ES2308018T3 - Derivadosde 6h-tien(2,3-b)pirrol como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (gnrh). - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), (Ver fórmula) en la que: R 1 se selecciona de: hidrógeno o alquilo C1 - 6 no sustituido; R 2 es un anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales en R 2 se seleccionan independientemente de: alquilo C1 - 6, alquenilo C2 - 6, ciano, nitro, perfluoroalquilo C1 - 3, perfluoroalcoxi C1 - 3, arilo, aril-alquilo(C1 - 6), R 9 O(CH2)p-, R 9 C(O)O(CH2)w-, R 9 OC(O)(CH2)w-, R 16 S(On)(CH2)w-, R 9 R 10 NC(O)(CH2)w-, R 9 R 10 N- o halógeno; en los que w es un número entero entre 0 y 4, y R 9 y R 10 son como se definen a continuación; R 3 se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) a Fórmula (IIf): (Ver fórmulas) R 4 se selecciona de...
Description
Derivados de
6H-tien[2,3-b]pirrol
como antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH).
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos
que son antagonistas de la actividad de la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH). La invención también se refiere a
formulaciones farmacéuticas, al uso de un compuesto de la presente
invención en la fabricación de un medicamento, a un método de
tratamiento terapéutico usando dicho compuesto y a procedimientos
para producir los compuestos.
La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es
un decapéptido que es segregado por el hipotálamo a la circulación
portal hipofisaria en respuesta a estímulos neurales y/o químicos,
produciendo la biosíntesis y liberación de la hormona luteinizante
(LH) y la hormona folículo estimulante (FSH) por la pituitaria. La
GnRH también se conoce con otros nombres, que incluyen
gonadoliberina, hormona liberadora de LH (LHRH), hormona liberadora
de FSH (FSH RH) y factor de liberación de LH/FSH (LH/FSH RF).
La GnRH tiene una función importante en la
regulación de la acción de la LH y FSH (por regulación de sus
niveles), y por lo tanto tiene una función en la regulación de los
niveles de esteroides gonadales en ambos sexos, incluyendo las
hormonas sexuales progesterona, estrógenos y andrógenos. Se pueden
encontrar más discusiones de la GnRH en los documentos WO 98/5519 y
WO 97/14697, cuyas descripciones se incorporan en la presente
memoria por referencia.
Se cree que varias enfermedades se beneficiarían
de la regulación de la actividad de la GnRH, en particular por el
antagonismo de dicha actividad. Estas incluyen afecciones
relacionadas con hormonas sexuales, tales como el cáncer
dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática benigna y
miomas del útero. Los ejemplos de cánceres dependientes de hormonas
sexuales son el cáncer prostático, cáncer uterino, cáncer de mama y
adenoma hipofisario gonadotrófico.
Los siguientes documentos describen compuestos
que se pretende que actúan como antagonistas de la GnRH: WO
97/21435, WO 97/21703, WO 97/21704, WO 97/21707, WO 55116, WO
98/55119, WO 98/55123, WO 98/55470, WO 98/55479, WO 99/21553, WO
99/21557, WO 99/41251, WO 99/41252, WO 00/04013, WO 00/69433, WO
99/51231, WO 99/51232, WO 99/51233, WO 99/51234, WO 99/51595, WO
99/51596, WO 00/53178, WO 00/53180, WO 00/53179, WO 00/53181, WO
00/53185, WO 00/53602, WO 02/066477, WO 02/066478, WO 02/06645 y WO
02/092565.
El siguiente documento describe compuestos que
se pretende que actúan como antagonistas de la GnRH: WO
02/24703.
Sería conveniente proporcionar más compuestos,
siendo dichos compuestos antagonistas de la GnRH. Por lo tanto,
según el primer aspecto de la presente invención se proporciona un
compuesto de Fórmula (I),
en la
que:
- R^{1}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
- R^{2}
- es un anillo aromático mono o bicíclico opcionalmente sustituido;
- R^{3}
- se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) a Fórmula (IIf):
- R^{4}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-3}, ciano, nitro, halógeno, R^{9}O(CH_{2})_{m}-, R^{9}C(O)N(R^{10})(CH_{2})_{m}-, R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})(CH_{2})_{m}-, R^{9}S(O_{n})(CH_{2})_{m}- o R^{9}R^{10}NC(O)-(CR^{9}R^{10})_{t}(CH_{2})_{m}-,
\global\parskip1.000000\baselineskip
- R^{5}
- es un grupo de fórmula (III):
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, flúor, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{6a} considerados juntos
y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 3-7 miembros, o R^{6} y R^{6a}
considerados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman
un grupo carbonilo; o cuando A no es un enlace directo, el
grupo
- \quad
- forma un anillo carbocíclico de 3-7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos; o el grupo
- \quad
- forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;
- R^{7}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O-alquilo(C_{1-6})-, R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{1-6})-,
- \quad
- R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{1-6}), -C(NR^{9}R^{10})-NH;
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o
(IId) R^{7} también puede ser de fórmula
-J-K-R^{8};
- R^{8}
- se selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano, N-alquil(C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, alquil(C_{1-6})- S(O_{n})-, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c}, -C(O)-R^{b}, -C(O)O-R^{b}, -CONR^{b}R^{c}, NH-C(O)-R^{b} o -S(O_{n})NR^{b}R^{c},
- \quad
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, N-alquil(C_{1-4})amino,
- \quad
- N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, HO-alquil(C_{2-4})-NH- o HO-alquil(C_{2-4})-N(alquilo C_{1-4})-;
- (ii)
- nitro cuando B es un grupo de fórmula (IV) y X es CH y p es 0;
- (iii)
- cicloalquilo C_{3-7}, arilo o aril-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iv)
- -(Q)-arilo, -(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14}
- \quad
- en los que -(Q)- se selecciona de E, F o un enlace directo;
- (v)
- heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1-6}), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (vi)
- un grupo seleccionado de R^{12}, R^{13} y R^{14};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomo, heterociclilo opcionalmente
sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, o R^{9} y R^{10} considerados juntos
pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente
sustituido, o R^{9} y R^{10} considerados juntos con el átomos
de carbono al que están unidos forman un grupo
carbonilo;
- R^{11}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o N(R^{9}R^{10});
- R^{12}
- se selecciona de: hidrógeno, hidroxi, R^{17}R^{18}N(CH_{2})_{cc}-, R^{17}R^{18}NC(O)(CH_{2})_{cc}-, alquil(C_{1-6})-C(O)N(R^{9}) (CH_{2})_{cc}- opcionalmente sustituido, R^{17}R^{18}NC(O)N(R^{9})(CH_{2})_{cc}-, R^{17}R^{18}NC(O)O(CH_{2})_{cc}-, alquil(C_{1-6})-OC(O)N(R^{9})(CH_{2})_{cc}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, arilo-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-; alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-, alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido; aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-,
R^{16}S(O_{n}(CH_{2})_{s}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o
halógeno;
- R^{15}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}C(O)-, R^{9}S(O_{n})-;
- R^{16}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-3} o arilo opcionalmente sustituido;
- R^{17}
- se selecciona independientemente de: hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
- R^{18}
- es un grupo de fórmula R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}- en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}C(O)-, R^{9}R^{10} N-, R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}C(O)N(R^{10})-, R^{9}SO_{2}N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, R^{9}C(O) O-, R^{9}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-, R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-, hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R^{17} y R^{18} cuando se
consideran juntos forman un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomos o heterociclilo
opcionalmente
sustituido;
- R^{19}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
- R^{20}
- se selecciona de R^{12} o R^{13};
R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, -(alquil
C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo
C_{1-5})_{bb}-;
R^{9}N^{10}N-alquilo(C_{2-6}),
R^{9}O-alquilo(C_{2-6})
o
R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{2-6}),
con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o
considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido;
o
R^{21} y R^{22} considerados
juntos forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente
sustituido;
A se selecciona de:
- (i)
- un enlace directo;
- (ii)
- alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de: alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
- (iii)
- un anillo carbocíclico de 3-7 átomos;
- (iv)
- un grupo carbonilo o -C(O)-C(R^{d}R^{d})-, en el que R^{d} se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-2}; o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa) o (IIb), el grupo
- forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos; o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), el grupo
- forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;
\vskip1.000000\baselineskip
B se selecciona de:
- (i)
- un enlace directo;
- (ii)
- un grupo de fórmula (IV)
- en la que:
- X se selecciona de N, CH o un anillo heterocíclico saturado;
- en la que en la posición (a) la fórmula (IV) está unida al átomo de nitrógeno y el grupo (CH_{2})_{p} está unido a R^{8}; y
- (iii)
- un grupo independientemente seleccionado de: alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, alquenileno C_{3-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo C_{1-5})_{bb}-, (alquil C_{1-5})_{aa}-O-(alquilo C_{1-5})_{bb}- o (alquil C_{1-5})_{aa}-N(R^{15})-(alquilo C_{1-5})_{bb},
en el que R^{15} y la cadena de (alquilo
C_{1-5})_{aa} o (alquilo
C_{1-5})_{bb} pueden estar unidos para
formar un anillo;
o el grupo -B-R^{8}
representa un grupo de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
o el
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
junto forma un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de
carbono; o el
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos;
E es -O-, -S(O_{n}),
-C(O)-, -NR^{15}- o
-C(R^{9}R^{10})_{q};
F es
-E(CH_{2})_{r}- o
-(CH_{2})_{r}E-;
G se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CN,
NO_{2}, N, O, S(O_{n}), C(O),
C(R^{9}R^{10})_{t}, alquenileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido o un enlace directo a R^{18},
J es un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}-
en la que cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno está
opcionalmente sustituido, o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
junto forma un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de
carbono;
\newpage
K se selecciona de: un enlace directo,
-(CH_{2})_{s1}-,
-(CH_{2})_{s1}-O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-,
o
-(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O)_{2}-(CH_{2})_{s2}-;
en los que los grupos
-(CH_{2})_{s1}- y
-(CH_{2})_{s2}- están independientemente
opcionalmente sustituidos con hidroxi o alquilo
C_{1-4};
L se selecciona de arilo opcionalmente
sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
m es un número entero de 0 a 4;
n es un número entero de 0 a 2;
p es un número entero de 0 a 4;
q es un número entero de 0 a 4;
r es un número entero de 0 a 4;
s es un número entero de 0 a 4;
s1 y s2 se seleccionan independientemente de un
número entero de 0 a 4, y s1+s2 es menor o igual a 4; y
t es un número entero de 0 a 4;
aa y bb se seleccionan independientemente de 0 ó
1;
cc es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que
- (i)
- cuando G es hidrógeno, halógeno, CN o NO_{2}, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
- (ii)
- cuando G es O, S(O_{n}), C(O) o C(R^{11}R^{12})_{t} entonces G está sustituido con un solo grupo independientemente seleccionado de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18}; y
- (iii)
- cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIb), B es un grupo de fórmula (TV), R^{8} se selecciona del grupo (i) o (ii) anteriores, R^{11} es un grupo de fórmula N(R^{10}R^{11}) y R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se definieron anteriormente, entonces R^{4} no puede ser hidrógeno;
o una sal, profármaco o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra característica del primer
aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula
(Ia),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
- R^{1}
- se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
- R^{2}
- es un anillo aromático mono o bicíclico opcionalmente sustituido;
- R^{3}
- se selecciona de un grupo de Fórmula (IIa) a Fórmula (IIf):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{4}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-3}, ciano, nitro, halógeno, R^{9}O(CH_{2})_{m}-, R^{9}C(O)N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-, R^{9}S(O_{n})- o R^{9}R^{10}NC(O)-(CR^{9}R^{10})_{t}-;
- R^{5}
- es un grupo de fórmula (III):
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, o R^{6} y R^{6a} considerados juntos
y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo
carbocíclico de 3-7 miembros, o R^{6} y R^{6a}
considerados juntos y el átomo de carbono al que están unidos forman
un grupo
carbonilo;
- \quad
- o cuando A no es un enlace directo, el grupo
\newpage
- \quad
- forma un anillo carbocíclico de 3-7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que contiene uno o más heteroátomos; o el grupo
- \quad
- forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;
- R^{7}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, R^{9}O-alquilo(C_{1-6})-, R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{1-6})-,
R^{9}R^{10}
NC(O)-alquilo(C_{1-6}),
-C(NR^{9}R^{10})=NH;
- \quad
- o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o (IId), R^{7} es de fórmula -J-K-R^{8};
- R^{8}
- se selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano, N-alquil(C_{1-4})amino, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, alquil(C_{1-6})- S(O_{n})-, -O-R^{b}, -NR^{b}R^{c}, -C(O)-R^{b}, -C(O)O-R^{b}, -CONR^{b}R^{c} o NH-C(O)-R^{b},
- \quad
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, N-alquil(C_{1-4})amino,
- \quad
- N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, HO-alquil(C_{2-4})-NH- o HO-alquil(C_{2-4})-N(alquilo C_{1-4})-;
- (ii)
- nitro cuando B es un grupo de fórmula (IV) y X es CH y p es 0;
- (iii)
- cicloalquilo C_{3-7}, arilo o aril-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iv)
- -(Q)-arilo, -(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14}
- \quad
- en los que -(Q)- se selecciona de E, F o un enlace directo;
- (v)
- heterociclilo o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (vi)
- un grupo seleccionado de R^{12}, R^{13} y R^{14};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomo, heterociclilo opcionalmente
sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, o R^{9} y R^{10} considerados juntos
pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente
sustituido, o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomos de
carbono al que están unidos forman un grupo
carbonilo;
- R^{11}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o N(R^{9}R^{10});
- R^{12}
- se selecciona de: hidrógeno, hidroxi, R^{17}R^{18}N-, alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, arilo-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido,
- \quad
- perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-; alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-, alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido; aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{2-6}
opcionalmente sustituido, ciano, nitro, perfluoroalquilo
C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-,
R^{16}(O_{n})(CH_{2})_{s}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o
halógeno;
- R^{15}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}C(O)-, R^{9}S(O_{n})-;
- R^{16}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-3} o arilo opcionalmente sustituido;
- R^{17}
- se selecciona independientemente de: hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
- R^{18}
- es un grupo de fórmula R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}- en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-, R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-, R^{9}SO_{2}N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-, R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R^{17} y R^{18} cuando se
consideran juntos forman un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomos o heterociclilo
opcionalmente
sustituido;
- R^{19}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
- R^{20}
- se selecciona de R^{12} o R^{13};
R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, -(alquil
C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo
C_{1-5})_{bb}-;
R^{9}N^{10}N-alquilo(C_{2-6}),
R^{9}O-alquilo(C_{2-6})
o
R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{2-6}),
con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o
considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido;
o
R^{21} y R^{22} considerados
juntos forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente
sustituido;
A se selecciona de:
- (i)
- un enlace directo;
- (ii)
- alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de: alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) sustituido;
- (iii)
- un anillo carbocíclico de 3-7 átomos;
- (iv)
- un grupo carbonilo;
- o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa) o (IIb), el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos; o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId), el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;
\newpage
B se selecciona de:
- (i)
- un enlace directo;
- (ii)
- un grupo de fórmula (IV)
en la
que:
- X se selecciona de N, CH o un anillo heterocíclico saturado;
- en la que en la posición (a) la fórmula (IV) está unida al átomo de nitrógeno y el grupo (CH_{2})p está unido a R^{8}; y
- (iii)
- un grupo independientemente seleccionado de: alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, alquenileno C_{3-6} opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6} opcionalmente sustituido, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo C_{1-5})_{bb}-, (alquil C_{1-5})_{aa}-O-(alquilo C_{1-5})_{bb}- o (alquil C_{1-5})_{aa}-N(R^{15})-(alquilo C_{1-5})_{bb},
- en los que R^{15} y la cadena de (alquilo C_{1-5})_{aa} o (alquilo C_{1-5})_{bb} pueden estar unidos para formar un anillo; o el grupo -B-R^{8} representa un grupo de fórmula (V)
- o el grupo
- junto forma un anillo heterocíclico que contiene 5-7 átomos de carbono; o el grupo
- forma un anillo heterocíclico que contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más heteroátomos;
E es -O-, -S(O_{n}),
-C(O)-, -NR^{15}- o
-C(R^{9}R^{10})_{q};
F es
-E(CH_{2})_{r}- o
-(CH_{2})_{r}E-;
G se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CN,
NO_{2}, N, O, S(O_{n}), C(O),
C(R^{9}R^{10})_{t}, alquenileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido, alquinileno
C_{2-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido o un enlace directo a R^{18},
J es un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}-
en la que cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno está
opcionalmente sustituido,
\newpage
K se selecciona de: un enlace directo,
-O-(CH_{2})_{s}-, -C(O)-(CH_{2})_{s}-,
-S(O_{n}) -(CH_{2})_{s}-,
-N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -OC(O)-
(CH_{2})_{s}-, -C(O)O-(CH_{2})_{s}-, -OS(O_{n})-(CH_{2})_{s}-, o -S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s}-;
(CH_{2})_{s}-, -C(O)O-(CH_{2})_{s}-, -OS(O_{n})-(CH_{2})_{s}-, o -S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s}-;
L se selecciona de arilo opcionalmente
sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
n es un número entero entre 0 y 2;
p es un número entero entre 0 y 4;
q es un número entero entre 0 y 4;
r es un número entero entre 0 y 4;
s es un número entero entre 0 y 4; y
t es un número entero entre 0 y 4;
aa y bb se seleccionan independientemente de 0 ó
1
con la condición de que
- (i)
- cuando G es hidrógeno, halógeno, CN o NO_{2}, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
- (ii)
- cuando G es O, S(O_{n}), C(O) o C(R^{11}R^{12})_{t} entonces G está sustituido con un solo grupo independientemente seleccionado de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo seleccionado de R^{18}; y
o una sal, profármaco o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra característica del primer
aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), o una de
sus sales, profármacos o solvatos y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otra característica del primer
aspecto de la invención, se proporcionan los siguientes usos de un
compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), o una de sus sales,
profármacos o solvatos:
(a) el uso en la fabricación de un medicamento
para antagonizar la actividad de la hormona liberadora de
gonadotropina;
(b) el uso en la fabricación de un medicamento
para administrar a un paciente, para reducir la secreción de
hormona luteinizante por la glándula pituitaria del paciente; y
(c) el uso en la fabricación de un medicamento
para administrar a un paciente, para el tratamiento terapéutico y/o
prevención de una afección relacionada con hormonas sexuales en el
paciente, preferiblemente una afección relacionada con hormonas
sexuales seleccionada de cáncer de próstata u cáncer de mama
premenopáusico.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un método para antagonizar la actividad de la hormona
liberadora de gonadotropina en un paciente, que comprende
administrar un compuesto de fórmula (I) o fórmula (Ia), o una de
sus sales, profármacos o solvatos, a un paciente.
Aunque se prefieren las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención, también pueden ser
útiles otras sales farmacéuticamente no aceptables de la invención,
por ejemplo en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de la invención.
Aunque la invención comprende compuestos de la
invención, y sales, profármacos o solvatos de los mismos, en otra
realización de la invención, la invención comprende compuestos de la
invención y sales de los mismos.
En la presente memoria descriptiva, salvo que se
indique lo contrario, un resto alquilo, alquileno, alquenilo
o alquinilo puede ser lineal o ramificado. El término
alquileno'' se refiere al grupo -CH_{2}-. Por lo
tanto, alquileno C_{8} por ejemplo es
-(CH_{2})_{8}-.
El término "propileno" se refiere a
trimetileno y las cadenas de alquilo ramificadas
-CH(CH_{3})CH_{2}- y
-CH_{2}-CH(CH_{3})-. Se
prefiere el dirradical propileno de cadena lineal, es decir
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-. Los radicales propileno
específicos se refieren a la estructura particular, por lo tanto el
término propil-2-eno se refiere al
grupo -CH_{2}-CH(CH_{3})-. Se
usa una notación similar para otras cadenas de alquilo divalentes
tales como butileno.
El término
"2-propenilo" se refiere al grupo
-CH_{2}-CH=CH-.
El término "arilo" se refiere a
fenilo o naftilo.
El término "carbamoilo" se refiere
al grupo -C(O)NH_{2}.
El término "halógeno" se refiere a
flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heterociclilo" o
"anillo heterocíclico" se refiere a un anillo mono o
bicíclico aromático de 4-12 miembros,
preferiblemente 5-10 miembros, o un anillo mono o
bicíclico saturado o parcialmente saturado, de 4-12
miembros, preferiblemente 5-10 miembros, en los que
dichos anillos aromáticos, saturados o parcialmente insaturados
contienen hasta 5 heteroátomos independientemente seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre, unido por átomos de carbono del anillo
o átomos de nitrógeno del anillo, en los que está permitido un
enlace desde un nitrógeno, por ejemplo, no es posible un enlace al
nitrógeno de un anillo de piridina, pero si es posible un enlace
por el nitrógeno 1 de un anillo de pirazol. Los ejemplos de anillos
heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros incluyen pirrolilo,
furanilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, piridinilo, isoxazolilo, oxazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y
tienilo. Un anillo heterocíclico aromático bicíclico de 9 ó 10
miembros es un sistema anular bicíclico aromático que comprende un
anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 5 miembros u otro
anillo de 6 miembros. Los ejemplos de sistemas anulares bicíclicos
5/6 y 6/6 incluyen benzofuranilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
indolilo, piridoimidazolilo, pirimidoimidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo,
cinolinilo y naftiridinilo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos
saturados o parcialmente saturados incluyen pirrolinilo,
pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo,
dihidropiridinilo y dihidropirimidinilo. Esta definición también
comprende anillos que contienen azufre en los que el átomo de
azufre se ha oxidado a un grupo S(O) o S(O2).
La expresión "anillo aromático" se
refiere a un anillo mono o bicíclico aromático de
5-10 miembros que opcionalmente contiene hasta 5
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno
o azufre. Los ejemplos de dichos "anillos aromáticos"
incluyen: fenilo, pirrolilo, furanilo, imidazolilo, triazolilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piridinilo, isoxazolilo,
oxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo,
tiazolilo y tienilo. Los anillos aromáticos preferidos incluyen
fenilo, tienilo y piridilo.
El símbolo
indica donde está unido el grupo
respectivo al resto de la
molécula.
Para evitar dudas, cuando aparecen dos grupos o
números enteros en la misma definición, por ejemplo,
-(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}-
o R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, entonces estos
pueden ser iguales o diferentes.
Para evitar dudas, cuando varios grupos juntos
forman un anillo, por ejemplo: ``el grupo
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos'', entonces los grupos mostrados ciclan para formar un
anillo, es
decir
cuyos componentes están definidos
por las definiciones de los grupos que forman el anillo, así en el
ejemplo anterior, el anillo incluiría un átomo de nitrógeno. Por
ejemplo, en el ejemplo 2 este grupo forma un anillo de
piperazina.
El término perfluoroalquilo
C_{1-3} se refiere a una cadena de alquilo
C_{1-3} en la que todos los hidrógenos se han
sustituido por átomos de flúor. Los ejemplos de perfluoroalquilo
C_{1-3} incluyen trifluorometilo,
pentafluoroetilo y
1-trifluorometil-1,2,2,2-tetrafluoroetilo.
Preferiblemente, perfluoroalquilo C_{1-3}
es triflurometilo.
Los ejemplos de alquilo
C_{1-8} incluyen: metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo,
terc-butilo y
2-metil-pentilo; los ejemplos de
alquileno C_{1-8} incluyen: metileno,
etileno y 2-metil-propileno; los
ejemplos de alquenilo C_{1-6} incluyen
alilo (2-propenilo) y 2-butenilo,
los ejemplos de alquinilo C_{1-6} son
2-propilo y 3-butinilo, los ejemplos
de halógenoalquilo C_{1-6} incluyen
fluoroetilo, cloropropilo y bromobutilo, los ejemplos de
hidroxialquilo C_{1-6} incluyen
hidroximetilo, hidroxietilo y hidroxibutilo, los ejemplos de
alcoxi C_{1-8} incluyen metoxi, etoxi y
butiloxi; los ejemplos de
alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4})
incluyen metoxietilo, propoxibutilo y propoximetilo, los ejemplos
de alcanoilo C_{1-6} incluyen formilo,
etanoilo, propanoilo o pentanoilo, los ejemplos de
N-alquil(C_{1-4})amino
incluyen N-metilamino y N-etilamino; los ejemplos de
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino
incluyen N,N-dimetilaminoetilo,
N,N-di-metilaminopropilo y
N,N-dipropilaminoetilo, los ejemplos de
HO-alquil(C_{2-4})-NH
incluyen hidroximetilamino hidroxietilamino y hidroxipropilamino,
los ejemplos de
HO-alquil(C_{2-4})-N(alquilo
C_{1-4}) incluyen
N-metil-hidroximetilamino,
N-etil-hidroxietilamino, y
N-propil-hidroxipropilamino, los
ejemplos de
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-
incluyen metiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo y
propilsulfonilo, los ejemplos de
aril-alquilo(C_{1-6})
incluyen bencilo, fenetilo y fenilbutilo, los ejemplos de
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
incluyen
pirrolidin-1-il-etilo,
imidazoliletilo, piridilmetilo y
pirimidiniletilo.
pirimidiniletilo.
Hay que entender que, en la medida en que
algunos de los compuestos de la invención pueden existir en formas
ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de
carbono asimétricos, la invención incluye en su definición
cualquiera de dichas formas ópticamente activas o racémicas que
tengan la propiedad de antagonizar la actividad de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH). La síntesis de formas
ópticamente activas se puede llevar a cabo mediante técnicas
estándar de química orgánica bien conocidas en la materia, por
ejemplo por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente
activos o por resolución de una forma racémica. Asimismo, la
actividad de esos compuestos puede evaluarse usando las técnicas
estándar de laboratorio citadas más adelante.
Esta invención también se refiere a cualquiera y
todas las formas tautómeras de los compuestos de las diferentes
características de la invención, que tengan la propiedad de
antagonizar la actividad de la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH).
Debe entenderse también que determinados
compuestos de la presente invención pueden existir en formas
solvatadas, por ejemplo, hidratadas, así como sin solvatar. Hay que
entender que la presente invención abarca todas dichas formas
solvatadas que tienen la propiedad de antagonizar la actividad de la
hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que se aplica cualquiera y cualquier combinación de
los siguientes.
Preferiblemente R^{1} se selecciona de
hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido. Más preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno o
alquilo C_{1-6} no sustituido. Todavía más
preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo o
terc-butilo. Lo más preferiblemente, R^{1}
representa hidrógeno.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en
R^{1} se seleccionan independientemente de: alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{v}-;
R^{9}C(O)O(CH_{2})_{v}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{v}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{v}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{v}-, o halógeno en
los que v es un número entero entre 0 y 4, y cuando están presentes
2 sustituyentes opcionales juntos, pueden formar opcionalmente un
anillo carbocíclico C_{3-7} o un anillo
heterocíclico.
Preferiblemente, R^{2} es una estructura
anular aromática monocíclica opcionalmente sustituida. Lo más
preferiblemente, R^{2} representa fenilo opcionalmente
sustituido.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en
R^{2} se seleccionan independientemente de: alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{p}-,
R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}N- o halógeno; en los que w es un número
entero entre 0 y 4, y R^{9} y R^{10} son como se han definido
anteriormente. Además, preferiblemente los sustituyentes opcionales
en R^{2} se seleccionan independientemente de ciano,
R^{e}R^{f}N-, alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido (preferiblemente, alquilo C_{1-4}, p.
ej., metilo o etilo), alcoxi C_{1-6} opcionalmente
sustituido (preferiblemente, alcoxi C_{1-4}, p.
ej., metoxi, etoxi o terc-butoxi) o halógeno
(p. ej., F, Br o Cl) en el que R^{e} y R^{f} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
arilo. Todavía más preferiblemente, los sustituyentes opcionales en
R^{2} se seleccionan independientemente de metilo, etilo, metoxi,
etoxi, terc-butoxi, F o Cl. Lo más
preferiblemente, los sustituyentes opcionales en R^{2} se
seleccionan independientemente de metilo, F o Cl. Preferiblemente,
R^{2} lleva 1, 2 ó 3 sustituyentes.
\newpage
Lo más preferiblemente, R^{2} representa
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo
de fórmula (IIa), fórmula (IIb), fórmula (IIc) o fórmula (IId). Lo
más preferiblemente, R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o fórmula
(IId).
Preferiblemente, R^{4} se selecciona de
hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Lo más
preferiblemente, R^{4} es hidrógeno. Preferiblemente, el grupo de
fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
se selecciona de uno de un grupo de
fórmula III-a a
III-1;
en las
que:
- het
- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
- \quad
- R^{23} y R^{23a} se seleccionan independientemente de:
- (i)
- hidrógeno, flúor o alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; o
- (ii)
- R^{23} y R^{23a} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{24} y R^{25} se seleccionan de:
- (i)
- R^{24} seleccionado de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R^{d}-Ar, en el que R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; y R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
- (ii)
- cuando el grupo de fórmula (III) representa un grupo de fórmula III-a, III-b o III-i, entonces el grupo NR^{24}(-R^{25}) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; o
- (iii)
- cuando el grupo de fórmula (III) representa la estructura III-e,
- \quad
- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S; R^{26} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Preferiblemente, R^{26} se selecciona de hidrógeno, metilo o etilo. Lo más preferiblemente, R^{26} es hidrógeno.
Preferiblemente, el grupo de fórmula (III) se
selecciona de un grupo de fórmula III-a,
III-g, III-h o
III-i:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{23}, R^{23a},
R^{24} y R^{25} son como se han definido
anteriormente.
Además, preferiblemente el grupo de fórmula
(III) se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en los que R^{23}, R^{23a},
R^{24} y R^{25} son como se han definido
anteriormente.
Todavía más preferiblemente el grupo de fórmula
(III) se selecciona de uno de los siguientes grupos:
en los que Me representa
metilo.
Todavía más preferiblemente el grupo de fórmula
(III) se selecciona de uno de los siguientes grupos:
Lo más preferiblemente, el grupo de fórmula
(III) es:
Preferiblemente, R^{6} y R^{6a} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, flúor o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}
no sustituido. Todavía más preferiblemente, R^{6} y R^{6a} se
seleccionan independientemente de hidrógeno o metilo. Lo más
preferiblemente, R^{6} y R^{6a} son ambos hidrógeno.
Preferiblemente, R^{7} se selecciona de:
hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente,
R^{7} es hidrógeno o metilo. Lo más preferiblemente, R^{7} es
hidrógeno.
Cuando R^{8} es heterociclilo entonces R^{8}
se selecciona preferiblemente de uno de los siguientes grupos:
en los que Z se selecciona de: O, S
o N(R^{9}), R^{20} se selecciona de cualquier grupo
dentro de las definiciones de R^{12} y R^{13}, y R^{9},
R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se han definido
anteriormente.
En otra realización de la invención, cuando
R^{8} es heterociclilo entonces R^{8} se selecciona
preferiblemente de uno de los siguientes grupos:
en los que Z se selecciona de: O, S
o N(R^{9}) y R^{9}, R^{12} y R^{13} son como se han
definido
anteriormente.
Cuando R^{8} es arilo o
aril-(Q)-arilo opcionalmente sustituido con
R^{12}, R^{13} y R^{14}, R^{8} se selecciona
preferiblemente de uno de los siguientes grupos:
en los que D se selecciona del
grupo E, grupo F o un enlace
directo;
Preferiblemente, R^{8} se selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
- (ii)
- -(Q)-arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido;
- (iii)
- heterociclilo C_{4-7} opcionalmente sustituido,
- más preferiblemente heterociclilo C_{4-7} opcionalmente sustituido seleccionado de: azirinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, dihidrotriazinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, trioxanilo, tetrahidrotienilo, 1-oxotetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, tetrahidrotiopirano, 1-oxotetrahidrotiopirano, 1,1-dioxotetrahidrotiopirano, ditianilo, tritianilo, morfolinilo, oxatiolanilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, tiazolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiadiazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, octahidropirrolopirrolilo, octahidropirrolopirrolilo, benzotriazolilo, dihidrobenzotriazolilo, indolilo, indolinilo, bencimidazolilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, benzotriazolilo, 2,3-dihidro-benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinozalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzodioxolilo, tetrahidrodioxolopirrolilo, 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo y 8-oxa-3-azabiciclooctanilo; o
- (iv)
- carbociclilo C_{3-7} opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, R^{8} se selecciona
de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b},
- N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
- (ii)
- -(Q)-arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido;
- (iii)
- heterociclilo C_{4-7} opcionalmente sustituido seleccionado de: azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrolilo, 1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzotriazolilo y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo; o
- (iv)
- carbociclilo C_{3-7} opcionalmente sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más preferiblemente, R^{8} se
selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, metilo, isopropilo, t-butilo, 1-metiletilo, alilo, fluoroetilo, hidroxi, ciano, etilsulfonilo, metoxi, 1-metil-2-metoxietilo, acetilo, t-butoxicarbonilo, acetilamino, dimetilamino, dietilamino, (1-metiletil)amino, isopropilamino o aminosulfonilo;
- (ii)
- fenilo opcionalmente sustituido;
- (iii)
- heterociclilo C_{4-7} opcionalmente sustituido seleccionado de: azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tetrahidrotienilo, 1,1-dioxotetrahidrotienilo, tiomorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrolilo, 1,5-dioxa-9-azaespiro[5,5]undecanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzotriazolilo o octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo; o
- (iv)
- carbociclilo C_{3-7} opcionalmente sustituido seleccionado de: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía más preferiblemente, R^{8} se
selecciona de heterociclilo C_{4-7} opcionalmente
sustituido seleccionado de: piperidinilo o piperazinilo,
azetidinilo, imidazolilo y tiazolilo.
Lo más preferiblemente, R^{8} es heterociclilo
C_{4-7} opcionalmente sustituido seleccionado de:
piperidinilo o piperazinilo.
En otra realización de la invención R^{8} se
selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-4}
(más preferiblemente metilo), alquinilo C_{2-6}
(más preferiblemente 2-propinilo),
hidroxi-alquilo C_{1-6} (más
preferiblemente hidroxietilo),
alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4})
(más preferiblemente metoxietilo), halógeno-alquilo
C_{1-6} (más preferiblemente fluoroetilo),
alcanoilo C_{1-4} (más preferiblemente formilo),
alcoxi(C_{1-4})-carbonilo
(más preferiblemente butiloxicarbonilo),
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino
(más preferiblemente N,N-dimetilaminoetilo y
N,N-dimetilaminopropilo),
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-
(más preferiblemente etilsulfonilo), ciclopentilo, fenilo, bencilo,
cianofenilo, pirrolidinilo, pirrolidiniletilo, imidazolilo,
imidazolil-alquilo(C_{1-6})
(más preferiblemente imidazoliletilo), tiazolilo, piridilo,
piridil-alquilo(C_{1-6})
(más preferiblemente piridilmetilo) o pirimidilo en los que el
fenilo o anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1-4}.
Cuando R^{9} y/o R^{10} es un componente del
grupo G, R^{9} y R^{10} se seleccionan preferiblemente de forma
independiente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} forman cicloalquilo
C_{3-7} o heterociclilo. Más preferiblemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Lo más
preferiblemente hidrógeno o metilo. Lo más preferiblemente tanto
R^{9} como R^{10} son metilo.
Cuando R^{9} y/o R^{10} es un componente del
grupo G, R^{18}, R^{9} y R^{10} se seleccionan preferiblemente
de forma independiente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, o R^{9} y R^{10} forman cicloalquilo
C_{3-7} o heterociclilo. Más preferiblemente
cuando R^{9} es un componente del grupo R^{18}, R^{9} es
preferiblemente heterociclilo. Lo más preferiblemente
pirrolidinilo,
7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo
o 3-azabiciclo[3.2.2]nonilo.
Preferiblemente, R^{17} es hidrógeno, hidroxi,
ciano o está ausente. Lo más preferiblemente, R^{17} está
ausente.
Preferiblemente, R^{18} se selecciona de
hidrógeno, R^{9}N(R^{10})C(O)-,
R^{9}C(O)-, R^{9}OC(O)- o
R^{18a}-C(R^{9}R^{10})- en
los que R^{18a} es R^{9}N(R^{10})C(O)-.
Más preferiblemente R^{9}C(O)-. Lo más preferiblemente
R^{9}C(O)- en el que R^{9} es
heterociclilo.
Preferiblemente, A se selecciona de un enlace
directo, alquileno C_{1-5} opcionalmente
sustituido, carbonilo o
-C(O)-C(R^{d}R^{d})-,
en el que R^{d} se selecciona independientemente de hidrógeno y
alquilo C_{1-2}. Más preferiblemente A es un
enlace directo, alquileno C_{1-5} opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-4}, carbonilo o
carbonilmetilo. Todavía más preferiblemente A es un enlace directo,
alquileno C_{1-2} no sustituido o carbonilo. Lo
más preferiblemente A es metileno.
Preferiblemente, B se selecciona de alquileno
C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} opcionalmente
sustituido.
Más preferiblemente, B es alquileno
C_{1-6} o el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente
sustituido.
Más preferiblemente, B es alquileno
C_{1-6} no sustituido o el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
hexahidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, dihidrotriazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, tiazolidinilo,
1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo
o octahidropirrolopirrolilo, en los que los sustituyentes
opcionales se seleccionan de ciano, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alcanoilo C_{1-4},
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}- o
halógeno, en los que w es un número entero entre 0 y 4, y R^{9} y
R^{10} son como se han definido anteriormente. Más preferiblemente
los sustituyentes opcionales se seleccionan de: ciano, hidroxi,
oxo, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} y alcanoilo
C_{1-4}.
Todavía más preferiblemente, B se selecciona de:
etileno, propileno o butileno o el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de: azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo,
1,5-dioxa-9-azaespiro[5.5]undecanilo
o octahidropirrolopirrolilo, en los que los sustituyentes
opcionales se seleccionan de
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferiblemente el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de: piperidinilo o piperazinilo, en los que los
sustituyentes opcionales se seleccionan de
oxo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la invención B se
selecciona de alquileno C_{1-6} opcionalmente
sustituido o el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{5-7}. Preferiblemente alquileno
C_{1-6} no sustituido o un anillo heterocíclico
C_{5-7} saturado. Lo más preferiblemente metileno,
etileno, propileno, butileno o
piperazinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, G es un enlace directo,
-O- o -C(R^{9}R^{10})-. Más
preferiblemente -C(R^{9}R^{10})-. Lo más
preferiblemente -C(CH_{3})_{2}-.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R^{3} se selecciona de un grupo de
fórmula (IIe) o fórmula (IId) entonces el grupo
preferiblemente forma un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene
4-7 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente
sustituido.
\newpage
Más preferiblemente el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de: azetidinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
hexahidrotriazinilo, tetrahidrotriazinilo, dihidrotriazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazinanilo, tiazolidinilo o
octahidropirrolopirrolilo, en los que los sustituyentes opcionales
se seleccionan de
oxo.
Más preferiblemente el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de: pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, en los
que los sustituyentes opcionales se seleccionan de
oxo.
Lo más preferiblemente el grupo
forma un anillo heterocíclico
C_{4-7} saturado opcionalmente sustituido
seleccionado de: piperidinilo o piperazinilo, en los que los
sustituyentes opcionales se seleccionan de
oxo.
Preferiblemente K se selecciona de:
-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-C(O)-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-
(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(O)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, o -(CH_{2})_{s}-NHS
(O)_{2}-(CH_{2})_{s}-, en los que s se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 ó 4, R^{18} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4} (preferiblemente hidrógeno) y el grupo -(CH_{2})_{s}- está opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo C_{1-4}.
(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(O)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, o -(CH_{2})_{s}-NHS
(O)_{2}-(CH_{2})_{s}-, en los que s se selecciona independientemente de 0, 1, 2, 3 ó 4, R^{18} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4} (preferiblemente hidrógeno) y el grupo -(CH_{2})_{s}- está opcionalmente sustituido con hidroxi o alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente K se selecciona de:
-(CH_{2})_{s1}-,
-(CH_{2})_{s1}-O-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-C(O)-,
-C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{18})-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{18})- o -(CH_{2})_{s1}-NHS
(O)_{2}-,
-(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{18})-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{18})- o -(CH_{2})_{s1}-NHS
(O)_{2}-,
en los que s1 y s2 se seleccionan
independientemente de 0, 1, 2, 3 ó 4 y s1+s2 es menor o igual que 4,
R^{18} se selecciona de hidrógeno o alquilo
C_{1-4} (preferiblemente hidrógeno) y el grupo
-(CH_{2})_{s}- está opcionalmente
sustituido con hidroxi o alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente K se selecciona de:
metileno, etileno, propileno, oxi,
2-hidroxipropileno, carbonilo, metilcarbonilo,
etilcarbonilo, (metil)metilcarbonilo,
(etil)metilcarbonilo, carbonilmetileno, carboniletileno,
etoxietileno, amino, 2-hidroxipropilamino,
carbonilamino, metilcarbonilamino, aminocarbonilo,
metilaminocarbonilo, metilaminocarbonilmetilo, propilsulfonilamino o
metilaminosulfonilo.
Más preferiblemente K se selecciona de:
metileno, carbonilo, carbonilaminio, metilcarbonilamino,
aminocarbonilo, metilaminocarbonilo o metilaminosulfonilo.
Lo más preferiblemente K se selecciona de:
metileno, carbonilo o metilcarbonilamino;
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en
grupos heterociclilo en R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{18} y
R^{19} o en grupos heterociclilo formados cuando R^{17} y
R^{18} juntos forman un anillo heterocíclico, se seleccionan de:
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido,
ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3},
perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo opcionalmente
sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{p}-,
R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}- o
halógeno; en los que w es un número entero entre 0 y 4 y p, R^{9},
R^{10} y R^{16} son como se han definido anteriormente.
\newpage
Más preferiblemente los sustituyentes opcionales
en R^{8} se seleccionan de: ciano, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
alcanoilo C_{1-4},
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}- o
halógeno, en los que w es un número entero entre 0 y 4, y R^{9} y
R^{10} son como se han definido anteriormente.
Más preferiblemente los sustituyentes opcionales
en R^{8} se seleccionan de: ciano, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y
alcanoilo C_{1-4}.
Lo más preferiblemente los sustituyentes
opcionales en R^{8} se seleccionan de: ciano, oxo, metilo, metoxi
y acetilo.
Preferiblemente, los sustituyentes opcionales en
los grupos alquilo, alquenilo, alqunilo, cicloalquilo y arilo se
seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo, ciano, alcoxi
C_{1-6}, halógeno (preferiblemente flúor),
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)-,
aril-alcoxi(C_{1-3})
opcionalmente sustituido en el que R^{9} es como se ha definido
anteriormente.
Preferiblemente los sustituyentes opcionales en
los grupos arilo y
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituidos se seleccionan de: alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
halógeno (preferiblemente flúor), perfluoroalquilo
C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{p}-,
R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}- o
halógeno; en los que w es un número entero entre 0 y 4, y n, R^{9}
y R^{10} son como se han definido anteriormente.
En las preferencias para el heterociclilo en
R^{8} los átomos de nitrógeno en los anillo heteroaromáticos
R^{8} existen como se han representado, o cuando esté químicamente
permitido, en su estado oxidado (N\rightarrowO,
N-OH).
Cuando se menciona la sustitución opcional en
diferentes sitios, los sustituyentes opcionales también comprenden
la siguiente definición que se refiere a uno, dos, tres o más
sustituyentes opcionales. Salvo que se haya indicado antes lo
contrario (es decir, cuando se da específicamente una lista de
sustituyentes opcionales en una definición), cada sustituyente
puede seleccionarse independientemente de alquilo
C_{1-8} (p. ej., alquilo
C_{2-6}, y lo más preferiblemente metilo, etilo o
terc-butilo); cicloalcoxi
C_{3-8}, preferiblemente ciclopropoxi,
ciclobutoxi o ciclopentoxi; alcoxi C_{1-6},
preferiblemente metoxi o alcoxi C_{2-4}; halógeno,
preferiblemente Cl o F; Hal_{3}C-, Hal_{2}CH-, HalCH_{2}-,
Hal_{3}CO-, Hal_{2}CHO o Hal CH_{2}O, en los que Hal
representa halógeno (preferiblemente F); R^{g}CH_{2}O-,
R^{h}C(O)N(R)-,
R^{h}SO_{2}N(R)- o
R^{g}-R^{h}N-, en los que R^{g} y R^{h}
independientemente representan hidrógeno o alquilo
C_{1-8} (preferiblemente metilo o alquilo
C_{2-6} o alquilo C_{2-4}), o
R^{g}-R^{h}N- representa un anillo
heterocíclico C_{3-8}, preferiblemente
C_{3-6} opcionalmente sustituido, que
opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados de O, N y S; hidrógeno; o
R^{k}C(O)O- o R^{k}C(O)-,
R^{k} que representan hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o
alquilo C_{1-6} (preferiblemente metilo, etilo,
iso-propilo o
terc-butilo). Para la sustitución opcional
del anillo heterocíclico representado por
R^{g}-R^{b}N-, al menos un (p. ej., uno, dos o
tres) sustituyente se puede proporcionar independientemente
seleccionado de alquilo C_{1-6} (p. ej., alquilo
C_{2-4}, más preferiblemente metilo); fenilo;
CF_{3}O-; F_{2}CHO-; alcoxi C_{1-8},
preferiblemente metoxi, etoxi o alcoxi C_{3-6};
alcoxi(C_{1-8})-C(O),
preferiblemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo o
alcoxi(C_{3-6})-C(O)-;
fenoxicarbonilo; fenoxi; alcanoilo C_{1-8},
preferiblemente acetilo, etanoilo o alcanoilo
C_{3-6}; carboxi;
alquil(C_{1-8})-S(O_{nn})
en el que nn es un número entero entre 0 y 2, preferiblemente
metiltio, etiltio, alquiltio C_{3-6},
metilsulfinilo, etilsulfinilo, alquilsulfinilo
C_{3-6}, metilsulfonilo, etilsulfonilo o
alquilsulfonilo C_{3-6}; hidroxi; halógeno (p.
ej., F, Cl o Br); R^{m}R^{n}N- en el que R^{m} y
R^{n} son independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6} (preferiblemente alquilo
C_{2-4}, más preferiblemente metilo, lo más
preferiblemente R^{m}=R^{n}=metilo); y nitro.
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un compuesto de fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} representa hidrógeno o alquilo
C_{1-6} no sustituido;
R^{2} representa fenilo opcionalmente
sustituido;
\newpage
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula
(IIa) a Fórmula (IId):
R^{4} se selecciona de hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{5} se selecciona de uno de un grupo de
fórmula III-a a III-j:
en las
que:
- het
- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
- \quad
- R^{23} y R^{23a} se seleccionan independientemente de:
- (i)
- hidrógeno, flúor o alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; o
- (ii)
- R^{23} y R^{23a} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{24} y R^{25} se seleccionan de:
- (i)
- R^{24} seleccionado de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; -R^{d}-Ar, en el que R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar representa arilo opcionalmente sustituido; y anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; y R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido;
- (ii)
- cuando el grupo de fórmula (III) representa un grupo de fórmula III-a, III-b o III-i, entonces el grupo NR^{24}(-R^{25}) representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de O, N y S; o
- (iii)
- cuando el grupo de fórmula (III) representa la estructura III-e,
- \quad
- representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S;
- \quad
- R^{26} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, flúor o alquilo
C_{1-6} opcionalmente
sustituido.
- R^{7}
- se selecciona de: hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{8}
- se selecciona de:
- (i)
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi, ciano, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-, -O-R^{b}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), -C(O)-R^{b}, C(O)O-R^{b}, -NH-C(O)-R^{b}, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino o -S(O_{n})NR^{b}R^{c}
- \quad
- en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}, y n es 0, 1 ó 2;
- (ii)
- -arilo, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
- (iii)
- heterociclilo C_{4-7}, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14}; o
- (iv)
- carbociclilo C_{3-7}, opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes seleccionados de R^{12}, R^{13} y R^{14};
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomos, heterociclilo
opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido o R^{9} y R^{10} considerados juntos
pueden formar un anillo de 3-9 átomos opcionalmente
sustituido o R^{9} y R^{10} considerados junto con el átomos de
carbono al que están unidos forman un grupo
carbonilo;
- R^{12}
- se selecciona de: hidrógeno, hidroxi, R^{17}R^{18}N(CH_{2})_{cc}-, R^{17}R^{18}NC(O)(CH_{2})_{cc}-, alquil(C_{1-6})-C(O)N(R^{9}) (CH_{2})_{cc}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, aril-SO_{2}N(R^{9})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-; alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, aril-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-, alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido; aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}- opcionalmente sustituido, alquil(C_{1-6})-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, aril-S(O_{n})- opcionalmente sustituido, perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alcanoilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido, alquenilo
C_{2-6} opcionalmente sustituido, ciano, nitro,
perfluoroalquilo C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo opcionalmente sustituido,
aril-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, R^{9}O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{s}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o
halógeno; A se selecciona de alquileno C_{1-5}
opcionalmente sustituido, carbonilo o
-C(O)-C(R^{d}R^{d})-,
en el que R^{d} se selecciona independientemente de hidrógeno y
alquilo
C_{1-2};
- R^{17}
- se selecciona independientemente de: hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
\newpage
- R^{18}
- es un grupo de fórmula R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}- en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-, R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-, R^{9}SO_{2}N(R^{10})-, R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-, R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-, R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-, hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido; o
R^{17} y R^{18} cuando se
consideran juntos forman un anillo carbocíclico opcionalmente
sustituido de 3-7 átomos o heterociclilo
opcionalmente
sustituido;
- R^{19}
- se selecciona de: hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclil-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido;
- B
- se selecciona de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
- \quad
- forma un anillo heterocíclico C_{4-7} opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de R^{12}, R^{13} y R^{14}; el grupo
- \quad
- preferiblemente forma un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de carbono, en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de R^{12}, R^{13} y R^{14};
- K
- se selecciona de: un enlace directo, -(CH_{2})_{s1}-, -(CH_{2})_{s2}-O-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}- S(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(CH_{2})_{s2}-, o -(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}- S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O)_{2}-(CH2)_{s2}-; en los que los grupos -(CH_{2})_{s1}- y -(CH_{2})_{s2}- están independientemente opcionalmente sustituidos con hidroxi, fluoro, ciano, carbamoilo, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4},
- n
- es un número entero de 0 a 2;
- s
- es un número entero de 0 a 4;
s1 y s2 se seleccionan
independientemente de un número entero de 0 a 4, y s1+s2 es menor o
igual a
4;
- cc
- es un número entero de 0 a 2;
o una de sus sales, profármacos o solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona un compuesto de fórmula (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que:
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula
(IIa) o Fórmula (IIb):
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y R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{6a}, R^{7}, R^{8}, A y B son como se han
definido
anteriormente;
o sus sales, solvatos o profármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más preferido de compuestos de la
invención comprende un compuesto de fórmula (Ic), en la que:
- A
- es alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido;
- B
- se selecciona de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
- \quad
- forma un anillo que contiene anillo heterocíclico C_{5-7};
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{6} y R^{6a}, se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}
opcionalmente
sustituido;
- R^{7}
- se selecciona de: hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{8}
- se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})-alquilo(C_{1-6}), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C_{1-6}), o heterociclilcarbonil-alquilo(C_{1-4}) en los que los anillos de arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con ciano y alquilo C_{1-4}; y
R^{2}, R^{4}, y R^{5}; son
como se han definido
anteriormente
o sus sales, solvatos o profármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más preferido de compuestos de la
invención comprende un compuesto de fórmula (Ic), en la que:
- A
- es alquileno C_{1-5} opcionalmente sustituido;
- B
- se selecciona de alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituido o el grupo
- \quad
- forma un anillo que contiene anillo heterocíclico C_{5-7};
- R^{1}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, preferiblemente hidrógeno;
- R^{2}
- es una estructura de anillo aromático monocíclico opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido, lo más preferiblemente 3,5-dimetilfen-1-ilo;
- R^{4}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, preferiblemente hidrógeno;
- R^{5}
- es un grupo de fórmula (III) en la que el grupo de fórmula (III) se selecciona de un grupo de fórmula III-a; III-b; III-c; III-d; III-e; III-f, III-g, III-6, III-i,: III-j, III-k o III-1
\vskip1.000000\baselineskip
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- \quad
- en las que R^{23}, R^{23a}, R^{24}, R^{25} y R^{26} son como se han definido anteriormente, preferiblemente el grupo de fórmula (III) se selecciona de (III-a), (III-g) y (III-h);
R^{6} y R^{6a}, se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}
opcionalmente
sustituido;
- R^{7}
- se selecciona de: hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R^{8}
- se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, halógeno-alquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}), alcoxi(C_{1-6})-carbonilo, N,N-di-alquil(C_{1-4})amino, arilo, aril-alquilo(C_{1-6}), cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})-alquilo(C_{1-6}), heterociclilo, heterociclil-alquilo(C_{1-6}), o heterociclilcarbonil-alquilo(C_{1-4}) en los que los anillos de arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con ciano y alquilo C_{1-4}; y
R^{2}, R^{4} y R^{5}; son
como se han definido
anteriormente
o sus sales, solvatos o profármacos.
\newpage
Un grupo más preferido de compuestos de la
invención comprende un compuesto de fórmula (Id):
en los que R^{1}, R^{2},
R^{4}, R^{5}; R^{7}, R^{8}, A y B son como se han definido
anteriormente
o sus sales, solvatos o profármacos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo de compuestos de la invención todavía
más preferido comprende un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib),
(Ic) o (Id) en los que:
R^{5} es un grupo de fórmula (III) en la que
el grupo de fórmula (III) es un grupo de fórmula
III-a:
en la que R^{23}, R^{23a},
R^{24} y R^{25} son como se han definido anteriormente; o una
sal, profármaco o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o sus
sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se selecciona de
un grupo de fórmula (IIc) o fórmula (IId) y R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o sus
sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se selecciona de
un grupo de fórmula (IIe) o fórmula (IIf) y R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o sus
sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se selecciona de
un grupo de fórmula (IIa), fórmula (IIc) o fórmula (IIe) y R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o (Ia), o sus
sales, solvatos o profármacos, en las que R^{3} se selecciona de
un grupo de fórmula (IIb), fórmula (IId) o fórmula (IIf) y R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{5} son como se han definido
anteriormente.
Un grupo preferido de compuestos según la
presente invención son los compuestos seleccionados de:
{(2S)-2-(2-[2-(7-azabiciclo(2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]propil}(2-piridin-4-iletil)amina;
2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil}-4-{2-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1-il]etil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[4-(2-hidroxi-3-{4-acetilpiperazin-1-il}prop-1-il)piperazin-1-il]etil-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[(2-{4-{2-hidroxi-3-piperiazin-1-ilprop-1-il}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-4-(2-(3-piridin-4-ilpirrolidin-1-il)etil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-4-[2-(3-piridin-2-ilpirrolidin-1-il)etil]-6H-tieno[2,3-bjpirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{morfolinocarbonil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-4-[2-(4-
{2.6-dimetilmorfolinocarbonil}piperidin-1-il)etil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxo-2-{4-(1,1-dióxidotetrahidrotien-3-il)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxo-2-(4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxo-2-{4-(morfolinocarbonil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxo-2-{3-metil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxo-2-metil-2-{4-(1,1-dióxidotetrahidro-3-tienil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxo-3-{4-(1,1-dióxidotetrahidro-3-tienil)piperazin-1-il}propil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-il-etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(6-hidroxipirid-3-ilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{(3aR,6aS)-tetxahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-ilcarbonilmetil-piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-(1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(morfolinocarbonil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{N,N-dimetilaminocarbonilmetil}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[N-isopropilaminocarbonilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{tetrahidrofuran-2-ilcarbonil}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{piperidin-1-ilcarbonilmetil}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil-4-[2-(4-{azetidin-1-ilcarbonilmetil}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-pirid-4-ilpiperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2,2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(1,1-dióxidotetrahidro-3-tienil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(4-acetilpiperazin-1-il)carbonilpiperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-((3aR,6aS)-tetrahidro-3aH-T-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-ilcarbonil)piperidin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{morfolinocarbonilmetil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[(2-(4-{tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonilamino}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{morfolinocarbonilamino}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{3-oxo-3-morfolinoprop-1-il}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{isopropilsulfonilaminometil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(3-oxo-4-{pirrolidin-1-ilcarbonilmetil}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{4-oxo-4-pirrolidin-1-ilbut-3-il}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpmp-2-il}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo(2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-metoxi-4-{N,N-dietilaminometil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-ilmetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
y
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[4-(morfolinocarbonil)piperidin-1-ilmetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
o una de sus sales, profármacos o
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido adicional de compuestos según
la presente invención son los compuestos seleccionados de:
{(2S)-2-[2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]propil}(2-piridin-4-iletil)amina;
2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-4-{2-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1-il]etil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{morfolinocarbonil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-4-(2-(4-{2,6-dimetilmorfolinocarbonil}piperidin-1-il)etil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxo-2-{4-(1,1-dióxidotetrahidrotien-3-il)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxo-2-metil-2-{4-(1,1-dióxidotetrahidro-3-tienil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(morfolinocarbonil)piperazin-1-il
}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{N,N-dimetilaminocarbonilmetil}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[N-isopropilaminocarbonilmetil]piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(1,3-dimetil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-(azetidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-(2-(4-pirid-4-ilpiperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil)]-4-[2-(4-((3aR,6aS)-tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-ilcarbonil)piperidin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{3-oxo-3-pirrolidin-1-ilprop-2-il}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
y
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{pirrolidin-1-ilcarbonilmetil}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
y
o una de sus sales, profármacos o
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más preferido de compuestos según la
presente invención son los compuestos seleccionados de:
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{morfolinocarbonil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxo-2-metil-2-{4-(1,1-dióxidotetrahidro-3-tienil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-(2-{4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-6-ilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
y
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{3-oxo-3-pirrolidin-1-ilprop-2-il}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
o una de sus sales, profármacos o
solvatos.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
En otra realización de la invención un grupo
particularmente preferido de compuestos según la presente invención
son los compuestos seleccionados de:
N-{2-[2-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etil}-4-piridin-4-ilbutan-1-amina;
N-{2-[2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etil}-4-piridin-4-ilbutan-1-amina;
N-{2-[2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etil}-4-piridin-4-iletil-1-amina;
{(2S)-2-[2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]propil}(2-piridin-4-iletil)amina;
N-{2-[2-[2-(2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etil}-4-piridin-4-ilbutan-1-amina;
N-{2-[2-[2-(2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]etil1-4-piridin-4-iletil-1-amina;
{(2S)-2-[2-[2-(2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-4-il]propil}(2-piridin-4-iletil)amina;
2-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5-(3,5-dimetilfenil)-4-{2-[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5-(3,5-dimetilfenil)-4-{2-[4-{piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il]etil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5-(3,5-dimetilfenil)-4-{2-[4-metilpiperazin-1-il]etil}-6H-tieno[2.3-b]pirrol;
2-(1,1-dimetil-2-ozo-2-pirrolidin-1-iletil)-5-(3,5-dimetilfenil)-4-{2-[4-(piridin-4-il)piperazin-1-il]etil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[2-(2-azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
4-[2-(4-alilpiperazin-1-il)etil]-2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-4-{2-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)piperazin-1-il]etil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
y
2-[2-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)-1,1-dimetil-2-oxoetil]-5-(3,5-dimetilfenil)-4-{2-[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]etil}-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
o una de sus sales, profármacos o
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse en la forma de un profármaco que se degrada en el
cuerpo humano o animal para proporcionar un compuesto de fórmula
(I). Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres hidrolizables
in vivo de un compuesto de fórmula (I).
En la técnica se conocen diferentes formas de
profármacos. Para los ejemplos de dichos derivados profármacos,
véase:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p.
309-396, editado por K. Widder, et al.
(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development,
editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard,
Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", de H.
Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews,
8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of
Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y
e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm.
Bull., 32, 692 (1984).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Un éster hidrolizable in vivo de un
compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es,
por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza
en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol
original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para
carboxi incluyen ésteres de
alcoxi(C_{1-6})-metilo, por
ejemplo metoximetilo, ésteres de
alcanoil(C_{1-6})-oximetilo,
por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de
cicloalcoxi(C_{3-8})-carboniloxi-alquilo(C_{1-6}),
por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres
de
1,3-dioxolen-2-onilmetilo,
por ejemplo
5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo;
y ésteres de
alcoxi(C_{1-6})carboniloxietilo.
Un éster hidrolizable
in-vivo de un compuesto de fórmula (I) que
contiene un grupo o grupos hidroxi incluye ésteres inorgánicos
tales como ésteres fosfato (incluyendo ésteres fosforamídicos
cíclicos) y éteres de \alpha-aciloxialquilo y
compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis
in-vivo del éster se degradan para
proporcionar el grupo o grupos hidroxi originales. Los ejemplos de
éteres de \alpha-aciloxialquilo incluyen
acetoximetoxi y
2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una
selección de grupos que forman ésteres hidrolizables in vivo
para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo
sustituido y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de
carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y
N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo
(para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de
un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de
ácido de un compuesto de la invención que sea suficientemente
básico, por ejemplo, una sal de adición ácido, por ejemplo, un
ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o
maleico. Además, una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un
compuesto de la invención que sea suficientemente ácida es una sal
de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal
de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio,
una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión
fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por un procedimiento que comprende una etapa seleccionada de (a) a
(i) como sigue, y dichos procedimientos se proporcionan como una
característica adicional de la invención:
(a) Reacción de un compuesto de fórmula XXXII
con un compuesto de fórmula H-R^{5'} para formar
un compuesto de fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1} se selecciona de:
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
L^{1} es un H-R^{5'}
desplazable seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
(b) Reacción de un compuesto de
fórmula XXXIII con un compuesto de fórmula
L^{2}-R^{5''} para formar un compuesto de
fórmula
(I),
en la que X^{2} se selecciona
de:
L^{2} es un grupo desplazable y R^{7a} se
selecciona de la definición de R^{7} o R^{22} anterior, y
L^{2}-R^{5''} se selecciona
de: L^{2}-B-R^{8},
L^{2}-J-K-R^{8}
y L^{2}-R^{21};
(c) Para los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y
R^{7} es distinto de una parte de un anillo heterocíclico o
hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7}
es hidrógeno con un grupo de fórmula
L^{3}-R^{7a}, en la que R^{7a} es como se ha
definido anteriormente para R^{7} con la exclusión de hidrógeno y
L^{3} es un grupo desplazable;
(d) Para los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es distinto
de hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es
hidrógeno con un grupo de fórmula L^{4}-R^{21a},
en la que R^{21a} es como se ha definido anteriormente para
R^{21} con la exclusión de hidrógeno y L^{4} es un grupo
desplazable;
(e) Para los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es distinto
de hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es
hidrógeno con un grupo de fórmula L^{5}-R^{22a},
en la que R^{22a} es como se ha definido anteriormente para
R^{22} con la exclusión de hidrógeno y L^{5} es un grupo
desplazable;
(f) Para los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o (IId) y el grupo
junto forma un anillo heterocíclico
que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido que contiene
4-7 átomos de carbono, reacción de un compuesto de
fórmula XXXIVa o XXXIVb, con un compuesto de fórmula
L^{6}-K-R^{8}, en la que
L^{6} es un grupo
desplazable
(g) Para los compuestos de fórmula
(I) en la que R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o (IId), reacción
de un compuesto de fórmula XXXVa o XXXVb, con un compuesto de
fórmula
L^{7}-K''-R^{8},
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en la que L^{7} es un grupo desplazable, y en
la que los grupos K' y K'' comprenden grupos que cuando reaccionan
juntos forman K,
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(h) reacción de un compuesto de
fórmula XXXVI con un compuesto electrófilo de fórmula
L^{8}-R^{5}, en la que L^{8} es un grupo
desplazable
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\vskip1.000000\baselineskip
(i) reacción de un compuesto de
fórmula XXXVII con un compuesto de fórmula
L^{10}-R^{2}, en la que L^{9} es un grupo
saliente y L^{10} es un grupo activante o L^{9} es un grupo
activante y L^{10} es un grupo
saliente
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y posteriormente, si es
necesario:
i) conversión de un compuesto de fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I);
ii) eliminación de cualquier grupo
protector;
iii) formación de una sal, profármaco o
solvato.
Las condiciones de reacción específicas para las
reacciones anteriores son las siguientes:
Procedimiento a) Los compuestos de
fórmula XXXII y H-R^{5'} se pueden acoplar entre
sí en presencia de una base orgánica (tal como DIPEA
[di-isopropiletilamina]) o una base inorgánica (tal
como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMA
o DMF, a una temperatura de temperatura ambiente a 120ºC. Los
grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, o
un metanosulfonato o toluenosulfonato;
\newpage
Procedimiento b) Los compuestos de XXXIII
y L^{2}-R^{5''} se pueden acoplar entre sí en
presencia de una base orgánica (tal como DIPEA) o una base
inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente
adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura de temperatura
ambiente a 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un
haluro, tal como cloro, o un metanosulfonato o toluenosulfonato,
alternativamente, si L^{2} es un grupo hidroxi
entonces L^{2}-R^{5''} se puede hacer reaccionar
con un compuesto de fórmula XXXIII en las condiciones de reacción
de Mitsunobu;
Las condiciones de reacción de los
procedimientos c, d, e y f) para facilitar estas reacciones
pueden ser usando
(i) condiciones de reacción de alquilación o
(ii) condiciones de reacción de acilación: Los ejemplos de dichas
condiciones incluyen:
- (i)
- condiciones de reacción de alquilación - la presencia de una base orgánica (tal como DIPEA) o una base inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMF, DMA, DCM, a una temperatura de temperatura ambiente a 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, metanosulfonato o toluenosulfonato;
- (ii)
- condiciones de reacción de acilación - presencia de base orgánica, tal como trietilamina, temperatura de 0ºC a 50-60ºC en un disolvente adecuado tal como DCM. Los grupos desplazables adecuados incluyen cloruro de acilo o un anhídrido de ácido,
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Procedimiento g) El experto en la técnica
estará familiarizado con una variedad de condiciones de reacción y
valores para K' y K'', que cuando se hacen reaccionar entre sí
forman el grupo K, los ejemplos de dichas condiciones y valores
para K' y K'' incluyen:
- (i)
- Para los compuestos de fórmula (1) en la que K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un ácido carboxílico de fórmula HOOC-(CH_{2})_{s2}-R^{8} para formar la amida. El acoplamiento de grupos amino con ácidos carboxílicos es bien conocido en la técnica y puede facilitarse por una serie de reacciones químicas usando un reactivo de acoplamiento adecuado. Por ejemplo, una reacción de acoplamiento de carbodiimida se puede realizar con EDCl en presencia de DMAP en un disolvente adecuado tal como DCM, cloroformo o DMF a temperatura ambiente;
- (ii)
- Para los compuestos de fórmula (I) en la que K es -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-COOH con una amina de HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8} para formar la amida. La metodología es la misma de los procedimientos descritos en (i) antes en esta sección;
- (iii)
- Para los compuestos de fórmula (I) en la que K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)O-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un cloroformito de fórmula ClC(O)O--(CH_{2})_{s2}-R^{8} en un disolvente adecuado, tal como DCM o cloroformo, en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina, piridina o trietilamina, a una temperatura entre-10ºC y 0ºC;
- (iv)
- Para los compuestos de fórmula (I) en la que K es -(CH_{2})_{s1}-OC(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-OC(O)Cl con un compuesto de fórmula HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8}. La metodología es la misma de los procedimientos descritos en (iii) antes en esta sección;
- (v)
- Para los compuestos de fórmula (I) en la que K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})S(O_{2})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un cloruro de sulfonilo de fórmula ClS(O_{2})-(CH_{2})_{s2}-R^{8} en presencia de una base, tal como trietilamina o piridina, en un disolvente adecuado tal como cloroformo o DCM a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente;
- (vi)
- Para los compuestos de fórmula (I) en la que K es -(CH_{2})_{s1}-S(O_{2})N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-S(O2)Cl con un compuesto de HN(R^{9})- (CH_{2})_{s2}-R^{8}. La metodología es la misma de los procedimientos descritos en (v) antes en esta sección
- (vii)
- Para los compuestos de fórmula (I) en la que K es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-L^{11} con un compuesto de fórmula HN(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en el que L^{11} es un grupo desplazable. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica (tal como DIPEA) o una base inorgánica (tal como carbonato de potasio), en un disolvente adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura de temperatura ambiente a 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, o un metanosulfonato o toluenosulfonato. Los compuestos también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})H con un compuesto de fórmula L^{11}-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en las mismas condiciones.
\newpage
- (viii)
- Para los compuestos de fórmula (I) en la que K es -(CH_{2})_{s1}-O-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-OH con un compuesto de fórmula L^{12}-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en la que L^{12} es un grupo desplazable. Esta reacción se puede realizar en presencia de una base orgánica (tal como t-butóxido de potasio) o una base inorgánica (tal como hidruro sódico), en un disolvente adecuado tal como DMA o DMF, a una temperatura de temperatura ambiente a 120ºC. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como bromo, o un metanosulfonato o toluenosulfonato. Los compuestos también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-L^{12} con un compuesto de fórmula HO-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en las mismas condiciones.
- (ix)
- Para los compuestos de fórmula (I) en la que K es -(CH_{2})_{s1}-C(O)-(CH_{2})_{s2}- estos se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-C(O)-L^{13} con un reactivo de Grignard de fórmula BrMg(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en el que L^{13} es un grupo desplazable. Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente no polar tal como THF o éter dietílico a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. Los grupos desplazables adecuados incluyen: un haluro, tal como cloro, o un alcóxido. Los compuestos también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto en el que K' es -(CH_{2})_{s1}-MgBr con un compuesto de fórmula L^{13}-C(O)-(CH_{2})_{s2}-R^{8}, en las mismas condiciones.
Procedimiento h), la reacción de un
compuesto de fórmula XXXVI con un compuesto de fórmula
L^{8}-R^{5}, se puede llevar a cabo en
condiciones de Friedel Craft, por ejemplo en presencia de cloruro de
dietilaluminio en un disolvente adecuado, tal como DCM, en una
atmósfera inerte tal como nitrógeno, a una temperatura entre
temperatura ambiente y el punto de ebullición de disolvente, o en
condiciones de Mannich, por ejemplo, formaldehído y una amina
primaria o secundaria en ácido acético, en una atmósfera inerte tal
como nitrógeno a una temperatura entre temperatura ambiente y
100ºC.
Procedimiento i), la reacción de un
compuesto de fórmula XXXVII con un compuesto de fórmula
L^{10}-R^{2}, en la que L^{9} es un grupo
saliente y L^{10} es un grupo activante, o L^{9} es un grupo
activante y L^{10} es un grupo saliente, se puede llevar a cabo
en un disolvente polar aprótico tal como THF, usando la química del
paladio en condiciones de Suzuki o Stille, a una temperatura entre 0
y 70ºC.
Los expertos en la técnica apreciarán que en los
procedimientos de la presente invención puede ser necesario
proteger algunos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o
amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante
grupos protectores. Por lo tanto, la preparación de los compuestos
de fórmula (I) puede implicar, en una etapa adecuada, la adición y
posterior eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y
"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T.W.
Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience
(1991).
Un grupo protector adecuado para un grupo amino
o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un
grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por
ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o
terc-butoxicarbonilo, un grupo
arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benciloxicarbonilo o un grupo
aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para
los grupos protectores anteriores varían necesariamente con la
elección del grupo protector. Así, por ejemplo, un grupo acilo tal
como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo o un grupo aroilo puede
eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de
litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo acilo
tal como un grupo terc-butoxicarbonilo, por
ejemplo, por tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido
clorhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácido trifluoroacético y un
grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede
eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre un catalizador tal
como paladio sobre carbón o por tratamiento con un ácido de Lewis,
por ejemplo, tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo
protector adecuado alternativo para un grupo amino primario es, por
ejemplo, un grupo ftaloilo que puede eliminarse por tratamiento con
una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina o con
hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo
hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo
alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo
o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de
desprotección para los grupos protectores anteriores variarán
necesariamente con la elección del grupo protector. Así, por
ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o aroilo puede
eliminarse, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada
tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de
litio o de sodio. Alternativamente, puede eliminarse un grupo
arilmetilo tal como un grupo bencilo, por ejemplo, por
hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre
carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo
carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo, un
grupo metilo o etilo que puede eliminarse, por ejemplo, por
hidrólisis con una base tal como hidróxido de sodio o, por ejemplo,
un grupo terc-butilo que puede eliminarse,
por ejemplo, por tratamiento con un ácido, por ejemplo, un ácido
orgánico tal como ácido trifluoroacético o, por ejemplo, un grupo
bencilo que puede eliminarse, por ejemplo, por hidrogenación sobre
un catalizador tal como paladio sobre carbón.
En los siguientes esquemas en los que Ri, Rii y
Riii representan sustituyentes opcionales en el anillo de fenilo
que están opcionalmente protegidos cuando sea necesario, y R
representa un grupo protector, el grupo C se ha representado como
un fenilo sustituido sólo con el propósito de ilustrar. Otras
definiciones de C también son adecuadas.
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Esquema
a
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Los tienopirroles, tales como 3 se pueden
sintetizar por la reacción de síntesis de tienopirroles de Fisher
clásica, mediante la condensación de una
hidrazina-HCl 1 y una cetona 2, que lleva átomos de
hidrógeno \alpha al carbonilo (Esquema a). El tratamiento de
estos reaccionantes en un disolvente adecuado, tal como ácido
acético, etanol, sec-butanol, tolueno, en
presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico, clorhídrico,
polifosfórico y/o un ácido de Lewis, por ejemplo, trifluoruro de
boro, cloruro de cinc, bromuro de magnesio, a temperaturas elevadas
(por ejemplo 100ºC), da el producto deseado. R representa un grupo
protector, p. ej., carbamato de terc-butilo
o ftalimida.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
b
Los tienopirroles, tales como los representados
en la estructura 5, también se pueden hacer usando aldehídos 4, que
llevan átomos de hidrógeno \alpha al carbonilo, mediante ciclación
usando las condiciones anteriores. En este caso el sustituyente en
la posición 2 debe añadirse más tarde (véase el esquema d).
Esquema
c
El tienopirrol también se puede sintetizar
usando la reacción de Granburg, en la que se mezcla una hidrazina 1
con la cetona 6, que lleva un átomo de cloro \gamma al carbonilo,
y se calienta en un disolvente adecuado tal como etanol,
sec-butanol, tolueno a una temperatura entre
50ºC y 120ºC (Esquema c).
Esquema
d
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El tienopirrol 5 se puede tratar con una
"fuente de bromo" tal como bromo molecular, tribromuro de
piridinio, hidrobromuro de pirrolidona o reactivos equivalentes
soportados sobre polímero, en un disolvente inerte tal como
cloroformo, cloruro de metileno de -10ºC a 25ºC para dar
el compuesto 2-bromo 8 (Esquema d). Reacción en
condiciones de Suzuki con un catalizador de paladio (0), una base
débil tal como carbonato de sodio acuoso o
hidrógeno-carbonato de sodio saturado y similares, y
un ácido arilborónico sustituido de fuentes comerciales o preparado
(como se describe en: Gronowitz, S.; Hornfeldt, A.-B.; Yang, Y.,-H
Chem. Sci. 1986, 26, 311-314), en un
disolvente inerte tal como tolueno, benceno, dioxano, THF, DMF y
similares, con calentamiento entre 25ºC y 100ºC, preferiblemente
80ºC, durante un periodo de 1-12 horas, para dar el
compuesto 3 deseado.
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El tiofeno 1 se puede sintetizar por reacción de
una hidrazina en las condiciones preferidas de hidruro sódico en
DMF a una temperatura entre -10ºC y -5ºC,
seguido de reacción con dicarbonato de
di-terc-butilo en THF a
reflujo.
\newpage
Esquema
e
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Las cetonas sustituidas 2 se pueden preparar,
como se indica en el esquema e, partiendo de cloruros de ácido
adecuados tales como 9. El tratamiento del cloruro de ácido con
hidrocloruro de N,N-dimetilhidroxilamina en
presencia de una base amina tal como trietilamina, y un disolvente
adecuado tal como cloruro de metileno a una temperatura de
-10ºC a 25ºC, da la amida 10. Después la reacción con un
organolitio de arilo sustituido (preparado esencialmente como
describe Wakefield B, J.; Organolithium Metlwds Academic Press
Limited, 1988, pp. 27-29 y referencias citadas en
el mismo) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter
dietílico, benceno, tolueno o mezclas de los mismos y similares, a
una temperatura entre -100ºC y 0ºC, y después
inactivación de la mezcla de reacción con un ácido mineral tal como
ácido clorhídrico, dan la aril-cetona 2.
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Esquema
f
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Empezando con un aminoácido fácilmente
disponible con una longitud de cadena adecuada [a] 11, el átomo de
nitrógeno se puede llevar al principio de la síntesis por la ruta
mostrada en el esquema f. La protección del grupo amina de 11 con
un grupo carbamato de terc-butilo se logra
por condensación con dicarbonato de
di-terc-butilo en presencia
de una base amina, por ejemplo trietilamina, en un disolvente inerte
tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, tolueno,
tetrahidrofurano y mezclas de los mismos y similares, a una
temperatura de -10ºC a 25ºC. El acoplamiento del producto
ácido con N,N-dimetilhidroxilamina en
presencia de un reactivo de acoplamiento hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o
similares, con o sin 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), y
una base adecuada, tal como trietilamina y similares, en un
disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo,
dimetilformamida, o mezclas de los mismos, a o cerca de temperatura
ambiente durante un periodo de 3 a 24 horas, proporcionó el
correspondiente producto acoplado 12. Siguiendo la misma ruta
descrita antes para el esquema e, después se puede introducir el
grupo arilo.
\newpage
Esquema
g
El esquema g ilustra otro método para la
síntesis de una cetona tal como 2 y 16, en el que el grupo nitrógeno
se introduce en una etapa posterior. Como antes, una amida de
Weinreb 14 se puede sintetizar a partir de un cloruro de ácido. El
tratamiento con la amina requerida, en un disolvente inerte tal como
THF, tolueno, agua y y similares, puede desplazar el grupo X para
dar 17. Como antes, el grupo arilo se puede introducir por
desplazamiento de la amida de Weinreb con un nucleófilo de
aril-litio adecuado. Alternativamente, el átomo de
nitrógeno se puede introducir ya protegido como una ftalimida, por
desplazamiento del grupo X con ftalimida potásica, o una sal de la
misma similar, calentando en un disolvente polar inerte tal como
DMF, DMSO, THF, tolueno con o sin la presencia de un catalizador
tal como yoduro de tetrabutilamonio y similar, para dar el
compuesto 15. De nuevo el desplazamiento de la amida de Weinreb con
una especie organolítica completa la síntesis de la cetona 16
adecuada para la ciclación en las condiciones de Fischer descritas
antes para la síntesis del tienopirrol.
Esquema
h
Se puede llevar a cabo un procedimiento
alternativo para una cetona con nitrógeno protegido por ftalimida,
tal como 16, tratando primero una lactona con una especie
organolítica como en los esquemas anteriores en un disolvente
adecuado tal como THF o éter a una temperatura baja de entre
-100ºC y -50ºC para dar el alcohol primario
18 (Esquema h). La función hidroxilo de 18 se sustituye por un grupo
ftalimida por una reacción de Mitsunobu con un agente activante tal
como diazocarboxilato de dietilo (DEAD), diazocarboxilato de
diisopropilo o similares, con trifenilfosfina,
tri-butilfosfina y similares, en un disolvente
inerte tal como benceno, tolueno, tetrahidrofurano o mezclas de los
mismos para dar la cetona 16 deseada.
Si el grupo R^{1} no estaba presente en la
hidrazina de partida antes de la ciclación para formar un
tienopirrol, se puede añadir después de la ciclación por una
reacción de alquilación (19\rightarrow3). El tienopirrol se
desprotona con una base fuerte, tal como hidruro sódico,
n-butil-litio, diisopropilamiduro de
litio, hidróxido sódico, terc-butóxido potásico, en
un disolvente inerte adecuado tal como THF, DMF, DMSO y similares,
y se añade un haluro de alquilo y la mezcla se agita a temperatura
ambiente.
Esquema
i
Dependiendo de la ruta usada antes, se puede
formar un tienopirrol 20 adecuado para la conversión en una
ciano-guanidina por eliminación del grupo
protector, por ejemplo, si se usó un grupo carbamato de
terc-butilo, entonces la eliminación se
lleva a cabo usando un ácido fuerte, por ejemplo ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico en un disolvente inerte tal
como cloruro de metileno cloroformo, THF o dioxano a una temperatura
entre -20ºC y 25ºC. Un grupo ftalimida, por ejemplo, se
puede eliminar mediante hidrazina en un disolvente adecuado, por
ejemplo metanol, etanol, cloruro de metileno, cloroformo, THF,
dioxano, a una temperatura entre -20ºC y 25ºC. La amina
primaria 20 puede convertirse en una ciano-guanidina
22 por el procedimiento de dos etapas de reacción con
cianocarbonimidato de difenilo en un disolvente orgánico inerte tal
como alcohol isopropílico, cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tetrahidrofurano y similares, a una temperatura entre
-20ºC y 50ºC, seguido de condensación con una amina
adecuadamente sustituida en un disolvente orgánico inerte de la
lista anterior, con calentamiento a una temperatura entre
-20ºC y 100ºC (esquema i
20\rightarrow21\rightarrow22). El posterior tratamiento de 22
con ácido clorhídrico 2 molar en metanol a temperatura elevada da
los compuestos de guanidina 23.
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Esquema
j
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De la misma forma, la reacción con
1,1'-bis(metiltio)-2-nitroetileno
en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo,
benceno, tetrahidrofurano y similares, seguido de condensación con
una amina adecuadamente sustituida en un disolvente orgánico inerte
de la lista anterior, da la
nitroetilenimidazo[1,2-\alpha]piridina
25 (esquema j, 20\rightarrow24\rightarrow25).
\newpage
Esquema
k
De nuevo de una forma similar, el tienopirrol 20
adecuado, obtenido de la desprotección, se puede convertir en una
urea por tratamiento directo con un isocianato en un disolvente
inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo o THF y similares,
o por un procedimiento de dos etapas de reacción con trifosgeno
(20\rightarrow27) seguido de la adición de una amina
(27\rightarrow26), que lleva la sustitución requerida, para dar
26.
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Esquema
l
Los
cloro-tieno-pirroles intermedios,
tales como 31, se pueden hacer como se indica en el esquema 1. El
producto 30 se puede sintetizar por la reacción de síntesis de
tienopirroles de Fisher clásica por condensación de una
hidrazina-HCl 28 y una cetona 29, que lleva átomos
de hidrógeno \alpha al carbonilo. El tratamiento de estos
reaccionantes en un disolvente adecuado, tal como ácido acético,
etanol, sec-butanol, tolueno, en presencia
de un ácido, tal como ácido sulfúrico, clorhídrico, polifosfórico
y/o un ácido de Lewis, por ejemplo, trifluoruro de boro, cloruro de
cinc, bromuro de magnesio, a temperaturas elevadas (por ejemplo
100ºC), da el producto deseado. El producto intermedio clorado 31 se
puede sintetizar después a partir de 30 usando, por ejemplo, (i)
cloruro de sulfonilo en cloruro de metileno a una temperatura de
aproximadamente 0ºC, o (ii) CCl_{4} seguido de trifenilfosfina en
un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura de
aproximadamente 0ºC. Después, los tienopirroles de la invención se
pueden preparar por desplazamiento del átomo de cloro usando un
producto intermedio con cadena lateral adecuada tal como un anillo
heterocíclico sustituido.
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Esquema
m
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Los tienopirroles de fórmula (I) en la que A es
un enlace directo y R^{6} y R^{6a} son ambos hidrógeno se
pueden preparar como se indica en el esquema m. Un
tieno-pirrol 32 se puede hacer reaccionar con
formaldehído y una amina, en un disolvente adecuado tal como ácido
acético/dioxano a una temperatura de aproximadamente 0ºC a 25ºC
durante entre aproximadamente 1 a 8 horas, para formar el
tieno-pirrol 34.
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La invención se ilustrará ahora con los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se
exprese de otro modo:
(i) las evaporaciones se llevaron a cabo por
evaporación en rotavapor a vacío y los procedimientos de tratamiento
se llevaron a cabo después de eliminar los sólidos residuales tales
como los agentes de secado por filtración;
(ii) las operaciones se llevaron a cabo a
temperatura ambiente, es decir en el intervalo
18-25ºC y en una atmósfera de un gas inerte tal
como argón o nitrógeno;
(iii) los rendimientos se proporcionan sólo para
ilustrar y no son necesariamente los máximos que se pueden
conseguir;
(iv) las estructuras de los productos finales de
fórmula (I) se confirmaron por resonancia magnética nuclear (RMN)
(generalmente de protón) y técnicas de espectroscopía de masas; los
valores de los desplazamientos químicos de resonancia magnética de
protón se midieron en la escala delta y las multiplicidades de los
picos se dan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m,
multiplete; a, ancho; q, cuartete, quin, quintete;
(v) los productos intermedios generalmente no se
caracterizaron completamente y la pureza se evaluó por análisis de
cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía líquida de alto
rendimiento (HPLC), infrarrojo (IR) o RMN;
(vi) la cromatografía se llevó a cabo en sílice
(Merck Keiselgel: Art.9385);
(vii) isolute^{TM} se refiere a columnas
basadas en sílice (SiO_{2}) con partículas irregulares con un
tamaño medio de 50 \mum con una porosidad nominal de 60 \ring{A}
[Fuente: Jones Chromatography, Ltd., Glamorgan, Wales, Reino
Unido].
\newpage
- DCC
- 1,3-diciclohexilcarbodiimida
- DCM
- diclorometano
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DIPEA
- diisopropiletilamina
- DMA
- dimetilacetamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DMF
- dimetilformamida
- EDCl
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- THF
- tetrahidrofurano
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Una disolución del compuesto 14 (0,486 g; 0,649
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se trató con
n-propilamina (0,5 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de evaporación a
sequedad, el residuo se recogió en AcOEt y se trató a 0ºC con una
mezcla de HCl/éter para dar un precipitado que se lavó con AcOEt y
éter.
Rendimiento: 81%
EM-ESI: 515 [M+H]^{+}
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}): 1,55 (s, 6H); 1,64 (m, 4H); 2,33 (s, 6H);
3-3,5 (m, 12H); 9,89 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,08
(s, 2H); 7,6-7,9 (m ancho, 1H); 8,04 (d, 2H); 8,93
(d, 2H).
\newpage
El material de partida se preparó como
sigue:
A una suspensión de NaH (54 g; 1,35 mol) y
18-corona-6 en THF (21) agitada a
temperatura ambiente en atmósfera de argón, se añadió el compuesto
1 (100 g; 0,588 mol) a lo largo de un periodo de 30 minutos. Después
de agitar durante una noche, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió
gota a gota yoduro de metilo. La mezcla se agitó a 18ºC durante 3
horas, se vertió en una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo
con AcOEt. La fase orgánica se evaporó y se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con éter de petróleo/acetato de
etilo 95/5 para dar el compuesto 2 en forma de un aceite.
Rendimiento: 90%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,20 (t, 3H); 1,63
(8s, 6H); 4,10 (q, 2H); 6,92 (m, 2H); 7,17 (m, 1H).
Se añadió tetrafluoroborato de nitronio (77,9 g;
0,586 mol) a -55ºC a una solución del compuesto 2 (105,6
g; 0,583 mol) en DME (1,51). La mezcla se dejó calentar a
-10ºC a lo largo de 4 horas. Después de extraer con
acetato de etilo, la fase orgánica se purificó por cromatografía
instantánea, eluyendo con éter de petróleo/AcOEt 95/5 para dar el
compuesto 3.
Rendimiento: 86%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,23 (t, 3H); 1,65 (s,
6H); 4,14 (q, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,75 (d, 1H).
Una suspensión del compuesto 3 (101,7 g; 0,41
mol) y Pd/C al 10% (15 g) en una mezcla de etanol (700 ml) y
acetato de etilo (300 ml) se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno (5
bars) durante 5 horas. Después de filtrar el catalizador sobre
celita, el residuo se evaporó y se volvió a disolver en THF (900
ml); se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (100 g; 0,46 mol) y
la mezcla se mantuvo a reflujo durante 16 horas. Después de evaporar
los disolventes, el sólido resultante se recogió en éter de
petróleo y se filtró para dar el compuesto 5.
Rendimiento: 68%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,20 (t, 3H); 1,48 (s,
9H); 1,58 (s, 6H); 4,10 (q, 2H); 6,30 (m, 1H); 6,60 (m, 1H).
Una solución del compuesto 5 (50 g; 0,16 mol) y
NaOH 2 N (160 ml) en etanol (300 ml) se mantuvo a reflujo durante 1
h 30. Después de evaporación a sequedad, el residuo se repartió
entre agua y éter. La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico
saturado y se extrajo con acetato de etilo para dar después de
evaporación un sólido, que se trituró en pentano y se filtró para
dar el compuesto 6 en forma de un sólido.
Rendimiento: 100%
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}): 1,48 (m, 15H); 6,30
(d, 1H); 6,59 (d, 1H).
Una solución del compuesto 6 (20,1 g; 0,07 mol),
EDCl (20,1 g; 0,105 mol) y DMAP (2,56 g; 0,021 mol) en diclorometano
(200 ml) se agitó en atmósfera de argón durante 10 minutos. Después
se añadió pirrolidina (11,69 ml; 0,14 mol) y la mezcla se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporación a
sequedad, el residuo se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con AcOEt/éter de petróleo 40/60 para dar después de la
trituración en éter/pentano el compuesto 7 en forma de un
sólido.
Rendimiento 73%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,51 y 1,57 (s, 15 H);
1,7 (m, 4H); 3,03 (ancho, 2H); 3,50 (ancho, 2H); 6,35 (d, 1H); 6,48
(d, 1H); 7,26 (ancho, 1H).
El compuesto 7 (17 g; 0,05 mol) se añadió en
atmósfera de argón a una suspensión de NaH al 60% (2,42 g; 0,06
mol) en dioxano (240 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 3
horas. Después de enfriar a 10ºC, se añadió el compuesto 8 (10,1 g;
0,055 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. Después de filtrar el material insoluble, el
filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea,
eluyendo con AcOEt/éter de petróleo 45/55 para dar 9 en forma de un
sólido blanco.
Rendimiento: 90%
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,55 y 1,57 (s, 15 H);
1,71 (s, 4H); 3,04 (s, 2H); 3,50 (s, 2H); 6,53 (d, 2H); 6,70 (s,
2H).
Una solución de la sal de hidrocloruro del
compuesto 9 (4 g; 0,0102 mol) y el compuesto 10 (6,6 g; 0,0205 mol)
en AcOH (20 ml) se calentó a 120ºC en atmósfera de argón durante 3
horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de
NH_{4}Cl y se extrajo con AcOEt. Después de evaporación, el
producto bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo
con AcOEt/éter de petróleo 50/50 para dar el compuesto 11 en forma
de una espuma.
Rendimiento: 53%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,53 y 1,58 (s, 6H);
1,69 (s, 4H); 2,29 (s, 6H); 3,12 (m, 4H); 3,52 (s, 2H); 3,91 (m,
2H); 6,80 (m, 2H); 7,02 (s, 2H); 7,6-7,8 (m, 4H);
8,10 (s, 1H). EM-ESI: 540 [M+H]^{+}
Una solución del compuesto 11 (0,534 g; 0,99
mmol) e hidrazina (1 ml) en una mezcla de EtOH (2 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agitó en atmósfera de argón a
temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporación, el
producto bruto se extrajo en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} y
solución saturada de NaHCO_{3}. La capa orgánica se evaporó para
dar el compuesto 12 en forma de una espuma.
Rendimiento: 90%
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,52 y 1,62 (s, 6H);
1,69 (s, 4H); 2,33 (s, 6H); 2,80-3,2 (m, 6H); 3,52
(m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 8,15 (s, 1H).
EM-ESI: 410
[M+H]^{+}
Se añadió cloruro de 2,4 dinitrobencilsulfonilo
(0,238 g; 0,892 mmol) a 0ºC, en atmósfera de argón a una solución
del compuesto 12 (0,365 g; 0,892 mmol) y colidina (0,118 ml; 0,892
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante
1 hora. Después de evaporación, el producto bruto se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOH 96/4
para dar el compuesto 13.
Rendimiento: 90%
EM-ESI: 640
[M+H]^{+}
Se añadió DEAD (0,295 ml; 1,5 mmol) a 0ºC en
atmósfera de argón a una solución del compuesto 13 (0,48 g; 0,75
mmol), PPh_{3} (0,393 g; 1,5 mmol) y
2-hidroxietil-4-piridina
(0,185 g; 1,5 mmol) en THF (12 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas y se purificó por cromatografía
instantánea eluyendo con AcOEt/éter de petróleo 80/20 para dar el
compuesto 14. Rendimiento: 86%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,55 (s, 6H);
1,55-1,8 (m, 4H); 2,3 (s, 6H); 2,75 (t, 2H);
3-3,2 (m, 4H); 3,4-3,7 (m, 6H);
6,71 (s, 1H); 6,88 (d, 2H); 6,93 (s, 1H); 6,94 (s, 2H); 7,86 (d,
1H); 8,20-8,25 (m, 2H); 8,31 (s, 1H); 8,43 (d,
2H).
Ejemplos
1.1-1.12
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 1, se prepararon los compuestos de la Tabla 1 y se
purificaron por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente
de NH_{3} 3,5 N-MeOH/CH_{2}Cl_{2} al
0-5%
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 16 (0,362 g; 0,844
mmol), compuesto 17 (0,3 g; 1,68 mmol), K_{2}CO_{3} (0,233 g;
1,68 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de
argón durante 5 horas. La mezcla se extrajo con AcOEt y la capa
orgánica se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2} NH_{3} 3,5 N en MeOH 95/5 para dar
después de la trituración con éter-pentano, el
compuesto del ejemplo 2 en forma de un sólido.
Rendimiento: 62%
EM-ESI: 570
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,64 (s, 6H);
1,6-1,7 (m ancho, 4H); 2,34 (s, 6H);
2,4-2,8 (m, 10H); 2,9-3 (m, 2H);
3,1-3,2 (m, 2H); 3,45-3,65 (m, 4H);
6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,67 (d, 2H); 8,2 (s,
1H); 8,5 (d, 2H).
El material de partida se preparó como
sigue:
Una solución de la sal de hidrocloruro del
compuesto 9 (2 g; 0,005 mol), y compuesto 15 (2,16 g; 0,01 mol) en
sec-butanol (5 ml) se calentó a 105ºC en atmósfera
de argón durante 2 horas y a 60ºC durante una noche. El disolvente
se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con éter de petróleo/AcOEt 60/40 para dar el compuesto
16.
EM-ESI: 429
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}) : 1,53 (s, 6H); 1,64
(m ancho, 4H); 2-2,15 (m, 1H); 2,3 (s, 6H);
2,4-2,5 (m ancho, 1H); 3-3,10 (m,
4H); 3,35-3,5 (m, 7H); 3,8 (m ancho, 2H); 6,83 (s,
1H); 6,91 (s, 1H); 7,09 (s, 2H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
2.1-2.41
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 2, se prepararon los compuestos de la tabla 2.
El compuesto del ejemplo 2.9 se obtuvo por
desprotección del compuesto del ejemplo 2.8 en presencia de TFA en
cloruro de metileno.
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Una mezcla del compuesto 19 (0,187 g; 0,33
mmol), sal de hidrocloruro del compuesto amino 20 (0,152 g; 1,00
mmol) y trietilamina (0,140 ml; 1,00 mmol) en etanol (2 ml) se
calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró y se
purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/NH_{3} 3,5 N en MeOH 100/0 a 90/10 para dar
después de la trituración con éter-pentano el
compuesto del ejemplo 3 en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 40%
EM-ESI: 676
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,25-1,31 (m, 4H); 1,50-1,71 (m,
4H); 1,62 (s, 6H); 2,24 (d, 1H); 2,32 (m, 1H); 2,35 (s, 6H);
2,38-2,63 (m, 12H); 2,68 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); 3,18
(d, 2H); 3,84 (m, 1H); 4,11 (s ancho, 1H); 4,58 (s, 2H); 4,72 (s
ancho, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,09 (s, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H);
7,06 (s, 2H); 8,13 (s, 1H).
El compuesto 19 se preparó como sigue:
A una mezcla del compuesto 18 (1,75 g; 3,4 mmol)
y K_{2}CO_{3} (0,55 g; 4,0 mmol) en dimetilacetamida (15 ml) se
añadió epibromhidrina (0,35 ml; 4,0 mmol). La mezcla se calentó a
85ºC en atmósfera de argón durante 6 horas. Después de enfriar, se
añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, se evaporó y se purificó
por cromatografía instantánea, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} MeOH
95/5 a 93/7 para dar el compuesto 19 en forma de una espuma
naranja.
Rendimiento: 78%
EM-ESI: 561
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,31-2,17 (m, 14H); 2,35 (s, 6H);
2,17-2,33 (m, 2H); 2,49-2,79 (m,
12H); 2,94-3,11 (m, 2H); 3,11 (m, 1H); 4,23 (m
ancho, 1H); 4,51 (m ancho, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,07 (s,
2H); 8,14 (m ancho, NH).
La síntesis del compuesto 18 se describe en el
ejemplo 11.
\newpage
Ejemplos
3.1-3.11
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 3, se prepararon los compuestos de la tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 16 (0,3 g; 0,7 mmol),
4-pirrolidin-3-il-piridina
(0,31 g, 2,1 mmol), K_{2}CO_{3} (0,29 g; 2,1 mmol) y NaI (0,314
g; 2,1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a 70ºC en atmósfera
de argón durante 20 horas. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se evaporó y se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5-10% para dar el compuesto
del ejemplo 4 en forma de un sólido.
Rendimiento: 40%
EM-ESI: 541
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,63 (s, 6H);
1,6-1,75 (m ancho, 4H); 1,75-1,95 (m
ancho, 1H); 2,31 (s, 6H); 2,3-2,35 (m ancho, 1H);
2,58 (m, 1H); 2,7-3,2 (m, 9H);
3,25-3,35 (m, 1H); 3,4-3,6 (m, 2H);
6,74 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 7,15 (d, 2H); 8,46 (d,
2H); 8,53 (s, 1H).
Ejemplos
4.1
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 4, se preparó el compuesto del ejemplo 4.1.
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Una mezcla del compuesto 29 (0,137 g; 0,3 mmol),
el compuesto 30 (0,150 g, 0,6 mmol), K_{2}CO_{3} (0,125 g; 0,9
mmol) y NaI (0,045 g; 0,3 mmol) en dimetilacetamida (3 ml) se
calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante 6 horas. La mezcla
bruta se purificó en CL preparativa-EM (columna
Symetry C_{18}, tampón de AcOH, gradiente de
H_{2}O-CH_{3}CN) y el residuo se evaporó y
cristalizó en una mezcla de pentano- Et2O para dar el
compuesto del ejemplo 5 en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 55%
EM-ESI: 617
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,28 (m, 4H); 1,62 (s,
6H); 1,50-1,75 (m, 6H); 1,93 (m, 2H); 2,08 (m, 2H);
2,35 (s, 6H); 2,48 (m, 1H); 2,68 (m, 2H); 2,97 (s ancho, 2H); 3,09
(m, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,68 (s, 4H); 4,12 (s ancho,
1H); 4,75 (s ancho, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,06 (s, 2H);
8,13 (s, 1H).
\newpage
El producto intermedio 29 se preparó como
sigue:
A una suspensión de hidruro sódico (44,6 g; 1,12
mol) en DMF (700 ml) a 10ºC, se añadió una solución del compuesto 5
(290 g; 930 mmol) en DMF (1 litro) a lo largo de un periodo de 5
minutos. La suspensión naranja resultante se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La solución
resultante se enfrió a -5ºC en un baño de acetona/hielo
y se añadió una solución del compuesto 8 (201 g; 1,02 mol) en DMF
(1,41) a lo largo de un periodo de 1 hora. Durante este periodo se
añadió DMF (1 litro) adicional para movilizar el precipitado espeso
que se formó. La suspensión resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó toda la noche, después de lo cual
la HPLC no mostró material de partida restante. La suspensión se
vertió en agua (6 litros) y se extrajo con éter dietílico (3x2
litros). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron a
aproximadamente 3 litros y se lavaron con agua (4x1,5 litros), una
solución saturada de salmuera (1 litro), se secaron sobre sulfato
magnésico y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar la base
libre en forma de un sólido blanquecino con rendimiento
cuantitativo. A una solución agitada de la base libre (150 g; 457
mmol) en éter dietílico (1,2 litros) y heptano (600 ml) a 0ºC, se
añadió una solución de HCl 4,0 M en 1,4-dioxano
(145 ml; 570 mmol) a lo largo de un periodo de 1 hora. El
precipitado blanco espeso resultante se recogió por filtración, se
lavó con una mezcla de éter dietílico-heptano (1:1,
500 ml) y se secó hasta un peso constante para proporcionar el
compuesto 21.HCl (160,3 g) en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 96%
EM-ESI: 328
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 21 (141 g;
380 mmol) en 2-butanol (1,3 litros) se añadió el
compuesto 22 (104 g; 540 mmol) y cloruro de cinc (106 g; 770 mmol).
La suspensión resultante se calentó a 100ºC durante 8 horas después
de lo cual la HPLC mostró que no quedaba material de partida. La
solución marrón oscura resultante se evaporó a sequedad en un
rotavapor. El residuo marrón oscuro resultante se disolvió en DCM
(100 ml), se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía
instantánea eluyendo con DCM, acetato de etilo (9:1) para
proporcionar el compuesto 23 (98 g) en forma de un sólido
marrón.
Rendimiento: 67%
EM-ESI: 386
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 23 (98 g;
254 mmol) en etanol (1,8 litros) se añadió NaOH 1 N (1,27 litros,
1270 mmol). La solución resultante se calentó a 60ºC durante 4 horas
después de lo cual la HPLC mostró que no quedaba material de
partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el
etanol se separó en un rotavapor. La solución marrón resultante se
enfrió a 5ºC y se añadió gota a gota HCl concentrado con agitación
rápida reduciendo el pH a 1. El precipitado resultante se recogió
por filtración, se lavó a un pH neutro con agua (3x1 litro) y se
secó hasta un peso constante en un horno de vacío a 50ºC para
proporcionar el compuesto 24 en forma de un sólido de color beige
(68,3 g).
Rendimiento: 75%
EM-ESI: 358
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 24 (35,7 g;
100 mmol) y el compuesto 27 (57 g; 150 mmol) en DCM (1 litro) a
0ºC, se añadió DIPEA (70 ml; 400 mmol) y HATU sólido (57 g; 150
mmol) a lo largo de un periodo de 15 minutos. La mezcla de reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas,
después de lo cual la HPLC mostró que no quedaba material de
partida. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa
saturada de ácido cítrico (350 ml), una solución saturada de
bicarbonato de sodio (350 ml) y agua (3 x 350 ml). La capa orgánica
se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se evaporó
hasta sequedad en un rotavapor. El residuo aceitoso resultante se
trituró con acetato de etilo (100 ml) y el precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó hasta un peso constante en un
horno de vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto 28 (31,4 g) en
forma de un sólido de color beige.
Rendimiento: 69%
EM-ESI: 437
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 28 (29,7 g;
68,1 mmol) en DCM (700 ml) a 0ºC se añadió gota a gota cloruro de
tionilo puro (6 ml; 81,7 mmol). La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de 2
horas, después de lo cual la HPLC mostró que no quedaba material de
partida. La mezcla de reacción se evaporó y se purificó por
cromatografía instantánea, eluyendo con cloruro de metileno, AcOEt
(9:1) para dar el compuesto 29 en forma de una espuma beige. La
espuma se trituró con éter dietílico (100 ml) y el sólido
resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (2
x 50 ml) y se secó hasta un peso constante en un horno de vacío a
40ºC para proporcionar el compuesto 29 en forma de un sólido blanco
(26,5 g).
Rendimiento: 85%
EM-ESI: 454
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
1,19-1,41 (m, 4H); 1,45-1,59 (m,
10H); 2,32 (s, 6H); 3,14 (t, 2H); 3,83 (t, 4H); 4,13 (s ancho, 1H);
4,43 (s ancho, 1H); 6,89-6,93 (dos s que se
superponen, 2H); 7,08 (s, 2H).
La amina intermedia 27 se sintetizó como
sigue:
A una suspensión agitada de
trans-4-aminociclohexanol (300 g;
1,98 mol) en isopropanol (3,5 litros) a 0ºC se añadió trietilamina
(1,1 litro; 7,92 mol) seguido de cloruro de
p-toluenosulfonilo sólido (377 g; 1,98 mmol) a lo
largo de un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó
a 60ºC durante 2 horas, después de lo cual la HPLC mostró que no
quedaba material de partida. La suspensión resultante se enfrió a
temperatura ambiente y el precipitado de hidrocloruro de
trietilamina se separó por filtración. El filtrado se evaporó a
sequedad en un rotavapor para proporcionar un aceite incoloro que se
disolvió en acetato de etilo (3 litros), se lavó con HCl 0,5 N (800
ml), agua (1,5 litros) y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se
evaporó en un rotavapor para proporcionar el compuesto 25 (456,5 g)
en forma de un sólido blanco cristalino.
Rendimiento: 86%
EM-ESI: 270
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 25 (600 g;
2,23 mol) en THF (2 litros) a -10ºC en un baño de
hielo/acetona, se añadió trifenilfosfina (700 g; 2,67 mol) seguido
de azadicarboxilato de
di-terc-butilo (DTBAD) (564 g; 2,45
mol) en THF (1,5 litros) a lo largo de un periodo de 1,5 horas
manteniendo la temperatura interior por debajo de 10ºC. El baño de
hielo/acetona se quitó y la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 1,5 horas, después
del cual la HPLC mostró que no quedaba material de partida. La
mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se cristalizó
en MeOH caliente (2,8 litros). La suspensión cristalina resultante
se enfrió a 0ºC y los cristales se recogieron por filtración, se
lavaron con MeOH frío (2 x 200 ml) y se secaron hasta un peso
constante en un horno de vacío para proporcionar el compuesto 26
(378,2 g) en forma de un sólido blanco cristalino habitualmente
contaminado con aproximadamente 10% (p/p) de óxido de
trifenilfosfina. Rendimiento: 68%
EM-ESI: 252
[M+H]^{+}
En dos lotes separados: A una solución agitada
del compuesto 26 (380 g; 1,51 mol) en THF (3 litros) a 0ºC se
añadieron pelets sólidos de hidruro de litio y aluminio (229,4 g;
6,04 mol) a lo largo de un periodo de 2 horas bajo una capa de
nitrógeno. La suspensión gris resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 4 días, después de lo cual
la HPLC no mostró material de partida restante. La mezcla de
reacción se diluyó con THF (1 litro), se enfrió a 0ºC y se añadió
decahidrato de sulfato sódico sólido a lo largo de un periodo de 2
horas con agitación rápida. Cuando disminuyó la efervescencia, la
suspensión resultante se filtró y el filtrado se acidificó con HCl
gaseoso proporcionando un precipitado blanco espeso que se recogió
por filtración, se lavó con THF (2 x 500 ml) y se secó hasta un peso
constante para proporcionar el compuesto 108 (lote 1: 86,8 g; 43%)
(lote 2: 97,3 g; 49%) en forma de un sólido blanco. Las tortas de
filtración obtenidas de la primera filtración se suspendieron en
NaOH 6 N (400 ml) y se filtraron. El filtrado se extrajo con éter
dietílico (4 litros). La capa orgánica se acidificó con HCl gaseoso
proporcionando un precipitado blanco espeso que se recogió por
filtración, se lavó con éter dietílico (2 x 500 ml) y se secó hasta
un peso constante en un horno de vacío a 40ºC para proporcionar el
compuesto 27.HCl (105,9 g) en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 72%
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,57
(m, 4H); 1,86 (m, 4H); 4,12 (s, 2H); 8,80-9,05 (s
ancho, 1H).
Ejemplos
5.1-5.3
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 5, se prepararon los compuestos de la tabla 5.
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Se añadió
1-(tetrahidro-1,1-dióxido-3-tienil)-piperazina
(0,044 g, 0,22 mmol) a una solución agitada del compuesto 31 (0,050
g, 0,11 mmol), NaI catalítico y diisopropiletilamina (93 \mul,
0,55 mmol) en DMF (3 ml). Después de agitar durante 2 h a 90ºC en
atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad
a presión reducida. El residuo se repartió entre DCM y agua, los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se
evaporaron hasta sequedad. El producto bruto se purificó por
cromatografía en sílice, eluyendo con MeOH/DCM al
0-10% para dar el compuesto del ejemplo 6 en forma
de una espuma amarilla (0,054 g), Rendimiento: 79%
EM-ESI: 637
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,20-1,40 (m, 4H), 1,47-1,80 (m,
10H), 2,00-2,19 (m, 1H), 2,37 (s, 6H),
2,44-2,65 (m, 9H), 2,90-3,10 (m,
2H), 3,15-3,29 (m, 3H), 3,42 (s, 2H),
4,00-5,00 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 8,86
(s, 1H)
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\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida 31 se preparó como
sigue:
Una solución 1,0 M de cloruro de dietilaluminio
en hexanos (25 ml; 25 mmol) se añadió gota a gota a una solución
enfriada del compuesto 32 (2,0 g; 5,1 mmol) en DCM (150 ml) agitada
en una atmósfera de nitrógeno a -20ºC. La reacción* se
dejó calentar a 0ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 30 min.
Después se volvió a enfriar a -20ºC y se añadió cloruro
de cloroacetilo (3,4 g; 30 mmol) y después la reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante dos horas más. Se volvió a
enfriar a -20ºC y se añadió agua (20 ml) con cuidado de
modo que la temperatura no subiera por encima de -10ºC.
Después se calentó a temperatura ambiente y se separaron los
componentes orgánicos, se secaron y se evaporaron hasta sequedad a
presión reducida. El residuo se purificó en una columna de sílice
instantánea que se eluyó con EtOAc/DCM al 10-20% y
después EtOAc para dar el compuesto 31 (1,35 g) en forma de un
sólido amarillo pálido.
EM-ESI: 469,13, 471,12
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,54-1,64 (m, 8H), 1,70 (s, 6H), 2,46 (s, 6H),
4,34-4,56 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,33
(s, 2H), 12,45 (s ancho, 1H).
\newpage
El compuesto 32 se preparó como sigue:
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto 33 (20,75
g, 50 mmol), 3,5-dimetilacetofenona (7,5 g, 50
mmol) y anisol (25 ml) en 2-butanol (25 ml) se
añadió lentamente una solución de HCl 4 M en dioxano (15 ml). La
mezcla se calentó hasta reflujo durante 30 minutos. Después de
evaporar los disolventes, el producto bruto se hizo precipitar en
AcOEt, se filtró y se lavó con EtOAc. Este producto bruto se
purificó por cromatografía instantánea eluyendo primero con un
gradiente de AcOEt/cloruro de metileno 25/75 a 50/50 y después un
gradiente de MeOH/AcOEt/cloruro de metileno 10/40/50 para dar
después de la trituración en cloruro de metileno el compuesto 32 en
forma de un sólido marrón pálido.
Rendimiento: 19%
EM-ESI: 393
[M+H]^{+}
El compuesto 33 se preparó siguiendo un
procedimiento similar al descrito para preparar el producto
Intermedio 9 (véase el ejemplo 1).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,32 (m, 4H); 1,52 (s,
9H); 1,56 (s, 6H); 1,50-1,61 (m, 4H);
4,00-5,00 (m ancho, 1H+1H); 6,60 (s, 1H); 6,94 (s,
1H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
6.1-6.31
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 6, se prepararon los compuestos de la tabla 6.
\newpage
Los nuevos productos intermedios usados en las
síntesis de acoplamiento se prepararon como sigue:
Se añadió MCPBA (2,44 g, 9,88 mmol) a una
solución agitada del compuesto 34 (1,075 g, 3,95 mmol) [véase el
producto intermedio para el ejemplo 6.11] en DCM (15 ml) a 0ºC en
atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 15 min a 0ºC la
reacción se inactivó por adición de solución acuosa saturada de
metabisulfito sódico (20 ml). Se separaron las fases y la fase
orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20
ml), salmuera saturada (20 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad
a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía en
sílice, eluyendo con DCM/EtOAc al 20% seguido de MeOH/DCM al
0-5% para dar el compuesto 36 en forma de un sólido
amarillo (0,070 g) y el compuesto 35 en forma de un sólido de color
crema (0,65 g).
Compuesto
35
EM-ESI: 289
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H),
1,70-1,90 (m, 1H), 2,00-2,18 (m,
1H), 2,69 (d, 1H), 2,73-3,30 (m, 10H),
3,45-3,80 (m, 2H).
Compuesto
36
EM-ESI: 305
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
1,40-2,15 (m, 11H), 2,93-3,20 (m,
6H), 3,21-3,78 (m, 7H).
Se añadió HCl 1,0 M en Et_{2}O (5 ml, 5,0
mmol) a una solución del compuesto 36 (0,122 g, 0,40 mmol) en DCM
(2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h se
evaporaron los disolventes a presión reducida para dar el compuesto
37 en forma de un sólido amarillo (0,097 g).
EM-ESI: 205
(M^{+}+H).
Se añadió HCl 1,0 M en Et_{2}O (5 ml, 5,0
mmol) a una solución del compuesto 35 [véase el producto intermedio
para el ejemplo 6.8] (0,1 g, 0,35 mmol) en DCM (1 ml). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 16 h se evaporaron los
disolventes a presión reducida para dar el compuesto 38 en forma de
un sólido amarillo pálido (0,078 g).
EM-ESI: 189
(M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metanosulfonato de
N-(terc(butoxicarbonil)-3-hidroxipirrolidina
(2,0 g, 7,55 mmol) a una solución de tiomorfolina (4 ml, 39,8 mmol)
en DMF (4 ml). Después de agitar a reflujo (153ºC) en atmósfera de
nitrógeno durante 30 min la mezcla de reacción se dejó enfriar y se
evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con MeOH/DCM al
0-10% para dar el compuesto 34 en forma de un
sólido marrón (2,1 g).
EM-ESI: 274
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H),
1,65-1,85 (m, 1H), 1,86-2,12 (m,
2H), 2,54-3,00 (m, 4H), 3,02-3,16
(m, 1H), 3,19-3,32 (m, 1H),
3,40-3,73 (m, 4H), 3,78-3,85 (m,
2H).
Se añadió HCl 1,0 M en Et_{2}0 (8 ml, 8,0
mmol) a una solución del compuesto (27) (0,695 g, 2,55 mmol) en DCM
(2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h se
evaporaron los disolventes a presión reducida para dar el compuesto
(28) en forma de un sólido marrón pálido (0,53 g).
EM-ESI: 173
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
2,20-4,15 (m, 15H), 9,30-10,20 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió EDC (1,18 g, 6,15 mmol) a una solución
agitada de ácido
N-Boc-piperazina-acético
(1,00 g, 4,10 mmol), 2,6-dimetilmorfolina (605
\mul, 4,92 mmol), 3-hidroxibenzotriazol (0,836 g,
6,15 mmol), y diisopropiletilamina (2,14 ml, 12,31 mmol) en DCM (30
ml) a temperatura ambienta en atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar durante 16 h la reacción se inactivó por la adición de agua
(20 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con
salmuera saturada (20 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna en sílice, eluyendo con MeOH/DCM al 0-10%
para dar el compuesto 40 en forma de un sólido blanco (1,31 g).
EM-ESI: 342
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,20 (d, 6H),
1,46 (s, 9H), 2,34 (dd, 1H), 2,40-2,55 (m, 4H), 2,75
(dd, 1H). 3,10 (d, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,35-3,60 (m,
6H), 3,94 (d, 1H), 4,40 (d, 1H).
Se añadió HCl 1,0 M en Et_{2}O (10 ml, 10,0
mmol) a una solución del compuesto 40 (0,58 g, 1,70 mmol) en DCM (2
ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h se añadió
HCl conc. (1 ml). Después de agitar durante 2 h se separaron los
disolventes a presión reducida para dar el compuesto 41 en forma de
un sólido amarillo (0,46 g).
EM-ESI: 242
(M^{+}+H).
RMN (CDCl_{3}, valores \delta) 1,13
(d, 6H), 2,35 (t, 1H), 2,70 (t, 1H), 3,25-3,80 (m,
11H), 4,20 (d, 1H), 4,30-4,48 (m, 1H),
4,50-4,70 (m, 1H), 10,17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
N-Boc-4-piperidinacarboxílico
(2,0 g, 8,72 mmol), tiomorfolina (1,2 g, 11,63 mmol), DMAP (4,3g,
35,2 mmol) y EDC (2,2 g, 11,48 mmol) en diclorometano (75 ml) se
agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción
se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 1,0 M, solución
saturada de bicarbonato de sodio, los extractos orgánicos se
separaron, se secaron y se evaporaron hasta sequedad a presión
reducida. El residuo se trituró con Et_{2}O para dar un sólido
blanco, 42 (2,25 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,44 (s, 9H),
1,55-1,82 (m, 4H), 2,50-2,89 (m,
5H), 2,87 (t, 2H), 3,87-3,97 (m, 4H),
4,04-4,28 (m, 2H).
Se añadió una solución de HCl 1,0M en Et_{2}O
(5 ml, 5 mmol) a una solución del compuesto 42 (0,7 g, 2,2 mol) en
DCM (50 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h en atmósfera de
nitrógeno. El precipitado blanco se filtró, se lavó con Et_{2}O y
se secó para dar el compuesto 43 (0,55 g).
EM-ESI: 215
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,73 (m, 4H),
2,43-2,69 (m, 4H), 2,80-3,00 (m,
3H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 8,71 (s
ancho, 1H), 9,09 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-Boc-piperazina (0,71 g, 3,82
mmol), ácido uracil-6-acético (0,5
g, 2,94 mmol), DMAP (1,44 g, 11,79 mmol) y EDC (0,736 g, 3,84 mmol)
en diclorometano (40 ml) se agitó en atmósfera de nitrógeno durante
16 h. La mezcla de reacción se trató con solución acuosa de ácido
cítrico 1,0 M (50 ml) para dar un precipitado blanco que se filtró,
se lavó con agua, DCM y se secó para dar el compuesto 44 (0,375
g).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,53 (s, 9H),
3,40-3,60 (m, 8H), 3,62 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 10,81
(s ancho, 1H), 11,04 (s ancho, 1H).
\newpage
Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (10 ml, 40 mmol)
a una solución del compuesto 44 (0,36 g, 1,06 mmol) en dioxano (30
ml) y la mezcla se agitó durante 72 h en una atmósfera de nitrógeno.
El precipitado blanco se filtró, se lavó con más dioxano y después
con Et_{2}O y se secó para dar el compuesto 45 (0,26 g).
EM-ESI: 239
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
3,08-3,33 (m, 4H), 3,65 (s, 1H), 3,80 (m, 4H), 5,45
(s, 1H), 9,60 (s ancho, 2H), 10,82 (s ancho, 1H), 11,05 (s ancho,
1H).
Se añadió EDC (1,18 g, 6,15 mmol) a una solución
agitada de ácido
N-Boc-piperazina-acético
(1,00 g, 4,10 mmol),
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano
(0,556 g, 4,92 mmol), 3-hidroxi benzotriazol (0,836
g, 6,15 mmol), y diisopropiletilamina (2,14 ml, 12,31 mmol) en DCM
(20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después
de agitar durante 16 h la reacción se inactivó por la adición de
agua (20 ml). Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con
salmuera saturada (20 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
sílice, eluyendo con MeOH/DCM al 0-10% para dar el
compuesto 46 en forma de un sólido blanco (0,780 g).
EM-ESI: 340
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H),
1,80-2,00 (m, 4H), 2,30-2,58 (m,
4H), 2,85-3,04 (m, 2H), 3,25 (d, 1H),
3,30-3,57 (m, 3H), 3,78 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,36
(d, 3H).
Se añadieron HCl 1,0 M en Et_{2}O (10 ml, 10,0
mmol) y HCl conc. (0,5 ml) a una solución del compuesto 46 (0,78 g,
2,30 mmol) en DCM (1,5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 4 h se separaron los disolventes a presión reducida para
dar el compuesto 47 en forma de una espuma sólida amarilla (0,633
g).
Una mezcla de
N-(terc-butoxicarbonil)-4-(tosiloximetil)-piperidina
(0,5 g, 1,35 mmol), piperazin-2-ona
(0,298 g, 2,96 mmol), DIPEA (0,525 g, 4,06 mmol) en DMA (20 ml) se
agitó a 60ºC durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La DMA se
evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre ácido
cítrico acuoso 1,0 M y DCM. La capa orgánica se separó, se secó y
se evaporó hasta sequedad. Se purificó en cromatografía en columna
instantánea en sílice eluyendo con EtOAc-MEOH/EtOAc
al 20% para dar el compuesto 48 en forma de una espuma sólida (0,25
g).
EM-ESI: 298
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
0,97-1,16 (m, 2H), 1,50 (s, 9H),
1,70-1,88 (m, 3H), 2,29 (d, 2H),
2,73-2,92 (m, 2H), 2,99 (s, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,40
(s, 2H), 4,00 y 4,04 (2s, 2H), 7,80 (s, 1H).
Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (10 ml, 40 mmol)
a una solución del compuesto 48 (0,2 g, 0,67 mmol) en dioxano (40
ml) y la mezcla se agitó durante 72 h en una atmósfera de nitrógeno.
El dioxano se evaporó a presión reducida para dar un sólido gomoso.
Este se agitó con Et_{2}O durante 3 h y el sólido blanco
resultante se aisló por centrifugación y se secó para dar el
compuesto 49 (0,156 g).
EM-ESI: 198
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,42-1,60 (m, 2H), 2,22-2,35 (m,
3H), 2,97 (t, 2H), 3,18 (d, 2H), 3,36 y 3,40 (2s, 2H),
3,38-4,00 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 50 (1,5 g, 4,57 mmol)
[véase el producto intermedio para el ejemplo 6.21] y MCPBA (70%)
(2,25 g, 9,14 mmol) en DCM (50 ml) se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 48 h. Después se lavó con solución saturada de
bicarbonato de sodio (2x50 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad
a presión reducida. El residuo se lavó con Et_{2}O y se secó para
dar el compuesto 51 (1,65 g) en forma de un sólido blanco.
EM-ESI: 361
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,06-1,24 (m, 2H), 1,50 (s, 9H),
1,68-1,80 (m, 2H), 1,90-2,06 (m,
1H), 2,44 (d, 2H), 2,70-2,92 (m, 2H), 3,18 (m, 2H),
3,30 (m, 2H), 3,90-4,08 (m, 6H).
Se añadió una solución de HCl 1,0 M en Et_{2}O
(19,4 ml, 19,4 mmol) a una solución del compuesto 51 (1,4 g, 3,9
mmol) en DCM (60 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h en atmósfera
de nitrógeno. El precipitado blanco se filtró, se lavó con
Et_{2}O y se secó para dar el compuesto 52 (0,96 g).
EM-ESI: 261
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,40-1,60 (m, 2H), 1,86-2,00 (m,
2H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,50 (d, 2H),
2,88-3,05 (q, 2H), 3,20 (m, 2H),
3,24-3,40 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,97 (m, 4H), 8,95
(s ancho, 1H), 9,02 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 42 (1 g, 3,18 mmol)
[véase el producto intermedio para el ejemplo 6.15] y MCPBA (70%)
(1,65 g, 6,7 mmol) en DCM (75 ml) se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 72 h. Después se lavó con solución saturada de
bicarbonato de sodio (2x50 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad
a presión reducida. El residuo se lavó con Et_{2}O y se secó para
dar el compuesto 53 (1 g) en forma de un sólido blanco.
EM-ESI: 369
(M^{+}+Na).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,29-1,52 (m, 2H), 1,45 (s, 9H),
1,55-1,72 (m, 2H), 2,64-2,96 (m,
3H), 3,00-3,28 (m, 4H), 3,72-4,00
(m, 6H).
Se añadió una solución de HCl 1,0 M en Et_{2}O
(10 ml, 10 mmol) a una solución del compuesto 53 (1 g, 2,9 mmol) en
DCM (80 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h en atmósfera de
nitrógeno. El precipitado blanco se filtró, se lavó con Et_{2}O y
se secó para dar el compuesto 54 (0,65 g).
EM-ESI: 247
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,75-2,00 (m, 4H), 2,91-3,45 (m,
9H), 3,91 (m, 4H), 8,80 (s ancho, 1H), 9,10 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
N-Boc-4-piperidina-acético
(2,0 g, 8,2 mmol), tiomorfolina (1 g, 9,7 mmol), DMAP (4,0 g, 32,8
mmol) y EDC (2,0 g, 10,4 mmol) en diclorometano (80 ml) se agitó en
una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se
lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 1,0 M (2x50 ml),
solución saturada de bicarbonato de sodio, los extractos orgánicos
se separaron, se secaron y se evaporaron hasta sequedad a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna
instantánea en sílice, eluyendo con
EtOAc/iso-hexano al 50-80% para dar
el compuesto 50 (2,1 g) en forma de un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
1,03-1,22 (m, 2H), 1,46 (s, 9H),
1,67-1,80 (m, 2H), 1,90-2,05 (m,
1H), 2,22 (d, 2H), 2,58-2,64 (m, 4H), 2,74 (t, 2H),
3,75 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,00-4,20 (m, 2H).
Se añadió una solución de HCl 1,0 M en Et_{2}O
(10 ml, 10 mmol) a una solución del compuesto 50 (0,5 g, 1,5 mmol)
en DCM (30 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h en atmósfera de
nitrógeno. El precipitado blanco se filtró, se lavó con Et_{2}O y
se secó para dar el compuesto 55 (0,33 g).
EM-ESI: 229
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,40-1,60 (m, 2H), 1,84-2,00 (m,
2H), 2,00-2,20 (m, 1H), 2,40 (d, 2H),
2,55-2,68 (m, 2H), 2,68-2,78 (m,
2H), 2,82-3,04 (q, 2H), 3,20-3,40
(m, 2H), 3,80 (m, 4H), 8,97 (s ancho, 1H), 9,15 (s ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
N-Boc-4-piperidina-acético
(1,0 g, 4,1 mmol), pirrolidina (0,38 g, 5,3 mmol), DMAP (2,0 g,
16,4 mmol) y EDC (1,0 g, 5,2 mmol) en diclorometano (60 ml) se agitó
en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción
se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 1,0 M (2x50 ml),
solución saturada de bicarbonato de sodio, los extractos orgánicos
se separaron, se secaron y se evaporaron hasta sequedad a presión
reducida. El residuo se trituró y se lavó con Et_{2}O para dar el
compuesto 56 (1,15 g).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
1,04-1,21 (m, 2H), 1,45 (s, 9H),
1,68-1,79 (m, 2H), 1,80-2,13 (m,
5H), 2,18 (d, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,46 (t, 2H),
3,98-4,20 (m, 2H).
Se añadió una solución de HCl 1,0 M en Et_{2}O
(20 ml, 20 mmol) a una solución del compuesto 56 (1 g, 3,6 mmol) en
DCM (50 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h en atmósfera de
nitrógeno. Se decantó el disolvente y el sólido gomoso se lavó con
Et_{2}O y después se agitó con más Et_{2}O durante 18 h. El
precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto 57 (0,7 g) en
forma de un sólido blanco.
EM-ESI: 197
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,40-1,60 (m, 2H), 1,80-2,02 (m,
6H), 2,02-2,20 (m, 1H), 2,30 (d, 2H), 2,94 (q, 2H),
3,20-3,32 (m, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,48 (t, 2H), 9,00
(s ancho, 1H), 9,20 (s ancho, 1H).
Una mezcla de ácido
N-Boc-piperazina-acético
(0,5 g, 2,05 mmol), piperazin-2-ona
(0,3 g, 3,075 mmol), DMAP (1,25 g, 10,23 mmol) y EDC (0,51 g, 2,7
mmol) en diclorometano (40 ml) se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con una
solución acuosa de ácido cítrico 1,0 M y los extractos orgánicos se
separaron, se secaron y se evaporaron hasta sequedad a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna
instantánea en sílice eluyendo con EtOAc-MeOH/EtOAc
al 20% para dar el compuesto 58 en forma de una espuma sólida (0,38
g).
EM-ESI: 327
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,50 (s, 9H),
2,48 (t, 4H), 3,20-3,48 (m, 8H), 3,70 y 3,80 (2t,
2H), 4,02 y 4,25 (2s, 2H), 8,12 (s, 1H).
Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (10 ml, 40 mmol)
a una solución del compuesto 58 (0,34 g, 0,094 mmol) en dioxano (50
ml) y la mezcla se agitó durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno.
El dioxano se evaporó a presión reducida para dar un sólido gomoso.
Este se agitó con Et_{2}O durante 3 h y el sólido blanco
resultante se aisló por centrifugación y se secó para dar el
compuesto 59 (0,224 g).
EM-ESI: 227
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
3,26-3,80 (m, 12H), 4,10 (d, 2H), 4,57 (s, 1H), 4,64
(s, 1H), 8,30 (d, 1H). 10,22 (s ancho, 2H),
3,34-3,55.
Una mezcla de
1-Boc-piperazina (1,0 g, 5,4 mmol),
6-clorometiluracilo (0,9 g, 5,6 mmol) y carbonato de
potasio (1,5 g, 10,9 mmol) en DMA (50 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La DMA se
evaporó a presión reducida y el residuo se agitó con agua (30 ml) y
se acidificó con ácido cítrico acuoso 1,0 M a pH
6-7. El precipitado sólido blanco se filtró y se
secó para dar el compuesto 60 (1,0 g).
EM-ESI: 311
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,38 (s, 9H),
2,35 (t, 4H), 3,18 (s, 2H), 3,24-3,45 (m, 4H), 5,47
(s, 1H), 10,64 (s ancho, 1H), 10,91 (s ancho, 1H).
Se añadió trietilsilano (1,0 ml, 12 mmol) y
después TFA (40 ml) a una suspensión agitada del compuesto 60 (0,55
g, 1,8 mmol) en DCM (10 ml), en una atmósfera de nitrógeno. Después
se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El TFA y DCM se
evaporaron a presión reducida y el residuo se lavó con Et_{2}O y
se secó para dar el compuesto 61 (0,5 g) en forma de un sólido de
color crema.
EM-ESI: 211
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 2,61 (t, 4H),
3,10 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 8,60 (s ancho, 2H), 10,65
(s ancho, 1H), 10,94 (s ancho, 1H).
Se añadió gota a gota ácido acético glacial (230
\mul, 4,02 mmol) a una solución agitada de
N-Boc-3-pirrolidinona
(0,3 g; 1,62 mmol), hidrocloruro de
3-metilamino-tetrahidrotiofeno-1-dióxido
(0,15 g, 0,81 mmol), cianoborohidruro sódico (0,102 g, 1,62 mmol),
y tamices moleculares de 3A (0,3 g) en MeOH (3 ml) a temperatura
ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 16 h
la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de
celita y el filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida.
El residuo se repartió entre DCM (30 ml) y solución saturada de
NaHCO_{3} (20 ml), las fases orgánicas se separaron y se lavaron
más con salmuera saturada (20 ml), se secaron y se evaporaron hasta
sequedad. El residuo se trató por cromatografía en sílice, eluyendo
con EtOAc/DCM al 80% y después MeOH/DCM al 2-5% para
dar el compuesto 62 en forma de un sólido blanco (0,16 g).
EM-ESI: 319
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,47 (s, 9H),
1,70-1,90 (m, 1H), 1,95-2,10 (m,
1H), 2,12-2,40 (m, 5H), 2,90-3,35
(m, 7H), 3,40-3,73 (m, 3H).
Se añadieron HCl 1,0 M en Et_{2}O (2,5 ml, 2,5
mmol) y HCl conc. (0,5 ml) a una solución del compuesto 62 (0,16 g,
0,50 mmol) en DCM (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 3 h se evaporaron los disolventes a presión reducida para
dar el compuesto 63 en forma de un sólido amarillo pálido (0,128
g).
EM-ESI: 219
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
2,10-2,40 (m, 17H), 9,73 (s, 1H).
Se añadió gota a gota ácido acético glacial
(1,54 ml, 26,9 mmol) a una solución agitada de
N-Boc-piperazina (1,0 g, 5,38
mmol),
tetrahidro-tiofen-3-ona
(919 \mul, 10,76 mmol), cianoborohidruro sódico (0,677 g, 10,75
mmol) y tamices moleculares de 3A (2,0 g) en MeOH (20 ml) a
temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar
durante 16 h la mezcla de reacción se filtró a través de una
almohadilla de celita y el filtrado se evaporó hasta sequedad a
presión reducida. El residuo se repartió entre DCM (50 ml) y
solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml), las fases orgánicas se
separaron y se lavaron más con salmuera saturada (30 ml), se
secaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en sílice, eluyendo con EtOAc/DCM al
10-40% para dar el compuesto 64 en forma de un
sólido blanco (0,74 g).
EM-ESI: 273
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H),
1,75-1,90 (m, 1H), 2,20-2,32 (m,
1H), 2,40-2,60 (m, 4H), 2,65-2,79
(m, 1H), 2,80-3,00 (m, 4H),
3,34-3,55 (m, 4H).
Se añadieron HCl 1,0 M en Et_{2}O (6,8 ml, 6,8
mmol) y HCl conc. (0,5 ml) a una solución del compuesto 64 (0,37 g,
1,36 mmol) en DCM (2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 3 h se evaporaron los disolventes para dar el compuesto 65
en forma de un sólido amarillo (0,283 g).
EM-ESI: 173
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
2,00-2,25 (m, 2H), 2,75-4,00 (m,
13H), 9,65 (s ancho, 1H).
Una mezcla de dihidrato del hidrocloruro del
ácido
N-Boc-4-piperazina-acético
(0,4 g, 1,26 mmol),
N-metil-2-piperazinona
(0,194 g, 1,7 mmol), DMAP (1,0 g, 8,2 mmol) y EDC (0,4 g, 2,1 mmol)
en diclorometano (60 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno
durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa
de ácido cítrico 1,0 M (2x50 ml), solución saturada de bicarbonato
de sodio, los extractos orgánicos se separaron, se secaron y se
evaporaron hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con MeOH/EtOAc al
10-20% para dar el compuesto 66 en forma de una
espuma sólida (0,3 g).
EM-ESI: 341
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,50 (s, 9H),
2,48 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 3,22-3,56 (m, 8H), 3,78
y 3,90 (2t, 2H), 4,09 y 4,29 (2s, 2H).
Se añadió una solución de HCl 1,0M en Et_{2}O
(7,6 ml, 7.6 mmol) a una solución del compuesto 66 (0,26 g, 0,76
mmol) en DCM (50 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h en atmósfera
de nitrógeno. El precipitado se filtró, se lavó con Et_{2}O y se
secó para dar el compuesto 67 (0,145 g) en forma de un sólido
blanco.
EM-ESI: 241
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 3,00 (s, 3H),
3,36-3,89 (m, 12H), 4,15 (s, 2H), 4,54 y 4,62 (2s,
2H), 10,08-10,25 (s ancho v., 2H).
Se añadió bromoacetato de metilo (3,06 g, 20,0
mmol) a una solución agitada de
4-Boc-2-metilpiperazina
(2,0 g, 10,0 mmol), yoduro sódico (0,1 g) y
N,N-diisopropiletilamina (3,48 ml, 20 mmol) en DCM
(50 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar durante 16 h la mezcla de reacción se lavó con agua (30 ml),
salmuera (30 ml), se secó y se evaporó hasta sequedad a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en
sílice, eluyendo con MeOH/DCM al 0-8% para dar el
compuesto 68 en forma de un aceite amarillo (2,7 g).
EM-ESI: 273
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,05 (d, 3H),
1,47 (s, 9H), 2,50-2,85 (m, 4H),
3,03-3,13 (m, 1H), 3,34 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,70
(s, 3H), 3,71-3,82 (m, 2H).
Se añadió NaOH 2,0 M (25 ml, 49,6 mmol) a una
solución del compuesto 68 (2,7 g, 9,9 mmol) en THF (150 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 72 h la mezcla de
reacción se ajustó a pH 7 con HCl 2 N y se evaporaron los
disolventes. El residuo se repartió entre agua y EtOAc, las fases
orgánicas se separaron, se secaron y se evaporaron hasta sequedad
para dar el compuesto 69 en forma de un sólido amarillo (2,56
g).
EM-ESI: 259
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,93 (d, 3H),
1,35 (s, 9H), 2,40-2,80 (m, 4H),
2,86-3,02 (m, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,25 (d, 1H),
3,50-3,70 (m, 2H).
Una mezcla del compuesto 69 (1,28 g, 5,0 mmol),
pirrolidina (829 \mul, 9,9 mmol), HOBt (1,0 g, 7,4 mmol) y EDC
(1,7 g, 8,9 mmol) en DMF (30 ml) se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión
reducida y el residuo se repartió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml).
La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna
en sílice, eluyendo con MeOH/DCM al 0-5% para dar el
compuesto 70 en forma de un aceite amarillo (0,904 g).
EM-ESI: 312
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,05 (d, 3H),
1,45 (s, 9H), 1,75-2,02 (m, 5H),
2,38-2,50 (m, 1H), 2,52-2,66 (m,
1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,02 (d, 1H),
3,09-3,20 (m, 1H), 3,37-3,60 (m,
5H), 3,62-3,80 (m, 1H).
Se añadió HCl 10 N (0,9 ml, 29 mmol) a una
solución del compuesto 70 (0,9 g, 2,9 mmol) en DCM (3 ml) y
Et_{2}O (10 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura
ambiente. Loa disolventes se evaporaron y se destilaron más
formando el azeótropo con tolueno antes de la trituración con
MeOH/Et_{2}O para dar el compuesto 71 en forma de un sólido
blanco (0,42 g).
EM-ESI: 212
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,00-1,35 (m, 3H),
1,68-1,97(m, 4H), 2,80-3,80
(m, 13H).
Una mezcla del compuesto 69 (1,28 g, 5,0 mmol),
morfolina (872 \mul, 9,9 mmol), DIPEA (2,58 g, 20 mmol), HOBt
(1,0 g, 7,4 mmol) y EDC (1,7 g, 8,9 mmol) en DMF (30 ml) se agitó en
una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se
evaporó y el residuo se repartió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml).
La fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó y se evaporó
hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna en sílice, eluyendo con MeOH/DCM al
0-5% para dar el compuesto 72 en forma de un aceite
amarillo (1,28 g).
EM-ESI: 328,2
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,05 (d, 3H),
1,48 (s, 9H), 2,30-2,40 (m, 1H),
2,41-2,55 (m, 1H), 2,70-2,80 (m,
1H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,10-3,20
(m, 1H), 3,40-3,83 (m, 12H).
Se añadió HCl 10 N (0,6 ml, 20 mmol) a una
solución del compuesto 72 (1,28 g, 3,9 mmol) en DCM (3 ml) y
Et_{2}O (10 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura
ambiente. Loa disolventes se evaporaron y se destilaron más
formando el azeótropo con tolueno antes de la trituración con
MeOH/Et_{2}O para dar el compuesto 73 en forma de un sólido
blanco (0,77 g).
EM-ESI: 228
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,20-1,44 (m, 3H), 3,20-3,75 (m,
14H), 3,83-4,03 (m, 1H), 4,30-4,60
(m, 2H).
Se añadió bromo-acetato de
metilo (771 mg, 5,0 mmol) a una solución agitada de
(1S,4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (0,5 g, 2,5 mmol), yoduro
sódico (0,1 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,32 ml,
7,6 mmol) en DCM (10ml) a temperatura ambiente en atmósfera de
nitrógeno. Después de agitar durante 16 h la mezcla de reacción se
lavó con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en
sílice, eluyendo con MeOH/DCM al 0-5% para dar el
compuesto 74 en forma de un aceite amarillo (0,25 g).
EM-ESI: 271
(M^{+}+H).
Se añadió NaOH 2,0 M (2,3 ml, 4,6 mmol) a una
solución del compuesto 74 (0,25 g, 0,9 mmol) en THF (3 ml). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 24 h, la mezcla de reacción
se ajustó a pH 7 con HCl 2 N y se evaporaron los disolventes. El
residuo se repartió entre agua y EtOAc, las fases orgánicas se
separaron, se secaron y se evaporaron hasta sequedad para dar el
compuesto 75 en forma de un sólido amarillo (0,238 g).
EM-ESI: 257
(M^{+}+H).
Una mezcla del compuesto 75 (0,119 g, 0,5 mmol),
morfolina (82 \mul, 0,9 mmol), HOBt (0,095 g, 0,7 mmol), DIPEA
(0,26 g, 2,0 mmol) y EDC (0,161 g, 0,8 mmol) en DMF (5 ml) se agitó
en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción
se evaporó y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y agua (10
ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó y se
evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con MeOH/DCM al
0-5% para dar el compuesto 76 en forma de un aceite
amarillo (0,03 g).
EM-ESI: 326
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H),
1,64-1,97 (m, 2H), 2,54-2,80 (m,
1H), 2,87-3,10 (m, 1H), 3,12-3,28
(m, 1H), 3,30-3,80 (m, 12H), 4,30 (d, 1H).
Se añadió HCl 2 N en Et_{2}O (460 \mul, 0,9
mmol) a una solución del compuesto 76 (0,03 g, 0,09 mmol) en DCM
(0,5 ml) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Los
disolventes se evaporaron para dar el compuesto 77 en forma de un
vidrio amarillo (0,024 g).
EM-ESI: 226
(M^{+}+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
1-(tetrahidro-1,1-dióxido-3-tienil)-piperazina
(0,084 g, 0,41 mmol) a una solución agitada del compuesto 78 (0,1
g, 0,21 mmol), NaI catalítico y diisopropiletilamina (180 \mul,
1,04 mmol) en DMF (3 ml). Después de agitar durante 16 h a 90ºC en
atmósfera de N_{2}, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad a
presión reducida. El residuo se repartió entre DCM (10 ml) y agua
(5 ml), los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con
salmuera (5 ml), se secaron y se evaporaron hasta sequedad. El
producto bruto se purificó por cromatografía en sílice, eluyendo
con MeOH/DCM al 0-4% para dar el compuesto del
ejemplo 7 en forma de una espuma sólida amarilla (0,068 g).
Rendimiento: 51%
EM-ESI: 651
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,18 (d, 3H),
1,20-1,40 (m, 4H), 1,45-1,80 (m,
10H), 1,98-2,13 (m, 1H), 2,25-2,65
(m, 15H), 2,85-3,10 (m, 2H),
3,11-3,30 (m, 3H), 3,70-3,80 (m,
1H), 4,00-5,00 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (s, 2H),
7,20 (s, 1H), 8,98 (s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 78 se preparó de una forma similar
a la síntesis del compuesto 31 usando cloruro de
2-cloropropionilo en lugar de cloruro de
cloroacetilo y DCE en lugar de DCM (véase el ejemplo 6).
EM-ESI: 482,95, 484,91
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,2-1,6 (m, 8H), 1,50 y 1,52 (2s, 6H), 1,54 (d, 3H),
2,32 (s, 6H), 4,12-4,40 (m, 2H), 5,00 (q, 1H), 7,08
(s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 12,40 (s ancho, 1H).
\newpage
Ejemplos
7.1-7.2
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 7, se prepararon los compuestos de la tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Para la síntesis de los productos intermedios de
cadenas laterales se remite al lector al ejemplo 6.3 para el
ejemplo 7.1 y al ejemplo 6.13 para el ejemplo 7.2.
El ejemplo 8 se preparó usando el método del
ejemplo 6 y 79 en lugar del 31.
EM-ESI: 651
(M^{+}+H).
El material de partida 79 se preparó a partir
del compuesto 32 usando el procedimiento descrito para preparar el
compuesto 31 y cloruro de 3-cloropropionilo en lugar
de cloruro de cloroacetilo.
EM-ESI: 482,92, 484,90
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,2-1,6 (m, 8H), 1,57 (s, 6H), 2,33 (s, 6H), 3,05
(t, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,02-4,39 (m, 2H), 7,06 (s,
1H), 7,09 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 12,21 (s ancho, 1H).
Ejemplos
8.1-8.5
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 8, se prepararon los compuestos de la tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 9 se preparó usando el
método del ejemplo 6 y 80 en lugar del 31 y calentando durante 72
h.
EM-ESI: 672
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
1,08-1,75 (m, 8H), 1,18 (s, 6H), 1,73 (s, 6H),
1,75-2,00 (m, 4H), 2,32 (s, 6H),
2,20-2,75 (m, 12H), 3,05 (s, 2H),
3,38-3,55 (m, 2H), 4,10-4,80 (m,
2H), 6,92 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 8,54 (s, 1H).
El material de partida 80 se preparó a partir
del compuesto 32 usando el procedimiento descrito para preparar el
compuesto 31 y cloruro de 3-cloropivaloilo en lugar
de cloruro de cloroacetilo.
EM-ESI: 511
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,20 (s, 6H),
1,20-1,60 (m, 8H), 1,52 (s, 6H), 2,27 (s, 6H), 3,80
(s, 2H), 4,04, 4,40 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,26 (s,
1H), 12,10 (s ancho, 1H).
El compuesto del ejemplo 9.1 se sintetizó por el
procedimiento usado para preparar el compuesto del ejemplo 9 y el
material de partida adecuado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
EM-ESI: 688
(M^{+}+H).
RMN ^{1}H (DMSO d_{6})
1,19-1,65 (m, 7H), 1,51 (s, 6H),
1,80-2,00 (m, 1H), 2,08-2,60 (m,
8H), 2,24 (s, 6H), 2,29 (s, 6H), 2,60-2,80 (m, 3H),
2,71 y 2,89 (2s, 2H), 2,80-2,95 (m, 1H),
2,95-3,40 (m, 6H), 4,09-4,45 (m,
2H), 7,04 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 12,13 (s ancho,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,182 g; 0,4 mmol),
N-(pirrolidinocarbonilmetil)-piperazina (0,095 g,
0,48 mmol), NaI (0,072 g; 0,48 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,067 g;
0,48 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se calentó a 80ºC en atmósfera de
argón durante 8 horas. La mezcla bruta se evaporó y se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de NH_{3} 3,5
N en MeOH/cloruro de metileno al 2-5% para dar
después de la trituración en éter/pentano el compuesto del ejemplo
10 en forma de un sólido.
Rendimiento: 42%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,15-1,4 (m, 6H); 1,45-1,75 (m, 6H);
1,59 (s, 6H); 1,8-2 (m, 4H); 2,32 (s, 6H);
2,45-2,75 (m, 6H); 2,9-3 (m, 2H);
3,1 (s, 2H); 3,44-3,5 (m, 4H); 4-4,2
(m, ancho, 1H); 4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,72 (s,
1H); 6,92 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 8,13 (s, 1H).
EM-ESI: 616
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 18 (0,252 g; 0,5 mmol),
6-clorometiluracilo (0,088 g; 0,55 mmol),
K_{2}CO_{3} (0,076 g; 0,55 mmol) y NaI (0,082 g; 0,55 mmol) en
acetonitrilo (5 ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante
4 horas. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al
5-10% para dar el compuesto del ejemplo 11 en forma
de un sólido.
Rendimiento: 63%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,6 (s, 6H);
1,4-1,8 (m, 4H); 2,34 (s, 6H);
2,4-2,7 (m, 10H); 2,85-2,95 (m,
2H); 3,3 (s, 2H); 4-4,2 (m, ancho, 1H);
4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 5,53 (s, 1H); 6,72 (s, 1H);
6,93 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 8,05-8,2 (m, 2H).
EM-ESI: 629
[M+H]^{+}
El material de partida se preparó como
sigue:
Una mezcla del compuesto 29 (12,4 g; 0,027 mol),
N-(terc-butoxicarbonil)piperazina (10,15 g;
0,054 mol), K_{2}CO_{3} (7,52 g; 0,054 mol) en acetonitrilo (120
ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante 3 horas. La
mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea,
eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo
50-100 para dar el compuesto 81.
Rendimiento: 94%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,15-1,4 (m, 4H); 1,45-1,8 (m, 4H);
1,44 (s, 9H); 1,6 (s, 6H); 2,33 (s, 6H); 2,35-2,5
(m, 4H); 2,6-2,7 (m, 2H); 2,9-3 (m,
2H); 3,4-3,5 (m, 4H); 4,0-4,2 (m,
ancho, 1H); 4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,71 (s, 1H);
6,93 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 8,13 (s, 1H).
A una solución del compuesto 81 (15,32 g; 0,025
mol) en cloruro de metileno (250 ml) se añadió a 0ºC TFA (95 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla
se evaporó, se trató con NH_{3} 3,5 N en MeOH (100 ml) y se
purificó por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de
NH_{3} 3,5 N en MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5-8%
para dar después de la trituración con éter el compuesto 18 en forma
de un sólido.
Rendimiento: 95%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,15-1,4 (m, 4H); 1,45-1,75 (m, 4H);
1,6 (s, 6H); 2,33 (s, 6H); 2,5 (m, 4H); 2,6-2,7 (m,
2H); 2,85-3 (m, 6H); 4,0-4,2 (m,
ancho, 1H); 4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,72 (s, 1H);
6,92 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 8,15 (s, 1H).
\newpage
Ejemplos
11.1-11.7
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 11, se prepararon los compuestos de la tabla 11.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
4-morfolinocarbonilo (0,058 g; 0,367 mmol) en
atmósfera de argón a 0ºC, a una suspensión del compuesto 18 (0,185
g; 0,367 mmol) y trietilamina (0,054 ml; 0,385 mmol) en acetonitrilo
(4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se purificó por
cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de
5-7% de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de metileno
para dar después de la trituración en éter el compuesto del ejemplo
12 en forma de un sólido.
Rendimiento: 60%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,15-1,4 (m, 4H); 1,6 (s, 6H);
2,45-2,8 (m, 4H); 2,33 (s, 6H);
2,47-2,50 (m, 4H); 2,6-2,7 (m, 2H);
2,9-3 (m, 2H); 3,15-3,4 (m, 8H),
3,6-3,7 (m, 4H); 4-4,2 (m, ancho,
1H); 4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,93 (s,
1H); 7,03 (s, 2H); 8,13 (s, 1H).
EM-ESI: 618
[M+H]^{+}
\newpage
Ejemplos
12.1-12.7
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 12, se prepararon los compuestos de la tabla 12.
El compuesto del ejemplo 13 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 89%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,63 (s, 6H);
1,5-1,8 (m, 4H); 2,36 (s, 6H); 2,63 (s, 6H);
2,5-2,7 (m, 10H); 2,9-3 (m, 2H);
3,18 (s, 2H); 4-4,2 (m, ancho, 1H);
4,65-4,85 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,08
(s, 2H); 8,52 (s, 1H). EM-BSI: 590
[M+H]^{+}
El compuesto del ejemplo 14 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10.
Rendimiento: 68%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,15 (d, 6H);
1,2-1,4 (m, 4H); 1,6 (s, 6H);
1,5-1,8 (m, 4H); 2,3 (s, 6H);
2,45-2,7 (m, 10H); 2,85-3 (m, 2H);
2,95 (s, 2H); 4-4,20 (m, ancho, 2H);
4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,71 (s, 1H); 6,93 (m, 2H);
7,04 (s, 2H); 8,12 (s, 1H).
EM-ESI: 604
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 15 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10.
Rendimiento: 73%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,5-1,7 (m, 4H);
1,6 (s, 6H); 1,8-2,3 (m, 4H); 2,35 (s, 6H);
2,4-2,55 (m, 4H); 2,65-2,75 (m,
2H); 2,9-3 (m, 2H); 3,5-3,7 (m, 4H);
3,8-4 (m, 2H); 4-4,2 (m, ancho, 1H);
4,6 (m, 1H); 4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,73 (s, 1H);
6,95 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,16 (s, 1H).
EM-ESI: 603
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 16 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10.
Rendimiento: 34%
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,5-1,65 (m, 4H);
1,55 (s, 6H); 2,34 (s, 6H); 2,4-2,7 (m, 12H); 2,9
(s ancho, 2H); 3,48 (t, 2H); 3,56 (t, 2H); 3,58 (s ancho, 2H); 4,1
(s ancho, 1H); 4,6 (s ancho, 1H); 6,73 (s ancho, 1H); 6,9 (s, 1H);
7,08 (s, 2H); 11-12 (s ancho, 1H).
EM-ESI: 593
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 17 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 54%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (\delta ppm)
1,22-1,44 (m, 4H); 1,52-1,79 (m,
10H); 2,34 (s, 6H); 2,44-2,73 (m, 8H); 2,93 (m,
2H); 3,26 (s, 2H); 3,34 (s, 3H); 3,42 (s, 3H); 4,10 (s ancho, 1H);
5,75 (s ancho, 1H); 5,73 (s, 1H): 6,73 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,03
(s, 2H); 8,12 (s, 1H).
EM-ESI: 657
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 18 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 50%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 6H); 1,6 (s, 6H);
1,5-1,8 (m, 10H); 2,35 (s, 6H);
2,45-2,7 (m, 8H); 2,9-3 (m, 2H);
3,17 (s, 2H); 3,45-3,6 (m, 4H);
4,0-4,2 (m, ancho, 1H); 6,6-6,8 (m,
ancho, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,11 (s,
1H).
EM-ESI: 630
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 19 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 11.
Rendimiento: 50%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 6H); 1,45-1,8 (m, 6H);
1,6 (s, 6H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 6H);
2,45-2,7 (m, 6H); 2,9-3 (m, 2H);
3,00 (s, 2H); 4,0-4,1 (m, 2H);
4,0-4,2 (m, ancho, 1H); 4,2-4,3 (m,
2H); 4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,94 (s,
1H); 7,06 (s, 2H); 8,15 (1H).
EM-ESI: 602
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,252 g; 0,555
mmol), 4-(4-piperidinil)piridina (0,090 g,
0,555 mmol), K_{2}CO_{3} (0,092 g; 0,66 mmol) en acetonitrilo
(2 ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante 2 horas. La
mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de
metileno al 5-7% para dar después de la trituración
en éter/pentano el compuesto del ejemplo 20 en forma de un
sólido.
Rendimiento: 34%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,45 (m, 4H); 1,65 (s, 6H);
1,5-1,8 (m, 4H); 1,8-1,95 (m, 4H);
2,18 (t, 2H); 2,38 (s, 6H); 2,5-2,6 (m, 1H);
2,7-2,8 (m, 2H); 2,95-3,05 (m, 2H);
3,15-3,25 (m, 2H); 4-4,2 (m, ancho,
1H); 4,65-4,85 (m, ancho, 1H); 6,78 (s, 1H); 6,98
(s, 1H); 7,10 (s, 2H); 7,18 (d, 2H); 8,22 (s, 1H); 8,53 (d,
2H).
EM-ESI: 581
[M+H]^{+}
\newpage
Ejemplos
20.1-20.6
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 20, se prepararon los compuestos de la tabla 20.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,28 g; 0,5 mmol),
1-(1,1-dioxo-tetrahidro-1-gamma-(6)-tiofeno-3-il)-piperazina
(0,24 g; 1,0 mmol), DIEA (0,435 ml; 2,5 mmol) y NaI (0,074 g; 0,5
mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 110ºC en atmósfera de argón
durante 24 horas. Después de extraer con acetato de etilo y
evaporación, la mezcla se purificó por cromatografía instantánea,
eluyendo con cloruro de metileno/NH_{3} 3,5 N en MeOH para dar el
compuesto del ejemplo 21.
Rendimiento: 27%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,5-1,8 (m, 4H);
1,68 (s, 6H); 2,15 (m, 1H); 2,35 (s, 6H); 2,42 (m, 1H);
2,5-2,7 (m, 8H); 2,67 (m, 2H); 2,92 (m, 2H);
3-3,1 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 3H);
4,0-4,2 (m, ancho, 1H); 4,6-4,8 (m,
ancho, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,17 (s,
1H).
EM-ESI: 623
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 22 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5. Rendimiento:
71%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 6H); 1,45-1,75 (m, 6H);
1,6 (s, 6H); 1,85-2 (m, 2H); 2,0-2,1
(m, 2H); 2,25-2,5 (m, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,37 (s,
6H); 2,6-2,7 (m, 2H); 2,9-3,15 (m,
4H); 3,45-3,7 (m, 4H); 4,0-4,2 (m,
ancho, 1H); 4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,74 (s, 1H);
6,94 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 8,13 (s, 1H).
EM-ESI: 630
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 23 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5.
Rendimiento: 26%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,5-1,8 (m, 6H);
1,62 (s, 6H); 1,85-2,14 (m, 4H); 2,13 (s, 3H); 2,35
(s, 6H); 2,4-2,5 (m, 1H); 2,6-2,75
(m, 2H); 2,9-3,15 (m, 4H); 3,4-3,7
(m, 8H); 4,0-4,2 (m, 1H); 4,6-4,8
(m, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 8,15 (s, 1H).
EM-ESI: 658
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 24 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 5.
Rendimiento: 26%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,5-2,1 (m, 10H);
1,64 (s, 6H); 2,3-2,4 (m, 1H); 2,35 (s, 6H);
2,65-2,68 (m, 2H); 2,93-2,97 (m,
2H); 3,06-3,08 (m, 2H); 3,35-3,54
(m, 2H); 3,82-4,08 (m, 2H); 4,0-4,2
(m, ancho, 1H); 4,69-4,70 (m, 3H); 4,98 (d, 2H);
6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 8,15 (s, 1H).
EM-ESI: 645
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 25 se preparó siguiendo
un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4.
Rendimiento: 26%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,1-1,3 (m, 4H); 1,35-1,7 (m, 4H);
1,52 (s, 6H); 2,24 (s, 6H); 2,74-2,8 (m, 4H);
3,05-3,2 (m, 2H); 3,5-3,7 (m, 3H);
3,95-4,15 (m, 1H); 4,5-4,7 (m, 1M);
6,67 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,01 (s, 2H); 7,09 (d, 2H); 8,42 (d,
2H); 8,75 (s, 1H).
EM-ESI: [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,137 g; 0,3 mmol),
4-(4-piperidinilacetil)-morfolina
(0,127 g, 0,51 mmol), K_{2}CO_{3} (0,112 g; 0,81 mmol) en DMA
(3 ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante 6 horas. La
mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de
metileno al 5-7% para dar después de la trituración
en éter/pentano el compuesto del ejemplo 26 en forma de un
sólido.
Rendimiento: 71%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 8H); 1,6 (s, 6H);
1,5-1,8 (m, 4H); 1,75-1,85 (m, 2H);
1,8-1,95 (m, ancho, 1H); 2-2,15 (m,
2H); 2,25-2,26 (m, 2H); 2,35 (s, 6H);
2,6-2,7 (m, 2H); 2,9-3,1 (m, 4H);
4,45-4,55 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 4H);
4-4,2 (m, ancho, 1H); 4,65-4,85 (m,
ancho, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,12 (s,
1H).
EM-ESI: 631
[M+H]^{+}
\newpage
Ejemplos
26.1-26.5
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 26, se prepararon los compuestos de la tabla 26.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió EDC (0,091 g; 0,475 mmol) a una
solución agitada del compuesto 82 (0,176 g; 0,317 mmol), HOBT (0,064
g; 0,475 mmol) y ácido
tetrahidropiran-4-il-carboxílico
(0,11 g; 0,634 mmol) en DMF (3 ml). Después de agitar durante 1
hora, la mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía
instantánea, eluyendo con MeOH/cloruro de metileno 3/97 para dar el
compuesto del ejemplo 27 en forma de un sólido.
Rendimiento: 50%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,5-1,85 (m, 6H);
1,62 (s, 6H); 1,9-2 (m, 2H); 2,1-2,4
(m, 7H); 2,35 (s, 6H); 2,65-2,75 (m, 2H);
2,9-3,05 (m, 4H); 3,35-3,45 (m, 2H);
3,75-3,9 (m, 1H); 4,0-4,1 (m, 2H);
4,0-4,2 (m, ancho, 1H); 4,65-4,85
(m, ancho, 1H); 5,5 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,05 (s,
2H); 8,14 (s, 1H).
EM-ESI: 631
[M+H]^{+}
El material de partida se preparó como
sigue:
Una mezcla del compuesto 29 (0,17 g; 3,7 mmol),
4-N-(terc-butoxicarbonil)-aminopiperidina
(0,972 g, 4,85 mmol), NaI (0,554 g; 4,85 mmol) y K_{2}CO_{3}
(0,67 g; 4,85 mmol) en dimetilacetamida (17 ml) se calentó a 85ºC
en atmósfera de argón durante 3 horas. La mezcla bruta se evaporó y
se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente
de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de metileno al
2-4% para dar después de la trituración en pentano
el compuesto 83 en forma de un sólido.
Rendimiento: 87%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,44 (s, 9H);
1,5-1,8 (m, 4H); 1,63 (s, 6H);
1,9-2,1 (m, 2H); 2,10-2,40 (m, 2H);
2,36 (s, 6H); 2,6-2,9 (m, 2H);
2,9-3,2 (m, 2H); 3,48-3,62 (m, 1H);
4,0-4,2 (m, 1H); 4,5 (s ancho, 1H);
4,6-4,85 (s ancho, 1H); 6,81 (s ancho, 1H); 6,95 (s,
1H); 7,05 (s, 2H); 8,25 (s ancho, 1H).
Una solución del compuesto 83 (2 g; 0,32 mmol)
en dioxano (20 ml) se trató a 0ºC con HCl 12 N (5 ml). Después de 1
hora, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas; se
evaporó y se trituró en éter/pentano para dar el compuesto 82 en
forma de un sólido.
Rendimiento: 100%
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}):
1,2-1,4 (m, 4H); 1,4-1,7 (m, 4H);
1,54 (s, 6H); 2,0 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,36 (s, 6H);
3,05-3,35 (m, 6H); 3,60-3,75 (m,
2H); 4,0-4,2 (m, 1H); 4,3-4,5 (m,
1H); 6,97 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,11 (s, 2H); 8,33 (s ancho, 2H);
10,8 (s ancho, 1H); 11,49 (s, 1H).
EM-ESI: 519
[M+H]^{+}
Ejemplos
27.1-27.4
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 27, se prepararon los compuestos de la tabla 27.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (0,111 g; 1,1 mmol) en atmósfera de
argón a 0ºC, a una solución del compuesto 82 (0,277 g; 0,5 mmol) y
trietilamina; después de agitar a temperatura ambiente durante 1
hora, se añadió morfolina (0,052 ml; 0,6 mmol). Después de 2 horas,
la mezcla se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con un
gradiente de NH_{3} 3,5 N en MeOH/CH_{2}Cl_{2} al
2-8% para dar después de la trituración con
pentano-éter el compuesto del ejemplo 28 en forma de un sólido.
Rendimiento: 38%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,8 (m, 10H); 1,61 (s, 6H);
1,95-2,05 (m, 2H); 2,1-2,25 (m, 2H);
2,34 (s, 6H); 2,6-2,7 (m, 2H);
2,9-3 (m, 4H); 3,3-3,4 (m, 4H);
3,65-3,8 (m, 5H); 4,0-4,2 (m, ancho,
1H); 4,4 (d, 1H); 4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,8 (s,
1H); 6,94 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 8,17 (s, 1H).
EM-ESI: 632 [M+H]^{+}
Ejemplos
28.1-28.3
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 28, se prepararon los compuestos de la tabla 28.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,225 g; 0,5 mmol),
N,N-dimetil-N'-4-piperidinil-sulfamida
(0,250 g, 0,6 mmol), y K_{2}CO_{3} (0,083 g; 0,6 mmol) en
dimetilacetamida (3 ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de argón
durante 5 horas. La mezcla bruta se evaporó y se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con de NH_{3} 3,5
N-MeOH/cloruro de metileno al 95/5 para dar después
de la trituración en pentano el compuesto del ejemplo 29 en forma
de un sólido.
Rendimiento: 50%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,45 (m, 4H); 1,5-1,8 (m, 6H);
1,61 (s, 6H); 2,0-2,1 (m, 2H);
2,1-2,2 (m, 2H); 2,34 (s, 6H);
2,6-2,7 (m, 2H); 2,8 (s, 6H);
2,85-2,95 (m, 4H); 3,2-3,3 (m, 1H);
4,0-4,2 (m, ancho, 1H); 4,28 (d, 1H);
4,6-4,8 (m, ancho, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,93 (s, 1H);
7,05 (s, 2H); 8,6 (s, 1H).
EM-ESI: 626
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,137 g; 0,3 mmol),
el compuesto 85 (0,158 g, 0,6 mmol), K_{2}CO_{3} (1,24 g; 0,9
mmol) en acetonitrilo (3 ml) y DMA (2 ml) se calentó a 85ºC durante
una noche en atmósfera de argón. La mezcla bruta se evaporó y se
purificó por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de
NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de metileno al 5-7%
para dar después de la trituración en éter/pentano el compuesto del
ejemplo 30 en forma de un sólido.
Rendimiento: 61%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,2-1,4 (m, 6H); 1,5-1,8 (m, 9H);
1,6 (s, 6H); 1,95-2,05 (m, ancho, 2H);
2,3-2,4 (m, 2H); 2,35 (s, 6H);
2,6-2,7 (m, 2H); 2,9-3,1 (m, 4H);
3,4-3,5 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 6H);
4,0-4,2 (m, ancho, 1H); 4,65-4,85
(m, ancho, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,14 (s,
1H).
EM-ESI: 646
[M+H]^{+}
\newpage
El material de partida se preparó como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió EDC (1,25 g; 6,5 mmol) a una solución
agitada de ácido
1-terc-butoxicaxbonil-4-piperidina-propiónico
(1,29 g; 5 mmol), HOBT (0,878 g; 6,5 mmol) y morfolina (0,57 g; 6,5
mmol) en cloruro de metileno (15 ml). Después de agitar durante 18
horas, la mezcla se evaporó y se purificó por cromatografía
instantánea, eluyendo con MeOH/cloruro de metileno 3/97 para dar el
compuesto 84 en forma de un sólido.
Rendimiento: 100%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,1-1,3 (m, 2H); 1,45 (s, 9H);
1,4-1,5 (m, 1H); 1,55-1,75 (m, 4H);
2,33 (t, 2H); 2,6-2,75 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,61
(m, 2H); 3,67 (m, 4H); 4,0-4,2 (m, 1H).
El compuesto 84 (1,54 g; 2,45 mmol) en solución
en dioxano (15 ml) se trató con HCl 12 N (4 ml) a 0ºC. Después de
agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se evaporó
y se trituró en éter para dar el compuesto 85 en forma de un
sólido.
Rendimiento: 100%
RMN ^{1}H (DMSO): 1,28-1,34
(m, 2H); 1,42-1,45 (m,3H); 1,79 (d, 2H); 2,32 (t,
2H); 2,7-2,85 (m, 2H); 3,20 (d, 2H); 3,41 (m, 4H);
4,5-4,6 (m, 4H); 8,71 (m ancho, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,115 g; 0,25
mmol), el compuesto 87 (0,116 g, 0,5 mmol), K_{2}CO_{3} (0,07
g; 0,5 mmol) en acetonitrilo (2 ml) y DMF (0,5 ml) se calentó a 85ºC
durante 3 horas en atmósfera de argón. La mezcla bruta se purificó
por cromatografía instantánea eluyendo sucesivamente con
AcOEt/cloruro de metileno 50/50, AcOEt y NH_{3} 3,5 N en
MeOH/AcOEt 10/90 para dar después de la trituración en éter/pentano
el compuesto del ejemplo 31 en forma de un sólido.
Rendimiento: 90%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (\delta ppm)
1,26-1,32 (m, 6H); 1,45-1,75 (m,
8H); 1,61 (s, 6H); 1,8-2,3 (m, 8H); 2,34 (s, 6H);
2,6-2,75 (s ancho, 2H); 2,9-3,15 (m,
6H); 4,1 (s ancho, 1H); 4,75 (s ancho, 1H); 5,45 (s ancho, 1H);
6,72 (s, 1H); 6,944 (s, 1H); 7,058 (s, 2H); 8,19 (s, 1H).
EM-ESI: 615 [M+H]^{+}
\newpage
El material de partida se preparó como
sigue:
Se añadió
1-terc-butoxicarbonil-4-aminometil-piperidina
(0,645 mg; 3 mmol), en atmósfera de argón a una solución agitada de
ácido ciclobutano-carboxílico (0,3 g; 3 mmol), EDC
(0,864 g; 4 mmol), DIEA (0,78 ml; 4,5 mmol) y DMAP (0,055 g; 0,45
mmol) en cloruro de metileno (30 ml). La mezcla se agitó durante una
noche, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea, se
eluyó sucesivamente con cloruro de metileno, AcOEt y NH_{3} 3,5 N
en MeOH/AcOEt 10/90 para dar el compuesto en forma de un sólido.
Rendimiento: 56%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,23 (m, 2H); 1,44 (s,
9H); 1,61-1,65 (m, 3H); 1,80-2,30
(ms, 6H); 2,68 (ancho, 2H); 2,98 (m, 1H); 3,12 (s ancho, 2H); 4,12
(s ancho, 2H); 5,42 (s ancho, 1H).
El compuesto 86 (0,44 g; 1,35 mmol) se disolvió
en dioxano (3 ml) y se trató con una solución de HCl 12 N/dioxano
5/25 (3 ml). La mezcla se calentó a 55ºC en atmósfera de argón
durante toda la noche. Después de evaporación hasta sequedad, el
residuo se trituró en una mezcla de MeOH, cloruro de metileno y éter
para dar el compuesto 87 en forma de un sólido.
Rendimiento: 69%
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,25
(m, 2H); 1,60-1,80 (m, 4H); 1,87 (m, 1H); 1,99 (m,
2H); 2,08 (2H); 2,77 (m, 2H); 2,80-3,05 (m, 3H);
3,37 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 32 se preparó siguiendo
un método descrito en el ejemplo 31.
Rendimiento: 88%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,25-1,40 (m, 4H); 1,38 (d, 6H); 1,45
-1,80 (m, 7H); 1,62 (s, 6H);
1,90-2-10 (s ancho, 2H); 2,35 (s,
6H); 2,6-2,80 (s ancho, 2H);
2,90-3,15 (m, 8H); 3,15 (s, 1H); 4,10 (s ancho,
2H); 4,75 (s ancho, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,05 (s, 2H);
8-16 (s, 1H).
EM-ESI: 639
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se preparó como
sigue:
El compuesto del ejemplo 32 se preparó siguiendo
un método descrito en el ejemplo 31.
Rendimiento: 88%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,25-1,40 (m, 4H); 1,38 (d, 6H); 1,45
-1,80 (m, 7H); 1,62 (s, 6H); 1,90-2 (s
ancho, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,6-2,80 (s ancho, 2H);
2,90-3,15 (m, 8H); 3,15 (s, 1H); 4,10 (s ancho, 2H),
4,75 (s ancho, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 8,16
(s, 1H).
EM-ESI: 639
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se preparó como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de isopropilsulfonilo (0,230
ml; 2,05 mmol) en atmósfera de argón a 0ºC a una solución de
1-t-butoxicarbonil-4-aminometil-piperidina
(0,4 g; 1,87 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,285 2,05 mmol) en
acetonitrilo (15 ml). La mezcla se agitó durante una noche a
temperatura ambiente y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo sucesivamente con cloruro de metileno, AcOEt/cloruro de
metileno 80/20 para dar el compuesto 88 en forma de un sólido.
Rendimiento: 41%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,13 (m, 2H); 1,38 (d,
6H); 1,45 (s, 9H); 1,60-1,80 (m, 3H); 2,68 (s ancho,
2H), 3,04 (m, 2H); 3,16 (m, 1H); 4,06-4,20 (s
ancho, 3H).
\newpage
El compuesto 88 (0,340 g; 0,94 mmol) se disolvió
en dioxano (3 ml)/cloruro de metileno (0,3 ml) y se trató con una
solución de HCl 12 N/dioxano 5/25 (2 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente en atmósfera de argón durante una noche.
Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se trituró en una
mezcla de MeOH, cloruro de metileno y éter para dar el compuesto 89
en forma de un sólido.
Rendimiento: 100%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,35 (d, 6H); 1,66 (m,
2H); 1,81 (s ancho, 1H); 1,92 (m, 2H); 3,08 (m, 2H); 3 (m, 1H);
3,51 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (0,110 g; 0,55 mmol) en atmósfera de
argón a 0ºC, a una solución del compuesto 91 (0,284 g; 0,5 mmol) y
trietilamina (0,135 ml; 1,05 mmol) en cloruro de metileno (12 ml);
después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y
evaporación, se añadió isopropanol (10 ml). La mezcla se mantuvo a
reflujo durante 7 horas, se evaporó hasta sequedad y se purificó por
cromatografía de fase inversa eluyendo con un gradiente de
MeOH/(NH_{4})_{2}CO_{3}-H_{2}O 2 g/l
al 10-80% para dar después de la trituración con
pentano-éter el compuesto del ejemplo 33 en forma de un sólido.
Rendimiento: 52%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,22 (d, 6H);
1,20-1,35 (m, 6H); 1,45-1,85 (m,
7H); 1,60 (s, 6H); 2,01 (s ancho, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,66 (s ancho,
2H); 2,90-3,12 (m, 6H); 4,10 (s ancho, 1H); 4,67 (m,
2H); 4,89 (m, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,13
(s, 1H).
EM-ESI: 619
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se preparó como
sigue:
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,22 (d, 6H);
1,20-1,35 (m, 6H); 1,45-1,85 (m,
7H); 1,60 (s, 6H); 2,01 (s ancho, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,66 (s ancho,
2H); 2,90-3,12 (m, 6H); 4,10 (s ancho, 1H); 4,67 (m,
2H); 4,89 (m, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,13
(s, 1H).
EM-ESI: 619
[M+H]^{+}
El material de partida se preparó como
sigue:
Una mezcla del compuesto 29 (3,27 g; 7,2 mmol),
4-terc-butoxicabonilaminometil-piperidina
(03,08 g, 14,2 mmol), K_{2}CO_{3} (1,95 g; 14,2 mmol) en
acetonitrilo (50 ml) y DMF (0,5 ml) se calentó a 85ºC durante 3
horas en atmósfera de argón. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo sucesivamente con AcOEt/cloruro
de metileno 50/50, AcOEt y NH_{3} 3,5 N en MeOH/AcOEt 20/80 para
dar el compuesto 90 en forma de un sólido.
Rendimiento: 80%
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
1,26-1,40 (m, 6H); 1,44 (s, 9H);
1,45-1,75 (m, 7H); 1,59 (s, 6H); 2,00 ( (2H); 2,35
(s, 6H); 2,66 (m, 2H); 2,93-3,49 (ms, 6H); 4,10 (s
ancho, 1H); 4,61 (s ancho, 1H); 4,7: s ancho, 1H); 6,74 (s, 1H);
6,94 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,13 (s, 1H).
El compuesto 90 (3,06 g; 4,84 mmol) se disolvió
en dioxano (13 ml) y se trató con una solución de HCl 12 N/dioxano
5/25 (9,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en
atmósfera de argón durante una noche. Después de evaporación hasta
sequedad, el residuo se trituró en una mezcla de MeOH, cloruro de
metileno y éter para dar el compuesto 91 en forma de un sólido.
Rendimiento: 100%
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
1,26-1,45 (m, 6H); 1,40-1,70 (m,
7H); 1,52 (s, 6H); 1,80-2,00 (m, 3H); 2,00 (m, 2H);
2,34 (s, 6H); 2,66 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 4,1 (s ancho, 1H); 4,55 (s
ancho, 1H); 4,75 (s ancho, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,10
(s, 2H); 8,07 (s, 1H).
A una suspensión de ácido
tetrahidro-3-furoico (0,029 g; 0,25
mmol) en cloruro de metileno (2 ml), se añadió DIEA (0,190 ml; 1,09
mmol), HATU (0,104 g; 0,275 mmol) y el compuesto 91 (0,146 g; 0,25
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla bruta se purificó por cromatografía instantánea eluyendo
sucesivamente con AcOEt/cloruro de metileno 50/50, y NH_{3} 3,5 N
en MeOH/AcOEt 5/95 para dar el compuesto del ejemplo 34 en forma de
un sólido.
Rendimiento: 83%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
1,20-1,45 (m, 6H); 1,45-1,85 (m,
7H); 1,61 (s, 6H); 2,00 (m, 2H); 2,16 (m, 2H); 2,34 (s, 6H); 2,64
(m, 2H); 2,90 (m, 3H); 3,01 (m, 2H); 3,16 (t, 2H); 3,80 (m, 1H);
3,90 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,10 (s ancho, 2H); 4,75 (s ancho, 1H);
6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,05 (s, 2H); 8,15 (s, 1H).
EM-ESI: 631
[M+H]^{+}
Ejemplos
34.1-34.6
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 34, se prepararon los compuestos de la tabla 34.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (0,056 g; 0,275 mmol) en atmósfera de
argón a 0ºC, a una solución del compuesto 91 (0,250 g; 0,25 mmol) y
trietilamina (0,074 ml; 0,525 mmol) en cloruro de metileno (3 ml);
después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió
pirrolidina (0,023 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche, se evaporó hasta sequedad y se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con NH_{3} 3,5 N en
MeOH/cloruro de metileno 6/94 para dar el compuesto del ejemplo 35
en forma de un sólido.
Rendimiento: 78%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,20-1,35 (m, 4H); 1,45-1,75 (m,
4H); 1,64 (s, 6H); 1,45-1,95 (m, 10H); 2,03 (m,
2M); 2,36 (s, 6H); 2,60 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,18 (m, 6H); 3,54
(m, 2H); 4,18 (s ancho, 1H); 4,70 (s ancho, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,93
(s, 1H); 7,03 (s, 2H); 8,55 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
35.1-35.4
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 35, se prepararon los compuestos de la tabla 35.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 93 (0,137 g, 0,25
mmol), HATU (0,152 g; 0,4 mmol) y DIEA (0,09 ml; 0,5 mmol) en DMF
(2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El material
bruto se purificó en sílice de fase inversa eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo/ácido acético-H_{2}O 1%,
al 10-80%. Las fracciones adecuadas se evaporaron y
se trituraron en éter para dar el compuesto del ejemplo 34 en forma
de un sólido.
Rendimiento: 54%
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}):
1,25-1,75 (m, 8H); 1,61 (s, 6H);
1,9-2,1 (m, 4H); 2,37 (6H); 2,9-3,24
(m, 13H); 3,45-3,5 (m, 2H); 4,0-4,2
(m ancho,1H); 4,6-4,8 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,98
(s, 1H); 7,05 (m, 2H).
EM-ESI: 575
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se preparó como
sigue:
Una mezcla del compuesto 29 (4,55 g; 0,01 mol),
4-etoxicarbonil-piperidina (2,36 g;
0,015 mol), trietilamina (1,53 ml; 0,011 mol) y NaI (1,5 g; 0,01
mol) en DMA (45 ml) se calentó a 110ºC en atmósfera de argón durante
4 horas. Después de extracción con acetato de etilo y evaporación,
la mezcla se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con
un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo al
80-100% para dar el compuesto 92.
Rendimiento: 62%
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,25 (t, 3H);
1,2-1,45 (m, 4H); 1,5-1,8 (m, 4H);
1,62 (s, 6H); 1,7-2 (m, 4H);
2,05-2,15 (m, 2H); 2,25-2,35 (m,
1H); 2,35 (s, 6H); 2,64-2,67 (m, 2H);
2,93-2,98 (m, 4H); 4,13 (q, 2H);
4,0-4,2 (m ancho,1H); 4,6-4,8 (m
ancho, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 8,13 (s,
1H).
Una solución del compuesto 92 (3,61 g; 0,627
mmol) en NaOH 2 N (5 ml) y EtOH (100 ml) se calentó a 60ºC durante
2 horas. Después de extracción con cloruro de metileno/metanol
(50/50) y evaporación, el residuo se trituró en éter para dar el
compuesto 93 en forma de un sólido.
Rendimiento: 93%
RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, AcOH): 1,30 (m, 4H);
1,40-1,70 (m, 4H); 1,53 (s, 6H);
1,80-2,00 (m, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,34 (s, 6H); 2,65
(m, ancho, 1H); 3,14 (m, 2H); 3,27 (m, 2H);
3,30-3,60 (m, 2H); 4,10 (m, ancho, 1H); 4,50 (m,
ancho, 1H); 6,96 (m, 2H); 7,09 (m, 2H).
\newpage
Ejemplos
36.1-36.8
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 36, se prepararon los compuestos de la tabla 36.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto 94 (0,10 g;
0,161 mmol), dibutilamina (0,062 g; 0,483 mmol) y DIPEA (0,062 g;
0,483 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente, se añadió HATU
sólido (0,183 g; 0,483 mmol) en una porción. La mezcla de reacción
se dejó reposar durante 1 hora después de la cual la HPLC mostró que
no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se purificó
por CL preparativa-EM (sistema básico estándar)
para proporcionar el compuesto del ejemplo 37 (0,018 g) en forma de
un sólido beige.
Rendimiento: 18%
EM-ESI: 606
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,96 (t, 6H);
1,34-1,43 (m, 4H); 1,65-1,73 (m,
4H); 1,85 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,37 (s, 6H);
2,5-2,73 (m, 8H); 2,97 (m, 2H); 3,13 (s, 2H);
3,46-3,60 (m, 4H); 6,94 (s, 1H); 7,08 (s, 2H); 7,40
(s, 1H); 8,27 (s, 1H).
El producto intermedio 94 se preparó como
sigue:
A una solución agitada de dicromato de potasio
(35,1 g; 143 mmol) en H_{2}SO_{4} 5 N (375 ml) a 0ºC, se añadió
2-formil-5-nitrotiofeno
sólido (50,0 g; 318 mmol). La suspensión resultante se calentó a
100ºC durante 1 hora después de lo cual la HPLC mostró que no
quedaba material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se diluyó con agua (300 ml) y el precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (5 x 200 ml)
y se secó hasta un peso constante en un horno de vacío a 40ºC para
proporcionar el compuesto 95 (39,5 g) en forma de un sólido verde
claro.
Rendimiento: 72%
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 7,70
(d, 1H); 8,09 (d, 1H).
A una solución agitada del compuesto 95 (40,0 g;
230 mmol) en DMF-acetona (1:5, 200 ml) a
-10ºC, se añadió carbonato de potasio (95,8 g; 694 mmol)
seguido de sulfato de dimetilo (43,6 g; 346 mmol) gota a gota a lo
largo de 10 minutos. La acetona se separó por evaporación y la
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas después de las cuales por HPLC se mostró que no quedaba
material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 5ºC y se
añadió agua (1 litro) dando un precipitado espeso, que se recogió
por filtración, se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó hasta un
peso constante en un horno de vacío para proporcionar el compuesto
96 (38,3 g) en forma de un sólido beige.
Rendimiento: 89%
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 3,85
(s, 3H); 7,74 (d, 1H); 8,21 (d, 1H).
A una solución agitada del compuesto 96 (35 g;
187 mmol) en MeOH (400 ml) se añadió una suspensión de paladio
sobre carbón al 10% (30 g) en AcOH (100 ml). La suspensión
resultante se expuso a 1 atmósfera de hidrógeno durante 8 horas
después de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba material de
partida. El catalizador se separó por filtración a través de una
almohadilla de celita y el filtrado se evaporó a sequedad y el
residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice
eluyendo con DCM-MeOH (98:2) para proporcionar la
amina (11,4 g) en forma de un sólido blanquecino, que se usó
inmediatamente en la siguiente etapa. A una solución agitada de la
amina (11,4 g; 72,9 mmol) en THF (20 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo
((Boc)_{2}O) (17,5 g; 80,2 mmol). La solución resultante se
calentó a reflujo durante 3 días después de lo cual por HPLC se
mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se
evaporó a sequedad y el residuo obtenido se trituró con éter
dietílico (100 ml). El precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con éter dietílico (2x50 ml) y se secó hasta un
peso constante para proporcionar el compuesto 97 (15,1 g) en forma
de un sólido blanquecino cristalino.
Rendimiento: 32%
EM-ESI: 258
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,53
(s, 9H), 3,74 (s, 3H); 6,55 (d, 1H); 7,57 (d, 1H).
A una solución agitada del compuesto 97 (13,2 g;
51,4 mmol) en DMF a -10ºC en un baño de
acetona-hielo, se añadió una suspensión al 60%
(p/p) de hidruro sódico en aceite mineral (2,26 g; 56,5 mmol). La
suspensión naranja resultante se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió
de nuevo a -10ºC, y se añadió una solución del compuesto
8 (10,3 g; 56,5 mmol) en DMF (50 ml) a lo largo de un periodo de 10
minutos. Durante la adición de los últimos 10 ml la suspensión
espesó y se añadió éter dietílico (200 ml) para movilizar la
suspensión. La suspensión resultante se agitó durante 2 horas
adicionales a temperatura ambiente después de lo cual por HPLC se
mostró que no quedaba material de partida. El precipitado se
recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (3 x 100 ml) y el
filtrado se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato
magnésico y se evaporó para proporcionar un aceite naranja. El
aceite se disolvió en éter dietílico (300 ml), enfrió a 0ºC y se
añadió una solución de HCl 4,0 M en 1,4-dioxano a
lo largo de un periodo de 10 minutos. El precipitado blanco espeso
resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico
(2x50 ml) y se secó hasta un peso constante para proporcionar el
compuesto 98 (9,63 g) en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 61%
EM-ESI: 273
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 98 (10,0 g;
32,5 mmol) y el compuesto 22 (7,85 g; 48,7 mmol) en
2-butanol a temperatura ambiente, se añadió cloruro
de cinc (6,57 g; 48,7 mmol). La suspensión resultante se calentó a
110ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y
el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel
de sílice eluyendo con DCM-acetonitrilo (4:1) para proporcionar el compuesto 99 (7,1 g) en forma de un sólido beige.
de sílice eluyendo con DCM-acetonitrilo (4:1) para proporcionar el compuesto 99 (7,1 g) en forma de un sólido beige.
Rendimiento: 66%
EM-ESI: 330
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 99 (7,1 g;
21,5 mmol) en etanol (50 ml) se añadió una solución de NaOH (4,3 g;
107 mmol) en agua (22 ml). La solución resultante se calentó a 70ºC
durante 1 hora después de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba
material de partida. El etanol se separó en un rotavapor y al
concentrado que quedaba a 5ºC se añadió, con agitación rápida, HCl
concentrado a lo largo de un periodo de 10 minutos. El precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 100 ml)
y se secó hasta un peso constante en un horno de vacío a 40ºC para
proporcionar el compuesto 100 (5,81 g).
Rendimiento: 86%
EM-ESI: 316
[M+H]^{+}
A una suspensión agitada del compuesto 100 (5,81
g; 18,4 mmol) y carbonato de potasio (3,31 g; 24,0 mmol) en DMF
(100 ml) a 0ºC, se añadió gota a gota bromuro de alilo solo (2,45 g;
20,5 mmol) a lo largo de un periodo de 10 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas
adicionales, después de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba
material de partida. La mezcla de reacción se trituró con agua (300
ml) proporcionando un aceite. El líquido se separó por decantación y
el residuo aceitoso se disolvió en éter dietílico (300 ml), se lavó
con agua (3 x 100 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó
para proporcionar el compuesto 101 (5,84 g; 89,4%) en forma de una
espuma beige que se usó sin más purificación.
Rendimiento: 89%
EM-ESI: 355 [M+H]
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 2,36 (s, 6H); 3,07 (t,
2H); 3,94 (t, 2H); 4,82 (d, 2H); 5,28 (dd, 11-1);
5,42 (dd, 1H); 5,98-6,08 (m, 1H); 6,97 (s, 1H);
7,12 (s, 2H); 7,84 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto 101 (5,44
g; 15,4 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a 0ºC, se añadieron CCl_{4}
(5 ml) seguido de trifenilfosfina (4,49 g; 16,9 mmol). La solución
naranja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 4 horas, después de lo cual la HPLC mostró que no
quedaba material de partida. La mezcla de reacción se evaporó a
sequedad para proporcionar un resto naranja, que se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con DCM para
proporcionar el compuesto 102 (5,02 g) en forma de una espuma
naranja.
Rendimiento: 88%
EM-ESI: 371
[M+H]^{-}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 2,39 (s, 6H); 3,25 (t,
2H); 3,75 (t, 2H); 4,83 (d, 2H); 5,32 (dd, 1H); 5,44 (dd, 1H);
6,01-6,12 (m, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,08 (s, 2H); 7,86
(s, 1H); 8,35 (s, 1H).
A una solución agitada del compuesto 102 (4,20
g; 11,3 mmol) en DMA (20 ml) se añadieron yoduro sódico (1,69 g;
11,3 mmol), carbonato de potasio (2,35 g; 17,0 mmol) y
1-pirrolidinocarbonilmetilpiperazina (3,35 g; 17,0
mmol). La suspensión resultante se calentó a 85ºC durante 3 horas
después de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba material de
partida. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se trituró con agua (100 ml) proporcionando un
precipitado beige espeso que se recogió por filtración, se lavó con
agua (3 x 20 ml) y se secó hasta un peso constante en un horno de
vacío a 40ºC para proporcionar el compuesto 103 (6,03 g) que se usó
sin más purificación.
Rendimiento: 100%
EM-ESI: 535
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 103 (6,93
g; 11,3 mmol) en THF (60 ml) a temperatura ambiente se añadió
morfolina (0,984 g; 11,30 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4}
(3,91 g; 3,89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas después de lo cual por HPLC se mostró que
no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se evaporó a
sequedad y el residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió DIPEA
(5 ml). La solución resultante se evaporó a sequedad para
proporcionar un aceite naranja. Se añadió tolueno (10 ml) y el
residuo se evaporó a sequedad de nuevo. El aceite naranja resultante
se trituró con éter dietílico (100 ml) proporcionando un
precipitado gris que se recogió por filtración, se lavó con éter
dietílico (2 x 10 ml) y se secó hasta un peso constante para
proporcionar el compuesto 94 (5,50 g) que se usó sin más
purificación.
Rendimiento: 78%
EM-ESI: 495
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto 104 (0,27
g; 0,345 mmol) en MeOH (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió
polvo de magnesio sólido (0,083 g; 3,45 mmol). La suspensión
resultante se agitó vigorosamente durante 6 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a 5ºC y se añadió una solución saturada de
cloruro amónico (2 ml). El gel resultante se movilizó con MeOH (20
ml) y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se
disolvió en DMF (1 ml) y se purificó por CL
preparativa-EM (sistema básico estándar) para
proporcionar el compuesto del ejemplo 38 (0,132 g) en forma de un
sólido beige.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Rendimiento: 61%
EM-ESI: 630
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
1,21-1,42 (m, 7H); 1,45-1,75 (m,
12H); 1,85 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,36 (s, 6H);
2,40-2,69 (m, 8H); 3,05 (m, 2H); 3,26 (m, 1H); 3,48
(m, 4H); 4,08 (s ancho, 1H); 4,73 (s ancho, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,94
(s, 1H); 7,07 (s, 2H); 8,08 (s, 1H).
El producto intermedio 104 se preparó como
sigue:
A una solución agitada del compuesto 105 (28,6
g; 139 mmol) en 2-butanol (250 ml) a 110ºC se añadió
el compuesto 21 (46,0 g; 126,4 mmol) a lo largo de un periodo de 30
minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 110ºC durante 2 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió
cloruro de cinc (25,8 g; 190 mmol). La solución marrón oscuro
resultante se calentó a 110ºC durante 3 horas adicionales, después
de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba material de partida.
El disolvente se separó en un rotavapor y el residuo marrón oscuro
se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo
con DCM-acetato de etilo (9:1) para proporcionar el
compuesto 106 (14,5 g) en forma de una espuma beige.
Rendimiento: 29%
EM-ESI: 400
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,15
(t, 3H); 1,33 (d, 3H); 1,71 (s, 6H); 2,33 (s, 6H); 3,05 (m, 1H);
4,06 (m, 2H); 4,60 (t, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,07 (s,
1H).
A una solución agitada del compuesto 106 (8,00
g; 20,1 mmol) en etanol (200 ml) se añadió una solución acuosa de
NaOH 1 N (100 ml). La solución resultante se calentó a 70ºC durante
3 horas, después de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba
material de partida. El etanol se separó en un rotavapor y la
solución acuosa restante se enfrió a 5ºC y se acidificó a pH 1 por
adición de HCl concentrado. El precipitado resultante se recogió
por filtración, se lavó hasta pH neutro con agua (5 x 50 ml) y se
secó hasta un peso constante para proporcionar el compuesto 107
(7,46 g) en forma de un sólido marrón que se usó sin más
purificación.
Rendimiento: 100%
EM-ESI: 372
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,32 (d, 3H); 1,73 (s,
6H); 2,33 (s, 6H); 3,26 (m, 1H); 3,80 (m, 3H); 6,94 (s que se
superponen, 2H); 7,08 (s, 2H); 8,12 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto 107 (7,46
g; 20,0 mmol) en DCM (200 ml) a 0ºC, se añadieron DIPEA (10,4 g;
80,0 mmol) y el compuesto 27.HCl (2,64 g; 20,0 mmol). Después se
añadió HATU sólido (11,5 g; 30,2 mmol) en porciones a lo largo de
un periodo de 5 minutos. La solución naranja resultante se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después
de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba material de partida.
La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con HCl 1
N (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato magnésico y
se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto 108 (7,46 g)
en forma de un sólido beige que se usó sin más purificación.
Rendimiento: 83%
EM-ESI: 451
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 108 (7,6 g;
16,9 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente se añadió
p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) (0,850 g; 3,4
mmol) y 3,4-dihidropirano (DHP) (4,62 g; 0,7 mmol).
La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas después
de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba material de partida.
El disolvente se separó por evaporación y el residuo se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con
DCM-acetato de etilo (4:1) para proporcionar el
compuesto 109 (7,20 g).
Rendimiento: 80%
EM-ESI: 535
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 109 (7,0 g;
13,1 mmol) en THF (100 ml) a -10ºC se añadió una
suspensión al 60% (p/p) de hidruro sódico en aceite mineral (0,682
g; 17,0 mmol) seguido de cloruro de
p-toluenosulfonilo sólido (2,75 g; 14,4 mmol) a lo
largo de un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas después
de lo cual la HPLC indicaba la conversión completa en el compuesto
110. Se añadió gota a gota HCl concentrado y la solución resultante
se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente después de lo
cual la HPLC indicaba la conversión completa del compuesto 110 en
el 111. El disolvente se separó en un rotavapor y el residuo se
repartió entre agua (100 ml) y DCM (300 ml). La capa orgánica se
lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100
ml), salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se
evaporó hasta sequedad para proporcionar una espuma blanca. La
espuma se trituró con éter dietílico (30 ml) y el sólido móvil
resultante se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (4
x 10 ml) y se secó hasta un peso constante en un horno a vacío a
40ºC para proporcionar el compuesto 111 (2,12 g), que se usó sin
más purificación.
Rendimiento: 27%
EM-ESI: 605
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,06
(d, 3H); 1,20-1,50 (m, 8H); 1,57 (s, 6H); 2,26 (s,
6H); 2,50 (m, 1H); 3,05 (m, 2M); 3,26 (m, 1H); 3,48 (m, 4H); 4,00
(s ancho, 1H); 4,50 (s ancho, 1H); 6,65 (s ancho, 1H); 6,73 (s
ancho, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,34 (d,
2H).
A una solución agitada del compuesto 111 (1,0 g;
1,66 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió
CCl_{4} (0,5 ml) seguido de trifenilfosfina (0,482 g; 1,82 mmol).
La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas después de lo cual la HPLC indicaba que no quedaba material
de partida. El sólido se recogió por filtración, se lavó con
acetonitrilo frío y se secó hasta un peso constante para
proporcionar el compuesto 112 (0,542 g) en forma de un sólido
blanco.
Rendimiento: 53%
EM-ESI: 623
[M+H]^{+}
A una suspensión agitada del compuesto 112 (0,45
g; 0,721 mmol), carbonato de potasio (0,50 g; 3,62 mmol) y yoduro
sódico (0,106 g; 0,721 mmol) en DMA (2 ml) a temperatura ambiente,
se añadió
1-pirrolidinocarbonilmetil-piperazina
(0,712 g; 3,62 mmol). La suspensión resultante se calentó a 110ºC
durante 12 horas después de lo cual la HPLC mostró que no quedaba
material de partida. La mezcla de reacción se trituró con agua (20
ml) y el precipitado beige resultante se recogió por filtración, se
lavó con agua (2 x 10 ml) y se secó hasta un peso constante. El
sólido resultante se disolvió en DCM (3 ml) y se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con DCM-MeOH
(98:2) para proporcionar el compuesto 104 (0,270 g) en forma de un
sólido beige.
Rendimiento: 48%
EM-ESI: 784
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 22 (0,30 g;
0,66 mmol) en DMA (3 ml) a temperatura ambiente se añadieron
carbonato de potasio (0,27 g; 1,98 mmol) y el compuesto 134 (0,42 g;
1,98 mmol). La suspensión resultante se calentó a 130ºC durante 8
horas después de lo cual la HPLC mostró que no quedaba material de
partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y
se trituró con agua (10 ml). El precipitado resultante se recogió
por filtración, se lavó con agua (2 x 5 ml) y se secó. El sólido
beige resultante se disolvió en DCM (3 ml) y se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con
DCM-metanol (95:5) para proporcionar el compuesto
del ejemplo 39 (0,12 g) en forma de una espuma blanca.
Rendimiento: 25%
EM-ESI: 630
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
1,25-1,39 (m, 4H); 1,45-1,76 (m,
10H); 1,84 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,37 (s, 6H); 2,72 (m, 2H); 2,79
(m, 2H); 2,96 (m, 2H); 3,28 (s, 2H); 3,38 (m, 6H); 4,12 (2 s que se
superponen, 3H); 4,75 (s ancho, 1H); 6,73 (s ancho, 1H); 6,94 (s,
1H); 7,04 (s, 2H); 8,14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto Intermedio 116 se preparó como
sigue:
A una solución agitada de pirrolidina (1,0 g;
14,1 mmol) y trietilamina (1,57 g; 15,5 mmol) en DCM (20 ml) a
-10ºC, se añadió cloruro de cloroacetilo (1,52 g; 13,4
mmol) a lo largo de un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción
se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con HCl 2 N (2 x 10 ml), agua (2
x 10 ml) y se secó sobre sulfato magnésico. La capa orgánica se
evaporó hasta sequedad para proporcionar el compuesto 113 (1,30
g).
Rendimiento: 66%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,88 (m, 4H); 1,95 (m,
2H); 3,50 (m, 4H); 4,03 (s, 2H).
\newpage
A una solución agitada de
piperazin-2-ona (2,0 g; 19,9 mmol) y
trietilamina (2,42 g; 23,9 mmol) en THF (20 ml) a -10ºC
en un baño de acetona-hielo, se añadió cloruro de
trifenilmetilo sólido (5,57 g; 19,9 mmol) a lo largo de un periodo
de 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó toda la noche, después de lo cual la HPLC no
mostró material de partida restante. El disolvente se separó en un
rotavapor y el sólido blanco resultante se lavó con éter dietílico
(3 x 50 ml), agua (4 x 50 ml) y se secó hasta un peso constante en
un horno a vacío para proporcionar el compuesto 114 (6,8 g) en
forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 100%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) (\delta ppm) 2,50 (m,
2H); 3,11 (m, 2H); 3,46 (s, 2H); 5,93 (s, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,31
(m, 7H); 7,35 (m, 5H).
A una solución agitada del compuesto 114 (1,0 g;
5,84 mmol) en DMF (50 ml), se añadió una suspensión al 60% (p/p) de
NaH en aceite mineral (0,26 g; 6,43 mmol) a 0ºC. La mezcla de
reacción se dejó agitar durante 1 hora a 0ºC antes de añadir el
compuesto 113 (0,864 g; 5,84 mmol) en porciones a lo largo de un
periodo de 5 minutos. La solución resultante se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La
mezcla de reacción se enfrió para 0ºC, se trituró con agua (100 ml)
y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
agua (3 x 20 ml) y se secó hasta un peso constante para proporcionar
el compuesto 115 (2,20 g) en forma de un sólido blanco que se usó
sin más purificación.
Rendimiento: 83%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,83 (m, 2H); 1,97 (m,
2H); 2,46 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,46 (m, 4H); 3,49 (m, 2H); 4,12
(s, 2H); 7,17 (m, 3H); 7,27 (m, 7H); 7,46 (m, 5H).
A una solución agitada del compuesto 115 (2,2 g;
4,80 mmol) en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl
concentrado (2 ml) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora después de lo cual por TLC
(SiO_{2}, DCM) se mostró que no quedaba material de partida. El
disolvente se separó en un rotavapor para proporcionar un residuo
naranja aceitoso. Se añadió tolueno (50 ml) y la suspensión
resultante se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite naranja
espeso que se secó con alto vacío para proporcionar el compuesto
116 (1,2 g; 100%) en forma de una espuma naranja que se usó sin más
purificación.
Rendimiento: 100%
A una solución agitada del compuesto 18 (0,30 g;
0,595 mmol) en DMF (1 ml) se añadió el compuesto 117 (0,23 g; 1,19
mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 8 horas,
después de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba material de
partida. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía
instantánea en gel de sílice eluyendo con DCM-MeOH
(96:4) para proporcionar el compuesto del ejemplo 40 (0,09 g) en
forma de un sólido beige.
Rendimiento: 24%
EM-ESI: 644
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,83 (t, 3H); 1,17 (m,
2H); 1,25-1,39 (m ancho, 4H);
1,45-1,76 (m, 8H); 1,84 (m, 2H); 1,91 (m, 6H); 2,33
(s, 6H); 2,46-2,79 (m, 8H); 2,94 (m, 2H); 3,14 (m,
1H); 3,45 (m, 3H); 3,65 (m, 1H); 4,10 (s ancho, 1H); 4,74 (s ancho,
1H); 6,73 (s, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,04 (s, 2H); 8,16 (s, 1H).
El producto Intermedio 117 se preparó como
sigue:
A una suspensión agitada de pirrolidina (1,0 g;
14,1 mmol) y trietilamina (1,57 g; 15,5 mmol) en DCM (20 ml) a
-10ºC, se añadió cloruro de
2-clorobutirilo (1,80 g; 12,7 mmol) a lo largo de un
periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La
mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con HCl 2 N
(10 ml), agua (2 x 10 ml), se secó sobres sulfato magnésico y se
evaporó hasta sequedad en un rotavapor para proporcionar el
compuesto 117 (1,2 g).
Rendimiento: 54%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,03 (t, 3H); 1,61 (m,
2H); 1,84-2,01 (m, 4H); 2,10 (m, 1H); 3,45 (m, 2H);
3,66 (m, 1H); 4,21 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo del compuesto 18 (0,40 g; 0,794 mmol)
usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del
compuesto del ejemplo 40, se obtuvo el compuesto del ejemplo 41
(0,12 g) en forma de un sólido blanquecino.
Rendimiento: 24%
EM-ESI: 630
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,19 (d, 3H);
1,20-1,40 (m ancho, 4H); 1,45-1,78
(m, 12H); 1,82 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,33 (s, 6H);
2,44-2,71 (m, 8H); 2,92 (m, 2H); 3,34 (m, 1H); 3,44
(m, 3H); 3,72 (m, 1H); 4,10 (s ancho, 1H); 4,74 (s ancho, 1H); 6,72
(s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,03 (s, 2H); 8,21 (s, 1H).
Partiendo de la pirrolidina (1,0 g; 14,1 mmol) y
el cloruro de ácido adecuado usando un procedimiento similar
descrito para la síntesis del compuesto 117, se obtuvo el compuesto
118 (1,47 g) en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 57%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,65 (d, 3H); 1,86 (m,
2H); 1,95 (m, 2H); 3,5 (m, 3H); 3,69 (m, 1H); 4,47 (m, 1H).
A una solución del compuesto 119 (0,20 g; 0,30
mmol), y el compuesto 120.HCl (0,123 g; 0,901 mmol) y DIPEA (0,116
g; 0,901 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente, se añadió HATU
sólido (0,343 g 0,901 mmol) en una porción. La mezcla de reacción
se dejó reposar durante 1 hora después de la cual la HPLC mostró que
no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se purificó
por CL preparativa-EM (sistema básico estándar)
para proporcionar el compuesto del ejemplo 42 (0,070 g) en forma de
un sólido beige.
Rendimiento: 37%
EM-ESI: 630
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3})
1,34-1,69 (m, 20H); 1,85 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,34
(s, 6H); 2,5-2,73 (m, 8H); 2,95 (m, 2H); 3,13 (s,
2H); 3,46-3,53 (m, 4H); 6,67 (s, 1H); 6,94 (s, 1H);
7,06 (s, 2H); 8,12 (s, 1H).
El producto Intermedio 119 se preparó como
sigue:
A una suspensión agitada del compuesto 24 (5,0
g; 14,0 mmol) y carbonato de potasio (2,48 g; 18,0 mmol) en DMF (50
ml) a 0ºC, se añadió gota a gota bromuro de alilo solo (1,86 g; 15,4
mmol) a lo largo de un periodo de 10 minutos. La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales después
de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba material de partida.
La mezcla de reacción se repartió entre agua (100 ml) y éter
dietílico (300 ml). Se retuvo la capa orgánica, se lavó con agua (3
x 100 ml), se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporó hasta
sequedad para proporcionar el compuesto 121 (4,89 g) en forma de
una espuma beige que se usó sin más purificación.
Rendimiento: 88%
EM-ESI: 397
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 121 (4,89
g; 12,3 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a 0ºC, se añadió CCl_{4} (5
ml) seguido de trifenilfosfina (4,91 g; 18,5 mmol). La solución
naranja resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas, después de lo cual la HPLC mostró que no
quedaba material de partida. La mezcla de reacción se evaporó a
sequedad para proporcionar un residuo naranja, que se purificó por
cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con DCM para
proporcionar el compuesto 122 (2,5 g) en forma de una espuma
naranja.
Rendimiento: 49%
EM-ESI: 415
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 122 (2,50
g; 6,04 mmol) en DMA (20 ml) se añadieron yoduro sódico (0,905 g;
6,04 mmol), carbonato de potasio (1,24 g; 9,06 mmol) y
1-pirrolidinocarbonilmetilpiperazina (1,79 g; 9,06
mmol). La suspensión resultante se calentó a 85ºC durante 4 horas,
después de lo cual la HPLC mostró que no quedaba material de
partida. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente y se trituró con agua (100 ml) proporcionando un aceite.
El agua se separó por decantación y el aceite se disolvió en DCM
(100 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml), se evaporó hasta sequedad
en un rotavapor y se secó hasta un peso constante con alto vacío
para proporcionar el compuesto 123 (2,87 g) que se usó sin más
purificación.
Rendimiento: 82%
EM-ESI: 577
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 123 (2,87
g; 4,98 mmol) en THF (40 ml) a temperatura ambiente se añadió
morfolina (0,409 g; 4,70 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4}
(1,63 g; 1,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas después de lo cual por HPLC se mostró que
no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se evaporó a
sequedad y el residuo se disolvió en MeOH (10 ml) y se añadió DIPEA
(5 ml). La solución resultante se evaporó a sequedad para
proporcionar un sólido naranja. Se añadió tolueno (10 ml) y el
residuo se evaporó a sequedad de nuevo. El aceite naranja resultante
se trituró con éter dietílico (50 ml) proporcionando un precipitado
que se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico (2 x 10
ml) y se secó hasta un peso constante para proporcionar el compuesto
119 (2,74 g) en forma de un sólido beige que se usó sin más
purificación.
Rendimiento: 83%
EM-ESI 537
[M+H]^{+}
A una solución del compuesto 125 (0,20 g; 0,334
mmol), 5-aminobenzotriazol (0,067 g; 0,501 mmol) y
DIPEA (0,129 g; 1,0 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente, se
añadió HATU sólido (0,191 g; 0,501 mmol) en una porción. La mezcla
de reacción se dejó reposar durante 16 horas, después de lo cual por
HPLC se mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de
reacción se purificó por CL preparativa-EM (sistema
ácido estándar) para proporcionar el compuesto del ejemplo 43
(0,028 g) en forma de un sólido marrón.
Rendimiento: 12%
EM-ESI: 679
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
1,24-1,33 (m, 4H); 1,35-1,56 (m,
10H); 1,88 (m, 4H); 2,35 (s, 6H); 2,5-2,73 (m, 2H);
2,84 (m, 2H); 3,15 (s, 2H); 3,46-3,53 (m, 4H); 4,10
(s ancho, 1H); 4,45 (s ancho, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,09
(s, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,32 (s, 1H); 9,94 (s, 1H);
11,26 (s, 1H).
El producto intermedio 125 se preparó como
sigue:
A una suspensión agitada del compuesto 18 (6,82
g; 13,5 mmol) y carbonato de potasio (2,43 g; 17,6 mmol) en DMF (20
ml) a temperatura ambiente, se añadió bromoacetato de
t-butilo (2,64 g; 13,5 mmol). La suspensión naranja
resultante se calentó a 50ºC durante 2 horas después de lo cual la
HPLC mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de
reacción se enfrió para 0-5ºC y se añadió agua (300
ml) produciendo un precipitado espeso, que se recogió por
filtración, se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó hasta un peso
constante para proporcionar el compuesto 124 (7,0 g) en forma de un
sólido beige.
Rendimiento: 84%
EM-ESI: 619
[M+H]^{+}
A una solución agitada del compuesto 124 (7,0 g;
11,3 mmol) en DCM (50 ml) a temperatura ambiente, se añadió HCl
concentrado (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante
2 horas, después de lo cual por HPLC se mostró que no quedaba
material de partida. El disolvente se evaporó en un rotavapor para
proporcionar un residuo naranja. Se añadió tolueno (50 ml) y la
suspensión de aceite resultante se evaporó a sequedad y se secó
hasta un peso constante con alto vacío para proporcionar el
compuesto 125 (6,77 g) en forma de una espuma beige que se usó sin
más purificación.
Rendimiento: 100%
EM-ESI: 563
[M+H]^{+}
Una mezcla del compuesto 29 (0,16 g; 0,35 mmol),
el compuesto 128 (0,153 g, 0,69 mmol), y K_{2}CO_{3} (0,153 g;
1,04 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y DMF (2 ml) se calentó a 90ºC en
atmósfera de argón durante 3 horas. La mezcla bruta se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con MeOH-NH_{3}
3,5 N/cloruro de metileno al 95/5 para dar después de la
trituración en pentano el compuesto del ejemplo 44 en forma de un
sólido.
Rendimiento: 51%
EM-ESI: 605
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,01 (t, 6H);
1,20-1,44 (m, 4H); 1,50-1,70 (m,
8H); 1,62 (s, 6H); 2,35 (s, 6H); 2,37 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,59
(q, 4H); 2,69 (m, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 4,1 (s ancho,
1H); 4,61 (s ancho, 1H); 4,75 (s ancho, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,94 (s,
1H); 7,07 (s, 2H); 8,15 (s, 1H).
El material de partida se preparó como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 126 (0,639 g; 3 mmol)
y dietilamina (0,620 ml; 6 mmol) en etanol (5 ml) se agitó durante
una noche a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de
evaporación hasta sequedad, el residuo se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con MeOH-NH_{3}
3,5 N/cloruro de metileno 95/5 para dar el compuesto 127 en forma
de un sólido.
Rendimiento: 86%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 1,01 (t, 6H); 1,39 (m,
2H); 1,45 (s, 9H); 1,58 (m, 2H); 2,34 (s, 2H); 2,58 (q, 4H); 3,15
(s ancho, 2H); 4,85 (s ancho, 2H).
El compuesto 127 (0,465 g; 1,62 mmol) se
disolvió en cloruro de metileno (0,8 ml) y dioxano (6 ml) y se
trató con una solución de HCl 12 N/dioxano 5/25 (4,5 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de argón durante una
noche. Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se trituró
en una mezcla de MeOH, cloruro de metileno y éter para dar el
compuesto 128 en forma de un sólido.
Rendimiento: 100%
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,25
(t, 6H); 1,81 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,51 (s, 2H);
3,02-3,30 (m, 6H); 3,37 (s ancho, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó usando un método similar
al descrito en el ejemplo 44 con la amina 131 en lugar de la amina
128.
Rendimiento: 72%
EM-ESI: 619
[M+H]^{+}
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,97 (t, 6H);
1,20-1,40 (m,4 H); 1,40-1,85 (m,
8H); 1,63 (s, 6H); 2,35 (s, 6H); 2,37-2,55 (m, 4H);
2,57 (q, 4H); 2,85 (m, 2H); 3,04 (m, 4H); 3,19 (s, 3H); 4,10 (s
ancho, 1H); 4,70 (s ancho, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,04
(s, 2H); 8,18 (s, 1H).
\newpage
El material de partida se preparó como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto 129 (0,82
g; 2,6 mmol) en THF (18 ml), se añadió una suspensión al 60% (p/p)
de hidruro sódico en aceite mineral (0,175 g). La suspensión
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 minutos. Se
añadieron yoduro de metilo (0,3 ml) y éter
15-corona-5 y la mezcla de reacción
se agitó más durante una noche. Después de evaporación hasta
sequedad, el residuo se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con MeOH-NH_{3} 3,5 N/cloruro de metileno
97/3 para dar el compuesto 130 en forma de un sólido.
Rendimiento: 79%
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 0,97 (t, 6H); 1,47 (s,
9H); 1,58 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,38 (s, 2H); 3,05 (s ancho, 2H);
3,21 (s, 3H); 3,85 (s ancho, 2H).
El compuesto 130 (0,680 g; 2,26 mmol) se
disolvió en cloruro de metileno (1,2 ml) y dioxano (9 ml) y se
trató con una solución de HCl 12 N/dioxano 5/25 (5,5 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante una
noche. Después de evaporación hasta sequedad, el residuo se trituró
en una mezcla de MeOH, cloruro de metileno y éter para dar el
compuesto 131 en forma de un sólido.
Rendimiento: 100%
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) 1,24
(t, 6H); 1,80 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 2,92 (m, 2H); 3,20 (s, 3H);
3,10-3,30 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A Una mezcla de
1-[2-(piperazin)-1-il)acetil]pirrolidina
(0,065 g; 0,33 mmol) y formaldehído (0,013 g; 0,16 mmol) en ácido
acético (5 ml) se añadió el compuesto 32 (0,065 g; 0,17 mmol) en
dioxano (8 ml) a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la
mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de
metileno al 2-10% para dar después de la trituración
en éter/pentano el compuesto del ejemplo 46 en forma de un
sólido.
Rendimiento: 65%
EM-ESI: 602
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,20-1,40 (m, 4H); 1,45-1,80 (m,
4H); 1,62 (s, 6H); 1,84 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,54
(m ancho, 8H); 3,10 (s, 2H); 3,45-3,52 (m, 4H); 3,54
(s, 2H); 4,14 (m ancho, 1H); 4,73 (m ancho, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,94
(s, 1H); 7,26 (s, 2H); 8,25 (s, 1H).
\newpage
Ejemplos
46.1-46.5
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 46, se prepararon los compuestos de la tabla 46.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 132 (0,170 g; 0,35
mmol), clorometiluracilo (0,061 g; 0,38 mmol), NaI (0,057 g; 0,38
mmol) y K_{2}CO_{3} (0,053 g; 0,38 mmol) en dimetilacetamida (8
ml) se calentó a 80ºC en atmósfera de argón durante 17 horas. La
mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de
metileno al 2-8% para dar después de la trituración
en éter/heptano el compuesto del ejemplo 47 en forma de un sólido
marrón pálido.
Rendimiento: 41%
EM-ESI: 615
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,20-1,40 (m ancho, 4H); 1,56 (m ancho, 4H); 1,63
(s, 6H); 2,36 (s, 6H); 2,50 (m ancho, 8H); 3,29 (s, 2H); 3,58 (s,
2H); 4,15 (m ancho, 1H); 4,75 (m ancho, 1H); 5,53 (s, 1H); 6,80 (s,
1H); 6,96 (s, 1H); 7,21 (s, 2H); 7,97 (s ancho, 1H); 8,25 (s, 1H);
8,53 (s ancho, 1H).
El compuesto del ejemplo 46.4 (0,878 g, 1,49
mmol) se desprotegió con HCl concentrado (1,5 ml) en dioxano (15
ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla bruta se
evaporó, después se añadieron 100 ml de NH_{3} 3,5 N en MeOH, y
se evaporó de nuevo. El residuo bruto se purificó por cromatografía
instantánea eluyendo con un gradiente de NH_{3} en MeOH 3,5
N/cloruro de metileno al 0-10% para dar el compuesto
132.
Rendimiento = 100%
EM-ESI: 491
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 1,26
(m ancho, 4H); 1,45 (m ancho, 4H); 1,52 (s, 6H); 2,30 (s, 6H); 2,35
(m, 4H); 2,67 (m, 4H); 3,41 (m, 2H); 4,20-4,45 (m
ancho, 2H); 6,79 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,31 (s, 2H); 11,34 (s
ancho, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla del compuesto 30 (0,058 g; 0,29
mmol) y formaldehído (0,021 g; 0,26 mmol) en ácido acético (10 ml)
se añadió el compuesto 32 (0,104 g; 0,27 mmol) en dioxano (20 ml) a
temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla bruta se
evaporó y se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con un
gradiente de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de metileno al
1-5% para dar después de la trituración en
éter/pentano el compuesto del ejemplo 48 en forma de un sólido.
Rendimiento: 98%
EM-ESI: 603
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,20-1,40 (m, 4H); 1,62 (s, 6H); 1,68 (m, 5H); 1,85
(m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,42 (m, 1H); 3,05 (m, 2H);
3,47 (m, 5H); 3,61 (m, 2H); 3,66 (m, 4H); 4,14 (m ancho, 1H); 4,73
(m ancho, 1H); 6,79 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,27 (s, 2H); 8,27 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,133 g; 0,29
mmol), el compuesto 135 (0,063 g, 0,32 mmol), NaI (0,048 g; 0,32
mmol) y K_{2}CO_{3} (0,044 g; 0,32 mmol) en dimetilacetamida (3
ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante 4 horas. La
mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} en MeOH 3,5 N/cloruro de
metileno al 4-8% para dar después de la trituración
en éter/pentano el compuesto del ejemplo 49 en forma de un
sólido.
Rendimiento: 52%
EM-ESI: 616
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,29 (m, 4H); 1,61 (s,
6H); 1,45-1,80 (m, 4H); 2,00 (m, 1H); 2,08 (s, 3H);
2,34 (s, 6H); 2,42 (m, 5H); 2,48 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,70 (m,
1H); 2,80 (m, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,93 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,62
(m, 2H); 4,10 (m ancho, 1H); 4,75 (m ancho, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,94
(s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,16 (s, 1H).
El compuesto 135 se preparó como sigue:
Una mezcla del compuesto 133 (0,461 g; 1,39
mmol) y acetil-piperazina (0,535 g; 4,17 mmol) en
dimetilformamida (1 ml) se calentó a reflujo en atmósfera de argón
durante 1 hora. La mezcla bruta se evaporó y se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de NH_{3} en
MeOH 3,5 N/cloruro de metileno al 0-3% para dar el
compuesto 134 en forma de un aceite.
Rendimiento: 80%
EM-ESI: 288
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,73 (m, 3H); 2,00 (m,
1H); 2,07 (s, 3H); 2,30-2,50 (m, 3H); 2,54 (m, 1H);
2,69 (m, 1H); 2,79 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 3,45 (m, 2H); 3,60 (m,
4H); 7,25 (m, 2H); 7,31 (m, 3H).
\newpage
A una mezcla del compuesto 134 (0,358 g; 1,25
mmol) en metanol (3 ml) se añadieron formiato amónico (0,236 g;
3,74 mmol) y Pd/C (0,013 g, 0,125 mmol). La reacción se calentó a
reflujo durante una hora, y después se filtró a través de celita.
La mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía
instantánea eluyendo con un gradiente de NH_{3} en MeOH 3,5
N/cloruro de metileno al 10-20% para dar el
compuesto 135 en forma de un aceite.
Rendimiento: 66%
EM-ESI: 198
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,65 (m, 1H); 1,97 (m,
1H); 2,08 (s, 3H); 2,08 (m ancho, 2H); 2,41-2,50 (m,
3H); 2,76 (m, 2H); 2,97 (m, 1H); 3,07 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,47
(m, 2H); 3,62 (m, 2H).
Ejemplos
49.1-49.3
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 49, se prepararon los compuestos de la tabla 49.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,139 g; 0,31
mmol), compuesto 138 (0,062 g; 0,34 mmol), NaI (0,046 g; 0,31 mmol)
y K_{2}CO_{3} (0,051 g; 0,37 mmol) en dimetilacetamida (3 ml) se
calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante 3 horas. La mezcla
bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de
metileno al 1-3% para dar después de la trituración
en éter/pentano el compuesto del ejemplo 50 en forma de un sólido
blanco.
Rendimiento: 62%
EM-ESI: 603
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,31 (m, 4H);
1,45-1,80 (m, 4H); 1,62 (s, 6H);
2,05-2,15 (m, 2H); 2,35 (s, 6H); 2,49 (m, 1H); 2,65
(m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,96 (m, 3H); 3,04 (m, 1H);
3,19 (m, 1H); 3,48 (m, 2H); 3,65 (m, 6H); 4,10 (m ancho, 1H); 4,75
(m ancho, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,06 (s, 2H); 8,13 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 138 se preparó como sigue:
Una mezcla del compuesto 136 (0,127 g; 0,62
mmol), morfolina (0,081 ml; 0,93 mmol), EDCl (0,143 g; 0,74 mmol) y
HOBT (0,084 g; 0,62 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 24 horas. La
mezcla bruta se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una
solución de NaOH 2 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} en MeOH 3,5 N/cloruro de
metileno al 5-10% para dar el compuesto 137 en
forma de un aceite.
Rendimiento: 75%
EM-ESI: 275
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
2,00-2,15 (m, 2H); 2,46 (q, J = 9 Hz, 1H);
2,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,94 (t, J = 9 Hz, 1H);
3,16 (m, 1H); 3,47 (m, 2H); 3,65 (m, 8H); 7,24 (m, 2H); 7,32 (m,
3H).
A una mezcla del compuesto 137 (0,108 g; 0,30
mmol) en metanol (5 ml) se añadieron formiato amónico (0,074 g;
1,18 mmol) y Pd/C (0,004 g; 0,04 mmol). La reacción se calentó a
reflujo durante 3 horas, y después se filtró a través de celita. La
mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} en MeOH 3,5 N/cloruro de
metileno al 20-22% para dar el compuesto 138 en
forma de un aceite.
Rendimiento: 88%
EM-ESI: 185
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,07 (m, 2H); 3,01 (m,
1H); 3,07 (m, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,28 (m, 1H); 3,53 (m, 2H); 3,62
(m, 2H); 3,67 (m, 5H).
Ejemplos
50.1-50.3
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 50, se prepararon los compuestos de la tabla 50.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,123 g; 0,27
mmol), el compuesto 139 (0,063 g, 0,30 mmol), NaI (0,040 g; 0,27
mmol) y K_{2}CO_{3} (0,045 g; 0,32 mmol) en dimetilacetamida (3
ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante 3 horas. La
mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} en MeOH 3,5 N/cloruro de
metileno al 1-3% para dar después de la trituración
en éter/pentano el compuesto del ejemplo 51 en forma de un sólido
blanco.
Rendimiento: 78%
EM-ESI: 631
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,31 (m, 6H); 1,45 (s,
9H); 1,50-1,75 (m, 4H); 1,62 (s, 6H); 2,35 (s, 6H);
2,72 (m, 2H); 2,80 (m, 4H); 2,94 (m, 2H); 3,25 (m ancho, 2H); 3,55
(m ancho, 2H); 4,10-4,20 (m ancho, 1H);
4,70-4,80 (m ancho, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,95 (s, 1H);
7,07 (s, 2H); 8,12 (s, 1H).
Ejemplos
51.1
El compuesto del ejemplo 51.1 se obtuvo por
desprotección del compuesto del ejemplo 50 con HCl en dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,200 g; 0,44
mmol), el compuesto 142 (0,178 g, 0,76 mmol), NaI (0,066 g; 0,44
mmol) y K_{2}CO_{3} (0,243 g; 1,76 mmol) en dimetilacetamida (4
ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante 4 horas. La
mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de
metileno al 2-4% para dar después de la trituración
en éter/pentano el compuesto del ejemplo 52 en forma de un sólido
marrón pálido.
Rendimiento: 42%
EM-ESI: 618
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,25-1,40 (m, 4H); 1,62 (s, 6H);
1,50-1,80 (m, 4H); 2,20-2,40 (m,
3H); 2,35 (s, 6H); 2,52 (m, 1H); 2,74 (m, 3H); 2,95 (m, 3H); 3,32
(m, 4H); 3,67 (m, 4H); 4,10 (m ancho, 1H); 4,39 (m ancho, 1H); 4,71
(m ancho, 1H); 4,87 (m ancho, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,06
(s, 2H); 8,16 (s, 1H).
El compuesto 142 se preparó como sigue:
A una solución agitada del compuesto 140 (0,500
g; 2,68 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadieron a 0ºC
trietilamina (0,410 ml; 2,95 mmol) y después cloroformiato
p-nitrofenilo (0,594 g; 2,95 mmol). Después
de 1 hora, se añadió morfolina (0,260 ml; 2,95 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón
durante 24 horas. La mezcla bruta se lavó con agua. La capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y se purificó por
cromatografía instantánea eluyendo primero con AcOEt puro y después
con NH_{3} en MeOH 3,5 N/cloruro de metileno al 10% para dar el
compuesto 141 en forma de una espuma blanca.
Rendimiento: 86%
EM-ESI: 300
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H);
1,75-1,90 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,34
(m, 4H); 3,30-3,50 (m, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,69 (m,
4H); 4,30-4,50 (m, 2H).
A una solución del compuesto 141 (0,680 g; 2,27
mmol) en dioxano (22 ml) se añadió HCl concentrado (0,60 ml). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, y después
se evaporó para dar después de la trituración en cloruro de
metileno/éter/pentano el compuesto 142 en forma de una espuma marrón
pálido, que se usó sin caracterización adicional en el ejemplo
52.
Rendimiento: 47%
Ejemplos
52.1-52.3
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 52, se prepararon los compuestos de la tabla 52.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto 29 (0,250 g; 0,55
mmol), el compuesto 145 (0,203 g, 0,83 mmol), NaI (0,082 g; 0,55
mmol) y K_{2}CO_{3} (0,228 g; 1,65 mmol) en dimetilacetamida (3
ml) se calentó a 85ºC en atmósfera de argón durante 4 horas. La
mezcla bruta se evaporó y se purificó por cromatografía instantánea
eluyendo con un gradiente de NH_{3} 3,5 N en MeOH/cloruro de
metileno al 2-6% para dar después de la trituración
en éter/pentano el compuesto del ejemplo 53 en forma de un
sólido.
Rendimiento: 62%
EM-ESI: 665
[M+H]^{+}
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,32 (m, 4H); 1,62 (s,
6H); 1,40-1,78 (m, 8H); 2,16 (s, 1H); 2,35 (s, 6H);
2,52 (m, 3H); 2,65-2,78 (m, 4H); 2,95 (m, 2H); 3,02
(m, 3H); 3,95 (m, 2H); 4,10 (m ancho, 3H); 4,72 (m ancho, 1H): 6,73
(s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,07 (s, 2H); 8,16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 145 se preparó como sigue:
Una mezcla del compuesto 143 (0,558 g; 2,54
mmol), tiomorfolina-1,1-dióxido
(0,516 g; 3,82 mmol), EDCl (0,585 g; 3,05 mmol) y HOBT (0,344 g;
2,54 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura
ambiente en atmósfera de argón durante 24 horas. La mezcla bruta se
disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución de NaOH 2
N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó y
se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente
de NH_{3} en MeOH 3,5 N/cloruro de metileno al
5-10% para dar el compuesto 144 en forma de un
aceite.
Rendimiento: 82%
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,43 (m, 1H); 2,13 (m,
1H); 2,27 (m, 1H); 2,48 (m, 3H); 2,66 (m, 3H); 2,99 (m, 4H); 3,54
(d, J = 13 Hz, 1H); 3,62 (d, J = 13 Hz, 1H); 3,92 (m, 2H); 4,07 (m,
2H); 7,26 (m, 2H); 7,30 (m, 3H).
A una mezcla del compuesto 144 (0,698 g; 2,08
mmol) en metanol (10 ml) se añadieron formiato amónico (0,432 g;
6,85 mmol) y Pd/C (0,022 g; 0,21 mmol). La reacción se calentó a
reflujo durante 1,5 horas, y después se filtró a través de celita.
La mezcla bruta se evaporó para dar el compuesto 145 en forma de un
aceite que se usó sin más purificación.
Rendimiento: 95%
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,73 (m, 1H); 2,25 (m,
2H); 2,55 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,03 (m, 4H); 3,19
(m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,87-4,07 (m, 3H); 4,24 (m,
1H).
\newpage
Ejemplos
53.1-53.3
Siguiendo un procedimiento similar al descrito
en el ejemplo 53, se prepararon los compuestos de la tabla 53.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
4-piperidin-4-ilpiridina
(véase: Brown, George Robert; Newcombe, Nicholas John; Foubister,
Alan John.
"1-(Arylsulfonyl)-4-[[4-(4-pyridyl)piperidin-1-yl]carbonyllpiperazines
and analogs useful as oxido-squalene cyclase
inhibitors." solicitud internacional PCT (1998), WO 9835959 A1
19980820 CAN 129:189345 AN 1998:568822) (0,033 g, 0,20 mmol) a una
solución de formaldehído en ácido acético (2,8 ml formada a partir
de 0,61 ml de una solución acuosa de formaldehído al 37% en 100 ml
de ácido acético, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante cinco minutos. Se añadió gota a gota una solución
de
2-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol
como una mezcla 1,1:1 con trietilfosfito (0,083 g, 0,16 mmol) en
ácido acético (1 ml) y la mezcla después se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a
vacío y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y
acetato de etilo. La capa acuosa se separó, se hizo básica por
adición de hidróxido sódico 2 N y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y después se evaporó para
dar un aceite amarillo. La cromatografía instantánea en sílice
eluyendo con metanol (que contiene amoniaco 7 N) en diclorometano al
2-3% dio el producto en forma de un sólido amarillo
pálido (0,043 g).
Rendimiento: 50%
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,6-1,76 (m, 12H + H_{2}O),
1,78-1,86 (m, 2H), 2,10-2,18 (m,
2H), 2,36 (s, 6H), 2,46-2,55 (m, 1H),
3,08-3,20 (m, 4H), 3,50-3,58 (m,
2H), 3,60 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,28
(s, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,50 (d, 2H).
EM-ESI: 541
[M+H]^{+}
El producto intermedio 146 se preparó de acuerdo
con el siguiente esquema:
El
2-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol
se preparó como sigue:
Se suspendió el ácido
5-bromo-4-metiltiofeno-2-carboxílico
(Nemec, M.; Janda, Miroslav; Srogl, Jan; Stibor, I. Collection of
Czechoslovak Chemical Communications (1974), 39(12),
3527-31.) (2,5 g, 11 mmol) en diclorometano (25 ml)
y dimetilformamida (0,1 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (1,1 ml,
13 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante
2 horas. El disolvente se evaporó y el cloruro de ácido bruto se
secó a vacío. El cloruro de ácido se disolvió en una mezcla de
acetonitrilo (20 ml), tetrahidrofurano (20 ml) y trietilamina (2,0
ml, 14 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
gota a gota una solución de (trimetilsilil)diazometano (8,5
ml) en hexano (2,0 M, 17 mmol) y la mezcla se dejó agitar en un baño
de hielo durante 20 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se
repartió entre ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo. La capa
orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y después se
evaporó para dejar un sólido amarillo. La
alfa-diazocetona bruta se disolvió en una
mezcla de alcohol bencílico (10 ml) y
2,4,6-trimetilpiridina (10 ml) y se calentó a 180ºC
durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y después se purificó
directamente por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con
una mezcla de acetato de etilo en iso-hexano
al 10% para proporcionar el
(5-bromo-4-metil-2-tienil)acetato
de bencilo (0,982 g) en forma de un aceite amarillo oscuro.
Rendimiento: 27%
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,12 (s, 3H), 3,74 (s,
2H), 5,15 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,32-7,37 (m, 5H).
EM-ESI: 325/327 [M+H]^{+}
Una solución de
(5-bromo-4-metil-2-tienil)acetato
de bencilo (0,982 g, 3,02 mmol) en tetrahidrofurano (3,5 ml) se
añadió gota a gota a una solución de
di-iso-propilamiduro de litio
[preparado a partir de
di-iso-propilamina (1,02 ml,
7,3 mmol) y una solución de
n-butil-litio (4,54 ml) en
hexano (1,6 M, 7,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml)] se enfrió a
-78ºC. La mezcla se agitó durante 2 horas a
-78ºC y después se añadió yoduro de metilo (1,0 ml, 16
mmol) y la mezcla se dejó calentara temperatura ambiente a lo largo
de 4 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se separó y después se lavó con una
solución 1 N de ácido clorhídrico seguido de una solución saturada
de salmuera. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato
magnésico y después se evaporó para dejar el
2-(5-bromo-4-metil-2-tienil)-2-metilpropanoato
de bencilo en forma de un aceite amarillo que se usó en la
siguiente etapa sin más purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 1,61 (s, 6H), 2,11 (s,
3H), 5,12 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,25-7,37 (m,
5H).
Una mezcla del
2-(5-bromo-4-metil-2-tienil)-2-metilpropanoato
de bencilo e hidróxido sódico (0,33 g, 8,3 mmol) en metanol (10 ml)
y agua (2,5 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. El disolvente
se evaporó y el residuo se trituró con ácido clorhídrico 1 N y
después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó,
se secó sobre sulfato magnésico y después se evaporó para dejar el
ácido
2-(5-bromo-4-metil-2-tienil)-2-metilpropanoico
en forma de una goma amarilla que se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 2,09 (s, 6H), 2,13 (s,
3H), 6,69 (s, 1H).
A una mezcla del ácido
2-(5-bromo-4-metil-2-tienil)-2-metilpropanoico
en diclorometano (10 ml) con una cantidad catalítica de
dimetilformamida se añadió cloruro de oxalilo (0,30 ml, 0,34 mmol).
La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. El
disolvente se evaporó y el cloruro de ácido bruto se secó a vacío.
El cloruro de ácido bruto se disolvió en diclorometano (10 ml) y se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió pirrolidina (1,2 ml, 14 mmol)
y la mezcla se dejó agitar durante 30 minutos mientras se enfriaba
en un baño de hielo. La mezcla se vertió en acetato de etilo (25
ml) y después se extrajo con ácido clorhídrico 1 N. La capa
orgánica se lavó con una solución saturada de salmuera, se secó
sobre sulfato magnésico y después se evaporó para dejar la
1-[2-(5-bromo-4-metil-2-tienil)-2-metilpropanoil]pirrolidina
en forma de un aceite rojo que se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
EM-ESI: 316/318
[M+H]^{+}
A una solución de la
1-[2-(5-bromo-4-metil-2-tienil)-2-metilpropanoil]pirrolidina
en ácido acético (8 ml) y agua (5 ml) se añadió cinc en polvo (1,0
g, 15 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. El
disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo y
después se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N,
hidróxido sódico 1 N y una solución de salmuera saturada. La
solución de acetato de etilo se secó a sobre sulfato magnésico y
después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía
instantánea en sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo
en iso-hexano al 20-75% para
proporcionar la
1-[2-metil-2-(4-metil-2-tienil)propanoil]pirrolidina
(0,151 g) en forma de un sólido incoloro.
Rendimiento: 21% a lo largo de 4 etapas a partir
del
(5-bromo-4-metil-2-tienil)acetato
de bencilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,46 (s, 6H),
1,56-1,65 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,90 (ancho, 2H),
3,30 (ancho, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,92-6,95 (m,
1H).
EM-ESI: 238
[M+H]^{+}
Se añadió tetrafluoroborato de nitronio (0,168
g, 1,26 mmol) a una solución de
1-[2-metil-2-(4-metil-2-tienil)propanoil]pirrolidina
(0,145 g, 0,61 mmol) en dimetoxietano (5 ml) enfriado a
-50ºC. La mezcla se dejó calentar a -30ºC a lo
largo de 1 hora. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó
secuencialmente con una solución saturada de bicarbonato de sodio y
después con una solución saturada de salmuera. La solución de
acetato de etilo se secó sobre sulfato magnésico y después se
evaporó para proporcionar la
1-[2-metil-2-(4-metil-5-nitro-2-tienil)propanoil]pirrolidina
en forma de un sólido amarillo que se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,62 (s, 6H),
1,73-1,81 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 3,03 (ancho, 2H),
3,53 (ancho, 2H), 6,66 (3, 1H).
Una mezcla de la
1-[2-metil-2-(4-metil-5-nitro-2-tienil)propanoil]pirrolidina
y 3,5-dimetilbenzaldehído (0,161 g, 1,2 mmol) en
etanol (5 ml) que contenía una cantidad catalítica de pirrolidina se
calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar a
temperatura ambiente y después se filtró el precipitado. El sólido
se lavó con etanol frío (2x5 ml) y después se secó a vacío para
dejar la
1-(2-{4-[(E)-2-(3,5-dimetilfenil)vinil]-5-nitro-2-tienil}-2-metilpropanoil-pirrolidina
(0,144 g) en forma de un sólido esponjoso amarillo brillante que se
usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Rendimiento: 59% a lo largo de dos etapa a
partir de la
1-[2-metil-2-(4-metil-2-tienil)propanoil]
pirrolidina.
RMN ^{1}H (d_{6} DMSO): 1,57 (s, 6H),
1,64-1,70 (m, 4H), 2,30 (s, 6H), 3,04 (ancho, 2H),
3,37 (ancho, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,63
(d, 1H), 7,88 (d, 1H).
Una mezcla de
1-(2-{4-[(E)-2-(3,5-dimetilfenil)vinil]-5-nitro-2-tienil}-2-metilpropanoil-pirrolidina
(0,140 g, 0,35 mmol) y trietilfosfito (1,0 ml) se calentó a 180ºC
durante 1 hora. La mezcla se concentró y el residuo se purificó
directamente por cromatografía instantánea en sílice eluyendo con
una mezcla de acetato de etilo en iso-hexano
al 20% para proporcionar el
2-(1,1-dimetil-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol
(0,107 g) en forma de un aceite rojo que era una mezcla 1,1:1 con
trietilfosfito.
Rendimiento: 59% (basado en una mezcla 1,1 : 1
con trietilfosfito.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,65 (s, 6H), 1,70
(ancho, 4H), 2,34 (s, 6H), 3,13 (ancho, 2H), 3,54 (ancho, 2H), 6,57
(d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 9,25 (s, 1H).
EM-ESI: 367
[M+H]^{+}
Los compuestos de fórmula (I) se proporcionan
como medicamentos para antagonizar la actividad de la hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH) en un paciente, p. ej., en
hombres y/o mujeres. Para este fin, un compuesto de fórmula (I) se
puede proporcionar como parte de una formulación farmacéutica que
también incluye un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable
(p. ej., agua). La formulación puede ser en forma de comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones (p. ej., emulsiones
de lípidos), supositorios, pomadas, cremas, gotas, suspensiones (p.
ej., suspensiones acuosas o aceitosas) o soluciones (p. ej.,
soluciones acuosas o aceitosas). Si se desea, la formulación puede
incluir una o más sustancias adicionales seleccionadas
independientemente de agentes estabilizantes, agentes humectantes,
agentes emulsionantes, tampones, lactosa, ácido siálico, estearato
magnésico, terra alba, sacarosa, almidón de maíz, talco, gelatina,
agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva, manteca de
cacao y etilenglicol.
El compuesto se administra preferiblemente por
vía oral a un paciente, pero también son posibles otras vías de
administración, tales como la administración parental o rectal. Para
la administración intravenosa, subcutánea o intramuscular, el
paciente puede recibir una dosis diaria de 0,1 mgkg^{-1} a 30
mgkg^{-1} (preferiblemente, 5 mgkg^{-1} a 20 mgkg^{-1}) del
compuesto, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. La
dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular puede administrarse
mediante una inyección en bolo. Alternativamente, la dosis
intravenosa puede administrarse por infusión continua durante un
periodo de tiempo. Alternativamente, cada paciente puede recibir
una dosis diaria oral que es aproximadamente equivalente a la dosis
diaria parenteral, administrándose la composición 1 a 4 veces al
día. Una formulación farmacéutica adecuada es una adecuada para la
administración oral en forma de dosificación unitaria, por ejemplo
en forma de un comprimido o cápsula, que contiene entre 10 mg y 1 g
(preferiblemente, 100 mg y 1 g) del compuesto de la invención.
Se pueden usar tampones, codisolventes
farmacéuticamente aceptables (p. ej., polietilenglicol,
propilenglicol, glicerol o EtOH) o agentes de complejación tales
como
hidroxi-propil-\beta-ciclodextrina,
para ayudar a la formulación.
Un aspecto de la invención se refiere al uso de
compuestos de acuerdo con la invención para reducir la secreción de
LH y/o FSH por la glándula pituitaria de un paciente. En este
aspecto, la reducción puede ser mediante una reducción de la
biosíntesis de LH y FSH y/o una reducción en la liberación de LH y
FSH por la glándula pituitaria. Por lo tanto, los compuestos de
acuerdo con la invención se pueden usar para tratar y/o prevenir
terapéuticamente una afección relacionada con hormonas sexuales en
un paciente. Por "prevenir" se entiende reducir el riesgo del
paciente de contraer la afección. Por "tratar" se entiende
erradicar la afección o reducir su gravedad en el paciente. Los
ejemplos de afecciones relacionados con hormonas sexuales son: un
cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática
benigna, mioma del útero, endometriosis, enfermedad del ovario
poliquístico, fibroides uterinos, hipertrofia de la próstata, miomas
uterinos, hirsutismo y pubertad precoz. Los ejemplos de cánceres
dependientes de hormonas sexuales son: cáncer prostático, cáncer
uterino, cáncer de mama y adenoma hipofisario gonadotrófico.
Los compuestos de la invención se pueden usar
combinados con otros fármacos y terapias usados para tratar/prevenir
las afecciones relacionadas con hormonas sexuales.
Si se formula como una dosis fija, dichas
combinaciones de productos emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito en la presente
memoria, y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su
intervalo de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial
cuando una formulación de combinación no es adecuada.
En el campo de la oncología médica, dichas
combinaciones incluyen combinaciones con las siguientes categorías
de agente terapéutico:
i) agentes anti-angiogénicos
(por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina
\alphav\beta3, angiostatina, endostatina, razoxin, talidomida)
e incluyendo factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF)
inhibidores del receptor de tirosina quinasa (RTKI) (por ejemplo los
descritos en las publicaciones de solicitudes internacionales de
patentes nº WO-97/22596,
WO-97/30035, WO-97/32856 y
WO-98/13354, cuya descripción entera de dichos
documentos se incorpora en la presente memoria por referencia);
ii) agentes citostáticos tales como
anti-estrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno,
raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo
acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo
anastrozol, letrozol, vorazol, exemestano),
anti-progestágenos, anti-andrógenos
(por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de
ciproterona), inhibidores de testosterona
5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo
finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo
inhibidores de metaloproteasa tales como marimastat e inhibidores de
la función del receptor del activador de plasminógeno de tipo
uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento
(dichos factores de crecimiento incluyen, por ejemplo el factor de
crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de
plaquetas y factores de crecimiento de hepatocitos, dichos
inhibidores incluyen anticuerpos de factor de crecimiento,
anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, inhibidores de
tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa);
iii) modificadores de la respuesta biológica
(por ejemplo interferón);
iv) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab); y
v) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y
sus combinaciones, usados en oncología médica, tales como
antimetabolitos (por ejemplo antifolatos como metotrexato,
fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, purina y
análogos de adenosina, arabinósido de citosina); antibióticos
antitumorales (por ejemplo antraciclinas como doxorrubicina,
daunomicina, epirrubicina y idarrubicina,
mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados
de platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino); agentes
alquilantes (por ejemplo mostazas nitrogenadas, melfalán,
clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas,
tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca
tales como vincristina y taxoides tales como taxol, taxotere);
enzimas (por ejemplo asparaginasa); inhibidores de la timidilato
sintasa (por ejemplo raltitrexed); e inhibidores de topoisomerasa
(por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido,
amsacrina, topotecán, irinotecán).
Los compuestos de la invención también se pueden
usar combinados con cirugía o radioterapia.
La capacidad de los compuestos de acuerdo con la
invención para actuar como antagonistas de la GnRH se puede
determinar usando los siguientes ensayos in vitro.
El ensayo se lleva a cabo como sigue:
1. Se incuban las membranas plasmáticas brutas
preparadas a partir de los tejidos de pituitaria de rata en un
tampón de Tris.HCl (pH. 7,5, 50 mM) que contiene albúmina de suero
bovino (0,1%),
[I-125]D-t-Bu-Ser6-Pro9-etil-amida-GnRH,
y el compuesto de ensayo. La incubación es a 4ºC durante 90 minutos
a 2 horas.
2. Se filtra rápidamente y se lava repetidamente
a través de un filtro de fibra de vidrio.
3. Se determina la radiactividad de los
radioligandos unidos a membrana usando un contador gamma.
A partir de estos datos, se puede determinar la
CI_{50} del compuesto de ensayo como la concentración del
compuesto necesaria para inhibir la unión del radioligando a los
receptores de GnRH en 50%. Los compuestos según la presente
invención tienen actividad a una concentración de 1 nM a 5
\muM.
Las membranas brutas preparadas a partir de
células CHO que expresan los receptores de GnRH humanos son fuentes
del receptor de GnRH. La actividad de unión de los compuestos según
la invención se puede determinar como una CI_{50} que es la
concentración de compuesto necesaria para inhibir la unión
específica de [^{125}I]buserelina a los receptores de GnRH
en 50%. La [^{125}I]buserelina (un análogo de GnRH
peptídico) se usa aquí como un ligando radiomarcado del
receptor.
El ensayo de liberación de LH se puede usar para
demostrar la actividad antagonista de los compuestos, demostrada
por una reducción de la liberación de LH inducida por GnRH.
Las glándulas hipofisarias obtenidas de ratas se
preparan como sigue. Las ratas adecuadas son ratas macho Wistar
(150-200 g) que se han mantenido a una temperatura
constante (p. ej., 25ºC) en un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de
oscuridad. Las ratas se sacrifican por decapitación antes de sacar
de forma aséptica las glándulas hipofisarias a un tubo que contiene
solución salina equilibrada de Hank (HBSS). Después las glándulas
se procesan por:
1. Centrifugación a 250 x g durante 5
minutos;
2. Aspiración de la solución de HBSS;
3. Transferencia de las glándulas a una placa
petri antes de picarlas on un escalpelo;
4. Transferencia del tejido picado a un tubo de
centrífuga suspendiendo el tejido tres veces sucesivas en 10 ml de
partes alícuotas de HBSS que contiene colagenasa al 0,2% y
hialuronidasa al 0,2%;
5. Dispersión de las células por agitación suave
de la suspensión de tejido mientras el tubo se mantiene en un baño
de agua a 37ºC;
6. Aspiración de 20 a 30 veces usando una
pipeta, dejando que los fragmentos de pituitaria no digeridos se
depositen durante 3 a 5 minutos;
7. Aspiración de las células suspendidas seguido
de centrifugación a 1200 x g durante 5 minutos;
8. Suspensión de nuevo de las células en medio
de cultivo de DMEM que contiene NaHCO_{3} al 0,37%, suero de
caballo al 10%, suero bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no
esenciales al 1%, glutamina al 1% y gentamicina al 0,1%;
9. Tratamiento de los fragmentos de pituitaria
sin digerir 3 veces con partes alícuotas de 30 ml de la colagenasa
y hialuronidasa;
10. Agrupación de las suspensiones celulares y
dilución a una concentración de 3 x 10^{5} células/ml;
11. Se pone 1,0 ml de esta suspensión en cada
uno de una bandeja de 24 pocillos, manteniéndose las células en una
atmósfera humidificada de CO_{2 al} 5%/aire al 95% a 37ºC durante
3 a 4 días
El compuesto de ensayo se disuelve en DMSO a una
concentración final de 0,5% en el medio de incubación.
1,5 horas antes del ensayo, las células se lavan
tres veces con DMEM que contiene NaHCO_{3} al 0,37%, suero de
caballo al 10%, suero bovino fetal al 2,5%, aminoácidos no
esenciales al 1% (100X), glutamina al 1% (100X),
penicilina/estreptomicina al 1% (10.000 unidades por cada ml) y
HEPES 25 mM a pH 7,4. Inmediatamente antes del ensayo, las células
se lavan otra vez dos veces en este medio.
Después de esto, se añade 1 ml de medio de nueva
aportación que contiene el compuesto de ensayo y GnRH 2 mM a dos
pocillos. Para otros compuestos de ensayo (cuando se desea ensayar
más de un compuesto), estos se añaden a otros pocillos respectivos
por duplicado. La incubación después se lleva a cabo a 37ºC durante
tres horas.
Después de incubación, se analiza cada pocillo
separando el medio del pocillo y centrifugando el medio a 2000 x g
durante 15 minutos para separar cualquier material celular. Se
separa el líquido sobrenadante y se ensaya el contenido de LH
usando un análisis radioinmunológico de anticuerpo doble. Se usa la
comparación con un control adecuado (no compuesto de ensayo) para
determinar si el compuesto de ensayo reduce la liberación de LH.
Los compuestos según la presente invención tienen actividad a una
concentración de 1 nM a 5 \muM.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I),
en la
que:
R^{1} se selecciona de: hidrógeno o alquilo
C_{1-6} no sustituido;
R^{2} es un anillo aromático monocíclico
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales en
R^{2} se seleccionan independientemente de: alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
ciano, nitro, perfluoroalquilo C_{1-3},
perfluoroalcoxi C_{1-3}, arilo,
aril-alquilo(C_{1-6}),
R^{9}O(CH_{2})_{p}-,
R^{9}C(O)O(CH_{2})_{w}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{w}-,
R^{9}R^{10}N- o halógeno; en los que w es un número entero entre 0 y 4, y R^{9} y R^{10} son como se definen a continuación;
R^{9}R^{10}N- o halógeno; en los que w es un número entero entre 0 y 4, y R^{9} y R^{10} son como se definen a continuación;
R^{3} se selecciona de un grupo de Fórmula
(IIa) a Fórmula (IIf):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{4} se selecciona de: hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{5} es un grupo de fórmula (III):
en el que el grupo de fórmula (III)
se selecciona de uno de III-a a
III-l,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
het representa un anillo heterocíclico de 3 a 8
miembros, que contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente
seleccionados de O, N y S;
R^{23} y R^{23a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, fluoro o alquilo
C_{1-8}; o R^{23} y R^{23a} junto con el
carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a
7 miembros.
R^{24} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-8}, arilo, -R^{d}-Ar, en el
que R^{d} representa alquileno C_{1-8} y Ar
representa arilo y anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que
contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados de O, N y S;
R^{25} se selecciona de hidrógeno; alquilo
C_{1-8} y arilo;
o cuando el grupo de fórmula (III) representa un
grupo de fórmula III-a, III-b o
III-i, entonces el grupo NR^{24}(-R^{25})
representa un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros que contiene
opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente
seleccionados de O, N y S;
R^{26} se selecciona de hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{6} y R^{6a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, flúor, alquilo
C_{1-6}, arilo o
aril-alquilo(C_{1-6}), o
R^{6} y R^{6a} considerados juntos y el átomo de carbono al que
están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7
miembros, o R^{6} y R^{6a} considerados juntos y el átomo de
carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;
o cuando A no es un enlace directo, el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo carbocíclico de
3-7 átomos de carbono o un anillo heterocíclico que
contiene uno o más
heteroátomos;
o el grupo
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\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6},
aril-alquilo(C_{1-6}),
arilo, heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C_{1-6}).
R^{9}O-alquilo(C_{1-6})-,
R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{1-6})-,
R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{1-6}),
-C(NR^{9}R^{10})=NH;
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o
(IId), R^{7} es de fórmula
-J-K-R^{8};
R^{8} se selecciona de:
(i) hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6},
halógeno-alquilo C_{1-6},
alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}),
hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-6},
ciano,
N-alquil(C_{1-4})amino,
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino,
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-,
-O-R^{b}, -NR^{b}R^{c},
-C(O)-R^{b},
-C(O)O-R^{b}, -CONR^{b}R^{c},
NH-C(O)-R^{b} o
-S(O_{n})NR^{b}R^{c},
en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}
opcionalmente sustituido con hidroxi, amino,
N-alquil(C_{1-4})amino,
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino,
HO-alquil(C_{2-4})-NH-
o
HO-alquil(C_{2-4})-N-alquil(C_{1-4})-;
(ii) nitro cuando B es un grupo de fórmula (IV)
y X es CH y p es 0;
(iii) cicloalquilo C_{3-7},
arilo o
aril-alquilo(C_{1-6}) cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12},
R^{13} y R^{14};
(iv) -(Q)-arilo,
-(Q)-heterociclilo, -aril-(Q)-arilo,
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{12},
R^{13} y R^{14}
en los que -(Q)- se
selecciona de E, F o un enlace directo;
(v) heterociclilo o
heterociclil-alquilo(C_{1-6}),
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 4
sustituyentes independientemente seleccionados de R^{12}, R^{13}
y R^{14};
(vi) un grupo seleccionado de R^{12}, R^{13}
y R^{14};
R^{9} y R^{10} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, arilo,
aril-alquilo(C_{1-6}), un
anillo carbocíclico de 3-7 átomo, heterociclilo,
heterociclil-alquilo(C_{1-6}),
o R^{9} y R^{10} considerados juntos pueden formar un anillo de
3-9 átomos, o R^{9} y R^{10} considerados junto
con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo
carbonilo;
R^{11} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o N(R^{9}R^{10});
R^{12} se selecciona de: hidrógeno, hidroxi,
R^{17}R^{18}N(CH_{2})_{cc}-,
R^{17}R^{18}C(O)(CH_{2})_{cc}-,
alquil(C_{1-6})-
C(O)N(R^{9})(CH_{2})_{cc}-,
alquil(C_{1-6})-SO_{2}N(R^{9})-,
aril-SO_{2}N(R^{9})-,
perfluoroalquil(C_{1-3})-SO_{2}N(R^{9})-;
alquil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-,
aril-N(R^{9})SO_{2}-,
perfluoroalquil(C_{1-3})-N(R^{9})SO_{2}-alcanoil(C_{1-6})-N(R^{9})SO_{2}-;
aril-C(O)N(R^{9})SO_{2}-,
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-,
aril-S(O_{n})-, perfluoroalquilo
C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, alcoxi C_{1-6},
carboxi, halógeno, nitro o ciano;
R^{13} y R^{14} se seleccionan
independientemente de: hidrógeno, hidroxi, oxo, alquilo
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, ciano, nitro, perfluoroalquilo
C_{1-3}, perfluoroalcoxi
C_{1-3}, arilo,
aril-alquilo(C_{1-6}),
R^{9}O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}(O)O(CH_{2})_{s}-,
R^{9}OC(O)(CH_{2})_{s}-,
R^{16}S(O_{n})(CH_{2})_{s}-,
R^{9}R^{10}NC(O)(CH_{2})_{s}- o
halógeno;
R^{15} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, R^{19}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}C(O)-,
R^{9}S(O_{n})-;
R^{16} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, perfluoroalquilo
C_{1-3} o arilo;
R^{17} se selecciona independientemente de:
hidrógeno, hidroxi, ciano o alquilo C_{1-6};
R^{18} es un grupo de fórmula
R^{18a}-C(R^{9}R^{10})_{0-1}-
en la que R^{18a} se selecciona de: R^{19}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{9}R^{10}N-,
R^{9}C(O)-, R^{9}C(O)N(R^{10})-,
R^{9}R^{10}NC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)N(R^{10})-,
R^{9}SO_{2}N(R^{10})-,
R^{9}R^{10}NSO_{2}N(R^{10})-,
R^{9}C(O)O-, R^{9}OC(O)-,
R^{9}R^{10}NC(O)O-, R^{9}O-,
R^{9}S(O_{n})-, R^{9}R^{10}NS(O_{n})-,
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, heterociclilo;
o R^{17} y R^{18} cuando se consideran
juntos forman un anillo carbocíclico de 3-7 átomos o
heterociclilo opcionalmente sustituido;
R^{19} se selecciona de: hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo,
aril-alquilo(C_{1-6}),
cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo o
heterociclil-alquilo(C_{1-6});
R^{20} se selecciona de R^{12} o
R^{13};
R^{21} y R^{22} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido, cicloalquilo C_{3-7}
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquilo(C_{1-6})
opcionalmente sustituido, alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, alquinilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido, -(alquil
C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquil
C_{1-5})_{bb}-; R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{2-6}), R^{9}O-alquilo(C_{2-6}) o R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{2-6}), con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido; o
C_{1-5})_{bb}-; R^{9}R^{10}N-alquilo(C_{2-6}), R^{9}O-alquilo(C_{2-6}) o R^{9}R^{10}NC(O)-alquilo(C_{2-6}), con la condición de que R^{9} y R^{10} independientemente o considerados juntos no son arilo opcionalmente sustituido o aril-alquilo(C_{1-6}) opcionalmente sustituido; o
R^{21} y R^{22} considerados juntos forman
un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido;
en el que los sustituyentes opcionales de
R^{21} y R^{22} se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-8},
alcoxi C_{1-6}, halógeno, Hal_{3}C-,
Hal_{2}CH-, HalCH_{2}-, Hal_{3}CO-, Hal_{2}CHO o Hal
CH_{2}O, en los que Hal representa halógeno, R^{g}CH_{2}O-,
R^{h}C(O)N(R)-,
R^{h}SO_{2}N(R)- o
R^{g}-R^{h}N-, en los que R^{g} y R^{h}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-8}, o
R^{g}-R^{h}N- representa un anillo
heterocíclico opcionalmente sustituido C_{3-8},
preferiblemente C_{3-6}, que opcionalmente
contiene de 1 para 3 heteroátomos adicionales independientemente
seleccionados de O, N y S, hidrógeno, o
R^{k}C(O)O- o R^{k}C(O)-,
R^{k} representa hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o
alquilo
C_{1-6};
C_{1-6};
para la sustitución opcional del anillo
heterocíclico representado por
R^{g}-R^{b}N-, al menos un
sustituyente se puede seleccionar independientemente de alquilo
C_{1-6}, fenilo, CF_{3}O-, F_{2}CHO-, alcoxi
C_{1-8},
alcoxi(C_{1-8})-C(O),
fenoxicarbonilo, fenoxi, alcanoilo C_{1-8},
carboxi;
alquil(C_{1-8})-S(O_{nn})
en el que nn es un número entero entre 0 y 2, hidroxi; halógeno,
R^{m}R^{n}N- en el que R^{m} y R^{n} son
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y
nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
A se selecciona de:
(i) un enlace directo;
(ii) alquileno C_{1-5}
opcionalmente sustituido en el que los sustituyentes opcionales se
seleccionan independientemente de: alquilo
C_{1-6}, arilo o
aril-alquilo(C_{1-6});
(iii) un anillo carbocíclico de
3-7 átomos;
(iv) un grupo carbonilo o
-C(O)-C(R^{d}R^{d})-,
en el que R^{d} se selecciona independientemente de hidrógeno y
alquilo C_{1-2};
\newpage
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa) o
(IIb), el grupo
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos;
o cuando R^{3} es un grupo de fórmula (IIa),
(IIb), (IIc) o (IId), el grupo
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos;
\vskip1.000000\baselineskip
B se selecciona de:
(i) un enlace directo;
(ii) un grupo de fórmula (IV)
en el
que:
X se selecciona de N, CH o un anillo
heterocíclico saturado,
en la que en la posición (a) la fórmula (IV)
está unida al átomo de nitrógeno y el grupo (CH_{2})p está
unido a R^{8}; y
(iii) un grupo independientemente seleccionado
de: alquileno C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, alquenileno C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, alcoxi
C_{1-6}, (alquil
C_{1-5})_{aa}-S(O_{n})-(alquilo
C_{1-5})_{bb}-, (alquil
C_{1-5})_{aa}-O-(alquilo
C_{1-5})_{bb}- o (alquil
C_{1-5})_{aa}-N(R^{15})-(alquilo
C_{1-5})_{bb}, en el que R^{15} y la
cadena (alquilo C_{1-5})_{aa} o (alquilo
C_{1-5})_{bb} pueden unirse para formar
un anillo;
o el grupo -B-R^{8}
representa un grupo de fórmula (V)
o el
grupo
junto forma un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de
carbono;
o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico que
contiene 3-7 átomos de carbono y uno o más
heteroátomos;
E es -O-, -S(O_{n}),
-C(O)-, -NR^{15}- o
-C(R^{9}R^{10})_{q};
F es
-E(CH_{2})_{r}- o
-(CH_{2})_{r}E-;
G se selecciona de: hidrógeno, halógeno, CN,
NO_{2}, N, O, S(O_{n}), C(O),
C(R^{9}R^{10})_{t}, alquenileno
C_{2-6}, alquinileno C_{2-6},
heterociclilo o un enlace directo a R^{18},
J es un grupo de fórmula:
-(CH_{2})_{s}-L-(CH_{2})_{s}-
en el que cuando s es mayor que 0, el grupo alquileno está
opcionalmente sustituido, en el que los sustituyentes opcionales se
seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-8}, cicloalcoxi C_{3-8},
alcoxi C_{1-6}, halógeno, R^{g}CH_{2}O-,
R^{h}C(O)N(R)-,
R^{h}SO_{2}N(R)- o
R^{g}-R^{h}N-,
en los que R^{g} y R^{h} representan
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-8}, o
R^{g}-R^{h}N- representa un anillo
heterocíclico C_{3-8} que contiene opcionalmente
de 1 a 3 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados
de O, N y S,
hidrógeno, o
R^{k}C(O)O- o R^{k}C(O)-, y
R^{k} representa hidrógeno, fenilo o alquilo
C_{1-6},
o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
junto forma un anillo heterocíclico
que contiene 4-7 átomos de
carbono;
K se selecciona de: un enlace directo,
-(CH_{2})_{s1}-,
-(CH_{2})_{s2}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s1}C(O)-(CH_{2})_{s2}-,
-(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-
(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9}C(O)O-(CH_{2})_{s2}, -(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(-(CH_{2n}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}, -(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, o -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9}S(O)_{2}(CH_{2})_{s2}-; en los que los grupos -(CH_{2})_{s1}- y -(CH_{2})_{s2}- están independientemente opcionalmente sustituidos con hidroxi o alquilo C_{1-4};
(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9})C(O)N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-OC(O)-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-C(O)O-(CH_{2})_{s2}-, -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9}C(O)O-(CH_{2})_{s2}, -(CH_{2})_{s1}-OS(O_{n})-(-(CH_{2n}-, -(CH_{2})_{s1}-S(O_{n})-O-(CH_{2})_{s2}, -(CH_{2})_{s1}-S(O)_{2}N(R^{9})-(CH_{2})_{s2}-, o -(CH_{2})_{s1}-N(R^{9}S(O)_{2}(CH_{2})_{s2}-; en los que los grupos -(CH_{2})_{s1}- y -(CH_{2})_{s2}- están independientemente opcionalmente sustituidos con hidroxi o alquilo C_{1-4};
L se selecciona de arilo o heterociclilo;
m es un número entero de 0 a 4;
n es un número entero de 0 a 2;
p es un número entero de 0 a 4;
q es un número entero de 0 a 4;
r es un número entero de 0 a 4;
s es un número entero de 0 a 4;
s1 y s2 se seleccionan independientemente de un
número entero de 0 a 4, y s1+s2 es menor o igual a 4; y
t es un número entero de 0 a 4;
aa y bb se seleccionan independientemente de 0 ó
1;
cc es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que
(i) cuando G es hidrógeno, halógeno, CN o
NO_{2}, entonces R^{17} y R^{18} están ambos ausentes;
(ii) cuando G es O, S(O_{n}),
C(O) o C(R^{11}R^{12})_{t} entonces G
está sustituido con un solo grupo independientemente seleccionado
de la definición de R^{17} o R^{18}, y cuando G es un enlace
directo a R^{18} entonces G está sustituido con un solo grupo
seleccionado de R^{18}; y
(iii) cuando R^{3} es un grupo de fórmula
(IIb), B es un grupo de fórmula (TV), R^{8} se selecciona del
grupo (i) o (ii) anteriores, R^{11} es un grupo de fórmula
N(R^{10}R^{11}) y R^{1}, R^{2} y R^{5} son como se
definieron anteriormente, entonces R^{4} no puede ser
hidrógeno;
o una de sus sales, ésteres hidrolizables in
vivo o solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que R^{3} se selecciona de un grupo de
fórmula (IIa) o fórmula (IIb).
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que B es alquileno C_{1-6} o el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
forma un anillo heterocíclico
C_{5-7}.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2, en el que R^{3} se selecciona de un grupo de
fórmula (IIc) o fórmula (IId).
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
junto forma un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de
carbono.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que K se selecciona de: -(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-O-(CH_{2})_{s}-,
-(CH_{2})_{s}-
C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(O)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, o -(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-(CH_{2})_{s}-.
C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-C(O)N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-N(R^{18})C(O)-(CH_{2})_{s}-, -(CH_{2})_{s}-S(O)_{2}N(R^{18})-(CH_{2})_{s}-, o -(CH_{2})_{s}-NHS(O)_{2}-(CH_{2})_{s}-.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 3, 4, 5, 6 ó 7, en el que R^{8} se selecciona
de
(i) hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
halógeno-alquilo C_{1-6}, hidroxi,
ciano,
alquil(C_{1-6})-S(O_{n})-,
-O-R^{b},
alcoxi(C_{1-4})-alquilo(C_{1-4}),
-C(O)-R^{b},
C(O)O-R^{b},
-NH-C(O)-R^{b},
N,N-di-alquil(C_{1-4})amino,
-S(O_{n})NR^{b}R^{c}
en los que R^{b} y R^{c} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6},
y n es 0, 1 ó 2;
(ii) -(Q)-arilo;
(iii) heterociclilo C_{4-7},
o
(iv) carbociclilo C_{3-7}.
\newpage
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el grupo de fórmula (III)
se selecciona de uno de III-a,
III-g, III-h, o
III-l;
en el
que:
R^{23}, R^{23a}, R^{24} y R^{25} son
como se han definido anteriormente.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} se selecciona de
una estructura de anillo aromático monocíclico opcionalmente
sustituido en el que los sustituyentes opcionales se seleccionan de
ciano, NR^{e}R^{f}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-8} o halógeno, en el que R^{e} y R^{f}
se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o arilo.
11. Un compuesto seleccionado de:
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[1-oxa-2-metil-2-{4-(1,1-dióxidotetrahidro-3-tienil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(pirrolidin-1-ilcarbonilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-{4-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-b-ilmetil)piperazin-1-il}etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil}piperidin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{3-oxo-3-pirrolidin-1-ilprop-2-il}piperazin-1-il)etil]-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
y
2-[1,1-Dimetil-2-oxo-2-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)etil]-4-[2-(4-{morfolinocarbonil}piperidin-1-il)etil-5-(3,5-dimetilfenil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol;
o una de sus sales, ésteres
hidrolizables in vivo o
solvatos.
12. Un compuesto, o su sal, éster hidrolizable
in vivo o solvato, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para usar como un medicamento.
13. Una formulación farmacéutica que comprende
compuesto, o su sal, éster hidrolizable in vivo o solvato,
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto, o su sal, éster
hidrolizable in vivo o solvato, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para
administrar a un paciente, para tratar y/o prevenir terapéuticamente
una afección relacionada con hormonas sexuales en el paciente.
15. Un procedimiento para producir un compuesto,
o su sal, éster hidrolizable in vivo o solvato, según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, el en que el
procedimiento comprende una etapa de reacción seleccionada de una
cualquiera de (a) a (i):
(a) Reacción de un compuesto de fórmula XXXII
con un compuesto de fórmula H-R^{5'} para formar
un compuesto de fórmula (I),
en la que X1 se selecciona
de:
L^{1} es un grupo desplazable; y
H-R^{5'} se selecciona de:
(b) Reacción de un compuesto de
fórmula XXXIII con un compuesto de fórmula
L^{2}-R^{5''} para formar un compuesto de
fórmula
(I),
en la que X^{2} se selecciona
de:
R^{7a} se selecciona de la definición anterior
de R^{7} o R^{22}, y
L^{2}-R^{5''} se selecciona
de:
L^{2}-B-R^{8},
L^{2}-J-K-R^{8} y
L^{2}-R^{21},
(c) Para los compuestos de fórmula
(I) en la que R^{3} es un grupo de fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o
(IId) y R^{7} es distinto de una parte de un anillo heterocíclico
o hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIa), (IIb), (IIc) o (IId) y R^{7}
es hidrógeno con un grupo de fórmula
L^{3}-R^{7a}, en la que R^{7a} es como se ha
definido anteriormente para R^{7} con la exclusión de hidrógeno y
L^{3} es un grupo
desplazable;
(d) Para los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es distinto
de hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{21} es
hidrógeno con un grupo de fórmula L^{4}-R^{21a},
en la que R^{21a} es como se ha definido anteriormente para
R^{21} con la exclusión de hidrógeno y L^{4} es un grupo
desplazable;
(e) Para los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es distinto
de hidrógeno, reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIe) o (IIf) y R^{22} es
hidrógeno con un grupo de fórmula L^{5}-R^{22a},
en la que R^{22a} es como se ha definido anteriormente para
R^{22} con la exclusión de hidrógeno y L^{5} es un grupo
desplazable;
\newpage
(f) Para los compuestos de fórmula (I) en la que
R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o (IId) y el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
junto forma un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que contiene 4-7 átomos de
carbono, reacción de un compuesto de fórmula XXXIVa o XXXIVb, con
un compuesto de fórmula
L^{6}-K-R^{8}, en la que
L^{6} es un grupo
desplazable
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Para compuestos de fórmula (I)
en la que R^{3} es un grupo de fórmula (IIc) o (IId), reacción de
un compuesto de fórmula XXXVa o XXXVb, con un compuesto de fórmula
L^{7}-K''-R^{8}, en la que L7 es
un grupo desplazable, y en la que los grupos K' y K'' comprenden
grupos que cuando reaccionan juntos forman
K,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(h) reacción de un compuesto de
fórmula XXXVI con un compuesto electrófilo de fórmula
L^{8}-R^{5}, en la que L^{8} es un grupo
desplazable
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(i) reacción de un compuesto de
fórmula XXXVII con un compuesto de fórmula
L^{8}-R^{5}, en la que L^{8} es un grupo
desplazable
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y posteriormente, si es
necesario:
i) conversión de un compuesto de fórmula (I) en
otro compuesto de fórmula (I);
ii) eliminación de cualquier grupo
protector;
iii) formación de una sal, éster hidrolizable
in vivo o solvato.
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