KR19990071591A - 의료및생물성유체를여과하기위한시스템 - Google Patents

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KR19990071591A
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폴 알. 프린스
마이클 오. 페카리넨
데이비드 주니어 벨라미
쉬무엘 스턴버그
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데이비드 씨. 맥키, 토마스 제어. 시바티노
박스터 인터내쇼날 인코포레이티드
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Abstract

의료 및 생물성 유체 등의 현탁액을 여과하는 장치 및 방법으로서, 그 일면에서는, 제1형의 입자인 적혈구 입자(104)가 제2형의 입자인 백혈구(108) 입자보다 비교적 낮은 힘으로 변형되고/되거나 빠른 속도로 변형되는, 크기 및 모양이 다른 2형 이상의 입자들을 포함하는 현탁액을 분리하는 것이다.
제1형의 입자(104)는 손상없이 또는 최소한의 손상만으로 통과시키지만 제2형의 입자(108)는 상당한 손상을 일으켜야만 통과시키도록 상당히 정밀하게 설계된 동공(102)들을 가지는 여과막(100)을 제공한다. 여과막(100)은 동공(102)들 사이의 더 작은 간격에도 불구하고 동공(102)들 사이의 간격이 유지되도록 정밀하게 설계된 동공(102)들을 가지기 때문에, 상기 막(100)의 다공성은 비교적 상당히 커서 전단 응력 노출 시간은 감소시키면서 여과 속도는 더 크게 함으로써 결과적으로 입자의 손상을 감소시키게 한다. 또한 막(100)이 막히는 것을 방지하는 여러 방법을 개시한다.

Description

의료 및 생물성 유체를 여과하기 위한 시스템
전혈(whole blood)과 같은 여러 의료/생물성 유체의 성분들을 분리하기 위한 기술은 여러 진단, 치료 및 의료 관련 응용에 다양하게 사용된다. 예를 들어, 분리될 구성 성분들의 밀도차 및 침강속도차를 이용한 원심분리는 널리 알려져 있다. 일리노이주 디어필드의 백스터 헬쓰케어 주식회사가 판매하는 CS-3000 분리기는 혈액 공여자(donor)나 환자로부터 원하는 성분을 수집 또는 소모하기 위하여 전혈을 적혈구(red blood cells; RBC), 백혈구(white blood cells; WBC), 혈소판, 혈장으로 분리하는 데에 사용한다. 원심분리는 일반적으로 분리를 수행하는 만족스러운 방법으로 증명되어 왔지만, 특정한 응용에 있어서는 다른 현탁 입자들의 밀도 및 침강속도가 너무 비슷하고/비슷하거나 중첩되기 때문에 분리 성분의 순도가 요구되는 것보다 높지 않다.
또한 메쉬(mesh)와 응집체 구조 및 막 역시 현탁액으로부터 입자들을 분리하기 위하여 사용한다. 상기 여과기는 전형적으로 표면적 및/또는 조도(roughness)가 상당하여 생물성 현탁액 예를 들어, 혈액 내에서의 RBC 용혈 및 혈소판 활성의 입자 손상을 일으킬 수 있다.
또한 미세 동공(pore) 크기를 가지는 여과막을 사용하여 생물성 유체를 분리하는 것도 일반적이다. 예를 들어, 분류된 세균 등을 액체로부터 여과 분리하는 데에 0.22 미크론의 명목상의 동공 크기를 가지는 여과막을 사용할 수 있다는 것은 널리 알려져 있다. 또한 때때로 모세 동공 막으로도 불리우는 상기 막도 Nuclepore Corporation사가 시판하는 폴리에스테르 및 폴리탄산염 재료 및 Gelman Science, Inc.사가 시판하는 폴리술폰 재료로써 입수가능하다. 또한 상기 막은 액체 혈장으로부터 혈액중의 세포성 성분(때때로 "형성된(formed)" 성분으로 불리우는 성분)을 여과하는 즉, "혈장반출(plasmapheresis)"에도 사용되어 왔다.
이 막들이 특정 응용에는 만족하게 사용되어 왔지만, 상기 여과막들은 정밀하고 일정한 크기, 모양을 가지고 서로 상대적으로 간격이 있는 동공과는 구분되는 명목상의 동공 크기만 가진다. 실제로, 이와 같은 명목상의 동공 크기의 막은 상기 명목상의 동공 크기보다 큰 입자를 막을 통하여 통과하게 하는 "이중 동공(doublet)" (즉, 중첩, 비합치(non-conforming) 동공)을 포함하는 것은 일반적이다. 용액내에 원하는 입자보다 몇 배 큰 원하지 않는 입자를 "제거(cleansed)"하는 과정을 수행하는 데에 유용하려면 여과막은 실제로 이중 동공이 없어야 한다.
제작 기술로 인한 선행 기술 여과막 상의 이중 동공 발생으로 그 설계상 타협점을 찾을 수 밖에 없었다. 구체적으로, 이중 동공의 발생을 허용할 만한 수준으로 낮게 유지하기 위해서, 동공과 동공간의 평균 간격을 상대적으로 크게 하여, 이 선행 기술 막의 다공성(porosity; 즉, 전체 막의 면적에 대한 전체 동공 면적의 비율)을 약 7% 이하로 제한하여야만 한다. 일반적으로, 다공성이 낮으면 여과막을 통한 유속이 낮아진다. 따라서, 비록 명목상의 동공 크기를 가지는 여과막이 여과막을 통하여 통과하는 평균 또는 명목상 최대 입자 크기를 정의하는 데에 적합하다 하더라도, 상기 막은 모양이나 변형성과 같은 다른 고유한 특성을 이용하여 상당한 크기의 입자를 선택적으로 여과할 수 있도록 하는 정밀한 크기를 갖지는 않아서 그들의 응용을 제한하는 중요한 결점을 가진다.
생물성 및 기타 유체를 막분리하는 데에 있어서의 또다른 곤란은 여과막의 파울링(fouling) 또는 막힘에 의하여 막을 통한 흐름이 방해되는 것이다. 상기 여과막의 파울링 또는 막힘의 원인은 일반적으로 막을 통하여 통과하기에는 너무 큰 입자가 여과막의 표면에 퇴적함으로써 동공을 막는 것이다. 상기 막의 막힘을 감소시키거나 방지하기 위한 여러 방법들이 알려져 있다. 예를 들면, 여기 참고문헌으로 포함되어 있는 쇼엔도르퍼의 미국 특허 제5,194,145호는 정치된 원통형 통(cell)내에 있는 원통형 회전자 상에 놓인 막을 통하여 여과액을 추출하는 "코우에테(couette) 흐름" 여과 시스템을 개시하고 있다. 테일러(Taylor) 소용돌이라고 알려진 이러한 소용돌이는 여과될 액(medium)을 계속 공급하면서 막 표면을 계속 쓸어내려서 세포 퇴적물을 제한한다.
막의 파울링을 감소시키는 다른 기술은 여기 참고문헌으로 포함되어 있는 더긴스의 미국 특허 제4,735,726호에 개시되어 있다. 이 특허는 연동 진동자(peristaltic oscillator) 또는 왕복 맥동(reciprocatory pulsation)을 일으키는 기타 적절한 펌프에 의한 상호간 맥동 흐름내에 있는 미세다공성 막 표면 위에 혈액을 처리함으로써 혈장분출을 수행하기 위한 방법 및 장치를 개시한다.
더 구체적으로, 두 혈장 흐름 부분 사이에 혈액 흐름 부분을 가지는 여과 틀을 개시한다. 혈액 수집 채널은 혈장이 고갈된 혈액의 출구 포트와 연결되고 혈장 수집 포트는 혈장 출구로 연결되는 반면, 중앙의 혈액 주입 포트는 상기 틀의 혈액 흐름 부분과 연결된다. 한 쌍의 막은 막 사이에 혈액 흐름 경로가 있도록 각 혈액 흐름 부분 사이에 놓인다. 혈액은 예를 들어, 회전식 연동 펌프, 피스톤 또는 수동 펌프, 또는 플런저 또는 호스 펌프에 의하여 각 여과막의 제1 표면을 넘어 전방향으로(즉, 공급지로부터 멀리) 처리된다. 혈액 흐름은 상기 흐름 경로의 말단 근처에 연결된 포트들을 통하여 상기 틀에 연결이 된 연동 진동자에 의하여 왕복 운동 형식으로 펄스화된다. 결국, 혈액의 전후방 처리 동안 막을 통하여 생기는 압력을 감소시키면서 전방향 및 역방향으로 각 막의 제1 표면을 넘어 막을 통해서 생기는 순수하게 양인 압력으로 혈액을 처리한다. 상기 왕복 펄스의 주파수 및 부피는 광범위한 혈액 손상(損傷)을 일으키지 않으면서 막을 통한 혈장의 흐름을 최대화한다. 혈장이 고갈된 혈액을 혈액 흐름 부분으로 재순환시키면서, 각 막으로 통과하는 혈장을 수집한다.
더욱 최근에는, 1994년 10월 7일자 출원되고 본 발명과 양수인이 동일하며 여기 참고문헌에 포함되어 있는, 제목 "다공성 미세제작된 중합체 막 구조"인 미국 특허 출원 제08/320,199호의 기술을 통하여 크기 및 모양이 정밀한 동공을 가지는 미세다공성 여과막을 만드는 것이 가능해졌다. 상기 출원은 일반적으로 실리콘 기질상의 식각성(etchable) 폴리이미드 필름을 사용하여 정밀한 막을 미세제작하기 위한 방법을 개시한다. 중합체 필름 층은 광영상화성(photoimageable) 폴리이미드 필름으로부터 만들어진다. 상기 필름은 음성 포토레지스트(photoresist) 기술 또는 식각성 막 제작 기술을 사용하여 가공함으로써 미리 정의되는 홀(hole)의 기하학적 패턴 및 띠(strand)를 정의하는 중간 간격을 만든다.
또는, 동공 크기가 극히 작고(예를 들어, 10 미크론 미만), 특별히 균일하여 한 동공으로부터 다음 동공까지 고도로 일정한, 실질적으로 이중 동공이 없는 여과막을 만들기 위하여 양성 포토레지스트 기술, 반응성 이온 에칭(Reactive Ion Etching; RIE), LIGA(석판술(lithography), 전기형성(eletroforming) 및 몰딩(molding)에 해당하는 독일어의 약자)와 같은 기타 방법들을 사용한다. 더구나, 전자 빔 및 이온 에칭 기술도 동공이 특히 작은 정밀성, 고다공성 막을 만드는 수단으로써 가능하다. 이러한 여러 제작 기술에 의하여 상기 이중 동공 문제들을 실질적으로 제거한다면, 오직 구조적인 면을 고려함으로써 동공 면적이 제한된 고다공성(35%를 넘고 잠재적으로 80%에 달하는) 유기 막 구조를 얻을 수 있다
발명의 요약
본 발명의 일반적인 목적은 분리시킬 여러 구성 성분들의 크기, 모양, 변형 특성 또는 기타 여러 고유 특성을 이용하여 의료, 생물성 또는 기타 현탁액 내의 입자 또는 구성 성분을 선택적으로 분리하기 위하여 동공 크기 및 모양이 정밀한 막을 사용하는 개선된 방법 및 장치를 제공하는 것이다.
더 구체적으로, 본 발명의 목적은 적혈구, 백혈구 및 혈소판과 같은 전혈의 구성 성분 또는 전혈에 있을 수 있는 여러 물질들을 그들의 크기, 모양 및/또는 변형 특성을 이용하여 선택적으로 분리하기 위한 개선된 방법 및 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 여과막 표면의 파울링이나 막힘을 방지하기 위한 수단을 포함하는 정밀한 동공 크기를 사용하는 개선된 방법 및 장치를 제공하는 것이다.
다른 목적들 뿐만 아니라 이 목적들은 하기하는 상세한 설명 및 첨부하는 도면과 관련하여 자명해 질 것이다. 상세한 설명에 앞서서, 요약할 목적만으로, 본 발명의 한 측면을 크기 또는 모양이 서로 다른 두 형태 이상의 입자로 이루어진 현탁액을 분리시키는 방법에 구현한다. 상기 입자는 생물성 세포 또는 세포의 구성 성분 및 더 특별하게는, 동물 세포 또는 딱딱하지 않은 세포막을 가지고, 딱딱한 외부 세포벽이 없어서 그 결과 응력(stress)을 받는 경우 상처를 입을 수 있는 것을 특징으로 하는 세포의 구성 성분일 수 있다. 또한, 제1형의 입자는, 반드시는 아니지만, 제2형의 입자보다 상대적으로 작은 힘에 의하고/의하거나 빠른 속도로 변형할 수 있다. 본 방법은 제1형의 현탁된 입자는 손상없이 또는 최소한의 손상만으로 통과시키지만 제2형의 입자는 상당한 손상을 일으켜야만 통과시키도록 그 동공이 상당히 정밀하게 설계된 여과막을 제공하는 것을 포함한다. 여과막은 비록 동공 사이의 간격이 작기는 하지만 그 간격이 유지되도록 정밀하게 설계된 동공을 가지기 때문에, 내부 경로의 변화는 없으면서 명목상의 동공 크기를 가진 막보다 상기 막의 다공성이 클 수 있다. 이는 분리기의 전단 응력 환경내에 있는 세포의 노출 시간을 줄이면서 여과 속도는 빠르게 하고/하거나 같은 여과 속도에서는 막의 크기를 줄이게 하여, 결과적으로는 (WBC 손상, 혈소판 활성화 및/또는 RBC 용혈과 같은) 입자의 손상을 감소시키게 한다. 마찬가지로, 막 표면이 유연하고 동공의 내부 경로가 유연하면 막 표면 근처의 유체 전단응력을 더욱 일정하게 하여 결국 동공에 대한 입자의 노출 시간을 감소시킨다.
이 방법으로, 상기 막을 상기 현탁액과 접촉시켜 제1형의 입자는 통과하게 하나 제2형의 입자는 통과하지 못하도록 한다. 동공을 통한 제1형의 입자의 통과를 증진시키기 위하여, 한 부류의 실시태양에서 상기 막의 두께는 제1형의 입자에 비하여 작게 할 수 있다. 다른 부류의 실시태양에서는, 제2형의 입자의 변형을 더 억제하기 위하여 상기 막의 두께는 제2형의 입자에 비하여 크게 할 수 있다. 제1형의 입자의 통과 및 제2형의 입자의 통과 방지를 증진시키기 위하여, 상기 현탁액과 막의 접촉 시간, 상기 현탁액과 막 사이의 접촉력 및/또는 상기 현탁액과 막 사이의 상대적 운동을 단독 또는 조합으로 다양하게 선택할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 크기 및/또는 모양, 변형성 특성이 다른 두 형태 이상의 입자로 이루어지는 현탁액을 여과하기 위한 방법을 제공할 수 있다. 이 방법으로, 여과막은 그 동공이 상당히 정밀하게 설계되고 또한 매우 높은 다공성을 가질 수도 있다. 동공으로 통과시킬 목적으로 제1형의 입자를 변형시키기에는 충분하지만, 제2형의 입자를 변형시키기에는 불충분한 시간 동안 또는 그러한 힘으로 상기 현탁액 및 동공의 크기가 정밀한 여과막을 서로 접촉시킨다.
비록 상기한 본 발명의 두 측면이 별개라 하더라도, 그들은 반드시 분리된 것이 아니고 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 동공 크기가 정밀한 막을 사용하는 것과 상기 여과하게 될 용액이 다른 모양 및 다른 변형 특성을 가지는 제1 및 제2형의 입자를 포함하는 것은 본 발명의 범위안에 있다. 정밀하게 설계된 동공에 있어서 그 모양은 일반적으로 제1형의 입자의 모양에만 합치하고, 그 크기는 동공으로 통과시키기 위해서는 제1형의 입자에 약간의 변형이 필요한 크기이다. 제2형의 입자를 변형시켜 동공으로 통과시키지는 않지만 제1형의 입자를 변형시켜 동공으로 통과시키는 충분한 시간 동안 및/또는 압력으로 상기 현탁액을 상기 막과 접촉시킨다. 먼저 기재한 방법에 의하면, 막을 통한 제1형의 입자의 통과를 증진시키기 위하여, 상기 현탁액과 막의 접촉 시간, 상기 현탁액과 막 사이의 접촉력 및/또는 상기 현탁액과 막 사이의 상대적 운동을 단독 또는 조합으로 다양하게 선택할 수 있다.
상기에서 언급한 방법에서는, 비합치 동공이 없다면 분리의 순도를 향상시키고 다공성이 매우 높다면 입자가 막을 통하여 통과함으로써 여과에 의하여 발생하는 여과된 입자에 대한 상처를 약 3 대 11의 비율로 줄이고, 현탁 입자의 여과 전단응력 장에서의 노출 시간을 감소시킴에 의하여 방법을 개선시킨다. 필요한 막의 면적을 비슷한 비율로 감소시킴으로써 장치의 크기 및 비용을 잠재적으로 상당히 감소시키고 입자의 전단응력 장에 대한 노출된 시간과 관련된 입자의 응력을 줄인다.
상기 기재한 방법에 있어서는, 막 표면상에 제2형의 입자가 축적됨으로써 동공이 막히거나 방해되는 것을 방지하기 위하여 막의 상류(upstream) 표면을 청소하는 단계를 추가적으로 포함한다. 이에 한정되지는 않지만 예를 들면, 현탁액을 여과막의 표면을 가로지르거나 여과막과 수평으로 흐르게 함으로써 막 표면상에 난류를 일으킴으로써 막고 있는 입자를 쓸어내리거나 상기 막과 현탁액을 상대적으로 진동시켜 막 표면으로부터 제2형의 입자가 떨어지도록 하는 방법에 의하여 상기 청소 단계를 수행할 수 있다.
또한 본 발명은 상기 방법을 수행하기 위한 장치에 구현된다. 상기한 첫번째 방법을 수행하기 위한 장치는, 예를 들면, 상당히 정밀하게 설계된(막의 두께 요구 조건을 포함한), 제1형의 입자의 모양과 상당히 합치하고 변형이 없거나 최소한의 변형만으로 제1형의 입자를 통과하게 하지만, 제2형의 입자는 통과하지 못하도록 모양지어진 동공을 가지는 여과막을 포함할 수 있다. 막을 통하여 제1형의 입자를 통과시키기에는 충분하지만 제2형의 입자를 통과시키기에는 상당히 불충분하게 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키기 위한 수단을 제공한다. 또한 상기 수단은 막의 동공이 막히는 것을 감소시킬 수 있다.
또한, 상기한 두 번째 방법을 수행하기 위한 장치는 상당히 정밀하게 설계된(막의 두께 요구를 포함한) 동공을 가지는 여과막을 포함한다. 두 번째 실시태양에서, 막의 동공은 정밀하게 설계됨으로써 변형이 있어야만 제1형의 입자를 통과시킬 수 있고 제1형의 입자는 제2형의 입자보다 빠른 속도로 변형 가능하다. 상기한 첫 번째 방법을 수행하기 위한 장치와 마찬가지로 두 번째 장치도 역시 동공으로 통과시킬 목적으로 제1형의 입자를 변형시켜 막을 통하여 통과시키기에는 충분하지만, 제2형의 입자를 변형시키기에는 불충분하거나 막의 동공을 막히게 하는 시간 동안 및 그러한 힘으로 - 직접 또는 전단응력으로 - 상기 현탁액을 상기 막과 접촉시키기 위한 수단을 포함한다. 물론, 현탁액으로부터 특히 혈액과 같은 생물성 현탁액으로부터 분리, 농축 또는 입자의 제거를 하기 위한 막 물질을 선택함에는 세심한 주의가 필요하다. 항응고제와 더불어 폴리탄산염과 같은 친수성 물질 또는 특별한 표면 코팅제 또는 변경제가 혈액 제품의 혈소판 활성화, 혈액 세포 응집, 응고 및/또는 용혈을 피하거나 최소화하는 데에 전형적으로 필요하다.
하기에 더욱 자세히 제시하는 바와 같이, 이들 방법 및 장치는 혈액의 형성화된 구성원들(적혈구, 백혈구 및 혈소판)을 서로에게로부터 선택적으로 분리하거나 혈장, 그 구성원이 현탁된 액체로부터 형성화된 구성원들을 분리하는 데에 특별한 응용성을 갖는다. 예를 들어, 첫 번째 방법 및 장치에 있어서, 분리될 상기 액체가 전혈이고, 적혈구로부터 백혈구를 분리하는 것이 구체적으로 요구되는 경우라면, 동공이 정밀하게 직사각형이고, 그 가로는 약 1.8 내지 3.5 미크론 세로는 약 6.0 내지 14.0 미크론이어서 적혈구는 아무런 변형이 없거나 최소한의 변형만으로 통과시키고 백혈구는 상당한 변형이 있어야만 통과시키게 하는 여과막을 제공할 수 있다. 같은 힘에 놓였을 때, 적혈구보다 백혈구가 상당히 낮은 속도로 변형한다. 동공을 통한 통과를 위하여 요구되는 적혈구의 일부를 변형시키기에는 충분하지만 동공을 통한 통과를 위하여 백혈구의 전부를 변형시키기에는 불충분한 시간 동안 또는 그러한 힘으로, 또는 시간 및 힘의 조합으로, 전혈과 여과막을 접촉시킨다.
상기의 기재는 오직 요약을 하기 위함이다. 본 발명의 여러 특징 및 장점에 관한 보다 상세한 기재를 하기에 제시한다.
본 발명은 일반적으로 모양, 크기 및/또는 변형성과 같은 여러 입자의 고유한 특성을 이용하여 용액내의 현탁된 입자를 분리하는 것, 특히 세포, 세포 구성 성분 또는 하나 이상의 다양한 물리적 고유 특성을 가지는 단편을 선택적으로 분리하거나 여과하는 것에 관한 것이다.
도1은 동공의 모양은 타원형이거나 직사각형이고, 동공의 배열은 짝이 교대하는 방식으로 배열되고 예를 들어 동공의 크기는 가로 2.5 미크론 세로 9미크론인 본 발명에 따른 정밀한 동공의 플라스틱 막 부분에 관한 계획도로서, 여러 혈액 구성 성분의 크기를 기준으로 그러한 동공이 구별됨을 도시한다;
도2는 도1과 유사한 정밀한 동공의 여과막에 관한 계획도로서, 그 동공의 크기는 예를 들어 가로 2 미크론 세로 8 미크론이다;
도3은 예를 들어 가로 2.5 미크론 세로 9 미크론의 크기인 동공을 가지고 그 동공이 일방향으로 중첩적인 관계로 배열되는 점을 제외하고는, 도1과 유사한 정밀한 동공의 여과막에 관한 계획도이다;
도4는 예를 들어 가로 2.5 미크론 세로 12 미크론인 크기의 동공을 가지고 적혈구가 통과하는 것과 백혈구가 통과하지 못하는 것을 도시하는, 도3과 유사한 정밀한 동공의 여과막 군에 관한 계획도이다;
도5는 예를 들어 지름이 약 0.70 미크론인 원형 동공의 줄이 교대되면서 전혈로부터 혈장을 여과하기 위한 크기 오차를 가지는 고다공성 정밀 동공의 여과막에 관한 계획도이다;
도6은 그 표면을 가로질러 혈액의 전단 응력 흐름이 있고 막을 통한 압력이 양인 정밀 동공의 여과막에 관한 도식화된 단면도이다;
도7은 양과 음으로 진동하는 것과 같이 막을 통한 압력이 변화하는 정밀 동공의 여과막에 관한 도식화된 단면도이다;
도8은 본 발명과 관련하여 사용하기 적당하다고 생각되는 형태인 회전 막 여과기의 부분 단면에 대한 투시도이다;
도9는 도8에 나타난 형태인 회전 막 여과기의 부분 단면에 대한 투시도로서 내부 회전자 및 외부 틀 사이의 테일러 소용돌이를 나타내고 있다;
도10은 도9에 나타난 형태인 회전 막 여과기의 부분 단면에 대한 투시도로서 경계층에서의 RBC 편향 및 RBC 끝이 막의 동공으로 들어가는 것을 나타내고 있다.
도11은 본 발명과 관련하여 사용하기 적당한 형태의 세포 세척 장치에 대한 도식도이다.
도12의 a-c는 궤도를 따라 식각된 선행 기술 막과 관련하여 여러 혈액 세포의 상대적인 크기를 나타낸다.
도1을 우선하여 도면들을 살피면, 본 발명은 여과할 현탁액 또는 기타 유체들에 좌우되어 선택하게 되는 특정 크기 및/또는 모양의 정밀하게 설계된 동공(102)을 가지는 여과막(100)을 사용하는 시스템 또는 장치를 구현한다. 막 동공 크기와 관련하여 여기서 사용되는 "정밀한", "정밀하게 설계된" 또는 그 변형어는 대체적으로 그 두께는 반드시 약 1 내지 15 미크론 보다 작지는 않은, 모양 및 크기가 대체로 약 10 내지 20 미크론 보다 작지는 않고 작게는 0.1 미크론 이하로 선택되는 동공 크기를 의미한다.
본 발명에 사용된 막은 폴리이미드 물질과 같은 중합체 물질이고 상기한 미국 출원 제08/320,199호에 제시된 방법에 따라 만들수 있다. 일반적으로 열가소성체와 같은 주조가능한 물질을 현탁액 배지 및 입자에 미끄러지도록 표면을 최적화하면 혈액 구성 성분을 분리하는 데에 적합하다. 의료급 폴리탄산염은 LIGA와 같은 방법으로 만들 수 있다. 또는, 예를 들어 변속기 유체와 같은 석유계 현탁액을 개질(reclamation)하는 것과 같이 소수성 현탁액에 대한 응용에 있어서는 소수성 물질로부터 제조된, 정밀한 크기 및 모양의 동공을 가진 막이 적합할 것이다. 이미 알려져 있거나 이하에서 개발된 것이든 관계없이, 기타 물질로부터 또는 기타 방법으로 제조된 정밀한 크기의 동공은 본 발명의 범위 안에 있다.
비록 본 발명이 혈액 여과 또는 분리의 문맥속에 표현되어 있다 하더라도, 본 발명이 특정한 응용에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 도 1 내지 5는 본 발명에 사용될 수 있는 정밀 동공 크기 막의 여러 실시태양을 나타낸다. 상기 막들은 납짝하거나 곡선 모양의 표면을 가진다. 도 1은 동공(102)가 교대하는 패턴을 가지는 막(100)을 표현한다. 표시된 동공(102)의 모양은 일반적으로 직사각형이고 그 세로는 9 미크론, 가로는 약 2.5 미크론이다. 동공(102)간의 간격은 주어진 물질과 응용에 있어서 최대한의 다공성을 허용하면서 설계 한계 및 막 물질의 강도가 허용하는 데에까지 작게 할 수 있다. 정밀 동공의 모양과 크기 및 동공간의 간격은 바람직한 응용에 따라 선택할 수 있다. 도 1에서 표현된 직사각형 또는 타원형 동공의 모양 및 크기는 적혈구로부터 백혈구, 인간 혈액 중의 혈소판 및 혈장 구성 성분을 분리하는 데에 유용하다고 믿어진다. (이 응용을 위하여, "전혈"은 또한 항응집화된 전혈 및 겸형 세포 빈혈증과 같은 병을 지니는 혈액도 포함한다.) 핵이 없는 성숙된 정상 인간 적혈구의 모양은 대체적으로 원반이고, 그 지름은 약 7 미크론, 그 두께는 약 2 미크론이다. 비록 완전히 원형은 아니라 하더라도, 대체적으로 백혈구 또는 백혈구의 최소 외곽 지름은 약 4.5 미크론 내지 약 20 미크론이고, 그 핵은 대체로 3.8 미크론 내지 4미크론 이상이다. 혈소판은 적혈구 및 백혈구 모두 보다 더 작다.
본 발명에 따르면, 약 9 미크론 x 2.5 미크론 크기의 통상 직사각형 또는 타원형 모양의 동공을 가지는 정밀 동공 크기 막 여과는 백혈구의 통과는 방지하지만 적혈구, 혈소판 및 혈장은 통과하게 한다. 이는 도 1에 나타나 있다. 도 1은 동공(102)의 가장자리를 따라 적혈구(104)가, 한 동공을 통하여 혈소판(106)이 통과하는 것 및 백혈구나 그 핵보다도 크기가 작은 동공(102)의 가로가 작아서 혈소판(108)이 통과되지 않는 것을 나타낸다.
도 2는 정밀 동공(102)의 교대 패턴과 유사하고, 세로가 약 8 미크론, 가로가 약 2 미크론인 완전 직사각형인 동공을 가지는 막 100을 나타낸다. 인접 동공(102) 사이의 간격은 약 3부터 4 미크론이다. 0.5 미크론 x 0.5 미크론과 같이 매우 작은 필릿(fellet)(110)이 응력 집중을 피하고 동공을 통한 과도하거나 불필요한 혈장의 흐름을 방지하기 위하여 동공의 각 구석에 제공된다. 상기 구석 필릿(110)은 동공(102)를 "타원형"으로 만들지만, 이 응용을 위하여 상기 타원형 동공은 상당한 직사각형이라 간주된다. 동공으로 통과하는 적혈구 및 동공에 의하여 통과되지 아니하는 백혈구가 각각 표시된다.
상기에서 나타난 바와 같이, 정밀 동공의 크기 및 모양은 바람직한 응용에 따라 선택한다. 동공의 패턴에 대해서도 마찬가지로 말할 수 있다. 도 3은 동공(102)가 일방향 관계와 평행 중첩하여 배열되는 점을 제외하고는 도 1과 유사한 여과막(100)을 나타낸다. 교대 동공 패턴은 상세하게 후술할 다른 여과 장치 예컨대, 진동 향류(cross-flow) 시스템에 있어서 RBC의 적당한 배열을 증가시키는 반면, 이 정렬은 어떠한 분리기 수단 예컨대, 회전 막 장치에 대하여 적당한 RBC 배열의 가능성을 증가시킨다.
도 4는 일반적으로 직사각형 또는 구석 필릿에 의하여 세로 12 미크론, 가로 2.5 미크론인 어느 정도 타원형이 된 동공(102)를 가지는 막(100)의 군을 나타낸다. 도 4에는 동공이 3개인 한 구역만 표시되어 있지만, 도 1 및 도 2에 도시한 바와 같이 막(100)은 동공의 주축의 양방향으로 정렬된 상기 구역들을 가질 수 있다. 가로가 약 3 내지 3.5 미크론에 달하는 직사각형 동공은 통상 백혈구의 통과를 방지하기에는 충분히 좁을 것이다. 동공의 정밀한 크기 및 모양에 대한 한 변수인 막(100)의 두께는 1.0 ± 0.1 미크론, 3.0 ± 0.3 미크론, 5.0 ± 0.3 미크론 또는 10.0 ± 0.5 미크론과 같이 다양하다. 물론, 동공의 가로가 최소 지름이 약 3.8 미크론인 백혈구 핵의 지름 및 최소 지름이 약 5 미크론일 수 있는 백혈구의 총지름에 가까울수록 막을 통한 백혈구의 통과 가능성이 커진다.
도 5는 예를 들어 단일 입자(예컨대, 혈액 세포) 농축 및 세척과 무혈소판 혈장이 배지(상기 막 동공의 크기에 비하면 무시할만큼 작은 극히 작은 현탁 단백질을 포함함)로 간주되는 전혈로부터 혈장을 수집하는 것과 같은 현탁액 배지 수집에 사용될 수 있는 완전 원형의 정밀 동공(102)를 가지는 정밀 동공 크기 막(100)을 도시한다. 상기의 공정은 바람직한 생성물이 농축 입자 현탁액이거나 상당히 입자가 없는 배지 여과액 또는 이들 모두이든간에 "현탁액 농축"이라고 부른다. 정밀 설계 및 동공의 허용성을 통하여 달성할 수 있는 균일하게 높은 다공성을 제공하기 위하여 동공의 압밀도(packing density)를 최적화한다. 이러한 막은 약 56%의 다공성, 종래 기술인 트랙 에치(track etch) 막의 것보다 약 8배의 다공성을 제공한다. 다공성의 8배 증가는 크게 향상된 여과 유속, 등가의 여과 유속에 대하여 크게 감소된 전단 응력 또는 감소된 분리기 비용에 대하여 크게 감소된 막 면적의 잠재성을 제공한다. 막 면적의 감소는 세포 응력, 혈소판 활성화 및 RBC 용혈을 감소시키면서 고-전단응력의 코우에테 흐름 분리기에서의 세포 노출 시간을 상당히 감소시킨다.
도 5에 도시한 형태의 막은 동공을 통한 입자의 통과를 억제하기 위하여 막 동공 내부의 낮은 압력 손실에 대하여 입자 손상은 거의 없으면서 자유 배지(free media)는 동공을 통하여 통과하게 하는 한도에서 상기 정밀 설계된 동공의 크기를 최대화함으로써 최적화할 수 있다. 정밀 설계된 동공은 비합치 동공(이중 동공)에 대한 보증을 하기 위하여 동공 크기 및 크기 허용 범위 및 동공 대 동공 간격 및 간격 허용 범위를 가진다. 여러 동공의 가로 범위, 세로 범위 및 두께 범위가 개시되어 있지만, 막 설계 최적화를 함에 있어서 특정 입자의 크기, 모양 및 변형성 특성 뿐만 아니라 여러 상호 관계 변수들을 고려해야만 한다. 상기 변수들은 여과액 유속(접촉 압력에 영향), 농축액 유속 및 RPM(세포의 동공상에서의 노출 시간 및 전단 응력에 영향), 막 두께, 강성도, 점도, 표면 특성 및 총괄 막과 분리기 모두에 관한 혈장 또는 배지의 경계층 및 RBC를 수송을 돕게(하고 미끄럽게)하여 RBC가 막의 플러깅(막힘) 또는 세포의 손상을 일으키지 않으면서 동공을 통과하는 데 필요하게 인접한 동공 벽의 내부 표면들을 포함한다. 현탁액 입자의 변형 및 상당한 변형의 결여는 3차원 기하, 압력, 힘 및 국소 흐름 패턴을 포함한다.
상기에 논의된 도면들이 입자의 크기 및/또는 모양을 이용하여 입자를 분리하기 위하여 도시되어 있다 하더라도, 본 발명의 다른 측면에 따르면, 용액내에서의 입자의 상대적인 변형성은 여과를 증진시킨다고 생각된다. 시간이 충분히 주어지면 WBC는 매우 큰 변형이 일어날 수 있고 작은 혈관 틈을 통하여 실제로 지나가는 반면에, 예를 들면, 인간의 혈액 물질, 정상 적혈구는 백혈구보다 상대적으로 더 용이하고 더 빠르면서 더 작은 힘으로 변형가능하다.
Annals of The New York Academy of Sciences, UMI Article Clearing House, 제516권, 1987의 밸혈구의 류변학(rheology)에서 치엔(Chien) 등은 5 미크론 동공의 폴리-천연코크스 체를 통한 여과도를 연구함으로써 WBC의 큰 변형을 조사하는 것에 관하여 보고하고 그 결과는 세포의 기하학적 및 내부적 류변학적 성질 모두에 의하여 영향받는다고 결론을 내렸다. 하기는 인간 적혈구(RBC) 및 뉴트로필(neutrophil)(WBC)의 류변학적 및 기하학적 성질을 비교하여 치엔 등이 재생한 표이다:
적혈구 뉴트로필
세포 부피(㎛3) 90 190
측정된 표면적(㎛2) 140 300
동일 부피의 구에 대한 계산된 표면적(㎛2) 97 160
초과 표면적(㎛2) 43(44%) 140(88%)
최소 원통 반지름(㎛) 2.7 2.6
Dpm/Rp=3에 필요한 변형 응력(dyn/cm) 0.025 0.10
작은 변형을 위한 시간 상수(ms) 20-120a,b 650
세포의 점도(포아즈) 0.7 130
치엔 등은 세포 부피와 WBC의 막 면적간의 기하학적 관계는 RBC만큼 좁은 채널로 통과가능하게 변형될 수 있어야만 하는 것이라고 지적한다. 그러나, 치엔 등은 WBC가 RBC와 비교할 때 5미크론 채널을 통과하는 능력이 상대적으로 떨어지고 이는 주로 그들의 점탄성 성질의 차이로부터 비롯된다는 것을 알아냈다. RBC에 비하여 WBC의 단기간 변형 내성은 4배, 세포의 점도는 150배 높다. 더구나, 성숙 RBC는 핵이 없는 반면, WBC는 세포질보다 변형가능성이 낮은 핵이 있다. 치엔 등은 그들의 결과가 미세혈관성 방해를 일으킴에 있어서 증가된 WBC의 상당한 중요성을 설명한다고 믿는다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 유체 압력 또는 막을 통한 압력이 제공되고 동공 크기 및 모양은 WBC에는 상당한 정도로 변형을 가하는 반면 RBC는 비교적 자유롭거나 약간의 변형만으로 통과할 수 있도록 제공된다. 여과막의 두께는 전달 시간 및 여과막을 통하여 통과할 수 있도록 WBC나 RBC를 변형하는 데에 필요한 힘 모두에 역비례한다. 본 발명에 사용되는 여과막의 두께는 약 1 내지 15미크론 수준이다. 백혈구의 지름보다 상당히 작은 동공 넓이를 가지는 상기 기재된 것과 같은 막의 경우, RBC보다 WBC는 변형이 10 내지 50배 천천히 일어나기 때문에 WBC는 막으로 완전히 들어가 막과 결합하기 전의 일정한 시간 동안 동공의 입구에 남아 있어야만 한다. 유체 전단 응력 속도 및 노출 또는 접촉 시간 및/또는 현탁액원(源)과 막 사이의 압력을 선택함으로써, 변형에 대하여 더 큰 내성을 가지는 백혈구는 상당히 여과되어 나가는 반면 적혈구는 변형되어 통과하도록 할 수 있다.
상기 용액과 막이 접촉하는 시간 및/또는 용액과 막 사이의 상대적인 압력을 조절하기 위한 여러 기술들이 있다. 예를 들면, 도 6은, 단면에서, 동공(102)의 넓이를 보이는 일방향 정밀 동공(103) (도3에 나타난 것과 같은)를 도시한다. 적혈구(104) 및 백혈구(108)로 이루어진 용액은 막 표면을 역으로 가로질러 흐르는 것으로 나타난다. 막(100) 표면위의 용액의 상대적인 속도는 상기 용액과 상기 막 사이의 접촉 시간을 결정하거나 달리하는 방법의 하나이다. 즉, 막(100)과 용액 사이의 비교적 높은 속도를 사용함으로써, 세포가 정밀 크기 및 모양의 동공을 통과하는 데에 소요되는 시간이 매우 작게 된다. 이는 예를 들어 막을 가로지르는 액체의 상대적인 운동에 의하여 생긴 전단 응력에 의하여 휩쓸려 없어지기 전에 백혈구(108)이 변형되어 동공으로 들어가기에 충분한 시간을 허용하지는 않으면서 적혈구(104)는 막을 통과하게 하는 것을 돕는다.
도 7에 일반적으로 나타난 것과 같이, 변형성 속도의 차이를 이용하여 한 입자의 통과를 최적화하고 다른 입자의 통과를 방지하는 다른 방법은 막의 상류와 하류 사이의 막에 걸친 압력을 변화시키는 것이다. 예를 들면, 여과될 현탁액에 대하여 막(100)을 상대적으로 진동시키거나 현탁액의 압력을 변화시키는 것에 의하여 이를 수행할 수 있다. 용액을 향하거나 용액으로부터 멀어지는 막(100)의 상대적인 진동 또는 그 반대의 상대적인 진동은 예를 들어 백혈구(108)과 같이 보다 변형성이 적은 입자의 경우는 막과 관계하도록 변형하거나 상기 상대적인 진동이 상기의 변형성이 보다 적은 입자를 움직이기 이전에 동공(102)를 통과하기에 충분한 시간을 가지지 않는 반면, 예를 들어, 비교적 빨리 변형할 수 있거나 변형이 전혀 필요하지 않은 입자 예를 들면, 적혈구(104)와 같은 입자는 막(100)을 통하여 지나갈 수 있게 할 것이다. 동공(102)를 통과한 입자를 예를 들어 막 표면과 평행한 흐름에 의하여 막(100)에 인접한 부분으로부터 제거할 수 있다. 예를 들어 압전기 장치로써 여과막과 수직인 왕복 흐름을 만들 수 있지만, 펌프로써 여과막의 표면과 평행한 안정된 흐름을 유지시켜서 WBC가 막을 통과하지 않도록 WBC와 여과막 사이의 적절한 최대 접촉 시간을 제공할 수 있다.
WBC와 상기 여과막이 막을 통과하기에 충분히 변형되거나 단순히 여과막을 막거나 파울링시키기 위하여 충분한 기간동안 여과막과 WBC를 접촉하지 않게 유지시킬 수 있는 또 다른 방법은 (회전 여과기와 관련하여 쉬오엔도르퍼에 개시된 바와 같이) 테일러 소용돌이와 같은 전단 응력 흐름으로써 막을 쓸거나 (더긴스에 개시된 바와 같이) 왕복 맥동 흐름을 갖는 것을 포함한다.
또한 바람직한 입자나 세포의 통과를 증진시키고 현탁액으로부터 제거된 입자나 세포의 축적을 방지하는 데에 현탁액과 막 사이의 상대적인 진동 및 상대적인 전단 응력 흐름을 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 여과막의 상류 측 근처에 연속적으로 WBC가 보유되면 막 근처에 백혈구가 풍부한 혈액 층을 형성할 것이고 오리피스(orifice)에서 WBC를 청소하는 능력을 완전히 없앨 수 있다. 예를 들어 상기에서 논의한 바와 같이 막을 가로질러 접선 방향으로 공급 혈액을 흘리거나 막과 현탁액의 상대적 진동 운동을 포함한 여러 방법에 의하여 WBC가 풍부한 층을 형성하는 백혈구를 막으로부터 쓸어내어 없앨 수 있다. 게다가, 막을 통하여 혈장이 끌어내지는 경우 WBC의 농도는 증가하여 막의 막힘을 상당히 일으킨다. 혈액 혈장이나 기타 매질과 같은 희석제 또는 세척 유체를 여과 장치를 따라 하나 이상의 투입 탭에 주입함으로써 상기 WBC의 농도를 낮출 수 있다.
치엔 등은 지름이 6.9 미크론인 동공 막이 혈액을 자유롭게 통과시킨다는 관찰을 근거로 하여 RBC와 WBC를 구별짓는 원형 오리피스의 면적은 6 내지 15 제곱 미크론 범위이고; 동공의 지름이 4.5 미크론인 막이 서서히 압력을 증가시키면서 혈액을 통과시켜 동공을 점차 막는 결과를 낳는 반면; 동공의 지름이 2.6 미크론인 막은 처음부터 WBC로 막을 막는다는 것을 지적한다. 결과적으로, 약 1.8 미크론 내지 3.5 미크론 x 약 8.0 미크론 내지 12.0 미크론의 동공은 특정한 현탁액원(예를 들어, 전혈, 담황갈색의 코트 또는 세포 세척 응용에서의 저 헤마토크리트(hematocrit) 현탁액)에 대하여 유속, RPM 및 막에 걸친 압력(코우에테 장치에 대하여) 또는 접선 방향 유속, 맥동 주파수 및 진폭 및 막을 통한 압력(더긴스형 장치)의 적절한 조합하에 그 동공을 통해서 RBC를 통과시킨다고 믿어진다.
회전 여과기 장치에서의 미세다공성 막에 대한 혈액 현탁액의 노출 시간 및 힘을 조절하기 위한 자동 제어 시스템은 프린스 등의 미국 특허 제4,879,040호 및 제5,069,792호 및 프린스의 미국 특허 제4,994,188호에 나타나 있고 이들 모두의 양수인은 본 발명과 동일한 양수인이다. 이들 시스템들은 공급 혈장에 대한 일회용 여과기의 막 흐름 저항을 측정하고 막을 통한 압력이 실제로 혈액 헤마토크리트 공급원 및 상기 공급원과 여과 유속에 대하여 최대로 안정한 값으로 유지할 목적으로 제어 곡선(미국 특허 제4,879,040호), 제어 RPM 값(미국 특허 제4,994,188호) 및 제어 표면(미국 특허 제5,069,792호)을 정의하기 위하여 자동화된 아프레시스(aphresis)에 사용된다. 상기 최대의 안정값은 가역적인 막의 막힘 부분 내(여기서는 막 동공 근처의 혈액 세포가 압력에 영향을 미치지만, 막을 막지는 않음)이면서 4차원의 혈장 흐름, 압력, RPM 및 혈액 흐름 공간 내에서 비가역적인 막의 막힘 부분보다는 낮게 존속하면서, 실제로 최대의 혈장 처리량을 제공한다.
매우 작은 동공의 여과기를 통한 혈액 흐름에 대한 저항은 동공의 지름이 감소함에 따라 급속히 증가한다. 결과적으로, "타원형" 또는 직사각형 동공은 원형 동공에 비하여 상당한 잇점이 있다. WBC의 통과를 방지할 만큼 충분하게 작은 넓이의 타원형 동공은 WBC의 통과를 방지할 정도로 충분히 작은 원형 동공보다 매우 큰 단면적을 갖는다. 결국, 현탁된 RBC의 흐름에 대한 저항은 원형 동공에 대해서 보다 타원형 동공에 대해서가 더 낮을 수 있는 반면, WBC상의 국소 압력은 감소될 수 있다.
도 1 내지 5에서 표현한 여과 막(100)을 정치 여과, 교반 여과, 향류 여과, 진동 여과 및 코우에테 흐름 여과를 포함하는 많은 다른 여과 시스템에 사용할 수 있다.
그 구성 요소들을 일반적으로만 표현한 도 8에 나타낸 여과 시스템(10)은 혈액 제품 수집에 관한 문맥속의 본 발명에 따른 혈액 분리 장치의 한 예를 제공한다. 바늘(12)로 전혈을 공여자로부터 취한다. 일회용 튜브를 사용하여 공여자로부터 혈액을 얻고 공급원(13)으로부터 항응집제의 흐름에 결합시킨다. 연동 또는 압력 롤러 장치와 같은 혈액 주입 펌프(14)는 관련 혈액 펌프 제어(16)이 작동하는 경우 막을 통하는 압력 감지기(18) 및 일회용 분리기 장치(20)에 상기 결합된 흐름을 공급한다.
상기 분리기(20)은 자기 요소(23)이 고스란히 한 쪽 말단에 있고 정치 틀 또는 전단응력 벽(24)내의 중앙 종축을 중심으로 회전가능한 회전자(22)의 형태이다. 상기 회전자(22)는 중앙 축을 따라 멀리 떨어진 위치 지지체(25), (26) 사이에 수용될 만하다. 상부 지지체(25)는 상기 분리기 장치(20)의 비회전 상위 부분을 위한 자리를 공급한다. 상부 말단에서, 자기 구동기(27)은 자기 요소(23)을 감싸고 회전자(22)와 함께 자기 요소(23)과 고스란히 자기적으로 연결되며 구동 모터(28)에 의하여 회전한다. 하부 지지체(26)는 정치 틀(24)의 하부 말단을 수용하고 전혈로부터 혈장을 분리하는 것에 관하여 도 5에 기술된 것과 비슷한 정밀 동공 가소성 막을 사용하여 중앙 축과 축을 같이하는 여과액 출구(30)은 출력으로서 혈장을 공급할 수 있는 틈(opening)을 정의한다.
또한, 회전자(22)의 표면은 도 1에서 도시한 바와 같이 약 1.8 내지 3.5 미크론 x 약 6.0 내지 14.0 미크론의 범위인 표면 틈을 가지는, 상기에서 논의한 형태의 정밀 동공 가소성 막(40)에 의하여 덮힐 수 있다. 상기 막(40)은 회전자(22)의 회전축과 일치하는 그 중앙에 곡률 반경을 갖는다. 상기 여과막(40)은 적절한 지지를 제공하기 위하여 폴리에스테르 체가 있는 물질(나타내지는 않았음)을 제공할 수 있다. 상기 회전자(22)와 상기 틀(24) 사이의 틈(gap)에서 생긴 전단응력, 난류 및/또는 테일러 소용돌이(도 9)는 그 부분에서의 RBC 정렬을 상당히 혼합하고 "무작위화"하게 할 것이다. 그러나, 도 10에 도시한 바와 같이, 상기 막 표면(32)를 둘러싸는 얇은 경계 층(30)은 상기 표면 가까이에 우선적인 "평면 정렬"을 일으킬 것이다. "평면 정렬"은 원반 모양 RBC(104)의 평면 표면이 회전자 표면(32)에 대하여 접하는 한 평면과 수평인 경우 일어난다. 따라서, 도 3에서와 같이 막 설계를 함에 있어서 바람직한 공동의 정렬이 있을 수 있다.
한 실시태양에서, 여과 막(40)은 동공의 주축이 회전자(22)의 회전축과 나란히 정렬하도록(즉, 분리기 회전툭이 수직인 경우, 동공의 주축은 수직) 우선적으로 회전자 상에 놓인다. 상기 동공들의 이러한 편향은 선도하는 RBC 가장자리를 수직 동공(36)으로 확인되는 상기 동공으로 기울이려는 경향이 있는 내향 반지름류 힘의 효과 때문에 유리할 수 있다. 이는 상기 RBC 흐름에 대한 내향 반지름류 저항을 최소로 하게 할 수 있다. 그러나, 흐름 패턴의 매우 복잡한 성질, 테일러 소용돌이, 유체 경계 층, RBC 동력학 및 내향 반지름류의 영향은 분석적 기술을 어렵게 한다. 도 10에서 수평 동공(38)(두번째 실시태양에서)로 확인된 동공의 정상적인 주축을 상기 회전축으로 편향시키는 것이 가장 당연하다고 인정되거나 도 1 및 도 2에서의 막을 사용한 다른 동공 설계(세번째 실시태양에서)가 가장 효과적일 수 있다.
상기 막(40)하에, 회전자 표면은 종방향 홈(44)와 내부 연결되고 이는 다시 반지름 도관(conduit)을 통하여 중앙의 다양체(manifold)(48)과 연결되어 있는 다수의 주변 홈(42)를 정의하도록 배열된다. 상기 다양체(48)은 말단 실(seal) 및 베아링 배열을 통하여(자세히 나타내지는 않음) 여과액 출구(30)과 통한다.
공여자로부터의 혈액을 혈액 주입 펌프(14)에 유연하게 튜빙(자세히 나타내지는 않음)함으로써 연결된 접선 방향의 주입원(50)을 통하여 회전자(22) 및 집중 틀(24)의 내벽 사이의 공간에 주입한다. 분리기 장치(20)의 종방향 축을 따라 주입구로부터 공간적으로 떨어진 접선 방향의 출구 오리피스(52)로부터 농축 흐름을 취한다. 유연한 튜빙(역시 자세히 나타내지는 않음)은 제어기(54)에 의하여 작동되는 연동 펌프(53)을 통하여 출구(52)를 저장소(55)에 연결시킨다. 그에 의하여 분리기(20)의 작동은 단순한 바늘 장치와 함께 다른 펌프 및 귀환 사이클을 사용할 수 있도록 공여자로부터 분리시킬 수 있다. 바늘 수단(12)와 저장소(55) 사이의 귀환 선(57)안에 있는 귀환 펌프(56)에 의하여 농축된 WBC를 공여자내에 바늘 수단에서 재주입한다. 귀환 펌프 제어기(59)는 제어 시스템에 의하여 결정된 속도와 시간으로 귀환 펌프(56)을 작동하고, 이는 저장소(55)내의 액위를 감지하기 위한 수단을 포함한다.
분리기 장치(20)은 막(40)을 통하여 전혈 흐름으로부터 RBC(혈소판 및 혈장)를 분리한다. RBC 및 혈소판은 막(40)을 통하여 회전자(22) 표면 상의 주변 및 종방향 홈(42), (44) 속으로 흐른 후 반지름 도관(46)을 통하여 중앙 다양체(48) 속으로 흐른다. 중앙 다양체(48) 내에 모인 RBC 및 혈소판은 여과액 출구(30)을 통과하여 수집용 백으로 간다.
사용된 상기 여과 방법과 무관하게 여과기를 통한 유속을 높게 하기 위하여 너무 커서 동공을 통과할 수는 없는 입자들 또는 활성화되거나 얽힌 혈액 요소들에 의한 여과막의 막힘이나 파울링을 방지할 필요가 있다. 상기의 막힘 또는 파울링은 도 6에 나타낸 바와 같이 현탁액의 흐름을 여과막의 표면을 가로지르게 함에 의하여 방지되거나 적어도 최소화할 수 있다. 한 예로써, 상기에서 논의한 쉬오엔도르퍼의 특허에서 개시된 장치를 사용함에 의하여 이를 수행할 수 있다. 또한, 도 7에 나타낸 바와 같이 막을 통한 압력은 상기에서 논의한 더긴스의 특허에서 나타낸 바와 같이 왕복 맥동 흐름을 사용함으로써 진동시킬 수 있다. 또한, 여과막 자체를 진동시킬 수 있다.
도 11은 본 출원 발명을 유익하게 사용할 수 있는 (본 발명과 동일한 양수인이고 여기 참고문헌에 포함되어 있는 미국 특허 제5,234,608호에 개시된 것과 비슷한) 세포성 현탁액 농축 시스템을 도시한다. 미국 특허 제5,234,608호는 혈소판 농축을 이용한 단순 세포성 농축을 개시하고 또한 예를 들어 지름이 3.8 미크론인 트랙-에치 막을 이용하여 WBC를 분리하기 위하여 (RBC, WBC 및 혈소판 같은) 다수의 세포 형태가 있는 현탁액을 분리하거나 세척하는 데에 사용된다.
도 12 a-c는 보유하기를 원하는 가장 작은 WBC에 대한 RBC 및 혈소판의 대략적인 상대적 크기를 도시하고 지름 4.0 미크론(도 12b)인 동공이 - 모든 WBC를 실제로 막기 위해서 필요한 - RBC의 흐름에 대하여 높은 저항성을 나타낸다는 것을 도식적으로 보여준다. 5.0 미크론 동공(도 12c)은 각각 RBC를 통과시키고 작은 WBC도 역시 쉽게 통과시킨다. 원형 동공의 크기를 3.0(도 12a)으로 줄이면 일반적으로 모든 WBC를 막고 RBC의 통과 역시 매우 억제한다. 이 시스템은 본 발명의 응용을 위한 예를 들어 도 4의 동공 설계를 사용하는 특히 적당한 다른 예를 제공한다.
도 11을 다시 보면, 예를 들어 공여자 또는 환자로부터 일정량의 단핵 세포(mononuclear cell; MNC) 조제(136)을 백스터 CS-3000와 같은 원심분리형 세포 분리기 상의 apheresis 기간 동안 얻을 수 있다. 이 산물은 바람직한 단핵 세포(WBC) 및 바람직하지 않은 RBC 및 혈소판을 포함한다. 펌프(182)는 단핵 세포 조제를 튜빙 경로(168) 및 (142)를 통하여 예컨대 70mL/min의 유속으로 예를 들어 3600 RPM으로 작동하는 회전 막 분리기(148)로 전달한다. MNC는 그 초기부피가 예를 들어 500mL일 수 있고, 예컨대 3.8 x 104WBC/μL, 3.3 x 105RBC/μL 및 1.9 x 106혈소판/μL를 포함할 수 있다.
바람직하지 않은 혈소판 및 RBC의 분획은 막(114) 를 통과하여 여과액 튜빙(166)으로 들어가고 폐기물(138)을 포함하는 폐기물 백(180)으로 들어간다. 이로써 농축된 현탁액이 되고, 그 주입 농도(142)보다 WBC의 농도가 높다. 농축된 현탁액은 농축액 구(144)를 통하여 장치 틈(140)으로부터, 펌프(174)에 의하여 튜빙(164)으로부터 나와서 용기(176)으로 되돌아 간다.
이 방법의 한 면에서, 농축된 현탁액의 부피는 예를 들어 중량 저울(184)로 측정하면 75mL인 경우와 같이 상기 시스템은 농축된 WBC 현탁액(136)을 용기(176)으로부터 끌어내어 희석 세척 유체(132)를 첨가하고, 상기 현탁액을 여과하고, RBC, 혈소판, 혈장 및 세척 유체를 여과액 튜빙(166)을 통하여 폐기물(138)로 제거시키는 "재순환 방식"으로 동작을 시작한다. 세척 유체(132)를 펌프(172) 및 튜빙(162)에 의하여 튜빙(142)의 주입 흐름에 주입할 수 있다. 세척 유체의 유속은 예를 들어 약 70mL/min일 수 있다.
제거된 RBC의 혈소판, 혈장 및 세척 유체의 폐기물 유속은 (펌프(182)의 속도 + 펌프(172)의 속도 - 펌프(174)의 속도)의 순속도를 가지고 예를 들면 70mL/min에서 작동하는 펌프(174)가 있는 경우 70mL.min일 수 있다. 예를 들어 용기(176) 안의 부피를 미리 설정된 부피 300mL로 유지하기 위하여 목표 부피보다 낳거나 적은 값을 읽는 중량 저울에 대하여 펌프 (172), (182) 또는 (174) 또는 이들의 조합을 조절함으로써 제어 시스템을 설정할 수 있다. 예를 들어 300mL의 세척 유체가 소모되어 최종 농축 WBC 현탁액(136)이 단절되는 잠시 후 전형적인 최종 산물은 6.4 x 104WBC/mL 2 x 105RBC/mL 및 9.7 x 104혈소판/mL을 포함할 수 있다. 이 예에서, 처음 용액에서의 혈소판/WBC의 비율이 약 50 : 1 내지 최종 산물에서의 비율이 약 1.5 : 1인 경우 혈소판 제거의 효율이 높았다. RBC/WBC 오염 감소율이 8.7/3.1=2.8인데 대하여 이 전형적인 예에서의 RBC/WBC 비율은 8.7로부터 3.1로 감소했다.
모든 흐름 변수들을 동일하게 유지(즉, 더이상 최적화 없이)하고 단지 3.8 미크론의 원형 동공, 약 0.1%의 이중 동공이 있는 7% 다공성의 트랙-에치 폴리탄산염 막을 본 발명의 막(예를 들어, 도 4에 나타낸 것)으로 바꿈으로써, 상기 2.8의 RBC/WBC 오염 감소율은 모양 및 변형성의 선택성, 이중 동공의 부재 및 본 발명의 막의 높은 다공성 때문에 상당히 증가할 것이고 세척 경과 시간은 약 막 다공성에서 약 3.4 : 1 비율 때문에 상당히 감소할 것이다.
다시 도 5를 보면, 전형적인 허용치들이 막의 요소상에 나타나 있다. 이미 논의한 상기 미세 제작 방법을 사용하면 상기 크기 및 동공 위치 허용을 만족하는 여과막은 이중 동공이 없거나 불일치 동공을 만들 것이다. 이러한 방법으로 극히 순도가 높은 여과액을 기대할 수 있다. 전염된 WBC를 상당하게 제거하는 RBC 수혈 제품 여과기와 같은 특정한 응용에서는, 이중 동공이 없는 여기서의 막 구조를 사용하여 제품 순도는 상당히 개선될 것이다. 추가적으로, 본 발명의 막의 높은 다공성은 단지 약 10 내지 30%와 같이 막 면적을 상당히 적게 사용하면서 여과액 유속이 선행 기술의 막에 상당하게 한다. 등가의 전단 응력 속도 수준을 위하여 (RBC 수집, 혈소판 수집 또는 혈장 반출과 같은) 상기 틈에 고도로 농축된 혈액 세포가 있는 코우에테 흐름 분리기를 사용하는 시스템의 경우, 상기 혈액 세포의 노출 시간은 그에 상응하게 선행 기술의 시스템의 약 20%보다 작게 감소된다. 전단 응력 환경(예를 들어, 회전 막 여과기내의 틈)에서의 세포 노출 시간은 RBC 용혈 및 혈소판 활성화에 강한 영향을 미친다. 결론적으로, 본 발명을 사용함으로써 이들은 상당히 감소될 것이다.
본 발명을 혈액 구성 성분의 분리를 위주로 기술하였지만, 본 발명을 그에만 한정하려는 의도는 없다. 실제로, 본 발명의 원리는 구성 입자가 충분히 구별되는 크기, 모양 및/또는 변형 특성을 가지는 어떠한 현탁액의 분리에도 응용가능성이 있다.

Claims (102)

  1. 동공의 모양 및 크기가 상당히 정밀하게 설계되어 상기 동공의 모양과 크기가 제1형의 입자의 모양에 상당히 상응함으로써 제1형의 입자는 통과시키나 제2형의 입자는 통과하지 못하게 하는 여과막을 제공하고;
    상기 현탁액과 상기 막을 접촉시켜 제1형의 입자는 상기 동공으로 통과하게 하지만 제2형의 입자는 통과하지 못하게 하는 것
    을 포함하는, 모양이 다른 제1형 및 제2형 이상의 입자가 포함된 현탁액의 분리 방법.
  2. 제1항에 있어서, 제1형의 입자는 제2형의 입자보다 비교적 낮은 힘으로 변형되는 것이고, 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 제1형의 입자를 변형시키기에는 충분하나 제2형의 입자를 변형시키기에는 불충분한 힘으로 상기 막과 상기 현탁액을 접촉시키는 것을 더 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제1형의 입자는 제2형의 입자보다 비교적 빠른 속도로 변형되는 것이고, 제1형의 입자에 필요한 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 충분하나 제2형의 입자에 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 불충분한 시간 동안 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 것을 더 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 동공이 막히는 것을 방지하기 위하여 상기 막으로부터 두 번째 형태의 입자를 제거하는 것을 더 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 동공이 막히는 것을 방지하기 위하여 상기 막으로부터 두 번째 형태의 입자를 제거하는 것을 더 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 단계가 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공함을 포함하는 것인 현탁액의 분리 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 단계가 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공함을 포함하는 것인 현탁액의 분리 방법.
  8. 제3항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 단계가 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공함을 포함하는 것인 현탁액의 분리 방법.
  9. 제6항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수평인 운동을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수평인 운동을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수평인 운동을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  12. 제6항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수직인 운동을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  13. 제7항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수직인 운동을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  14. 제8항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수직인 운동을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 동공을 통한 제1형의 입자의 통과를 증진시키기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키는 것을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 동공의 입구로부터 제2형의 입자의 제거를 증진시키기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키는 것을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  17. 제2항에 있어서, 상기 동공을 통한 제1형의 입자의 통과를 증진시키기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키는 것을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  18. 제2항에 있어서, 상기 동공의 입구로부터 제2형의 입자의 제거를 증진시키기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키는 것을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  19. 제15항에 있어서, 제1형의 입자에 필요한 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 충분하나 제2형의 입자에 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 불충분한 시간 동안 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 증가시키는 현탁액의 분리 방법.
  20. 제17항에 있어서, 제1형의 입자에 필요한 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 충분하나 제2형의 입자에 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 불충분한 시간 동안 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 증가시키는 현탁액의 분리 방법.
  21. 제1항에 있어서, 제1형의 입자 및 제2형의 입자는 각각 적혈구 및 백혈구이고 상기 동공의 모양은 대체로 직사각형이며, 상기 동공의 가로 크기는 약 1.0 내지 3.5 미크론이고, 상기 동공의 세로 크기는 6.0 내지 14.0미크론인 것인 현탁액의 분리 방법.
  22. 제2항에 있어서, 제1형의 입자 및 제2형의 입자는 각각 적혈구 및 백혈구이고 상기 동공의 모양은 대체로 직사각형이며, 상기 동공의 가로 크기는 약 1.0 내지 3.5 미크론이고, 상기 동공의 세로 크기는 6.0 내지 14.0미크론인 것인 현탁액의 분리 방법.
  23. 동공의 모양 및 크기가 상당히 정밀하게 설계되어 상기 동공의 모양과 크기가 제1형의 입자의 모양에 상당히 상응함으로써 제1형의 입자는 통과시키나 제2형의 입자는 통과하지 못하게 하는 여과막;
    상기 현탁액과 상기 막을 접촉시켜 제1형의 입자는 상기 동공으로 통과하게 하지만 제2형의 입자는 통과하지 못하게 하기 위한 수단
    을 포함하는, 모양이 다른 제1형 및 제2형 이상의 입자가 포함된 현탁액의 분리용 장치.
  24. 제23항에 있어서, 제1형의 입자에 필요한 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 충분하나 제2형의 입자에 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 불충분한 시간 동안 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키기 위한 수단을 더 포함하는, 제1형의 입자는 제2형의 입자보다 비교적 빠른 속도로 변형되는 것인 현탁액의 분리용 장치.
  25. 제23항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키기 위한 수단은 제1형의 입자에 필요한 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 충분하나 제2형의 입자에 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 불충분한 시간 동안 상기 현탁액을 접촉시키도록 적응이 된 것인 현탁액의 분리용 장치.
  26. 제23항에 있어서, 상기 동공이 막히는 것을 방지하기 위하여 상기 막으로부터 제2형의 입자를 제거하기 위한 수단을 더 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  27. 제24항에 있어서, 상기 동공이 막히는 것을 방지하기 위하여 상기 막으로부터 제2형의 입자를 제거하기 위한 수단을 더 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  28. 제23항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공하기 위한 수단을 더 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  29. 제24항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공하기 위한 수단을 더 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  30. 제28항에 있어서, 상기 막의 동공은 주축(major axis)와 부축(minor axis)을 가지고 있고 상기 막이 정렬되도록 상기 동공의 상기 주축이 상기 막과 마찬가지로 방향잡힌 것인 현탁액의 분리용 장치.
  31. 제29항에 있어서, 상기 막의 동공은 주축와 부축을 가지고 있고 상기 막이 정렬되도록 상기 동공의 상기 주축이 상기 막과 마찬가지로 방향잡힌 것인 현탁액의 분리용 장치.
  32. 제28항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막의 동공의 주축에 대하여 일반적으로 수평인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  33. 제29항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막의 동공의 주축에 대하여 일반적으로 수평인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  34. 제28항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막의 동공의 주축에 대하여 일반적으로 수직인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  35. 제29항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막의 동공의 주축에 대하여 일반적으로 수직인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  36. 제23항에 있어서, 상기 동공을 통한 제2형의 입자의 통과는 억제하는 반면 제1형의 입자의 통과는 증진하기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키기 위한 수단을 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  37. 제24항에 있어서, 상기 동공을 통한 제2형의 입자의 통과는 억제하는 반면 제1형의 입자의 통과는 증진하기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키기 위한 수단을 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  38. 제28항에 있어서, 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 제2형의 입자를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 제1형의 입자를 변형시키기에는 충분한 시간 동안 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력이 증가 가능하도록 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키기 위한 수단을 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  39. 제23항에 있어서, 상기 동공을 통한 제2형의 입자의 통과는 억제하는 반면 제1형의 입자의 통과는 증진하기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 시간을 변화시키기 위한 수단을 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  40. 제24항에 있어서, 상기 동공을 통한 제1형의 입자의 통과를 증진하기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 시간을 변화시키기 위한 수단을 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  41. 제39항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 시간이 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 제2형의 입자를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 제1형의 입자가 통과하기에는 충분한 시간으로 한정되는 것인 현탁액의 분리용 장치.
  42. 제40항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 시간이 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 제2형의 입자를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 제1형의 입자가 통과하기에는 충분한 시간으로 한정되는 것인 현탁액의 분리용 장치.
  43. 제23항에 있어서, 제1형의 입자 및 제2형의 입자는 각각 적혈구 및 백혈구이고 상기 동공의 모양은 대체로 직사각형이며, 상기 동공의 가로 크기는 약 1.0 내지 3.5 미크론이고, 상기 동공의 세로 크기는 6.0 내지 14.0미크론인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  44. 제24항에 있어서, 제1형의 입자 및 제2형의 입자는 각각 적혈구 및 백혈구이고 상기 동공의 모양은 대체로 직사각형이며, 상기 동공의 가로 크기는 약 1.0 내지 3.5 미크론이고, 상기 동공의 세로 크기는 6.0 내지 14.0미크론인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  45. 제25항에 있어서, 제1형의 입자 및 제2형의 입자는 각각 적혈구 및 백혈구이고 상기 동공의 모양은 대체로 직사각형이며, 상기 동공의 가로 크기는 약 1.0 내지 3.5 미크론이고, 상기 동공의 세로 크기는 6.0 내지 14.0미크론인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  46. 제30항에 있어서, 제1형의 입자 및 제2형의 입자는 각각 적혈구 및 백혈구이고 상기 동공의 모양은 대체로 직사각형이며, 상기 동공의 가로 크기는 약 1.0 내지 3.5 미크론이고, 상기 동공의 세로 크기는 6.0 내지 14.0미크론이고, 상기 막은 상기 동공의 길이가 일반적으로 상대적 운동의 방향으로 정렬되도록 배치되는 것인 현탁액의 분리용 장치.
  47. 제30항에 있어서, 제1형의 입자 및 제2형의 입자는 각각 적혈구 및 백혈구이고 상기 동공의 모양은 대체로 직사각형이며, 상기 동공의 가로 크기는 약 1.0 내지 3.5 미크론이고, 상기 동공의 세로 크기는 6.0 내지 14.0미크론이고, 상기 막은 상기 동공의 길이가 일반적으로 상대적 운동의 방향에 수직으로 정렬되도록 배치되는 것인 현탁액의 분리용 장치.
  48. 제23항에 있어서, 제1형의 입자의 세로 및 가로의 크기는 두께보다 크고, 상기 현탁액과 상기 동공 사이의 상대적 운동을 제공하기 위한 수단을 더 포함하고, 상기 동공의 세로 및 가로는 제1형의 입자의 세로와 두께에 상응하며 상기 동공의 세로는 상대적 운동의 방향으로 정렬된 것인 현탁액의 분리용 장치.
  49. 제24항에 있어서,제1형의 입자의 세로 및 가로의 크기는 두께보다 크고, 상기 현탁액과 상기 동공 사이의 상대적 운동을 제공하기 위한 수단을 더 포함하고, 상기 동공의 세로 및 가로는 제1형의 입자의 세로와 두께에 상응하며 상기 동공의 세로는 상대적 운동의 방향으로 정렬된 것인 현탁액의 분리용 장치.
  50. 제23항에 있어서, 제1형의 입자의 세로 및 가로의 크기는 두께보다 크고, 상기 현탁액과 상기 동공 사이의 상대적 운동을 제공하기 위한 수단을 더 포함하고, 상기 동공의 세로 및 가로는 제1형의 입자의 세로와 두께에 상응하며 상기 동공의 세로는 상대적 운동의 방향으로 정렬된 것인 현탁액의 분리용 장치.
  51. 제24항에 있어서, 제1형의 입자의 세로 및 가로의 크기는 두께보다 크고, 상기 현탁액과 상기 동공 사이의 상대적 운동을 제공하기 위한 수단을 더 포함하고, 상기 동공의 세로 및 가로는 제1형의 입자의 세로와 두께에 상응하며 상기 동공의 세로는 상대적 운동의 방향으로 정렬된 것인 현탁액의 분리용 장치.
  52. 동공의 크기가 상당히 정밀하게 설계되어 상기 동공의 크기는 상기 입자들의 변형이 있어야만 제1형 및 두 번째 형태의 입자를 통과시키는 것인 여과막을 제공하고;
    상기 동공으로 통과시킬 목적으로 제2형의 입자를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 제1형의 입자를 통과시키기에는 충분한 힘으로 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 것
    을 포함하는, 제1형의 입자가 두 번째 형태의 입자보다 비교적 낮은 힘으로 변형 가능한, 제1형 및 제2형 이상의 입자가 포함된 현탁액의 분리 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 동공이 막히는 것을 방지하기 위하여 상기 막으로부터 두 번째 형태의 입자를 제거하는 것을 더 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 단계가 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공하는 것을 포함하는 것인 현탁액의 분리 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 막의 동공은 정렬할 수 있는 막을 제공하도록 마찬가지로 방향잡히고 상기 상대적 운동은 상기 정렬할 수 있는 막에 대하여 일반적으로 수평인 것인 현탁액의 분리 방법.
  56. 제54항에 있어서, 상기 막의 동공은 정렬할 수 있는 막을 제공하도록 마찬가리로 방향잡히고 상기 상대적 운동은 상기 정렬할 수 있는 막에 대하여 일반적으로 수직인 것인 현탁액의 분리 방법.
  57. 제54항에 있어서, 상기 동공을 통한 제1형의 입자의 통과를 증진시키시 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상기 접촉 압력이 변화되는 것인 현탁액의 분리 방법.
  58. 제57항에 있어서, 제2형의 입자에 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 불충분하나 제1형의 입자를 통과시키기에는 충분한 시간 동안 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 증가하는 것인 현탁액의 분리 방법.
  59. 제52항에 있어서, 제1형의 입자 및 제2형의 입자는 각각 인간의 정상 적혈구 및 인간의 정상 백혈구이고, 상기 동공의 모양은 대체로 직사각형이며, 상기 동공의 가로 크기는 약 1.0 내지 3.5 미크론이고, 상기 동공의 세로 크기는 6.0 내지 14.0미크론인 것인 현탁액의 분리 방법.
  60. 동공의 크기가 상당히 정밀하게 설계되어 상기 동공의 크기는 상기 입자들의 변형이 있어야만 제1형 및 두 번째 형태의 입자를 통과시키는 여과막;
    상기 동공으로 통과시킬 목적으로 제2형의 입자를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 제1형의 입자를 통과시키기에는 충분한 힘으로 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키기 위한 수단
    을 포함하는, 제1형의 입자가 두 번째 형태의 입자보다 비교적 낮은 힘으로 변형 가능한, 제1형 및 제2형 이상의 입자가 포함된 현탁액의 분리용 장치.
  61. 제60항에 있어서, 상기 동공이 막히는 것을 실질적으로 방지하기 위하여 상기 막으로부터 두 번째 형태의 입자를 제거하기 위한 수단을 더 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  62. 제60항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공하기 위한 수단을 더 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  63. 제62항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수평인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  64. 제62항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수직인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  65. 제60항에 있어서, 상기 동공을 통한 제1형의 입자의 통과를 증진시키기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키기 위한 수단을 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  66. 제65항에 있어서, 제2형의 입자에 변형을 가하여 상기 동공으로 통과시키기에는 불충분하나 제1형의 입자를 통과시키기에는 충분한 시간 동안 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 증가시키는 현탁액의 분리용 장치.
  67. 제60항에 있어서, 상기 동공을 통한 제1형의 입자의 통과를 증진시키시 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 시간을 한정시키기 위한 수단을 포함하는 현탁액의 분리용 장치.
  68. 제67항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 시간이 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 제2형의 입자를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 제1형의 입자가 통과하기에는 충분한 시간으로 한정되는 것인 현탁액의 분리용 장치.
  69. 제60항에 있어서, 상기 동공의 모양은 대체로 직사각형이며, 상기 동공의 가로 크기는 약 1.0 내지 3.5 미크론이고, 상기 동공의 세로 크기는 6.0 내지 14.0미크론인 것인 현탁액의 분리용 장치.
  70. 동공의 크기가 상당히 정밀하게 설계되어 상기 동공의 크기는 상기 적혈구 및 상기 백혈구들의 변형이 있어야만 상기 적혈구 및 백혈구를 통과시키는 여과막을 제공하고;
    상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 백혈구를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 적혈구를 변형시키기에는 충분한 시간 동안 상기 전혈과 상기 막을 접촉시키는 것
    을 포함하는, 전혈중의 적혈구를 백혈구로부터 분리하는 방법.
  71. 동공의 크기가 상당히 정밀하게 설계되어 상기 동공의 크기는 상기 적혈구 및 상기 백혈구들이 변형이 있어야만 상기 적혈구 및 백혈구를 통과시키는 여과막을 제공하고;
    상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 백혈구를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 적혈구를 변형시키기에는 충분한 힘으로 상기 전혈과 상기 막을 접촉시키는 것
    을 포함하는, 전혈중의 적혈구를 백혈구로부터 분리하는 방법.
  72. 동공의 크기가 상당히 정밀하게 설계되어 상기 동공의 크기는 상기 적혈구 및 상기 백혈구들이 변형이 있어야만 상기 적혈구 및 백혈구를 통과시키는 여과막;
    상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 백혈구를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 적혈구를 변형시키기에는 충분한 힘으로 상기 전혈과 상기 막을 접촉시키기 위한 수단
    을 포함하는, 전혈중의 적혈구를 백혈구로부터 분리하기 위한 장치.
  73. 동공의 크기가 상당히 정밀하게 설계되어 상기 동공의 크기는 상기 적혈구 및 상기 백혈구들이 변형이 있어야만 상기 적혈구 및 백혈구를 통과시키는 여과막을 제공하고;
    상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 백혈구를 변형시키기에는 불충분하나 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 적혈구를 변형시키기에는 충분한 힘으로 상기 전혈과 상기 막을 접촉시키는 것
    을 포함하는, 전혈중의 적혈구를 백혈구로부터 분리하기 위한 장치.
  74. 동공이 적혈구의 단면 모양에 상당히 상응하게 설계되어 실질적으로 변형이 안된 적혈구는 상기 동공으로 통과시키나 변형이 안된 백혈구는 통과하지 못하게 하는, 동공이 상당히 정밀하게 설계된 여과막을 제공하고;
    상기 백혈구를 상기 막을 통한 통과가 가능한 크기 및 모양으로 변형시키는 데 필요한 것보다 적은 시간 동안 상기 전혈과 상기 막을 접촉시키는 것
    을 포함하는, 전혈중의 적혈구를 백혈구로부터 분리하기 위한 방법.
  75. 동공이 적혈구의 단면 모양에 상당히 상응하게 설계되어 실질적으로 변형이 안된 적혈구는 상기 동공으로 통과시키나 변형이 안된 백혈구는 통과하지 못하게 하는, 동공이 상당히 정밀하게 설계된 여과막을 제공하고;
    상기 백혈구를 상기 막을 통한 통과가 가능한 크기 및 모양으로 변형시키는 데 필요한 것 보다 작은 힘으로 상기 전혈과 상기 막을 접촉시키는 것
    을 포함하는, 전혈중의 적혈구를 백혈구로부터 분리하기 위한 방법.
  76. 동공이 적혈구의 단면 모양에 상당히 상응하게 설계되어 실질적으로 변형이 안된 적혈구는 상기 동공으로 통과시키나 변형이 안된 백혈구는 통과하지 못하게 하는, 동공이 상당히 정밀하게 설계된 여과막을 제공하고;
    상기 백혈구를 상기 막을 통한 통과가 가능한 크기 및 모양으로 변형시키는 데 필요한 것 보다 적은 시간 동안 상기 전혈과 상기 막을 접촉시키기 위한 수단
    을 포함하는, 전혈중의 적혈구를 백혈구로부터 분리하기 위한 방법.
  77. 동공이 적혈구의 단면 모양에 상당히 상응하게 설계되어 실질적으로 변형이 안된 적혈구는 상기 동공으로 통과시키나 변형이 안된 백혈구는 통과하지 못하게 하는, 동공이 상당히 정밀하게 설계된 여과막을 제공하고;
    상기 백혈구를 상기 막을 통한 통과가 가능한 크기 및 모양으로 변형시키는 데 필요한 것 보다 작은 힘으로 상기 전혈과 상기 막을 접촉시키기 위한 수단
    을 포함하는, 전혈중의 적혈구를 백혈구로부터 분리하기 위한 장치.
  78. 동공의 크기 및 모양이 상당히 정밀한 여과막을 제공하고; 여러 입자를 분리하기 위하여 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키고; 동공이 막히는 것을 감소시키기 위하여 미립자의 막 표면을 청소하는 것을 포함하는, 여러 형태의 입자로 이루어진 현탁액의 분리 방법.
  79. 제78항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 단계가 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공함을 포함하는 것인 현탁액의 분리 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수평인 운동을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  81. 제79항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수직인 운동을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  82. 제78항에 있어서, 동공을 통한 입자들의 통과를 증진시키기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키는 것을 포함하는 현탁액의 분리 방법.
  83. 동공의 크기와 모양이 대체적으로 정밀한 여과막;
    여러 입자를 분리하기 위하여 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키기 위한 수단;
    동공이 막히는 것을 감소시키기 위하여 미립자의 막 표면을 청소하기 위한 수단
    을 포함하는, 여러 형태의 입자들로 이루어진 현탁액을 분리하기 위한 장치.
  84. 제83항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막 사이에 상대적 운동을 제공하기 위한 수단을 더 포함하는 것인 현탁액을 분리하기 위한 장치.
  85. 제84항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수평인 운동을 포함하는 현탁액을 분리하기 위한 장치.
  86. 제84항에 있어서, 상기 상대적 운동이 상기 막에 대하여 일반적으로 수직인 운동을 포함하는 현탁액을 분리하기 위한 장치.
  87. 제83항에 있어서, 동공을 통한 상기 입자들의 통과를 증진시키기 위하여 상기 현탁액과 상기 막 사이의 접촉 압력을 변화시키기 위한 수단을 포함하는 것인 현탁액을 분리하기 위한 장치.
  88. 동공이 정밀하게 설계되어, 상기 동공은 이중 동공이 생기지 않도록 하고 상기 입자의 통과를 방지하도록 설계된 여과막을 제공하고;
    상기 매질은 상기 동공으로 통과하게 하나 상기 입자는 통과하지 못하도록 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 것
    을 포함하는, 매질내에 현탁된 한 형태 이상의 입자를 포함하는 현탁액의 농축 방법.
  89. 제88항에 있어서, 상기 동공을 통한 상기 매질의 흐름은 증진시키지만 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 입자를 변형시키기에는 불충분한 시간 동안 및 그러한 힘으로 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 것을 더 포함하는 현탁액의 농축 방법.
  90. 제88항에 있어서, 상기 동공이 막히는 것을 방지하기 위하여 상기 막으로부터 상기 입자를 제거하는 것을 더 포함하는 현탁액의 농축 방법.
  91. 제88항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 단계가 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공하는 것을 포함하는 것인 현탁액의 농축 방법.
  92. 제88항에 있어서, 상기 한 형태 이상의 입자가 혈소판을 포함하고 상기 동공은 대체적으로 원형이고 그 지름은 0.4 내지 1.2미크론인 것인 현탁액의 농축 방법.
  93. 정밀하게 설계되어지고 이중 동공이 생기지 않고 상기 입자의 통과를 방지하도록 설계된 동공을 갖는 여과막;
    상기 동공으로 상기 매질은 통과하게 하나 상기 입자는 통과하지 못하도록 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시키는 수단
    을 포함하는, 매질내에 현탁된 한 형태 이상의 입자를 포함하는 현탁액의 농축용 장치.
  94. 제93항에 있어서, 상기 동공을 통한 상기 매질의 흐름은 증진시키지만 상기 동공으로 통과시킬 목적으로 상기 입자를 변형시키기에는 불충분한 시간 동안 및 그러한 힘으로 상기 현탁액과 상기 막을 접촉시기기 위한 수단을 더 포함하는 현탁액의 농축용 장치.
  95. 제93항에 있어서, 상기 동공이 막히는 것을 방지하기 위하여 상기 막으로부터 상기 입자를 제거하기 위한 수단을 더 포함하는 현탁액의 농축용 장치.
  96. 제93항에 있어서, 상기 현탁액과 상기 막 사이의 상대적 운동을 제공하기 위한 수단을 더 포함하는 현탁액의 농축용 장치.
  97. 제93항에 있어서, 상기 동공이 대체적으로 원형이고 그 지름은 0.4 내지 1.2미크론인 것인 현탁액의 농축용 장치.
  98. 다공성이 10% 이상이고 축 주위로 회전 가능한 원통 지지체 위에 놓아지며 상기의 회전 가능한 원통 지지체의 축과 중심이 일치하는 곡률반경을 가지는, 모양이 균일하고 간격이 정밀한 동공을 가지는 매끄럽고 유연하게 회전가능한 유기 막을 포함하는 혈액 입자들의 미세여과용 장치.
  99. 제23항에 있어서, 상기 여과막이 곡선 표면을 가지는 것인 현탁액의 분리용 장치.
  100. 제72항에 있어서, 상기 여과막이 곡선 표면을 가지는 것인 현탁액의 분리용 장치.
  101. 제83항에 있어서, 상기 여과막이 곡선 표면을 가지는 것인 현탁액의 분리용 장치.
  102. 제93항에 있어서, 상기 여과막이 곡선 표면을 가지는 것인 현탁액의 분리용 장치.
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