ES2288883T3 - Oligonucleotidos sinteticos utiles terapeuticamente. - Google Patents
Oligonucleotidos sinteticos utiles terapeuticamente. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2288883T3 ES2288883T3 ES00981117T ES00981117T ES2288883T3 ES 2288883 T3 ES2288883 T3 ES 2288883T3 ES 00981117 T ES00981117 T ES 00981117T ES 00981117 T ES00981117 T ES 00981117T ES 2288883 T3 ES2288883 T3 ES 2288883T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- dddseqskip
- hfill
- hskip
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 title description 95
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 89
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 69
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 23
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 23
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims description 19
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 19
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 16
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 15
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 15
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 claims description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 claims description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000011646 secondary carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 136
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 description 47
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 20
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 16
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 13
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 5
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 5
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- SUEGWIXYCHISPX-UHFFFAOYSA-N sulfane trihydroxy(sulfanylidene)-lambda5-phosphane Chemical compound OP(O)(O)=S.S SUEGWIXYCHISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- -1 minipumps Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 2
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N Asp-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- FKBFDTRILNZGAI-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Cysteine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O FKBFDTRILNZGAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WTYQNWDZSGLSLW-UHFFFAOYSA-O CC1=CSC(C)=N1.C1=CC=CC=C1[NH+]1C(C=2C=CC=CC=2)=NN=N1 Chemical compound CC1=CSC(C)=N1.C1=CC=CC=C1[NH+]1C(C=2C=CC=CC=2)=NN=N1 WTYQNWDZSGLSLW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000004041 Caspase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102100031690 Erythroid transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 101710100588 Erythroid transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N Ile-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 1
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100021010 Nucleolin Human genes 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 101000708422 Podarcis siculus Tissue- and phase-specific nuclear protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101000933603 Rattus norvegicus Protein BTG1 Proteins 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000010094 cellular senescence Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000012106 negative regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010044762 nucleolin Proteins 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000016412 positive regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000020775 positive regulation of microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003651 pro-proliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ZDWVWKDAWBGPDN-UHFFFAOYSA-O propidium Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZDWVWKDAWBGPDN-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/117—Nucleic acids having immunomodulatory properties, e.g. containing CpG-motifs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55561—CpG containing adjuvants; Oligonucleotide containing adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/18—Type of nucleic acid acting by a non-sequence specific mechanism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/35—Nature of the modification
- C12N2310/351—Conjugate
- C12N2310/3513—Protein; Peptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Una composición que comprende una secuencia aislada de nucleótidos fosfodiéster sintéticos 3''-OH, 5''-OH de la SEQ ID NO: 45:gggagg y que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Oligonucleótidos sintéticos útiles
terapéuticamente.
La presente invención se relaciona con una
composición de oligonucleótidos para tratar el cáncer.
El cáncer es una acumulación neta aberrante de
células atípicas, que pueden resultar de un exceso de proliferación,
una insuficiencia de muerte celular, o una combinación de las
dos.
La proliferación es la culminación de una
progresión de la célula durante el ciclo celular dando por resultado
la división de una célula en dos células. Las 5 fases principales
del ciclo celular son G_{0}, G_{1}, S, G_{2} y M. Durante la
fase G_{0}, las células son inactivas. La mayoría de las células
en el cuerpo, en cualquier momento, están en esta etapa. Durante la
fase G_{1}, las células, que responden a las señales de división,
producen el ARN y las proteínas necesarias para la síntesis del ADN.
Durante la fase-S (SE, fase-S
temprana; SM, fase-S media; y SL,
fase-S tardía) las células replican su ADN. Durante
la fase G_{2}, las proteínas se elaboran en la preparación para
la división celular. Durante la fase (M) mitótica, la célula se
divide en dos células hijas. Las alteraciones en la progresión del
ciclo celular ocurre en todos los cánceres y puede resultar de la
sobre expresión de los genes, la mutación de los genes reguladores,
o abrogación del punto de inspección de daño del ADN (Hochhauser D.
Anti-El cáncer Chemotherapeutic Agents 8:903,
1997).
Diferente de las células cancerosas, la mayoría
de las células normales no pueden proliferar indefinidamente debido
a un proceso llamado senectud celular. La senectud celular es una
respuesta de muerte celular programada que conduce a la detención
del crecimiento de células (Dimri et al. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 92:20, 1995). La lesión del ADN, la exposición de células
cancerosas del colon, pecho y ovarios en los inhibidores de
toposiomerasa y exposición de células cancerosas nasofaríngeas al
cisplatino se reportan para prevenir la proliferación de estas
células por inducción de la senectud (Wang et al. El cáncer
Res. 58:5019, 1998; Poele et al. Br. J. El cáncer 80:9,
1999).
Los oligonucleótidos sintéticos son secuencias
polianiónicas que se internan en las células (Vlassov et al.
Biochim. Biophys. Acta 1197:95, 1994). Se reporta que los
oligonucleótidos sintéticos se unen selectivamente a los ácidos
nucleicos (Wagner, R. Nature: 372:333, 1994), a las proteínas
celulares específicas (Bates et al. J. Biol. Chem.
274:26369, 1999) y a las proteínas nucleares específicas, para
inhibir la proliferación de células cancerosas (Scaggiante et
al. Eur. J. Biochem. 252:207, 1998).
Las secuencias sintéticas de 27 bases que
contienen guanina (G) y cantidades variables de timina (T)
(oligonucleótido GTn), en donde n es \geq1 o \leq7 y en donde
el número de bases es \geq20 (Scaggiante et al. Eur. J.
Biochem. 252:207, 1998), se reportan para inhibir el crecimiento del
líneas de células cancerosas por el enlace específico de la
secuencia a una proteína nuclear de 45 kDa, mientras el GTn, en
donde el número de bases es \leq20, se reporta que es inactivo
contra las líneas de células cancerosas (Morassutti et al.
Nucleosides y Nucleotides 18:1711, 1999). Se reportan dos
oligonucleótidos GT-ricos sintéticos de 15 y 29
bases con modificaciones aminoalquil 3', para formar
G-cuartetos que se unen a la nucleolina y para
inhibir la proliferación de líneas de células cancerosas (Bates
et al. J. Biol. Chem. 274:26369, 1999). La
TTAGGG-fosforotioato sintética de 6 bases, que
tiene una secuencia idéntica a aquella de la secuencia repetida del
telómero de mamífero, se describe para inhibir la proliferación de
células de linfoma de Burkitt in vitro e in vivo
(Mata et al. Toxicol. Applied Pharmacol. 144:189, 1997). Sin
embargo, se describe que la TTAGGG-fosfodiester
sintética de 6 bases, no tiene actividad
anti-telomerasa (US Patent No: 5, 643,890).
La muerte celular se lleva a cabo por
mediadores-inmunes que promueven la apoptosis, y por
inductores de apoptosis que directamente inician las rutas que
conducen a la muerte celular (Muzio et al. Cell 85:817, 1996;
Levine, A. Cell 88:323, 1997). La apoptosis es un proceso activo de
muerte celular caracterizado por cambios morfológicos distintivos
que incluye condensación de cromatina nuclear, contracción celular,
desintegración nuclear, vesiculación de la membrana plasmática, y
la formación de cuerpos apóptoticos unidos a la membrana (Wyllie
et al. Int. Rev. Cytol. 68:251, 1980). Una característica
típica molecular de la apoptosis es la degradación del ADN nuclear
de las células en fragmentos de longitud oligonucleosomal como el
resultado de la activación de las endonucleasas endógenas (Wyllie
A. Nature 284:555, 1980).
Las caspasas (proteasas
cisteina-aspartil-específicas) se
han implicado como enzimas claves en la ejecución de la etapa
tardía de la apoptosis. La familia caspasa consiste de al menos
catorce proteasas aspartil cisteina relacionadas. Todas las
caspasas contienen un motivo de sitio pentapéptido activo conservado
QACXG (donde X es R, Q o G) (Cohen G. Biochim. Biophys. Acta
1366:139, 1997). Un número de caspasas se sintetizan como
proenzimas inactivas que son activadas continuando con la división
en los sitios de división específicos de la caspasa (Cohen G.
Biochim. Biophys. Acta 1366:139, 1997) o como enzimas inactivas que
requieren de la asociación con moléculas reguladoras para la
activación (Stennicke et al. J. Biol. Chem. 274:8359,
1999).
Además de su papel en la apoptosis, las caspasas
se involucran en la activación y proliferación de los linfocitos B
y T, en la maduración de la citoquina durante la inflamación, en la
diferenciación de las células madre durante la eritropoyesis y en
el desarrollo de fibras de lentes (Fadeel et al. Leukemia
14:1514, 2000). Con respecto a los linfocitos B y T, la caspasa 3
se procesa durante la activación de los linfocitos B y de CD4 (+),
CD8 (+), CD45RA (+) y CD45RO (+) subconjuntos de los linfocitos T
(Alam et al. J. Exp. Med. 190:1879, 1999). Por otra parte,
la estimulación de los linfocitos T por mitógenos y por la
interleuquina-2 se asocia con la activación de la
ruta de la caspasa y con la división de PARP (Wilheim et al.
Eur. J. Immunol. 28:891, 1998). Con respecto a las citoquinas, la
actividad de la caspasa 3 es necesaria para la liberación de
IL-2 por los linfocitos T activados (Posmantur
et al. Exp. Cell Res. 244:302, 1998) y para el proceso y
maduración de la interleuquina-16 citoquina
pro-inflamatoria (Zhang et al. J. Biol. Chem.
273:1144, 1998). Con respecto a la eritropoyesis, la activación de
la caspasa se involucra en la regulación de la eritropoyesis y se ha
mostrado que modula GATA-1, una proteína reguladora
nuclear crucial para la maduración de los precursores eritroides
(De Maria, et al. Nature 401:489, 1999).
La citólisis es la destrucción completa o
parcial de una célula y se media por el sistema inmune. Los
macrófagos y monocitos activados producen moléculas bioáctivas que
incluyen, pero no limitan a las citoquinas. Las citoquinas,
incluyen, pero no limitan a, interleuquina (IL)-1,
IL-1 beta, IL-6,
IL-10, IL-12, y
TNF-alfa.
IL-1beta reduce la sensibilidad
de la célula de la médula ósea a los fármacos citoreductivos, a la
radiación y a la depuración de lacélula del tumor in vitro
con fármacos en transplante de médula ósea autólogo (Dalmau et
al. Bone Marrow Transplant. 12:551, 1993).
IL-6 induce la diferenciación de
la célula B, estimula la secreción de IgG (Taga et al. J.
Exp. Med. 166:967, 1987), induce la diferenciación de la célula T
citotóxica (Lee et al. Vaccine 17:490, 1999), promueve la
maduración del megacariocito (Ishibashi et al. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 86:8953, 1989) y funcionan ambos como un factor
anti-proliferativo (Mori et al. Biochem.
Biophys. Res. Comm. 257:609, 1999; Alexandroff et al.
Biochem. Soc. Trans. 25:270, 1997; Takizawa et al. Cancer
Res. 53:18, 1993: Novick et al. Cytokine 4:6, 1992) y como un
factor pro-proliferativo (Okamoto et al.
Cancer Res. 57:141, 1997; Okamoto et al. Int. J. Cancer
72:149, 1997; Chiu et al. Clin. Cancer Res. 2:215, 1996; Lu
et al. Clin. Cancer Res. 2: 1417, 1996) para las células
cancerosas.
IL-10 mejora la efectividad de
las vacunas en modelos de tumor murina (Kauffman et al. J.
Immunother. 22: 489, 1999) y favorece la expresión de respuesta
autoreactiva de la célula T anti-cáncer (Alleva
et al. Immunobiol. 192:155, 1995).
IL-12, sola y en combinación con
otras citoquinas, promueve la maduración de los leucocitos e induce
la secreción del interferón-gama. Se describe que
IL-12 tiene actividad anti-cáncer
(Stine et al. Annals NY Academy of Science 795:420, 1996;
Chen et al. Journal of Immunol. 159:351, 19977 que incluye,
pero no limita a, la activación de linfocitos-T
citolíticos específicos, activación de las células destructoras
naturales (NK) e inducción de las proteínas
anti-angiogénicas IP-10 y MiG.
TNF-alfa causa necrosis de los
tumores sólidos (Porter et al. Trends in Biotech. 9:158,
1991), sensibiliza las células cancerosas a la apoptosis inducida
por la irradiación gama (Kimura et al. Cancer Res. 59:1606,
1999) y protege las células precursor de la médula ósea de los
efectos de agentes antineoplásticos (Dalmau et al. Bone
Marrow Transplant. 12:551, 1993).
Sin embargo, la mayoría de las terapias
anti-cáncer previas al oficio, están dirigidas a la
inducción de la detención del ciclo celular, inhibición de la
proliferación, inducción de la apoptosis o estimulación del sistema
inmune, han probado ser menos que adecuadas para las aplicaciones
clínicas. Muchas de estas terapias son ineficientes o tóxicas,
tienen significantes efectos secundarios adversos, dan lugar al
desarrollo de la resistencia de medicamentos o inmuno
sensibilización, y se debilitan para el receptor.
Por consiguiente, existe una continua necesidad
de composiciones novedosas y métodos que inducen la detención del
ciclo celular en las células cancerosas, inhiben la proliferación de
células cancerosas, activan las caspasas en las células cancerosas,
inducen la apoptosis en las células cancerosas y estimulan la
producción de la citoquina por las células del sistema inmune.
La presente invención cumple a cabalidad esta
necesidad proporcionando una composición y método que comprende un
oligonucleótido sintético 3'-OH,
5'-OH de la SEQ ID NO: 45: gggagg y en donde la
secuencia induce una respuesta seleccionada del grupo que consiste
de la inducción de la detención del ciclo celular, la inhibición de
proliferación, activación de caspasas y la inducción de apoptosis
en las células cancerosas y la producción de citoquinas por las
células del sistema inmune. Una composición que comprende la
secuencia SEQ ID NO: 45 y un vehículo farmacéuticamente aceptable
se administra a un animal, que incluye un humano, que tiene cáncer
en una cantidad efectiva para tratar el cáncer en el animal. La
inesperada y sorprendente habilidad de la secuencia para inducir la
detención del ciclo celular, inhibe la proliferación, activa las
caspasas e induce la apoptosis y en las células cancerosas y de
estimular la producción de la citoquina por direccionamiento de las
células del sistema inmune una necesidad no lograda experimentada
durante un tiempo en los oficios médicos y proporciona un beneficio
importante para los animales, incluyendo humanos.
Por consiguiente, un propósito de la presente
invención es proporcionar una composición y un método efectivo para
tratar una enfermedad en un animal, incluyendo un humano.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método efectivo para tratar el
cáncer.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la senectud en
las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la detención
del ciclo celular en las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la detención
del ciclo celular en las células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que inhibe la proliferación
de células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que inhibe la proliferación
de células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de Fas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de TNFR1.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de p53/p21.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de
p21/waf-1/CIP.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de p15^{ink4B}.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de p16^{ink4}.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de la caspasa 3.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes del receptor
TGF-beta 1.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de la dependencia
hormonal.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que induce la apoptosis en
las células cancerosas independientes de la resistencia de
medicamentos.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que activa las caspasas en
las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que activa las caspasas en
las células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para tratar una enfermedad
autoinmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para tratar una enfermedad
linfoproliferativa.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para tratar una
infección.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para tratar una
inflamación.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para modular la activación
de la célula T- o B-.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para modular la maduración
de la célula madre.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para modular la
eritropoyesis.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método para modular la
transcripción de los factores en las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que potencia el efecto de
otros agentes terapéuticos en las células.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que potencia el efecto de
agentes quimioterapéuticos en las células cancerosas.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que potencia el efecto
antineoplástico de la radiación.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de la citoquina por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula producción de
IL-1beta por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de IL-6 por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de IL-10 por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de IL-12 por las células del sistema inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición y un método que estimula la producción
de TNF-\alpha por las células del sistema
inmune.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición que es simple de preparar.
Otro propósito de la presente invención es
proporcionar una composición que es tóxica en forma mínima al
receptor.
Estos y otros objetivos, características y
ventajas de la presente invención serán aparentes después de una
revisión de la siguiente descripción detallada de la modalidad
revelada y las reivindicaciones anexas.
Fig. 1. Fluorescencia
[Fluo-3-AM] de células humanas de
leucemia T Jurkat incubadas con 0 \mug/ml y 100 \mug/ml de la
base 6 GT SEQ ID NO: 25 (comparación).
Fig. 2. Activación de la Caspasa 3 en células
humanas de leucemia T Jurkat incubadas sin 0 \mug/ml y 100
\mug/ml de GT SEQ ID NOs: 66, 67, 81, 82 y 83 medida
citométricamente (A) y colorimétricamente (B) (comparación).
Fig. 3. Activación de la caspasa en células
humanas de leucemia T Jurkat. (A) Activación de la Caspasa 3 en las
células incubadas con 0 \mug/ml y 100 \mug/ml de la base 6 GT
SEQ ID NO: 25; (B) activación (a) de la Caspasa 7 y contenido de
PARP (b) en las células incubadas con 0 \mug/ml y 100 \mug/ml de
la base 6 GT SEQ ID NO: 25. (comparación).
La presente invención proporciona una
composición que comprende una 3'-OH, 5'OH secuencia
sintética nucleótido fosfodiéster de la SEQ ID NO: 45: gggagg
en donde la secuencia induce una respuesta
seleccionada del grupo que consiste de la inducción de la detención
del ciclo celular, la inhibición de proliferación, activación de las
caspasas y la inducción de la apoptosis en las células cancerosas y
la producción de citoquinas por las células del sistema inmune. Una
composición que comprende la secuencia SEQ ID NO: 45 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable se administra a un animal, incluyendo
un humano, que tiene cáncer en una cantidad efectiva para tratar el
cáncer en un animal, incluyendo un humano. La inesperada y
sorprendente habilidad de la secuencia para inducir la detención del
ciclo celular, inhibir la proliferación, inducir la apoptosis y
activar las caspasas en las células cancerosas y estimular la
producción de la citoquina por direccionamiento de las células del
sistema inmune una necesidad no lograda experimentada durante un
tiempo en los oficios médicos y proporciona un beneficio importante
para los animales, incluyendo humanos.
Según se utiliza aquí la palabra
"secuencia" se refiere a un oligonucleótido sintético
3'-OH, 5'-OH de 2 a 20 bases que
comprende las bases A, C, G y T.
Según se utiliza aquí, las abreviaciones
"GT", "AG" "CG", "GG", "AGT" y "CGT"
se refieren a las secuencias que comprenden las bases sintetizadas
designadas en cualquier orden.
Según se utiliza aquí, la palabra
"respuesta" se refiere a la inducción de la detención del ciclo
celular, inhibición de proliferación, activación de caspasas e
inducción de apoptosis, en las células cancerosas y a la
estimulación de la producción de la citoquina por las células del
sistema inmune.
Según se utiliza aquí, las frases "tratamiento
terapéutico" y "cantidad efectiva a" se refieren a una
cantidad de una secuencia efectiva para inducir la detención del
ciclo celular, inhibir la proliferación, activar las caspasas e
inducir la apoptosis en las células cancerosas y estimular la
producción de la citoquina por las células del sistema inmune.
Según se utiliza aquí, las frases "modelo de
tumor en suspensión" y "modelos de tumor sólido" se refieren
a carcinomas o sarcomas primarios o secundarios.
Según se utiliza aquí, la frase
"quimioterapéutico" es cualquier agente aprobado por una
agencia reguladora de un país o un estado gubernamental o enumerado
en la Farmacopea U.S u otras farmacopeas usualmente reconocidas
para tratar el cáncer en un animal, incluyendo un humano.
Según se utiliza aquí, la palabra
"antineoplástico" se refiere a la prevención del desarrollo,
maduración, proliferación o dispersión de las células
cancerosas.
Según se utiliza aquí, la palabra
"potencializar" se refiere a un grado de sinergismo que es
mayor que la actividad del aditivo de cada agente.
Según se utiliza aquí, la palabra
"sinergismo" se refiere a la acción coordinada de dos o más
agentes. La administración de una cantidad efectiva de la secuencia
SEQ ID NO:45 de la presente invención a un animal, incluyendo un
humano, es un tratamiento terapéutico que previene, trata o elimina
una enfermedad que incluye, pero no limita a, cáncer, artritis
reumatoide, desórdenes linfo-proliferativo y asma.
Los cánceres incluyen, pero no limitan a, célula carcinoma
escamosa, fibrosarcoma, carcinoma sarcoido, melanoma, cáncer
mamario, cáncer pulmonar, cáncer colorectal, cáncer renal,
osteosarcoma, melanoma cutáneo, carcinoma de célula basal, cáncer
pancreático, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de ovarios,
cáncer de próstata, leucemia, linfoma y metástasis derivados de
estos.
La efectividad terapéutica de una secuencia se
puede incrementar por métodos que incluyen, pero no limitan a,
modificación química de la base, estructura de azúcar o fosfato,
suplementar químicamente o amplificar biotecnológicamente las
secuencias utilizando plásmidos bacterianos que contienen las
secuencias apropiadas, formando complejos de las secuencias con
vehículos biológicos o químicos o acoplando las secuencias a los
ligandos o anticuerpos dirigidos al tipo de tejido o tipo de
célula.
Las composiciones que contienen la secuencia SEQ
ID NO: 45 y un vehículo farmacéuticamente aceptable se preparan
llevando uniforme e íntimamente en asociación la secuencia y el
vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen vehículos líquidos, vehículos
sólidos o ambos. Los vehículos líquidos son vehículos acuosos,
vehículos no acuosos o ambos e incluyen, pero no limitan a,
suspensiones acuosas, emulsiones en aceite, emulsiones agua en
aceite, emulsiones
agua-en-aceite-en-agua,
emulsiones de sitio-específico, emulsiones de
larga-duración, emulsiones pegajosas,
microemulsiones y nanoemulsiones. Los vehículos sólidos son
vehículos biológicos, vehículos químicos o ambos e incluyen, pero no
limitan a, sistemas de vector viral, partículas, micropartículas,
nanopartículas, microesferas, nanoesferas, minibombas, extractos de
pared celular bacteriana y polímeros naturales o sintéticos
biodegradables o no-biodegradables que permiten la
liberación sostenida de las secuencias. Los métodos utilizados para
acomplejar una secuencia a un vehículo sólido incluyen, pero no
limitan a, adsorción directa a la superficie del vehículo sólido;
acoplamiento covalente a la superficie del vehículo sólido, tanto
directamente como vía una fracción de enlace; y el acoplamiento
covalente al polímero utilizado para hacer el vehículo sólido.
Opcionalmente, una secuencia se puede estabilizar por la adición de
polímeros no-iónicos o iónicos tales como
polioxietilensorbitan monooleatos (Tweens) o ácido hialurónico.
Los vehículos acuosos preferidos incluyen, pero
no limitan a, agua, solución salina y soluciones reguladoras
farmacéuticamente aceptables. Los vehículos
no-acuosos preferidos incluyen, pero no limitan a,
un aceite mineral y un aceite neutral y mezclas de estos.
Opcionalmente, los excipientes pueden ser incluidos
independientemente del vehículo farmacéuticamente aceptable
utilizado para presentar la secuencia a las células que responden.
Estos excipientes incluyen, pero no limitan a, antioxidantes,
soluciones reguladoras, y bacteriostáticos, y pueden incluir
agentes de suspensión y agentes de espesamiento.
Secuencia SEQ ID NO: 45 puede ser administrada
sola, o en combinación con otras modalidades terapéuticas que
incluyen, pero no limitan a, agentes quimioterapéuticos,
inmunoagentes terapéuticos, agentes antimicrobianos, agentes
antivirales o en combinación con terapia de radiación. Los agentes
quimioterapéuticos incluyen, pero no limitan a,
anti-metabolitos, lesiones del ADN,
desestabilización de microtúbulos, estabilización del microtúbulos,
despolimerización de la actina, inhibición del crecimiento,
inhibición de la topoisomerasa, inhibición de la
HMG-CoA, inhibición de la purina, inhibición de la
pirimidina, inhibición de la metaloproteinasa, inhibición de CDK,
inhibición de angiogénesis y diferenciación de los agentes de
mejora.
Las rutas de administración incluyen, pero no
limitan a, oral, tópica, subcutánea, transdérmica, subdérmica,
intra-muscular, intra-peritoneal,
intra-vesical, intra-articular,
intra-arterial, intra-venosa,
intra-dérmica, intra-craneal,
intralesional, intra-tumoral,
intra-ocular, intra-pulmonar,
intra-espinal, intra-prostática,
colocación dentro de las cavidades del cuerpo, inhalación nasal,
inhalación pulmonar, impresión en la piel y electrocorporación.
Dependiendo de la ruta de administración, el
volumen por dosis es preferiblemente cerca de 0.001 a 100 ml por
dosis, más preferiblemente cerca de 0.01 a 50 ml por dosis y la
mayoría preferiblemente cerca de 0.1 a 30 ml por dosis.
Preferiblemente, la cantidad de la secuencia administrada por dosis
es de aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg, más preferiblemente de
aproximadamente 0.01 a 10 mg/kg y la mayoría preferiblemente de
aproximadamente 0.1 a 5 mg/kg. La secuencia SEQ ID NO: 45 o la
secuencia plus un agente terapéutico se puede administrar en un
tratamiento de dosis única, en tratamientos de dosis múltiples o en
infusión continua en un horario y durante un periodo de tiempo
apropiado a la enfermedad que se trata, la condición del receptor y
la ruta de administración. Por otra parte, la secuencia se puede
administrar antes, al mismo tiempo que, o después de la
administración del agente terapéutico.
La secuencia SEQ ID NO: 45 en combinación con un
agente quimioterapéutico se administra a un animal que tiene cáncer
en una cantidad efectiva para potenciar el efecto
anti-neoplástico del agente quimioterapéutico.
Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico administrado por
dosis es de aproximadamente 0.001 a 1000 mg/m^{2} o de
aproximadamente 0.01 a 1000 mg/kg, más preferiblemente de
aproximadamente 0.01 a 500 mg/m^{2} o de aproximadamente 0.01 a
500 mg/kg y la mayoría preferiblemente de aproximadamente 0.1 a 100
mg/m^{2} o de aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg. La secuencia
particular y el agente terapéutico particular administrado, la
cantidad por dosis, el horario de dosis y la ruta de administración
se debe decidir por el practicante utilizando métodos conocidos por
aquellos de habilidad en el oficio y dependerá del tipo de cáncer,
la severidad del cáncer, la localización del cáncer y otros
factores clínicos tales como el tamaño, peso y condición física del
receptor. Además, se pueden emplearensayos in vitro
opcionalmente para ayudar a identificar los rangos óptimos para la
administración de la secuencia y para la administración de la
secuencia más el agente terapéutico.
Aunque no quiere ser unido por la siguiente
hipótesis, se piensa que la secuencia SEQ ID NO: 45 de la presente
invención pertenece a una nueva familia de estructuras y que no
funciona como ARN antisentido, ADN, ADN que forma una triple
hélice, inhibidor de la telomerasa, activador de la transcripción o
inhibidor de la transcripción.
Los siguientes ejemplos además servirán para
ilustrar la presente invención sin, al mismo tiempo, sin embargo,
constituir ninguna limitación de estos.
Las secuencias fosfodiéster y fosforotioato se
prepararon HUKABEL Scientific Ltd, (Montréal, Québec, Canada)
utilizando el sistema de síntesis del ADN EXPEDITE^{TM} 8900
automatizado (PersSeptive Biosystems, Inc., Farminghan, MA) y
Sigma-Genosys (Woodlands, TX) utilizando Abacus
Segmented Synthesis Technology. A menos que se indique de otra
manera, la secuencias utilizadas eran secuencias fosfodiéster. A
menos que se indique de otra manera, inmediatamente previo al uso,
la secuencias se dispersaron en agua desionizada esterilizada en
autoclave o en una solución reguladora farmacéuticamente aceptable
esterilizada en autoclave tal como, pero no limita a, solución
salina.
Todas las líneas celulares se obtuvieron a
partir de American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD) y
se cultivaron en el medio recomendado por la ATCC. La tabla 1
muestra las líneas celulares, sus orígenes y sus propiedades.
Las células se sembraron en microplacas de fondo
plano de 6 (1 ml/pozo), 24 (0.5 ml/pozo) o 96 (0.1 ml/pozo) pozos y
se mantuvieron a 37ºC en una atmósfera al 5% de CO_{2}. A menos
que se indique de otra manera, 2.5 X 10^{5} células/ml se
incubaron con 0 \mug/ml (control) y 100 \mug/ml (tratado) de
secuencias de 2 a 45 base que contienen A, C, G y T por 48 h.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La proliferación celular se midió utilizando
reducción de dimetiltiazol-difeniltetrazolio (MTT)
(Mosman et al. J. Immunol. Methods 65:55, 1983). MTT se midió
a una longitud de onda de 570 nm utilizando un lector
espectrofotométrico multiplaca (ELX800, Bio-TEK
Instruments Inc., Winooski, VT).
Las células T Jurkat se incubaron con secuencias
de 6 bases GT, AG, CG, GG, AGT y CGT (Tabla2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 2, las secuencias GT
de 6 bases inhiben la proliferación de la célula T Jurkat. GT SEQ
ID NO: 25 inhibió el 60% de la proliferación y AGT SEQ ID NO: 49
inhibió el 45% de la proliferación. La comparación de la potencia
relativa de GT SEQ ID NO: 25 y AGT SEQ ID NO: 49 utilizando el
Software PHARMIPCS-4 (Microcomputer Specialists,
Philadelphia, PA) mostró que la potencia de GT SEQ ID NO: 25 es 3.4
veces más que la de AGT SEQ ID NO: 49. Se reporta que AGT SEQ ID
NO: 49-fosforotioato inhibe la actividad de la
telomerasa e induce la apoptosis en células del linfoma Burkitt
(Mata et al. Toxicol. Appl. Pharmacol. 144:189, 1997).
Para determinar la actividad de la telomerasa,
extractos de 2 x 10^{5} células T Jurkat se ensayaron utilizando
el protocolo de la amplificación de la repetición
PCR-telomérico (TRAP) (Roche, Laval, Quebec,
Canada). A concentraciones entre 1 y 100 \mug/ml, GT SEQ ID NO:
25-fosfodiéster mostró entre 0 y 10% de
anti-actividad de la telomerasa, mientras AGT SEQ
ID NO: 49- fosforotioato mostró entre 30 y 75% de
anti-actividad de la telomerasa. Ninguna GT SEQ ID
NO: 25-fosforotioato ni GT SEQ ID NO:
49-fosfodiéster mostró algo de actividad
anti-telomerasa.
(Comparación)
La modificación de las secuencias naturales
fosfodiéster por sustitución de un átomo de azufre por un átomo de
oxígeno no-enlazado en uno o más de los grupos
fosfato se ha reportado que incrementa la estabilidad de las
secuencias de oligonucleótidos a endonucleasas en fluidos y células
biológicos (Crooke et al. Anticancer Drugs 6:609, 1991).
Las células humanas T de leucemia Jurkat (Tabla
3), células humanas de cáncer de próstata LNCaP (5 x 10^{5}
células/ml) (Tabla 4) y células humanas de cáncer de pecho
MCF-7 (5x10^{5} células/ml) (Tabla 5) se incubaron
con las secuencias GT de 6 bases, que tienen ya sea oxígeno
(fosfodiéster) o azufre (fosforotioato) como un átomo
no-enlazado en el grupo fosfato.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en las Tablas 3, 4 y 5, las
GT-secuencias de 6 bases fosfodiéster inhibieron la
proliferación celular de T Jurkat, LNCaP y MCF-7,
más efectivamente que las secuencias
GT-fosforotioato de 6 bases.
\newpage
(Comparación)
Las células humanas T de leucemia Jurkat
(Tabla16) y células humanas de cáncer de pecho MCF-7
(5 x 10^{5} células/ml) (Tabla17) se incubaron con la GT SEQ ID
NO: 25 de 6 bases, en donde ya sea oxígeno (fosfodiéster) o azufre
(fosforotioato) fueron el átomo no-enlazado en el
grupo fosfato.
Como se muestra en las Tablas, 6 y 7, la
sustitución de un átomo de azufre por un átomo de oxígeno
no-enlazado en uno o más grupos fosfato de la GT
SEQ ID NO: 25 de 6 bases resultan en una significante dismunición en
la inhibición de la proliferación celular de Jurkat T y
MCF-7.
(Comparación)
La etapa del ciclo celular se determinó
utilizando un kit comercial CYCLETEST^{TM} PLUS ADN (Becton
Dickinson). Brevemente, los núcleos de las células se obtuvieron
disolviendo la membrana celular en un detergente no iónico,
eliminando el citoesqueleto celular y las proteínas nucleares con
tripsina, digiriendo el ARN celular con RNasa y la estabilización
de la cromatina nuclear con espermina. Se adicionó yoduro de
propidio a los núcleos celulares y su fluorescencia se analizó en
un citómetro de flujo equipado con capacidad de discriminación
doble electrónica (FACSCalibur, Becton Dickinson, San Jose, CA). La
acumulación de las células en las fases G_{0}/G_{1}, temprana S
(SE), media S (SM), tardía S (SL) o G_{2}/M del ciclo celular se
analizó utilizando el software MODFIT LT (Verity Software House
Inc., Topsham, MA).
El crecimiento exponencial de las células
humanas T de leucemia Jurkat (Tabla 8) y células humanas cancerosas
de pecho MCF-7 (5 X 10^{5} células/ml) (Tabla 9)
se incubaron por 24 h con secuencias de 2, 6, 15, 18, 27 y 45 bases
que contienen A, C, G y T. Las células se recolectaron y
centrifugaron y se determinó la etapa ciclo celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 8, en las secuencias
GT de 2, 6 y 27 bases de la células T Jurkat, produjeron la
detención en la fase SE del ciclo celular, las secuencias BCG
A-1 CG y AGT de 6 bases, GT 18 bases y 45 bases
indujeron la detención en la fase SM del ciclo celular y una
secuencia AG de 6 bases indujo la detención en la fase
G_{0}/G_{1} del ciclo celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 29, en las células
MCF-7, las secuencias GT de 2 y 6 bases indujeron la
detención en la fase SE del ciclo celular, una secuencia AGT de 6
bases y una secuencia GT de 18 bases indujeron la detención en la
fase SM del ciclo celular.
(Comparación)
Las células T de leucemia de la célula humana
Jurkat (1 X 10^{6} células/ml) se incubaron por 24 h con GT SEQ
ID NO: 25 de 6 bases, AC SEQ ID NO: 79 de 6 bases complementarias y
GT SEQ ID NO: 25 de 6 bases + AC SEQ ID NO: 79 de 6 bases. La GT
SEQ ID NO: 25 y la AC SEQ ID NO: 79 se hibridizaron mezclando los
oligonucleótidos (1:1) y calentando por 10 minutos a 65ºC. Como
controles, GT SEQ ID NO: 25 y AC SEQ ID NO: 79 se calentaron por 10
minutos a 65ºC (Tabla 30).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 30, la GT SEQ ID NO:
25 de 6 bases indujo la detención en el final de la fase SE del
ciclo celular, mientras la AC SEQ ID NO: 79 de 6 bases
complementaria no tiene efecto en el ciclo celular. La hibridación
de GT SEQ ID NO: 25 y AC SEQ ID NO: 79 neutralizada GT SEQ ID NO: 25
indujeron la detención del ciclo celular. Estos datos demostraron
que es efectiva, las secuencias de la presente invención deben ser
monocatenarias.
La redistribución de la fosfatidilserina de la
membrana del plasma y la liberación de la proteína matriz celular
(NuMA) son características de las células que experimentan apoptosis
(Martin et al. J. Exp. Med., 182:1545, 1995; Miller et
al. Biotechniques, 15: 1042, 1993).
La redistribución de la fosfatidilserina en la
membrana del plasma durante la apoptosis se midió por citometría de
flujo utilizando FITC-conjugada anexina V (BD
Pharmingen, San Diego, CA). La liberación de NuMA en el sobrenadante
se determinó utilizando un kit de ELISA comercial
(Oncogen/Calbiochem, Cambridge, MA).
Las células humanas T de leucemia Jurkat se
incubaron con 50 \muM de secuencias GT de 3, 4, 5, 6 y 7 bases,
una secuencia ACGT de 5 bases, secuencias AG, GG, AGT y CGT de 6
bases y una secuencia GG de 7 bases. La Tabla 31 muestra el % de
células en la apoptosis (positivo para la tinción de
fosfatidil-serina/anexina V
(PS/A-V)) y % de NuMA liberado de las células.
Como se muestra en la Tabla 31, las secuencias
GT, AG, CG y AGT de 3, 4, 5, y 6 bases indujeron la apoptosis de
las células T Jurkat. Las secuencias ACGT de cinco bases y CGT y GG
de 6 bases no indujeron la apoptosis de las células T Jurkat.
\newpage
(Comparación)
El incremento en calcio intracelular
(Ca2+)_{i} se reporta para ser asociados con la inducción de la
apoptosis (Lam et al. Mol. Endocrinol. 7:686, 1993). (Ca2+)i
se siguió utilizando la sonda fluorescente
Fluo-3-AM (Cell Permaant, Molecular
Probes, Inc., Eugene, OR). Un incremento en la fluorescencia
Fluo-3-AM es indicativo de un
incremento en (Ca2+)i.
Las células humanas T de leucemia Jurkat se
incubaron por 24 h con GT SEQ. NO:25 de 6 bases. Las células se
recolectaron por centrifugación, se suspendieron en PBS que contiene
1% de FBS y se cargó con 10 \muM
Fluo-3-AM por 1 h a 37ºC. La
fluorescencia celular se midió a 488 nm de excitación y 530 nm de
emisión (detector FL1). Los datos se analizaron en un FACSCALIBUR
utilizando el programa CellQUEST (Becton Dickinson).
Como se muestra en la Figura 1, la incubación de
las células T Jurkat con GT SEQ ID NO:25 de 6 bases causó un
incremento del 88% en la fluorescencia celular, indicativo de un
incremento en (Ca2+)i.
A menos que se indique de otra manera, 1 x
10^{6} células se incubaron con 100 \mug/ml de cada una de las
secuencias probadas por 48 h a 37ºC en 5% de CO_{2}. La producción
de citoquinas IL-6, IL-10,
IL-12, IL-1beta y
TNF-alfa se determinó en pg/ml en 100 \mul del
sobrenadante del cultivo utilizando el apropiado ELISA comercial
(BioSource, Camarillo CA). El IL-12 ELISA mide ambos
el complejo IL-12 p70 y la subunidad p40 libre. Los
resultados se expresaron como las "veces" (x) de incremento en
la producción de la citoquina por las células tratadas comparadas
con las células control.
Las células humanas de leucemia aguda monocítica
THP-1 se incubaron con secuencias GT 2, 3, 6, 9, 12,
14, 15 y 18 de bases y se determinó la producción de la citoquina
IL-6 (Tabla 35).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 35, las secuencias
GT de 2, 3, 6, 9, 12, 14, 15 y 18 bases incrementaron la producción
de la célula THP-1 de la citoquina
IL-6.
Las células humanas de leucemia aguda monocítica
THP-1 se incubaron con las secuencias GT, AG, CG,
GG, AGT y CGT de 6 bases y se determinó la producción de las
citoquinas IL-12 e IL-6 (Tabla
13).
Como se muestra en la Tabla 13, las secuencias
GT, AG, CG, GG, AGT y CGT de 6 bases incrementaron la producción de
la célula THP-1 de las citoquinas
IL-12 e IL-6.
La Tabla 14 resume la inducción de la síntesis
de IL-12 e IL-6 por secuencias de 6
bases.
\vskip1.000000\baselineskip
BCG derivado de las secuencias
A-3 (SEQ ID NO: 73), A-4 (SEQ ID
NO:74), A-6 (SEQ ID NO:75), A-7 (SEQ
ID NO:76), M3 (SEQ ID NO:77) y Alfa 1 (SEQ ID NO:78) se reportan
para activar las células NK in vivo (Kataoka et al.
Jpn. J. Cancer Res. 83:244, 1992). Las células humanas de leucemia
aguda monocítica THP-1 se incubaron con las
secuencias BCG-derivadas de 45 bases y se determinó
la producción de las citoquinas IL-12 y
IL-6 (Tabla 15).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 15, las secuencias
derivadas BCG de 45 bases en forma mínima incrementaron la
producción de la célula THP-1 de
IL-12 y IL-6.
(Comparación)
Las células humanas de leucemia aguda monocítica
THP-1 se incubaron con secuencias GT de 6 bases, que
tienen ya sea un oxígeno (fosfodiéster) o un azufre (fosforotioato)
como el átomo no-enlazado en los grupos fosfato y
se determinó la producción de la citoquina IL-12
(Tabla 16).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 16, la sustitución
de un átomo de azufre (fosforotioato) por un átomo de oxígeno
no-enlazado (fosfodiéster) en los grupos fosfato
resultó en una dismunición significante en la producción de la
célula THP-1 de IL-12.
Las células humanas de leucemia aguda monocítica
THP-1 se incubaron con la SEQ ID NO:25 GT de 6
bases, que tienen ya sea un oxígeno (fosfodiéster) o un azufre
(fosforotioato) como el átomo no-enlazado en los
grupos fosfato y se determinó la producción de la citoquina
IL-12 (Tabla 17).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 17 la sustitución de
un átomo de azufre (fosforotioato) por un átomo de oxígeno
no-enlazado (fosfodiéster) en la SEQ ID NO:25 GT de
6 bases resultó en una significante dismunición en la producción de
la célula THP-1 de IL-12.
Las células mononucleares de sangre periférica
(a partir de ahora, "PBMCs") se aislaron de 7 humanos
saludables por Ficoll-Hypaque (Amersham Pharmacia
Biotech, Baie d'Urfée, Québec, Canada) por centrifugación con
gradiente de densidad de sangre total. De PBMCs se incubaron con
las secuencias GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases y se determinó
la producción de las citoquinas IL- beta, IL-6,
IL-10 y IL-12.
Como se muestra en la Tabla 18 las secuencias
GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases incrementaron la producción de
la célula humana PBMC de las citoquinas IL-1beta,
IL-6, IL-10 y
IL-12.
PBMCs se aislaron de 4 chimpancés saludables
como en el Ejemplo 35. Las PBMCs de Chimpancé se incubaron con las
secuencias GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases y se determinó la
producción de las citoquinas IL-10,
IL-12 y TNF-alfa (Tabla 19).
Como se muestra en la Tabla 19 las secuencias
GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases incrementaron la producción de
células de chimpancé PBMC de las citoquinas IL-10 y
IL-12 y TNF-alfa.
Las PBMCs se aislaron de 4 monos rhesuss
saludables como en el Ejemplo 35. Las PBMCs se incubaron con las
secuencias GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases y se determinó la
producción de las citoquinas IL-6,
IL-12 y TNF-alfa (Tabla 42).
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 20, las secuencias
GT, AGT, CGT, AG, CG y GG de 6 bases incrementaron la producción de
las células PBMC del mono rhesus de las citoquinas
IL-10, IL-12 y
TNF-alfa.
(Comparación)
Las células humanas cancerosas de pecho
MCF-7 se implantan vía subcutánea como xenoinjertos,
en ratones BALB/c desnudos hembras. Los ratones se dividieron en 6
grupos de 10 ratones. En el día 0, los ratones del grupo 1
recibieron solución salina, los ratones del grupo 2 recibieron la
SEQ ID NO:25 GT de 6 bases, los ratones del grupo 3 recibieron el
5-fluorouracil, los ratones del grupo 4 recibieron
tamoxifen, los ratones del grupo 5 recibieron la SEQ ID NO:25 GT de
6 bases + 5-fluorouracil y los ratones del grupo 6
recibieron la SEQ ID NO:25GT de 6 bases + tamoxifen. Después de 4
semanas del tratamiento, los ratones se sacrificaron y se determina
la masa tumoral. Los ratones del grupo 1 tienen la mayoría de masa
tumoral, los ratones de los grupos 2, 3 y 4 tienen menos masa
tumoral que los ratones del grupo 1 y los ratones de los grupos 5 y
6 tienen menos masa tumoral que los ratones de los grupos 1, 2, 3 y
4.
Las células humanas de cáncer de próstata LNCaP
se implantan vía subcutánea, como xenoinjertos, en ratones nu/nu
desnudos machos. Los ratones se dividieron en 5 grupos de 10
ratones. En el día 0, los ratones del grupo 1 recibieron solución
salina, los ratones del grupo 2 recibieron SEQ ID NO:8 de 3 bases,
los ratones del grupo 3 recibieron la SEQ ID NO:25 GT de 6 bases,
los ratones del grupo 4 recibieron la SEQ ID N0:45 AG de 6 bases y
los ratones del grupo 5 recibieron la SEQ ID N0:69 BCG
A-3 de 45 bases. Después de 4 semanas de
tratamiento, los ratones se sacrificaron y se determinó la masa
tumoral. Los ratones del grupo 1 tienen la mayoría de masa tumoral,
los ratones del grupo 5 tienen menos masa tumoral que los ratones
del grupo 1 y los ratones de los grupos 2, 3 y 4 tienen menos masa
tumoral que los ratones del grupo 1 y 5.
Las células T EL-4 murina del
linfoma se implantan en ratones C57/BL6. Los ratones se dividieron
en 6 grupos de 10 ratones. En el día 0, los ratones del grupo 1
recibieron la solución salina, los ratones del grupo 2 recibieron
la SEQ ID NO:8 GT de 3 bases, los ratones del grupo 3 recibieron la
SEQ ID NO:25 de 6 bases, los ratones del grupo 4 recibieron la SEQ
ID NO:45 AG de 6 bases, los ratones del grupo 5 recibieron la SEQ ID
NO:18 GT de 18 bases y los ratones del grupo 6 recibieron la SEQ ID
NO:1 GT de 27 bases. Después de 4 semanas del tratamiento, los
ratones se sacrificaron y se determina la masa tumoral. Los ratones
del grupo 1 tienen la mayoría masa tumoral, los grupos 2, 3, 4, 5 y
6 de ratones tienen menos masa tumoral que los ratones del grupo
1.
Las líneas de células humanas de cáncer de colon
se mantuvieron como cultivos celulares adherentes. Las células en
fase de crecimiento exponencial se tratan con las secuencias GT, GA,
GC o GG de 2-20 bases en el rango de dosis de 0
\mug/ml a 100 \mul/ml por 24-72 horas. La
inhibición de proliferación celular se mide por la reducción de
MTT, la detención del ciclo celular por citometría de flujo y la
apoptosis por el enlace anexina-V o la liberación
de NuMA. Las secuencias GT, GA, GC o GG inhiben la proliferación,
inducen la detención del ciclo celular e inducen la apoptosis en
las líneas de células cancerosas del colon.
Los ratones SCID que llevan líneas de células
humanas de cáncer colorectal subcutáneas se tratan con solución
salina o con las secuencias GT, GA, GC o GG de 2-20
bases, que tienen actividad anti-cáncer contra las
líneas de células humanas de cáncer colorectal in vitro. Los
ratones tratados con las secuencias GT, GA, GC o GG de
2-20 bases, que tienen actividad
anti-cáncer contra las líneas de células humanas de
cáncer colorectal in vitro, mostraron una reducción
significante en la masa tumoral comparada con los ratones tratados
con solución salina.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 5643890 A [0006]
\bulletDIMRI et al. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1995, vol. 92, 20 [0004]
\bulletWANG et al. Cancer
Res., 1998, vol. 58, 5019 [0004]
\bulletPOELE et al. Br. J.
Cancer, 1999, vol. 80, 9 [0004]
\bulletVLASSOV et al.
Biochim. Biophys. Acta, 1994, vol. 1197, 95 [0005]
\bulletWAGNER, R. Nature,
1994, vol. 372, 333 [0005]
\bulletBATES et al. J. Biol.
Chem., 1999, vol. 274, 26369 [0005] [0006]
\bulletSCAGGIANTE et al.
Eur. J. Biochem., 1998, vol. 252, 207 [0005]
[0006]
\bulletMORASSUTTI et al.
Nucleosides y Nucleotides, 1999, vol. 18, 1711
[0006]
\bulletMATA et al. Toxicol.
Applied Pharmacol., 1997, vol. 144, 189 [0006]
\bulletMUZIO et al.
Cell, 1996, vol. 85, 817 [0007]
\bulletLEVINE, A. Cell,
1997, vol. 88 [0007]
\bulletWYLLIE A. Nature,
1980, vol. 284, 555 [0007]
\bulletCOHEN G. Biochim. Biophys.
Acta, 1997, vol. 1366, 139 [0008] [0008]
\bulletSTENNICKE et al. J.
Biol. Chem., 1999, vol. 274, 8359 [0008]
\bulletFADEEL et al.
Leukemia, 2000, vol. 14, 1514 [0009]
\bulletALAM et al. J. Exp.
Med., 1999, vol. 190, 1879 [0009]
\bulletWILHEIM et al. Eur.
J. Immunol., 1998, vol. 28, 891 [0009]
\bulletPOSMANTUR et al. Exp.
Cell Res., 1998, vol. 244, 302 [0009]
\bulletZHANG et al. J. Biol.
Chem., 1998, vol. 273, 1144 [0009]
\bulletDE MARIA et al.
Nature, 1999, vol. 401, 489 [0009]
\bulletDALMAU et al. Bone
Marrow Transplant., 1993, vol. 12, 551 [0011] [0015]
\bulletTAGA et al. J. Exp.
Med., 1987, vol. 166, 967 [0012]
\bulletLEE et al.
Vaccine, 1999, vol. 17, 490 [0012]
\bulletISHIBASHI et al.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, vol. 86, 8953
[0012]
\bulletMORI et al. Biochem.
Biophys. Res. Comm., 1999, vol. 257, 609 [0012]
\bulletALEXANDROFF et al.
Biochem. Soc. Trans., 1997, vol. 25, 270 [0012]
\bulletTAKIZAWA et al.
Cancer Res., 1993, vol. 53, 18 [0012]
\bulletNOVICK et al.
Cytokine, 1992, vol. 4, 6 [0012]
\bulletOKAMOTO et al. Cancer
Res., 1997, vol. 57, 141 [0012]
\bulletOKAMOTO et al. Int.
J. Cancer, 1997, vol. 72, 149 [0012]
\bulletCHIU et al. Clin.
Cancer Res., 1996, vol. 2, 215 [0012]
\bulletLU et al. Clin.
Cancer Res., 1996, vol. 2, 1417 [0012]
\bulletKAUFFMAN et al. J.
Immunother., 1999, vol. 22, 489 [0013]
\bulletALLEVA et al.
Immunobiol, 1995, vol. 192, 155 [0013]
\bulletSTINE et al. Annals
NY Academy of Science, 1996, vol. 795, 420 [0014]
\bulletCHEN et al. Journal
of Immunol., 19 September 1977, vol. 159, 351 [0014]
\bulletPORTER et al. Trends
in Biotech., 1991, vol. 9, 158 [0015]
\bulletKIMURA et al. Cancer
Res., 1999, vol. 59, 1606 [0015]
\global\parskip0.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<110> Phillip, Nigel
\hskip1cm Filion, Mario
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Oligonucleótidos Sintéticos Útiles
Terapéuticamente
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 6857-21
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/170,325
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
1999-12-13
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/228,925
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2000-08-29
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtgggtgg gtgggtgggt gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggggtgggg gtgggggtgg gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggggggtgg gggggtgggg gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtgtgt
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptctctctctc tctctctctc tctctct
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgt
\hfill3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtg
\hfill3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgt
\hfill9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtg
\hfill9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tg
\hfill12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gt
\hfill12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tgtg
\hfill14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gtgtg
\hfill15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tgtgtgtg
\hfill18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gtgtgtgt
\hfill18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tgtgtgtgtg t
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gtgtgtgtgt g
\hfill21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtgtgtg tgtgtgtgtg tgtg
\hfill24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgt
\hfill24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptttgtt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtggg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtgg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgttt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaagtaa
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccgtcc
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptggttg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipatgtat
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 31
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaggtga
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 32
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgagtga
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 33
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 33
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtct
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 34
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 34
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccgtgg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 35
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtcc
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 36
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipctgtct
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcgttc
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcggtgc
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgtgg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggttt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 41
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggttgg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 42
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaagg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 43
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggccgg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 44
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggggg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggagg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 46
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggcgg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 47
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 47
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggaggg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 48
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgggg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 49
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 49
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttaggg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 50
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgt
\hfill2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 51
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptg
\hfill2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 52
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 52
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgg
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgt
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 54
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgt
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 55
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgg
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 56
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtg
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 57
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtt
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 58
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 58
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtt
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 59
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 59
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtg
\hfill4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 60
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 60
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtgg
\hfill5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 61
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtg
\hfill5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 62
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggggtgg
\hfill7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 63
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtggg
\hfill7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 64
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgggtgg
\hfill7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 65
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 65
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtggt
\hfill7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 66
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtgtgt gtgtgtgtgt gtgtgtg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 67
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtgggtgg gtgggtgggt gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 68
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggggtgggg gtgggggtgg gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 69
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 69
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggggggtgg gggggtgggg gggtggg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 70
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptgtgtg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 71
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 72
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptttgtt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 73
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggtggg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 74
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgggtgg
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 75
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgttt
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 76
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgccgagaagg tgcgcaacct gccggctggc cacggactga acgct
\hfill45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 77
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacgccgacgt cgtctgtggt ggggtgtcta ccgccaacgc gacgg
\hfill45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 78
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 45
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 78
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcgactacaac ggctgggata tcaacacccc ggcgttcgag tggta
\hfill45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 79
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 79
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipccaccc
\hfill6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 80
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 80
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipcggta
\hfill5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 81
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 81
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgtgtgtttgg t
\hfill11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 82
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipggttttgttt g
\hfill11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 83
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Oligonucleótido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 83
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipttgttttttt tg
\hfill12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 84
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 84
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Tyr Val Ala Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 85
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 85
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Asp Glu Val Asp}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 86
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Péptido Sintético
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> SITE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (4)..(4)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> X = cualquier Aminoácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 86
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Leu Glu Xaa Cys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 87
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Péptido Sintético
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 87
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Glu Gly Asp}
Claims (7)
1. Una composición que comprende una secuencia
aislada de nucleótidos fosfodiéster sintéticos
3'-OH, 5'-OH de la SEQ ID NO:
45:gggagg y que además comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
2. La composición de la reivindicación 1, que
además comprende un agente quimioterapéutico.
3. La composición de las reivindicaciones 1 o 2,
en donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que
consiste de un antimetabolito, un agente alquilante y un antagonista
hormonal.
4. El uso de la composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para
inducir una respuesta seleccionada del grupo que consiste de la
inducción de la detención del ciclo celular, la inhibición de la
proliferación, la activación de las caspasas y la inducción de la
apoptosis en células cancerosas, y la producción de citoquinas por
las células del sistema inmune, en donde las citoquinas se
seleccionan del grupo que consiste de
IL-1-beta, IL-6,
IL-10, IL-12, y
TNF-alfa.
5. Uso de la composición de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para
tratar el cáncer.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
4 a 5, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de
un carcinoma primario, un carcinoma secundario, un sarcoma primario
y un sarcoma secundario.
7. El uso de la reivindicación 6, en donde el
cáncer se selecciona del grupo que consiste de leucemia, linfoma,
cáncer de pecho, de próstata, colorectal, ovarios y de hueso.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17032599P | 1999-12-13 | 1999-12-13 | |
| US170325P | 1999-12-13 | ||
| US22892500P | 2000-08-29 | 2000-08-29 | |
| US228925P | 2000-08-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2288883T3 true ES2288883T3 (es) | 2008-02-01 |
Family
ID=26865979
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00981117T Expired - Lifetime ES2288883T3 (es) | 1999-12-13 | 2000-12-12 | Oligonucleotidos sinteticos utiles terapeuticamente. |
| ES07015976T Expired - Lifetime ES2340807T3 (es) | 1999-12-13 | 2000-12-12 | Oligonucleotidos sinteticos utiles terapeuticamente. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07015976T Expired - Lifetime ES2340807T3 (es) | 1999-12-13 | 2000-12-12 | Oligonucleotidos sinteticos utiles terapeuticamente. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7157436B2 (es) |
| EP (2) | EP1238070B1 (es) |
| JP (1) | JP4772245B2 (es) |
| KR (1) | KR100829646B1 (es) |
| CN (2) | CN100445380C (es) |
| AT (2) | ATE370231T1 (es) |
| AU (1) | AU785212B2 (es) |
| CA (1) | CA2393808A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20022372A3 (es) |
| DE (2) | DE60043759D1 (es) |
| DK (2) | DK1867718T3 (es) |
| ES (2) | ES2288883T3 (es) |
| HU (1) | HUP0300627A3 (es) |
| IL (2) | IL150196A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02005842A (es) |
| NO (1) | NO330508B1 (es) |
| PT (1) | PT1238070E (es) |
| WO (1) | WO2001044465A2 (es) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030032610A1 (en) | 1996-06-03 | 2003-02-13 | Gilchrest Barbara A. | Method to inhibit cell growth using oligonucleotides |
| EP1181304B1 (en) | 1999-04-08 | 2007-10-10 | Antisoma Research Limited | Antiproliferative activity of g-righ oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin |
| US7960540B2 (en) | 1999-04-08 | 2011-06-14 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin |
| US8114850B2 (en) | 1999-04-08 | 2012-02-14 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Antiproliferative activity of G-rich oligonucleotides and method of using same to bind to nucleolin |
| US6949520B1 (en) * | 1999-09-27 | 2005-09-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
| WO2002018593A2 (en) | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Bioniche Life Sciences Inc. | Modulation of fas and fasl expression |
| ES2288883T3 (es) * | 1999-12-13 | 2008-02-01 | Bioniche Life Sciences Inc. | Oligonucleotidos sinteticos utiles terapeuticamente. |
| ATE398175T1 (de) * | 2000-12-08 | 2008-07-15 | Coley Pharmaceuticals Gmbh | Cpg-artige nukleinsäuren und verfahren zu ihrer verwendung |
| US7087586B2 (en) * | 2001-04-24 | 2006-08-08 | Bioniche Life Sciences, Inc. | Oligonucleotide compositions and their use to induce differentiation of cells |
| DE60231986D1 (de) * | 2001-08-17 | 2009-05-28 | Bioniche Life Sciences Inc | Oligonukleotid-zusammansetzungen und deren verwendung zur induzierung von apoptose |
| AU2002341264B2 (en) * | 2001-10-03 | 2007-07-12 | Bioniche Life Sciences Inc. | Therapeutically useful triethyleneglycol cholesteryl oligonucleotides |
| CN101160399A (zh) * | 2002-04-22 | 2008-04-09 | 拜奥尼茨生命科学公司 | 寡核苷酸组合物及其在调节免疫应答中的应用 |
| WO2004087203A2 (en) * | 2003-04-02 | 2004-10-14 | Coley Pharmaceutical Group, Ltd. | Immunostimulatory nucleic acid oil-in-water formulations for topical application |
| CA2526212C (en) * | 2003-05-16 | 2013-08-27 | Hybridon, Inc. | Synergistic treatment of cancer using immunomers in conjunction with chemotherapeutic agents |
| AU2006216493A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory oligonucleotides |
| US20090209620A1 (en) * | 2005-03-09 | 2009-08-20 | Rong-Fu Wang | Direct Reversal Of The Suppressive Function Of CD4+Regulatory T Cells Via Toll-Like Receptor 8 Signaling |
| WO2007028985A2 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | The Secretary Of State For Defence | Adjuvanted vaccine |
| EP2396408B1 (en) * | 2009-02-12 | 2017-09-20 | CuRNA, Inc. | Treatment of glial cell derived neurotrophic factor (gdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to gdnf |
| GB0906234D0 (en) | 2009-04-14 | 2009-05-20 | Secr Defence | Vaccine |
| KR100998365B1 (ko) | 2009-06-29 | 2010-12-06 | 압타바이오 주식회사 | 치료 효능이 있는 변형핵산 및 구아노신을 함유하는 올리고뉴클레오티드 변형체 |
| EP2490767A4 (en) * | 2009-07-15 | 2013-02-13 | Santaris Pharma As | GLI2 TARGETING TARGET ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF LEUKEMIA |
| CN104520439A (zh) * | 2012-02-28 | 2015-04-15 | 国立大学法人东京农工大学 | Tdp-43细胞内存在量关联疾患的认定方法 |
| EP4000597A1 (en) * | 2020-11-17 | 2022-05-25 | The Boots Company plc | Tetrapeptide and compositions comprising tetrapeptides |
| WO2023122762A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Camp4 Therapeutics Corporation | Modulation of gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3172815A (en) * | 1962-04-24 | 1965-03-09 | Warner Lambert Pharmaceutical | Method for preparing reticulo-endo-thelial system stimulant and stimulant thereof |
| US4152423A (en) * | 1971-11-19 | 1979-05-01 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Immunological agents |
| FR2160326B1 (es) * | 1971-11-19 | 1975-02-07 | Anvar | |
| US4010257A (en) * | 1973-02-23 | 1977-03-01 | Burroughs Wellcome Co. | Biological extracts |
| US3976544A (en) * | 1973-06-19 | 1976-08-24 | The Agence Nationale De Valorisation De Le Recherche | Water-soluble immunological adjuvants, in particular for vaccines, obtained from mycobacteria and related microorganisms and process for their extraction |
| FR2374042A1 (fr) * | 1976-06-04 | 1978-07-13 | Merieux Inst | Nouveau medicament immunostimulant et son procede de preparation |
| JPS54140710A (en) * | 1978-03-10 | 1979-11-01 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Anti-tumor substance and its preparation |
| DE3011461C2 (de) * | 1980-03-25 | 1986-10-30 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Verwendung von Propionibakterien |
| US4520019A (en) * | 1982-04-29 | 1985-05-28 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Stable composition and preparation thereof |
| US4579941A (en) * | 1982-08-13 | 1986-04-01 | Mitsuitoatsu Chemicals, Inc. | Thermally-denatured deoxyribonucleic acid MD-011 and antitumor agent |
| US4663306A (en) * | 1983-09-23 | 1987-05-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Pyridine-soluble extract-refined detoxified endotoxin composition and use |
| GB8404280D0 (en) * | 1984-02-17 | 1984-03-21 | Stanford J L | Biological preparations |
| DE3423234A1 (de) * | 1984-06-23 | 1986-02-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH, 6507 Ingelheim | Synergistische mischungen von interferonen und tumor-nekrose-faktor |
| US4744984A (en) * | 1985-10-08 | 1988-05-17 | Vetrepharm Research, Inc. | Antiviral immunotherapeutic agent and preparation thereof |
| US4877611A (en) * | 1986-04-15 | 1989-10-31 | Ribi Immunochem Research Inc. | Vaccine containing tumor antigens and adjuvants |
| DE3723075A1 (de) * | 1987-07-11 | 1989-01-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Eukaryotische expressionsvektoren mit multimeren enhancer-subelementen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| US4958013A (en) * | 1989-06-06 | 1990-09-18 | Northwestern University | Cholesteryl modified oligonucleotides |
| CA1340994C (en) * | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
| WO1992007095A1 (en) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Stratagene | Arbitrarily primed polymerase chain reaction method for fingerprinting genomes |
| IL101038A0 (en) * | 1991-02-21 | 1992-11-15 | Gilead Sciences Inc | Agent specific for trombin and its use |
| WO1998017320A1 (en) * | 1991-07-03 | 1998-04-30 | Hyal Pharmaceutical Corporation | Use of hyaluronan in gene therapy |
| US5582981A (en) * | 1991-08-14 | 1996-12-10 | Gilead Sciences, Inc. | Method for identifying an oligonucleotide aptamer specific for a target |
| US5474796A (en) * | 1991-09-04 | 1995-12-12 | Protogene Laboratories, Inc. | Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface |
| IL107150A0 (en) * | 1992-09-29 | 1993-12-28 | Isis Pharmaceuticals Inc | Oligonucleotides having a conserved g4 core sequence |
| JPH08508976A (ja) * | 1993-01-29 | 1996-09-24 | ベトレフアーム・インコーポレーテツド | 改善化免疫療法用組成物 |
| US5567604A (en) * | 1993-04-23 | 1996-10-22 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-viral guanosine-rich oligonucleotides |
| CN1154702A (zh) * | 1994-05-25 | 1997-07-16 | 海布里登公司 | 具有抗巨细胞病毒活性的寡核苷酸 |
| NZ291734A (en) * | 1994-08-30 | 1997-09-22 | Commw Scient Ind Res Org | Plant transcription regulators from circovirus; isolated nucleic acid molecules and transgenic plants |
| US5643890A (en) | 1995-01-31 | 1997-07-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Synthetic oligonucleotides which mimic telomeric sequences for use in treatment of cancer and other diseases |
| IN181358B (es) * | 1995-02-14 | 1998-05-30 | Bioniche Inc | |
| ZA964446B (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-06 | Hoffmann La Roche | Oligonucleotides specific for hepatitis c virus |
| US5990299A (en) * | 1995-08-14 | 1999-11-23 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Control of CD44 gene expression for therapeutic use |
| JPH11507245A (ja) * | 1995-11-21 | 1999-06-29 | アイシーエヌ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｉｌ―８およびｉｌ―８受容体に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドによる睡瘍増殖の阻害 |
| IT1277025B1 (it) * | 1995-12-04 | 1997-11-04 | Cooperativa Centro Ricerche Po | Classe di oligonucleotidi fosfodiesterici ad attivita' citotossica composizioni farmaceutiche che li contengono e loro uso |
| US6015710A (en) * | 1996-04-09 | 2000-01-18 | The University Of Texas System | Modulation of mammalian telomerase by peptide nucleic acids |
| DE69738454D1 (de) * | 1996-05-20 | 2008-02-21 | Us Gov Health & Human Serv | Oligonukleotide welche spezifisch retrovirale nukleokapsid-proteine binden |
| HU227921B1 (hu) * | 1997-08-05 | 2012-06-28 | Bioniche Life Sciences Inc | Készítmény és eljárás sejtproliferáció és sejtpusztulás szabályozására |
| US6255473B1 (en) * | 1997-08-29 | 2001-07-03 | Duke University | Presenilin-1 gene promoter |
| OA12028A (en) * | 1999-09-25 | 2006-04-28 | Univ Iowa Res Found | Immunostimulatory nucleic acids. |
| US20020091095A1 (en) * | 1999-12-13 | 2002-07-11 | Phillips Nigel C. | Modulation of Fas and FasL expression |
| ES2288883T3 (es) * | 1999-12-13 | 2008-02-01 | Bioniche Life Sciences Inc. | Oligonucleotidos sinteticos utiles terapeuticamente. |
| JP4215429B2 (ja) * | 1999-12-28 | 2009-01-28 | バイオニケ ライフ サイエンシーズ インコーポレイテッド | 癌治療におけるヒアルロン酸 |
| AU2002341264B2 (en) * | 2001-10-03 | 2007-07-12 | Bioniche Life Sciences Inc. | Therapeutically useful triethyleneglycol cholesteryl oligonucleotides |
| CN101160399A (zh) * | 2002-04-22 | 2008-04-09 | 拜奥尼茨生命科学公司 | 寡核苷酸组合物及其在调节免疫应答中的应用 |
-
2000
- 2000-12-12 ES ES00981117T patent/ES2288883T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 KR KR1020027007557A patent/KR100829646B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 CZ CZ20022372A patent/CZ20022372A3/cs unknown
- 2000-12-12 HU HU0300627A patent/HUP0300627A3/hu unknown
- 2000-12-12 MX MXPA02005842A patent/MXPA02005842A/es active IP Right Grant
- 2000-12-12 WO PCT/CA2000/001467 patent/WO2001044465A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-12 US US09/735,363 patent/US7157436B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-12 DE DE60043759T patent/DE60043759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 DE DE60036019T patent/DE60036019T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 JP JP2001545542A patent/JP4772245B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-12 EP EP00981117A patent/EP1238070B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 ES ES07015976T patent/ES2340807T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 PT PT00981117T patent/PT1238070E/pt unknown
- 2000-12-12 CA CA002393808A patent/CA2393808A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-12 CN CNB008188580A patent/CN100445380C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-12 AU AU18479/01A patent/AU785212B2/en not_active Ceased
- 2000-12-12 AT AT00981117T patent/ATE370231T1/de active
- 2000-12-12 DK DK07015976.9T patent/DK1867718T3/da active
- 2000-12-12 AT AT07015976T patent/ATE455851T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-12 EP EP07015976A patent/EP1867718B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-12 DK DK00981117T patent/DK1238070T3/da active
- 2000-12-12 CN CN2008101740188A patent/CN101491536B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-12 IL IL15019600A patent/IL150196A0/xx unknown
-
2002
- 2002-06-12 IL IL150196A patent/IL150196A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-13 NO NO20022820A patent/NO330508B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-12-18 US US11/641,542 patent/US20070213291A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2288883T3 (es) | Oligonucleotidos sinteticos utiles terapeuticamente. | |
| ES2380796T3 (es) | Oligonucleótidos inmunoestimuladores y sus usos. | |
| ES2542989T3 (es) | Compuestos oligonucleótidos inmuno reguladores (IRO) para modular la respuesta inmune basada en receptor semejante a Toll | |
| CA2570786C (en) | Modified cpg-containing oligonucleotide multimers in immune stimulation | |
| CA2395493C (en) | Hyaluronic acid in the treatment of cancer | |
| AU2018247308A1 (en) | Immune regulatory oligonucleotide (IRO) compounds to modulate toll-like receptor based immune response | |
| Mizuno et al. | Simultaneous delivery of doxorubicin and immunostimulatory CpG motif to tumors using a plasmid DNA/doxorubicin complex in mice | |
| TW201932100A (zh) | Ｒｎａ奈米結構及製備與使用ｒｎａ奈米結構之方法 | |
| US7662792B2 (en) | Modulation of Fas and FasL expression | |
| ES2581480T3 (es) | Compuestos inhibidores de crecimiento tumoral y métodos de uso de los mismos | |
| ES2325247T3 (es) | Composiciones de oligonucleotidos y su uso para inducir apoptosis. | |
| ES2383671T3 (es) | Modulación de la expresión de Fas y FasL por un oligonucleótido-fosfodiéster sintético y un anticuerpo anti-Fas | |
| AU2007200536A1 (en) | Therapeutically useful synthetic oligonucleotides | |
| Tarhini et al. | Early development of the toll-like receptor 9 agonist, PF-3512676, for the treatment of patients with advanced cancers | |
| EP1313853A2 (en) | Modulation of fas and fasl expression | |
| AU2001268863A2 (en) | Modulation of FAS and FASL expression | |
| AU2001268863A1 (en) | Modulation of FAS and FASL expression |