PT1019446E - Hidrogéis de polietilenoglicol degradáveis com um semi-período de vida controlado e os respectivos precursores. - Google Patents
Hidrogéis de polietilenoglicol degradáveis com um semi-período de vida controlado e os respectivos precursores. Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO
HIDROGÉIS DE POLIETILENOGLICOL DEGRADÁVEIS COM UM SEMI-PERÍODO DE VIDA CONTROLADO E OS RESPECTIVOS
PRECURSORES
DOMÍNIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto hidrogéis de polietilencglicol, os seus precursores, os processos para produzir os precursores e os hidrogéis e a utilização dos precursores e dos hidrogéis.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Na sua forma mais comum, o polietilenoglicol (PEG) é um polímero linear que termina, em cada uma das extremidades, com grupos hidroxilo:
H0-CH2CH20- (CH2CH2O) n-CH2CH2OH
Este polímero pode ser abreviada por HO-PEG-OH em representa a estrutura unitária representado de uma forma que se entende que -PEG- que se segue: -ch2ch2o- (CH2CH2O) :1-ch2ch2- em que o símbolo n normalmente está no intervalo de 10 a 2000. O PEG é de grande utilidade na biotecnologia e é útil numa variedade de aplicações para a libertação de fármacos e a modificação de superfícies para promover caracteristícas 1 que evitam o aparecimento de incrustações, incluindo como hidrogéis e para concretizar uma ligação covalente com vários fármacos e superfícies. 0 PEG não é tóxico, não tende a promover uma resposta imunitária e é solúvel em água e em muitos dissolventes orgânicos. 0 polímero de PEG pode estar ligado covalentemente a moléculas insolúveis para tornar solúvel o conjugado da molécula de PEG resultante. Por exemplo, Greenwald, Pendri e Bolikal em J. Org. Chem., 60, 331-336 (1935) citam de novo que o fármaco taxol, insolúvel em água, quando acoplado a PEG, torna-se solúvel em água.
Davis et al. na patente de invenção norte-americana U.S 4.179.337 citam de novo que as proteínas acopladas a PEG têm um período de vida aumentado de circulação no sangue por causa da taxa reduzida de clearance (ou depuração) no rim e de uma imunogenicidade reduzida. Ά falta de toxicidade do polímero e a sua taxa de clearance no corpo são considerações importantes em aplicações farmacêuticas. As aplicações farmacêuticas e muitas referências marcantes estão descritas no livro de Harris (J. M. Harris, Ed., "Biomedical nd Biotechnical Applications of Polyethylene Glycol Chemistry", Plenum, New York, 1992). 0 PEG é normalmente utilizado como metoxi-PEG-OH ou, resumidamente, corno mPEG, em que uma das extremidades é um grupo metoxi relativamente inerte, enquanto a outra terminação é um grupo hidroxilo que é submetido a uma pronta modificação química.
CH30- (CH2CH20) n-CH2CH2-OHmPEG 2 0 PEG é também normalmente utilizado em formas ramificadas que pedem ser preparadas por adição de óxido de etíleno a vários poliois, incluindo glicerol, pentaeritritol e sorbitol. Por exemplo, o PEG ramificado com quatro ramificações preparado a partir de pentaeritritol é o que se mostra a seguir: C(CH2-OH)4 + nC2H40 - C [CH20- (CH2CH20) n-CH2CH2-OH] 4
Os PEGs ramificados podem ser representados, de uma forma geral, como R(-PEG-OH)n em que o símbolo R representa a molécula nuclear central, que pode incluir glicerol ou pentaeritritol e o símbolo n representa o número de ramificações . É necessário utilizar um "derivado activado" de PEG para acoplar o PEG a uma molécula. 0 grupo hidroxilo localizado na terminação de PEG ou outro grupo sujeito a uma imediata modificação química é activado pela modificação ou substituição do grupo por um grupo funcional apropriado para reagir com um grupo ou com outra molécula, incluindo proteínas, superfícies, enzimas e outros. Por exemplo, o "éster activo" de succinimidilo do PEG carboximetilado forma ligações covalentes com os grupos amíno nas proteínas conforme descrito por K. Iwasaki e Y. Iwashita na patente de invenção norte-americana U.S. 4.670.417.
As sínteses descritas na patente de invenção norte-americana U.S. 4.670.417 estão ilustradas a seguir com o éster activo que reage cora os grupos amíno de uma proteína em que o grupo succinimidilo é representado por NHS e a proteína é representada por PRO-NH2: PEG-C-CH2-CO2-NHS + PRO-NH2 - peg-o-ch2-cg2~nh-pro 3
Os "ésteres activos" de succinimidilo, tais como PEG-O-CH2-CO2-NHS, são formas normalmente utilizados de PEGs de ácidos carboxílicos activados e preparam-se fazendo reagir PEGs de ácidos carboxílicos com N-hidroxilsuccinimida. Têm aparecido problemas nesta técnica. Alguns dos grupos funcionais que têm sido utilizados para activar o PEG podem, como resultado, originar resíduos tóxicos ou, de alguma forma indesejáveis, quando utilizados para a libertação de fármacos in vivo. Algumas das ligações que se pretendia que ligassem os grupos funcionais ao PEG podem originar uma resposta imunitária indesejável. Alguns dos outros grupos funcionais não têm selectividade suficiente ou têm uma selectividade não apropriada para reagir com grupos particulares nas proteínas e podem tender a desactivar as proteínas.
Os hidrogéis de PEG, que são géis que aumentam de volume na água, têm sido utilizados para cobrir feridas e para a libertação de fármacos. Os hidrogéis de PEG são preparados por incorporação do polímero hidrofílico, solúvel, numa rede ou numa matriz reticulada sob o ponto de vista químico, de modo que a adição de água produz um gel insolúvel que aumenta de volume. As substâncias úteis como fármacos normalmente não estão ligadas por ligações covalentes ao hidrogel de PEG para a libertação in vivo. Em vez disso, as substâncias ficam .retidas dentro da matriz reticulada e passam através dos interstícios na matriz. A matriz insolúvel pode permanecer indefinidamente no corpo e o controlo da libertação do fármaco normalmente é um pouco imprecisa.
Uma abordagem para a preparação destes hidrogéis está descrita por Embrey e Grant na patente de invenção norte-americana U.S. No. 4.894.238, As extremidades do polímero linear estão ligadas por várias ligações químicas forte e não 4 degradáveis. Por exemplo, o PEG linear incorpora-se numa rede reticulada fazendo-o reagir com um triol e um di-isocianato para formar ligações de uretano estáveis sob o ponte de vista hidrolítico que não se degradam em água.
Uma abordagem relacionada para a preparação de hidrogéis de PEG foi descrita por Gayet e Fortier em J. Controlled Release, 38, 177-184 (1996) em que o PEG linear foi activado como p-nitrofenilearbonato e reticulado por reacção com uma proteína, albumina de soro bovino. As ligações formadas são grupos uretano estáveis sob o ponto de vista hidrolítico que não se degradam em água.
Numa outra abordagem, descrita por N. S. Chu na patente de invenção norte-americana U.S. No 3.963.805, prepararam-se as redes de PEG não degradáveis entrelaçando aleatoriamente as cadeias de PEG com outros polímeros formados pela utilização de iniciadores de radicais livres misturados com monómeros multifuncionais. P. A. King descreveu hidrogéis de PEG não degradáveis na patente de invenção norte-americana U.S. No 3.149.006, que foram preparados por reticulação induzida por radiação de PEG de elevado peso molecular.
Nagaoka et al. na patente de invenção norte-americana U.S. No 4.424.311 prepararam hidrogéis de PEG por copolimerização de metacrilato de PEG com outros co-monómeros tais como metracrilato de metilo. Introduzem-se elementos poliméricos substanciais que não são PEG por este processo. Δ polimerização de vinilo produz uma estrutura de polietileno com PEG ligado. Adiciona-se o co-monómero de metacrilato de metilo para dar ao gel uma consistência física adicional. O pedido de patente de invenção europeia EP 0 593 28 4 descreve a síntese e a utilização de polietilenoglicoís com 5 grupos de reticulação activados fotoquimicamente ou termo-quimicamente nas extremidades da cadeia. A exposição à iuz ou ao calor, respectivamente, faz com que estes grupos de reticulação reajam aleatoriamente com várias ligações na estrutura do polímero por alquilaçãc ou acilação. Pode-se induzir um péptido biodegradável no polímero. Estes péptidos sâo degradáveis per processos catalisados por enzimas.
Os pedidos de patentes de invenção europeias EP 0 794 211 e EP 0 771 832 estão relacionados com copolímeros e misturas de poliésteres com outros componentes em que os polímeros são formados por polimerização de fusão a alta temperatura. Os ésteres são ésteres de acetato que incluem a parte -0-CH2C02-. Seria de esperar que estes ésteres se hidrolisassem para produzir etileno-glicol, que é um composto tóxico.
Sawhney, Pathak e Hubbell em Macromolecules, 26, 581 (1993) descrevem a preparação de copolímeros de bloco ou poliglicólido ou políláctido e PEG que terminam com grupos acrilato. Como se mostra a seguir. CH2=CH-C O-ÍO-CHo-CO) n-0-PEG-0-(CO-CH2-0)n -CO-CH=CH2
Na fórmula anterior, os blocos de glicósido são as unidades -0-CH2-C0-; a adição de um grupo me tilo ao metileno dá um bloco de lactídeo; o símbolo n pode representar múltiplos de 2. A polimerização do vinilo dos grupos acrilato produz um gel reticulado, insolúvel, com uma estrutura de políetíieno.
Introduzem-se no hidrogel elementos substanciais diferentes de PEG. Os segmentos de políláctido ou de poliglicólido da estrutura de polímero mostrados anres, que são grupos éscer, são susceptíveis de retardar a quebra o hidrolítica, o que resulta no facto de o gel reticulado sofrer uma degradação lenta e dissolução.
Os elementos diferentes de PEG tendem a introduzir complexidade no hidrogel e a degradação e a dissolução da matriz pode resultar na libertação de componentes tóxicas ou indesejáveis para a corrente sanguínea quando os hidrogéis sâo utilizados in vivo para a libertação de fármacos.
Seria desejável providenciar hidrogéis de PEG alternativos que sejam apropriados para a libertação de fármacos e que tenham propriedades únicas que melhorem os sistemas de libertação de fármacos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por cbjecto hidrogéis de polietilenoglicol degradáveis, reticulados quimicamente, capazes de se degradarem de uma forma controlada e também os processos para produzir estes hidrogéis de PEG na ausência de elementos diferentes de PEG, conforme definido nas reivindicações em anexo. Introduzem-se ligações químicas fracas no hidrogel que providenciam a quebra hidrolítica das reticulações e liberta moléculas de fármaco que podem ser retidas dentro da matriz. Os géis quebram-se para originar fragmentos de PEG praticamente não tóxicos que normalmente desaparecem do corpo. A alteração dos átomos que estão próximos das ligações, instáveis sob o ponto de vista bidrolítico, podem dar um controlo preciso da taxa de quebra hidrolítica e da libertação do fármaco. Exemplos de ligações instáveis sob o ponto de vista hídrolítico incluem éster de carboxílato conforme definido nas reivindicações em anexo como ésteres de fosfato, acetais, iminas, orto-ésteres, péptidos e oligonucleótidos. Estas ligações fracas formam-se 7 por reacção de dois PEGs com geupos terminais diferentes, conforme se ilustra a seguir: -PEG-Z + Y-PEG- -> -PEG-W-PEG-
Na ilustração anterior, o símbolo -W- representa uma ligação fraca, instável sob o ponto de vista hidrolítico. Os símbolos Z- e Y~ representam grupos localizados na terminação da molécula de PEG que são capazes de reagir uns com os outros para formar ligações -W- fracas.
Por exemplo, os grupos de pares de Z e Y que se seguem podem ser utilizados para formar alguns dos grupos W descritos antes: -PEG-OPO3H2 + HO-PEG - -PEG-0P03(H)-PEG- éster de fosfato -PEG-CHO + (HO-PEG) 2- - -PEG-CH(O-PEG) 2- acetal -PEG-CHO + NH2-PEG- -» -PEG-CH=N-PEG- ímina
Os hidrogéis de PEG da presente invenção podem ser feitos quer por um processo em duas etapas ou numa etapa só. Na abordagem numa só etapa, faz-se reagir dois PEGs diferentes com os grupos terminais apropriados numa única etapa. Um exemplo específico da abordagem numa só etapa, de acordo com a presente invenção, está indicado na equação que se segue para o acoplamento de ácidos lineares de PEG com um PEG com três ramificações, terminado com grupos hidroxilo. Formam-se ligações fracas de éster. H02C-{CH2)n-0-PEG-0-{CH2)n-C02H + CH3C {CH2-0-PEG-0H) 3 {CH3C [CH2-0-PEG-02C- (CHz) „-0-PEG-0 (CH2) n-C02-] 3}m -H20 0 grau de polimerização é dado por m, que se refere à "matriz" e supostamente indica que se formou um polímero reticulado sob a forma de um agregado sólido. N varia desde cerca de 1 a 10 e pode-se variar para controlar a taxa de hidrólise do gel, normalmente fazendo aumentar N para diminuir a taxa de hidrólise. Deve entender-se que o grau de polimerização, através da formação de reticulações, é grande e indeterminado. O hidrogel de PEG que se forma é é um agregado sólido e visível que aumenta de volume na água, em teoria, formam-se todas as reticulações. Contudo, normalmente não é possível determinar o grau de reticulação que ocorre. A taxa de libertação das moléculas de fármaco retidas dentro da matriz está controlada por meio do controlo da taxa de colapso hidrolítico do gel. A taxa de colapso hidrolítico do gel pode ser ajustada por meio do controlo do grau de ligação dos PEGs que formam a matriz de hidrogel. Um PEG multi-ramifiçado com com. 10 ramificações ou braços vai partir e libertar as moléculas de fármaco mais lentamente do que um PEG com 3 ramificações.
Pode conseguir-se um controlo praticamente preciso da taxa de colapso hidrolítico e de libertação do fármaco fazendo variar os átomos próximos das ligações instáveis sob o ponto de vista hidrolítico. Normalmente, aumentando o valor de n (o número de grupos metileno) na estrutura anterior diminuí a taxa de hidrólise dos ésteres e aumenta o tempo necessário para que o gel se degrade. Se n, no exemplo anterior, foi 1, então as ligações de éster do gel vão hidrolisar com um semi-período de vida de 4 dias a pH 7 e a 9 37 °C. Se n for 2, então o semi-período de degradação hidrolítica das ligações de éster é de cerca de 43 dias a PH 7 e a 37 °C.
As ligações de éster de fosfato, acetais, iminas e outras ligações instáveis podem ser formadas de forma semelhante e a taxa de hidrólise pode ser controlada do mesmo modo controlando o número de grupos metileno adjacentes à ligação instável sob o ponto de vista hidrolítico e controlando o grau de ramificação do PEG.
Os hidrcgéis degradáveis da presente invenção podem também ser produzidos por meio de um processo em duas etapas. Na primeira etapa, preparam-se PEGs não reticulados, solúveis que tenham ligações instáveis sob o ponto de vista hidrolítico nas suas estruturas. Na segunda etapa, estes PEGs com ligações instáveis sob o ponto de vista hidrolítico nas suas estruturas são acoplados em conjunto com outros PEGS por meio de ligações, estáveis sob o ponto de vista hidrolítico. Por exemplo, o PEG que se segue tem, na sua estrutura, duas ligações de éster, instáveis sob o ponto de vista hidrolítico:
NHS-02C-CH2-0- PEG-O-CH2-CO2- PEG-O2C-CH2-O-PEG-O-CH2-CO2-NHS 0 PEG anterior é activado em cada terminação com uma parte N-hidroxilsuccinimida em que a parte actíva de éster de succinimídilo é NHS-CO2- e reage com os grupos amino. Quando o PEG é acoplado a uma amina de PEG de ramificação múltipla, produz-se uma rede reticulada que se mantém solidária em conjunto por meio de ligações estáveis de amida que são formadas a partir da reacção dos ésteres activos com aminas e por meio de ligações de éster instáveis sob 0 ponto de vista hidrolítico já presentes na estrutura. Tal como no exemplo anterior, a taxa de degradação do gel é controlada fazendo variar os grupos metileno adjacentes à ligação de éster. 0 processo em duas etapas descrito antes para preparar os hidrogéis de PEG pode ser utilizado para formar o gel e para reter substâncias in situ, em tecido vivo, para sistemas de fármacos injectáveis. Pode-se combinar um fármaco com um componente reactivo de PEG do hidrogel e injecta-se em conjunto com outro componente reactivo de PEG que irão formar o gel. 0 fármaco fica retido dentro da matriz que se forma por causa da sua proximidade em relação ao sistema reactivo.
Assim, a presente invenção tem por objecto, entre outras coisas, hidrogéis de PEG degradáveis que têm ligações instáveis sob o ponto de vista hidrolitico e que se pode controlar a taxa de hidrólise das ligações instáveis. A hidrólise dos géis da presente invenção pode reter fisicamente os fármacos, incluindo proteínas, enzimas e uma variedade de outras substâncias, na ausência de ligações covalentes, para fazer uma libertação controlada com precisão in vivo. 0 gel degradado pode desaparecer mais rapidamente do corpo do que os géis que não se degradam significativamente.
Os objectos anteriores e outros, as vantagens e as características da presente invenção e a forma como se conseguem, serão mais evidentes se tomar em consideração a descrição detalhada da presente invenção que se segue, considerada em conjunto com os desenhos que a acompanham, que ilustram os enquadramentos dos exemplos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A fig. 1 é uma representação esquemática de um hidrogel de PEG em que os PEGs têm três ramificações ou braços. 11
DESCRIÇÃO DETALHADA A fia. 1 ilustra uma matriz de polietilenoglicol (PEG ) que se mantém em conjunto por meio de ligações instáveis sc-b o ponto de vista hidrolítico ou ligações fracas W. Os PEGs que se mostram na figura 1 têm três ramificações ou braços. Pode-se variar o grau de ramificação dos géis da presente invenção para controlar a força física e a compressibilidade dos géis; em geral, quanto maior for o grau de ramificação e mais curtas forem as ramificações, maior è a força (resistência à compressão ou estiramento) dos géis. Do mesmo modo, graus maiores de ramificação e ramificações mais curtas também dão poros mais pequenos e menor teor de água.
Os hidrogéis de PEG degradáveis com PEGS instáveis sob o ponto de vista hidrolítico podem ser preparados numa só etapa, como se mostra na equação geral que se segue: Z-PEG-Z + R(CH2-0-PEG)Yp - {R[CH2-0-PEG-W-PEG-l-]P}m em que o símbolo m significa "matriz" e indica o grau de polimerização tal como aquele a que se forma um polímero reticulado, que é um agregado sólido. O símbolo m é grande e indeterminado. 0 símbolo p representa 3 a 10 e refere-se ao grau de ramificação, que é o número de ramificações do PEG ramificado que reage, R (CH2-O-PEG-Y)p. A taxa de hidrólise do gel de PEG aumenta quando se aumenta p. O símbolo R representa uma parte central da ramificação apropriada para a preparação de PEGs com ramificações múltiplas e inclui partes seleccíonadas no grupo que consiste em glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeritritol, sorbitol, trimetiIpropano e di(trimetíiolpropano). Os símbolos Z e Y representam grupos que reagem para formar ligações W instáveis sob o ponto de vista hidrolítico. Exemplos de pares dos grupos Z e Y que 12 podem reagir para formar ligações W instáveis sob o ponto de vista hidrolítico incluem pares que se seleccíonam no grupo que consiste em álcool e ácido carboxílico que reagem para formar ésteres de carboxilato conforme definido na reivindicação 1 em anexo, amina e aldeído que reagem para formar iminas, hidrazidas e aldeídos que reagem para formar hidrazonas, álcool e fosfato que reagem para formar éster de fosfato, aldeído e álcool que reagem para formar acetais, álcoois e formatos que reagem para formar orto-ésteres.
Deve notar-se que os grupos z aparecem num PEG linear e os grupos Y aparecem num PEG ramificado. Contudo, a reacção prossegue e o gel será formado com os grupos Y e o PEG linear e os grupos Z no PEG ramificado para formar as mesmas ligações fracas W.
Na equação seguinte mostra-se um exemplo específico de um processo numa só etapa para produzir um hidrogel de PEG com ligações W de éster de carboxilato, instáveis sob o ponto de vista hidrolítico formadas pela reacção do ácido carboxílico de PEG e os grupos Z e Y de PEG, respectivamente: H02- (Cíi2) n-O-PEG-0- (CH2) r-C02H + R (CH2-0-PEG-0H) p — {R[CH2-0-PEG-02C- (CH2) n-O-PEG-0- (CH2) n-C02-]p}m
Na equação anterior, os símbolos m, p e R têm os significados atribuídos antes, o símbolo n varia de 1 a 10 e pode-se fazer variar para controlar a taxa de hidrólise do gel. Aumentando n normalmente faz diminuir a taxa de hidrólise.
Deve notar-se que, neste exemplo, o grupo hidroxilc está no PEG ramificado enquanto os grupes de ácido carboxílico estão no PEG linear. Alternativamente, o grupo hidroxilo pode 13 estar no PEG linear enquanto o ácido carboxílico pode estar no PEG ramificado.
Os hidrogéís de PEG degradáveis podem também ser preparados em duas etapas. Numa primeira etapa, prepara-se um PEG linear com uma ou ma is ligações W instáveis sob o ponto de vista hidrolítico na sua estrutura. 0 PEG linear tem a fórmula geral U-PEG-W-PEG-U, em que o símbolo U representa uma parte terminal reactiva e o símbolo W representa a ligação instável sob o ponto de vista hidrolítico.
Na segunda etapa, o PEG com as ligações W instáveis sob o ponto de vista hidrolítico na sua estrutura reage com um segundo PEG. 0 segundo PEG é um PEG ramificado, como se mostra na fórmula geral R(CH2-0-PEG-V) p, em que o símbolo V representa uma parte terminal reactiva. 0 símbolo p representa 3 a 10 e refere-se ao grau de ramificação, que é o número de ramificações do PEG ramificado reagente, R(CH2-0-PEG-V)p. A taxa de hidrólise do gel de PEG normalmente é aumentada quando se aumenta p. 0 símbolo R representa uma parte central da ramificação apropriada para a preparação de PEGs com ramificações múltiplas e incluí partes seleccionadas no grupo que consiste em glicerol, oligómeros de glicerol, pentaerítritol, sorbitol, trimetilpropano e di (trímetilol-propano) .
Os grupos funcionais U e V nas extremidades das cadeias do polímero de PEG no primeiro e no segundo PEGs, respectivamente, reagem para formar reticulações X, estáveis sob o ponto de vista hidrolítico, como se mostra na equação seguinte: U-PEG-W-PEG-ϋ + R(CH2-0-PEG-V)p -*-» {R[CH2-0-PEG-X-PEG-W-PEG-X-]p}m 14
Novamente, o símbolo m significa "matriz" e indica o grau de polimerização tal como aquele a que se forma um polímero reticulado, que é um agregado sólido. W representa um grupo instável sob o ponto de vista hidrolítico, incluindo ésteres de carboxilato, tal como definido nas reivindicações em anexo, iminas, hidrozonas, ésteres de fosfato, acetais, ortc-ésteres, péptidos e oligonucleótidos. Os símbolos U e V representam grupos reactivos uns com os outros, incluindo ésteres activos, que incluem ésteres de carbonato que reagem com aminas, isocíanatos que reagem álcoois, isocianatos que reagem com aminas, aldeídos que reagem com aminas e um agente de redução, epóxido que reage com aminas e ésteres de sulfonato que reagem com aminas.
As ligações X, estáveis sob o ponto de vista hidrolítico, que são formadas pela reacção de U e V incluem amidas da reacção dos ésteres activos com amina, uretano da reacção de isocianato com álcool, ureia da reacção de isocianato com amina, amina da reacção de aldeído com amina e agente de redução, amina da reacção de epóxido com amina e sulfonamida da reacção de éster de sulfonato com amina.
Um exemplo específico do processo em duas etapas é a preparação de hidrogéis de PEG degradável com ligações W de ésteres de carboxilato, instáveis sob o ponto de vista hidrolítico, e ligações X de amida, estáveis sob o ponto de vista hidrolítico, que são formadas pela reacção dos ésteres activos U e as aminas Y, conforme se mostra na equação seguinte: NHS-02C-(CH2)n-0-PEG-W-PEG-0-{CH2)n-C02-NHS + R(CH2-0-PEG-NH2)p - {R [ CH2-0-PEG-NHCO- (CH2) n-0-PEG-W-PEG-O- (CH2) n-CONH- ] p} m 15
Os símbolos n, m, p e R têm os significados definidos antes. I representa uma ligação de éster, instável sob o ponto de vista hidrolítico, com a fórmula geral -0-(CH2) r-CG2-em que o símbolo r varia de cerca de 1 a 10. 0 grupo amino representado pelo símbolo V representa um PEG ramificado enquanto os ésteres activos U estão no PEG linear. Deve reconhecer-se que os dois grupos podem ser permutados de tal modo que o grupo amino pode estar presente no PEG linear enquanto o éster activo pode estar presente no PEG ramificado.
Num segundo processo em duas etapas, prepara-se um PEG linear reagente numa primeira etapa com ligações W instáveis sob o ponto de vista hidrolítico próximo dos grupos do terminal da cadeia de polímero, de fórmula geral U-R'. Numa segunda etapa, o PEG com ligações W instáveis sob o ponto de vista hidrolítico próximo dos grupos do terminal da cadeia de polímero reage com um PEG ramificado com uma parte reactiva V para formar reticulações X, estáveis sob o ponto de vista hidrolítico, U-R1 -W-PEG-W-R 1 -U + R(CH2-0-PEG-V)p R [CH2“0-PEG-X-R ’ -W-PEG-W-R'-X] p}m
Os símbolos m, p e R têm os significados definidos antes. 0 símbolo R' representa num pequeno fragmento de hidrocarboneto com cerca de 1 a 10 átomos de carbono. O símbolo W representa um grupo instável sob o ponto de vista hidrolítico incluindo ésteres de carboxilato, tal como se define nas reivindicações em anexo, iminas, hidrozonas, ésteres de fosfato, acetaís, orto-ésteres, péptidos e oligonucleótidos, tal como se definiu previamente. Os símbolos U e V representam grupos reactivos uns com os 16 outros, incluindo ésteres activos, que incluem ésteres de carbonato que reagem com aminas, isocianatos que reagem álcoois, isocianatos que reagem com aminas, aldeídos que reagem com aminas e um agente de redução, epóxido que reage com aminas e ésteres de sulfonato que reagem com aminas e um agente de redução, epóxidos que reagem com aminas e ésteres de sulfonato que reagem com aminas. A ligação estável sob o ponto de vista hidrolítico, formada pela reacção de U e V representa X, X inclui amida da reacção de ésteres activos com amina, uretano da reacção de éster de carbonato com amina, uretano da reacção de isocianato com álcool, ureia da reacção de isocianato com amina, amina da reacção de aldeído com amina e agente de resuçâo, amina da reacção de epóxido com amina e sulfonamida da reacção de éster de sulfonato com amina.
Um exemplo específico, que se mostra na equação seguinte, é a formação de hidrogéis de PEG contendo grupos W de éster de carboxilato instáveis sob o ponto de vista hidrolítico e as amidas X estáveis sob o ponto de vista hidrolítico formadas pela reacção dos ésteres activos U e as aminas V e em que os grupos W de éster de carboxilato instáveis sob o ponto de vista hidrolítico tinham sido separados dos grupos U e ou V por meio de um pequeno fragmento de hidrocarboneto no PEG linear precursor. NHS-02C- (CH2) í-02C- (CH2) n-O-PEG-O- (CH2) „-C02- (CH2) í-C02-NHS +R (CH2-O-PEG-NH2) p -> {R[CH2-0-PEG-NHC0- (CH2) í-G20 (CH2)n-0-PEG- 0-(CH2)n-CO2-(CH2) n-C NH-] p}m
Na equação anterior, o símbolo í varia de 1 a 10 e define o comprimento do pequeno fragmento de hidrocarboneto R'. Os símbolos 11, m, p e R têm os significados definidos antes.
Aparece um grupo arttino no PEG ramificado enquanto se encontram ésteres activos no PEG linear. Deve reconhecer-se que os dois grupos podem ser permutados de tal modo que o grupo aminc pode estar presente no PEG linear enquanto o éster activo pode estar presente no PEG ramificado.
Os especialistas na matéria reconhecerão que quando se faz referência a uma parte Z que reage com uma parte Y ou a uma parte U que reage com uma parte Y, esses reagentes ou etapas adicionais podem ser utilizados de acordo com os processos químicos e os padrões normalmente utilizados para se conseguir a desejada ligação W ou X, conforme for o caso. Há muitas vias possíveis, demasiadas para serem mencionadas aqui, que se podem utilizar e que serão facilmente evidentes para os especialistas na matéria. Por exemplo, espera-se que um especialista na matéria compreenda que quando um álcool e um ácido carboxílico reagem, o ácido normalmente converte-se numa outra forma, o cloreto de ácido, antes da reacção com o álcool. Mostram-se vários exemplos nos exemplos que se seguem.
Podem-se utilizar os hidrogéis feitos de estruturas polimérícas de PEG reticuladas da presente invenção em sistemas de libertação de fármacos e para revestimentos de feridas. Os revestimentos de feridas podem ser utilizados internamente para permitir que esses revestimentos se degradem dentro do corpo com o tempo. Os hidrogéis da presente invenção podem ser utilmente aplicados em sistemas de libertação de fármacos para queimaduras para aplicar agentes terapêuticos às queimaduras. Os sistemas de libertação de fármacos podem ser preparados de tal modo que a taxa de hidrólise do hídrogel seja controlada para providenciar a libertação controlada dos componentes do fármaco. Por "fármaco" entende-se qualquer substância que 18 tratamento ou sirva para diagnóstico, cura, mitigação, prevenção de doença em seres humanos e em outros animais ou para de algum modo aumentar o bem-estar físico ou mental. A presente invenção pode ser utilizada para dar substâncias actívas sob o ponto de vista biológico que, de uma forma geral, têm alguma actividade ou função num organismo vivo ou numa substância retirada de um organismo vivo.
As expressões "grupo", "grupo funcional", "parte", "parte activa", "sítio reactivo" e "radical" são todas, de alguma forma sinónimas nas técnicas químicas e são utilizadas na técnica e aqui para referir a porções ou unidades distintas, que se podem definir, de uma molécula e a unidades que desempenham algumas funções ou actividades e são reactivas com outras moléculas ou porções de moléculas. 0 termo "ligação" é utilizado aqui para referir grupos que normalmente são formados em resultado de uma reação química e normalmente são ligações covalentes. Ligações estáveis sob o ponto de vista hidrolítico significa que as ligações são estáveis na água e não reagem com a água a pHs úteis durante um longo período de tempo, potencialmente indefinidamente. Ligações instáveis sob o ponto de vista hidrolítico são as que reagem com a água, normalmente causando degradação de um hidrogel e libertam as substâncias retidas dentro da matriz. Díz-se que a ligação pode ser submetida a hidrólise e pode ser hidrolisável. 0 tempo que leva até à degradação da estrutura polimérica reticulada é referido como a taxa de hidrólise e mede-se, normalmente, em termos de semi-período de vida.
Um técnico da matéria deverá reconhecer que quando se faz referência a uma parte Z que reage com uma parte Y ou a uma parte U que reage com uma parte Y, esses reagentes ou etapas 19 adicionais podem ser utilizados de acordo com o que é normalmente aceite em processos e padrões químicos normalmente utilizados para se conseguir a desejada ligação W ou X, conforme for o caso. Há muitas vias possíveis, demasiadas para serem mencionadas aqui, que se podem utilizar e que serão facilmente evidentes para os especialistas na matéria. Por exemplo, espera-se que um especialista na matéria compreenda que quando um álcool e um ácido carboxílico reagem, o ácido normalmente converte-se numa outra forma, o cloreto de ácido, antes da reacção com o álcool. Mostram-se vários exemplos nos exemplos que se seguem.
Cs exemplos que se seguem mostram a síntese de vários exemplos da presente invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 0 exemplo 1 mostra a preparação de um hidrogel de PEG degradável com uma ligação de éster instável sob o ponto de vista hidrolítico. Numa panela de alumínio com uma polegada de diâmetro, mistura-se ácido dífuncional de PEG 2000 acid (600 mg, grupos terminais de 0,6 mmole, disponível na Shearwater Poiymers em Huntsville, Alabama) e um equivalente de PEG 10.000 com 8 ramificações (750 mg, Shearwater Poiymers) com 30 mg de 2-etil-hexanoate estanoso (Sigma Chemical) e fundiu-se. Os ácidos de PEG utilizados incluíram ácido carboximetílico de PEG (-PEG-OCH2COOH) e ácido propiónico de PEG (-PEG-O-CH2CH2COOH) . Depois de um filme fino da substância fundida ter coberto uniformemente a superfície da panela, aqueceu-se a panela, em vácuo, a 130 °C e a 100 milítorr durante 6-24 horas. Formou-se um gel firme, 20 transparente. Depois de se arrefecer numa corrente de N2, o gel tornou-se translúcido e cortou-se em discos finos e purificou-se por meio dos seguintes processos.
Os géis impuros aumentaram de volume no seio de ácido acético glacial e lavaram-se três vezes com este dissolvente durante um período de 2-3 dias. Para os hidrogéis com um baixo grau de aumento de volume, realizou-se c aumento de volume no seio de dioxano antes de se lavar com ácido acético glacial para evitar dos géis altamente reticulados. Depois da lavagem, secaram-se os géis em vácuo. Determinou-se o teor de estanho do gel por meio de espectroscopia de plasma de acoplamento indutível como sendo inferior a 60 ppm.
Exemplo 2 O exemplo 2 mostra a preparação de um hidrogel de PEG degradável com uma ligação de imina instável sob o ponto de vista hidrolítico. Num tubo de ensaio, dissolveu-se aldeído propiónico de PEG difuncional 3400 (100 mg, 58,8 pmole, Shearwater Polymers) e amina de PEG 10.000 com 8 ramificações (74 mg, 58,8 pmole) no seio de 1,4-dioxano (Aldrich Chemical) . Aqueceu-se o tubo de ensaio num banho de óleo a 700 °C durante cerca de duas horas. Secou-se então o gel a pressão reduzida à temperatura ambiente.
Os aldeídos de PEG utilizados incluíram propíonaldeído de PEG (-PEG-OCH2CH2CHO) , acetaldeído de PEG (PEG-OCH2CHO) e benzaldeído de PEG í-PEG-0-C6H4-CH0).
Os exemplos 3 e 4 a seguir mostram a preparação de derivados de PEG com ligações instáveis sob o ponto de vista hidrolítico para serem utilizadas na preparação de hidrogel degradável da presente invenção. 21
Exemplo 3 0 exemplo 3 mostra a sínteses de derivados de PEG com uma estrutura de ligações instáveis sob o ponto de vista hidrolítíco e carbonatos activos de NHS em cada extremidade. 0 derivado de PEG pode ser representado por NHS-OOCQ-PEG-W-PEG-OCOO-NHS em que o símbolo W representa a ligação instável sob o ponto de vista hidrolítíco. Num frasco de 100 mL, de fundo redondo, destilou-se azeotropicamente o pó de ácido carboximetílico de benziloxi-PEG 3400 (3,4 g 1 mraole, Shearwater Polvmers) no seio de tolueno, destilado durante duas horas e depois arrefeceu-se para a temperatura ambiente. Injectou-se uma solução de cloreto de tionilo (2M, 4 mL, 8 mmole, Aldrich) no seio de cloreto de metíleno e agitou-se a mistura em atmosfera de N2 durante a noite. Condensou-se o dissolvente por evaporação rotativa e secou-se o xarope in vacuo durante cerca de quatro horas sobre pó de P2O5. Ao resíduo adicionou-se cloreto de metileno anidro (5 mL) e secou-se azeotropicamente benziloxi-PEG 3400 ¢2,55 g, 0,75 mmole) no seio de tolueno (20mL). Depois do cloreto de acilo e benziloxi-PEG se ter dissolvido, adicionou-se trietilamina (0,6 mL) recentemente destilada. Agitou-se a mistura durante a noite, filtrou-se o sal de trietilamina e recolheu-se o produto por precipitação no seio de éter de etilo. Purificou-se ainda por dissolução em água e extraiu-se no seio de cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica sobre uma sulfato de sódio anidro, condensou-se em vácuo e precipitou no sexo de éter de etilo. Secou-se o precipitado in vacuo. A CLER (cromatografia de elevada resolução) (GPC) do produto mostrou que 100 % de benziloxi-PEG tinha sido convertido no éster de PEG e permanecia 15 % em peso do ácido de benziloxi-PEG. 22 A mistura foi purificada por cromatografia numa coluna de permuta íónica (DEAE e sefarose de fluxo rápido, Pharmacia) para eliminar o ácido de benziloxi-PEG. Obteve-se o éster de a-benziloxi-o-benziloxi e PEG 6800. Rendimento: 4,1 gram (80 %).
Hidrogenolisou-se com H2 uma solução do éster de a-benziloxi-Q-benziloxi e PEG 6800 (2 g, 0,59 mmole) no seio de 1,4-dioxano (20 mL) (a uma pressão de 2 atm) e Pd/C (1 g, Pd a 10 %), durante a noite. Eliminou-se o catalisador por filtração e o produto precipitou no seio de éter de etilo depois da maior parte do dissolvente ter sido eliminado num evaporador rotativo. Recolheu-se o éster de a-benziloxi-ω-benziloxi e PEG 6800 por filtração e secou-se in vacuo. Rendimento: 1,5 grama (75 %).
Secou-se azeotropicamente o éster de a-benziloxi-o-ben-ziloxi e PEG 6800 (grupo terminal de 1,5 g, 0,44 mmole) com 100 mL de acetonitrilo e arrefeceu-se para a temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se carbonato de di~ succimidilo (DSC) (0,88 mmole, Fluka) e piridina (0,1 mL) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Eliminou-se o dissolvente em vácuo e secou-se o xarope in vacuo. Dissolveu-se o produto no seio de 35 mL de cloreto de metileno anidro, eliminou-se o sólido insolúvel por filtração e lavou-se o filtrado com um tampão de acetato saturado de cloreto de sódio a pH 4,5. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, condensou-se em vácuo e precipitou-se no seio de éter de etilo. Secou-se o P20s in vacuo. Rendimento: Yield: 1,4 g (93 %). RMN (DMS0-d6) : (1) produto a partir de ácido propiónico de benziloxí-PEG: δ 3,5 (m largo, PEG), 2,55 {t,-OCH2ÇHzCOCPEG-) , 4,13 (t,-PEG-C00CH7CH?0-) , 4,45 (t,-PEGOCH2ÇH2OCO-NHS), 2,80 (s, NHS, 4H); (2) produto a partir de ácido earboximet.ilico de benziloxi-PEG: δ 3,5 (ir 23 largo, PEG), 4,14 (s, -OCH2COOPEG-), 4,18 (t, -CCH2COOCH2CH2-) , 4,45 (t,-PEG-0-CH2CH20C0NHS) , 2,81 [s, NHS, 4H1
Exemplo 4 O exemplo 4 mostra a síntese de derivados de PEG com uma estrutura de ligações instáveis sob o ponto de vista hídrolítico e ésteres activos de NHS em cada extremidade. 0 derivado de PEG pode ser representado pela fórmula geral NHS- 00C- (CH2) n-O-PEG-W-PEG-O- (CH2)n-COONHS na qual 0 símbolo W representa uma ligação instável sob 0 ponto de vista hídrolítico. Num frasco de 100 mL, de fundo redondo, destilou-se azeotropicamente ácido de a-hidroxi-PEG 2000 (4 g, 2 mmole, Shearwater Polymers) e ácido propiónico difuncional de PEG 2000 (4 g, 2 mmole, Shearwater Polymers) com 70 mL de tolueno em atmosfera de N2. Passadas duas horas, arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e adicionou-se 2-etil-hexanoato estanoso (200 mg, Sigma Chemical). Fez-se então o refluxo da solução em atmosfera de N2 durante 24 horas. Condensou-se então o dissolvente em vácuo e o xarope precipitou no seio de 100 mL de éter. Recolheu-se o produto por filtração, secou-se em vácuo e dissolveu-se numa solução tampão de acetato de sódio a pH 5,0. Centrifugou-se a solução ligeiramente leitosa e a porção superior, clara da solução foi extraída três vezes no seio de cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e condensou-se em vácuo e precipitou no seio de éter. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se em vácuo. Rendimento de 7 g (88 %) . CLER: 70 % de produto, 15 % de reagente de di-ácido e 15 % de monoácido. Purificou-se ainda a mistura por cromatografia de permute iónica e cromatografia de permeação de gel. RMN do 1H (DMSO-dg) : (1) produto a partir de ácido carboximetílico de 24 benziloxi-PEG: δ 3,5 (m largo, PEG) , 4,15 (s, CCHgCOOCH?-) , 4,18 (t, -OCH2COOCH2CH2-) ; (2) produto a partir de ácido propiónico de benziloxi-PEG: δ 3,5 (m largo, PEG), 2,58 (t, OCH2CH2COOCH2-; , 4,13 (t, -OCH2CH2COOCH2CH2-) .
Num frasco de 100 mL, de fundo redondo, dissolveu-se o ácido difuncional com ligações fracas (obtido da etapa anterior) (grupo da extremidade aproxi. 2 g, 1 mmole) e N-hidroxisuccinirnida (NHS) (126 mg, 1,05 mmole) no seio de 50 mL de cloreto de metileno anidro. A esta solução acrescentou-se dicoclo-hexilcarbodi-imida (240 mg, 1,15 mmole) no seio de 5 mL de cloreto de metileno anidro. Agitou-se a mistura em atmosfera de N2 durante a noite. Condensou-se o dissolvente e voltou a dissolver-se o xarope no seio de 15 mL de tolueno anidro. Eliminou-se o sal insolúvel por filtração e o filtrado precipitou no seio de 200 mL de éter de etilo anidro. Recolheu-se o filtrado por filtração e seccu-se em vácuo. Rendimento de 1,88 g (94 %) . RMN do 2H (DMSO-d5) : δ 3,5 (m largo, PEG), 2,8 (s, NHS, 4H), 4,6 (s,-PEG-O-CH?-COQNHS) ou 2,85 (t, -PEG-0-CH2CH2-C00NHS).
Exemplo 5 0 exemplo 5 mostra a preparação de um hidrogel de PEG degradável a partir de amina de PEG ramificado e de derivados de PEG preparados de acordo com o exemplo 3 em que os derivados de PEG têm ligações da estrutura instáveis sob o ponto de vista hidrolítico e carbonatos activos com terminal NHS, que pode ser representado como MHS-OOCO-PEG-W-PEG-OCOO-NH3. Num tubo de ensaio, dissolveu-se 100 mg (4,7 piriole) de carbonato activo difuncional de PEG 6800 (NHS-OOCO-PEG-W-PEG-OCOONHS, preparado no Exemplo 3) no seio de 0,75 mL de água e adicionou-se uma solução tamponada (fosfato 0,1 M, pH 7) de 0,15 mL de amina de PEG de 8 ramificações 10.000 (250 mg/mL). 25
Depois de uma agitação rápida, deixou-se repousar e formou-se um gel em poucos minutos. Verificou-se que um intervalo apropriado de pH do tampão era de 5,5 a 8.
Exemplo 6 0 exemplo 6 mostra a preparação de um hidrogel de PEG degradável a partir de amina de PEG ramificado e de derivados de PEG preparados de acordo com o exemplo 4 em que os derivados de PEG têm ligações da estrutura instáveis sob o ponto de vista hidrolítico e carbonatos activos com terminal NHS, que pode ser representado como NHS-QOC- (0¾) n-0-PEG-W-PEG-O-(CH2) n-COO-NHS. Dissolveu-se 100 mg (aprox. 50 pmole) de éster activo de PEG, difuncional (NHS-OOC-(0¾) n-0-PEG-W-PEG-0-(CH2)n-COO-NHS, preparado no Exemplo 4) no seio de 0,75 mL de água e adicionou-se uma solução tampão (fosfato 0,1 M, a pH 7) de 0,25 mL de PEG-amina 10.000 (250 mg/mL) com 8 ramificações. Depois de uma agitação rápida, deixou-se repousar e formou-se um gel em poucos minutos. Verificou-se que um intervalo apropriado de pH do tampão era de 5,5 a 8.
Exemplo 7 O exemplo 7 mostra a síntese de ácido hidroxibutírico (AHB) de PEG, difuncional, que pode ser representado como H00C-CH2-CH (CH3) -OOC- (CH2)n-0-PEG-0- (CH2) n-COOCH (CH3) CH2-COOH para ser utilizado na preparação de PEGs reactivos do exemplo 8. Secou-se azeotropicamente o ácido 2000 de PEG (2,0 g, 1 mmole, ácido carboxímetilíco (CM) ou ácido propiónico (AP) com 60 mL de tolueno em atmosfera de N2. Passadas 2 horas, arrefeceu-se a solução para a temperatura ambiente e adicionou-se cloreco de tíonílo (3 mL, 6 mmole, no seio de CH2CI2) . Agitou-se então a mistura à temperatura ambiente durante a noite e a solução foi condensada por evaporação 26 rotativa. Secou-se o resíduo em vácuo durante cerca de quatro horas com pó de P2O5. Secou-se azeotropicamente o ácido 3-hidroxibutírico (0,30 g, 2,7mmole) com 70 mL de 1,4-dioxano, até sobrar aproximadamente 20 mL de solução. Arrefeceu-se então a solução para a temperatura ambiente em atmosfera de N2 e adicionou-se-lhe cloreto de acilo e PEG anidro da etapa anterior. Depois do PEG se ter dissolvido, injectou-se no sistema 0,6 mL de trietilamina anidra e agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Filtrou-se o sal da solução, condensou-se o dissolvente num evaporador rotativo e secou-se o xarope em vácuo. Dissolveu-se c produto impuro em 100 mL de água destilada e ajustou-se o pH para 3,0. Extraiu-se o produto três vezes com um total de 80 mL de cloreto de metileno. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se, condensou-se em vácuo e precipitou no seio de 100 mL de éter de etilo. Recolheu-se o produto por filtração e secou-se em vácuo. Rendimento 1,84 g (92 %}. RMN do XH (DMSO-dg) : δ 3,5 (m largo, PEG), 2,54 (d, PEGCOOCH(CH3)CH2COOH) , 5,1 (h, PEGC00CH(CH3) CH2COOH), 1,21 (d, PEG-COOCH(ÇH3)CH2COOH) , 2,54 (t, PEGOCH2CH2COO (AP)), 4,05 (s, PEGOCH2COO (CM)).
Exemplo 8 O exemplo 8 mostra a síntese do éster duplo, difuncio-nal, de PEG-AHB-NHS que pode ser representado como NHS-OOC-CH2-CH (CH3) -OOC- (CH2) a-0-PEG-0- (CH2)n-COOCH (CH3) CH2-COONHS, para ser utilizado na preparação de hidrogéis de PEG da presente invenção. O ácido PEG-3-butírico (1 g, aprox. 0,5 mmole, preparado no exemplo 7) e díssolveu-se 64 mg de N~ hidroxisuccinimida (NHS) (0,53 mmole) nc seio de 30 mL de cloreto de metileno anidro, seguido da adição de dicilo-hexílcarbodí-ímida (DCC, 12 6 mg, 0,6 mmole) no seio de 5 mL de cloreto de metileno anidro. Agitou-se a solução em atmosfera de azoto durante a noite e eliminou-se o dissolvente por filtração. 0 produto precipitou no seio de 100 mL de éter de etilo anidro e recolheu-se o precipitado por filtração e secou-se em vácuo. Rendimento de 0,94 g (94 %). RMN do 3H (DMSO-d6) : δ 3,5 (m largo, PEG), 3,0-3,2 (m, COOCH(CH3)CH2COONHS), 5,26 (h,-COOCH(CH3) CH2COONHS), 1,3 (d, -CO-OCH(CH3)CH2COONHS) , 2,54 (t, -PEGOCH2CH2CO-(AP) ) , 4,1 (s, -PSG-OCH2COO-(CM)).
Exemplo 9 0 exemplo 9 mostra a preparação de um hidrogel de PEG degradável a partir de amina de PEG ramificado e o éster duplo PEG-HBA-NHS do Exemplo 8, que pode ser representado como o éster duplo 2000 por NHS-OOC-CH2-CH (CH3)-OOC-(CH2) n~0-PEG-O-(CH2)n-COOCH(CH3)-CH2-COONHS. Dissolveu-se o éster duplo PEG-HBA-NHS 2000 (100 mg, approx. 0,1 mmole, Exemplo 8) e que foi dissolvido no seio de 0,5 mL de água e a que se adicionou uma solução tamponda de PEG-amina 10.000 com 8 ramificações (0,5 mL, 250 mg/mL). Depois de uma agitação rápida, deixou-se assentar e formou-se um gel em poucos minutos. Verificou-se que o intervalo apropriado de PH era de 5,5 a 8.
Lisboa, 14 de Junho de 2007 28
Claims (15)
- REIVINDICAÇÕES 1. Estrutura polimérica reticulada caracterizada pelo facto de compreender polímeros de polietilenoglicol (PEG) na ausência de polímeros que não são PEG, sendo que os referidos polímeros de PEG se reticulam através de grupos que são reactivos uns com os outros e comportando os referidos polímeros de PEG uma parte central ramificada e pelo menos algumas ligações instáveis, sob o ponto de vista hidrolítico, entre os referidos polímeros de PEG, sendo as referidas ligações instáveis sob o ponte de vista hidrolítico selecciona-das no grupo que consiste em ésteres de carboxilato e ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetais e orto-ésteres, em que o éster de carboxilato é um éster mono-mérico de acordo com a fórmula geral -0- (CH2) r-CC>2-, em que o símbolo r está entre 1 e 10.
- 2. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as referidas ligações instáveis sob o ponto de vista hidrolítico são suficientes para fazer com que a referida estrutura polimérica reticulada se degrade por hidrólise.
- 3. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizada pelo facto de a referida estrutura formar um hidrogel de PEG que é sujeito a hidrólise.
- 4. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a rei vindicação 3, caracterizada pelo facto de o hidrogel de PEG assim formado ter uma. taxa de hidrólise que se determina, em parte, pela estrutura das referidas ligações entre os referidos polímeros de PEG.
- 5. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo facto de as referidas ligações compreenderem um ou mais grupos metileno, suficientes para determinar, pelo menos em parte, a referida taxa de hidrólise das referidas ligações, instáveis sob o ponto de vista hidrolitico.
- 6. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a rei vindicação 5, caracterizada pelo facto de a referida taxa de hidrólise diminuir à medida que aumentam os referidos grupos metileno.
- 7. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizada pelo facto de as referidas ligações instáveis sob o ponto de vista hidrolitico se seleccionarem no grupo que consiste em ésteres de carboxilato e ésteres de fosfato.
- 8. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizada pelo facto de a referida estrutura também compreender ligações estáveis sob o ponto de vista hidrolitico, que não se degradam, ligações estáveis sob o ponto de vista hidrolitico essas que compreendem ligações seleccionadas no grupo que consiste em amidas, uretanos, ureias, sminas e sulfonamidas.
- 9. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a rei vindicação 1, caracterizada pelo facto de ter uma fórmula geral seleccionada no grupo que consiste em: {R[CH2-0-PEG-W-PEG-W]p}m {R[CH2-0-PEG-W-PEG-W-PEG-X]p}m 2 {R[CH2-0-PEG-X-R' -W-PEG-W-R'-X-]p}m em que o símbolo m significa "matriz" e indica que a estrutura reticulada é um agregado sólido; o símbolo p varia de 3 a 10 e índica o número de ramificações nos polímeros que formam a referida estrutura reticulada; o símbolo R representa uma parte seleccíonada no grupo que consiste em glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeri-tritol, sorbitol, trimetilolpropano e di(trimetilol-propano); o símbolo R' representa um fragmento de hidro-carboneto com 1 a 10 átomos de carbono; o símbolo W representa uma ligação instável sob o ponto de vista hidrolítico compreendendo ligações seleccionadas no grupo que consiste em ésteres de carboxílato e ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetais e orto-ésteres, em que o éster de carboxílato é um éster de acordo com a fórmula geral -O- (CH2) r“C02-, em que o símbolo r representa de 1 a 10; e o símbolo X representa uma ligação estável sob o ponto de vista hidrolítico, compreendendo ligações seleccionadas no grupo que consiste em amídas, uretanos, ureias, aminas e sulfonamidas.
- 10. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ter a fórmula gera 1: {R[CH2-0-PEG-02C-(CH2) n-O-PEG-0 (CH2) r-C02] p}m em que o símbolo m significa "matriz" e índica que a estrutura reticulada é um agregado sólido; o símbolo p varia de 3 a 10 e indica o número de ramificações nos polímeros que formam a referida estrutura reticulada; o símbolo R representa uma parte seleccíonada no grupo que consiste em glicerol, oligómeros de glicerol, pentaeri- 3 tritol, sorbitol, trimetilolpropano e di(trimetilol-propano); e em que o símbolo n representa de 1 a 10.
- 11. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de ter a fórmula geral: {R [ CH2-0-PEG-02C- (CH2) n-O-PEG-0 (CHZ) S-C02 ] p} ffi em que o símbolo m significa "matriz" e indica que a estrutura reticulada é um agregado sólido e em que o símbolo n varia de 1 a 10 e em que, quando o símbolo n é igual a 2, então as ligações de éster têm um semí-período de vida de hidrólise de cerca de 4 dias a pH 7 e a 37 graus centígrados e em que, quando o símbolo n é igual a 3, então as ligações de éster têm um semi-período de vida de hidrólise de cerca de 43 dias a pH 7 e a 37 graus centígrados.
- 12. Sistema de libertação de fármacos, caracterizado pelo facto de compreender a estrutura polimérica reticulada de acordo com uma das reivindicações 1 a 11.
- 13. Estrutura polimérica reticulada, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo facto de se utilizar como medicamento,
- 14. Utilização da estrutura polimérica reticulada, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo facto de se destinar à produção de um medicamento.
- 15. Kit compreendendo unidades separadas, caracterizado pelo facto de conter 4 - uma primeira unidade que contém pelo menos uma substância activa sob o ponto de vista biológico, em conjunto com éter, um PEG linear ou um PEG ramificado e - uma segunda unidade que contém o PEG que não contém pelo menos uma substância activa sob o ponto de vista biológico, em que, após combinação dos conteúdos da primeira e da segunda unidade, os PEGs lineares e ramificados reagem para formar uma matriz de hidrogel degradável onde fica retida a substância activa sob o ponto de vista biológico e em que, após hidrólise, o hidrogel se degrada e liberta a substância activa sob o ponto de vista biológico. Processo para a produção de uma estrutura polimérica reticulada, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um polímero de polietilenogiicol (PEG) linear de fórmula geral Z-PEG-Z com um polímero de PEG ramificado de fórmula geral R (CH2-0-PEG-Y)p para originar uma estrutura reticulada de fórmula geral {R[CH2-0-PEG-W-PEG]p}m, em que o símbolo m significa "matriz" e indica que a estrutura reticulada é um agregado sólido; o símbolo p varia de 3 a 10 e indica o número de ramificações nos polímeros que formam a referida estrutura reticulada; o símbolo R representa uma parte central de ramificação apropriada para produzir PEGs multi-ramificados e em que Z reage com Y para formar o grupo W, instável sob o ponto de vista hidrolítico e os símbolos Z e Y seleccionam-se no grupo que consiste em álcoois, ácidos carboxilicos, aminas, aldeídos, hidra-zidas, fosfato, formatos e em que o símbolo W se selecciona no grupo que consiste em ésteres de carboxílato em que o éster de carboxilato é um éster monomérico de acordo com a fórmula geral -0-(CH2) r-C02-ésteres de fosfato, iminas, hidrazonas, acetaís e orto-ésteres. Processo para a produção de uma estrutura polimérica reticulada, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um polímero de polietilenoglicol (PEG) linear com um polímero de PEG ramificado de acordo com a seguinte equação: U-PEG-W-PEG-U + R(CH2-0-PEG-V)p —> {R[CH2-0-PEG-X-PEG-W-PEG-X-]p}m em que o símbolo W se selecciona no grupo que consiste em ésteres em que os ésteres de carboxilato estão de acordo com a fórmula geral -0-(CH2) r-C02-iminas, hidrazonas, acetaís e orto-ésteres, em que U reage com V para formar X e U e V se seleccionam no grupo que consiste em ésteres activos, amina, isocianato, aldeído, epóxido e éster de sulfcnato; em que o símbolo X se selecciona no grupo que consiste em amidas, uretanos, ureias, aminas e sulfonamidas; e em que m significa "matriz" e indica que a estrutura reticulada é um agregado sólido; o símbolo p varia de 3 a 10 e indica o número de ramificações nos polímeros que formam a referida estrutura reticulada; e o símbolo R representa uma parte central ramificada apropriada para produzir PEGs com múltiplas ramificações. Processo para a produção de uma estrutura polimérica reticulada, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de um polímero de polietilenoglicol (PEG) linear com um polímero de PEG ramificado de acordo com a sequinte equação: U-R/ -W-PEG-W-R' -U + R(CH2-0-PEG-V)p { R [CH2-0-PEG-X-R' -W-PEG-W-R'-X-]p}m em que o símbolo R' representa um fragmento de hidrocar-boneto com 1 a 10 átomos de carbono; em que o símbolo W se selecciona no grupo que consiste em ésteres em que os ésteres de carboxilato estão de acordo com a fórmula geral -O- (CH2) r-C02 iminas, hidrazonas, acetais e orto-ésteres; em que U reage com V para formar X e U e V se seleccionam no grupo que consiste em ésteres activos, amina, isocianato, aldeído, epóxido e éster de sulfona-to; em que o símbolo X se selecciona no grupo que consiste em amidas, uretanos, ureias, aminas e sulfonamidas; e em que m significa "matriz" e indica que a estrutura reticulada é um agregado sólido; c símbolo p varia de 3 a 10 e indica o número de ramificações nos polímeros que formam a referida estrutura reticulada; e o símbolo R representa uma parte central ramificada apropriada para produzir PEGs com múltiplas ramificações . Lisboa, 14 de Junho de 2007 7
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