CN1209758A - 医学和生物学等流体悬浮液的过滤方法和设备 - Google Patents

医学和生物学等流体悬浮液的过滤方法和设备 Download PDF

Info

Publication number
CN1209758A
CN1209758A CN97191831A CN97191831A CN1209758A CN 1209758 A CN1209758 A CN 1209758A CN 97191831 A CN97191831 A CN 97191831A CN 97191831 A CN97191831 A CN 97191831A CN 1209758 A CN1209758 A CN 1209758A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hole
film
particle
suspension
blood cell
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN97191831A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1253239C (zh
Inventor
P·R·普林斯
M·O·佩卡里宁
小D·贝拉迈
S·斯特恩堡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baxter International Inc
Original Assignee
Baxter International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24890200&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1209758(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Baxter International Inc filed Critical Baxter International Inc
Publication of CN1209758A publication Critical patent/CN1209758A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1253239C publication Critical patent/CN1253239C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D65/00—Accessories or auxiliary operations, in general, for separation processes or apparatus using semi-permeable membranes
    • B01D65/02—Membrane cleaning or sterilisation ; Membrane regeneration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D65/00—Accessories or auxiliary operations, in general, for separation processes or apparatus using semi-permeable membranes
    • B01D65/08—Prevention of membrane fouling or of concentration polarisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/26—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving
    • A61M1/262—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving rotating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
    • A61M1/26—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving
    • A61M1/262—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving rotating
    • A61M1/265—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes and internal elements which are moving rotating inducing Taylor vortices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3403—Regulation parameters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3403—Regulation parameters
    • A61M1/341—Regulation parameters by measuring the filtrate rate or volume
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D39/00—Filtering material for liquid or gaseous fluids
    • B01D39/14—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material
    • B01D39/16—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of organic material, e.g. synthetic fibres
    • B01D39/1692—Other shaped material, e.g. perforated or porous sheets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/147—Microfiltration
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
    • B01D61/14—Ultrafiltration; Microfiltration
    • B01D61/22—Controlling or regulating
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D63/00—Apparatus in general for separation processes using semi-permeable membranes
    • B01D63/16—Rotary, reciprocated or vibrated modules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0429—Red blood cells; Erythrocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0439—White blood cells; Leucocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/33—Controlling, regulating or measuring
    • A61M2205/3331—Pressure; Flow
    • A61M2205/3334—Measuring or controlling the flow rate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2321/00—Details relating to membrane cleaning, regeneration, sterilization or to the prevention of fouling
    • B01D2321/20—By influencing the flow
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2321/00—Details relating to membrane cleaning, regeneration, sterilization or to the prevention of fouling
    • B01D2321/20—By influencing the flow
    • B01D2321/2008—By influencing the flow statically
    • B01D2321/2025—Tangential inlet
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2321/00—Details relating to membrane cleaning, regeneration, sterilization or to the prevention of fouling
    • B01D2321/20—By influencing the flow
    • B01D2321/2033—By influencing the flow dynamically
    • B01D2321/2058—By influencing the flow dynamically by vibration of the membrane, e.g. with an actuator
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2321/00—Details relating to membrane cleaning, regeneration, sterilization or to the prevention of fouling
    • B01D2321/20—By influencing the flow
    • B01D2321/2066—Pulsated flow

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

一种用于过滤医学和生物学流体悬浮液的方法和设备,其中一方面是分离含有至少两种大小和形状不同颗粒的悬浮液,且其中第一种颗粒比第二种颗粒在相对较低的作用力和/或以较快的速度发生变形。提供一种基本上具有精确尺寸孔径的滤膜,孔大小量制成允许第一种悬浮颗粒通过而不变形或只有微小变形,第二种颗粒则只有大大变形才能通过。由于滤膜具有尺寸精确量制的孔,尽管孔间间隔较小仍保持着孔间距离,因此该膜的孔隙率比标称孔径膜大得多,使得过滤速度较快和/或对给定过滤速度所需滤膜较少,同时降低细胞暴露于剪切环境中的时间,并因此降低颗粒损伤。也公开了防止膜堵塞的各种方法。

Description

医学和生物学等流体悬浮液的过滤方法和设备
本发明通常涉及溶液中悬浮颗粒的分离，这种分离是基于不同颗粒的独特性质，如形状、大小和/或可变形性，更特别涉及选择性分离或过滤具有一个或多个不同独特物理性质的细胞、细胞成分或它的碎片。
                        发明背景
各种医学/生物学流体，如全血液成分的分离技术，广泛用于许多诊断、治疗和其它医学有关的应用方面。例如，基于要分离组分不同密度和沉降速度的离心分离法是众所周知的。伊利诺斯州Deerfield的Baxter Healthcare公司出售的CS-3000分离器是离心分离器的一个实例，已非常成功地用于将全血液分离成如红血球(RBC)、白血球(WBC)、血小板和血浆，以便从给体或病人收集或去除所要求的成分。离心分离法已证明是完成分离的一般令人满意方法，但是在某些应用中，因不同悬浮颗粒的密度和沉降速度非常接近或重叠，分离出组分的纯度不如所要求的那么高。
筛、聚集结构物和膜也用于从悬浮液除去颗粒。这些典型过滤器具有相当大的表面积和/或粗糙度，它可以使生物学悬浮液中的颗粒损伤，如血液中的红血球溶血作用和血小板活化。
生物学流体的分离通常也采用具有标称孔径的滤膜。例如，众所周知具有0.22微米标称孔径的滤膜可以用于从液体过滤出分类细菌等。这种膜有时也称作毛细孔膜，可以作为聚酯和聚碳酸酯材料从如Nuclepore公司购得，或作为聚砜从Gelman Sciences公司购得。这种滤膜业已用于从液体血浆过滤血液的细胞成分(有时称作“有形”成分)，即“血浆去除法”。
这些膜在某些应用中已令人满意地操作，但是这些膜只具有标称孔径，明显有别于大小、形状和孔间相对距离精密一致的孔。实际上，这种标称孔径膜通常都包含“双重孔”(即重叠的不合格孔)，它会使比标称孔径大的颗粒穿过膜。当操作过程溶液中颗粒是要清除的不需要颗粒，且不需要颗粒比需要颗粒大几倍时，滤膜必须实际上不含双重孔才有用。
先有技术滤膜因其制造工艺产生双重孔，不得不在其设计中作出折衷。特别是，为了使双重孔的产生保持在低水平，大部分孔与孔间距必须相当大，这就限制了这些先有技术膜的孔隙率(即孔总面积与膜总面积之比)为约7％或更低。通常，较低的孔隙率导致通过滤膜的较低流速。因此，尽管具有标称孔径的滤膜适用于确定通过该滤膜颗粒的平均或标称最大尺寸，但这种膜孔径大小不精确，不能使大小相当的颗粒根据其它特性，如形状或可变形性进行选择性过滤，并且具有限制其应用的明显缺陷。
生物学和其它流体膜分离的更多困难是因滤膜的污染和堵塞减小通过膜的流速。这种污染和堵塞通常是由太大不能通过膜的颗粒在滤膜表面沉积并堵塞孔而造成。已知各种方法用于降低或避免这种膜堵塞。例如，本文援引作为参考的Schoendorfer的美国专利No.5,194,145,公开一种“库爱特流动”过滤系统，其中滤液的抽取是通过安装在固定圆筒形室内圆筒转子上面的膜来完成的。两个同心圆筒之间相对运动产生一种表面速度，使转子表面产生剧烈旋涡。这种旋涡称作Taylor旋涡，不断清扫膜表面以限制细胞沉积，同时不断补充要过滤的介质。
本文援引作为参考的Duggins的美国专利No.4,735,726，公开了降低膜污染的一种不同技术。该专利公开了用于进行血浆去除的方法和设备，通过蠕动振子或其它适合的泵造成往复脉动作用，以往复脉动流动方式引导血液至微孔膜的表面。
更特别的是，Duggins公开一种过滤罩，在两个血浆流动带之间有一个血液流动带。中间血液进口同罩子的血液流动带连接，而血液收集通道与去除血浆血液出口连接，血浆收集口同血浆出口连接。一对膜置于每个血浆流动带之间，以便膜之间有一血液流路。通过如旋转蠕动泵、活塞或注射泵、或注塞泵或软管泵，将血液向前方向(即离开血源)引导至每个滤膜的第一面。通过连接到罩子上的蠕动振子，以往复方式将血液流泵送通过连着流路末端附近区域的出口。结果，在正的膜传输压下，血液可以向前和向后方式引导至每个膜的第一面，同时，在血液向前和向后引导过程降低膜传输压。选择往复脉冲的频率和强度，使通过膜的血浆流速最大，而不使血液创伤扩大。收集穿过每个膜的血浆，而去除血浆血液返回到血液流动带。
近来，通过如本文援引作为参考且受让人与本发明相同的，1994年10月7日提交、题为“缩微制孔聚合物膜结构”、序列号为08/320,199的美国专利申请所述技术，已有可能制造孔具有精确尺寸和形状的微孔滤膜。上述申请通常公开的是，一种利用硅质衬底上可蚀刻聚酰亚胺膜的精确缩微制膜法。聚合物膜层由可光成像的聚酰亚胺材料制作。膜用负光刻技术或可蚀刻膜制作技术处理，以制出预定几何图形的孔和间距确定的孔束。
另外，其它方法如正光刻技术、RIE(离子反应蚀刻)、LIGA(德语lithographic,galvanoformung,abformung的缩略语，或英语为石印术、电铸和成型)，可用于制作孔径极小(如小于10微米)和双重孔实际为零，一孔到下孔高度一致特别均匀的滤膜。此外，电子束和离子蚀刻技术也是生产精确、孔极小和高孔隙率膜的可能方法。通过这些不同制作技术基本上消除双重孔问题，可以产生孔隙率非常高(超过35％且有可能达到80％)的有机膜结构，孔面积只受结构考虑限制。
                      发明概述
本发明的一般目的是提供一种利用精确孔径和形状膜的改进方法和设备，以便根据大小、形状、变形特征或各种要分离成分的其它特性，选择性地分离医学、生物学等悬浮液中的颗粒或成分。
本发明的一个更特别目的是提供一种改进的方法和设备，用于根据其大小、形状和/或变形特征选择性分离全血中各种成分，如红血球、白血球和血小板，或全血中可找到的物质。
本发明的另一个目的是提供采用精确孔径膜的方法和设备，其中包括防止滤膜表面污染或堵塞的装置。
参照以下详细说明和附图，这些目的等会变得更明白。转向详细说明之前，为了概括起见，本发明的一个方面，仅在用于分离包含至少两种大小或形状不同颗粒悬浮液的一个方法中实施。这些颗粒可以是生物学细胞或细胞成分，更特别是动物细胞或细胞成分，其特征在于细胞膜不坚固，没有坚固的外细胞壁，并因此加压时会受创伤。第一种颗粒也许是，但不必须是，比第二种颗粒在相对较低作用力下和/或以较快的速度变形。该方法包含提供基本上具有精确尺寸孔径的滤膜，孔的尺寸量制成允许第一种悬浮颗粒通过而不变形或只有最小变形，且使第二种颗粒只有大大变形后才能通过。由于该滤膜具有精确尺寸的孔，尽管孔间间隔较小仍保持着孔之间距离，该膜孔隙率比标称孔径膜的大得多，孔内通道的可变性更小。这使过滤速度较快和/或对给定过滤速度需膜较少，减少细胞在分离器剪切环境内的暴露时间，并因此减少颗粒损伤(如白血球损伤，血小板活化和/或红血球溶血作用)。同样，平滑的膜表面和孔内通道的平滑性，使膜表面附近流体剪切更一致，并进一步减小颗粒对孔的暴露时间。
该方法中，膜与悬浮液接触允许第一种颗粒通过，而阻止第二种颗粒通过。为促进第一种颗粒通过孔，一类实施方案中膜的厚度相对第一种颗粒可以是小的。另一类实施方案中膜的厚度相对第二种颗粒可以是大的，以阻止第二种颗粒变形。为促进第一种颗粒通过和阻挡第二种颗粒，悬浮液与膜的接触时间、悬浮液与膜之间接触作用力和/或悬浮液与膜之间的相对运动，均可选择或单独或联合变化。
根据本发明的另一方面，可以提供一种方法用于过滤含有至少两种大小和/或形状不同、变形性特征也不同颗粒的悬浮液。该方法中，滤膜具有基本精确尺寸孔，并具有非常高的孔隙率。悬浮液与精确孔径滤膜彼此进行接触，其接触作用力和时间足以使第一种颗粒变形并穿过孔，但不足以使第二种颗粒变形并穿过孔。
虽然上述两个方面或方法是分别提到的，但它们不必分开可以联合采用。例如，采用具有精确尺寸的精确孔径膜，和那里要过滤的溶液包含第一种和第二种颗粒的不同形状和不同变形特征，是本发明范畴内的事。精确尺寸孔通常只对第一种颗粒的形状是形状一致的，而孔的大小为了穿过则要求第一种颗粒作些变形。悬浮液与膜按足够的时间和/或压力进行接触，使第一种颗粒但不使第二颗粒变形并通过孔。如上述第一方法，悬浮液与膜的接触时间、悬浮液与膜之间接触作用力和/或悬浮液与膜之间的相对运动，均可选择或单独或联合变化，以促进第一种颗粒穿过膜。
上述提到的方法中，没有不合格的孔改善了分离纯度，非常高的可用孔隙率改善了处理过程，减少悬浮颗粒在过滤剪切场中的暴露时间，如颗粒以约3-11的倍数穿过膜，因此降低分离颗粒因过滤造成的创伤。类似因素减少了膜面积需要，因此可能大大减小装置尺寸和成本，以及降低与颗粒暴露于剪切场时间有关的颗粒应力。
上述方法中，包括清洗膜上流表面的一个附加步骤，以防止会导致孔堵塞的第二种颗粒在膜表面积累。作为实例有很多，清洗步骤可以由流过悬浮液进行，即平行滤膜表面在膜面上产生湍流将堵塞颗粒扫离表面，或相对振动膜和悬浮液将第二种颗粒冲离膜表面。
本发明也在操作上述方法的设备中实施。例如，操作上述第一方法的设备包括具有基本精确尺寸孔(包括膜厚度要求)的滤膜，其形状基本上符合第一种颗粒的形状，并允许第一种颗粒穿过而没有或只有很小变形，但阻止第二种颗粒穿过。提供装置用于使悬浮液与膜进行接触，足以使第一种颗粒穿过膜，但基本上不足以使一点第二种颗粒穿过膜孔。上述装置也减少膜孔堵塞。
操作第二类似方法的设备也包括具有基本精确尺寸孔(包括膜厚度要求)的滤膜。第二个实施方案中，膜孔尺寸精确量制成只允许第一种颗粒因变形通过，而第一种颗粒比第二种颗粒变形速度快。类似操作第一种方法的设备，第二种设备也包括使悬浮液与膜按一作用力(或直接或剪切)进行接触的装置，且接触时间足以使第一种颗粒变形并穿过膜，但基本上不足以使一点第二种颗粒变形并穿过或堵塞膜孔。当然，为从悬浮液，特别是象血液那样的生物学悬浮液中分离、浓缩或去除颗粒，需要非常仔细选择膜材料。血液制品特别需要如聚碳酸酯，特殊表面涂料或改性剂，以及阻凝剂等亲水性材料，以避免或减小血小板活化、血液细胞凝聚、凝块和/或溶血作用。
正如下文更全面的叙述，在选择性分离血液的有形成分(红血球、白血球和血小板)，它们彼此分离或从它们悬浮于其中的血浆中分离有形成分时，这些方法和设备得到特别应用。例如，第一种方法和设备要分离的液体如果是全血，并且特别要求白血球与红血球分离，可以提供的滤膜具有尺寸精确的矩形孔，其尺寸约1.8-3.5微米×6.0-14.0微米，以使红血球通过而无变形或变形很小，且白血球只能靠白血球大大变形才能通过。已知，当承受相同作用力时，白血球变形速度比红血球的慢得多。以足够的时间，或足够的作用力，或足够的时间与作用力结合，使全血与滤膜进行接触，允许红血球产生任何必要的变形并穿过滤膜孔，但不足以使所有白血球大大变形并穿过孔。
上述说明只是想作为概括。下文给出本发明各种特征和优点的详细说明。
                      附图简述
图1是根据本发明的精确孔塑料膜部分平面图，其中孔呈椭圆或矩形，排列为成对交替谱型，作为实例孔尺寸为2.5微米×9微米，同时也根据各种血液成分的大小图解说明这些孔的区别；
图2是类似图1的精确孔滤膜平面图，其中孔尺寸作为实例为2微米×8微米；
图3是类似图1的精确孔滤膜平面图，只是孔布置成单一方向交错排列关系，作为实例孔尺寸为2.5微米×9微米；
图4是一组类似图3的精确孔滤膜平面图。作为实例孔尺寸为2.5微米×12微米，并图解说明红血球通过和白血球阻挡；
图5是尺寸容许从全血中过滤出血浆的孔隙率非常高的精确孔滤膜，其中圆形孔交错排列，作为实例孔尺寸为直径约0.7微米；
图6是精确孔滤膜的剖面示意图，血液剪切流过其表面且膜传输压为正压；
图7是精确孔滤膜的剖面示意图，其中膜传输压靠如正反振动方式改变；
图8是旋转膜过滤器部分剖面透视图，据信这类过滤器适合与本发明有关的应用；
图9是如图8所示类型旋转膜过滤器的剖面透视图，显示出内转子与外罩间隙中的Taylor旋涡；
图10是图9所示间隙和膜的剖面图，显示出边界层红血球的取向和红血球倾斜进入膜孔；
图11是细胞清洗设备示意图，这类设备应当适合与本发明有关的应用；和
图12a-c显示各种血球对先技术蚀刻径迹膜的相对尺寸。
优选实施方案的详细说明
现在转向图并由图1开始，本发明通常在一种系统或设备中实施，采用具有精确尺寸孔102的滤膜100，特殊大小和/或形状可根据悬浮液或其它要分离的流体选择。正如本文关于膜孔径使用“精确”、“精确尺寸的”或它的各种提法，都意味孔径基本上是选定的大小和形状，孔径小于10-20微米、以及如0.1微米那样小或更小都是典型的而不是必须的，膜厚度小于1-15微米也是典型的而不是必须的。
本发明采用的膜可以是如聚酰亚胺那样的聚合物材料，并可按上述同一美国专利申请No.08/320,199所公开的方法制备。通常，可模压材料，如对悬浮介质和颗粒赋予光滑表面最佳的热塑料，适用于分离血液成分。医药级聚碳酸酯可用如LIGA方法成型。另外，疏水材料制成的精确孔径和形状膜应当适合于包括疏水悬浮液的应用，如从石油回收传动流体那样的基本悬浮液。其它材料或其它方法制作的精确孔径膜，无论已知的或今后开发的，均在本发明的构思范围内。
尽管按着血液过滤或分离来描述，但本发明不限于那种特殊应用。例如，图1-5显示本发明采用的精确孔径膜各种实施方案。这些膜或具有平整表面或具有弯曲表面。图1描绘了孔102呈交替图谱的膜100。所述孔102通常是矩形的，长9微米宽约2.5微米。孔102之间距离可如容限尺寸那么小，膜材料的强度允许孔隙率对给定材料和用途达到最大。
精确孔的形状和尺寸以及孔间距可根据应用要求选定。图1描述的矩形或椭圆形孔形状和大小，据信对从人类血液的红血球、血小板和血浆成分中分离白血球特别有用。(对这种应用来说，“全血”也应包括抗凝全血和有病如镰形血球贫血症血液)。成熟正常人红血球无细胞核，典型呈圆盘形，直径约7微米，厚度约2微米。虽然无完美球形，典型白血球具有最小约4.5微米-约20微米的外径，细胞核典型为3.8-4微米或更大。血小板则比红血球和白血球两者都小得多。
根据本发明，通常具有约9微米×2.5微米矩形或椭圆形精确孔径膜的过滤器，应当允许红血球、血小板和血浆穿过，但基本上阻止白血球穿过。这在图1中作出图解说明，其中红血球104沿边通过孔102，血小板106通过孔，白血球则因孔102宽度比白血球或它的细胞核尺寸小而被阻挡不能通过。
图2表示具有精确孔102类似交替图谱的膜100，基本上矩形的孔长约8微米宽2微米。相邻两孔102之间距离为约3-4微米。孔的每个角制成非常小的，如0.5微米×0.5微米圆角平缘110，以便减小应力集中并避免过量或不必要的血浆流过孔。角上的圆角平缘110使孔102呈“椭圆”，但对这种应用来说，这样的椭圆孔仍然视为基本上是矩形。分别描绘出穿过孔的红血球和被孔阻挡的白血球。
正如上文所提，精确孔的大小和形状可根据应用需要选定。这同样的也可称作孔图谱。图3除了孔102排列呈单向平行交错关系外，是与图1类似的滤膜100。这种排列对某些分离器具，如旋转膜装置可以增加红血球适当排列成行的可能，而交替孔图谱会增加红血球在其它过滤装置，如后面将详细讨论的振动流过系统中适当排列成行的可能。
图4描述一组膜100，孔102通常呈矩形，或因角部圆角平缘110而有些椭圆，长约12微米宽约2.5微米。图4仅描绘出三个孔的一个阻塞，但膜100如图1和2所描绘的膜一样，可以具有孔主轴沿两个方向上排列的这种阻塞。预期矩形孔102宽度达到约3-3.5微米，对一般阻挡白血球通过就足够窄了。膜100的厚度是可以变化的，如1.0±0.1微米、3.0±0.3微米、5.0±0.3微米或10.0±0.5微米，它是孔精确尺寸和形状的一个参数。当然，孔的宽度越接近达到最小为约3.8微米的白血球细胞核直径，并达到最小为约5微米的白血球总直径，白血球穿过膜的可能性就越大。
图5描绘了具有基本上呈圆形精确孔102的精确孔径膜，它可以用于例如单一颗粒(如血球)的浓缩和洗涤，以及悬浮介质的收集，如从全血中收集血浆，其中无血小板血浆被视为一种介质(包括与这些膜孔径相比可忽略的极小悬浮蛋白质)。这样一种过程称为“悬浮液浓缩”，而无论所需要产物是颗粒浓缩的悬浮液，或基本上无颗粒的介质滤液，亦或两者。业已优化孔的堆密度，以提供按孔的精确尺寸和公差可达到的极高孔隙率。这种膜的孔隙率为约56％，几乎是先有技术径迹蚀刻膜孔隙率的8倍。孔隙率增加8倍有可能大大增加滤液流速，或大大减小相同滤液流速下的剪切力，或大大减少膜面积而降低分离器成本。膜面积的减小，明显减小细胞在高剪切库爱特流动分离器中暴露的时间，减小细胞应力、血小板活化和红血球溶血作用。
可以通过使精确尺寸孔径最大达到能使游离介质流过孔，而基本不使颗粒变形以阻止颗粒通过孔，降低膜孔内的压力损失，来优化图5所描绘的这种膜。精确量制的孔具有保证防止不合格孔(双重孔)出现的孔尺寸和尺寸公差，以及孔对孔间距和间距公差。各种孔的宽度、长度和厚度已经公开，但在膜尺寸优化时必须考虑许多相关参数，以及特殊颗粒大小、形状和可变形性等特征。这些参数包括滤液流速(影响接触压)、浓缩液流速和RPM(影响细胞在孔上暴露时间，和剪切力)、膜厚度、劲度、粘度、表面性质、与整个膜和分离器都有关紧邻孔壁内表面的血浆或介质边界层，为帮助输送(和润滑)红血球以使其能够容易通过孔而不堵塞膜或损伤细胞，该边界层是必须的。悬浮颗粒的变形和无显著变形包含三维几何学、压力、作用力和局部流动图谱等因素。
尽管业已表明上述所讨论的图可按其尺寸和/或形状用于分离颗粒，根据本发明的另一方面，还应注意到溶液中颗粒的相对变形会增强过滤作用。例如已知人血物质中，正常红血球比白血球相对更容易变形，变形更快，且在更小的作用力下产生变形，然而，给予充分的时间，白血球也可以发生大的变形并实际上穿过微血管孔隙。
在白血球流变学(Rheology of Leukocytes,Chien,et al.,Annalsof The New York Academy of Sciences,UMI Article Clearing House,Vol.516,1987)一文中，Chien介绍了有关白血球大变形研究，研究白血球通过5微米孔聚碳酸盐筛的过滤性能，并得出结论结果受几何学和细胞固有的流变性质影响。以下是从Chien等人复制的比较人类红细胞(红血球)和白细胞(白血球)流变和几何学性质的一个表：
                     红细胞      白细胞细胞体积(μm3)          90          190表面积(μm2)
测量值               140          300
按同体积球体计算值    97          160
超过的表面积(μm2) 43(44％)     140(88％)最小圆形直径(μm)         2.7          2.6按Dpm/Rp=3(dyn/cm)需要的
变形应力                  0.025        0.10小变形时间常数(ms)        20-120a,b    650细胞粘度(泊)              0.7          130
Chien等人指出白血球细胞体积和膜面积之间的几何学关系是，它们应当象红血球一样可以变形穿过狭窄通道。然而，Chien等人发现与红血球相比，白血球相对不能穿过5微米通道，这主要归因于它们粘弹性方面的差别。白血球的短期变形阻力是红血球的4倍，且白血球细胞粘度比红血球高150倍。此外，白血球具有比细胞质更难变形的细胞核，而成熟的红血球没有细胞核。Chien等人确信他们研究的结果说明白血球的增长在造成微血管阻碍方面可能是重要的。
根据本发明的一个方面，提供一种流体压力或膜传输压力，以及一种孔尺寸和形状，使红血球通过相对无变形或有些许变形，而迫使白血球产生较大变形。滤膜厚度与白血球或红血球产生变形通过滤膜所需要的传输时间和作用力成反比。本发明采用的滤膜厚度为约1-15微米。因为白血球的变形要比红血球的变形慢10-50倍，在如上述那些孔宽度基本上比白血球直径小的膜中，白血球在它们完全进入并被膜束缚之前，必须留在孔进口处一有限时间。选择流体剪切速度和暴露或接触时间，和/或悬浮液源与膜之间的压力，使红血球变形并通过，而具有较大变形阻力的白血球基本上被过滤出来。
有各种方法用于控制溶液和膜接触时间，和/或控制溶液和膜之间的相对压力。例如，图6以剖面方式描绘了具有单向精确孔102(如图3所示那些孔)的滤膜100，显示了孔102的宽度。含有红血球104和白血球108的溶液表明横向流过膜表面。溶液在膜100表面上的相对流速，是确定或改变溶液和膜之间接触时间的一个方法。换言之，通过采用膜100和溶液之间高相对流速，对细胞穿过精确尺寸和形状孔只提供了一个小的时间量。这有助于例如，使红血球104穿过膜，但使白血球108在被液体流经膜的相对运动所施加的剪切力扫离之前，没有足够时间变形进入孔。
根据不同变形速度优化一种颗粒通过，并阻挡另一种颗粒通过的另一途径是，如图7通常所描绘的改变膜上流侧和下流侧之间的膜传输压。例如，这可以通过振动与要过滤悬浮液有关的膜100，或改变悬浮液压力来完成。例如，膜100向着和背着溶液或相反的相对振动，会使相当快变形颗粒或需要少许变形颗粒，如红血球104穿过膜100，而使未变形颗粒，如白血球在被相对振动移动之前没有足够时间变形卷入膜或穿过孔。已经穿过孔102的颗粒，可以由平行膜表面的流动从膜紧邻区域带走。平行滤膜表面的稳定流动可以由泵来维持，而垂直滤膜的往复流动则可以由压电装置产生，为白血球与膜之间的接触，提供一个适宜白血球不穿过膜的最大接触时间。
保证白血球不与滤膜保持接触一个足够长的时间，不使它们产生充分变形穿过膜或仅仅污染或堵塞滤膜的另一种方法，包括用高剪切流动，如Taylor旋涡(由与旋转过滤器有关的Schoendorfer公开的)，或往复脉动流动(由Duggins公开的)清扫膜。
悬浮液和膜之间的相对振动和相对剪切流动，也可以联合用于促进所需要颗粒或细胞的通过，和防止要从悬浮液除去颗粒或细胞的积累。例如，滤膜上流侧附近白血球的连续滞留，会在膜附近形成富含白血球血液层，并最终克制孔口保持白血球清除的能力。形成富含白血球层的白血球，可以用许多方法扫离膜表面，包括如利用上文讨论过的使进料血液切线方向流过膜，或膜和悬浮液的相对振动运动等方法。此外，因血浆漏过膜，白血球浓度增加，可能造成膜堵塞。可以通过装在过滤设备上的一个或多个进料龙头，引进稀释剂或洗涤流体，如血浆或其它介质来降低白血球的浓度。
Chien等人的文章指出，辨别红血球与白血球的圆孔面积是6-15
μm2，据观察孔直径6.9微米的膜自由通过血液；孔直径4.5微米的膜血液通过伴随因孔逐渐堵塞造成的压力缓慢增加；孔直径2.6微米的膜开始被白血球阻塞。结果，据信尺寸约为1.8-3.5微米×8.0-12.0微米的孔，适当结合流速、RPM和膜传输压(对库爱特装置)，或切线流速、脉冲频率和振幅，和膜传输压(对Duggins-型装置)可以使特定来源悬浮液(如全血、缓冲敷料或用于细胞清洗的低血球比率悬浮液)红血球通过。
都拥有与本发明相同受让人的Prince等人美国专利No.4,879,040和No.5,069,792，以及Prince的美国专利4,994,188，给出了用于控制旋转过滤装置中血液悬浮液对微孔膜的暴露时间和作用力的自动控制系统。这些系统用于自动脱气，以便测量一次性过滤器膜对供体血浆的流动阻力，并确定控制曲线(美国专利No.4,879,040)、控制RPM值(美国专利No.4,994,188)和控制表面(美国专利No.5,069,792)，以使膜传输压对血源血球比率基本上维持一个最大安全值，并维持血源和滤液的流速。该最大安全值，在血浆四维流动、压力、RPM和血流空间等方面，基本上提供了血浆最大通过量，同时保持在膜可逆阻塞区(其中膜孔附近血球影响压力，但不阻塞膜)和低于膜不可逆阻塞区(其中血球陷入膜孔且不可逆地阻塞膜)。
血流通过孔很小过滤器的阻力随孔直径减小而迅速增加。因此，据信“椭圆”或矩形孔比圆形孔具有明显的优点。宽度小到足以防止白血球通过的椭圆孔比小到足以防止白血球通过的圆形孔，具有大得多的截面积。结果，由于椭圆孔对悬浮红血球流动的阻力比圆形孔低得多，而对白血球的局部压力会减小。
图1-5所示滤膜100可应用于许多不同过滤系统，包括静态过滤、搅拌过滤、流过过滤，振动过滤和库爱特流动过滤等。
过滤系统10如图8所示，其中装置只作了一般描述，提供了一个根据本发明按上文脱气法收集血液产品的分离血液设备的实例。全血经针头12由供体取得。一次性管子用于从供体引导血液，并使来自源13的抗凝剂流与血液混合。一台血液输入泵14，如蠕动或辊压装置，当由附属的血液泵控制器驱动时，将混合流体送到膜传输压敏感器和一次性分离器装置20。
分离器20由转子22构成，磁元件23与转子一端连为整体，并在固定罩或剪切墙24内围绕纵向中轴旋转。转子22夹在一对沿中轴隔开的定位支架25、26之间。上支架25为分离器装置20上部不旋转部分提供一个定位座。在上端一个磁驱动器包围着，其磁性同与转子22连成整体的磁元件23偶合，并由驱动马达28转动。下端支架26承受固定罩24的下端，并固定一个开口，通过这个开口一个与中轴同轴的滤液出口输出血浆，采用类似图5描绘的精确孔塑料膜从全血中分离血浆。
另外，转子22表面可以用如图l描述的、上文讨论过的那种精确孔塑料滤膜40覆盖，其表面孔径为约1.8-3.5微米×6.0-14.0微米。膜40曲率半径中心同转子22的转轴一致。滤膜40可由聚酯筛背衬材料(未标出)提供适当的支撑。据信在转子22和罩子24之间狭缝中产生的剪切、湍流和/或Taylor旋涡(图9)，会造成那个区域排列有序的红血球强烈混合并“随机化”。然而，如图10所描述，环绕膜表面32的薄的边界层30可以形成紧靠表面的优选“平面线列”。这会被向内辐射的滤液流动所扰乱。当圆盘形红血球104的平表面平行于垂直转子表面32的平面时，出现“平面线列”。因此，就会有如图3膜设计所采用的优选孔排列。
在一个实施方案中，滤膜40优选安装在转子上，使孔的主轴与转子22的转动轴平行(即当分离器转动轴垂直时，孔主轴也垂直)。由于向内辐射流动力的影响，会引导红血球边缘向如同垂直孔36那样的孔倾斜，垂直取向的孔就是有利的。这对红血球流动会造成最小的向内辐射阻力。然而，特别复杂的流谱性质、Taylor旋涡、流体边界层、红血球动力学和向内辐射的影响，使分析说明变得复杂。还是要证明孔主轴正常取向于轴旋转方向，如图10水平孔38(在第二个实施方案中)是最好，或如图1和2膜采用的交替孔设计(在第三个实施方案中)是最有效的。
膜40下面，转子表面结构限定为重复篮式凹槽42，由纵向凹槽44互相连接，纵向凹槽44依次经辐射状导管46与中央歧管48连通。歧管48经末端密封和轴承配合(未详细标出)与滤液出口30连通
经由软管(未详细标出)连接到血液输入泵14的血源切线入口50，来自供体的血液送入转子22和同心罩24内墙之间的空间。浓缩血流从切线出口孔52取出，该出口孔与入口沿分离器装置20的纵向轴隔开。软管(也未详细标出)经由控制器54操作的蠕动泵53连接出口52至收集槽55。因此，分离器20操作能与供体分开，于是靠一个单针头装置可以采用另一台泵和返回循环。在针头器具，浓缩的白血球由针头器具12和收集槽之间返回线57上的返回泵56补加到供体内。返回泵控制器59，按控制系统确定的速度和时间操作返回泵56，该控制器包括收集槽55中液位传感装置。
分离器装置20通过膜40从全血流中提取红血球(和血小板及血浆)。红血球和血小板通过膜40流向转子22表面上的篮式和纵向凹槽42、44，然后经辐射状管路46流入中央歧管48。中央歧管48收集的红血球和血小板，通过滤液出口进入收集袋62。
不管使用什麽过滤方法，为了获得通过过滤器的高流速，必须防止粒度太大不能通过孔的颗粒，或活化或凝结的血液成分堵塞和污染滤膜。如图6所示那样，将悬浮液横切流过滤膜表面，可以防止或至少减少这种堵塞或污染。仅作为实例，这可以利用上述Schoendorfer专利所公开的设备来完成。此外，如图7所示采用如上述Duggins专利提出的往复脉动流，可以振动膜传输压。另外，滤膜本身也可振动。
图11描绘了一个细胞悬浮液浓缩系统(与本发明具有相同受让人，且为本文援引作为参考的美国专利No.5,234,608所公开的系统类似)，该系统可以有利地利用本申请发明。专利No.5,234,608利用血小板浓缩公开了一种单一细胞浓缩法，且业已用于分离或洗涤多种细胞(如红血球、白血球和血小板)悬浮液，以便用例如3.8微米直径痕迹蚀刻膜分离白血球(即洗出血小板和红血球)。
图12a-c描绘了红血球和血小板相对于要留下的最小白血球的近似尺寸，并图解显示4.0微米孔直径(图12b)-为基本上挡住所有白血球是必须的-对红血球流动具有高的阻力。5.0微米孔(图12c)容易通过红血球，但也容易通过小的白血球。减小圆孔尺寸至3.0微米(图12a)通常挡住所有白血球，但也大大阻碍红血球通过。该系统提供了另一个特别适用于本发明的实例，例如采用图4设计的孔。
再看图11，例如，在如Baxter cs-3000细胞离心分离器脱气过程，可以从供体或病人获得单核细胞的定量制品。该产品含有需要的单核细胞(白血球)，和一些不需要的红血球和血小板。泵182将单核细胞(MNC)制品经管道168和142送到转膜分离器148，其操作转数例如为3600RPM，其操作流速例如为70mL/min。MNC的初始体积可以是例如500mL，且含有例如3.8×104白血球/微升、3.3×105红血球/微升和1.9×106血小板/微升。
不需要的血小板和红血球部分穿过膜114进入滤液管道166，并进入含废液138的废液袋180。留下白血球浓度比输入浓度142高的浓缩悬浮液。浓缩悬浮液从装置的狭缝140用泵174抽，经浓缩物出口144和管道164返回到容器176。
在该处理的一点上，例如，当浓缩悬浮液体积按体重秤184测量为75mL时，系统开始以“循环模式”操作，浓缩的白血球悬浮液136从容器176抽出，加入稀释洗涤流体132，过滤该悬浮液，除去红血球、血小板、血浆，然后洗涤流体通过滤液管道166进入废液138。洗涤流体132经泵172和管道162，引入到管道142中的输入流。洗涤流体的流速，例如为约70mL/min。
除去的红血球、血小板、血浆和洗涤流体等废液流速，是一净速度(泵182速度+泵172速度-泵174速度)，也可以是以70mL/min操作的泵174具有的流速，如70mL/min。通过调节泵172、182或174，或联合调节，来响应体重秤读数比之目标体积或多或少的变化，可以设定控制系统保持容器176中体积为一预定体积，如300mL。短时间后，例如，300mL洗涤流体已经耗尽且最终浓缩白血球悬浮液136被断开，一个范例最终产物可以含有6.4×104白血球/mL，2×105红血球/mL和9.7×104血小板/mL。该实例中，血小板除去效率是高的，原始溶液中血小板/白血球比值为约50∶1，最终产物中血小板/白血球比值为约1.5∶1。该典型实例中，红血球/白血球比值由8.7降低到3.1，红血球/白血球污染降低系数为8.7/3.1=2.8。
保持所有流动参数不变(即没有进一步优化)，而只把具有约0.1％双重孔、孔隙率为7％和圆孔径3.8微米的痕迹蚀刻聚碳酸酯膜，更换为本发明膜(如图4所示那种)，由于本发明膜的形状和可变形性选择性、无双重孔以及高孔隙率，上述2.8的红血球/白血球污染降低系数将会大大增加，且由于膜孔隙率比约为3.4∶1，洗涤过程时间将会大大减少。
再次参看图5，膜特征上显示出典型公差值。采用前面讨论过的缩微制造法，孔尺寸和定位公差都令人满意的滤膜使得双重孔或不合格孔为零。可以预料这样会获得极纯的滤液。在某些应用中，如过滤除去可能感染的白血球的红血球输血制品，采用本文无双重孔结构膜将会大大改善制品纯度。此外，本发明膜的高孔隙率使得滤液流速相当于先有技术膜，而仅使用小得多的膜面积-如仅约10％-30％。在包括狭缝中拥有高浓缩血球(如红血球收集，血小板收集或血浆去除)的库爱特流动分离系统中，对同等水平剪切速度，血球暴露时间相应减少-如比先有技术减少约20％。在剪切环境(如转膜过滤器的狭缝)中，细胞暴露时间强烈影响红血球溶血作用和血小板活化作用。因此，采用本发明这些作用将会大大减少。依据血液成分的分离，已初步对该发明作了阐述，但无意将该发明限制于此。实际上，该发明的原理适用于分离任何其成分具有足以区分的尺寸、形状和/或可变形性特征的悬浮液。

Claims (102)

1．一种用于分离包含至少第一和第二种不同形状颗粒的悬浮液的方法，该方法包括：
提供基本上具有精确形状和尺寸孔的一种滤膜，该孔的形状和尺寸要量制得基本符合第一种颗粒的形状，以便允许第一种颗粒通过并阻挡第二种颗粒通过；
使悬浮液和该膜接触，允许第一种颗粒穿过该孔并阻挡第二种颗粒穿过该孔。
2．权利要求1的方法，其中第一种颗粒比第二种颗粒在相对受力较低的情况下变形，该方法还包括：
使悬浮液和该膜以一种作用力接触，该作用力足以使第一种颗粒变形并穿过该孔，而不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
3．权利要求1的方法，其中第一种颗粒比第二种颗粒在相对速度较快的情况下变形，该方法还包括使悬浮液和该膜接触一段时间，该时间足以使第一种颗粒产生任何必要的变形并穿过该孔，而不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔
4．权利要求1的方法还包括从该膜除去第二种颗粒，以防止该孔堵塞。
5．权利要求2的方法还包括从该膜除去第二种颗粒，以防止该孔堵塞。
6．权利要求1的方法，其中悬浮液和该膜的接触步骤包括在悬浮液和该膜之间提供相对运动。
7．权利要求2的方法，其中悬浮液和该膜的接触步骤包括在悬浮液和该膜之间提供相对运动。
8．权利要求3的方法，其中悬浮液和该膜的接触步骤包括在悬浮液和该膜之间提供相对运动。
9．权利要求6的方法，其中所述相对运动通常包括与膜平行的运动。
10．权利要求7的方法，其中所述相对运动通常包括与膜平行的运动。
11．权利要求8的方法，其中所述相对运动通常包括与膜平行的运动。
12．权利要求6的方法，其中所述相对运动通常包括与膜垂直的运动。
13．权利要求7的方法，其中所述相对运动通常包括与膜垂直的运动。
14．权利要求8的方法，其中所述相对运动通常包括与膜垂直的运动。
15．权利要求1的方法，包括改变悬浮液和该膜之间的接触压，以促进第一种颗粒穿过该孔。
16．权利要求1的方法，包括改变悬浮液和该膜之间的接触压，以促进从该孔进口除去第二种颗粒。
17．权利要求2的方法，包括改变悬浮液和该膜之间的接触压，以促进第一种颗粒穿过该孔。
18．权利要求2的方法，包括改变悬浮液和该膜之间的接触压，以促进从该孔进口除去第二种颗粒。
19．权利要求15的方法，其中悬浮液和该膜之间的接触压加强一段时间，该时间足以使第一种颗粒产生任何必要的变形并穿过该孔，而不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
20．权利要求17的方法，其中悬浮液和该膜之间的接触压加强一段时间，该时间足以使第一种颗粒产生任何必要的变形并穿过该孔，而不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
21．权利要求1的方法，其中第一种和第二种颗粒分别是红血球和白血球，且该孔基本上是矩形的，宽度为约1.0-3.5微米，长度为约6-14微米。
22．权利要求2的方法，其中第一种和第二种颗粒分别是红血球和白血球，且该孔基本上是矩形的，宽度为约1.0-3.5微米，长度为约6-14微米。
23．一种用于分离包含至少第一和第二种不同形状颗粒的悬浮液的设备，该设备包括：
一种滤膜，它具有形状和尺寸基本量制精确的孔，该孔形状和尺寸量制成基本符合第一种颗粒的形状，以允许第一种颗粒通过，而阻挡第二种颗粒通过；
用于使悬浮液和该膜接触的装置，允许第一种颗粒穿过该孔，而阻挡第二种颗粒穿过该孔。
24．权利要求23的设备，其中第一种颗粒比第二种颗粒在速度相对较快的情况下变形，接触装置还包括：
使悬浮液和该膜接触一段时间的装置，该时间足以使第一种颗粒产生任何必要的变形并穿过该孔，而不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
25．权利要求23的设备，其中使悬浮液和膜接触的装置适合让悬浮液接触一段时间，该时间足以使第一种颗粒穿过该孔，而不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
26．权利要求23的设备，还包括从该膜除去第二种颗粒的装置，以防止堵塞该孔。
27．权利要求24的设备，还包括从该膜除去第二种颗粒的装置，以防止堵塞该孔。
28．权利要求23的设备，还包括提供悬浮液和膜之间相对运动的装置。
29．权利要求24的设备，还包括提供悬浮液和膜之间相对运动的装置。
30．权利要求28的设备，其中该膜孔具有大小轴，孔的大轴在膜上取向是一致的，以致膜孔排列成行。
31．权利要求29的设备，其中该膜孔具有大小轴，孔的大轴在膜上取向是一致的，以致膜孔排列成行。
32．权利要求28的设备，其中相对运动通常平行于膜孔的大轴。
33．权利要求29的设备，其中相对运动通常平行于膜孔的大轴。
34．权利要求28的设备，其中相对运动通常垂直于膜孔的大轴。
35．权利要求29的设备，其中相对运动通常垂直于膜孔的大轴。
36．权利要求23的设备，包括改变悬浮液和该膜之间接触压的装置，以促进第一种颗粒穿过该孔，而基本上阻止第二种颗粒穿过该孔。
37．权利要求24的设备，包括改变悬浮液和该膜之间接触压的装置，以促进第一种颗粒穿过该孔，而基本上阻止第二种颗粒穿过该孔。
38．权利要求28的设备，包括改变悬浮液和该膜之间接触压的装置，以便悬浮液和该膜之间接触压加强一段时间，该时间足以使第一种颗粒穿过该孔，且不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
39．权利要求23的设备，包括改变悬浮液和该膜之间接触时间的装置，以促进第一种颗粒穿过该孔，而基本上阻止第二种颗粒穿过该孔。
40．权利要求24的设备，包括改变悬浮液和该膜之间接触时间的装置，以促进第一种颗粒穿过该孔。
41．权利要求39的设备，其中悬浮液和该膜之间接触时间是有限制的，以便足以使第一种颗粒穿过该孔，且不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
42．权利要求40的设备，其中悬浮液和该膜之间接触时间是有限制的，以便足以使第一种颗粒穿过该孔，且不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
43．权利要求23的设备，其中第一和第二种颗粒分别为红血球和白血球，且该孔基本上是矩形的，其宽度为约1.0-3.5微米，长度为约6-14微米。
44．权利要求24的设备，其中第一和第二种颗粒分别为红血球和白血球，且该孔基本上是矩形的，其宽度为约1.0-3.5微米，长度为约6-14微米。
45．权利要求25的设备，其中第一和第二种颗粒分别为红血球和白血球，且该孔基本上是矩形的，其宽度为约1.0-3.5微米，长度为约6-14微米。
46．权利要求30的设备，其中第一和第二种颗粒分别为红血球和白血球，且该孔基本上是矩形的，其宽度为约1.0-3.5微米，长度为约6-14微米，该膜的布置按照使该孔长度通常沿相对运动方向排列。
47．权利要求30的设备，其中第一和第二种颗粒分别为红血球和白血球，且该孔基本上是矩形孔，其宽度为约1.0-3.5微米，长度为约6-14微米，该膜的布置按照使该孔长度通常沿垂直相对运动方向排列。
48．权利要求23的设备，其中第一种颗粒的长度和宽度比厚度要大，还包括提供悬浮液和孔之间相对运动的装置，该孔的长度和宽度符合第一种颗粒的长度和厚度，孔长度沿相对运动方向排列。
49．权利要求24的设备，其中第一种颗粒的长度和宽度比厚度要大，还包括提供悬浮液和孔之间相对运动的装置，该孔的长度和宽度符合第一种颗粒的长度和厚度，孔长度沿相对运动方向排列。
50．权利要求23的设备，其中第一种颗粒的长度和宽度比厚度要大，还包括提供悬浮液和孔之间相对运动的装置，该孔的长度和宽度符合第一种颗粒的长度和厚度，孔长度通常沿垂直相对运动方向排列。
51．权利要求24的设备，其中第一种颗粒的长度和宽度比厚度要大，还包括提供悬浮液和孔之间相对运动的装置，该孔的长度和宽度符合第一种颗粒的长度和厚度，孔长度通常沿垂直相对运动方向排列。
52．一种用于分离包含至少第一和第二种颗粒悬浮液的方法，第一种颗粒比第二种颗粒在相对较低的作用力情况下产生变形，该方法包括：
提供一种基本上具有精确尺寸孔径的滤膜，该孔径量制成只允许第一和第二种颗粒依据其变形性质通过；
使悬浮液和该膜以一种作用力接触，该作用力足以使第一种颗粒变形并穿过该孔，且不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
53．权利要求52的方法还包括，从该膜除去第二种颗粒以防止堵塞该孔。
54．权利要求52的方法，其中使悬浮液和该膜接触的步骤包括提供悬浮液和膜之间的相对运动。
55．权利要求54的方法，其中膜孔取向一致以提供一种孔排成行的膜，且相对运动通常平行于孔排成行的膜。
56．权利要求54的方法，其中膜孔取向一致以提供一种孔排成行的膜，且相对运动通常垂直于孔排成行的膜。
57．权利要求54的方法，其中使悬浮液和该膜之间接触压变化，以促进第一种颗粒穿过该孔。
58．权利要求57的方法，其中使悬浮液和该膜之间接触压加强一段时间，该时间足以使第一种颗粒穿过该孔，且不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
59．权利要求52的方法，其中第一和第二种颗粒分别为正常人红血球和正常人白血球，该孔基本上是矩形的，其宽度为约1.0-3.5微米，长度为约6.0-14.0微米。
60．分离包含至少第一和第二种颗粒悬浮液的设备，第一种颗粒比第二种颗粒在相对较低的作用力情况下变形，该设备包括：
一种基本上具有精确尺寸孔径的滤膜，该孔径量制成只允许第一和第二种颗粒依据其变形性质通过；
使悬浮液和膜接触的装置，该装置拥有一种作用力，该作用力足以使第一种颗粒产生任何必要的变形并穿过该孔，且不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
61．权利要求60的设备，还包括，从该膜除去第二种颗粒的装置，以便基本上防止堵塞该孔。
62．权利要求60的设备，还包括，提供悬浮液和膜之间相对运动的装置。
63．权利要求62的设备，其中相对运动通常平行于膜。
64．权利要求62的设备，其中相对运动通常垂直于膜。
65．权利要求60的设备包括，改变悬浮液和膜之间接触压的装置，以促进第一种颗粒穿过该孔。
66．权利要求65的设备，其中悬浮液和膜之间接触压加强一段时间，该时间足以使第一种颗粒穿过该孔，且不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
67．权利要求60的设备，包括限制悬浮液和膜之间接触时间的装置，以促进第一种颗粒穿过该孔。
68．权利要求67的设备，其中悬浮液和膜之间接触时间限制到足以使第一种颗粒穿过该孔，且不足以使第二种颗粒变形并穿过该孔。
69．权利要求60的设备，其中该孔基本上是矩形的，其宽度为约1.0-3.5微米，长度为约6.0-14.0微米。
70．一种为分离全血中红血球与白血球的方法，包括：
提供一种基本上具有精确尺寸孔的滤膜，该孔尺寸量制成只允许红血球和白血球依据其血球变形性质通过；和
使全血和该膜接触一段时间，该时间足以使红血球变形并穿过该孔，且不足以使白血球变形并穿过该孔。
71．一种为分离全血中红血球与白血球的方法，包括：
提供一种基本上具有精确尺寸孔的滤膜，该孔尺寸量制成只允许红血球和白血球依据其血球变形性质通过；和
使全血和该膜以一种作用力接触，该作用力足以使红血球变形并穿过该孔，且不足以使白血球变形并穿过该孔。
72．一种为分离全血中红血球与白血球的设备，包括：
一种基本上具有精确尺寸孔的滤膜，该孔尺寸量制成只允许红血球和白血球依据其血球变形性质通过；和
使全血和膜接触一段时间的装置，该时间足以使红血球变形并穿过该孔，且不足以使白血球变形并穿过该孔。
73．一种为分离全血中红血球与白血球的设备，包括：
一种基本上具有精确尺寸孔的滤膜，该孔尺寸量制成只允许红血球和白血球依据其血球变形性质通过；和
使全血和膜以一种作用力接触，该作用力足以使红血球变形并穿过该孔，且不足以使白血球变形并穿过该孔。
74．一种为分离全血中红血球与白血球的方法，包括：
提供一种基本上具有精确尺寸孔的滤膜，该孔尺寸量制成基本符合红血球截面形状，以使基本上不变形的红血球穿过该孔，而阻止不变形的白血球通过；和
使全血和膜接触一段时间，该时间比白血球变形到大小和形状可以穿过该膜所需要的时间少。
75．一种为分离全血中红血球与白血球的方法，包括：
提供一种基本上具有精确尺寸孔的滤膜，该孔尺寸量制成基本符合红血球截面形状，以使基本上不变形的红血球穿过该孔，而阻止不变形的白血球通过；和
使全血和膜以一种作用力接触，该作用力比白血球变形到大小和形状可以穿过该膜所需要的作用力小。
76．一种为分离全血中红血球与白血球的设备，包括：
提供一种基本上具有精确尺寸孔的滤膜，该孔尺寸量制成基本符合红血球截面形状，以使基本上不变形的红血球穿过该孔，而阻止不变形的白血球通过；和
使全血和膜接触一段时间的装置，该时间比白血球变形到大小和形状可以穿过该膜所需要的时间少。
77．一种为分离全血中红血球与白血球的设备，包括：
提供一种基本上具有精确尺寸孔的滤膜，该孔量制成基本符合红血球截面形状，以使基本上不变形的红血球穿过该孔，而阻止不变形的白血球通过；和
使全血和膜以一种作用力接触的装置，该作用力比白血球变形到大小和形状可以穿过该膜所需要的作用力小。
78．一种分离悬浮液各种颗粒的方法，包括：提供基本上具有精确尺寸和形状孔的滤膜；使悬浮液和该膜接触以分离各种颗粒；和清除膜表面颗粒以减少孔的堵塞。
79．权利要求78的方法，其中使悬浮液和膜接触的步骤包括提供悬浮液和膜之间的相对运动。
80．权利要求79的方法，其中相对运动包括通常平行于膜的运动。
81．权利要求79的方法，其中相对运动包括通常垂直于膜的运动。
82．权利要求78的方法，包括改变悬浮液和膜之间接触压，以促进颗粒穿过孔。
83．一种用于分离悬浮液各种颗粒的设备，包括：
一种基本上具有精确尺寸和形状孔的滤膜；使悬浮液和膜接触以分离各种颗粒的装置；和清除膜表面颗粒以减少孔堵塞的装置。
84．权利要求83的设备，还包括：提供悬浮液和膜之间相对运动的装置。
85．权利要求84的设备，其中相对运动包括通常平行于膜的运动。
86．权利要求84的设备，其中相对运动包括通常垂直于膜的运动。
87．权利要求83的设备，包括改变悬浮液和膜之间接触压的装置，以促进颗粒穿过该膜。
88．一种用于浓缩悬浮液的方法，该悬浮液包含至少一种悬浮于介质中的颗粒，该方法包括：
提供一种具有精确尺寸孔的滤膜，该孔尺寸量制成避免双重孔，且基本上阻挡该颗粒通过；
使悬浮液和膜接触允许该介质穿过该孔，且阻挡该颗粒穿过该孔。
89．权利要求88的方法，还包括：
使悬浮液和膜以一种作用力接触一段时间，以促进该介质流过该孔，且不足以使该颗粒变形并穿过该孔。
90．权利要求88的方法，还包括从该膜除去该颗粒以防止堵塞该孔。
91．权利要求88的方法，其中悬浮液和膜接触步骤包括提供悬浮液和膜之间的相对运动。
92．权利要求88的方法，其中该至少一种颗粒包括血小板，且该孔基本上是圆形的，其直径为0.4-1.2微米。
93．一种用于浓缩悬浮液的设备，该悬浮液包含至少一种悬浮于介质中的颗粒，该设备包括：
一种具有精确尺寸孔的滤膜，该孔尺寸量制成避免双重孔，且基本上阻挡该颗粒通过；和
使悬浮液和膜接触的装置，允许该介质穿过该孔，且阻挡该颗粒穿过该孔。
94．权利要求93的设备，还包括使悬浮液和膜以一种作用力接触一段时间的装置，以促进该介质流过该孔，且不足以使该颗粒变形并穿过该孔。
95．权利要求93的设备，还包括从该膜除去该颗粒以防止堵塞该孔的装置。
96．权利要求93的设备，还包括：提供悬浮液和膜之间相对运动的装置。
97．权利要求93的设备，其中该孔基本上是圆形的，其直径为0.4-1.2微米。
98．一种用于血液颗粒微过滤的设备，包括：一种平滑、挠性可旋转的有机膜，该膜具有形状一致和间距精确的孔，该膜孔隙率为至少10％，且安装在围绕一个轴旋转的支撑圆筒上，该膜曲率半径中心与旋转支撑圆筒的轴重合。
99．权利要求23的设备，其中滤膜具有弯曲的表面。
100．权利要求72的设备，其中滤膜具有弯曲的表面。
101．权利要求83的设备，其中滤膜具有弯曲的表面。
102．权利要求93的设备，其中滤膜具有弯曲的表面。
CNB971918317A 1996-09-25 1997-09-22 医学和生物学等流体悬浮液的过滤方法和设备 Expired - Lifetime CN1253239C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71947296A 1996-09-25 1996-09-25
US08/719,472 1996-09-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1209758A true CN1209758A (zh) 1999-03-03
CN1253239C CN1253239C (zh) 2006-04-26

Family

ID=24890200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB971918317A Expired - Lifetime CN1253239C (zh) 1996-09-25 1997-09-22 医学和生物学等流体悬浮液的过滤方法和设备

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6497821B1 (zh)
EP (1) EP0877648B1 (zh)
JP (1) JP4368423B2 (zh)
KR (1) KR100557371B1 (zh)
CN (1) CN1253239C (zh)
CA (1) CA2237019C (zh)
DE (1) DE69736974T2 (zh)
ES (1) ES2277360T3 (zh)
TW (1) TW391881B (zh)
WO (1) WO1998013131A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1713951B (zh) * 2002-06-19 2010-05-26 西北生物治疗药物公司 切向流过滤设备和白细胞富集方法
CN108795723A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 株式会社村田制作所 用于过滤有核细胞的过滤器和使用了其的过滤方法
CN113796860A (zh) * 2014-03-05 2021-12-17 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 用于样品收集和样品分离的方法和装置
CN114080245A (zh) * 2019-07-11 2022-02-22 旭化成医疗株式会社 血液处理过滤器

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030168396A1 (en) * 1999-12-08 2003-09-11 Jacobson James D. Monolithic filter body and fabrication technique
US6982058B2 (en) 1999-12-08 2006-01-03 Baxter International, Inc. Method for fabricating three dimensional structures
US6520997B1 (en) 1999-12-08 2003-02-18 Baxter International Inc. Porous three dimensional structure
ES2282153T3 (es) 1999-12-08 2007-10-16 Baxter International Inc. (A Delaware Corporation) Procedimiento para la fabricacion de una membrana filtrante microporosa.
WO2001052968A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Millipore Corporation Physical separation of cells by filtration
NL1015851C2 (nl) * 2000-08-01 2002-02-05 Friesland Brands Bv Werkwijze voor het filtreren van melk.
MXPA03007455A (es) * 2001-02-21 2004-07-30 Basf Ag Metodo y produccion de acido d-pantotenico y las sales de este como adyuvante en productos alimenticios para animales.
AU2003272310A1 (en) * 2002-09-11 2004-04-30 The Cleveland Clinic Foundation Ultrafiltration membrane, device, bioartificial organ and methods
JP2004354364A (ja) * 2002-12-02 2004-12-16 Nec Corp 微粒子操作ユニット、それを搭載したチップと検出装置、ならびにタンパク質の分離、捕獲、および検出方法
DE10304365A1 (de) * 2003-02-04 2004-08-05 Ls-Medcap Gmbh Filtervorrichtung
AU2003902363A0 (en) * 2003-05-15 2003-05-29 Life Therapeutics Limited Cell separation
GB2403167A (en) * 2003-06-28 2004-12-29 Mark Johnson High flux filtration system
ATE424449T1 (de) * 2003-10-07 2009-03-15 Univ Newcastle Res Ass Trennung von spermazellen durch elektrophorese
US7226540B2 (en) * 2004-02-24 2007-06-05 Becton, Dickinson And Company MEMS filter module
US20050194303A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-08 Sniegowski Jeffry J. MEMS flow module with filtration and pressure regulation capabilities
US7615028B2 (en) * 2004-12-03 2009-11-10 Chf Solutions Inc. Extracorporeal blood treatment and system having reversible blood pumps
US8173413B2 (en) 2005-08-11 2012-05-08 University Of Washington Separation and concentration of biological cells and biological particles using a one-dimensional channel
US7993821B2 (en) * 2005-08-11 2011-08-09 University Of Washington Methods and apparatus for the isolation and enrichment of circulating tumor cells
KR100717448B1 (ko) * 2005-10-06 2007-05-14 현대자동차주식회사 충격흡수 기능이 있는 범퍼 스테이
EP1873171A1 (en) * 2006-06-20 2008-01-02 Daikin Industries, Ltd. Method of concentrating fluoropolymer and fluorine-containing emulsifiers
EP1920814A1 (de) * 2006-09-19 2008-05-14 Westfalia Separator GmbH Filtrationseinrichtung zur Filtration von Flüssigkeiten und Verfahren zu deren Reinigung
US9403126B2 (en) 2007-01-10 2016-08-02 The Regents Of The University Of Michigan Ultrafiltration membrane, device, bioartificial organ, and related methods
WO2008097573A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Kensey Kenneth R A device and method for sclerythrocytapheresis
US8841135B2 (en) 2007-06-20 2014-09-23 University Of Washington Biochip for high-throughput screening of circulating tumor cells
EP2222234B1 (en) 2007-12-04 2018-01-24 Ingeneron, Inc. Apparatus and methods for cell isolation
US8377307B2 (en) * 2008-10-08 2013-02-19 The Regents Of The University Of California Process for sorting dispersed colloidal structures
US8865199B2 (en) * 2008-11-17 2014-10-21 Ingeneron, Inc. Biomatrix composition and methods of biomatrix seeding
US8309343B2 (en) 2008-12-01 2012-11-13 Baxter International Inc. Apparatus and method for processing biological material
JP2013517771A (ja) * 2010-01-22 2013-05-20 ロンザ ウォーカーズヴィル，インコーポレーテッド タンジェンシャルフローフィルトレーションを用いた治療用細胞の容量減少および洗浄のための高収率法および装置
US10130751B2 (en) 2011-03-11 2018-11-20 Fenwal, Inc. Membrane separation and washing devices, systems and methods employing same, and data management systems and methods
WO2012125457A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 Fenwal, Inc. Membrane separation devices, systems and methods employing same and data management systems and methods
DE102011083954A1 (de) * 2011-10-04 2013-04-04 bioprocess consulting Schwingungsbasierte Querstromfiltrationsvorrichtung
US8834449B2 (en) * 2012-01-23 2014-09-16 Ikomed Technologies, Inc. Mixing syringe
US9751056B2 (en) 2012-01-23 2017-09-05 Merit Medical Systems, Inc. Mixing syringe
US9713669B2 (en) * 2013-12-26 2017-07-25 Fenwal, Inc. Method for sized-based cell separation using spinning membrane filtration
US10232104B2 (en) * 2014-02-25 2019-03-19 Biomet Manufacturing, Llc Cell filter separation system
US9968738B2 (en) 2014-03-24 2018-05-15 Fenwal, Inc. Biological fluid filters with molded frame and methods for making such filters
US9782707B2 (en) 2014-03-24 2017-10-10 Fenwal, Inc. Biological fluid filters having flexible walls and methods for making such filters
US9796166B2 (en) 2014-03-24 2017-10-24 Fenwal, Inc. Flexible biological fluid filters
US10376627B2 (en) 2014-03-24 2019-08-13 Fenwal, Inc. Flexible biological fluid filters
US10159778B2 (en) 2014-03-24 2018-12-25 Fenwal, Inc. Biological fluid filters having flexible walls and methods for making such filters
WO2015167487A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 Fenwal, Inc. Method for controlling fouling and complement protein activation during spinning membrane filtration of plasma from whole blood
US10646828B2 (en) * 2014-05-08 2020-05-12 Georgia Tech Research Corporation Cyclic filtration system
US10400216B2 (en) * 2014-12-18 2019-09-03 Fenwal, Inc. Methods for cell washing with on-line dilution of cell feed
JP6619271B2 (ja) * 2015-03-23 2019-12-11 アークレイ株式会社 稀少細胞を分離又は検出する方法
AU2016271497B2 (en) 2015-06-05 2022-03-03 Novartis Ag Flow-through paramagnetic particle-based cell separation and paramagnetic particle removal
US20180250640A1 (en) * 2015-09-04 2018-09-06 Tokyo Ohka Kogyo Co., Ltd. Porous film and method for producing same
KR102558002B1 (ko) 2016-02-17 2023-07-20 삼성전자주식회사 필터 및 이를 포함하는 장치
JP6142042B1 (ja) * 2016-03-18 2017-06-07 株式会社村田製作所 有核細胞の濾過用フィルターおよびそれを用いた濾過方法
US10251990B2 (en) 2016-04-29 2019-04-09 Fenwal, Inc. System and method for processing, incubating, and/or selecting biological cells
EP3238760B1 (en) 2016-04-29 2019-10-02 Fenwal, Inc. System and method for selecting and culturing cells
CN109563460B (zh) 2016-12-20 2022-02-22 株式会社村田制作所 细胞过滤滤除器
US10274495B2 (en) 2016-12-21 2019-04-30 Fenwal, Inc. System and method for separating cells incorporating magnetic separation
EP3446727B1 (en) * 2017-08-22 2023-03-01 Fenwal, Inc. System and method of controlling membrane fluid flow using fluid output
US11584908B2 (en) 2017-09-20 2023-02-21 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Apparatus for efficient genetic modification of cells
US11027239B2 (en) 2017-10-05 2021-06-08 Global Life Sciences Solutions Usa Llc Systems and methods for utilizing crossflow filtration for cell enrichment
JP6815307B2 (ja) * 2017-11-09 2021-01-20 株式会社村田製作所 有核細胞の濾過用フィルターおよびそれを用いた濾過方法
JP2022037418A (ja) * 2020-08-25 2022-03-09 ソニーグループ株式会社 試料調製装置及び試料調製システム
CN113846017B (zh) * 2021-10-13 2024-04-26 无锡药明生物技术股份有限公司 选择截留装置和降低截留率的方法
TWI827188B (zh) * 2022-08-04 2023-12-21 國立清華大學 用於去除全血中紅血球的晶片及方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3520416A (en) 1968-02-12 1970-07-14 Pall Corp Liquid and gas-permeable microporous materials and process for making the same
JPS603367B2 (ja) * 1979-10-09 1985-01-28 旭化成株式会社 白血球分離法および白血球分離材
US4735726A (en) 1981-07-22 1988-04-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Plasmapheresis by reciprocatory pulsatile filtration
US5034135A (en) * 1982-12-13 1991-07-23 William F. McLaughlin Blood fractionation system and method
EP0155003B1 (en) 1984-03-15 1990-07-04 ASAHI MEDICAL Co., Ltd. Filtering unit for removing leukocytes
DE3587885T2 (de) * 1984-03-21 1994-11-03 Mclaughlin William F Filtration einer flüssigen Suspension.
US4879040A (en) 1984-11-15 1989-11-07 Baxter International Inc. Adaptive filter concentrate flow control system and method
US4806247A (en) * 1985-04-12 1989-02-21 Baxter International Inc. Plasmapheresis system and method
US4871462A (en) * 1985-12-23 1989-10-03 Haemonetics Corporation Enhanced separation of blood components
US4808307A (en) * 1985-12-23 1989-02-28 Haemonetics Corporation Couette membrane filtration apparatus for separating suspended components in a fluid medium using high shear
JPS639449A (ja) 1986-07-01 1988-01-16 テルモ株式会社 血液成分分離用器具
JP2881305B2 (ja) * 1986-08-11 1999-04-12 バクスター、インターナショナル、インコーポレイテッド 血球洗浄システムおよび方法
DE3631804A1 (de) * 1986-09-18 1988-03-24 Altenburger Electronic Gmbh Verfahren und vorrichtung zur herstellung von mikrofiltern, sowie hiernach hergestelltes mikrofilter
GB8628723D0 (en) * 1986-12-02 1987-01-07 Bellhouse Brian John Particle separation
US4797175A (en) 1987-03-09 1989-01-10 Hughes Aircraft Company Method for making solid element fluid filter for removing small particles from fluids
JPS6475015A (en) * 1987-09-18 1989-03-20 Terumo Corp Filter for separating leukocytes
DE3742770A1 (de) * 1987-12-17 1989-06-29 Akzo Gmbh Mikro-/ultrafiltrationsmembranen mit definierter porengroesse durch bestrahlung mit gepulsten lasern und verfahren zur herstellung
US4994188A (en) 1988-02-05 1991-02-19 Baxter International Inc. Adaptive filtrate flow control system using controlled reduction in filter efficiency
US5423989A (en) 1988-05-19 1995-06-13 Chemtrack, Inc. Plasma forming device
US5151082A (en) 1988-08-05 1992-09-29 Heathdyne, Inc. Apparatus and method for kidney dialysis using plasma in lieu of blood
US5064541A (en) 1989-04-07 1991-11-12 Abbott Laboratories Devices and methods for the collection of a predetermined volume of plasma or serum
JP2523938B2 (ja) 1989-09-18 1996-08-14 テルモ株式会社 血小板純化用フィルタ―
GB8926781D0 (en) 1989-11-27 1990-01-17 Nat Res Dev Identification of micro-organisms
GB8929057D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Gen Electric Co Plc Sensor
GB9002092D0 (en) 1990-01-30 1990-03-28 P & B Sciences Ltd Manipulation of solid,semi-solid or liquid materials
EP0517760A1 (en) 1990-02-24 1992-12-16 University Of Hertfordshire Biorheological measurement
US5064542A (en) 1990-03-08 1991-11-12 Technicon Instruments Corporation Method for filtering a whole blood sample using an in-line fluid filter for an automated analyzer
US5069792A (en) 1990-07-10 1991-12-03 Baxter International Inc. Adaptive filter flow control system and method
US5234608A (en) 1990-12-11 1993-08-10 Baxter International Inc. Systems and methods for processing cellular rich suspensions
US5269946A (en) * 1991-05-22 1993-12-14 Baxter Healthcare Corporation Systems and methods for removing undesired matter from blood cells
US5190657A (en) 1991-07-22 1993-03-02 Lydall, Inc. Blood filter and method of filtration
US5198007A (en) 1991-12-05 1993-03-30 The Dow Chemical Company Filter including a porous discriminating layer on a fused single crystal acicular ceramic support, and method for making the same
NL9200902A (nl) * 1992-05-21 1993-12-16 Cornelis Johannes Maria Van Ri Keramisch membraan voor microfiltratie, alsmede werkwijze ter vervaardiging van een dergelijk membraan.
US5234594A (en) 1992-06-12 1993-08-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Nanochannel filter
US5427663A (en) 1993-06-08 1995-06-27 British Technology Group Usa Inc. Microlithographic array for macromolecule and cell fractionation
JP3311091B2 (ja) * 1993-06-27 2002-08-05 テルモ株式会社 白血球分離用フィルター並びに白血球および血小板分離用フィルター
US5344565A (en) * 1993-07-26 1994-09-06 Pall Corporation Method of treating a clogged porous medium
NL9401260A (nl) * 1993-11-12 1995-06-01 Cornelis Johannes Maria Van Ri Membraan voor microfiltratie, ultrafiltratie, gasscheiding en katalyse, werkwijze ter vervaardiging van een dergelijk membraan, mal ter vervaardiging van een dergelijk membraan, alsmede diverse scheidingssystemen omvattende een dergelijk membraan.
US5807406A (en) 1994-10-07 1998-09-15 Baxter International Inc. Porous microfabricated polymer membrane structures
US5972217A (en) * 1994-10-17 1999-10-26 Baxter International Inc. Blood cell separation devices having a membrane with particular coating
US5922210A (en) * 1995-06-16 1999-07-13 University Of Washington Tangential flow planar microfabricated fluid filter and method of using thereof
HUP9802709A3 (en) 1995-10-06 1999-05-28 Advanced Minerals Corp Santa B Advanced particulate media for precise separation of particles suspended in fluids

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1713951B (zh) * 2002-06-19 2010-05-26 西北生物治疗药物公司 切向流过滤设备和白细胞富集方法
CN113796860A (zh) * 2014-03-05 2021-12-17 赛拉诺斯知识产权有限责任公司 用于样品收集和样品分离的方法和装置
CN108795723A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 株式会社村田制作所 用于过滤有核细胞的过滤器和使用了其的过滤方法
CN108795723B (zh) * 2017-04-26 2022-06-10 株式会社村田制作所 用于过滤有核细胞的过滤器和使用了其的过滤方法
CN114080245A (zh) * 2019-07-11 2022-02-22 旭化成医疗株式会社 血液处理过滤器
CN114080245B (zh) * 2019-07-11 2023-12-05 旭化成医疗株式会社 血液处理过滤器
US12102742B2 (en) 2019-07-11 2024-10-01 Jms Co., Ltd. Blood processing filter

Also Published As

Publication number Publication date
DE69736974T2 (de) 2007-05-03
EP0877648A1 (en) 1998-11-18
JP2000501338A (ja) 2000-02-08
WO1998013131A1 (en) 1998-04-02
JP4368423B2 (ja) 2009-11-18
US6491819B2 (en) 2002-12-10
TW391881B (en) 2000-06-01
ES2277360T3 (es) 2007-07-01
KR100557371B1 (ko) 2006-05-25
KR19990071591A (ko) 1999-09-27
DE69736974D1 (de) 2007-01-04
CN1253239C (zh) 2006-04-26
EP0877648A4 (en) 2002-10-09
EP0877648B1 (en) 2006-11-22
CA2237019A1 (en) 1998-04-02
US20020033367A1 (en) 2002-03-21
US6497821B1 (en) 2002-12-24
CA2237019C (en) 2006-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1253239C (zh) 医学和生物学等流体悬浮液的过滤方法和设备
US20040069708A1 (en) System and method for treating whole blood
AU616463B2 (en) Method and apparatus for filtration
US4808307A (en) Couette membrane filtration apparatus for separating suspended components in a fluid medium using high shear
US4755300A (en) Couette membrane filtration apparatus for separating suspended components in a fluid medium using high shear
US7182867B2 (en) Shear-enhanced systems and methods for removing waste materials and liquid from the blood
AU702151B2 (en) Particle separation apparatus and method
US6045701A (en) Method of filtering a fluid suspension with a membrane having a particular coating
EP0310205B1 (en) Filtering a liquid suspension
US9757504B2 (en) Systems and methods for performing hemodialysis
Ostadfar Design and experimental proof of selected functions in implantable artificial kidney
WO2023230229A1 (en) Systems and methods for filtration
WO2014145237A1 (en) Surfaces for manipulating particle flow

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1044218

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20060426

CX01 Expiry of patent term