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Verfahren zur Herstellung von 1,2-disubstituierten Cyclopropanderivaten
Es wurde gefunden, daß Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester (1; erhältlich
durch Perkow-Reaktion aus Brombrenztraubensäureäthylester und Triäthylphosphit)
in Gegenwart einer starken Base mit einer Verbindung, die eine aktivierte Methylen-
bzw.
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Methylgruppe besitzt (nachstehend als «Methylenverbindung« bezeichnet),
zu 2-substituierten Cyclopropancarbonsäureäthylestern reagiert. Analoge Reaktionen
gelingen auch mit anderen in ou-Stellung halogenierten oder durch eine Phosphorsäureestergruppe
substituierten Acrylsäurederivaten und deren Homologen sowie auch mit entsprechenden
o ;, ß-ungesättigten Carbonylverbindungen.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,
2-disubstituierten Cyclopropanderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in
o a-Stellung durch eine Phosphorsäureestergruppe substituiertes o ;, or,-ungesättigtes
Carbonsäurederivat oder eine o-ungesättigte Carbonylverbindung mit einer Verbindung,
die eine aktivierte Methylen- bzw. Methylgruppe besitzt, wie einem Keton, Ester
oder Nitril, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
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Geeignete Carbonsäurederivate sind neben I vor allem Phosphoenolbrenztraubensäure-trimethylester,
Phosphoenolbrenztraubensäurenitril -di-methyl- oder -diäthylester, die entsprechenden
Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sekundäres Butyl-, Isobutyl-, tertiäres Butyl-, Amyl-,
Isoamyl-, Benzyl- und Phenylester sowie die entsprechenden Derivate der Crotonsäure,
Isocrotonsäure, Penten-(2)-säuren, Hexen-(2)-säuren, 3-Methylcrotonsäure, 3-Methyl-penten-(2)-säuren,
3-Äthyl-penten-(2)-säuren, Zimtsäure.
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Als Carbonylverbindungen kommen beispielsweise in Frage 3-Ketobuten-(1)-yl-(2)-oxyphosphonsäure-dimethyl-
oder -diäthylester.
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Ganz allgemein sind als Carbonsäureverbindungen bzw. Carbonylderivate
vorzugsweise solche der allgemeinen Formel II
worin R1 und R2 H oder niederes Alkyl, Z COOR', COR' oder CN, -0 - PO (OR')2 und
R' niederes Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, geeignet.
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Die verwendbaren Ketone, Ester oder Nitrile können gegebenenfalls
zusätzlich durch eine Aryl- oder heterocyclische Gruppe aktiviert sein. Von der
großen Anzahl geeigneter Methylenverbindungen seien beispielsweise genannt: Ketone:
Cyclopentanon, Cyclohexanon, Cycloheptanon, Cyclohexandion-(1,4), Aceto-
phenon,
Propiophenon, Butyrophenon, Isobutyrophenon, Phenylaceton, Indanon-(1), Indanon-(2),
Tetrahydronaphthalin-(1)-on, Tetrahydronaphthalin-(2)-on, Benzocycloheptanon, Desoxybenzoin,
1-Acetonaphthon, 2-Acetonaphthon, 2-Acetylfluoren, 2-Acetylthiophen, 3-Acetylthiophen,
2-Acetylpyridin, 3-Acetylpyridin, 4-Acetylpyridin, Pyridyl-(2)-aceton, Pyridyl-(3)-aceton
und Pyridyl-(4)-aceton, 4-Dimethylamino-acetophenon, 4-Dimethylamino-propiophenon,
4-Dimethylamino-butyrophenon ; ferner 1,3-Dicarbonylverbindungen, wie Acetylaceton,
Diketohydrinden, Cyclohexandion-(1,3), Dimedon, Acetessigsäureester, Acetondicarbonsäureester,
Benzoylessigsäureester, Dibenzoylmethan, Malonsäuredianilid, Malonsäure-bisdimethylamid,
Acetessigsäureanilid, Acetessigsäuredimethylamid; Ester: Malonsäureester, einfache
Ester, deren Methylengruppe in der Regel noch zusätzlich aktiviert sein muß, wie
Phenylessigsäureester, Naphthyl-(1)- oder Naphthyl-(2)-essigsäureester, Pyridylessigsäureester,
Carbäthoxy-methylthiophen, p-Dimethylaminophenylessigsäureester; Nitrile, wie Benzylcyanid,
Malonsäuredinitril, Cyanessigsäureester, Cyanacetamid, Naphthyl-(1)- oder Naphthyl-(2)-acetonitril,
p-Diäthylamino-phenylacetonitril.
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Die vorstehend genannten, als Methylenverbindung geeigneten Ester
liegen vorzugsweise als Methyl- oder Athylester vor; es können aber auch z. B. die
entsprechenden n-Propyl-, Isopropyl-, tertiären Butyl-, Phenyl- oder Benzylester
verwendet werden.
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Ganz allgemein sind als Methylenverbindungen vorzugsweise solche
der allgemeinen Formel III Ra ~ CH2 - R4 (III) worin R3 aliphatisches, aromatisches
oder heterocyclisches Acyl, COOR' oder CN und R4 H, niederes Alkyl, Aryl, aliphatisches,
aromatisches oder heterocyclisches Acyl, COOR' oder CN bedeutet, wobei die Reste
R3 und R4 auch ringförmig miteinander verbunden sein können, geeignet.
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Geeignete starke Basen sind in erster Linie Methylsulfinylcarbanion
(hergestellt aus Dimethylsulfoxid und beispielsweise Natriumhydrid) und tertiäres
Kaliumbutylat, ferner Natriurnhydrid und Triphenylmethylnatrium.
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Die Umsetzung erfolgt in der Regel in der Weise, daß man eine Lösung
der Base zu einem Gemisch des Acrylsäurederivats und der Methylenverbindung hinzutropft.
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Man arbeitet dabei zweckmäßig in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise
unter Stickstoff. Die Reaktion ist exotherm. Je nach den verwendeten Ausgangsmaterialien
arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0 und 100"C, vorzugsweise zwischen 20 und
50"C, wobei man durch äußere Kühlung und durch die Geschwindigkeit der Basenzugabe
die Temperatur auf der gewünschten Höhe hält. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion
im allgemeinen nach 10 bis 60 Minuten beendet. Die Reaktionsbedingungen sind indessen
nicht kritisch, und es gelingt, die Umsetzung auch unter anderen Bedingungen, beispielsweise
bei einer anderen Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner, erfolgreich durchzuführen.
Es ist auch möglich, zusätzlich ein inertes Lösungsmittel zu verwenden. Als solche
sind beispielsweise geeignet Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Gemische derselben. Die Aufarbeitung
kann wie üblich erfolgen, beispielsweise durch Eingießen des Reaktionsgemisches
in Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Äther, Chloroform,
Methylenchlorid oder Benzol, Trennung der Phasen und Destillation oder Kristallisation.
Auch chromatographische Methoden können angewendet werden.
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Vorzugsweise sind nach der Erfindung Cyclopropanderivate der allgemeinen
Formel IV erhältlich:
R1 bis R4 und Z haben die angegebene Bedeutung.
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Ein besonderer Vorzug der neuen Reaktion ist ihre Stereospezifität.
So erhält man beispielsweise aus Tetrahydronaphthalin-(1)-on bzw. Acetophenon und
1 jeweils nur ein dünnschichtchromatographisch einheitliches Isomeres, aus dem durch
Verseifung jeweils nur eine einheitliche Carbonsäure erhalten wird. Da im IR-Spektrum
dieser Carbonsäuren keine intramolekularen Wasserstoffbrücken nachzuweisen sind,
stehen Carbonyl- und Carbäthoxygruppe in den primär erhaltenen Cyclopropancarbonsäureestern
vermutlich in trans-Stellung.
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Die Herstellung von ähnlichen Cyclopropanderivaten ist bekannt (vgl.
Comptes rendues hebdomadaires des Sciences de l'Académie de Science, Bd. 248, 1959,
S. 242 bis 244 und 887 bis 889; deutsche Patentschrift 965 580 ; deutsche Auslegeschrift
1 108 214; Journal of the American Chemical Society, Bd. 80, 1958, S. 6568 bis 6572;
Journal of Organic Chemistry, Bd. 29, 1964, S. 240 bis 241).
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Die Ausgangsstoffe dieser Reaktionen unterscheiden sich von denen
des vorliegenden Verfahrens jedoch so sehr, daß dasselbe durch die angeführten Veröffentlichungen
nicht nahegelegt wird. Insbesondere wird in keinem Fall die Verwendung eines in
oc-Stellung durch eine Phosphorsäureestergruppe substituierten oc, jB-un-
gesättigten
Carbonsäurederivats bzw. einer entsprechenden o ;,-ungesättigten Carbonylverbindung
als Ausgangsstoff empfohlen. Das vorliegende Verfahren stellt somit einen völlig
neuartigen Weg in die Cyclopropanreihe dar, der es überdies gestattet, sonst nur
schwierig oder gar nicht zu erhaltende Cyclopropanderivate in der Regel stereospezifisch
und in guten Ausbeuten herzustellen.
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Die erhaltenen Cyclopropanderivate enthalten neben dem gespannten
Cyclopropanring mehrere reaktionsfähige Gruppen und besitzen daher erhebliches chemisches
Interesse. Dementsprechend können sie für weitere Synthesen verwendet werden. Die
Nitrilgruppen enthaltenden Cyclopropanderivate können z. B. zu pharmakologisch interessanten
basischen Verbindungen reduziert werden. Durch Einsatz von Methylenverbindungen,
die eine basische Gruppe enthalten, entstehen direkt basische Cyclopropanderivate.
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Beispiel 1 Zu einer Mischung aus 25 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester
(Kp.0,1 = 100 bis 1050 C; n200 = 1,4342; erhalten durch Zutropfen von Brombrenztraubensäureäthylester
zur gleichen Menge Triäthylphosphit bei 75"C) und 15 g o a-Tetrahydronaphthalin-1-on
läßt man bei einer Innentemperatur von 45"C in einer N,-Atmosphäre eine Lösung von
2,5 g NaH in 50 ml Dimethylsulfoxid eintropfen. Man gießt die Mischung nach 30 Minuten
in 500ml kaltes Wasser, extrahiert zweimal mit Chloroform, trocknet die organische
Lösung und destilliert das Chloroform ab. Hochvakuumdestillation des Rückstandes
aus einem Säbelkolben liefert 800/o der Theorie 6,7-Benzospiro-12, 5]-octanon- (8)-carbonsäure-
(1)-äthylester, der schnell kristallisiert. Aus Äther-Petroläther farblose Kristalle
vom F. = 86,5 bis 87,5"C.
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Beispiel 2 Analog Beispiel 1 erhält man aus Acetessigsäureäthylester
und Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester den 2-Acetyl-cyclopropan-dicarbonsäure-(1,2)-diäthylester
als Isomerengemisch vom Kp.0,1 82 bis 87"C; n2o0 = 1,4688. Ausbeute 40O/o.
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Beispiel 3 Analog Beispiel 1 erhält man aus 25 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester
und 12 g Benzylcyanid mit Methylsuffinylcarbanion den 2-Phenyl-2-cyancyclopropancarbonsäureäthylestervomKp.,
= 110 0C; n2o0 = 1,5225. Ausbeute 8 g.
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Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man aus 25 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester
und 14 g 2-Acetylthiophen unter der Wirkung von Methylsuffinylcarbanion den2-oc-Thenoylcyclopropancarbonsäureäthylestervom
Kp.o.i = 140"C; n2o0 = 1,5462. Ausbeute 10 g.
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Beispiel 5 In eine Mischung aus 25 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester
und 12 g Acetophenon läßt man eine Lösung von 4 g Kalium in 100 ml tertiäres Butanol
langsam unter Rühren einlaufen, wobei man durch Außenkühlung die Innentemperatur
bei 25"C hält.
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Man gießt die Mischung nach 30 Minuten in Wasser, extrahiert sie dreimal
mit Äther, trocknet die organische Phase und erhält bei der Destillation 8 g 2-Benzoylcyclopropancarbonsäureäthylester
vom Kr.0,1 = 110
bis 1300C; n2D = 1,5242. Das 2,4-Dinitrophenylhydrazon
schmilzt bei 173 bis 174"C.
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Beispiel 6 Zu einer Mischung von 20g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester,
9,3 g Inden und 20 ml Dimethylsulfoxid tropft man langsam unter Eiskühlung die aus
2 g NaH und 40 ccm Dimethylsulfoxid bereitete Dimethylsulfinylcarbanionlösung ein
(15 bis 20"C Innentemperatur). Nach 10 Stunden gießt man das Gemisch in Wasser,
extrahiert es mehrmals mit Benzol und erhält beim Aufarbeiten der benzolischen Lösung
5,5 g Spiro- [inden-1,2'-cyclopropan]-carbonsäure-(1')-äthylester vom Kp.,,, = 82
bis 85"C; n2o0 = 1,5611.
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Beispiel 7 Zu einer Mischung aus 20,2 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester,
13,3 g Fluoren und 30 ml Dimethylsulfoxid tropft man langsam eine Lösung von 8,8
g tertiärem Kaliumbutylat in 50 ml Dimethylsulfoxid ein. Beim Aufarbeiten erhält
man 3,8 g Spiro-[fluoren-9,2' -cyclopropan] -carbonsäure-(l')- äthylester vom F.
= 120 bis 125"C.
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Beispiel 8 Zur Lösung von 10,0 g Phosphoenolbrenztraubensäure-triäthylester
und 9,5 g Malonsäuredipiperidid in 20 ml Dimethylsulfoxid wird unter Stickstoff
die Lösung von 1,05 g Natriumhydrid in 30 ml Dimethylsulfoxid zugetropft und die
Innentemperatur durch Kühlen bei 15 bis 20"C gehalten. Nach 10stündigem Stehenlassen
wird das Dimethylsulfoxid abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform-Wasser aufgenom-
men,
die Chloroformphase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert.
Bei der Destillation der organischen Phasen erhält man 7,5 g (56 0/o) Cyclopropan
-1,1,2 - tricarbonsäure - 1,1- dipiperidid - 2 - äthylester, Kpao, 0l = 135 bis
1400 C, als hellgelbes, zähes Öl, das noch etwas dünnschichtchromatographisch nachweisbares
Malonsäuredipiperidid enthält.