ES2286509T3 - Derivados del acido halotenoil-ciclopropano-1-carboxilico. - Google Patents

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Ruggero Fariello
Patricia Salvati
Roberto Pellicciari
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) en la que R es hidroxi, alcoxi C1-C6 lineal o ramificado, fenoxi, benciloxi, un grupo -N(R1R2) en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, bencilo, fenilo y R2 es hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado, o R es un resto glicósido o un resto alcoxi primario de ácido ascórbico, que opcionalmente tiene uno o más grupos hidroxi alquilados o acilados por grupos alquilo C1-C4 o acilo lineales o ramificados; X es un átomo de halógeno seleccionado del grupo consistente en flúor, cloro o bromo, preferiblemente cloro; n es un número entero de 1 ó 2 y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados del ácido halotenoil-ciclopropano-1-carboxílico.
La presente invención se refiere a derivados del ácido halotenoil-ciclopropano-1-carboxílico como inhibidores de larga duración de quinurenina 3-monooxigenasa (KMO), que son potentes inhibidores de la liberación de glutamato (GLU).
Antecedentes de la invención
Se ha sugerido que los metabolitos de la vía de quinurenina de la degradación de triptófano desempeñan una importante función en la patogénesis de varias enfermedades cerebrales humanas. Uno de los metabolitos clave de esta vía, quirurenina, (KYN), bien sufre transaminación para formar quinurenato (KYNA), o hidroxilación al generador de radicales libres 3-OH-KYN. El último se degrada seguidamente al agonista del receptor de NMDA excitotóxico QUIN (3-hidroxiantranilato oxigenasa). 3-OH-KYN y QUIN actúan de forma sinérgica, es decir 3-OH-KYN potencia de forma significativa las acciones excitotóxicas de QUIN. Las enzimas clave en el cerebro de los mamíferos responsables de la biosíntesis de 3-OH-KYN, (quinurenina 3-monooxigenasa, KMO; E.C. 1.14.13.9), QUIN y KYNA (quinurenina aminotransferasas (KATs I y II) se han caracterizado y clonado. KMO es una enzima que contiene flavina localizada en las membranas mitocondriales extremas de hígado, placenta, bazo, riñón y cerebro.
Estudios de varios laboratorios han proporcionado evidencias de que el cambio del metabolismo de la vía KYN fuera de la rama de 3-OH-KYN/QUIN para aumentar la formación del neuroprotector KYNA en el cerebro conduce a neuroprotección.
Elevaciones en el contenido cerebral de KYNA son de particular interés, puesto que éstas definen KMO como una nueva diana molecular para el desarrollo de fármacos en el área de la neuroprotección. El mecanismo de trabajo es que la inhibición de KMO bloquea la síntesis de neurotoxinas 3-OH-KYN y QUIN, causa acumulación de KYN corriente arriba del bloque metabólico y redirecciona el metabolismo de esta última hacia el neuroprotector KYNA.
Cabe destacar que se ha descrito que la expresión de KMO aumenta en estados patológicos inflamatorios o después de estimulación inmune (Saito et al. 1993, J. Biol Chem. 268, 15496.-15503; Chiarugi et al 2001, Neuroscience 102; 687-695). 3-OH-KYN, el producto de su actividad, se acumula en el cerebro de ratas neonatales con déficit en vitamina B-6 (Guilarte and Wagner, 1987, J. Neurochem. 49, 1918-1926) y causa citotoxicidad cuando se añade a células neuronales en cultivos primarios (Eastman and Guilarte, 1989, Brain Res. 495, 225.-231) o cuando se inyecta localmente en el cerebro (Nakagami et al. 1996, Jpn. J. Pharmacol. 71, 183.-186). Recientemente, se ha descrito que concentraciones relativamente bajas (nanomolares) de 3-OH-KYN pueden causar muerte celular apoptótica de neuronas en cultivos neuronales primarios. Estudios estructura - actividad han demostrado de hecho que 3-OH-KYN, y otros o-aminofenoles pueden someterse a reacciones oxidativas iniciadas por su conversión a quinonaiminas, un proceso asociado con la producción concomitante de radicales libres derivados de oxígenos (Hiraku et al. 1995 Carcinogenesis 16, 349-356). La implicación de estas especies reactivas en la patogénesis de la muerte neuronal isquémica se ha estudiado ampliamente en los últimos años y se ha demostrado que los radicales libres derivados del oxígeno y la neurotransmisión mediada por glutamato cooperan en el desarrollo de la muerte neuronal isquémica (Pellegrini-Giampietro et al. 1990, J. Neurosci. 10, 1035-1041).
También se ha demostrado recientemente que la actividad KMO se eleva particularmente en el iris-cuerpo ciliar y que 3-OH-KYN recién formada se segrega en el fluido del cristalino. Una acumulación excesiva de 3-OH-KYN en el cristalino puede causar cataratas y los inhibidores de KMO pueden prevenir esta acumulación (Chiarugi et al. 1999; FEBS Letters, 453; 197-200).
Como ya se ha citado, la actividad KMO es requerida por el catabolismo del triptófano y la síntesis de ácido quinolínico (QUIN). QUIN es un agonista de un subgrupo de receptores de NMDA (Stone and Perkins, 1981 Eur. J. Pharmacol. 72, 411-412) y cuando se inyecta directamente en áreas del cerebro destruye la mayor parte de los cuerpos celulares neuronales que se distribuyen por fibras en passant y terminales neuronales (Schwarcz et al. 1983 Science 219, 316-318). QUIN es un agonista relativamente malo del complejo receptor de NMDA que contiene bien subunidades NR2C o NR2D, mientras que interactúa con una afinidad relativamente alta con el complejo receptor de NMDA que contiene subunidades NR2B (Brown et al. 1998, J. Neurochem. 71, 1464-1470). El perfil de neurotoxicidad encontrado después de inyección intraestriatal de QUIN se asemeja bastante al encontrado en los núcleos basales de pacientes con enfermedad de Huntington: aunque la mayoría de las neuronas estriatales intrínsecas se destruyen, las neuronas que se tiñen con NADH-diaforasa (que ahora se consideran capaces de expresa óxido nítrico sintetasa) y las neuronas que contienen neuropéptido Y que parece estar distribuido junto con terminales de áxones y fibras en passant (Beal et al. 1986 Nature 321, 168-171).
In vitro, los efectos neurotóxicos del compuesto se han estudiado en diferentes sistemas modelos con resultados variables: exposición crónica de cultivos cortico-estriatales organotípicos hasta concentración submicromolar de QUIN causan signos histológicos de patología (Whetsell and Schwarcz, 1989, Neurosci. Lett. 97, 271-275), se han obtenido resultados similares después de una exposición crónica de células neuronales en cultivo (Chiarugi et al 2001, J. Neurochem. 11, 1310-1318).
En modelos de trastornos neurológicos inflamatorios tales como encefalitis alérgica experimental (Flanagan et al. 1995, J. Neurochem. 64, 1192-1196), infecciones bacterianas y víricas (Heyes et al. 1992 Brain 115, 1249-1273; Espey et al. 1996, AIDS 10, 151-158), isquemia global anterocerebral o traumatismo de la médula espinal, los niveles de QUIN en el cerebro son extremadamente elevados (Heyes and Nowak, 1990 J. Cereb. Blood Flow Metab. 10, 660-667; Blight et al. 1995 Brain 118, 735-752). Esta concentración elevada de QUIN en el cerebro podría ser debida bien a una concentración circulante elevada de la excitotoxina o a una síntesis de novo elevada en microglia activada o en macrófagos infiltrados. En macacos infectados con retrovirus, se ha propuesto que la mayor parte del contenido elevado de QUIN cerebral (aproximadamente el 98%) se debe a producción local. De hecho, se ha encontrado un potente aumento en las actividades de IDO, KMO y quinureninasa en áreas de inflamación cerebral (Heyes et al. 1998; FASEB J. 12, 881-896).
Estudios previos han demostrado que agentes capaces de aumentar el contenido de KYNA cerebral causan sedación, una leve analgesia, aumento en el umbral de convulsión y neuroprotección contra lesión excitotóxica o isquémica (Carpenedo et al 1994 Neuroscience 61, 237-244; Moroni et al. 1999 Eur. J. Pharmacol. 375, 87-100; Cozzi et al. 1999; J, Cereb. Blood Flow & Metab. 19, 771-777).
Además de las evidencias expuestas anteriormente, se ha demostrado recientemente que una serie de compuestos capaces de aumentar la formación de KYNA cerebral pueden causar una potente disminución en la neurotransmisión mediada por glutamato (GLU) reduciendo las concentraciones de GLU en los espacios extracelulares cerebrales (Carpenedo et al 2001, Eur. J. Neuroscience 13, 2141-2147).
Los compuestos dotados de actividad inhibidora de KMO pueden usarse por tanto para el tratamiento de una serie de estados patológicos degenerativos o inflamatorios en los que está implicada una mayor síntesis en el cerebro de QUIN, 3-OH-KYN y puede causar lesión celular neuronal. Estos compuestos de hecho previenen la síntesis de 3-OH-KYN y QUIN inhibiendo la enzima KMO y, por consiguiente, causando el aumento de KYNA en el cerebro.
En el documento WO 98/40344 se describen derivados del ácido benzoil-cicloalquil-1-carboxílicos sustituidos en posición 2 que tienen actividad inhibidora de KMO. En particular, uno de dichos compuestos, el ácido 2-(3,4-diclorobenzoil)-ciclopropano-1-carboxílico, se describió que tenía una interesante actividad, con una CI_{50} por la inhibición de KMO de 0,18 \muM, pero su potencia farmacológica y sus propiedades farmacocinéticas fueron menos satisfactorias de lo esperado.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que algunos derivados de ácidos halotenoil-ciclopropano-1-carboxílico tienen actividades favorables y de larga duración sobre la liberación de KMO y GLU.
La presente invención proporciona por consiguiente compuestos de fórmula (I)
1
en la que
R
es hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenoxi, benciloxi, un grupo -N(R^{1}R^{2}) en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, bencilo, fenilo y R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o R es un resto glicósido o un resto alcoxi primario de ácido ascórbico, que opcionalmente tiene uno o más grupos hidroxi alquilados o acilados por grupos alquilo C_{1}-C_{4} o acilo lineales o ramificados;
X
es un átomo de halógeno seleccionado del grupo consistente en flúor, cloro o bromo, preferiblemente cloro;
n
es un número entero de 1 ó 2
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
El término "resto glicósido" se refiere a un mono-, di- u oligosacárido.
Entre los compuestos de fórmula (I) en los que R es un resto glicósido, R es preferiblemente un resto beta D-glucopiranosiloxi o 6-desoxigalactopiranosiloxi opcionalmente alquilado o acilado. Se prefiere de forma particular el resto galactopiranosilo.
\newpage
Compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R es hidroxi, metoxi o etoxi y X es cloro. Son particularmente preferidos los compuestos de fórmula (I) seleccionados de:
ácido 2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico,
2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo,
2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo,
ácido 2-(3-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico,
2-(3-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo,
2-(3-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo,
ácido 2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico,
2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo,
2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo,
ácido 2-(3-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico,
2-(3-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo,
2-(3-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo,
ácido 2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico,
2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo,
2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo,
ácido 2-(2,3-dicloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico,
2-(2,3-dicloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo,
2-(2,3-dicloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo.
Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) en los que
R es hidroxi incluyen sales con bases inorgánicas, por ejemplo, bases de metales alcalinos, especialmente bases de sodio o potasio o bases de metales alcalino térreos, especialmente bases de calcio o magnesio, o con bases orgánicas farmacéuticamente aceptables.
La presente invención incluye dentro de su alcance todos los isómeros puros posibles de compuestos de fórmula (I) y sus mezclas. Se prefieren de forma particular los isómeros trans, más preferiblemente los isómeros S,S.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo así como al uso de los compuestos (I) para la preparación de medicamentos para usar como inhibidores de quinurenina-3-hidroxilasa.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R es hidroxi, metoxi o etoxi se pueden obtener por un procedimiento que comprende las siguientes etapas y se ilustra en el Esquema 1:
a) monohidrólisis de ciclopropano carboxilato de dimetilo o dietilo (II) para dar ciclopropano carboxilato de metilo o etilo (III);
b) conversión de ciclopropano carboxilato de metilo o etilo en un compuesto de fórmula (IV) por tratamiento con clorhidrato de N-metil-N-metoxamina;
c) tratamiento del compuesto (IV) con un compuesto de Grignard adecuado de fórmula (V) en la que X y n tienen los significados definidos antes y X' es bromo o yodo para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R es metoxi o etoxi;
d) hidrólisis básica del compuesto (I) para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R es hidroxi.
\newpage
Esquema 1
2
Etapa a) se lleva a cabo tratando el compuesto (II) con NaOH o KOH, preferiblemente KOH, en metanol o etanol a reflujo. El compuesto (III) se puede usar para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b) se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto (III) en clorhidrato de N-metil-N-metoxiamina, CBr_{4}, piridina, PPh_{3} y cloruro de metileno a temperatura ambiente. La reacción proporciona los compuestos (IV) con un rendimiento del 55-75%.
Etapa c) se puede llevar a cabo en cualquier disolvente adecuado para reacciones de Grignard, preferiblemente en THF a temperatura ambiente. Más específicamente, para la preparación de 2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo o etilo, se lleva a cabo la etapa c) haciendo reaccionar el compuesto (IV) con 4-bromo-2-cloro-tiofeno y polvo de magnesio en THF. Se puede preparar 4-bromo-2-cloro-tiofeno bien de acuerdo con el procedimiento descrito en Dettmeier et al, Angew Chem, Int. Ed. Engl. 1987, 26, 548 o por un proceso (Esquema 2) que comprende la reacción de 2,3-dibromotiofeno con N-clorosuccinimida en un medio ácido, preferiblemente ácido acético, a reflujo para proporcionar 2,3-dibromo-5-cloro-tiofeno, que se trata con butil litio y se hidroliza.
Esquema 2
3
Esta metodología de síntesis representa una ruta altamente eficiente y asequible para preparar cetonas a partir de ácidos carboxílicos y se puede aplicar también con compuestos ópticamente activos, debido a que la formación del compuesto (IV) no provoca racemización. Esto permite obtener compuestos enantioméricamente puros de fórmula (I) cuando se parte de ciclopropano carboxilato de dimetilo o dietilo enantioméricamente puro que se puede obtener con procedimientos convencionales a partir de anhídrido succínico y l- o d-mentol, como se describe más adelante con más detalle en los ejemplos.
Etapa d) se lleva a cabo con cualquier procedimiento convencional adecuado para la hidrólisis de ésteres. De acuerdo con una realización preferida de la invención, la hidrólisis se lleva a cabo en hidróxido potásico acuoso en dioxano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R es distinto de hidroxi, metoxi o etoxi se pueden obtener a partir de compuestos de fórmula (I) en la que R es hidroxi, metoxi o etoxi por procedimientos convencionales de preparación de ésteres o amidas.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la que R es un glicósido o un resto ácido ascórbico por un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (I) en la que R es hidroxi con derivados de sacáridos o de ácido ascórbico adecuadamente protegidos, seguido opcionalmente por la retirada de los grupos protectores presentes en grupos hidroxi del sacárido o ácido ascórbico.
Ejemplos de derivados sacáridos adecuados incluyen 1,2,3,4-di-O-isopropiliden-galactopiranosa, 1,2,3,4-di-O-isopropiliden-glucopiranosa, bromuro de glucopiranosilo tetraacetato o tetrabenzoato, cloruro de glucopiranosilo tetraacetato o tetrabenzoato, bromuro de galactopiranosilo tetraacetato o tetrabenzoato, cloruro de galactopiranosilo tetraacetato o tetrabenzoato y similares. Con preferencia, los compuestos (I) en los que R es hidroxi se hacen reaccionar con 1,2,3,4-di-O-isopropiliden-galactopiranosa o glucopiranosa en presencia de un agente de condensación tal como carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida o similares, en disolventes anhidros y en atmósfera inerte. Los compuestos obtenidos se pueden transformar entonces en los compuestos deseados de fórmula (I) por tratamiento con ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido trifluoroacético o tricloroacético en hidrocarburos halogenados, éteres, hidrocarburos alifáticos o aromáticos y similares.
Se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) en la que R es hidroxi por procedimientos convencionales usando una base inorgánica u orgánica.
Los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de KMO y pueden modificar la formación de todos los compuestos neuroactivos formados a lo largo de la vía. En particular, éstos inhiben la formación de 3-OH-KYN y sus metabolitos en la vía que conduce a QUIN. Más en particular, los compuestos de esta invención pueden aumentar el contenido de KYNA cerebral y reducir la neurotransmisión glutamatérgica excitatoria con una larga duración y un período de tiempo particularmente favorable.
Los compuestos de la invención se pueden usar por tanto para el tratamiento de una serie de estados patológicos degenerativos o inflamatorios en los que está implicada una síntesis aumentada de QUIN, 3-OH-KYN en el cerebro o una mayor liberación de GLU y pueden causar lesión neuronal. Ejemplos de dichos estados patológicos incluyen:
trastornos neurodegenerativos incluyendo síndrome de Parkinson, corea de Huntington, Demencia Senil tipo Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica;
trastornos inflamatorios del sistema nervioso central y/o periférico incluyendo esclerosis múltiple (véase: Chiarugi et al. Neuroscience 2001, 102, 687-695; Chiarugi et al. J. Leukoc. Biol. 2000, 68, 260-266), Síndrome de Guillain Barrè y otras neuropatías;
enfermedad infecciosa causada por virus (incluyendo SIDA véase: Heyes et al. Annals Neurol. 1991, 29, 202-209), bacterias y otros parásitos incluyendo malaria, choque séptico y similares;
trastornos inmunitarios y tratamiento terapéutico destinado a modificar respuestas biológicas (por ejemplo administraciones de interferones o interleuquinas, véase: Brown et al. Cancer Res. 1989, 49, 4941-4945);
trastornos neoplásicos incluyendo linfomas y otros trastornos sanguíneos malignos;
trastornos convulsivos, incluyendo variantes de epilepsia de pequeño mal y de gran maly epilepsia compleja parcial (véase: Carpenedo et al. 1994, Neuroscience 61, 237-244);
trastornos isquémicos incluyendo ictus (isquemia focal);
paro cardíaco o insuficiencia cardíaca y choque hemorrágico (isquemia cerebral global), envenenamiento por monóxido de carbono, ahogamiento (véase: Cozzi et al. 1999, J. Cereb. Blood Flow Metab. 19, 771-777);
lesión traumática en el cerebro y la médula espinal;
síndromes de temblores y diferentes trastornos del movimiento (discinesias);
trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad, insomnio, depresión y esquizofrenia;
adicción a la nicotina (quinurenato es un antagonista de los receptores nicotínicos). Otros trastornos de adición incluyendo alcoholismo, dependencia del cannabis, benzodiazepinas, barbitúricos, morfina y cocaína (véase: Albuquerque et al. 2001, J. Neurosci. 21, 7463-7473);
formación de cataratas y envejecimiento del ojo (véase: Chiarugi et al. 1999; FEBS Letters 453, 197-200).
Para los usos terapéuticos considerados, los compuestos de la invención se administrarán a los pacientes afectados en forma de composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral, parenteral, transmucosal o tópica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar siguiendo procedimientos convencionales.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o propilenglicoles; agentes ligantes, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina, metil celulosa, carboximetil celulosa o polivinil pirrolidona; agentes de disgregación, por ejemplo, un almidón, ácido algínico, alginatos, o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de una forma conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezcla, granulación, compresión, revestimiento con azúcar o revestimiento con película.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetil celulosa poli(alcohol vinílico).
La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles y opcionalmente anestésicos locales. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril, soluciones isotónicas salinas o propilenglicol.
Los supositorios pueden contener un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polioxietilensorbitán o lecitina.
Para uso en oftalmología, los compuestos se pueden formular como gotas oculares en un vehículo estéril, normalmente una solución salina isotónica.
El nivel de dosis dependerá de la edad, peso, condiciones del paciente y de la vía de administración, aunque variará normalmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle.
Ejemplos Materiales y procedimientos
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de etapa caliente Buchi 535 y están sin corregir. Los espectros de RMN de ^{1}H y RMN de ^{13}C se llevaron a cabo en un espectrómetro Bruker AC 200, los desplazamientos químicos están en ppm de campo bajo el de tetrametilsilano. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo en gel de sílice Merck (0,040-0,063 mm). El tolueno se destiló en sodio; el tetrahidrofurano se estiló en sodio/benzofenona y luego en hidruro de litio y aluminio; el metanol se destiló en magnesio; el cloruro de metileno se destiló en hidruro de litio y aluminio. El cloruro de oxalilo y la 2,2,6,6-tetrametilpiperidina se destilaron antes de usar. Isobutiraldehído, bromoclorometano, o-diclorobenceno, 2,3-dibromotiofeno y 2-cloro-5-bromotiofeno se adquirieron de la mejor calidad de Aldrich y se usaron sin purificación.
Ejemplo 1
Éster monometílico del ácido (\pm)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxílico
Se añadió una solución metanólica de hidróxido potásico (814 mg, 14,5 mmol) a una solución de 2,09 g (13,2 mmol) de (\pm)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de dimetilo en metanol. La mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se acidificó hasta pH 2 con HCl al 10% y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron con un evaporador rotatorio. El producto bruto (1,32 g, rendimiento del 69%) se usó para la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,45 (m, 2 H, CH_{2}); 2,30-2,39 (m, H, CH); 3,32-3,41 (s, H, CH); 3,69 (s, 3 H, CH_{3}).
Ejemplo 2
Éster monoetílico del ácido (\pm)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxílico
Se añadió a una solución de (\pm)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de dietilo, (1,60 g, 8,53 mmol) en etanol (10 ml) una solución de hidróxido potásico (503 mg, 8,96 mmol) en etanol (5 ml) en una porción y la mezcla se llevó a reflujo durante 5 horas. Seguidamente, después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10%, luego se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó con un evaporador rotatorio. El producto bruto (1,10 g, 82% de rendimiento) se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,17-1,24 (t, 3 H, J = 7,1 Hz, OCH_{2}CH_{3}); 1,40-1,47 (m, 2 H, CH_{2}); 2,09-2,19 (m, 2 H, CH, CH); 4,08-4,17 (c, 2H, J = 7,1 Hz, OCH_{2}CH_{3}).
Ejemplo 3
(\pm)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]ciclopropano-1-carboxilato de metilo
Se añadieron de forma secuencial y en porciones clorhidrato de N-metoxi-N-metilamina (0,955, 9,84 mmol), piridina (0,88 ml, 9,84 mmol), tetrabromuro de carbono (3,27 g, 9,84 mmol) y trifenilfosfina a una solución de éster monometílico del ácido (\pm)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (1,29 g, 8,95 mmol) en 25 ml de diclorometano.
La mezcla se agitó en atmósfera de argon y a temperatura ambiente durante 14 horas, luego se eliminó el disolvente por evaporación. El residuo se suspendió en éter dietílico y el fosfinóxido precipitado se separó por filtración, luego se concentró el filtrado a vacío. El residuo bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/acetato de etilo 7/3) proporcionando 1,03 g del compuesto del epígrafe (61% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32-1,45 (m, 2 H, CH_{2}); 2,09-2,19 (m, H, CH); 2,65 (m a, H, CH), 3,17 (s, 3H, CH_{3}N); 3,67 (s, 3 H, CH_{3}O), 3,71 (s, 3 H, CH_{3}O).
RMN de ^{13}C (200 MHz; CDCl_{3}), \delta (ppm): 15,18, 19,79, 21,73, 32,55, 52,08, 61,77, 171,248, 173,294.
Ejemplo 4
(\pm-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-1-carboxilato de etilo
Se añadieron a una solución de éster monoetílico del ácido (\pm)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (1,10 g, 6,98 mmol), en 20 ml de cloruro de metileno clorhidrato de N-metoxi-N-metilamina (0,749 g, 7,68 mmol), piridina (620 \mul, 7,68 mmol), tetrabromuro de carbono (2,547 g, 7,68 mmol) y luego trifenilfosfina (2,014 g, 7,68 mmol) en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 14 horas en atmósfera de argon a temperatura ambiente y luego se concentró a vacío. El residuo se suspendió con éter dietílico y se filtró el sólido precipitado. El filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 7/3) proporcionando así 3,086 g del compuesto del epígrafe (73% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,16-1,24 (t, 3 H, J = 7,1 Hz, OCH_{2}CH_{3}); 1,30-1,41 (m, 2 H, CH_{2}); 2,05-2,14 (m, H, CH); 2,60 (m a, H, CH), 3,14 (s, 3H, CH_{3}N); 3,68 (s, 3 H, CH_{3}O), 4,03-4,14 (s, 2 H, J = 7,1 Hz OCH_{2}CH_{3}).
Ejemplo 5
(\pm)-trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo
Se añadió una solución 2 M de un compuesto de Grignard recién preparado a partir de 2-cloro-4-bromotiofeno en THF (2,5 ml) a una solución de (\pm)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]ciclopropano-1-carboxilato de metilo (250 mg, 1,34 mmol) en THF (1,5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó en argon a temperatura ambiente durante 14 horas, luego se añadió una solución (4 ml) de etanol: HCl al 10% 1:1. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro.
El disolvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 95/5) proporcionando 145 mg del compuesto del epígrafe (44% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,48-1,62 (m, 2 H, CH_{2}); 2,28-2,38 (m, H, CH); 2,86-2,95 (m, H, CH); 3,71 (m, 3 H, CH_{3}O), 7,37-7,38 (d, H, J = 2 Hz, CH), 7,91-7,92 (d, H, J = 2 Hz, CH).
RMN de ^{13}C (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm):. 17,71; 17,71-24,30 (J = 1318 Hz); 26,48; 52,27; 125,56; 130,92; 131,75; 141,28; 172,60; 189,94.
Ejemplo 6
(\pm)-trans-[2-(2-cloro-4-tenoil)]-ciclopropano-1-carboxilato de etilo
A una solución de (\pm)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-1-carboxilato de etilo (300 mg, 1,49 mmol) en THF (8 ml) a 0ºC se añadió una solución en THF 2,0 M (2,1 ml) de un reactivo de Grignard recién preparado a partir de 2-cloro-4-bromotiofeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en atmósfera de argon a 0ºC. A continuación, se añadieron 8 ml de una solución 1/1 de etanol/HCl al 10%. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación con un evaporador rotatorio. La reacción se repitió dos veces usando las mismas cantidades de reactivos. Los productos brutos recogidos se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 95/5) proporcionando de este modo 0,565 g del compuesto del epígrafe (49% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,23-1,30 (t, 3 H, J = 7,1 Hz, OCH_{2}CH_{3}); 1,50-1,60 (m, 2 H, CH_{2}); 2,27-2,33 (m, H, CH); 2,85-2,95 (m, H, CH); 4,10-4,21 (c, 2 H, J = 7,1 Hz, OCH_{2}CH_{3}), 7,37-7,38 (d, H, J = 2 Hz, CH), 7,91-7,92 (d, H, J = 2 Hz, CH).
Ejemplo 7
Ácido (\pm)-trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico
Se añadió una solución acuosa de hidróxido potásico (15 mg, 0,27 mmol) a una solución de (\pm)-trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo (65 mg, 0,27 mmol) en dioxano y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la adición de agua (1 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por evaporación. El producto se trituró con n-hexano, se filtró a presión reducida y se secó con una bomba de alto vacío, proporcionando 37 mg del compuesto del epígrafe puro (60% de rendimiento).
p.f.=136-138ºC.
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (ppm): 1,56-1,69 (m, 2 H); 2,29-2,38 (m, H); 2,92-3,01 (m, H); 7,38-7,39 (d, H, J = 2 Hz), 7,93-7,94 (dd, H, J = 2 Hz).
RMN de ^{13}C (400 MHz; CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (ppm): 17,98, 23,89, 26,88, 125,55, 131,06, 131,92, 141,12, 177,37, 189,98.
Análisis elemental: (calculado) C, %: 47,25; H, %: 3,06; (encontrado) C, %: 46,80; H, %: 3,24.
Ejemplo 8
Ácido (\pm)-trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico
A una solución de (\pm)-trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo (0,551 g, 2,13 mmol) en dioxano (15 ml) se añadió una solución de hidróxido potásico (1,175 g, 3,12 mmol) en agua (7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Seguidamente se añadieron 5 ml de agua, se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10%, luego se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó con un evaporador rotatorio. El producto bruto se trituró con n-hexano, se filtró a presión reducida y se secó con una bomba de alto vacío. Se obtuvieron 0,426 g del producto del epígrafe puro (87% de rendimiento).
p.f. = 136-138ºC.
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (ppm): 1,56-1,69 (m, 2 H); 2,29-2,38 (m, H); 2,92-3,01 (m, H); 7,38-7,39 (d, H, J = 2 Hz), 7,93-7,94 (dd, H, J = 2 Hz).
RMN de ^{13}C (400 MHz; CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta (ppm): 17,98, 23,89, 26,88, 125,55, 131,06, 131,92, 141,12, 177,37, 189,98.
Análisis elemental: (teórico) C, %: 47,25; H, %: 3,06; (experimental) C, %: 47,00; H, %: 3,15.
Ejemplo 9
2,3-dibromo-5-clorotiofeno
A una solución de 2,3-dibromotiofeno (25 g, 103 mmol) en ácido acético (100 ml) se añadió N-clorosuccinimida (14,5 g, 109 mmol) en porciones (una pequeña alícuota a temperatura ambiente y lo siguiente a reflujo). La mezcla se llevó a reflujo durante 3 horas, luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con éter etílico y las fases orgánicas reunidas se lavaron hasta neutralidad con NaOH 2N, luego con una solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación a vacío y el residuo, que contenía aproximadamente un 52% de 2,3-dibromo-5-clorotiofeno se destiló a vacío (10 mm Hg). La fracción que contenía 60% del producto del epígrafe (t = 75-85ºC) se usó como tal para la siguiente etapa.
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,76 (s, H, CH).
Ejemplo 10
4-bromo-2-cloro-tiofeno
Se añadió butil litio 2,4 M en hexano (8,5 ml) a una solución de 2,3-dibromo-5-clorotiofeno (7,21 g) en THF (20 ml) a -78ºC. Después de 10 minutos desde el final de la adición, la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente y se añadieron 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con éter etílico, luego se lavaron las fases orgánicas reunidas con una solución saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se eliminó por destilación a vacío a temperatura ambiente. El residuo se destiló a vacío y las fracciones enriquecidas en el compuesto del epígrafe se reunieron (2,26 g) y se usaron como tal.
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 6,83-6,84 (d, H, J = 2 Hz, CH), 7,00-7,01 (d, H, J = 2 Hz, CH).
Ejemplo 11
Succinato de (-)-dimentilo
A una solución de anhídrido succínico (15,2 g, 0,152 mol) y l-mentol (47,5 g, 0,304 mol) en tolueno seco (120 ml), bajo agitación magnética, se añadió ácido p-toluenosulfónico (0,190 g, 1,04 10^{-3} mol). La mezcla se llevó a reflujo durante 24 horas y se recogió la cantidad teórica de agua (2,73 ml). La mezcla enfriada se diluyó con éter de petróleo (200 ml) y se vertió en una mezcla 2,5:1:2 de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, metanol y agua (550 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter de petróleo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con cloruro sódico saturado (1 x 100 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó por destilación con un evaporador rotatorio y el producto bruto resultante se recristalizó en metanol. Se obtuvieron 54 g de succinato de (-)-dimentilo (89%).
p.f.: 61-62ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -87 (c=1, CHCl_{3}).
Ejemplo 12
(1S, 2S)-Ciclopropano-1,2-dicarboxilato de (+)-dimentilo
Se añadió una solución 2,5 M de butil litio en hexano (56,9 ml, 142,2 mmol) a 180 ml de tetrahidrofurano seco (THF), enfriado hasta -20ºC. Se añadió gota a gota durante un período de 10 minutos 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (24 ml, 142,2 mmol). La solución resultante de 2,2,6,6-tetrametilpiperidida de litio (LTMP) se enfrió hasta -78ºC y se agitó durante 30 minutos. Se añadió entonces una solución de succinato de (-)-dimentilo (26,75 g, 67,7 mmol) en THF (60 ml) durante un período de 1 hora. La solución amarilla resultante se agitó durante 1 hora. A continuación, se añadió bromoclorometano (4,39 ml, 67,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó añadiendo isobutiraldehído (22,46 ml, 27,08 mmol). Después de agitar otros 30 minutos más, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico 1N enfriado en hielo (250 ml) y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con cloruro sódico saturado (250 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron con un evaporador rotatorio. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/éter dietílico = 98/2). Una cromatografía ultrarrápida adicional (éter de petróleo (/éter dietílico = 98/2) proporcionó el compuesto del epígrafe puro.
Rendimiento 33%
p.f.: 95-96ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -18,8 (c=1, CHCl_{3})
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,70-2,20 - (complejo, 20 H); 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 9H, J = 6,8 Hz); 2,15 (dd, 2H, J = 7,6, 8,7 Hz); 4,7 (dt, 2H, J = 4,3, 10,7 Hz).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 15,2; 16,4; 20,6; 21,9; 22,2; 23,6; 26,3; 31,3; 34,2; 40,8; 47,0; 74,9; 171,2.
Ejemplo 13
Ácido (+)-(1S, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico
A una solución de (1S, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de (+)-dimentilo (8,8 g, 21,62 mmol) en metanol (38 ml) se añadió una solución acuosa (5 ml) de hidróxido potásico (4,32 g; mmol). La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 4 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con éter dietílico (4 x 40 ml). La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 3 N, se saturó con cloruro sódico y se extrajo con éter dietílico (6 x 40 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron con un evaporador rotatorio. Se obtuvieron 2,27 g del compuesto del epígrafe después de sublimar (80% de rendimiento).
p.f.: 168-169ºC.
[\alpha]_{D}^{20} = +224,9 (c=1, EtOH)
RMN de ^{1}H (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta: 1,45 (t, 2H, J = 8,2 Hz); 2,1 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,9 (ancho, 2H).
Ejemplo 14
(1S, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de (+)-dimetilo
Se agitó en argon a temperatura ambiente durante 4 horas una solución de ácido (+)-(1S, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (2,2 g, 16,9 mmol) en cloruro de oxalilo (35 ml). Se eliminó entonces el cloruro de oxalilo con un evaporador rotatorio y el residuo oleoso se disolvió en metanol seco (100 ml). La agitación continuó durante 12 horas y se evaporó el metanol. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 85/15-7/3), proporcionando 2,48 g de (1S, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de (+)-dimetilo (93% de rendimiento).
[\alpha]_{D}^{24} = +218 (c=5, CH_{2}Cl_{2})
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (t, 2H, J = 8,2 Hz); 2,1 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,65 (s, 6H).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 15,0; 21,9; 51,8; 171,9.
Ejemplo 15
Éster monometílico del ácido (+)-(1S, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico
Se añadió una solución metanólica (13 ml) de hidróxido potásico (1,44 g; 25,72 mmol) a una solución de (1S, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de (+)-dimetilo (3,68 g, 23,25 mmol) en metanol (23 ml). Después de reacción y tratamiento de acuerdo con el ejemplo 1, se obtuvieron 2,69 g del compuesto del epígrafe (80% de rendimiento).
[\alpha]_{D}^{24} = +245 (c=1, CH_{2}Cl_{2})
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,45 (m, 2H); 2,15 (m, 2H, J = 7 Hz); 3,65 (s, 3H); 10,7 (ancho, 1H).
Ejemplo 16
(1S,2S)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-1-carboxilato de metilo
El compuesto del epígrafe se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3, usando éster monometílico del ácido (+)-(1S, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico como material de partida y llevando a cabo la reacción durante 4 horas. Rendimiento: 69%
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,33-1,46 (m, 2 H, CH_{2}); 2,10-2,19 (m, H, CH); 2,66 (m a, H, CH), 3,18 (s, 3H, CH_{3}N); 3,68 (s, 3 H, CH_{3} O), 3,72 (s, 3 H, J = 7,1 Hz, OCH_{3}).
Ejemplo 17
(1S,2S)-trans-[2-(2-cloro-4-tenoil)]-ciclopropano-1-carboxilato de metilo
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 5, se hizo reaccionar el compuesto del ejemplo 16 (0,3 g, 1,60 mmol en 4 ml de THF) con 2,4 ml de un reactivo de Grignard recién preparado a partir de 2-cloro-4-bromotiofeno proporcionando 0,124 g del compuesto del epígrafe.
Rendimiento: 32%
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,46-1,59 (m, 2 H, CH_{2}); 2,25-2,37 (m, H, CH); 2,84-2,93 (m, H, CH); 3,68 (s, 3 H, OCH_{3}), 7,33-7,34 (d, H, J = 2 Hz, CH), 7,90-7,91 (d, H, J = 2 Hz, CH).
\newpage
Ejemplo 18
Ácido (1S, 2S)-trans-[2-(2-cloro-4-tenoil)]-ciclopropano-1-carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 6, se hicieron reaccionar 0,065 g (0,27 mol) del compuesto del ejemplo 17 con una solución de hidróxido potásico (0,017 g, 0,30 mmol) en agua (1 ml), proporcionando 0,049 g de compuesto del epígrafe puro.
Rendimiento: 80%
p.f. =136-138ºC.
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,54-1,69 (m, 2 H); 2,29-2,38 (m, H); 2,91-3,00 (m, H); 7,37-7,38 (d, H, J = 2 Hz), 7,92-7,93 (d, H, J = 2 Hz).
RMN de ^{13}C (400 MHz; CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta (ppm): 17,98, 23,89, 26,88, 125,55, 131,06, 131,92, 141,12, 177,37, 189,98.
e.e. (HPLC \lambda =254 nm) > 99%.
Ejemplo 19
(1S,2S)-trans-[2-(2-Cloro-5-tenoil)]-ciclopropano-1-carboxilato de metilo
A una solución de (1S, 2S)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-1-carboxilato de metilo (0,150 g, 0,80 mmol) en THF (4 ml) a 0ºC se añadió una solución en éter dietílico 1,0 M (0,9 ml) de un reactivo de Grignard recién preparado a partir de 2-cloro-4-bromotiofeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en una atmósfera de argon a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron 6 ml de una solución de 1/1 de metanol/HCl al 10%. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó con un evaporador rotatorio. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 95/5) proporcionando así 0,060 g del compuesto del epígrafe (31% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,44-1,65 (m, 2 H, CH_{2}); 2,29-2,40 (m, H, CH); 2,89-2,96 (m, H, CH); 3,71 (s, 3 H, OCH_{3}), 6,97-6,99 (d, H, J = 4 Hz, CH), 7,61-7,63 (d, H, J = 4 Hz, CH).
Ejemplo 20
Ácido (1S, 2S)-trans-[2-(2-cloro-5-tenoil)]-ciclopropano-1-carboxílico
A una solución del compuesto del ejemplo 19 (0,055 g, 0,22 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió una solución de hidróxido potásico (0,017 g, 0,30 mmol) en agua (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Seguidamente, se añadieron 2 ml de agua, se separaron las dos fases y la fase acuosa se extrajo una vez con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con HCl al 10%, luego se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con una solución saturada de cloruro sódico y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó con un evaporador rotatorio. El producto bruto se trituró con n-hexano, se filtró a presión reducida y se secó con una bomba de alto vacío. Se obtuvieron 0,051 g de compuesto del epígrafe puro (98% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,55-1,72 (m, 2 H); 2,32-2,41 (m, H); 2,93-3,02 (m, H); 6,98-7,00 (d, H, J = 4 Hz), 7,63-7,65 (d, H, J = 4 Hz).
RMN de ^{13}C (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm): 17,86, 23,27, 26,12, 123,00, 130,78, 142,86, 152,08, 179,59, 201,31.
e.e. (HPLC \lambda 254 nm) > 99%.

Claims (12)

1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R
es hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenoxi, benciloxi, un grupo -N(R^{1}R^{2}) en el que R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, bencilo, fenilo y R^{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o R es un resto glicósido o un resto alcoxi primario de ácido ascórbico, que opcionalmente tiene uno o más grupos hidroxi alquilados o acilados por grupos alquilo C_{1}-C_{4} o acilo lineales o ramificados;
X
es un átomo de halógeno seleccionado del grupo consistente en flúor, cloro o bromo, preferiblemente cloro;
n
es un número entero de 1 ó 2
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de fórmula (I) en la que el átomo de halógeno es cloro.
3. Compuestos según las reivindicaciones 1 - 2, en los que n es 1.
4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que R es hidroxi.
5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que R es metoxi.
6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que R es etoxi.
7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que R es un resto glicósido seleccionado de un resto beta D-glucopiranosiloxi o 6-desoxigalactopiranosiloxi opcionalmente alquilado o acilado.
8. Compuestos según la reivindicación 7, en los que R es un resto galactopiranosilo.
9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en los que R es un resto alcoxi primario de ácido ascórbico.
10. Un compuesto seleccionado de:
ácido 2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico,
2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo,
2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo,
ácido 2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico,
2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo,
2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo,
ácido 2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxílico,
2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo,
2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de etilo.
11. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10.
12. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de uno cualquiera de los siguientes estados patológicos:
trastornos neurodegenerativos incluyendo síndrome de Parkinson, corea de Huntington, Demencia Senil tipo Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica;
trastornos inflamatorios del sistema nervioso central y/o periférico incluyendo esclerosis múltiple, Síndrome de Guillain Barrè y otras neuropatías;
enfermedades infecciosas causadas por virus, bacterias y otros parásitos incluyendo malaria, choque séptico;
trastornos inmunitarios y tratamientos terapéuticos destinados a modificar respuestas biológicas;
trastornos neoplásicos incluyendo linfomas y otros trastornos sanguíneos malignos;
trastornos convulsivos, incluyendo variantes de epilepsia de gran mal y de pequeño mal y epilepsia compleja parcial;
trastornos isquémicos incluyendo ictus;
paro o insuficiencia cardíaca y choque hemorrágico, envenenamiento por monóxido de carbono, ahogamiento;
lesión traumática en el cerebro y la médula espinal;
síndromes de temblores y diferentes trastornos del movimiento;
trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad, insomnio, depresión y esquizofrenia;
adicción a la nicotina y otros trastornos de adición incluyendo alcoholismo, dependencia del cannabis, benzodiazepinas, barbitúricos, morfina y cocaína;
formación de cataratas y envejecimiento del ojo.
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