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Allgemeiner Stand der Technik
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Derivate
von 2-Hydroxybenzoesäureestern
eignen sich als Ausgangsmaterialien für die Synthese von Naturprodukten
oder die Herstellung von fungiziden Benzophenonen, wie denjenigen,
die in
US 5,773,663 beschrieben
sind. Verfahren zur Herstellung dieser 2-Hydroxybenzoesäureester
sind bekannt, d.h. F.M. Hauser et al., Synthesis, 1980, 814 oder
Y. Hamada et al., Tetrahedron, Bd. 47 (1991), 8635. Bei diesen bekannten Verfahren
sind jedoch mehrere Schritte erforderlich, es werden korrodierende
oder toxische Reagentien verwendet, und sie sind für die Produktion
in großem
Maßstab
bzw. unter Industriebedingungen ungeeignet.
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Bei
den oben in Synthesis und Tetrahedron genannten zweistufigen Synthesen
ist ein Isolieren der Zwischenprodukte erforderlich, was zu einer übermäßigen Lösungsmittelbelastung
für die
Umwelt führt.
Außerdem
sind bei diesen Synthesen gasförmige
HCl und ein getrennter Oxidationsschritt, bei dem Oxidantien wie
Br2 oder CuCl2 verwendet
werden, erforderlich.
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Ein
Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein wirksames,
schlagkräftiges
einstufiges Verfahren zur Herstellung von in 5- und/oder 6-Stellung
substituierten 2-Hydroxybenzoesäureestern
bereitzustellen, das sich für
die Produktion im großen
Maßstab
und für
industriemäßige Herstellungsverfahren
eignet.
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Ein
weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung
eines schlagkräftigen
Mittels zur Darstellung eines substituierten 2-Hydroxybenzoesäureesters
in guter Ausbeute unter relativ milden Reaktionsbedingungen aus
leicht zugänglichen
Ausgangsmaterialien und Reagentien.
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Diese
und weitere Ziele und Merkmale der Erfindung werden aus der folgenden
detaillierten Beschreibung noch klarer werden.
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Darstellung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein einstufiges Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel I,
in der R C
1-C
6-Alkyl bedeutet und
R
1 und
R
2 jeweils unabhängig H oder C
1-C
4-Alkyl bedeuten, bereit, bei dem man eine
Verbindung der Formel II,
in der R C
1-C
6-Alkyl bedeutet und X Halogen oder OCOCH
3 bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
III,
in der R
1 und
R
2 jeweils unabhängig H oder C
1-C
4-Alkyl bedeuten und die Verbindung der Formel
III in cis- oder trans-Form oder einer Mischung davon vorliegen
kann, in Gegenwart eines C
1-C
4-Carbonsäuresalzes
und eines Lösungsmittels
umsetzt, wobei das molare Verhältnis
von Ausgangsmaterialien: Verbindung III zu Verbindung II 1,8 oder
mehr beträgt.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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Substituierte
2-Hydroxybenzoesäureester
der Formel I eignen sich als wesentliche Ausgangsmaterialien bei
der Synthese von Naturprodukten und der Herstellung von wichtigen
Benzophenonfungiziden. Eine schlagkräftige Darstellung solcher fungizid
wirksamer Verbindungen auf umweltfreundliche Weise ist daher äußerst wünschenswert.
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Das
vorliegende einstufige Verfahren stellt Salicylsäure der Formel I ausgehend
von β-Ketoestern
der Formel II und Aldehyden der Formel III bereit. Seine Durchführbarkeit
wird durch Verwendung des Aldehyds III in einem molaren Verhältnis von
nicht weniger als 1,8 in bezug auf die Verbindung II gewährleistet.
Dies gewährleistet,
daß der
Ansatz auch bei Verwendung von niedrigen Lösungsmittelmengen gut rührbar bleibt,
und es werden durchwegs gute Ausbeuten erhalten, sogar im Industriemaßstab.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
des Verfahrens wird der Aldehyd III vorgelegt und das Salz und das
Lösungsmittel
werden anschließend
nacheinander oder gleichzeitig zugegeben, und zwar im Lauf von im allgemeinen
0 bis 3 Stunden.
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Es
kann weiterhin vorteilhaft sein, die Reaktionstemperatur während der
Reaktion von ursprünglich 60-120°C auf eine
Endtemperatur von 130-140°C
zu erhöhen.
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Bevorzugte
Verbindungen, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
dargestellt werden, sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei
denen R1 C1-C4-Alkyl bedeutet und R2 Wasserstoff
bedeutet. Stärker bevorzugte
Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen
R1 Methyl bedeutet und R2 Wasserstoff
bedeutet.
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Bevorzugte
Verbindungen der Formel II, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
verwendet werden, sind diejenigen Verbindungen, bei denen X Halogen
bedeutet. Stärker
bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel
II, bei denen X Cl bedeutet.
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Die
Verbindungen der Formel III können
in cis- oder trans-Konfiguration oder als Mischung davon dargestellt
werden. In der Beschreibung und den Ansprüchen beinhalten Verbindungen
der Formel III das cis-Isomer, das trans-Isomer oder eine Mischung
davon.
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Der
Begriff Halogen bedeutet in der Beschreibung und in den Ansprüchen Cl,
Br, F oder I.
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Erfindungsgemäß wird ein β-Ketoester
der Formel II mit einem α,β-ungesättigten
Aldehyd der Formel III in Gegenwart eines C1-C4-Carbonsäuresalzes
und eines Lösungsmittels
umgesetzt, wodurch das gewünschte
Produkt der Formel I gebildet wird. Die Reaktion wird im Flußdiagramm
I gezeigt, bei dem M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall bedeutet.
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Zu
den Lösungsmitteln,
die sich für
das erfindungsgemäße Verfahren
eignen, zählen
polare Lösungsmittel,
vorzugsweise erotische Lösungsmittel
wie C1-C4-Carbonsäuren oder
C1-C6-Alkanole.
Bevorzugte Lösungsmittel
sind C2-C4-Carbonsäuren oder
Mischungen aus einer C2-C4-Carbonsäure und
einem C1-C6-Alkanol,
stärker
bevorzugt Essigsäure
oder eine Mischung davon mit Methanol oder Ethanol. Im allgemeinen
wurden mehr als 2,5 Moläquivalente
Lösungsmittel,
vorzugsweise ungefähr
2,5 bis 5, stärker
bevorzugt ungefähr 2,5
bis 3,5 Moläquivalente
Lösungsmittel
verwendet.
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Säuresalze,
die sich für
das erfindungsgemäße Verfahren
eignen, sind C1-C4-Carbonsäurealkalimetall-
oder -erdalkalimetallsalze, stärker
bevorzugt Essigsäurealkalimetallsalze
wie Natriumactat oder Kaliumacetat. Vorzugsweise wurde die Reaktionsmischung
mit ungefähr
1,3 bis 3,0 Moläquivalenten,
stärker
bevorzugt ungefähr
1,4 bis 1,6 Moläquivalenten
an Carbonsäuresalz
versetzt.
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Bei
dem vorliegenden Verfahren wird der Aldehyd III in einem molaren
Verhältnis
von nicht weniger als 1,8 in bezug auf die Verbindung II verwendet.
Vorzugsweise wurden ungefähr
1,9 bis 2,5, stärker
bevorzugt ungefähr
2,0 bis 2,2 Moläquivalente
an Aldehyd III umgesetzt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
des Verfahrens wird der Aldehyd III vorgelegt und das Salz und das
Lösungsmittel
werden anschließend
nacheinander oder gleichzeitig im Verlauf von im allgemeinen 0 bis
3 Stunden zugegeben. Hier kann es von Vorteil sein, zuerst einen
Teil oder die Gesamtmenge des Salzes zuzugeben und erst dann mit
der Zugabe des Lösungsmittels
zu beginnen. Die Verbindung II wird im allgemeinen zuletzt im Lauf
von 0 bis 3 Stunden zugegeben.
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Bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren
ist die Umsatzrate direkt zur Reaktionstemperatur proportional,
das heißt
die Umsatzrate steigt mit steigender Temperatur. Zu hohe Reaktionstemperaturen
können
jedoch einen Abbau und die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten bedingen
und so die Produktausbeute und -reinheit herabsetzen. Geeignete
Reaktionstemperaturen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können im
Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels,
vorzugsweise ungefähr
60°C bis
150°C, stärker bevorzugt
ungefähr
110°C bis
140°C, liegen.
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Es
kann weiterhin von Vorteil sein, die Reaktionstemperatur während der
Reaktion von ursprünglich 60-120°C auf eine
Endtemperatur von 130-140°C
zu erhöhen.
Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel dadurch erhöht werden,
daß man
niedrig siedende Bestandteile entfernt, gegebenenfalls durch Anlegen
eines Unterdrucks. Ähnlich
ist es auch möglich,
die Reaktion in einem geschlossenen System durchzuführen. In
diesem Fall wird eine höhere
Reaktionstemperatur automatisch zu einem höheren Druck führen. Der
verwendete Druck liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 6 atm.
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Die
einzelnen Reaktionspartner werden im allgemeinen bei einer Temperatur
zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
zugegeben.
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Die
Reaktionsdauer liegt im allgemeinen im Bereich von 3 bis 8 Stunden.
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Das
Hydroxybenzoesäureesterprodukt
der Formel I kann mit traditionellen Isolationstechniken isoliert werden,
wie Fällung,
Abdekantieren, Filtration, Extraktion, chromatographische Trennung
und dergleichen, vorzugsweise Filtration oder Extraktion.
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Die
Verbindungen der Formel I eignen sich als Zwischenprodukte bei der
Synthese von Naturprodukten und der Herstellung von Benzophenonfungiziden,
wie dies in
US 5,773,663 beschrieben
ist.
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Zum
besseren Verständnis
der Erfindung folgt nun ein Beispiel. Dieses Beispiel dient nur
der Veranschaulichung und soll den Umfang der Erfindung bzw. die
Prinzipien, auf denen die Erfindung beruht, auf keinerlei Weise
einschränken.
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Der
Begriff NMR bedeutet magnetische Kernresonanzspektroskopie. Falls
nicht anders erwähnt
sind alle Teile Gewichtsteile.
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Beispiel
1 Herstellung
von 2-Hydroxy-6-methylbenzoesäureethylester
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In
einem 4-l-Kessel mit Heizmantel, der mit einem Destillationsgerät ausgestattet
ist, wurden 770,9 g [11 mol] Crotonaldehyd vorgelegt. Unter Rühren wurde
mit 615,2 g [7,5 mol] wasserfreiem Natriumacetat versetzt und der
Ansatz wurde auf 60°C
erhitzt. Anschließend
wurden innerhalb einer Stunde 900 g Essigsäure eingetragen, wobei die
Temperatur auf 83°C
stieg. Anschließend
wurde die Suspension unter Rückflußbedingungen
erhitzt und im Laufe einer Stunde mit 857,2 g [5 mol] 2-Chloressigsäureethylester
(Reinheit: 96%) vermischt.
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Anschließend wurde
der Ansatz 5 Stunden lang gerührt,
wobei ursprünglich
ungefähr
700 ml niedrig siedende Substanzen abdestilliert wurden, bis eine
innere Temperatur von 130°C
erreicht wurde. Anschließend
wurde der Druck auf 200 mbar reduziert und es wurde weiter destilliert,
bis die innere Temperatur wiederum 135°C erreicht hatte.
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Der
Rückstand
wurde auf 85°C
abgekühlt
und mit 1250 g Wasser (das auf 80°C
vorgewärmt
worden war) vermischt. Nach 10minütigem Rühren bei 80°C wurde die wäßrige Phase
abgetrennt. Hierdurch erhielt man 893 g organische Phase als dunkelbraunes Öl mit einem Produktgehalt
von 63,2% (was einer Ausbeute von 62,6% der Theorie entspricht).