ES2398479T3 - Compuestos de tipo hidrazida y su uso en unas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares - Google Patents

Compuestos de tipo hidrazida y su uso en unas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula general (I) siguiente: en la que: - R1 y R2, se seleccionan como siendo cada uno un átomo de hidrógeno - A representa un grupo de fórmula (V) siguiente: en la que: - n es 0 o 1 - X4 si está presente, representa un grupo -CH2- o - OCH2-, -CH>=CH-, o R11 y R12, idénticos o diferentes, en posiciones orto, meta o para con respecto al enlace con -X4-o con respecto al enlace con -CO- cuando n es 0, se seleccionan de entre: un grupo alquilo inferiorcon cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo o un radical fluoroalquiloque tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical -OH, -OR13 en el queR13 representa un grupo alquilo inferior con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos decarbono, un halógeno y más particularmente flúor y muy especialmente en este caso, cuando R11y R12 son unos átomos de flúor, están en orto a uno y otro lado del enlace con -X4- o el resto -CO-,o R12 representa un átomo de hidrógeno y R11 representa un grupo sulfonamida de tipo -SO2NH2en para con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-, o R11 representa también un átomo de hidrógeno y R12 representa un grupo -Ofenil en orto conrespecto al enlace con -X4- o el resto -CO-, - B representa un grupo de fórmula (II) siguiente:

Description

Compuestos de tipo hidrazida y su uso en unas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de tipo hidrazida y a su utilización como agentes activos en unas composiciones farmacéuticas destinadas en particular al tratamiento o a la prevención de las enfermedades cardiovasculares.
A pesar de una búsqueda farmacológica muy activa y grandes adelantos en los campos quirúrgicos, las enfermedades cardiovasculares, accidentes coronarios e isquemias cerebrales, siguen siendo la causa principal de fallecimientos e invalidez en el mundo industrializado. La diabetes de tipo II y el síndrome metabólico que les está asociado, la hipercolesterolemia, la obesidad definida como un aumento de la masa grasa, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, y la dislipidemia aterógena caracterizada por unos perfiles complejos de lipoproteínas, son los factores de riesgo reconocidos de estas enfermedades cardiovasculares.
Estas patologías tienen en común un desorden del metabolismo de las lipoproteínas. La dislipidemia aterógena del diabético de tipo II y del síndrome metabólico, por ejemplo, se caracteriza por un índice elevado de triglicéridos (superior a 150 mg/dl), un índice de colesterol bajo de lipoproteína de alta densidad (HDLc inferior a 40 mg/dl), un índice de lipoproteína de baja densidad (LDLc) variable (inferior o superior a 100 mg/dl). En la hipercolesterolemia, el índice circulante del colesterol LDL es superior a 130 mg/dl, y el índice de triglicérido es normal o está ligeramente modificado. La hipertrigliceridemia muy frecuentemente asociada a la obesidad se caracteriza por un gran aumento de los triglicéridos (superior a 200 mg/dl) que entra en la estructura de las lipoproteínas.
La complicación más seria de todos estos síndromes es la aterotrombosis. La aterotrombosis es una patología compleja relacionada con estos desordenes metabólicos y cuyo desarrollo es silencioso, progresivo y puede empezar muy pronto en la vida implicando varias fases sucesivas.
La formación de una placa arterial rica en lípido es un proceso lento que se desarrolla en general durante varios decenios. Se trata de una acumulación progresiva de lipoproteínas, de macrófagos espumosos, y de calcio a nivel de la pared arterial. Las placas afectan a la mayoría de los individuos sometidos a la dieta rica en grasas animales habitual de los países occidentales industrializados, pero existe una alta variabilidad interindividual de la velocidad de evolución y de la extensión de las placas que se debe en parte a unas características genéticas.
La presencia de numerosos macrófagos espumosos en la placa la hace vulnerable y ocasiona unos episodios de ruptura. La ruptura de la placa de aterosclerosis y la formación de un trombo plaquetario son a su vez procesos agudos responsables de las complicaciones severas de la enfermedad: el infarto coronario y cerebral y la muerte súbita. La gravedad de la enfermedad depende por lo tanto en gran parte del tamaño de la placa, de su estabilidad y de la manera en la que el trombo está formado por la ruptura de esta placa. Este fenómeno es conocido bastante poco e implica frecuentemente un estado inflamatorio crónico y una respuesta inmunológica. Hoy en día, diferentes opciones terapéuticas están disponibles para el tratamiento de estas enfermedades.
Los agentes hipolipemiantes como las estatinas o la ezetimiba, tienen una eficacia reconocida. Las estatinas son unos inhibidores de la 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa que está directamente implicada en la síntesis del colesterol. Las estatinas reducen eficazmente el índice de colesterol y más modestamente el índice de triglicéridos. La ezetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol. Estas moléculas son por lo tanto preconizadas en prevención primaria y secundaria para la mayoría de los pacientes cuyo índice de LDLc es elevado. Los ensayos clínicos han demostrado sin embargo que el beneficio médico de los agentes hipolipemiantes, en lo que se refiere al riesgo cardiovascular, es sólo de 30 a 35%. Su uso se acompaña a veces de efectos secundarios no deseados que imponen la interrupción del tratamiento. En numerosos casos, se observan unos ataques musculares, una toxicidad hepática y unos fenómenos de intolerancia.
Los fibratos o derivados del ácido fíbrico son asimismo preconizados para el tratamiento de las dislipidemias aterógenas. Las dislipidemias abarcan a pacientes diferentes con perfiles lipídicos complejos: bajo índice de colesterol, índices elevados de triglicéridos, bajo índice de HDLc. El uso de los fibratos reduce el riesgo de accidentes cardiovasculares en 40% aproximadamente. Su uso se acompaña desafortunadamente en numerosos pacientes de efectos no deseados debidos a la intolerancia, la toxicidad hepática, y ataques musculares.
El accidente trombótico consecuencia de la ruptura de una placa arterial, está en general tratado por unos agentes antitrombóticos tales como el ácido acetilsalicílico, las tienopiridinas o las tianopiridinas.
La solicitud de patente JP 11/106371 describe unos derivados de acilhidrazona que se pueden usar en particular para el tratamiento de complicaciones diabéticas diversas.
Sin embargo existe todavía una necesidad de nuevos compuestos capaces de curar las enfermedades cardiovasculares y en particular para tratar el crecimiento y la vulnerabilidad de una placa arterial.
La presente invención tiene precisamente por objeto nuevos compuestos de tipo hidrazida útiles como agente activo en unas composiciones farmacéuticas, en particular para el tratamiento o para la prevención de las enfermedades cardiovasculares.
Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I) siguiente:
10 en la que:
-
R1 y R2, se seleccionan como siendo cada uno un átomo de hidrógeno
-
A representa un grupo de fórmula (V) siguiente:
en la que:
20 -n es 0 o 1
-
X4 si está presente, representa un grupo -CH2- o - OCH2-, -CH=CH-,
o R11 y R12, idénticos o diferentes, en posiciones orto, meta o para con respecto al enlace con -X4-
o con respecto al enlace con -CO- cuando n es 0, se seleccionan de entre: un grupo alquilo inferior
25 con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo o un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical -OH, -OR13 en el que R13 representa un grupo alquilo inferior con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, un halógeno y más particularmente flúor y muy especialmente en este caso, cuando R11 y R12 son unos átomos de flúor, están en orto a uno y otro lado del enlace con -X4- o el resto -CO
30 ,
o R12 representa un átomo de hidrógeno y R11 representa un grupo sulfonamida de tipo -SO2NH2 en para con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,
35 o R11 representa también un átomo de hidrógeno y R12 representa un grupo -Ofenil en orto con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,
-
B representa un grupo de fórmula (II) siguiente:
en la que:
• Y1 es un átomo de carbono para formar un núcleo fenilo o un átomo de nitrógeno para formar un núcleo 45 piridina,
• R3 es un grupo -OR8 en el que R8 representa un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH2 o un grupo -N(r, r') en el que r y r' idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados
50 juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,
• R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y más particularmente de flúor, cloro y bromo, un grupo de fórmula -OH, -OR8 o -OCOR9, en la
que R8 y R9 representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH2 o un grupo -N(r, r') en el que r y r' idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,
estando al menos dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 seleccionados como siendo un átomo de hidrógeno.
Debido a la función hidrazida a nivel del doble enlace N=C y del significado de los grupos B y R2, los compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en formas geométricas denominadas (E) o (Z) que existen o bien en equilibrio, o bien en forma única, preferentemente (E):
-
forma (E) en la que los grupos ACONR1 y B se encuentran por ambos lados de la función imina N=C, denominada forma trans, o
-
forma (Z) en la que los grupos ACONR1 y B se encuentran por un mismo lado de la función imina N=C, denominada forma cis.
Unos compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos de fórmula (II) en la que Y1 es un átomo de carbono:
La invención se refiere asimismo a los compuestos siguientes:
•
(4-dimetilamino)-N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]benzohidrazida (denominada CGP02-04),
•
(2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benziliden)-hidrazida de ácido 2-fenetilbenzoico (denominada CGP02-05),
•
N-[3-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benziliden-hidrazinocarbonil)-fenil]-propionamida (denominada CGP02-06),
•
(2-hidroxi-4,6-dimetoxibenziliden)-hidrazida de ácido (3-cloro-fenoxi)-acético (CGP02-09),
•
(2-hidroxi-4,6-dimetoxibenziliden)-hidrazida de ácido 2-fenoxi-benzoico (denominada CGP02-11),
•
(2-hidroxi-4,6-dimetoxibenziliden)-hidrazida de ácido 2,6-difluorobenzoico (denominada CGP02-13),
•
(2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benziliden)-hidrazida de ácido 4-trifluorometilbenzoico (denominada CGP02-16),
•
(4-dietilamino-2-hidroxi-benziliden)-hidrazida de ácido 3,4-dimetoxibenzoico (denominada CGP02-17).
La invención se refiere asimismo, cuando es posible, a las sales de los compuestos anteriores con unos ácidos de tipo farmacéutico tolerados fisiológicamente.
A título de ejemplo de sales farmacéuticas fisiológicamente aceptables, se pueden citar de manera no limitativa las sales de ácido acético, clorhídrico, cinámico, cítrico, fórmico, hidrobrómico, hidroyódico, hidrofluórico, malónico, metanosulfónico, oxálico, pícrico, maleico, láctico, nicotínico, fenilacético, fosfórico, succínico, tártrico, las sales de amonio, de dietilamina, de piperazina, de nicotinamida, de urea, de sodio, de potasio, de calcio, de magnesio, de zinc, de litio, de metilamino, de dimetilamino, de trimetilamino, de tris(hidroximetil)aminometano.
La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para el ser humano o para el animal que comprenden a título de agente activo por lo menos uno de los compuestos descritos anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En efecto, estos compuestos son útiles para el tratamiento de la aterosclerosis y de la restenosis arterial. Tienen la propiedad de disminuir la ganancia de peso debido a una acumulación de grasa abdominal, de disminuir el aumento del índice de colesterol total y del colesterol libre y el depósito de triglicéridos a nivel de la pared arterial, y de reducir la acumulación de macrófagos a nivel de las placas ateromatosas. Estos compuestos tienen en particular la propiedad de inhibir la formación de células macrófagas espumosas inhibiendo la acumulación de vesículas lipídicas intracelulares. Por extensión, estas moléculas son por lo tanto capaces de tratar la obesidad, la diabetes de tipo II, la isquemia cerebral y las esteatosis hepáticas, bloqueando la acumulación de vesículas lipídicas en unas células tales como el hepatocito, la célula del músculo liso, el adipocito, y la célula endotelial.
Estos compuestos son por lo tanto útiles como agentes activos en unos métodos o en unas composiciones farmacéuticas para el tratamiento y eventualmente la prevención de cualquier enfermedad asociada a unos desórdenes del metabolismo de los lípidos. Para eso, se pueden citar entre otros, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la dislipoproteinemia, la quilomicronemia, la lipodistrofia, la hiperglicemia, así como las patologías asociadas a estas disfunciones: la aterosclerosis, la obesidad, la diabetes de tipo II, y la resistencia a la insulina, la insuficiencia cardiaca y la isquemia cerebral (stroke).
Por otra parte, teniendo estos compuestos la propiedad de reducir el estrechamiento de la pared arterial, éstos son útiles como agentes activos en unos métodos o en unas composiciones farmacéuticas para el tratamiento y eventualmente la prevención de la restenosis.
Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden unas cantidades suficientes de por lo menos un compuesto descrito anteriormente.
En base a los resultados obtenidos in vivo y presentados en la parte experimental a continuación, las composiciones de la invención se pueden administrar en el ámbito de un tratamiento en varias dosis de 0,01 a 500 miligramos por kilogramo de peso corporal por día de uno o varios compuestos de la invención.
La formulación de las composiciones farmacéuticas según la invención es del tipo usado generalmente en el campo farmacéutico.
A título de ejemplo, puede tratarse de vectores farmacéuticos tales como, por ejemplo, unas sales o unos electrolitos, unas sales del ácido ascórbico, agua o unas disoluciones tamponadas, unas disoluciones coloidales, unas sustancias a base de celulosa, un polietilenglicol, unos poliacrilatos, unas ceras, unas proteínas, o cualquier otra sustancia capaz de disolver o hacer el compuesto activo disponible para una acción terapéutica.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar en forma inyectable o por vía oral, parenteral, nasal en forma de spray, rectal o vaginal, por la implantación de reservorio o dispensadores o en cualquier otra forma galénica en uso en el campo farmacéutico.
Las formas inyectables de estas composiciones pueden ser unas suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular según cualquier procedimiento en uso en este campo usando unos disolventes o unos diluyentes no tóxicos como, por ejemplo, el 1,3-butanodiol. Entre los disolventes aceptables, es posible usar agua, unas disoluciones tamponadas, unas disoluciones de Ringer, o unas disoluciones isotónicas de sales. Otros diluyentes aceptables pueden estar constituidos por mono o di-glicéridos sintéticos, unos alcoholes a cadena larga, o unos dispersantes tales como la carboximetilcelulosa o cualquier otro diluyente o emulsionante usado en la formulación de suspensión farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención administradas por vía oral, pueden estar en forma de cápsula, de comprimido o de suspensiones acuosas o en forma de emulsión. Estas formulaciones pueden eventualmente contener unos compuestos químicos destinados a suavizar o mejorar el sabor.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de supositorio mezclando el producto con un excipiente no irritante, no alérgico, sólido a temperatura ambiente y líquido a la temperatura rectal a fin de liberar el compuesto activo. Dichas formulaciones pueden usar, por ejemplo, cera de abeja, polietilenglicoles o manteca de cacao.
Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender asimismo una combinación de uno o varios compuestos de la invención con una o varias moléculas terapéuticas. Estas moléculas pueden ser, por ejemplo, unos agentes hipolemiantes que reducen la síntesis del colesterol tales como las “estatinas”, unos inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina II tal como por ejemplo el Losartan, unos anticálcicos, unos antitrombóticos, unos betabloqueantes, unos inhibidores de miembros de la familia de los receptores activados de los proliferadores del peroxisoma (familia de los PPAR), unos inhibidores de la síntesis o del metabolismo de los triglicéridos tales como los fenofibratos, unos agentes capaces de aumentar la resistencia a la insulina tales como las troglitazonas o las pioglitazonas y de una manera general, cualquier otra molécula capaz de mejorar los rendimientos farmacológicos de los compuestos descritos en la presente invención.
La invención se refiere asimismo al uso de un compuesto según la invención para la preparación de una composición farmacéutica según la invención.
La invención se refiere asimismo a la preparación de los compuestos de fórmula (I) y de las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo por lo menos uno de dichos compuestos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según las técnicas conocidas por el experto en la materia. La presente invención describe para eso una vía de síntesis general que se ilustra por el esquema anterior y en el ejemplo de modo de realización a continuación, en el que los compuestos de partida son obtenidos en el comercio o pueden ser sintetizados según unos procedimiento habituales conocidos por el experto en la materia y descritos en los libros clásicos de química orgánica (“Advanced Organic Chemistry” de M. B. Smith & J. March, Ed. John Wiley & Sons, “Handbook of Heterocyclic Chemistry” de A. R. Katritzky Ed. Pergamon, y “Heterocyclic Chemistry” de J. A. Joule y K. Mills, Ed. Blackwell Science).
Se entiende que la invención no está limitada a una vía de síntesis particular, y que se extiende a otros procedimientos que permiten la producción de los compuestos de fórmula (I). A título de ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden así ser preparados bien en fase líquida o bien en fase paralela sobre un soporte sólido. Los métodos siguientes se proporcionan a título no limitativo, y se puede utilizar cualquier otro procedimiento que permite crear unos dobles enlaces de tipo iminas N=C sustituidas para preparar los compuestos de la invención.
En el esquema anterior, R1, R2, A y B tienen el mismo significado que anteriormente.
5 Según el esquema anterior, los compuestos de la invención de fórmula (I) son directamente preparados mediante una reacción de condensación entre, por un lado, la materia prima designada carbo-hidrazida representada por la fórmula A-CO-NR1-NH2 y un aldehído o una cetona representada por la fórmula R2-COB, para los cuales los grupos A y R1, por un lado, y B y R2, por otro, tienen respectivamente los significados descritos para las fórmulas (II) a (VIII). Estas materias primas de partida empleadas son comerciales y pueden ser adquiridas en compañías químicas
10 tales como Maybridge (Gran Bretaña) o Pfaltz-Bauer (USA), no siendo exclusiva esta elección de compañías.
Esta reacción de condensación se realiza preferentemente en atmósfera inerte, entre 0ºC y 50ºC, preferentemente a temperatura ambiente en presencia de una base orgánica amina terciaria, preferentemente la base de Hünig diisopropiletilamina DIEA, en un disolvente dipolar aprótico, preferentemente el dimetilformamida DMF anhidro o en el
15 etanol a reflujo durante 6 a 8 horas. El seguimiento del avance de la reacción se realiza mediante análisis HPLC que permite controlar el tiempo de reacción preferentemente inferior a 24h.
Otras ventajas y características de la invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de los ejemplos siguientes, en los que se hará referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
-
La figura 1 muestra la inhibición de la formación de células espumosas por los compuestos CGP 02-02 y CGP 02-03. Las células THP1 diferenciadas se cultivan en presencia de lipoproteínas oxidadas (3 µg/ml oxLDL) marcadas mediante cianina 3 durante 24 horas a 37ºC. Las células son tratadas mediante los compuestos CGP 02-02 y CGP 02-03 a diferentes concentraciones. Las condiciones son idénticas a las de la
25 figura 1.
-
La figura 8 representa el efecto del compuesto CGP 02-01 administrado por vía oral (50 mg/kg) sobre el índice plasmático de colesterol total (g/l) después de 3 semanas de tratamiento de un modelo de rata (n=12), sometida a una dieta rica en fructosa (10%). La metformina ha sido inyectada a la misma dosis para servir de
30 control estándar en este modelo animal.
-
La figura 9 ilustra las variaciones del índice plasmático de triglicéridos (g/l) en un ratón ApoE -/- sometido a una dieta rica en colesterol y tratado durante 3 meses con el compuesto CGP 02-01.
35 - La figura 10 muestra el efecto del compuesto CGP 02-01 administrado por vía oral (50 mg/kg) sobre el índice plasmático de triglicéridos (g/l) después de 3 semanas de tratamiento sobre un modelo de rata (n=12), sometida a una dieta rica en fructosa (10%). Las ratas son alimentadas diariamente con una dieta que contiene 10% de fructosa durante 3 semanas. La dieta se mantiene después añadiendo el compuesto CGP 02-01 durante 3 semanas. Cada rata se analiza separadamente. La metformina ha sido administrada a la
40 misma dosis para servir de control estándar en este modelo animal.
-
La figura 11 representa el efecto del compuesto CGP- 02-01 inyectado por vía IP sobre el índice plasmático de insulina (ng/ml) de ratones ApoE -/- sometidos a una dieta rica en colesterol. Los ratones son tratados durante 3 meses.
-
La figura 12 muestra el efecto del compuesto CGP 02-01 administrado por vía oral (50 mg/kg) sobre el índice plasmático de insulina (ng/ml) después de 3 semanas de tratamiento sobre un modelo de rata (n=12), sometida a una dieta rica en fructosa (10%). Las ratas son alimentadas diariamente con una dieta que contiene 10% de fructosa durante 3 semanas. La dieta se mantiene después añadiendo el compuesto CGP
50 02-01 durante 3 semanas. Cada rata se analiza separadamente. La metformina ha sido administrada a la misma dosis para servir de control estándar en este modelo animal.
-
La figura 13 muestra el efecto del compuesto CGP 02-01 inyectado por vía IP a diferentes dosis sobre la
obesidad abdominal de ratones ApoE -/- sometidos a una dieta rica en colesterol. Los ratones son tratados 55 durante 3 meses.
-
La figura 14 muestra el efecto del compuesto CGP 02-01 inyectado por vía IP a diferentes dosis sobre el depósito de triglicéridos en la pared aórtica de ratones ApoE -/- sometidos a una dieta rica en colesterol. Los ratones son tratados durante 3 meses.
-
La figura 15 muestra que cuando unos ratones ApoE -/- están sometidos a una dieta normal o rica en colesterol, desarrollan una isquemia coronaria ilustrada por la presencia de una micro-embolización de los
microvasos coronarios (figura A). Cuando el compuesto CGP 02-01 se inyecta a estos ratones, estas lesiones cardiacas se reducen considerablemente (figura B).
-
La figura 16 ilustra el efecto de la dosis del compuesto CGP 02-01 sobre las lesiones coronarias de ratones ApoE -/- sometidos a una dieta normal (figura A) y a una dieta rica en colesterol (figura B).
-
La figura 17 ilustra el efecto del compuesto CGP 02-01 sobre el aumento de la glicemia en unas ratas sometidas a una dieta rica en fructosa (10%). La dieta se mantiene durante 21 días. El compuesto se administra por vía oral tras el periodo de dieta en fructosa. La figura ilustra el efecto estabilizante del compuesto.
-
La figura 18 ilustra el efecto beneficioso del compuesto CGP 02-01 sobre la tolerancia a la glucosa en unas ratas sometidas a una dieta rica en fructosa (10%). El compuesto se administra por vía oral, al cabo del 14º día se administra una dosis única suplementaria de 2 g/kg de glucosa. La glicemia se mide a 30, 60 y 120 minutos después de este choque glicémico.
Ejemplo 1: Cultivos celulares.
Varias líneas de células permanentes pueden ser usadas para demostrar el efecto de las moléculas de la familia a la que pertenece la molécula CGP02-01 sobre la fijación y la acumulación de lípidos en unas vesículas intracelulares. Estas células pueden incorporar unas lipoproteínas, unas lipoproteínas modificadas, por ejemplo oxidadas o acetiladas, unos triglicéridos o unos quilomicrones. Estas células tienen la capacidad de transformarse en células espumosas y pueden así presentar un fenotipo aterógeno. Es posible usar, a título de ejemplo, las células THP1, U937, KG1 o cualquier otra célula que puede ser activada y diferenciada en macrófago, célula endotelial, célula del músculo liso, hepatocito o adipocito y después cultivada en presencia de un medio que contiene unas lipoproteínas.
Se pueden utilizar asimismo otros tipos de células que han sido genéticamente modificadas para expresar unos receptores membranarios específicos de la captación de lipoproteínas o de los ácidos grasos. Estos receptores membranarios pueden pertenecer a la familia de las moléculas limpiadoras que contienen unas proteínas tales como SRAI, SRAII, SRBI, CD36 o unos miembros de la familia de los receptores de los ácidos grasos (FABP) por ejemplo.
A título de ejemplos, se pueden citar más particularmente unas células del tipo de las células THP1 diferenciadas bajo la acción de 12-miristato-13-acetato de forbol (PMA) a una concentración de 10-7 M, que han sido usadas para medir la formación y la acumulación de vesículas lipídicas observadas durante la formación de macrófagos espumosos en presencia o en ausencia del compuesto CGP02-01.
Las células son cultivadas en unas placas de 96 pocillos, a una densidad de 1, 2 ó 5 x 105 células por ml de medio RPMI-1640 o de medio MEM que contiene 1%, 2%, 5% o 10% de suero de ternera fetal (SVF), 100 unidades/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina, 200 mM de L-glutamina a 37ºC en una incubadora a CO2. El medio de cultivo puede ser sustituido cada dos días.
En el presente ejemplo, la acumulación de vesículas lipídicas en el seno de la célula ha sido medida usando unas células THP1 después de la fijación del paraformaldehído en medio PBS con la ayuda de una disolución que contiene un marcador fluorescente de tipo Oil Red O para visualizar las vesículas. La imagen de las células ricas en vesículas ha sido analizada con la ayuda de un microscopio equipado de una cámara CCD y de unos programas necesarios para el análisis.
Las células THP-1 (5.105 células/ml) (ECACC) estaban mantenidas y cultivadas en un medio RPMI-1640 que contiene 10% de suero de ternera fetal (FBS), 200 mM de L-glutamina, 100 unidades/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina (Invitrogen-Life Technologies) a 37ºC, en una incubadora a 5% de CO2. El medio fue sustituido cada 2-3 días.
Para inducir a la diferenciación de las THP-1, se depositaban 1,25 105 células/pocillo en unos pocillos de una placa de cultivo de 96 pocillos, en su medio de cultivo que contiene 10-7 M de 12-miristato-13-acetato de forbol (Sigma), durante 24 horas a 37ºC, 5% de CO2. Las THP-1 diferenciadas eran entonces incubadas con LDLox acoplados con la cianina-3 (1,5 µg/ml) en presencia o en ausencia de la molécula CGP02-01 (concentraciones comprendidas entre 10-5 M y 3,16 10-10 M) durante 24 horas a 37ºC, 5% de CO2. Después de la fijación de las células con paraformaldehído 4%, los núcleos fueron marcados con Hoechst 33342 (10 µg/ml) durante 20 minutos, a temperatura ambiente. Después de dos lavados, se tomaron 16 imágenes/pocillo de la señal relacionada con la cianina-3 y con el Hoechst 33342, usando un microscopio de fluorescencia acoplado a una cámara CCD. Cada imagen fue analizada y cuantificada con el programa MetaMorph (Universal Imaging).
La tabla 1 siguiente muestra el porcentaje observado para la inhibición de la captación y de la acumulación en forma de vesículas lipídicas, de lipoproteínas marcadas con cianina-3, por unas células que expresan el limpiador CD36. Las células han sido incubadas en presencia de cada una de las moléculas que constituyen esta familia a una
concentración final e idéntica para cada molécula de 2,5 µM. Tabla 1
Moléculas
Inhibición de la acumulación de LDLox en (%)
CGP02-04
61
CGP02-05
77
CGP02-06
71
CGP02-09
53
CGP02-11
44
CGP02-13
68
CGP02-16
77
CGP02-17
88
La tabla del anexo 1 muestra las estructuras de los compuestos de la invención, así como su código con relación a la tabla 1 anterior y su porcentaje de inhibición a una concentración de 25 microM sobre las células THP1 durante 24 horas.
Estructura
Compuestos Inhibición a 2,5 µM sobre las células THP-1 (24 horas)
(4-dimetilamino)-N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6- dimetoxifenil)metilen]benzohidrazida
CGP02-04 61%
(2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benziliden)hidrazida de ácido 2-fenetil-benzoico
CGP02-05 77%
N-[3-(2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benzilidenhidrazinocarbonil)-fenil]-propionamida
CGP02-06 71%
(2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benziliden)hidrazida de ácido (2-cloro-fenoxi)-acético
CGP02-09 53%
(2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benziliden)-hidrazida de ácido 2-fenoxi-benzoico
CGP02-11 44%
Ácido 2,6-difluoro-benzoico (2-hidroxi-4,6dimetoxi-benziliden)-hidrazida
CGP02-13 68%
Estructura
Compuestos Inhibición a 2,5 µM sobre las células THP-1 (24 horas)
Ácido 4-trifluorometil-benzoico (2-hidroxi-4,6- dimetoxi-benziliden)-hidrazida
CGP02-16 77%
Ácido 3,4-dimetoxi-benzoico (4-dietilamino-2hidroxi-benziliden)-hidrazida
CGP02-17 88%

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula general (I) siguiente:
    en la que:
    -
    R1 y R2, se seleccionan como siendo cada uno un átomo de hidrógeno
    -
    A representa un grupo de fórmula (V) siguiente:
    15 en la que:
    -
    n es 0 o 1
    -
    X4 si está presente, representa un grupo -CH2- o - OCH2-, -CH=CH-,
    20 o R11 y R12, idénticos o diferentes, en posiciones orto, meta o para con respecto al enlace con -X4-
    o con respecto al enlace con -CO- cuando n es 0, se seleccionan de entre: un grupo alquilo inferior con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo o un radical fluoroalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y de 3 a 7 átomos de flúor, un radical -OH, -OR13 en el que R13 representa un grupo alquilo inferior con cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de
    25 carbono, un halógeno y más particularmente flúor y muy especialmente en este caso, cuando R11 y R12 son unos átomos de flúor, están en orto a uno y otro lado del enlace con -X4- o el resto -CO,
    o R12 representa un átomo de hidrógeno y R11 representa un grupo sulfonamida de tipo -SO2NH2 30 en para con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,
    o R11 representa también un átomo de hidrógeno y R12 representa un grupo -Ofenil en orto con respecto al enlace con -X4- o el resto -CO-,
    35 -B representa un grupo de fórmula (II) siguiente:
    en la que: 40
    •
    Y1 es un átomo de carbono para formar un núcleo fenilo o un átomo de nitrógeno para formar un núcleo piridina,
    •
    R3 es un grupo -OR8 en el que R8 representa un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6
    45 carbonos, un grupo amino -NH2 o un grupo -N(r, r') en el que r y r' idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,
    • R4, R5, R6 y R7, idénticos o diferentes, se seleccionan de entre: un átomo de hidrógeno, un átomo de
    50 halógeno y más particularmente de flúor, cloro y bromo, un grupo de fórmula -OH, -OR8 o -OCOR9, en la que R8 y R9 representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, un grupo amino -NH2 o un grupo -N(r, r') en el que r y r' idénticos o diferentes representan un radical alquilo inferior lineal o ramificado, un radical arilo, o un heterociclo en el que r y r' considerados juntos forman un heterociclo de tamaño variable, preferentemente en posición para,
    estando al menos dos de los sustituyentes R4, R5, R6 y R7 seleccionados como siendo un átomo de hidrógeno.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que Y1 es un átomo de carbono. 5
  3. 3. (4-dimetilamino)-N'-[(1E)-(2-hidroxi-4,6-dimetoxifenil)metilen]benzohidrazida, (2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benziliden)-hidrazida de ácido 2-fenetilbenzoico, N-[3-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benziliden-hidrazinocarbonil)-fenil]-propionamida, (2-hidroxi-4,6-dimetoxibenziliden)-hidrazida de ácido (3-cloro-fenoxi)-acético,
    10 (2-hidroxi-4,6-dimetoxibenziliden)-hidrazida de ácido 2-fenoxi-benzoico, (2-hidroxi-4,6-dimetoxibenziliden)-hidrazida de ácido 2,6-difluorobenzoico, (2-hidroxi-4,6-dimetoxi-benziliden)-hidrazida de ácido 4-trifluorometilbenzoico, (4-dietilamino-2-hidroxi-benziliden)-hidrazida de ácido 3,4-dimetoxibenzoico.
    15 4. Sal de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 con un ácido farmacéuticamente aceptable.
  4. 5. Composición farmacéutica que comprende a título de agente activo por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
    20 6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque está destinada al tratamiento y/o a la prevención de las enfermedades asociadas a unos desórdenes del metabolismo de los lípidos.
  5. 7. Composición según una de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizada porque está destinada al tratamiento y/o a la
    prevención de las enfermedades cardiovasculares. 25
  6. 8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizada porque está destinada al tratamiento y/o a la prevención de una enfermedad seleccionada de entre el grupo constituido por la aterosclerosis, la restenosis arterial, la obesidad, la diabetes de tipo II, la isquemia cerebral, las esteatosis hepáticas, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, la disliproteinemia, la quilomicronemia, la lipodistrofia, la hiperglicemia, la aterosclerosis.
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