ES2288883T3 - Oligonucleotidos sinteticos utiles terapeuticamente. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende una secuencia aislada de nucleótidos fosfodiéster sintéticos 3''-OH, 5''-OH de la SEQ ID NO: 45:gggagg y que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Oligonucleótidos sintéticos útiles
terapéuticamente.
La presente invención se relaciona con una
composición de oligonucleótidos para tratar el cáncer.
El cáncer es una acumulación neta aberrante de
células atípicas, que pueden resultar de un exceso de proliferación,
una insuficiencia de muerte celular, o una combinación de las
dos.
La proliferación es la culminación de una
progresión de la célula durante el ciclo celular dando por resultado
la división de una célula en dos células. Las 5 fases principales
del ciclo celular son G_{0}, G_{1}, S, G_{2} y M. Durante la
fase G_{0}, las células son inactivas. La mayoría de las células
en el cuerpo, en cualquier momento, están en esta etapa. Durante la
fase G_{1}, las células, que responden a las señales de división,
producen el ARN y las proteínas necesarias para la síntesis del ADN.
Durante la fase-S (SE, fase-S
temprana; SM, fase-S media; y SL,
fase-S tardía) las células replican su ADN. Durante
la fase G_{2}, las proteínas se elaboran en la preparación para
la división celular. Durante la fase (M) mitótica, la célula se
divide en dos células hijas. Las alteraciones en la progresión del
ciclo celular ocurre en todos los cánceres y puede resultar de la
sobre expresión de los genes, la mutación de los genes reguladores,
o abrogación del punto de inspección de daño del ADN (Hochhauser D.
Anti-El cáncer Chemotherapeutic Agents 8:903,
1997).
Diferente de las células cancerosas, la mayoría
de las células normales no pueden proliferar indefinidamente debido
a un proceso llamado senectud celular. La senectud celular es una
respuesta de muerte celular programada que conduce a la detención
del crecimiento de células (Dimri et al. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 92:20, 1995). La lesión del ADN, la exposición de células
cancerosas del colon, pecho y ovarios en los inhibidores de
toposiomerasa y exposición de células cancerosas nasofaríngeas al
cisplatino se reportan para prevenir la proliferación de estas
células por inducción de la senectud (Wang et al. El cáncer
Res. 58:5019, 1998; Poele et al. Br. J. El cáncer 80:9,
1999).
Los oligonucleótidos sintéticos son secuencias
polianiónicas que se internan en las células (Vlassov et al.
Biochim. Biophys. Acta 1197:95, 1994). Se reporta que los
oligonucleótidos sintéticos se unen selectivamente a los ácidos
nucleicos (Wagner, R. Nature: 372:333, 1994), a las proteínas
celulares específicas (Bates et al. J. Biol. Chem.
274:26369, 1999) y a las proteínas nucleares específicas, para
inhibir la proliferación de células cancerosas (Scaggiante et
al. Eur. J. Biochem. 252:207, 1998).
Las secuencias sintéticas de 27 bases que
contienen guanina (G) y cantidades variables de timina (T)
(oligonucleótido GTn), en donde n es \geq1 o \leq7 y en donde
el número de bases es \geq20 (Scaggiante et al. Eur. J.
Biochem. 252:207, 1998), se reportan para inhibir el crecimiento del
líneas de células cancerosas por el enlace específico de la
secuencia a una proteína nuclear de 45 kDa, mientras el GTn, en
donde el número de bases es \leq20, se reporta que es inactivo
contra las líneas de células cancerosas (Morassutti et al.
Nucleosides y Nucleotides 18:1711, 1999). Se reportan dos
oligonucleótidos GT-ricos sintéticos de 15 y 29
bases con modificaciones aminoalquil 3', para formar
G-cuartetos que se unen a la nucleolina y para
inhibir la proliferación de líneas de células cancerosas (Bates
et al. J. Biol. Chem. 274:26369, 1999). La
TTAGGG-fosforotioato sintética de 6 bases, que
tiene una secuencia idéntica a aquella de la secuencia repetida del
telómero de mamífero, se describe para inhibir la proliferación de
células de linfoma de Burkitt in vitro e in vivo
(Mata et al. Toxicol. Applied Pharmacol. 144:189, 1997). Sin
embargo, se describe que la TTAGGG-fosfodiester
sintética de 6 bases, no tiene actividad
anti-telomerasa (US Patent No: 5, 643,890).
La muerte celular se lleva a cabo por
mediadores-inmunes que promueven la apoptosis, y por
inductores de apoptosis que directamente inician las rutas que
conducen a la muerte celular (Muzio et al. Cell 85:817, 1996;
Levine, A. Cell 88:323, 1997). La apoptosis es un proceso activo de
muerte celular caracterizado por cambios morfológicos distintivos
que incluye condensación de cromatina nuclear, contracción celular,
desintegración nuclear, vesiculación de la membrana plasmática, y
la formación de cuerpos apóptoticos unidos a la membrana (Wyllie
et al. Int. Rev. Cytol. 68:251, 1980). Una característica
típica molecular de la apoptosis es la degradación del ADN nuclear
de las células en fragmentos de longitud oligonucleosomal como el
resultado de la activación de las endonucleasas endógenas (Wyllie
A. Nature 284:555, 1980).
Las caspasas (proteasas
cisteina-aspartil-específicas) se
han implicado como enzimas claves en la ejecución de la etapa
tardía de la apoptosis. La familia caspasa consiste de al menos
catorce proteasas aspartil cisteina relacionadas. Todas las
caspasas contienen un motivo de sitio pentapéptido activo conservado
QACXG (donde X es R, Q o G) (Cohen G. Biochim. Biophys. Acta
1366:139, 1997). Un número de caspasas se sintetizan como
proenzimas inactivas que son activadas continuando con la división
en los sitios de división específicos de la caspasa (Cohen G.
Biochim. Biophys. Acta 1366:139, 1997) o como enzimas inactivas que
requieren de la asociación con moléculas reguladoras para la
activación (Stennicke et al. J. Biol. Chem. 274:8359,
1999).
Además de su papel en la apoptosis, las caspasas
se involucran en la activación y proliferación de los linfocitos B
y T, en la maduración de la citoquina durante la inflamación, en la
diferenciación de las células madre durante la eritropoyesis y en
el desarrollo de fibras de lentes (Fadeel et al. Leukemia
14:1514, 2000). Con respecto a los linfocitos B y T, la caspasa 3
se procesa durante la activación de los linfocitos B y de CD4 (+),
CD8 (+), CD45RA (+) y CD45RO (+) subconjuntos de los linfocitos T
(Alam et al. J. Exp. Med. 190:1879, 1999). Por otra parte,
la estimulación de los linfocitos T por mitógenos y por la
interleuquina-2 se asocia con la activación de la
ruta de la caspasa y con la división de PARP (Wilheim et al.
Eur. J. Immunol. 28:891, 1998). Con respecto a las citoquinas, la
actividad de la caspasa 3 es necesaria para la liberación de
IL-2 por los linfocitos T activados (Posmantur
et al. Exp. Cell Res. 244:302, 1998) y para el proceso y
maduración de la interleuquina-16 citoquina
pro-inflamatoria (Zhang et al. J. Biol. Chem.
273:1144, 1998). Con respecto a la eritropoyesis, la activación de
la caspasa se involucra en la regulación de la eritropoyesis y se ha
mostrado que modula GATA-1, una proteína reguladora
nuclear crucial para la maduración de los precursores eritroides
(De Maria, et al. Nature 401:489, 1999).
La citólisis es la destrucción completa o
parcial de una célula y se media por el sistema inmune. Los
macrófagos y monocitos activados producen moléculas bioáctivas que
incluyen, pero no limitan a las citoquinas. Las citoquinas,
incluyen, pero no limitan a, interleuquina (IL)-1,
IL-1 beta, IL-6,
IL-10, IL-12, y
TNF-alfa.
IL-1beta reduce la sensibilidad
de la célula de la médula ósea a los fármacos citoreductivos, a la
radiación y a la depuración de lacélula del tumor in vitro
con fármacos en transplante de médula ósea autólogo (Dalmau et
al. Bone Marrow Transplant. 12:551, 1993).
IL-6 induce la diferenciación de
la célula B, estimula la secreción de IgG (Taga et al. J.
Exp. Med. 166:967, 1987), induce la diferenciación de la célula T
citotóxica (Lee et al. Vaccine 17:490, 1999), promueve la
maduración del megacariocito (Ishibashi et al. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 86:8953, 1989) y funcionan ambos como un factor
anti-proliferativo (Mori et al. Biochem.
Biophys. Res. Comm. 257:609, 1999; Alexandroff et al.
Biochem. Soc. Trans. 25:270, 1997; Takizawa et al. Cancer
Res. 53:18, 1993: Novick et al. Cytokine 4:6, 1992) y como un
factor pro-proliferativo (Okamoto et al.
Cancer Res. 57:141, 1997; Okamoto et al. Int. J. Cancer
72:149, 1997; Chiu et al. Clin. Cancer Res. 2:215, 1996; Lu
et al. Clin. Cancer Res. 2: 1417, 1996) para las células
cancerosas.
IL-10 mejora la efectividad de
las vacunas en modelos de tumor murina (Kauffman et al. J.
Immunother. 22: 489, 1999) y favorece la expresión de respuesta
autoreactiva de la célula T anti-cáncer (Alleva
et al. Immunobiol. 192:155, 1995).
IL-12, sola y en combinación con
otras citoquinas, promueve la maduración de los leucocitos e induce
la secreción del interferón-gama. Se describe que
IL-12 tiene actividad anti-cáncer
(Stine et al. Annals NY Academy of Science 795:420, 1996;
Chen et al. Journal of Immunol. 159:351, 19977 que incluye,
pero no limita a, la activación de linfocitos-T
citolíticos específicos, activación de las células destructoras
naturales (NK) e inducción de las proteínas
anti-angiogénicas IP-10 y MiG.
TNF-alfa causa necrosis de los
tumores sólidos (Porter et al. Trends in Biotech. 9:158,
1991), sensibiliza las células cancerosas a la apoptosis inducida
por la irradiación gama (Kimura et al. Cancer Res. 59:1606,
1999) y protege las células precursor de la médula ósea de los
efectos de agentes antineoplásticos (Dalmau et al. Bone
Marrow Transplant. 12:551, 1993).
Sin embargo, la mayoría de las terapias
anti-cáncer previas al oficio, están dirigidas a la
inducción de la detención del ciclo celular, inhibición de la
proliferación, inducción de la apoptosis o estimulación del sistema
inmune, han probado ser menos que adecuadas para las aplicaciones
clínicas. Muchas de estas terapias son ineficientes o tóxicas,
tienen significantes efectos secundarios adversos, dan lugar al
desarrollo de la resistencia de medicamentos o inmuno
sensibilización, y se debilitan para el receptor.
Por consiguiente, existe una continua necesidad
de composiciones novedosas y métodos que inducen la detención del
ciclo celular en las células cancerosas, inhiben la proliferación de
células cancerosas, activan las caspasas en las células cancerosas,
inducen la apoptosis en las células cancerosas y estimulan la
producción de la citoquina por las células del sistema inmune.
La presente invención cumple a cabalidad esta
necesidad proporcionando una composición y método que comprende un
oligonucleótido sintético 3'-OH,
5'-OH de la SEQ ID NO: 45: gggagg y en donde la
secuencia induce una respuesta seleccionada del grupo que consiste
de la inducción de la detención del ciclo celular, la inhibición de
proliferación, activación de caspasas y la inducción de apoptosis
en las células cancerosas y la producción de citoquinas por las
células del sistema inmune. Una composición que comprende la
secuencia SEQ ID NO: 45 y un vehículo farmacéuticamente aceptable
se administra a un animal, que incluye un humano, que tiene cáncer
en una cantidad efectiva para tratar el cáncer en el animal. La
inesperada y sorprendente habilidad de la secuencia para inducir la
detención del ciclo celular, inhibe la proliferación, activa las
caspasas e induce la apoptosis y en las células cancerosas y de
estimular la producción de la citoquina por direccionamiento de las
células del sistema inmune una necesidad no lograda experimentada
durante un tiempo en los oficios médicos y proporciona un beneficio
importante para los animales, incluyendo humanos.
Por consiguiente, un propósito de la presente
invención es proporcionar una composición y un método efectivo para
tratar una enfermedad en un animal, incluyendo un humano.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método efectivo para tratar el
cáncer.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la senectud en
las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la detención
del ciclo celular en las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la detención
del ciclo celular en las células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que inhibe la proliferación
de células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que inhibe la proliferación
de células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de Fas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de TNFR1.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de p53/p21.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de
p21/waf-1/CIP.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de p15^{ink4B}.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de p16^{ink4}.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de la caspasa 3.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes del receptor
TGF-beta 1.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de la dependencia
hormonal.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de la resistencia de
medicamentos.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que activa las caspasas en
las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que activa las caspasas en
las células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para tratar una enfermedad
autoinmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para tratar una enfermedad
linfoproliferativa.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para tratar una
infección.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para tratar una
inflamación.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para modular la activación
de la célula T- o B-.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para modular la maduración
de la célula madre.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para modular la
eritropoyesis.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para modular la
transcripción de los factores en las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que potencia el efecto de
otros agentes terapéuticos en las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que potencia el efecto de
agentes quimioterapéuticos en las células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que potencia el efecto
antineoplástico de la radiación.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de la citoquina por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula producción de
IL-1beta por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de IL-6 por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de IL-10 por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de IL-12 por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de TNF-\alpha por las células del sistema
inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición que es simple de preparar.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición que es tóxica en forma mínima al
receptor.
Estos y otros objetivos, características y
ventajas de la presente invención serán aparentes después de una
revisión de la siguiente descripción detallada de la modalidad
revelada y las reivindicaciones anexas.
Fig. 1. Fluorescencia
[Fluo-3-AM] de células humanas de
leucemia T Jurkat incubadas con 0 \mug/ml y 100 \mug/ml de la
base 6 GT SEQ ID NO: 25 (comparación).
Fig. 2. Activación de la Caspasa 3 en células
humanas de leucemia T Jurkat incubadas sin 0 \mug/ml y 100
\mug/ml de GT SEQ ID NOs: 66, 67, 81, 82 y 83 medida
citométricamente (A) y colorimétricamente (B) (comparación).
Fig. 3. Activación de la caspasa en células
humanas de leucemia T Jurkat. (A) Activación de la Caspasa 3 en las
células incubadas con 0 \mug/ml y 100 \mug/ml de la base 6 GT
SEQ ID NO: 25; (B) activación (a) de la Caspasa 7 y contenido de
PARP (b) en las células incubadas con 0 \mug/ml y 100 \mug/ml de
la base 6 GT SEQ ID NO: 25. (comparación).
La presente invención proporciona una
composición que comprende una 3'-OH, 5'OH secuencia
sintética nucleótido fosfodiéster de la SEQ ID NO: 45: gggagg
en donde la secuencia induce una respuesta
seleccionada del grupo que consiste de la inducción de la detención
del ciclo celular, la inhibición de proliferación, activación de las
caspasas y la inducción de la apoptosis en las células cancerosas y
la producción de citoquinas por las células del sistema inmune. Una
composición que comprende la secuencia SEQ ID NO: 45 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable se administra a un animal, incluyendo
un humano, que tiene cáncer en una cantidad efectiva para tratar el
cáncer en un animal, incluyendo un humano. La inesperada y
sorprendente habilidad de la secuencia para inducir la detención del
ciclo celular, inhibir la proliferación, inducir la apoptosis y
activar las caspasas en las células cancerosas y estimular la
producción de la citoquina por direccionamiento de las células del
sistema inmune una necesidad no lograda experimentada durante un
tiempo en los oficios médicos y proporciona un beneficio importante
para los animales, incluyendo humanos.
Según se utiliza aquí la palabra
"secuencia" se refiere a un oligonucleótido sintético
3'-OH, 5'-OH de 2 a 20 bases que
comprende las bases A, C, G y T.
Según se utiliza aquí, las abreviaciones
"GT", "AG" "CG", "GG", "AGT" y "CGT"
se refieren a las secuencias que comprenden las bases sintetizadas
designadas en cualquier orden.
Según se utiliza aquí, la palabra
"respuesta" se refiere a la inducción de la detención del ciclo
celular, inhibición de proliferación, activación de caspasas e
inducción de apoptosis, en las células cancerosas y a la
estimulación de la producción de la citoquina por las células del
sistema inmune.
Según se utiliza aquí, las frases "tratamiento
terapéutico" y "cantidad efectiva a" se refieren a una
cantidad de una secuencia efectiva para inducir la detención del
ciclo celular, inhibir la proliferación, activar las caspasas e
inducir la apoptosis en las células cancerosas y estimular la
producción de la citoquina por las células del sistema inmune.
Según se utiliza aquí, las frases "modelo de
tumor en suspensión" y "modelos de tumor sólido" se refieren
a carcinomas o sarcomas primarios o secundarios.
Según se utiliza aquí, la frase
"quimioterapéutico" es cualquier agente aprobado por una
agencia reguladora de un país o un estado gubernamental o enumerado
en la Farmacopea U.S u otras farmacopeas usualmente reconocidas
para tratar el cáncer en un animal, incluyendo un humano.
Según se utiliza aquí, la palabra
"antineoplástico" se refiere a la prevención del desarrollo,
maduración, proliferación o dispersión de las células
cancerosas.
Según se utiliza aquí, la palabra
"potencializar" se refiere a un grado de sinergismo que es
mayor que la actividad del aditivo de cada agente.
Según se utiliza aquí, la palabra
"sinergismo" se refiere a la acción coordinada de dos o más
agentes. La administración de una cantidad efectiva de la secuencia
SEQ ID NO:45 de la presente invención a un animal, incluyendo un
humano, es un tratamiento terapéutico que previene, trata o elimina
una enfermedad que incluye, pero no limita a, cáncer, artritis
reumatoide, desórdenes linfo-proliferativo y asma.
Los cánceres incluyen, pero no limitan a, célula carcinoma
escamosa, fibrosarcoma, carcinoma sarcoido, melanoma, cáncer
mamario, cáncer pulmonar, cáncer colorectal, cáncer renal,
osteosarcoma, melanoma cutáneo, carcinoma de célula basal, cáncer
pancreático, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de ovarios,
cáncer de próstata, leucemia, linfoma y metástasis derivados de
estos.
La efectividad terapéutica de una secuencia se
puede incrementar por métodos que incluyen, pero no limitan a,
modificación química de la base, estructura de azúcar o fosfato,
suplementar químicamente o amplificar biotecnológicamente las
secuencias utilizando plásmidos bacterianos que contienen las
secuencias apropiadas, formando complejos de las secuencias con
vehículos biológicos o químicos o acoplando las secuencias a los
ligandos o anticuerpos dirigidos al tipo de tejido o tipo de
célula.
Las composiciones que contienen la secuencia SEQ
ID NO: 45 y un vehículo farmacéuticamente aceptable se preparan
llevando uniforme e íntimamente en asociación la secuencia y el
vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen vehículos líquidos, vehículos
sólidos o ambos. Los vehículos líquidos son vehículos acuosos,
vehículos no acuosos o ambos e incluyen, pero no limitan a,
suspensiones acuosas, emulsiones en aceite, emulsiones agua en
aceite, emulsiones
agua-en-aceite-en-agua,
emulsiones de sitio-específico, emulsiones de
larga-duración, emulsiones pegajosas,
microemulsiones y nanoemulsiones. Los vehículos sólidos son
vehículos biológicos, vehículos químicos o ambos e incluyen, pero no
limitan a, sistemas de vector viral, partículas, micropartículas,
nanopartículas, microesferas, nanoesferas, minibombas, extractos de
pared celular bacteriana y polímeros naturales o sintéticos
biodegradables o no-biodegradables que permiten la
liberación sostenida de las secuencias. Los métodos utilizados para
acomplejar una secuencia a un vehículo sólido incluyen, pero no
limitan a, adsorción directa a la superficie del vehículo sólido;
acoplamiento covalente a la superficie del vehículo sólido, tanto
directamente como vía una fracción de enlace; y el acoplamiento
covalente al polímero utilizado para hacer el vehículo sólido.
Opcionalmente, una secuencia se puede estabilizar por la adición de
polímeros no-iónicos o iónicos tales como
polioxietilensorbitan monooleatos (Tweens) o ácido hialurónico.
Los vehículos acuosos preferidos incluyen, pero
no limitan a, agua, solución salina y soluciones reguladoras
farmacéuticamente aceptables. Los vehículos
no-acuosos preferidos incluyen, pero no limitan a,
un aceite mineral y un aceite neutral y mezclas de estos.
Opcionalmente, los excipientes pueden ser incluidos
independientemente del vehículo farmacéuticamente aceptable
utilizado para presentar la secuencia a las células que responden.
Estos excipientes incluyen, pero no limitan a, antioxidantes,
soluciones reguladoras, y bacteriostáticos, y pueden incluir
agentes de suspensión y agentes de espesamiento.
Secuencia SEQ ID NO: 45 puede ser administrada
sola, o en combinación con otras modalidades terapéuticas que
incluyen, pero no limitan a, agentes quimioterapéuticos,
inmunoagentes terapéuticos, agentes antimicrobianos, agentes
antivirales o en combinación con terapia de radiación. Los agentes
quimioterapéuticos incluyen, pero no limitan a,
anti-metabolitos, lesiones del ADN,
desestabilización de microtúbulos, estabilización del microtúbulos,
despolimerización de la actina, inhibición del crecimiento,
inhibición de la topoisomerasa, inhibición de la
HMG-CoA, inhibición de la purina, inhibición de la
pirimidina, inhibición de la metaloproteinasa, inhibición de CDK,
inhibición de angiogénesis y diferenciación de los agentes de
mejora.
Las rutas de administración incluyen, pero no
limitan a, oral, tópica, subcutánea, transdérmica, subdérmica,
intra-muscular, intra-peritoneal,
intra-vesical, intra-articular,
intra-arterial, intra-venosa,
intra-dérmica, intra-craneal,
intralesional, intra-tumoral,
intra-ocular, intra-pulmonar,
intra-espinal, intra-prostática,
colocación dentro de las cavidades del cuerpo, inhalación nasal,
inhalación pulmonar, impresión en la piel y electrocorporación.
Dependiendo de la ruta de administración, el
volumen por dosis es preferiblemente cerca de 0.001 a 100 ml por
dosis, más preferiblemente cerca de 0.01 a 50 ml por dosis y la
mayoría preferiblemente cerca de 0.1 a 30 ml por dosis.
Preferiblemente, la cantidad de la secuencia administrada por dosis
es de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, más preferiblemente de
aproximadamente 0.01 a 10 mg/kg y la mayoría preferiblemente de
aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg. La secuencia SEQ ID NO: 45 o la
secuencia plus un agente terapéutico se puede administrar en un
tratamiento de dosis única, en tratamientos de dosis múltiples o en
infusión continua en un horario y durante un periodo de tiempo
apropiado a la enfermedad que se trata, la condición del receptor y
la ruta de administración. Por otra parte, la secuencia se puede
administrar antes, al mismo tiempo que, o después de la
administración del agente terapéutico.
La secuencia SEQ ID NO: 45 en combinación con un
agente quimioterapéutico se administra a un animal que tiene cáncer
en una cantidad efectiva para potenciar el efecto
anti-neoplástico del agente quimioterapéutico.
Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico administrado por
dosis es de aproximadamente 0.001 a 1000 mg/m^{2} o de
aproximadamente 0.01 a 1000 mg/kg, más preferiblemente de
aproximadamente 0.01 a 500 mg/m^{2} o de aproximadamente 0.01 a
500 mg/kg y la mayoría preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 100
mg/m^{2} o de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg. La secuencia
particular y el agente terapéutico particular administrado, la
cantidad por dosis, el horario de dosis y la ruta de administración
se debe decidir por el practicante utilizando métodos conocidos por
aquellos de habilidad en el oficio y dependerá del tipo de cáncer,
la severidad del cáncer, la localización del cáncer y otros
factores clínicos tales como el tamaño, peso y condición física del
receptor. Además, se pueden emplearensayos in vitro
opcionalmente para ayudar a identificar los rangos óptimos para la
administración de la secuencia y para la administración de la
secuencia más el agente terapéutico.
Aunque no quiere ser unido por la siguiente
hipótesis, se piensa que la secuencia SEQ ID NO: 45 de la presente
invención pertenece a una nueva familia de estructuras y que no
funciona como ARN antisentido, ADN, ADN que forma una triple
hélice, inhibidor de la telomerasa, activador de la transcripción o
inhibidor de la transcripción.
Los siguientes ejemplos además servirán para
ilustrar la presente invención sin, al mismo tiempo, sin embargo,
constituir ninguna limitación de estos.
Las secuencias fosfodiéster y fosforotioato se
prepararon HUKABEL Scientific Ltd, (Montréal, Québec, Canada)
utilizando el sistema de síntesis del ADN EXPEDITE^{TM} 8900
automatizado (PersSeptive Biosystems, Inc., Farminghan, MA) y
Sigma-Genosys (Woodlands, TX) utilizando Abacus
Segmented Synthesis Technology. A menos que se indique de otra
manera, la secuencias utilizadas eran secuencias fosfodiéster. A
menos que se indique de otra manera, inmediatamente previo al uso,
la secuencias se dispersaron en agua desionizada esterilizada en
autoclave o en una solución reguladora farmacéuticamente aceptable
esterilizada en autoclave tal como, pero no limita a, solución
salina.
Todas las líneas celulares se obtuvieron a
partir de American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) y
se cultivaron en el medio recomendado por la ATCC. La tabla 1
muestra las líneas celulares, sus orígenes y sus propiedades.
Las células se sembraron en microplacas de fondo
plano de 6 (1 ml/pozo), 24 (0.5 ml/pozo) o 96 (0.1 ml/pozo) pozos y
se mantuvieron a 37ºC en una atmósfera al 5% de CO_{2}. A menos
que se indique de otra manera, 2.5 X 10^{5} células/ml se
incubaron con 0 \mug/ml (control) y 100 \mug/ml (tratado) de
secuencias de 2 a 45 base que contienen A, C, G y T por 48 h.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La proliferación celular se midió utilizando
reducción de dimetiltiazol-difeniltetrazolio (MTT)
(Mosman et al. J. Immunol. Methods 65:55, 1983). MTT se midió
a una longitud de onda de 570 nm utilizando un lector
espectrofotométrico multiplaca (ELX800, Bio-TEK
Instruments Inc., Winooski, VT).
Las células T Jurkat se incubaron con secuencias
de 6 bases GT, AG, CG, GG, AGT y CGT (Tabla2).
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 2, las secuencias GT
de 6 bases inhiben la proliferación de la célula T Jurkat. GT SEQ
ID NO: 25 inhibió el 60% de la proliferación y AGT SEQ ID NO: 49
inhibió el 45% de la proliferación. La comparación de la potencia
relativa de GT SEQ ID NO: 25 y AGT SEQ ID NO: 49 utilizando el
Software PHARMIPCS-4 (Microcomputer Specialists,
Philadelphia, PA) mostró que la potencia de GT SEQ ID NO: 25 es 3.4
veces más que la de AGT SEQ ID NO: 49. Se reporta que AGT SEQ ID
NO: 49-fosforotioato inhibe la actividad de la
telomerasa e induce la apoptosis en células del linfoma Burkitt
(Mata et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 144:189, 1997).
Para determinar la actividad de la telomerasa,
extractos de 2 x 10^{5} células T Jurkat se ensayaron utilizando
el protocolo de la amplificación de la repetición
PCR-telomérico (TRAP) (Roche, Laval, Quebec,
Canada). A concentraciones entre 1 y 100 \mug/ml, GT SEQ ID NO:
25-fosfodiéster mostró entre 0 y 10% de
anti-actividad de la telomerasa, mientras AGT SEQ
ID NO: 49- fosforotioato mostró entre 30 y 75% de
anti-actividad de la telomerasa. Ninguna GT SEQ ID
NO: 25-fosforotioato ni GT SEQ ID NO:
49-fosfodiéster mostró algo de actividad
anti-telomerasa.
(Comparación)
La modificación de las secuencias naturales
fosfodiéster por sustitución de un átomo de azufre por un átomo de
oxígeno no-enlazado en uno o más de los grupos
fosfato se ha reportado que incrementa la estabilidad de las
secuencias de oligonucleótidos a endonucleasas en fluidos y células
biológicos (Crooke et al. Anticancer Drugs 6:609, 1991).
Las células humanas T de leucemia Jurkat (Tabla
3), células humanas de cáncer de próstata LNCaP (5 x 10^{5}
células/ml) (Tabla 4) y células humanas de cáncer de pecho
MCF-7 (5x10^{5} células/ml) (Tabla 5) se incubaron
con las secuencias GT de 6 bases, que tienen ya sea oxígeno
(fosfodiéster) o azufre (fosforotioato) como un átomo
no-enlazado en el grupo fosfato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en las Tablas 3, 4 y 5, las
GT-secuencias de 6 bases fosfodiéster inhibieron la
proliferación celular de T Jurkat, LNCaP y MCF-7,
más efectivamente que las secuencias
GT-fosforotioato de 6 bases.
\newpage
(Comparación)
Las células humanas T de leucemia Jurkat
(Tabla16) y células humanas de cáncer de pecho MCF-7
(5 x 10^{5} células/ml) (Tabla17) se incubaron con la GT SEQ ID
NO: 25 de 6 bases, en donde ya sea oxígeno (fosfodiéster) o azufre
(fosforotioato) fueron el átomo no-enlazado en el
grupo fosfato.
Como se muestra en las Tablas, 6 y 7, la
sustitución de un átomo de azufre por un átomo de oxígeno
no-enlazado en uno o más grupos fosfato de la GT
SEQ ID NO: 25 de 6 bases resultan en una significante dismunición en
la inhibición de la proliferación celular de Jurkat T y
MCF-7.
(Comparación)
La etapa del ciclo celular se determinó
utilizando un kit comercial CYCLETEST^{TM} PLUS ADN (Becton
Dickinson). Brevemente, los núcleos de las células se obtuvieron
disolviendo la membrana celular en un detergente no iónico,
eliminando el citoesqueleto celular y las proteínas nucleares con
tripsina, digiriendo el ARN celular con RNasa y la estabilización
de la cromatina nuclear con espermina. Se adicionó yoduro de
propidio a los núcleos celulares y su fluorescencia se analizó en
un citómetro de flujo equipado con capacidad de discriminación
doble electrónica (FACSCalibur, Becton Dickinson, San Jose, CA). La
acumulación de las células en las fases G_{0}/G_{1}, temprana S
(SE), media S (SM), tardía S (SL) o G_{2}/M del ciclo celular se
analizó utilizando el software MODFIT LT (Verity Software House
Inc., Topsham, MA).
El crecimiento exponencial de las células
humanas T de leucemia Jurkat (Tabla 8) y células humanas cancerosas
de pecho MCF-7 (5 X 10^{5} células/ml) (Tabla 9)
se incubaron por 24 h con secuencias de 2, 6, 15, 18, 27 y 45 bases
que contienen A, C, G y T. Las células se recolectaron y
centrifugaron y se determinó la etapa ciclo celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 8, en las secuencias
GT de 2, 6 y 27 bases de la células T Jurkat, produjeron la
detención en la fase SE del ciclo celular, las secuencias BCG
A-1 CG y AGT de 6 bases, GT 18 bases y 45 bases
indujeron la detención en la fase SM del ciclo celular y una
secuencia AG de 6 bases indujo la detención en la fase
G_{0}/G_{1} del ciclo celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 29, en las células
MCF-7, las secuencias GT de 2 y 6 bases indujeron la
detención en la fase SE del ciclo celular, una secuencia AGT de 6
bases y una secuencia GT de 18 bases indujeron la detención en la
fase SM del ciclo celular.
(Comparación)
Las células T de leucemia de la célula humana
Jurkat (1 X 10^{6} células/ml) se incubaron por 24 h con GT SEQ
ID NO: 25 de 6 bases, AC SEQ ID NO: 79 de 6 bases complementarias y
GT SEQ ID NO: 25 de 6 bases + AC SEQ ID NO: 79 de 6 bases. La GT
SEQ ID NO: 25 y la AC SEQ ID NO: 79 se hibridizaron mezclando los
oligonucleótidos (1:1) y calentando por 10 minutos a 65ºC. Como
controles, GT SEQ ID NO: 25 y AC SEQ ID NO: 79 se calentaron por 10
minutos a 65ºC (Tabla 30).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 30, la GT SEQ ID NO:
25 de 6 bases indujo la detención en el final de la fase SE del
ciclo celular, mientras la AC SEQ ID NO: 79 de 6 bases
complementaria no tiene efecto en el ciclo celular. La hibridación
de GT SEQ ID NO: 25 y AC SEQ ID NO: 79 neutralizada GT SEQ ID NO: 25
indujeron la detención del ciclo celular. Estos datos demostraron
que es efectiva, las secuencias de la presente invención deben ser
monocatenarias.
La redistribución de la fosfatidilserina de la
membrana del plasma y la liberación de la proteína matriz celular
(NuMA) son características de las células que experimentan apoptosis
(Martin et al. J. Exp. Med., 182:1545, 1995; Miller et
al. Biotechniques, 15: 1042, 1993).
La redistribución de la fosfatidilserina en la
membrana del plasma durante la apoptosis se midió por citometría de
flujo utilizando FITC-conjugada anexina V (BD
Pharmingen, San Diego, CA). La liberación de NuMA en el sobrenadante
se determinó utilizando un kit de ELISA comercial
(Oncogen/Calbiochem, Cambridge, MA).
Las células humanas T de leucemia Jurkat se
incubaron con 50 \muM de secuencias GT de 3, 4, 5, 6 y 7 bases,
una secuencia ACGT de 5 bases, secuencias AG, GG, AGT y CGT de 6
bases y una secuencia GG de 7 bases. La Tabla 31 muestra el % de
células en la apoptosis (positivo para la tinción de
fosfatidil-serina/anexina V
(PS/A-V)) y % de NuMA liberado de las células.
Como se muestra en la Tabla 31, las secuencias
GT, AG, CG y AGT de 3, 4, 5, y 6 bases indujeron la apoptosis de
las células T Jurkat. Las secuencias ACGT de cinco bases y CGT y GG
de 6 bases no indujeron la apoptosis de las células T Jurkat.
\newpage
(Comparación)
El incremento en calcio intracelular
(Ca2+)_{i} se reporta para ser asociados con la inducción de la
apoptosis (Lam et al. Mol. Endocrinol. 7:686, 1993). (Ca2+)i
se siguió utilizando la sonda fluorescente
Fluo-3-AM (Cell Permaant, Molecular
Probes, Inc., Eugene, OR). Un incremento en la fluorescencia
Fluo-3-AM es indicativo de un
incremento en (Ca2+)i.
Las células humanas T de leucemia Jurkat se
incubaron por 24 h con GT SEQ. NO:25 de 6 bases. Las células se
recolectaron por centrifugación, se suspendieron en PBS que contiene
1% de FBS y se cargó con 10 \muM
Fluo-3-AM por 1 h a 37ºC. La
fluorescencia celular se midió a 488 nm de excitación y 530 nm de
emisión (detector FL1). Los datos se analizaron en un FACSCALIBUR
utilizando el programa CellQUEST (Becton Dickinson).
Como se muestra en la Figura 1, la incubación de
las células T Jurkat con GT SEQ ID NO:25 de 6 bases causó un
incremento del 88% en la fluorescencia celular, indicativo de un
incremento en (Ca2+)i.
A menos que se indique de otra manera, 1 x
10^{6} células se incubaron con 100 \mug/ml de cada una de las
secuencias probadas por 48 h a 37ºC en 5% de CO_{2}. La producción
de citoquinas IL-6, IL-10,
IL-12, IL-1beta y
TNF-alfa se determinó en pg/ml en 100 \mul del
sobrenadante del cultivo utilizando el apropiado ELISA comercial
(BioSource, Camarillo CA). El IL-12 ELISA mide ambos
el complejo IL-12 p70 y la subunidad p40 libre. Los
resultados se expresaron como las "veces" (x) de incremento en
la producción de la citoquina por las células tratadas comparadas
con las células control.
Las células humanas de leucemia aguda monocítica
THP-1 se incubaron con secuencias GT 2, 3, 6, 9, 12,
14, 15 y 18 de bases y se determinó la producción de la citoquina
IL-6 (Tabla 35).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 35, las secuencias
GT de 2, 3, 6, 9, 12, 14, 15 y 18 bases incrementaron la producción
de la célula THP-1 de la citoquina
IL-6.
Las células humanas de leucemia aguda monocítica
THP-1 se incubaron con las secuencias GT, AG, CG,
GG, AGT y CGT de 6 bases y se determinó la producción de las
citoquinas IL-12 e IL-6 (Tabla
13).
Como se muestra en la Tabla 13, las secuencias
GT, AG, CG, GG, AGT y CGT de 6 bases incrementaron la producción de
la célula THP-1 de las citoquinas
IL-12 e IL-6.
La Tabla 14 resume la inducción de la síntesis
de IL-12 e IL-6 por secuencias de 6
bases.
\vskip1.000000\baselineskip
BCG derivado de las secuencias
A-3 (SEQ ID NO: 73), A-4 (SEQ ID
NO:74), A-6 (SEQ ID NO:75), A-7 (SEQ
ID NO:76), M3 (SEQ ID NO:77) y Alfa 1 (SEQ ID NO:78) se reportan
para activar las células NK in vivo (Kataoka et al.
Jpn. J. Cancer Res. 83:244, 1992). Las células humanas de leucemia
aguda monocítica THP-1 se incubaron con las
secuencias BCG-derivadas de 45 bases y se determinó
la producción de las citoquinas IL-12 y
IL-6 (Tabla 15).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 15, las secuencias
derivadas BCG de 45 bases en forma mínima incrementaron la
producción de la célula THP-1 de
IL-12 y IL-6.
(Comparación)
Las células humanas de leucemia aguda monocítica
THP-1 se incubaron con secuencias GT de 6 bases, que
tienen ya sea un oxígeno (fosfodiéster) o un azufre (fosforotioato)
como el átomo no-enlazado en los grupos fosfato y
se determinó la producción de la citoquina IL-12
(Tabla 16).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 16, la sustitución
de un átomo de azufre (fosforotioato) por un átomo de oxígeno
no-enlazado (fosfodiéster) en los grupos fosfato
resultó en una dismunición significante en la producción de la
célula THP-1 de IL-12.
Las células humanas de leucemia aguda monocítica
THP-1 se incubaron con la SEQ ID NO:25 GT de 6
bases, que tienen ya sea un oxígeno (fosfodiéster) o un azufre
(fosforotioato) como el átomo no-enlazado en los
grupos fosfato y se determinó la producción de la citoquina
IL-12 (Tabla 17).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 17 la sustitución de
un átomo de azufre (fosforotioato) por un átomo de oxígeno
no-enlazado (fosfodiéster) en la SEQ ID NO:25 GT de
6 bases resultó en una significante dismunición en la producción de
la célula THP-1 de IL-12.
Las células mononucleares de sangre periférica
(a partir de ahora, "PBMCs") se aislaron de 7 humanos
saludables por Ficoll-Hypaque (Amersham Pharmacia
Biotech, Baie d'Urfée, Québec, Canada) por centrifugación con
gradiente de densidad de sangre total. De PBMCs se incubaron con
las secuencias GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases y se determinó
la producción de las citoquinas IL- beta, IL-6,
IL-10 y IL-12.
Como se muestra en la Tabla 18 las secuencias
GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases incrementaron la producción de
la célula humana PBMC de las citoquinas IL-1beta,
IL-6, IL-10 y
IL-12.
PBMCs se aislaron de 4 chimpancés saludables
como en el Ejemplo 35. Las PBMCs de Chimpancé se incubaron con las
secuencias GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases y se determinó la
producción de las citoquinas IL-10,
IL-12 y TNF-alfa (Tabla 19).
Como se muestra en la Tabla 19 las secuencias
GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases incrementaron la producción de
células de chimpancé PBMC de las citoquinas IL-10 y
IL-12 y TNF-alfa.
Las PBMCs se aislaron de 4 monos rhesuss
saludables como en el Ejemplo 35. Las PBMCs se incubaron con las
secuencias GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases y se determinó la
producción de las citoquinas IL-6,
IL-12 y TNF-alfa (Tabla 42).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 20, las secuencias
GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases incrementaron la producción de
las células PBMC del mono rhesus de las citoquinas
IL-10, IL-12 y
TNF-alfa.
(Comparación)
Las células humanas cancerosas de pecho
MCF-7 se implantan vía subcutánea como xenoinjertos,
en ratones BALB/c desnudos hembras. Los ratones se dividieron en 6
grupos de 10 ratones. En el día 0, los ratones del grupo 1
recibieron solución salina, los ratones del grupo 2 recibieron la
SEQ ID NO:25 GT de 6 bases, los ratones del grupo 3 recibieron el
5-fluorouracil, los ratones del grupo 4 recibieron
tamoxifen, los ratones del grupo 5 recibieron la SEQ ID NO:25 GT de
6 bases + 5-fluorouracil y los ratones del grupo 6
recibieron la SEQ ID NO:25GT de 6 bases + tamoxifen. Después de 4
semanas del tratamiento, los ratones se sacrificaron y se determina
la masa tumoral. Los ratones del grupo 1 tienen la mayoría de masa
tumoral, los ratones de los grupos 2, 3 y 4 tienen menos masa
tumoral que los ratones del grupo 1 y los ratones de los grupos 5 y
6 tienen menos masa tumoral que los ratones de los grupos 1, 2, 3 y
4.
Las células humanas de cáncer de próstata LNCaP
se implantan vía subcutánea, como xenoinjertos, en ratones nu/nu
desnudos machos. Los ratones se dividieron en 5 grupos de 10
ratones. En el día 0, los ratones del grupo 1 recibieron solución
salina, los ratones del grupo 2 recibieron SEQ ID NO:8 de 3 bases,
los ratones del grupo 3 recibieron la SEQ ID NO:25 GT de 6 bases,
los ratones del grupo 4 recibieron la SEQ ID N0:45 AG de 6 bases y
los ratones del grupo 5 recibieron la SEQ ID N0:69 BCG
A-3 de 45 bases. Después de 4 semanas de
tratamiento, los ratones se sacrificaron y se determinó la masa
tumoral. Los ratones del grupo 1 tienen la mayoría de masa tumoral,
los ratones del grupo 5 tienen menos masa tumoral que los ratones
del grupo 1 y los ratones de los grupos 2, 3 y 4 tienen menos masa
tumoral que los ratones del grupo 1 y 5.
Las células T EL-4 murina del
linfoma se implantan en ratones C57/BL6. Los ratones se dividieron
en 6 grupos de 10 ratones. En el día 0, los ratones del grupo 1
recibieron la solución salina, los ratones del grupo 2 recibieron
la SEQ ID NO:8 GT de 3 bases, los ratones del grupo 3 recibieron la
SEQ ID NO:25 de 6 bases, los ratones del grupo 4 recibieron la SEQ
ID NO:45 AG de 6 bases, los ratones del grupo 5 recibieron la SEQ ID
NO:18 GT de 18 bases y los ratones del grupo 6 recibieron la SEQ ID
NO:1 GT de 27 bases. Después de 4 semanas del tratamiento, los
ratones se sacrificaron y se determina la masa tumoral. Los ratones
del grupo 1 tienen la mayoría masa tumoral, los grupos 2, 3, 4, 5 y
6 de ratones tienen menos masa tumoral que los ratones del grupo
1.
Las líneas de células humanas de cáncer de colon
se mantuvieron como cultivos celulares adherentes. Las células en
fase de crecimiento exponencial se tratan con las secuencias GT, GA,
GC o GG de 2-20 bases en el rango de dosis de 0
\mug/ml a 100 \mul/ml por 24-72 horas. La
inhibición de proliferación celular se mide por la reducción de
MTT, la detención del ciclo celular por citometría de flujo y la
apoptosis por el enlace anexina-V o la liberación
de NuMA. Las secuencias GT, GA, GC o GG inhiben la proliferación,
inducen la detención del ciclo celular e inducen la apoptosis en
las líneas de células cancerosas del colon.
Los ratones SCID que llevan líneas de células
humanas de cáncer colorectal subcutáneas se tratan con solución
salina o con las secuencias GT, GA, GC o GG de 2-20
bases, que tienen actividad anti-cáncer contra las
líneas de células humanas de cáncer colorectal in vitro. Los
ratones tratados con las secuencias GT, GA, GC o GG de
2-20 bases, que tienen actividad
anti-cáncer contra las líneas de células humanas de
cáncer colorectal in vitro, mostraron una reducción
significante en la masa tumoral comparada con los ratones tratados
con solución salina.
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Terapéuticamente
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<130> 6857-21
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/170,325
\vskip0.400000\baselineskip
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1999-12-13
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/228,925
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2000-08-29
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtgggtgg gtgggtgggt gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 3
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\hskip-.1em\dddseqskipgggggtgggg gtgggggtgg gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
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<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipgggggggtgg gggggtgggg gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgt
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctctctctc tctctctctc tctctct
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
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<211> 3
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<212> ADN
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<213> Oligonucleótido Sintético
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<400> 7
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\hskip-.1em\dddseqskiptgt
\hfill3
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<210> 8
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<211> 3
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipgtg
\hfill3
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<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 10
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<211> 6
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgt
\hfill6
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<210> 11
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<211> 9
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<212> ADN
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<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgt
\hfill9
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtg
\hfill9
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tg
\hfill12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
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<212> ADN
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<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gt
\hfill12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tgtg
\hfill14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gtgtg
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tgtgtgtg
\hfill18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtt
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtg
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtgg
\hfill5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtg
\hfill5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggggtgg
\hfill7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtggg
\hfill7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgggtgg
\hfill7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtggt
\hfill7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtgggtgg gtgggtgggt gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggggtgggg gtgggggtgg gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
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<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggggggtgg gggggtgggg gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptttgtt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtggg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtgg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgttt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 76
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgccgagaagg tgcgcaacct gccggctggc cacggactga acgct
\hfill45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacgccgacgt cgtctgtggt ggggtgtcta ccgccaacgc gacgg
\hfill45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcgactacaac ggctgggata tcaacacccc ggcgttcgag tggta
\hfill45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccaccc
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcggta
\hfill5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtttgg t
\hfill11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 82
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggttttgttt g
\hfill11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 83
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 83
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgttttttt tg
\hfill12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 84
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 84
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Val Ala Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 85
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 85
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Glu Val Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 86
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Péptido Sintético
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X = cualquier Aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 86
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Leu Glu Xaa Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 87
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Glu Gly Asp}
Claims (7)
1. Una composición que comprende una secuencia
aislada de nucleótidos fosfodiéster sintéticos
3'-OH, 5'-OH de la SEQ ID NO:
45:gggagg y que además comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
2. La composición de la reivindicación 1, que
además comprende un agente quimioterapéutico.
3. La composición de las reivindicaciones 1 o 2,
en donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que
consiste de un antimetabolito, un agente alquilante y un antagonista
hormonal.
4. El uso de la composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para
inducir una respuesta seleccionada del grupo que consiste de la
inducción de la detención del ciclo celular, la inhibición de la
proliferación, la activación de las caspasas y la inducción de la
apoptosis en células cancerosas, y la producción de citoquinas por
las células del sistema inmune, en donde las citoquinas se
seleccionan del grupo que consiste de
IL-1-beta, IL-6,
IL-10, IL-12, y
TNF-alfa.
5. Uso de la composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para
tratar el cáncer.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
4 a 5, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de
un carcinoma primario, un carcinoma secundario, un sarcoma primario
y un sarcoma secundario.
7. El uso de la reivindicación 6, en donde el
cáncer se selecciona del grupo que consiste de leucemia, linfoma,
cáncer de pecho, de próstata, colorectal, ovarios y de hueso.
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