DE60313798T2 - Halothienoyl-cyclopropane-1-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Halothienoyl-cyclopropane-1-carboxylic acid derivatives Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Halothenoyl-cyclopropan-1-carbonsäurederivate als anhaltend wirkende Inhibitoren der Kynurenin-3-monooxygenase (KMO), die starke Inhibitoren der Freisetzung von Glutamat (GLU) sind.
  • Stand der Technik
  • Es ist behauptet worden, dass Metaboliten des Abbauwegs von Tryptophan über Kynurenin eine bedeutende Rolle in der Pathogenese zahlreicher humaner Gehirnkrankheiten spielt. Einer der Hauptmetaboliten dieses Abbauwegs, Kynurenin, (KYN), wird entweder zu Kynurenat (KYNA) transaminiert oder zum Generator von freien Radikalen, 3-OH-KYN, hydroxyliert. Letzterer wird weiterhin zum exzitotoxischen Agonisten des NMDA-Rezeptors, QUIN (3-Hydroxyanthranilat-oxygenase), abgebaut. 3-OH-KYN und QUIN wirken synergistisch, d.h. 3-OH-KYN potenziert die exzitotoxische Wirkung von QUIN wesentlich. Die für die Biosynthese von 3-OH-KYN (Kynurenin 3-Monooxygenase, KMO; E.C.1.14.13.9), QUIN und KYNA (Kynurenin-Aminotransferasen (KAT I und KAT II)) verantwortlichen Schlüsselenzyme im Gehirn der Säugetiere sind beschrieben und geklont worden. KMO ist ein flavinhaltiges, in der Außenmembran der Mitochondrien in Leber, Plazenta, Milz, Nieren und Gehirn vorhandenes Enzym.
  • In mehreren Laboratorien durchgeführte Studien haben unter Beweis gestellt, dass die Verlagerung des Abbauwegs über KYN weg vom 3-OH-KYN/QUIN-Ableger, zwecks gesteigerter Bildung des Nervenschutzstoffs KYNA im Gehirn, Nervenschutz zur Folge hat.
  • Erhöhte Werte des Gehalts an KYNA im Gehirn sind von besonderem Interesse, da sie die KMO zu einem neuen Zielmolekül der Arzneimittelentwicklung auf dem Gebiet der Nervenschutzstoffe werden lässt. Die Wirkungsweise besteht darin, dass die Inhibition der KMO die Synthese der Neurotoxine 3-OH-KYN und QUIN blockiert und zu einer Akkumulierung von KYN vor der Stelle der Stoffwechselblockierung sowie zu einer Umlenkung dessen Abbaus zum Nervenschutz gewährenden KYNA führt.
  • Bemerkenswerterweise wurde berichtet, dass die Expression von KMO in inflammatorischen Krankheiten sowie infolge von Immunstimulation erhöht ist (Saito et al, 1993, J. Biol. Chem. 268, 15496,-15503; Chiarugi et al 2001, Neuroscience 102; 687-695). Das Produkt der KMO-Aktivität – das 3-OH-KYN – sammelt sich im Gehirn B6-Vitamin-defizienter neonataler Ratten an (Guilarte und Wagner, 1987, J. Neurochem. 49, 1918-1926) und bewirkt eine Cytotoxizität, wenn es zu primären Kulturen von Nervenzellen hinzugegeben wird (Eastman und Guilarte, 1989, Brain Res. 495, 225-231) oder wenn es lokal in das Gehirn injiziert wird (Nakagami et al 1996, Jpn. J. Pharmacol 71, 183-186). Unlängst wurde berichtet, dass relativ kleine (nanomolare) Konzentrationen von 3-OH-KYN in primären Nervenzellkulturen zum apoptotischen Zelltod der Neuronen führen können. Die Erforschung der Beziehung zwischen Struktur und Aktivität hat tatsächlich ergeben, dass 3-OH-KYN und andere o-Aminophenole, durch deren Umsetzen zu Quinoniminen initiierte Oxydationsreaktionen eingehen können, die mit gleichzeitiger Bildung von freien sauerstoffbasierten Radikalen verbunden sind (Hiraku et al. 1995 Carcinogenesis 16, 349-356). Die Rolle dieser reaktiven Moleküle in der Pathogenese des ischämischen Zelltods der Neuronen ist in den letzten Jahren weitgehend erforscht worden, wobei bewiesen wurde, dass die sauerstoffbasierten freien Radikale und die von Glutamat vermittelte Neurotransmission zur Herbeiführung des ischämischen Zelltods der Neuronen zusammenwirken (Pellegrini-Giampietro et al. 1990, Neurosci. 10, 1035-1041).
  • Ebenfalls ist vor kurzem bewiesen worden, dass die Aktivität der KMO im Iris-Ziliarkörper besonders erhöht ist und dass neu gebildetes 3-OH-KYN in die Flüssigkeit der Augenlinse abgesondert wird. Eine übermäßige Akkumulation von 3-OH-KYN in der Augenlinse kann zu Katarakten führen, wobei KMO-Inhibitoren dieser Akkumulation vorbeugen können (Chiarugi et al 1999; FEBS Letters, 453; 197-200).
  • Wie bereits erwähnt, ist die Aktivität der KMO für den Abbau von Tryptophan und die Synthese von Quinolinsäure (QUIN) erforderlich. QUIN ist ein Agonist einer Untergruppe von NMDA-Rezeptoren (Stone und Perkins, 1981 Eur. J. Pharmacol. 72, 411-412) und bei direktem Injizieren in Gehirnbereiche, zerstört sie die meisten Nervenzellkörper, wobei die beiläufigen Nervenfasern und Nervenendigungen verschont bleiben (Schwarcz et al. 1983, Science 219, 316-318). QUIN ist ein relativ schwacher Agonist des entweder NR2C- oder NR2D-Untereinheiten enthaltenden NMDA-Rezeptorkomplexes, wobei sie mit verhältnismäßig hoher Affinität mit dem NR2B-Untereinheiten enthaltenden NMDA-Rezeptorkomplex interagiert (Brown et al. 1998, J. Neurochem. 71, 1464-1470). Das nach einer intrastriatalen Injektion von QUIN vorgefundene Profil der Neurotoxizität gleicht stark dem in den Basalkernen von Morbus Huntington Patienten vorgefundenen: während die meisten der intrinsischen striatalen Neuronen zerstört werden, scheinen durch NADH-Diaphorase färbbare Neuronen (die zur Zeit für fähig gehalten werden, die Stickoxidsynthetase zu exprimieren) sowie das Neuropeptid Y enthaltende Neuronen samt den Axonendigungen und den beiläufigen Fasern verschont zu bleiben (Real et al. 1986 Nature 321, 168-171).
  • Die In-vitro-Erforschung der neurotoxischen Wirkung der Verbindung wurde in verschiedenen Modellsystemen mit variablen Ergebnissen durchgeführt: die chronische Einwirkung mikromolarer QUIN-Konzentrationen auf organotypische kortikostriatale Zellkulturen führt zur Ausbildung histologischer Krankheitszeichen (Whetsell und Schwarcz, 1989, Neurosci. Lett. 97, 271-275), wobei ähnliche Ergebnisse infolge der chronischen Einwirkung auf kultivierte Nervenzellen erhalten wurden (Chiarugi et al 2001, J. Neurochem. 11, 1310-1318).
  • Bei Modellen von inflammatorischen neurologischen Störungen wie z.B. bei der experimentellen allergischen Enzephalitis (Flanagan et al, 1995, J. Neurochem. 64, 1192-1196), bei Bakterien- und Vireninfektionen (Heyes et al. 1992 Brain 115, 1249-1273; Espey et al. 1996, AIDS 10, 151-158), bei der globalen Vorderhirnischämie und dem Rückenmarkstrauma, sind die QUIN-Pegel im Gehirn sehr erhöht (Heyes und Nowak, 1990 J. Cereb. Blond Flow Metab. 10, 660-667; Blight et al. 1995 Brain 118, 735-752). Diese erhöhte QUIN-Konzentration im Gehirn könnte entweder auf eine gesteigerte Konzentration zirkulierenden Exzitotoxins oder auf eine erhöhte Neusynthese in aktivierten Mikroglia oder in den (diese) infiltrierenden Makrophagen zurückzuführen sein. Im Falle mit Retrovirus infizierter Makaken wurde behauptet, dass der gesteigerte QUIN-Gehalt des Gehirns (ca. 98 %) auf lokaler Produktion beruht. Tatsächlich wurde in entzündeten Hirnbereichen ein nachhaltiger Anstieg der Aktivität von IDO, KMO und Kynureninase festgestellt (Heyes et al. 1998; FASER J. 12, 881-896).
  • Vorhergehende Forschungen haben bewiesen, dass Mittel, die im Stande sind, den KYNA-Gehalt im Gehirn zu erhöhen, eine Sedierung, eine leichte Analgesie, eine Erhöhung der Konvulsionsschwelle und den Nervenschutz gegen exzitotoxische und ischämische Schäden bewirken (Carpenedo et al 1994 Neuroscience 61, 237-244; Moroni et al. 1999 Eur. J. Pharmacol. 375, 87-100; Cozzi et al. 1999; J.Cereb. Blond Flow & Metab. 19, 771-777).
  • Außer den oben angeführten Belegen, ist neulich bewiesen worden, dass eine Reihe von Verbindungen, die fähig sind, die Erzeugung von KYNA im Gehirn zu erhöhen, eine nachhaltige Herabsetzung der durch Glutamat (GLU) vermittelten Neurotransmission herbeiführen können, indem sie die GLU-Konzentrationen in den extrazellulären Bereichen des Gehirns herabsetzen (Carpenedo et al 2001, Eur. J. Neuroscience 13, 2141-2147).
  • Verbindungen mit KMO-inhibierender Aktivität können deshalb zur Behandlung einer Reihe von degenerativen oder Entzündungskrankheiten verwendet werden, die mit einer die Neuronen durch Zellschäden gefährdenden gesteigerten Synthese von QUIN und 3-OH-KYN im Gehirn verbunden sind. Diese Verbindungen beugen tatsächlich der Synthese sowohl von 3-OH-KYN als auch von QUIN vor, indem sie das Enzym KMO inhibieren, und bewirken gleichzeitig die Anreicherung von KYNA im Gehirn.
  • In der WO98/40344 werden Derivate der 2-substituierten Benzoyl-cycloalkyl-1-carbonsäure mit die KMO inhibierender Aktivität beschrieben. Insbesondere wurde berichtet, dass eine der Verbindungen, die 2-(3,4-dichlorbenzoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure, eine interessante Aktivität bei einem IC50-Wert von 0,18 μM für die Inhibition von KMO besäße, doch wären deren Wirkungskraft und pharmakokinetische Eigenschaften ungenügend.
  • Beschreibung
  • Es wurde nun herausgefunden, dass einige Derivate der Halothenoyl-cyclopropan-1-carbonsäuren eine vorteilhafte und lang andauernde Aktivität gegenüber sowohl der KMO- als auch der GLU-Absonderung besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt folglich Verbindungen der Formel (I) bereit,
    Figure 00040001
    worin
    R für Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C6-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, eine Gruppe -N(R1R2) steht, worin R1 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Benzyl, Phenyl und R2 Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl darstellt, oder R für einen Glycosidrest oder einen primären Alkoxyrest der Ascorbinsäure gegebenenfalls mit einer oder mehreren durch lineare oder verzweigte C1-C4-Alkyl- oder Acylgruppen alkylierten bzw. acylierten Hydroxygruppen steht;
    X für ein Halogenatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, bevorzugt Chlor steht;
    n für eine ganze Zahl von 1 bis 2 steht;
    und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  • Der Begriff „Glycosidrest" bezieht sich auf ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I), worin R für einen Glycosidrest steht, ist R bevorzugt ein gegebenenfalls alkylierter oder acylierter beta-D-Glucopyranosyloxy- oder 6-Deoxygalactopyranosyloxyrest. Der Galactopyranosylrest ist besonders bevorzugt.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin R für Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy und X für Chlor steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) ausgewählt aus:
    2-(2-Chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure,
    Methyl-2-(2-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    Ethyl-2-(2-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    2-(3-Chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure,
    Methyl-2-(3-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    Ethyl-2-(3-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    2-(2-Chlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure,
    Methyl-2-(2-chlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    Ethyl-2-(2-chlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    2-(3-Chlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure,
    Methyl-2-(3-chlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    Ethyl-2-(3-chlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    2-(2,3-Dichlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure,
    Methyl-2-(2,3-dichlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    Ethyl-2-(2,3-dichlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat.
    2-(2,3-Dichlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure,
    Methyl-2-(2,3-dichlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat,
    Ethyl-2-(2,3-dichlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, umfassen Salze mit organischen Basen, z.B. Alkalimetallbasen, besonders Natrium- oder Kaliumbasen und Erdalkalimetallbasen, besonders Calcium und Magnesiumbasen, und Salze mit pharmazeutisch verträglichen organischen Basen.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung gelten alle überhaupt möglichen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) und deren Mischungen als erfindungsgemäße Verbindungen.
  • Besonders bevorzugt sind die trans-Isomeren, und ganz besonders bevorzugt sind die S,S-Isomeren.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff enthalten sowie die Verwendung von Verbindungen (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zum Gebrauch als Inhibitoren der Kynurenin-3-Hydroxylase.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R für Hydroxy, Methoxy, oder Ethoxy steht, können durch ein in Schema 1 dargestelltes Verfahren mit den folgenden Schritten erhalten werden:
    • a) Die Monohydrolyse von Dimethyl- oder Diethylcyclopropancarboxylat (II) zu Methyl- oder Ethylcyclopropancarboxylat (III);
    • b) das Umsetzen von Methyl- oder Ethylcyclopropancarboxylat zu einer Verbindung der Formel (IV) durch eine Behandlung mit N-Methyl-N-methoxaminchlorhydrat;
    • c) die Behandlung der Verbindung IV mit einer geeigneten Grignardverbindung der Formel (V), worin X und n die oben angegebene Bedeutung haben und X' Brom oder Iod darstellt, zur Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R für Methoxy oder Ethoxy steht;
    • d) eine basische Hydrolyse der Verbindung (I) zu einer Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht.
    Figure 00060001
    Schema 1
    Figure 00070001
    Schema 2
    • Schritt a) wird durch Behandlung der Verbindung (II) mit NaOH oder KOH, vorzugsweise KOH, in Methanol oder Ethanol unter Rückfluss durchgeführt. Die Verbindung (III) kann ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet werden.
    • Schritt b) wird durch Umsetzung der Verbindung (III) mit N-Methyl-N-methoxyaminchlorhydrat in CBr4, Pyridin, PPh3 und Methylenchlorid bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion führt zur Bildung der Verbindungen (IV) mit einer Ausbeute von 55-75%.
    • Schritt c) kann in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in THF, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Insbesondere wird Schritt c) zur Darstellung von Methyl- oder Ethyl-2-(2-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat durchgeführt, indem die Verbindung (IV) mit 4-Brom-2-chlorthiophen und Magnesiumpulver in THF umgesetzt wird. 4-Brom-2-chlorthiophen kann entweder nach dem in Dettmeier et al, Angew Chem, Int. Ed. Engl. 1987, 26, 548 beschriebenen Verfahren oder durch ein Verfahren (Schema 2) hergestellt werden, das die Reaktion von 2,3-Dibromthiophen mit N-Chlorsuccinimid in saurem Medium, bevorzugt Essigsäure, unter Rückfluss zur Bildung von 2,3-Dibrom-5-Chlorthiophen umfasst, das mit Butyllithium behandelt und hydrolysiert wird.
  • Dieses Syntheseverfahren bietet einen hochwirksamen und preiswerten Weg, Ketone aus Carbonsäuren herzustellen, und kann auch im Falle optisch aktiver Verbindungen angewendet werden, da die Bildung der Verbindung (IV) keine Racemisierung mit sich bringt. Dadurch können enantiomerenreine Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, wenn von enantiomerenreinem Dimethyl- oder Diethylcyclopropancarboxylat ausgegangen wird, das nach üblichen Verfahren aus Bernsteinsäureanhydrid und l- oder d-Menthol erhalten werden kann, wie nachstehend in den Beispielen ausführlicher beschrieben wird.
    • Schritt d) ist nach jedem für die Esterhydrolyse geeigneten Verfahren durchführbar. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Hydrolyse mit wässrigem Kaliumhydroxid in Dioxan durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R von Hydroxy, Methoxy, oder Ethoxy verschieden ist, können aus Verbindungen der Formel (I), worin R für Hydroxy, Methoxy, oder Ethoxy steht, nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Estern oder Amiden erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R für einen Glycosid- oder Ascorbinsäurerest steht, können nach einem Verfahren hergestellt werden, das die Reaktion einer Verbindung der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, mit einem auf geeignete Weise geschützten Saccharid- oder Ascorbinsäurederivat gegebenenfalls mit anschließender Entfernung der an die Hydroxygruppen des Saccharids bzw. der Ascorbinsäure gebundenen Schutzgruppen umfasst.
  • Beispiele für geeignete Saccharidderivate umfassen 1,2,3,4-Di-O-isopropyliden-galactopyranose, 1,2,3,4-Di-O-isopropyliden-glucopyranose, Glucopyranosylbromid-tetraacetat oder -tetrabenzoat, Glucopyranosylchlorid-tetraacetat oder -tetrabenzoat, Galactopyranosylbromid-tetraacetat oder -tetrabenzoat, Galactopyranosylchlorid-tetraacetat oder -tetrabenzoat und dergleichen. Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, mit 1,2,3,4-Di-O-Isopropyliden-galactopyranose oder -glucopyranose in Gegenwart von einem Kondensationsmittel, wie z.B. Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen, in wasserfreien Lösungsmitteln unter einer Inertatmosphäre umgesetzt. Die erhaltenen Verbindungen können dann durch Behandlung mit organischen Säuren, z.B. mit Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure, in Halogenkohlenwasserstoffen, Ethern, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen usw. zu den gewünschten Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I), worin R für Hydroxy steht, können nach üblichen Verfahren unter Verwendung einer anorganischen oder organischen Base erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind wirksame KMO-Inhibitoren und können die Bildung aller im Verlauf des Prozesses erzeugten neuroaktiven Verbindungen beeinflussen.
  • Insbesondere inhibieren sie die Bildung von 3-OH-KYN und deren Metaboliten auf dem zu QUIN führenden Abbauweg. Ganz besonders sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung dazu fähig, den KYNA-Gehalt im Gehirn zu erhöhen und die exzitatorische glutamatergische Neurotransmission auf die Dauer und bei einem besonders vorteilhaften Zeitverlauf herabzusetzen.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können deshalb zur Behandlung einer Reihe von degenerativen oder Entzündungskrankheiten verwendet werden, die mit einer die Neuronen durch Zellschäden gefährdenden gesteigerten Synthese von QUIN, 3-OH-KYN oder erhöhten GLU-Absonderung verbunden sind. Beispiele für solche Krankheiten umfassen:
    Neurodegenerative Störungen einschließlich das Parkinsonsyndrom, Chorea Huntington, senile Demenz vom Alzheimertyp, Amyotrophe Lateralsklerose;
    Entzündungskrankheiten des Zentralen und/oder Peripheren Nervensystems, einschließlich Multiple Sklerose (s. Chiarugi et al. Neuroscience 2001,102, 687-695; Chiarugi et al. J. Leukoc. Biol. 2000, 68, 260-266), das Guillain Barre Syndrom und andere Neuropathien;
    Infektionskrankheiten, die durch Viren (einschließlich AIDS, s. Heyes et al. Annals Neurol. 1991, 29, 202-209), Bakterien oder andere Parasiten, einschließlich Malaria, septischen Schock, usw. hervorgerufen werden;
    Immunkrankheiten und Therapiebehandlungen zwecks Änderung der biologischen Antworten (zum Beispiel die Verabreichung von Interferon oder Interleukinen, s. Brown et al. Cancer Res. 1989,49, 4941-4945);
    neoplastische Störungen einschließlich Lymphome und andere maligne Blutkrankheiten;
    konvulsive Störungen einschließlich Varianten der Grand-mal- und Petit-mal-Epilepsie und komplex-fokale epileptische Anfälle (s. Carpendo et al. 1994, Neuroscience 61, 237-244);
    ischämische Störungen einschließlich Schlaganfall (fokale Ischämie);
    Herzstillstand oder -insuffizienz und hämorrhagischer Schock (globale Gehirnischämie), Kohlenmonoxidvergiftung, beinahes Ertrinken (s. Cozzi et al. 1999, J. Cereb. Blond Flow Metab. 19, 771-777);
    traumatische Verletzungen des Gehirns und der Wirbelsäule;
    Tremorsyndrome und verschiedene Bewegungsstörungen (Diskynesie);
    psychiatrische Störungen einschließlich Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen und Schizophrenie;
    Nikotinabhängigkeit (Kynurenat ist ein Antagonist der Nikotinrezeptoren), weitere Abhängigkeitsstörungen einschließlich Alkoholismus und Cannabis-, Benzdiazepin-, Barbiturat-, Morphin- und Cocainabhängigkeit (s. Albuquerque et al. 2001, J. Neurosci. 21, 7463-7473);
    Ausbildung von Katarakten und Alterung des Auges (s. Chiarugi et al. 1999; FEBS Letters 453, 197-200).
  • Für die erwähnten therapeutischen Anwendungen sind die Verbindungen gemäß der Erfindung den betroffenen Patienten in Form von oral, parenteral, transmucosal oder topisch verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verabreichen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Feststoff enthaltenden oralen Verabreichungsformen können neben dem Wirkstoff zum Beispiel auch Streckmittel, wie z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Sucrose, Cellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke; Gleitmittel, wie z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, wie z.B. Stärkesorten, Gummi Arabicum, Gelatin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, wie z.B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat; Brausemischungen; Farbstoffe; Süßstoffe; Netzmittel wie z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein ungiftige und pharmakologisch inaktive, in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbare Stoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können auf bekannte Weise, zum Beispiel nach Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungsverfahren, hergestellt werden.
  • Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
  • Die Sirupe können als Trägerstoffe zum Beispiel Saccharose oder Saccharose mit Glyzerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
  • Die Suspensionen können als Trägerstoffe zum Beispiel einen Naturgummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
  • Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, z.B. keimfreies Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole und gegebenenfalls Anästhetika. Die Lösungen für intravenöse Injektionen und Infusionen können als Trägerstoffe zum Beispiel keimfreies Wasser, isotone Salzlösungen oder Propylenglykol enthalten.
  • Die Zäpfchen können einen pharamzeutisch verträglichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Fettsäureester von Polyoxyethylensorbitan als Tensid oder Lecithin enthalten.
  • Zur Verwendung in der Ophthalmologie können die Verbindungen als Augentropfen in einem keimfreien Träger, gewöhnlich einer isotonen Salzlösung, formuliert werden.
  • Die Höhe der jeweiligen Dosis ist vom Alter, Gewicht und Krankheitsbild des Patienten sowie vom Verabreichungsweg abhängig, beträgt zwar typischerweise bei ein- bis fünfmaliger Verabreichung am Tag ca. 10 bis ca. 1000 mg per Dosis.
  • In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.
  • Beispiele
  • Materialien und Verfahren
  • Die Schmelzpunkte wurden mit einer Buchi 535 Schmelzpunktapparatur mit Heizblock bestimmt und sind unkorrigiert, 1H-NMR und 13C-NMR Spektren wurden mit einem Brucker AC 200 Spektrometer bestimmt, wobei die chemischen Verschiebungen in ppm als Tiefverschiebungen gegenüber Tetramethylsilan angegeben sind. Die Flash-Chromatographie wurde auf Silicagel Merck (0,040-0,063 mm) durchgeführt. Das Toluol wurde von Natrium abdestilliert; das Tetrahydrofuran wurde von Natrium/Benzophenon und anschließend von Lithiumaluminiumhydrid abdestilliert; das Methanol wurde von Magnesium abdestilliert; das Methylenchlorid wurde von Lithiumaluminiumhydrid abdestilliert. Oxalylchlorid und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin wurden vor dem Einsatz destilliert. Isobutyraldehyd, Bromchlormethan, o-Dichlorbenzol, 2,3-Dibromthiophen und 2-Chlor-5-bromthiophen höchsten Reinheitsgrads wurden von Aldrich bezogen und ohne Reinigung eingesetzt.
  • Beispiel 1
  • Monomethylester der (±)-trans-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäure
  • Eine Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (814 mg, 14,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,09 g (13,2 mmol) Dimethyl (±)-trans-cyclopropan-1,2-dicarboxylat in Methanol gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die anorganische Phase wurde auf einen pH-Wert von 2 mit 10%-iger HCl sauer eingestellt und erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Das Rohprodukt (1,32 g, Ausbeute 69%) wurde im nachfolgenden Schritt eingesetzt.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,45 (m, 2H, CH2); 2,30-2,39 (m, H, CH); 3,32-3,41 (s, H, CH); 3,69 (s, 3H, CH3).
  • Beispiel 2
  • Monoethylester der (±)-trans-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäure
  • Zu einer Lösung von Diethyl-(±)-trans-Cyclopropan-1,2-dicarboxylat (1,60 g, 8,53 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde eine Kaliumhydroxidlösung (503 mg, 8,96 mmol) in Ethanol (5 ml) alles auf einmal hinzugegeben und das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%-iger HCl sauer gestellt und dann mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft. Das Rohprodukt (1,10 g, Ausbeute 82%) wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Schritt eingesetzt.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,17-1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3); 1,40-1,47 (m, 2H, CH2); 2,09-2,19 (m, 2H, CH, CH); 4,08-4,17 (q, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3).
  • Beispiel 3
  • Methyl-(±)-trans-[2-(N-methoxy-N-methyl)-aminocarbonyl]-cyclopropan-1-carboxylat
  • N-Methoxy-N-methylaminchlorhydrat (0,955 g, 9,84 mmol), Pyridin (0. 88 ml, 9,84 mmol), Kohlenstofftetrabromid (3,27 g, 9,84 mmol) und Triphenylphosphin wurden portionsweise zu einer vorgelegten Lösung des Monomethylesters der (±)-trans-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäure (1,29 g, 8,95 mmol) in 25 ml Dichlormethan hinzugegeben.
  • Das Gemisch wurde 14 Stunden unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel verdampft wurde. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und der Phosphinoxidniederschlag abfiltriert, wonach das Filtrat unter Vakuum eingedampft wurde. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Eluens Petrolether/Ethylacetat 7/3) und ergab 1,3 g Titelverbindung (Ausbeute 61%).
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,32-1,45 (m, 2H, CH2); 2,09-2,19 (m, H, CH); 2,65 (bm, H, CH), 3,17 (s, 3H, CH3N); 3,67 (s, 3H, CH3O), 3,71 (s, 3H, CH3O).
    13C-NMR (200 MHz; CDCl3), δ (ppm): 15,18, 19,79, 21,73, 32,55, 52,08, 61,77, 171,248, 173,294.
  • Beispiel 4
  • Ethyl-(±)-trans-[2-(N-methoxy-N-methyl)-aminocarbonyl]-cyclopropan-1-carboxylat
  • Eine Lösung vom Monomethylester der (±)-trans-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäure (1,10 g, 6,98 mmol) in 20 ml Methylenchlorid wurde mit N-Methoxy-N-methylaminchlorhydrat (0,749 g, 7,68 mmol), Pyridin (620 μl, 7,68 mmol), Kohlenstofftetrabromid (2,547 g, 7,68 mmol) und anschließend portionsweise mit Triphenylphosphin (2,014 g, 7,68 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, und danach unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und der feste Niederschlag abfiltriert.
  • Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 7;3) und ergab 3,086 g Titelverbindung (Ausbeute 73%).
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,16-1,24 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3); 1,30-1,41 (m, 2 H, CH2); 2,05-2,14 (m, H, CH); 2,60 (bm, H, CH), 3,14 (s, 3H, CH3N); 3,68 (s, 3H, CH3O), 4,03-4,14 (s, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3).
  • Beispiel 5
  • Methyl-(±)-trans-2-(2-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat
  • Eine 2M Lösung einer aus 2-Chlor-4-bromthiophen in THF (2,5 ml) frisch hergestellten Grignardverbindung wurde zu einer Lösung von Methyl-(±)-trans-[2-(N-methoxy-N-methyl)-aminocarbonyl]-cyclopropan-1-carboxylat (250 mg, 1,34 mmol) in THF (1,5 ml) bei 0 °C hinzugegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine 1:1-Losung von Ethanol in 10%-iger HCl hinzugegeben wurde. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Eluens Petrolether/Ethylacetat 95:5) und ergab 145 mg Titelverbindung (Ausbeute 44%).
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,48-1,62 (m, 2H, CH2); 2,28-2,38 (m, H, CH); 2,86-2,95 (m, H, CH); 3,71 (m, 3H, CH3O), 7,37-7,38 (d, H, J = 2 Hz, CH), 7,91-7,92 (d, H, J = 2 Hz, CH).
    13C-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 17,71; 17,71-24,30 (J = 1318 Hz); 26,48; 52,27; 125,56; 130,92; 131,75; 141,28; 172,60; 189,94.
  • Beispiel 6
  • Ethyl(±)-trans-[2-(2-Chlor-4-thenoyl)]-cyclopropan-1-carboxylat
  • Eine Lösung von Ethyl-(±)-trans-[2-(N-methoxy-N-methyl)-aminocarbonyl]cyclopropan-1-carboxylat (300 mg, 1,49 mmol) in THF (8 ml) wurde bei 0° C mit einer 2,0 M Lösung (2,1 ml) von einer aus 2-Chlor-4-bromthiophen frisch hergestellten Grignardverbindung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Argonatmosphäre bei 0° C gerührt. Danach wurden 8 ml einer 1:1-Lösung von Ethanol in 10%-iger HCl hinzugegeben. Die beiden Phasen wurden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft. Die Reaktion wurde unter Verwendung derselben Eduktmengen zweimal wiederholt. Die erhaltenen Rohprodukte wurden mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 95:5) wobei 0,565 g Titelverbindung (Ausbeute 49%) erhalten wurden.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,23-1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3); 1,50-1,60 (m, 2H, CH2); 2,27-2,33 (m, H, CH); 2,85-2, 95 (m, H, CH); 4,10-4,21 (q, 2H, J = 7,1 Hz, OCH2CH3), 7,37-7,38 (d, H, J = 2 Hz, CH), 7,91-7,92 (d, H, J = 2 Hz, CH).
  • Beispiel 7
  • (±)-trans-2-(2-Chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure
  • Eine wässrige Kaliumhydroxidlösung (15 mg, 0,27 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-(±)-trans-2-(2-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat (65 mg, 0,27 mmol) in Dioxan hinzugegeben und das Gemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (1 ml), wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Produkt wurde in n-Hexan zerrieben, unter vermindertem Druck filtriert und mit einer Hochvakuumpumpe getrocknet, wobei 37 mg Titelverbindung (Ausbeute 60%) erhalten wurden.
    Sdp. = 136-138 °C
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3 + CD3OD) δ (ppm): 1,56-1,69 (m, 2H); 2,29-2,38 (m, H); 2,92-3,01 (m, H); 7,38-7,39 (d, H, J = 2 Hz), 7,93-7,94 (dd, H, J = 2 Hz).
    13C-NMR (400 MHz; CDCl3 + CD3OD) δ (ppm): 17,98, 23,89, 26,88, 125,55, 131,06, 131,92, 141,12, 177,37, 189,98.
    Elementaranalyse: (Theorie) C%: 47,25; H%: 3,06;
    (gemessen) C%: 46,80; H%: 3,24.
  • Beispiel 8
  • (±)-trans-2-(2-Chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure
  • Eine Lösung von Ethyl-(±)-trans-2-(2-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat (0,551 g, 2,13 mmol) in Dioxan (15 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (1,175 g, 2,13 mmol) in Wasser (7 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 5 ml Wasser hinzugegeben, die beiden Phasen voneinander getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%-iger HCl sauer gestellt, und anschließend dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft. Das Rohprodukt wurde in n-Hexan zerrieben, unter vermindertem Druck filtriert und mit einer Hochvakuumpumpe getrocknet. Es wurden 0,426 g Titelverbindung in reiner Form (Ausbeute 87%). Smp. = 136-138 °C erhalten.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3 + CD3OD) δ (ppm): 1,56-1,69 (m, 2H); 2,29-2,38 (m, H); 2,92-3, 01 (m, H); 7,38-7,39 (d, H, J = 2 Hz), 7,93-7,94 (dd, H, J = 2 Hz).
    13C-NMR (400 MHz; CDCl3 + CD3OD) δ (ppm): 17,98, 23,89, 26,88, 125,55, 131,06, 131,92, 141,12, 177,37, 189,98.
    Elementaranalyse: (Theorie) C%: 47,25; H%: 3,06;
    (gemessen) C%: 47,00; H%: 3,15.
  • Beispiel 9
  • 2,3-Dibrom-5-chlorthiophen
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dibromthiophen (25g, 103 mmol) in Essigsäure wurden (100 ml) N-Chlorsuccinimid (14,5 g, 109 mmol) portionsweise (ein kleiner Aliquot bei Raumtemperatur und die nachfolgenden Portionen unter Rückfluss) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylether extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit 2 N NaOH neutral eingestellt und anschließend mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, und der etwa 52% des 2,3-Dibrom-5-chlorthiophens enthaltende Rückstand wurde unter Vakuum (10 mm Hg) destilliert. Die 60% der Titelverbindung enthaltende Fraktion (t = 75-85 °C) wurde als solche im nächsten Schritt eingesetzt.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 6,76 (s, H, CH).
  • Beispiel 10
  • 4-Brom-2-chlortiophen
  • Butyllithium 2,4 M in Hexan (8,5 ml) wurde zu einer Lösung von 2,3-Dibrom-5-chlorthiophen (7,21 g) in THF (20 ml) bei -78 °C hinzugefügt. 10 Minuten nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur stehen gelassen, und 10 ml Wasser wurden hinzugegeben. Die wässrige Phase wurde mit Ethylether extrahiert, wonach die vereinten organischen Phasen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel durch Destillation unter Vakuum bei Raumtemperatur befreit. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert, und die mit dem Titelprodukt angereicherten Fraktionen wurden vereint (2,26 g) und als solche verwendet.
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 6,83-6,84 (d, H, J = 2 Hz, CH), 7,00-7,01 (d, H, J = 2 Hz, CH).
  • Beispiel 11
  • (–)-Dimenthylsuccinat
  • Zu einer Lösung von Bernsteinsäureanhydrid (15,2 g, 0,152 Mol) und l-Menthol (47,5 g, 0,304 Mol) in trockenem Toluol (120 ml) wurde unter Magnetrühren p-Toluolsulfonsäure (0,190 g, 1,04 × 10-3 Mol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt und die theoretische Menge Wasser (2,73 ml) aufgefangen.
  • Nach Abkühlung wurde das Gemisch mit Petrolether verdünnt (200 ml) und in ein 2,5:1:2-Gemisch aus gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung, Methanol und Wasser (550 ml) gegossen. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Petrolether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (1 × 100 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 54 g (–)-Dimenthylsuccinat in reiner Form (89%) erhalten.
    Smp. 61-62 °C
    [α]D 25 = -87 (c = 1, CHCl3)
  • Beispiel 12
  • Dimenthyl(1S,2S)-cyclopropan-1,2-dicarboxylat.
  • Eine 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan (56,9 ml, 142,2 mmol) wurde zu 180 ml Tetrahydrofuran (THF) hinzugegeben und auf -20 °C abgekühlt. 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (24 ml, 142,2 mmol) wurde während 10 Minuten zugetropft. Die erhaltene Lösung von Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidid (LTMP) wurde auf -78 °C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Dann wurde im Verlauf einer Stunde eine Lösung von (–)-Dimenthylsuccinat (26,75 g, 67,7 mmol) in THF (60 ml) hinzugegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde eine Stunde gerührt. Danach wurde Bromchlormethan (4,39 ml, 67,7 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Isobutyraldehyd (22,46 ml, 27,08 mmol) abgebrochen. Es wurde über 30 Minuten weitergerührt, und die Mischung wurde in eiskalte 1N Salzsaure (250 ml) gegossen und die wässrige Phase mit Diethylether (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (250 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Petrolether/Diethylether 98:2). Eine zusätzliche Chromatographie auf Silicagel (Petrolether/Diethylether 98:2) ergab die reine Titelverbindung.
    Ausbeute 33%
    Smp.: 95-96 °C
    [α]D 25 = -18,8 (c = 1, CHCl3)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 0,70-2,20-(komplex, 20H); 0,75 (d, 6H, J = 7 Hz); 0,9 (d, 9H, J = 6,8 Hz); 2,15 (dd, 2H, J = 7,6, 8,7 Hz); 4,7 (dt, 2H, J = 4,3, 10,7 Hz).
    13C-NMR (CDCl3) δ: 15,2; 16,4; 20,6; 21,9; 22,2; 23,6; 26,3; 31,3; 34,2; 40,8; 47,0; 74,9; 171,2.
  • Beispiel 13
  • (+)-(1S,2S)-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäure
  • Zu einer Lösung von (+)-Dimenthyl-(1S,2S)-cyclopropan-1,2-dicarboxylat (8,8 g, 21,62 mmol) in Methanol (38 ml) wurde eine wässrige Lösung von Kaliumhydroxid (4,32 g; 77 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 60 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und mit Diethylether (4 × 40 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 3 N HCl sauer gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Diethylether (6 × 40 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Rotationsverdampfer eingedampft. Nach einer Sublimation wurden 2,27 g Titelverbindung (Ausbeute 80%) in reiner Form erhalten.
    Smp.: 168-169 °C
    [α]D 20 = +224,9 (c = 1, EtOH)
    1H-NMR (CDCl3 + CD3OD) δ: 1,45 (t, 2H, J = 8,2 Hz); 2,1 (t, 2H, J = 7 Hz); 7,9 (br, 2H).
  • Beispiel 14
  • (+)-Dimethyl(1S,2S)-cyclopropan-1,2-dicarboxylat
  • Eine Lösung von (+)-(1S,2S)-cyclopropan-1,2-dicarbonsäure (2,2 g, 16,9 mmol) in Oxalylchlorid (35 ml) wurde 4 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Oxalylchlorid wurde dann in einem Rotationsverdampfer abgedampft und der ölige Rückstand in trockenem Methanol (100 ml) gelöst. Es wurde 12 Stunden weitergerührt und das Methanol anschließend verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert (Petrolether/Ethylacetat = 85/15-7/3) und ergab 2,48 g (+)-Dimethyl-(1S,2S)-cyclopropan-1,2-dicarboxylat (Ausbeute 93%).
    [α]D 24 = +218 (c = 5, CH2Cl2)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (t, 2H, J = 8,2 Hz); 2,1 (t, 2H, J = 7 Hz); 3,65 (s, 6H).
    13C-NMR (CDCl3) δ: 15,0; 21,9; 51,8; 171,9.
  • Beispiel 15
  • Monomethylester der (+)-(IS,2S)-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäure
  • Eine methanolische Lösung (13 ml) von Kaliumhydroxid (1,44 g; 25,72 mmol) wurde zu einer Lösung von (+)-Dimethyl-(1S, 2S)-cyclopropan-1,2-dicarboxylat (3,68 g, 23,25 mmol) in Methanol (23 ml) hinzugegeben. Nach der Reaktion und der Aufarbeitung gemäß Beispiel 1, wurden 2,69 g Titelverbindung erhalten (Ausbeute 80%).
    [α]D 24 = +245 (c = 1, CH2Cl2)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,45 (m, 2H); 2,15 (m, 2H, J = 7 Hz); 3,65 (s, 3H); 10,7 (br, 1H).
  • Beispiel 16
  • Methyl (1S,2S)-trans-[2-(N-methoxy-N-methyl)-aminocarbonyl]-cyclopropan-1-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde analog dem Verfahren gemäß Beispiel 3 hergestellt, wobei der Monomethylester der (+)-(1S,2S)-Cyclopropan-1,2-dicarbonsäure als Ausgangsstoff eingesetzt und die Reaktion 4 Stunden lang durchgeführt wurde.
    Ausbeute: 69%
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,33-1,46 (m, 2H, CH2); 2,10-2,19 (m, H, CH); 2,66 (bm, H, CH), 3,18 (s, 3H, CH3N); 3,68 (s, 3H, CH3O), 3,72 (s, 3H, J = 7,1 Hz, OCH3).
  • Beispiel 17
  • Methyl(1S,2S)-trans-[2-(2-chlor-4-thenoyl)]-cyclopropan-1-carboxylat
  • Die Verbindung aus Beispiel 16 (0,3 g, 1,60 mmol in 4 ml THF) wurde analog dem Verfahren gemäß Beispiel 5 mit 2,4 ml einer aus 2-Chlor-4-bromthiofen frisch dargestellten Grignardverbindung umgesetzt, wobei sich 0,124 g Titelverbindung ergaben.
    Ausbeute: 32%
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,46-1,59 (m, 2H, CH2); 2,25-2,37 (m, H, CH); 2,84-2,93 (m, H, CH); 3,68 (s, 3H, OCH3), 7,33-7,34 (d, H, J = 2 Hz, CH), 7,90-7,91 (d, H, J = 2 Hz, CH).
  • Beispiel 18
  • (1S,2S)-trans-[2-(2-Chlor-4-thenoyl)]-cyclopropan-1-carbonsäure
  • 0,065 g (0,27 Mol) der Verbindung aus Beispiel 17 wurden analog dem Verfahren gemäß Beispiel 6 mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (0,017 g, 0,30 mmol) in Wasser (1 ml) umgesetzt, wobei sich 0,049 g Titelverbindung in reiner Form ergaben.
    Ausbeute: 80%
    Smp. = 136-138 °C
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,54-1,69 (m, 2H); 2,29-2,38 (m, H); 2,91-3,00 (m, H); 7,37-7,38 (d, H, J = 2 Hz), 7,92-7,93 (d, H, J = 2 Hz).
    13C-NMR (400) δ: CDCl3+CD3OD; 17,98, 23,89, 26,88, 125,55, 131,06, 131,92, 141,12, 177,37, 189,98.
    e.e. (HPLC λ = 254 nm) > 99%
  • Beispiel 19
  • Methyl-(1S,2S)-trans-[2-(2-Chlor-5-thenoyl)]-cyclopropan-1-carboxylat
  • Eine Lösung von Methyl (1S,2S)-trans-[2-(N-methoxy-N-methyl)-aminocarbonyl]-cyclopropan-1-carboxylat (0,150 g, 0,80 mmol) in THF (4 ml) wurde mit einer 1,0 M Lösung von einer aus 2-Chlor-4-Bromthiofen frisch dargestellten Grignardverbindung in Diethylether (0,9 ml) bei 0 °C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wurden 6 ml einer 1:1-Lösung von Methanol in 10%-iger HCl hinzugegeben. Die beiden Phasen wurden voneinander getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Petrolether/Ethylacetat 95:5) und ergab 0,060 g Titelverbindung (Ausbeute 31%).
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,44-1,65 (m, 2H, CH2); 2,29-2,40 (m, H, CH); 2,89-2,96 (m, H, CH); 3,71 (s, 3H, OCH3), 6,97-6,99 (d, H, J = 4 Hz, CH), 7,61-7,63 (d, H, J = 4 Hz, CH).
  • Beispiel 20
  • (1S,2S)-trans-[2-(2-Chlor-5-thenoyl)]-cyclopropan-1-carbonsäure
  • Eine Lösung von der Verbindung aus Beispiel 19 (0,055 g, 0,22 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (0,017 g, 0,30 mmol) in Wasser (1 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 2 ml Wasser hinzugegeben und die beiden Phasen voneinander getrennt, wonach die wässrige Phase einmal mit Diethylether extrahiert wurde. Die wässrige Phase wurde mit 10%-iger HCl angesäuert und anschließend dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft. Das Rohprodukt wurde in n-Hexan zerrieben, unter vermindertem Druck filtriert und mit einer Hochvakuumpumpe getrocknet. Es wurden 0,051 g Titelverbindung in reiner Form erhalten (Ausbeute 98%).
    1H-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 1,55-1,72 (m, 2H); 2,32-2,41 (m, H); 2,93-3,02 (m, H); 6,98-7,00 (d, H, J = 4 Hz), 7,63-7,65 (d, H, J = 4 Hz).
    13C-NMR (200 MHz; CDCl3) δ (ppm): 17,86, 23,27, 26,12, 123,00, 130,78, 142,86, 152,08, 179,59, 201,31.
    e. e. (HPLC λ = 254 nm) > 99%

Claims (12)

  1. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00230001
    worin R für Hydroxy, lineares oder verzweigtes C1-C6-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, eine -N(R1R2)-Gruppe, worin R1 Wasserstoff, lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl, Benzyl, Phenyl und R2 Wasserstoff oder lineares oder verzweigtes C1-C4-Alkyl darstellt, oder R für einen Glycosidrest oder einen primären Alkoxyrest der Ascorbinsäure gegebenenfalls mit jeweils einer oder mehreren durch lineare oder verzweigte C1-C4-Alkyl- oder Acylgruppen alkylierten bzw. acylierten Hydroxygruppen steht; X für ein Halogenatom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, bevorzugt Chlor, steht; n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht; und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. Verbindungen der Formel (I), worin das Halogenatom Chlor ist.
  3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 2, worin n 1 ist.
  4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R für Hydroxy steht.
  5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R für Methoxy steht.
  6. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R für Ethoxy steht.
  7. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R für einen Glycosidrest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem gegebenenfalls alkylierten oder acylierten beta-D-Glucopyranosyloxy- oder 6-Deoxygalactopyranosyloxyrest steht.
  8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, worin R für einen Galactopyranosylrest steht.
  9. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R für einen primären Alkoxyrest der Ascorbinsäure steht.
  10. Eine Verbindung ausgewählt aus: 2-(2-Chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-l-carbonsäure, Methyl-2-(2-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-1-carboxylat, Ethyl-2-(2-chlor-4-thenoyl)-cyclopropan-l-carboxylat, 2-(2-Chlor-5-thenoyl)-cyclopropan-1-carbonsäure, Methyl-2-(2-chlor-5-thenoyl)-cyclopropan-l-carboxylat, Ethyl-2-(2-chlor-5-thenoyl)-cyclopropan-l-carboxylat, 2-(2,3-Dichlor-4-thenoyl)-cyclopropan-l-carbonsäure, Methyl-2-(2,3-dichlor-4-thenoyl)-cyclopropan-l-carboxylat, und Ethyl-2-(2,3-dichlor-4-thenoyl)-cyclopropan-l-carboxylat.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung einer der folgenden Krankheiten: Neurodegenerative Störungen einschließlich das Parkinson-Syndrom, Chorea Huntington , senile Demenz vom Alzheimer-Typ, Amyotrophische Lateralsklerose; Entzündungskrankheiten des Zentralen und/oder Peripheren Nervensystems einschließlich Multiple Sklerose, Guillain Barre Syndrom und andere Neuropathien; von Viren, Bakterien und anderen Parasiten hervorgerufene Infektionskrankheiten einschließlich Malaria und septischer Schock; Immunkrankheiten und Therapiebehandlungen, die auf die Abänderung der biologischen Antworten abzielen; neoplastische Störungen einschließlich Lymphome und maligne Blutkrankheiten; konvulsive Störungen, einschließlich Varianten der Grand-mal- und Petit-mal-Epilepsie und komplex-fokale Epilepsieanfälle; ischämische Störungen einschließlich Schlaganfall; Herzstillstand oder -insuffizienz und hämorrhagischer Schock, Kohlenmonoxidvergiftung, beinahes Ertrinken; traumatische Verletzungen des Gehirns und der Wirbelsäule; Tremorsyndrome und verschiedene Bewegungsstörungen; psychiatrische Störungen einschließlich Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depressionen und Schizophrenie; Nikotinabhängigkeit und andere Abhängigkeitsstörungen einschließlich Alkoholismus und Cannabis-, Benzdiazepin-, Barbiturat-, Morphin- und Cocainabhängigkeit. Ausbildung von Katarakten und Alterung des Auges.
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