-3,01 (m, 2H), 1,46-1,59 (m, 4H), 1,06-1,26 (m, 2H).
Ejemplo 515
8-etil-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 515A
3-cloro-8-hidroxi-7-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476H por el Ejemplo 477G en el Ejemplo 476I. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,70 (s, 3H).
Ejemplo 515B
trifluorometanosulfonato de 3-cloro-7-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-ilo
Una mezcla del Ejemplo 515A (290,3 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml) se trató con NaH (dispersión en aceite al 60 %, 44 mg, 1,1 mmol) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió Nfeniltrifluorometanosulfonimida (429 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche, se inactivó con agua, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y hexano, se filtró y se secó al vacío para proporcionar 211 mg (50 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 423 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 515C
3-cloro-7-metoxi-8-vinil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 515B (210 mg, 0,5 mmol), tributil(vinil)estaño (175 µl, 0,6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol), LiCl (169 mg, 4,0 mmol) y DMF se enjuagó con nitrógeno, se calentó a 50 ºC durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con una solución saturada de fluoruro potásico, se agitó durante 15 minutos, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de disolventes de 4:1 a 1:1 de hexano/acetato de etilo para dar 77 mg (52 %) del producto deseado. EM (IEN) m/e 301 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 11,2, 18,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,56 (dd, J = 1,5, 17,8 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 1,7, 11,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H).
Ejemplo 515D
3-cloro-8-etil-7-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476A por el Ejemplo 515C en el Ejemplo 476B. EM (IEN) m/e 303 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,43 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Ejemplo 515E
8-etil-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 515D en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 420 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,43 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 516
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-vinil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 516A
trifluorometanosulfonato de 3-cloro-8-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 515A por el Ejemplo 501A en el Ejemplo 515B. EM (IEN) m/e 423 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo 516B
3-cloro-8-metoxi-7-vinil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 515B por el Ejemplo 516A en el Ejemplo 515C. EM (IEN) m/e 301 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 11,2, 18,0 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,60 (dd, J = 1,7,17,6 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 1,4, 11,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
Ejemplo 516C
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-vinil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 516B en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 418 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 11,2, 17,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,61 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
Ejemplo 517
8-(3-hidroxipropil)-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 517A
N-(4-bromo-3-metoxifenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-1-metoxi-4-nitro-benceno por 1-bromo-2-metoxi-4-nitrobenceno en el Ejemplo 223A. EM (DCI) m/e 244 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 7.448 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7.445 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 517B
N-(4-bromo-5-metoxi-2-nitrofenil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 223A por el Ejemplo 517A en el Ejemplo 223B. EM (DCI) m/e 306 (M+NH4)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 517C
4-bromo-5-metoxi-2-nitroanilina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 223B por el Ejemplo 517B en el Ejemplo 223C. EM (DCI) m/e 247 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,12 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 517D
2-[(4-bromo-5-metoxi-2-nitrofenil)amino]-4-clorobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 517C en el Ejemplo 1A. EM (IEN) m/e 415 (M+H)+.
Ejemplo 517E
8-bromo-3-cloro-7-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476F por el Ejemplo 517D en el Ejemplo 476G. EM (IEN) m/e 353 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,81 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 517F
3-(3-cloro-7-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)acrilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 223G y acrilato de metilo por el Ejemplo 517E y acrilato de etilo, respectivamente, en el Ejemplo 223H. EM (IEN) m/e 373 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,31 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 517G
3-(3-cloro-7-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)propanoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476A y etanol por el Ejemplo 517F y metanol, respectivamente, en el Ejemplo 476B. EM (IEN) m/e 375 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,70 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,03 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 517H
3-cloro-8-(3-hidroxipropil)-7-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el 517G en el Ejemplo 204A. EM (IEN) m/e 333 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,39 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,35-3,41 (m, 2H), 2,40-2,45 (m, 2H), 1,54-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 517I
8-(3-hidroxipropil)-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 517H en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 450 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27-7,38 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,40 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,34-3,43 (m, 2H), 2,39-2,47 (m, 2H), 1,57-1,64 (m, 2H).
Ejemplo 518
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(3-^(2-metilpiridin-3-il)oxi1propil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
Ejemplo 518A
3-cloro-7-metoxi-8-{3-[(2-metilpiridin-3-il)oxi]propil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A y 4-morfolinofenol por el Ejemplo 517H y 2-metil-3hidroxipiridina, respectivamente, en el Ejemplo 297A. EM (IEN) m/e 424 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 1,4, 4,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,582,63 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,88-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 518B
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-^3-[(2-metilpiridin-3-il)oxi1propil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 518A en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 541 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 8,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (in, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,08 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,90-2,02 (m, 2H).
Ejemplo 519
8-{3-[(2-cloropiridin-3-il)oxi1propil}-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A y 4-morfolinofenol por el Ejemplo 517I y 2-cloro-3hidroxipiridina, respectivamente, en el Ejemplo 297A. EM (IEN) m/e 561 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,4,4,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,29-7,39 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H).
Ejemplo 520
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[3-(4-morfolin-4-ilfenoxi)propil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 520A
3-cloro-7-metoxi-8-[3-(4-morfolin-4-ilfenoxi)propil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A por el Ejemplo 517H en el Ejemplo 297A. EM (IEN) m/e 494 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,79-6,86 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,70-3,73 (m, 4H), 2,95-2,98 (m, 4H), 2,53-2,58 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H).
Ejemplo 520B
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[3-(4-morfolin-4-ilfenoxi)propil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 520A en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 611 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29-7,37 (m, 3H), 6,87-6,95 (m, 2H), 6,80-6,86 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6,4 Hz, 2H) 3,70-3,75 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 2H), 1,841,91 (m, 2H).
Ejemplo 521
8-[3-(isoquinolin-3-iloxi)propil]-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 204A y 3-metil-2-piridol por el Ejemplo 517I y 2hidroxiisoquinolina, respectivamente, en el Ejemplo 301. EM (IEN) m/e 577 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,76-7,81 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,53 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,30 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,93-2,00 (m, 2H).
Ejemplo 522
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-f3-(3-oxoisoquinolin-2(3H)-il)propil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El compuesto del título se aisló como un segundo producto en el Ejemplo 521. EM (IEN) m/e 577 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51-7,54 (m, 2H), 7,23-7,36 (m, 5H), 6,89 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,16 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,46-2,54 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 2H).
Ejemplo 523
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo
Ejemplo 523A
4-amino-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476D por 4-acetilamino-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo en el Ejemplo 476E. EM (IEN) m/e 225 (M-H)-; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 523B
4-([5-cloro-2-(metoxicarbonil)fenil]amino}-2-metoxi-5-nitrobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 523A en el Ejemplo 1A. EM (IEN) m/e 395 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 523C
3-cloro-7-metoxi-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476F por el Ejemplo 523B en el Ejemplo 476G. EM (IEN) m/e 333 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 523D
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 476G por el Ejemplo 523C en el Ejemplo 476H. EM (IEN) m/e 450 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 3H).
Ejemplo 524
7-metoxi-11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A y 4-aminopiridina por el Ejemplo 523C y 4aminopirimidina, respectivamente, en el Ejemplo 191. EM (IEN) m/e 392 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,49 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,39-8,40 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Ejemplo 525
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino1-8-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 494 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,69 (s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,69-6,96 (m, 2H), 6,79-6,82 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 2,8-3,5 (a, 8H), 1,36 (s, 6H).
Ejemplo 526
2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b.c1[1,41diazepin-8-il}-N,N,2-trimetilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimet-ilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y clorhidrato de dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 452 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,82 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,14. 2,03 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,65. 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 2,51 (a, 6H), 1,36 (m, 6H).
Ejemplo 527
2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilNpiridin-4-ilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y 4aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 501 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (s, 1H), 9,67 (d, J = 9,83 Hz, 2H), 8,65 (d, J = 7,12 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 7,46 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,93 (m, 4H), 6,67 (dd, J = 8,65. 2,20 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 1,53 (s, 6H).
Ejemplo 528
2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino1-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilN1,3-tiazol-2ilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y 2aminotiazol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 507 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (d, J = 15,93 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 6,89 (m, 5H), 6,68 (dd, J = 8,65. 2,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 1,51 (m, 6H).
Ejemplo 529
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino1-8-{2-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y clorhidrato de (3R)-piperidin-3-ol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 508 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) & 9,67 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 6,67 (dd, J = 8,65. 2,20 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,27 (s, 2H), 1,75 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,13 (m, 2H).
Ejemplo 530
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino1-8-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y 4hidroxi-piperidina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 508 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (d, J = 6,44 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,7 (d, J = 8,81 Hz, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 8,48. 2,03 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 3,16 (s, 4H), 3,0-2,0 (m, 4H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 531
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino1-8-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimet-ilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y (2S)-pirrolidin-2-ilmetanol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 508 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (m, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 6,93 (m, 3H), 6,79 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,57 (d, J = 2,37 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,71 (d, J = 9,83 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 532
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y pirrolidina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 478 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (d, J = 15,26 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,83 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,14, 2,37 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,81,2,03 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 2,75 (d, J = 11,19 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H).
Ejemplo 533
2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilNpiridin-2-ilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y 2aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 501 (M+H)+.
Ejemplo 534
2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilNpiridin-3-ilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y 3aminopiridina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 501 (M+H)+; RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (d, J = 15,28 Hz, 2H), 9,55 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,42, 4,99 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,9 (d, J = 2,18 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,58, 2,03, 1H), 6,57 (s, 2H), 1,52 (s, 6H).
Ejemplo 535
2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazoin-8-il}N(4-fluorofenil)-2metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y 4fluoroanilina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 518 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 2H), 9,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,91 (m, 3H), 6,67 (dd, J = 8,83, 2,03 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 1,49 (s, 6H).
Ejemplo 536
3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 205B y (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 508 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,66 (d, J = 14,58 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,7 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,8 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,82 Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,56 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 3,45-3,0 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,68 (d, J = 6,44 Hz, 3H), 1,35 (s, 6H).
Ejemplo 537
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 537A
ácido 3-[8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 245 en el Ejemplo 13. EM (IEN) m/e 464 (M+H)+.
Ejemplo 537B
8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 537A y morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 533 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,51 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,48. 1,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 10H), 2,65 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
Ejemplo 538
3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]Npiridin-3-ilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y piridin-3-ilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 510 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,48, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,85 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,8-3,4 (a, 1H), 2,81 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,46 Hz, 2H).
Ejemplo 539
3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]Npiridin-4-ilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y piridin-4-ilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 510 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,61 (d, J = 6,78 Hz, 1H), 8,03-7,9 (m, 5H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,14. 1,7 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 4,07. 2,37 Hz, 2H), 3,8-3,2 (m, 1H), 2,82 (t, J = 6,95 Hz, 2H), 2,71 (m, 2H).
Ejemplo 540
8-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y 3hidroxipiperidina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,14. 1,7 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,85 (d, J = 2,37 Hz, 2H), 4,82 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,12 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,24 (m, 2H).
Ejemplo 541
N-(4-fluorofenil)-3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y 4fluoroanilina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 527 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (d, J = 21,79 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 4,91 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,06 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,29 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,73 (t, J = 7,67 Hz, 2H), 2,48 (m, 2H).
Ejemplo 542
3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[4(trifluorometil)fenil]propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y 4(trifluorometil)anilina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 577 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,23 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (t, J = 7,67 Hz, 3H), 7,64 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,36 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,79 (s, 2H), 2,59 (s, 2H).
Ejemplo 543
3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]Nmetilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y clorhidrato de metilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 447 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 4,41 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,79 (d, J = 7,12 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 4,41 Hz, 3H), 2,28 (t, J = 7,8 Hz, 2H).
Ejemplo 544
3-[8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 537A y clorhidrato de dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 491 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, J = 4,07 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,14, 1,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,7 (s, 3), 2,91 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,44 (d, J = 6,78 Hz, 2H).
Ejemplo 545
8-{2-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Una mezcla del Ejemplo 239 (41 mg, 0,1 mmol), 6-cloro-piridin-3-ol (19 mg, 0,15 mmol), PPh3 (39 mg, 0,15 mmol), y azodicarboxilato de di-terc-butilo (35 mg, 0,15 mmol) en THF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH/DMSO (1:1) y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado. EM (IEN) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,11 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,21 (t, J = 6,55 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,92 (t, J = 6,55 Hz, 2H).
Ejemplo 546
8-{2-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 2-cloro-3-hidroxipiridina en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,88(s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,31, 1,53 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,33 (m, 4H), 6,96 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,96 (t, J = 6,61 Hz, 2H).
Ejemplo 547
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 6-metil-piridin-3-ol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 497 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,36 (d, J = 3,05 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 4,25 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 3,9-3,25 (m, 3H), 2,94 (t, J = 6,61 Hz, 2H).
Ejemplo 548
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(2-metilpiridin-3-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 2-metil-piridin-3-ol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 497 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,91 (s, 1H), 8,23 (d, J = 5,09, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,89 (d, J = 9,16 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,97, 5,26 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,96 (m, 3H), 4,30 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,97 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H).
Ejemplo 549
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(piridin-3-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 3-hidroxi-piridina en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 483 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,71 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 4,75 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, J = 6,10 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,48, 4,75 Hz, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,28 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,95 (m, 3H), 4,23 (t, J = 6,61 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,61 Hz, 2H).
Ejemplo 550
8-{2-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 2,6-dimetil-piridin-3-ol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 511 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,42 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,14 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,28 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 551
8-[2-({2-[(dimetilamino)metil]piridin-3-il}oxi)etil]-3-(3 -metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 2-[(dimetilamino)metil]piridin-3-ol en el Ejemplo
545. EM (IEN) m/e 540 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H), 8,23 (d, J = 3,73 Hz, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,31,4,58 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,96 (m, 3H), 4,35 (d, J = 3,73 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,97 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 2,5 (m, 6H).
Ejemplo 552
8-[2-(isoquinolin-7-iloxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por isoquinolin-7-ol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 533 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,87 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 5,62 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,42 (dd, J = 8,74, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,3 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 6,99 (m, 3H), 4,29 (t, J = 6,71 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,0 (t, J = 6,71 Hz, 2H).
Ejemplo 553
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
Ejemplo 553A
ácido 7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 523D en el Ejemplo 13. EM (IEN) m/e 436 (M+H)+.
Ejemplo 553B
7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 553A y clorhidrato de N,N-dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 463 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,77 (d, J = 7,12 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,76 (s, 3H).
Ejemplo 554
7-{2-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]etil}-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 239 y 6-cloro-piridin-3-ol por el Ejemplo 247 y 2-cloro-3hidroxipiridina respectivamente, en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 547 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 4,76, 1,38 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,13, 1,38 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,29, 1,84 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,2 (t, J = 6,75, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
Ejemplo 555
8-[2-(isoquinolin-5-iloxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por isoquinolin-5-ol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 533 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,46 (d, J = 6,24 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 5,93 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,96 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,3 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (t, J = 6,24 Hz, 2H).
Ejemplo 556
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(quinolin-5-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por quinolin-5-ol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e
533 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,52 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,74, 1,56 Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,89, 2,34 Hz, 1H), 6,96 (m, 3H), 4,2 (t, J = 6,71 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,71 Hz, 2H).
Ejemplo 557
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-metoxifenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 4-metoxifenol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 512 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,93 (m, 4H), 6,84 (d, J = 3,38 Hz, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,87 (t, J = 6,60, 2H).
Ejemplo 558
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-metoxifenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 3-metoxifenol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 512 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,8 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,15 (t, J = 8,13 Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,49 (m, 3H), 4,10 (t, J = 6,75 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,89 (t, J = 6,60 Hz, 2H).
Ejemplo 559
3-{2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]etoxi}piridin-2-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 3-hidroxipiridin-2-carboxamida en el Ejemplo
545. EM (IEN) m/e 526 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 19,03, 7,49 Hz, 3H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,75 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,33 Hz, 2H).
Ejemplo 560
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[3-(4-morfolin-4-ilfenoxi)propil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 239 y 6-cloro-piridin-3-ol por el Ejemplo 240 y 4-morfolin-4ilfenol (M.C. Harris, et. al., Org. Lett., 2002, 4, 2885) respectivamente, en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 581 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,82 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,29, 1H), 6,93 (d, J = 7,67 Hz, 3H), 6,83 (dd, J = 8,13, 6,60 Hz, 4H), 4,0 (s, 3H), 3,88 (t, J = 6,29 Hz, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,02 (s, 4H), 2,60 (t, J = 7,67 Hz, 2H), 1,92 (m, 2H).
Ejemplo 561
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[3-(piridin-3-iloxi)propil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 239 y 6-cloropiridin-3-ol por el Ejemplo 240 y piridin-3-ol, respectivamente, en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 497 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,23 HZ, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,29, 4,60 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,13, 1,69 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,63 (t, J = 7,52, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,39 (s, 2H).
Ejemplo 562
8-[2-(3-aminofenoxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 3-aminofenol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 497 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,85 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,8 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,13, 1,69 Hz, 1H), 6,97-6,85 (m, 4H), 6,13 (m, 1H), 6,07 (dd, J = 7,52, 1,69 Hz, 1H), 6,97-6,85 (m, 4H), 4,97 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,0 (t, J = 6,75 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,60 Hz, 2H).
Ejemplo 563
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-2-[(2-metil-1,3-benzotiazol-7-il)oxi]etil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-cloro-piridin-3-ol por 2-metil-1,3-benzotiazol-7-ol en el Ejemplo 545. EM (IEN) m/e 553 (M+H)+; RMN 1H (499 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 7,8 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 HZ, 1H), 7,45 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,87 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,74, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (m, 3H), 4,20 (t, J = 6,71 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,94 (t, J = 6,71 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H).
Ejemplo 564
2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(piridin-2ilmetil)propanamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 266I y piridin-2-ilmetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 538 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,36, 7,32, 7,30 (todos m, total 3H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,97 (m, 2H), 4,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 1,45 (s, 6H).
Ejemplo 565
8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 208A y Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (DCI) m/e 434 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,79 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31-7,32 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,26, 1,40 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,77-6,81 (m, 2H), 4,21 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,49 (s, 2H), 1,02 (s, 6H).
Ejemplo 566
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 566A
N-(4-formil-2-nitrofenil)acetamida
A HNO3 fumante (30 ml) a 0 ºC se añadió en porciones N-(4-formilfenil)acetamida (10,3 g, 63,1 mmoles). Después de dos horas, la mezcla de reacción se vertió en 4 ºC agua (1 l). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (0,5 l x 3) y se secó al vacío para dar el producto deseado (10,57 g, 80 %). EM (APCI)+ m/e 209 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,46 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 8,31, 1,86 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 566B
N-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-nitrofenilo acetamida
El Ejemplo 566A (2,02 g, 9,71 mmoles), 1-metil-piperazina (1,1 ml, 9,71 mmoles), NaBH(OAc)3 (3,09 g, 14,57 mmoles) y 1,2-dicloroetano se mezclaron y se agitaron en una atmósfera de N2 a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la reacción, el disolvente se evaporó. Se usó una columna de gel de sílice para purificar y dar el producto deseado (2,74 g, 96,5 %). EM (APCI) m/e 293 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,22 (s, 1H), 7,81 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,32 (m, 8H), 2,14 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Ejemplo 566C
4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-nitrofenilamina
El Ejemplo 566B (2,74 g, 9,37 mmoles) se añadió ácido clorhídrico concentrado (40 ml). La reacción se calentó a 65 ºC durante 15 minutos. Los disolventes se retiraron para dar un sólido de color amarillo. Se añadió una solución 2 N de NaOH hasta que la solución se volvió básica. El agua se retiró. Se usó una columna de gel de sílice para purificar y dar el producto deseado (1,88 g, 77 %). EM (APCI) m/e 251 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 7,98 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,82, 2,03 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H) 2,49 (a, s, 8H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 566D
4-cloro-2-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-nitrofenilo }amino)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 566C en el Ejemplo 1A. EM (APCI) m/e 419 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,83 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,50, 1H), 7,60 (dd, J = 8,65, 1,87 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,39 (m, 8H), 2,16 (m, 3H).
Ejemplo 566E
2-({2-amino-4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}amino)-4-clorobenzoato de metilo
El Ejemplo 566D (2,45 g, 5,85 mmoles), Fe (2,34 g, 42 mmoles), NH4Cl (0,22 g, 4,2 mmoles), etanol (30 ml) y agua (10,5 ml) se mezclaron, se agitaron y se calentaron a reflujo durante una noche. La reacción se purificó por columna de gel de sílice para dar 1,11 g del producto deseado (49 %). EM (APCI) m/e 389 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 9,00 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,80, 2,03 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,53 (m, 8H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 566F
3-cloro-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6C por el Ejemplo 566E en el Ejemplo 6D. EM (APCI) m/e 357 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,86 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 6,90 (m, 4H), 2,30 (m, 8H), 3,29 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Ejemplo 566G
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 566F y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (APCI) m/e 474 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,54, 1,53 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,09, 1,68 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,78 (m, 4 H,) 3,37 (m, 2H), 2,99 (m, 4H), 2,76 (s, 3H).
Ejemplo 567
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 567A
8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6D por el Ejemplo 566F en el Ejemplo 54A. EM (APCI) m/e 449 (M+H)+.
Ejemplo 567B
3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 567A y 2-cloro-5-yodoanisol, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (APCI) m/e 464 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,88 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,15 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,13. 1,69 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,29. 1,84 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 3,96 (s, 3H) 3,68 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,77 (s, 3H).
Ejemplo 568
2-metoxi-4-{8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il}benzonitrilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-metoxi-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 567A y 4-yodo-2-metoxi-benzonitrilo, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (APCI) m/e 454 (M+H)+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,90 Hz 1H), 7,80 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,23 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,98. 1,23 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,29. 1,53 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,30 Hz 1H), 6,95 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,78 (s, 3H).
Ejemplo 569
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(hidroximetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 569A
(4-amino-3-nitrofenil)metanol
Se mezclaron (4-cloro-3-nitrofenil)metanol (7,0 g, 37,32 mmoles), NH3 líquido (100 ml) y metanol (125 ml) en un reactor cerrado herméticamente. La temperatura se ajustó a 160 ºC y la presión se volvió de aproximadamente 4,14 MPa (600 psi). Después de 16 horas, la reacción se enfrió. La alta presión se liberó. Todos los disolventes se retiraron. El material sólido residual se purificó mediante una columna de gel de sílice para dar 4,51 g del intermedio anterior (72 %). EM (DCI) m/e 169 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 8,02 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,48. 2,03 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H).
Ejemplo 569B
4-cloro-2-{[4-(hidroximetil)-2-nitrofenil]amino}benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-diaminobenzoato de metilo por el Ejemplo 569A en el Ejemplo 1A. EM (APCI) m/e 337 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,64 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,65. 1,87 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 5,76 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
Ejemplo 569C
2-{[2-Amino-4-(hidroximetil)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 566D por el Ejemplo 569B en el Ejemplo 566E. EM (APCI) m/e 389 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 9,00 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,80. 2,03 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,48. 2,03 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,53 (m, 8H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 569D
ácido 2-{[2-amino-4-(hidroximetil)fenil]amino}-4-clorobenzoico
El Ejemplo 569C (1,44 g, 4,69 mmol) se disolvió en DMF (45 ml). A esta solución se añadió LiOH (1,12 g, 46,95 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml). Se ajustó el pH a 5 con una solución 2 N de ácido clorhídrico. La solución se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Las fases orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar 1,35 g del producto deseado (98 %). EM (APCI) m/e 293 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, CD3OD) δ 7,90 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,97, 1,86 Hz, 1 H, 6,62 (dd, J = 8,65, 2,20 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H).
Ejemplo 569E
3-cloro-8-(hidroximetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 233F por el Ejemplo 569D en el Ejemplo 233G. EM (APCI)+ m/e 275 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,03 Hz, 1 H,) 6,92 (m, 4H), 5,09 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,09 Hz, 2H).
Ejemplo 569F
3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(hidroximetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 569E y 2-metoxi-4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (APCI) m/e 363 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,14, 1,70 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,14, 2,03 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 5,07 (t, J = 5,59 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,76 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H).
Ejemplo 570
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 570A
2-{[4-(bromometil)-2-nitrofenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 569B (0,336 g, 1,0 mmol) y LiBr (0,1 g) en 3 ml de DMF se trató con PBr3 (0,1 ml) a 0 ºC. La solución se agitó durante dos horas más y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar 0,38 g del compuesto del título (97 %). EM (DCI) m/e 401 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (s, 1H), 8,29 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,82 Hz, 1 H,) 7,70-7,75 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,48, 2,03 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
Ejemplo 570B
4-cloro-2-([4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]amino}benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 570A (80 mg, 0,2 mmol) y morfolina (35 mg, 0,4 mmol) en 4 ml de tolueno se calentó a reflujo durante dos horas. Después de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se cargó en gel de sílice para purificación, lo que produjo 76 mg del producto deseado (94 %). EM (DCI) m/e 406 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,61 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,73 Hz, 1 H,) 7,65-7,66 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,73, 1,87 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,58, 2,03 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,57-3,59 (m, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,28-2,90 (m, 4H).
Ejemplo 570C
2-([2-amino-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]amino}-4-clorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6B por el Ejemplo 570B en el Ejemplo 6C. EM (DCI) m/e 376 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,80 Hz, 1 H,) 6,80 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,73, 2,18 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 7,95, 1,72 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,58-3,60 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 2,35-2,37 (m, 4H).
Ejemplo 570D
Ácido 2-([2-amino-4-(morfolin-4-ilmetilfenil]amino}-4-clorobenzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 12 por el Ejemplo 570C en el Ejemplo 13. EM (DCI) m/e 362 (M+H)+.
Ejemplo 570E
3-cloro-8-(morfolin-4-ilmetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 233F por el Ejemplo 570D en el Ejemplo 233G. EM (APCI) m/e 344 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,02 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,73 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,87 Hz, 1 H,) 7,04-7,12 (m, 4H), 3,72-3,74 (m, 4H), 3,37 (s, 2H), 2,47-2,49 (m, 2H).
Ejemplo 570F
3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B y el Ejemplo 56A por el Ejemplo 570E y el Ejemplo 266G, respectivamente, en el Ejemplo 59C. EM (APCI) m/e 474 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,54 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,24 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,32-7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,11, 1,56 Hz, 1H), 6,87-6,97 (m 4H), 4,02 (s, 3H), 3,55 (a, s, 4H,) 3,40-3,44 (m, 2H), 2,31 (a, s, 4H).
Ejemplo 571
8-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El compuesto del título se preparó sustituyendo morfolina por (2R)-pirrolidin-2-ilmetanol en el Ejemplo 570B, 570C, 570D, 570E, y 570F. EM (APCI) m/e 478 (M+H)+.
Ejemplo 572
7-(2-hidroxietoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
Ejemplo 572A
7-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi1-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitro-fenil)-5,10-dihidro-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromometiltetrahidro-2H-pirano por (2-bromoetoxi)-tercbutildimetilsilano en el Ejemplo 478.
Ejemplo 572B
7-(2-hidroxietoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 500A por el Ejemplo 572A en el Ejemplo 500B. EM (IEN) m/e 450 (M-H)-; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,68-3,70 (m, 2H), 3,68 (s, 3H).
Ejemplo 573
8-{3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-3-oxopropil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido dimetilaminoacético y el Ejemplo 120 por el Ejemplo 230 y pirrolidin-2-ilmetanol, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (IEN) m/e 517 (M+H)+; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,14 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,29 (dd, J = 8,14, 1,7 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 4,07, 2,37 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,48 (dd, J = 10,51, 4,07 Hz, 1H), 3,21 (m, 2H), 2,86 (d, J = 35,6 Hz, 2H), 2,7 (m, 2H), 1,79 (m, 3H).
Ejemplo 574
(cis) 4-hidroxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]ciclohexanocarboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 120 y ácido dimetilaminoacético por el Ejemplo 179 y ácido (cis) 4-hidroxiciclohexanocarboxílico, respectivamente, en el Ejemplo 122. EM (DCI) m/e 503 (M+H)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,78 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,87 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,42, 1,56 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,26, 1,72 Hz, 1H), 6,91-6,93 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,80-1,86 (m 2H), 1,671,70 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 4H).
Será evidente para un experto en la materia que la presente invención no se limita a los anteriores ejemplos ilustrativos, y que pueden emplearse en otras formas específicas sin alejarse de los atributos esenciales de la misma. Por tanto, se desea que los ejemplos se consideren a todos los respectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y por tanto se pretende que todos los cambios que vienen dentro del significado y alcance de equivalencia de las reivindicaciones estén abarcados por las mismas.

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. A compuesto of formula (I)
    imagen1
    5 o una sal terapéuticamente del mismo, donde
    (a)
    A1 es CH;
    10 A2es CH; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, amino, aminoalcoxi, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi,
    15 haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo y -(CR9R10)mC(O)NR11R12; R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, halo, heterociclilo y -XR13; R7 es hidrógeno;
    20 R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo; o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, amino, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
    25 haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilalquilo; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, diazepanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo, que pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo,
    30 alquilcarbonilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y (NRcRd)carbonilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo y heterociclilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NR14-, -C(O)-, -S-, -SO2-, -(CH2)n-, -C(O)NR14-, NR14C(O)-, -SO2NR14-, -NR14SO2, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -CH=CH-y -C≡C-; donde R14 se selecciona entre el
    35 grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo; Y es NH; m es 0-3; y n es 1-3;
    40 o donde
    (b)
    A1 es CH; A2 es CH;
    45 Yes NH; R4, R5 y R7 son cada uno hidrógeno; R6 es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-, o NH2CO-; y cualquier
    50
    (i)
    R2 es hidrógeno y R3 es -(CR9R10)C(O)NHR12 donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo;
    (ii)
    R2 es hidrógeno y R3 es hidroxialquilo;
    (iii) R2 es hidrógeno y R3 es alcoxi;
    R10
    (iv)
    R2 y R3 son independientemente -(CR9R10)C(O)NHR12 donde R9 y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo;
    (v)
    R2 y R3 son independientemente hidroxalquilo; o
    (vi)
    R2 y R3 son independientemente alcoxi;
    donde
    alquilo es un alquilo C1-C10; alquenilo es un alquenilo C2-C6; alcoxi es un alcoxi C1-C10; arilo es un grupo fenilo, o un sistema de anillo condensado, bicíclico o tricíclico, donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, (NRcRd)alquilo, y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, y oxo; heterociclilo se selecciona entre un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces; grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclilo monocíclico; y grupos tricíclicos en los que un sistema bicíclico está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclilo monocíclico; donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y oxo, donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el segundo grupo heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, nitro y oxo; cicloalquilo es un sistema de anillo hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono, donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)carbonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo; cicloalquenilo es un sistema de anillo no aromático cíclico o bicíclico que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos dobles enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres dobles enlaces y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro dobles enlaces; amino se refiere a -NRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilalquilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)alquilsulfonilo, (NRcRd)carbonilo, (NRcRd)carbonilalquilo y (NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, nitro y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del
    heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo; y Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilsulfonilo, heterociclilcarbonilo o formilo;
    con la condición de que se excluyan 3-cloro-11-oxo-10,11-dihidro-SH-dibenzo[b,e][1,4]diazepina y 3-fluoro-11oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, parte (a) donde R2 es hidrógeno.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, parte (a) donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxicarbonilo y alcoxicarbonilalquilo.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, parte (a) donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en amino y arilo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, parte (a) donde R2 se selecciona entre el grupo que consiste en carboxi, carboxialquilo, ciano, nitro y heterociclilo.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1, parte (a) donde R2 es -(CR9R10)mC(O)NR11R12.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 6, donde m es 0.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 7, donde uno de R11 y R12 es hidrógeno y el otro es heterociclilalquilo.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 7, donde uno de R11 y R12 es hidrógeno y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en amino, aminoalquilo, arilalquilo e hidroxialquilo.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 6, donde R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en diazepanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, que pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, carboxi, carboxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi e hidroxialquilo.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 6, donde m es 1.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11, donde uno de R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo y el otro es heterociclilalquilo.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 11, donde uno de R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxialquilo e hidroxialquilo.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 11, donde uno de R11 y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, y el otro se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, aminoalquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 11, donde R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en diazepanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo, que pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, carboxi, carboxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi e hidroxialquilo.
  16. 16.
    El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en
    3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzonitrilo; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-bromo-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-acetil-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzonitrilo; 2-metoxi-4-(l-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzoato de metilo; ácido 2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzoico; N-(3,4-dihidroxibencil)-2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzamida; 2-metoxi-4-(11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)benzamida; 3-(2-metoxi-4-piridinil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona;
    3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo; [3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepm-8-il]acetato de metilo; [3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepni-4-il]acetato de etilo; [3-(3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; [3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; [3-(4-bromo-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; [3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; [3-(5-metoxi-2-metil-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; [3-(4-ciano-5-metoxi-2-metilfenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; [3-(2-fluoro-5-metil-4-piridinil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; [3-(2-metoxi-5-metil-4-piridinil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; 8-amino-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,14-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; N-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]metanosulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]metanosulfonamida; N-[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; 8-(3-aminofenil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(3-hidroxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; y 8-amino-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona, ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxílico; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carbonitrilo; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-nitro-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(3-piridinil)-5,10-dihidro-11H-dihenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(1H-pirol-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(1H-pirrol-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ante; ácido [3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN[3-(1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8carboxamida; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)N[3-(4-morfolinil)propil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8carboxamida; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN[3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-8carboxamida; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN(3-piridinilmetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN(2-piridinilmetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxoN(4-piridinilnietil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida; 3-(2-metoxi-4-piridinil)-11-oxoN[3-(1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida; 11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidro-4-piridinil)N[3-(1-pirrolidinil)propil]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8carboxamida; N-[3-(dimetilamino)propil]-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-8carboxamida; N-(2-hidroxietil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida; N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8carboxamida; N-[2-(acetilamino)etil]-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8carboxamida; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)N[4-(metilsulfonil)bencil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8carboxamida; N-(2-fluorobencil)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)N(2-metoxibencil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)N[2-(4-metoxifenil)etil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-8carboxamida; 2-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}hidrazinacarboxilato de terc-butilo; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-[(3-hidroxi-1-pirrolidinil)carbonil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-{[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]carbonil}-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-{[2-(hidroximetil)-1-piperidinyl]carbonil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-2piperidincarboxilato de etilo; 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-3piperidincarboxilato de etilo; 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-4piperidincarboxilato de etilo; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-[(3-hidroxi-1-piperidinil)carbonil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; ácido 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-2pipendincarboxílico; ácido 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-3piperidincarboxílico; ácido 1-{[3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]carbonil}-4piperidincarboxílico; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3-(1pirrolidinil)propil]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(2-piridi-nil)etil]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(3-piridi-nil)etil]acetamida; 2-[3-(3-Metoxi-4-nitro-fenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-piridin-2-il-etil)-acetamida; N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-8il]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]NmetilN[2-(2-piridinil)etil]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(3-piridinilmetil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-piridinilmetil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenezo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(2-piridinilmetil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(1-pirrolidinil)etil]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(1-piperidinil)etil]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3-(1piperidinil)propil]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(4-morfolinil)etil]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3-(4morfolinil)propil]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[2-(4-metil-1-piperazinil)etil] acetamida; N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-(3-etoxipropil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-(3-hidroxipropil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-8il]acetamida; N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-8il]acetamida; N-(4-hidroxibutil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-(2-hidroxietil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]Npropilacetamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]Nmetilacetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilacetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N3-quinolinilacetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N6-quinolinilacetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[4-(4morfolinil)fenil]acetamida; N-[2-(dietilamino)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; N-[3-(dietilamino)propil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; N-(1-bencil-4-piperidinil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; N-[4-(dimetilamino)butil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; N-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; N-[2-(dimetilamino)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; N-[3-(dimetilamino)propil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; 8-[2-(3-hidroxi-1-piperidinil)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrophehil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-11ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoetil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 8-[2-(4-hidroxi-1-piperidinil)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-11ona; 8-[2-(4-etil-1-piperazinil)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-{2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-oxoetil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-oxo-2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-oxo-2-[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 8-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-2-oxoetil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-1Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]urea; 2-(dimetilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; (2S)-2-aminoN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-4-metilpentanamida; 4-AminoN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]butiramida; 3-AminoN[3-(3-metoxi-4-nitropbenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propionamida; N-[3-(3-Metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-(3-metil-3H-imidazol-4il)acetamida; 2-(3H-Imidazol-4-il)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]tiofeno-3-carboxamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1H-pirrol-2-carboxamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2,5-dimetil-1H-pirrol-3carboxamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1,3-tiazol-4-carboxamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1H-pirazol-5-carboxamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1H-pirazol-4-carboxamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]isonicotinamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-pirrolidin-1-ilpropanamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-morfolin-4-ilpropanamida; (2R)-2-hidroxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-4fenilbutanamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-(fenilsulfonil)propanamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-{[(4metilfenil)sulfonil]amino}acetamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]piridin-2-carboxamida; N-[3-(3-metoxi-4-mirofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]nicotinamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-piridin-3-ilacetamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-(4-metilpiperazin-1il)acetamida; 3-etoxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanamida; (2R)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-5-oxopirrolidin-2carboxamida; 4-metoxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]ciclohexanocarboxamida; (2R)-2-metoxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-fenilacetamida; (2S)-2-metoxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-fenilacetamida; N-(2-{[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]amino)-2-oxoetil)-2furamida; 1-acetilN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]piperidin-4-carboxamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N’-fenilpentanodiamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-[4(mnetilsulfonil)fenil]acetamida; (2S)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-5-oxopirrolidin-2carboxamida; 4-(8-amino-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il)-2-metoxibenzonitrilo; (2S)N[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metoxi-2fenilacetamida; N-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida; N-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]metanosulfonamida; 5-amino-3-(4-cloro-3-metoxifenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; N-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-piperidin-1-ilpropanamida; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxopiperidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-cloroN[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propano-1-sulfonamida; N-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1-fenilmetanosulfonamida; 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2,2,2-trifluoroN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]etanosulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diaxepin-8-il]-1-fenilmetanosulfonamida; 3-cloroN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4-]diazepin-8-il]propano-1-sulfonamida; 8-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-morfolin-4-ilpropan-1sulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-3-piperidin-1-ilpropano-1sulfonamida; 3-(dietilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propano-1sulfonamida; 3-(dimetilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propano-1sulfonamida; 1-cloroN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]metanosulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxa-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-4-morfolin-4-ilbenzamida; 7-amino-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-cloroN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propano-1-sulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-1-fenilmetanosulfonamida; 1-(4-clorofenil)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]metanosulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]metanosulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-3-morfolin-4-ilpropan-1sulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-3-piperidin-1-ilpropano-1sulfonamida; 3-(dietilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propano-1sulfonamida; 3-(dimetilamino)N[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propano-1sulfonamida; N-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]tetrahidro-2H-piran-4carboxamida; 8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(1-etil-3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,14-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(piridin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 4-{[8-(1-hidroxi-1-metiletil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il]amino}piridin-2-cabonitrilo; 8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-[(2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(1-etil-1-hidroxipropil)-3-(piridin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2-aminopirimidin-4-il)amino]-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(1-etil-1-hidroxipropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-({2-[(2-cloropiridin-4-il)amino]piridin-4-il}amino)-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-metil-2-{11-oxo-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}propanoato de metilo; 2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)-2-{11-oxo-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}propanamida; 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxietil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; ácido 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2metilpropanoico; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-7-morfolin-4-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-morfolin-4-il-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; [11-oxo-3-(piridin,-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; {3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acetato de metilo; {3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acetato de metilo; 3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-acetil-3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; ácido {3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acético; 3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-isopropenyl-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-{3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}N(4-morfolin-4ilfenil)acetamida; 3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-{3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-oxopirrolidin-1-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; {3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il}acetato de metilo; 8-[2-(piridin-2-iloxi)etil]-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(2,3,5-trifluorofenil)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(3,5-difluorofenil)amino]-7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-7-(3-hidroxipropil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(3-hidroxipropil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo; ácido 3-[3-(3-metoxi4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoico; 3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilpropanamida; 3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 8-(3-azetidin-1-il-3-oxopropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; N,N-dietil-3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanamida; 8-[3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N1,3-tiazol-2-ilpropanamida; 8-(2-hidroxietil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepan-11-ona; 3-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo; 3-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilpropanamida; 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-(3-hidroxi-3-metilbutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]propanoato de metilo; 7-(2-hidroxi-2-metilpropil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(2-hidroxietil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(2-hidroxi-11-dimetiletil)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(trifluorometoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(trifluorometoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-metil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-piridin-4-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-piridin-2-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(2-oxopiridin-1(2H)-il)metil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-[2-(5-fluoro-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-1 1H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(6-oxopiridazin-1(6H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(piridin-2-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-{2-[(5-cloropiridin-3-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[2-(piridin-3-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; (3-isoquinolin-5-il-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il)acetato de metilo; [3-(8-nitroisoquinolin-5-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; 3-[3-(4-formil-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo; 3-{3-[4-(hidroximetil)-3-metoxifenil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}propanoato de metilo; 3-[3-(3-metoxi-4-propionilfenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 2-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 2-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilNpiridin-2-ilpropanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilNpiridin-3-ilpropanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilNpiridin-4-ilpropanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(piridin-3-ilmetil)propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(piridin-3-ilmetil)propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(tetrahidrofuran-3ilmetil)propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN1,3-tiazol-2ilpropanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN{[-(trifluorometil)piridin3-il]metil}propanamida; N-(4-fluorofenil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-8metilpropanamida; N-(2,5-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; 2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3(trifluororometil)bencil]propanamida; 2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[3(trifluorometoxi)bencil]propanamida; 1-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4ilfenil)ciclopropanocarboxamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilN(piridin-2-ilmetil)propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metilN(tien-2ilmetil)propanamida; N-(ciclopropilmetil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2metilpropanamida; 7-(3-hidroxipropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(1,1-dimetil-2-oxopropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-metoxi-4-{8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il}benzonitrilo; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(4-morfolin-4-ilfenil)amino]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-11ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(5-metilpiridin-2-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-11ona; 8-[2-(isoquinolin-3-iloxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-[2-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2)-il)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-11-ona; 8-[1,1-dimetil-2-(piridin-2-iloxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-[1,1-dimetil-2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(tetrahidro-furan-2ilmetil)propanamida; 8-(2-hidroxi-11-dimetiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-metil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-2-metil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4ilfenil)acetamida; {3-[4-(aminometil)-3-metoxifenil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acetato de metilo; 2-[3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 8-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]NmetilN(3-pirrolidin-1ilpropil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(3-pirrolidin-1ilpropil)propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilNpirimidin-4-ilpropanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(4-metil-1,3-tiazol-2il)propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(2,2,2trifluoroetil)propanamida; N-(3-fluorofenil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[4(trifluorometoxi)fenil]propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[3(trifluorometil)fenil]propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[3(trifluorometoxi)fenil]propanamida; N-[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin8-il]-2-metilpropanamida; N-(2-fluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; N-(3-fluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; N-(4-fluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[4(trifluorometoxi)bencil]propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-ntrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[3(trifluorometil)bencil]propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[4(trifluorometil)bencil]propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN[3(trifluorometoxi)bencil]propanamida; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; N-[2-(3-fluorofenil)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; N-(2,4-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; N-(2,6-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; N-(ciclopropilmetil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2metilpropanamida; N-(3-etoxipropil)-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida; 8-[1,1-dimetil-2-oxo-2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil]-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; N-ciclopentil-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida; 8-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(tetrahidrofuran-3ilmetil)propanamida; N-(ciclopentilmetil)-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida; N-(ciclopropilmetil)-2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida; 2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(tetrahidrofuran-2ilmetil)propanamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2-metil1N1,3-tiazol-2ilpropanamida; N-(2,5-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-1-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2metilpropanamida; N-(2-etoxietil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2metilpropanamida; N-(4-fluorofenil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-2metilpropanamida; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(quinolin-2-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(5-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-{2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]etoxi}-6-metilnicotinonitrilo; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-1,1-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[2-oxo-5-(trifluorometil)piridin-1(2H)-il]etil}-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4--nitrofenil)-8-[2-(3-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(3-metoxipiridin-2-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-oxoisoquinolin-2(3H)-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-{2-[(6-cloropiridin-2-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-{2-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; ácido [[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético; [3-(4-acetil-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; ácido [3-(4-acetil-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético; 2-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilacetamida; 1-{[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetil}pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo; 8-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; ácido [3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenxo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético; 2-[3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-N,N-dimetilacetamida; 8-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 1-{[3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetil}pirrolidin-3ilcarbamato de terc-butilo; N-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-2-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; 1-{[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetil}pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo; 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-[3-(4-cloro-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4ilfenil)acetamida; 4-{[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetil}piperazin-1-carboxilato de terc-butilo; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; ácido [3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético; 2-[3-(4-ciano-3-metoxifenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N(4-morfolin-4ilfenil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibeno[b,e][1,4]diazepin-8-il]Nmetilacetamida; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(2-metoxi-5-metilpiridin-4-il)-8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; ácido [3-(2-fluoropiridin-4-il)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acético; N,N-dimetil-2-[11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; 8-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-[11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]acetamida; [11-oxo-3-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetato de metilo; [3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetato de metilo; ácido [3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acético; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]Npiridin-2-ilacetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]Npiridin-3-ilacetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]Npiridin-4-ilacetamida; 7-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-[2-(3-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-11ona; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(piridin-3-ilmetil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(piridin-4-ilmetil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(piridin-2-ilmetil)acetamida; 7-(2-azetidin-1-il-2-oxoetil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 1-{[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetil}piperidin-3-carboxamida; 1-{[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetil}piperidin-4-carboxamida; 7-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-N,N-dimetilacetamida; N,N-’bis(2-metoxietil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N[(2S)-tetrahidrofuran-2ilmetil]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(2-propoxietil)acetamida; 7-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxoetil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-[2-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(3-metoxipropil)acetamida; N-(cianometil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetamida; N-(ciclopropilmetil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetamida; N-(1,3-dioxolan-2-ilmetil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]Nmetilacetamida; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-iletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(2-piridin-3-iletil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(2-piridin-4-iletil)acetamida; N-[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida; N-[2-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-7il]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(tien-2-ilmetil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(1,3-tiazol-5-ilmetil)acetamida; N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida; 7-[2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-{2-[2,6-dimetilmorfolin-4-il]-2-oxoetil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 7-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[2-oxo-2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 3-({[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetil}amino)benzamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(4-morfolin-4-ilfenil)acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]Nquinolin-6-ilacetamida; N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetamida; (2S)-2-({[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetil}amino)-4metilpentanamida; N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-7il]acetamida; N-(2,3-dihidroxipropil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida; N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-7il]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N[3-(2-oxopirrolidin-1il)propil]acetamida; N-(2,6-difluorobencil)-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida; N-{2-[4-(aminosulfonil)fenil]etil}-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]acetamida; N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]acetamida; N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-7il]acetamida; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]N(tien-3-ilmetil)acetamida; {3-[4-(aminocarbonil)-3-metoxifenil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acetato de metilo; 8-hidroxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-etoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-[3-(dimetilamino)propoxi]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4-]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenil)etoxi] -5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-piperidin-1-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-morfolin-4-il-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(4-hidroxipiperidin-1-il)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; {3-[3-metoxi-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}acetato de metilo; 8-(2-etil-2-hidroxibutil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-etil-2-hidroxibutil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; N,N-dimetil-2-[11-oxo-3-(piridin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; N-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-[11-oxo-3-(piridin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]acetamida; 8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2-cloropiridin-4-il)amino]-8-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-({2-[(2-cloropiridin-4-il)amino]piridin-4-il}amino)-8-(2-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 2-metil-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanoato de metilo; 2-metil-2-{3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}propanoato de metilo; 2-metilN(4-morfolin-4-ilfenil)-2-[11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8il]propanamida; 2-metil-2-{3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}N(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 3-{[3-(2-hidroxietil)piridin-4-il]amino}-8-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(2-metoxipiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-[(2-metilpiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-carboxilato de metilo; 7-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzn[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-{3-[(6-metoxipirimidin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilN(4-morfolin-4ilfenil)propanamida; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4-]diazepin-11-ona; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-[2-(4-morfolin-4-ilfenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 7-hidroxi-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-hidroxi-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(1-metilpiperidin-3-il)metoxi]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(piridin-2-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(piridin-3-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(piridin-4-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(5-metilisoxazol-3-il)metboxi]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-11ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(2-metil-l,3-tiazol-4-il)metoxi]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metoxi]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 7-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi]-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-[(2R)-pirrolidin-2-ilmetoxi]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7,8-dimetoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(2,3-dihidroxipropoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e,][1.4]diazepin-11-ona; 7-[3-hidroxi-2,2-bis(hidroximetil)propoxi]-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; ácido 2-hidroxi-3-{[8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]oxi}propano-1-sulfónico; 7-(3-aminopropoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-[2-(dimetilamino)etoxi]-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(2-cloroetoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(2-morfolin-4-iletoxi)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(4-hidroxibutoxi)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-3-(pirimidin-4-ilamino)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 4-{[7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-11-oxo-10,11-dilydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il]amino}piridin-2-carbonitrilo; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(4-hidroxibutoxi)-8-metoxi-3-[(2,3,6-trifluoropiridin-4-il)amino]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 7-etoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(4-hidroxibutoxi)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(2-hidroxietoxi)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(2,3-dihidroxipropoxi)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(metoximetil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-(3-metoxi-4-nitrobencil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-{[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]metil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-{[(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletil)amino]meti}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 8-etil-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-vinil-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-(3-hidroxipropil)-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{3-[(2-metilpiridin-3-il)oxi]propil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 8-{3-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]propil}-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil])-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[3-(4-morfolin-4-ilfenoxi)propil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin11-ona; 8-[3-(isoquinolin-3-iloxi)propil]-7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[3-(3-oxoisoquinolin-2(3H)-il)propil]-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo; 7-metoxi-11-oxo-3-(pirimidin-4-ilamino)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxilato de metilo; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(1,1-dimetil-2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-N,N,2trimetilpropanamida; 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilNpiridin-4ilpropanamida; 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilN1,3-tiazol-2ilpropanamida; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-{2-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-[2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-{2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilNpiridin-2ilpropanamida; 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}-2-metilNpiridin-3ilpropanamida; 2-{3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il}N(4-fluorofenil)-2metilpropanamida; 3-[(2,6-difluoropiridin-4-il)amino]-8-{2-[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-1,1-dimetil-2-oxoetil}-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-7-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]Npiridin-3-ilpropanamida; 3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]Npiridin-4-ilpropanamida; 8-[3-(3-hidroxipiperidin-1-il)-3-oxopropil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]di-azepin-11ona; N-(4-fluorofenil)-3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]propanamida; 3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]N[4(trifluorometil)fenil]propanamida; 3-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]Nmetilpropanamida; 3-[8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7-il]-N,N-dimetilpropanamida; 8-{2-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-{2-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(6-metilpiridin-3-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(2-metilpiridin-3-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(piridin-3-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-{2-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)oxi]etil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-[2-({2-[(dimetilamino)metil]piridin-3-il}oxi)etil3-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-[2-(isoquinolin-7-iloxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxamida; ácido 7-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-carboxílico; 7-{2-[(2-cloropiridin-3-il)oxi]etil}-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 8-[2-(isoquinolin-5-iloxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(quinolin-5-iloxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(4-metoxifenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[2-(3-metoxifenoxi)etil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-{2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]etoxi}piridin-2-carboxamida; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[3-(4-morfolin-4-ilfenoxi)propil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[3-(piridin-3-iloxi)propil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-[2-(3-aminofenoxi)etil]-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-{2-[(2-metil-1,3-benzotiazol-7-il)oxi]etil}-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 2-[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-8-il]-2-metilN(piridin-2-ilmetil)propanamida; 8-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(4-cloro-3-metoxifenil)-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 2-metoxi-4-{8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-3-il}benzonitrilo; 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-8-(hidroximetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-8-(morfolin-4-ilmetil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]metil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11ona; 7-(2-hidroxietoxi)-8-metoxi-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; 8-{3-[2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-3-oxopropil}-3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-5,10-dihidro-11Hdibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ona; (cis) 4-hidroxiN[3-(3-metoxi-4-nitrofenil)-11-oxo-10,11-dihidro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-7il]ciclohexanocarboxamida.
  17. 17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
    imagen2
    o una sal terapéuticamente del mismo, en combinación con un vehículo terapéuticamente aceptable, donde
    (a)
    A1 es CH; A2 es CH; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, amino, aminoalcoxi, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxialquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalcoxi, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, heterocicliloxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, nitroalquilo y -(CR9R10)mC(O)NR11R12; R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, halo, heterociclilo y -XR13; R7 es hidrógeno; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo; o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alquilo, amino, aminoalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y (NRcRd)carbonilalquilo; o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en azetidinilo, diazepanilo, imidazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y tiomorfolinilo, que pueden estar cada uno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, carboxi, carboxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo y (NRcRd)carbonilo; R13 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo y heterociclilo; X se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NR14-, -C(O)-, -S-, -SO2-, -(CH2)n-, -C(O)NR14-, NR14C(O)-, -SO2NR14-, -NR14SO2, -O(CH2)m-, -(CH2)mO-, -CH=CH-y -C≡C-; donde R14 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo; Y es NH; m es 0-3; y n es 1-3;
    o donde
    (b)
    A1 es CH; A2 es CH; Y es NH; R4, R5 y R7 son cada uno hidrógeno; R6 es fenilo sustituido en la posición tres con metoxi y sustituido en la posición cuatro con alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, ciano, halo, haloalquenilo, hidroxi, nitro, NH2SO2-o NH2CO-; y cualquiera de
    (i)
    R2 es hidrógeno y R3 es -(CR9R10)C(O)NHR12 donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo;
    (ii)
    R2 es hidrógeno y R3 es hidroxialquilo;
    (iii) R2 es hidrógeno y R3 es alcoxi;
    R10
    (iv)
    R2 y R3 son independientemente -(CR9R10)C(O)NHR12, donde R9 y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo, aminoalquilo e hidroxialquilo o R9 y R10, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo y R12 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 grupo morfolinilo;
    (v)
    R2 y R3 son independientemente hidroxalquilo; o
    (vi)
    R2 y R3 son independientemente alcoxi;
    donde
    alquilo es un alquilo C1-C10; alquenilo es un alquenilo C2-C6; alcoxi es un alcoxi C1-C10; arilo es un grupo fenilo, o un sistema de anillo condensado, bicíclico o tricíclico, donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquenilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, formilo, halo, haloalcoxi, haloalquenilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, (NRcRd)alquilo, y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo; heterociclilo se selecciona entre un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces; grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclilo monocíclico; y grupos tricíclicos en los que un sistema bicíclico está condensado con un grupo fenilo, un grupo cicloalquenilo monocíclico, un grupo cicloalquilo monocíclico, un grupo heterociclilo monocíclico; donde el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, y oxo, donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, metilendioxi, nitro y oxo; cicloalquilo es un sistema de anillo hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono, donde el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)carbonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo; cicloalquenilo es un sistema de anillo no aromático cíclico o bicíclico que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos dobles enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres dobles enlaces, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro dobles enlaces; amino se refiere un -NRaRb, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilsulfonilo, heterociclilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilalquilsulfonilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilsulfonilo, -NRcRd, (NRcRd)alquilo, (NRcRd)alquilcarbonilo, (NRcRd)alquilsulfonilo, (NRcRd)carbonilo, (NRcRd)carbonilalquilo, y (NRcRd)carbonilalquilcarbonilo, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, un grupo arilo secundario, arilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, halo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxi, nitro y oxo, donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalquilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del
    heterociclilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro y oxo; y Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo,
    5 arilsulfonilo, heterociclilcarbonilo o formilo.
  18. 18. Una composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 17, o una sal terapéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de tumores sólidos primarios y metastáticos.
    10 19. Una composición farmacéutica de la reivindicación 18 para su uso en el tratamiento de carcinomas de mama, colon, recto, pulmón, orofaringe, hipofaringe, esofágico, estomacal, de páncreas, hígado, vesícula biliar y conductos biliares, intestino delgado, tracto urinario, tracto genital femenino, tracto genital masculino, glándulas endocrinas y piel; hemangiomas, melanomas, sarcomas, incluyendo aquellos que surgen de tejidos óseos y blandos, así como sarcoma de Kaposi; tumores del cerebro, nervios, ojos y meninges, incluyendo astrocitomas, gliomas, glioblastomas,
    15 retinoblastomas, neuromas, neuroblastomas, Schwannomas y meningiomas; tumores sólidos que surgen de malignidades hematopoyéticas, tales como leucemias; o linfomas; o para prevenir metástasis a partir de los tumores anteriores cuando se usa sola o en combinación con radioterapia y/u otras agentes quimioterapéuticos.
  19. 20. Una composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 17, o una sal terapéuticamente aceptable
    20 de la misma, para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con una necesidad reconocida de dicho tratamiento.
  20. 21. Una composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 17 para su uso como un producto farmacéutico.
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