ES2277360T3 - Sistema para filtrar fluidos medicos y bilogicos. - Google Patents

Sistema para filtrar fluidos medicos y bilogicos. Download PDF

Info

Publication number
ES2277360T3
ES2277360T3 ES97944406T ES97944406T ES2277360T3 ES 2277360 T3 ES2277360 T3 ES 2277360T3 ES 97944406 T ES97944406 T ES 97944406T ES 97944406 T ES97944406 T ES 97944406T ES 2277360 T3 ES2277360 T3 ES 2277360T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
particles
pores
membrane
type
blood cells
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97944406T
Other languages
English (en)
Inventor
Paul R. Prince
Michael O. Pekkarinen
David Bellamy, Jr.
Shmuel Sternberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baxter International Inc
Original Assignee
Baxter International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24890200&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2277360(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Baxter International Inc filed Critical Baxter International Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2277360T3 publication Critical patent/ES2277360T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D65/00—Accessories or auxiliary operations, in general, for separation processes or apparatus using semi-permeable membranes
    • B01D65/02—Membrane cleaning or sterilisation ; Membrane regeneration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D65/00—Accessories or auxiliary operations, in general, for separation processes or apparatus using semi-permeable membranes
    • B01D65/08—Prevention of membrane fouling or of concentration polarisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/26—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving
    • A61M1/262—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving rotating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/26—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving
    • A61M1/262—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving rotating
    • A61M1/265—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving rotating inducing Taylor vortices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3403—Regulation parameters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3403—Regulation parameters
    • A61M1/341—Regulation parameters by measuring the filtrate rate or volume
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D39/00—Filtering material for liquid or gaseous fluids
    • B01D39/14—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material
    • B01D39/16—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of organic material, e.g. synthetic fibres
    • B01D39/1692—Other shaped material, e.g. perforated or porous sheets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/147—Microfiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/22—Controlling or regulating
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
    • B01D63/16—Rotary, reciprocated or vibrated modules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0429—Red blood cells; Erythrocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0439—White blood cells; Leucocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
    • A61M2205/3331—Pressure; Flow
    • A61M2205/3334—Measuring or controlling the flow rate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2321/00—Details relating to membrane cleaning, regeneration, sterilization or to the prevention of fouling
    • B01D2321/20—By influencing the flow
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2321/00—Details relating to membrane cleaning, regeneration, sterilization or to the prevention of fouling
    • B01D2321/20—By influencing the flow
    • B01D2321/2008—By influencing the flow statically
    • B01D2321/2025—Tangential inlet
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2321/00—Details relating to membrane cleaning, regeneration, sterilization or to the prevention of fouling
    • B01D2321/20—By influencing the flow
    • B01D2321/2033—By influencing the flow dynamically
    • B01D2321/2058—By influencing the flow dynamically by vibration of the membrane, e.g. with an actuator
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2321/00—Details relating to membrane cleaning, regeneration, sterilization or to the prevention of fouling
    • B01D2321/20—By influencing the flow
    • B01D2321/2066—Pulsated flow

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN METODO Y A UN APARATO PARA FILTRAR SUSPENSIONES DE FLUIDOS MEDICOS Y BIOLOGICOS, UN ASPECTO DE LA CUAL CONSISTE EN SEPARAR UNA SUSPENSION QUE COMPRENDA AL MENOS DOS TIPOS DE PARTICULAS (104) Y (108), CON TAMAÑO Y FORMA DISTINTOS, EN LA QUE UN PRIMER TIPO, FORMADO POR PARTICULAS HEMATIES (104) SE PUEDE DEFORMAR CON UNA FUERZA RELATIVAMENTE INFERIOR Y/O A MAYOR VELOCIDAD QUE UN SEGUNDO TIPO DE PARTICULAS, FORMADO POR LEUCOCITOS (108). SE FACILITA UNA MEMBRANA FILTRANTE (100) DOTADA DE POROS (102), LOS CUALES SON SUSTANCIALMENTE DE UNA DIMENSION PRECISA; LA DIMENSION DE ESTOS POROS (102) ES TAL QUE PERMITA EL PASO DEL PRIMER TIPO DE PARTICULAS (104) SIN DISTORSION O CON UNA DISTORSION MINIMA Y, QUE EL SEGUNDO TIPO DE PARTICULAS (108) PASE SOLO CON UNA DISTORSION SUSTANCIAL. DEBIDO A QUE LA MEMBRANA FILTRANTE (100) TIENE UNOS POROS DIMENSIONADOS CON PRECISION (102), CUYA SEPARACION ENTRE POROS (102) SE MANTIENE A PESAR DE LA SEPARACION MENOR ENTRE LOS POROS (102), LA POROSIDAD DE LA MEMBRANA (100) PUEDE SER RELATIVAMENTE MUCHO MAYOR, PERMITIENDO UNAS VELOCIDADES DE FILTRADO MAYORES, A LA VEZ QUE REDUCE EL TIEMPO DE EXPOSICION AL CIZALLAMIENTO Y, EN CONSECUENCIA, SE REDUCE EL DAÑO A LAS PARTICULAS. TAMBIEN SE MUESTRAN VARIOS METODOS PARA EVITAR LA OBTURACION DE LA MEMBRANA (100).

Description

Sistema para filtrar fluidos médicos y biológicos.
Campo y antecedentes de la invención
La presente invención se refiere en general a la separación de partículas suspendidas en una solución que tiene como base características especiales de las diferentes partículas tales como la forma, el tamaño y/o la deformabilidad, y más en concreto se refiere a la separación o filtración selectiva de células, componentes celulares o fragmentos de las mismas que tienen una o más características físicas diferentes especiales.
Las técnicas para separar componentes de varios fluidos médicos/biológicos, tales como sangre completa, tienen un uso extendido para muchas aplicaciones de diagnóstico, terapéuticas y otras aplicaciones relacionadas con la medicina. Por ejemplo, se conoce muy bien la separación centrífuga basada en las diferentes densidades y velocidades de sedimentación de los componentes constituyentes. El separador CS-3000, vendido por Baxter Healthcare Coporation de Deerfield, Illinois, es una ejemplo de separador centrífugo que se ha usado con éxito para separar sangre completa en componentes constituyentes, tales como glóbulos rojos (RBC), glóbulos blancos (WBC), plaquetas y plasma para recoger o disminuir los componentes deseados de un donante o paciente. Aunque se ha demostrado que la centrifugación es un método normalmente satisfactorio para obtener la separación, en algunas aplicaciones la pureza de los componentes separados no es tan alta como se desea debido a que las densidades y las velocidades de sedimentación de las diferentes partículas suspendidas son muy cercanas o están superpuestas.
Las estructuras y membranas reticulares y agregadas también se usan para retirar partículas de una suspensión. Normalmente, tales filtros muestran una sección y/o una aspereza sustancial que puede dañar las partículas de suspensiones biológicas, por ejemplo, hemólisis de glóbulos rojos y activación de plaquetas en sangre.
También es común la separación de fluidos biológicos usando una membrana filtrante con un tamaño de poro nominal. Por ejemplo, se conoce bien que una membrana filtrante con un tamaño de poro nominal de 0,22 micrómetros se puede usar para filtrar varias bacterias y equivalentes de un líquido. Tales membranas, a veces denominadas membranas de poros capilares, están disponibles en materiales de poliéster y policarbonato en, por ejemplo Nuclepore Corporation, y en polisulfona de Gelman Sciences, Inc. Tales membranas filtrantes se han usado también para filtrar componentes celulares de sangre (denominados a veces componentes "formados") de plasma líquido, es decir, "aferencia de plasma".
Aunque estas membranas han funcionado satisfactoriamente en determinadas aplicaciones, tales membranas filtrantes tienen únicamente un tamaño de poro nominal, a diferencia de los poros de tamaño, forma y separación relativa entre sí precisos y constantes. De hecho, no es raro que tales membranas de tamaño de poro nominal incluyan "dobletes" (es decir, poros superpuestos que no se ajustan) que permiten que las membranas sean atravesadas por partículas más grandes que el tamaño de poro nominal. Para poder realizar satisfactoriamente procedimientos en los que partículas de una solución se "limpien" de partículas no deseadas, siendo estas últimas partículas varias veces más grandes que las partículas deseadas, las membranas filtrantes deben mostrar prácticamente que no tienen dobletes.
El hecho de que se produzcan dobletes en las membranas filtrantes del estado de la técnica, debidas a sus técnicas de fabricación, ha obligado a ajustar su diseño. En concreto, para mantener la existencia de dobletes en un nivel aceptable, la separación entre poros debe ser relativamente grande, lo que limita la porosidad (es decir, la relación entre el área total de los poros y el área total de la membrana) de estas membranas del estado de la técnica a aproximadamente el 7% y menos.
En general, una menor porosidad da como resultado una velocidad de circulación menor a través de la membrana filtrante. De este modo, aunque una membrana filtrante con un tamaño de poro nominal sea adecuada para definir un tamaño de partícula medio o nominal máximo que atraviese la membrana filtrante, tales membranas no se dimensionan de manera exacta para permitir una filtración selectiva de partículas de tamaño comparable en base a otras características especiales tales como forma o deformidad, y tienen serios inconvenientes que limitan su
aplicación.
Otra dificultad que encontramos en la separación de fluidos biológicos y otros es la disminución de flujo a través de la membrana debido a la obstrucción o taponamiento de la membrana filtrante. Tal obstrucción o taponamiento se debe a la deposición de partículas sobre la superficie de la membrana filtrante que son demasiado grandes para atravesar la membrana y obstruyen los poros. Se conocen varios métodos para reducir o evitar el taponamiento de tales membranas. Por ejemplo, la patente U.S. 5.194.145 de Schoendorfer describe un sistema filtrante de "flujo de Couette" en el que la extracción de filtrado se consigue a través de una membrana que está montada sobre un rotor cilíndrico dentro de una célula cilíndrica estacionaria. El movimiento relativo entre los dos cilindros concéntricos genera una velocidad superficial que establece vórtices vigorosos en la superficie del rotor. Estos vórtices, denominados vórtices de Taylor, barren constantemente la superficie de la membrana para limitar la deposición celular, mientras que al mismo tiempo rellenan el medio que se va a filtrar.
Una técnica diferente para reducir la obstrucción de la membrana se describe en la patente U.S. 4.735.726 de Duggins. Esta patente describe un método y aparato para realizar aferencia de plasma conduciendo sangre sobre la superficie de una membrana microporosa empleando un flujo pulsátil alternativo mediante un oscilador peristáltico u otra bomba adecuada para crear pulsaciones alternativas.
Más en concreto, Duggins describe una envuelta filtrante con una zona de flujo sanguíneo entre dos zonas de flujo plasmático. Un puerto de entrada de sangre central está conectado a la zona de flujo sanguíneo de la envuelta, mientras que un canal de recogida de sangre está conectado a un puerto de salida de sangre pobre en plaquetas, un puerto de recogida de plasma está conectado a un puerto de salida de plasma. Un par de membranas están dispuestas entre cada zona de flujo plasmático con lo cual hay un conducto de flujo sanguíneo entre las membranas. La sangre es conducida hacia delante (es decir, en sentido opuesto a su fuente) por la primera superficie de cada membrana filtrante mediante, por ejemplo, una bomba peristáltica giratoria, un pistón o una bomba de jeringa, o un émbolo o bomba de manguera. El flujo sanguíneo es impulsado de forma alternativa mediante un oscilador peristáltico conectado a la envuelta a través de puertos conectados a zonas cercanas al extremo del conducto de flujo. El resultado de ello es que la sangre puede ser conducida hacia delante y hacia atrás por una primera superficie de cada membrana con una presión transmembrana positiva total, reduciendo al mismo tiempo la presión transmembrana durante la conducción hacia delante y hacia atrás de la sangre. La frecuencia y volumen de los pulsos alternativos se seleccionan para maximizar el flujo de plasma a través de las membranas sin producir un trauma sanguíneo extensivo. El plasma que atraviesa cada membrana se recoge, mientras que se hace que la sangre pobre en plasma vuelva a circular a la zona de flujo sanguíneo.
La US 5543046 describe una membrana inorgánica que consiste en un soporte inorgánico macroporoso y una capa de membrana inorgánica, donde los poros de la capa de la membrana son perforaciones en forma de canales poco profundos. Las perforaciones se hacen mediante un proceso mordentador litográfico que ofrece la ventaja de que la forma de la sección transversal de los canales se puede diseñar según la demanda. También se menciona que se pueden separar no sólo las partículas por su tamaño sino también por su forma y que esto puede ser útil para separar células biológicas, por ejemplo células sanguíneas. La WO 88/04184 describe un método y aparato para separar partículas discoidales de partículas con un tamaño similar aunque con diferente forma en base a las características de circulación de las partículas discoidales suspendidas dentro de un tubo que está al lado de una pared formada con hendiduras. La WO 95/13860 describe una membrana filtrante que puede usarse para separar células biológicas, y un método para fabricar la misma.
La WO 89/02305 describe un filtro para separar leucocitos con poros finos sustancialmente oblongos y donde los leucocitos no atraviesan el filtro. La EP-A-0630675 describe un aparato para retirar glóbulos rojos de leucocitos que incluye un filtro con poros que tienen una variedad de tamaños determinados. Los glóbulos rojos con diámetros mayores que los de los poros pueden atravesar el filtro ya que se pueden deformar fácilmente.
Últimamente, ha sido posible hacer membranas filtrantes microporosas con poros de tamaño y forma exactos mediante técnicas tales como las que se muestran en la solicitud U.S. 08/320.199, titulada "Porous Microfabricated Polymer Membrane Structure", presentada el 7 de octubre de 1994, que tiene el mismo cesionario que el de la presente invención y publicada como WO 9610966A.
La mencionada solicitud describe en general un proceso para microfabricar membranas exactas usando una película de poliamida mordentable sobre un sustrato de silicona. Una capa de película de polímero se hace con un material de poliamida fotoreflectante. La película se procesa usando técnicas de fotorresistencia negativa o técnicas de fabricación de membranas mordentables para crear un patrón geométrico predefinido de agujeros y espacios intermedios que definen hebras.
Por otro lado, se pueden usar otros procesos tales como técnicas de fotorresistencia positiva, RIE (mordentación iónica reactiva), LIGA (una abreviatura del alemán para litográfico, galvanoformación, abformung, o en inglés, litografía, electroformación y moldeo), para crear membranas filtrantes con un tamaño de poro extremadamente pequeño (por ejemplo menor de 10 micrómetros) y prácticamente sin dobletes, excepcionalmente uniformes y con un alto grado de consistencia de un poro al siguiente. Además, las técnicas de haces de electrones y de mordentación iónica son medios posibles para producir membranas muy porosas exactas con poros excepcionalmente pequeños. Con el problema de los dobletes eliminado mediante estas técnicas de fabricación, se pueden generar estructuras de membranas orgánicas muy porosas (sobrepasando el 35% y llegando potencialmente al 80%) con la zona porosa limitada únicamente por los factores estructurales.
Breve descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona un método para separar una suspensión según la reivindicación 1, y un aparato para separar una suspensión según la reivindicación 14.
Un objeto común de la invención es proporcionar un método y un aparato mejorados que utilicen membranas con una forma y tamaño de poro exactos para separar de forma selectiva las partículas o componentes de una suspensión médica, biológica u otra, en base a las características de tamaño, forma, deformación, u otra característica especial de los diferentes componentes que se van a separar.
Más en concreto, un objeto de la presente invención es proporcionar un método y un aparato mejorados para separar de manera selectiva los diferentes componentes de la sangre completa, tal como glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas, o sustancias que pueden encontrarse en la sangre completa, en base a su tamaño, forma y/o características de deformación.
Otro objeto de la invención es proporcionar un método y un aparato que usen un tamaño de poro exacto que incluyan medios para evitar que se obstruya o atasque la superficie de la membrana filtrante.
Estos y otros objetos quedan claros en la siguiente descripción detallada y en los dibujos que se acompañan. La presente invención se refiere a un método para separar una suspensión que comprende como mínimo unos tipos de partículas primero y segundo con diferente forma como se reivindica en la reivindicación 1. Tales partículas pueden ser células biológicas o componentes celulares y, más en concreto, células animales o componentes celulares caracterizados por tener una membrana celular no rígida, libre de una pared celular externa rígida y en consecuencia por ser propensas a traumas cuando se someten a esfuerzos. El primer tipo de partículas se puede deformar bajo una fuerza relativamente más pequeña y/o a una velocidad mayor que el segundo tipo de partículas. Este método comprende proporcionar una membrana filtrante con unos tamaños de poros exactos, dimensionándose los poros para permitir el paso del primer tipo de partículas suspendidas sin deformaciones o únicamente con una deformación mínima y el paso del segundo tipo de partículas únicamente con una deformación sustancial. Como la membrana filtrante tiene poros dimensionados de manera exacta y la separación entre los poros se mantiene a pesar del intervalo menor entre los poros, la porosidad de la membrana puede ser mucho mayor que la de las membranas de tamaño de poro nominal, con menos variabilidad de conducto interno. Esto permite unas velocidades de filtración más rápidas y/o membranas más pequeñas para una cantidad de filtración dada, reduciendo el tiempo de exposición de las células que están en el ambiente de cizallamiento del separador, y por tanto, reduciendo la posibilidad de que se dañen las partículas (por ejemplo glóbulos blancos dañados, activación de plaquetas y/o hemólisis de glóbulos rojos). De manera similar, la superficie lisa de la membrana y la lisura de los conductos internos de los poros permiten un cizallamiento del fluido más consistente cerca de la superficie de la membrana y reduce además el tiempo de exposición de las partículas en los poros.
En este método, la membrana se pone en contacto con la suspensión para permitir el paso del primer tipo de partículas y boquear el paso del segundo tipo de partículas. Para mejorar el paso del primer tipo de partículas a través de los poros, en un tipo de realizaciones, el grosor de la membrana puede ser pequeño con respecto al primer tipo de partículas. En otro tipo de realizaciones, el grosor de la membrana puede ser grande con respecto al segundo tipo de partículas para evitar también la deformación del segundo tipo de partículas. Para mejorar el paso del primer tipo de partículas y bloquear el paso del segundo tipo de partículas, se puede cambiar de manera selectiva el tiempo en el que la suspensión y la membrana están en contacto, la fuerza de contacto entre la suspensión y la membrana y/o el movimiento relativo entre la suspensión y la membrana, ya sea por separado o en combinación.
Según otro aspecto de la presente invención, se puede proporcionar un método para filtrar una suspensión que comprende como mínimo dos tipos de partículas con diferente forma y tamaño y que difieren también en las características de deformabilidad. En este método, la membrana filtrante tiene poros dimensionados de manera sustancialmente exacta y puede tener también una porosidad muy alta. La suspensión y la membrana filtrante con un tamaño de poro exacto se ponen en contacto mutuo con una fuerza o durante un periodo de tiempo suficiente para permitir que se deforme el primer tipo de partículas a fin de permitir que atraviesen los poros aunque insuficiente para permitir que se deforme el segundo tipo de partículas para que atraviesen los poros.
Aunque los dos aspectos o métodos anteriores se mencionan por separado, no están necesariamente separados y pueden emplearse en combinación. Por ejemplo, está dentro del objeto de la presente invención emplear una membrana con un tamaño de poro exacto que tenga un tamaño exacto, y en donde la solución que se va a filtrar incluye unos tipos de partículas primero y segundo con diferente forma y con diferentes características de deformación. Los poros dimensionados de manera exacta pueden tener una forma que se adapte en general sólo a la forma del primer tipo de partículas y un tamaño que necesite que se deforme el primer tipo de partículas para que la atraviesen. La suspensión se pone en contacto con la membrana durante un periodo de tiempo y/o con una presión suficiente para permitir que se deforme el primer tipo de partículas y atraviesen los poros, aunque no el segundo tipo de partículas. Al igual que en el primer método descrito, el tiempo en el que la suspensión y la membrana están en contacto, la fuerza de contacto entre la suspensión y la membrana y/o el movimiento relativo entre la suspensión y la membrana pueden cambiarse de manera selectiva, ya sea por separado o combinados, para mejorar el paso del primer tipo de partículas a través de la membrana.
En los métodos citados, la falta de poros que no se ajustan mejora la pureza de separación y la porosidad tan fácilmente obtenible mejora el proceso reduciendo el tiempo de exposición de las partículas suspendidas al campo de cizallamiento de filtración, a medida que las partículas atraviesan la membrana, en un índice de aproximadamente entre 3 y 11, reduciendo así el trauma que pueden sufrir las partículas separadas debido a la filtración. El área necesaria de la membrana se reduce en un índice similar, reduciendo así potencial y sustancialmente el tamaño del dispositivo y los costes, y también el esfuerzo al que se someten las partículas con respecto al tiempo de exposición de la partícula al campo de cizallamiento.
En los métodos descritos, se puede incluir otro paso en el que se limpia la superficie corriente arriba de la membrana para evitar que se acumule el segundo tipo de partículas en la superficie de la membrana, que puede hacer que se atasquen y obstruyan los poros. A modo de ejemplo, y no de limitación, la fase de limpieza puede realizarse haciendo circular suspensión a través de, es decir en paralelo a, la superficie de la membrana filtrante, creando turbulencias en la superficie de la membrana para barrer las partículas que atascan la superficie, o haciendo oscilar la membrana y la suspensión entre si para arrastrar el segundo tipo de partículas de la superficie de la membrana.
La presente invención también incluye en un aparato para separar una suspensión que comprende como mínimo un primer y un segundo tipo de partículas con diferente forma como se reivindica en la reivindicación 14. Un aparato para llevar a cabo el primer método mencionado comprende, por ejemplo, una membrana filtrante con poros dimensionados de manera sustancialmente exacta (que incluye requisitos de grosor de membrana) para adaptarse a la forma del primer tipo de partículas y permitir el paso de las mismas sin sufrir deformación o únicamente una deformación mínima y bloquear el paso del segundo tipo de partículas. Se proporcionan medios para poner en contacto la suspensión y la membrana con una fuerza suficiente, aunque insuficiente para permitir que ninguna partícula del segundo tipo atraviese los poros de la membrana. Los medios mencionados pueden reducir también el atascamiento de los poros de la membrana.
El aparato para llevar a cabo el segundo método clasificado puede comprender también una membrana filtrante con poros dimensionados de manera sustancialmente exacta (que incluye requisitos de grosor de membrana). En la segunda realización, los poros de la membrana se dimensionan de manera exacta para permitir el paso del primer tipo de partículas únicamente al deformarse y el primer tipo de partículas se puede deformar a una mayor velocidad que el segundo tipo de partículas. Al igual que el aparato para llevar a cabo el primer método, el segundo aparato también incluye medios para poner en contacto la suspensión y la membrana con una fuerza, directa o de cizallamiento, y durante un periodo de tiempo suficientes para permitir que el primer tipo de partículas se deformen y atraviesen la membrana, aunque insuficiente para permitir que se deforme sustancialmente ninguna partícula del segundo tipo para atravesar o atascar los poros de la membrana. Naturalmente, hay que tener cuidado al seleccionar los materiales de la membrana para separar, concentrar o retirar las partículas de la suspensión, en concreto en el caso de suspensiones biológicas tales como sangre. Normalmente se necesitan materiales hidrofóbicos tales como policarbonatos, revestimientos superficiales especiales o variedades de los mismos, además de anticoagulantes para los productos sanguíneos a fin de evitar o minimizar la activación de plaquetas, agregación de glóbulos rojos, taponamiento y/o hemólisis.
Como se ha explicado ya con todo detalle, estos métodos y aparatos se aplican en particular para separar entre sí, de manera selectiva, elementos sanguíneos (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) o para separar componentes del plasma, el líquido en el que están suspendidos. Si, por ejemplo, en el primer método y aparato, el líquido que se va a separar es sangre completa, y se desea en concreto separar glóbulos blancos de glóbulos rojos, se puede proporcionar una membrana filtrante con poros rectangulares exactos dimensionados aproximadamente entre 1,8 micrómetros y 3,5 micrómetros por aproximadamente entre 6,0 micrómetros y 14,0 micrómetros a fin de permitir el paso de glóbulos rojos sin que se deformen o deformándose lo mínimo y de glóbulos blancos únicamente al deformarse sustancialmente. Se sabe que los glóbulos blancos se deforman a una velocidad sustancialmente menor que los glóbulos rojos cuando se someten a la misma fuerza. La sangre completa y la membrana filtrante se ponen en contacto durante un periodo de tiempo suficiente, o con una fuerza suficiente, o una combinación de tiempo y fuerza suficientes, para permitir cualquier deformación necesaria de los glóbulos rojos para atravesar los poros de la membrana filtrante, aunque insuficiente para deformar sustancialmente todos los glóbulos blancos para atravesar los poros.
La descripción anterior se ha hecho únicamente a modo de resumen. A continuación se expone una descripción más detallada de las diferentes características y ventajas de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista en planta de una parte de una membrana de plástico con poros exactos según la presente invención en la que los poros son ovalados o rectangulares, están dispuestos según un patrón de pares alternos y, a modo de ejemplo, pueden medir 2,5 micrómetros por 9 micrómetros, y también ilustra la discriminación de tales poros según los tamaños de los diferentes componentes sanguíneos.
La figura 2 es una vista en planta de una membrana filtrante con poros exactos similar a la de la figura 1 en la que los poros, a modo de ejemplo, miden 2 micrómetros por 8 micrómetros.
La figura 3 es una vista en planta de una membrana filtrante con poros exactos similar a la de la figura 1, exceptuando que los poros están dispuestos con una relación unidireccional superpuesta y, a modo de ejemplo, miden 2,5 micrómetros por 9 micrómetros.
La figura 4 es una vista en planta de una familia de membranas filtrantes con poros exactos similares a los de la figura 3 en la que, a modo de ejemplo, los poros miden 2,5 micrómetros por 12 micrómetros, e ilustra el paso de un glóbulo rojo y el bloqueo de un glóbulo blanco.
La figura 5 es una vista en planta de una membrana filtrante con poros exactos y una gran porosidad con tolerancias dimensionales para filtrar plasma de sangre completa con hileras de poros circulares en las que, a modo de ejemplo, los poros tienen un diámetro de aproximadamente 0,70 micrómetros.
La figura 6 es una vista en sección diagramática de una membrana filtrante con poros exactos, con un flujo de cizallamiento de sangre a través de su superficie y una presión transmembrana positiva.
La figura 7 es una vista en sección diagramática de una membrana filtrante con poros exactos en la que la presión transmembrana se cambia, oscilando positiva o negativamente.
La figura 8 es una vista en perspectiva en corte parcial de una membrana filtrante giratoria del tipo que se cree que es adecuado para usar en la presente invención.
La figura 9 es una vista en perspectiva en corte de una membrana filtrante giratoria del tipo que se muestra en la figura 8 que muestra vórtices de Taylor en el hueco que hay entre un rotor interno y una envuelta externa.
La figura 10 es una vista en sección del hueco y la membrana que se ilustran en la figura 9, que muestra las orientaciones de glóbulos rojos que están en la capa límite y la inclinación de los glóbulos rojos para entrar en los poros de la membrana.
La figura 11 es un diagrama esquemático de un aparato de lavado celular del tipo adecuado para usar en la presente invención.
Las figuras 12a a 12c muestran los tamaños relativos de varios glóbulos con respecto a membranas de microfiltración del estado de la técnica.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Refiriéndonos ahora a las figuras, y empezando por la figura 1, la presente invención se incorpora normalmente en un sistema o aparato que emplea una membrana filtrante 100 con poros 102 dimensionados de manera exacta, con un tamaño y/o forma que pueden seleccionarse dependiendo de la suspensión o de otro fluido que se vaya a filtrar. Según se usa aquí con referencia al tamaño del poro de la membrana, "exacto", "dimensionado de manera exacta" o variantes de las mismas quiere decir tamaños y formas de poro sustancialmente seleccionados, normalmente aunque no necesariamente menores de aproximadamente entre 10 y 20 micrómetros, tan pequeños como de 0.1 micrómetros y menos, y con un grosor normalmente aunque no necesariamente menor de aproximadamente entre 1 y 15 micrómetros.
La membrana usada en la presente invención puede ser de material polimérico tal como un material de poliamida y puede hacerse según el método explicado en la anterior solicitud de patente U.S. 08/320.199, publicada como WO 96 10966 A. Normalmente, los materiales moldeables tales como los termoplásticos, optimizados para hacer que los medios de suspensión y las partículas puedan deslizarse por las superficies, son adecuados para la separación de los componentes sanguíneos. Se puede formar policarbonato de grado médico con métodos tales como el LIGA. Por otro lado, para aplicaciones que tienen que ver con suspensiones hidrofóbicas, por ejemplo la recuperación de suspensiones a base de petróleo tales como fluidos de la transmisión, es adecuada una membrana con una forma y un tamaño de poro adecuados hecha con un material hidrofóbico. Dentro de la presente invención se contemplan membranas ya conocidas o desarrolladas después con un tamaño de poro exacto hechas con materiales o con formas diferentes.
Aunque en el contexto se describe la filtración o separación de sangre, la presente invención no se limita a esta aplicación particular. Las figuras 1 a 5, por ejemplo, muestran varias realizaciones de una membrana con un tamaño de poro exacto que puede emplearse en la presente invención. Tales membranas pueden tener superficies planas o curvilíneas. La figura 1 muestra una membrana 100 con un patrón de poros alternos 102. Los poros 102 que se ilustran son normalmente rectangulares, con una longitud de 9 micrómetros y una anchura de aproximadamente 2,5 micrómetros. La separación entre los poros 102 puede ser tan reducida como permitan las tolerancias dimensionales y la resistencia del material de la membrana, pudiéndose maximizar la porosidad para un material y una aplicación dados.
La forma y tamaño de los poros exactos y la separación entre los mismos se puede seleccionar dependiendo de la aplicación deseada. Se cree que la forma y tamaño de poro ovalado o rectangular que se muestra en la figura 1 es particularmente útil para separar leucocitos de glóbulos rojos, plaquetas y componentes plasmáticos de sangre humana. (Para los fines de esta solicitud, "sangre completa" también incluye sangre completa anticoagulada y sangre con enfermedades tales como drepanocitosis). Los glóbulos rojos humanos normales, sin núcleo, tienen normalmente forma discoidal, con un diámetro de aproximadamente 7 micrómetros y un grosor de aproximadamente 2 micrómetros. Aunque no son perfectamente esféricos, los leucocitos o glóbulos blancos tienen normalmente un diámetro externo mínimo de aproximadamente entre 4,5 micrómetros y 20 micrómetros, con un núcleo normalmente de entre 3,8 y 4 micrómetros o mayor. Las plaquetas son mucho más pequeñas que los glóbulos rojos y los glóbulos blancos.
Según la presente invención, una membrana filtrante con un tamaño de poro exacto y una forma de poro normalmente rectangular u ovalado de aproximadamente 9 micrómetros x 2,5 micrómetros permite que la atraviesen glóbulos rojos, plaquetas y plasma aunque evita sustancialmente que la atraviesen glóbulos blancos. Esto se ilustra en la figura 1, que muestra un glóbulo rojo 104 atravesando un poro 102 de lado a lado, una plaqueta 106 atravesando un poro, y un leucocito 108 al que no se le permite el paso debido a la poca anchura del poro 102, que es menor que el tamaño del glóbulo blanco o de su núcleo.
La figura 2 muestra una membrana 100 con un patrón alterno similar de poros exactos 102, con poros sustancialmente rectangulares que tienen una longitud de aproximadamente 8 micrómetros y una anchura de aproximadamente 2 micrómetros. La separación entre poros adyacentes 102 oscila entre 3 y 4 micrómetros. En cada esquina del poro se proporcionan chaflanes muy pequeños 110, de 0,5 micrómetros x 0,5 micrómetros, para reducir concentraciones de esfuerzos y evitar que sea atravesado por plasma sobrante o innecesario. Aunque los chaflanes angulares 110 hacen que los poros 102 sean "ovalados" para los propósitos de esta solicitud, tales poros ovalados se consideran sustancialmente rectangulares. Se ilustra un glóbulo rojo y un glóbulo blanco, respectivamente, atravesando un poro y bloqueados por un poro.
Como se ha observado antes, el tamaño y forma de los poros exactos se pueden seleccionar dependiendo de la aplicación deseada. Lo mismo se puede decir del patrón de los poros. La figura 3 muestra una membrana filtrante 100 similar a la de la figura 1, excepto que los poros 102 están dispuestos con una relación unidireccional superpuesta paralela. Esta disposición puede aumentar la probabilidad de que se alineen adecuadamente los glóbulos rojos en determinados medios de separación, tales como dispositivos de membrana giratoria, mientras que el patrón de poros alternos puede aumentar la probabilidad de que se alineen adecuadamente los glóbulos rojos en otros dispositivos filtrantes, tales como sistemas de flujos cruzados oscilantes, que se describen con más detalle después.
La figura 4 muestra una familia de membranas 100 con poros 102 normalmente rectangulares o, debido a los chaflanes angulares 110, más o menos ovalados, con una longitud de aproximadamente 12 micrómetros y una anchura de aproximadamente 2,5 micrómetros. Aunque en la figura 4 sólo se ilustra un único bloque de tres poros, una membrana 100 puede tener tales bloques dispuestos con el eje mayor de los poros en ambas direcciones, como la membrana que se ilustra en las figuras 1 y 2. Se considera que una anchura de poro rectangular 102 de hasta aproximadamente entre 3 y 3,5 micrómetros es suficientemente estrecha para bloquear normalmente el paso de leucocitos. La membrana 100 puede tener varios grosores, tales como 1,0 \pm 0,1 micrómetros, 3,0 \pm 0,3 micrómetros, 5,0 \pm 0,3 micrómetros, ó 10,0 \pm 0,5 micrómetros, que es un parámetro del tamaño exacto y la forma de los poros. Naturalmente, cuanto más parecida sea la anchura de los poros a la del diámetro del núcleo de los glóbulos blancos, que es de aproximadamente 3,8 micrómetros como mínimo, y a la del diámetro total de los glóbulos blancos que puede ser de aproximadamente 5 micrómetros como mínimo, mayor será la posibilidad de que los glóbulos blancos atraviesen la membrana.
La figura 5 ilustra una membrana 100 con un tamaño de poro exacto y poros exactos 102 sustancialmente circulares, que puede usarse, por ejemplo, para concentrar y lavar una única partícula (por ejemplo un glóbulo), y para recoger medios de suspensión, por ejemplo recoger plasma de sangre completa en donde el plasma libre de plaquetas se considera un medio (que incluye proteínas suspendidas muy pequeñas, insignificantemente pequeñas con respecto a estos tamaños de poro de membrana). Tal proceso se denomina "concentración de suspensión", si el producto es la suspensión de partículas concentradas o el filtrado de medios sustancialmente libres de partículas, o ambos. La concentración de elementos componentes se ha optimizado para proporcionar una única porosidad alta, que se puede conseguir dimensionando de manera exacta y acotando con tolerancias los poros. Esta membrana proporciona una porosidad de más o menos un 56%, aproximadamente ocho veces la de las membranas de microfiltración del estado de la técnica. Este aumento en ocho veces de la porosidad puede hacer que aumenten enormemente las velocidades de circulación de los filtrados, que se reduzcan enormemente las fuerzas de cizallamiento para caudales filtrados equivalentes, o que se reduzcan también enormemente zonas de la membrana para reducir los costes del separador. La reducción de una zona de la membrana reduce significativamente el tiempo de exposición de las células en separadores de flujo de Couette con cizallamiento elevado, reduciendo a su vez la tensión celular, la activación de plaquetas y la hemólisis de glóbulos rojos.
Las membranas del tipo que se ilustra en la figura 5 pueden optimizarse para pérdidas a baja presión dentro de los poros de la membrana maximizando el tamaño de poro dimensionado de manera exacta hasta un tamaño que permita que los medios libres atraviesen los poros, permitiendo al mismo tiempo que las partículas no se deformen lo más mínimo, para impedir el paso de partículas a través de los poros. Los poros dimensionados de manera exacta tienen un tamaño de poro y unas tolerancias de tamaño y una separación entre poros y unas tolerancias de separación para evitar poros que no se ajusten (dobletes). Aunque se han descrito varias anchuras, longitudes y grosores de poro, para optimizar las dimensiones de la membrana, se deben tener en cuenta también muchos parámetros interrelacionados además del tamaño, la forma y las características de deformabilidad específicas de la partícula. Tales parámetros incluyen velocidades de circulación de filtrado (que afectan a la presión de contacto), velocidades de circulación de concentrado y RPM (que afectan al tiempo de exposición de una célula sobre un poro, y a las fuerzas de cizallamiento), grosor de la membrana, rigidez, viscosidades, características de la superficie y las capas límite de los medios o el plasma, ambas con respecto a toda la membrana y el separador, y cerca de las superficies internas de las paredes de los poros, necesarias para ayudar a transportar (y lubricar) glóbulos rojos para que puedan atravesar fácilmente los poros sin tapar (obstruir) la membrana ni dañar las células. La deformación o falta de deformación sustancial de las partículas en suspensión incluye geometrías, presiones, fuerzas y patrones de flujo locales tridimensionales.
Aunque las figuras anteriores se muestran para separar partículas en virtud de su tamaño y/o forma, según otro aspecto de la presente invención, para mejorar la filtración debe tenerse en cuenta la deformabilidad relativa de las partículas que están en la solución. Por ejemplo, se sabe que en el material sanguíneo humano, los glóbulos rojos normales se deforman con más facilidad que los glóbulos blancos y más deprisa bajo menos presión, mientras que, con un tiempo suficiente dado, los glóbulos blancos pueden sufrir una deformación mayor y pasar realmente a través de aberturas vasculares diminutas.
En el artículo Rheology of Leukocytes, Chien, et al., Annals of the New York Academy of sciences, UMI Article Clearin House, Vol. 516, 1987, Chien informa sobre investigaciones de grandes deformaciones de glóbulos blancos estudiando su capacidad de filtración a través de tamices de policarbonato con poros de 5 micrómetros y concluye diciendo que los resultados se ven afectados tanto por las propiedades reológicas intrínsecas como por las propiedades geométricas de la célula. A continuación hay una tabla tomada de Chien et al., que compara las propiedades reológicas y las geométricas de eritrocitos humanos (glóbulos rojos) y neutrófilos (glóbulos blancos):
Eritrocitos Neutrófilos
Volumen celular (\mum^{3}) 90 190
Sección
\hskip1cm Medida 140 300
\hskip1cm Calculada para una esfera con el mismo volumen 97 160
\hskip1cm Sección sobrante (\mum^{2}) \hskip0.90cm 43 (44%) \hskip0.90cm 140 (88%)
Diámetro cilíndrico mínimo (\mum) 2.7 2.6
Tensión de deformación necesaria para
\hskip1cm D_{pm}/R_{p} = 3 (dyn/cm) 0.025 0.10
Constante de tiempo para una deformación pequeña (ms) 20-120^{ab} 650
Viscosidad celular (poise) 0.7 130
Chien et al., indican que la relación geométrica entre el volumen celular y el área de la membrana de glóbulos blancos es tal que deben poder deformarse para atravesar un canal tan estrecho como el de los glóbulos rojos. Sin embargo, Chien et al., encontraron que los glóbulos blancos tienen una incapacidad relativa cuando se comparan con los glóbulos rojos para atravesar un canal de 5 micrómetros y esto se debe principalmente a la diferencia de sus propiedades viscoelásticas. La resistencia a la deformación a corto plazo de los glóbulos blancos es cuatro veces la de los glóbulos rojos, y la viscosidad celular de los glóbulos blancos es más de 150 veces superior a la de los glóbulos rojos. Además, los glóbulos blancos tienen núcleos menos deformables que el citoplasma celular, mientras los glóbulos rojos maduros no tienen núcleo. Chien et al. creen que sus resultados ilustran las posibles consecuencias de la obstrucción microvascular debida al aumento de glóbulos blancos.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una presión del fluido o una presión transmembrana y también se proporcionan un tamaño y una forma de poro para permitir que los glóbulos rojos pasen con relativa libertad o algo deformados, mientras que los glóbulos blancos se fuerzan para que se deformen más. El grosor de la membrana filtrante guarda una relación inversamente proporcional al tiempo de tránsito y a la fuerza necesaria para deformar un glóbulo blanco o un glóbulo rojo para que pueda atravesar la membrana filtrante. Las membranas filtrantes empleadas en la presente invención tienen un grosor de entre aproximadamente 1 y 15 micrómetros. Como la deformación de glóbulos blancos se produce a una velocidad entre 10 y 50 veces más lenta que la deformación de glóbulos rojos, en membranas tales como las que se han descrito, que tienen anchuras de poro sustancialmente menores que el diámetro de un glóbulo blanco, los glóbulos blancos deben permanecer a la entrada de los poros durante un tiempo limitado antes de poder entrar completamente y encajar en la membrana. Al seleccionarse la velocidad de cizallamiento del fluido y el tiempo de exposición o contacto y/o la presión entre suspensión primaria y la membrana, se debe permitir que los glóbulos rojos se deformen y la atraviesen, mientras que los glóbulos blancos, que tienen una mayor resistencia a la deformación, quedan sustancialmente sin filtrar.
Existen varias técnicas para controlar el tiempo en el que la solución y la membrana están en contacto, y/o para controlar la presión relativa entre la solución y la membrana. La figura 6, por ejemplo, ilustra, en corte, una membrana filtrante 100 con poros exactos unidireccionales 102 (como los que se muestran en la figura 3), mostrando las anchuras de los poros 102. Una solución que comprende glóbulos rojos 104 y glóbulos blancos 108 se muestra circulando transversalmente a través de la superficie de la membrana. La velocidad relativa de la solución por la superficie de la membrana 100 es un método para determinar o variar el tiempo de contacto entre la solución y la membrana. Dicho de otro modo, si se usa una velocidad relativamente alta entre la membrana 100 y la solución, sólo queda disponible una pequeña cantidad de tiempo para que las células atraviesen los poros que tienen un tamaño y una forma exactos. Esto ayuda a permitir, por ejemplo, que los glóbulos rojos 104 atraviesen la membrana aunque no dejan suficiente tiempo para que los glóbulos blancos 108 se deformen a fin de entrar en los poros antes de ser barridos por la fuerza de cizallamiento que ejerce el movimiento relativo del líquido a través de la membrana.
Otro modo de optimizar el paso de una partícula y bloquear el paso de otras según diferentes grados de deformabilidad consiste en cambiar la presión transmembrana entre el lado corriente arriba y el lado corriente abajo de la membrana, como se ilustra en general en la figura 7. Esto se puede conseguir, por ejemplo, girando la membrana 100 en correspondencia con la suspensión que se va a filtrar o cambiando la presión de la suspensión. El giro correspondiente de la membrana 100 hacia la solución y en sentido opuesto a la misma y viceversa permite, por ejemplo, que las partículas que se pueden deformar relativamente deprisa o que necesitan poca deformación, tales como los glóbulos rojos 104, puedan atravesar la membrana 100, mientras que las partículas menos deformables, tales como los glóbulos blancos 108, no tienen tiempo suficiente para deformarse para encajar en la membrana o atravesar los poros 102 antes de que el giro correspondiente mueva las partículas menos deformables. Las partículas que han atravesado los poros 102 pueden retirarse de la zona adyacente a la membrana 100 mediante, por ejemplo, un flujo paralelo a la superficie de la membrana. Un flujo uniforme paralelo a la superficie de la membrana filtrante puede mantenerse mediante una bomba, mientras que un flujo alternativo perpendicular a la membrana filtrante puede crearse, por ejemplo, con dispositivos piezoeléctricos, para proporcionar un tiempo máximo de contacto adecuado entre los glóbulos blancos y la membrana filtrante de manera que los glóbulos blancos no atraviesan la membrana.
Otro método para asegurar que los glóbulos blancos no permanezcan en contacto con la membrana filtrante durante un periodo de tiempo suficiente para que se deformen de manera aceptable para atravesar la membrana o simplemente obstruir o atascar la membrana filtrante incluye barrer la membrana con flujo de cizallamiento elevado, tal como vórtices de Taylor (como se describe en Schoendorfer en relación a un filtro giratorio), o tener un flujo pulsátil alternativo (como se describe en Duggins).
También se pueden utilizar combinados la oscilación relativa y el flujo de cizallamiento relativo entre la suspensión y la membrana para favorecer el paso de las partículas o células deseadas y evitar la acumulación de partículas o células retiradas de la suspensión. Por ejemplo, la retención continua de glóbulos blancos cerca del lado corriente arriba de la membrana filtrante forma una capa de sangre rica en leucocitos cerca de la membrana y al final puede hacer que no sea capaz de mantener los orificios limpios de glóbulos blancos. Los leucocitos que forman una capa rica en glóbulos blancos se pueden barrer de la superficie de la membrana con diferentes métodos que incluyen, por ejemplo, mover sangre de alimentación tangencialmente a través de la membrana como ya se ha explicado o con un movimiento oscilante relativo de la membrana y la suspensión. Además, a medida que el plasma es arrastrado a través de la membrana, la concentración de glóbulos blancos aumenta, contribuyendo en potencia a que se obstruya la membrana. La concentración de glóbulos blancos se puede disminuir introduciendo un diluyente o un fluido lavador, tal como plasma sanguíneo u otro medio, por uno o más de los orificios del dispositivo filtrante.
El artículo de Chien et al., indica que una zona perforada circular que distingue entre glóbulos rojos y glóbulos blancos mide entre 6 y 15 micrómetros^{2}, basándose en la observación de que una membrana con poros de 6,9 micrómetros de diámetro permite el paso de sangre libremente; mientras que membranas con poros de 4,5 micrómetros de diámetro permiten el paso de sangre con una presión que va aumentado lentamente debido a la obstrucción progresiva de los poros; y una membrana con poros de 2,6 micrómetros de diámetro se obstruye al principio con glóbulos blancos. A consecuencia de ello, se cree que poros que miden aproximadamente entre 1,8 micrómetros y 3,5 micrómetros por aproximadamente entre 8,0 micrómetros y 12,0 micrómetros permiten el paso de glóbulos rojos a través de los mismos, aunque retienen glóbulos blancos, en combinaciones adecuadas de velocidades de circulación, RPM, y presión transmembrana (para un dispositivo Couette), o una velocidad de circulación tangencial, una frecuencia pulsátil y una amplitud, y presión transmembrana (para un dispositivo de tipo Duggins), para la suspensión primaria específica (por ejemplo, sangre completa, linfa cuajada o suspensiones con hematocrito bajo en aplicaciones de lavado
celular).
En las patentes U.S 4.879.040 y 5.069.792 de Prince et al., y en la patente U.S. 4.994.188 de Prince, se muestran sistemas de control automatizados para controlar el tiempo de exposición y la fuerza que ejercen las suspensiones sanguíneas contra la membrana microporosa en dispositivos filtrantes giratorios, que tienen todos el mismo cesionario que el de la presente invención. Estos sistemas se utilizan en aferencia automatizada para medir la resistencia a la fluencia de la membrana del filtro desechable del plasma del donante, y definen curvas de control (patente U.S. 4.879.040), valores RPM de control (patente U. S. 4.994.188) y superficies de control (patente U.S. 5.069.792) para mantener la presión transmembrana en un valor de seguridad sustancialmente máximo para el hematocrito de la sangre fuente, y las velocidades de circulación de la fuente y el filtrado. Este valor de seguridad máximo proporciona un movimiento de plasma sustancialmente máximo, permaneciendo al mismo tiempo en una zona de taponamiento de membrana reversible (en la que las células que están cerca de los poros de la membrana influyen en la presión aunque no taponan la membrana) y por debajo de una zona de taponamiento de membrana irreversible (en la que las células sanguíneas quedan atrapadas en los poros de la membrana y taponan la membrana de manera irreversible) en el espacio tetradimensional de flujo de plasma, presión, RPM y circulación sanguínea.
La resistencia a la fluencia de sangre a través de los filtros con poros muy pequeños aumenta rápidamente a medida que disminuye el diámetro del poro. Por tanto, se cree que los poros "ovalados" o rectangulares pueden tener ventajas significativas con respecto a los poros circulares. Un poro ovalado con una anchura suficientemente pequeña para evitar el paso de glóbulos blancos tiene una sección significativamente más grande que un poro circular que es suficientemente pequeño para evitar el paso de glóbulos blancos. El resultado de esto es que mientras la resistencia a la fluencia de glóbulos rojos puede ser mucho menor para poros ovalados que para poros circulares, se puede reducir la presión local sobre un glóbulo blanco.
La membrana filtrante 100 que se muestra en las figuras 1 a 5, se puede usar en muchos sistemas filtrantes diferentes que incluyen filtración estática, filtración agitada, filtración de flujo cruzado, filtración vibrante y filtración de flujo Couette.
En la figura 8 se muestra un sistema filtrante 10 en el que los elementos se representan sólo de forma general. Este sistema filtrante 10 proporciona un ejemplo de un aparato para separar sangre según la presente invención en el contexto de recogida de productos sanguíneos en aferencia. Se recoge sangre completa de un donante con una aguja 12. Se utiliza un tubo desechable para trasladar la sangre del donante y combinarla con un flujo de anticoagulante procedente de una fuente 13. Una bomba de admisión de sangre 14, tal como un dispositivo peristáltico o rodillo de presión, suministra el flujo combinado, cuando se acciona con una bomba sanguínea asociada 16, a un sensor de presión transmembrana 18 y también a un dispositivo separador desechable 20.
El separador 20 tiene forma de rotor 22 con elementos magnéticos 23 integrados en un extremo y puede girar alrededor de un eje longitudinal central dentro de una envuelta fija o pared de cizallamiento 24. El rotor se puede acomodar entre un par de soportes de colocación 25, 26 que están separados por el eje central. El soporte superior 25 proporciona un asiento de colocación para una parte superior no giratoria del dispositivo separador 20. En el extremo superior, un arrastre magnético 27 rodea y está magnéticamente acoplado con los elementos 23 que están integrados en el rotor 22, y gira gracias a un motor de accionamiento 28. El soporte inferior 26 recibe el extremo inferior de la envuelta fija 24 y define una abertura a través de la cual una salida de filtrado 30 coaxial con el eje central puede proporcionar plasma como caudal, usando una membrana plástica de poro exacto similar a la que se ilustra en la figura 5 para separar plasma de sangre completa.
Como alternativa, la superficie del rotor 22 puede cubrirse con una membrana filtrante plástica de poro exacto 40 del tipo descrito, tal como la que se ilustra en la figura 1, que tenga en la superficie aberturas de aproximadamente entre 1,8 y 3,5 micrómetros por aproximadamente entre 6,0 y 14,0 micrómetros. La membrana 40 tiene un radio de curvatura cuyo centro coincide con el eje de rotación del rotor 22. La membrana filtrante 40 puede estar provista de un material de refuerzo reticular de poliéster (no se muestra) para proporcionar soporte adecuado. Se cree que el cizallamiento, la turbulencia, y/o los vórtices de Taylor (figura 9) que se crean en el hueco que hay entre el rotor 22 y la envuelta 24 crean una mezcla aleatoria sustancial del alineamiento de glóbulos rojos en esa zona. Sin embargo, como se ilustra en la figura 10, una capa límite delgada 30 que rodea la superficie de la membrana 32 puede producir un "alineamiento plano" cerca de la superficie. Esto se puede evitar con el flujo filtrado 34 que se dirige radialmente hacia dentro. El "alineamiento plano" se produce cuando las superficies planas de los glóbulos rojos discoidales 104 son paralelas a un plano tangente a la superficie del rotor 32. Por tanto, puede producirse un alineamiento preferido de poros, usando un diseño de membrana como el de la figura 3.
En una realización, la membrana filtrante 40 está preferiblemente montada sobre el rotor de manera que el eje mayor de los poros se alinea paralelo al eje de rotación del rotor 22 (es decir, cuando el eje de rotación del separador es vertical, el eje mayor de los poros es vertical). Esta orientación de los poros se puede deber ventajosamente al efecto de las fuerzas del flujo que circula radialmente hacia dentro que puede tender a inclinar un borde frontal de los glóbulos rojos hacia el poro, identificado como poro vertical 36. Esto puede producir la menor resistencia radialmente hacia dentro al flujo de glóbulos rojos. Sin embargo, la naturaleza excepcionalmente compleja de los patrones de flujo, de los vórtices de Taylor, de las capas límite de fluido, de la dinámica de los glóbulos rojos y de la influencia del flujo radialmente hacia dentro complica una descripción analítica. Se ha comprobado que es mejor orientar el eje mayor del poro perpendicular al eje de rotación, identificado en la figura 10 como poro horizontal 38 (en una segunda realización), o el diseño de poro alternativo (en una tercera realización) puede ser más efectivo, usando membranas como en las figuras 1 y 2.
Debajo de la membrana 40, la superficie del rotor está configurada para definir una pluralidad de ranuras circunferenciales 42, interconectadas mediante ranuras longitudinales 44 que a su vez se comunican a través de unos conductos radiales 46 con un distribuidor central 48. El distribuidor 48 se comunica, a través de una junta de estanqueidad y un conjunto de apoyo (no se muestra en detalle) con la salida de filtrado 30.
Mientras la sangre del donante se suministra al espacio que hay entre el rotor 22 y la pared interna de la envuelta 24 a través de una entrada de sangre tangencial 50 que se acopla mediante un tubo flexible (no se muestra en detalle) en la bomba de admisión de sangre 14, un flujo concentrado se recoge de un orificio de salida tangencial 52 separado de la entrada por el eje longitudinal del dispositivo separador 20. El tubo flexible (tampoco se muestra en detalle) acopla la salida 52, a través de una bomba peristáltica 53 accionada mediante un control 54, en un depósito 55. La operación del separador 20 puede por tanto aislarse del donante.
El dispositivo separador 20 extrae glóbulos rojos (plaquetas y plasma) del flujo de sangre completa a través de la membrana 40. Los glóbulos rojos y las plaquetas circulan a través de la membrana 40 hasta las ranuras circunferenciales y longitudinales 42, 44 de la superficie del rotor 22 y después hasta el distribuidor central 48 a través de los conductos radiales 46. Los glóbulos rojos y las plaquetas recogidos en el distribuidor central 48 atraviesan la salida de filtrado 30 y llegan hasta una bolsa de recogida 62.
Independientemente del método de filtración utilizado, para obtener velocidades de circulación altas a través del filtro, es necesario evitar que la membrana filtrante se obstruya o atasque con partículas demasiado grandes para atravesar los poros, o con elementos sanguíneos activados o coagulados. Tal obstrucción o atasco se puede evitar, o al menos reducir al máximo, dirigiendo flujo de la suspensión a través de la superficie de la membrana filtrante como se muestra en la figura 6. Sólo a modo de ejemplo, esto se puede conseguir utilizando el aparato que se describe en la patente de Schoendorfer ya mencionada. Por otro lado, la presión transmembrana se puede variar, como se muestra en la figura 7, empleando un flujo pulsátil alternativo, como se muestra en la patente de Duggins ya mencionada. Como alternativa, se puede cambiar la misma membrana filtrante.
La figura 11 ilustra un sistema de concentración de suspensión celular (similar al que se describe en la patente U.S. 5.234.608, que tiene el mismo cesionario que el de la presente invención) que puede utilizar ventajosamente la invención de la presente solicitud. La patente U.S. 5.234.608 describe una única concentración celular, que usa concentración de plaquetas, y también se ha usado para separar o lavar una suspensión de una pluralidad de tipos de células (tales como glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) a fin de aislar los glóbulos blancos (es decir, lavar las plaquetas y los glóbulos rojos) usando, por ejemplo, membranas de microfiltración con poros de 3,8 micrómetros de diámetro.
Las figuras 12a a 12c ilustran los tamaños aproximados correspondientes de glóbulos rojos y plaquetas con respecto a los glóbulos blancos más pequeños que se desean retener. La figura 12 muestra gráficamente que un diámetro de poro de 4,0 micrómetros, necesario para bloquear sustancialmente todos los glóbulos blancos, presenta una gran resistencia al flujo de glóbulos rojos. Cada poro de 5,0 micrómetros (figura 12c) deja pasar glóbulos rojos, aunque también deja pasar pequeños glóbulos blancos. Si reducimos el tamaño de poro circular a 3,0 micrómetros (figura 12a), se bloquean normalmente todos los glóbulos blancos pero también se impide considerablemente el paso de glóbulos rojos. Este sistema proporciona otro ejemplo particularmente adecuado para la aplicación de la presente invención, si se usa, por ejemplo, el diseño de poro de la figura 4.
Volviendo de nuevo a la figura 11, se puede obtener de un donante una cantidad de preparación celular mononuclear 136 durante una sesión de aferencia en un separador de células centrífugo tal como un CS-3000 de Baxter. Este producto contiene células mononucleares convenientes (glóbulos blancos), y algunos glóbulos rojos y plaquetas no convenientes. Una bomba 182 transporta la preparación de células mononucleares (MNC) a un separador de membranas giratorio 148 que funciona, por ejemplo, a 3600 RPM, a través de conductos de tubo 168 y 142, a una velocidad de circulación de, por ejemplo, 70 ml/minuto. El volumen inicial de MNC puede ser, por ejemplo, de 500 ml, y contener, por ejemplo, 3,8 X 10^{4} glóbulos blancos/microlitro, 3,3 X 10^{5} glóbulos rojos/microlitro, y 1,9 X 10^{6} plaquetas/microlitro.
Una parte de las plaquetas y glóbulos rojos no deseados atraviesa la membrana 114 hasta el tubo de filtrado 166 y hasta la bolsa de desechos 180 que contiene los desechos 138. Esto genera una suspensión concentrada, con una concentración de glóbulos blancos más alta que la entrada de concentración 142. La suspensión concentrada es arrastrada desde el hueco del dispositivo 140 a través del puerto de concentrado 144, y el tubo 164 mediante una bomba 174, y devuelta al recipiente 176.
En un punto de este proceso, por ejemplo cuando el volumen de suspensión concentrada es, por ejemplo, de 75 ml, medido en una escala de pesos 184, el sistema empieza a funcionar en un "modo de recirculación" que arrastra la suspensión concentrada de glóbulos blancos 136 desde el recipiente 176, añade fluido lavador diluyente 132, filtra la suspensión, retira glóbulos rojos, plaquetas, plasma, y fluido lavador a través el tubo de filtrado 166 a los desechos 138. Una bomba 172 y el tubo 162 pueden introducir el fluido lavador 132 en el fluido de entrada que está en el tubo 142. La velocidad de circulación del líquido lavador puede ser, por ejemplo, de 70 ml/minuto.
La velocidad de circulación de los desechos de plaquetas de glóbulos rojos, plasma y fluido lavador retirados es la velocidad efectiva (velocidad de la bomba 182 + la velocidad de la bomba 172 - la velocidad de la bomba 174) y puede ser, por ejemplo, 70 ml/minuto con la bomba 174 funcionando a 70 ml/minuto. Se puede ajustar un sistema de control, por ejemplo, para mantener el volumen del recipiente 176 en un volumen predeterminado de 300 ml, con la bomba moduladora 172, 182 ó 174, o una combinación de las mismas en respuesta a la escala de pesos que indica más o menos el volumen deseado. Después de un periodo de tiempo en el que, por ejemplo, se han consumido 300 ml de fluido lavador y se desconecta la suspensión de glóbulos blancos concentrada final 136, un producto final ejemplar puede contener 6,4 X 10^{4} glóbulos blancos/ml, 2 X 10^{5} glóbulos rojos/ml y 9,7 X 10^{4} plaquetas/ml. En este ejemplo, la efectividad de la retirada de plaquetas es alta con una relación de plaquetas/glóbulos blancos en la solución original de aproximadamente 50:1 con respecto a la relación plaquetas/glóbulos en el producto final de aproximadamente 1,5:1. La relación glóbulos rojos/glóbulos blancos en este ejemplo típico se redujo de 8,7 a 3,1, para un factor de reducción de contaminación de glóbulos rojos/glóbulos blancos de 8,7/3,1 = 2,8.
Si se mantienen iguales todos los parámetros de circulación (es decir, sin más optimización) y sólo se cambia de la membrana de policarbonato microfiltrante con un poro circular de 3,8 micrómetros y 7% de porosidad con aproximadamente 0,1% de dobletes, por una membrana de esta invención (por ejemplo la que se muestra en la figura 4), se aumenta sustancialmente el anterior factor de reducción de contaminación de glóbulos rojos/glóbulos blancos de 2,8 debido a la posibilidad de poder elegir forma y deformabilidad, falta de dobletes y alta porosidad en la membrana de esta invención, y se reduce sustancialmente el tiempo del proceso de lavado debido a la relación aproximada 3,4:1 de las porosidades de la membrana.
Refiriéndonos de nuevo a la figura 5, se muestran valores de tolerancia ejemplares en las características de la membrana. Si se utilizan los métodos de microfabricación mencionados, las membranas filtrantes que cumplen tales tolerancias de colocación de los poros y de tamaño no se producen dobletes o poros que no se ajusten. De este modo, se pueden anticipar filtrados excepcionalmente puros. En algunas aplicaciones, tales como filtrado de producto de transfusión de glóbulos rojos para retirar glóbulos blancos potencialmente infectados, se mejora sustancialmente la pureza del producto usando estas estructuras de membrana sin poros que no se ajusten. Además, la alta porosidad de las membranas de esta invención permite velocidades de circulación de filtrado similares a las de las membranas del estado de la técnica usando al mismo tiempo sustancialmente menos zonas de la membrana, por ejemplo aproximadamente sólo entre un 10% y un 30%. En sistemas que incluyen separación de flujo de Couette con glóbulos muy concentrados en el hueco (tal como recogida de glóbulos rojos, recogida de plaquetas o aferencia de plasma) para velocidades de cizallamiento equivalentes, los tiempos de exposición de los glóbulos se reducen en correspondencia, por ejemplo a menos de aproximadamente un 20% de los sistemas del estado de la técnica. El tiempo de exposición celular en un ambiente de cizallamiento (por ejemplo, el hueco de un filtro de membrana giratoria) afecta claramente a la hemólisis de glóbulos rojos y a la activación de plaquetas. Por tanto, esto se reduce sustancialmente usando la presente invención.
Aunque la invención se ha descrito fundamentalmente en términos de la separación de los componentes de la sangre, ello no quiere decir que se limita a dicha separación. Realmente, los principios de la invención pueden aplicarse a la separación de cualquier suspensión cuyas partes constituyentes tengan suficientes características distintivas en cuanto a su tamaño, forma y/o deformación.

Claims (29)

1. Método para filtrar una suspensión que comprende como mínimo un primer y un segundo tipo de partículas (104, 108) con diferente forma, siendo el primer tipo de partículas (104) deformable bajo una fuerza relativamente menor que el segundo tipo de partículas (108) o deformable a una velocidad relativamente más rápida que el segundo tipo de partículas (108), comprendiendo el método los pasos que consisten en:
proporcionar una membrana filtrante (100) con poros (102) de formas y tamaños dimensionados con precisión, según un patrón geométrico de poros (102) predefinido con un tamaño, forma y separación entre ellos exactos y constantes, en donde
(i)
las formas y tamaños de los poros (102) se dimensionan para que se adapten sustancialmente a la forma de dicha primera partícula (104) a fin de permitir el paso del primer tipo de partículas (104) y bloquear el paso del segundo tipo de partículas (108); y/o en donde
(ii)
los poros (102) se dimensionan para permitir el paso de los primeros y segundos tipos de partículas (104, 108) únicamente al deformarse las partículas (104, 198);
poner en contacto la suspensión y la membrana (100) con una fuerza suficiente o durante un periodo de tiempo suficiente para permitir cualquier deformación necesaria del primer tipo de partículas (104) para que atraviesen los poros (102) e insuficiente para permitir que se deforme el segundo tipo de partículas (108) para que atraviesen los poros (102), a fin de permitir de ese modo el paso del primer tipo de partículas (104) a través de los poros (102) y bloquear el paso del segundo tipo de partículas (108) a través de los poros.
2. Método según la reivindicación 1, que comprende además retirar el segundo tipo de partículas (108) de la membrana (100) para evitar que se obstruyan los poros (102).
3. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paso que consiste en poner en contacto la suspensión con la membrana (100) incluye proporcionar un movimiento relativo entre la suspensión y la membrana (100).
4. Método según la reivindicación 3, en donde los poros (102) de la membrana se orientan de manera similar para proporcionar una membrana alineable (100).
5. Método según la reivindicación 3 ó 4, en donde el movimiento relativo incluye un movimiento normalmente paralelo a la membrana (100).
6. Método según la reivindicación 3 ó 4, en donde el movimiento relativo incluye un movimiento normalmente perpendicular a la membrana (100).
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la presión de contacto entre la suspensión y la membrana (100) se varía para mejorar el paso del primer tipo de partículas (104) a través de los poros (102).
8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la presión de contacto entre la suspensión y la membrana (100) se varía para facilitar la retirada del segundo tipo de partículas (108) de la entrada de los poros (102).
9. Método según la reivindicación 8 en donde la presión de contacto entre la suspensión y la membrana (100) se aumenta durante un periodo de tiempo suficiente para permitir cualquier deformación necesaria y el paso del primer tipo de partículas (104) a través de los poros (102) e insuficiente para permitir la deformación del segundo tipo de partículas (108) para atravesar los poros (102).
10. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las primeras partículas (104) son glóbulos rojos y las segundas partículas (108) son glóbulos blancos y los poros (102) tienen forma sustancialmente rectangular con una anchura de aproximadamente entre 1,0 y 3,5 micrómetros y una longitud de aproximadamente entre 6 y 14 micrómetros.
11. Método según la reivindicación 10, en donde las primeras partículas (104) son glóbulos rojos humanos normales y las segundas partículas (108) son glóbulos blancos humanos normales.
12. Método según la reivindicación 10 u 11, en donde la suspensión es sangre completa.
13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la suspensión es sangre completa, las primeras partículas (104) son glóbulos rojos y las segundas partículas (108) son glóbulos blancos y los poros (102) de la membrana (100) se dimensionan para que se adapten sustancialmente a la forma de una sección transversal de los glóbulos rojos a fin de permitir el paso de glóbulos rojos sustancialmente no deformados a través de los poros (102) impidiendo al mismo tiempo el paso de glóbulos blancos no deformados.
14. Aparato (20) para filtrar una suspensión que comprende al menos un primer y un segundo tipo de partículas (104, 108) con diferente forma, siendo el primer tipo de partículas (104) deformables bajo una fuerza relativamente menor que el segundo tipo de partículas (108) o deformables a una velocidad relativamente más rápida que el segundo tipo de partículas (108), comprendiendo el aparato:
una membrana filtrante (100) con poros (102) de formas y tamaños dimensionados de manera exacta, según un patrón geométrico de poros predefinidos (102) con un tamaño, forma y separación entre ellos exactos y constantes, en donde
(i)
las formas y tamaños de los poros (102) se dimensionan para que se adapten sustancialmente a la forma de dicha primera partícula (104) a fin de permitir el paso del primer tipo de partículas (104) y bloquear el paso del segundo tipo de partículas (108); y/o en donde
(ii)
los poros (102) se dimensionan para permitir el paso del primer y segundo tipo de partículas (104, 108) únicamente al deformarse las partículas (104, 198);
medios para poner en contacto la suspensión y la membrana (100) con una fuerza suficiente o durante un periodo de tiempo suficiente para permitir cualquier deformación necesaria del primer tipo de partículas (104) para que atraviesen los poros (102) e insuficiente para permitir que se deforme el segundo tipo de partículas (108) para que atraviesen los poros (102), a fin de permitir de ese modo el paso del primer tipo de partículas (104) a través de los poros (102) y bloquear el paso del segundo tipo de partículas (108) a través de los poros.
15. Aparato (20) según la reivindicación 14, que comprende además medios para retirar el segundo tipo de partículas (108) de la membrana (100) para evitar que se obstruyan los poros (102).
16. Aparato (20) según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, que comprende también medios para proporcionar un movimiento relativo entre la suspensión y la membrana (100).
17. Aparato (20) según la reivindicación 16, en donde los poros (102) tienen unos ejes mayores y menores y los ejes mayores de los poros (102) se orientan de manera similar sobre la membrana para poder alinear la membrana (100).
18. Aparato (20) según la reivindicación 16, en donde el movimiento relativo es normalmente paralelo a los ejes mayores de los poros (102).
19. Aparato (20) según la reivindicación 16, en donde el movimiento relativo es normalmente perpendicular a los ejes mayores de los poros (102).
20. Aparato (20) según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, que comprende medios para:
variar la presión de contacto entre la suspensión y la membrana (100) para mejorar el paso del primer tipo de partículas (104) a través de los poros (102), impidiendo al mismo tiempo sustancialmente el paso del segundo tipo de partículas (108) a través de los poros (102).
21. Aparato (20) según la reivindicación 16, en donde el movimiento relativo es normalmente paralelo a la membrana (100).
22. Aparato (20) según la reivindicación 16, en donde el movimiento relativo es normalmente perpendicular a la membrana (100).
23. Aparato (20) según la reivindicación 14, que incluye medios para variar el tiempo de contacto entre la suspensión y la membrana (100) a fin de mejorar el paso del primer tipo de partículas (104) a través de los poros (102); impidiendo sustancialmente al mismo tiempo el paso del segundo tipo de partículas (108) a través de los poros
(102).
24. Aparato (20) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores adecuado para filtrar una suspensión en la que las primeras partículas (104) son glóbulos rojos y las segundas partículas (108) son glóbulos blancos, en donde los poros (102) tienen forma sustancialmente rectangular con una anchura de aproximadamente entre 1,0 y 3,5 micrómetros y una longitud de aproximadamente entre 6 y 14 micrómetros.
25. Aparato (20) según la reivindicación 16 en donde la membrana (100) está dispuesta con la longitud de poros (102) normalmente alineada con la dirección del movimiento relativo.
26. Aparato (20) según la reivindicación 16 adecuado para filtrar una suspensión en la que el primer tipo de partículas (104) tienen unas dimensiones de longitud y anchura mayores que el grosor, y los poros (102) tienen una longitud y una anchura que se corresponden con la longitud y el grosor del primer tipo de partículas (104), estando la longitud normalmente alineada en perpendicular a la dirección del movimiento relativo.
27. Aparato (20) según la reivindicación 14 en el que dichos poros (102) son sustancialmente rectangulares, con una anchura de aproximadamente entre 1,0 y 3,5 micrómetros y una longitud de aproximadamente entre 6 y 14 micrómetros.
28. Aparato (20) según la reivindicación 14 para separar glóbulos rojos, de sangre completa, de glóbulos blancos, en donde los poros (102) de la membrana (100) se dimensionan para permitir el paso de los glóbulos rojos y de los glóbulos blancos únicamente al deformarse los mismos y en donde los glóbulos rojos son el primer tipo de partículas (104) y los glóbulos blancos son el segundo tipo de partículas (108).
29. Aparato (20) según la reivindicación 14 para separar glóbulos rojos, de sangre completa, de glóbulos blancos, en donde los poros (102) de la membrana filtrante (100) se dimensionan para que se adapten sustancialmente a la forma de una sección transversal de los glóbulos rojos a fin de permitir el paso de glóbulos rojos sustancialmente no deformados a través de los poros impidiendo al mismo tiempo el paso de glóbulos blancos no deformados.
ES97944406T 1996-09-25 1997-09-22 Sistema para filtrar fluidos medicos y bilogicos. Expired - Lifetime ES2277360T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71947296A 1996-09-25 1996-09-25
US719472 1996-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2277360T3 true ES2277360T3 (es) 2007-07-01

Family

ID=24890200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97944406T Expired - Lifetime ES2277360T3 (es) 1996-09-25 1997-09-22 Sistema para filtrar fluidos medicos y bilogicos.

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6497821B1 (es)
EP (1) EP0877648B1 (es)
JP (1) JP4368423B2 (es)
KR (1) KR100557371B1 (es)
CN (1) CN1253239C (es)
CA (1) CA2237019C (es)
DE (1) DE69736974T2 (es)
ES (1) ES2277360T3 (es)
TW (1) TW391881B (es)
WO (1) WO1998013131A1 (es)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU780338B2 (en) 1999-12-08 2005-03-17 Baxter International Inc. Microporous filter membrane, method of making microporous filter membrane and separator employing microporous filter membranes
US20030168396A1 (en) * 1999-12-08 2003-09-11 Jacobson James D. Monolithic filter body and fabrication technique
US6520997B1 (en) 1999-12-08 2003-02-18 Baxter International Inc. Porous three dimensional structure
US6982058B2 (en) 1999-12-08 2006-01-03 Baxter International, Inc. Method for fabricating three dimensional structures
WO2001052968A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Millipore Corporation Physical separation of cells by filtration
NL1015851C2 (nl) * 2000-08-01 2002-02-05 Friesland Brands Bv Werkwijze voor het filtreren van melk.
AU2002308290A1 (en) * 2001-02-21 2002-09-04 Basf Aktiengesellschaft Method for the production of D-pantothenic acid and/or salts thereof as adjunct for animal feedstuffs
EP2298436B1 (en) 2002-06-19 2014-08-06 NorthWest Biotherapeutics, Inc. Use of a tangential flow filtration device and methods for leukocyte enrichment
WO2004024300A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 The Regents Of The University Of Michigan Ultrafiltration membrane, device, bioartificial organ and methods
JP2004354364A (ja) * 2002-12-02 2004-12-16 Nec Corp 微粒子操作ユニット、それを搭載したチップと検出装置、ならびにタンパク質の分離、捕獲、および検出方法
DE10304365A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Ls-Medcap Gmbh Filtervorrichtung
AU2003902363A0 (en) * 2003-05-15 2003-05-29 Life Therapeutics Limited Cell separation
GB2403167A (en) * 2003-06-28 2004-12-29 Mark Johnson High flux filtration system
US8123924B2 (en) * 2003-10-07 2012-02-28 Newcastle Innovation Limited Sperm cell separation by electrophoresis
US20050194303A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Sniegowski Jeffry J. MEMS flow module with filtration and pressure regulation capabilities
US7226540B2 (en) * 2004-02-24 2007-06-05 Becton, Dickinson And Company MEMS filter module
US7615028B2 (en) * 2004-12-03 2009-11-10 Chf Solutions Inc. Extracorporeal blood treatment and system having reversible blood pumps
US7993821B2 (en) 2005-08-11 2011-08-09 University Of Washington Methods and apparatus for the isolation and enrichment of circulating tumor cells
US8173413B2 (en) * 2005-08-11 2012-05-08 University Of Washington Separation and concentration of biological cells and biological particles using a one-dimensional channel
KR100717448B1 (ko) * 2005-10-06 2007-05-14 현대자동차주식회사 충격흡수 기능이 있는 범퍼 스테이
EP1873171A1 (en) * 2006-06-20 2008-01-02 Daikin Industries, Ltd. Method of concentrating fluoropolymer and fluorine-containing emulsifiers
EP1920814A1 (de) * 2006-09-19 2008-05-14 Westfalia Separator GmbH Filtrationseinrichtung zur Filtration von Flüssigkeiten und Verfahren zu deren Reinigung
US9403126B2 (en) 2007-01-10 2016-08-02 The Regents Of The University Of Michigan Ultrafiltration membrane, device, bioartificial organ, and related methods
WO2008097573A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Kensey Kenneth R A device and method for sclerythrocytapheresis
US8841135B2 (en) 2007-06-20 2014-09-23 University Of Washington Biochip for high-throughput screening of circulating tumor cells
WO2009073724A1 (en) * 2007-12-04 2009-06-11 Ingeneron, Inc. Apparatus and methods for cell isolation
US8377307B2 (en) * 2008-10-08 2013-02-19 The Regents Of The University Of California Process for sorting dispersed colloidal structures
US8865199B2 (en) * 2008-11-17 2014-10-21 Ingeneron, Inc. Biomatrix composition and methods of biomatrix seeding
US8309343B2 (en) 2008-12-01 2012-11-13 Baxter International Inc. Apparatus and method for processing biological material
WO2011091248A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Lonza Walkersville, Inc. High yield method and apparatus for volume reduction and washing of therapeutic cells using tangential flow filtration
EP2645854B1 (en) * 2010-11-29 2017-10-18 New York Blood Center, Inc. Method of blood pooling and storage
US10130751B2 (en) 2011-03-11 2018-11-20 Fenwal, Inc. Membrane separation and washing devices, systems and methods employing same, and data management systems and methods
US9381291B2 (en) 2011-03-11 2016-07-05 Fenwal, Inc. Membrane separation devices, systems and methods employing same and data management systems and methods
DE102011083954A1 (de) * 2011-10-04 2013-04-04 bioprocess consulting Schwingungsbasierte Querstromfiltrationsvorrichtung
US8834449B2 (en) * 2012-01-23 2014-09-16 Ikomed Technologies, Inc. Mixing syringe
US9751056B2 (en) 2012-01-23 2017-09-05 Merit Medical Systems, Inc. Mixing syringe
US9713669B2 (en) * 2013-12-26 2017-07-25 Fenwal, Inc. Method for sized-based cell separation using spinning membrane filtration
EP3110467B1 (en) * 2014-02-25 2019-07-10 Biomet Biologics, LLC Cell filter separation system
JP2017507335A (ja) * 2014-03-05 2017-03-16 セラノス， インコーポレイテッドＴｈｅｒａｎｏｓ， Ｉｎｃ． サンプルの収集、サンプル分離の方法及び機器
US9968738B2 (en) 2014-03-24 2018-05-15 Fenwal, Inc. Biological fluid filters with molded frame and methods for making such filters
US10376627B2 (en) 2014-03-24 2019-08-13 Fenwal, Inc. Flexible biological fluid filters
US9782707B2 (en) 2014-03-24 2017-10-10 Fenwal, Inc. Biological fluid filters having flexible walls and methods for making such filters
US9796166B2 (en) 2014-03-24 2017-10-24 Fenwal, Inc. Flexible biological fluid filters
US10159778B2 (en) 2014-03-24 2018-12-25 Fenwal, Inc. Biological fluid filters having flexible walls and methods for making such filters
WO2015167487A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 Fenwal, Inc. Method for controlling fouling and complement protein activation during spinning membrane filtration of plasma from whole blood
US10646828B2 (en) * 2014-05-08 2020-05-12 Georgia Tech Research Corporation Cyclic filtration system
US10400216B2 (en) * 2014-12-18 2019-09-03 Fenwal, Inc. Methods for cell washing with on-line dilution of cell feed
JP6619271B2 (ja) * 2015-03-23 2019-12-11 アークレイ株式会社 稀少細胞を分離又は検出する方法
CA2987069C (en) 2015-06-05 2024-06-18 Novartis Ag Flow-through paramagnetic particle-based cell separation and paramagnetic particle removal
JP6807318B2 (ja) * 2015-09-04 2021-01-06 東京応化工業株式会社 多孔質膜及びその製造方法
KR102558002B1 (ko) 2016-02-17 2023-07-20 삼성전자주식회사 필터 및 이를 포함하는 장치
JP6142042B1 (ja) * 2016-03-18 2017-06-07 株式会社村田製作所 有核細胞の濾過用フィルターおよびそれを用いた濾過方法
US10251990B2 (en) 2016-04-29 2019-04-09 Fenwal, Inc. System and method for processing, incubating, and/or selecting biological cells
EP3238760B1 (en) 2016-04-29 2019-10-02 Fenwal, Inc. System and method for selecting and culturing cells
JP6575695B2 (ja) * 2016-12-20 2019-09-18 株式会社村田製作所 細胞濾過フィルタ
EP3338823B1 (en) 2016-12-21 2021-06-16 Fenwal, Inc. System and method for separating cells incorporating magnetic separation
JP6249124B1 (ja) 2017-04-26 2017-12-20 株式会社村田製作所 有核細胞の濾過用フィルターおよびそれを用いた濾過方法
EP3446727B1 (en) * 2017-08-22 2023-03-01 Fenwal, Inc. System and method of controlling membrane fluid flow using fluid output
WO2019060642A1 (en) * 2017-09-20 2019-03-28 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. APPARATUS FOR EFFICIENT GENETIC MODIFICATION OF CELLS
US11027239B2 (en) 2017-10-05 2021-06-08 Global Life Sciences Solutions Usa Llc Systems and methods for utilizing crossflow filtration for cell enrichment
JP6815307B2 (ja) * 2017-11-09 2021-01-20 株式会社村田製作所 有核細胞の濾過用フィルターおよびそれを用いた濾過方法
JP7181405B2 (ja) 2019-07-11 2022-11-30 旭化成メディカル株式会社 血液処理フィルター
JP2022037418A (ja) * 2020-08-25 2022-03-09 ソニーグループ株式会社 試料調製装置及び試料調製システム
CN113846017B (zh) * 2021-10-13 2024-04-26 无锡药明生物技术股份有限公司 选择截留装置和降低截留率的方法
TWI827188B (zh) * 2022-08-04 2023-12-21 國立清華大學 用於去除全血中紅血球的晶片及方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3520416A (en) 1968-02-12 1970-07-14 Pall Corp Liquid and gas-permeable microporous materials and process for making the same
JPS603367B2 (ja) * 1979-10-09 1985-01-28 旭化成株式会社 白血球分離法および白血球分離材
US4735726A (en) 1981-07-22 1988-04-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Plasmapheresis by reciprocatory pulsatile filtration
US5034135A (en) * 1982-12-13 1991-07-23 William F. McLaughlin Blood fractionation system and method
EP0155003B1 (en) 1984-03-15 1990-07-04 ASAHI MEDICAL Co., Ltd. Filtering unit for removing leukocytes
WO1985004112A1 (en) * 1984-03-21 1985-09-26 Mclaughlin, William, Francis Method and apparatus for filtration
US4879040A (en) 1984-11-15 1989-11-07 Baxter International Inc. Adaptive filter concentrate flow control system and method
US4806247A (en) * 1985-04-12 1989-02-21 Baxter International Inc. Plasmapheresis system and method
US4871462A (en) * 1985-12-23 1989-10-03 Haemonetics Corporation Enhanced separation of blood components
US4808307A (en) * 1985-12-23 1989-02-28 Haemonetics Corporation Couette membrane filtration apparatus for separating suspended components in a fluid medium using high shear
JPS639449A (ja) 1986-07-01 1988-01-16 テルモ株式会社 血液成分分離用器具
JP2881305B2 (ja) * 1986-08-11 1999-04-12 バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド 血球洗浄システムおよび方法
DE3631804A1 (de) * 1986-09-18 1988-03-24 Altenburger Electronic Gmbh Verfahren und vorrichtung zur herstellung von mikrofiltern, sowie hiernach hergestelltes mikrofilter
GB8628723D0 (en) * 1986-12-02 1987-01-07 Bellhouse Brian John Particle separation
US4797175A (en) 1987-03-09 1989-01-10 Hughes Aircraft Company Method for making solid element fluid filter for removing small particles from fluids
JPS6475015A (en) * 1987-09-18 1989-03-20 Terumo Corp Filter for separating leukocytes
DE3742770A1 (de) * 1987-12-17 1989-06-29 Akzo Gmbh Mikro-/ultrafiltrationsmembranen mit definierter porengroesse durch bestrahlung mit gepulsten lasern und verfahren zur herstellung
US4994188A (en) 1988-02-05 1991-02-19 Baxter International Inc. Adaptive filtrate flow control system using controlled reduction in filter efficiency
US5423989A (en) 1988-05-19 1995-06-13 Chemtrack, Inc. Plasma forming device
US5151082A (en) 1988-08-05 1992-09-29 Heathdyne, Inc. Apparatus and method for kidney dialysis using plasma in lieu of blood
US5064541A (en) 1989-04-07 1991-11-12 Abbott Laboratories Devices and methods for the collection of a predetermined volume of plasma or serum
JP2523938B2 (ja) 1989-09-18 1996-08-14 テルモ株式会社 血小板純化用フィルタ―
GB8926781D0 (en) 1989-11-27 1990-01-17 Nat Res Dev Identification of micro-organisms
GB8929057D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Gen Electric Co Plc Sensor
GB9002092D0 (en) 1990-01-30 1990-03-28 P & B Sciences Ltd Manipulation of solid,semi-solid or liquid materials
AU7340891A (en) 1990-02-24 1991-09-18 Hatfield Polytechnic Higher Education Corporation (U.K.) Biorheological measurement
US5064542A (en) 1990-03-08 1991-11-12 Technicon Instruments Corporation Method for filtering a whole blood sample using an in-line fluid filter for an automated analyzer
US5069792A (en) 1990-07-10 1991-12-03 Baxter International Inc. Adaptive filter flow control system and method
US5234608A (en) 1990-12-11 1993-08-10 Baxter International Inc. Systems and methods for processing cellular rich suspensions
US5269946A (en) * 1991-05-22 1993-12-14 Baxter Healthcare Corporation Systems and methods for removing undesired matter from blood cells
US5190657A (en) 1991-07-22 1993-03-02 Lydall, Inc. Blood filter and method of filtration
US5198007A (en) 1991-12-05 1993-03-30 The Dow Chemical Company Filter including a porous discriminating layer on a fused single crystal acicular ceramic support, and method for making the same
NL9200902A (nl) * 1992-05-21 1993-12-16 Cornelis Johannes Maria Van Ri Keramisch membraan voor microfiltratie, alsmede werkwijze ter vervaardiging van een dergelijk membraan.
US5234594A (en) 1992-06-12 1993-08-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Nanochannel filter
US5427663A (en) 1993-06-08 1995-06-27 British Technology Group Usa Inc. Microlithographic array for macromolecule and cell fractionation
JP3311091B2 (ja) * 1993-06-27 2002-08-05 テルモ株式会社 白血球分離用フィルター並びに白血球および血小板分離用フィルター
US5344565A (en) * 1993-07-26 1994-09-06 Pall Corporation Method of treating a clogged porous medium
NL9401260A (nl) * 1993-11-12 1995-06-01 Cornelis Johannes Maria Van Ri Membraan voor microfiltratie, ultrafiltratie, gasscheiding en katalyse, werkwijze ter vervaardiging van een dergelijk membraan, mal ter vervaardiging van een dergelijk membraan, alsmede diverse scheidingssystemen omvattende een dergelijk membraan.
US5807406A (en) 1994-10-07 1998-09-15 Baxter International Inc. Porous microfabricated polymer membrane structures
US5972217A (en) * 1994-10-17 1999-10-26 Baxter International Inc. Blood cell separation devices having a membrane with particular coating
US5922210A (en) * 1995-06-16 1999-07-13 University Of Washington Tangential flow planar microfabricated fluid filter and method of using thereof
TR199800627T2 (xx) 1995-10-06 1998-07-21 Advanced Minerals Corporation Par�ac�klar�n ayr�lmas� i�in geli�mi� par�ac�kl� medyum.

Also Published As

Publication number Publication date
CA2237019A1 (en) 1998-04-02
EP0877648A4 (en) 2002-10-09
CN1253239C (zh) 2006-04-26
WO1998013131A1 (en) 1998-04-02
KR100557371B1 (ko) 2006-05-25
US20020033367A1 (en) 2002-03-21
JP2000501338A (ja) 2000-02-08
US6491819B2 (en) 2002-12-10
DE69736974T2 (de) 2007-05-03
TW391881B (en) 2000-06-01
JP4368423B2 (ja) 2009-11-18
EP0877648B1 (en) 2006-11-22
CN1209758A (zh) 1999-03-03
CA2237019C (en) 2006-05-16
EP0877648A1 (en) 1998-11-18
DE69736974D1 (de) 2007-01-04
KR19990071591A (ko) 1999-09-27
US6497821B1 (en) 2002-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2277360T3 (es) Sistema para filtrar fluidos medicos y bilogicos.
EP0177564B1 (en) Method and apparatus for filtration
JP4771595B2 (ja) 遠心分離装置及び流体成分を分離するための方法
US4871462A (en) Enhanced separation of blood components
US4808307A (en) Couette membrane filtration apparatus for separating suspended components in a fluid medium using high shear
US4755300A (en) Couette membrane filtration apparatus for separating suspended components in a fluid medium using high shear
JPS59155758A (ja) 血液の分別装置および分別法
JP2001500053A (ja) 多要素フィルター
CA2518899C (en) Vortex-enhanced filtration devices
US20190151861A1 (en) Method and apparatus for continuous removal of sub-micron sized particles in a closed loop liquid flow system
US11311842B2 (en) Membrane separation device having improved filtration velocity
EP0310205A2 (en) Filtering a liquid suspension
JP2017516529A (ja) 全血からの血漿の回転膜ろ過の間のファウリングと補体蛋白質の活性化を制御する方法
ES3031411T3 (en) Centrifugal separation and collection of red blood cells or both red blood cells and plasma
US20210060579A1 (en) Method and apparatus for continuous removal of sub-micron sized particles in a closed loop liquid flow system
WO2022225800A1 (en) Blood filtration device