PT1565451E - Derivados do ácido halotenoil-ciclopropano-1-carboxílico. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO «DERIVADOS DO ÁCIDO HALOTENOIL-CICLOPROPANO-l-CARBOXÍLICO» A presente invenção refere-se a derivados do ácido halotenoil-ciclopropano-l-carboxílico como inibidores de longa duração da cinurenina 3-monooxigenase (KMO), os quais são potentes inibidores da libertação do glutamato (GLU).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Tem sido sugerido que os metabolitos da via da cinurenina da degradação do triptofano têm um papel importante na patogénese de diversas doenças cerebrais humanas. Um dos metabolitos-chave nesta via, a cinurenina, (KYN), é ou transaminado para formar o cinurenato (KYNA), ou hidroxilado formando o radical livre gerador de 3-OH-KYN. Este último é ainda degradado para o agonista do receptor NMDA excitotóxico QUIN (3-hidroxiantranilato oxigenase). 0 3-OH-KYN e o QUIN actuam sinergicamente, i.e., o 3-OH-KYN potência significativamente as acções excitotóxicas do QUIN. As enzimas-chave, no cérebro de mamíferos,

responsáveis pela biossintese de 3-OH-KYN, (cinurenina 3-monooxigenase, KMO; E.C. 1.14.13.9), QUIN e KYNA (cinurenina aminotransferases (ΚΑΤ I e II) foram caracterizadas e clonadas. A KMO é uma enzima que contém flavina localizada nas membranas mitocondriais exteriores do fígado, placenta, baço, rim e cérebro.

Os estudos executados por vários laboratórios têm fornecido evidências de que a deslocação do metabolismo da via de KYN evitando o ramo 3-OH-KYN/QUIN para aumentar a formação da KYNA neuroprotectora no cérebro conduz à neuroprotecção. 2

As elevações no conteúdo cerebral de KYNA têm um interesse particular, uma vez que definem a KMO como um novo alvo molecular para o desenvolvimento de fármacos na área da neuroprotecção. 0 mecanismo de acçâo é que a inibição da KMO bloqueia a sintese das neurotoxinas 3-OH-KYN e QUIN, causa a acumulação de KYN a montante do bloqueio metabólico, e redirecciona o metabolismo deste último na direcção da produção de KYNA neuroprotectora.

Notavelmente, tem sido referido que a expressão de KMO aumenta nas condições inflamatórias ou após a estimulação imunitária (Saito et al. 1993, J. Biol. Chem. 268, 15496-15503; Chiarugi et al. 2001, Neuroscience 102; 687-695). O 3-OH-KYN, o produto da sua actividade, acumula-se no cérebro de ratos neonatais deficientes em vitamina B-6 (Guilarte e Wagner, 1987, J. Neurochem. 49, 1918-1926), e causa citotoxicidade quando adicionado a células neuronais em culturas primárias (Eastman e Guilarte, 1989, Brain Res. 495, 225-231) ou quando injectado localmente no cérebro (Nakagami et al. 1996, Jpn. J. Pharmacol. 71, 183-186) . Recentemente, foi descrito que concentrações relativamente baixas (nanomolar) de 3-OH-KYN podem causar morte celular apoptótica de neurónios em culturas neuronais primárias. De facto, os estudos da actividade da estrutura têm mostrado que 3-OH-KYN, e outros o- aminofenóis, podem ser sujeitos a reacções oxidativas iniciadas pela sua conversão em quinonaiminas, um processo associado com a produção concomitante de radicais livres derivados do oxigénio (Hiraku et al. 1995 Carcinogenesis 16, 349-356) . O envolvimento destas espécies reactivas na patogénese da morte neuronal isquémica tem sido largamente estudado nos últimos anos, e tem sido demonstrado que os radicais livres derivados do oxigénio e a neurotransmissão mediada por glutamato cooperam no desenvolvimento da morte 3 neuronal isquémica (Pellegrini-Giampietro et al. 1990, J. Neurosci. 10, 1035-1041).

Também foi recentemente demonstrado que a actividade de KMO é particularmente elevada na iris-corpo ciliar e que o 3-OH-KYN recém-formado é secretado no fluido do cristalino. Uma acumulação excessiva de 3-OH-KYN no cristalino pode causar cataratas e os inibidores de KMO podem prevenir esta acumulação (Chiarugi et al. 1999; FEBS Letters, 453; 197-200) .

Como já mencionado, a actividade de KMO é necessária para o catabolismo do triptofano e a síntese do ácido quinolínico (QUIN). O QUIN é um agonista de um subgrupo de receptores NMDA (Stone e Perkins, 1981 Eur. J. Pharmacol. 72, 411-412) e, quando directamente injectado em áreas cerebrais, destrói a maior parte dos corpos celulares neuronais poupando fibras de passagem e terminais neuronais (Schwarcz et al. 1983 Science 219, 316-318). O QUIN é um agonista relativamente fraco do complexo receptor NMDA que contém subunidades quer NR2C quer NR2D, embora interaja com uma afinidade relativamente alta com o complexo receptor NMDA que contém subunidades NR2B (Brown et al. 1998, J. Neurochem. 71, 1464-1470). O perfil de neurotoxicidade observado após injecção intra corpo estriado de QUIN assemelha-se muito à observada nos núcleos basais de pacientes com a doença de Huntington: enquanto a maioria dos neurónios intrínsecos do corpo estriado é destruída, os neurónios NADH corados com diaforase (que são actualmente considerados como capazes de expressar a óxido nítrico sintetase) e os neurónios que contêm o neuropéptido Y parecem ser poupados, de passagem, em conjunto com os terminais de axónio e as fibras (Beal et al. 1986 Nature 321, 168-171). 4

In vitro, os efeitos neurotóxicos do composto têm sido estudados em diferentes modelos de sistemas com resultados variáveis: a exposição crónica de culturas cortico-estriárias organotipicas a uma concentração submicromolar de QUIN causa sinais histológicos de patologia (Whetsell e Schwarcz, 1989, Neurosci. Lett. 97, 271-275), resultados similares têm sido obtidos após exposição crónica de células neuronais postas em cultura (Chiarugi et al. 2001, J. Neurochem. 77, 1310-1318) .

Em modelos de patologias neurológicas inflamatórias tais como encefalite alérgica experimental (Flanagan et al. 1995, J. Neurochem. 64, 1192-1196), infecçóes bacterianas e virais (Heyes et al. 1992 Brain 115, 1249-1273; Espey et al. 1996, AIDS 10, 151-158), isquemia global no prosencéfalo ou traumatismo espinhal, os níveis cerebrais de QUIN são extremamente elevados (Heyes e Nowak, 1990 J. Cereh. Blood Flow Metab. 10, 660-667; Blight et al. 1995 Brain 118, 735-752). Esta concentração cerebral aumentada de QUIN pode ser devida tanto a uma concentração em circulação elevada da excitotoxina como a uma síntese de novo aumentada na micróglia activada ou em macrófagos infiltrantes. Em macacos infectados por retrovírus, tem sido proposto que a maioria do aumento do conteúdo de QUIN cerebral (aproximadamente 98%) é devida à produção local. De facto, um forte aumento das actividades de IDO, KMO e cinureninase tem sido observado em áreas inflamadas do cérebro (Heyes et al. 1998; FASEB J. 12, 881-896).

Estudos anteriores têm mostrado que agentes capazes de aumentar o conteúdo de KYNA cerebral causam sedação, analgesia suave, aumento no limiar convulsivo e neuroprotecção contra excitotóxicos ou lesões isquémicas (Carpenedo et al. 1994 Neuroscience 61, 237-244; Moroni et 5 al. 1999 Eur. J. PharniacoL 375, 87-100; Cozzi et al. 1999; J, Cereb. Blood Flow & Metab. 19, 771-777) .

Em adição às evidências acima referidas, tem sido recentemente demonstrado que vários compostos capazes de aumentar a formação cerebral de KYNA podem causar uma diminuição acentuada na neurotransmissão mediada por glutamato (GLU) através da redução das concentrações de GLU nos espaços extracelulares cerebrais (Carpenedo et al. 2001, Eur. J. Neuroscience 13, 2141-2147) .

Os compostos dotados de actividade de inibição de KMO podem, assim, ser usados para o tratamento de várias condições degenerativas ou inflamatórias nas quais uma síntese aumentada no cérebro de QUIN e 3-OH-KYN que podem causar lesões celulares neuronais está envolvida. Estes compostos, de facto, previnem a síntese de 3-OH-KYN e QUIN através da inibição da enzima KMO, e concomitantemente fazem com que a KYNA aumente no cérebro.

Os derivados do ácido benzoil-cicloalquil-l-carboxílico substituídos em 2 com actividade inibitória de KMO são descritos na WO 98/40344. Em particular, um dos referidos compostos, o ácido 2-(3, 4-diclorobenzoil)-ciclopropano-1-carboxílico, foi referido como tendo uma actividade interessante, apresentando uma IC50 de inibição de KMO de 0,18 μΜ, mas as suas propriedades de potência e farmacocinéticas foram pouco satisfatórias.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Descobriu-se agora que alguns derivados dos ácidos halotenoil-ciclopropano-l-carboxílicos têm actividades favoráveis e de longa duração tanto sobre a libertação de KMO como de GLU. 6

Em conformidade, a presente invenção fornece compostos da fórmula (I)

0 símbolo R representa um grupo hidroxilo, alcoxi Ci-Cê linear ou ramificado, fenoxi, benziloxi, um grupo -N(R1R2) em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, benzilo, fenilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, ou o símbolo R representa um resíduo glicosídeo ou um resíduo alcoxi primário a partir de ácido ascórbico, opcionalmente com um ou mais grupos hidroxilo alquilados ou acilados por grupos alquilo ou acilo C1-C4 lineares ou ramificados; o símbolo X é um átomo de halogéneo seleccionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro ou bromo, preferivelmente cloro; n é um número inteiro de 1 ou 2 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "resíduo glicosídeo" significa um mono-, di- ou oligossacarídeo.

Dentre os compostos da fórmula (I) em que o símbolo R tem como significado um resíduo glicosídeo, R representa preferivelmente um resíduo, opcionalmente alquilado ou acilado, beta D-glucopiranosiloxi ou 6-desoxigalactopiranosiloxi. 0 resíduo galactopiranosil é particularmente preferido. 7

Os compostos preferidos da fórmula (I) são aqueles em que o símbolo R representa grupos hidroxilo, metoxi ou etoxi e o símbolo X representa um átomo de cloro. Particularmente preferidos são os compostos da fórmula (I) seleccionados a partir de: ácido 2- (2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxílico, 2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo, 2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo, ácido 2- (3-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxílico, 2-(3-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo, 2- (3-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo, ácido 2- (2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxílico, 2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo, 2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo, ácido 2- (3-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxílico, 2-(3-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo, 2-(3-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo, ácido 2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxílico, 2- (2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo, 2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo, ácido 2- (2,3-dicloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxílico, 2-(2,3-dicloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo, 2-(2,3-dicloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilatode etilo.

Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) em que o símbolo R representa um grupo hidroxilo incluem os seus sais com bases inorgânicas, por exemplo, bases de metais alcalinos, especialmente bases de sódio ou 8 potássio ou bases de metais alcalino-terrosos, especialmente bases de cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui dentro do seu âmbito todos os possíveis isómeros puros dos compostos da fórmula (I) e as suas misturas. Particularmente preferidos são os isómeros trans, sendo os isómeros S,S os mais preferidos. A invenção também diz respeito a composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I) como ingrediente activo bem como o uso dos compostos (I) para a preparação de medicamentos para uso como inibidores da cinurenina-3-hidroxilase.

Os compostos da fórmula (I) em que o símbolo R representa um grupo hidroxilo, metoxi ou etoxi podem ser obtidos por um processo que compreende os seguintes passos e que estão ilustrados no Esquema 1: a) monohidrólise de ciclopropano carboxilato de dimetilo ou dietilo (II) para originar ciclopropano carboxilato de metilo ou etilo (III); b) conversão de ciclopropano carboxilato de metilo ou etilo num composto da fórmula (IV) por tratamento com hidrocloreto de N-metil-N-metoxamina; c) tratamento do composto (IV) com um composto de Grignard adequado da fórmula (V) em que os símbolos X e n têm os significados acima definidos e X' representa bromo ou iodo, originando-se um composto da fórmula (I) em que R representa metoxi ou etoxi; d) hidrólise alcalina do composto (I) para originar um composto da fórmula (I) em que o símbolo R representa um grupo hidroxilo. 9 ROOC Λ HO" ROH ''COOR Step a) (Π)

ROOC (ΙΠ)

COOH ÇH3 R0°C Λ ^ (IV) 0 CH3(OCH3)HN HCf PPh3 Py> CBr4, CH2C12 Step b) OMe XMg^-^PQn (V)

HOOC

(X)n (I) 0 passo a) é realizado através do tratamento do composto (II) com NaOH ou KOH, preferivelmente KOH, em metanol ou etanol, sob refluxo. 0 composto (III) pode ser usado para o passo seguinte sem qualquer purificação adicional. 0 passo b) é realizado fazendo reagir o composto (III) em hidrocloreto de N-metil-N-metoxiamina, CBr4, piridina, PPH3 e cloreto de metileno à temperatura ambiente. A reacção resulta nos compostos (IV), obtendo-se um rendimento de 55-75%. 0 passo c) pode ser realizado em qualquer solvente adequado para reacções de Grignard, preferivelmente em THF à temperatura ambiente. Mais especificamente, para a preparação de 2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1-carboxilato de metilo ou etilo, o passo c) é realizado por reacção do composto (IV) com 4-bromo-2-cloro-tiofeno e magnésio em pó em THF. 0 4-bromo-2-cloro-tiofeno pode ser preparado quer de acordo com o procedimento descrito em Dettmeier et al., Angew Chem, Int. Ed. Engl. 1987, 26, 548 quer por um processo (Esquema 2) que compreende a reacção 10 de 2,3-dibromotiofeno com N-cloro succinimida num meio ácido, preferivelmente ácido acético, sob refluxo, para originar 2,3-dibromo-5-cloro-tiofeno, o qual é tratado com butil-litio e hidrolisado. /SV^Br NCS, AcOH CK^/S\^Br J) J^Li, THF, -- Y_( 2)íh0 r \J(

Br Br Br (VU) (VI) (V)

Scheme 2

E sta metodologia sintética representa uma via altamente eficiente e rápida para preparar cetonas a partir de ácidos carboxilicos e pode aplicar-se também a compostos com actividade óptica, pois a formação do composto (IV) não provoca racemização. Isto permite a obtenção de compostos de fórmula (I) enantiomericamente puros quando se parte do ciclopropano-carboxilato de dietilo ou de dimetilo enantiomericamente puros, os quais podem ser obtidos pelos métodos convencionais a partir do anidrido succinico e do L- ou D- mentol, tal como descrito mais à frente em pormenor nos exemplos. O passo d) é realizado com qualquer método convencional conveniente para a hidrólise de ésteres. De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a hidrólise é realizada em hidróxido de potássio aquoso em dioxano.

Os compostos de formula (I) em que o simbolo R significa outro grupo que não grupos hidroxilo, metoxi ou etoxi podem ser obtidos a partir dos compostos da formula (I) em que o simbolo R representa um grupo hidroxilo, metoxi ou etoxi, através de métodos convencionais de preparação de ésteres ou amidas. 11

Os compostos de fórmula (I) em que o símbolo R representa um glicosídeo ou um resíduo de ácido ascórbico podem ser preparados por um processo que compreende a reacção de um composto de fórmula (I) em que o símbolo R representa um grupo hidroxilo, com um derivado de sacarídeo ou de ácido ascórbico convenientemente protegidos, seguido, opcionalmente, pela remoção dos grupos protectores presentes nos grupos hidroxilo do sacarídeo ou do ácido ascórbico.

Exemplos de derivados de sacarídeos convenientes incluem o 1,2,3,4-di-0-isopropilideno-galactopiranose, 1,2,3,4-di-0-isopropilideno-glucopiranose, brometo de tetra-acetato ou de tetra-benzoato de glucopiranosilo, cloreto de tetra-acetato ou de tetra-benzoato de glucopiranosilo, brometo de tetra-acetato ou de tetra-benzoato de galactopiranosilo, cloreto de tetra-acetato ou de tetra-benzoato de galactopiranosilo e similares. Preferencialmente, os compostos (I) em que o símbolo R representa um grupo hidroxilo reagem com 1,2,3,4-di-0-isopropilidenogalactopiranose ou glucopiranose na presença de um agente de condensação tal como o carbonilodiimidazol, diciclohexilocarbodiimida ou similares, em solventes anidros e em atmosfera inerte. Os compostos resultantes podem então ser transformados nos compostos desejados da fórmula (I) , por tratamento com ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido trifluoroacético ou tricloroacético, em hidrocarbonetos halogenados, éteres, hidrocarbonetos alifáticos ou aromáticos, etc. Podem obter-se por métodos convencionais sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) em que o símbolo R representa um grupo hidroxilo, utilizando uma base orgânica ou inorgânica. 12

Os compostos de fórmula (I) são inibidores potentes da KMO e podem modificar a formação de todos os compostos neuroactivos formados ao longo da via metabólica. Em particular, inibem a formação de 3-OH-KYN e dos seus metabolitos na via metabólica que leva à produção de QUIN. Mais particularmente, os compostos desta invenção são capazes de aumentar o teor em KYNA no cérebro e de diminuir a neurotransmissão glutamatérgica excitatória com um decurso temporal de longa duração e particularmente favorável.

Os compostos da invenção podem portanto ser utilizados para o tratamento de várias condições inflamatórias ou degenerativas em que estejam envolvidos o aumento da síntese no cérebro de QUIN, 3-OH-KYN, ou o aumento da libertação de GLU, que podem provocar lesões neuronais. Exemplos das ditas patologias incluem: distúrbios neurodegenerativos que incluem síndroma de Parkinson, coreia de Huntington, demência senil do tipo Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica; doenças inflamatórias do sistema nervoso central e/ou periférico incluindo a esclerose múltipla (consultar: Chiarugi et al. Neuroscience 2001, 102, 687-695; Chiarugi et al. J. Leukoc. Biol. 2000, 68, 260-266), síndroma de

Guillain-Barrè e outras neuropatias; doenças infecciosas de origem virai (incluindo SIDA consultar: Heyes et al. Armais Neurol. 1991, 29, 202-209), bacteriana e devido a outros parasitas incluindo malária, choque séptico, etc.; doenças imunológicas e tratamento terapêutico direccionado para a modificação das respostas biológicas (por exemplo, administração de interferões ou de interleucinas, consultar: Brown et al. Câncer Res. 1989, 49, 4941-4945); 13 distúrbios neoplásicos que incluem linfomas e outras doenças malignas do sangue; distúrbios convulsivos, que incluem variantes da epilepsia do tipo grande mal e pequeno mal e epilepsia parcial complexa (consultar: Carpenedo et al. 1994, Neuroscience 61, 237-244); perturbações isquémicas que incluem AVC (isquemia focal); paragem ou insuficiência cardiaca e choque hemorrágico, (isquémia cerebral global) envenenamento por monóxido de carbono, quase-afogamento (consultar: Cozzi et al. 1999, J. Cereb. Blood Flow Metab. 19, 771-777); lesões traumáticas do cérebro e da medula espinhal; síndromas de tremor e diferentes perturbações do movimento (discinésia); distúrbios psiquiátricos que incluem ansiedade, insónia, depressão e esquizofrenia; adição à nicotina (o cinurenato é um antagonista dos receptores nicotínicos). Outros distúrbios de adição incluindo o alcoolismo, a dependência de cannabis, benzodiazepinas, barbitúricos, morfina e cocaína (consultar: Albuquerque et al. 2001, J. Neurosci. 21, 7463-7473) . formação de cataratas e patologias dos olhos relacionadas com o envelhecimento (consultar: Chiarugi et al. 1999; FEBS Letters, 453; 197-200) .

Para as utilizações terapêuticas consideradas, os compostos da invenção serão administrados aos pacientes afectados sob a forma de composições farmaceuticamente aceitáveis convenientes para a administração oral, parentérica, transmucosa ou tópica.

As composições farmacêuticas podem ser preparadas através dos métodos convencionais. 14

Por exemplo, as formas sólidas orais podem conter, em conjunto com o principio activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenoglicóis; ligantes, por exemplo, amidos, goma-arábica, gelatina, carboximetilcelulose, metilcelulose ou polivinilo pirrolidina; agentes desagregantes, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes humidificantes tais como lecitina, polisorbatos, sulfatos de laurilo; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inactivas utilizadas nas formulações farmacêuticas. As referidas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de formas conhecidas, por exemplo, por meio de mistura, granulação, em comprimidos, revestimento com açúcar, ou processos de revestimento com película.

As dispersões líquidas para administração oral podem ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.

Os xaropes podem conter como agente de transporte, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

As suspensões e as emulsões podem conter, como agente de transporte, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose, ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções para injecção intramuscular podem conter um transportador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis e, opcionalmente, anestésicos locais. As soluções para injecção intravenosa ou infusões podem conter como 15 transportador, por exemplo, água esterilizada, soluções salinas isotónicas ou polipropilenoglicol.

Os supositórios podem conter um transportador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de coco, polietilenoglicol, um surfactante éster de ácido gordo sorbitano de polioxietileno ou lecitina.

Para a utilização em oftalmologia, os compostos podem ser formulados como gotas para os olhos num transportador esterilizado, normalmente, uma solução salina isotónica. 0 nivel de doseamento depende da idade, peso, condição fisica do paciente e da via de administração, apesar de se encontrar tipicamente entre 10 e cerca de 1000 mg por dose, entre 1 a 5 vezes por dia.

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção em mais pormenor.

EXEMPLOS

Materiais e métodos

Os pontos de fusão foram determinados num aparelho Buchi 535 de fase quente e não são corrigidos. Os espectros de 1H-RMN e 13CRMN foram realizados num espectrómetro Brucker AC 200, as conversões quimicas são em ppm para baixo em relação ao sinal do tetrametilsilano. A cromatografia flash foi realizada em sílica gel da Merck (0,040-0,063 mm). O tolueno foi destilado com sódio; o tetrahidrofurano foi destilado com sódio/benzofenona e depois com hidreto de alumínio e lítio; o metanol foi destilado com magnésio; o cloreto de metileno foi destilado com hidreto de alumínio e lítio. O cloreto de oxalilo e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina foram destilados antes de ser usados. O isobutiraldeído, bromoclorometano, o-diclorobenzeno, 16 2,3-dibromotiofeno e 2-cloro-5-bromotiofeno foram adquiridos na qualidade "best grade" à Aldrich e usados sem serem purificados.

Exemplo 1 Éster monometílico do ácido (±)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxílico

Uma solução metanólica de hidróxido de potássio (814 mg, 14,5 mmol) foi adicionada a uma solução de 2,09 g (13,2 mmol) de (±)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de dimetilo em metanol. A mistura foi posta em refluxo durante 5 h, deixada a arrefecer à temperatura ambiente, vertida para água e extraída com acetato de etilo. A fase inorgânica foi acidificada para pH 2 com HC1 a 10% e extraída novamente com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por meio de um evaporador rotativo. O produto bruto (1,32 g, rendimento 69%) foi usado para o passo seguinte. 1H-RMN (200 MHz; CDC13) ô(ppm): 1,45 (m, 2 H, CH2) ; 2,30-2,39 (m, H, CH); 3,32-3,41 (s, H, CH) ; 3,69 (s, 3 H, CH3) .

Exemplo 2 Éster monoetílico do ácido (±)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxílico A uma solução de (+)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de dietilo, (1,60 g, 8,53 mmol) em etanol (10 ml) foi 17 adicionada uma solução de hidróxido de potássio (503 mg, 8,96 mmol) em etanol (5 ml) numa única vez e a mistura reactiva foi posta em refluxo durante 5 h. Depois, após arrefecimento à temperatura ambiente, o produto da reacçâo foi vertido em água e extraido três vezes com acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada com HC1 a 10% e depois extraída com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto sódio saturada e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi eliminado por meio de um evaporador rotativo. O produto bruto (1,10 g, rendimento 82%) foi usado na reacção seguinte sem qualquer outra purificação. 1H-RMN (200 MHz; CDC13) Ô(ppm) : 1,17-1,24 (t, 3 H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3); 1, 40-1,47 (m, 2 H, CH2) ; 2,09-2,19 (m, 2 H, CH, CH); 4,08-4,17 (q, 2H, J = 7.1 Hz, OCH2CH3) .

Exemplo 3 (+)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-l-carboxilato de metilo

Hidrocloreto de N-metoxi-N-metilamina (0,955, 9,84 mmol), piridina (0,88 ml, 9,84 mmol), tetrabrometo de carbono (3,27 g, 9,84 mmol) e trifenilfosfina foram adicionados subsequentemente e por partes a uma solução de éster monometílico do ácido (+)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (1,29 g, 8,95 mmol) em 25 ml de diclorometano. A mistura foi agitada sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente durante 14 h e depois o solvente foi evaporado. O resíduo foi recuperado com éter dietílico e o fosfinóxido precipitado foi filtrado, tendo o filtrado sido 18 concentrado sob vácuo. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente éter de petróleo/acetato de etilo 7/3) que proporciona 1,03 g do composto do título (rendimento 61%). 1H-RMN (200 MHz; CDC13) Ô(ppm): 1, 32-1,45 (m, 2 H, CH2) ; 2,09-2,19 (m, H, CH); 2,65 (bm, H, CH), 3,17 (s, 3H, CH3N) ; 3,67 (s, 3 H, CH30) , 3,71 (s, 3 H, CH30) . 13C-RMN (200 MHz; CDC13) ô(ppm): 15.18, 19.79, 21.73, 32.55, 52.08, 61.77, 171.248, 173.294.

Exemplo 4 (±)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-l-carboxilato de etilo A uma solução de éster monoetílico do ácido (±)-trans-ciclopropano-1,2-dicarboxílico (1,10 g, 6,98 mmol), em 20 ml de cloreto de metileno foram adicionados hidrocloreto de N-metoxi-N-metilamina (0,749 g, 7,68 mmol), piridina (620 μΐ, 7.68 mmol), tetrabrometo de carbono (2,547 g, 7,68 mmol) e depois trifenilfosfina (2,014 g, 7,68 mmol) em pequenas porções. A mistura reactiva foi agitada durante 14 h sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi recuperado com éter dietílico e o sólido precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente éter de petróleo/acetato de etilo = 7/3) proprocionando 3,086 g do composto do título (rendimento 73%). 1H-RMN (200 MHz; CDC13) ô(ppm): 1,16-1,24 (t, 3 H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3) ; 1,30-1,41 (m, 2 H, CH2) ; 2,05-2,14 (m, H, 19 CH) ; 2,60 (bm, H, CH) , 3,14 (s, 3H, CH3N) ; 3,68 (s, 3 H, CH30) , 4,03-4,14 (s, 2 H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3) .

Exemplo 5 (±)-Trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo

Uma solução 2 M de um composto de Grignard recentemente preparado a partir de 2-cloro-4-bromotiofeno em THF (2,5 ml) foi adicionada a uma solução de (±)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-l-carboxilato de metilo (250 mg, 1,34 mmol) em THF (1,5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada sob árgon à temperatura ambiente durante 14 horas. Depois, uma solução (4 ml) de etanol: HC1 a 10% 1: 1 foi adicionada. A fase aquosa foi extraida com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etilo 95/5) proporcionando 145 mg do composto do título(rendimento 44%). 1H-RMN (200 MHz; CDC13) 6(ppm): 1, 48-1.62 (m, 2 H, CH2) ; 2,28-2,38 (m, H, CH); 2,86-2,95 (m, H, CH); 3,71 (m, 3 H, CH30) , 7,37-7,38 (d, H, J = 2 Hz, CH) , 7,91-7,92 (d, H, J = 2 Hz, CH). 13C-RMN (200 MHz; CDC13) ô(ppm): 17,71; 17, 71-24,30 (J = 1318 Hz); 26,48; 52,27; 125,56; 130,92; 131,75; 141,28; 172,60; 189,94.

Exemplo 6 20 (±)-Trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo A uma solução de (+)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-l-carboxilato de etilo (300 mg, 1,49 mmol) em THF (8 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de THF 2,0 M (2,1 ml) de um reagente de Grignard recentemente preparado a partir de 2-cloro-4-bromotiofeno. A mistura reactiva foi agitada durante 2 h sob atmosfera de árgon a 0°C. Depois, foram adicionados 8 ml de uma solução 1/1 de etanol/HCl a 10%. A duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto sódio saturada, e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado por meio de um evaporador rotativo. A reacção foi repetida duas vezes usando a mesma quantidade de reagentes. Os produtos brutos recolhidos foram purificados por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo = 95/5) proporcionando assim 0,565 g do composto do título (rendimento 49%). ^-RMN (200 MHz; CDC13) Ô(ppm) : 1,23-1, 30 (t, 3 H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3) ; 1,50-1, 60 (m, 2 H, CH2) ; 2,27-2,33 (m, H, CH); 2,85-2,95 (m, H, CH); 4,10-4,21 (q, 2 H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 7,37-7, 38 (d, H, J = 2 Hz, CH) , 7,91-7,92 (d, H, J = 2 Hz, CH).

Exemplo 7 Ácido (±)-trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1- carboxilico 21

Uma solução aquosa de hidróxido de potássio (15 mg, 0,27 mmol) foi adicionada a uma solução de (±)-trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo(65 mg, 0,27 mmol) em dioxano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Após a adição de água (1 ml) a mistura foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto sódio saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado. O produto foi triturado com n-hexano, filtrado sob pressão reduzida e seco com uma bomba de alto vácuo, proporcionado 37 mg do composto do título puro (rendimento 60%). p.f. = 136-138°C 1H-RMN (200 MHz; CDC13+CD30D) ô(ppm): 1,56-1, 69 (m, 2 H) ; 2,29-2,38 (m, H); 2,92-3,01 (m, H); 7,38-7,39 (d, H, J = 2 Hz), 7,93-7,94 (dd, H, J = 2 Hz). 13C-RMN (400 MHz; CDCI3+CD3OD) 6(ppm): 17.98, 23.89, 26.88, 125.55, 131.06, 131.92, 141.12, 177.37, 189.98.

Anal. elem.: (calculada) C %: 47,25; H %: 3.06; (encontrada) C %: 46,80; H %: 3.24.

Exemplo 8 Ácido (±)-Trans-2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-1- carboxílico A uma solução de (±)-trans-2-(2-cloro-4-tenoil)- ciclopropano-l-carboxilato de etilo (0,551 g, 2,13 mmol) em dioxano (15 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (1,175 g, 3,12 mmol) em água (7 ml). A mistura reactiva foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. 22

Depois, foram adicionados 5 ml de água, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez com acetato de etilo. A fase aquosa foi acidificada com HC1 a 10%, depois extraída três vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto sódio saturada e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi eliminado por meio de um evaporador rotativo. O produto bruto foi triturado com n-hexano, filtrado sob pressão reduzida e seco com uma bomba de alto vácuo. Foram obtidos 0,426 g do produto do título puro (rendimento 87%) . p.f. = 136-138 °C 1H-RMN (200 MHz; CDC13+CD30D) 6(ppm): 1, 56-1,69 (m, 2 H) ; 2,29-2,38 (m, H); 2,92-3,01 (m, H); 7,38-7,39 (d, H, J = 2 Hz), 7,93-7,94 (dd, H, J = 2 Hz). 13C-RMN (400 MHz; CDCI3+CD3OD) Ô(ppm) : 17.98, 23.89, 26.88, 125.55, 131.06, 131.92, 141.12, 177.37, 189.98.

Anal. Elem.: (teor.) C %: 47,25; H %: 3,06; (exper.) C %: 47,00; H %: 3,15.

Exemplo 9 2,3-Dibromo-5-clorotiofeno A uma solução de 2,3-dibromotiofeno (25g, 103 mmol) em ácido acético (100 ml) foi adicionada N-cloro-succinimida (14,5 g, 109 mmol), por partes (uma pequena alíquota à temperatura ambiente e as seguintes sob refluxo). A mistura foi posta em refluxo durante 3 h, depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e vertida em água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e as 23 fases orgânicas combinadas foram lavadas até à neutralidade com NaOH 2N, depois com uma solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo, que continha cerca de 52% de 2,3-dibromo-5-clorotiofeno foi destilado sob vácuo (10 mmHg). A fracção com 60% do produto do titulo (t = 75-85°C) foi usada tal e qual para o passo seguinte. 1H-RMN (200 MHz; CDC13) 6(ppm): 6,76 (s, H, CH) .

Exemplo 10 4-Bromo-2-cloro-tiofeno

Foi adicionado butil-litio 2,4 M em hexano (8,5 ml) a uma solução de 2,3-dibromo-5-clorotiofeno (7,21 g) em THF (20 ml) a -78°C. Após 10', a partir do fim da adição, a mistura foi deixada em repouso à temperatura ambiente e foram adicionados 10 ml de água. A fase aquosa foi extraída com éter etílico, depois as fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto sódio saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e o solvente foi destilado sob vácuo à temperatura ambiente. O resíduo foi destilado sob vácuo e as fracções enriquecidas no composto do título foram combinadas (2,26 g) e usadas como tal. 1H-RMN (200 MHz; CDC13) ô(ppm): 6, 83-6, 84 (d, H, J = 2 Hz, CH), 7,00-7,01 (d, H, J = 2 Hz, CH).

Exemplo 11 (-)-Succinato de dimetilo 24 A uma solução de succínico anidro (15,2 g, 0,152 mol) e 1-mentol (47,5 g, 0,304 mol) em tolueno seco (120 ml), sob agitação magnética, foi adicionado ácido p-toluenossulfónico (0,190 g, 1,04 10~3 mol). A mistura foi posta em refluxo durante 24 h e a quantidade teórica de água (2,73 ml) foi recolhida. A mistura arrefecida foi diluída com éter de petróleo (200 ml) e vertida para uma mistura 2,5: 1: 2 de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, metanol e água (550 ml) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com éter de petróleo (3x100 ml) . As fases orgânicas recolhidas foram lavadas com cloreto de sódio saturado (1x100 ml) e secas sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado com um evaporador rotativo e o produto bruto resultante recristalizado em metanol. Foram obtidos 54 g de (-)-succinato de dimetilo puro (89%). p.f.: 61-62°C [a] d25 = -87 (c = 1, CHC13)

Exemplo 12 (+)-(1S,2S)-Ciclopropano-l,2-dicarboxilato de dimetilo.

Uma solução de 2,5 M de butil-lítio em hexano (56,9 ml, 142,2 mmol) foi adicionada a 180 ml de tetrahidrofurano seco (THF), arrefecida a -20°C. Foi adicionado gota-a-gota 2.2.6.6- tetrametilpiperidina (24 ml, 142.2 mmol) durante um período superior a 10 minutos. A solução resultante de 2.2.6.6- tetrametilpiperidina de litio (LTMP) foi arrefecida a -78°C e agitada durante 30 minutos. Uma solução de (-)-succinato de dimetilo (26,75 g, 67,7 mmol) em THF (60 ml) foi então adicionada durante um período superior a 1 h. A solução amarela resultante foi agitada 25 durante 1 h. Depois disso, foi adicionado bromoclorometano (4,39 ml, 67,7 mmol) e a mistura reactiva agitada durante 2 h. A reacção foi temperada pela adição de isobutiraldeido (22,46 ml, 27,08 mmol). Após agitação durante mais 30 minutos, a mistura foi vertida em ácido clorídrico IN arrefecido em gelo (250 ml) e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (3x150 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto sódio saturada (250 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada por meio de um evaporador rotativo. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (éter de petróleo/éter dietílico = 98/2) . Uma cromatografia flash adicional em sílica gel (éter de petróleo/éter dietílico = 98/2) proporcionou o composto do título puro.

Rendimento 33% p.f.: 95-96°C

[a]D25 = -18.8 (c = 1, CHC13) 1H-RMN (CDCI3) δ: 0, 70-2,20-(complexo, 20 H) ; 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 9H, J = 6,8 Hz); 2,15 (dd, 2H, J = 7,6, 8,7 Hz); 4,7 (dt, 2H, J = 4,3, 10,7 Hz). 13C-RMN (CDCI3) δ: 15.2; 16.4; 20.6; 21.9; 22.2; 23.6; 26.3; 31.3; 34.2; 40.8; 47.0; 74.9; 171.2.

Exemplo 13 Ácido (+)-(1S,2S)-ciclopropano-l,2-dicarboxílico. A uma solução de (+) — (IS, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de dimetilo (8,8 g, 21,62 mmol) em metanol (38 ml) , foi adicionada uma solução aquosa (5 ml) de hidróxido de potássio (4,32 g; mmol). A mistura foi aquecida a 60°C durante 4 h e depois arrefecida à 26 temperatura ambiente. A mistura reactiva foi diluida com água (40 ml) e extraída com éter dietílico (4x40 ml) . A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 3 N, saturada com cloreto de sódio e extraída com éter dietílico (6x40 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas por meio de um evaporador rotativo. Foram obtidos 2,,27 g do composto do título após sublimação (rendimento 80%). p.f.: 168-169 °C [a]D20 = +224.9 (c = 1, EtOH) 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) Ô: 1,45 (t, 2H, J = 8,2 Hz); 2,1 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,9 (br, 2H).

Exemplo 14 (+)-(1S,2S)-Ciclopropano-1,2-dicarboxilato de dimetilo.

Uma solução de ácido (+)-(lS, 2S)-ciclopropano-1,2- dicarboxílico (2,2 g, 16,9 mmol) em cloreto de oxalilo (35 ml) foi agitada sob árgon à temperatura ambiente durante 4 h. O cloreto de oxalilo foi então removido com um evaporador rotativo e o resíduo oleoso dissolvido em metanol seco (100 ml). A agitação foi continuada durante 12 h e o metanol foi evaporado. O resíduo foi cromatografado em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo = 85/15-7/3), proporcionando 2,48 g de ( + )-(lS,2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de dimetilo (rendimento 93%) .

[a] d24 = +218 (c = 5, CH2CI2) 1H-RMN (CDCI3) δ: 1.45 (t, 2H, J = 8,2 Hz); 2,1 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,65 (s, 6H) . 13C-RMN (CDCI3) Ô: 15.0; 21.9; 51.8; 171.9. 27

Exemplo 15 Éster monometílico do ácido (+)-(1S,2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxílico.

Uma solução metanólica (13 ml) de hidróxido de potássio (1,44 g; 25,72 mmol) foi adicionada a uma solução de (+)-(IS, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxilato de dimetilo (3,68 g, 23,25 mmol) em metanol (23 ml). Após a reacção e tratamento de acordo com o exemplo 1, foram obtidos 2,69 g do composto do titulo (rendimento 80%).

[a]D24 = +245 (c = 1, CH2C12) 1H-RMN (CDCls) δ: 1,45 (m, 2H) ; 2,15 (m, 2H, J = 7 Hz); 3,65 (s, 3H); 10,7 (br, 4H) .

Exemplo 16 (1S,2S)-Trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-l-carboxilato de metilo 0 composto do titulo foi preparado seguindo-se o procedimento do exemplo 3, usando éster monometilico do ácido ( + )-(IS, 2S)-ciclopropano-1,2-dicarboxilico como material de partida e realizando a reacção durante 4 horas.

Rendimento: 69% 1H-RMN (200 MHz; CDCI3) 6(ppm): 1,33-1,46 (m, 2 H, CH2) ; 2,10-2,19 (m, H, CH) ; 2,66 (bm, H, CH) , 3,18 (s, 3H, CH3N) ; 3,68 (s, 3 H, CH3 0), 3, 72 (s, 3 H, J = 7,1 Hz, 0CH3) . 28

Exemplo 17 (1S,2S)-Trans-[2-(2-cloro-4-tenoil)]-ciclopropano-1-carboxilato de metilo

Seguindo-se o procedimento do exemplo 5, o composto do exemplo 16 (0,3 g, 1,60 mmol em 4 ml de THF) foi posto em reacção com 2,4 ml de um reagente de Grignard recentemente preparado a partir de 2-cloro-4-bromotiofeno, proporcionando 0,124 g do composto do titulo.

Rendimento: 32%

1H-RMN (200 MHz; CDC13) ô(ppm) : 1, 46-1,59 (m, 2 H, CH2) ; 2,25-2 ,37 (m, H, CH); 2,84-2,93 (m, H, CH) ; 3,68 (s, 3 H, OCH3) , 7,33-7,34 (d, H, J = 2 Hz , CH), 7,90-7,91 (d, H, J = 2 Hz, CH).

Exemplo 18 Ácido (1S,2S)-trans-[2-(2-cloro-4-tenoil)]-ciclopropano-1-carboxílico

Seguindo-se o procedimento do exemplo 6, foram postos em reacção 0,065 g (0,27 mol) do composto do exemplo 17 com uma solução de hidróxido de potássio (0,017 g, 0,30 mmol) em água (1 ml), proporcionando 0,049 g do composto do titulo puro.

Rendimento: 80% p.f. = 136-138 °C 1H-RMN (200 MHz; CDC13) ô(ppm): 1,54-1, 69 (m, 2 H) ; 2,29-2,38 (m, H); 2,91-3,00 (m, H); 7,37-7,38 (d, H, J = 2 Hz), 7,92-7,93 (d, H, J = 2 Hz). 29 13C-RMN (400 MHz; CDCI3+CD3OD) δ(ρριη) : 17.98, 23.89, 26.88, 125.55, 131.06, 131.92, 141.12, 177.37, 189.98. e.e. (HPLC λ = 254 nm) >99%

Exemplo 19 (1S,2S)-Trans-[2-(2-cloro-5-tenoil)]-ciclopropano-1-carboxilato de metilo A uma solução de (IS,2S)-trans-[2-(N-metoxi-N-metil)-aminocarbonil]-ciclopropano-l-carboxilato de metilo (0,150 g, 0,80 mmol) em THF (4 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de éter dietilico 1,0 M (0,9 ml) de um reagente de Grignard recentemente preparado a partir de 2-cloro-4-bromotiofeno. A mistura reactiva foi agitada durante 1 h sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente. De seguida, foram adicionados 6 ml de uma solução 1/1 de metanol/HCl a 10%. A duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com éter dietilico. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto sódio saturada, e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi eliminado com um evaporador rotativo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (éter de petróleo/acetato de etilo = 95/5) proporcionado assim 0,060 g do composto do título (rendimento 31%).

1H-RMN (200 MHz; CDCI3) δ(ρριη) : 1, 44-1, 65 (m, 2 H, CH2) ; 2,29-2 ,40 (m, H, CH) ; 2 ,89-2,96 (m, H, CH); 3,71 (s, 3 H, OCH3) , 6,97-6,99 (d, H, J = 4 Hz, CH), 7,61-7,63 (d, H, J = 4 Hz, CH).

Exemplo 20 30 Ácido (1S,2S)-Trans-[2-(2-cloro-5-tenoil)]-ciclopropano-1-carboxílico A uma solução do composto do exemplo 19 (0,055 g, 0,22 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (1,017 g, 0.30 mmol) em água (1 ml). A mistura reactiva foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Depois, foram adicionados 2 ml de água, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída uma vez com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada com HC1 a 10%, depois extraída três vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de cloreto sódio saturada e secos sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi eliminado com um evaporador rotativo. 0 produto bruto foi triturado com n-hexano, filtrado sob pressão reduzida e seco com uma bomba de alto vácuo. Foram obtidos 0,051 g do composto do título puro (rendimento 98%). 1H-RMN (200 MHz; CDC13) ô(ppm): 1,55-1,72 (m, 2 H) ; 2,32-2,41 (m, H); 2,93-3,02 (m, H); 6,98-7,00 (d, H, J = 4 Hz), 7,63-7,65 (d, H, J = 4 Hz). 13C-RMN (200 MHz; CDC13) ô(ppm): 17.86, 23.27, 26.12, 123.00, 130.78, 142.86, 152.08, 179.59, 201.31. e.e. (HPLC λ = 254 nm) >99%.

Lisboa, 24/07/2007

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula (I)

0 símbolo R representa um grupo hidroxilo, alcoxi Ci-Cê linear ou ramificado, fenoxi, benziloxi, um grupo -N(R1R2) em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, benzilo, fenilo e 0 símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, ou o símbolo R representa um resíduo glicosídeo ou um resíduo alcoxi primário a partir de ácido ascórbico, opcionalmente com um ou mais grupos hidroxilo alquilados ou acilados por grupos alquilo ou acilo Cl-C4 lineares ou ramificados; 0 símbolo X representa um átomo de halogéneo seleccionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro ou bromo, de preferência cloro; n representa um número inteiro de 1 ou 2 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Compostos da fórmula (I) em que o átomo de halogéneo é cloro.

3. Compostos de acordo com as reivindicações 1 - 2 em que n representa 1. 2

4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 3 em que o símbolo R representa um grupo hidroxilo.

5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 3 em que o símbolo R representa um grupo metoxi.

6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 3 em que o símbolo R representa um grupo etoxi.

7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 3 em que o símbolo R representa um resíduo glicosídeo seleccionado do grupo composto por beta D- glucopiranosiloxi ou 6-desoxigalactopiranosiloxi opcionalmente alquilados ou acilados.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 7 em que o símbolo R representa um resíduo galactopiranosil.

9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 3 em que o símbolo R representa um resíduo alcoxi primário a partir de ácido ascórbico.

10. Um composto seleccionado a partir de: ácido 2- (2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxílico, 2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo, 2-(2-cloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo, ácido 2- (2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxílico, 2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo, 2-(2-cloro-5-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo, ácido 2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxílico, 2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de metilo, 3 2-(2,3-dicloro-4-tenoil)-ciclopropano-l-carboxilato de etilo,

11. As composições farmacêuticas que compreendem um composto de qualquer uma das reivindicações 1-10.

12. O uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1-10 para a preparação de medicamentos para o tratamento de qualquer uma das seguintes condições: distúrbios neurodegenerativos que incluem síndroma de Parkinson, coreia de Huntington, demência senil do tipo Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica; patologias inflamatórias do sistema nervoso central e/ou periférico que incluem esclerose múltipla, Síndroma de Guillain-Barré e outras neuropatias; doenças infecciosas causadas por vírus, bactérias e outros parasitas que incluem malária e choque séptico; distúrbios imunitários e tratamentos terapêuticos direccionados para modificação das respostas biológicas; distúrbios neoplásicos que incluem linfomas e doenças malignas do sangue; distúrbios convulsivos, que incluem variantes da epilepsia do tipo grande mal e pequeno mal e epilepsia parcial complexa; perturbações isquémicas que incluem AVC; paragem ou insuficiência cardíaca e choque hemorrágico, envenenamento por monóxido de carbono, quase-afogamento; lesões traumáticas do cérebro e da medula espinhal; síndromas de tremor e diferentes perturbações do movimento; distúrbios psiquiátricos que incluem ansiedade, insónia, depressão e esquizofrenia; 4 adição à nicotina e outros distúrbios de adição que incluem alcoolismo e dependência de cannabis, benzodiazepinas, barbitúricos, morfina e cocaina; formação de cataratas e envelhecimento do olho. Lisboa, 24/07/2007