TW391881B

TW391881B - Method and apparatus for filtering suspensions of medical and biological fluids or the like

Info

Publication number: TW391881B
Application number: TW086113721A
Authority: TW
Inventors: Paul R Prince; Michael O Pekkarinen; David Bellamy; Shmuel Sternberg
Original assignee: Baxter Int
Priority date: 1996-09-25
Filing date: 1997-09-20
Publication date: 2000-06-01
Also published as: ES2277360T3; DE69736974T2; KR100557371B1; KR19990071591A; JP2000501338A; US6491819B2; US20020033367A1; CA2237019C; DE69736974D1; CN1253239C; JP4368423B2; CA2237019A1; EP0877648A1; EP0877648B1; CN1209758A; EP0877648A4; WO1998013131A1; US6497821B1

Description

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五、發明説明（>;)) 部分具有足夠區別的大小、形狀、及/或變形特性的懸浮液之適用性。主要部份之代表符號對照說明經濟部智慧財產局8工消免合作社印製 10 1 2 13 14 16 1 8 20 2 2 23 24 25,26 2 7 2 8 3 0 3 0 3 2 3 4 3 6 3 8 40 過濾系統針抗凝血劑來源输入血液幫浦. 血液幫浦控制器壓力感應器可丟棄分離裝置旋轉器磁性元件壁定位支撐物磁性傅動傳動馬達過濾出口界面層（第十圖）膜表面向心過漶流垂直孔洞水平孔洞精細孔過濾膜 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------o-痒----------1T-----.0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 ____B7_ 五、發明説明（1 ) 本發明關於懸浮在溶液中的粒子之一般分離，其以不同粒子之獨特特性爲基礎，例如其形態、大小、及/或變形性 ’且更特別地爲具有一種或較多不同之獨特物理特性細胞、細胞成分或其片斷之選擇分離或過濾。發明背景用來分離不同醫藥/生物液成分，例如全血，其技術已被廣泛使用於診斷，治療及其它相關醫薬之用途上》例如，基於利用組成成分的不同密度和沉澱速度來離心分離已爲熟知》藉由 Baxter Healthcare Corporation of Deerfield, Illinois銷售之CS-300分離器，是一個非常成功之離心分離器之例子，其使用在分離全血爲組成成分，例如紅血球細胞（RBC)，白血球細胞（WBC)，血小板，和血漿以收集或去除來自贈與者或病人之所欲成分。當離心被證實可爲一般令人滿意達成分離的方法時，在某些分離成分純化的用途上並不如期望那麼髙，因爲由於不同懸浮粒子之密度和沉澱速度非常接近及/或重叠。網孔和聚集結構和膜亦可被使用於從懸浮液中去除粒子，典型地如過濾器顯示其實質表面積及/或粗糙將造成生物懸浮液之粒子損害，例如在血液紅血球細胞溶血，和血小板之活化。使用具有一標稱（nominal)孔洞大小之過濾膜來分離生物液亦是常用之方法，例如，所熟知的爲一個具有0.22微 _4_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝-----ί訂彳 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ' A7 __B7 五、發明説明（r) 米標稱孔洞大小之過濂膜，能夠從一液髋中過濾出分類細菌和其類似物。如此之膜，有時稱毛細管孔膜，可獲得自例如 Nuclepore Corporation之聚酯和多聚碳酸鹽物質，和來自Gelman Sciences, Inc.之聚。這些過滅膜B可被使用從血漿液過濾血液之細胞成分（有時稱爲“有形（ formed ) ” 成分），即“血蘧分鼕法（ plasmapheresis') * *> 當這些膜在某些用途上令人滿意時，如此過濾膜僅具有標稱孔洞大小，可從孔洞的精確和組成大小、形態和與另一孔洞之相關空間來區別。事實上這樣標稱孔洞大小膜包含“成對體（doublets ) ” ( 即重叠，不整合（non — conforming)孔洞）並非不平常的，它使得大於標稱孔洞大小之粒子通過這些膜。爲了有效進行在一溶液之不欲粒子淸除之程序，該不欲粒子大於所欲粒子好幾倍，過濾膜必需實際上顯示無成對體。在先前技藝過濾膜中成對體之發生，由於其製造技術而促使在其設計上妥協。特別地，爲了使成對髏之發生至可接受之低層次，其平均孔洞至孔洞空間必須相當大，其限制這些先前技藝膜之孔隙度（即總孔洞面積與總膜面積之比）至大約 7%或少於。一般而言，低孔隙度造成在透過過濾膜之流速降低》所以，雖然一個具有標稱孔洞大小之過濾膜適合作爲定義一通過過濾膜之平均或標稱最大粒子大小，這些膜並非精確大小至允許粒子的可比較大小之選擇過濾，該可比較大小爲基於其它獨特特性，如形態或變形性，具有將限制它們 _5__ 本紙張尺度速用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 -裝-----1訂------浪 (請先閲讀背面之注意事項再⑷寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 ___ _B7 五、發明説明（\) 之用途的明顯障礙。用膜分離生物或其它液體有一另外的困難，其由於過濾膜的污穢或阻塞，而損害流過的膜。如此之污穢或阻塞一般來自過濾膜表面的沈澱，其粒子太大而不能穿過膜而塡塞孔洞· 已知有不同的減少或阻止膜阻塞方法》例如， 8(111〇611(1〇1£61"揭示於美國專利案號5，194,145，倂於此處作爲參考資料，其揭示一個“庫艾特流動（couette flow )”過濾系統，其中抽出之濾液是透過裝置在內有固定圖筒槽之圓筒形迴轉筒上之膜而完成。這二個同心圓圓筒間之相對運動產生一個表面速度，在迴轉筒的表面建立有力渦流。這些、渦流稱泰勤（Taylor)渦流，固定的掃除膜表面以限制槽沈澱物產生，而可繼續再補充介質進行過濾。一種減少膜之污穢之不同技術爲Duggins揭示於美國專利案號4,735,726，倂於此處作爲參考資料。該專利揭示一種進行血漿分離法之方法及裝置，其藉由傳導血液至一個往復震動流速的微孔膜表面，而震動可藉由嬸動振盪器或其它合適幫浦以導致往復癘動。更精確地，Duggins篇示一個具有於二個血漿流動區域間有血液流動區域之過濾殼。其中心血液入口是連結至殼的血液流動菡域，而血液收集槽是連接至一去除血漿之血液出口，及血漿收集口是連結至一血漿出口。一對膜的配置是在每一血漿流動區域之間，所以在膜之間有血液流程。血液是以向前方向傳導（即遠離它的來源）覆蓋在每一過濾膜的第一表面，其藉由，例如，一個旋轉鑼動幫浦，一個活塞或注射器 ___8__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------，裝-----1訂--------束 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局WC工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（〜）幫浦，或一個柱塞或軟管幫浦·血液流動是在一個往復運動方式的窠動，其藉由孀動振遢器連結至殼經由口連結至靠近流動通道尾端之地方。因此，血液在一淨正穿透膜壓下（ net positive transmenbrane pressure )倉巨以向前方向和反方向傳導覆蓋在每一膜之第一表面。往復震動的頻率或體積是選擇經由該膜而不會造成廣泛血球損傷之血漿的最大流動。收集通過每一膜之血漿，其去除血漿之血液再循環至血液流動區域。近來，經由如掲示於美國申請案系列案號080/3 20,1 99，名稱爲“多孔微製造聚合物模結構（Porous Microfabricated Polymer Membrane

Structure) ”於一九九四年十月七日申請，其與本發明具有相同之受讓人，倂於此處作爲參考資料，該技術已可製造具有精確大小和形狀孔洞的微孔性過濾膜。前述申請案揭示一般一種微製造精確膜的方法，其使用一個矽基質之可蝕刻聚醒亞胺薄膜。一種自一種光影像（photoimageable) 聚醯亞胺物質製造之聚合物薄膜層。該膜是使用負光敏電組技術或可蝕刻膜製造技術加工創造一個預定義幾何圖樣之孔和定義細條之中間空間。選擇地，其它方法，例如，正光阻技術，RIE ( Reactive Ion Etching) ，L I GA (爲徳語縮寫之 lithographic，galvamoformung » abformung，或英語縮血之（石印術）lithography ，（電薄） e 1 e c t r 〇 f o r m i n g，及（模製）m ο 1 d i n g )，其可被使用以 _7_ 本纸張尺度適用中國國家榇率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

.IT -嗥， A7 B7 五、發明説明（$) 創造具有極小孔洞大小之過濾膜（例如小於1 0微米）及具有幾乎非常地統一之零成對體，且從一孔洞至下一孔洞具有非常髙程度之一致性。此外，電子束和離子蝕刻技術亦是產生精確具有非常小孔洞之髙孔隙度膜之可能方法。關於成對體問題，可本質上藉由這些不同製造技術除去，能夠產生具有僅由結構因素限制之孔洞面積的具有非常髙孔隙度（超過 3 5 %和潛在達到80 % )之有機膜構造》發明摘述本_發明的一般目1在提供一改_良方法和裝置，甚iE里mmii 適大小和形態之麗分離在醫藥、生物或其它基於大小、最特性或篇不同成分的獨特特性之甚分^ 更精確地，本發阻敗且11^提供一改^方_法JQ裝置，其_基蓝它'們的大小、形1二及/或變形特性用來選擇地分離全血內之不同成_分，肩LMA梦細胞、白血球細胞和血小板，或在全血中可發物^ - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之另外之目的爲提供使用精確孔洞大小之方法和裝置，其包括避免過濾膜表面污穢或阻塞之裝置。這些目的及其他目的將以下列詳述和所附圖式爲參考而顯現。在轉移至詳述之前，及僅爲摘述目的，本發明的一個觀點包括用來分離包括至少具有不同大小或形狀之兩種型式粒子之懸浮液的方法。該粒子可爲生物細胞或細胞成分，更精確 _8__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（^ ) 地，爲動物細胞或細胞組成分，其特性具有非強硬細胞膜，無強硬外細胞壁，及當壓迫時，因此遭受損傷。該第一型粒子亦可但非必要地，在比第二型粒子之相對低力置及/或較快速度時變形。該方法包括提供一個具有實質精確尺寸孔洞大小之過壚膜，其具有尺寸可使得第一型懸浮粒子通過而不需變形或僅有最小變形及第二型粒子通過僅有實質變形之孔洞。因爲過濾膜具有精確尺寸孔洞，其保持孔洞間的空間而不管孔洞間之較小間隔，該膜之孔隙度可大於標稱孔洞大小之膜，且具有較少內在通路變化。這些使得較快過壚速率及 /或一個給定過濾速率的較小膜，其減少細胞在分離器之剪切力環境內之暴露時間及，因此，減少粒子傷害（例如，白血球細胞傷害，血小板活化，及/或紅血球細胞的溶血）。同樣地，因平滑膜表面和孔洞內在通道的平滑，而使得靠近膜表面之流體剪切力前後較一致，且進一步減少粒子對孔洞之暴露時間。經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在該方法，該膜與懸浮液接觸使得第一型粒子通過而阻止第二型粒子通過。爲增加第一型粒子通過該孔洞，在一類具體實施例中，該膜厚度可小於相對於第一型粒子。在另一類具體實施例中，該膜厚度可大於相對於第二型粒子，以進一步抑制第二型粒子的變形。爲增加第一型粒子的通過和阻止第二型粒子，懸浮液和膜之接觸時間，懸浮液和膜間之接觭力童，及/或懸浮液和膜間之相對運動可選擇不同，可單獨或其組合。根據本發明之另一觀點，爲一種方法其可提供過濾一種包括 _9_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（Ί ) 至少兩種型式之不同大小及/或形狀的不同變形特性粒子之懸浮液。在該方法，該過濾膜具有實質精確尺寸孔洞及亦可具有非常髙之孔隙度。該懸浮液和該精確孔洞大小過濾膜以一足夠力量或時間彼此接觭使得第一型粒子變形而通過孔洞，但不足以使得第二型粒子變形而通過孔洞。雖然前述之兩個觀點或方法分開地作爲參考，但它們並不必要分開且可組合使用。例如，在本發明的範圍內使用一個精確孔洞大小膜，其具有精確大小，且其中欲過濾之溶液包括不同形狀和不同變形特性之第一和第二型粒。該精確尺寸孔洞可是形狀僅適合一般第一型粒子的形狀及爲需要該第一型粒子一些變形以通過該膜之大小。該懸浮液與該膜接觸一足夠時間及/或壓力使得該第一型粒子變形通過孔涧，而第二型粒子不能通過。正如第一次敘述之方法，懸浮液和膜接觭之時間，懸浮液和膜間之接觭力量及/或懸浮液和膜間之相對運動可選擇不同，可單獨或與其組合，以增加第一型的粒子通過'膜。在參考前述之方法中，不整合孔洞之缺少其改善分離之純度和非常髙可獲得的孔隙度其藉由減少懸浮粒子在過濾剪切力範圍暴露之時間改善方法，如粒子通過膜，經由一個大約3 至1 1的因子，因此減少分離粒子由於過濾之損傷》該所需膜面積藉由相似因子減少，因此潛在減少裝置大小和實質成本，且減少粒子在關於粒子於剪切力範圍內暴餺時間的壓力〇在上述方法中，在淸除膜的上游表面之一個附加步鞣可包括 _10_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------裝-----1 --------Φ (請先閲讀背面之注意事項再41寫本頁) 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印装 A7 __B7_ 五、發明説明（7) 阻止第二型粒子在膜表面的累積，該累積可造成孔涧之阻塞或堵塞•藉由寘施例，但並不是限制，該淸除步騄可經由懸浮液橫越流動進行，即平行至過濾膜的表面，在膜表面創造紊流而掃除表面聚合的粒子，或相對地振盪該膜及懸浮液而沖刷膜表面的第二型粒子。本發明亦具體說明用來完成上述方法之裝置。一種用來進行第一次提到之方法的裝置，例如，可包括一具有實質精確尺寸孔洞（其包括膜厚度需求）之過濾膜，形狀符合實質第一型粒子的形狀使得第一型粒子在沒有或僅有極少變形下通過該孔洞，但會阻止第二型粒子通過。裝置爲提供懸浮液和膜接觸，其足夠使得第一型粒子通過膜，但不足以使得實質任何第二型粒子通過膜孔洞。該前述裝置亦可減少膜孔洞的阻塞。用來進行第二相同方法之裝置亦可包括一個具有實質精確尺寸孔洞（其包括膜厚度需求）之過濾膜。在這第二個具體賁施例/該膜孔洞其精確尺寸使得第一型粒子通過僅依據變形，及第一型粒子的變形快於第二型粒子。其類似裝進行第一方法之裝置，該第二裝置亦包括裝置，該裝置用來使懸浮液如膜以一力量，直接或爲剪切力，及足夠時間使得第一型粒子變形通過膜，但不足以使得任何第二型粒子有實質變形而通過或塡塞膜孔洞。當然，在選擇用來分離、濃縮、或從懸浮液中去除粒子，特別是在如血液之生物懸浮液的例子內的膜材質，髙度注意是必需的。親水物質，例如，多聚碳酸鹽，或特別表面包覆或修飾，除了制凝菜外，爲血液產物典型 __η_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------------------t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃負工消費合作社印製 A7 __B7___ 五、發明説明（1 ) 所需，以使血小板活化，血球細胞聚集、凝塊、及/溶血避免或減至最小》下面爲較完全之陳述，這些方法和裝置發現特別用途，其用途在從一至另一種血球形成元素（紅血球細胞、白血球細胞和血小板）之選擇分離或從血漿中成形的成分之分離，該液體爲懸浮液。假使，例如，在第一種方法和裝置，欲分離的液體爲全血，且其特別地想要從紅血球細胞中分離出白血球細胞，可提供一種過濾膜，其具有精確矩形尺寸孔洞有大約爲1.8# — 3.5#寬大約爲6.0#— 14.0#長，而使得紅血球細胞通過且沒有變形或僅具有極少變形及白血球細胞僅有實質變形。已知當依照相同力量時，白血球細胞的變形速率實質較慢於紅血球細胞。全血和過濾膜接觭一足夠時間，或以一足夠力童，或一個足夠時間和力童的組合，使得紅血球細胞有任何所需變形而通過過濾膜的孔洞，但不足以使全部白血球細胞實質變形通過孔洞。前文敘述僅是意欲摘述。而本發明之不同特徵和的儍點之較詳細敘述陳述如下。圖式簡單的說明第一圖爲根據本發明之一個精確孔洞塑膠膜的部分之平面圖，其孔洞在形狀上是椭圖或長方形，且以一對交互氍式陳列及，由實施例，其可有2.5μ寬9；/長，其亦列舉基於不同血液成分大小孔洞之區分； _ 12_ 本纸•張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公jST) ----------t.------.n -------'vt (請先閲讀背面之注意事項再t寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7_ 五、發明説明（π ) 第二®爲一個類似第一圖之精確孔洞過濾膜之平面圖，其中該孔涧，由實施例，可有2 #寬8 #長；第三圖爲一個類似第一圖之精確孔洞過濾膜之平面圖，除了該孔涧以一種重叠單向關係排列及，由實施例，可有2. 5 a 寬9 #長；第四圖爲一個類似第三圖之一類精確孔洞過濾膜之平面圖，其中，由實施例，該孔洞可有2. 5//寬12#長及例舉說明紅血球細胞通過而白血球細胞阻塞；第五圖爲一個具有尺寸公差之非常髙孔隙度精確孔洞過濾膜之平面圖，其用來自全血過濾血漿，其具有交替排的圓孔洞，由實施例，該孔洞之直徑爲大約0.7# ; 第六圖爲一個精確孔洞過逋膜之圖式橫切面圖，其有血液之剪切流橫越該膜表面和有一正穿透膜壓（positive transmembrane p r e s s u r e )；第七圖爲一個精確孔洞過濾膜之圖式橫切面圖，其中該穿透膜壓經由，例如，正或負的振盪而改變；第八圖爲一種旋轉膜過濂器型式之部份橫切面之透視圖，該. 形式被相信能適合使用於連結本發明；第九圖爲顯示於第八圖之一種旋轉膜過濂器型式之橫切面之透視圖，其顯示內部旋轉器及外面殻間之空賺之泰勒渦流；第十圖爲顯示於第九圖之空隙和膜之橫切面圖，其顯示在界 * 面層之紅血球細掘定位和紅血球細胞傾斜進入在膜的孔洞；第十π圖爲一個細胞淸洗裝置型式的槪略圖，該型式將適合使用在連接本發明；及 ____1_3_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------_ΐτ------ (請先閲讀背面之注意事項再4{寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（\丨）第十二a — c圖顯示有關於先前技藝軌.距一触刻（track. e.t (The d )膜之不同血球細胞之相對大小》較佳具體實施例之詳述現在回到圖示且從第一圖開始，本發明以一般具體化說明在一個使用過濾膜1 0 0其具有精確尺寸孔洞1 0 2之系統或裝置，其可視欲過濾之懸浮液或其他液髅而選擇特別的大小及/或形狀。如這裡使用作爲膜孔洞大小之參考，“精確” “精確尺寸w ，或其變異，裝置孔洞大小其實質上爲一選擇大小和形狀，典型地但非必要爲小於大約10 — 20//及和0.1 # 一樣小及較小，其厚度典型地但非必要爲小於大約1至15 β。本發明使用之膜，可爲聚合物質如聚醯亞胺物質且根據上述美國專利申請系列案號08/3 20, 199之方法製造。一般地，可塑物質，例如，熱塑性塑膠，其爲對懸浮液介質和粒子提供表面光滑最適化，爲適合爲血液成分之分離。醫薬級多聚碳酸鹽可由例如L I GA之方法成形》另一種選擇，爲包含疏水性懸浮液之用途，例如，基於懸浮液例如傳輸液體之石油回收，一個疏水性物質製造之精確孔洞大小和形狀膜將會適合。其他物質之精確孔洞大小膜或以其他方式製造，不論是先前已知或在此之後發展，皆在本發明的企圖中。雖然在上下文中描述血液過濾或分離，但本發明並不限定在該特別用途。第一至五圖，例如，顯示可使用於本發明內之 __14_ 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 A7 __B7____ 五、發明説明（α) 精確孔洞大小膜之不同具體實施例。如此之膜可具有平坦或曲線表面。第一圖描述一膜100具有交替孔洞102之型式。該列舉孔洞1 0 2在一般形狀上爲矩形，其具有長度爲 9//和寬度大約爲2.5#。在孔洞1 〇 2間之空間可以小到如尺寸公差和膜材質允許之強度，使得爲了給定之物質和用途而達到最大之孔隙度。精確孔洞的形狀和大小及孔洞間的空間可視所需用途而選擇。插述於第一之矩形或椭圖孔洞形狀和大小被相信在從人類血液的紅血球細胞、血小板和血漿成分而分離出白血球時特別地有用。（爲了該用途的目的，“全血”將亦包括抗凝固全血和具有例如鐮狀細胞性貧血疾病之血液）。而成熟正常人類紅血球細胞是沒有核，典型地爲盤狀的形狀，其具有直徑大約爲7#及厚度大約爲2#。雖然不是完全地球形，白血球（leukocytes)或白血球細胞（white cells)典型地具有一最小的外直徑大約4.5 /2至大約20/z，其具有典型地爲3.8至4//或更大之核》血小板是非常小於紅血球細胞和白血球細胞二者· 依照本發明，一種精確孔洞大小膜過濾器其具有一般矩形，或椭圊形狀孔洞爲大約9A長寬，其將使得紅血球細胞、血小板和血漿通過，但賁質阻礙白血球細胞通過•如第一圓所列舉，其顯示一個紅血球細胞1 0 4通過孔洞1 〇 2 之邊緣，一個血小板1 0 6通過孔洞，而一個白血球1 0 8 被阻止通過，其原因爲孔洞1 〇 2之小寬度，其孔洞較小於白血球細胞或其核的大小。 ____1_5__ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '—~ ----------^-------------VI (請先閲讀背面之注$項再4{寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7__ 五、發明説明（θ) 第二圖顯示一膜1 0 0其具有精確孔洞1 0 2之相似交替型式，其具有本質爲長度大約8#和寬度2#的矩形孔洞。而鄰近孔洞102間之空間爲從大約3至4 非常小嵌條1 1 0，例如，0.5#長0.5#寬，被提供在每一孔洞的角落，以減少應力集中和妨止過置或非必要血漿流過孔洞。當角落嵌條110使孔涧102爲“橢圔形w ，爲了此用途的目的，此椭圓形孔洞被考慮成爲寅質矩形。列舉之紅血球細胞和白血球細胞，分別地，通過孔洞及被孔洞阻止。如同上述，精確孔洞的大小和形狀可視所欲用途而選擇，其相同亦可說明孔洞的樣式。第三圖顯示出相似於第一圖之過濾膜1 0 0除了孔洞1 0 2是排列在一個平行重叠單方向關係，這種排列可增加適宜的紅血球細胞對特定分離器裝置序列之可能性，例如，旋轉膜裝置，然而交替孔洞樣式，可增加在其它過濾器裝置中紅血球細胞適宜序列之可能性，例如，振逯交叉一流動（cross-flow)系統，它將較詳細討論於後。第四圖描述一類具有一般矩形的孔洞1 0 2之膜1 0 0或，由於角落嵌條1 1 0，有時爲橢園形，大約12#長和爲2.5 ^第四圖列舉當三個孔洞僅有單一阻塞，一個膜1 〇〇可具有如此之阻塞排列在孔洞主軸兩個方向，其類似第一圖及第二豳所列舉之膜。其期望矩形孔洞102的寬度直到大約爲3 — 3.5#，將狹窄到足夠阻塞白血球之通過。而膜1 〇 0可有不同的厚度，例如，l.〇±〇.l#，3.0±0.3//， 5.〇±〇·3#或10.0±±0.5#，其爲孔涧精確大小和形狀之 ____16_ 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------^------1.^ J------VI (請先閲讀背面之注意事項再*4(寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（A ) 一個參數。當然，孔洞的寬度愈近於可達白血球細胞核的直徑，其最小大約爲3.8#，及對白血球細胞整個直徑，其最小可大約爲5 #，白血球細胞通過膜之可能性愈大。第五圖列舉一個精確孔洞大小膜1 0 0其有精確孔洞1 0 2 且本質上爲圚形，其可使用，例如，在單一粒子（例如血球細胞）濃度和淸洗之用途，及在懸浮液介質收集之用途，例如，來自全血所收集的血漿，其中無血小板之血漿是被認爲一個介質（包括非常地小懸浮蛋白質對於這些膜孔洞大小可忽略），如此之方法稱爲“懸浮液濃度”之專門用語，抑或該所欲產物是濃縮粒子懸浮液或寊質上無粒子介質過濾物，或爲兩者都是。孔洞的包裝密度以最適化到提供一獨特地髙孔隙度，可達到透過精確尺寸和公差之孔洞》此膜提供大約 5 6%的孔隙度，大約爲先前技藝軌距蝕刻膜的8倍》其在孔隙度增加8倍，可提供爲大量增加過濾流動速率之潛力，或大量降低剪切力以相等過嫌流動速率，或大置減少膜面積而減少分離器成本。而在膜面積之減少明顯地減少細胞在高剪切力庫艾特流動分離器之暴露時間，減少細胞壓力，血小板活化及紅血球細胞溶血。膜的型式列舉於第五圖可最適化爲失去膜孔洞內之低壓，其經由最大精確尺寸孔洞大小直到一大小使得游離介質流動通過孔涧，且使得實質上沒有粒子變形，以抑制粒子通過孔涧。精確尺寸孔洞具有孔洞大小及大小公差和孔對孔空間及空間公差以確保對抗不整合孔涧孔洞（成對體）。當不同孔洞宽度範圍，長度範圍和厚度範圍已被揭示，很多相互關聯參 _]_7_ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（< ) 數，除了特殊粒子大小，形狀，和變形特性外，必須考慮在膜尺寸之最佳化'如此之參數包括過濾流動速率（受接觸壓影響），濃縮流動速率和RPM(受細胞覆在一孔洞之暴霣時間和剪切力影響），膜之厚度、硬度、黏度、表面特性、和其血漿或介質之界面層，皆有關於全部膜和分離器二者，和臨近孔壁的內層表面，必需去幫助（及潤滑）紅血球細胞之蓮送，所以它們能很容易通過其孔洞，而沒有阻塞（堵塞 )其膜或損害其細胞。而變形和缺少寊質變形懸浮液粒子包括三度空間之幾何學、壓力、力童和局部流動樣式。雖然上述討論之圖式已顯示經由它們大小及/或形狀以分離粒子，根據本發明之另一觀點，粒子在溶液的相對變形，可考慮提升過濾度作用。例如，已知在人類血液物質，正常紅血球細胞相對於白血球細胞是較易變形，和在較少力童之下相對於白血球細胞變形較快。當給與足夠時間，白血球細胞能進行很大的變形及實際通過微小導管開口· 在白血球的流體力學（R h e ο 1 〇 g y 〇 f L e u k 〇 c y t e s )之文章上，Chien.等人，Annals of The New York Academy of Sciences ， UMI ， Article clearing House，Vol.516 ,1987 « Chien在白血球細胞的大變形硏究提出經由他們的過減性以具有5 //孔徑之多聚碳酸鹽醣篩之硏究，推論該結果受到細胞的幾何學和固有流變性質兩者之影響。下面是一個來自Chien等人複製的表，爲比較人類紅血球（紅血球細胞）和嗜中性白血球（白血球細胞）的流變和幾何學性質： ____18___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）裝-----—1TJ------泉 (請先閲讀背面之注意事項再4{寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装五、發明説明（a ) 聽球嗜中性白命if 細胞體積（# m 3) 90 190 表面積（// m 3 ) 測量 140 300 用相同體積球形之計算 97 160 過剩表讎〇m2) 43(44%) 140(88%) 最小圓柱直徑（仁m ) 2.7 2.6 ®fflK^S^Dpm/Rp = 3 (dyn/cm) 0.02 5 0.10 爲小變形之時間常數（ms) 20—120a，b 650 細度（poise) 0.7 13 0

Chi en等人指出細胞體稹和白血球細胞的膜面積間有幾何關係，它們應能夠變形至通過一狹窄的通道如紅血球細胞。然而，Chi en等人發現當白血球細胞與紅血球細胞相比較，白血球細'胞相對較沒有通過5 #通道的能力及貢獻，此主要由於在他們不同的粘彈性質。白血球細胞的短時期變形抗性是紅血球細胞的四倍和其白血球細胞的細胞黏度是較髙於紅血球細胞之150倍。此外，白血球細胞有核其變形是較少於細胞胞漿體，而完全成熟的紅血球細胞沒有核。Chien等人相信他們的結果說明白血球細胞的增加在引起微血管阻礙之潛在重要性。根據本發明的觀點，提供流體壓力或穿透膜壓和提供一孔洞大小和形狀將使得紅血球細胞相對自由或具相同變形之通過 _1_9___ 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ----------裝-------------声 (請先閲讀背面之注意事項再4(寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（0 ) ，且促使白血球細胞變形至最大限度》而過濾膜的厚度與白血球細胞或紅血球細胞所需通過時間和變形力置二者是相反的關係，所以它能穿過過濾膜。在本發明使用之過濾膜是厚度大約爲1至1 5 #等級。既然白血球細胞變形發生爲較慢於紅血球細胞變形10 — 50倍於如上述之膜，該膜具有孔洞寬度實質上較小於白血球細胞的直徑，而白血球細胞必停留在孔洞的入口於一有限時間，在他們可完全進入和樊爲與膜約束之前。經由流體剪切力速率和暴露或接觸時間及/或來源懸浮液和膜間壓力之選擇，紅血球細胞可使得至變形及通過，而白血球細胞，其對變形有較大抗性，實質上可被濾出〇有不同的技術其爲控制溶液和膜接觸之時間，及/或控制溶液和膜間相對壓力。第六圖，例如，以橫切面列舉，一個具有單一方向精確孔洞102之過濾膜100 (例如，第三_ 所顯示），其顯示孔洞102的寬度。溶液包括紅血球細胞 104和白血球細胞108被顯示流動橫切地越過膜的表面。其超過膜1 0 0的表面之相對速度，是一決定或改變溶液和膜間之接觸時間之方法。換言之，經由使用膜1 0 0和溶液之間的一髙相對速度，僅有一少數的時間可被利用爲細胞通過精確大小和形狀的孔洞。其幫助使得，例如，紅血球細胞1 0 4通過膜，但不能使得白血球細胞1 〇 8有足夠時間變形而進入孔洞，在他們可藉由剪切力量的方式掃除之前’ 其可經由液體相對運動橫越膜* 另一種最適一粒子通過及阻止其它粒子的方式，其基於不同 ____20_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2K)X297公釐）裝------f -------" (請先閲讀背面之注意事項再#|寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印犁 A7 B7 五、發明説明（θ ) 變形速率改變膜逆流及順流間的穿透膜壓，如第七圖所一般列舉。其可完成，例如，經由膜1 〇 0相對於欲過濾之懸浮液振逯或由改便懸浮液之壓力。膜1 0 0相對振盪朝向及遠離溶液或反之亦然將使得，例如，其粒子相對快地變形或需要少量變形，例如，紅血球細胞104，通過膜100，其有較少變形粒子，例如，白血球細胞1 0 8在相對振盪移動較少變形粒子以前，其沒有足夠時間變形至佔據膜或通過孔洞1 0 2，該通過孔洞1 〇 2之粒子可從臨近膜1 0 0之區域去除藉由，例如，其經流動平行至膜表面，在可經由幫浦維持一固定流動平行至過壚膜表面，其往復運動流動垂直至過濾膜能與，例如，壓電裝置，創造，以提供一適當白血球細胞和過濾膜間之最大接觭時間，使得白血球細胞不能通過膜。另一方法，爲確保白血球細胞不能與過濾膜保持接觸一足夠時間使其足以變形通過膜或僅阻塞或污穢過澜:膜包括用一高剪切力流動淸掃膜，例如，泰勒渦流（如Schoendrorfer 所揭示連結一旋轉過濾器），或具有一往復脈動流（如 Duggins所揭示）。懸浮液和膜間之相對振遒和相對剪切力流動亦可使用於結合以增加所欲粒子或細胞通過和防止粒子的累積或細胞自懸浮液移除。例如，在靠近過濾膜的逆流邊白血球細胞之連纘保持將形成一靠近膜之富含白血球血液層和可根本地克服其保持白血球細胞孔口淸潔的能力。該白血球形成一富含白血球細胞層能以任何不同的方法來淸掃膜表面包括，例如，經供 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐）裝— (請先閱讀背面之注意事項#,½寫本頁)

、1T 康經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 ____B7_ 五、發明説明（θ ) 給血液流動切線地橫越膜如前文所討論或經膜和懸浮液相對振盪運動。此外，如血漿是通過膜，而白血球細胞濃度增加 ’可能潛在地造成膜的阻塞。其可導入一稀釋液或淸洗液體，例如，血液血漿或其它介質，在一個或較多個輸入開關沿著過減裝置以降低白血球細胞濃度。

Chien等人之文章指出一園孔面積其分別紅血球細胞及白血球細胞間爲在6 — 15# 2之範困內，其基於觀察一個直徑爲 6·9#孔洞膜其血液可自由地通過，·當直徑爲4.5#孔洞膜，穿過之血液爲緩慢增加壓力，其結果爲孔洞逐渐阻塞；和一個直徑2.6//孔洞膜，最初爲白血球細胞阻塞》如一結果，其相信該孔洞有大約1.8//至3.5//寬大約8.0#至12# 長，將使紅血球細胞通過，但保留白血球細胞，在流動速率、：RPM和穿透膜壓（爲庫艾特裝置），或正切流動速率，其脈動頻率和振幅，和穿透膜壓（爲Duggins· type裝置）適當組合之下，爲特殊來源之懸浮液（例如，全血，血塊黄層（buffy coat)，或在細胞淸洗用途之低血細胞比容（ h e m a t 〇 c r i t )懸浮液）* 自動控制系統，其用來控制血液懸浮液的暴露時間和力量對抗在旋轉過濾裝置之微孔性膜，其由Prince等人掲示於美國專利案號4,879,040和5,069,792，和Prince揭示於美國專利案號4,994, 188，皆與本發明有相同受讓人。這些系統被使用在自動分離性輸血（apheresis)以測置丟棄式過濾器對贈與血漿的膜流阻，和定義控制曲線（美國專利案號4,879,〇4〇 )，控制RPM値（美國專利案號 22 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）~~ ----------1^-----ίΐτ-------東， (請先閲讀背面之注意事項再&寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 A7 _ B7 五、發明説明（/ ) 4，994, 188)和控制表面（美國專利案號5,069,792)以維持實質最大安全値之穿透膜壓，其爲了來源血液血細胞比容，及該來源及過濾流動速率。該最大安全値提供實質上最大血漿通過童，而保留在可逆膜內的阻塞區域內（其中在靠近膜孔洞血球細胞影響壓力，但不會阻塞該膜）且較低於一個不可逆膜阻塞區域，（其中血球細胞開始陷入膜之孔洞和阻塞不可逆膜）內其四種因次爲血漿流動，壓力，R PM，血液流動空間。血液流動通過具有非常小孔洞之過濾器之抗性快速增加，而孔洞直徑減小，因此，其相信該“椭圚”或“矩形”孔洞可

I 較園孔洞有明顯的優點，一個橢園孔洞具有足夠小之寬度以防止白血球細胞通過，該白血球細胞具有明顯大於圓孔洞之橫切面積，所以該孔洞小到足夠防止白血球細胞通過。因此，懸浮紅血球細胞之流阻可對於橢圓孔洞比對於圓孔洞更低，其對白血球細胞之局部壓力可減少。如在第一至五圖所顯示之過濾膜1 0 0，其能夠使用在許多不同過濾系統包括靜止過濾、攪拌過濾，交叉流過濂，振動過濾和庫艾特流動過濂。 —個過濾系統1 0顯示於第八圃，其中其元件已被一般地描述，其提供一個根據本發明就分離性輸血之血液產物收集而言之血液分離裝置的實施例。全血藉由針1 2取自於贈與者，可丟棄管是利用來傳導贈與者之血液，且結合具有一抗凝結之流動其來自來源1 3，一输入血液幫浦1 4，例如，蟠動或壓力滾軸裝置，供應其連結流動，當經由輔助血液幫浦 23 本張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — --------------------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（>\ ) 控制器1 6開動，到一穿透膜壓力感應器1 8及亦至可丟棄分離器裝置2 0。經濟部中央標準局員工消費合作社印製該分離器2 0是在具有磁性元件2 3之旋轉器2 2之形式內絕對必要具有一末端及在靜止殼或剪切力壁2 4內對於一個中心縱向軸可旋轉，該旋轉器2 2在一對定位支撐物2 5， 2 6間是可接收的，其沿著中心軸隔開分散。而上層支撐物 2 5提供分離器裝置2 0之非旋轉上層部份之定位座。在其上層末端，磁性傳動2 7團繞且磁性地耦合磁性元件2 3與旋轉器22，及藉由傳動馬達28而旋轉。而在下層支撐物 2 6接收固定殼2 4之下端及限定一開口，透過該開口則與中心軸共軸之過濾出口 3 0可提供作爲血漿之输出口，使用類似於第五圖所描述之精確孔涧塑膝膜自全血分離血漿》可選擇地，旋轉器2 2的表面可覆蓋如上述討論型式之精確孔洞塑膠過濾膜4 0，例如在第一圖所列舉，其具有表面孔徑其範圔在大約1.8至3.5#寬及大約6.0至14.0/z長。膜 4 0具^與旋轉器2 2之旋轉軸一致的中心半徑曲率，過滅膜4 0可被提供一種聚酯網孔襯底材料（未顯示）以提供足夠支撐物。其相信在旋轉器2 2和殼2 4間之空隙產生之剪切力、擾流及/泰勒渦流（第九圖）將在這區域造成賁質混合和紅血球細胞排成直線之隨機化“randomizing” 。然而，如在第十圖所列舉，薄界面層3 0圍繞膜表面3 2.可造成靠近表面之優先‘‘平面排成直線” （planar alignment )。其可經向心過濾流34克服·當在盤狀紅血球細胞10 4的平面表面與旋轉器表面32平面切線平行時則“平面排 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製成直線”發生，這或許，因此，一個較佳排列直線的孔洞，其使用如在第三圖所設計之膜。在一具體實施例中，過濾膜4 0較佳地裝置在旋轉器上則孔洞的主軸是排成直線平行旋轉器2 2之旋轉軸（即當分離旋轉軸是垂直的時，孔洞的主軸是垂直的）。由於向心流動力量的影響，可有利該孔洞的定向，其有助傾出引導的紅血球細胞邊緣進入口洞，與垂直孔洞3 6相同。其可導致對紅血球細胞流最小向心抗性，然而，流動樣式的非常複雜之本質，泰勒渦流，流體界面層、紅血球細胞動力學，及向心流動的影響，使分析描述變得複雜。其可很好地證明孔洞主軸對 I 旋轉軸標準定位爲最佳，相同於第十圖之水平孔洞3 8 (在第二具體實施例中）或另一種孔涧設計（在第三具髋寊施例中）可最有效，其使用如在第一及二圖中之膜。在膜4 0下，旋轉器表面外形限定於複數的園周槽4 2，經由縱向槽4 4互相連接其藉由具有中心歧管4 8之徑向導管 4 6交^地傳導。而歧管4 8是在透過一終端扎結和軸承布置（未詳細顯示）與過濂出口管3 0傳遞。當來自贈與者之血液被導入旋轉器2 2和同心殼2 4內壁間的空間，其經一切線來源入口 5 0連接一撓性導管（未詳細顯示）至血液输入幫浦1 4。一濃縮流取自一個切線出口孔口 52，其遠離沿著分離器裝置20縱軸之入口隔開》撓性導管（亦未詳細顯示）連接出口 52，透過經控制器54操作蟠動幫浦5 3，至一貯藏器5 5 ·分離器2 0的作用能藉以自贈與者分離而交替幫浦和來回循環能夠與單針裝置使用 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）請先閲讀背之注意事項裝訂 Λ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（讷）。濃縮白血球細胞是用針裝置再注入贈與者，其裝置藉由在一個在針裝置1 2和貯藏器5 5間之回汽管路5 7內之排氣幫浦5 6，一排氣幫浦控制器5 9以經由控制系統決定之速率和時間操作排氣幫浦5 6，其可包括用來感應在儲藏器5 5程度之裝置。分離器裝置2 0其透過膜4 0抽取自全血流之紅血球細胞（和血小板和血漿），紅血球細胞和血小板流透過膜4 0，進入在旋轉器2 2表面之圓周和縱向槽4 2，4 4及然後經由徑向導管4 6進入中心歧管4 8 »在中心歧管4 8內收集之紅血球細胞和血小板通過過濾膜出口管3 0至接收袋6 2 » 不管所使用之過濾方法，爲獲得通過過濾器之高流動速率，其必需防止過濾膜得阻塞及汙穢，該阻塞或汙穢爲粒子大小太大而不能通過孔洞，或經活化或阻塞血液成分。如此之阻塞或汙穢可被防止，或至少最小化，其經引導懸浮液流動橫越如第六圖顯示之過濂膜的表面》僅經由實施例，可藉由利用前述討論之Schoendorfer專利揭示之裝置來完成。可選擇地，該穿透膜壓可被振盪，如在第七圚所顯示，其藉由一往復運動震動流之.使用，如前述討論之Duggins專利所顯示。而可選擇地，該過濾膜本身能夠被振遒》第十一圖列舉細胞懸浮液濃縮系統（與掲示在美國專利案號 5,234,608相似，其與本發明有相同受讓人且倂於此處作爲參考）其能有利地使用本案之發明*該‘608專利揭示一單細胞濃縮，使用血小板濃縮，及亦已被使用在分離或淸洗多數細胞形態的懸浮液（如紅血球細胞，白血球細胞和血小 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------1-- (請先閲讀背面之注意事項寫本莧) 訂 Λ A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製五、發明説明（>) 板）以爲了分離白血球細’（即淸洗出血小板和紅血球細胞 )使用，例如’ 3.8#直徑之軌距一蝕刻膜。第十二a — c圖列舉所欲被保留之紅血球細胞和血小板相對於白血球細胞的大約相對大小，和圖表顯示其直徑爲4.0# 孔洞（第十二b圖）——其爲寅質阻止全部白血球細胞是必要的——顯示對紅血球細胞流之高抗性。每一 5.0 jtz孔洞（第十二c圖）可通過紅血球細胞，但亦可通過小白血球細胞。減少圓孔洞大小至3.Ο/i (第十二a圖）可一般地阻止全部白血球細胞，但亦大大地抑制紅血球細胞之通過。該系統爲本發明用途提供另一種特別適合實施例，使用，例如，第四圖的孔洞設計。再次參考第十一圖，可獲得一定量的單核細胞製備物1 3 6 ，例如，來自在分離性輸血（apheresis )期間之贈與者或病人於離心細胞分離器，如：Baxter CS-3000。該產物包含所欲單核細胞（白血球細胞）和一些不欲的紅血球細胞和血小板，幫浦1 8 2傳送單核細胞（MNC)製備物到旋轉膜分離器148操作，例如，在3600RPM，經由管類通道1 6 8和1 4 2，在流動速率例如爲70毫升/分鐘。而最初MN C的體積可爲，例如，500毫升及包含，例如，3.8X104白血球細胞/微升，3.3X105紅血球細胞/微升，及1.9X106血小板/微升。部份不欲的血小板和紅血球細胞通過膜114進入過濂管1 6 6及進入包含廢液1 3 8之廢液袋1 8 0 ·而留下之濃縮懸浮液，其具有髙於輸入濃度142之白血球細胞濃度。該 27 -St -- I - Λ · ----------^-- (請先閲讀背面之注意事項 1?^寫本頁) 、\-? -線- • -_ I J1I · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公漦） A7 __B7 五、發明説明（<) 濃縮懸浮液是從裝置空隙1 4 0透過濃縮口 1 4 4和管道1 6 4，其藉由幫浦1 7 4導引及直接回到容器1 7 6。本方法之一點，例如，當濃縮懸浮液的體積例如爲75毫升，其藉由重量刻度測量1 8 4，其系統開始在一“再循環模式（recirculating mode) ”操作，其導引來自容器 1 7 6之濃縮白血球細胞懸浮液1 3 6，加入稀釋淸洗液體 1 3 2，過濾其懸浮液，去除紅血球細胞，血小板、血漿和淸洗液體，其透過過濾管1 6 6至廢液1 3 8 »淸洗液體1 3 2可藉幫浦1 7 2和管道1 6 2输入管道1 4 2之輸入流。該淸洗液體的流動速率，例如，可大約爲70毫升/分鐘〇經濟部中央標準局負工消費合作社印製去除紅血球細胞的血小板、血漿及淸洗液體的廢液流動速率爲淨速率：（幫浦182速率+幫浦172速率一幫浦17 4速率）及可例如爲，70毫升/分鐘幫浦1 7 4在70毫升 /分鐘操作。一控制系統可設置，例如維持在容器176內之體積，在預定體積300毫升，經由調整幫浦1 7 2、1 8 2或174,或其組合。回應重量刻度讀數大於或小於目檫體積，在短時間後例如，3 0 0毫升的淸洗液體己被消耗且分離其最終濃縮白血球細胞懸浮液1 3 6 個代表性最終產物可包含6·4χ104白血球細胞/毫升，2.4xl05紅血球細胞/毫升，9.7xl04血小板/毫升》在此實施例中，血小板去除的效率髙，具有原始溶液Pit/WBC比例大約爲50 : 1 至最終產物Plt/WBC比例大約爲1,5 : 1。在此典型實施例之RBC/WBC比率從8.7減少至3.1，其RBC/WBC污染 28 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（2丨0X 297公釐) A7 B7 五、發明説明（头）減少因子爲8.7/3/1 = 2.8。對本發明之膜（例如，第四圖所顯示），藉由維持相同之全部流動因子（即沒有更進一步最適化）和僅有改變來自軌距一蝕刻多聚碳酸鹽膜，該膜具有3.8#圚孔洞，7%具有大約 0.1 %之成對體之孔隙度，由於形狀和麥形性之選擇性，成對體之缺少，和本發明具有髙孔隙度之膜，而上述2. 8之 RBC/WBC污染減少因子將實質地增加，且由於膜孔隙度比例大約爲3.4 : 1，淸洗過程時間將實質地減少。經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項<填寫本頁) 再次參考第五圖，代表性容忍値顯示出膜的特徵，使用先前討論之微製造方法，滿足如大小和孔洞位置容忍之過濾膜將造成零成對體，或非一致的孔洞。以這方式非常地可期望純濾液。在一定用途，如過濾以去除潛在感染的的白血球細胞之紅血球細胞輸血產物，產物純度可使用沒有成對體孔洞之膜構造而實質地改良。此外，本發明的髙孔隙度膜使得與先前技藝膜相比之過濂流動速率，當使用實質地較少膜面積一例如僅有大約10 — 30 % »在包含庫艾特流動之系統內，分離在其空隙具有髙濃度血球細胞（如紅血球細胞收集、血小板收集或血漿分離法）其爲相等切力速率等級，且血球細胞暴露時間是相同地減少一例如少於先前技藝系統大約20% 。而在切力環境其細胞暴露時間（例如在一旋轉膜過濾器之空隙）強烈地影響紅血球細胞溶血和血小板活化。因此，使用本發明將實質地減少這些問題。雖然本發明以血液成分分離的觀點爲主要描述，但沒有意圖限制本發明。事實上，本發明的原理具有對分離任何其組成 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） A7 B7

五、發明説明（>;)) 部分具有足夠區別的大小、形狀、及/或變形特性的懸浮液之適用性。主要部份之代表符號對照說明經濟部智慧財產局8工消免合作社印製 10 1 2 13 14 16 1 8 20 2 2 23 24 25,26 2 7 2 8 3 0 3 0 3 2 3 4 3 6 3 8 40 過濾系統針抗凝血劑來源输入血液幫浦. 血液幫浦控制器壓力感應器可丟棄分離裝置旋轉器磁性元件壁定位支撐物磁性傅動傳動馬達過濾出口界面層（第十圖）膜表面向心過漶流垂直孔洞水平孔洞精細孔過濾膜 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------o-痒----------1T-----.0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製發明説明) 4 2 園周槽 44 縱向槽 4 6 徑向導管 4 8 中心歧管 5 0 來源入口 5 2 出口孔口 5 3 嫌動幫浦 5 4 控制器 5 5 貯藏器 5 6 排氣幫浦 5 7 回汽管路 5 9 排氣幫浦控制器 6 1 微處理機 62 接收袋 100 過濾膜 1 02 孔洞 104 紅血球細胞 106 血小板 108 白血球細胞 110 角落嵌條 114 膜 13 2 稀鞸淸洗液雔 1 3 6 單核細胞製備物 13 8 廢液 31 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明 (ή ) 1 40 裝置空隙 142 输入流管道 14 4 濃縮口 148 旋轉膜分離器 1 62 管道 1 64 管道 1 66 過濾管 168 管類通道 17 2 幫浦 1 74 幫浦 1 76 容器 18 0 廢液袋 1 82 幫浦 1 84 重量刻度 ---------〇裝--------訂 -------— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製本紙張尺度遥用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims

A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1、一種分離包括至少第一與第二型之不同形狀粒子懸浮液 I 的方法，該方法包括： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 提供一個具有寊質精確尺寸形狀與大小孔洞之過濾膜，該尺寸孔洞形狀及大小符合實質該第一型粒子的形狀而使得 .、、該第一型粒子通過而阻止第二型粒子通過；將懸浮液與該膜接觸，以使得該第一型粒子通過該孔洞，而阻止該第二型粒子通過該孔洞· 2、如申請專利範圍第1項之方法，其中該第一型粒子在比該第二型粒子相對較低的力量可變形；該方法進一步包括：施一足夠的力於懸浮液與該膜，使得該第一型粒子變形而通過該孔洞，而不足以使該第二型粒子變形以致無法通遇該膜· 經濟部中央標率局Λ工消费合作社印製 3、如申請專利範圍第1項之方法，其中該第一型粒子在比第二型粒子相對較快速率時可變形，該方法進一步包栝：使懸浮液與該膜接觭足夠的時間以致於使得該第一型粒子達到任何需要之變形而通過該膜且不足以使該第二型粒子變形以致無法通過該膜。 4、如申猜專利範圍第1項之方法，其進一步包括自該膜去除該第二型粒子，以避免阻塞該孔涧· 5、 .如申請專利範困第2項之方法，其進一步包括自該膜去本紙張尺度適用中困國家揉準（CNS > Α4规格（2丨0X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1、一種分離包括至少第一與第二型之不同形狀粒子懸浮液 I 的方法，該方法包括： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 提供一個具有寊質精確尺寸形狀與大小孔洞之過濾膜，該尺寸孔洞形狀及大小符合實質該第一型粒子的形狀而使得 .、、該第一型粒子通過而阻止第二型粒子通過；將懸浮液與該膜接觸，以使得該第一型粒子通過該孔洞，而阻止該第二型粒子通過該孔洞· 2、如申請專利範圍第1項之方法，其中該第一型粒子在比該第二型粒子相對較低的力量可變形；該方法進一步包括：施一足夠的力於懸浮液與該膜，使得該第一型粒子變形而通過該孔洞，而不足以使該第二型粒子變形以致無法通遇該膜· 經濟部中央標率局Λ工消费合作社印製 3、如申請專利範圍第1項之方法，其中該第一型粒子在比第二型粒子相對較快速率時可變形，該方法進一步包栝：使懸浮液與該膜接觭足夠的時間以致於使得該第一型粒子達到任何需要之變形而通過該膜且不足以使該第二型粒子變形以致無法通過該膜。 4、如申猜專利範圍第1項之方法，其進一步包括自該膜去除該第二型粒子，以避免阻塞該孔涧· 5、 .如申請專利範困第2項之方法，其進一步包括自該膜去本紙張尺度適用中困國家揉準（CNS > Α4规格（2丨0X297公釐） Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍除該第二型粒子，以避免阻塞該孔涧。 6、如申請專利範圍第1項之方法，其中接觴懸浮液與該膜的步驟包括於該懸浮液與該膜間提供相對運動。 7、如申請專利範圍第2項之方法，其中接觸懸浮液與該膜的步驟包括於該懸浮液與該膜間提供相對運動。 8、如申請專利範圍第3項之方法，其中接觸懸浮液與該膜的步琢包括於該懸浮液與該膜間提供相對運動。 9、如申睛專利範園第6項之方法，其中該相對運動包括一般平行於該胰之運動。 1 0、如申請專利範圍第7項之方法，其中該相對運動包括一般平行於該膜之運動。 1 1、如申請專利範圍第8項之方法，其中該相對運動包括 —般平行於該膜之運動》 1 2、如申請專利範困第6項之方法，其中該相對運動包括 —般垂直於該腆之運動· 1 3、？Π申睛專利範圔第7項之方法，其中該相對運動包括 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） • - 1··— ΙΓ · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ί訂-Γ 經濟部中央橾準局工消費合作社印装

々、申請專利範圍 —般垂直於該膜之運動。 1 4、如申請專利範圍第8項方法，其中該相對運動包括一般垂直於該膜之運動。 1 5、如申請專利範圍第1項之方法，其包括改變於懸浮液與該膜間接觸壓力以增加該第一型粒子通過該孔洞。 16、如申請專利範圍第1項之方法，其包括改變於懸浮液與該膜間接觴壓力以增加去除該第二型粒子避免通過該孔洞 1 7、如申請專利範圍第2項之方法，其包括改變於懸浮液與該膜間接觸壓力以增加該第一型粒子通過該孔洞。 1 8、如申請專利範園第2項之方法，其包括改變於懸浮液與該膜間接觸壓力以增加去除該第二型粒子.避免通過該孔洞 ¾-- (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁) 訂' 4 經濟部中央標準局身工消费合作社印«. 1 9、如申請專利範園第1 5項之方法，其中懸浮被與該膜間之接觴壓力是增加使該第一型粒子任何所需變形之足夠的時間而使其通過該孔洞，但不足以使第二型粒子變形而通過該孔洞· 3 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS M4规格（210X297公釐） AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 Ο、如申請專利範圍第1 7項之方法，其中懸浮液與該膜間之接觭壓力是增加使該第一型粒子任何所需變形之足夠的時間而使其通過該孔洞，但不足以使第二型粒子變形而通過該孔洞。 21、如申請專利範圍第1項之方法，其中該第一型與第二型粒子分別是指紅血球與白血球，而該孔洞實質上爲具有大約爲1.0到3.5微米寬度和6到14微米長度的矩形。 2 2 '如申請專利範_第2 2項之方法，其中該第一型與第二型粒子分別是指紅血球與白血球，而該孔涧賁質上爲具有大約爲1 ·0到3. 5微米寬度和6到14微米長度的矩形· 2 3、一種分離包栝至少第一與第二型不同形狀粒辛懸浮^ 的裝置，該裝g包括： —個具有寅質精確尺寸形狀與大小孔涧之過濾膜，該尺寸孔洞形狀及大小符合實質該第一型粒子的.形狀而使得該第一型粒子通過而阻止第二型粒子通過；經濟部中央橾率局貝工消费合作社印*. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用來使懸浮液及該膜接觸之裝置，其使得該第一形粒子通過該孔涧而阻止該第二型粒子通過該孔涧。 24、如申請專利範困第2 3項之裝置，其中該第一型粒子在比第二型粒子相對較快速率時可變形，該接_裝置進一步包括： 4 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4現格（210X297公釐） SI C8 D8 六、申請專利範圍用來使懸浮液與該膜接觸足夠的時間以致於使得該第一型粒子達到任何需要之變形而通過該膜且不足以使該第二型粒子變形以致無法通過該膜之裝置。 2 5、如申請專利範圍第2 3項之裝置，其中接觭該懸浮液與過減膜的裝置是適合使該懸浮液接觸足夠的時間，使得該第一型粒子可以通過該孔洞而不足以使該第二型粒子變形通過該孔洞》 2 6、如申請專利範圍第2 3項之裝置，其進一步包栝自該膜去除該第二型粒子以避免阻塞該孔涧之裝置。 2 7、如申請專利範園第2 4項之裝置，其進一步包括自該膜去除該第二型粒子以避免阻塞該孔涧之裝置· 2 8、如申諝專利範圍第2 3項之裝置，其進一步包括提供該懸浮液與該膜間相對運動的裝置。 2 9、如申諝專利範圔第2 4項之裝置，其p —步包括提供該懸浮液與該膜間相對運動的裝置· 30、如申請專利範困第28項之裝置，其中該膜孔洞具有主要及次要的軸，而該孔洞之主要的軸其方向與該膜相同，以致於該膜爲可排成直線的· 5 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210Χ297公釐） • J— ^^1 J1 --1------I- <請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局Λ工消费合作社印製經濟部中夬樣準局貞工消费合作社印袈 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 1、如申請專利範圍第2 9項之裝置，其中該膜孔洞具有主要及次要的軸，而該孔洞之主要的軸其方向與該膜相同，以致於該膜爲可排成直線的。 3 2、如申請專利範圍第2 8項之裝置，其中該相對運動是 .大體上平行於該膜孔洞之主要的軸。 3 3、如申請專利範圍第2 9項之裝置，其中該相對蓮動是大體上平行於該膜孔洞之主要的軸》 3 4、如申請專利範圍第2 8項之裝置*其中該相對運動是大體上垂直於該膜孔動之主要的軸。 3 5、如申請專利範圍第2 9項之裝置，其中該相對運動是大體上垂直於該膜孔動之主要的軸。 3 6、如申請專利範圍第2 3項之裝置，其包括改變懸浮液與該膜間之接觸壓力以增加該第一型粒子通過該孔洞的裝置，而實質地抑制該第二型粒子通過該孔洞》 37'如申請專利範國第24項之裝置，其包括改變懸浮液與該膜間之接觸壓力以增加該第一型粒子通過該孔洞的裝置 ’而寅質地抑制該第二型粒子通過該孔洞》 6 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐} ------- 0¾------ι、ΤΓ^-----Αν (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 8、如申請專利範圍第2 8項之裝置，其中包括改變懸浮液與該膜間之接觸壓力之裝置，使於懸浮液與該膜間之接觸壓力增加一足夠時間使得該第一型粒子通過該孔洞而不足以使得該第二型粒子變形以通過該孔涧。 r 3 9、.如申請專利範圍第2 3項之裝置，其中包括改變懸浮液與該膜間之接觸時間以增加該第一型粒子通過該孔洞之裝置，而實質地抑制該第二型粒子通過該孔洞。 4〇、如申請專利範圍第2 4項之裝置，其中包括改變懸浮液與該膜間之接觸時間以增加該第一型粒子通過該孔洞之裝 4 1、如申請專利範圔第3 9項之裝置，其中懸浮液與該膜間之接觸時間限制在足以使得該第一型粒子通過該孔洞而不足以使得該第二型粒子變形通過該孔洞》經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 4 2、如申請專利範圍第4 0項之裝置，其中懸浮液與該膜間之接觸時間限制在足以使得該第一型粒子通過該孔涧而不足以使得該第二型粒子變形通過該孔洞。 4 3、如申請專利範圍第2 3項之裝置，其中該P—型與第，二型粒子分別是指紅血球細胞與白血球細胞，而該孔涧實質 7 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央梂準局属工消费合作社印製 Α8 Β8 C8 D8 々、申請專利範圍上爲具有寬度大約U到3.5微米和長度大約6到14微米的矩形。 4 4、如申請專利範圔第2 4項之裝置，其中該第一型與第二型粒子分別是指紅血球細胞與白血球細胞，而該孔洞實質上爲具有寬度大約1.0到3.5微米和長度大約6到14微米的矩形》 4 5、如申請專利範圍第2 5項之裝置，其中該第一型與第二型粒子分別是指紅血球細胞與白血球細胞，而該孔洞實質上爲具有寬度大約1.0到3.5微米和長度大約6到14微米的矩形。 4 6、如申請專利範圍第3 0項之裝置，其中該第一型與第二型粒子分別是指紅血球細胞與白血球細胞，而該孔洞寅質上爲具有寬度大約1.0到3.5微米和長度大約6到14微米的矩形，且具有該長度之該孔洞的該膜大體上排列於相對運動之方向β 47、如申請專利範園第30項之裝置，其中該第一型與第二型粒子分別是指紅血球細胞與白血球細胞，而該孔洞實質上爲具有寬度大約1.0到3.5微米和長度大約6到14微米的矩形，且具有該長度之該孔洞的該膜大髋上正常排列於相對運動4之方向》 8 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） — 1------! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 48、如申請專利範圓第23項之裝置，其中該第一型粒子具有長寬尺寸較厚度大，其進一步包栝提供該懸浮液與該孔，涧閫.之相對運動的裝置，且該孔洞具有符合該第一型粒子之長度與厚度之長度和寬度，該長度被排列於相對運動之方向 49、如申請專利範圍第24項之裝置，其中該第一型粒子具有長寬尺寸較厚度大，其進一步包括提供該懸浮液與該孔洞間之相對運動的裝置，且該孔洞具有符合該第一型粒子之長度與厚度之長度和寬度，該長度被排列於相對蓮動之方向 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央揉準局工消費合作社印拏 5 0、如申請專利範圍第2 3項之裝置，其中該第一型粒子具有長寬尺寸較厚度大，其進一步包括提供該懸浮液與該孔洞間之相對運動的裝置，且該孔洞具有符合該第一型粒子之長度與厚度之長度和宽度，該長度大體上被排列於正交相對運動之方向。 5 1、如申請專利範圈第2 3項之裝置，其中該第一型粒子真有長寬尺寸較厚度大，其進一步包括提供該懸浮液與該孔洞間之相對運動的裝S，且該孔洞具有符合該第一型粒子之長度與厚度之長度和寬度，該長度大體上被排列於正交相對運動之方向。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Μ規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 5 2 : —種分離包括至少第一與第二型之不同形狀粒子懸浮液的方法，其中該第一型粒子在比該第二型粒子相對較低的力童可變形；該方法包括：提供一個具有實質精確尺寸孔洞大小之過濾膜，該孔洞，大小只有藉著該粒子的變形而使得該第一和第二型粒子通過 9 將懸浮液與該膜接觸足夠的力量以使得該第一型粒子變形而通過該孔洞且不足以使該第二型粒子變形通過該孔洞。 5 3、如申請專利範圍第5 2項之方法，其進一步包括自該膜去除該第二型粒子，以避免阻塞該孔洞。 5 4、如申請專利範圍第5 2項之方法，其中使該懸浮液與該膜接觸的步騾包括提供該懸浮液與該膜間之相對運動。經濟部中央棣準局貝工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 55、如申請專利範圍第54項之方法，其.中該膜孔洞爲相同於提供一個可調整膜及該相對運動之方向大骽上是平行於該可排成直線膜· 5 6、如申請專利範圍第5 4項之方法，其中該膜孔涧爲相同於提供一個可調整膜及該相對運動之方向大體上是垂直於該可排成直線膜。 10 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 5 7、如申請專利範圔第5 4項之方法，其中改變懸浮液與該膜間之接觭壓力以增加該第一型粒子通過該孔洞。 5 8、如申請專利範圔第5 7項之方法，其中懸浮液與該膜間之接觭壓力增加一足夠時間使得該第一型粒子通過該孔涧，而不足以使該第二型粒子變形通過該孔洞。 5 9、如申請專利範圍第5 2項之方法，其中該第一與第二型粒子分別是正常人類紅血球細胞與與正常人類白血球細胞，且該孔洞爲實質具有寬度大約1.0到3.5微米和長度大約6 到14微米的矩形。 6 0、一種分離包括至少第一與第二型粒子懸浮液的裝置，該第一型粒子在比該第二型粒子相對較低的力量可變形；該， * 裝置包括：提供一個具有實質精確尺寸孔洞大小之過濾膜，該孔涧大小只有藉著該粒子的變形而使得該第一和.第二型粒子通過 $ 用來使懸浮液與該膜接觸一足夠的力量以使得該第一型粒子進行任何所需變形而通過該孔洞且不足以使該第二型粒子變形通過該孔洞之裝置。. 6 1_、如申請專利範圍第6 0項之裝置，其進一步包括自該膜去除該第二型粒子，以寅質避免阻塞該孔洞之裝置。 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） m· ii _ --------裝-- (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 訂經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 2、如申請專利範圍第60項裝置，其進一步包括提供該懸浮液與該膜間的相對運動之裝置。 6 3、如申請專利範圈第6 2項之裝置，其中該相對運動大體上平行於該膜》 6 4、如申請專利範圍第6 2項之裝置，其中該相對運動大體上垂直於該膜》 6 5、如申請專利範圔第6 0項之裝置，其包栝改變懸浮液與該間之接觭壓力以增加該第一型粒子通過該孔洞之裝置。 6 6、如申請專利範圍第6 5項之裝置，其中懸浮液與該膜間之接觸壓力增加一足夠時間使得該第一型粒子通過該孔洞，而不足以使第二型粒子爱形通過該孔洞。經濟部中央樣準局貝工消費合作社印— (請先Μ讀背面之注意ί項再填寫本頁) 6 7、如申請專利範圍第6 0項之裝置，其包括用來限制懸浮液與該膜間之接觸時間以增加該第一型粒子通過該孔洞之裝置· 6 8、如申請專利範圍第6 7項之裝置，其中懸浮液與該膜間之接觸時間爲限制於足以使得該第一型粒子通過該孔洞，而不足以使該第二型粒子變形通過該孔洞》 12 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 6 9、如申諝專利範圍第6 0項之裝置，其中該孔洞爲實質具有寬度大約1.0到3.5微米和長度大約6到14微米的矩形〇 7 0、一種從全血中分離紅血球細胞與白血球細胞的方法，包括：提供一個具有實質精確尺寸孔洞之過濾膜，該孔洞大小只有藉著該血球細胞的變形而使得該第紅血球細胞和該白血球細胞通過；將該全血與該膜接觭一足夠時間以使該紅血球細胞變形通過該膜而不足以使該白血球細胞變形通過該膜· · 7 1、一種從全血中分離紅血球細胞與白血球細胞的方法，包括= 提供一個具有實質精確尺寸孔洞之過濾膜，該孔洞大小只有藉著該血球細胞的變形而使得該第紅血.球細胞和該白血球細胞通過；將全血與該膜接觸一足夠的力量以使該紅血球細胞變形通過該膜而不足以使該,白血球細胞變形通過該膜。 7 2、一種從全血中分離紅血球細胞與白血球細胞的裝屋，包括：一個具有實質精確尺寸孔洞之過濾膜，該孔洞只有藉著 13 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 m ^1— · --------0¾. —I (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) 訂經濟部中央橾準局属工消费合作社印装經濟部中央揉準扃負工消费合作社印*. A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍該血球細胞的變形而使得該紅血球細胞和該白血球細胞通過 ;及用來使全血與該膜接觸一足夠的時間以使得該紅血球細胞變形通過該孔洞而不足以使該白血球細胞變形通過該孔洞之裝罱· \ 7 3、一種從全血中分離紅血球細胞與白血球細胞的裝置，包括：一個具有寊質精確尺寸孔洞之過濾膜，該孔涧只有藉著該血球細胞的變形而使得該紅血球細胞和該白血球細胞通適，及用來使全血與該膜接觸一足夠的力量以使得該紅血球細胞變形通過該孔洞而不足以使該白血球細胞樊形通過該孔洞之裝置》 7 4、一種從全血中分離紅血球細胞與白血球細胞的方法，包括：提供一個具有實質精確尺寸孔涧之過濾膜，該孔洞尺寸寊買符合該紅血球細胞橫切面的形狀使得實質未變形紅血球細胞通過該孔洞而阻止未變形白血球細胞通過；及使全血與該膜接觸一段小於使該白血球細胞變形至能通輿該膜的大小和形狀所需之時間· 7 5 > —種從全血中分離紅血球細胞與白血球細胞的方法， 14 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) .-ο 裝· -訂' 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印裝 A8 ?S D8 六、申請專利範圍包括：提供一個具有實質精確尺寸孔洞之過濾膜，該孔洞尺寸實質符合該紅血球細胞橫切面的形狀使得實質未變形紅血球細胞通過該孔洞而阻止未變形白血球細胞通過；及使全血與該膜接觸一段小於使該白血球細胞變形至能通過該膜的大小和形狀所需之力量。 7 6、一種從全血中分離紅血球細胞與白血球細胞的裝置，包括：提供一個具有實質精確尺寸孔洞之過濂膜，該孔洞尺寸寅質符合該紅血球細胞横切面的形狀使得寅質未變形紅血球細胞通過該孔洞而阻止未變形白血球細胞通過；及用來使全血與該膜接觸一段小於使該白血球細胞變形至能通過該膜的大小和形狀所需時間之裝置。 7 7、一種從全血申分離紅血球細胞與白血球細胞的裝置，包括：提供一個具有寘質精確尺寸孔洞之過濂膜，該孔润尺寸實質符合該紅血球細胞横切面的形狀使得寅質未變形紅血球細胞通過該孔涧而阻止未變形白血球細胞通過；及用來使全血與該膜接觸一段小於使該白血球細胞變形至能通過該膜的大小和形狀所需力置之裝置· 7 8,一種分離包含不同形式粒子之懸浮液的方法，包括提 15 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先閾讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消费合作社印氧 A8 B8 _g| _ 六、申請專利範園供一個具有寅質精卻大小與形狀孔洞之過濾膜+使懸浮液和該膜接觴而分離不同粒子;且淸除膜表面之粒子減少阻塞孔洞。 7 9、·如申請專利範圍第7 8項之方法，其中使懸浮液與該膜接觴的步驟包括提供懸浮液與該膜間之相對運動。 8 0、如申請專利範圔第7 9項之方法，其中該相對運動包括大髏上平行於該膜之運動。 8 1 .、如申請專利範困第7 9項之方法，其中該相對運動包括大髋上垂直於該膜之運動。 8 2、如申請專利範圔第7 8項之方法，其中包栝改變懸浮楝與該膜間之接觸壓力以增加粒子通過孔洞。 8 3、一種分離包含不同形式粒子之懸浮液.的裝置，包括：一個具有寅質精確大小與形狀孔洞之過濾膜用來使懸浮液與該膜接觭而分離不同粒子之裝置；及用來淸除膜之粒子以減少阻塞孔洞之裝置。 8 4、如申請專利範園第8 3項之裝置，其進一步包括提供懸浮液與該膜間之相對運動· 16 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A8 ?! D8 六、申請專利範圍 . 8 5、如申請專利範圍第8 4項之裝置，其中該相對運動包括大骽上平行於該膜之運動。 8 6 '如申請專利範圍第8 4項之裝置，其中該相對運動包括大體上垂直於該膜之運動。 8 7、如申請專利範圍第8 3項之裝置，其包栝可改變懸浮液與該膜間之接觸壓力以增加粒子通過孔洞之裝置。 8 8、一種濃縮包含至少一種形式懸浮於介質中、的粒子之懸浮液的方法，該方法包括：提供一個具有精確尺寸孔洞之過瀘膜，該孔洞尺寸可避 ~免成對體孔洞且實質地阻止該粒子通過；將懸浮液與該_膜接觸使該介質通過該孔洞且阻止該粒子通過該孔洞》 89、如申請專利範圍第88項之方法，其進一步包括：經濟部中央揉準局*C工消費合作社印«. (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) ,將懸浮液與該膜接觭一段時間且施一力置以增加該介質流過該孔洞而不足以使該粒子變形通過該孔洞· 90、如申請專利範圈第88項之方法，其進一步包括：身該膜去除該粒子以避免阻塞該孔涧· 9 1、如申請專利範園第8 8項之方法，其中使該懸浮液H 17 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） ~ Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍該膜接觭的步媒包括提供該懸浮液與該膜間之相對運動。 9 2、如申請專利範圍第8 8項之方法，其中該至少一種形式的粒子包括血小板，且該孔洞爲具有寅質0.4到1.2'微米直徑的豳形· 9 3、一種濃縮包含至少一種形式懸浮於介質的粒子之懸浮液的裝置，該裝置包括：一個具有精確尺寸孔洞之過濂膜，該孔洞尺寸可避免成對體孔洞且實質地阻止該粒子通過；用來將懸浮液與該膜接觸使該介質通過該孔涧且阻止該粒子通過該孔洞之裝置· 9 4、如申請專利範圍第9 3項之裝置，其進一步包括：用來使懸浮液與該膜接觴一段時間且施一力置以增加介質流過該孔洞而不足以使該粒子變形通過該孔洞之裝霣。 95、如申請專利範圃第93項之裝置，其、進一步包括：經濟部中央橾準局工消費合作社印$» (請先閲讀背面之注意事項再填寫本筲) 訂- 用來自該膜去除該粒子以避免阻塞該孔洞之裝置· 96、如申猜專利範困第93項之裝置，其進一步包括：用來提供懸浮液與該膜W的相對運動之裝置。 9 7、如申猜專利範圔第9 3項之裝置，其中該孔洞爲實質 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 _ _D8___ 六、申請專利範圍具有0.4到1.2微米直徑的圖形· 9 8、、一種用來微過濾血球粒子的裝置，其包括一個具有統 —的形狀和精確空間孔洞之平滑、可撓性旋轉的有機膜，該膜具有至少10%的孔隙度，a裝設於一個可依軸而扭轉之圖筒形支撐物上，該膜具有一個中心曲線的半徑他的依軸而與可扭轉圚柱形的支撐物一致。 9穸、如申請專利範圍第2 3項之裝置，其中該過濾膜具有曲線的表面》 1 00 :、如申請專利範國第72項之裝置*其中該過濾膜具有曲線的表面· 101、如申請專利範國第83項之裝置，其中該過瀘膜具有曲線的表面。 102、如申請專利範圍第93項之裝S，其中該過濾膜具有曲線的表面。經濟部中央橾率局貝工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 1 0 3、一種分離包括至少第一與第二型之不同形狀生物粒子之生知懸浮液的方法，該方法包括：搛供一個包括具有實質精確尺寸形狀與大小之多數孔洞之過濾膜，該孔洞延伸過該膜，該孔洞形狀及大小一般使得 19 本紙張尺度逋用中圔國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 '該第一型粒子通過而幾乎阻止第二型粒子通過；及將懸浮液與該膜接觸，以使得該第一型粒子通過該膜，而胆止該第二型粒子通過。 1 0 4、如申請專利範困第1 〇 3項之方法，其包括於該懸浮液與該膜間提供相對運動，以避免阻塞該孔洞。 1 0 5、一種分離懸浮液之方法，該方法包括：提供一個包括延伸過該膜之多數精確尺寸孔洞之過濾膜，該孔洞具有在約6至1 4微米範圔內之長度及在約1.8至 3.5微米範園內之寬度；及將懸浮液與該膜接觸· Λ 1 0 6、如申請專利範圔第1 0 5項之方法，其進一步包括於該懸浮液與該膜間提供相對運動，以避免阻塞該孔洞。 1 07、如申請專利範画第1 0 3或1 0 5.項之分離包括至少第一與第二型可變性粒子之生物懸浮液之方法，該第一型 p子在比第二型粒子相對較快速率或較低力量時可變形，該懸，浮液及該膜被以一力量或一段時間接觸，足以使該第一型粒子變形至可通過該孔洞之大小及形狀，但不足以使該第二型粒子變形至可通過該孔润之大小及形狀，使該第一型粒子通過該膜，但該第二型粒子無法通過· 20 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --- —：------11u:"7 訂！——---" (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央揉率局貝工消费合作杜印策 A8 ?S __ _______ D8 六、申請專利範圍 108、如申請專利範園第l〇3或105項之分離包括至少第一與第二型粒子之生物懸浮液之方法，其中該第一型粒子爲紅血球及該第二型粒子爲白血球。 109、如申請專利範困第1〇3或105項之方法，其中該膜具有在約1至1 5撖米範園內之厚度。 1 1 〇、如申請專利範画第1 0 3或1 0 5項之方法，其中該膜具有在約3 5- 80%範圍內之多孔性。 1 1 1、如申請專利範圍第103或105項之方法，其中該孔洞具有在約8至1 2微米範圍內之長度及在約2至2.5 微米範圍內之寬度· 1 1 2、一種分離於懸浮液中之粒子之膜，該膜包括延伸過該膜之多數實質精確尺寸孔洞，該孔涧具有在約6至1 4微米範園內之長度及在約1.8至3.5微米範圍內之寬度· 1 1 3、如申請專利範圍第1 1 2項之膜，其中該膜具有在約1至1 5微米範園內之厚度· 1 1 4、如申請專利範圔第1 1 2項之膜，其中該孔涧被以約3至4.6微米分隔· 21 本紙張尺度適用中國Η家橾率（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁)

輕濟部中央榣準局Λ工消费合作社印氧 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1 5、如申請專利範圍第1 1 2項之膜，其具有在約3 5 至δ 0 %範圔內之多孔性， 1 1 6、如申請專利範圍第1 1 2項之膜，其中該孔洞具有約8至1 2微米之長度及約2至2.5微米之宽度· 1 1 7、一種分離包括至少第一與第二型生物粒子之生物懸 ► . 浮液之膜，該膜包括具有一般使該第一型粒子通過，但幾乎阻止該第二型粒子通過之形狀及大小之多數實質精確尺寸孔洞。 * . _ _ - 1 1 8、如申請專利範圃第1 1 7項之膜，其中該生物粒子爲細胞:七』 , !''*^··*； ·' . . · . .... · Γ .. · I ·； 1 1 9、如申請專利範圍第1 1 7項乏膜，:::其中該孔洞具奋延長形狀大小以使紅血球細胞橫向通遇及幾¥阻止白血球細 • . . . 胞之通過· • . . . . 1 2 0、如申請專利範園第1 1 7項之膜，其中該孔洞大小爲僅在紅血球細胞之變形以使至少一些紅血球細胞龜過該孔 * · .“··，. - 洞· 1 2 1、如申猜專利範園第1 1 7項之膜，其ΐ該腆具有在 3 5至8 0 %範画內之多孔性* 22 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規《格（210X297公釐）

Λ濟部中夹揉準货工消费合作社Ϊ A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 22、如申睛專利範圍第1 1 7項之膜，其中該膜有小於成熟紅血球細胞之直徑之厚度。 1 2 3、却申請專利範圍第1 1 7項之膜，其中該孔洞之形狀一般相當於在該第一型細胞允許該型細胞通過該孔洞及阻止該第二型細胞通過該孔涧之2個選擇尺寸中之形狀· 1 2 4、一種分離包括第一與第二型生物粒子之生物懸浮液之裝置，該裝置包括：一個包括一入口及一出口之外锻，該入口及出口與度於.g 該外殻中的嫌膜間有流ϋ相通，該濾膜包括寅箄精確尺寸形:I 狀及大小的孔洞；且，1 - ... ' .1. . .· *!·-- ，. 、 « 該配«之該過濾膜以使懸浮液流過該膜以減少阻塞^ : ^ ' ... .+， 1 2 5、一種分離懸浮液之裝置，該裝置包括： . . ·-. ' . 一個包括一入口及一出口之外殼，該入.口及出口與置於該外殼中的濾膜間有流«相通，該瀘膜包括實質稍確尺寸形. 狀及大小且具有在約6至1 4微米範園內之長度及在約1.8 至3.5微米範園內之宽度之孔涧· . . ' ' : 1 2 6、一種分離包括第一與第二型生物粒子之生物想挣液 ». , . ·- 之裝置，該裝匿包括：一個包括一入口及一出α之外殼，該入口及出口與置於 ·. . 23 本^張尺度逍用中國國家梂準(CNS ) Λ4规格（210X297公釐)

A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍該外殻中的濾膜間有流髏相通，該.濂膜包括實質稍確尺寸形狀及大小的孔洞；且該孔洞形狀及大小一般允許該第一型粒子通過且幾乎阻止該第二型粒子通過。 1 2 7、如申請專利範圈第1 2 4，1 2 5或1 2 6項中任一項之裝置，其中該膜具有在約1至1 5微米範圍內之厚度 1 28、如申請專利範圖第1 2 4，1 25或1 26項中任. —項之裝S，其中該孔涧被以約3至4.6微米分隔> ... . :ο . · ： : Λ . ^ 1 2 9、如申請專利範圍第1 2 4，1 2 5或li2 6廣中:任、今: 一項之裝置，其具有在約35至8 0 %範國内泛多孔々 1 3 0、如申猜專利範園第1 2 4，1 2 5_1 2 6項中任 -項之裝置，其中該孔润具有約8至1 2歡米之長度及約2 至2.5微米之寬度》

經濟部中央樑率為真工消费合作社印氧 ^々v.-. ./f、s--r:.£^$.. 24 本紙張尺度適用中國i家橾準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐}