ES2281925T5 - Hidrogeles de polietilenglicol degradables con semivida controlada y precursores de los mismos - Google Patents
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Abstract
Una estructura polimérica reticulada, que comprende polímeros de polietilenglicol (PEG) en ausencia de polímero que no sea PEG, dichos polímeros de PEG reticulados a través de grupos que son reactivos entre sí, y teniendo dichos polímeros de PEG un resto de ramificación central, y al menos algunos enlaces inestables frente a la hidrólisis entre dichos polímeros de PEG, seleccionándose dichos enlaces inestables frente a la hidrólisis del grupo que consiste en ésteres de carboxilato y ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetales y ortoésteres, en los que el éster de carboxilato es un éster monomérico conforme a la fórmula -O-(CH2)r-CO2-, en la que r es desde 1 hasta 10.
Description
Hidrogeles de polietilenglicol degradables con semivida controlada y precursores para los mismos CAMP0 DE LA INVENCION Esta invenci6n se refiere a hidrogeles de polietilenglicol, sus precursores, metodos para fabricar los precursores e hidrogeles, y el uso de los precursores e hidrogeles. ANTECEDENTES DE LA INVENCION En su forma mas comun, el polietilenglicol (PEG) es un polimero lineal finalizado en cada extremo con grupos hidroxilicos:
H0-CH2CH20-(CH2CH20)n-CH2CH2-0H Este polimero puede representarse en forma abreviada como H0-PEG-0H, en la que se entiende que -PEG- representa la siguiente unidad estructural:
- -
- CH2CH20-(CH2CH20)n-CH2CH2- n varia tipicamente desde aproximadamente 10 hasta 2000. El PEG es de gran utilidad en biotecnologia, y es util en diversas aplicaciones para administraci6n de farmacos y modificaci6n de superficies para favorecer caracteristicas antiadherentes "nonfouling", que incluyen como hidrogeles y para uni6n covalente a diversos farmacos y superficies. El PEG no es t6xico, no tiende a favorecer una respuesta inmunitaria, y es soluble en agua y en muchos disolventes organicos. El polimero de PEG puede estar unido de forma covalente a moleculas insolubles, para hacer que el producto conjugado PEG-molecula sea soluble. Por ejemplo, Greenwald, Pendri y Bolikal, en J. Org. Cher., 60, 331-336 (1995), refieren que el farmaco paclitaxel, insoluble en agua, cuando se une a PEG, se vuelve soluble en agua. Davis et al., en la patente de EE.UU. 4.179.337, refieren que proteinas unidas a PEG tienen un aumento de la vida de circulaci6n en sangre, debido a una velocidad reducida de eliminaci6n renal, y una inmunogenia reducida. La falta de toxicidad del polimero, y su velocidad de eliminaci6n corporal, son consideraciones importantes en aplicaciones farmaceuticas. Las aplicaciones farmaceuticas, y muchas referencias destacadas, estan descritas en el libro de Harris (J.M. Harris, Ed., "Biomedical and Biotechnical Applications of Polyethylene Glycol Chemistry", Plenum, New York, 1992). El PEG se usa comunmente como metoxi-PEG-0H, o mPEG en forma abreviada, en el que un extremo es el grupo metoxi relativamente inerte, mientras que el otro extremo es un grupo hidroxilico que es susceptible de modificaciones quimicas sencillas.
CH30-(CH2CH20)n-CH2CH2-0H mPEG El PEG se usa tambien comunmente en formas ramificadas, que pueden prepararse por adici6n de 6xido de etileno a diversos polialcoholes, que incluyen glicerol, pentaeritritol y sorbitol. Por ejemplo, se muestra a continuaci6n el PEG ramificado de cuatro ramas, preparado a partir de pentaeritritol:
C(CH2-0H)4 + nC2H40 → C CH20-(CH2CH20)n-CH2CH2-0H 4 Los PEG ramificados pueden representarse en forma general como R(-PEG-0H)n, en la que R representa la molecula central, que puede incluir glicerol o pentaeritritol, y n representa el numero de ramas. Es necesario usar un "derivado activado" de PEG para unir el PEG a una molecula. El grupo hidroxilico situado en el extremo del PEG u otro grupo susceptible de modificaciones quimicas sencillas, es activado modificando o remplazando el grupo con un grupo funcional adecuado para reaccionar con un grupo u otra molecula, que incluye proteinas, superficies, enzimas, y otros. Por ejemplo, el "ester activo" de succinimidilo de PEG carboximetilado forma enlaces covalentes con grupos amino en proteinas, como describen K. Iwasaki y Y. Iwashita en la patente de EE.UU. 4.670.417. La sintesis descrita en la patente de EE.UU. N° 4.670.417 se ilustra a continuaci6n, con la reacci6n del ester activo con grupos amino de una proteina, en la que el grupo succinimidilo esta representado como NHS, y la proteina esta representada como PR0-NH2:
PEG-0-CH2-C02-NHS + PR0-NH2 → PEG-0-CH2-C02-NH-PR0 Los "esteres activos" de succinimidilo, tales como PEG-0-CH2-C02-NHS, son formas usadas comunmente de acidos PEG-carboxilicos activados, y se preparan haciendo reaccionar acidos PEG-carboxilicos con N-hidroxi-succinimida.
Han surgido problemas en la tecnica. Algunos de los grupos funcionales que se han usado para activar PEG pueden dar como resultado residuos t6xicos o indeseables de otra manera cuando se usan para administraci6n de farmacos in vivo. Algunos de los enlaces que se han ideado para unir grupos funcionales a PEG pueden dar como resultado una respuesta inmunitaria indeseable. Algunos de los grupos funcionales no tienen una selectividad suficiente, o aparte de eso, apropiada, para reaccionar con grupos particulares en proteinas, y pueden tender a desactivar las proteinas.
Los hidrogeles de PEG, que son geles que se hinchan en agua, se han usado para cubrir heridas y administraci6n de farmacos. Los hidrogeles de PEG se preparan por incorporaci6n del polimero hidr6filo soluble en una red o matriz reticulada quimicamente, de modo que la adici6n de agua produce un gel hinchado insoluble. Las sustancias utiles como farmacos no estan tipicamente unidas de forma covalente al hidrogel de PEG para una administraci6n in vivo. En lugar de esto, las sustancias estan atrapadas dentro de la matriz reticulada, y pasan a traves de los intersticios de la matriz. La matriz insoluble puede permanecer en el cuerpo indefinidamente, y el control de la liberaci6n del farmaco puede ser tipicamente algo impreciso.
Un metodo para la preparaci6n de estos hidrogeles esta descrito por Embrey y Grant en la patente de EE.UU. N°
4.894.238. Los extremos del polimero lineal estan conectados mediante diversos enlaces quimicos fuertes no degradables. Por ejemplo, el PEG lineal se incorpora en una red reticulada por reacci6n con un triol y un diisocianato, para formar enlaces de uretano estables frente a la hidr6lisis, que no son degradables en agua.
Un metodo relacionado para la preparaci6n de hidrogeles de PEG se ha descrito por Gayet y Fortier en J. Controlled Release, 38, 177-184 (1996), en el que PEG lineal se activ6 como p-nitrofenilcarbonato, y se reticulo por reacci6n con una proteina, seroalbumina bovina. Los enlaces formados son grupos de uretano estables frente a la hidr6lisis, y los hidrogeles no son degradables en agua.
En otro metodo, descrito por N.S. Chu en la patente de EE.UU. 3.963.805, se han preparado redes de PEG no degradables, mediante un afieltrado aleatorio de cadenas de PEG con otros polimeros formados con el uso de iniciadores de radicales libres mezclados con mon6meros multifuncionales. P.A. King describi6 hidrogeles de PEG no degradables en la patente de EE.UU. 3.149.006, que se prepararon mediante reticulaci6n inducida por radiaci6n de PEG de alto peso molecular.
Nagaoka et al., en la patente de EE.UU. 4.424.311, han preparado hidrogeles de PEG por copolimerizaci6n de metacrilato de PEG con otros comon6meros, tales como metacrilato de metilo. Mediante este metodo, se introducen elementos polimericos que no son sustancialmente PEG. Una polimerizaci6n vinilica produce una cadena principal de polietileno con PEG unido. El comon6mero de metacrilato de metilo se anade para proporcionar la resistencia fisica adicional del gel.
La solicitud de patente europea EP 0593284 describe la sintesis y uso de polietilenglicoles con grupos de reticulaci6n activados fotoquimica o termoquimicamente en los extremos de las cadenas. La exposici6n a la luz o el calor, respectivamente, provoca que estos grupos de reticulaci6n reaccionen aleatoriamente con varios enlaces de la cadena principal del polimero por alquilaci6n o acilaci6n. Puede incluirse un peptido biodegradable en el polimero. Estos peptidos son degradables mediante procedimientos catalizados con enzimas.
Las solicitudes de patente europea EP 0794211 y EP 0771832 se refieren a copolimeros y mezclas de poliesteres con otros componentes, en las que los polimeros estan formados mediante polimerizaci6n en estado fundido a alta temperatura. Los esteres son esteres de acetato que incluyen el resto -0-CH2C02-. Se esperaria que estos esteres se hidrolizaran para producir etilenglicol, que es un compuesto t6xico.
Sawhney, Pathak y Hubbell, en Macrorolecules, 26, 581 (1993), describen la preparaci6n de copolimeros en bloque de poli(acido glic6lico) o poli(acido lactico) y PEG que estan finalizados con grupos de acrilato, como se muestra a continuaci6n.
CH2=CH-C0-(0-CH2-C0)n-0-PEG-0-(C0-CH2-0)n-C0-CH=CH2
En la formula anterior, los bloques glic6licos son las unidades -0-CH2-C0-; la adici6n de un grupo metilico al metileno da lugar a un bloque lactico; n puede ser multiplo de 2. La polimerizaci6n vinilica de los grupos de acrilato proporciona un gel reticulado insoluble con una cadena principal de polietileno.
Se introducen en el hidrogel elementos que no son sustancialmente PEG. Los segmentos de poli(acido lactico) o poli(acido glic6lico) de la cadena principal polimerica mostrados anteriormente, que son grupos de ester, son propensos a una descomposici6n hidrolitica lenta, con el resultado que el gel reticulado experimenta una lenta degradaci6n y disoluci6n.
Los elementos que no son PEG tienden a introducir complejidad en el hidrogel, y la degradaci6n y disoluci6n de la matriz puede dar como resultado que se liberen en el torrente circulatorio componentes indeseables o t6xicos, cuando se usan in vivo los hidrogeles para administraci6n de farmacos.
Seria deseable proporcionar hidrogeles de PEG alternativos, que sean adecuados para administraci6n de farmacos, y que tengan propiedades unicas que puedan mejorar los sistemas de administraci6n de farmacos.
SUMARI0 DE LA INVENCION
La invenci6n proporciona hidrogeles de PEG degradables reticulados quimicamente como un sistema de suministro de farmacos, para uso como un medicamento, y para la fabricaci6n de un medicamento capaz de degradarse de manera controlada, y metodos para fabricar estos hidrogeles de PEG en ausencia de elementos que no son PEG, como se define en las presentes reivindicaciones. Se introducen enlaces quimicos debiles en el hidrogel, que proporcionan una descomposici6n hidrolitica de las reticulaciones y la liberaci6n de moleculas de farmaco que pueden estar atrapadas dentro de la matriz. Los geles se descomponen en fragmentos de PEG sustancialmente at6xicos, que se eliminan tipicamente del cuerpo. La variaci6n de los atomos cercanos a los enlaces inestables frente a la hidr6lisis puede proporcionar un control preciso de la velocidad de descomposici6n hidrolitica y de la liberaci6n del farmaco. Los ejemplos de enlaces inestables frente a la hidr6lisis incluyen ester de carboxilato como se define en las presentes reivindicaciones, ester de fosfato, acetales, iminas, ortoesteres, peptidos y oligonucle6tidos. Estos enlaces debiles se forman mediante reacci6n de dos PEG que tienen diferentes grupos terminales, como se ilustra a continuaci6n:
-PEG-Z + Y-PEG-→ -PEG-W-PEG-
En la ilustraci6n anterior, -W-representa el enlace debil inestable frente a la hidr6lisis, Z-y Y-representan grupos situados en los extremos de la molecula de PEG, que son capaces de reaccionar entre si para formar enlaces debiles -W-.
Por ejemplo, las siguientes parejas de grupos Z e Y pueden usarse para formar algunos de los grupos W descritos anteriormente:
-PEG-0P03H2 +H0-PEG → -PEG-0P03(H)-PEG-ester de fosfato
-PEG-CH0 + (H0-PEG)2-→ -PEG-CH(0-PEG)2-acetal
Los hidrogeles de PEG pueden prepararse o por un metodo en dos etapas o por un metodo en una etapa. En la aproximaci6n en una etapa, se hacen reaccionar dos PEG diferentes con los grupos terminales apropiados en una sola etapa. Un ejemplo especifico de la aproximaci6n en una etapa conforme a la invenci6n se muestra en la siguiente ecuaci6n, para unir acidos de PEG lineal con un PEG de tres ramas finalizadas con grupos hidroxilicos. Se forman enlaces debiles de ester.
H02C-(CH2)n-0-PEG-0-(CH2)n-C02H + CH3C(CH2-0-PEG-0H)3 → {CH3C CH2-0-PEG-02C-(CH2)n-0-PEG-0(CH2)n-C02--3}m -H20
El grado de polimerizaci6n esta dado por m, que hace referencia a "matriz", y tiene la finalidad de indicar que se ha formado un polimero reticulado como un agregado s6lido. N es desde aproximadamente 1 hasta 10, y puede variarse para controlar la velocidad de hidr6lisis del gel, usualmente aumentando N para disminuir la velocidad de hidr6lisis. Debe entenderse que el grado de polimerizaci6n mediante la formaci6n de reticulaciones es grande e indeterminado. El hidrogel de PEG que se forma es un agregado visible y s6lido, que se hincha en agua en el que, en teoria, estan formadas todas las reticulaciones disponibles. Sin embargo, no es posible usualmente determinar el grado de reticulaci6n que se ha producido.
La velocidad de liberaci6n de las moleculas del farmaco atrapado dentro de la matriz se controla mediante el control de la velocidad de descomposici6n hidrolitica del gel. La velocidad de descomposici6n hidrolitica del gel puede ajustarse controlando el grado de enlace de los PEG que forman la matriz de hidrogel. Un PEG con multiples ramas que tiene 10 ramas se descompondra y liberara moleculas de farmaco mas lentamente que un PEG de 3 ramas.
Se puede proporcionar un control sustancialmente preciso de la velocidad de descomposici6n hidrolitica y de la liberaci6n del farmaco, variando los atomos cercanos a los enlaces inestables frente a la hidr6lisis. Tipicamente, aumentando el valor de n (el numero de grupos de metileno) en la estructura anterior, disminuye la velocidad de hidr6lisis de los esteres, y aumenta el tiempo necesario para la degradaci6n del gel. Si n, en el ejemplo anterior, es 1, entonces los enlaces de ester del gel se hidrolizaran con una semivida de aproximadamente 4 dias a pH 7 y 37°C.
Si n es 2, entonces la semivida de la degradaci6n hidrolitica de los enlaces de ester es aproximadamente de 43 dias a pH 7 y 37°C.
Los esteres de fosfato, acetales y otros enlaces inestables frente a la hidr6lisis pueden formarse de manera similar, y la velocidad de hidr6lisis pude controlarse de manera similar mediante el control del numero de grupos de metileno adyacentes al enlace inestable frente a la hidr6lisis, y mediante el control del grado de ramificaci6n del PEG.
Los hidrogeles degradables de esta invenci6n pueden fabricarse tambien mediante un procedimiento en dos etapas. En la primera etapa, se preparan PEG sin reticular, solubles, que tienen enlaces inestables frente a la hidr6lisis en sus cadenas principales. En la segunda etapa, estos PEG con enlaces inestables frente a la hidr6lisis en sus cadenas principales, se unen junto con otros PEG mediante enlaces estables frente a la hidr6lisis. Por ejemplo, los siguientes PEG tienen dos enlaces de ester inestables frente a la hidr6lisis en su cadena principal:
NHS-02C-CH2-0-PEG-0-CH2-C02-PEG-02C-CH2-0-PEG-0-CH2-C02-NHS
El PEG anterior es activado en cada extremo con un resto de N-hidroxisuccinimida (NHS), en el que el resto de ester de succinimidilo activo es NHS-C02-, y es reactivo frente a grupos amino. Cuando este PEG se une a un PEG-amina con multiples ramas, se forma una red reticulada, que se mantiene unida mediante enlaces de amida estables, que se forman por la reacci6n de los esteres activos con amina, y mediante los enlaces de ester inestables frente a la hidr6lisis ya presentes en la cadena principal. Como en el ejemplo previo, la velocidad de degradaci6n del gel es controlada variando el numero de grupos de metileno adyacentes al enlace de ester.
El metodo en dos etapas descrito anteriormente para fabricar los hidrogeles de PEG puede usarse para formar el gel, y para atrapar sustancias in situ, en tejido vivo, para sistemas de farmacos inyectables. Se puede combinar un farmaco con un componente de PEG reactivo del hidrogel, e inyectarse junto con otro componente de PEG reactivo que formara el gel. El farmaco es atrapado dentro de la matriz que se forma debido a su proximidad con el sistema reactivo.
De este modo, la invenci6n proporciona, entre otras cosas, hidrogeles de PEG degradables que tienen enlaces inestables frente a la hidr6lisis, en los que puede controlarse la velocidad de hidr6lisis de los enlaces inestables. Los hidrogeles de PEG de la invenci6n pueden atrapar fisicamente farmacos, que incluyen proteinas, enzimas, y una variedad de otras sustancias, en ausencia de enlaces covalentes, para una liberaci6n in vivo controlada con precisi6n. El gel degradado puede ser eliminado del cuerpo mas facilmente que lo que pueden hacerlo los geles que no se degradan significativamente.
Los anteriores y otros objetos, ventajas, y caracteristicas de la invenci6n, y el modo en que se llevan a cabo los mismos, seran evidentes mas facilmente tras la consideraci6n de la siguiente descripci6n detallada de la invenci6n, tomada junto con el dibujo adjunto, que ilustra una realizaci6n ilustrativa.
BREVE DESCRIPCION DE L0S DIBUJ0S
La figura 1 es una representaci6n esquematica de un hidrogel de PEG en el que los PEG tienen tres ramas.
DESCRIPCION DETALLADA
La figura 1 ilustra una matriz de polietilenglicol (PEG) que se mantiene unida mediante enlaces W inestables frente a la hidr6lisis o debiles. Los PEG mostrados en la figura 1 tienen tres ramas. El grado de ramificaci6n puede variarse en los hidrogeles de la invenci6n para controlar la resistencia fisica y compresibilidad de los geles; en general, cuanto mayor sea el grado de ramificaci6n y mas cortas las ramas, mayor sera la resistencia (resistencia a la compresi6n o estiramiento) de los geles. De manera similar, mayores grados de ramificaci6n y ramas mas cortas proporcionan tambien poros mas pequenos y menor contenido de agua.
Los hidrogeles de PEG degradables que tienen PEG inestables frente a la hidr6lisis pueden prepararse en una etapa, como se muestra en la siguiente ecuaci6n general:
Z-PEG-Z + R(CH2-0-PEG-Y)p → {R CH2-0-PEG-W-PEG-W-p}m
en la que m significa "matriz", e indica un grado de polimerizaci6n tal que se forma un polimero reticulado, que es un agregado s6lido. m es grande e indeterminado. p es de 3 a 10, y hace referencia al grado de ramificaci6n, que es el numero de ramas, del PEG ramificado reaccionante, R(CH2-0-PEG-Y)p. La velocidad de hidr6lisis del gel de PEG se prolonga tipicamente aumentando p. R es un resto de ramificaci6n central adecuado para fabricar PEG con multiples ramas, e incluye restos seleccionados del grupo que consiste en glicerol, olig6meros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano). Z y Y son grupos que reaccionan para formar enlaces W inestables frente a la hidr6lisis. Los ejemplos de parejas de grupos Z y Y que pueden reaccionar para formar enlaces W inestables frente a la hidr6lisis, incluyen parejas seleccionadas del grupo que consiste en alcohol y acido carboxilico, que reaccionan para formar esteres de carboxilato como se define en la presente reivindicaci6n 1, hidrazida y aldehido que reaccionan para formar hidrazonas, alcohol y fosfato que reaccionan para formar ester de fosfato, aldehido y alcohol que reaccionan para formar acetales, alcoholes y formiato que reaccionan para formar ortoesteres.
Debe observarse que los grupos Z se muestran en un PEG lineal, y los grupos Y se muestran en un PEG ramificado. Sin embargo, la reacci6n se desarrollara, y se formara el gel con los grupos Y en el PEG lineal y los grupos Z en el PEG ramificado, para formar los mismos enlaces debiles W.
Un ejemplo especifico del metodo en una etapa para fabricar un hidrogel de PEG que tenga enlaces W de ester de carboxilato inestables frente a la hidr6lisis, formados mediante la reacci6n de acido PEG-carboxilico y PEG con grupos hidroxilicos Z y Y, respectivamente, se muestra en la siguiente ecuaci6n:
H02C-(CH2)n-0-PEG-0-(CH2)n-C02H + R(CH2-0-PEG-0H)p →
→ {R CH2-0-PEG-02C-(CH2)n-0-PEG-0(CH2)n-C02-p}m
En la ecuaci6n anterior, m, p, y R son como se ha caracterizado anteriormente. n es desde aproximadamente 1 hasta 10, y puede variarse para controlar la velocidad de hidr6lisis del gel. Aumentar n disminuye tipicamente la velocidad de hidr6lisis.
0bservese que en este ejemplo el grupo hidroxilico esta en el PEG ramificado, mientras que los grupos de acido carboxilico estan en el PEG lineal. Alternativamente, el grupo hidroxilico podria estar en el PEG lineal, mientras que el acido carboxilico podria estar en el PEG ramificado.
Los hidrogeles de PEG degradables pueden prepararse tambien en dos etapas. En la primera etapa, se prepara un PEG lineal que tiene en su cadena principal uno o mas enlaces W inestables frente a la hidr6lisis. El PEG lineal tiene la f6rmula general U-PEG-W-PEG-U, en la que U representa un resto terminal reactivo, y W es el enlace inestable frente a la hidr6lisis.
En la segunda etapa, el PEG con los enlaces inestables frente a la hidr6lisis en su cadena principal, se hace reaccionar con un segundo PEG. El segundo PEG es un PEG ramificado, como se muestra en la f6rmula general R(CH2-0-PEG-V)p, en la que V representa un resto terminal reactivo. P es de 3 a 10, y hace referencia al grado de ramificaci6n, que es el numero de ramas, del PEG ramificado reaccionante, R(CH2-0-PEG-V)p. La velocidad de hidr6lisis del gel de PEG se prolonga tipicamente aumentando p. R es un resto de ramificaci6n central, adecuado para fabricar PEG con multiples ramas, e incluye restos seleccionados del grupo que consiste en glicerol, olig6meros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano).
Los grupos funcionales U y V en los extremos de las cadenas del polimero de PEG, en el primer y segundo PEG, respectivamente, reaccionan para formar reticulaciones X estables frente a la hidr6lisis, como se muestra en la siguiente ecuaci6n.
U-PEG-W-PEG-U + R(CH2-0-PEG-V)p →
→ {R CH2-0-PEG-X-PEG-W-PEG-X-p}m
De nuevo, m significa "matriz", e indica un grado de polimerizaci6n tal que se forma un polimero reticulado, que es un agregado s6lido. W es un grupo inestable frente a la hidr6lisis que incluye esteres de carboxilato como se define en las presentes reivindicaciones, hidrazonas, esteres de fosfato, acetales, ortoesteres, peptidos, y oligonucle6tidos. U y V son grupos reactivos entre si, que incluyen esteres activos, que incluyen esteres de carbonato, que reaccionan con aminas, isocianatos que reaccionan con alcoholes, isocianatos que reaccionan con aminas, ep6xidos que reaccionan con aminas, y esteres de sulfonato que reaccionan con aminas.
Los enlaces X estables frente a la hidr6lisis, que se forman mediante la reacci6n de U y V, incluyen amida a partir de la reacci6n de esteres activos con amina, uretano a partir de la reacci6n de isocianato con alcohol, urea a partir de la reacci6n de isocianato con amina, amina a partir de la reacci6n de aldehido con amina y agente reductor, amina a partir de la reacci6n de ep6xido con amina, y sulfonamida a partir de la reacci6n de ester de sulfonato con amina.
Un ejemplo especifico del metodo de dos etapas es la preparaci6n de hidrogeles de PEG degradables que tienen enlaces W de ester de carboxilato inestables frente a la hidr6lisis, y enlaces X de amida estables frente a la hidr6lisis, que se forman mediante la reacci6n de esteres activos U y aminas V, como se muestra en la siguiente ecuaci6n.
NHS-02C-(CH2)n-0-PEG-W-PEG-0-(CH2)n-C02-NHS + R(CH2-0-PEG-NH2)p
→ {R CH2-0-PEG-NHC0-(CH2)n-0-PEG-W-PEG-0-(CH2)n-C0NH- p}m
Los simbolos n, m, p, y R son como se ha descrito previamente. W es un enlace de ester inestable frente a la hidr6lisis, conforme a la f6rmula -0-(CH2)r-C02-, en la que r es desde aproximadamente 1 hasta 10.
El grupo amino V esta en el PEG ramificado, mientras que los esteres activos U estan en el PEG lineal. Debe reconocerse que los dos grupos podrian intercambiarse, de modo que el grupo amino estuviera presente en el PEG lineal, mientras que el ester activo estaria presente en el PEG ramificado.
En un segundo metodo en dos etapas, en una primera etapa se prepara un PEG lineal reaccionante, que tiene enlaces W inestables frente a la hidr6lisis cercanos a los grupos terminales de la cadena del polimero U-R'. En una segunda etapa, el PEG que tiene enlaces W inestables frente a la hidr6lisis cercanos a los grupos terminales de la cadena del polimero, se hace reaccionar con un PEG ramificado que tiene un resto reactivo V, para formar reticulaciones X estables frente a la hidr6lisis.
U-R'-W-PEG-W-R'-U + R(CH2-0-PEG-V)p → {R CH2-0-PEG-X-R'-W-PEG-W-R'-X p}m
Los simbolos m, p, y R son como se ha definido previamente. R' es un fragmento pequeno de hidrocarburo que tiene desde aproximadamente 1 hasta 10 atomos de carbono. W es un grupo inestable frente a la hidr6lisis que incluye esteres de carboxilato como se define en las presentes reivindicaciones, hidrazonas, esteres de fosfato, acetales, ortoesteres, peptidos, y oligonucle6tidos, como se ha definido previamente. U y V son grupos reactivos entre si, que incluyen esteres activos, que incluyen esteres de carbonato, que reaccionan con aminas, isocianatos que reaccionan con alcoholes, isocianatos que reaccionan con aminas, ep6xidos que reaccionan con aminas, y esteres de sulfonato que reaccionan con aminas.
El enlace estable frente a la hidr6lisis formado mediante la reacci6n de U y V es X. X incluye una amida a partir de la reacci6n de un ester activo con amina, un uretano a partir de la reacci6n de un ester de carboxilato con amina, un uretano a partir de la reacci6n de un isocianato con alcohol, una urea a partir de la reacci6n de un isocianato con amina, una amina a partir de la reacci6n de un aldehido con amina y agente reductor, una amina a partir de la reacci6n de un ep6xido con amina, y una sulfonamida a partir de la reacci6n de un ester de sulfonato con amina.
Un ejemplo especifico, que se muestra en la siguiente ecuaci6n, es la preparaci6n de hidrogeles de PEG que contienen grupos W de ester de carboxilato inestables frente a la hidr6lisis, y amidas X estables frente a la hidr6lisis, formadas mediante la reacci6n de esteres activos U y aminas V, y en los que los grupos W de ester de carboxilato inestables frente a la hidr6lisis se han separado de los grupos U y/o grupos V mediante un pequeno fragmento de hidrocarburo en el PEG lineal precursor.
NHS-02C-(CH2)i-02C-(CH2)n-0-PEG-0-(CH2)n-C02-(CH2)i-C02-NHS + R(CH2-0-PEG-NH2)p → {R CH2-0-PEG-NHC0-(CH2)i-02C-(CH2)n-0-PEG-0-(CH2)n-C02-(CH2)n-C0NH-p}m
En la ecuaci6n anterior, i es desde aproximadamente 1 hasta 10, y define la longitud del fragmento pequeno de hidrocarburo R'. Los simbolos n, m, p y R son como se ha definido previamente. Se muestra un grupo amino en el PEG ramificado, mientras que los esteres activos se muestran en el PEG lineal. Debe reconocerse que los dos grupos podrian intercambiarse, de modo que el grupo amino estuviera en el PEG lineal, y el ester activo estaria en el PEG ramificado.
El experto debe reconocer que cuando se hace referencia a un resto Z que reacciona con un resto Y, o a un resto U que reacciona con un resto V, que pueden emplearse reactivos o etapas adicionales, conforme a procedimientos quimicos y normas aceptados comunmente, para lograr el enlace W o X deseado como pueda ser el caso. Hay muchas rutas posibles, demasiado numerosas para mencionarlas aqui, que podrian tomarse, y que deben ser facilmente evidentes para el experto. Por ejemplo, un experto en la tecnica puede esperar comprender que cuando se hace reaccionar un alcohol y un acido carboxilico, el acido se convierte tipicamente en otra forma, el cloruro de acido, antes de reaccionar con el alcohol. Se demuestran varios ejemplos en los ejemplos siguientes.
Pueden usarse hidrogeles fabricados a partir de las estructuras polimericas de PEG reticulado de la invenci6n, en sistemas para administraci6n de farmacos y para ap6sitos para heridas. Los ap6sitos para heridas podrian usarse internamente para proporcionar ap6sitos que se degraden en el cuerpo a lo largo del tiempo. Los hidrogeles de la invenci6n podrian aplicarse de manera util en sistemas de administraci6n de farmacos a quemaduras, para aplicar agentes terapeuticos a las quemaduras. Los sistemas de administraci6n de farmacos pueden prepararse para que se controle la velocidad de hidr6lisis del hidrogel para proporcionar una liberaci6n controlada de los componentes del farmaco. Por "farmaco", se quiere decir cualquier sustancia que tenga la finalidad de diagnosis, cura, alivio, tratamiento, o prevenci6n de enfermedades en seres humanos y otros animales, o de mejorar de otra manera el bienestar fisico o mental. La invenci6n podria usarse para administrar sustancias biol6gicamente activas, generalmente, que tengan alguna actividad o funci6n en un organismo vivo, o en una sustancia tomada de un organismo vivo.
Las expresiones "grupo", "grupo funcional", "resto", "resto activo", "sitio reactivo", y "radical", son todas un tanto sin6nimas en las tecnicas quimicas, y se usan en la tecnica y en la presente invenci6n para hacer referencia a
partes o unidades definibles, distintas, de una molecula, y a unidades que realicen alguna funci6n o actividad, y sean reactivas frente a otras moleculas o partes de moleculas.
La expresi6n "enlace" se usa para hacer referencia a grupos que se forman normalmente como resultado de una reacci6n quimica, y tipicamente son enlaces covalentes. Enlaces estables frente a la hidr6lisis significa que los enlaces son estables en agua, y no reaccionan con agua en pH utiles durante un periodo extenso de tiempo, potencialmente de forma indefinida. Los enlaces inestables frente a la hidr6lisis son los que reaccionan con agua, provocando tipicamente la degradaci6n de un hidrogel y la liberaci6n de sustancias atrapadas dentro de la matriz. Se dice que el enlace es susceptible de hidr6lisis y que es hidrolizable. Se hace referencia al tiempo que lleva degradar la estructura polimerica reticulada como la velocidad de hidr6lisis, y se determina usualmente en terminos de su semivida.
El experto debe reconocer que cuando se hace referencia a un resto Z que reacciona con un resto Y, o a un resto U que reacciona con un resto V, que pueden emplearse reactivos o etapas adicionales, conforme a procedimientos quimicos y normas aceptados comunmente, para lograr el enlace W o X deseado como pueda ser el caso. Hay muchas rutas posibles, demasiado numerosas para mencionarlas aqui, que podrian tomarse, y que deben ser facilmente evidentes para el experto. Por ejemplo, un experto en la tecnica puede esperar comprender que cuando se hace reaccionar un alcohol y un acido carboxilico, el acido se convierte tipicamente en otra forma, el cloruro de acido, antes de reaccionar con el alcohol. Se demuestran varios ejemplos en los ejemplos siguientes.
Los siguientes ejemplos muestran la sintesis de diversos ejemplos de la invenci6n.
EJEMPL0S
Ejemplo 1
El ejemplo 1 muestra la preparaci6n de un hidrogel de PEG degradable que tiene un enlace de ester inestable frente a la hidr6lisis. En un recipiente de aluminio de 2,54 cm (1 pulgada) de diametro, se mezclaron acido de PEG 2000 difuncional (600 mg, 0,6 mmoles de grupos terminales, disponible de Shearwater Polymers en Huntsville, Alabama), y un equivalente de PEG 10.000 de 8 ramas (750 mg, Shearwater Polymers) con 30 mg de 2-etilhexanoato de estano (II) (Sigma Chemical), y se fundieron. Los acidos de PEG usados incluyeron acido PEG-carboximetilico (PEG-0CH2C00H) y acido PEG-propi6nico (-PEG-0CH2CH2C00H). Despues, una fina pelicula del fundido cubri6 la superficie del recipiente de manera uniforme, se calent6 el recipiente a vacio a 130°C y 13,3 Pa (100 militorr) durante 6-24 horas. Se form6 un gel transparente y firme. Despues de enfriar en una corriente de N2, el gel se volvi6 translucido, y se cort6 en discos finos, y se purific6 mediante los procedimientos siguientes.
Los geles en bruto se hincharon en acido acetico glacial, y se lavaron tres veces con este disolvente durante un periodo de 2-3 dias. Para hidrogeles con un bajo grado de hinchamiento, el hinchamiento se llev6 a cabo en dioxano antes del lavado con acido acetico glacial, para evitar la rotura de geles altamente reticulados. Despues del lavado, los geles se secaron a vacio. Se determin6 el contenido en estano del gel mediante espectroscopia de plasma de acoplamiento inductivo, siendo inferior a 60 ppm.
Ejemplo 2 (no parte de la invenci6n)
El ejemplo 2 muestra la preparaci6n de un hidrogel de PEG degradable que tiene un enlace de imina inestable frente a la hidr6lisis. En un tubo de ensayo, se disolvieron aldehido de acido PEG-propi6nico 3400 difuncional (100 mg, 58,8 μmoles, Shearwater Polymers) y PEG-amina de 8 ramas 10.000 (74 mg, 58,8 μmoles) en 1,4-dioxano (Aldrich Chemical). El tubo de ensayo se calent6 en un bano de aceite a 70°C, durante al menos dos horas. El gel se sec6 luego a presi6n reducida a temperatura ambiente.
Los PEG-aldehidos usados incluyeron PEG-propionaldehido (-PEG-0CH2CH2CH0), PEG-acetaldehido (-PEG0CH2CH0), y PEG-benzaldehido (-PEG-0-C6H4-CH0).
Los ejemplos 3 y 4, a continuaci6n, muestran la preparaci6n de derivados de PEG que tienen enlaces inestables frente a la hidr6lisis, para usar en la preparaci6n del hidrogel degradable de la invenci6n.
Ejemplo 3 (no parte de la invenci6n)
El ejemplo 3 muestra la sintesis de derivados de PEG que tienen enlaces inestables frente a la hidr6lisis en la cadena principal, y carbonatos activos NHS en cada extremo de la misma. El derivado de PEG puede ser representado como NHS-00C0-PEG-W-PEG-0C00-NHS, en el que W representa el enlace inestable frente a la hidr6lisis. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se destil6 azeotr6picamente acido benciloxi-PEGcarboximetilico 3400 (3,4 g, 1 mmol, Shearwater Polymers) en tolueno durante dos horas, y luego se enfri6 a temperatura ambiente. Se inyect6 una disoluci6n de cloruro de tionilo (2 M, 4 ml, 8 mmoles, Aldrich) en cloruro de metileno, y la mezcla de reacci6n se agit6 bajo N2 durante la noche. El disolvente se condens6 mediante evaporaci6n en rotavapor, y el jarabe se sec6 a vacio durante aproximadamente cuatro horas sobre P205 en polvo.
Al residuo se anadi6 cloruro de metileno anhidro (5 ml) y benciloxi-PEG 3400 secado azeotr6picamente (2,55 g, 0,75 mmoles) en tolueno (20 ml). Despues de que se hubo disuelto el cloruro de benciloxi-PEG-acilo, se anadi6 trietilamina recien destilada (0,6 ml). La mezcla de reacci6n se agit6 durante la noche, se separ6 por filtraci6n la sal de trietilamina, y el producto se recogi6 por precipitaci6n con eter etilico. Se purific6 adicionalmente por disoluci6n en agua y extracci6n con cloruro de metileno. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, se condens6 a vacio, y se precipit6 en eter etilico. El precipitado se sec6 a vacio. La HPLC (GPC) del producto mostr6 que el benciloxi-PEG se habia convertido al 100% en el PEG-ester, y que quedaba aproximadamente 15% en peso de acido benciloxi-PEG.
La mezcla se purific6 por cromatografia en una columna de intercambio i6nico (DEAE-sefarosa de flujo rapido, Pharmacia), para retirar el acido benciloxi-PEG. Se obtuvo α-benciloxi-ω-benciloxi-PEG-ester 6800 con 100% de pureza. Rendimiento: 4,1 g (80%).
Una disoluci6n de α-benciloxi-ω-benciloxi-PEG-ester 6800 (2 g, 0,59 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) se someti6 a hidrogen6lisis con H2 (202,6 kPa (2 atm) de presi6n) y Pd/C (1 g, Pd al 10%) durante la noche. El catalizador se retir6 mediante filtraci6n, y el producto precipit6 en eter etilico despues de que se hubo retirado la mayor parte del disolvente en un rotavapor. Se recogi6 α-hidroxi-ω-hidroxi-PEG-ester 6800 por filtraci6n, y se sec6 a vacio. Rendimiento: 1,5 g (75%).
Se sec6 α-hidroxi-ω-hidroxi-PEG-ester 6800 (1,5 g, 0,44 mmoles de grupo terminal) azeotr6picamente con 100 ml de acetonitrilo, y se enfri6 a temperatura ambiente. A esta disoluci6n se anadi6 carbonato de disuccimidilo (DSC) (0,88 mmoles, Fluka) y piridina (0,1 ml), y la disoluci6n se agit6 a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retir6 a vacio, y el jarabe se sec6 a vacio. El producto se disolvi6 en 35 ml de cloruro de metileno seco, el s6lido insoluble se retir6 por filtraci6n, y las aguas de filtrado se lavaron con tamp6n de acetato saturado con cloruro s6dico, de pH 4,5. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, se condens6 a vacio, y se precipit6 en eter etilico. El precipitado se sec6 sobre P205 a vacio. Rendimiento: 1,4 g (93%). RMN (DMS0-d6): (1) producto de acido benciloxi-PEG-propi6nico: δ 3,5 (ma, PEG), 2,55 (t, -0CH2CH2C00PEG-), 4,13 (t, -PEG-C00CH2CH20-), 4,45 (t, PEG0-CH2CH20C0-NHS), 2,80 (s, NHS, 4H); (2) producto de acido benciloxi-PEG-carboximetilico: δ 3,5 (ma, PEG), 4,14 (s, -0CH2C00PEG-), 4,18 (t, -0CH2C00CH2CH2-), 4,45 (t, -PEG0-CH2CH20C0-NHS), 2,81 (s, NHS, 4H).
Ejemplo 4 (no parte de la invenci6n)
El ejemplo 4 muestra la sintesis de derivados de PEG que tienen enlaces inestables frente a la hidr6lisis en la cadena principal, y esteres activos con NHS terminal. El derivado de PEG puede representarse mediante la f6rmula NHS-00C-(CH2)n-0-PEG-W-PEG-0-(CH2)n-C00NHS, en la que W es un enlace inestable frente a la hidr6lisis. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se destilaron azeotr6picamente acido α-hidroxi-PEG 2000 (4 g, 2 mmoles, Shearwater Polymers) y acido PEG-propi6nico 2000 difuncional (4 g, 2 mmoles, Shearwater Polymers) con 70 ml de tolueno, bajo N2. Despues de dos horas, la disoluci6n se enfri6 a temperatura ambiente, y se anadi6 2-etilhexanoato de estano (II) (200 mg, Sigma Chemical). La disoluci6n se someti6 luego a reflujo bajo N2 durante 24 horas. El disolvente se condens6 luego a vacio, y precipit6 un jarabe en 100 ml de eter. El producto se recogi6 por filtraci6n, se sec6 a vacio, y se disolvi6 en una disoluci6n tamp6n de acetato s6dico a pH 5. La disoluci6n ligeramente lechosa se centrifug6, y la disoluci6n transparente superior se extrajo tres veces con cloruro de metileno. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, se filtr6, se condens6 a vacio, y se precipit6 en eter. El producto se recogi6 por filtraci6n y se sec6 a vacio. Rendimiento, 7 g (88%). HPLC: 70% de producto, 15% de diacido reaccionante y 15% de monoacido. La mezcla se purific6 adicionalmente mediante cromatografia de intercambio i6nico y cromatografia de permeabilidad en gel. 1H-RMN (DMS0-d6): (1) producto de acido PEG-carboximetilico: δ 3,5 (ma, PEG), 4,15 (s, 0CH2C00CH2-), 4,18 (t, -0CH2C00CH2CH2-); (2) producto de acido PEG-propi6nico: δ 3,5 (ma, PEG), 2,58 (t, 0CH2CH2C00CH2-), 4,13 (t, -0CH2CH2C00CH2CH2-).
En un matraz de fondo redondo, el acido difuncional que tiene enlaces debiles (obtenido de la etapa previa) (2 g, aproximadamente 1 mmol de grupo terminal) y N-hidroxisuccinimida (NHS) (126 mg, 1,05 mmoles) se disolvieron en 50 ml de cloruro de metileno seco. A esta disoluci6n se anadi6 diciclohexilcarbodiimida (240 mg, 1,15 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno seco. La mezcla de reacci6n se agit6 bajo N2 durante la noche. El disolvente se condens6, y el jarabe se redisolvi6 en 15 ml de tolueno anhidro. La sal insoluble se retir6 por filtraci6n, y las aguas de filtrado se precipitaron en 200 ml de eter etilico seco. El precipitado se recogi6 por filtraci6n, y se sec6 a vacio. Rendimiento, 1,88 g (94%). 1H-RMN (DMS0-d6): δ 3,5 (ma, PEG), 2,8 (s, NHS, 4H), 4,6 (s, -PEG-0-CH2-C00NHS) o 2,85 (t, -PEG-0-CH2CH2-C00NHS).
Ejemplo 5 (no parte de la invenci6n)
El ejemplo 5 muestra la preparaci6n de un hidrogel de PEG degradable, a partir de PEG-amina ramificado y derivados de PEG fabricados de acuerdo con el ejemplo 3, en el que los derivados de PEG tienen enlaces inestables frente a la hidr6lisis en la cadena principal, y carbonatos activos con NHS terminal, que pueden representarse como NHS-00C0-PEG-W-PEG-0C00-NHS. En un tubo de ensayo, se disolvieron 100 mg (4,7 Imoles) de PEG-carbonato activo 6800 difuncional (NHS-00C0-PEG-W-PEG-0C00-NHS, preparado en el ejemplo 3) en 0,75 ml de agua, y se anadi6 una disoluci6n tamponada (fosfato 0,1 M, pH 7) de 0,15 ml de PEGamina de 8 ramas 10.000 (250 mg/ml). Despues de una agitaci6n rapida, se dej6 asentar, y se form6 un gel en pocos minutos. Se encontr6 que un intervalo de pH del tamp6n adecuado fue de 5,5 a 8.
Ejemplo 6 (no parte de la invenci6n)
El ejemplo 6 muestra la preparaci6n de hidrogeles de PEG degradables a partir de PEG-amina ramificado y derivados de PEG fabricados de acuerdo con el ejemplo 4, en el que los derivados de PEG tienen enlaces inestables frente a la hidr6lisis en la cadena principal, y carbonatos activos con NHS terminal que pueden representarse como NHS-00C-(CH2)n-0-PEG-W-PEG-0-(CH2)n-C00-NHS. Se disolvieron 100 mg (aproximadamente 50 Imoles) de PEG-ester activo difuncional (NHS-00C-(CH2)n-0-PEG-W-PEG-0-(CH2)n-C00-NHS, preparado en el ejemplo 4) en 0,75 ml de agua, y se anadi6 una disoluci6n tamponada (fosfato 0,1 M, pH 7) de 0,25 ml de PEG-amina de 8 ramas 10.000 (250 mg/ml). Despues de una agitaci6n rapida, se dej6 asentar, y se form6 un gel en pocos minutos. Se encontr6 que un intervalo de pH del tamp6n adecuado fue de 5,5 a 8.
Ejemplo 7
El ejemplo muestra la sintesis de acido PEG-hidroxibutirico difuncional (HBA), que puede representarse como H00C-CH2-CH(CH3)-00C-(CH2)n-0-PEG-0-(CH2)n-C00CH(CH3)CH2-C00H, para usar en la preparaci6n de los PEG reactivos del ejemplo 8. Se sec6 azeotr6picamente acido de PEG 2000 (2,0 g, 1 mmol, acido carboximetilico (CM) o acido propi6nico (PA)) con 60 ml de tolueno bajo N2. Despues de dos horas, la disoluci6n se enfri6 a temperatura ambiente y se anadi6 cloruro de tionilo (3 ml, 6 mmoles, en CH2Cl2). La mezcla de reacci6n se agit6 luego a temperatura ambiente durante la noche, y la disoluci6n se condens6 mediante evaporaci6n en rotavapor. El residuo se sec6 a vacio durante aproximadamente cuatro horas con P205 en polvo. Se sec6 azeotr6picamente acido 3-hidroxibutirico (0,30 g, 2,7 mmoles) con 70 ml de 1,4-dioxano, hasta que quedaron aproximadamente 20 ml de disoluci6n. La disoluci6n se enfri6 luego a temperatura ambiente bajo N2, y se anadi6 cloruro de PEG-acilo secado de la etapa anterior. Despues de disolverse el PEG, se inyectaron en el sistema 0,6 ml de trietilamina seca, y la mezcla de reacci6n se agit6 durante la noche. La sal se filtr6 de la disoluci6n, el disolvente se condens6 en un rotavapor, y el jarabe se sec6 a vacio. El productoen bruto se disolvi6 en 100 ml de agua destilada, y el pH se ajust6 a 3.0. El producto se extrajo tres veces con un total de 80 ml de cloruro de metileno. La fase organica se sec6 sobre sulfato s6dico anhidro, se filtr6, se condens6 a vacio, y se precipit6 en 100 ml de eter etilico. El producto se recogi6 por filtraci6n y se sec6 a vacio. Rendimiento, 1,84 g (92%). 1H-RMN (DMS0-d6): δ 3,5 (ma, PEG), 2,54 (d, PEGC00CH(CH3)CH2-C00H), 5,1 (h, PEGC00CH(CH3)CH2-C00H), 1,21 (d, PEG-C00CH(CH3)CH2-C00H), 2,54 (t, PEG0CH2CH2C00 (PA)), 4,05 (s, PEG0CH2C00 (CM)).
Ejemplo 8
El ejemplo 8 muestra la sintesis del este doble PEG-HBA-NHS difuncional, que puede representarse como NHS-00C-CH2-CH(CH3)-00C-(CH2)n-0-PEG-0-(CH2)n-C00CH(CH3)CH2C00NHS, para usar en la preparaci6n de hidrogeles de PEG de la invenci6n. Se disolvieron acido PEG-3-butirico (1 g, aproximadamente 0,5 mmoles, preparado en el ejemplo 7) y 64 mg de N-hidroxisuccinimida (NHS) (0,53 mmoles), en 30 ml de cloruro de metileno seco, seguido de la adici6n de diciclohexilcarbodiimida (DCC, 126 mg, 0,6 mmoles) en 5 ml de cloruro de metileno seco. La disoluci6n se agit6 bajo nitr6geno durante la noche, y el disolvente se retir6 mediante evaporaci6n en rotavapor. El residuo se agit6 con 10 ml de tolueno seco a 45°C, y el s6lido insoluble se retir6 mediante filtraci6n. El producto precipit6 en 100 ml de eter etilico seco, y el precipitado se recogi6 por filtraci6n, y se sec6 a vacio. Rendimiento, 0,94 g (94%). 1H-RMN (DMS0-d6): δ 3,5 (ma, PEG), 3,0-3,2 (m, -C00CH(CH3)CH2-C00NHS), 5,26 (h, -C00CH(CH3)CH2-C00NHS), 1,3 (d, -C0-0CH(CH3)CH2-C00NHS), 2,54 (t, -PEG0CH2CH2C00-(PA)), 4,1 (s, -PEG0CH2C00- (CM)).
Ejemplo 9
El ejemplo 9 muestra la preparaci6n de un hidrogel de PEG degradable a partir de un PEG-amina ramificado y el ester doble PEG-HBA-NHS del ejemplo 8, que puede representarse como NHS-00C-CH2-CH(CH3)-00C-(CH2)n-0-PEG-0-(CH2)n-C00CH(CH3)CH2C00NHS. Se disolvi6 el ester doble PEG-HBA-NHS 2000 (100 mg, aproximadamente 0,1 mmoles, ejemplo 8) en 0,5 ml de agua y se anadi6 una disoluci6n tamponada de PEG-amina de 8 ramas 10.000 (0,5 ml, 250 mg/ml). Despues de una agitaci6n rapida, se dej6 asentar, y se form6 un gel en pocos minutos. Se encontr6 que un intervalo de pH del tamp6n adecuado fue de 5,5 a 8.
Claims (36)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Un sistema de suministro de farmacos que comprende una estructura polimerica reticulada, que comprende polimeros de polietilenglicol (PEG) en ausencia de polimero que no sea PEG, dichos polimeros de PEG reticulados a traves de grupos que son reactivos entre si, y teniendo dichos polimeros de PEG un resto de ramificaci6n central, y al menos algunos enlaces inestables frente a la hidr6lisis entre dichos polimeros de PEG, seleccionandose dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis del grupo que consiste en esteres de carboxilato y esteres de fosfato, hidrazonas, acetales y ortoesteres, en los que el ester de carboxilato es un ester monomerico conforme a la f6rmula -0-(CH2)r-C02-, en la que r es desde 1 hasta 10.
-
- 2.
- El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 1, en el que dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis son suficientes para provocar que dicha estructura polimerica reticulada se degrade mediante hidr6lisis.
-
- 3.
- El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 1, en el que dicha estructura forma un hidrogel de PEG que es susceptible de hidr6lisis.
-
- 4.
- El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 3, en el que el hidrogel de PEG formado a partir de el tiene una velocidad de hidr6lisis determinada al menos en parte por la estructura de dichos enlaces entre dichos polimeros de PEG.
-
- 5.
- El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 4, en el que dichos enlaces comprenden uno o mas grupos de metileno suficientes para determinar al menos en parte dicha velocidad de hidr6lisis de dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis.
-
- 6.
- El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 5, en el que dicha velocidad de hidr6lisis disminuye conforme aumenta el numero de dichos grupos de metileno.
-
- 7.
- El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 1, en el que dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis comprenden enlaces seleccionados del grupo que consiste en esteres de carboxilato y esteres de fosfato.
-
- 8.
- El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 1, en el que dicha estructura comprende tambien enlaces estables frente a la hidr6lisis que no se degradan, enlaces estables frente a la hidr6lisis que comprenden enlaces seleccionados del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas y sulfonamidas.
-
- 9.
- El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 1, en el que la estructura polimerica reticulada
tiene una f6rmula seleccionada del grupo que consiste en: {R CH2-0-PEG-W-PEG-W p}m {R CH2-0-PEG-X-PEG-W-PEG-X-p}m {R CH2-0-PEG-X-R'-W-PEG-W-R'-X-p}men la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido; p es desde 3 hasta 10, e indica el numero de ramas en los polimeros que forman dicha estructura reticulada; R es un resto seleccionado del grupo que consiste en glicerol, olig6meros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano); R' es un fragmento de hidrocarburo que tiene desde 1 hasta 10 atomos de carbono; W es un enlace inestable frente a la hidr6lisis, que comprende enlaces seleccionados del grupo que consiste en esteres de carboxilato y esteres de fosfato, hidrazonas, acetales, ortoesteres, en los que el ester de carboxilato es un ester conforme a la f6rmula -0(CH2)r-C02-, en la que r es desde 1 hasta 10; y X es un enlace estable frente a la hidr6lisis, que comprende enlaces seleccionados del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas y sulfonamidas. - 10. El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 1, en el que la estructura polimerica reticulada tiene la f6rmula:{R CH2-0-PEG-02C-(CH2)n-0-PEG-0(CH2)n-C02-p}men la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido; p es desde 3 hasta 10, e indica el numero de ramas en los polimeros que forman dicha estructura reticulada, R es un resto seleccionado del grupo que consiste en glicerol, olig6meros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano); y en la que n es desde 1 hasta 10.
- 11. El sistema de suministro de farmacos de la reivindicaci6n 1, en el que la estructura polimerica reticulada tiene la f6rmula:{R CH2-0-PEG-02C-(CH2)n-0-PEG-0(CH2)n-C02-p}men la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido, y en la que n es desde 1 hasta 10, y en la que cuando n es igual a 2, entonces los enlaces de ester tienen una semivida frente a la hidr6lisisde aproximadamente 4 dias a pH 7 y 37°C, y en la que cuando n es igual a 3, entonces los enlaces de ester tienen una semivida frente a la hidr6lisis de aproximadamente 43 dias a pH 7 y 37°C.
-
- 12.
- Una estructura polimerica reticulada, que comprende polimeros de polietilenglicol (PEG) en ausencia de polimero que no sea PEG, dichos polimeros de PEG reticulados a traves de grupos que son reactivos entre si, y teniendo dichos polimeros de PEG un resto de ramificaci6n central, y al menos algunos enlaces inestables frente a la hidr6lisis entre dichos polimeros de PEG, seleccionandose dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis del grupo que consiste en esteres de carboxilato y esteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetales y ortoesteres, en los que el ester de carboxilato es un ester monomerico conforme a la f6rmula -0-(CH2)r-C02-, en la que r es desde 1 hasta 10, para uso como un medicamento.
-
- 13.
- La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 12, en la que dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis son suficientes para provocar que dicha estructura polimerica reticulada se degrade mediante hidr6lisis.
-
- 14.
- La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 12, en la que dicha estructura forma un hidrogel de PEG que es susceptible de hidr6lisis.
-
- 15.
- La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 14, en la que el hidrogel de PEG formado a partir de ella tiene una velocidad de hidr6lisis determinada al menos en parte por la estructura de dichos enlaces entre dichos polimeros de PEG.
-
- 16.
- La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 15, en la que dichos enlaces comprenden uno o mas grupos de metileno suficientes para determinar al menos en parte dicha velocidad de hidr6lisis de dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis.
-
- 17.
- La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 16, en la que dicha velocidad de hidr6lisis disminuye conforme aumenta el numero de dichos grupos de metileno.
-
- 18.
- La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 12, en la que dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis comprenden enlaces seleccionados del grupo que consiste en esteres de carboxilato y esteres de fosfato.
-
- 19.
- La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 12, en la que dicha estructura comprende tambien enlaces estables frente a la hidr6lisis que no se degradan, enlaces estables frente a la hidr6lisis que comprenden enlaces seleccionados del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas.
-
- 20.
- La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 12, que tiene una f6rmula seleccionada del grupo que consiste en:
{R CH2-0-PEG-W-PEG-W p}m {R CH2-0-PEG-X-PEG-W-PEG-X-p}m {R CH2-0-PEG-X-R'-W-PEG-W-R'-X-p}men la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido; p es desde 3 hasta 10, e indica el numero de ramas en los polimeros que forman dicha estructura reticulada; R es un resto seleccionado del grupo que consiste en glicerol, olig6meros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano); R' es un fragmento de hidrocarburo que tiene desde 1 hasta 10 atomos de carbono; W es un enlace inestable frente a la hidr6lisis, que comprende enlaces seleccionados del grupo que consiste en esteres de carboxilato y esteres de fosfato, hidrazonas, acetales, ortoesteres, en los que el ester de carboxilato es un ester conforme a la f6rmula -0(CH2)r-C02-, en la que r es desde 1 hasta 10; y X es un enlace estable frente a la hidr6lisis, que comprende enlaces seleccionados del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas. - 21. La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 12, que tiene la f6rmula:{R CH2-0-PEG-02C-(CH2)n-0-PEG-0(CH2)n-C02-p}men la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido; p es desde 3 hasta 10, e indica el numero de ramas en los polimeros que forman dicha estructura reticulada, R es un resto seleccionado del grupo que consiste en glicerol, olig6meros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano); y en la que n es desde 1 hasta 10.
- 22. La estructura polimerica reticulada de la reivindicaci6n 12, que tiene la f6rmula:{R CH2-0-PEG-02C-(CH2)n-0-PEG-0(CH2)n-C02-p}men la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido, y en la que n es desde 1 hasta 10, y en la que cuando n es igual a 2, entonces los enlaces de ester tienen una semivida frente a la hidr6lisis de aproximadamente 4 dias a pH 7 y 37°C, y en la que cuando n es igual a 3, entonces los enlaces de ester tienen una semivida frente a la hidr6lisis de aproximadamente 43 dias a pH 7 y 37°C.
-
- 23.
- El uso de una estructura polimerica reticulada, que comprende polimeros de polietilenglicol (PEG) en ausencia de polimero que no sea PEG, dichos polimeros de PEG reticulados a traves de grupos que son reactivos entre si, y teniendo dichos polimeros de PEG un resto de ramificaci6n central, y al menos algunos enlaces inestables frente a la hidr6lisis entre dichos polimeros de PEG, seleccionandose dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis del grupo que consiste en esteres de carboxilato y esteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetales y ortoesteres, en los que el ester de carboxilato es un ester monomerico conforme a la f6rmula -0-(CH2)r-C02-, en la que r es desde 1 hasta 10, para uso como un medicamento.
-
- 24.
- El uso de la reivindicaci6n 23, en el que dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis son suficientes para provocar que dicha estructura polimerica reticulada se degrade mediante hidr6lisis.
-
- 25.
- El uso de la reivindicaci6n 23, en el que dicha estructura forma un hidrogel de PEG que es susceptible de hidr6lisis.
-
- 26.
- El uso de la reivindicaci6n 25, en el que el hidrogel de PEG formado a partir de el tiene una velocidad de hidr6lisis determinada al menos en parte por la estructura de dichos enlaces entre dichos polimeros de PEG.
-
- 27.
- El uso de la reivindicaci6n 26, en el que dichos enlaces comprenden uno o mas grupos de metileno suficientes para determinar al menos en parte dicha velocidad de hidr6lisis de dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis.
-
- 28.
- El uso de la reivindicaci6n 27, en el que dicha velocidad de hidr6lisis disminuye conforme aumenta el numero de dichos grupos de metileno.
-
- 29.
- El uso de la reivindicaci6n 23, en el que dichos enlaces inestables frente a la hidr6lisis comprenden enlaces seleccionados del grupo que consiste en esteres de carboxilato y esteres de fosfato.
-
- 30.
- El uso de la reivindicaci6n 23, en el que dicha estructura comprende tambien enlaces estables frente a la hidr6lisis que no se degradan, enlaces estables frente a la hidr6lisis que comprenden enlaces seleccionados del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas.
-
- 31.
- El uso de la reivindicaci6n 23, en el que la estructura polimerica reticulada tiene una f6rmula seleccionada del grupo que consiste en:
{R CH2-0-PEG-W-PEG-W p}m {R CH2-0-PEG-X-PEG-W-PEG-X-p}m {R CH2-0-PEG-X-R'-W-PEG-W-R'-X-p}men la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido; p es desde 3 hasta 10, e indica el numero de ramas en los polimeros que forman dicha estructura reticulada; R es un resto seleccionado del grupo que consiste en glicerol, olig6meros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano); R' es un fragmento de hidrocarburo que tiene desde 1 hasta 10 atomos de carbono; W es un enlace inestable frente a la hidr6lisis, que comprende enlaces seleccionados del grupo que consiste en esteres de carboxilato y esteres de fosfato, hidrazonas, acetales, ortoesteres, en los que el ester de carboxilato es un ester conforme a la f6rmula -0(CH2)r-C02-, en la que r es desde 1 hasta 10; y X es un enlace estable frente a la hidr6lisis, que comprende enlaces seleccionados del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas. - 32. El uso de la reivindicaci6n 23, en el que la estructura polimerica reticulada tiene la f6rmula:{R CH2-0-PEG-02C-(CH2)n-0-PEG-0(CH2)n-C02-p}men la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido; p es desde 3 hasta 10, e indica el numero de ramas en los polimeros que forman dicha estructura reticulada, R es un resto seleccionado del grupo que consiste en glicerol, olig6meros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetilolpropano, y di(trimetilolpropano); y en la que n es desde 1 hasta 10.
- 33. El uso de la reivindicaci6n 23, en el que la estructura polimerica reticulada tiene la f6rmula:{R CH2-0-PEG-02C-(CH2)n-0-PEG-0(CH2)n-C02-p}men la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido, y en la que n es desde 1 hasta 10, y en la que cuando n es igual a 2, entonces los enlaces de ester tienen una semivida frente a la hidr6lisis de aproximadamente 4 dias a pH 7 y 37°C, y en la que cuando n es igual a 3, entonces los enlaces de ester tienen una semivida frente a la hidr6lisis de aproximadamente 43 dias a pH 7 y 37°C.
-
- 34.
- Un metodo para la fabricaci6n de una estructura polimerica reticulada, que comprende hacer reaccionar un polimero de polietilenglicol (PEG) lineal de f6rmula Z-PEG-Z con un polimero de PEG ramificado de f6rmula R(CH20-PEG-Y)p, para proporcionar una estructura reticulada de f6rmula {R CH2-0-PEG-W-PEG-p}m, en la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido; p es desde 3 hasta 10, e indica el numero de ramas de los polimeros que forman dicha estructura reticulada; R es un resto de ramificaci6n central adecuado para fabricar PEG con multiples ramas, y en la que Z reacciona con Y para formar el grupo W inestable frente a la hidr6lisis, y Z y Y se seleccionan del grupo que consiste en alcoholes, acidos carboxilicos, aminas, aldehidos, hidrazidas, fosfato, formiatos, y en la que W se selecciona del grupo que consiste en esteres de carboxilato, en los que el ester de carboxilato es un ester monomerico conforme a la f6rmula -0-(CH2)r-C02-, esteres de fosfato, hidrazonas, acetales y ortoesteres.
-
- 35.
- Un metodo para fabricar una estructura polimerica reticulada, que comprende hacer reaccionar un polietilenglicol (PEG) lineal con un polimero de PEG ramificado, conforme a la siguiente ecuaci6n:
U-PEG-W-PEG-U + R(CH2-0-PEG-V)p →→ {R CH2-0-PEG-X-PEG-W-PEG-X-p}men la que W se selecciona del grupo que consiste en esteres, en los que los esteres de carboxilato son conforme a la f6rmula -0-(CH2)r-C02-, hidrazonas, acetales y ortoesteres, en la que U reacciona con V para formar X, y U y V se seleccionan del grupo que consiste en esteres activos, amina, isocianato, aldehido, ep6xido, y ester de sulfonato; en la que X se selecciona del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas; y en la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido; p es desde 3 hasta 10, e indica el numero de ramas en los polimeros que forman dicha estructura reticulada; y R es un resto de ramificaci6n central adecuado para fabricar PEG con multiples ramas. - 36. Un metodo para fabricar una estructura polimerica reticulada, que comprende hacer reaccionar un polietilenglicol (PEG) lineal con un polimero de PEG ramificado, conforme a la siguiente ecuaci6n:U-R'-W-PEG-W-R'-U + R(CH2-0-PEG-V)p → {R CH2-0-PEG-X-R'-W-PEG-W-R'-X p}men la que R' es un fragmento de hidrocarburo que tiene desde 1 hasta 10 atomos de carbono; en la que W se selecciona del grupo que consiste en esteres, en los que los esteres de carboxilato son conforme a la f6rmula -0(CH2)r-C02-, hidrazonas, acetales y ortoesteres; en la que U reacciona con V para formar X, y U y V se seleccionan del grupo que consiste en esteres activos, amina, isocianato, aldehido, ep6xido, y ester de sulfonato; en la que X se selecciona del grupo que consiste en amidas, uretanos, ureas, aminas, y sulfonamidas, y en la que m significa "matriz", e indica que la estructura reticulada es un agregado s6lido; p es desde 3 hasta 10, e indica el numero de ramas en los polimeros que forman dicha estructura reticulada; y R es un resto de ramificaci6n central adecuado para fabricar PEG con multiples ramas.
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