ES2288768T3

ES2288768T3 - Apolipoproteina a-i agonista y su uso para el tratamiento de desordenes dislipidemicos.

Info

Publication number: ES2288768T3
Application number: ES98951979T
Authority: ES
Inventors: Jean-Louis Dasseux; Renate Sekul; Klaus Buttner; Isabelle Cornut; Gunther Metz
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-09-29
Filing date: 1998-09-28
Publication date: 2008-01-16
Anticipated expiration: 2018-09-28
Also published as: AU9779198A; HK1044898A1; HUP0003280A1; HUP0003280A3; US20030008827A1; EP1019010B1; UA71554C2; CA2304931A1; US6265377B1; JP2003525840A; CN1345245A; DE69837855T2; KR100650974B1; US20040198662A1; NZ503719A; EP1019010A4; NO20001600D0; US20080058270A1; IL135321A0; EP1019010A1

Abstract

Un agonista ApoA-I que comprende: (i) un péptido de 18 a 22 residuos que forma hélices a anfipáticas en presencia de lípidos y que contiene la fórmula estructural (I): Z1-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-Z2 donde: X1 es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p); X2 es un aminoácido alifático; X3 es Leu (L); X4 es un aminoácido ácido; X5 es Leu (L) o Phe (F); X6 es Leu (L) o Phe (F); X7 es un aminoácido básico; X8 es un aminoácido ácido; X9 es Leu (L) o Trp (W); X10 es Leu (L) o Trp (W); X11 es un aminoácido ácido o Asn (N); X12 es un aminoácido ácido; X13 es Leu (L), Trp (W) o Phe (F); X14 es un aminoácido básico o Leu (L); X15 es Gln (Q) o Asn (N); X16 es un aminoácido básico; X17 es Leu (L); y X18 es un aminoácido básico; Z1 es R2N- o RC(O)NR-; Z2 es -C(O)NR2, -C(O)OR o una de sus sales; cada R es independientemente -H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6); arilo (C5-C20) alcarilo (C6-C26), un heteroarilo de 5-20 miembros o un alquheteroarilo de 6-26 miembros o un péptido de 1 a 4 residuos. cada " - " entre los residuos X1 y X18 designa de forma independiente un enlace amida; o (ii) un péptido de 15 a 22 residuos al cual se le han eliminado aminoácidos de fórmula (I) en el cual al menos uno y hasta ocho de los residuos X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17 y X18 se han eliminado; o (iii) un péptido alterado de 18 a 22 residuos de fórmula (I) en el cual al menos uno de los residuos X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X9, X10, X11, X12, X13, X14, X15, X16, X17 o X18 se ha sustituído de forma conservativa con otro residuo.

Description

Apolipoproteína A-I agonista y su uso para el tratamiento de desórdenes dislipidémicos.

1. Introducción

La invención trata sobre composiciones agonistas de la apolipoproteína A-I (ApoA-I) para el tratamiento de desórdenes asociados con la dislipoproteinemia, incluyendo hipercolesterolemia, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, restenosis, y otros desórdenes como el shock séptico.

2. Antecedentes de la invención

El colesterol que circula en sangre es transportado mediante las lipoproteínas del plasma - partículas complejas compuestas de lípidos y proteínas que transportan lípidos en la sangre. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL), y las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son los transportadores mayoritarios del colesterol. Se cree que las LDL son responsables de la distribución del colesterol desde el hígado (donde se sintetiza, u obtiene a partir de fuentes provenientes de la dieta) hacia los tejidos extrahepáticos en el resto del cuerpo. El término "transporte inverso del colesterol" describe el transporte del colesterol desde los tejidos extrahepáticos hasta el hígado conde se cataboliza y elimina. Se cree que las partículas de HDL del plasma desempeñan un papel fundamental en el proceso de transporte inverso, funcionando como eliminadores del colesterol en los tejidos.

Las evidencias que relacionan niveles séricos de colesterol elevados con enfermedades coronarias del corazón son abrumadoras. Por ejemplo, la aterosclerosis es una enfermedad de progresión lenta que se caracteriza por la acumulación de colesterol en las paredes arteriales. Numerosas evidencias refuerzan la idea de que los lípidos depositados en las lesiones arterioescleróticas derivan primordialmente del LDL del plasma; así pues, las LDLs han acabado siendo conocidas popularmente como el colesterol "malo". Por el contrario, los niveles séricos de HDL están correlacionados de forma inversa con las enfermedades coronarias del corazón - de hecho, altos niveles séricos de HDL se consideran como un factor de riesgo negativo. De hecho, se cree que unos niveles altos de HDL en plasma no sólo protegen frente a las enfermedades arteriales coronarias, sino que además inducen una regresión en las placas arterioescleróticas (ver, por ejemplo, Badimon et al., 1992, Circulation 86 (Suppl. III):86-94). Así pues, el HDL ha acabado siendo conocido popularmente como el colesterol "bueno".

2.1. Transporte del colesterol

El sistema de transporte de grasas puede dividirse en dos rutas: una exógena para el colesterol y los triglicéridos absorbidos desde el intestino, y una endógena para el colesterol y los triglicéridos que entran en el flujo sanguíneo desde el hígado u otros tejidos no hepáticos.

En la ruta exógena, las grasas provenientes de la dieta se empacan en partículas lipoproteicas que reciben el nombre de quilomicrones, que entran en el flujo sanguíneo y entregan sus triglicéridos al tejido adiposo (para su almacenamiento) y al músculo (para su oxidación con el fin de proporcionar energía). El resto del quilomicrón, que contiene ésteres colesterilo, se elimina del torrente circulatorio mediante un receptor específico que se encuentra solamente en células del hígado. De esta forma, este colesterol vuelve a estar disponible para el metabolismo celular o para su reciclaje hacia tejidos extrahepáticos en forma de liporpoteínas de plasma.

En la ruta endógena, el hígado secreta una gran partícula lipoproteica de muy baja densidad (VLDL) al flujo sanguíneo. El núcleo de las VLDLs consiste principalmente en triglicéridos sintetizados en el hígado, con una pequeña cantidad de ésteres colesterilo (que se sintetizan en el hígado o bien se reciclan a partir de los quilomicrones). La superficie de las VLDLs presenta predominantemente dos proteínas, la apoproteína B-100 y la apoproteína E. Cuando una VLDL alcanza los capilares del tejido adiposo o del músculo, sus triglicéridos son extraídos, resultando en un nuevo tipo de partícula, de menor tamaño y enriquecida en ésteres colesterilo, pero que retiene sus dos apoproteínas, llamada lipoproteína de densidad intermedia (IDL).

En humanos, alrededor de la mitad de las partículas IDL se eliminan de la circulación rápidamente (entre dos y seis horas después de su formación), ya que se unen fuertemente a las células del hígado que extraen su colesterol para fabricar nueva VLDL y ácidos biliares. Las partículas de IDL que no son recogidas por en el hígado permanecen en la circulación durante más tiempo. Con el tiempo, la apoproteína E se disocia de las partículas en circulación, convirtiéndolas en LDL que tienen como única proteína la apoproteína B-100.

Principalmente, el hígado recoge y degrada la mayor parte del colesterol a ácidos biliares, que son los productos finales del metabolismo del colesterol. La recogida de las partículas que contienen colesterol viene mediada por los receptores de LDL, que se hallan presentes en altas concentraciones en los hepatocitos. El receptor de LDL unen tanto a la apoproteína E como a la apoproteína B-100, y es responsable de la unión y eliminación de la circulación de tanto las IDLs como de las LDLs. Sin embargo, la afinidad de la apoproteína E por el receptor de la LDL es mayor que la de la apoproteína B-100. Como resultado de ello, las partículas de LDL tienen un tiempo de vida en circulación mucho mayor que las partículas IDL - las LDLs circulan un promedio de dos días y medio antes de unirse a los receptores de LDL en el hígado y otros tejidos. Altos niveles séricos de LDL (el colesterol "malo") se encuentran asociadas de forma indiscutible con enfermedades coronarias del corazón. Por ejemplo, en la aterosclerosis, el colesterol derivado de las LDLs en circulación se acumula en las paredes de las arterias provocando la formación de placas de gran tamaño que inhiben el flujo de la sangre hasta que finalmente se forma un coágulo, obstruyendo la arteria y provocando un ataque al corazón o un infarto.

En última instancia, la cantidad de colesterol intracelular liberado a partir de las LDLs controla el metabolismo celular del colesterol. La acumulación de colesterol celular derivado de las VLDLs y las LDLs controla tres procesos: en primer lugar, reduce la síntesis de colesterol celular deteniendo la síntesis de HMGCoA reductasa - un enzima clave en la ruta biosintética del colesterol. En segundo lugar, el colesterol derivado de la LDL entrante promueve el almacenamiento del colesterol mediante la activación del ACAT - el enzima celular que convierte el colesterol en ésteres colesterilo que se depositan en pequeñas gotas de almacenamiento. En tercer lugar, la acumulación de colesterol en la célula lleva a un mecanismo de retroalimentación que inhibe la síntesis celular de nuevos receptores de LDL. Así pues, las células ajustan su gama de receptores de LDL de forma que se alcance un nivel suficiente de colesterol para cumplir con las necesidades metabólicas, sin que haya una sobrecarga. (Para una revisión, ver Brown & Goldstein, In, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8th Ed., Goodman & Gilman, Pergamon Press, NY, 1990, Ch. 36, pp. 874-896).

2.2. Transporte inverso del colesterol

En resumen, las células periféricas (no hepáticas) obtienen su colesterol a partir de una combinación de síntesis local y recolección de esterol prefabricado de las VLDLs and LDLs. Por otra parte, el transporte inverso del colesterol (RCT) es la ruta por la cual el colesterol de las células periféricas puede ser devuelto al hígado para su reciclado a los tejidos extrahepáticos, o bien excretado al intestino en la bilis, ya sea en forma modifcada u oxidado como ácidos biliares. La ruta RCT representa el único modo de eliminación del colesterol de la mayoría de los tejidos extrahepáticos, y es crucial para el mantenimiento de la estructura y función de la mayor parte de las células en el cuerpo.

La RCT consiste principalmente en tres etapas: (a) evacuación del colesterol, la eliminación inicial del colesterol de las diversas fuentes en las células periféricas; (b) esterificación del colesterol por la acción de la lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT), que previenen la reentrada del colesterol eliminado en las células; y (c) recogida/reparto del éster colesteril HDL a las células del hígado. La ruta RCT viene mediada por las HDLs. HDL es un término genérico para las partículas lipoproteicas que se caracterizan por su alta densidad. Los constituyentes lipídicos principales de los complejos de HDL son diversos fosfolípidos, colesterol (éster) y triglicéricos. Los componentes apolipoproteicos principales son A-I y A-II, que determinan las características funcionales del HDL; además se han observado pequeñas cantidades de apolipoproteína C-I, C-II, C-III, D, E, J, etc. El HDL puede existir en una amplia variedad de tamaños distintos y en forma de diferentes mezclas de los constituyentes mencionados anteriormente dependiendo del estatus de remodelado durante la cascada metabólica de la ruta RCT.

La enzima clave involucrada en la ruta RCT el la LCAT. La LCAT se fabrica principalmente en el hígado y circula en el plasma asociada con la fracción HDL. La LCAT convierte el colesterol que procede de las células en éteres colesterilo, que son capturados en las HDL destinadas para su eliminación. La proteína de transferencia del éster colesterilo (CETP) y la proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP) contribuyen de forma adicional a remodelar la población de HDL en circulación. La CETP puede transportar los ésteres colesterilo fabricados por la LCAT a otras lipoproteínas, en particular a lipoproteínas que contienen ApoB, como las VLDL y LDL. La PLTP aporta lecitina a las HDL. Los triglicéridos de las HDL se pueden catabolizar mediante la lipasa de triglicéridos hepática extracelular, y el colesterol de la lipoproteína es eliminado por el hígado a través de distintos mecanismos.

Cada partícula de HDL contiene al menos una copia (y normalmente de dos a cuatro copias) de ApoA-I. La ApoA-I se sintetiza en el hígado y en el intestino delgado como una preproapolipoproteína, que es segregada en forma de proproteína que rápidamente se fragmenta para generar un polipéptido maduro de 243 aminoácidos. La ApoA-I consiste principalmente en entre 6 y 8 repeticiones distintas de 22 aminoácidos separadas por un motivo de unión que a menudo es prolina, y, en algunos casos, consiste en una secuencia formada por distintos residuos. La ApoA-I forma tres tipos de complejos estables con los lípidos: complejos pequeños y pobres en lípidos que reciben el nombre de HDL pre-beta-1; partículas discoidales aplanadas que contienen lípidos polares (fosfolípidos y colesterol) que reciben el nombre de HDL pre-beta-2; y partículas esféricas que contienen tanto lípidos polares como no polares, que reciben el nombre de HDL esférica o madura (HDL_{3} y HDL_{2}). La mayoría de las HDL en la población en circulación contienen tanto ApoA-I como ApoA-II (la segunda proteína HDL mayoritaria), a las que se hace referencia aquí como la fracción AI/AII-HDL del HDL. Sin embargo, la fracción de HDL que contiene sólo ApoA-I (a la cual se hace referencia aquí como fracción AI-HDL) parece ser más eficaz en la RCT. Ciertos estudios epidemiológicos apoyan a la hipótesis de que la fracción AI-HDL es anti-aterogénica (Parra et al., 1992, Arterioscler. Thromb. 12:701-707; Decossin et al., 1997, Eur. J. Clin. Invest. 27:299-307).

Aunque el mecanismo de transferencia del colesterol desde la superficie de la célula (es decir, la evacuación del colesterol) todavía no se conoce, se cree que el complejo pobre en lípidos, la HDL pre-beta-1 es el aceptor preferido para el colesterol transferido desde el tejido periférico involucrado en la RCT. (Ver Davidson et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:22975-22982; Bielicki et al., 1992, J. Lipid Res. 33:1699-1709; Rothblat et al., 1992, J. Lipid Res. 33:1091-1097; y Kawano et al., 1993, Biochemistry 32:5025-5028; Kawano et al., 1997, Biochemistry 36:9816-9825). Durante este proceso de recogida del colesterol desde la superficie de la célula, la HDL pre-beta-1 se convierte rápidamente en HDL pre-beta-2. La PLTP puede aumentar la velocidad de formación de discos pre-beta-2, pero no existen datos que demuestren el papel de la PLTP en la ruta RCT. La LCAT reacciona de forma preferente con la HDL discoidal y esférica, transfiriendo el grupo 2-acilo de la lecitina u otros fosfolípidos al residuo de hidroxilo libre del colesterol para fabricar ésteres colesterilo (retenidos en la HDL) y lisolecitina. La reacción de la LCAT necesita ApoA-I como activador; es decir, ApoA-I es el cofactor natural de la LCAT. La conversión del colesterol a su éster, retenido en la HDL, previene la reentrada del colesterol en la célula, lo que resulta en que los colesteril ésteres quedan marcados para su eliminación. Los colesteril ésteres en las partículas de HDL maduras en la fracción AI-HDL (es decir, que contienen ApoA-I y no ApoA-II) son eliminados por el hígado y son procesados en forma de bilis de forma más efectiva que aquellos derivados del HDL que contienen tanto ApoA-I como ApoA-II (la fracción AI/AII-HDL). Ello puede ser debido, en parte, a una unión más efectiva del AI-HDL a la membrana de los hepatocitos. Se ha planteado la hipótesis de la existencia de un receptor de HDL, y recientemente, se ha identificado un receptor recolector, SR-BI, como receptor de la HDL (Acton et al., 1996, Science 271:518-520; Xu et al., 1997, J. Lipid Res. 38:1289-1298). El SR-BI se expresa de forma más abundante en los tejidos esteroidogénicos (por ejemplo, las glándulas adrenales), y en el hígado (Landshulz et al., 1996, J. Clin. Invest. 98:984-995; Rigotti et al., 1996, J. Biol. Chem. 271:33545-
33549).

No parece que la CETP desempeñe un papel importante en la RCT, y, en lugar de ello, está involucrada en el metabolismo de los lípidos derivados de VLDLy LDL. Sin embargo, los cambios en la actividad de la CETP o de sus aceptores, VLDL y LDL, desempeña un papel en la "remodelación" de la población de la HDL. Por ejemplo, en ausencia de la CETP, las HDLs se convierten en partículas más grandes que no se eliminan. (Para revisiones sobre la RCT y las HDLs, ver Fielding & Fielding, 1995, J. Lipid Res. 36:211-228; Barrans et al., 1996, Biochem. Biophys. Acta. 1300:73-85; Hirano et al., 1997, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17(6):1053-1059).

2.3. Tratamientos actuales de las dislipoproteinemias

Actualmente, existen diversos tratamientos para hacer disminuir el nivel sérico de colesterol y triglicéridos (ver, por ejemplo, Brown & Goldstein, supra). Sin embargo, cada uno de ellos tiene sus inconvenientes y limitaciones en términos de eficacia, efectos secundarios y en la población de pacientes sobre la cual se puede aplicar.

Las resinas secuestradoras de ácidos biliares son un tipo de fármacos que interrumpen el reciclado de los ácidos biliares desde el intestino al hígado; por ejemplo, la colestiramina (Questran Light®, Bristol-Myers Squibb), y el hidrocloruro de colestipol (Colestid®, The Upjohn Company). Cuando se toman por vía oral, estas resinas cargadas positivamente se unen a los ácidos biliares cargados negativamente en el intestino. Ya que las reinas no pueden ser absorbidas por el intestino, se secretan llevando con ellas los ácidos biliares. El uso de tales resinas, sin embargo, sólo hace disminuir los niveles séricos de colesterol como máximo en alrededor del 20%, y, además, se encuentra asociado con el desarrollo de efectos secundarios gastrointestinales, incluyendo estreñimiento y ciertas deficiencias de vitaminas. Además, ya que las resinas unen a otros fármacos, cualquier otro medicamento debe tomarse al menos una hora antes o entre cuatro y seis horas después de la ingestión de la resina; así pues, se complican los regímenes de toma de fármacos en pacientes con enfermedades del corazón.

Las estatinas son agentes que reducen el colesterol bloqueando la síntesis del colesterol a través de la inhibición de la HMGCoA reductasa - la enzima clave que participa en la ruta biosintética del colesterol. Las estatinas, por ejemplo la lovastatina (Mevacor®, Merck & Co., Inc.), y la pravastatina (Pravachol®, Bristol-Myers Squibb Co.) se utilizan a veces en combinación con las resinas secuestradoras de ácidos biliares. Las estatinas reducen de forma significativa los niveles de colesterol sérico y de LDL sérico, y retrasan la progresión de la aterosclerosis coronarias. Sin embargo, los niveles de colesterol HDL séricos sólo se ven incrementados de forma moderada. El mecanismo del efecto reductor de la LDL puede implicar la reducción de la concentración de VLDL y la inducción de la expresión celular del receptor de LDL, que conduce a una menor producción y/o a un catabolismo aumentado de las LDLs. El uso de estos fármacos tiene asociados diversos efectos secundarios, incluyendo disfunciones en el hígado y en el riñón (Physicians Desk Reference, Medical Economics Co., Inc., Montvale, N.J., 1997). Recientemente, la FDA ha aprobado la atorvastatina (un inhibidor de la HMGCoA reductasa desarrollado por Parke-Davis) (Warner Lambert) para el mercado del tratamiento de casos raros pero urgentes de hipercolesterolemia familiar (1995, Scrip
20(19):10).

La niacina, o ácido nicotínico, es un complejo de vitamina B soluble en agua que se utiliza como complemento dietético y como agente antihiperlipidémico. La niacina hace disminuir la fabricación de VLDL y es eficaz para reducir la LDL. En algunos casos, se utiliza en combinación con resinas secuestradoras de ácidos biliares. La niacina puede aumentar la HDL cuando se utiliza a dosis adecuadas; sin embargo, su utilidad se ve limitada por graves efectos secundarios cuando se utiliza a dosis tan altas.

Los fibratos son un tipo de fármacos reductores del nivel de lípidos que se utilizan para el tratamiento de diversas formas de hiperlipidemia (es decir, niveles séricos elevados de triglicéridos) que pueden estar también asociados con la hipercolesterolemia. Los fibratos parece que reducen la fracción VLDL y aumentan ligeramente la HDL - sin embargo los efectos de estos fármacos sobre el colesterol sérico es variable. En los Estados Unidos, se ha aprobado el uso de los fibratos como fármacos antilipidémicos, pero no han recibido la aprobación como agentes contra la hipercolesterolemia. Por ejemplo, el clofibrato (Atromid-S®, Wyeth-Ayerst Laboratories) es un agente antilipidémico que actúa (a través de un mecanismo desconocido) disminuyendo el nivel sérico de triglicéridos mediante la reducción de la fracción VLDL. Aunque el nivel sérico de colesterol puede verse reducido en ciertas subpoblaciones de pacientes, la respuesta bioquímica al fármaco es variable, y no siempre es posible predecir que pacientes obtendrán resultados favorables. No se ha demostrado que el Atromid-S® sea eficaz para la prevención de enfermedades coronarias del corazón. El fármaco química y farmacológicamente relacionado gemfibrozil (Lopid®, Parke-Davis) es un agente regulador de lípidos que hace disminuir de forma moderada el nivel sérico de triglicéridos y de colesterol VLDL, y aumenta moderadamente el nivel de colesterol HDL - las subfracciones HDL_{2} y HDL_{3} así como tanto la ApoA-I como la A-II (es decir, la fracción AI/AII-HDL). Sin embargo, la respuesta de los lípidos es heterogénea, especialmente entre poblaciones de pacientes distintas. Además, mientras que la prevención de enfermedades del corazón coronarias se observó en pacientes masculinos entre 40-55 sin existencia de historial o síntomas de enfermedades del corazón coronarias, no está claro hasta que punto estos descubrimientos se pueden extrapolar a otras poblaciones de pacientes (por ejemplo, mujeres, hombres mayores o más jóvenes). De hecho, no se observó ninguna eficacia en pacientes con enfermedades del corazón coronarias establecidas. El uso de fibratos está asociado con efectos secundarios graves, incluyendo toxicidad, como enfermedades malignas, (especialmente cáncer gastrointestinal), patologías de la vesícula biliar y un aumento de la incidencia en la mortalidad no coronaria. Estos fármacos no están indicados para el tratamiento de pacientes con alto LDL o bajo HDL como únicas anormalidades lipídicas (Physician's Desk Reference, 1997, Medical Economics Co., Inc. Montvale, N.J.).

Se puede contemplar la terapia de reemplazo de estrógenos oral para una hipercolesterolemia moderada en mujeres post-menopáusicas. Sin embargo, el aumento en la HDL puede verse acompañado de un aumento en los triglicéridos. Por supuesto, el tratamiento con estrógenos está limitado a una población de pacientes específica (mujeres post-menopáusicas) y, además, se encuentra asociado a efectos secundarios graves incluyendo la inducción de neoplasmas malignos, patologías de la vesícula biliar, enfermedades tromboembólicas, adenomas hepáticos, aumento de la presión sanguínea, intolerancia a la glucosa e hipercalcemia.

Así pues, existe la necesidad de desarrollar fármacos más seguros que sean eficaces para disminuir el colesterol sérico, aumentar los niveles séricos de HDL, que prevengan enfermedades del corazón coronarias y/o que traten enfermedades ya existentes, especialmente la aterosclerosis.

2.4. ApoA-I Como diana

Ninguno de los fármacos disponibles en la actualidad para disminuir el colesterol eleva los niveles de HDL y estimula la RCT de forma segura - la mayoría parece que operan sobre la ruta de transporte del colesterol, modulando la ingesta dietética, reciclaje, síntesis del colesterol y la población de VLDL.

Aunque se desea encontrar fármacos que estimulen el flujo y la eliminación del colesterol, existen diversas dianas potenciales en la RCT - por ejemplo, LCAT, HDL y sus diversos componentes (ApoA-I, ApoA-II y fosfolípidos), PLTP, y CETP - y no se sabe que diana sería la más eficaz para alcanzar unos patrones de lipoproteína deseables y efectos protectores. La perturbación de un solo componente en la ruta RCT afecta en última instancia la composición de las poblaciones de lipoproteína en circulación, y la eficacia de la RCT.

Diversas evidencias basadas en los datos obtenidos in vivo implican a la HDL y a su principal componente proteico, ApoA-I, en la prevención de las lesiones ateroscleróticas, y potencialmente, en la regresión de las placas - haciéndolas atractivas para la intervención terapéutica. En primer lugar, existe una correlación inversa entre la concentración sérica de ApoA-I (HDL) y la aterogenesis en hombres (Gordon & Rifkind, 1989, N. Eng. J. Med. 321:1311-1316; Gordon et al., 1989, Circulation 79:8-15). De hecho, se han asociado ciertas subpoblaciones específicas de HDL con un riesgo reducido de aterosclerosis en humanos (Miller, 1987, Amer. Heart 113:589-597; Cheung et al., 1991, Lipid Res. 32:383-394); Fruchart & Ailhaud, 1992, Clin. Chem. 38:79).

En segundo lugar, ciertos estudios en animales apoyan el papel protector de la ApoA-I (HDL). El tratamiento de conejos alimentados con colesterol con ApoA-I o HDL redujo el desarrollo y la progresión de las placas (estrías grasas) en conejos alimentados con colesterol (Koizumi et al., 1988, J. Lipid Res. 29:1405-1415; Badimon et al., 1989, Lab. Invest. 60:455-461; Badimon et al., 1990, J. Clin. Invest. 85:1234-1241). Sin embargo, la eficacia difería dependiendo de la fuente de HDL (Beitz et al., 1992, Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 47:149-152; Mezdour et al., 1995, Aterosclerosis 113:237-246).

En tercer lugar, se ha obtenido evidencia directa del papel de la ApoA-I a partir de experimentos que involucran animales transgénicos. La expresión del gen humano de la ApoA-I transferido a ratones genéticamente predispuestos a la aterosclerosis inducida por la dieta protegió contra el desarrollo de lesiones aórticas (Rubin et al., 1991, Nature 353:265-267). También se ha demostrado que el transgen ApoA-I suprime la ateroscleosis en ratones deficientes en ApoE y en ratones transgénicos Apo(a) (Paszty et al., 1994, J. Clin. Invest. 94:899-903; Plump et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:9607-9611; Liu et al., 1994, J. Lipid Res. 35:2263-2266). Se observaron resultados similares en conejos transgénicos que expresan ApoA-I humano (Duverger, 1996, Circulation 94:713-717; Duverger et al., 1996, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16:1424-1429), y en ratas transgénicas en las que los elevados niveles de ApoA-I humana protegían frente la aterosclerosis e inhibían la restenosis después de una angioplastia con balón (Burkey et al., 1992, Circulation, Supplement I, 86:I-472, Abstract No. 1876; Burkey et al., 1995, J. Lipid Res. 36:1463-1473).

Parece que la AI-HDL es más eficiente en la RCT que la fracción AI/AII-HDL. Ciertos estudios en ratones transgénicos en la ApoA-I o Apo-I y ApoA-II (AI/AII) humanas mostraron que la composición proteica de la HDL afecta significativamente su función - la AI-HDL es más anti-aterogénica que la AI/AII-HDL (Schultz et al., 1993, Nature 365:762-764). Ciertos estudios paralelos que incluyen ratones transgénicos que expresan el gen LCAT humano demuestran que un aumento moderado en la actividad de la LCAT hace cambiar de forma significativa los niveles de colesterol de la lipoproteína, y que la LCAT tiene una preferencia significativa por la ApoA-I que contiene HDL (Francone et al., 1995, J. Clinic. Invest. 96:1440-1448; Berard et al., 1997, Nature Medicine 3(7):744-749). Mientras que estos datos refuerzan la idea de un papel significativo de la ApoA-I en la activación de la LCAT y en la estimulación de la RCT, ciertos estudios adicionales muestran un escenario más complicado: uno de los componentes principales de la HDL que modula el flujo del colesterol celular son los fosfolípidos (Fournier et al., 1996, J. Lipid Res. 37:1704-1711).

A la vista de este papel potencial de la HDL, es decir, tanto la ApoA-I como sus fosfolípidos asociados, en la protección contra las enfermedades ateroscleróticas, se iniciaron ensayos clínicos humanos utilizando ApoA-I producida de forma recombinante, aparentemente se detuvieron, y posteriormente fueron reiniciados, por parte de la UCB de Bélgica (Pharmaprojects, Oct. 27, 1995; IMS R&D Focus, June 30, 1997; Drug Status Update, 1997, Aterosclerosis 2(6):261-265); ver también M. Eriksson at Congress, "The Role of HDL in Disease Prevention", Nov. 7-9, 1996, Fort Worth; Lacko & Miller, 1997, J. Lip. Res. 38:1267-1273; y WO94/13819) y fueron empezados y posteriormente detenidos por Bio-Tech (Pharmaprojects, April 7, 1989). También se intentaron ensayos utilizando ApoA-I para tratar el shock séptico (Opal, "Reconstituted HDL as a Treatment Strategy for Sepsis", IBC's 7th International Conference on Sepsis, April 28-30, 1997, Washington, D.C.; Gouni et al., 1993, J. Lipid Res. 94:139-146; Levine, WO96/04916). Sin embargo, existen numerosas dificultades asociadas con la fabricación y la utilización de ApoA-I, haciéndola poco ideal como fármaco; por ejemplo, la ApoA-I es una proteína grande que es difícil y cara de producir; los problemas de fabricación y reproducibidad deben superarse respecto a la estabilidad durante el almacenamiento, la distribución del producto activo y el tiempo de vida medio in vivo.

A la vista de estos inconvenientes, se ha intentado preparar péptidos que mimeticen la ApoA-I. Ya que las actividades principales de la ApoA-I han sido atribuidas a la presencia de múltiples repeticiones de una única característica estructural secundaria en la proteína - una hélice \alpha anfipática de Clase A (Segrest, 1974, FEBS Lett. 38:247-253), la mayoría de los esfuerzos para diseñar péptidos que mimeticen la actividad de la ApoA-I se han enfocado hacia el diseño de péptidos que formen hélices \alpha anfipáticas de Clase A.

Las hélices \alpha anfipáticas de Clase A son únicas al poseer aminoácidos cargados positivamente agrupados en la interfaz hidrofóbica-hidrofílica y aminoácidos cargados negativamente agrupados en el centro de la cara hidrofílica. Además, los péptidos \alpha -helicoidales tienen un ángulo hidrofóbico menor de 180º (Segrest et al., 1990, PROTEINS: Structure, Function and Genetics 8:103-117). Las primeras estrategias de novo para diseñar péptidos que mimeticen la ApoA-I no estaban basados en las secuencias primarias de las apolipoproteínas naturales, sino que, en su lugar, incorporaban estas características únicas de las hélices de Clase A en las secuencias de análogos peptídicos, así como algunas de las propiedades de los dominios de la ApoA-I (ver, por ejemplo, Davidson et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:13605-13610; Rogers et al., 1997, Biochemistry 36:288-300; Lins et al., 1993, Biochim. Biophys. Acta biomembranes 1151:137-142; Ji and Jonas, 1995, J. Biol. Chem. 270:11290-11297; Collet et al., 1997, Journal of Lipid Research, 38:634-644; Sparrow and Gotto, 1980, Ann. N.Y. Acad. Sci. 348:187-211; Sparrow and Gotto, 1982, CRC Crit. Rev. Biochem. 13:87-107; Sorci-Thomas et al., 1993, J. Biol. Chem. 268:21403-21409; Wang et al., 1996, Biochim. Biophys. Acta 174-184; Minnich et al., 1992, J. Biol. Chem. 267:16553-16560; Holvoet et al., 1995, Biochemistry 34:13334-13342; Sorci-Thomas et al., 1997, J. Biol. Chem. 272(11):7278-7284; and Frank et al., 1997, Biochemistry 36:1798-1806).

En un estudio, Fukushima et al. sintetizó un péptido de 22 residuos compuesto enteramente de residuos de Glu, Lys y Leu ordenados periódicamente de forma que formaran una hélice \alpha anfipática con caras hidrofílicas e hidrofóbicas iguales ("péptido ELK") (Fukushima et al., 1979, J. Amer. Chem. Soc. 101(13):3703-3704; Fukushima et al., 1980, J. Biol. Chem. 255:10651-10657). El péptido ELK comparte un 41% de homología de secuencia con el fragmento 198-219 de la ApoA-I. Estudios de ultrafiltración cuantitativa, cromatografía de permeación de gel y dicroísmo circular mostraron que el péptido ELK se asociaba eficientemente con los fosfolípidos e imitaba algunas de las propiedades físicas y químicas de la ApoA-I (Kaiser et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:1137-1140; Kaiser et al., 1984, Science 223:249-255; Fukushima et al., 1980, supra; Nakagawa et al., 1985, J. Am. Chem. Soc. 107:7087-7092). Yokoyama et al. concluyó a partir de tales estudios que el factor crucial para la activación de la LCAT es simplemente la presencia de una estructura anfipática lo suficientemente grande (Yokoyama et al., 1980, J. Biol. Chem. 255(15):7333-7339). Más adelante se encontró que un dímero de este péptido de 22 residuos era capaz de imitar de forma más eficiente la ApoA que el monómero; en base a estos resultados, se sugirió que el 44-mero, que está salpicado en su zona central por residuos interruptores de hélice (bien Gly o Pro), representaba el dominio funcional mínimo en la ApoA-I (Nakagawa et al., 1985, supra).

Otro estudio involucraba péptidos anfipáticos modelo, "péptidos LAP" (Pownall et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77(6):3154-3158; Sparrow et al., 1981, En: Peptides: Synthesis-Structure-Function, Roch and Gross, Eds., Pierce Chem. Co., Rockford, IL, 253-256). En base a estudios de unión de lípidos con fragmentos de apolipoproteínas nativas, se diseñaron diversos péptidos LAP, llamados LAP-16, LAP-20 y LAP-24 (que contenían 16, 20 y 24 aminoácidos, respectivamente). Estos péptidos anfipáticos no comparten ninguna homología de secuencia con las apolipoproteínas y se diseñaron para que tuvieran caras hidrofílicas organizadas de una forma distinta a los dominios helicoidales anfipáticos de Clase A asociados con las apolipoproteínas (Segrest et al., 1992, J. Lipid Res. 33:141-166). A partir de estos estudios, los autores concluyeron que se necesita una longitud mínima de 20 residuos para proporcionar las propiedades de unión de lípidos a los péptidos anfipáticos modelo.

Diversos estudios con mutantes de la LAP20 que contenían un residuo de prolina en distintas posiciones en la secuencia indicaron que existe una relación directa entre la unión de lípidos y la activación de LCAT, pero que el potencial helicoidal de un péptido por si solo no lleva a la activación de la LCAT (Ponsin et al., 1986 J. Biol. Chem. 261(20):9202-9205). Además, la presencia de este residuo interruptor de hélices (Pro) cerca del centro del péptido reducía su afinidad hacia las superficies de los fosfolípidos así como su habilidad para activar la LCAT. Mientras que ciertos péptidos LAP mostraron la capacidad de unir fosfolípidos (Sparrow et al., supra), existe controversia sobre hasta que punto los péptidos LAP son helicoidales en presencia de lípidos (Buchko et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(6):3039-3045; Zhong et al., 1994, Peptide Research 7(2):99-106).

Segrest et al. han sintetizado péptidos compuestos de entre 18 y 24 aminoácidos que no comparten ninguna homología de secuencia con las hélices de la ApoA-I (Kannelis et al., 1980, J. Biol. Chem. 255(3):11464-11472; Segrest et al., 1983, J. Biol. Chem. 258:2290-2295). Las secuencias se diseñaron específicamente para mimetizar los dominios helicoidales anfipáticos de las apolipoproteínas intercambiables de clase A en términos de momento hidrofóbico (Eisenberg et al., 1982, Nature 299:371-374) y distribución de carga (Segrest et al., 1990, Proteins 8:103-117; U.S. Patent No. 4,643,988). Uno de los péptidos de 18 residuos, el péptido "18A", se diseñó para que fuera un modelo de una hélice \alpha de Clase A (Segrest et al., 1990, supra). Diversos estudios con estos péptidos y otros péptidos que tenían una distribución de carga invertida, como el péptido "18R", han mostrado consistentemente que la distribución de carga es crítica para la actividad; los péptidos con una distribución de carga invertida mostraron una menor afinidad hacia los lípidos que los miméticos 18A de la clase A y un menor contenido helicoidal en presencia de lípidos (Kanellis et al., 1980, J. Biol. Chem. 255:11464-11472; Anantharamaiah et al., 1985, J. Biol. Chem. 260:10248-10255; Chung et al., 1985, J. Biol. Chem. 260:10256-10262; Epand et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:9389-9396; Anantharamaiah et al., 1991, Adv. Exp. Med. Biol. 285:131-140).

Entre los otros péptidos sintéticos que no comparten ninguna homología de secuencia con las apolipoproteínas que se han propuesto con éxito limitado se incluyen los dímeros y trímeros del péptido 18A (Anantharamaiah et al., 1986, Proteins of Biological Fluids 34:63-66), los péptidos GALA y EALA (Subbarao et al., 1988, PROTEINS: Structure, Function and Genetics 3:187-198) y los péptidos ID (Labeur et al., 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 17:580-588) y el péptido 18AM4 peptide (Brasseur et al., 1993, Biochim. Biophys. Acta 1170:1-7).

También se ha diseñado un péptido "consenso" que contiene 22 aminoácidos basado en la secuencia de las hélices de la ApoA-I humana (Anantharamaiah et al., 1990, Arteriosclerosis 10 (1): 95-105; Venkatachalapathi et al., 1991, Mol. Conformation and Biol. Interactions, Indian Acad. Sci. B:585-596). La secuencia se diseñó identificando el residuo más prevalente en cada posición de las hipotéticas hélices de la ApoA-I humana. Como los péptidos descritos anteriormente, la hélice formada por este péptido tiene aminoácidos cargados positivamente agrupados en la interfaz hidrofílica-hidrofóbica, aminoácidos cargados negativamente agrupados en el centro de la cara hidrofílica y un ángulo hidrofóbico menor de 180º. Mientras que un dímero de este péptido es más o menos efectivo en la activación de la LCAT, el monómero mostró unas propiedades de unión a lípidos bastante pobres (Venkatachalapathi et al., 1991, supra).

Basándose principalmente en estudios in vitro con los péptidos descritos anteriormente, han surgido una serie de "reglas" para el diseño de péptidos que mimeticen la función de la apoA-I. Significativamente, se cree que se necesita una hélice \alpha anfipática que tenga aminoácidos cargados positivamente agrupados en la interfaz hidrofílica-hidrofóbica y aminoácidos cargados negativamente agrupados en el centro de la cara hidrofílica para conseguir afinidad hacia los lípidos y la activación de la LCAT (Venkatachalapathi et al., 1991, supra). Anantharamaiah et al. también han indicado que el residuo Glu cargado negativamente en la posición 13 del péptido de 22 residuos consenso, que está colocado en la cara hidrofóbica de una hélice \alpha, desempeña un papel importante en la activación de la LCAT (Anantharamaiah et al., 1991, supra). Además, Brasseur ha indicado que se necesita un ángulo hidrofóbico (ángulo pho) menor de 180º para una estabilidad del complejo lípido-apolipoproteína óptima, y también cuenta para la formación de las partículas discoidales que tienen los péptidos alrededor del límite de la bicapa lipídica (Brasseur, 1991, J. Biol. Chem. 66(24):16120-16127). Rosseneu et al. también han insistido en que se necesita un ángulo hidrofóbico menor de 180º para la activación de la LCAT (WO93/25581).

Sin embargo, a pesar de estas "reglas", hasta el momento nadie ha diseñado o fabricado un péptido tan activo como la ApoA-I - teniendo el mejor de ellos menos del 40% de la actividad de la ApoA-I medida mediante en ensayo de la activación de la LCAT que se describe aquí. Ninguno de los péptidos "miméticos" descritos en la literatura ha demostrado ser útil como fármaco.

En vista de lo anterior, existe la necesidad de desarrollar un agonista de la ApoA-I estable que mimetice la actividad de la ApoA-I y que sea relativamente simple y rentable de fabricar. Sin embargo, las "reglas" para el diseño de miméticos de la ApoA-I efectivos todavía no se han desentrañado, y los principios para el diseño de moléculas orgánicas con la función de la ApoA-I son desconocidas.

3. Breve exposición de la invención

La invención trata sobre agonistas ApoA-I capaces de formar hélices \alpha anfipáticas que mimeticen la actividad de la ApoA-I, con actividades específicas, es decir, unidades de actividad (activación de la LCAT)/unidad de masa) que se aproximen o sobrepasen a las de la molécula nativa. En particular, los agonistas ApoA-I de la invención son péptidos o análogos peptídicos que: forman hélices anfipáticas (en presencia de lípidos), se unen a lípidos, forman complejos similares a pre-\betao a HDL, activan la LCAT, aumentan los niveles séricos de las fracciones HDL y promueven la eliminación del colesterol.

La invención está basada, en parte, en el diseño y el descubrimiento de péptidos que imitan la función de la ApoA-I por parte de los solicitantes. Los péptidos de la invención se diseñaron en base a la supuesta estructura helicoidal y propiedades anfipáticas de la secuencia consenso de 22 aminoácidos que se derivó de las repeticiones helicoidales de la ApoA-I. Sorprendentemente, los péptidos de la invención tienen una actividad específica superior a la que se ha publicado para los péptidos derivados de la ApoA-I descritos en la literatura. De hecho, algunos ejemplos de realización de la invención se aproximan al 100% de la actividad de la ApoA-I nativa, mientras que los superagonistas descritos aquí superan la actividad específica de la ApoA-I.

Uno de los aspectos de la invención también se basa, en parte, en el descubrimiento por parte de los solicitantes de que los aminoácidos 14-17 del péptido consenso de 22 aminoácidos de Segrest se podrían eliminar sin pérdida de la activación de la LCAT. En otro aspecto de la invención, la eliminación de otros residuos de la secuencia consenso también mejora la actividad. Además, en algunos ejemplos de realización, la eliminación puede llevarse a cabo en conjunción con la alteración de aminoácidos. En algunos ejemplos de realización preferidos, la eliminación de 4 residuos del péptido consenso de 22 aminoácidos de Segrest se utiliza además de cambios en los residuos 5, 9 y 13 a una leucina hidrofóbica.

La invención se ilustra mediante ejemplos de funcionamiento que describen la estructura, preparación y utilización de péptidos anfipáticos concretos que forma hélices (en presencia de lípidos), que se unen a lípidos, forman complejos y aumentan la actividad LCAT. En base a la estructura y actividad de los ejemplos de realización que se muestran como ejemplos, los solicitantes han ideado una serie de "reglas" que se pueden utilizar para el diseño de formas alteradas o mutadas que también se encuentran dentro del alcance de la invención.

La invención también trata sobre formulaciones farmacéuticas que contienen tales agonistas ApoA-I (bien como péptidos o complejos péptido-lípido) como ingrediente activo, así como los métodos para la preparación de tales formulaciones y su utilización para el tratamiento de enfermedades asociadas con la dislipoproteinemia (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, aterosclerosis, síndrome metabólico), restenosis, o endotoxemia (por ejemplo, shock séptico).

3.1. Abreviaturas

Tal como se utilizan aquí, las abreviaturas para los aminoácidos con enantiomería L codificados genéticamente son las convencionales, y son las siguientes:

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(Tabla pasa a página siguiente)

2

Las abreviaturas utilizadas para los enantiómeros D de los aminoácidos codificados genéticamente son las versiones en minúsculas de los símbolos de una letra. Por ejemplo, "R" designa la L-arginina y "r" designa la D-arginina.

3.2. Definiciones

Tal como se utilizan aquí, los siguientes términos tendrán los siguientes significados:

"Alquilo": hace referencia a un radical hidrocarburo saturado ramificado, de cadena lineal o cíclico. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, y similares. En los ejemplos de realización preferidos, los grupos alquilo son alquilos (C_{1}-C_{6}).

"Alquenilo": hace referencia a un radical de hidrocarburo no saturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tenga al menos un enlace doble carbono-carbono. El radical puede estar en la conformación cis o bien en la conformación trans del (de los) doble(s) enlace(s). Los grupos alquenilo típicos incluyen, pero no están limitados a, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, tert-butenilo, pentenilo, hexenilo y similares. En los ejemplos de realización preferidos, el grupo alquenilo es un alquenilo (C_{1}-C_{6}).

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"Alquinilo": hace referencia a un radical de hidrocarburo no saturado ramificado, de cadena lineal o cíclico que tenga al menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinilo típicos incluyen, pero no están limitados a, etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo, pentinilo, hexinilo y similares. En los ejemplos de realización preferidos, el grupo alquinilo es un alquinilo (C_{1}-C_{6}).

"Arilo": hace referencia a un radical hidrocarburo cíclico insaturado que tenga un sistema de electrones \pi conjugado. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no están limitados a, penta-2,4-dieno, fenilo, naftilo, antracilo, azulenilo, crisenilo, coronenilo, fluorantenilo, indacenilo, idenilo, ovalenilo, perilenilo, fenalenilo, fenanthrenilo, picenilo, pleiadenilo, pirenilo, pirantrenilo, rubicenilo, y similares. En los ejemplos de realización preferidos, el grupo arilo es un arilo (C_{5}-C_{20}), prefiriéndose en particular que sea (C_{5}-C_{10}).

"Alcarilo": hace referencia a una alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal en el cual uno de los átomos de hidrógengo unidos al carbono terminal está reemplazado con un motivoarilo. Algunos grupos alcarilo típicos incluyen, pero no están limitados a, bencilo, bencilideno, bencilidino, bencenobencilo, naftenobencilo y similares. En los ejemplos de realización preferidos, el grupo alcarilo es un alcarilo (C_{6}-C_{26}), es decir, el motivo alquilo, alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es (C_{1}-C_{6}) y el motivo arilo es (C_{5}-C_{20}). En los ejemplos de realización particularmente preferidos, el grupo alcarilo es un alcarilo (C_{6}-C_{13}), es decir, el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo del grupo alcarilo es (C_{1}-C_{3}) y el motivo arilo es (C_{5}-C_{10}).

"Heteroarilo": hace referencia a un motivo arilo en el cual uno o más átomos de carbono se reemplazan con otro átomo, como N, P, O, S, As, Se, Si, Te, etc. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no están limitados a, acridarsina, acridina, arsantridina, arsindol, arsindolina, carbazol, \beta-carbolina, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoarsindol, isoarsinolina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isofosfoindol, isofosfinolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, fosfoindol, fosfinolina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, selenofeno, tellurofeno, tiofeno y xanteno. En los ejemplos de realización preferidos, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-20

\hbox{miembros, prefiriéndose
particularmente los arilos de 5-10
miembros.}

"Alquheteroarilo": hace referencia a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo de cadena lineal en el cual uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo carbono terminal se reemplaza con un motivo heteroarilo. En los ejemplos de realización preferidos, el grupo alquheteroarilo es un alquheteroarilo de 6-26 miembros, es decir, el grupo alquilo, alquenilo o alquinilo del alquheteroarilo es (C_{1}-C_{6}) y el heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros. En los ejemplos de realización preferidos particularmente, el alquheteroarilo es un alquheteroarilo de 6-13 miembros, es decir, el motivo aquilo, alquenilo o alquinilo es un heteroarilo de 5-10 miembros.

"Alquilo, Alquenilo, Alquinilo, Arilo, Alcarilo, Heteroarilo o Alquheteroarilo sustituido": hace referencia a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcarilo, heteroarilo o alquheteroarilo en el cual uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con otro sustituyente. Los sustituyentes preferidos incluyen -OR, -SR, -NRR, -NO_{2}, -CN, halógeno, -C(O)R, -C(O)OR y -C(O)NR, donde cada R es de forma independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcarilo, heteroarilo o alquheteroarilo.

4. Breve descripción de las figuras

La Fig. 1A es un diagrama de rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson de una hélice \alpha anfipática ideal en la cual los círculos vacíos representan aminoácidos hidrofílicos y los círculos sombreados representan aminoácidos hidrofóbicos.

La Fig. 1B es un diagrama de red helicoidal de la hélice anfipática ideal de la Fig. 1A.

La Fig. 1C es un diagrama cilíndrico helicoidal de la hélice anfipática ideal de la Fig. 1A.

La Fig. 2A es un diagrama de rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson del péptido central de estructura (I) que ilustra la anfipaticidad de la hélice (los círculos vacíos representan aminoácidos hidrofílicos y los círculos sombreados representan aminoácidos hidrofóbicos, y los círculos parcialmente sombreados representan aminoácidos hidrofílicos o hidrofóbicos).

La Fig. 2B es un diagrama de red helicoidal del péptido central de estructura (I) que ilustra la cara hidrofóbica de la hélice.

La Fig. 2C es un diagrama de red helicoidal del péptido central de estructura (I) que ilustra la cara hidrofílica de la hélice.

La Fig. 3A es un diagrama de red helicoidal que ilustra la cara hidrofílica del péptido consenso de 18 residuos de Segrest (DWLKAFYDKVAEKLKEAF; SEC ID NO:244).

La Fig. 3B es un diagrama de red helicoidal que ilustra la cara hidrofílica del péptido central ejemplo 210
(PVLDEFREKLMEELEALKQKLK; SEC ID NO:210).

La Fig. 3C es un diagrama de red helicoidal que ilustra la cara hidrofílica del péptido consenso de 22 residuos de Segrest (PVLDEFREKLNEELEALKQKLK; SEC ID NO: 75)

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La Fig. 4A es un diagrama de red helicoidal que ilustra la cara hidrofóbica del péptido consenso de 18 residuos de Segrest (SEC ID NO:244).

La Fig. 4B es un diagrama de red helicoidal que ilustra la cara hidrofóbica del péptido central ejemplo 210 (SEC ID NO:210).

La Fig. 4C es un diagrama de red helicoidal que ilustra la cara hidrofóbica del péptido consenso de 22 residuos de Segrest (SEC ID NO: 75)

La Fig. 5A es un diagrama de rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson del péptido consenso de 18 residuos de Segrest (SEC ID NO:244).

La Fig. 5B es un diagrama de rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson del péptido central ejemplo 210 (SEC ID NO:210).

La Fig. 6A ilustra una red ramificada de tercer orden de la invención.

La Fig. 6B ilustra una red ramificada de cuarto orden de la invención.

La Fig. 6C ilustra una red ramificada de órdenes mezclados de la invención.

La Fig. 6D ilustra un ejemplo de redes ramificadas de tipo "árbol de Lys" de la invención.

La Fig. 7A es un gráfico que ilustra las diferencias entre los desplazamientos químicos H\alpha observados y los desplazamientos químicos H\alpha tabulados para las zonas sin estructura (random coil) para el péptido 210 (SEC ID NO:210) y para el péptido consenso de 22 residuos de Segrest (SEC ID NO:75).

La Fig. 7B es un gráfico que ilustra las es un gráfico que ilustra diferencias entre los desplazamientos químicos de los protones de amidas observados y los desplazamientos químicos de los protones de amidas tabulados para las zonas sin estructura (random coil) para el péptido 210 (SEC ID NO:210) y para el péptido consenso de 22 residuos de Segrest (SEC ID NO:75).

La Fig. 8A es un dibujo que muestra los diversos estados de agregación y complejos péptido-lípido que se pueden obtener con los agonistas ApoA-I de la invención. Izquierda: Proceso de multimerización de los péptidos resultantes de la interacción de diversas hélices peptídicas que conducen a la formación de oligómeros a condiciones definidas de concentración de péptido, pH y fuerza iónica. Centro: La interacción de los péptidos (en cualquiera de estos estados de agregación) con entidades lipídicas (como SUVs) resulta en la reorganización de los lípidos. Derecha: cambiando la razón molar lípido:péptido, se pueden obtener diferentes tipos de complejos péptido-lípido, desde co-micelas lípido-péptido a razones lípido-péptido bajas, hasta partículas discoidales y, finalmente, a grandes complejos multilamelares a razones cada vez más altas de lípido:péptido.

La Fig. 8B ilustra el modelo generalmente aceptado para los complejos péptido-lípido formados en un rango definido de razones lípido:péptido. Cada péptido que rodea el borde del disco está en contacto con sus dos vecinos más cercanos.

5. Descripción detallada de la invención

Los agonistas ApoA-I de la invención imitan la función y la actividad de la ApoA-I. Forman hélices anfipáticas (en presencia de lípidos), unen lípidos, forman complejos similares a pre-\beta o similares a HDL, activan la LCAT, aumentan la concentración de HDL sérico y promueven la eliminación de colesterol. La función biológica de los péptidos está correlacionada con su estructura helicoidal, o con su conversión a estructuras helicoidales en presencia de
lípidos.

Los agonistas ApoA-I de la invención se pueden preparar en forma de un lote estable, o bien en formas de dosificación unitarias, por ejemplo como productos liofilizados, que pueden reconstituirse antes de su uso in vivo o de su reformulación. La invención incluye las formulaciones farmacéuticas y la utilización de tales preparaciones en el tratamiento de la hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedades del corazón coronarias, aterosclerosis, y otras condiciones como la endotoxemia que provocan el shock séptico.

La invención se ilustra mediante ejemplos de funcionamiento que demuestran que los agonistas ApoA-I de la invención son extremadamente eficientes en la activación de la LCAT, y, de esta forma, promueven la RCT. La utilización de los agonistas ApoA-I de la invención in vivo en modelos animales resulta en un aumento de la concentración de HDL sérico.

La invención se expone en mayor detalle en las subsecciones que se muestran a continuación: composición y estructura de los agonistas peptídicos ApoA-I; caracterización estructural y funcional: métodos de preparación en bruto y de formulaciones de dosificación unitarias; y métodos de utilización.

5.1. Estructura y función de los péptidos

Los agonistas ApoA-I de la invención son generalmente péptidos, o análogos peptídicos, que son capaces de formar hélices \alpha anfipáticas en presencia de lípidos, y que imitan la actividad de la ApoA-I. Los agonistas tienen como característica principal un péptido "central" compuesto de entre 15 y 22 aminoácidos, preferiblemente 18 aminoácidos, o uno de sus análogos en el cual al menos una de las uniones de tipo amida en el péptido se reemplaza con una amida sustituida, con un isóstero de una amida o con una amida sintética.

Los agonistas ApoA-I de la invención están basados, en parte, en el sorprendente descubrimiento por parte de los solicitantes de que la alteración de ciertos aminoácidos en la secuencia primaria de la secuencia consenso de 22 residuos de Venkatachalapathi et al., 1991, Mol. Conformation and Biol. Interactions, Indian Acad. Sci. B:585-596 (PVLDEFREKLNEELEALKQKLK; SEC ID NO:75; a partir de ahora "péptido consenso de 22 residuos de Segrest" o "péptido consenso de 22 residuos") que se consideraban críticos para la actividad, resultaba en la obtención de péptidos sintéticos que mostraban actividades que se aproximan, o en algunos ejemplos de realización incluso sobrepasaban la actividad de la ApoA-I nativa. En uno de los aspectos de la invención, se eliminan cuatro aminoácidos del péptido consenso de 22 residuos, como por ejemplo los residuos 14-17, para formar péptidos de 18 residuos que son capaces de activar la LCAT. En otros ejemplos de realización adicionales, se eliminan cuatro residuos distintos. En algunos ejemplos de realización, se reemplazaron tres aminoácidos cargados que se creían críticos para la actividad (Glu-5, Lys-9 y Glu-13) por un residuo hidrofóbico como Leu.

Aunque no se pretende estar atado por ninguna teoría en particular, se cree que la hélice formada por los agonistas ApoA-I de la invención imita de forma más fiel las propiedades estructurales y funcionales de las regiones helicoidales anfipáticas de la ApoA-I nativa que son importantes para una efectiva unión a lípidos, eliminación del colesterol y activación de la LCAT que las de las hélices \alpha formadas por los miméticos de la ApoA-I descritos en la literatura, resultando así en péptidos que muestran una actividad de tipo ApoA-I significativamente más alta que la de esos otros péptidos. De hecho, mientras que muchos de los agonistas ApoA-I de la invención se aproximan, y en algunos casos incluso superan a la actividad de la ApoA-I, hasta el momento los mejores péptidos mimetizadores de la ApoA-I descritos en la literatura - el péptido 18AM4 (EWLEAFYKKVLEKLKELF; SEC ID NO: 246) (Corinjn et al., 1993, Biochim. Biophys. Acta 1170:8-16; Labeur et al., Oct. 1994, Arteriosclerosis: Abstract Nos. 186 and 187) y el péptido N-acetilado, C-amidado 18AM4 (SEC ID NO: 239) (Brasseur, 1993, Biochim. Biophys. Acta 1170:1-7) - muestran menos de un 4% y un 11%, respectivamente, de la actividad de la ApoA-I medida mediante el ensayo de activación de la LCAT descrito aquí.

En la invención, los péptidos centrales (o sus análogos) que componen los agonistas ApoA-I de la invención poseen la siguiente fórmula estructural (I):

X_{1}-X_{2}-X_{3}-X_{4}-X_{5}-X_{6}-X_{7}-X_{8}-X_{9}-X_{10}-X_{11}-X_{12}-X_{13}-X_{14}-X_{15}-X_{16}-X_{17}-X_{18}

donde:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Los péptidos centrales de estructura (I) se definen, en parte, en términos de aminoácidos de diversos tipos seleccionados. Las definiciones de los diversos tipos seleccionados se dan más abajo junto con la descripción de ejemplos de realización de estructura (I) mutados o alterados.

En los péptidos centrales de estructura (I), el símbolo "-" entre aminoácidos X_{n} generalmente designa una función de enlace constitutiva del esqueleto. Así pues, el símbolo "-" normalmente representa un enlace peptídico o una unión amida (-C(O)NH-). Debe entenderse, sin embargo, que la presente invención contempla análogos peptídicos en los cuales una o más uniones amida se reemplazan opcionalmente con una unión distinta de amida, preferiblemente una amida sustituida o un isóstero de amida. Así pues, mientras que los diversos residuos X_{n} con estructura (I) se describen generalmente en términos de aminoácidos, y los ejemplos de realización preferidos de la invención se ejemplifican mediante péptidos, cualquier persona con experiencia en el campo de la técnica reconocerá que en los ejemplos de realización que tienen uniones distintas a las aminas, el término "aminoácido" o "residuo" tal como se utilizan aquí hacen referencia a otros motivos bifuncionales similares en estructura a las cadenas laterales de los aminoácidos.

Las amidas sustituidas generalmente incluyen, pero no están limitadas a, grupos de fórmula -C(O)NR- donde R es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo sustituido (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo sustituido (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo sustituido (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5}-C_{20}), arilo sustituido (C_{5}-C_{20}), alcarilo (C_{6}-C_{26}), alcarilo sustituido (C_{6}-C_{26}), heteroarilo de 5-20 miembros, heteroarilo sustituido de 5-20 miembros, alquheteroarilo de 6-26 miembros o alquheteroarilo sustituido de 6-26 miembros.

Los grupos isoestéricos de amidas generalmente incluyen, pero no están limitados a, -CH_{2}NH-, -CH_{2}S-, CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH- (cis y trans), -C(O)CH_{2}-, -CH(OH)CH_{2}- y -CH_{2}SO-. Los compuestos que tienen tales uniones distintas de amida y los métodos para preparar tales compuestos son bien conocidos en el campo de la técnica (ver, por ejemplo, Spatola, Marzo 1983, Vega Data Vol. 1, Número 3; Spatola, 1983 "Peptide Backbone Modifications" En: Chemistry and Biochemistry of Amino Acids Peptides and Proteins, Weinstein, ed., Marcel Dekker, New York, p. 267 (revisión general); Morley, 1980, Trends Pharm. Schi. 1:463-468; Hudson et al., 1979, Int. J. Prot. Res. 14:177-185 (-CH_{2}NH-, -CH_{2}CH_{2}-); Spatola et al., 1986, Life Sci. 38:1243-1249 (-CH_{2}S-); Hann, 1982, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1:307-314 (-CH=CH-, cis y trans); Almquist et al., 1980, J. Med. Chem. 23: 1392-1398 (-COCH_{2}-); Jennings-White et al., Tetrahedron Lett. 23:2533 (COCH_{2}-); European Patent Application EP 45665 (1982) CA 97:39405 (-CH(OH)CH_{2}-); Holladay et al., 1983, Tetrahedron Lett. 24:4401-4404 (-C(OH)CH_{2}-); y Hruby, 1982, Life Sci. 31:189-199 (-CH_{2}S-).

Una característica crítica de los péptidos centrales de estructura (I), es su capacidad para formar una hélice \alpha anfipática en presencia de lípidos. Por anfipática se entiende que la hélice \alpha tiene las caras hidrofílica e hidrofóbica opuestas orientadas en el eje largo, es decir, una cara de la hélice proyecta principalmente cadenas laterales hidrofílicas mientras que la cara opuesta proyecta principalmente cadenas laterales hidrofóbicas. Las Figs. 1A y 1B presentan dos ejemplos ilustrativos de las caras hidrofílica e hidrofóbica opuestas de un ejemplo de una hélice \alpha anfipática ideal. La Fig. 1A es un diagrama de rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson (Schiffer and Edmundson, 1967, Biophys. J. 7:121-135). En la rueda, el eje largo de la hélice es perpendicular a la página. Empezando a partir del extremo N-terminal, los residuos sucesivos (representados mediante círculos) están distribuidos radialmente alrededor del perímetro de un círculo a intervalos de 100º. De esta forma, el residuo n+1 está situado a 100º del residuo n, el residuo n+2 está situado a 100º del residuo n+1, y así consecutivamente. La colocación a intervalos de 100º surge del hecho de que en una hélice \alpha ideal típicamente se observan 3.6 residuos por vuelta. En la Fig. 1A, las caras hidrofílica e hidrofóbica opuestas de la hélice son claramente visibles; los aminoácidos hidrofílicos se representan mediante círculos vacíos y los residuos hidrofóbicos se representan como círculos sombreados.

La Fig. 1B presenta un diagrama de red helicoidal de la hélice anfipática ideal de la Fig. 1A. (Lim, 1978, FEBS Lett. 89:10-14). En un diagrama de red helicoidal típico, la hélice \alpha se presenta como un cilindro que cortado a lo largo del centro de su cara hidrofílica y aplanado. De esta forma, el centro de la cara hidrofóbica, determinada mediante el momento hidrofóbico de la hélice (Eisenberg et al., 1982, Nature 299:371-374), queda en el centro de la figura y está orientado de tal forma que sale del plano de la página. Se muestra una ilustración del cilindro helicoidal antes de ser cortado y aplanado en la Fig. 1C. Cortando el cilindro a lo largo de distintos planos, se pueden observar distintas vistas de la misma hélice anfipática, y se puede obtener información distinta acerca de las propiedades de la hélice.

En la Fig. 2 se ilustra la naturaleza anfipática de la hélice \alpha formada por los péptidos centrales de estructura (I) en presencia de lípidos. La Fig. 2A presenta un diagrama de rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson, la Fig. 2B presenta un diagrama de red helicoidal que ilustra la cara hidrofóbica y la Fig. 2C presenta un diagrama de red helicoidal que ilustra la cara hidrofílica. En cada una de las Figs. 2A, 2B y 2C, los residuos hidrofílicos se representan como círculos vacíos, los residuos hidrofóbicos como círculos sombreados, y los residuos que pueden ser hidrofílicos o hidrofóbicos como círculos parcialmente sombreados. Tal como se discutirá en más profundidad a continuación juntamente con formas alteradas o mutadas de los péptidos de estructura (I), se pueden reemplazar ciertos aminoácidos por otros aminoácidos de tal forma que las caras hidrofílica e hidrofóbica de la hélice formadas por los péptidos no estén compuestas enteramente de aminoácidos hidrofílicos e hidrofóbicos, respectivamente. Es decir, se entiende que cuando se hace referencia a la hélice \alpha anfipática formada por los péptidos centrales de la invención, la frase "cara hidrofílica" hace referencia a la cara de la hélice que tiene un carácter neto total hidrofílico. La frase "cara hidrofóbica" hace referencia a la cara del péptido que tiene un carácter neto total hidrofóbico.

Aunque no se pretende estar atado a ninguna teoría en particular, se cree que ciertas propiedades estructurales y/o físicas de las hélices anfipáticas formadas por los péptidos centrales de estructura (I) son importantes para su actividad. Estas propiedades incluyen el grado de anfipaticidad, la hidrofobicidad total, la hidrofobicidad media, los ángulos hidrofóbico e hidrofílico, el momento hidrofóbico, el momento hidrofóbico medio y la carga neta de la hélice \alpha.

Mientras que los diagramas de rueda helicoidal de la Fig. 2A proporcionan un modo conveniente de visualizar la naturaleza anfipática de los péptidos centrales de estructura (I), el grado de anfipaticidad (grado de asimetría de hidrofobicidad) se puede cuantificar fácilmente calculando el momento hidrofóbico (\mu_{H}) de la hélice. Los métodos para calcular \mu_{H} para una secuencia peptídica concreta son bien conocidos en el campo de la técnica, y se describen, por ejemplo, en Eisenberg, 1984, Ann. Rev. Biochem. 53:595-623. El \mu_{H} concreto obtenido para un péptido en particular dependerá del número total de residuos que forman el péptido. Así pues, el comparar directamente \mu_{H} para péptidos de longitudes distintas generalmente no proporciona demasiada información.

Las anfipaticidades de péptidos de longitudes distintas se pueden comparar directamente mediante el momento hidrofóbico medio (<\mu_{H}>). El momento hidrofóbico medio se puede obtener dividiendo \mu_{H} por el número de residuos en la hélice (es decir, <\mu_{H}> = \mu_{H}/N). Generalmente, se considera que los péptidos centrales que muestran un <\mu_{H}> en el intervalo de 0.45 a 0.65, determinado utilizando la escala de hidrofobicidad consenso normalizada de Eisenberg (Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142) son de interés para la presente invención, prefiriendo un <\mu_{H}> en el intervalo de 0.58 a 0.62.

La hidrofobicidad global o total (H_{o}) de un péptido se puede calcular fácilmente tomando la suma algebraica de las hidrofobicidades de cada aminoácido en el péptido (es decir, H_{o} = \sum\limits^{N}\limits_{i=1} H_{i}), donde N es el número de aminoácidos en el péptido y H_{i} es la hidrofobicidad del aminoácido en la posición i). La hidrofobicidad media (<H_{o}>) es la hidrofobicidad dividida por el número de residuos (es decir, <H_{o}> = H_{o}/N). Generalmente, se considera que los péptidos centrales que muestran una hidrofobicidad media en el intervalo de -0.150 a -0.070, determinada utilizando la escala de hidrofobicidad consenso normalizada de Eisenberg (Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142) son de interés para la presente invención, prefiriéndose una hidrofobicidad media en el intervalo de -0.130 a -0.050.

Se puede obtener la hidrofobicidad total de la cara hidrofóbica (H_{o}^{pho}) de una hélice anfipática sumando las hidrofobicidades de los aminoácidos hidrofóbicos que caen dentro del ángulo hidrofóbico tal como se define a continuación (es decir, H_{o}^{pho} = \sum\limits^{N}\limits_{i=1} H_{i}, donde H_{i} es tal como se ha definido anteriormente y N_{H} es el número total de aminoácidos hidrofóbicos en la cara hidrofóbica). La hidrofobicidad media de la cara hidrofóbica (<H_{o}^{pho}>) es H_{o}^{Pho}/N_{H} donde N_{H} es tal como se ha definido anteriormente. Generalmente, se considera que los péptidos centrales que presentan un valor de <H_{o}^{Pho}> en el intervalo de 0.90 a 1.2, determinado utilizando la escala de hidrofobicidad consenso de Eisenberg (Eisenberg, 1984, supra; Eisenberg et al., 1982, supra) son de interés para la presente invención, prefiriéndose un <H_{o}^{pho}> en el intervalo de 0.950 a 1.10.

El ángulo hidrofóbico (ángulo pho) generalmente se define como el ángulo o arco que cubre el tramo continuo más largo de aminoácidos hidrofóbicos cuando el péptido se representa mediante la representación de rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson (es decir, el número de residuos hidrofóbicos contiguos en la rueda multiplicado por 20º). El ángulo hidrofóbico (ángulo phi) es la diferencia entre 360º y el ángulo pho (es decir, el ángulo 360º-pho). Aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica reconocerán que los ángulos pho y phi dependerán en parte del número de aminoácidos en el péptido. Por ejemplo, en referencia a las Figs. 5A y 5B, se puede ver que sólo 18 aminoácidos se ajustan en una rotación de la rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson. Menos aminoácidos dejan un espacio en la rueda; más aminoácidos provocan que ciertas posiciones de la rueda estén ocupadas por más de un aminoácido.

En el caso de los péptidos que contienen más de 18 aminoácidos, como los péptidos centrales de estructura (I), un tramo "continuo" de aminoácidos hidrofóbicos significa que al menos uno de los aminoácidos en las posiciones a lo largo de la rueda ocupadas por dos o más aminoácidos es un aminoácido hidrofóbico.

Típicamente, se considera que los péptidos centrales compuestos de 18 o menos aminoácidos, que tienen un ángulo pho en el intervalo de 120º a 160º, son considerados dentro del alcance de esta invención, prefiriéndolos con un ángulo pho en el intervalo de 130º a 150º.

Típicamente, se considera que los ejemplos de realización que contienen mas de 18 aminoácidos tienen un ángulo pho en el intervalo de 160º a 220º, prefiriéndose un ángulo pho en el intervalo de 180º a 200º.

Se ilustran ciertas características estructurales y/o físicas de los péptidos centrales de estructura (I) en las Figs. 3 y 4. La Fig. 3B presenta un diagrama de red helicoidal de un péptido central ejemplo de la invención, el péptido 210 (PVLDEFREKLMEELEALKQKLK; SEC ID NO:210), que ilustra la distribución de carga a lo largo de la cara hidrofílica de la hélice. En la Fig. 3B, el cilindro helicoidal se ha cortado a lo largo del centro de la cara hidrofóbica y se ha aplanado. Los tres residuos de Leu (L) hidrofóbicos que reemplazan a residuos hidrofílicos en el péptido consenso de 22 residuos de Segrest (residuos 5, 9 y 11) (Fig. 3C) se han sombreado. Tal como se puede ver en la figura Fig. 3B, los aminoácidos cargados positivamente están agrupados en la última vuelta C-terminal de la hélice (el extremo C-terminal se encuentra en la parte superior de la página). Aunque no se pretende estar atado por ninguna teoría en particular, se cree que este grupo de residuos básicos en el extremo C-terminal (residuos 14, 16 y 18) estabilizan la hélice mediante interacciones electrostáticas entre la carga (NH_{3}^{+}) y el dipolo de la hélice. También se cree que la estabilización ocurre a través de interacciones hidrofóbicas entre las cadenas laterales de la lisina y el esqueleto de la hélice (ver Groebke et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:4025-4029; Esposito et al., 1997, Biopolymers 41:27-35).

Con la excepción del grupo C-terminal cargado positivamente (residuos 14, 16 y 18), existen cargas negativas repartidas en el resto de la cara hidrofílica, con al menos un aminoácido cargado negativamente (ácido) por vuelta, resultando en un tramo continuo de cargas negativas a lo largo de la cara hidrofílica de la hélice.

La Fig. 4B presenta un diagrama de red helicoidal que ilustra la cara hidrofóbica de la hélice anfipática formada por el péptido central ejemplo 210 (SEC ID NO:210). En la Fig. 4B, el cilindro helicoidal está cortado a lo largo del centro de la cara hidrofílica, y se ha aplanado. La cara hidrofóbica del péptido central consiste en dos residuos hidrofóbicos por vuelta, excepto por la última vuelta C-terminal, en la cual dominan los residuos básicos. Estudios de RMN indican que los aminoácidos 3, 6, 9 y 10 de un análogo de 22 residuos (PVLDLFRELLNELLEALKQKLK; SEC ID NO:4) forman un grupo hidrofóbico cerca del extremo N-terminal de la hélice. El residuo Phe-6 se encuentra centrado en este grupo y se cree que desempeña un papel importante en la estabilización del grupo hidrofóbico.

Aunque no se pretende estar atado por ninguna teoría en particular, se cree que el grupo hidrofóbico formado por los residuos 3, 6, 9 y 10 es importante para la unión efectiva de lípidos y la activación de la LCAT. Se espera que los péptidos anfipáticos se unan a los fosfolípidos encarando sus caras hidrofóbicas hacia las cadenas alquílicas de los lípidos. De esta forma, se cree que el grupo de residuos altamente hidrofóbico contribuye a las altas afinidades hacia lípidos observadas para los péptidos centrales de la invención. Ya que la unión a lípidos en un prerequisito para la activación de LCAT, se cree que este grupo de residuos hidrofóbico también es esencial para la activación de la LCAT.

A menudo se encuentra que ciertos residuos aromáticos son importantes para el anclaje de péptidos y proteínas a lípidos (De Kruijff, 1990, Biosci. Rep. 10:127-130; O'Neil and De Grado, 1990, Science 250:645-651; Blondelle et al., 1993, Biochim. Biophys. Acta 1202:331-336). Así pues, también se cree que el residuo Phe-6, que está colocado en el centro del grupo de residuos hidrofóbico, puede desempeñar un papel clave en el anclaje de los péptidos centrales de estructura (I) a lípidos.

Las interacciones entre los péptidos centrales de la invención y lípidos conducen a la formación de complejos péptido-lípido. Tal como se ilustra en la Fig. 8A, el tipo de complejo obtenido (comicelas, discos, vesículas o multicapas) depende de la razón molar lípido:péptido, formándose generalmente comicelas a razones molares lípido:péptido bajas, y formándose complejos discoidales y vesiculares o multicapas al aumentar las razones molares lípido:péptido. Esta característica se ha descrito para péptidos anfipáticos (Epand, The Amphipatic Helix, 1993) y para la ApoA-I (Jones, 1992, Structure and Function of Apolipoproteins, Chapter 8, pp. 217-250). La razón molar lípido:péptido también determina el tamaño y composición de los complejos, ver la Sección 5.3.1, infra).

El eje largo de la hélice \alpha formada por los péptidos centrales de estructura (I) tiene una forma global curvada. En hélices anfipáticas típicas, se ha encontrado que las longitudes de los puentes de hidrógeno en las caras hidrofílica e hidrofóbica varían, de forma que la cara hidrofóbica de la hélice es cóncava (Barlow and Thornton, 1988, J. Mol. Biol. 201:601-619; Zhou et al., 1992, J. Am. Chem. Soc. 33:11174-11183; Gesell et al., 1997, J. Biomol. NMR 9:127-135). Aunque no se pretende estar atado por la teoría, se cree que la curvatura global de la cara hidrofóbica de la hélice puede ser importante para la unión de complejos discoidales - una hélice curvada permite al péptido ajustarse mejor alrededor de los bordes de las partículas discoidales, incrementando así la estabilidad del complejo péptido-disco.

En el modelo estructural generalmente aceptado de la ApoA-I, las hélices \alpha anfipáticas están empaquetadas alrededor del borde de la HDL discoidal (ver Fig. 8B). En este modelo, se asume que las hélices están alineadas con sus caras hidrofóbicas apuntando hacia las cadenas acilo de los lípidos (Brasseur et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta 1043:245-252). Las hélices están dispuestas de forma antiparalela, y se cree que el efecto cooperativo entre las hélices contribuye a la estabilidad del complejo HDL discoidal (Brasseur et al., supra). Se ha propuesto que un factor que contribuye a la estabilidad del complejo HDL discoidal es la existencia de interacciones iónicas entre residuos ácidos y básicos que resultan en la formación de puentes salinos intermoleculares o puentes de hidrógeno entre residuos de hélices antiparalelas adyacentes. En este modelo, los péptidos no se consideran como entidades singulares, sino en interacción con al menos uno o dos péptidos vecinos (Fig. 8B).

Generalmente también se acepta que la formación de enlaces de hidrógeno o de puentes salinos intramoleculares entre residuos ácidos y básicos, respectivamente, en posiciones i e i+3 de la hélice estabilizan la estructura helicoidal (Marqusee et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84(24):8898-8902).

Así pues, algunas características claves adicionales de los péptidos centrales de estructura (I) son su capacidad de formar enlaces de hidrógeno intermoleculares entre sí cuando están alineados de forma antiparalela con sus caras hidrofóbicas apuntando en la misma dirección, como sería el caso cuando los péptidos están unidos a lípidos y también su capacidad para formar enlaces de hidrógeno o puentes salinos intramoleculares cerca de los extremos N- y C-terminales de la hélice. Se cree que la capacidad de los péptidos centrales de estructura (I) de estar fuertemente empaquetados y de interaccionar iónicamente para formar puentes salinos y/o enlaces de hidrógeno intra- y/o inter-moleculares cuando están unidos a lípidos en disposición antiparalela es una característica importante de los péptidos centrales de la invención.

También se cree que la capacidad de los péptidos centrales de formar interacciones péptido-péptido intermoleculares favorables es relevante en ausencia de lípidos. Los péptidos centrales de la invención se asocian los unos a los otros, debido en parte a su alto <\mu_{H}>, <H_{0}> y ángulo hidrofóbico (ver Tabla I, infra). El fenómeno de auto-asociación depende de las condiciones de pH, concentración de péptido y fuerza iónica, y puede resultar en diversos estados de asociación, desde formas monoméricas a diversas formas multiméricas (Fig. 10A). El núcleo hidrofóbico de los agregados de péptidos favorece las interacciones hidrofóbicas con los lípidos. La capacidad de los péptidos para agregarse incluso a concentraciones muy bajas puede favorecer su capacidad de unión a lípidos. Se cree que en el núcleo de los agregados péptido-péptido también existen interacciones, y que pueden competir con las interacciones lípido-péptido.

Además de las propiedades descritas anteriormente, se cree que existen otros parámetros que también son importantes para la actividad, incluyendo el número total de residuos hidrofóbicos, el número total de residuos cargados y la carga total de los péptidos.

A continuación, se presenta un resumen de las propiedades físicas y estructurales preferidas de los péptidos centrales de estructura (I) en la Tabla I:

TABLA I Propiedades físicas de los agonistas Apoa-I de estructura (I) preferidos

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Las propiedades de las hélices \alpha anfipáticas formadas por los péptidos centrales de la invención difieren de forma significativa de las propiedades de las hélices \alpha anfipáticas de Clase A, en particular la hélice \alpha de clase A del péptido consenso de 18 residuos de Segrest. Estas diferencias se ilustran con el péptido central ejemplo 210 (SEC ID NO:210) en las Figs. 3-5.

En referencia a las Figs. 4A-4C, se puede ver que la cara hidrofóbica del péptido 210 tiene un carácter hidrofóbico mucho mayor que la cara hidrofóbica del péptido consenso de 18 residuos de Segrest o el péptido consenso de 22 residuos. En particular, los residuos 9 y 13 (región sombreada de la Fig. 4B) son residuos de Leu (L) hidrofóbicos en el péptido 210 (SEC ID NO:210), en comparación a residuos cargados en el péptido 18A (SEC ID NO:244) y el péptido consenso de 22 residuos (SEC ID NO:75). El cambio de estos dos residuos cargados en el péptido 18A de Segrest y en el péptido consenso de 22 residuos con residuos de Leu (L) hidrofóbicos conduce a diferencias significativas en anfipaticidad, hidrofobicidad, ángulo pho y otras propiedades de la hélice.

Se proporciona una comparación de las propiedades físicas y estructurales del péptido 210 (SEC ID NO:210) y el péptido 18A de Segrest (SEC ID NO:244) y el péptido consenso de 22 residuos (SEC ID NO:75) en la Tabla II, a continuación:

TABLA II Comparación de las propiedades del péptido central ejemplo 210 (SEC ID NO:210) con el péptido consenso de 22 residuos de segrest (SEC ID NO:75) y el péptido 18A (SEC ID NO:244)

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Estas diferencias en las propiedades resultan en diferencias significativas en la actividad. Mientras que el péptido de Segrest 18A (SEC ID NO: 244) y el péptido consenso de 22 residuos (SEC ID NO:75) muestran sólo un 5% y un 10% de la activación de LCAT, respectivamente, en comparación con la ApoA-I nativa en los ensayos que se describen aquí, el péptido 210 (SEC ID NO:210) muestra un 46% de activación comparado con la ApoA-I nativa en los mismos ensayos. El péptido 193 (SEC ID NO:193), que es la forma del péptido 210 con el extremo N-terminal acetilado y el extremo C-terminal amidado, muestra un 96% de la activación de la LCAT en los mismos ensayos.

Ciertos aminoácidos en los péptidos centrales de estructura (I) se pueden reemplazar con otros aminoácidos sin afectar negativamente de forma significativa, e incluso en muchos casos mejorando, la actividad de los péptidos. Así pues, también están contempladas por la presente invención las formas alteradas o mutadas de los péptidos centrales de estructura (I) en los cuales al menos un aminoácido en la estructura se sustituye con otro aminoácido. Como una de las características críticas que afectan la actividad de los péptidos centrales de la invención es su capacidad de formar, en presencia de lípidos, hélices \alpha que muestran la anfipaticidad y las otras propiedades que se han descrito anteriormente, se entiende que en los ejemplos de realización preferidos de la invención, las sustituciones de aminoácidos son conservativas, es decir, el nuevo aminoácido tiene unas propiedades físicas y químicas que son similares al residuo que es reemplazado.

Con el propósito de determinar las sustituciones conservativas de aminoácidos, los aminoácidos se pueden clasificar de forma conveniente es dos categorías principales - hidrofílicos e hidrofóbicos - dependiendo principalmente de las características físico-químicas de las cadenas laterales de los aminoácidos. Estas dos categorías principales se pueden clasificar adicionalmente en subcategorías que distinguen mejor las características de las cadenas laterales de los aminoácidos. Por ejemplo, la clase de aminoácidos hidrofílicos se puede subdividir a su vez en aminoácidos ácidos, básicos y polares. La clase de aminoácidos hidrofóbicos se puede clasificar a su vez en aminoácidos apolares y aromáticos. Las definiciones de las diversas categorías de aminoácidos que definen la estructura (I) son las
siguientes:

"Aminoácido hidrofílico" hace referencia a un aminoácido que muestra una hidrofobicidad menor que cero de acuerdo a la escala de hidrofobicidad consenso normalizada de Eisenberg et al., 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142. Los aminoácidos hidrofílicos codificados genéticamente incluyen Thr (T), Ser (S), His (H), Glu (E), Asn (N), GIn (Q), Asp (D), Lys (K) y Arg (R).

"Aminoácido ácido" hace referencia a un aminoácido hidrofílico que tiene un valor de pK de la cadena lateral menor que 7. Los aminoácido ácidos típicamente tienen cadenas laterales cargadas negativamente a pH fisiológico debido a la pérdida de un ion hidrógeno. Los aminoácidos ácidos codificados genéticamente incluyen Glu (E) y Asp (D).

"Aminoácido básico" hace referencia a un aminoácido hidrofílico que tiene un valor de pK de la cadena lateral mayor que 7. Los aminoácido básicos típicamente tienen carga positiva a pH fisiológico debido a la asociación con un ion hidronio. Los aminoácidos básicos codificados genéticamente incluyen His (H), Arg (R) y Lys (K).

"Aminoácido polar" hace referencia a un aminoácido hidrofílico que tiene una cadena lateral que no está cargada a pH fisiológico, pero que tiene al menos un enlace en el cual el par de electrones compartido por los dos átomos se encuentra más cerca de uno de los átomos. Los aminoácidos polares codificados genéticamente incluyen Asn (N), Gln (Q) Ser (S) y Thr (T).

"Aminoácido hidrofóbico" hace referencia a un aminoácido que muestra una hidrofobicidad mayor que cero de acuerdo a la escala de hidrofobicidad consenso normalizada de Eisenberg, 1984, J. Mol. Biol. 179:125-142. Los aminoácido hidrofóbicos codificados genéticamente incluyen Pro (P), Ile (I), Phe (F), Val (V), Leu (L), Trp (W), Met (M), Ala (A), Gly (G) y Tyr (Y).

"Aminoácido aromático" hace referencia a un aminoácido hidrofóbico con una cadena lateral que tiene al menos un anillo aromático o heteroaromático. El anillo aromático o heteroaromático puede contener uno o más sustituyentes como -OH, -SH, -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -NO_{2}, -NO, -NH_{2}, -NHR, -NRR, -C(O)R, -C(O)OH, -C(O)OR, -C(O)NH_{2}, -C(O)NHR, -C(O)NRR y similares donde cada R es independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo sustituido (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo sustituido (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo sustituido (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5}-C_{20}), arilo sustituido (C_{5}-C_{20}), alcarilo (C_{6}-C_{26}), alcarilo sustituido (C_{6}-C_{26}), heteroarilo de 5-20 miembros, heteroarilo sustituido de 5-20 miembros, alquheteroarilo de 6-26 miembros o alquheteroarilo sustituido de 6-26 miembros. Los aminoácido aromáticos codificados genéticamente incluyen Phe (F), Tyr (Y) y Trp (W).

"Aminoácidos no polares" hace referencia a un aminoácido hidrofóbico que tiene una cadena lateral que no está cargada a pH fisiológico y que tiene enlaces en los cuales el par de electrones compartido por los dos átomos se mantiene en general de forma igualitaria por cada uno de los dos átomos (es decir, la cadena lateral no es polar). Los aminoácidos polares codificados genéticamente incluyen Leu (L), Val (V), Ile (I), Met (M), Gly (G) y Ala
(A).

"Aminoácidos alifático" hace referencia a un aminoácido hidrofóbico que tiene una cadena lateral hidrocarbonada alifática. Los aminoácidos alifáticos codificados genéticamente incluyen Ala (A), Val (V), Leu (L) e Ile (I).

El aminoácido Cys (C) es inusual en cuanto a que puede formar puentes disulfuro con otros residuos Cys (C) u otros aminoácidos que contengan grupos sulfonilo. La capacidad de los residuos de Cys (C) (u otros aminoácidos con cadenas laterales que contengan grupos -SH) de existir en un péptido bien en la forma reducida con los grupos -SH libres o bien en forma oxidada con puentes disulfuro afecta a si los residuos de Cys (C) contribuyen al carácter hidrofóbico o hidrofíliconeto del péptido. Mientras que la Cys (C) muestra una hidrofobicidad de 0.29 de acuerdo con la escala consenso normalizada de Eisenberg (Eisenberg, 1984, supra), se entiende que para los propósitos de la presente invención, los residuos de (C) se clasifican como aminoácidos polares hidrofílicos, a pesar de las clasificaciones generales descritas anteriormente.

Tal como apreciarán las personas con experiencia en el campo de la técnica, las categorías definidas anteriormente no son mutuamente excluyentes. Así pues, los aminoácidos que posean cadenas laterales que muestran dos o más propiedades físico-químicas pueden incluirse en diversas categorías. Por ejemplo, las cadenas laterales de los aminoácido que tienen grupos aromáticos que están además sustituidos con sustituyentes polares, como la Tyr (Y), pueden mostrar tanto propiedades hidrofóbicas como propiedades hidrofílicas, y, así pues, pueden incluirse tanto en las categorías de residuos aromáticos como de residuos polares. La clasificación apropiada de un aminoácido será evidente para aquellos con experiencia en el campo de la técnica, especialmente a la luz de la revelación detallada que se proporciona aquí.

Ciertos aminoácidos, llamados "disruptores de hélices", tienen la tendencia a interrumpir la estructura de las hélices \alpha cuando aparecen en alguna posición dentro de la hélice. Los aminoácidos que muestran tales propiedades de interrupción de la hélice son bien conocidos en el campo de la técnica (ver por ejemplo, Chou and Fasman, Ann. Rev. Biochem. 47:251-276) e incluyen Pro (P), Gly (G) y potencialmente todos los aminoácidos D (cuando aparecen en un péptido L; por el contrario, los aminoácidos L interrumpen la estructura helicoidal cuando aparecen en un péptido D). Mientras que estos aminoácidos disruptores de hélices se encuentran en las categorías definidas anteriormente, con la excepción de la Gly (G) (que se discute infra), estos residuos no deberían utilizarse para sustituír aminoácidos en posiciones internas de la hélice - sólo deberían utilizarse para sustituir los aminoácidos 1-3 del extremo N-terminal y/o del extremo C-terminal del péptido.

Mientras que las categorías definidas anteriormente se han ejemplificado en términos de aminoácidos codificados genéticamente, las sustituciones de aminoácidos no necesitan ser, y en ciertos ejemplos de realización preferiblemente no están, restringidas a los aminoácidos codificados genéticamente. De hecho, muchos de los péptidos preferidos de estructura (I) contienen aminoácidos no codificados genéticamente. Así pues, ademas de los aminoácidos codificados genéticamente naturales, los aminoácido en los péptidos centrales de estructura (I) pueden estar sustituidos con aminoácidos no codificados naturales y aminoácidos sintéticos.

Ciertos aminoácidos que se encuentran normalmente que pueden proporcionar sustituciones útiles para los péptidos centrales de estructura (I) incluyen, pero no están limitados a, \beta-alanina (\beta-Ala) y otros aminoácidos omega como ácido 3-aminopropiónico, ácido 2,3-diaminopropiónico (Dpr), ácido 4-aminobutírico y así sucesivamente; ácido \alpha-aminoisobutírico (Aib); ácido e-aminohexanoico (Aha); ácido \delta-aminovalérico (Ava); N-metillglicina o sarcosina (MeGly); ornitina (Orn); citrulina (Cit); t-butilalanina (t-BuA); t-butilglicina (t-BuG); N-metilisoleucina (MeIle); fenilglicina (Phg); ciclohexilalanina (Cha); norleucina (Nle); naftilalanina (Nal); 4-clorofenilalanina (Phe(4-Cl)); 2-fluorofenilalanina (Phe(2-F)); 3-fluorofenilalanina (Phe(3-F)); 4-fluorofenilalanina (Phe(4-F)); penicilamina (Pen); ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (Tic); \beta-2-tienilalanina (Thi); sulfóxido de metionina (MSO); homoarginina (hArg); N-acetil lisina (AcLys); ácido 2,4-diaminobutírico (Dbu); ácido 2,3-diaminobutírico (Dab); p-aminofenilalanina (Phe(pNH_{2})); N-metil valina (MeVal); homocisteína (hCys), homofenilalanina (hPhe) y homoserina (hSer); hidroxiprolina (Hyp), homoprolina (hPro), aminoácidos N-metilados y peptoides (glicinas
N-sustituidas).

Las clasificaciones de los aminoácidos codificados genéticamente y de los más comunes de los no codificados genéticamente de acuerdo con las categorías definidas anteriormente se resumen en la Tabla III, a continuación. Se debe entender que la Tabla III sólo tiene propósitos ilustrativos y no pretende ser una lista exhaustiva de los aminoácidos que pueden utilizarse para sustituir los péptidos centrales que se describen aquí. Se pueden clasificar de forma inmediata otros aminoácidos no mencionados aquí de forma específica en base a sus propiedades físicas y químicas a la luz de las definiciones que se dan aquí.

TABLA III Clasificación de los aminoácidos más comunes

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Mientras que en la mayoría de los casos, los aminoácidos de los péptidos centrales de estructura (I) estarán sustituidos con aminoácidos de enantiomería L, las sustituciones no están limitadas a aminoácidos de enantiomería L. Así pues, también se incluyen en la definición de formas "mutadas" o "alteradas" aquellas situaciones en las que al menos un aminoácido L está sustituido por un aminoácido D idéntico (por ejemplo, L-Arg > D-Arg) o por un aminoácido D de la misma categoría o subcategoría (por ejemplo, L-Arg > D-Lys), y viceversa. De hecho, en ciertos ejemplos de realización preferidos que son apropiados para la administración oral a animales, es favorable que los péptidos estén compuestos de al menos un aminoácido con enantiomería D. Se cree que los péptidos que contienen tales aminoácidos D son más estables a la degradación en la cavidad oral, en los intestinos o en suero que los péptidos compuestos exclusivamente de aminoácidos L.

Tal como se ha indicado anteriormente, los aminoácidos D tiende a interrumpir la estructura de las hélices \alpha cuando aparecen dentro de un péptido L \alpha-helicoidal. En consecuencia, los aminoácidos D no deberían utilizarse para sustituir aminoácidos L internos; las sustituciones de aminoácidos D deberían limitarse a los aminoácidos 1-3 de los extremos N-terminal y/o C-terminal del péptido. Preferiblemente, sólo el aminoácido en el extremo N- y/o C-terminal se sustituye con un aminoácido D.

La utilización de las clasificaciones de aminoácidos descritas anteriormente en combinación con las representaciones de tipo rueda helicoidal de Schiffer-Edmundson y de diagrama de red helicoidal de los péptidos centrales de estructura (I), así como la descripción detallada de las propiedades deseadas que se da aquí, se pueden obtener fácilmente formas alteradas o mutadas de los péptidos centrales de estructura (I) que retienen de forma sustancial la anfipaticidad y otras propiedades de la hélice, y que, de esta forma, se consideran dentro del alcance de la presente invención.

En un ejemplo de realización de la invención, se obtienen formas alteradas o mutadas de los péptidos centrales de estructura (I) fijando los residuos hidrofílicos o hidrofóbicos de acuerdo con la estructura (I) y sustituyendo al menos uno de los residuos no fijos con otro aminoácido, preferiblemente de forma conservativa, es decir, con otro aminoácido de la misma categoría o subcategoría. Los residuos que forman parte de grupos básicos y/o hidrofóbicos también pueden fijarse de acuerdo con la estructura (I), y sustituirse al menos un residuo no fijo, preferiblemente de forma conservativa.

En otro ejemplo de realización preferido, se obtienen formas alteradas o mutadas de los péptidos centrales de estructura (I) fijando los aminoácidos hidrofílicos situados en la cara hidrofílica de la hélice de acuerdo con la estructura (I) y sustituyendo al menos un aminoácido no fijo con otro aminoácido, preferiblemente con otro aminoácido de la misma categoría o subcategoría. En referencia a la Fig. 2A, se puede ver que los residuos 1, 4, 7, 8, 11, 12, 14, 15 y 18 están colocados en la cara hidrofílica de la hélice anfipática formada por los péptidos centrales de estructura (I). De estos residuos, todos son hidrofílicos excepto el residuo 1, que puede ser hidrofílico o hidrofóbico. Así pues, en uno de los ejemplos de realización preferidos, los residuos 4, 7, 8, 11, 12, 14, 15 y 18 se fijan de acuerdo con la estructura (I) y al menos uno de los residuos 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13, 14, 16 y 17 se sustituye con otro aminoácido de la misma categoría, preferiblemente con otro aminoácido de la misma subcategoría. De forma alternativa, el residuo 1 también se fija de acuerdo con la estructura (I) y se sustituye al menos uno de los residuos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13, 16 y 17.

En un ejemplo de realización particularmente preferido, el grupo de residuos básicos en el extremo C-terminal (residuos 14, 16 y 18) también se fija de acuerdo con la estructura (I), y sólo se sustituyen los residuos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13 y/o 17.

En otro ejemplo de realización particularmente preferido, también se fija el grupo hidrofóbico residuos 3, 6, 9 y 10) de acuerdo con la estructura (I), y sólo se sustituyen los residuos 2, 5, 13, 16 y/o 17.

En otro ejemplo de realización particularmente preferido, los grupos básico e hidrofóbico se fijan, y sólo se sustituyen los residuos 2, 5, 13 y/o 17.

En otro ejemplo de realización de la invención, se obtienen formas alteradas o mutadas de los péptidos centrales de la invención fijando los aminoácido hidrofóbicos situados en la cara hidrofóbica de la hélice y sustituyendo al menos un aminoácido no fijo con otro aminoácido, preferiblemente con otro residuo de la misma categoría o subcategoría.

En referencia a la Fig. 2A, se puede ver que los residuos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13, 16 y 17 están colocados en la cara hidrofóbica. De estos, todos son hidrofóbicos excepto el residuo 16, que es hidrofílico. Así pues, en un ejemplo de realización preferido, los residuos 2, 3, 5, 6, 9, 10, 13 y 17 se fijan de acuerdo con la estructura (I) y al menos uno de los residuos 1, 4, 7, 8, 11, 12, 14, 15, 16 y 18 se sustituye con otro aminoácido, preferiblemente con otro aminoácido de la misma categoría o subcategoría.

En uno de los ejemplos de realización particularmente preferido, el grupo básico C-terminal (residuos 14, 16 y 18) también se fija, y sólo se sustituyen los residuos 1, 4, 7, 8, 11, 12 y/o 15.

En otro ejemplo de realización, se obtienen formas alteradas o mutadas de los péptidos de estructura (I) fijando todos los aminoácidos que están en la cara hidrofóbica o hidrofílica de la hélice y sustituyendo, preferiblemente de forma conservativa, al menos un aminoácido que está en la otra cara con otro aminoácido. Los residuos que forman el grupo hidrofóbico y/o el grupo básico también se pueden fijar de forma óptima acuerdo con la estructura (I), tal como se ha discutido anteriormente.

En otro ejemplo de realización de la invención, se obtienen formas alteradas o mutadas de estructura (I) sustituyendo al menos un aminoácido con un aminoácido no conservativo. Aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica reconocerán que tales sustituciones no deberían alterar sustancialmente la anfipaticidad y/o las propiedades estructurales de la hélice que se han discutido, supra. Así pues, en ciertos casos, puede ser deseable sustituir uno o más pares de aminoácidos para conservar las propiedades globales de la hélice. Se proporciona una guía adicional para la selección de las sustituciones de aminoácidos apropiadas en las secuencias peptídicas que se listan en la Tabla X (ver Sección 8.3, infra).

En otro ejemplo de realización de la invención, los primeros de uno a cuatro aminoácidos en los extremos N-terminal y/o C-terminal de los péptidos centrales de estructura (I) se sustituyen con uno o más aminoácidos, o uno o más fragmentos de péptidos, que se sabe que confieren estabilidad a las regiones con estructura secundaria \alpha-helicoidal (residuos o fragmentos terminales). Tales residuos y fragmentos terminales son bien conocidos en el campo de la técnica (ver por ejemplo, Richardson and Richardson, 1988, Science 240:1648-1652; Harper et al., 1993, Biochemistry 32(30):7605-7609; Dasgupta and Bell, 1993, Int. J. Peptide Protein Res. 41:499-511; Seale et al., 1994, Protein Science 3:1741-1745; Doig et al., 1994, Biochemistry 33:3396-3403; Zhou et al., 1994, Proteins 18:1-7; Doig and Baldwin, 1995, Protein Science 4:1325-1336; Odaert et al., 1995, Biochemistry 34:12820-12829; Petrukhov et al., 1996, Biochemistry 35:387-397; Doig et al., 1997, Protein Science 6:147-155). De forma alternativa, los primeros de uno a cuatro aminoácidos de los extremos N-terminal y/o C-terminal de estructura (I) se pueden reemplazar con motivos peptidomiméticos que imitan la estructura y/o las propiedades de los residuos o fragmentos terminales. Los imitadores terminales son bien conocidos en el campo de la técnica, y se describen, por ejemplo en Richardson and Richardson, 1988, Science 240:1648-1652; Harper et al., 1993, Biochemistry 32(30):7605-7609; Dasgupta and Bell, 1993, Int. J. Peptide Protein Res. 41:499-511; Seale et al., 1994, Protein Science 3:1741-1745; Doig et al., 1994, Biochemistry 33:3396-3403; Zhou et al., 1994, Proteins 18:1-7; Doig and Baldwin, 1995, Protein Science 4:1325-1336; Odaert et al., 1995, Biochemistry 34:12820-12829; Petrukhov et al., 1996, Biochemistry 35:387-397; Doig et al., 1997, Protein Science 6:147-155).

Mientras que la estructura (I) contiene 18 posiciones de aminoácidos específicos, se entenderá que los péptidos centrales de la invención pueden contener menos de 18 aminoácidos. De hecho, las formas truncadas o con eliminaciones internas de estructura (I) que contienen un número tan bajo de aminoácidos como 14-15 que pueden retener de forma sustancial las características y propiedades globales de la hélice anfipática formada por los péptidos centrales de estructura (I) se considera que se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

Las formas truncadas de los péptidos de estructura (I) se obtienen eliminando uno o más aminoácidos de los extremos N-y/o C-terminales de estructura (I). Las eliminaciones internas de estructura (I) se obtienen eliminando uno o más aminoácidos de posiciones internas en el péptido de estructura (I). Los aminoácidos internos eliminados pueden ser o no residuos consecutivos.

Aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica reconocerán que la eliminación de un aminoácido interno del péptido central de estructura (I) hará que el plano de la cara hidrofílica-hidrofóbica de la hélice gire 100º en el punto de la eliminación. Tales rotaciones pueden alterar de forma significativa las propiedades anfipáticas de la hélice resultante, en un ejemplo de realización de la invención se eliminan aminoácidos de forma que se retenga de forma sustancial el alineamiento del plano de la cara hidrofílica-hidrofóbica a lo largo de todo el eje largo de la
hélice.

Ello se puede conseguir de forma conveniente mediante la eliminación de un número suficiente de aminoácidos consecutivos o no consecutivos de forma que se elimine una vuelta entera de la hélice. Una hélice \alpha ideal contiene 3.6 residuos por vuelta. Así pues, en un ejemplo de realización preferido, se eliminan grupos de 3-4 aminoácidos consecutivos o no consecutivos. Que se eliminen 3 aminoácidos o 4 aminoácidos dependerá de la posición en la hélice del primer residuo a eliminar. El determinar el número apropiado de aminoácidos consecutivos o no consecutivos que forman una vuelta de la hélice completa desde cualquier punto inicial concreto en una hélice anfipática se encuentra perfectamente dentro de las capacidades de aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica.

Debido a la supuesta importancia del grupo básico en el extremo C-terminal de los péptidos centrales de estructura (I) para la estabilización de la hélice y la importancia del grupo hidrofóbico para una unión a lípidos y activación de la LCAT efectivas, En los ejemplos de realización preferidos de la invención, los residuos que forman parte de los grupos básico e hidrofóbico no se eliminan. Así pues, en los ejemplos de realización preferidos, los residuos 14, 16 y 18 (grupo básico) y los residuos 3, 6, 9 y 10 (grupo hidrofóbico) no se eliminan.

Los péptidos centrales de estructura (I) también pueden extenderse a uno o ambos extremos, o bien internamente, mediante aminoácidos adicionales que no interfieren de forma sustancial con, y en algunos ejemplos de realización incluso mejoran, las propiedades estructurales y/o funcionales de los péptidos. De hecho, se considera que los péptidos centrales ampliados que contienen hasta 19, 20, 21, 22 o incluso más aminoácidos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, lates péptidos extendidos retendrán de forma sustancial la anfipaticidad total y otras propiedades de los péptidos de estructura (I). Por supuesto, debe reconocerse que la adición de aminoácidos en la región interna rotará el plano de la cara hidrofílica-hidrofóbica en el unto de la inserción de forma similar a como se ha descrito anteriormente para las eliminaciones internas. Así pues, las consideraciones discutidas anteriormente en relación a las eliminaciones internas pueden aplicarse también a las adiciones internas.

En un ejemplo de realización, los péptidos centrales se extienden en los extremos N- y/o C-terminales en al menos una vuelta de hélice. Preferiblemente, tales extensiones estabilizarán la estructura secundaria helicoidal en presencia de lípidos, de la misma forma que los aminácidos y fragmentos terminales descritos previamente.

En un ejemplo de realización particularmente preferido, el péptido central de estructura (I) se extiende en su extremo C-terminal en un solo aminoácido básico, preferiblemente Lys (K).

También se incluyen en el alcance de la presente invención las formas "bloqueadas" del agonista ApoA-I, es decir, las formas de los agonistas ApoA-I en las cuales el extremo N- y/o C-terminal está bloqueado con un motivo capaz de reaccionar con el -NH_{2} N-terminal o con el -C(O)OH C-terminal. Se ha descubierto que la eliminación de las cargas N- y/o C-terminales de de los agonistas ApoA-I de la invención que contienen 18 o menos aminoácidos (mediante la síntesis de amidas/ésteres/hidrazidas/alcoholes de péptidos N-acilados y sus sustituciones) resulta en agonistas con una actividad que se aproxima, y en algunos casos supera, la actividad de la forma no bloqueada del agonista. Por ejemplo, mientras que el péptido 210 (SEC ID NO:210) muestra un 46% de la activación LCAT comparado con la ApoA-I nativa, una forma de este péptido bloqueada en los extremos N-terminal y C-terminal, el péptido 193 (SEC ID NO:193), muestra un 96% de la activación LCAT en el mismo ensayo. En algunos ejemplos de realización que contienen 22 aminoácidos, el bloque de los extremos N- y/o C-terminales resulta en agonistas ApoA-I que muestran una menor actividad que las formas no bloqueadas. Sin embargo, se espera que el bloqueo de los dos extremos N- y C-terminales de los agonistas ApoA-I compuestos de 22 aminoácidos recupere la actividad. Así pues, en un ejemplo de realización de la invención, se bloquea el extremo N- y/o C-terminal (preferiblemente ambos extremos) de péptidos centrales que contienen 18 o menos aminoácidos, mientras que los extremos N- y C-terminales de péptidos que contienen más de 18 aminoácidos están ambos bloqueados o ambos no bloqueados. Los grupos bloqueadores N-terminales típicos incluyen RC(O)-, donde R es -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{5}-C_{20}), alcarilo (C_{6}-C_{26}), heteroarilo de 5-20 o alquheteroarilo de 6-26. Los grupos bloqueadores N-terminales preferidos incluyen acetilo, formilo y dansilo. Los grupos bloqueadores C-terminales típicos incluyen -C(O)NRR y-C(O)OR, donde cada R se define de forma independientemente tal como se ha mostrado anteriormente. Los grupos bloqueadores C-terminales preferidos incluyen aquellos en los cuales cada R es de forma independiente metilo. Aunque no se pretende estar atado por ninguna teoría en particular, se cree que tales grupos bloqueadores terminales estabilizan la hélice \alpha en presencia de lípidos (ver por ejemplo, Venkatachelapathi et al., 1993, PROTEINS: Structure, Function and Genetics 15:349-359).

La estructura nativa de la ApoA-I contiene ocho unidades helicoidales que se cree que funcionan de forma concertada par unir lípidos (Nakagawa et al., 1985, J. Am. Chem. Soc. 107:7087-7092; Anantharamaiah et al., 1985, J. Biol. Chem. 260:10248-10262; Vanloo et al., 1991, J. Lipid Res. 32:1253-1264; Mendez et al., 1994, J. Clin. Invest. 94:1698-1705; Palgunari et al., 1996, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 16:328-338; Demoor et al., 1996, Eur. J. Biochem. 239:74-84). Así pues, también se incluyen en la presente invención los agonistas ApoA-I formados de dímeros, trímeros, tetrámeros e incluso polímeros de órdenes más altos ("multímeros") de los péptidos centrales que se describen aquí. Tales multímeros pueden estar en la forma de repeticiones en serie, redes ramificadas o combinaciones de ambas. Los péptidos centrales pueden estar unidos directamente los unos a los otros o separados por uno o más espaciadores.

Los péptidos centrales formados por multímeros pueden ser los los péptidos de estructura (I), análogos de estructura (I), formas mutadas de estructura (I), formas trucadas o con deleciones internas de de estructura (I), formas extendidas de estructura (I) y/o combinaciones de ellas. Los péptidos centrales pueden estar conectados en disposición cabeza-cola (es decir, N-terminal a C-terminal), en disposición cabeza-cabeza (es decir, N-terminal a N-terminal), en disposición cola-cola (es decir, C-terminal a C-terminal), o en una combinación de estas disposiciones.

En un ejemplo preferido de la invención, los multímeros son repeticiones en serie de dos, tres, cuatro y hasta diez péptidos centrales. Preferiblemente, los multímeros son repeticiones en serie de 2 a 8 péptidos centrales. Así pues, en uno de los ejemplos de realización, los agonistas ApoA-I de la invención comprenden multímeros que tienen la siguiente fórmula estructural:

100

donde:

cada m es independientemente un entero de 0 a 1, preferiblemente 1;

n es un entero de 0 a 10, preferiblemente de 0 a 8;

cada "HH" representa de forma independiente un péptido central o un análogo de péptido de estructura (I) o una de sus formas mutadas, truncadas, con deleciones internas o extendidas tal como se ha descrito aquí;

cada "LL" representa de forma independiente un espaciador; y

cada "- " designa de forma independiente un enlace covalente.

En la estructura (II), el espaciador LL puede ser cualquier molécula bifuncional capaz de unir covalentemente un péptido a otro. Así pues, los espaciadores apropiados son moléculas bifuncionales en las cuales los grupos funcionales son capaces de estar unidos de forma covalente a los extremos N- y/o C-terminales de un péptido. Los grupos funcionales apropiados para la unión a los extremos N- o C- terminales de péptidos y conocidos en el campo de la técnica, son apropiados para llevar a cabo dichas formación de enlaces covalentes.

El espaciador puede ser flexible, rígido o semi-rígido, dependiendo de las propiedades deseadas en el multímero. Los espaciadores apropiados incluyen, por ejemplo, aminoácidos como Pro o Gly o fragmentos de péptidos que contienen de 2 hasta alrededor de 5, 10, 15 o 20 o incluso más aminoácidos, compuestos orgánicos bifuncionales como H_{2} N(CH_{2})_{n} COOH donde n es un entero de 1 a 12, y similares. Algunos ejemplos de tales espaciadores, así como los métodos para fabricar tales espaciadores y los péptidos que incorporan tales espaciadores son bien conocidos en el campo de la técnica (ver por ejemplo, Hünig et al., 1974, Chem. Ber. 100:3039-3044; Basak et al., 1994, Bioconjug. Chem. 5(4):301-305).

En un ejemplo de realización de la invención, las repeticiones en serie se marcan internamente con residuos puntuales de prolina. Para este propósito, en aquellos casos en los que los péptidos centrales se acaban en los extremos N- o C-terminales con prolina, como, por ejemplo, donde X_{1} en la estructura (I) es Pro (P) o D-Pro (p), m en la estructura (II) es preferiblemente 0. En aquellos casos en los que los péptidos centrales no contienen una prolina N- o C-terminal, LL es preferiblemente Pro (P) o D-Pro (p) y m es preferiblemente 1.

En ciertos ejemplos de realización de la invención, puede ser deseable utilizar espaciadores hendibles que permitan la liberación de uno o más fragmentos helicoidales (HH) bajo determinadas condiciones. Tales espaciadores hendibles incluyen péptidos que tengan secuencias de aminoácidos que sean reconocidas por proteasas, oligonucleótidos que puedan ser hendidos por endonucleasas y compuestos orgánicos que puedan ser hendidos por medios químicos, como por ejemplo en condiciones ácidas, básicas, u otras condiciones. Preferiblemente, las condiciones para llevar a cabo la rotura serán relativamente suaves para no desnaturalizar o degradar de cualquier otra forma los fragmentos helicoidales y/o los espaciadores no hendidos que forman los agonistas ApoA-I multiméricos.

Los espaciadores peptídicos y de oligonucleótidos que pueden romperse de forma selectiva, así como los métodos para romper tales espaciadores son bien conocidos y serán evidentes a aquellos con experiencia en el campo de la técnica. Los espaciadores orgánicos apropiados que pueden romperse selectivamente serán evidentes para aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica, e incluyen aquellos que se han descrito, por ejemplo, en WO 94/08051, así como en las referencias que se citan allí.

En un ejemplo de realización preferido, los espaciadores utilizados son péptidos que son sustratos para enzimas circulatorios endógenos, permitiendo así que los agonistas ApoA-I multiméricos puedan hendirse de forma selectiva in vivo. Los enzimas endógenos apropiados para la rotura de los espaciadores incluyen, por ejemplo, la proapolipoproteína A-I propeptidasa. Los enzimas apropiados, así como los fragmentos peptídicos que funcionan como sustratos para tales enzimas, son bien conocidos en el campo de la técnica (ver por ejemplo, Edelstein et al., 1983, J. Biol. Chem. 258:11430-11433; Zanis, 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:2574-2578).

Tal como se ha discutido anteriormente, una característica clave de los péptidos centrales de la invención es su capacidad para formar enlaces de hidrógeno o puentes salino intermoleculares cuando están dispuestos de forma antiparalela. Así pues, en un ejemplo de realización de la invención, se utilizan espaciadores de longitud y flexibilidad suficientes para permitir que los fragmentos helicoidales (HH) de estructura (II) se alineen de forma antiparalela y formen enlaces de hidrógeno o puentes salinos intermoleculares en presencia de lípidos.

Los espaciadores de suficiente longitud y flexibilidad incluyen, pero no están limitados a, Pro (P), Gly (G), Cys-Cys, H_{2} N-(CH_{2})_{n}-C(O)OH donde n es de 1 a 12, preferiblemente de 4 a 6; H_{2} N-aril-C(O)OH y carbohidratos.

De forma alternativa, como las apolipoproteínas nativas permiten una unión cooperativa entre fragmentos helicoidales antiparalelos, los espaciadores peptídicos que corresponden en secuencia primaria a los fragmentos petídicos que conectan hélices adyacentes de las apolipotrpteínas nativas, incluyendo por ejemplo ApoA-I, ApoA-II, ApoA-IV, ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III, ApoD, ApoE y ApoJ pueden utilizarse para unir los péptidos centrales. Estas secuencias son bien conocidas en el campo de la técnica (ver por ejemplo, Rosseneu et al., "Analysis of the Primary and of the Secondary Structure of the Apolipoproteins", In: Structure and Function of Lipoproteins, Ch. 6, 159-183, CRC Press, Inc., 1992).

Otros espaciadores que permiten la formación de enlaces de hidrógeno o puentes salinos intermoleculares entre repeticiones en serie de fragmentos helicoidales antiparalelos incluyen péptidos que forman giros inversos como giros \beta y giros \gamma, así como moléculas orgánicas que imita las estructuras de péptidos que forman giros \beta y/o giros \gamma. Generalmente, los giros inversos son fragmentos de péptido que invierten la dirección de la cadena polipeptídica permitiendo así a una sola cadena polipeptídica adoptar regiones de estructura de hoja \beta antiparalela o de hélice \alpha antiparalela. Los giros \beta generalmente están compuestos de tres aminoácidos.

Las conformaciones y las secuencias de muchos péptidos que forman giros \beta se han descrito apropiadamente en el campo de la técnica, e incluyen, a modo de ejemplo y sin que ello represente una limitación, tipo-I, tipo-I', tipo-II, tipo-II', tipo-III, tipo-III', tipo-IV, tipo-V, tipo-V', tipo-VIa, tipo-VIb, tipo-VII y tipo-VIII (ver Richardson, 1981, Adv. Protein Chem. 34:167-339; Rose et al., 1985, Adv. Protein Chem. 37:1-109; Wilmot et al., 1988, J. Mol. Biol. 203:221-232; Sibanda et al., 1989, J. Mol. Biol. 206:759-777; Tramontano et al., 1989, Proteins: Struct. Funct. Genet. 6:382-394).

Las conformaciones específicas de los péptidos que forman giros cortos como los giros \beta dependen principalmente de las posiciones de ciertos aminoácidos en el giro (normalmente Gly, Asn o Pro). Generalmente, el giro \beta de tipo I es compatible con cualquier aminoácido en las posiciones 1 a 4 del giro, excepto en que Pro no puede aparecer en la posición 3. Gly predomina en la posición 4 y Pro predomina en la posición 2 de los giros de tipo I y II. Los residuos Asp, Asn, Ser y Cys ocurren frecuentemente en la posición 1, donde sus cadenas laterales a menudo forman enlaces de hidrógeno con el NH del residuo 3.

En los giros de tipo II, los residuos Gly y Asn aparecen de forma más frecuente en la posición 3, ya que adoptan los ángulos del esqueleto requeridos más fácilmente. Idealmente, los giros de tipo I' tienen Gly en las posiciones 2 y 3, y los giros de tipo II' tienen una Gly en la posición 2. Los giros de tipo III generalmente pueden tener la mayoría de los aminoácidos, pero los giros de tipo III' normalmente necesitan una Gly en las posiciones 2 y 3. Los giros de tipo VIa y VIb generalmente tienen un enlace peptídico cis y una Pro como residuo interno. Para una revisión de distintos tipos y secuencias de giros \beta en proteínas y péptidos, el lector puede consultar Wilmot et al., 1988, J. Mol. Biol. 203:221-232.

La conformación y las secuencias de muchos giros \gamma peptídicos también se han descrito de forma excelente en el campo de la técnica (ver por ejemplo, Rose et al., 1985, Adv. Protein Chem. 37:1-109; Wilmer-White et al., 1987, Trends Biochem. Sci. 12:189-192; Wilmot et al., 1988, J. Mol. Biol. 203:221-232; Sibanda et al., 1989, J. Mol. Biol. 206:759-777; Tramontano et al., 1989, Proteins: Struct. Funct. Genet. 6:382-394). Todos estos tipos de giros \beta y de giros \gamma y sus secuencias correspondientes, así como las últimas estructuras y secuencias de giros \beta y giros \gamma, quedan contempladas de forma específica en invención.

De forma alternativa, el espaciador (LL) puede contener una molécula o motivo orgánico que imite la estructura de un péptido que forme un giro \beta o un giro \gamma. Tales motivos imitadores de los giros \beta y/o los giros \gamma, así como los métodos para sintetizar péptidos que contengan tales motivos, son bien conocidos en el campo de la técnica, e incluyen, entre otros, aquellos descritos en Giannis and Kolter, 1993 Angew. Chem. Intl. Ed. Eng. 32:1244-1267; Kahn et al., 1988, J. Molecular Recognition 1:75-79; and Kahn et al., 1987, Tetrahedron Lett. 28:1623-1626.

En otro ejemplo de realización de la invención, los multímeros están en la forma de redes ramificadas (ver por ejemplo la Fig. 7). Tales redes se pueden obtener a través de la utilización de motivos de unión multifuncionales que permitan a más de dos unidades helicoidales unirse a un único motivo espaciador. Así pues,las redes ramificadas utilizan moléculas que tienen tres, cuatro o incluso más grupos funcionales que son capaces de unirse covalentemente a los extremos N- y/o C-terminal de un péptido. Los motivos espaciadores apropiados incluyen, por ejemplo, aminoácidos que tienen cadenas laterales que poseen funcionalidades de tipo hidroxilo, sulfanilo, amino, carboxilo, amida y/o éster, tales como, por ejemplo, Ser (S), Thr (T), Cys (C), Tyr (Y), Asn (N), Gln (Q), Lys (K), Arg (R), Orn, Asp (D) y Glu (E); u otras moléculas orgánicas que contengan tales grupos funcionales.

Los fragmentos helicoidales unidos a un único motivo espaciador no necesitan estar unidos a través de un extremo. De hecho, en algunos ejemplos de realización, los fragmentos helicoidales están unidos a un único motivo espaciador de forma que están dispuestos en forma antiparalela, es decir, algunas de las hélices están unidas a través del extremo N-terminal y otras a través del extremo C-terminal.

Los fragmentos helicoidales pueden estar unidas directamente al motivo espaciador, o puede estar separadas del motivo espaciador mediante uno o más espaciadores bifuncionales (LL), tal como se ha descrito previamente.

En referencia a las Figs. 7A y 7B, se puede ver que una red ramificada se puede describir en términos del número de "nodos" que forman la red, donde cada motivo espaciador multifuncional constituye un nodo. En las Figs. 7A y 7B, los fragmentos helicoidales (es decir, los péptidos centrales de la invención) se ilustran como cilindros, y los motivos espaciadores multifuncionales (o nodos) como círculos (\medbullet), donde el número de líneas que emanan del círculo indican el "orden" (o número de grupos funcionales) del motivo espaciador multifuncional.

El número de nodos en la red generalmente dependerá del número total de fragmentos helicoidales que se desea, y típicamente será de entre 1 y 2. Por supuesto, se apreciará que para un número dado de fragmentos helicoidales deseados, loas redes que tengan motivos espaciadores de órdenes mayores tendrán menos nodos. Por ejemplo, en referencia a las Figs. 7A y 7B, una red de tercer orden (es decir, una red que tenga motivos espaciadores trifuncionales) de siete unidades helicoidales tiene tres nodos (Fig. 7A), mientras que una red de cuarto orden (es decir, una red que tenga motivos espaciadores tetrafuncionales) de siete unidades helicoidales tiene sólo dos nodos (Fig. 7B).

Las redes pueden ser de orden uniforme, es decir, redes en las cuales todos los nodos son motivos espaciadores, por ejemplo, trifuncionales o tetrafuncionales, o pueden ser de órdenes diversos, por ejemplo, redes en las cuales los nodos son mezclas de, por ejemplo, motivos espaciadores trifuncionales o tetrafuncionales. Por supuesto, se debe entender que incluso en redes de orden uniforme los motivos espaciadores no necesitan ser idénticos. Una red de tercer orden puede utilizar, por ejemplo, dos, tres, cuatro o incluso más motivos espaciadores trifuncionales distintos.

Como los multímeros lineales, los fragmentos helicoidales que forman una red ramificada pueden ser idénticos, pero no necesitan serlo.

Un ejemplo de tales redes ramificadas de orden mezclado se ilustra en la Fig. 7C. En la Fig. 7C, los fragmentos helicoidales (es decir, los péptidos centrales de la invención) se ilustran como cilindros y los motivos espaciadores multifuncionales como círculos (\medbullet), en los cuales el número de líneas que emanan de los círculos indican el "orden" (o número de grupos funcionales) del motivo espaciador multifuncional. Las líneas que conectan los fragmentos helicoidales representan espaciadores bifuncionales LL, tal como se ha descrito anteriormente. Los fragmentos helicoidales que comprenden las redes ramificadas pueden ser repeticiones en serie de los péptidos centrales, tal como se ha descrito anteriormente.

En un ejemplo de realización ilustrativo, las redes ramificadas de la invención se describen mediante la fórmula:

12

donde:

cada X es independientemente 101

cada HH es independientemente un péptido central de estructura (I) o uno de sus análogos mutados, truncados, con deleciones internas o extendido tal como se ha descrito aquí;

cada LL es independientemente un espaciador bifuncional;

cada m es independientemente un entero de 0 a 1;

cada n es independientemente un entero de 0 a 8;

N_{ya} y N_{yb} son cada uno de ellos independientemente un motivo espaciador multifuncional en el cual y_{a} y y_{b} representan el número de grupos funcionales sobre N_{ya} y N_{yb}, respectivamente;

cada y_{a} o y_{b} es independientemente un entero de 3 a 8;

p es un entero de 0 a 7; y

cada "-" designa de forma independiente un enlace covalente.

En un ejemplo de realización preferido, la red ramificada comprende un "árbol de Lys", es decir, una red en la cual el motivo espaciador multifuncional es uno o más residuos de Lys (K) (ver por ejemplo, Fig. 7D).

En un ejemplo de realización ilustrativo, las redes ramificadas de "árbol de Lys" de la invención se describen mediante la fórmula:

13

donde:

cada X es independientemente 102

cada HH es independientemente un péptido central o un análogo peptídico de estructura (I) o una de sus formas mutadas, truncadas, con deleciones internas o extendidas, tal como se han descrito aquí;

cada LL es independientemente un espaciador bifuncional;

cada n es independientemente un entero de 0 a 8;

cada m es independientemente un entero de 0 a 1;

R_{1} es -OR o -NRR; y

cada R es independientemente -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}); arilo (C_{5}-C_{20}) alcarilo (C_{6}-C_{26}), un heteroarilo de 5-20 miembros o un alquheteroarilo de 6-26 miembros.

5.1.1. Análisis de estructura y función

La estructura y función de los péptidos centrales o análogos peptídicos de la invención, así como de los agonistas ApoA-I compuestos de tales péptidos centrales, incluyendo las formas multiméricas descritas anteriormente, pueden someterse a ensayos con el fin de seleccionar agonistas activos o compuestos miméticos de la ApoA-I. Por ejemplo, los péptidos centrales o los análogos peptídicos pueden someterse a ensayos para medir su capacidad de formar hélices \alpha en presencia de lípidos, de unir lípidos, de formar complejos con lípidos, de activar la LCAT, de promover la eliminación del colesterol, etc.

Los métodos y ensayos para analizar la estructura y/o la función de péptidos son bien conocidos en el campo de la técnica, Los métodos preferidos se proporcionan en los ejemplos de trabajo, infra. Por ejemplo, los ensayos de dicroísmo circular (CD) y de resonancia magnética nuclear (RMN) que se describen en la Sección /, infra, pueden utilizarse para analizar la estructura de péptidos o análogos peptídicos - en particular en grado de helicidad en presencia de lípidos. La capacidad de unir lípidos puede determinarse utilizando en ensayo de espectroscopía de fluorescencia que se describe en la Sección 7, infra. La capacidad de los péptidos y/o análogos peptídicos para activar la LCAT se puede determinar rápidamente utilizando el ensayo de activación de la LCAT que se describe en la Sección 8, infra. Los ensayos in vitro e in vivo que se describen en las Secciones 9, 10 y 11, infra, se pueden utilizar para evaluar la vida media, distribución, eliminación del colesterol y efectos sobre la RCT.

En general, se consideran activos los péptidos centrales y/o análogos peptídicos de la invención que muestran las propiedades que se listan en la Tabla IV, infra.

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TABLA IV Propiedades de los péptidos activos

14

Tal como se ilustra en los ejemplos de funcionamiento, infra, los péptidos centrales que muestran un alto grado de activación de la LCAT (\geq 38%) generalmente poseen un grado de estructura \alpha-helicoidal significativo en presencia de vesículas unilamelares pequeñas (SUVs) lipídicas (\geq 60% de estructura helicoidal en el caso de péptidos no bloqueados que contienen 22 o más aminoácidos y péptidos bloqueados que contienen 18 o menos aminoácidos), \geq 40% de estructura helicoidal en el caso de péptidos no bloqueados que contienen 18 o menos aminoácidos, y aquellos péptidos que muestran poca o nula activación de la LCAT poseen poca estructura \alpha helicoidal. Sin embargo, en ciertos casos, los péptidos que muestran una estructura helicoidal significativa en presencia de lípidos no presentan ninguna LCAT significativa.

De forma similar, mientras que los péptidos centrales que muestran una activación de la LCAT significativa típicamente unen lípidos, en ciertos casos los péptidos que unen lípidos no presentan ninguna activación de la LCAT significativa.

En consecuencia, aquellos con experiencia en el campo de la técnica reconocerán que mientras que la capacidad de los péptidos centrales descritos aquí de formar hélices \alpha (en presencia de lípidos) y de unir lípidos es crítica para su actividad, en muchos casos estas propiedades pueden no ser suficientes. Así pues, en un un ejemplo de realización preferido los péptidos centrales de la invención se someten a una serie de pruebas para seleccionar los péptidos centrales que muestran una actividad farmacológica significativa.

En un primer paso, se prueba la capacidad de uno de los péptidos centrales de formar una hélice \alpha en presencia de lípidos utilizando en ensayo de CD descrito en la Sección 7, infra. Aquellos péptidos que son helicoidales al menos en un 40% (péptidos no bloqueados que contienen 18 o menos aminoácidos) o son helicoidales en un 60% (péptidos bloqueados que contienen 18 o menos aminoácidos; péptidos no bloqueados que contienen 22 o más aminoácidos) en presencia de lípidos (a una concentración alrededor de 5 \muM y una razón molar lípido:péptido de alrededor de 30) son sometidos a pruebas para determinar su capacidad de unir lípidos utilizando el ensayo de fluorescencia que se describe en la Sección 7, infra. Por supuesto, sólo aquellos péptidos centrales que contienen un residuo Trp (W) o Nal fluorescentes pueden someterse a pruebas de unión de lípidos mediante fluorescencia. Sin embargo, para los péptidos que no poseen residuos fluorescentes, la unión a lípidos es obvia cuando la helicidad aumenta en presencia de
lípidos.

Los péptidos centrales que unen lípidos en presencia de SUVs (0.5-10 \muM de péptido; razón molar lípido:péptido en el intervalo de 1 a 50) se someten a pruebas para determinar su actividad farmacológica. Por supuesto, la actividad farmacológica medida dependerá del uso deseado de los agonistas ApoA-I. En un ejemplo de realización preferido, los péptidos centrales se someten a pruebas para determinar su capacidad para activar la LCAT, ya que los péptidos que activan la LCAT son particularmente útiles en los métodos que se describen aquí. Se prefieren los péptidos centrales que muestran al menos un de 38% activación de la LCAT en comparación a la ApoA-I humana nativa (determinada utilizando el ensayo de activación de la LCAT descrito en la Sección 8, infra), prefiriéndose en especial los péptidos centrales que muestran unas actividades del 50%, 60%, 70%, 80% o incluso el 90% o
más.

5.1.2. Ejemplos de realización preferidos

Los agonistas ApoA-I de la invención se pueden definir adicionalmente mediante ejemplos de realización preferidos.

En un ejemplo de realización preferido, los agonistas ApoA-I son péptidos de 22 aminoácidos con la estructura (I), o sus formas aciladas en el extremo N-terminal y/o las formas amidadas o esterificadas en el extremo C-terminal.

En otro ejemplo de realización preferido, los agonistas ApoA-I son péptidos de 22 aminoácidos con la estructura (I), o sus formas aciladas en el extremo N-terminal y/o las formas amidadas o esterificadas en el extremo C-terminal, en las cuales:

X_{2} es Ala (A), Val (V) o Leu (L);

X_{4} es Asp (D) o Glu (E);

X_{7} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{8} es Asp (D) o Glu (E);

X_{11} es Glu (E) o Asn (N);

X_{12} es Glu (E);

X_{14} es Arg (R), Lys (K), Orm o Leu (L);

X_{16} es Arg (R), Lys (K) o Orm; y/o

X_{18} es Arg (R), Lys (K) o Orn, y

cada uno de X_{1}, X_{3}, X_{5}, X_{6}, X_{9}, X_{10}, X_{13}, X_{15} y X_{17} son tal como se ha definido anteriormente para la estructura (I).

En otro ejemplo de realización preferido, los agonistas ApoA-I son péptidos de 18 aminoácidos de estructura (I), o sus formas aciladas en el extremo N-terminal y/o las formas amidadas o esterificadas en el extremo C-terminal, en los cuales X_{11} es Asn (N), X_{14} es Leu (L) y cuando X_{11} es distinto de Asn (N), X_{14} es distinto de Leu (L). Los ejemplos de realización particularmente preferidos de acuerdo a este aspecto de la invención son aquellos péptidos, o sus formas aciladas en el extremo N-terminal y/o las formas amidadas o esterificadas en el extremo C-terminal, en los cuales los diversos X_{n} en la estructura (I) se definen tal como se ha mostrado en el párrafo anterior. Un ejemplo de realización particularmente preferido de acuerdo a este aspecto de la invención es el péptido 209 (PVLDLFRELLNELLQKLK; SEC ID NO: 209), y sus formas aciladas en el extremo N-terminal y/o las formas amidadas o esterificadas en el extremo C-terminal.

En otro ejemplo de realización preferido, los agonistas ApoA-I son formas mutadas o alteradas de los péptidos de estructura (I), o sus formas aciladas en el extremo N-terminal y/o las formas amidadas o esterificadas en el extremo C-terminal, en los cuales

X_{1} es distinto de Asp (D);

X_{9} es distinto de Gly (G);

X_{10} es distinto de Gly (G);

X_{12} es distinto de Leu (L); y

X_{13} es distinto de Gly (G).

En otro ejemplo de realización preferido, los agonistas ApoA-I se seleccionan de entre el grupo de péptidos que se muestran a continuación:

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17

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tanto en sus formas bloqueadas o no bloqueadas en los extremos N- y/o C-terminal.

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18

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En otro ejemplo de realización preferido, los agonistas ApoA-I son formas multiméricas de estructuras II, III y/o IV en las cuales cada HH es de forma independiente un péptido de estructura (I) o sus formas aciladas en el extremo N-terminal y/o las formas amidadas o esterificadas en el extremo C-terminal, o cualquiera de los péptidos preferidos de estructura (I) descritas aquí.

\newpage

En otro ejemplo de realización preferido, los péptidos centrales que forman los agonistas ApoA-I no son ninguno de los siguientes péptidos:

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En un último ejemplo de realización preferido, los agonistas ApoA-I no son ninguno de los péptidos que se muestran en la Tabla X (Sección 8.3, infra), que muestran una activación LCAT menor del 38% en comparación con la ApoA-I humana nativa.

5.2 Síntesis y purificación de los péptidos agonistas ApoA-I

Los péptidos centrales de la invención se pueden preparar utilizando virtualmente cualquier técnica conocida en el campo de la técnica para la preparación de péptidos. Por ejemplo, los péptidos se pueden preparar utilizando síntesis de solución paso a paso o síntesis de péptidos en fase sólida convencionales, o técnicas de ADN recombinante.

5.2.1 Síntesis química

Los péptidos centrales se pueden preparar utilizando síntesis en solución paso a paso o síntesis en fase sólida convencional (ver por ejemplo, Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams et al., Eds., 1997, CRC Press, Boca Raton Florida, y las referencias citadas allí; Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, Atherton & Sheppard, Eds., 1989, IRL Press, Oxford, England, y las referencias citadas allí).

De forma alternativa, los péptidos de la invención se pueden preparar mediante condensación de fragmentos, tal como se describe, por ejemplo, en Liu et al., 1996, Tetrahedron Lett. 37(7):933-936; Baca, et al., 1995, J. Am. Chem. Soc. 117:1881-1887; Tam et al., 1995, Int. J. Peptide Protein Res. 45:209-216; Schnölzer and Kent, 1992, Science 256:221-225; Liu and Tam, 1994, J. Am. Chem. Soc. 116(10):4149-4153; Liu and Tam, 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:6584-6588; Yamashiro and Li, 1988, Int. J. Peptide Protein Res. 31:322-334). La condensación por fragmentos es un método particularmente útil para la síntesis de ejemplos de realización que contienen residuos internos de glicina. Otros métodos útiles para la síntesis de los péptidos de la invención se describen en Nakagawa et al., 1985, J. Am. Chem. Soc. 107:7087-7092.

Los agonistas ApoA-I que contienen grupos bloqueadores N- y/o C-terminales se pueden preparar utilizando técnicas convencionales de la química orgánica. Por ejemplo, los métodos para la acilación del extremo N-terminal de un péptido o para la amidación o esterificación del extremo C-terminal de un péptido son bien conocidos en el campo de la técnica. Las formas de llevar a cabo otras modificaciones en los extremos N- y/o C-terminal serán evidentes para aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica, así como las formas de proteger cualquier funcionalidad en las cadenas laterales, cosa que puede ser necesaria para unir los grupos bloqueadores terminales

Se pueden preparar sales aceptables para su uso farmacéutico (contra-iones) de forma fácil mediante cromatografía de intercambio iónico o mediante otros métodos que son bien conocidos en el campo de la técnica.

Los compuestos de la invención que están en la forma de multímeros en serie se pueden preparar fácilmente mediante la adición de espaciadores a la cadena peptídica en las etapas apropiadas durante la síntesis. De forma alternativa, se pueden sintetizar los fragmentos helicoidales, y cada segmento hacerse reaccionar con el espaciador. Por supuesto, los métodos concretos para la síntesis dependerán de la composición del espaciador. Los esquemas y químicas de protección apropiados son bien conocidos, y serán evidentes para aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica.

Los compuestos de la invención que estén en la forma de redes ramificadas pueden sintetizarse fácilmente utilizando las resinas triméricas y tetraméricas descritas en Tam, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5409-5413 y Demoor et al., 1996, Eur. J. Biochem. 239:74-84. La modificación de las resinas sintéticas y de las estrategias para sintetizar redes ramificadas de órdenes mayores, o que puedan contener combinaciones de distintos segmentos helicoidales de los péptidos centrales, está dentro de las capacidades de aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica de la química de péptidos y/o la química orgánica.

La formación de puentes disulfuro, si se desea, se lleva a cabo en presencia de agentes oxidantes suaves. Se pueden utilizar agentes oxidantes químicos, o los compuestos pueden exponerse simplemente al oxígeno atmosférico para que afecte a esos enlaces. Se conocen diversos métodos en el campo de la técnica, incluyendo los descritos, por ejemplo, en Tam et al., 1979, Synthesis 955-957; Stewart et al., 1984, Solid Phase Peptide Synthesis, 2d Ed., Pierce Chemical Company Rockford, IL; Ahmed et al., 1975, J. Biol. Chem. 250:8477-8482; y Pennington et al., 1991 Peptides 1990 164-166, Giralt and Andreu, Eds., ESCOM Leiden, The Netherlands. Se describe otra alternativa en Kamber et al., 1980, Helv. Chim. Acta 63:899-915. Se describe un método que se lleva a cabo sobre soportes sólidos en Albericio, 1985, Int. J. Peptide Protein Res. 26:92-97. Se puede utilizar cualquiera de estos métodos para formar los puentes disulfuro en los péptidos de la invención.

5.2.2 Síntesis recombinante

Si el péptido está compuesto enteramente o en parte de aminoácidos, codificados genéticamente, el péptido o la parte relevante también pueden sintetizarse utilizando técnicas de ingeniería genética recombinante convencionales.

Para la fabricación recombinante, se inserta una secuencia de polinucleótidos que codifica el péptido en un vehículo de expresión apropiado, es decir, un vector que contenga los elementos necesarios para la transcripción y la traducción de la secuencia codificante insertada, o en el caso de un vector viral de ARN, los elementos necesarios para la replicación y la traducción. A continuación, el vehículo de expresión se transfecta en una célula objetivo apropiada que expresará el péptido. Dependiendo del sistema de expresión utilizado, el péptido expresado se aísla mediante procedimientos bien establecidos en el campo de la técnica. Los métodos para la fabricación de proteína y péptidos recombinantes son bien conocidas en el campo de la técnica (ver por ejemplo, Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, N.Y.; y Ausubel et al., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y., que se incorporan aquí como referencia en su totalidad).

Para aumentar la eficacia de la producción, se puede diseñar el polinucleótido para que codifique múltiples unidades del péptido separadas por lugares de corte enzimáticos - pueden diseñarse de esta forma tanto homopolímeros (unidades peptídicas repetidas) o heteropolímeros (péptidos distintos unidos los unos a los otros). El polipéptido resultante puede cortarse (por ejemplo, mediante tratamiento con un enzima apropiado) para recuperar las unidades de péptido. Ello puede incrementar el rendimiento de los péptidos conducidos por un único promotor. En un ejemplo de realización preferido, se puede diseñar un polinucleótido policistrónico de forma que se transcribe un único mRNA que codifique numerosos péptidos (es decir, homopolímeros o heteropolímeros), con dada región codificante unida de forma operativa a una secuencia de control de tranducción independientes de cap; por ejemplo, un sitio de entrada de ribosoma interno (IRES). Cuando se utiliza en sistemas de expresión viral apropiados, la traducción de cada péptido codificado por el mRNA se lleva a cabo internamente en el transcrito; por ejemplo, por el IRES. Así pues, el constructo dirige la transcripción de un mARN policistrónico grande y único que, a su vez, dirige la traducción de múltiples péptidos individuales. Esta aproximación elimina la fabricación y procesado enzimático de poliproteínas y pueden aumentar de forma significativa el rendimiento de péptido conducido por un único promotor.

Se pueden utilizar diversos sistemas vector de expresión-huésped para expresar los péptidos que se describen aquí. Estos incluyen, pero no están limitados a, microorganismos como bacterias transformadas con ADN bacteriófago recombinante o vectores de expresión de ADN plásmido que contienen una secuenca codificante apropiada; levaduras u hongos filamentosos transformados con vectores de expresión de levaduras u hongos recombinantes que contienen una secuencia codificante apropiada; sistemas de células de insecto infectadas con vectores de expresión de virus recombinantes (por ejemplo, baculovirus) que contienen la secuencia codificante apropiada; sistemas de células de plantas infectados con vectores de expresión de virus recombinante (por ejemplo, virus del mosaico de la coliflor o virus del mosaico del tabaco) o transformados con vectores de expresión de plásmidos recombinantes (por ejemplo, el plásmido Ti) que contiene una secuencia codificante apropiada; o sistemas de células animales.

Los elementos de expresión de los sistemas de expresión varían en su fuerza y especificidades. Dependiendo del sistema huésped/vector utilizado, en el vector de expresión se puede utilizar cualquiera de entre diversos elementos de transcripción y traducción, incluyendo promotores constitutivos e inducibles. Por ejemplo, cuando se clona en sistemas bacterianos, se pueden utilizar promotores inducibles como el pL del bacteriófago \lambda, plac, ptrp, ptac (protómero híbrido ptrp-lac) y similares; cuando se clona en sistemas celulares de insectos, se pueden utilizar promotores como el promotor poliédrico del baculovirus; cuando se clona en sistemas celulares de plantas, se pueden utilizar promotores derivados del genoma de células de plantas (por ejemplo, promotores de shock de calor; el promotor para la subunidad pequeña del RUBISCO; el promotor de la proteína de unión a/b de la clorofila) o de virus de plantas (por ejemplo, el promotor 35S ARN del CaMV; el promotor de la proteína de la cubierta del TMV); cuando se clona en células de mamíferos, se pueden utilizar promotores derivados del genoma de células de mamíferos (por ejemplo, el promotor de la metaloproteína) o de virus de mamíferos (por ejemplo, el promotor tardío del adenovirus; el promotor 7.5 K del virus de vaccinia); cuando se general líneas celulares que contienen copias múltiples del producto de expresión, se pueden utilizar vectores basados en SV40-, BPV- y EBV con un marcador seleccionable apropiado.

En los casos en que se utilicen vectores de expresión de plantas, la expresión de las secuencias que codifican los péptidos de la invención puede ser conducida por cualquiera de entre un número de promotores. Por ejemplo, se pueden utilizar los promotores virales como los promotores 35S ARN y 19S ARN del CaMV (Brisson et al., 1984, Nature 310:511-514), o el promotor de la proteína de la cubierta del TMV (Takamatsu et al., 1987, EMBO J. 6:307-311); de forma alternativa, se pueden utilizar promotores como la subunidad pequeña de RUBISCO (Coruzzi et al., 1984, EMBO J. 3:1671-1680; Broglie et al., 1984, Science 224:838-843) o promotores de shock del calor, por ejemplo, hsp17.5-E o hsp17.3-B de soja (Gurley et al., 1986, Mol. Cell. Biol. 6:559-565). Estos constructos se pueden introducir en células de plantas utilizando plásmidos Ti, plásmidos Ri, vectores de virus de plantas, transformación de ADN directa, microinyección, electroporación, etc. Para una revisión de tales técnicas ver, por ejemplo, Weissbach & Weissbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY, Sección VIII, pp. 421-463; y Grierson & Corey, 1988, Plant Molecular Biology, 2d Ed., Blackie, London, Ch. 7-9.

En uno de los sistemas de expresión de insectos que puede utilizarse para fabricar los péptidos de la invención, se utiliza el virus de la polihidrosis nuclear de autographa californica (AcNPV) como vector para expresar los genes foráneos. El virus crece en células de Spodoptera frugiperda. Se puede clonar una secuencia no codificante en regiones no esenciales (por ejemplo el gen polihedron) del virus y ponerse bajo control de un promotor AcNPV (por ejemplo, el promotor polihedron). La inserción exitosa de una secuencia codificante resultará en la activación del gen polihedron y en la fabricación de virus recombinante no ocluído (es decir, virus al que le falta la cubierta de proteína codificada por el gen polihedron). Estos virus recombinantes se utilizan a menudo para infectar células de Spodoptera frugiperda en las cuales se expresa el gen insertado (por ejemplo, ver Smith et al., 1983, J. Virol. 46:584; Smith, U.S. Patent No. 4,215,051). Se pueden encontrar más ejemplos de este sistema de expresión en Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 2, Ausubel et al., eds., Greene Publish. Assoc. & Wiley Interscience.

En células de mamíferos, se pueden utilizar diversos sistemas de expresión basados en virus. En los casos en los cuales se utiliza un adenovirus como vector de expresión, se puede ligar una secuencia codificante a un complejo de control transcripción/traducción de adenovirus, por ejemplo, el último promotor y la secuencia líder tripartito. Este gen quimérico se puede insertar a continuación en el genoma del adenovirus mediante recombinación in vitro o in vivo. La inserción de una región no esencial del genoma vírico (por ejemplo, la región E1 o E3) resultará en un virus recombinante que es viable y capaz de expresar el péptido en los huéspedes infectados (por ejemplo, ver Logan & Shenk, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 81:3655-3659). De forma alternativa, se puede utilizar el promotor 7.5 K de vaccinia (ver por ejemplo, Mackett et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 79:7415-7419; Mackett et al., 1984, J. Virol. 49:857-864; Panicali et al., 1982, Proc. Natl. Acad. Sci. 79:4927-4931).

Otros sistemas de expresión para la fabricación de los péptidos de la invención serán evidentes para aquellos con experiencia en el campo de la técnica.

5.2.3 Purificación de péptidos

Los péptidos de la invención se pueden purificar mediante técnicas conocidas en el campo de la técnica como cromatografía de fase inversa, cromatografía líquida de alta eficacia, cromatografía de intercambio iónico, electroforesis de gel, cromatografía de afinidad y similares. Las condiciones reales utilizadas para purificar un péptido en particular dependerá, en parte, de la estrategia de síntesis y de factores tales como la carga total, hidrofobicidad, hidrofilidad, etc., y será aparente a aquellos que tengan experiencia en el campo de la técnica. Se pueden purificar péptidos ramificados multiméricos, por ejemplo, mediante intercambio iónico o cromatografía de exclusión de gel.

Para la purificación por cromatografía de afinidad, se puede utilizar cualquier anticuerpo que se una específicamente al péptido. Para la fabricación de anticuerpos, se pueden inmunizar diversos animales huésped, incluyendo pero sin estar limitado a, conejos, ratones, ratas, etc. mediante inyección con un péptido. El péptido puede estar unido a un transportador apropiado, como BSA, mediante un grupo funcional de una cadena lateral o bien espaciadores unidos a un grupo funcional de una cadena lateral. Se pueden utilizar diversos adyuvantes para aumentar la respuesta inmunológica, dependiendo de la especie huésped, incluyendo pero sin estar limitado a geles minerales de Freund's (completos e incompletos), como hidróxido de aluminio, sustancias activas de superficie como lisolecitina, polioles plurónicos, polianiones, péptidos, emulsiones de aceite, hemocianina de lapa californiana, dinitrofenol, y adyuvantes humanos potencialmente útiles como BCG (bacilos Calmette-Guerin) y Corynebacterium parvum.

Los anticuerpos monoclonales a un péptido se pueden preparar utilizando cualquier técnica que proporcione la fabricación de moléculas de anticuerpo mediante líneas celulares continuas en cultivo. Éstas incluyen, pero no están limitadas a, la técnica de hibridoma descrita originalmente por Kohler y Milstein, 1975, Nature 256:495-497, o Kaprowski, U.S. Patent No. 4,376,110 que se incorpora aquí como referencia; la técnica de hibridoma de células B humanas (Kosbor et al., 1983, Immunology Today 4:72; Cote et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:2026-2030); y la técnica de hibridoma EBV (Cole et al., 1985, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96 (1985)). Además, se pueden utilizar las técnicas desarrolladas para la fabricación de "anticuerpos quiméricos" (Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-6855; Neuberger et al., 1984, Nature 312:604-608; Takeda et al., 1985, Nature 314:452-454, Boss, U.S. Patent No. 4,816,397; Cabilly, U.S. Patent No. 4,816,567; que se incorporan aquí como referencia) mediante la escisión de los genes de un anticuerpo de ratón de especificidad antigénica apropiada con genes de un anticuerpo humano de actividad biológica apropiada. O se pueden preparar anticuerpos "humanizados" (ver por ejemplo, Queen, U.S. Patent No. 5,585,089 que se incorpora aquí como referencia). De forma alternativa, se pueden adaptar las técnicas descritas para la fabricación de anticuerpos de cadena simple (U.S. Patent No. 4,946,778) para fabricar anticuerpos de cadena simple específicos para péptidos.

Se pueden generar fragmentos de anticuerpos que contienen deleciones de sitios de unión mediante técnicas conocidas. Por ejemplo, tales fragmentos incluyen, pero no están limitados a, fragmentos F(ab')_{2}, que se pueden fabricar mediante digestión en pepsina del anticuerpo y de los fragmentos Fab, que puede fabricarse reduciendo los puentes disulfuro de los fragmentos F(ab')_{2}. De forma alternativa, se pueden construir librerías de expresión de Fab (Huse et al., 1989, Science 246:1275-1281) para permitir una rápida y fácil identificación de los fragmentos monoclonales deFab con la especificidad deseada hacia el péptido de interés.

El anticuerpo o los fragmentos de anticuerpo específicos para el péptido deseado se puede unir, por ejemplo, a agarosa, y el complejo anticuerpo-agarosa se utiliza en inmunocromatografía para purificar los péptidos de la invención. Ver Scopes, 1984, Protein Purification: Principles and Practice, Springer-Verlag New York, Inc., NY, Livingstone, 1974, Methods In Enzymology: Immunoaffinity Chromatography of Proteins 34:723-731.

5.3 Formulaciones farmacéuticas y métodos de tratamiento

Los agonistas ApoA-I de la invención se pueden utilizar para tratar cualquier desorden en animales, especialmente mamíferos incluyendo a humanos, para los cuales un aumento del HDL sérico, la activación de la LCAT, y la promoción de la eliminación de colesterol y de la RCT sea beneficioso. Tales condiciones incluye, pero no están limitadas a, hiperlipidemia, y especialmente hipercolesterolemia, y enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis (incluyendo el tratamiento y la prevención de la aterosclerosis); restenosis (por ejemplo, la prevención o tratamiento de placas ateroscleróticas que se desarrollan como consecuencia de procedimientos médicos como angioplastia con balón); y otros desórdenes, como endotoxemia, que a menudo resulta en un shock séptico.

Los agonistas ApoA-I se pueden utilizar solos o en una terapia de combinación con otros fármacos utilizados para tratar las condiciones anteriores. Tales terapias incluyen, pero no están limitadas a la administración simultánea o secuencial de los fármacos implicados.

Por ejemplo, en el tratamiento de la hipercolesterolemia o aterosclerosis, las formulaciones de agonistas de ApoA-I se pueden administrar con una o más de las terapias de disminución del colesterol en uso; por ejemplo, resinas de ácidos biliares, niacina, y/o estatinas. Tal régimen combinado puede producir efectos terapéuticos particularmente beneficiosos ya que cada fármaco actúa sobre un objetivo diferente en los procesos de síntesis y transporte del colesterol; es decir resinas de ácidos biliares que afectan el reciclaje del colesterol, el quilomicrón y la población de LDL; la niacina afecta principalmente la población de VLDL y LDL; las estatinas inhiben la síntesis del colesterol, disminuyendo la población de LDL (y quizás aumentando la expresión del receptor LDL); mientras que los agonistas ApoA-I afectan la RCT, aumentan la HDL, aumentan la actividad de la LCAT y promueven la eliminación del
colesterol.

En otro ejemplo de realización, los agonistas ApoA-I se pueden utilizar junto con fibratos para tratar la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia y/o las enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis.

En otro ejemplo de realización, los agonistas ApoA-I de la invención se pueden utilizar en combinación con los agentes antimicrobiales y anti-inflamatorios utilizados actualmente para tratar el shock séptico inducido por endotoxina.

Los agonistas ApoA-I de la invención se pueden formular como péptidos o como complejos péptido-lípido que se pueden administrar a sujetos de diversas formas para llevar el agonista ApoA-I a la circulación. Algunos ejemplos de formulaciones y regímenes de tratamientos se describen a continuación.

5.3.1 Agonistas ApoA-I Y complejos péptido/lípido como ingrediente activo

Los péptidos agonistas ApoA-I se pueden sintetizar o fabricar utilizando cualquiera de las técnicas descritas en la Sección 5.2 y en sus subsecciones. Se pueden fabricar preparaciones estables que tengan una largo periodo de almacenamiento mediante la liofilicación de los péptidos - bien para preparar un lote para su reformulación, o para preparar alícuotas individuales o unidades de dosificación que se puedan reconstituir por rehidratación con agua estéril o en una solución tamponada estéril apropiada antes de su administración al sujeto.

En ciertos ejemplos de realización, se puede preferir formular y administrar el agonista ApoA-I en un complejo péptido-lípido. Este tipo de aproximación tienen numerosas ventajas ya que el complejo debería tener un mayor tiempo de vida medio en la circulación, en particular cuando el complejo tiene un tamaño y densidad similares a la HDL, y especialmente en las poblaciones HDL pre-\beta-1 o pre-\beta-2. Los complejos péptido-lípido se pueden preparar fácilmente mediante cualquiera de los diversos métodos que se describen a continuación. Se pueden fabricar preparaciones estables que tengan un período de almacenamiento largo mediante liofilización - prefiriéndo el procedimiento de co-liofilización descrito más adelante. Los complejos péptido-lípido liofilizados pueden utilizarse para preparar lotes para la reformulación farmacéutica o para preparar alícuotas o unidades de dosificación individuales que pueden reconstituirse por hidratación con agua estério o con una solución

\hbox{tamponada apropiada
antes de su administración al sujeto.}

Se pueden utilizar diversos métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la técnica para preparar las vesículas o complejos péptido-lípido. Para ello, se pueden utilizar cualquiera de las diversas técnicas disponibles para la preparación de liposomas o proteoliposomas. Por ejemplo, el péptido se puede someter a ultrasonidos (utilizando un generador de ultrasonidos de baño o de sonda) juntamente con los lípidos apropiados para formar complejos. De forma alternativa el péptido se puede combinar con vesículas lipídicas ya formadas, resultando en la formación espontánea de complejos péptido-lípido. En otro método alternativo, los complejos péptido-lípido se puede obtener mediante un método de diálisis en detergente; por ejemplo, se dializa una mezcla del péptido, el lípido y el detergente para eliminar el detergente y reconstituir o formar los complejos péptido-lípido (por ejemplo, ver Jonas et al., 1986, Methods in Enzymol. 128:553-582).

Aunque los procedimientos anteriores son factibles, cada uno de ellos presenta sus problemas de producción particulares en términos de coste, rendimiento, reproducibilidad y seguridad. Los solicitantes han desarrollado un método simple para la preparación de complejos de péptidos o proteína-fosfolípidos que tengan características similares a la HDL. Este método se puede utilizar para preparar los complejos péptido-lípido ApoA-I, y presenta las siguientes ventajas: (1) La mayor parte de los ingredientes incluidos se utilizan para fabricar los complejos designados, evitando así el derroche de material inicial que es común en otros métodos. (2) Los compuestos liofilizados formados son estables durante su almacenamiento. Los complejos resultantes se pueden reconstituir de forma inmediata antes de su uso. (3) Los complejos resultantes no necesitan ser purificados de forma adicional después de su obtención y antes de su uso. (4) Se evitan los compuestos tóxicos, incluyendo detergentes como el colato. Además, el método de fabricación se puede escalar fácilmente y es apropiado para la fabricación GMP (es decir, en un entorno libre de endotoxinas).

De acuerdo con el método preferido, el péptido y el líquido se combinan en un disolvente que solubiliza cada ingrediente y que puede ser eliminado totalmente por liofilización. Para ello, se deben seleccionar cuidadosamente pares de disolventes que aseguren la solubilización simultánea del péptido anfipático y del lípido. En uno de los ejemplos de realización, las proteínas o los péptidos incorporados en las partículas se pueden disolver en disolvente acuoso u orgánico o en una mezcla de disolventes (disolvente 1). El componente (fosfo)lípido se disuelve en un disolvente acuoso orgánico o en una mezcla de disolventes (disolvente 2) que es miscible en el disolvente 1, y se mezclan las dos soluciones. De forma alternativa, el péptido y el lípido se pueden incorporar en un sistema de co-disolventes; es decir, una mezcla de disolventes miscibles. Primero se determina empíricamente una proporción apropiada de péptido (proteína) a lípidos de tal forma que los complejos resultantes posean las propiedades físicas y químicas apropiadas; es decir, normalmente (pero no de forma necesaria) un tamaño similar a la HDL. La mezcla resultante se congela y liofiliza hasta sequedad. Algunas veces debe añadirse disolvente adicional a la mezcla para facilitar la liofilización. Este producto liofilizado se puede almacenar durante largos períodos de tiempo, y permanecerá estable.

En los ejemplos de funcionamiento descritos infra, el péptido 210 (SEC ID NO:210) y los fosfolípidos se disolvieron separadamente en metanol, se combinaron, y a continuación se mezclaron con xileno antes de su liofilización. El péptido y el lípido se pueden añadir a la mezcla de los dos disolventes. De forma alternativa, se puede mezclar una solución del péptido disuelto en metanol con una solución del péptido disuelto en xileno. Debería tenerse cuidado de eliminar las sales del sistema de disolventes para evitar un exceso de sal en el péptido. La solución resultante que contiene el péptido y el lípido solubilizados en metanol/xileno se liofiliza para formar un polvo.

El producto liofilizado se puede reconstituir para obtener una solución o suspensión del complejo péptido-lípido. Para ello, el polvo liofilizado se rehidrata con una solución acuosa hasta un volumen apropiado (normalmente 5 mgs de péptido/ml, lo que es conveniente para la inyección intravenosa). En un ejemplo de realización preferido el polvo liofilizado se rehidrata con un salino tamponado de fosfato o una solución salina fisiológica. La mezcla puede tener que ser agitada para facilitar la rehidratación, y en la mayoría de los casos, el paso de reconstitución debería llevarse a cabo a una temperatura igual o mayor a la temperatura de transición de fase del componente lipídico en los complejos. En cuestión de minutos se obtiene una preparación transparente de los complejos reconstituídos lípido-proteína.

Se puede caracterizar una alícuota de la preparación resultante para confirmar que los complejos en la preparación tienen la distribución de tamaños deseada; por ejemplo, la distribución de tamaños de la HDL. Para ello se puede utilizar cromatografía de filtración de gel. En los ejemplos de funcionamiento que se describen infra se utilizó un sistema de cromatografía de filtración de gel Pharmacia Superose 6 FPLC. El tampón utilizado contenía 150 mM de NaCl en 50 mM de tampón fosfato, pH 7.4. Un volumen de muestra típico es de 20 a 200 microlitros de complejos que contienen 5 mgs de péptido/ml. La velocidad de flujo de la columna es de 0.5 mls/min. Se utilizan como estándar para calibrar la columna una serie de proteínas de peso molecular y diámetro de Stokes conocidos, así como HDL humana. Las proteínas y complejos de lipoproteína se monitorizan mediante absorbancia o dispersión de luz de longitud de onda de 254 o 280 nm.

Los agonistas ApoA-I de la invención pueden formar complejos con diversos lípidos, incluyendo lípidos y/o fosfolípidos saturados, insaturados, naturales y sintéticos. Los lípidos apropiados incluyen, pero no están limitados a, fosfolípidos con cadenas alquílicas pequeñas, por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidilcolina de soja, dipalmitoílfosfatidilcolina, dimiristoílfosfatidilcolina, diestearoílfosfatidilcolina 1-miristoíl-2-palmitoílfosfatidilcolina, 1-palmitoíl-2-miristoílfosfatidilcolina, 1-palmitoíl-2-estearoílfosfatidilcolina, 1-estearoíl-2-palmitoílfosfatidilcolina, dioleoílfosfatidilcolina dioleofosfatidiletanolamina, dilauroílfosfatidilglicerol fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, esfingomielina, esfingolípidos, fosfatidilglicerol, difosfatidilglicerol, dimiristoílfosfatidilglicerol, dipalmitoílfosfatidilglicerol, diestearoílfosfatidilglicerol, dioleoílfosfatidilglicerol, ácido dimiristoílfosfatídico, ácido dipalmitoílfosfatídico, dimiristoílfosfatidiletanolamina, dipalmitoílfosfatidiletanolamina, dimiristoílfosfatidilserina, dipalmitoílfosfatidilserina, fosfatidilserina de cerebro, esfingomielina de cerebro, dipalmitoílesfingomielina, diestearoílesfingomielina, ácido fosfatídico, galactocerebrósido, gangliósidos, cerebrósidos, dilaurilfosfatidilcolina, (1,3)-D-manosil-(1,3)diglicérido, aminofenilglicósido, 3-colesteril-6'-(glicosiltio)hexil éter glicolípidos, y colesterol y sus derivados.

Los solicitantes han descubierto que cuando los agonistas ApoA-I de la invención forman complejos con esfingomielina, se eliminan todas las partículas de HDL de tipo pre-\beta. Así pues, en un ejemplo de realización de la invención, los agonistas ApoA-I se administran como complejo con esfingomielina.

5.3.2 Métodos de tratamiento

Los agonistas peptídicos ApoA-I o los complejos péptido-lípido de la invención pueden administrarse mediante rutas apropiadas que aseguren la biodisponibilidad en la circulación. Ello se puede conseguir preferentemente mediante rutas de administración parenterales, incluyendo inyecciones intravenosas (IV), intramusculares (IM), intradermales, subcutáneas (SC) e intraperitoneales (IP). Sin embargo, se pueden utilizar otras rutas de administración. Por ejemplo, se puede conseguir la absorción a través del tracto gastrointestinal a través de rutas de administración oral (incluyendo, pero sin estar limitadas a, ingestión y rutas bucales y sublinguales) mientras que se usen las formulaciones apropiadas (por ejemplo, recubrimientos entéricos) para minimizar la degradación del ingrediente activo, por ejemplo, en los entornos agresivos dela mucosa oral, el estómago y/o el intestino delgado. De forma alternativa, se puede utilizar la administración a través de la mucosa, como por ejemplo modos vaginales o rectales de administración, para evitar o minimizar la degradación en el tracto gastrointestinal. En otro método alternativo, las formulaciones de la invención se pueden administrar de forma transcutánea (por ejemplo, transdérmicamente), o por inhalación. Se apreciará que la ruta preferida puede variar de acuerdo con la condición, edad y el cumplimiento por parte del recipiente.

La dosis real de agonistas ApoA-I o complejo péptido-lípido utilizados variará con la ruta de administración, y debería ajustarse para alcanzar unas concentraciones en el plasma en circulación de 100 mg/l a 2 g/l. Los datos obtenidos en los sistemas modelo animales descritos aquí muestran que los agonistas ApoA-I de la invención se asocian con la componente HDL, y tienen un tiempo de vida medio proyectado en humanos de alrededor de cinco días. Así pues, en uno de los ejemplos de realización, los agonistas ApoA-I se pueden administrar mediante inyección a una dosis entre 0.5 mg/kg a 100 mg/kg una vez a la semana. En otro ejemplo de realización, se pueden mantener unos niveles séricos deseables mediante infusión continua o infusión intermitente, proporcionando alrededor de 0.5 mg/kg/hr a 100 mg/kg/hr.

La toxicidad y la eficacia terapéutica de los diversos agonistas ApoA-I se pueden determinar utilizando procedimientos farmacéuticos habituales en cultivo celular o en animales de experimentación para la determinación de la LD_{50} (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED_{50} (la dosis con eficacia terapéutica para el 50% de la población). La razón entre las dosis con efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la razón LD_{50}/ED_{50}. Se prefieren los péptidos agonistas que presenten altos valores del índice terapéutico.

5.3.3 Formulaciones farmacéuticas

Las formulaciones farmacéuticas de la invención contienen el péptido agonista ApoA-I o el complejo péptido-lípido como ingrediente activo en un vehículo aceptable para su uso farmacéutico para su administración y distribución in vivo. Como los péptidos pueden contener extremos y/o cadenas laterales ácidas y/o básicas, los péptidos pueden incluirse en formulaciones bien en forma de ácidos o bases libres, o en la forma de sales aceptables para su uso farmacéutico.

Las preparaciones inyectables incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones estériles del ingrediente activo en vehículos acuosos o grasos. Las composiciones también pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. La formulación para inyección puede presentarse en formas de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas, o bien en contenedores multidosis, y pueden contener conservantes
añadidos.

De forma alternativa, la formulación inyectable puede proporcionarse en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo apropiado, incluyendo pero sin estar limitado a, agua libre de pirógeno estéril, tampón, solución de dextrosa, etc. antes de su uso. Para ello, el agonista ApoA-I puede estar liofilizado, o se puede preparar el complejo péptido-lípido co-liofilizado. Las preparaciones almacenadas pueden suministrarse en formas de dosificación unitaria y reconstituirse antes de su uso in vivo.

Para un suministro prolongado, el ingrediente activo puede formularse como una preparación en depósito ("depot preparation"), para su administración por implantación, por ejemplo, mediante inyecciones subcutáneas, intradérmicas o intramusculares. Así pues, por ejemplo, el ingrediente activo se puede formular con materiales poliméricos o hidrofóbicos apropiados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles; por ejemplo, una sal moderadamente soluble del agonista ApoA-I.

De forma alternativa, se pueden utilizar sistemas de distribución transdérmicos fabricados como discos adhesivos o parches que liberan lentamente el ingrediente activo por absorción percutánea. Para ello, se pueden utilizar mejoradores de la permeación para facilitar la penetración transdérmica del ingrediente activo. Por ejemplo, se considera ventajosa la incorporación de los agonistas ApoA-I de la invención o el complejo péptido-lípido en un parche de nitroglicerina para su uso en pacientes con enfermedades del corazón isquémicas e hipercolesterolemia.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas mediante los métodos convencionales con excipientes aceptables para su uso farmacéutico como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); agentes de relleno (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrógenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidó de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, sulfato de lauril sodio). Las tabletas se pueden recubrir mediante los métodos conocidos en el campo de la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral se pueden tomar en la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua o con otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar mediante métodos habituales con aditivos aceptables farmacéuticamente como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, dericados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenczatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales tampón, y agentes saborizantes, colorantes y endulzantes de la forma en que se considere oportuna. Las preparaciones para la administración oral pueden formularse de forma apropiada para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de forma convencional. Para las rutas de administración vaginal o rectal, el ingrediente activo se puede formular como soluciones (para enemas de retención), supositorios o ungüentos.

Para la administración por inhalación, se considera conveniente suministrar el ingrediente activo en forma de un spray aerosol desde recipientes presurizados, con el uso de un gas propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria se puede determinar proporcionando una válvula que suministre una cantidad concreta. Se pueden formular cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla del compuesto en forma de polvo y un polvo base apropiado, como lactosa o almidón.

Si se desea, las composiciones pueden estar presentes en un envase o dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contengan el ingrediente activo. El envase puede, por ejemplo, estar compuesto de hojas de plástico o metálicas, como por ejemplo un paquete de cápsulas. El envase o aparato dispensador puede acompañarse de instrucciones para su administración.

5.4 Otros usos

Los agonistas ApoA-I de la invención se pueden utilizar en ensayos in vitro para medir el HDL sérico, por ejemplo, con propósito diagnóstico. Ya que los agonistas ApoA-I se acocian con el componente HDL del suero, los agonistas pueden utilizarse como "marcadores" para la población de HDL. Además, los agonistas pueden utilizarse como marcadores de las subpoblaciones de HDL que son eficaces en la RCT. Para ello, el agonista puede añadirse o mezclarse a una muestra del suero del paciente; después de un tiempo de incubación apropiado, el componente HDL puede someterse a un ensayo para detectar el agonista ApoA-I incorporado. Ello puede llevarse a cabo utilizando agonistas marcados (por ejemplo, con marcadores radioactivos, marcadores fluorescentes, marcadores enzimáticos, marcadores colorantes, etc.) o mediante inmunoensayos utilizando anticuerpos (o

\hbox{fragmentos de anticuerpos) 
específicos para el agonista.}

De forma alternativa, el agonista marcado se puede utilizar en procedimientos de diagnóstico por imagen (por ejemplo, exploraciones CAT, exploraciones MRI) para visualizar el sistema circulatorio, o para monitorizar la RCT, o para visualizar la acumulación de HDL en forma de sedimentos grasos, lesiones ateroscleróticas, etc. (en las cuales la HDL debería ser activa en la eliminación del colesterol).

6. Ejemplo Síntesis de péptidos agonistas ApoA-I

Los péptidos que se describen en la Tabla X (Sección 8.3, infra) se sintetizaron y caracterizaron tal como se describe en las subsecciones que siguen. Los péptidos también se analizaron estructuralmente y funcionalmente tal como se describe en la Secciones 7 y 8, infra.

6.1 Síntesis de los péptidos centrales

Los péptidos se sintetizaron en fase sólida de acuerdo a la técnica de Merrifield (Merrifield, 1969, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2154) utilizando 0.25 mmol de resina p-alcoxibencilalcohol (resina HMP) (Wang, 1973, J. Am. Chem. Soc. 95:1328-1333) y química Fmoc. Todas las síntesis se llevaron a cabo en un sintetizador de péptidos automático Applied Biosystems ABI modelo 430A (Perkin-Elmer, Foster City, CA). Los tiempos de solvatación y activación utilizados para cada ciclo de acoplamiento se muestran en la siguiente Tabla V:

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TABLA V

\vskip1.000000\baselineskip

21

\newpage

Las resinas se lavaron con NMP entre cada etapa de acoplamiento. El protocolo para un ciclo de síntesis se muestra a continuación en la Tabla VI:

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TABLA VI

22

\vskip1.000000\baselineskip

Todos los aminoácidos excepto Fmoc-\beta-(1-naftil)alanina se acoplaron de esta forma. La Fmoc-\beta-(1-naftil)alanina se acopló manualmente. Para el acoplamiento manual, se disolvieron 1 mmol de Fmoc-\beta-(1-naftil)alanina y 1 mmol de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU) en 5 ml de NMP y se mezclaron con el péptido-resina.

A continuación, se añadieron 2 mmol de N-etildiisopropilamina, se agitó la mezcla durante 2 horas y el péptido-resina se lavó 6 veces con 10 ml de NMP. La eficacia de acoplamiento se monitorizó utilizando la prueba de Kaiser (Kaiser, 1970, Anal. Biochem. 34:59577), y el acoplamiento se repitió si se consideraba necesario. Después del acoplamiento de la naftilalanina, el resto de la síntesis se llevó a cabo automáticamente tal como se ha descrito anteriormente.

6.2 Síntesis de las amidas de los péptidos

Allí donde se indica en la Tabla IX (Sección 8.3, infra), se sintetizaron las amidas de los péptidos utilizando una resina amida Rink que contenía el identificador de amida Fmoc-Rink 4-(2',4'-dimetilfenil)-Fmoc-fenoximetil (Rink, 1987, Tetrahedron Lett. 28:3787-3790) y los protocolos de síntesis que se describen en la Sección 6.1, supra.

6.3 Síntesis de los péptidos acilados N-terminales

Allí donde se indica en la Tabla IX (Sección 8.3, infra), se prepararon las formas aciladas en el extremo N-terminal de los péptidos exponiendo el péptido unido a resina preparado tal como se describe en la Sección 6.1 o 6.2, supra, a un agente de acilación apropiado.

Para los péptidos acetilados en el extremo N-terminal, se añadieron 15 ml de solución de anhídrido acético (10% v/v en NMP) por cada 1 g de péptido unido a resina, la mezcla se agitó durante 5 min. y la resina se recuperó por filtración. La resina recuperada se lavó tres veces con NMP (15 ml) y tres veces con etanol (15 ml).

6.4 Escisión y desprotección

Después de la síntesis, los péptidos descritos en las Secciones 6.1, 6.2 y 6.3, supra, se escindieron de la resina y se desprotegieron con una solución de escisión que contenía 92.5% de ácido trifluroacético (TFA)/3.75% anisol/3.75% dodecantiol (v/v/v). Para llevar a cabo la escisión, se añadieron 10 ml de la solución de escisión a 0.25 mmol de la resina del péptido y se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Se eliminó la resina por filtración y el péptido escindido/desprotegido se precipitó en dietil éter, se lavó con éter y se secó al vacío.

El combinado de escisión para los péptidos que contenían Trp (W), así como para las amidas de péptidos, estaba compuesto de 86.5% TFA, 4.5% H_{2}O, 4.5% 1,2-etanoditiol, 4.5% anisol y 3% fenol.

6.5 Purificación

Los péptidos escindidos en bruto de la Sección 6.4 se purificaron mediante HPLC de fase inversa. La pureza de cada péptido se confirmó mediante distintas técnicas analíticas (HPLC analítico, electroforesis capilar). Los ensayos de electroforesis capilar se llevaron a cabo en capilares de sílice fusionados de 70 cm de longitud y un diámetro interno de 75 \mum (Thermo Separation Products). Las separaciones se llevaron a cabo a 25ºC, 15 kV, durante 35 min., en dos sistemas tampón distintos: Tampón 1 (20 mM Na_{2}B_{4}O_{7}, pH 9.2) y Tampón 2 (10 mM Na_{2}HPO_{4}, pH 2.5). Las separaciones por HPLC se llevaron a cabo en columnas Nucleosil 7C18 o Nucleosil 7C4 (Macherey and Nagel, Germany), 250 x 21 mm, a una velocidad de flujo de 8 ml/min. La elución gradiente se realizó utilizando una mezcla de 0.1% TFA en agua (disolvente A) y 0.1% TFA en acetonitrilo (disolvente B). Los gradientes utilizados se ajustaron para ajustarse a las necesidades de cada péptido.

6.6 Caracterización

El análisis de la masa y de los aminoácidos de los péptidos purificados descritos en la Sección 6.5 se confirmaron mediante espectrometría de masas y análisis de aminoácidos, respectivamente, tal como se describe más adelante. Se utilizó la degradación de Edman para la secuenciación.

6.6.1 LC-MS

Se utilizó un espectrómetro de masas quadruple de etapa triple estándar disponible comercialmente (modelo TSQ 700; Finnigan MAT, San Jose CA, USA) para la determinación de la masa. Se utilizó una interfaz de electrospray asistida neumáticamente (ESI) para la introducción de las muestras a la fuente de ionización a presión atmosférica del espectrómetro de masas. El interfaz pulverizador se operó a un potencial positivo de 4.5 kV. La temperatura de los capilares de acero se mantuvo a 200ºC mientras que el colector estaba a 70ºC. Los iones positivos generados por este proceso de evaporación de iones entraron en el analizador del espectrómetro de masas. El multiplicador se ajustó a 1000 V. El compartimento analizador del espectrómetro de masas estaba a 4E-6. Todas las recogidas se realizaron a una resolución < lu.

Los péptidos se analizaron por infusión directa de los péptidos purificados utilizando un sistema microbore ABI (Applied Biosystems) que consistía en una bomba de jeringa (modelo 140B), un detector UV (modelo 785A) y un horno/inyector (modelo 112A). El disolvente consistía en agua (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B), conteniendo cada uno 0.1% de TFA. Los péptidos se perfundieron utilizando condiciones isocráticas o de gradiente desde una columna Aquapore C18. La velocidad de flujo fue típicamente 300 \mul/min. La concentración de cada péptido fue de alrededor de 0.03 mg/ml, 20 \mul de los cuales se inyectaron (por ejemplo, 30 pmol).

Se obtuvieron experimentos MS de barrido completo mediante el barrido cuadruple 1 desde m/z 500-1500 en 4s. Los datos se recogieron utilizando una estación Alpha DEC y se procesaron utilizando el paquete informático de Finnigan MAT (BIOWORKS).

6.6.2 Análisis de los aminoácidos

El análisis de los aminoácidos se llevó a cabo en un analizador de aminoácidos ABI (Applied Biosystems) 420. Este sistema consiste en tres módulos: un instrumento de hidrólisis y derivatización, un sistema de HPLC de fase inversa y un sistema de datos. La muestra del péptido se aplicó (3 veces por triplicado) sobre placas de vidrio poroso y a continuación se hidrolizaron en condiciones de fase gas (155ºC, 90 min.). Después de la eliminación del HCL, los aminoácidos resultantes se convirtieron a PTC-AA (feniltiocarbamoíl-aminoácidos) utilizando PITC (fenilisotiocianato). Después de transferir al recogedor de muestras HPC, las mezclas resultantes se fraccionaron en una columna Aquapore C18 utilizando el modo gradiente (disolvente A: 50 mmol de acetato de amonio (NH_{4}Ac), pH 5.4, en agua; disolvente B: 32 mmol de acetato de sodio (NaOAc) en acetonitrilo acuoso) bajo condiciones de control de la temperatura. Los datos de HPLC se procesaron mediante el paquete informático de Applied Biosystems. La cuantificación se realizó en relación al patrón de péptidos proporcionado por Applied
Biosystems.

6.7 Síntesis de redes ramificadas

La resina peptidil de núcleo tetramérico y la resina peptidil de núcleo trimérico se sintetizan tal como se describe en Demoor et al., 1996, Eur. J. Biochem. 239:74-84. La matriz del núcleo tetramérico y trimérico todavía unidas a la resina 4-metil bencidrilamina se utiliza a continuación como la resina peptidil inicial para la síntesis automática de los péptidos centrales tal como se ha descrito anteriormente.

Las redes ramificadas que contienen fragmentos helicoidales de composiciones de aminoácidos distintas se pueden sintetizar utilizando una síntesis ortogonal y las estrategias de protección conocidas en el campo de la técnica.

\newpage

7. Ejemplo Análisis estructural y de unión de lípidos de péptidos ApoA-I

Las características estructurales y de unión de lípidos de los péptidos purificados sintetizados tal como se describe en la Sección 6, supra, se determinaron por dicroísmo circular (CD), espectroscopía de fluorescencia y resonancia magnética nuclear (NMR).

7.1 Dicroísmo circular

Este ejemplo describe un método preferido para la determinación del grado de helicidad de los péptidos centrales de la invención tanto libres en tampón como en presencia de lípidos.

7.1.1 Método experimental

Los espectros de dicroísmo circular en UV lejano se recogieron entre 190 y 260 nm (en incrementos de 0.5 nm o 0.2 nm) con un espectrómetro AVIV62DS (AVIV Associates, Lakewood, NJ, USA) equipado con un sujetador de celda termoeléctrico y un cargador de muestras. El instrumento se calibró con ácido (+)-10-canfórico. Se recogieron entre uno y tres barridos para cada muestra, utilizando celdas Suprasil de cuarzo de longitud de trayecto 10 cm, 5 cm, 1 cm y 0.1 cm, respectivamente, para concentraciones de péptido de 10^{-7} M a 10^{-4} M. En ancho de bando se fijó a 1.5 nm y la velocidad de barrido a 1s por paso de longitud de onda. Los datos presentados son la media de al menos 2 o 3 medidas independientes.

Después de la sustracción del fondo, los espectros se convirtieron en elipticidad molar (\theta) por residuo en grad. cm^{-2} dmol^{-1}. La concentración de péptido se determinó mediante el análisis de aminoácidos y también mediante espectroscopía de absorción en un espectrofotómetro Perkin Elmer Lambda 17 UV/Visible cuando el péptido contenía un cromóforo (triptófano, dansilo, naftilalanina).

Los espectros CD se obtuvieron con péptido libre (5 \muM en 5 mM de tampón fosfato, pH 7.4); con complejos péptido-SUV (20:1 EPC:Chol., Ri=30 y Ri=50); con complejos péptido-micela (1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfatidil colina, Ri=100); y con péptido libre en presencia de 2,2,2-trifluoroetanol (TFE)

\hbox{(5  \mu M de
péptido, 90%  vol TFE).}

103

Las micelas se obtuvieron dispersando el lípido (6 mM 1-miristoíl-2-hidroxi-sn-glicero-3-fosfatidil colina, Avanti Polar Lipids, AL) en tampón fosfato (5 mM, pH 7.4) con burbujeo de N_{2} durante 5 min., seguido de agitación.

Para obtener los complejos péptido-SUV, las SUVs se añadieron al péptido (5 \muM en 5 mM tampón fosfato, pH 7.4) a una razón molar fosfolípido-péptido (Ri) de 100.

Para obtener los complejos péptido-micela, se añadieron micelas al péptido (5 \muM en 5 mM tampón fosfato, pH 7.4) a un Ri de 100.

Todos los espectros se recogieron a 37ºC. La estabilidad del péptido 210 (SEC ID NO: 210) en función de la temperatura (tanto libre en tampón como en micelas) se determinó recogiendo los espectros a una serie de temperaturas distintas.

También se determinó, el grado de helicidad del péptido 210 (SEC ID NO: 210) en función de la concentración.

7.1.2 Determinación de la helicidad

El grado de helicidad de los péptidos en diversas condiciones se determinó a partir de la elipticidad de residuo media a 222 nm (Chen et al., 1974, Biochemistry 13:3350-3359) o mediante la comparación de los espectros CD obtenidos con espectros de referencia disponibles en las bases de datos (16 espectros de referencia helicoidales de Provencher & Glockner, 1981, Biochemistry 20:33-37; espectros de referencia de proteína desnaturalizada de Venyaminov et al., 1993, Anal. Biochem. 214:17-24) utilizando el algoritmo de ajuste a curvas CONTIN versión 2DP, CD-1 pack (Aug. 1982) (Provencher, 1982, Comput. Phys. Commun. 27:213-227, 229-242). Se determinó un ajuste aceptable utilizando la metodología de análisis estadístico del algoritmo CONTIN. El error de todos los métodos fue del \pm5% de helicidad.

7.1.3. Resultados

El grado de helicidad (%) de los péptidos libres, los complejos péptido-SUV (SUVs), los complejos péptido-micela (mics) y las soluciones péptido-TFE (TFE) se presentan en la Tabla IX, Sección 8.3, infra.

El péptido 210 (SEC ID NO:210) tiene un alto contenido \alpha-helicoidal (63% helicidad) en micelas. Además, la estructura \alpha -helicoidal es completamente estable en un rango de temperaturas de 5-45º (datos no incluidos). La helicidad del péptido 210 (SEC ID NO: 210) también aumenta en presencia de TFE, que es un disolvente que, debido a que tiene una constante dieléctrica significativamente más baja (\varepsilon=26.7) que la del agua (\varepsilon=78.4), estabiliza las hélices \alpha y los enlaces de hidrógeno intrapeptídicos a concentraciones entre 5-90% (v/v).

En referencia a la Tabla IX, Sección 8.3, infra, se puede ver que aquellos péptidos que muestran un alto grado de activación de la LCAT (\geq38%) generalmente poseen una significativa estructura \alpha -helicoidal en presencia de lípidos (\geq60% de estructura helicoidal en el caso de péptidos no bloqueados que contienen 22 o más aminoácidos o de péptidos bloqueados que contienen 18 o menos aminoácidos; \geq40% de estructura helicoidal en el caso de péptidos no bloqueados que contienen 18 o menos aminoácidos), mientras que los péptidos que muestran poca o nula activación de la LCAT poseen poca estructura \alpha -helicoidal. Sin embargo, en algunos casos, los péptidos que tienen una estructura \alpha-helicoidal significativa en presencia de lípidos no muestran activación de la LCAT significativa. Como consecuencia de ello, la capacidad de los péptidos centrales de la invención de adoptar una estructura \alpha-helicoidal en presencia de lípidos se considera una característica crítica de los péptidos centrales de la invención, así como la capacidad de formar una hélice \alpha en presencia de lípidos parece ser un prerequisito para la activación de la
LCAT.

7.2 Espectroscopía de fluorescencia

Las propiedades de unión a lípidos de los péptidos sintetizados en la Sección 6, supra, se sometieron a mediciones de fluorescencia con péptidos marcados, en este caso triptófano (Trp or W) o naftilalanina (Nal). Los espectros de fluorescencia se recogieron en un Fluoromax de Spex (Jobin-Yvon) equipado con una lámpara de xenón de 150W, dos monocromadores (excitación y emisión), un fotomultiplicador R-928 para detección sensible en el rojo hasta 850 nm y un sujetador de celda con agitador magnético termoeléctrico. Se utilizaron cubetas de cuarzo Suprasil para las mediciones en el rango de concentraciones micromolar. Un aparato de ranura variable (de 0.4 a 5 nm) permite la modulación de las intensidades incidentes y emitidas de acuerdo a la concentración de péptido utilizada. Los valores presentados son en general el promedio de 2 a 4 espectros. Las concentraciones de péptido se determinan por espectrometría de absorción en un Philips PU 8800 utilizando la banda de absorción del Trp (\varepsilon_{280\ nm} =5,550 M^{-1} cm^{-1} en tampón Tris) o del Nal (\varepsilon_{224\ nm} =92,770 M^{-1} cm^{-1} en metanol).

Los espectros de fluorescencia de los péptidos se tomaron entre 290 nm y 450 nm en tampón Tris-HCl (20 mM, pH = 7.5), en presencia o no de vesículas de lípidos. Las vesículas unilamelares pequeñas se formaron después de la rehidratación en tampón de fosfolípidos liofilizados, dispersión y tratamiento de ultrasonidos en una corriente de N_{2}. Los lípidos utilizados fueron PC de huevo/Col. (20:1) o POPC/Col. (20:1). Los espectros se recogieron a una concentración de péptido de 2 \muM y a una temperatura de 37ºC. El estándar de referencia de flluorescencia enel caso del Trp fue N-acetiltriptofanilamida (NATA).

Los estudios de unión de lípidos se realizaron mediante la adición progresiva de vesículas lipídicas en solución a 2 \muM (ranuras:5 nm en excitación y 1.5 nm en emisión). Los efectos de la dilución se tuvieron en cuenta para la determinación de la intensidad de fluorescencia. Las concentraciones de lípido variaron entre 10 y 600 \muM y la razón molar de lípido a péptido (Ri) varió entre 5 y 300. La longitud de onda de excitación se fijó a 280 nm para Trp y
Nal.

7.2.1 Análisis de los espectros de fluorescencia

Los datos se recogieron y trataron directamente en un IBM-PC unido al espectrofluorímetro a través del programa DM3000F de Spex. Los espectros se corrigieron por sustracción de la contribución del disolvente y por aplicación de un coeficiente dado por el constructor que tiene en cuenta la variación de la respuesta del fotomultiplicador respecto a la longitud de onda.

Los espectros de fluorescencia de los péptidos fueron caracterizados mediante la longitud de onda en el máximo de la emisión de fluorescencia y mediante el rendimiento cuántico comparado con NATA en el caso de los péptidos marcados con un triptofano. El proceso de unión a lípidos se analizó calculando el desplazamiento de la longitud de onda en el máximo de la emisión de fluorescencia (\lambda_{max}), y la variación de la intensidad de fluorescencia relativa de emisión respecto a la concentración de lípido. La intensidad de fluorescencia relativa se define como la siguiente razón: (I-I_{0})_{\lambda max}/I_{0\lambda max}. I y I_{0} se miden en (\lambda_{max}) y corresponden al estado inicial libre del péptido, es decir, sin lípidos. I es la intensidad a una razón de lípido a péptido definida, y I_{0} es el mismo parámetro medido en ausencia de lípidos. La ausencia de variaciones revela la ausencia de interacciones de los lípidos con los
lípidos.

7.2.2 Resultados y discusión

Las propiedades de unión a lípidos del péptido 199 (PVLELFENLWERLLDALQKKLK; SEC ID NO:199), que tiene una secuencia primaria similar al péptido 210 (SEC ID NO:210) excepto que contienen un residuo W (Trp) en la posición 10, se presenta en la Tabla VII.

TABLA VII

24

En tampón a concentración 2 \mum, el máximo de la emisión de fluorescencia del triptofano (\lambda_{max}) del péptido 199 (SEC ID NO:199) es 348 nm. Ello corresponde a un triptófano que está relativamente expuesto al entorno acuoso comparado con NATA (\lambda max=350 nm). El péptido 199 (SEC ID NO:199) se une de forma muy eficiente a vesículas unilamelares pequeñas de EPC/Chol (20:1) tal como demuestra el hecho de que el triptófano no se encuentra expuesto (la longitud de onda de la emisión de fluorescencia máxima del triptofano se desplaza de 348 nm a 325 nm) y el cambio pronunciado en la intensidad de fluorescencia (ver Tabla VII). El enterramiento del residuo de triptofano es máximo para una razón molar de lípido a péptido de alrededor de 100.

Otros péptidos que muestran un alto grado de helicidad en presencia de lípidos (\geq60% para péptidos no bloqueados de \geq 22 aminoácidos, o péptidos bloqueados de \leq 18 aminoácidos; \geq 40% para péptidos no bloqueados de \leq 18 aminoácidos) medido por dicroísmo circular tal como se revela en la Sección 7.1, supra, también muestran una buena unión a lípidos. Por supuesto, entre todos los péptidos seleccionados por dicroísmo circular, sólo aquellos que pueden ser seguidos por fluorescencia fueron ensayados para medir las propiedades de unión de lípidos.

7.3 Resonancia magnética nuclear (RMN)

Este ejemplo describe un método de RMN para el análisis de la estructura de los péptidos centrales de la invención.

7.3.1 Preparación de la muestra de RMN

Las muestras se prepararon disolviendo 5 mg del péptido en 90% H_{2}O/10% D_{2}O que contenía trazas de 2,2-dimetil-2-sila-5-pentano sulfonato (DSS) como referencia interna del desplazamiento químico. Algunas de las muestras contenían trifluoroetanol (TFE) (expresado como % vol). El volumen total de la muestra fue de 500 \mul y la concentración de péptido era aproximadamente 5 mM.

7.3.2 Espectroscopía RMN

Los espectros ^{1} H RMN se tomaron a 500 MHz utilizando un espectrómetro Bruker DRX500 equipado con una unidad de control de temperatura B-VT2000. Se recogieron experimentos de una y dos dimensiones utilizando las secuencias de pulso habituales. (Two Dimensional NMR Spectroscopy, Eds. W.R. Croasmun and RMK Carlson, 1994, VCH Publishers, New York, USA). Se consiguió la eliminación del agua mediante una presaturación a baja potencia durante 2 seg. Los experimentos en dos dimensiones se llevaron a cabo en el modo sensible de fase utilizando incrementos de fase proporcionales al tiempo (TPPI) y una amplitud espectral de 6000 Hz en ambas direcciones. Típicamente, se añadieron 40 barridos para incrementos de 400 t_{1} con 2048 puntos. Los datos se procesaron utilizando el programa FELIX95 (Molecular Simulations) en una estación de trabajo INDIGO2 (Silicon Graphics). Los datos se rellenaron con ceros para dar una matriz de datos 2 K x 2 K y se apodizaron con una función sine-bell cuadrática desplazada 45º.

7.3.3 Asignamiento de RMN

Los asignamientos totales de la resonancia de protones se obtuvieron mediante la técnica de aplicación secuencial utilizando espectros DQFCOSY, TOCSY y NOESY tal como se describe en la literatura (Wüthrich, NMR of Proteins and Nucleic Acids, 1986, John Wiley & Sons, New York, USA). Los desplazamientos químicos secundarios se calcularon para los protones HN y H\alpha mediante la sustracción de desplazamientos químicos tabulados para zonas desestructuradas (random coil) (Wishart and Sykes, 1994, Method. Enz. 239:363-392) de los correspondientes valores experimentales.

7.3.4 Resultados y discusión

Consideración general. Los péptidos helicoidales anfipáticos tienden a agregarse en las soluciones acuosas a alta concentración necesarias para la espectroscopía RMN, haciendo difícil obtener espectros de alta resolución. Se sabe que el TFE solubiliza los péptidos, y además estabiliza las conformaciones helicoidales de los péptidos que tienen propensión a formar hélices. Los resultados de los experimentos de espectroscopía RMN se demuestran para el péptido 210 (SEC ID NO:210) como ejemplo representativo. El péptido consenso de 22 residuos de Segrest (SEC ID NO:75) también se estudio con propósito de comparación.

Desplazamientos químicos secundarios. Los desplazamientos químicos de protón de los aminoácidos dependen del tipo de residuo y de la estructura secundaria local en el péptido o la proteína (Szlagyi, 1995, Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy 27:325-443). Así pues, es posible la identificación de estructura secundaria regular comparando los desplazamientos experimentales con los valores tabulados para las conformaciones desestructuradas (random coil).

La formación de una hélice \alpha típicamente resulta en un desplazamiento a campo más alto (negativo) para la resonancia H\alpha. La observación de un desplazamiento H\alpha a campo más alto para varios residuos consecutivos generalmente se toma como evidencia de una estructura helicoidal. Los desplazamientos secundarios H\alpha para el péptido 210 (SEC ID NO:210) en 25% TFE a 295 K muestran un desplazamiento negativo significativo para los residuos 4 a 15 (Fig. 7A), demostrando una conformación altamente helicoidal. Se observan pequeñas diferencias en los desplazamientos químicos H\alpha del péptido consenso de 22 residuos (SEC ID NO:75) comparado con el péptido 210 (SEC ID NO:210).

Los desplazamientos químicos de los hidrógenos de las amidas de los aminoácidos que residen en regiones de hélice \alpha también se desplazan a campo más alto con respecto a los desplazamientos observados para las zonas sin estructura. Además, se puede observar una periodicidad en los desplazamientos de HN, que refleja el período de las vueltas helicoidales. La amplitud de la variación del desplazamiento a lo largo de la secuencia está relacionado con la anfipaticidad de un péptido helicoidal. Un alto momento hidrofóbico lleva a una oscilación más pronunciada (Zhou et al., 1992, J. Am. Chem. Soc. 114:4320-4326). Los desplazamientos secundarios de HN para el péptido 210 (SEC ID NO:210) en 25% TFE a 295 K muestran un comportamiento oscilatorio que está de acuerdo con la anfipaticidad de la hélice (Fig. 7B).

Los cambios de aminoácidos llevan a una periodicidad más pronunciada a lo largo de toda la secuencia (Fig. 7B). El patrón refleja claramente una naturaleza anfipática más fuerte del péptido 210 (SEC ID NO:210) en comparación al péptido consenso de 22 residuos de Segrest (SEC ID NO:75).Se puede discernir la existencia de 4-5 vueltas helicoidales.

El desplazamiento secundario de un protón de amida está influido por la longitud del enlace de hidrógeno al oxígeno del carbonilo a una vuelta de distancia en la hélice. Así pues, la periodicidad de los valores de los desplazamientos químicos observados refleja las distintas longitudes de los enlaces de hidrógeno. Esta diferencia está asociada con una forma global curvada del esqueleto de la hélice. Los residuos hidrofóbicos están situados en el lado cóncavo. Los desplazamientos secundarios del péptido 210 (SEC ID NO:210) indican una conformación \alpha-helicoidal curvada.

8. Ejemplo Ensayo de la activación de la LCAT

Los péptidos sintetizados tal como se describe en la Sección 6, supra, se analizaron in vitro para medir su capacidad de activar la LCAT. En el ensayo de la LCAT, las vesículas sustrato (vesículas unilamelares pequeñas, o "SUVs") compuestas de fosfatidilcolina de huevo (EPC) o 1-palmitoíl-2-oleíl-fosfatidilcolina (POPC) y colesterol marcado radiactivamente se preincuban con masas equivalentes de péptido o ApoA-I (aislada de plasma humano). La reacción se inicia mediante la adición de LCAT (purificada de plasma humano). ApoA-I nativa, que se utilizó como control positivo, representa un 100% de la actividad de activación. La "actividad específica" (es decir, las unidades de actividad (activación de la LCAT)/unidad de masa) de los péptidos se puede calcular como la concentración de péptido que alcanza una activación de la LCAT máxima. Por ejemplo, una serie de concentraciones del péptido (por ejemplo, una dilución limitante) puede ser sometida a ensayo para determinar la "actividad específica" para el péptido - la concentración que alcanza una activación de la LCAT máxima (es decir, el porcentaje de conversión de colesterol a éster de colesterol) en un tiempo determinado en el ensayo (por ejemplo, 1 hr.). Cuando se representa gráficamente el porcentaje de conversión de colesterol a, por ejemplo, 1 hr., frente la concentración de péptido utilizado, la "actividad específica" se puede identificar como la concentración del péptido que alcanza un nivel estable en la curva dibujada.

8.1 Preparación de las vesículas sustrato

Las vesículas utilizadas en el ensayo LCAT son SUVs formadas por fosfatidilcolina de huevo (EPC) o 1-palmitoíl-2-oleíl-fosfatidilcolina (POPC) y colesterol con una razón molar de 20:1. Para preparar una solución de vesículas suficiente para 40 ensayos, se disuelven 7.7 mg de EPC (o 7.6 mg de POPC; 10 \mumol), 78 \mug (0.2 \mumol) de 4-^{14}C-colesterol, 116 \mug de colesterol (0.3 \mumol) en 5 ml de xileno y se liofilizan. A continuación, se añaden 4 ml de tampón de ensayo al polvo seco y se somete a ultrasonidos bajo atmósfera de nitrógeno a 4ºC. Condiciones de ultrasonidos: aparato de ultrasonidos Branson 250, boquilla de 10 mm, 6 x 5 minutos; tampón de ensayo: 10 mM Tris, 0.14 M NaCl, 1 mM EDTA, pH 7.4). La mezcla sometida a ultrasonidos se centrifuga 6 veces durante 5 minutos cada vez a 14,000 rpm (16,000 x g) para eliminar las partículas de

\hbox{titanio. La solución transparente  resultante se utiliza
para el ensayo enzimático.}

8.2 Purificación de la LCAT

Para la purificación de la LCAT, se trató plasma humano con dextrano sulfato/Mg^{2+} para obtener serum deficiente en lipoproteína (LPDS), que se cromatografía de forma secuencial en de fenilsefarosa, affigel azul, concanavalin A sefarosa y cromatografía de afinidad anti-ApoA-I, tal como se resume para una purificación representativa en la Tabla VIII, a continuación:

TABLA VIII

25

8.2.1 Preparación de LPDS

Para preparar LPDS, se añadieron 500 ml de plasma a una solución de 50 ml de sulfato de dextrano (MW=500000). Se agitó durante 20 minutos. Se centrifugó durante 30 minutos a 3000 rpm (16,000 x g) a 4ºC. Se utilizó el sobrenadante (LPDS) para una posterior purificación (ca. 500 ml).

8.2.2 Cromatografía de fenilsefarosa

Se utilizaron los siguientes materiales y condiciones para la cromatografía en fenilsefarosa.

fase sólida:: flujo rápido de fenilsefarosa, grado de alta sust., Pharmacia

columna:: XK26/40, altura del lecho de gel: 33 cm, V=ca. 175 ml

velocidades de flujo:: 200 ml/hr (muestra)

lavado:: 200 ml/hr (tampón)

elución:: 80 ml/hr (agua destilada)

tampón:: 10 mM Tris, 140 mM NaCl, 1 mM EDTA pH7.4, 0.01% azida de sodio.

Equilibrar la columna en tampón Tris, añadir 29 g de NaCl a 500 ml de LPDS y aplicar a la columna. Lavar con varios volúmenes de tampón Tris hasta que la absorción a una longitud de onda de 280 nm esté aproximadamente en la línea basal, y entonces empezar la elución con agua destilada. Las fracciones que contienen proteína se recogen (tamaño de recolección: 180 ml) y se utilizan para una cromatografía de affigel azul.

8.2.3 Cromatografía de Affigel azul

Las fracciones recogidas en fenilsefarosa se dializan durante toda la noche a 4ºC con 20 mM de Tris-HCl, pH 7.4, 0.01% azida de sodio. El volumen recogido se reduce por ultrafiltración (Amicon YM30) a 50-60 ml y se carga en una columna de affigel azul.

fase sólida:: Affigel azul, Biorad, columna 153-7301, XK26/20, altura del lecho de gel: ca. 13 cm; volumen de la columna: approx. 70 ml.

velocidades de flujo:: carga: 15 ml/h lavado: 50 ml/h

Equilibrado de la columna en tampón Tampón Tris. Aplicación de las fracciones recogidas en fenilsefarosa a la columna. Se empieza a recoger fracciones en paralelo. Se lava con tampón Tris. Las fracciones recogidas (170 ml) se utilizaron en una cromatografía ConA.

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8.2.4 Cromatografía ConA

Las fracciones recogidas con affigel azul se redujeron mediante Amicon (YM30) a 30-40 ml y se sometieron a diálisis con tampón inicial ConA (1 mM de Tris HC1 pH7.4; 1 mM de MgCl_{2}, 1 mM de MnCl_{2}, 1 mM de CaCl_{2}, 0.01% de azida de Na) durante toda la noche a 4ºC.

fase sólida:: sefarosa ConA (Pharmacia)

columna:: XK26/20, altura del lecho de gel: 14 cm (75 ml)

velocidades de flujo:: carga 40 ml/h lavado (con tampón inicial): 90 ml/h elución: 50 ml/h, 0.2 M Metil-\alpha-D-manosido en 1 mM Tris, pH 7.4.

Se recogieron las fracciones de proteína en las eluciones de manósido (110 ml), y el volumen se redujo por ultrafiltración (YM30) a 44 ml. Las fracciones recogidas con ConA se dividieron en alícuotas de 2 ml, que se almacenaron a -20ºC.

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8.2.5 Cromatografía de afinidad anti-ApoA-I

Se llevó a cabo una cromatografía de afinidad anti-ApoA-I sobre material affigel-Hz (Biorad), al cual los anticuerpos anti-ApoA-I se habían unido de forma covalente.

columna:: XK16/20, V=16 ml. La columna se equilibró con PBS pH 7.4. Se dializaron dos ml de las fracciones recogidas con ConA durante 2 horas con PBS antes de cargarse en la columna.

velocidades de flujo:: carga: 15 ml/hora lavado (PBS) 40 ml/hora.

Las fracciones de proteína recogidas (V=14 ml) se utilizaron para los ensayos LCAT.

La columna se regenera con tampón citrato 0.1 M (pH 4.5) para eluír el A-I unido (100 ml), e inmediatamente después de este procedimiento se reequilibra con PBS.

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8.3 Resultados

Los resultados de los ensayos de activación de la LCAT se presentan en la Tabla IX, infra.

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En la Tabla IX, * indica péptidos que están acetilados en el extremo N-terminal y amidados en el extremo C-terminal; ^{1} indica péptidos que están dansilados en el extremo N-terminal; sp indica péptidos que muestran problemas de solubilidad bajo las condiciones experimentales; X es Aib; Z es Nal; O es Orn; He (%) designa el porcentaje de helicidad; mics designa micelas; y \sim designa deleted aminoácidos.

9. Ejemplo Farmacocinética de los agonistas ApoA-I

Se pueden utilizar los siguientes experimentos para demostrar que los agonistas ApoA-I son estables en circulación y se asocian con la componente HDL del plasma.

9.1. Síntesis de péptidos marcados radiactivamente

Los péptidos marcados radiactivamente se sintetizan acoplando un aminoácido marcado con ^{14}C como aminoácido N-terminal. La síntesis se lleva a cabo de acuerdo con el método de Lapatsanis, Synthesis, 1983, 671-173. en resumen, se disuelven 250 \muM de aminoácido N-terminal sin marcar en 225 \mul de una solución 9% Na_{2}CO_{3} y se añade a una solución (9% Na_{2}CO_{3}) de 9.25 MBq (250 \muM) de aminoácido N-terminal marcado con ^{14}C. El líquido se enfría por debajo de 0ºC, se mezcla con 600 \muM (202 mg) 9-fluorenilmetil-N-succinimidilcarbonato (Fmoc-OSu) en 0.75 ml DMF y se agita a temperatura ambiente durante 4 hr. A continuación la mezcla se extrae con dietiléter (2 x 5 ml) y cloroformo (1 x 5 ml), la fase acuosa restante se acidifica on 30% HCl y se extrae con cloroformo (5 x 8 ml). La fase orgánica se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se elimina por filtración y el volumen se reduce bajo un flujo de nitrógeno a 5 ml. La pureza se estima mediante TLC (cromatografía de capa fina) (CHCl_{3}:MeOH:Hac, 9:1:0.1 v/v/v, fase estacionaria RPTLC silicagel 60, Merck, Germany).

La solución de cloroformo que contiene el aminoácido Fmoc marcado con ^{14}C se utiliza directamente para la síntesis peptídica. Una resina peptídica que contiene aminoácidos 2-22 se sintetiza automáticamente tal como se describe en la Sección 6. La secuencia del péptido se determina por degradación de Edman. El acoplamiento se lleva a cabo tal como se describe en la Sección 6.1.

9.2. Farmacocinética en ratones

En cada experimento, se inyectaron intraperitonealmente 2.5 mg/kg de péptido marcado radiactivamente a ratones que eran alimentados con comida para ratones normal o con la dieta modificada aterogénica de Thomas-Harcroft (que resulta en un colesterol VLDL y IDL muy elevado). Se tomaron muestras de sangre a diversos intervalos de tiempo para la medición de la radiactividad en plasma.

9.3. Estabilidad en suero humano

La estabilidad de los agonistas ApoA-I de la invención en suero humano se demuestra tal como se describe a continuación.

9.3.1. Métodos experimentales

Se mezclan 100 \mug de péptido marcado con ^{14}C (preparado tal como se describe en la Sección 9.1, supra) con 2 ml de plasma humano fresco (a 37ºC) y se eliminan los lípidos inmediatamente (muestra de control) o después de 8 días de incubación a 37ºC (muestra de prueba). La eliminación de los lípidos se lleva a cabo extrayendo los lípidos con un volumen igual de cloroformo:metanol 2:1 (v/v).

Las muestras se cargan en una columna C18 HPLC de fase inversa y se eluyen con un gradiente lineal (25-58% durante 33 min.) de acetonitrilo (que contiene 0.1% TFA). Los perfiles de elución se siguen mediante absorbancia (220 nm) y radiactividad.

9.4. Formación de partículas similares a pre-\beta

La capacidad de los agonistas ApoA-I de la invención para formar partículas similares a pre-\beta se demuestra tal como se describe a continuación.

9.4.1. Método experimental

Se aísla HDL humano mediante ultracentrifugación de densidad KBr a una densidad d= 1.21 g/ml para obtener una fracción superior seguido de cromatografía de filtración de gel en Superose 6 para separar la HDL de las otras lipoproteínas. La HDL aislada se ajusta a una concentración final de 1.0 mg/ml con salino fisiológico en base al contenido de proteína determinado mediante el ensayo de proteína de Bradford. Se recoge una alícuota de 300 \mul de la preparación de HDL aislada y se incuba con 100 \mul de péptido marcado con ^{14}C durante dos horas a 37ºC. Se analizan cinco incubaciones distintas, que incluyen una vacía que contiene 100 \mul de salino fisiológico y cuatro diluciones de péptido marcado con ^{14}C: (i) 0.20 \mug/\mul de péptido:HDL, razón=1:15; (ii) 0.30 \mug/\mul de péptido:HDL, razón=1:10; (iii) 0.60 \mug/\mul de péptido:HDL, razón=1:5; y (iv) 1.00 \mug/\mul de péptido:HDL, razón=1:3. Después de una incubación de dos horas, se carga una alícuota de 200 \mul de la muestra (volumen total=400 \mul) en una columna de filtración de gel de Superose 6 para la separación y el análisis de la lipoproteína, y se usan 100 \mul para determinar la radiactividad total cargada en la columna.

9.5. Asociación de los agonistas Apo-A-I con lipoproteínas humanas 9.5.1. Métodos experimentales

La capacidad de los agonistas ApoA-I de la invención de asociarse con las fracciones de lipoproteínas humanas se determina mediante la incubación de péptido marcado con ^{14}C con cada tipo de lipoproteína (HDL, LDL y VLDL) y con una mezcla de los distintos tipos de lipoproteína.

Se aíslan HDL, LDL y VLDL mediante ultracentrifugación de gradiente de densidad KBr a d=1.21 g/ml y se purifican mediante FPLC en una columna de exclusión de tamaño Superose 6B (la cromatografía se lleva a cabo a una velocidad de flujo de 0.7 ml/min. y un tampón de 10 mM de Tris (pH 8), 115 mM de NaCl, 2 mM de EDTA y 0.01% NaN_{3}). El péptido marcado con ^{14}C se incuba con HDL, LDL y VLDL a una razón de péptido:fosfolípido de 1:5 (razón de masas) durante 2 h a 37ºC. La cantidad necesaria de lipoproteína (los volúmenes están basado en la cantidad necesaria para dar 1000 \mug) se mezclan con 0.2ml de la solución almacenada de péptido (1 mg/ml) y la solución se lleva hasta 2.2 ml utilizando 0.9% NaCl.

Después de la incubación durante 2 hr. a 37ºC, se elimina una alícuota (0.1 ml) para el recuento de centelleo líquido para determinar la radiactividad total, la densidad de la mezcla de incubación restante se ajusta a 1.21 g/ml con KBr, y las muestras se centrifugan a 100,000 rpm (300,000 g) durante 24 horas a 4ºC en un rotor TLA 100.3 utilizando una ultracentrífuga de mesa Beckman. El sobrenadante resultante se fracciona eliminando alícuotas de 0.3 ml de la parte superior de cada muestra para tener un total de 5 fracciones, y se utilizan 0.05 ml de cada fracción para el recuento de centelleo líquido. Las dos fracciones superiores contienen las lipoproteínas flotantes, mientras que las otras fracciones (3-5) corresponden a proteínas/péptidos en solución.

9.6. Los agonistas ApoA-I de la invención unen de forma selectiva lípidos HDL en plasma humano 9.6.1. Método experimental

Para demostrar que los agonistas ApoA-I de la invención unen de forma selectiva las proteínas HDL en plasma humano, se incubaron 2 ml de plasma humano con 20, 40, 60, 80, y 100 \mug de péptido marcado con ^{14}C durante 2 hr. a 37ºC. Las lipoproteínas se separaron ajustando la densidad a 1.21 g/ml y centrifugando en un rotor TLA 100.3 a 100,000 rpm (300,000 g) durante 36 hr. a 4ºC. Los 900 \mul superiores (en fracciones de 300 \mul) se recogieron para su análisis. Se usaron 50 \mul de cada fracción de 300 \mul para medir la radiactividad y 200 \mul de cada fracción se analizaron mediante FPLC (columna de combinación Superose 6/Superose 12).

10. Ejemplo Los agonistas ApoA-I promueven la eliminación del colesterol

Para demostrar que los agonistas ApoA-I de la invención promueven la eliminación del colesterol, se colocan células HepG2 de hepatoma en placas de cultivo de 6 pozos y se hacen crecer hasta confluencia. Las células se marcan con colesterol ^{3}H secando el colesterol, añadiendo 1% de albúmina de suero bovino (BSA) en un tampón fosfatado salino (PBS), sometiendo la solución a ultrasonidos, añadiendo 0.2 ml de esta solución marcada y 1.8 ml de medio de crecimiento a las células, de forma que cada pozo contiene 2 \muCi de radiactividad. Las células se incuban durante 24 hr. con el medio de marcado.

Los complejos de péptido (o proteína):DMPC se preparan a una razón péptido (o proteína):DMPC de 1:2 (peso:peso). Para preparar los complejos, se añade péptido o proteína ApoA-I humana nativa a una solución de DMPC en PBS y se incuba a temperatura ambiente durante toda la noche, dejando tiempo para que la solución se vuelva transparente. La concentración de péptido o proteína en la solución final es alrededor de 1 mg/ml.

El medio de marcado se elimina de las células y las células se lavan con PBS antes de la adición de los complejos. Se añaden 1.6 ml de medio de crecimiento a cada pozo, seguido del complejo péptido (o proteína):DMPC y suficiente PBS para llevar el volumen final a 2 ml por pozo. La concentración final de péptido o ApoA-I es de alrededor de 1, 2.5, 5, 7.5 y 25 \mug/ml de medio. Después de 24 horas de incubación a 37ºC, se elimina el medio y las células se lavan con 2 ml de 1% BSA/PBS, seguido de 2 lavados con 2 ml cada uno de PBS. La cantidad de colesterol ^{3}H eliminado del medio se determina mediante recuento de centelleo líquido.

11. Ejemplo Utilización de los agonistas Apoa-I en sistemas modelo animales

La eficacia de los agonistas ApoA-I de la invención se demostró en conejos. Los resultados muestran que la administración de los agonistas ApoA-I aumenta la concentración sérica de las partículas similares a HDL.

11.1. Preparación de los complejos fosfolípido/péptido

Se prepararon pequeñas partículas discoidales que consistían en fosfolípidos (DPPC) y péptido siguiendo el método de diálisis de colato. El fosfolípido se disolvió en cloroformo y se secó bajo una corriente de nitrógeno. El péptido se disolvió en tampón (salino) a una concentración de 1-2 mg/ml. La película de lípido se disolvió nuevamente en tampón que contenía colato (43ºC) y se añadió la solución de péptido a una razón fosfolípido/péptido 3-1. La mezcla se incubó durante toda la noche a 43ºC y a continuación se sometió a diálisis a 43ºC (24 hr.), a temperatura ambiente (24 hr.) y a 4ºC (24 hr.), con tres cambios de tampón (volúmenes grandes) a punto de temperatura. Los complejos se esterilizaron por filtración (0.22 \mu) para su inyección y se almacenaron a 4ºC.

11.2. Aislamiento y caracterización de las partículas péptido/fosfolípido

Las partículas se separaron en una columna de filtración de gel (Superose 6 HR). La posición del pico que contenía las partículas se identificó midiendo la concentración de fosfolípido en cada fracción. A partir del volumen de elución, se determinó el radio de Stokes. La concentración del péptido en el complejo se determinó mediante la determinación del contenido de fenilalanina (por HPLC) seguido de hidrólisis ácida durante 16 hr.

11.3. Inyección en el conejo

A conejos blancos de Nueva Zelanda machos (2.5-3 kg) se les inyectó via intravenosa una dosis de complejo fosfolípido/péptido (5-10 mg/kg de peso corporal de péptido o 10 mg/kg de peso corporal de ApoA-I, expresados en contenido de péptido o proteína) en una sola inyección en bolo que no excedía los 10-15 ml. Los animales fueron sedados ligeramente antes de las manipulaciones. Se tomaron muestras de sangre (recogidas en EDTA) antes y 5, 15, 30, 60, 240 y 1440 minutos después de la inyección. Se determinó el hematocrito (Hct) para cada muestra. Se tomaron alícuotas de las muestras y se almacenaron a -20ºC antes del análisis.

11.4. Análisis de los sueros de los conejos

Lípidos en plasma. El colesterol en plasma total, los triglicéridos en plasma y los fosfolípidos en plasma se determinaron enzimáticamente utilizando ensayos comerciales de acuerdo con los protocolos de los fabricantes (Boehringer Mannheim, Mannheim, Germany and Biomérieux, 69280, Marcy-l'etoile, France).

Perfiles de lipoproteína. Los perfiles de lipoproteína en plasma de las fracciones obtenidas después de la separación del plasma en sus fracciones de lipoproteínas se determinaron mediante rotación en un gradiente de densidad de sucrosa. Se recogieron las fracciones y en cada una de ellas se midió enzimáticamente el contenido de fosfolípido y colesterol.

12. Ejemplo Preparación de complejo péptido-lípido mediante co-liofilización

Se utilizó el siguiente protocolo para preparar los complejos péptido-lípido.

Se disolvió un mg del péptido 210 (SEC ID NO:210) en 250 \mul de metanol de grado HPLC (Perkin Elmer) en un vial de vidrio transparente de un ml equipado de tapón (Waters #WAT025054). Para facilitar la disolución del péptido se agitó de forma ocasional durante un periodo de 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió una alícuota que contenía 3 mg de dipalmitoíl-fosfatidilcolina (DPPC; Avanti Polar Lipids, 99% pureza, producto #850355) de una solución de almacenaje de 100 mg/ml en metanol. El volumen de la mezcla se llevó a 400 \mul mediante la adición de metanol, y la mezcla se agitó adicionalmente de forma intermitente durante un periodo de 10 minutos a temperatura ambiente. Al tubo se añadieron 200 \mul de xileno (Sigma-Aldrich 99% pureza, grado HPLC) y los tubos se agitaron durante 10 segundos. Se hicieron dos pequeños agujeros en la parte superior con una aguja de jeringa del 20, se congeló el tubo durante 15 segundos en nitrógeno líquido, y el tubo se liofilizó durante toda la noche bajo vacío. Al tubo se le añadieron 200 mls de solución 0.9% de NaCl. El tubo se agitó durante 20 segundos. En este momento el tubo tenía una apariencia lechosa. El tuvo se incubó en un baño de agua durante 30 minutos a 41ºC. La solución se volvió transparente (es decir, de apariencia

\hbox{similar al agua) después de unos pocos minutos de
incubación a 41ºC.}

12.1. Caracterización de los complejos mediante cromatografía de filtración de gel Superose 6

Se prepararon complejos péptido fosfolípido que contienen péptido 210 (SEC ID NO:210) mediante co-liofilización tal como se ha descrito anteriormente. La preparación contenía 1 mg de péptido y 3 mg de DPPC en peso. Después de reconstituir los complejos en 200 \mul de 0.9% NaCl, 20 \mul (que contenían 100 \mug del péptido 210) de los complejos se aplicaron a una columna Pharmacia Superose 6 utilizando 0.9% NaCl como fase líquida a una velocidad de flujo de 0.5 mls/minuto. La cromatografía se monitorizó mediante la absorbancia o dispersión de luz de longitud de onda de 280 nm. Se recogieron fracciones de un ml. Alícuotas que contenían 20 \mul de las fracciones se sometieron a ensayo para medir el contenido de fosfolípido utilizando el kit bioMerieux Phospholipides Enzymatique PAP 150 (#61491) de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante. La gran mayoría del fosfolípido y la absorbancia UV se recuperó en unas pocas fracciones con picos aproximadamente a los 15.1 mls. Este volumen de elución corresponde a un diámetro de Stokes de 106 Angstroms.

Con propósitos de comparación, se llevó a cabo un cromatograma separado de 20 \mul de HDL_{2} humana en las mismas condiciones y utilizando la misma columna que los complejos de péptido 210 (SEC ID NO 210). El HDL_{2} se preparó como sigue: se descongelaron 300 mls de plasma humano congelado (Mannheim Blutspendzentrale #1185190), se ajustó a una densidad de 1.25 con bromuro de potasio sólido, y se centrifugó durante 45 horas a 40,000 RPM utilizando un rotor Ti45 (Beckman) a 20ºC. Se recogió la capa flotante, se dializó frente a agua destilada, se ajustó la densidad a 1.07 con bromuro de potasio sólido, y se centrifugó tal como se ha descrito anteriormente durante 70 horas. La capa inferior (a un nivel de un cm por encima del fondo del tubo) se recobió, se llevó a 0.01% de azida de sodio, y se almacenó a 4ºC durante 4 días hasta que se sometió a la cromatografía. El eluato de la columna se monitorizó mediante absorbancia o dispersión de luz de longitud de onda 254 nm. Se utilizaron una serie de proteínas de peso molecular y diámetro de Stokes conocidos como patrones para calibrar la columna para los cálculos del diámetro de Stokes de las partículas (manual de instrucciones del kit de calibración de filtración de gel de Pharmacia, Pharmacia Laboratory Separation, Piscataway, NJ, revisado en Abril, 1985). La HDL_{2} eluyó con un volumen de retención de 14.8 mls, que corresponde a un diámetro de Stokes de 108 nm.

13. Ejemplo Preparación de anticuerpos

Para preparar anticuerpos hacia los agonistas ApoA-I de la invención, el péptido se conjuga a hemocianina de lapa californiana (KLH; 1 mg de péptido a 10 mg de KLH). El conjugado de KLH (LMG) se suspende en adyuvante de Freund completo y se inyecta a ratones a tiempo 0, y se refuerza con 0.25 mg de conjugado de KLH a las 4 semanas y de nuevo a las 5 semanas. Muestras de sangre anteriores al tratamiento y seis semanas después del tratamiento se sometieron a pruebas para el título del anticuerpo contra antígeno auténtico mediante ELISA.

Las muestras de sangre de producción se recogieron de 2 conejos cada una. Los anticuerpos dirigidos exclusivamente contra los antígenos peptídicos se aíslan de la siguiente forma:

1. Se une péptido libre a Sefarosa 4B (Pharmacia) activada con bromuro de cianógeno de acuerdo con el protocolo del fabricante.

2. Los antisueros se preabsorben en una columna de péptidos irrelevantes y en columnas de proteínas de suero humanas y de ratón irrelevantes.

3. Los antisueros pre-absorbidos se pasan a través de la correspondiente columna de péptidos (ver punto 1).

4. Se lavan las columnas con 0.1 M salino tamponado borato (pH 8.2) y los anticuerpos unidos se eluyen utilizando un paso de de gradiente de pH bajo desde pH 4.0 a pH 3.0 a pH 2.0 (0.1 M tampón de glicina) y finalmente con 0.1 M HCl.

5. El material eluído se neutraliza con un exceso de salino borato, se concentra por ultrafiltración (Amicon, YM30) y se dializa frente a salino borato.

6. La concentración de proteína se determina mediante absorbancia a 280 nm.

Los anticuerpos resultantes se someten a ensayos para la especificidad entre especies utilizando

ApoA-I humana purificada o ApoA-I de ratón purificada en un ensayo de unión ELISA directo.

La invención no está limitada en su alcance por los ejemplos de realización específicos descritos, que pretende ser simples ilustraciones de los aspectos individuales de la invención, y los métodos y componentes funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de la invención. De hecho, diversas modificaciones de la invención, además de aquellas que se muestran y describen aquí, serán evidentes para aquellas personas con experiencia en el campo de la técnica a partir de la anterior descripción y los dibujos que se adjuntan. Se pretende que tales modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

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(1) INFORMACIÓN GENERAL

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(i): SOLICITANTES: Dasseux, Jean-Louis

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Sekul, Renate

\hskip4,1cm

Buttner, Klaus

\hskip4,1cm

Cornut, Isabelle

\hskip4,1cm

Metz, Gunther

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(ii): TÍTULO DE LA INVENCIÓN: AGONISTAS APOLIPOPROTEÍNA A-I Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE DESÓRDENES DISLIPIDÉMICOS

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(iii): NÚMERO DE SECUENCIAS: 254

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(iv): DIRECCIÓN DE CORRESPONDENCIA:

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(A): DIRIGIDO A: Pennie & Edmonds LLP

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(B): CALLE: 1155 Avenue of the Americas

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(C): CIUDAD: New York

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(D): ESTADO: NY

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(E): PAÍS: USA

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(F): C.P.: 10036-2811

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(v): FORMATO INFORMÁTICO:

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(A): MEDIO: Diskette

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(B): ORDENADOR: IBM Compatible

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(C): SISTEMA OPERATIVO: DOS

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(D): PROGRAMA: FastSEQ Version 2.0

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(vi): DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL:

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(A): NÚMERO DE SOLICITUD: PCT/US98/20328

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(B): FECHA DE REGISTRO: 28-SEP-1998

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(C): CLASIFICACIÓN:

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(vii): DATOS DE LA SOLICITUD ANTERIOR:

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(A): NÚMERO DE SOLICITUD: 08/940,093

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(B): FECHA DE REGISTRO: 29-SEP-1997

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(viii): INFORMACIÓN DEL ABOGADO/AGENTE:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE: Coruzzi, Laura A

\vskip0.500000\baselineskip

(B): NÚMERO DE REGISTRO: 30,742

\vskip0.500000\baselineskip

(C): NÚMERO DE REFERENCIA/REGISTRO: 9196-0005-228

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIÓN:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): TELÉFONO: 650-493-4935

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TELEFAX: 650-493-5556

\vskip0.500000\baselineskip

(C): TELEX: 66141 PENNIE

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:1:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 16

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Naftilalanina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:1:

\vskip1.000000\baselineskip

104

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:2:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 23 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:2:

\vskip1.000000\baselineskip

105

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:3:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:3:

\vskip1.000000\baselineskip

106

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:4:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:4:

\vskip1.000000\baselineskip

107

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:5:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 23 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Pro

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:5:

\vskip1.000000\baselineskip

108

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:6:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:6:

\vskip1.000000\baselineskip

109

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:7:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:7:

\vskip1.000000\baselineskip

110

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:8:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:8:

\vskip1.000000\baselineskip

111

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:9:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:9:

\vskip1.000000\baselineskip

112

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:10:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 17

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Naftilalanina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:10:

\vskip1.000000\baselineskip

113

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:11:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:11:

\vskip1.000000\baselineskip

114

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:12:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:12:

\vskip1.000000\baselineskip

115

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:13:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:13:

\vskip1.000000\baselineskip

116

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:14:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 20

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 22

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:14:

\vskip1.000000\baselineskip

117

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:15:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:15:

\vskip1.000000\baselineskip

118

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:16:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:16:

\vskip1.000000\baselineskip

119

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:17:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:17:

\vskip1.000000\baselineskip

120

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:18:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:18:

\vskip1.000000\baselineskip

121

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:19:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Pro

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:19:

\vskip1.000000\baselineskip

122

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:20:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:20:

\vskip1.000000\baselineskip

123

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:21:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Pro

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:21:

\vskip1.000000\baselineskip

124

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:22:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:22:

\vskip1.000000\baselineskip

125

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:23:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:23:

\vskip1.000000\baselineskip

126

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:24:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:24:

\vskip1.000000\baselineskip

127

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:25:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:25:

\vskip1.000000\baselineskip

128

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:26:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:26:

\vskip1.000000\baselineskip

129

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:27:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 14

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Naftilalanina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:27:

\vskip1.000000\baselineskip

130

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:28:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple,

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:28:

\vskip1.000000\baselineskip

131

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:29:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:29:

\vskip1.000000\baselineskip

132

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:30:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...22

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N-terminal dansylated peptide

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:30:

\vskip1.000000\baselineskip

133

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:31:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:31:

\vskip1.000000\baselineskip

134

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:32:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:32:

\vskip1.000000\baselineskip

135

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:33:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:33:

\vskip1.000000\baselineskip

136

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:34:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 5

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Naftilalanina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:34:

\vskip1.000000\baselineskip

137

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:35:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:35:

\vskip1.000000\baselineskip

138

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:36:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:36:

\vskip1.000000\baselineskip

139

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:37:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:37:

\vskip1.000000\baselineskip

140

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:38:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:38:

\vskip1.000000\baselineskip

141

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:39:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:39:

\vskip1.000000\baselineskip

142

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:40:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:40:

\vskip1.000000\baselineskip

143

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:41:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:41:

\vskip1.000000\baselineskip

144

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:42:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:42:

\vskip1.000000\baselineskip

145

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:43:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:43:

\vskip1.000000\baselineskip

146

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:44:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...22

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Todos los aminoácidos codificados genéticamente están el la configuración D

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:44:

\vskip1.000000\baselineskip

147

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:45:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:45:

\vskip1.000000\baselineskip

148

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:46:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:46:

\vskip1.000000\baselineskip

149

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:47:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 21 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:47:

\vskip1.000000\baselineskip

150

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:48:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Pro

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 2

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Val

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:48:

\vskip1.000000\baselineskip

151

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:49:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:49:

\vskip1.000000\baselineskip

152

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:50:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:50:

\vskip1.000000\baselineskip

153

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:51:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:51:

\vskip1.000000\baselineskip

154

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:52:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:52:

\vskip1.000000\baselineskip

155

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:53:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:53:

\vskip1.000000\baselineskip

156

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:54:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:54:

\vskip1.000000\baselineskip

157

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:55:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 19 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:55:

\vskip1.000000\baselineskip

158

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:56:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:56:

\vskip1.000000\baselineskip

159

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:57:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:57:

\vskip1.000000\baselineskip

160

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:58:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 21 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:58:

\vskip1.000000\baselineskip

161

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:59:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:59:

\vskip1.000000\baselineskip

162

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:60:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 19 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:60:

\vskip1.000000\baselineskip

163

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:61:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:61:

\vskip1.000000\baselineskip

164

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:62:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:62:

\vskip1.000000\baselineskip

165

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:63:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:63:

\vskip1.000000\baselineskip

166

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:64:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:64:

\vskip1.000000\baselineskip

167

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:65:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 21 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 12

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:65:

\vskip1.000000\baselineskip

168

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:66:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:66:

\vskip1.000000\baselineskip

169

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:67:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 21 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:67:

\vskip1.000000\baselineskip

170

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:68:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:68:

\vskip1.000000\baselineskip

171

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:69:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:69:

\vskip1.000000\baselineskip

172

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:70:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:70:

\vskip1.000000\baselineskip

173

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:71:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 14

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:71:

\vskip1.000000\baselineskip

174

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:72:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:72:

\vskip1.000000\baselineskip

175

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:73:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:73:

\vskip1.000000\baselineskip

176

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:74:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:74:

\vskip1.000000\baselineskip

177

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO: 75:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:75:

\vskip1.000000\baselineskip

178

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:76:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:76:

\vskip1.000000\baselineskip

179

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:77:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:77:

\vskip1.000000\baselineskip

180

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:78:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:78:

\vskip1.000000\baselineskip

181

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:79:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:79:

\vskip1.000000\baselineskip

182

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:80:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:80:

\vskip1.000000\baselineskip

183

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:81:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:81:

\vskip1.000000\baselineskip

184

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:82:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 20 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 11

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:82:

\vskip1.000000\baselineskip

185

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:83:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:83:

\vskip1.000000\baselineskip

186

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:84:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:84:

\vskip1.000000\baselineskip

187

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:85:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 21 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:85:

\vskip1.000000\baselineskip

188

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:86:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:86:

\vskip1.000000\baselineskip

189

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:87:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...22

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Todos los aminoácidos están el la configuración D

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:87:

\vskip1.000000\baselineskip

190

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:88:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:88:

\vskip1.000000\baselineskip

191

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:89:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:89:

\vskip1.000000\baselineskip

192

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:90:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 19 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 10

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:90:

\vskip1.000000\baselineskip

193

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:91:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:91:

\vskip1.000000\baselineskip

194

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:92:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:92:

\vskip1.000000\baselineskip

195

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:93:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:93:

\vskip1.000000\baselineskip

196

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:94:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:94:

\vskip1.000000\baselineskip

197

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:95:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:95:

\vskip1.000000\baselineskip

198

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:96:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...22

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:96:

\vskip1.000000\baselineskip

199

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:97:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 15 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:97:

\vskip1.000000\baselineskip

200

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:98:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:98:

\vskip1.000000\baselineskip

201

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:99:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:99:

\vskip1.000000\baselineskip

202

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:100:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...22

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:100:

\vskip1.000000\baselineskip

203

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:101:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:101:

\vskip1.000000\baselineskip

204

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:102:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:102:

\vskip1.000000\baselineskip

205

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:103:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:103:

\vskip1.000000\baselineskip

206

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:104:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 15 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:104:

\vskip1.000000\baselineskip

207

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:105:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:105:

\vskip1.000000\baselineskip

208

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:106:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:106:

\vskip1.000000\baselineskip

209

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:107:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...22

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:107:

\vskip1.000000\baselineskip

210

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:108:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:108:

\vskip1.000000\baselineskip

211

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:109:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:109:

\vskip1.000000\baselineskip

212

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:110:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 14

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:110:

\vskip1.000000\baselineskip

213

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:111:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:111:

\vskip1.000000\baselineskip

214

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:112:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:112:

\vskip1.000000\baselineskip

215

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:113:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:113:

\vskip1.000000\baselineskip

216

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:114:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:114:

\vskip1.000000\baselineskip

217

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:115:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:115:

\vskip1.000000\baselineskip

218

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:116:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:116:

\vskip1.000000\baselineskip

219

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:117:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:117:

\vskip1.000000\baselineskip

220

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:118:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 13

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:118:

\vskip1.000000\baselineskip

221

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:119:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 17

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:119:

\vskip1.000000\baselineskip

222

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:120:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 16

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Aib

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:120:

\vskip1.000000\baselineskip

223

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:121:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:121:

\vskip1.000000\baselineskip

224

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:122:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:122:

\vskip1.000000\baselineskip

225

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:123:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:123:

\vskip1.000000\baselineskip

226

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:124:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 20

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 22

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:124:

\vskip1.000000\baselineskip

227

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:125:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:125:

\vskip1.000000\baselineskip

228

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:126:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:126:

\vskip1.000000\baselineskip

229

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:127:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:127:

\vskip1.000000\baselineskip

230

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:128:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:128:

\vskip1.000000\baselineskip

231

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:129:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:129:

\vskip1.000000\baselineskip

232

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:130:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:130:

\vskip1.000000\baselineskip

233

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:131:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:131:

\vskip1.000000\baselineskip

234

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:132:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:132:

\vskip1.000000\baselineskip

235

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:133:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:133:

\vskip1.000000\baselineskip

236

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:134:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:134:

\vskip1.000000\baselineskip

237

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:135:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:135:

\vskip1.000000\baselineskip

238

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:136:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:136:

\vskip1.000000\baselineskip

239

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:137:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 17

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Naftilalanina

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:137:

\vskip1.000000\baselineskip

240

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:138:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:138:

\vskip1.000000\baselineskip

241

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:139:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:139:

\vskip1.000000\baselineskip

242

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:140:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 20

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 22

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:140:

\vskip1.000000\baselineskip

243

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:141:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:141:

\vskip1.000000\baselineskip

244

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:142:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:142:

\vskip1.000000\baselineskip

245

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:143:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...22

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: N-terminal acetylated and C-terminal amidated peptide

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:143:

\vskip1.000000\baselineskip

246

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:144:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = D-Pro

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:144:

\vskip1.000000\baselineskip

247

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:145:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:145:

\vskip1.000000\baselineskip

248

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:146:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:146:

\vskip1.000000\baselineskip

249

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:147:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:147:

\vskip1.000000\baselineskip

250

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:148:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:148:

\vskip1.000000\baselineskip

251

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:149:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:149:

\vskip1.000000\baselineskip

252

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:150:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:150:

\vskip1.000000\baselineskip

253

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:151:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:151:

\vskip1.000000\baselineskip

254

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:152:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:152:

\vskip1.000000\baselineskip

255

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:153:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:153:

\vskip1.000000\baselineskip

256

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:154:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:154:

\vskip1.000000\baselineskip

257

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:155:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:155:

\vskip1.000000\baselineskip

258

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:156:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:156:

\vskip1.000000\baselineskip

259

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:157:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:157:

\vskip1.000000\baselineskip

260

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:158:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:158:

\vskip1.000000\baselineskip

261

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:159:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:159:

\vskip1.000000\baselineskip

262

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:160:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:160:

\vskip1.000000\baselineskip

263

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:161:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:161:

\vskip1.000000\baselineskip

264

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:162:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:162:

\vskip1.000000\baselineskip

265

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:163:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:163:

\vskip1.000000\baselineskip

266

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:164:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:164:

\vskip1.000000\baselineskip

267

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:165:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:165:

\vskip1.000000\baselineskip

268

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:166:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:166:

\vskip1.000000\baselineskip

269

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:167:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:167:

\vskip1.000000\baselineskip

270

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:168:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:168:

\vskip1.000000\baselineskip

271

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:169:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:169:

\vskip1.000000\baselineskip

272

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:170:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 12

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 19

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 20

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 22

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:170:

\vskip1.000000\baselineskip

273

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:171:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:171:

\vskip1.000000\baselineskip

274

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:172:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:172:

\vskip1.000000\baselineskip

275

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:173:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:173:

\vskip1.000000\baselineskip

276

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:174:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...22

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:174:

\vskip1.000000\baselineskip

277

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:175:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:175:

\vskip1.000000\baselineskip

278

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:176:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:176:

\vskip1.000000\baselineskip

279

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:177:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:177:

\vskip1.000000\baselineskip

280

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:178:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:178:

\vskip1.000000\baselineskip

281

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:179:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:179:

\vskip1.000000\baselineskip

282

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:180:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:180:

\vskip1.000000\baselineskip

283

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:181:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:181:

\vskip1.000000\baselineskip

284

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:182:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:182:

\vskip1.000000\baselineskip

285

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:183:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:183:

\vskip1.000000\baselineskip

286

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:184:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:184:

\vskip1.000000\baselineskip

287

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:185:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 19

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 20

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 22

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:185:

\vskip1.000000\baselineskip

288

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:186:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:186:

\vskip1.000000\baselineskip

289

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:187:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:187:

\vskip1.000000\baselineskip

290

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:188:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:188:

\vskip1.000000\baselineskip

291

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:189:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:189:

\vskip1.000000\baselineskip

292

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:190:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 22 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:190:

\vskip1.000000\baselineskip

293

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:191:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Extremo N-terminal acetilado y extremo C-terminal amidado

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:191:

\vskip1.000000\baselineskip

294

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:192:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:192:

\vskip1.000000\baselineskip

295

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:193:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:193:

\vskip1.000000\baselineskip

296

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:194:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:194:

\vskip1.000000\baselineskip

297

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:195:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:195:

\vskip1.000000\baselineskip

298

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:196:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:196:

\vskip1.000000\baselineskip

299

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:197:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:197

\vskip1.000000\baselineskip

300

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:198:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:198:

\vskip1.000000\baselineskip

301

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:199:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:199:

\vskip1.000000\baselineskip

302

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:200:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:200:

\vskip1.000000\baselineskip

303

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:201:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:201:

\vskip1.000000\baselineskip

304

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:202:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:202:

\vskip1.000000\baselineskip

305

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:203:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:203:

\vskip1.000000\baselineskip

306

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:204:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:204:

\vskip1.000000\baselineskip

307

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:205:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:205:

\vskip1.000000\baselineskip

308

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:206:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:206:

\vskip1.000000\baselineskip

309

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:207:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:207:

\vskip1.000000\baselineskip

310

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:208:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:208:

\vskip1.000000\baselineskip

311

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:209:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:209:

\vskip1.000000\baselineskip

312

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:210:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:210:

\vskip1.000000\baselineskip

313

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:211:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 14

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 16

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 18

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:211:

\vskip1.000000\baselineskip

314

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:212:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 7

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 14

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 16

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: Xaa = Orn

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:212:

\vskip1.000000\baselineskip

315

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:213:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:213:

\vskip1.000000\baselineskip

316

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:214:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1

\vskip0.500000\baselineskip

(D): OTRA INFORMACIÓN: D-configuration of Pro

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:214:

\vskip1.000000\baselineskip

317

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:215:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:215:

\vskip1.000000\baselineskip

318

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:216:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:216:

\vskip1.000000\baselineskip

319

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:217:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:217:

\vskip1.000000\baselineskip

320

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:218:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:218:

\vskip1.000000\baselineskip

321

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:219:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:219:

\vskip1.000000\baselineskip

322

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:220:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:220:

\vskip1.000000\baselineskip

323

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:221:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:221:

\vskip1.000000\baselineskip

324

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:222:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:222:

\vskip1.000000\baselineskip

325

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:223:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:223:

\vskip1.000000\baselineskip

326

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:224:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:224:

\vskip1.000000\baselineskip

327

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:225:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:225:

\vskip1.000000\baselineskip

328

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:226:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:226:

\vskip1.000000\baselineskip

329

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:227:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:227:

\vskip1.000000\baselineskip

330

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:228:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:228:

\vskip1.000000\baselineskip

331

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:229:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:229:

\vskip1.000000\baselineskip

332

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:230:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:230:

\vskip1.000000\baselineskip

333

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:231:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:231:

\vskip1.000000\baselineskip

334

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:232:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:232:

\vskip1.000000\baselineskip

335

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:233:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD:

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO:

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA:

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA:

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:233:

\vskip0.800000\baselineskip

: Esta secuencia se ha omitido de forma intencionada

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:234:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD:

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO:

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA:

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA:

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:234:

\vskip0.800000\baselineskip

: Esta secuencia se ha omitido de forma intencionada

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:235:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD:

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO:

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA:

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA:

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:235:

\vskip0.800000\baselineskip

: Esta secuencia se ha omitido de forma intencionada

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:236:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD:

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO:

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS:

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA:

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA:

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:236:

\vskip0.800000\baselineskip

: Esta secuencia se ha omitido de forma intencionada

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:237:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:237:

\vskip1.000000\baselineskip

336

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:238:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:238:

\vskip1.000000\baselineskip

337

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:239:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:239:

\vskip1.000000\baselineskip

338

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:240:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:240:

\vskip1.000000\baselineskip

339

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:241:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:241:

\vskip1.000000\baselineskip

340

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:242:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:242:

\vskip1.000000\baselineskip

341

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:243:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:243:

\vskip1.000000\baselineskip

342

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:244:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:244:

\vskip1.000000\baselineskip

343

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:245:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:245:

\vskip1.000000\baselineskip

344

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:246:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:246:

\vskip1.000000\baselineskip

345

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:247:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:247:

\vskip1.000000\baselineskip

346

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:248:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:248:

\vskip1.000000\baselineskip

347

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:249:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:249:

\vskip1.000000\baselineskip

348

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:250:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:250:

\vskip1.000000\baselineskip

349

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:251:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 18 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...18

\vskip0.500000\baselineskip

\newpage

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:251:

\vskip1.000000\baselineskip

350

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:252:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 15 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...15

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:252:

\vskip1.000000\baselineskip

351

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:253:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 16 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...16

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:253:

\vskip1.000000\baselineskip

352

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:254:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 16 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...16

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:254:

\vskip1.000000\baselineskip

353

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:255:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 15 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...15

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:255:

\vskip1.000000\baselineskip

354

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:256:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 16 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...16

\vskip0.500000\baselineskip

\vskip0.800000\baselineskip

(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:256:

\vskip1.000000\baselineskip

355

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:257:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

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(A): LONGITUD: 16 aminoácidos

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(B): TIPO: aminoácido

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(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

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(D): TOPOLOGÍA: lineal

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(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

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(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

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(B): SITUACIÓN: 1...16

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(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:257:

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356

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(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID NO:258:

\vskip0.800000\baselineskip

(i): CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): LONGITUD: 16 aminoácidos

\vskip0.500000\baselineskip

(B): TIPO: aminoácido

\vskip0.500000\baselineskip

(C): DISPOSICIÓN DE LAS HEBRAS: simple

\vskip0.500000\baselineskip

(D): TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ii): TIPO DE MOLÉCULA: Ninguno

\vskip0.800000\baselineskip

(ix): CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A): NOMBRE/CLAVE: otra

\vskip0.500000\baselineskip

(B): SITUACIÓN: 1...16

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(xi): DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID NO:258:

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357

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Claims

1. Un agonista ApoA-I que comprende:

(i) un péptido de 18 a 22 residuos que forma hélices \alpha anfipáticas en presencia de lípidos y que contiene la fórmula estructural (I):

Z_{1}-X_{1}-X_{2}-X_{3}-X_{4}-X_{5}-X_{6}-X_{7}-X_{8}-X_{9}-X_{10}-X_{11}-X_{12}-X_{13}-X_{14}-X_{15}-X_{16}-X_{17}-X_{18}-Z_{2}

donde:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N- o RC(O)NR-;

Z_{2} es -C(O)NR_{2}, -C(O)OR o una de sus sales; cada R es independientemente -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}); arilo (C_{5}-C_{20}) alcarilo (C_{6}-C_{26}), un heteroarilo de 5-20 miembros o un alquheteroarilo de 6-26 miembros o un péptido de 1 a 4 residuos.

cada " - " entre los residuos X_{1} y X_{18} designa de forma independiente un enlace amida;

o

(ii) un péptido de 15 a 22 residuos al cual se le han eliminado aminoácidos de fórmula (I) en el cual al menos uno y hasta ocho de los residuos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}, X_{13}, X_{14}, X_{15}, X_{16}, X_{17} y X_{18} se han eliminado; o

(iii) un péptido alterado de 18 a 22 residuos de fórmula (I) en el cual al menos uno de los residuos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}, X_{13}, X_{14}, X_{15}, X_{16}, X_{17} o X_{18} se ha sustituido de forma conservativa con otro residuo.

2. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 1 que muestra al menos una activación de la LCAT del 38% comparado con la ApoA-I humana.

3. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 1 que es un péptido alterado de acuerdo a la fórmula
(I).

4. El El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 3 en el cual los residuos X_{2}, X_{3}, X_{5}, X_{6}, X_{9}, X_{10}, X_{13} y X_{17} se fijan de acuerdo a la fórmula (I) y al menos uno de los residuos X_{1}, X_{4}, X_{7}, X_{8}, X_{11}, X_{12}, X_{14}, X_{15}, X_{16} y X_{18} se sustituyen de forma conservativa con otro residuo.

5. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 4 en el cual:

X_{1} es Pro (P), D-Pro (p), Gly (G), Asn (N) o Ala (A);

X_{2} Ala (A), Leu (L), o Val (V);

X_{3} es Leu (L);

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{13} es Leu (L) o Trp (W) o Phe (F);

X_{17} es Leu (L);

6. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 3 en el cual X_{4}, X_{7}, X_{8}, X_{11}, X_{12}, X_{14} X _{15} y X_{18} se fijan de acuerdo a la fórmula (I) y al menos uno de los residuos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{5}, X_{6}, X_{9}, X_{10}, X_{13}, X_{16} y X_{17} se sustituyen de forma conservativa con otro residuo.

7. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 6 en el cual:

X_{4} es Asp (D) o Glu (E);

X_{7} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{8} es Asp (D) o Glu (E);

X_{11} es Asn (N) o Glu (e);

X_{12} es Glu (E);

X_{14} es Lys (K), Arg (R) o Orn;

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es Lys (K), Arg (R) o Orn;

X_{18} es His (H), Lys (K) o Arg (R);

8. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 7 en el cual X_{3} es Leu (L), X_{6} es Phe (F), X_{9} es Leu (L) o Trp (W), X_{10} es Leu (L) o Trp (W).

9. El compuesto agonista de las Reivindicaciones 5 o 7 en el cual el residuo sustituido está clasificado en la misma sub-categoría que el residuo sustituido.

10. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 1 en el cual al menos uno de los residuos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}, X_{13}, X_{14}, X_{15}, X_{16}, X_{17} y X_{18} se ha eliminado opcionalmente.

11. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 10 en el cual se elimina una vuelta de la hélice del péptido.

12. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 1 que es un péptido de 18 residuos con la fórmula (I).

13. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación 12 en el cual:

el " - " entre residuos designa -C(O)NH-;

Z_{1} es H_{2}N-; y

Z_{2} es -C(O)OH o una de sus sales.

14. El agonista ApoA-I de la Reivindicación 13, en el cual:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N) o D-Pro (p);

X_{2} es Ala (A), Val (V) o Leu (L);

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es Asp (D) o Glu (E);

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{8} es Asp (D) o Glu (E);

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es Glu (E) o Asn (N);

X_{12} es Glu (E);

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{17} es Leu (L);

X_{18} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

15. El agonista ApoA-I de la Reivindicación 1 que se selecciona de entre el grupo que consiste en:

\vskip1.000000\baselineskip

41

42

en sus formas bloqueadas en el extremo N- y/o C-terminal, o en sus formas no bloqueadas.

16. Un compuesto agonista ApoA-I multimérico que muestre al menos un 38% de activación de la LCAT comparado con la ApoA-I humana y que tenga la fórmula estructural (II):

358

o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico, donde:

cada m es independientemente un entero de 0 a 1,;

n es un entero de 0 a 10;

cada "LL" representa de forma independiente un espaciador bifuncional;

cada "- " designa de forma independiente un enlace covalente; y

cada "HH" representa de forma independiente un compuesto agonista ApoA-I que consiste en:

(i) un péptido de 18 a 22 residuos que forma una hélice \alpha anfipática en presencia de lípidos y que comprende la fórmula (I):

(I)Z_{1}-X_{1}-X_{2}-X_{3}-X_{4}-X_{5}-X_{6}-X_{7}-X_{8}-X_{9}-X_{10}-X_{11}-X_{12}-X_{13}-X_{14}-X_{15}- X_{16}-X_{17}-X_{18}-Z_{2}

o una sal farmacéuticamente aceptable donde:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N- o RC(O)NR- o -NR-;

Z_{2} es -C(O)NR_{2}, -C(O)O-, -C(O)N-, -C(O)OR o -C(O)NR o una de sus sales; cada R es independientemente -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}); arilo (C_{5}-C_{20}) alcarilo (C_{6}-C_{26}), un heteroarilo de 5-20 miembros o un alquheteroarilo de 6-26 miembros o un péptido de 1 a 4 residuos.

o

(ii) un péptido de 14 a 22 residuos al cual se le han eliminado aminoácidos de fórmula (I) en el cual al menos uno y hasta ocho de los residuos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}, X_{13}, X_{14}, X_{15}, X_{16}, X_{17} y X_{18} son opcionalmente eliminados; o

17. Un agonista ApoA-I multimérico que muestre al menos un 38% de activación de la LCAT comparado con la ApoA-I humana y que tenga la fórmula estructural (III):

359

o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico, donde:

cada X es independientemente 360

cada LL es independientemente un espaciador bifuncional;

cada m es independientemente un entero de 0 a 1;

cada n es independientemente un entero de 0 a 8;

N_{ya} y N_{yb} son cada uno de ellos independientemente un motivo espaciador multifuncional en el cual ya y yb representan el número de grupos funcionales sobre N_{ya} y N_{yb}, respectivamente;

cada ya o yb es independientemente un entero de 3 a 8;

p es un entero de 0 a 7; y

cada "-" designa de forma independiente un enlace covalente;

y cada "HH" es independientemente un compuesto agonista ApoA-I que consiste en:

(I)Z_{1}-X_{1}-X_{2}-X_{3}-X_{4}-X_{5}-X_{6}-X_{7}-X_{8}-X_{9}-X_{10}-X_{11}-X_{12}-X_{13}-X_{14}-X_{15}-X_{16}- X_{17}-X_{18}-Z_{2}

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N- o RC(O)NR- o -NR-;

\newpage

o

18. Un agonista ApoA-I multimérico que muestre al menos un 38% de activación de la LCAT comparado con la ApoA-I humana y que tenga la fórmula estructural (IV) o (V):

43

o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico, donde:

cada X es independientemente 361

cada LL es independientemente un espaciador bifuncional;

cada n es independientemente un entero de 0 a 1;

cada m es independientemente un entero de 0 a 8;

R_{1} es -OR' o -NR'R'; y

cada R' es independientemente -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}); arilo (C_{5}-C_{20}) alcarilo (C_{6}-C_{26}), un heteroarilo de 5-20 miembros o un alquheteroarilo de 6-26 miembros; y

cada "HH" es independientemente un compuesto agonista ApoA-I que consiste en:

o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico, donde:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N- o RC(O)NR- o -NR-;

Z_{2} es -C(O)NR_{2}, -C(O)O-, -C(O)N-, -C(O)OR o -C(O)NR o una de sus sales;

cada R es independientemente -H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{1}-C_{6}), alquinilo (C_{1}-C_{6}); arilo (C_{5}-C_{20}) alcarilo (C_{6}-C_{26}), un heteroarilo de 5-20 miembros o un alquheteroarilo de 6-26 miembros o un péptido de 1 a 4 residuos.

o

19. El compuesto agonista ApoA-I multimérico de las Reivindicaciones 16, 17 o 18 en el cual el espaciador bifuncional puede ser escindido mediante métodos enzimáticos o químicos.

20. El compuesto agonista ApoA-I multimérico de las Reivindicaciones 16, 17 o 18 en el cual n es 0.

21. El agonista ApoA-I multimérico de la Reivindicación 20 en el cual m es 0.

22. El agonista ApoA-I multimérico de las Reivindicaciones 16, 17 o 18 en el cual cada HH es de forma independiente un compuesto agonista ApoA-I que consiste en:

(i) un péptido de 18 residuos que forma una hélice \alpha anfipática en presencia de lípidos y que comprende la fórmula (I):

o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en el cual:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

cada " - " entre los residuos X_{1} y X_{18} designa -C(O)NH-;

Z_{1} es H_{2}N-

Z_{2} es -C(O)OH o una de sus sales; o

(ii) un péptido de 18 residuos al cual se le han eliminado aminoácidos de fórmula (I) en el cual al menos uno y hasta ocho de los residuos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}, X_{13}, X_{14}, X_{15}, X_{16}, X_{17} y X_{18} son opcionalmente eliminados; o

(iii) un péptido alterado de 18 residuos de fórmula (I) en el cual al menos uno de los residuos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}, X_{13}, X_{14}, X_{15}, X_{16}, X_{17} o X_{18} se ha sustituido de forma conservativa con otro residuo.

23. El compuesto agonista ApoA-I multimérico de las Reivindicaciones 16, 17 o 18 en el cual cada HH es de forma independiente un compuesto agonista ApoA-I que consiste en:

o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en el cual:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N) o D-Pro (p);

X_{2} es un Ala (A), Val (V) o Leu (L);

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un Asp (D) o Glu (E);

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{8} es Asp (D) o Glu (E);

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es Glu (E) o Asn (N);

X_{12} es Glu (E);

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es Arg (R), Lys (K) o Orn; cada " - " entre los residuos X_{1} y X_{18} designa -C(O)NH-;

Z_{1} es H_{2}N-

Z_{2} es -C(O)OH o una de sus sales; o

24. El compuesto agonista ApoA-I multimérico de las Reivindicaciones 16, 17 o 18 en el cual cada HH es de forma independiente un péptido de acuerdo con la Reivindicación 15.

25. Un complejo agonista ApoA-I-lípido que contiene un agonista ApoA-I y un lípido, en el cual el agonista ApoA-I es un agonista ApoA-I multimérico de acuerdo con la Reivindicación 16, un agonista ApoA-I multimérico de acuerdo con la Reivindicación 17, un agonista ApoA-I multimérico de acuerdo con la Reivindicación 18, o un compuesto agonista ApoA-I que consiste en:

(i) un péptido de 18-22 residuos que forma una hélice \alpha anfipática en presencia de lípidos y que comprende la fórmula (I):

o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en el cual:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N-, RC(O)NR- o -NR-;

Z_{2} es -C(O)NR_{2}, -C(O)O-, -C(O)OR, -C(O)NR o una de sus sales;

o;

(ii) un péptido de 14-22 residuos al cual se le han eliminado aminoácidos de fórmula (I) en el cual al menos uno y hasta ocho de los residuos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}, X_{13}, X_{14}, X_{15}, X_{16}, X_{17} y X_{18} son opcionalmente eliminados; o

(iii) un péptido alterado de 18-22 residuos de fórmula (I) en el cual al menos uno de los residuos X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, X_{6}, X_{7}, X_{8}, X_{9}, X_{10}, X_{11}, X_{12}, X_{13}, X_{14}, X_{15}, X_{16}, X_{17} o X_{18} se ha sustituido de forma conservativa con otro residuo.

26. El complejo agonista ApoA-I-lípido de la Reivindicación 25 en el cual el agonista ApoA-I es un agonista ApoA-I que consiste en:.

o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en el cual:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N-, RC(O)NR- o -NR-;

Z_{2} es -C(O)NR_{2}, -C(O)O-, -C(O)OR, -C(O)NR o una de sus sales;

o;

27. El complejo agonista ApoA-I-lípido de la Reivindicación 26 en el cual:

el " - " entre los residuos X_{1} y X_{18} designa -C(O)NH-;

Z_{1} es H_{2}N-; y

Z_{2} es -C(O)OH o una de sus sales.

28. El complejo agonista ApoA-I-lípido de la Reivindicación 27 en el cual:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N) o D-Pro (p);

X_{2} es un Ala (A), Val (V) o Leu (L);

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un Asp (D) o Glu (E);

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{8} es Asp (D) o Glu (E);

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es Glu (E) o Asn (N);

X_{12} es Glu (E);

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es Arg (R), Lys (K) o Orn.

29. El complejo agonista ApoA-I-lípido de la Reivindicación 25 en el cual el agonista ApoA-I es un péptido de acuerdo con la Reivindicación 15.

30. El complejo agonista ApoA-I-lípido de la Reivindicación 25 en el cual el péptido es esfingomielina.

31. El complejo agonista ApoA-I-lípido de la Reivindicación 25 que está en la forma de un polvo liofilizado.

32. El complejo agonista ApoA-I-lípido de la Reivindicación 25 que está en forma de una solución.

33. Una composición farmacéutica que contenga un agonista ApoA-I y un vehículo, excipiente o diluyente aceptables para su uso farmacéutico, en la cual el agonista ApoA-I es un péptido de acuerdo con la Reivindicación 16, un agonista ApoA-I multimérico de acuerdo con la Reivindicación 17, un agonista ApoA-I multimérico de acuerdo con la Reivindicación 18, o un agonista ApoA-I que consiste en:

o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico, donde:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N- o RC(O)NR- o -NR-;

o

34. La composición farmacéutica de la Reivindicación 33 en la cual el agonista ApoA-I es un compuesto agonista ApoA-I que consiste en:

o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico, donde:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N- o RC(O)NR- o -NR-;

o

35. La composición farmacéutica de la Reivindicación 34 en la cual:

el " - " entre los residuos X_{1} y X_{18} designa -C(O)NH-;

Z_{1} es H_{2}N-; y

Z_{2} es -C(O)OH o una de sus sales.

36. La composición farmacéutica de la Reivindicación 35 en la cual:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un Ala (A), Val (V) o Leu (L);

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un Asp (D) o Glu (E);

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{8} es Asp (D) o Glu (E);

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es Glu (E) o Asn (N);

X_{12} es Glu (E);

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es Arg (R), Lys (K) o Orn;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es Arg (R), Lys (K) o Orn.

37. La composición farmacéutica de la Reivindicación 33 en la cual el agonista ApoA-I es un péptido de acuerdo con la Reivindicación 15.

38. La composición farmacéutica de las Reivindicación 33, en la cual el agonista ApoA-I está en la forma de un complejo agonista ApoA-I-lípido, conteniendo dicho complejo el agonista ApoA-I y un lípido.

39. La composición farmacéutica de la Reivindicación 38 en la cual el complejo agonista ApoA-I-lípido está en la forma de un polvo liofilizado.

40. Un agonista ApoA-I para el tratamiento de un sujeto que sufra de un desorden asociado a la dislipidemia, donde dicho agonista ApoA-I comprende:

o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico, donde:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L); y

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N- o RC(O)NR- o -NR-;

Z_{2} es -C(O)NR_{2}, -C(O)O-, -C(O)N-, -C(O)OR o -C(O)NR o una de sus sales;

o

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41. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 40 en el cual el compuesto agonista ApoA-I está en la forma de una composición farmacéutica, conteniendo dicha composición farmacéutica el agonista ApoA-I y un vehículo, excipiente o diluyente aceptables farmacéuticamente.

42. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 40 en el cual el agonista ApoA-I está en la forma de un complejo agonista ApoA-I-lípido, conteniendo dicho complejo el agonista ApoA-I y un lípido.

43. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 40 en el cual el desorden asociado con la dislipidemia es la hipercolesterolemia.

44. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 40 en el cual el desorden asociado con la dislipidemia es una enfermedad cardiovascular.

45. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 40 en el cual el desorden asociado con la dislipidemia es la aterosclerosis.

46. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 40 en el cual el desorden asociado con la dislipidemia es la restenosis.

47. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 40 en el cual el desorden asociado con la dislipidemia es la deficiencia de HDL o de ApoA-I.

48. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 40 en el cual el desorden asociado con la dislipidemia es la hipergliceridemia.

49. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 40 en el cual el desorden asociado con la dislipidemia es un síndrome metabólico.

50. Un agonista ApoA-I para el tratamiento de un sujeto que sufre de shock séptico en el cual el compuesto agonista ApoA-I comprende:

o una de sus sales aceptables para su uso farmacéutico, donde:

X_{1} es Pro (P), Ala (A), Gly (G), Asn (N), Gln (Q) o D-Pro (p);

X_{2} es un aminoácido alifático;

X_{3} es Leu (L);

X_{4} es un aminoácido ácido;

X_{5} es Leu (L) o Phe (F);

X_{6} es Leu (L) o Phe (F);

X_{7} es un aminoácido básico;

X_{8} es un aminoácido ácido;

X_{9} es Leu (L) o Trp (W);

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X_{10} es Leu (L) o Trp (W);

X_{11} es un aminoácido ácido o Asn (N);

X_{12} es un aminoácido ácido;

X_{13} es Leu (L), Trp (W) o Phe (F);

X_{14} es un aminoácido básico o Leu (L);

X_{15} es Gln (Q) o Asn (N);

X_{16} es un aminoácido básico;

X_{17} es Leu (L);

X_{18} es un aminoácido básico;

Z_{1} es R_{2}N- o RC(O)NR- o -NR-;

Z_{2} es -C(O)NR_{2}, -C(O)O-, -C(O)N-, -C(O)OR o -C(O)NR o una de sus sales;

o

51. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con las Reivindicaciones 40 o 50 en el cual dicho sujeto es un humano.

52. Un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con las Reivindicaciones 40 o 50 en el cual se administran desde alrededor de 0.5 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg de agonista ApoA-I a dicho sujeto.

53. La composición farmacéutica de la Reivindicación 34 en el cual el agonista ApoA-I está en la forma de un complejo agonista ApoA-I-lípido, conteniendo dicho complejo un compuesto agonista ApoA-I y un lípido.

54. La composición farmacéutica de la Reivindicación 35 en el cual el agonista ApoA-I está en la forma de un complejo agonista ApoA-I-lípido, conteniendo dicho complejo un compuesto agonista ApoA-I y un lípido.

55. La composición farmacéutica de la Reivindicación 36 en el cual el agonista ApoA-I está en la forma de un complejo agonista ApoA-I-lípido, conteniendo dicho complejo un compuesto agonista ApoA-I y un lípido.

56. La composición farmacéutica de la Reivindicación 37 en el cual el agonista ApoA-I está en la forma de un complejo agonista ApoA-I-lípido, conteniendo dicho complejo un compuesto agonista ApoA-I y un lípido.

57. El compuesto agonista ApoA-I de la Reivindicación I que comprende un péptido de 15-18 residuos de fórmula estructural (I).

58. Una composición farmacéutica que contiene un agonista ApoA-I y un vehículo, excipiente o eluyente aceptables para su uso farmacéutico, en el cual el agonista ApoA-I es un compuesto agonista ApoA-I de acuerdo con la Reivindicación 57.

59. La composición farmacéutica de la Reivindicación 58 en el cual el agonista ApoA-I está en la forma de un complejo agonista ApoA-I-lípido, conteniendo dicho complejo un compuesto agonista ApoA-I y un lípido.

60. La composición farmacéutica de la Reivindicación 54 en la cual el complejo agonista ApoA-I-lípido está en la forma de un polvo liofilizado.

61. La composición farmacéutica de la Reivindicación 55 en la cual el complejo agonista ApoA-I-lípido está en la forma de un polvo liofilizado.

62. La composición farmacéutica de la Reivindicación 56 en la cual el complejo agonista ApoA-I-lípido está en la forma de un polvo liofilizado.