ES2334574T3 - Compuestos de tipo hidrazida y su uso en unas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general (IV) siguiente: **(Ver fórmula)** en la que: - R1 y R2, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, - R3, R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de fórmula -OH, -OR8 o -OCOR9, en la que R8 y R9 representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH2 o -N(r, r'') en el que r y r'', idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r'' considerados juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para, - Y1 es un átomo de carbono para formar un núcleo fenilo o un átomo de nitrógeno para formar un núcleo piridina, - X1 se selecciona de entre: - un átomo de oxígeno y en este caso el grupo que responde a la fórmula (III) siguiente: **(Ver fórmula)** es un núcleo 2-furanilo o 3-furanilo en función de la posición de la cadena -(X4)n-acil-hidrazida sobre los carbonos α o β de este heterociclo, - un átomo de azufre y en este caso el grupo de fórmula (III) es un núcleo 2-tiofeno o 3-tiofeno en función de la posición de la cadena -(X4)n-acil-hidrazida sobre los carbonos α o β, pudiendo tener este átomo de azufre un átomo de oxígeno para formar un sulfóxido o dos átomos de oxígeno para formar una sulfona, - un átomo de nitrógeno y en este caso el grupo de fórmula (III) es un núcleo 2-pirrol o 3-pirrol en función de la posición de la cadena acil-hidrazida sobre los carbonos α o β de este heterociclo, pudiendo tener este átomo de azufre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical acilo -COR10 en el que R10 representa una cadena alquilo lineal o ramificada de 1 a 6 carbonos, o un radical arilo o aralquilo, - X2 y X3, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: - un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado inferior de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, - un átomo de halógeno, - un grupo nitro -NO2, un grupo amino -NH2 o un grupo -N(r, r''), en el que r y r'', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r'', considerados juntos, forman un heterociclo de tamaño variable, o también X2 y X3 están incluidos en un ciclo aromático de tipo bencénico o aza-bencénico si este ciclo comprende un átomo de nitrógeno, para formar un heterociclo aromático de tipo benzofurano cuando X1 es un átomo de oxígeno, un núcleo benzopirrol cuando X1 es un átomo de nitrógeno libre o sustituido tal como anteriormente, un núcleo benzotiofeno cuando X1 es un átomo de azufre libre o sustituido tal como anteriormente o también un núcleo de tipo piridino si está presente un átomo de nitrógeno intracíclico, - n es 0 ó 1, - X4, si está presente, representa un grupo -CH2-, -OCH2-, o -CH=CH-.
Description
Compuestos de tipo hidrazida y su uso en unas
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades
cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de tipo hidracina que son usados como agentes activos en
unas composiciones farmacéuticas destinadas en particular al
tratamiento o a la prevención de las enfermedades
cardiovasculares.
A pesar de una búsqueda farmacológica muy activa
y grandes adelantos en los campos quirúrgicos, las enfermedades
cardiovasculares, accidentes coronarios e isquemias cerebrales,
siguen siendo la causa principal de fallecimientos e invalidez en
el mundo industrializado. La diabetes de tipo II y el síndrome
metabólico que les está asociado, la hipercolesterolemia, la
obesidad definida como un aumento de la masa grasa, la
hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, y la dislipidemia
aterógena caracterizada por unos perfiles complejos de
lipoproteínas, son los factores de riesgo reconocidos de estas
enfermedades cardiovasculares.
Estas patologías tienen en común un desorden del
metabolismo de las lipoproteínas. La dislipidemia aterógena del
diabético de tipo II y del síndrome metabólico, por ejemplo, se
caracteriza por un índice elevado de triglicéridos (superior a 150
mg/dl), un índice de colesterol bajo de lipoproteína de alta
densidad (HDLc inferior a 40 mg/dl), un índice de lipoproteína de
baja densidad (LDLc) variable (inferior o superior a 100 mg/dl). En
la hipercolesterolemia, el índice circulante del colesterol LDL es
superior a 130 mg/dl, y el índice de triglicérido es normal o está
ligeramente modificado. La hipertrigliceridemia muy frecuentemente
asociada a la obesidad se caracteriza por un gran aumento de los
triglicéridos (superior a 200 mg/dl) que entra en la estructura de
las lipoproteínas.
La complicación más seria de todos estos
síndromes es la aterotrombosis. La aterotrombosis es una patología
compleja relacionada con estos desordenes metabólicos y cuyo
desarrollo es silencioso, progresivo y puede empezar muy pronto en
la vida implicando varias fases sucesivas.
La formación de una placa arterial rica en
lípido es un proceso lento que se desarrolla en general durante
varios decenios. Se trata de una acumulación progresiva de
lipoproteínas, de macrófagos espumosos, y de calcio a nivel de la
pared arterial. Las placas afectan a la mayoría de los individuos
sometidos a la dieta rica en grasas animales habitual de los países
occidentales industrializados, pero existe una alta variabilidad
interindividual de la velocidad de evolución y de la extensión de
las placas que se debe en parte a unas características
genéticas.
La presencia de numerosos macrófagos espumosos
en la placa la hace vulnerable y ocasiona unos episodios de
ruptura. La ruptura de la placa de aterosclerosis y la formación de
un trombo plaquetario son a su vez procesos agudos responsables de
las complicaciones severas de la enfermedad: el infarto coronario y
cerebral y la muerte súbita. La gravedad de la enfermedad depende
por lo tanto en gran parte del tamaño de la placa, de su estabilidad
y de la manera en la que el trombo está formado por la ruptura de
esta placa. Este fenómeno es conocido bastante poco e implica
frecuentemente un estado inflamatorio crónico y una respuesta
inmunológica. Hoy en día, diferentes opciones terapéuticas están
disponibles para el tratamiento de estas enfermedades.
Los agentes hipolipemiantes como las estatinas o
la ezetimiba, tienen una eficacia reconocida. Las estatinas son
unos inhibidores de la
3-hidroxi-metilglutaril coenzima A
reductasa que está directamente implicada en la síntesis del
colesterol. Las estatinas reducen eficazmente el índice de
colesterol y más modestamente el índice de triglicéridos. La
ezetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol. Estas
moléculas son por lo tanto preconizadas en prevención primaria y
secundaria para la mayoría de los pacientes cuyo índice de LDLc es
elevado. Los ensayos clínicos han demostrado sin embargo que el
beneficio médico de los agentes hipolipemiantes, en lo que se
refiere al riesgo cardiovascular, es sólo de 30 a 35%. Su uso se
acompaña a veces de efectos secundarios no deseados que imponen la
interrupción del tratamiento. En numerosos casos, se observan unos
ataques musculares, una toxicidad hepática y unos fenómenos de
intolerancia.
Los fibratos o derivados del ácido fíbrico son
asimismo preconizados para el tratamiento de las dislipidemias
aterógenas. Las dislipidemias abarcan a pacientes diferentes con
perfiles lipídicos complejos: bajo índice de colesterol, índices
elevados de triglicéridos, bajo índice de HDLc. El uso de los
fibratos reduce el riesgo de accidentes cardiovasculares en 40%
aproximadamente. Su uso se acompaña desafortunadamente en numerosos
pacientes de efectos no deseados debidos a la intolerancia, la
toxicidad hepática, y ataques musculares.
El accidente trombótico consecuencia de la
ruptura de una placa arterial, está en general tratado por unos
agentes antitrombóticos tales como el ácido acetilsalicílico, las
tienopiridinas o las tianopiridinas.
El documento JP 11/106371 describe unos
derivados de acilhidrazona que se pueden usar en particular para el
tratamiento de complicaciones diabéticas diversas.
Existe por lo tanto una necesidad de nuevos
compuestos capaces de curar las enfermedades cardiovasculares y en
particular para tratar el crecimiento y la vulnerabilidad de una
placa arterial.
\newpage
La presente invención tiene precisamente por
objeto nuevos compuestos de tipo hidrazida útiles como agente
activo en unas composiciones farmacéuticas, en particular para el
tratamiento o para la prevención de las enfermedades
cardiovasculares.
Se describen unos compuestos que responden a la
fórmula general (I) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- R1 y R2, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,
- -
- A representa un grupo aromático de uno o varios ciclos que comprende eventualmente uno o varios heteroátomos,
- -
- B representa un grupo fenilo eventualmente sustituido o un grupo piridina eventualmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a la función hidrazida a nivel del doble
enlace N=C y del significado de los grupos B y R2, los compuestos
de fórmula (I) pueden presentarse en formas geométricas denominadas
(E) o (Z) que existen o bien en equilibrio, o bien en forma única,
preferentemente (E):
- -
- forma (E) en la que los grupos ACONR1 y B se encuentran por ambos lados de la función imina N=C, denominada forma trans, o
- -
- forma (Z) en la que los grupos ACONR1 y B se encuentran por un mismo lado de la función imina N=C, denominada forma cis.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en los que B representa un grupo que responde a la fórmula
(II) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{1} es un átomo de
carbono para formar un núcleo fenilo o un átomo de nitrógeno para
formar un núcleo piridina, y en la que R3, R4, R5, R6 y R7,
idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, y más particularmente de entre
flúor, cloro y bromo, un grupo de fórmula -OH, -OR8, o -OCOR9, en
la que R8 y R9 representan un radical alquilo inferior lineal o
ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH_{2} o
-(N(r,r') en el que r y r', idénticos o diferentes,
representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un
radical arilo, o un heterociclo en el que r y r', considerados
juntos, forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en
posición
para.
Unos compuestos preferidos son aquellos de
fórmula (I) en la que R3 es un grupo de fórmula -OR8, y por lo
menos dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 representan un átomo
de hidrógeno. Entre éstos, se prefieren asimismo muy
particularmente los compuestos de fórmula (I) en la que Y_{1} es
un átomo de carbono.
\newpage
Otros compuestos preferidos son aquellos de
fórmula (I) en los que B es de fórmula (II) en la que Y_{1} es un
átomo de carbono, que responde a la fórmula (I') siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere a unos compuestos de
fórmula (I) en la que A representa un grupo que responde a la
fórmula (III) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- X_{1} se selecciona de entre:
- \bullet
- un átomo de oxígeno y en este caso el grupo de fórmula (III) es un núcleo 2-furanilo o 3-furanilo en función de la posición de la cadena -(X_{4})_{n}-acil-hidrazida sobre los carbonos \alpha o \beta de este heterociclo,
- \bullet
- un átomo de azufre y en este caso el grupo de fórmula (III) es un núcleo 2-tiofeno o 3-tiofeno en función de la posición de la cadena -(X_{4})_{n}-acil-hidrazida sobre los carbonos \alpha o \beta, pudiendo tener este átomo de azufre un átomo de oxígeno para formar un sulfóxido o dos átomos de oxígeno para formar una sulfona,
- \bullet
- un átomo de nitrógeno y en este caso el grupo de fórmula (III) es un núcleo 2-pirrolo o 3-pirrolo en función de la posición de la cadena acil-hidrazida sobre los carbonos \alpha o \beta de este heterociclo, pudiendo tener este átomo de nitrógeno un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical acilo -COR10 en el que R10 representa una cadena alquilo lineal o ramificada de 1 a 6 carbonos, o un radical arilo o aralquilo,
- -
- X_{2} y X_{3}, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno, una cadena alquilo lineal o ramificada inferior de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,
- \bullet
- un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor, de cloro o de bromo,
- \bullet
- un grupo nitro -NO_{2}, un grupo amino -NH_{2} o un grupo -N(r, r'), en el que r y r', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r', considerados juntos, forman un heterociclo de tamaño variable,
- o también X_{2} y X_{3} están incluidos en un ciclo aromático de tipo bencénico o aza-bencénico si este ciclo comprende un átomo de nitrógeno, para formar un heterociclo aromático de tipo benzofurano cuando X_{1} es un átomo de oxígeno, un núcleo benzopirrolo cuando X_{1} es un átomo de nitrógeno libre o sustituido tal como anteriormente, un núcleo benzotiofeno cuando X_{1} es un átomo de azufre libre o sustituido tal como anteriormente o también un núcleo de tipo piridino si está presente un átomo de nitrógeno intracíclico,
- -
- n es 0 ó 1,
- -
- X_{4}, si está presente, representa un grupo -CH_{2}-, -OCH_{2}-, o -CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos compuestos de fórmula (I) en los que B es
un grupo de fórmula (II) y A un grupo de fórmula (III) responden a
la fórmula (IV) siguiente:
en la que Y_{1}, X_{1},
X_{2}, X_{3}, R1 y R2 tienen el mismo significado que
anteriormente, y R3 a R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de
entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, y más
particularmente de flúor, cloro y bromo, un grupo de fórmula -OH,
-OR8, o -OCOR9, en la que R8 y R9 representan un radical alquilo
inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino
-NH_{2} o -(N(r, r') en el que r y r', idénticos o
diferentes, representan un radical alquilo inferior lineal o
ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r'.
considerados juntos, forman un heterociclo de tamaño variable,
preferentemente en posición
para.
- -
- n es 0 ó 1,
- -
- X_{4}, si está presente, representa un grupo -CH_{2}, -OCH_{2}-, o -CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos compuestos preferidos son aquellos de
fórmula (IV) en la que R3 es un grupo de fórmula -OR8, y por lo
menos dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 representan un átomo
de hidrógeno. Entre éstos, se prefieren asimismo muy
particularmente los compuestos de fórmula (IV), en la que Y_{1} es
un átomo de carbono.
Entre los compuestos de fórmula (IV), la
invención se refiere más particularmente a los siguientes
compuestos:
- \bullet
- N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]-1-benzotiofen-2-carbohidrazida (designado CGP02-01),
- \bullet
- (2Z)-3-(2-furil)-N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]acrilohidrazida (designado CGP02-02),
- \bullet
- N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]-5-metiltiofen-2-carbohidrazida (designado CGP02-03),
- \bullet
- ácido 2-furancarboxílico de (2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benciliden)-hidrazida (designado CGP02-07),
- \bullet
- ácido (1H-indol-3-il) acético de (2-hidroxi-4,6-dimetoxibenciliden)-hidrazida (designado CGP02-08),
- \bullet
- Ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico de (3,5-dibromo-2-hidroxi-benciliden)-hidrazida (designado CGP02-18).
Entre éstos, se prefiere muy particularmente la
N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]-1-benzotiofen-2-carbohidrazida
(CGP02-01).
Otra forma de realización de la invención se
refiere a unos compuestos de fórmula (I), en la que A representa un
grupo que responde a la fórmula (IX) siguiente:
en la
que:
- -
- X_{1} y X_{4} tienen el mismo significado que anteriormente,
- -
- n es 0 ó 1,
- -
- R17 se selecciona de entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,
- \bullet
- un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de flúor, de cloro o de bromo,
- \bullet
- un grupo OR' para el cual R' es un radical inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos compuestos de fórmula (I) en los que B es
un grupo de fórmula (II) y A es un grupo de fórmula (IX) responden
a la fórmula (X) siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{1}, R1, R2, R17,
X_{1}, X_{4} y n tienen el mismo significado que anteriormente,
y R3, R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de
entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y más
particularmente de flúor, cloro o bromo, un grupo de fórmula -OH,
-OR8 o -OCOR9, en la que R8 y R9 representan un radical alquilo
inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino
-NH_{2} o -(N(r, r') en el que r y r', idénticos o
diferentes, representan un radical alquilo inferior lineal o
ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r',
considerados juntos, forman un heterociclo de tamaño variable,
preferentemente en posición
para.
Unos compuestos preferidos son aquellos de
fórmula (X) en la que R3 es un grupo de fórmula -OR8 y por lo menos
dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 representan un átomo de
hidrógeno. Entre éstos, se prefieren asimismo muy particularmente
los compuestos de fórmula (X) en la que Y_{1} es un átomo de
carbono.
La invención se refiere asimismo, cuando es
posible, a las sales de los compuestos anteriores con unos ácidos
de tipo farmacéutico tolerados fisiológicamente.
A título de ejemplo de sales farmacéuticas
fisiológicamente aceptables, se pueden citar de manera no limitativa
las sales de ácido acético, clorhídrico, cinámico, cítrico,
fórmico, hidrobrómico, hidroyódico, hidrofluórico, malónico,
metanosulfónico, oxálico, pícrico, maleico, láctico, nicotínico,
fenilacético, fosfórico, succínico, tártrico, las sales de amonio,
de dietilamina, de piperazina, de nicotinamida, de urea, de sodio,
de potasio, de calcio, de magnesio, de zinc, de litio, de
metilamino, de dimetilamino, de trimetilamino, de
tris(hidroximetil)aminometano.
La invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para el ser humano o para el animal que comprenden a
título de agente activo por lo menos uno de los compuestos descritos
anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En efecto, estos compuestos son útiles para el
tratamiento de la aterosclerosis y de la restenosis arterial.
Tienen la propiedad de disminuir la ganancia de peso debido a una
acumulación de grasa abdominal, de disminuir el aumento del índice
de colesterol total y del colesterol libre y el depósito de
triglicéridos a nivel de la pared arterial, y de reducir la
acumulación de macrófagos a nivel de las placas ateromatosas. Estos
compuestos tienen en particular la propiedad de inhibir la
formación de células macrófagas espumosas inhibiendo la acumulación
de vesículas lipídicas intracelulares. Por extensión, estas
moléculas son por lo tanto capaces de tratar la obesidad, la
diabetes de tipo II, la isquemia cerebral y las esteatosis
hepáticas, bloqueando la acumulación de vesículas lipídicas en unas
células tales como el hepatocito, la célula del músculo liso, el
adipocito, y la célula endotelial.
Estos compuestos son por lo tanto útiles como
agentes activos en unos métodos o en unas composiciones
farmacéuticas para el tratamiento y eventualmente la prevención de
cualquier enfermedad asociada a unos desórdenes del metabolismo de
los lípidos. Para eso, se pueden citar entre otros, la
hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la
dislipoproteinemia, la quilomicronemia, la lipodistrofia, la
hiperglicemia, así como las patologías asociadas a estas
disfunciones: la aterosclerosis, la obesidad, la diabetes de tipo
II, y la resistencia a la insulina, la insuficiencia cardiaca y la
isquemia cerebral (stroke).
Por otra parte, teniendo estos compuestos la
propiedad de reducir el estrechamiento de la pared arterial, éstos
son útiles como agentes activos en unos métodos o en unas
composiciones farmacéuticas para el tratamiento y eventualmente la
prevención de la restenosis.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención comprenden unas cantidades suficientes de por lo menos un
compuesto descrito anteriormente.
En base a los resultados obtenidos in
vivo y presentados en la parte experimental a continuación, las
composiciones de la invención se pueden administrar en el ámbito de
un tratamiento en varias dosis de 0,01 a 500 miligramos por
kilogramo de peso corporal por día de uno o varios compuestos de la
invención.
La formulación de las composiciones
farmacéuticas según la invención es del tipo usado generalmente en
el campo farmacéutico.
A título de ejemplo, puede tratarse de vectores
farmacéuticos tales como, por ejemplo, unas sales o unos
electrolitos, unas sales del ácido ascórbico, agua o unas
disoluciones tamponadas, unas disoluciones coloidales, unas
sustancias a base de celulosa, un polietilenglicol, unos
poliacrilatos, unas ceras, unas proteínas, o cualquier otra
sustancia capaz de disolver o hacer el compuesto activo disponible
para una acción terapéutica.
Las composiciones de la presente invención se
pueden administrar en forma inyectable o por vía oral, parenteral,
nasal en forma de spray, rectal o vaginal, por la implantación de
reservorio o dispensadores o en cualquier otra forma galénica en
uso en el campo farmacéutico.
Las formas inyectables de estas composiciones
pueden ser unas suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas
suspensiones se pueden formular según cualquier procedimiento en
uso en este campo usando unos disolventes o unos diluyentes no
tóxicos como, por ejemplo, el 1,3-butanodiol. Entre
los disolventes aceptables, es posible usar agua, unas disoluciones
tamponadas, unas disoluciones de Ringer, o unas disoluciones
isotónicas de sales. Otros diluyentes aceptables pueden estar
constituidos por mono o di-glicéridos sintéticos,
unos alcoholes a cadena larga, o unos dispersantes tales como la
carboximetilcelulosa o cualquier otro diluyente o emulsionante usado
en la formulación de suspensión farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención administradas por vía oral, pueden estar en forma de
cápsula, de comprimido o de suspensiones acuosas o en forma de
emulsión. Estas formulaciones pueden eventualmente contener unos
compuestos químicos destinados a suavizar o mejorar el sabor.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden administrar en forma de supositorio mezclando
el producto con un excipiente no irritante, no alérgico, sólido a
temperatura ambiente y líquido a la temperatura rectal a fin de
liberar el compuesto activo. Dichas formulaciones pueden usar, por
ejemplo, cera de abeja, polietilenglicoles o manteca de cacao.
Estas composiciones farmacéuticas pueden
comprender asimismo una combinación de uno o varios compuestos de
la invención con una o varias moléculas terapéuticas. Estas
moléculas pueden ser, por ejemplo, unos agentes hipolemiantes que
reducen la síntesis del colesterol tales como las "estatinas",
unos inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina II
tal como por ejemplo el Losartan, unos anticálcicos, unos
antitrombóticos, unos betabloqueantes, unos inhibidores de miembros
de la familia de los receptores activados de los proliferadores del
peroxisoma (familia de los PPAR), unos inhibidores de la síntesis o
del metabolismo de los triglicéridos tales como los fenofibratos,
unos agentes capaces de aumentar la resistencia a la insulina tales
como las troglitazonas o las pioglitazonas y de una manera general,
cualquier otra molécula capaz de mejorar los rendimientos
farmacológicos de los compuestos descritos en la presente
invención.
La invención se refiere asimismo al uso de un
compuesto según la invención para la preparación de una composición
farmacéutica según la invención.
La invención se refiere asimismo al uso de un
compuesto según la invención para la preparación de un
medicamento.
Se describe asimismo la preparación de los
compuestos de fórmula (I) y unas composiciones farmacéuticas que
contienen como principio activo por lo menos uno de dichos
compuestos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
según las técnicas conocidas por el experto en la materia. La
presente invención describe para eso una vía de síntesis general que
se ilustra por el esquema anterior y en el ejemplo de modo de
realización a continuación, en el que los compuestos de partida son
obtenidos en el comercio o pueden ser sintetizados según unos
procedimiento habituales conocidos por el experto en la materia y
descritos en los libros clásicos de química orgánica ("Advanced
Organic Chemistry" de M. B. Smith & J. March, Ed. John Wiley
& Sons, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" de A. R.
Katritzky Ed. Pergamon, y "Heterocyclic Chemistry" de J. A.
Joule y K. Mills, Ed. Blackwell Science).
Se entiende que la descripción no está limitada
a una vía de síntesis particular, y que se extiende a otros
procedimientos que permiten la producción de los compuestos de
fórmula (I). A título de ejemplo, los compuestos de fórmula (I)
pueden así ser preparados bien en fase líquida o bien en fase
paralela sobre un soporte sólido. Los métodos siguientes se
proporcionan a título no limitativo, y se puede utilizar cualquier
otro procedimiento que permite crear unos dobles enlaces de tipo
iminas N=C sustituidas para preparar los compuestos de la
invención.
En el esquema anterior, R1, R2, A y B tienen el
mismo significado que anteriormente.
Según el esquema anterior, los compuestos de
fórmula (I) son directamente preparados mediante una reacción de
condensación entre, por un lado, la materia prima designada
carbo-hidrazida representada por la fórmula
A-CO-NR1-NH2 y un
aldehído o una cetona representada por la fórmula
R2-COB, para los cuales los grupos A y R1, por un
lado, y B y R2, por otro, tienen respectivamente los significados
descritos para las fórmulas (II) a (IV). Estas materias primas de
partida empleadas son comerciales y pueden ser adquiridas en
compañías químicas tales como Maybridge (Gran Bretaña) o
Pfaltz-Bauer (USA), no siendo exclusiva esta
elección de compañías.
Esta reacción de condensación se realiza
preferentemente en atmósfera inerte, entre 0ºC y 50ºC,
preferentemente a temperatura ambiente en presencia de una base
orgánica amina terciaria, preferentemente la base de Hünig
di-isopropiletilamina DIEA, en un disolvente dipolar
aprótico, preferentemente el dimetilformamida DMF anhidro o en el
etanol a reflujo durante 6 a 8 horas. El seguimiento del avance de
la reacción se realiza mediante análisis HPLC que permite controlar
el tiempo de reacción preferentemente inferior a 24 h.
Otras ventajas y características de la invención
se pondrán más claramente de manifiesto a partir de los ejemplos
siguientes, en los que se hará referencia a los dibujos adjuntos, en
los que:
- La figura 1 representa los efectos de dosis
crecientes del compuesto CGP02-01 sobre la
acumulación de vesículas lipídicas en una célula macrófaga
cultivada en presencia de lipoproteínas marcadas con la ayuda del
agente fluorescente cianina 3. La curva
dosis-respuesta indica una IC50 de 5 x 10^{-7}
M.
- La figura 2 muestra la reducción de la
ganancia de peso por reducción de la masa grasa abdominal en unos
ratones ApoE negativos después del tratamiento mediante el
compuesto CGP02-01. Los ratones han sido tratados
durante 41 días a una dosis de 20 \mug de compuesto
CGP02-01 por día. Los ratones de control y los
ratones tratados han sido alimentados mediante una dieta normal sin
sobrecarga en colesterol.
- La figura 3 representa el efecto del compuesto
CGP02-01 sobre el aumento del índice de colesterol
libre en el plasma en unos ratones ApoE negativos. Los ratones han
sido tratados de manera idéntica a la que se describe en la figura
2.
- La figura 4 muestra la variación del índice de
colesterol total en un ratón ApoE negativo tratado o no tratado
mediante el compuesto CGP02-01.
- La figura 5 muestra la variación del índice de
triglicéridos presente en la aorta de ratones ApoE negativos
tratados o no tratados mediante el compuesto
CGP02-01.
- La figura 6 muestra la modificación de la
placa de ateroma en unos ratones ApoE negativos tratados o no
tratados mediante el compuesto CGP02-01. Se observa
la presencia de una situación inflamatoria y numerosos macrófagos
espumosos en la lesión de los ratones no tratados, y la reducción
significativa de estos macrófagos así como la ausencia de reacción
inflamatoria en la aorta de los ratones tratados.
- La figura 7 muestra la inhibición de la
formación de células espumosas por los compuestos CGP
02-02 y CGP 02-03. Las células THP1
diferenciadas se cultivan en presencia de lipoproteínas oxidadas (3
\mug/ml oxLDL) marcadas mediante cianina 3 durante 24 horas a
37ºC. Las células son tratadas mediante los compuestos CGP
02-02 y CGP 02-03 a diferentes
concentraciones. Las condiciones son idénticas a las de la figura
1.
- La figura 8 representa el efecto del compuesto
CGP 02-01 administrado por vía oral (50 mg/kg) sobre
el índice plasmático de colesterol total (g/l) después de 3 semanas
de tratamiento de un modelo de rata (n=12), sometida a una dieta
rica en fructosa (10%). La metformina ha sido inyectada a la misma
dosis para servir de control estándar en este modelo animal.
- La figura 9 ilustra las variaciones del índice
plasmático de triglicéridos (g/l) en un ratón ApoE -/- sometido a
una dieta rica en colesterol y tratado durante 3 meses con el
compuesto CGP 02-01.
- La figura 10 muestra el efecto del compuesto
CGP 02-01 administrado por vía oral (50 mg/kg) sobre
el índice plasmático de triglicéridos (g/l) después de 3 semanas de
tratamiento sobre un modelo de rata (n=12), sometida a una dieta
rica en fructosa (10%). Las ratas son alimentadas diariamente con
una dieta que contiene 10% de fructosa durante 3 semanas. La dieta
se mantiene después añadiendo el compuesto CGP 02-01
durante 3 semanas. Cada rata se analiza separadamente. La
metformina ha sido administrada a la misma dosis para servir de
control estándar en este modelo animal.
- La figura 11 representa el efecto del
compuesto CGP- 02-01 inyectado por vía IP sobre el
índice plasmático de insulina (ng/ml) de ratones ApoE -/- sometidos
a una dieta rica en colesterol. Los ratones son tratados durante 3
meses.
- La figura 12 muestra el efecto del compuesto
CGP 02-01 administrado por vía oral (50 mg/kg) sobre
el índice plasmático de insulina (ng/ml) después de 3 semanas de
tratamiento sobre un modelo de rata (n=12), sometida a una dieta
rica en fructosa (10%). Las ratas son alimentadas diariamente con
una dieta que contiene 10% de fructosa durante 3 semanas. La dieta
se mantiene después añadiendo el compuesto CGP 02-01
durante 3 semanas. Cada rata se analiza separadamente. La
metformina ha sido administrada a la misma dosis para servir de
control estándar en este modelo animal.
- La figura 13 muestra el efecto del compuesto
CGP 02-01 inyectado por vía IP a diferentes dosis
sobre la obesidad abdominal de ratones ApoE -/- sometidos a una
dieta rica en colesterol. Los ratones son tratados durante 3
meses.
- La figura 14 muestra el efecto del compuesto
CGP 02-01 inyectado por vía IP a diferentes dosis
sobre el depósito de triglicéridos en la pared aórtica de ratones
ApoE -/- sometidos a una dieta rica en colesterol. Los ratones son
tratados durante 3 meses.
- La figura 15 muestra que cuando unos ratones
ApoE -/- están sometidos a una dieta normal o rica en colesterol,
desarrollan una isquemia coronaria ilustrada por la presencia de una
micro-embolización de los microvasos coronarios
(figura A). Cuando el compuesto CGP 02-01 se inyecta
a estos ratones, estas lesiones cardiacas se reducen
considerablemente (figura B).
- La figura 16 ilustra el efecto de la dosis del
compuesto CGP 02-01 sobre las lesiones coronarias de
ratones
ApoE -/- sometidos a una dieta normal (figura A) y a una dieta rica en colesterol (figura B).
ApoE -/- sometidos a una dieta normal (figura A) y a una dieta rica en colesterol (figura B).
- La figura 17 ilustra el efecto del compuesto
CGP 02-01 sobre el aumento de la glicemia en unas
ratas sometidas a una dieta rica en fructosa (10%). La dieta se
mantiene durante 21 días. El compuesto se administra por vía oral
tras el periodo de dieta en fructosa. La figura ilustra el efecto
estabilizante del compuesto.
- La figura 18 ilustra el efecto beneficioso del
compuesto CGP 02-01 sobre la tolerancia a la glucosa
en unas ratas sometidas a una dieta rica en fructosa (10%). El
compuesto se administra por vía oral, al cabo del 14º día se
administra una dosis única suplementaria de 2 g/kg de glucosa. La
glicemia se mide a 30, 60 y 120 minutos después de este choque
glicémico.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas seco equipado de una
agitación magnética, se introducen 510,08 mg del ácido
[benzo(b)tiofen]-2-carboxílico
hidrazida comercial dispuesto en 28 ml de DMF anhidro. Después de
la adición de 256 \mul de DIEA (dietilisopropilamina), la
disolución se agita a temperatura ambiente durante 5 min. A esta
disolución ligeramente de color amarillo se adicionan 538,27 mg de
4,6-dimetoxisalicil-aldehído, y el
medio se agita a temperatura ambiente durante 24 h. El avance de la
reacción está seguido por análisis HPLC hasta el consumo de la
materia prima. Después de la evaporación del disolvente, el residuo
sólido obtenido se recristaliza en CH_{3}CN y después se lava con
éter etílico. El producto purificado obtenido
N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen)]-1-benzotiofen-2-carbohidrazida
es un sólido amarillo (743,6 mg, rendimiento = 71%).
\vskip1.000000\baselineskip
Masa molecular: 356,40 g/mol
Punto de fusión: 205,4ºC
Pureza LC-MS: 100% (M+1 =
357,33)
Pureza HPLC: 95,8% (tiempo de retención: 20
min., detección UV: 200-400 nm)
RMN 1H (DMSO-d6; 400
MHz): \delta (ppm) 3,799 (s, 3H, OCH3), 3,862 (s, 3H, OCH3), 6,16
(s, 1H, Ar), 6,17 (s, 1H, Ar), 7,495 (m, 2H, Ar), 8,02 (dd,1H J =
7,2 Hz y 1,3 Hz), 8,07 (dd, 1H, Ar, J = 7,2 Hz y 1,4 Hz), 8,231 (s,
1H, CH=C), 8,861 (s, 1H, CH=N), 12,26 (s, 1H, OH), 12,348 (s, 1H,
N-NH-CO).
RMN 13C (DMSO-d6, 400
MHz): \delta (ppm) 55,438 (OCH3), 55,948 (OCH3), 90,524 (CH, Ar),
93,843 (CH, Ar), 122,846 (CH, Ar), 125,097 (CH, Ar), 124,439 (2CH,
Ar), 125,684 (CH=C), 126,577 (CH=N), 145,980
(CO-NH=N).
IR-FT (KBr 0,05%): 3445,66
(Ar-OH), 1630,21 (-CO-NH=N), 1600,27 (-NH-N=C-)
cm^{-1}.
Análisis elemental:
C_{18}H_{16}N_{2}O_{4}S+0,5 H_{2}O
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Varias líneas de células permanentes pueden ser
usadas para demostrar el efecto de las moléculas de la familia a la
que pertenece la molécula CGP02-01 sobre la fijación
y la acumulación de lípidos en unas vesículas intracelulares. Estas
células pueden incorporar unas lipoproteínas, unas lipoproteínas
modificadas, por ejemplo oxidadas o acetiladas, unos triglicéridos
o unos quilomicrones. Estas células tienen la capacidad de
transformarse en células espumosas y pueden así presentar un
fenotipo aterógeno. Es posible usar, a título de ejemplo, las
células THP1, U937, KG1 o cualquier otra célula que puede ser
activada y diferenciada en macrófago, célula endotelial, célula del
músculo liso, hepatocito o adipocito y después cultivada en
presencia de un medio que contiene unas lipo-
proteínas.
proteínas.
Se pueden utilizar asimismo otros tipos de
células que han sido genéticamente modificadas para expresar unos
receptores membranarios específicos de la captación de lipoproteínas
o de los ácidos grasos. Estos receptores membranarios pueden
pertenecer a la familia de las moléculas limpiadoras que contienen
unas proteínas tales como SRAI, SRAII, SRBI, CD36 o unos miembros
de la familia de los receptores de los ácidos grasos (FABP) por
ejemplo.
A título de ejemplos, se pueden citar más
particularmente unas células del tipo de las células THP1
diferenciadas bajo la acción de
12-miristato-13-acetato
de forbol (PMA) a una concentración de 10^{-7} M, que han sido
usadas para medir la formación y la acumulación de vesículas
lipídicas observadas durante la formación de macrófagos espumosos
en presencia o en ausencia del compuesto
CGP02-01.
Las células son cultivadas en unas placas de 96
pocillos, a una densidad de 1, 2 ó 5 x 10^{5} células por ml de
medio RPMI-1640 o de medio MEM que contiene 1%, 2%,
5% o 10% de suero de ternera fetal (SVF), 100 unidades/ml de
penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina, 200 mM de
L-glutamina a 37ºC en una incubadora a CO_{2}. El
medio de cultivo puede ser sustituido cada dos días.
En el presente ejemplo, la acumulación de
vesículas lipídicas en el seno de la célula ha sido medida usando
unas células THP1 después de la fijación del paraformaldehído en
medio PBS con la ayuda de una disolución que contiene un marcador
fluorescente de tipo Oil Red O para visualizar las vesículas. La
imagen de las células ricas en vesículas ha sido analizada con la
ayuda de un microscopio equipado de una cámara CCD y de unos
programas necesarios para el análisis.
Las células THP-1 (5.10^{5}
células/ml) (ECACC) estaban mantenidas y cultivadas en un medio
RPMI-1640 que contiene 10% de suero de ternera
fetal (FBS), 200 mM de L-glutamina,
100 unidades/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina
(Invitrogen-Life Technologies) a 37ºC, en una
incubadora a 5% de CO_{2}. El medio fue sustituido cada
2-3 días.
Para inducir a la diferenciación de las
THP-1, se depositaban 1,25 10^{5} células/pocillo
en unos pocillos de una placa de cultivo de 96 pocillos, en su
medio de cultivo que contiene 10^{-7} M de
12-miristato-13-acetato
de forbol (Sigma), durante 24 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}. Las
THP-1 diferenciadas eran entonces incubadas con
LDLox acoplados con la cianina-3 (1,5 \mug/ml) en
presencia o en ausencia de la molécula CGP02-01
(concentraciones comprendidas entre 10^{-5} M y 3,16 10^{-10}
M) durante 24 horas a 37ºC, 5% de CO_{2}. Después de la fijación
de las células con paraformaldehído 4%, los núcleos fueron marcados
con Hoechst 33342 (10 \mug/ml) durante 20 minutos, a temperatura
ambiente. Después de dos lavados, se tomaron 16 imágenes/pocillo de
la señal relacionada con la cianina-3 y con el
Hoechst 33342, usando un microscopio de fluorescencia acoplado a una
cámara CCD. Cada imagen fue analizada y cuantificada con el
programa MetaMorph (Universal Imaging).
La tabla 1 siguiente muestra el porcentaje
observado para la inhibición de la captación y de la acumulación en
forma de vesículas lipídicas, de lipoproteínas marcadas con
cianina-3, por unas células que expresan el
limpiador CD36. Las células han sido incubadas en presencia de cada
una de las moléculas que constituyen esta familia y representadas
por la molécula CGP02-01 a una concentración final e
idéntica para cada molécula de 2,5 \muM.
La tabla del anexo 1 muestra las estructuras de
los compuestos de la invención, su código con relación a la tabla 1
anterior y el porcentaje de inhibición a una concentración de 25
microM sobre las células THP1 durante 24 horas.
Uno de los compuestos preferidos de esta familia
es el compuesto CGP 02-01. Cuando unas células
macrófagas de tipo THP1 diferenciadas se cultivan en presencia de
este compuesto a una concentración de 1 \muM, se observa una
fuerte inhibición de la acumulación de vesículas lipídicas (figura
1). Este efecto inhibidor depende de la concentración en producto
CGP 02-01 (figura 1).
Aunque el compuesto CGP 02-01 ha
sido seleccionado como producto de referencia, otros compuestos de
la misma familia muestran la misma actividad y son capaces de
bloquear la acumulación de lípidos intracelulares. La figura 7
ilustra la actividad inhibidora de los compuestos CGP
02-02 y CGP 02-03 que pertenecen a
la misma familia de moléculas.
Diferentes tipos de animales pueden ser usados
para estudiar las modificaciones del metabolismo de los lípidos, la
formación de lesiones arteriales y la progresión de una placa de
ateroma. Estos animales están disponibles en el comercio. Es
posible usar unos ratones, unas ratas, unos conejos hiperlipémicos
(HWWL) o unos animales más importantes tales como el cerdo o el
mono. Asimismo, pueden usarse unos animales genéticamente
modificados tales como, por ejemplo, unos ratones ApoE -/-,
LDL-R -/-, ApoAI -/-.
Se han usado dos tipos de modelos animales.
En primer lugar, se han usado unos ratones
desprovistos del gen que codifica la Apolipoproteína E (ApoE -/-).
Estos ratones representan un buen modelo para el estudio de la
aterosclerosis precoz y el desarrollo de una placa rica en
macrófagos espumosos. Unos ratones machos C57BL/6J homocigotos para
la deleción del gen ApoE han sido sometidos a una dieta normal
hasta la edad de ocho semanas. Estos ratones (n=8 por grupo) han
recibido después ad libitum y durante 12 semanas o bien una
dieta no enriquecida en colesterol o en grasa, o bien una dieta
enriquecida, que contiene 1,5 g/kg de colesterol y 200 g/kg de grasa
de origen lácteo. Los ratones no tratados recibieron inyecciones
diarias intraperitoneales de una disolución que contiene DMSO al
10%. Los ratones tratados recibieron por inyección intraperitoneal
la misma disolución que contiene 2 ó 20 \mug (es decir, 0,1
mg/kg/día o 1 mg/kg/día) del compuesto CGP 02-01.
Después de la extracción de sangre para los análisis bioquímicos,
los ratones han sido eutanasiados.
En segundo lugar, la actividad del compuesto CGP
02-01 ha sido examinada usando un modelo de
rata-fructosa de referencia. Unos grupos de ratas
(n=12) Wistar, han sido sometidas a una dieta que contiene 10% de
frutosa durante 3 semanas. En estas condiciones, las ratas
desarrollaban un síndrome metabólico que comprende una
hiperglicemia, una hiperinsulinemia, una hipercolesterolemia y una
hipertrigliceridemia. Después, unos grupos de ratas han recibido
por cebado 50 mg/kg del compuesto CGP 02-01 disuelto
en una disolución de Tween 80 2% y formulado en metilcelulosa. Las
extracciones de sangre para los análisis bioquímicos han sido
llevadas a cabo a 1, 2 y 3 semanas. Unos grupos independientes de
ratas han sido tratados en las mismas condiciones mediante
clorhidrato de metformina a una dosis de 50 mg/kg. La metformina
sirvió de referencia en este modelo de síndrome metabólico.
La medición del colesterol libre puede llevarse
a cabo mediante un método enzimático. El colesterol libre está
oxidado por la colesteroloxidasa en Delta 4 colestenona y produce de
manera simultánea peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno
permite después la condensación oxidativa de la DHESA y de la
aminoantipirina que produce un color azul. La cantidad de
colesterol libre se mide entonces por absorbancia del color azul.
Las muestras se pueden recuperar sobre un tampón de citrato que
contiene EDTA y heparina. Este ensayo se puede obtener en forma de
kit en el comercio.
Cuando unos ratones ApoE -/- son sometidos a una
dieta normal no enriquecida y tratados con el compuesto CGP
02-01 (1 mg/kg), el índice plasmático de colesterol
no esterificado disminuye de manera significativa. La variación
observada en los animales no tratados durante un periodo de 3 meses
es de una media de 136 \pm 19 g/l. La variación observada para
los animales tratados durante el mismo periodo es de 105 \pm 6
g/l, es decir, un efecto de 22,7% (p<0,05).
El colesterol total circulante se puede medir
mediante una dosificación enzimática con la ayuda de un kit que
existe en el comercio. Esta dosificación puede, por ejemplo, usar
una secuencia enzimática de tipo
colesterol-esterasa/colesterol-oxidasa/peroxidasa
cromógena. En resumen, el colesterol esterificado total está
transformado en colesterol libre y ácido graso por la acción de la
colesterol-esterasa. El colesterol no esterificado
se mide después por la formación de quinoneimina en presencia de
colesterol-oxidasa, y de peroxidasa. La intensidad
de la coloración quinoneimina es proporcional a la cantidad de
colesterol presente en la muestra.
La tabla 2 siguiente muestra las variaciones de
los índices plasmáticos del HDL y del colesterol total en un ratón
ApoE -/- sometido a una dieta rica en colesterol y tratado mediante
el compuesto CGP 02-01. Cuando unos ratones ApoE
-/- son tratados mediante CGP 02-01 (1 mg/kg)
durante 3 meses, el índice plasmático de colesterol total disminuye
de manera más significativa que en los animales no tratados. Cuando
unos ratones son sometidos a una dieta rica en colesterol, el
índice de colesterol total pasa de un valor de 7,27 \pm 0,55 g/l a
un valor de 6,86 \pm 0,65 g/l, es decir, una variación de 5,6%.
Este efecto observado es dependiente de la dosis de CGP
02-01.
En el modelo de rata sometido a una dieta rica
en fructosa, tratado por vía oral (50 mg/kg), el compuesto CGP
02-01 produce una reducción muy significativa
(p<0,01) del índice de colesterol total que pasa de un valor de
0,79 \pm 0,05 g/l a un valor de 0,36 \pm 0,03 g/l, es decir, una
reducción de 54,5% (p<0,01) después de 3 semanas de tratamiento.
La metformina administrada por vía oral en las mismas condiciones
(50 mg/kg) produce una reducción del colesterol total de 16% con un
valor medio de 0,66 \pm 0,02 g/l (figura 12).
La dosificación de los triglicéridos séricos se
puede realizar por vía enzimática con la ayuda de un kit que existe
en el comercio. Se pueden usar, por ejemplo, unos kits de Biomerieux
(ref. 61.238). En resumen, los triglicéridos son tratados por una
lipasa para generar un glicerol y unos ácidos grasos. En presencia
de ATP, el glicerol se transforma en
glicerol-3-fosfato mediante
gliceroquinasa. El
glicerol-3-fosfato se transforma
después en dihidroxiacetona generando agua oxigenada (H2O2) que se
puede detectar por la formación de quinoneimina en presencia de
paraclorofenol, de
amino-4-antipirina y de peroxidasa.
La intensidad de la coloración quinoneimina se mide entonces a 505
nm. Esta coloración es proporcional a la cantidad de triglicéridos
presentes en la muestra.
Cuando unos ratones ApoE -/- están sometidos a
una dieta rica en colesterol y en grasa, y son tratados durante 3
meses mediante el compuesto CGP 02-01 (1 mg/kg) su
índice de triglicéridos plasmáticos varía, y esta variación es 2
veces más importante para los ratones tratados que para los ratones
no tratados. Esta variación pasa de -0,67 \pm 0,54 g/l para los
ratones no tratados a -1,49 \pm 0,57 g/l (p<0,01) para los
ratones tratados (figura 9).
Cuando el compuesto CGP 02-01 se
administra por vía oral a unas ratas con dieta rica en fructosa, su
índice de triglicéridos plasmáticos pasa de 1,39 \pm 0,13 g/l a
0,47 \pm 0,07 g/l, es decir, una variación de 66,2% (p<0,01).
En las mismas condiciones, la metformina no tiene ningún efecto, con
un valor medio de 1,21 \pm 0,08 g/l (figura 10).
La dosificación de la insulina en el plasma
puede ser realizada mediante dosificación
radio-inmunológica con la ayuda de kits comerciales
que comprenden unos anticuerpos específicos
anti-insulina de ratón o de rata. Se pueden usar,
por ejemplo, los kits ELISA rata/ratón, Linco research (ref.
EZRMI-13K).
Cuando unos ratones ApoE -/- sometidos a una
dieta rica en colesterol son tratados mediante el compuesto CGP
02-01 a unas dosis de 0,1 ó 1 mg/kg se observa una
reducción significativa (p<0,01) del índice plasmático de
insulina que pasa de un valor de 1,17 \pm 0,2 ng/ml a un valor de
0,95 \pm 0,16, es decir, una variación de 18,8% (figura 11).
De manera idéntica, el compuesto
CGP02-01 hace que pase el índice de insulina de
ratas sometidas a una dieta rica en fructosa del valor 1,85 \pm
0,04 a un valor de 1,64 \pm 0,03, es decir, una variación de
11,3%. En las mismas condiciones, la metformina produce una
reducción del índice de insulina de 16,2% (figura 12).
\vskip1.000000\baselineskip
El índice de HDL plasmático se mide mediante
unos métodos comerciales probados que usan unos agentes reactivos
de separación de las lipoproteínas de alta densidad y mediante una
medición del índice de colesterol asociado a estas lipoproteínas de
alto peso molecular (kit de Biomérieux ref. 61533 por ejemplo).
Cuando unos ratones sometidos a una dieta rica
en colesterol y en ácido graso son tratados mediante el compuesto
CGP 02-01, el índice de HDL plasmático pasa de 0,11
\pm 0,005 g/l a 0,15 \pm 0,005 g/l, es decir, una variación de
38,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos ratones ApoE sometidos a una dieta rica en
colesterol y en grasa han sido sacrificados después de 3 meses de
tratamiento mediante el compuesto CGP 02-01 a las
dosis de 0,1 mg/kg y 1 mg/kg. La masa grasa abdominal ha sido
recuperada mediante disección, se secó y se expresó en peso
seco.
El compuesto CGP 02-01 produce
una reducción significativa (p<0,01) de la masa de grasa
abdominal con aumento de peso constante. Esta masa abdominal pasa
de un valor de 760 \pm 231 mg a un valor de 393 \pm 78 mg
cuando los ratones son tratados con 1 mg/kg, es decir, una reducción
de 48,3% (figura 13). Este efecto depende de la dosis de CGP
02-01.
\vskip1.000000\baselineskip
Los triglicéridos que se acumulan a nivel de la
pared han sido medidos de la siguiente manera: se aclaran las
aortas de los animales con un suero fisiológico después de la
disección. La masa lipídica de la adventicia se elimina mediante
disección, y la íntima-media se deshidrata. El
índice de triglicéridos se mide y se expresa en peso de
triglicéridos por peso seco de tejido.
Cuando unos ratones ApoE -/- son tratados por el
compuesto CGP 02-01 durante tres meses a una dosis
de 1 mg/kg el depósito de triglicéridos sobre la pared aórtica pasa
de un valor medio (n=8) de 185 \pm 33 \mug/mg (peso seco) a un
valor de 131 \pm 42 \mug/mg (peso seco). Este efecto depende de
la dosis inyectada. Una inyección de 0,1 mg/kg produce una
variación intermedia de 156 \pm 31 \mug/mg. La figura 14 ilustra
este resultado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las aortas de los ratones han sido fijadas con
paraformaldehído y disecadas en secciones de 10 \mum para el
análisis histológico de las lesiones (figura 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la eutanasia de los ratones ApoE -/-
sometidos a una dieta normal o a una dieta rica en colesterol, los
corazones de estos animales se observan macroscópicamente. El índice
de lesiones isquémicas se observa (figura 15) y se cuantifica por
la presencia o la ausencia de lesiones (figura 16).
\vskip1.000000\baselineskip
La glicemia se mide mediante el método de la
hexaquinasa con la ayuda de kits comerciales. Se puede usar por
ejemplo el kit Biomérieux (Ref.: 61 269/61 270).
Cuando unas ratas están sometidas a una dieta
rica en fructosa, su glicemia aumenta en función del tiempo y pasa
de un valor medio (n=12) de 6,4 \pm 0,15 mmoles/l a un valor medio
de 10,65 \pm 0,24 mmoles/l (figura 14). El compuesto CGP
02-01 estabiliza este aumento de la glicemia después
de 21 días de tratamiento por vía oral (figura 17).
\vskip1.000000\baselineskip
Unas ratas (n=12) han sido sometidas a una dieta
rica en fructosa (10%) durante 21 días. Al cabo del 14º día, se
provoca un choque hiperglicémico mediante administración de 2 g/kg
de glucosa en presencia o en ausencia del compuesto CGP
02-01 administrado por vía oral. El índice
plasmático de glucosa se mide después. La figura 18 ilustra el
efecto protector del producto sobre la hiperglicemia provocada.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (13)
1. Compuesto de fórmula general (IV)
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
- R1 y R2, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,
- -
- R3, R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo de fórmula -OH, -OR8 o -OCOR9, en la que R8 y R9 representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH_{2} o -N(r, r') en el que r y r', idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,
- -
- Y_{1} es un átomo de carbono para formar un núcleo fenilo o un átomo de nitrógeno para formar un núcleo piridina,
- -
- X_{1} se selecciona de entre:
- \bullet
- un átomo de oxígeno y en este caso el grupo que responde a la fórmula (III) siguiente:
- es un núcleo 2-furanilo o 3-furanilo en función de la posición de la cadena -(X_{4})_{n}-acil-hidrazida sobre los carbonos \alpha o \beta de este heterociclo,
- \bullet
- un átomo de azufre y en este caso el grupo de fórmula (III) es un núcleo 2-tiofeno o 3-tiofeno en función de la posición de la cadena -(X_{4})_{n}-acil-hidrazida sobre los carbonos \alpha o \beta, pudiendo tener este átomo de azufre un átomo de oxígeno para formar un sulfóxido o dos átomos de oxígeno para formar una sulfona,
- \bullet
- un átomo de nitrógeno y en este caso el grupo de fórmula (III) es un núcleo 2-pirrol o 3-pirrol en función de la posición de la cadena acil-hidrazida sobre los carbonos \alpha o \beta de este heterociclo, pudiendo tener este átomo de azufre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical acilo -COR10 en el que R10 representa una cadena alquilo lineal o ramificada de 1 a 6 carbonos, o un radical arilo o aralquilo,
- -
- X_{2} y X_{3}, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado inferior de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,
- \bullet
- un átomo de halógeno,
- \bullet
- un grupo nitro -NO_{2}, un grupo amino -NH_{2} o un grupo -N(r, r'), en el que r y r', idénticos o diferentes, representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r', considerados juntos, forman un heterociclo de tamaño variable,
- o también X_{2} y X_{3} están incluidos en un ciclo aromático de tipo bencénico o aza-bencénico si este ciclo comprende un átomo de nitrógeno, para formar un heterociclo aromático de tipo benzofurano cuando X_{1} es un átomo de oxígeno, un núcleo benzopirrol cuando X_{1} es un átomo de nitrógeno libre o sustituido tal como anteriormente, un núcleo benzotiofeno cuando X_{1} es un átomo de azufre libre o sustituido tal como anteriormente o también un núcleo de tipo piridino si está presente un átomo de nitrógeno intracíclico,
- -
- n es 0 ó 1,
- -
- X_{4}, si está presente, representa un grupo -CH_{2}-, -OCH_{2}-, o -CH=CH-.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula (IV) según la
reivindicación 1, en el que R3 es un grupo de fórmula -OR8 y por lo
menos dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 representan un átomo
de hidrógeno.
3. Compuesto de fórmula (IV) según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que Y_{1} es un átomo de
carbono.
4. Compuesto de fórmula (IV) según la
reivindicación 1, en el que X_{1} es un átomo de azufre, y en este
caso el grupo de fórmula (III)
es un núcleo
2-tiofeno o 3-tiofeno en función de
la posición de la cadena
-(X_{4})_{n}-acil-hidrazida
sobre los carbonos \alpha o \beta, pudiendo este átomo de
azufre contener un átomo de oxígeno para formar un sulfóxido o dos
átomos de oxígeno para formar una
sulfona.
5. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo constituido por:
- \bullet
- N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]-1-benzotiofen-2-carbohidrazida,
- \bullet
- (2Z)-3-(2-furil)-N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]acrilohidrazida,
- \bullet
- N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]-5-metiltiofen-2-carbohidrazida,
- \bullet
- ácido 2-furancarboxílico de (2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benciliden)-hidrazida,
- \bullet
- ácido (1H-indol-3-il) acético de (2-hidroxi-4,6-dimetoxibenciliden)-hidrazida,
- \bullet
- Ácido benzo[b]tiofen-2-carboxílico de (3,5-dibromo-2-hidroxi-benciliden)-hidrazida.
\vskip1.000000\baselineskip
6.
N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]-1-benzotiofen-2-carbohidrazida.
7. Compuesto de fórmula (IV) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
representa un grupo de fórmula (IX)
siguiente:
en la
que:
- -
- X_{1} y X_{4} tienen el mismo significado que en las reivindicaciones anteriores,
- -
- n es 0 ó 1,
- -
- R17 se selecciona de entre:
- \bullet
- un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor,
- \bullet
- un átomo de halógeno,
- \bullet
- un grupo OR' para el que R' es un radical inferior lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un radical fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Sal de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores con un ácido farmacéuticamente
aceptable.
9. Composición farmacéutica que comprende a
título de agente activo por lo menos un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Composición según la reivindicación 9, que
está destinada al tratamiento y/o a la prevención de las
enfermedades asociadas a unos desórdenes del metabolismo de los
lípidos.
11. Composición según una de las
reivindicaciones 9 ó 10, que está destinada al tratamiento y/o a la
prevención de las enfermedades cardiovasculares.
12. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, que está destinada al tratamiento y/o a la
prevención de una enfermedad seleccionada de entre el grupo
constituido por la aterosclerosis, la restenosis arterial, la
obesidad, la diabetes de tipo II, la isquemia cerebral, las
esteatosis hepáticas, la hipercolesterolemia, la
hipertrigliceridemia, la disliproteinemia, la quilomicronemia, la
lipodistrofia, la hiperglicemia.
13. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento.
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