ES2280554T3 - Crema para el tratamiento de la piel dañada por el sol. - Google Patents

Abstract

Una crema facial para tratamiento externo de lesiones solares visibles causadas por procesos que implican la acción de radicales libres, los principios activos de la cual son transportados en una base de crema, caracterizada por que 0, 5 - 7% en peso de ácido D, L-a-lipoico, 0, 05 - 0, 5% en peso de coenzima Q-10 y 0, 01 - 3% en peso de hidrocloruro de acetil-L-carnitina constituyen los principios activos teniendo por lo cual una sinergia de compuestos.

Description

Crema para el tratamiento de la piel dañada por el sol.

Esta invención se refiere a una crema de la clase descrita en el preámbulo de la reivindicación 1 para el tratamiento tópico de la piel visiblemente fotodañada causada por procesos que implican la influencia de radicales libres.

La invención también se refiere a un vehículo para dicha crema de acuerdo con el preámbulo de la reivindicación 4 y a un método para producir la crema según se describe en el preámbulo de la reivindicación 6.

En cada época y cultura, los seres humanos han utilizado diferentes medios para mejorar su aspecto, y una apariencia juvenil ha llegado a ser cada vez más idealizada. Las características personales de una persona están fuertemente conectadas a su cara. Así, las cremas faciales y el maquillaje se diseñan para acentuar y reforzar los rasgos juveniles y para disimular y disminuir los signos de envejecimiento. Una apariencia juvenil también se puede acentuar con un bronceado.

Las células de la piel se lesionan cuando se exponen a la luz del sol y a la radiación UV, que eventualmente causan una lesión visible -piel fotodañada- que se caracteriza por pigmentación localmente exagerada, flacidez, líneas finas, arrugas, poros dilatados, bolsas bajo los ojos, y el desarrollo de tapones negros u oscuros en las glándulas sebáceas. La piel fotodañada se agrava por fumar, nutrición inapropiada, enfermedad y estrés.

Hoy en día se acepta comúnmente que la piel fotodañada está causada por intermedios de corta duración de oxígeno y nitrógeno conocidos como radicales libres, que se producen principalmente en la mitocondria de la célula. Los radicales libres pueden lesionar el material genético de células y mitocondria y también puede reducir la producción de energía de la mitocondria. Ya que los radicales libres se dan frecuentemente, ciertos mecanismos de defensa son inherentes a nivel celular, incluyendo la cooperación de nutrientes antioxidantes, enzimas reparadoras y diversos mecanismos de adaptación.

Los daños que no se han reparado se acumulan, conduciendo a una producción de energía que disminuye gradualmente y a un aumento en la producción de radicales libres.

Ha habido esfuerzos continuos para afectar la piel y detener o retrasar el desarrollo de piel fotodañada mediante la aplicación tópica de compuestos antioxidantes. Un ejemplo de esto es la atenuación de la respuesta fototóxica usando las vitaminas antioxidantes C y E.

También hay una evidencia sustancial de que los antioxidantes pueden actuar como agentes anti-inflamatorios a un nivel celular, inhibiendo la activación de ciertas enzimas (cinasas) relacionadas con la inflamación, así como de factores de transcripción tales como el factor nuclear \kappaB. El uso de antioxidantes sobre la piel puede prevenir la expresión de genes de citocinas proinflamatorias tales como TNF-\alpha, IL-1, IL-2, IL-6 e IL-8, que son todas ellas de importancia en el origen de las respuestas inflamatorias a la exposición solar.

Un gran número de cremas existentes contiene ingredientes con propiedades de captación de radicales. Uno de tales ingredientes es el ácido retinoico, el único ingrediente hasta ahora en el que hay un consenso científico de que en ciertos aspectos puede tener un efecto positivo sobre la piel fotodañada.

Se describen otras cremas en el documento WO00/53176, que contienen una combinación de ácido lipoico y el aminoácido cisteina, en el documento EP 0 945 127 que pueden contener acetilcarnitina en combinación con otros antioxidantes, por ejemplo ácido lipoico, en el documento DE 198 06 947 A1 que puede contener acetilcarnitina y Q-10, y en el documento US 5 912 272 que contiene Q-10. Además, hay varias cremas que contienen antioxidantes que conjuntamente contribuyen a la producción de energía de las células. Lo que estas cremas tienen en común es que pretenden tener un efecto sobre los cambios de la piel relacionados con el envejecimiento, que casi se puede decir que es único. Ninguna de las cremas mencionadas anteriormente reivindica efectos sinérgicos entre el ácido lipoico, Q10 y la acetilcarnitina en proporciones bien equilibradas.

El propósito de esta invención es obtener una crema con una capacidad para disminuir, a un grado considerable, los signos visibles de la piel fotodañada. Esto se obtiene utilizando una crema hecha según esta invención, cuyas propiedades características se describen en la reivindicación 1.

Como el ácido retinoico, esta crema disminuye los signos visibles de la piel fotodañada sin causar los efectos secundarios típicos del ácido retinoico.

Inicialmente, algunas personas pueden tener una reacción fuerte a la cantidad de ácido d,l-\alpha-lipoico en una crema de este tipo, mientras que esta invención permite el uso de una crema con menos ácido d,l-\alpha-lipoico. Esta crema tiene las propiedades características mencionadas en la reivindicación 3.

Otro propósito de la invención es obtener un vehículo que pueda incluir y estabilizar los principios activos de la crema, y a partir del cual puedan actuar de una manera óptima durante un periodo de tiempo suficientemente largo. El vehículo se ha provisto con las propiedades características mencionadas en la reivindicación 4.

Aún otro propósito de la invención es obtener un método con que dispersar y emulsionar el ácido d,l-\alpha-lipoico en el vehículo cuando se fabrica la crema. Esta se obtiene por un método con las propiedades características de la reivindicación 5.

El ácido lipoico es un potente antioxidante soluble en agua y en grasa, que puede ser sintetizado por plantas así como por animales. La actividad antioxidante está presente tanto en su forma oxidada como en su forma reducida, ácido dihidrolipoico. El ácido lipoico captura eficazmente, entre otros, los radicales hidroxilo, oxígeno singlete y óxido nítrico, y actúa como un modulador de la respuesta inflamatoria dentro de la célula. Por lo menos teóricamente, el tamaño y las características de solubilidad de la molécula deberían establecer mejores condiciones para un efecto clínico sobre la piel, comparado con otros reconocidos antioxidantes. En una aplicación tópica a la piel el ácido lipoico penetrará rápidamente la capa córnea de la epidermis y se puede encontrar en la dermis en aproximadamente 4 horas. El ácido lipoico se transforma fácilmente a su forma reducida, y los efectos tanto del ácido lipoico como del ácido dihidrolipoico son aparentemente sobre el nivel intra- así como el extracelular después de una aplicación exógena de ácido lipoico.

La coenzima Q-10 puede ser sintetizada por plantas así como por animales, como lo puede ser el ácido lipoico. La auto-síntesis de Q-10 en seres humanos tiene lugar a través de la cadena de mevalonato, en la que se sintetizan varias grasas y sustancias similares a grasas. La Q-10 actúa como un antioxidante en su forma reducida, ubiquinol. La concentración de ubiquinol es particularmente alta en la epidermis contra la dermis comparada a la de otros antioxidantes. Esto se puede interpretar como una necesidad mayor en la epidermis de protección antioxidante a través del ubiquinol. La asimilación de Q-10 aplicada a la piel tiene lugar de forma relativamente rápida y se determina por la concentración y la duración del contacto. Cuando la Q-10 se aplica a la piel en una disolución de alcohol etílico, y después de penetrar la capa córnea de la epidermis, aproximadamente el 20% alcanzará la parte viva de la epidermis y el 2% la dermis.

Aparte de sus propiedades antioxidantes, tanto el ácido lipoico como la Q-10 tienen un papel fundamental en la producción de energía de la célula. El ácido lipoico está presente en varios sistemas enzimáticos en el ciclo del ácido cítrico de la mitocondria. Se ha demostrado que un suplemento de ácido lipoico mejorará el rendimiento de la mitocondria y puede invertir alguno de los procesos implicados en el envejecimiento. La Q-10 forma una parte de la cadena de transporte de electrones en la que la sustancia aumentará la capacidad de transmitir electrones así como el potencial eléctrico sobre la membrana interior de la mitocondria.

Otra sustancia incluida en la crema que está presente en esta invención es la acetilcarnitina. La acetilcarnitina está incluida en la crema por su capacidad para, en cantidades catalíticas, restablecer la oxidación de ácidos grasos de la mitocondria, que está mermada en mitocondrias viejas.

En estudios controlados, se ha demostrado que la Q-10 tiene, hasta cierto punto, un efecto sobre la piel fotodañada. La acetilcarnitina se encuentra en diversos productos para el cuidado de la piel, pero sin ningún informe de los efectos sobre la piel fotodañada. El ácido lipoico ha demostrado en un estudio clínico abierto incontrolado que tiene, hasta cierto punto, un efecto sobre la piel fotodañada.

Combinar ácido lipoico con Q-10 y acetilcarnitina en cantidades especificas produce un efecto sinérgico extraordinario en el que la combinación de las tres sustancias da un efecto mejorado a la piel fotodañada en comparación con tener ácido lipoico por separado y Q-10 y acetilcarnitina por separado en uno y el mismo vehículo.

La crema descrita en la presente invención contiene un vehículo con agua, que se ha desarrollado especialmente par dispersar y emulsionar ácido lipoico, Q-10 y acetilcarnitina. Además, los componentes del vehículo pretenden dar a la crema una consistencia adecuada, y actuar como un agente suavizante así como un agente de conservación de humedad. Una preparación apropiada para obtener dicho efecto sinérgico tiene los ingredientes siguientes: entre 0,5 y 7% en peso de ácido d,l-\alpha-lipoico, preferentemente 5,0% en peso, entre 0,05 y 0,5% en peso de coenzima Q-10, donde 0,3% en peso es una cantidad bien equilibrada, entre 0,01 y 3% en peso de hidrocloruro de acetil-l-carnitina, donde 0,03% en peso es una cantidad bien equilibrada, y estas se incluyen en un vehículo ideal que constituye una fórmula base para los ingredientes anteriormente mencionados, que contiene agua en 20 - 80% en peso, donde 46,32% en peso es una cantidad bien equilibrada, 5 - 50% en peso de goma xantana en una disolución acuosa al 2%, donde 15,0% en peso es una cantidad bien equilibrada, 1 - 40% en peso de triglicérido caprílico/cáprico, donde 13,0% en peso es una cantidad bien equilibrada, 1 - 25% en peso de aceite de Prunus dulcis (almendras dulces), donde 4,0% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,5 - 10% en peso de estearato de PEG-75, donde 3,3% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,5 - 10% en peso de estearato de glicerilo, donde 2,7% en peso es una cantidad bien equilibrada, 1 - 10% en peso de alcohol cetearílico, donde 3,0% en peso es una cantidad bien equilibrada, 1 - 10% en peso de dimeticona, donde 3,0% en peso es una cantidad bien equilibrada, 1 - 15% en peso de glicerina, donde 3,0% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,1 - 1,0% en peso de fenoxietanol, donde 0,355% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,05 - 1,0% en peso de metilparabeno, donde 0,085% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,005 - 0,5% en peso de butilparabeno, donde 0,02% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,005 - 0,5% en peso de etilparabeno, donde 0,02% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,005 - 0,5% en peso de propilparabeno, donde 0,01% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,005 - 0,5% en peso de isobutilparabeno, donde 0,01% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,05 - 5% en peso de hidróxido sódico en disolución acuosa al 10%, donde 0,4% en peso es una cantidad bien equilibrada, 0,05 - 5% en peso de perfume, donde 0,25% en peso es una cantidad bien equilibrada y 0,05 - 5% en peso de carbomer, donde 0,2% en peso es una cantidad bien equilibrada.

Se llevó a cabo un estudio clínico convencional para confirmar clínicamente los efectos de esta crema sobre la estructura de la piel facial con la participación de personal cualificado de la división dermatológica del hospital Karolinska. El estudio incluía 32 pacientes femeninas entre 40 y 75 años de edad que tenían tipos de piel que correspondían a I, II, y III según Fitzpatrick (Validity and Practicality of Sun-Reactive Skin Types I through VI, Archives of Dermatology, Vol 124, p 869-871, Junio 1988). Se administró a los pacientes una crema con principio activo aleatoriamente codificada para el lado izquierdo o derecho de la cara y una crema placebo para el otro lado de la cara. La crema con principio activo estaba compuesta según la invención presentada aquí, y la crema placebo tenía una composición idéntica excepto por la ausencia de ácido lipoico. Las cremas se aplicaron cada mañana y noche durante el periodo de prueba de doce semanas. Al principio de la prueba, se hicieron réplicas de silicona junto a la comisura palpebral en el lado izquierdo y derecho de la cara respectivamente, por un enfermero de investigación entrenado. Cada paciente fue fotografiado por un fotógrafo especializado en piel y fue valorado con respecto a once aspectos diferentes por un médico. La valoración del médico se repitió en cinco ocasiones diferentes, teniendo lugar la última ocasión al final del periodo de prueba. La preparación de réplicas de silicona y la fotografía se repitieron al final del periodo de prueba por los mismos profesionales.

Las valoraciones hechas por el médico al final del periodo de prueba se compararon con las valoraciones hechas al principio de la prueba (valoración clínica). El mismo procedimiento se utilizó con la comparación fotográfica (valoración fotográfica). Las réplicas de silicona al final del periodo de prueba se compararon con las correspondientes réplicas al principio del periodo de prueba utilizando perfilometría láser (medida perfilométrica láser). La perfilometría láser asistida por ordenador es un sistema objetivo para un análisis cuantitativo de cambios en la estructura de la superficie de la piel. Finalmente los participantes estimaron el resultado del tratamiento utilizando un formulario de evaluación en cuatro ocasiones durante el periodo de prueba, la última vez al final de este periodo.

En la valoración clínica y la fotográfica así como en las puntuaciones de auto-valoración del rendimiento global se utilizó la escala siguiente: 1 = peor, 2 = sin cambios identificados, 3 = mejora visible/ligeramente visible, 4 = mejora moderada - obvia, 5 = mejora pronunciada - muy pronunciada. Las medidas perfilométricas láser muestran el cambio calculado como un porcentaje comparado con el valor inicial. En la evaluación de los resultados de la prueba, se utilizó la prueba de Wilcoxon para dos muestras relacionadas. Los resultados se muestran en las fig. 1 - 4. Fig. 1 (auto-valoración) p = 0,0015, Fig. 2 (valoración fotográfica) p = 0,025, Fig. 3 (valoración clínica) p = 0,033, Fig. 4 (medida perfilométrica con láser) p < 0,001.

Claims (4)

1. Una crema facial para tratamiento externo de lesiones solares visibles causadas por procesos que implican la acción de radicales libres, los principios activos de la cual son transportados en una base de crema, caracterizada porque 0,5 - 7% en peso de ácido D,L-\alpha-lipoico, 0,05 - 0,5% en peso de coenzima Q-10 y 0,01 - 3% en peso de hidrocloruro de acetil-L-carnitina constituyen los principios activos teniendo por lo cual una sinergia de compuestos.

2. Una crema facial según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 5% en peso de ácido D,L-\alpha-lipoico, 0,3% en peso de coenzima Q-10 y 0,03% en peso de hidrocloruro de acetil-L-carnitina.

3. Una crema facial según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 1% en peso de ácido D,L-\alpha-lipoico, 0,3% en peso de coenzima Q-10 y 0,03% en peso de hidrocloruro de acetil-L-carnitina.

4. Una crema facial según la reivindicación 1, en la que dicha crema se prepara utilizando un método que implica las etapas de

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antes de mezclar con el resto de los componentes de la crema, disolver el principio activo ácido D,L-\alpha-lipoico en triglicérido caprílico/cáprico, y

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añadir el triglicérido caprílico/cáprico con el ácido D,L-\alpha-lipoico disuelto a una base de crema.