JP6308525B2 - 微粒子分離用チップ、該微粒子分離用チップを用いた微粒子分離用システム及び微粒子分離方法 - Google Patents
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Description
(1)基板上に設けたピラーで捕捉部位を形成し、
(2)前記ピラーの間隔を除去される微粒子は通過するが捕捉対象微粒子は通過できない間隔とし、且つ、
(3)一つの捕捉部位を形成する少なくとも3本以上のピラーを、捕捉された捕捉対象微粒子が任意の隣り合うピラーの間から流出しない位置関係に配置した、
チップを形成することで、基板全体にサンプルを流すことができ、スループットを向上できることを新たに見出し、本発明を完成した。
一端が前記基板上に設けられ、他端が上方に開放した少なくとも3本以上のピラーで捕捉対象微粒子を捕捉するための一つの捕捉部位を形成し、
捕捉対象微粒子の大きさをX、除去される微粒子の大きさをYとした場合、一つの捕捉部位を形成する任意の隣り合うピラー同士の間隔ZはY<Z≦Xであり、
一つの捕捉部位を形成する少なくとも3本以上のピラーは、捕捉部位に捕捉された捕捉対象微粒子が任意の隣り合うピラーの間から流出しない位置関係に配置されていることを特徴とする微粒子分離用チップ。
(2)前記任意の隣り合うピラー同士の間隔Zが、0.8Y<Z≦0.8X、Y<Z≦0.8X、又は0.8Y<Z≦Xから選択される1種であることを特徴とする上記(1)に記載の微粒子分離用チップ。
(3)前記捕捉部位が複数形成されていることを特徴とする上記(1)又は(2)に記載の微粒子分離用チップ。
(4)前記複数形成されている捕捉部位同士が隣接して配置され、隣接する捕捉部位がピラーを共有していることを特徴とする上記(3)に記載の微粒子分離用チップ。
(5)前記捕捉部位が、多角形の平面充填状態で配置されていることを特徴とする上記(4)に記載の微粒子分離用チップ。
(6)前記多角形が、正3角形、正方形、正6角形から選ばれる一種であることを特徴とする上記(5)に記載の微粒子分離用チップ。
(7)前記捕捉対象微粒子がCTCで、除去される微粒子が血球細胞であることを特徴とする上記(1)〜(6)の何れか一に記載の微粒子分離用チップ。
(8)前記基板が多角形又は円形状で、基板の外周には段差部が形成されていることを特徴とする上記(1)〜(7)の何れか一に記載の微粒子分離用チップ。
(9)前記基板が多角形で、基板の外周にはピラーが形成されていない平面部が形成されていることを特徴とする上記(1)〜(7)の何れか一に記載の微粒子分離用チップ。
(10)前記基板が円形状で、基板の外周にはピラーが形成されていない平面部が形成されていることを特徴とする上記(1)〜(7)の何れか一に記載の微粒子分離用チップ。
(11)上記(1)〜(10)の何れか一に記載されている微粒子分離用チップ、サンプル液用薄板、シース液用薄板、シース液を吸引する吸引手段及び/又は吸引装置を含むことを特徴とする微粒子分離用システム。
(12)上記(1)〜(10)の何れか一に記載されている微粒子分離用チップ、カバー板、吸引手段及び/又は吸引装置を含むことを特徴とする微粒子分離用システム。
(13)横溝及び該横溝に連通する吸引孔を含む吸引ユニットを更に含むことを特徴とする上記(11)又は(12)に記載の微粒子分離用システム。
(14)横溝及び該横溝に連通する吸引孔を含む吸引ユニットであって、前記横溝を挟む2つの側面の一方の側面が、前記吸引ユニットの両端部及び他の側面より短くなるように形成されていることを特徴とする吸引ユニット。
(15)前記横溝が、毛管力により液体を吸引できる幅であることを特徴とする上記(14)に記載の吸引ユニット。
(16)前記横溝が、吸引手段を挿入できる幅であることを特徴とする上記(14)に記載の吸引ユニット。
(17)上記(10)に記載されている微粒子分離用チップ、
シース液注入口、サンプル注入口、シース液移流集積用平面部及びサンプル移流集積用平面部を少なくとも含む移流集積ユニット、
前記微粒子分離用チップを回転させる回転手段、及び
シース液を吸引する吸引手段及び/又は吸引装置、
を少なくとも含む微粒子分離用システム。
(18)前記移流集積ユニットが、シース液吸引パッドを装着する孔及びシース液吸引口を更に含むことを特徴とする上記(17)に記載の微粒子分離用システム。
(19)前記移流集積ユニットが、シース液を毛管力で吸引する孔及びシース液吸引口を更に含むことを特徴とする上記(17)又は(18)に記載の微粒子分離用システム。
(20)上記(1)〜(10)の何れか一に記載されている微粒子分離用チップとサンプル液用薄板の間にサンプル液を注入し、微粒子分離用チップとシース液用薄板の間にシース液を注入し、微粒子分離用チップとサンプル液用薄板及びシース液用薄板を相対移動させることで発生するメニスカスにより、捕捉対象微粒子は前記微粒子分離用チップに設けられた捕捉部位に捕捉され、除去される微粒子は吸引手段及び/又は吸引装置により吸引されたシース液により微粒子分離用チップから除去されることを特徴とする微粒子分離方法。
(21)上記(1)〜(10)の何れか一に記載されている微粒子分離用チップとカバー板の間にサンプル液を注入し、吸引手段及び/又は吸引装置で前記サンプル液を吸引することで発生するメニスカスにより、捕捉対象微粒子を前記微粒子分離用チップに設けられた捕捉部位に捕捉することを特徴とする微粒子分離方法。
(22)前記サンプル液を吸引した後に、微粒子分離用チップとカバー板の間にシース液を注入し、吸引手段及び/又は吸引装置で前記シース液を吸引することで、残存している除去される微粒子を洗い流すことを特徴とする上記(21)に記載の微粒子分離方法。
(23)上記(10)に記載されている微粒子分離用チップを、該微粒子分離用チップを回転させる回転手段上に載置し、
前記微粒子分離用チップ上に、シース液注入口、サンプル注入口、シース液移流集積用平面部及びサンプル移流集積用平面部を少なくとも含む移流集積ユニットを配置し、
前記回転手段を回転させながら、前記シース液注入口からシース液を注入し、前記サンプル注入口からサンプルを注入することで前記微粒子分離用チップとシース液移流集積用平面部及びサンプル移流集積用平面部を相対移動させ、相対移動により発生したメニスカスにより目的とする微粒子を前記微粒子分離用チップに形成された捕捉部位に捕捉し、
シース液吸引手段及び/又は吸引装置によりシース液を吸引することで、除去される微粒子をシース液とともに微粒子分離用チップから除去することを特徴とする微粒子分離方法。
2.捕捉部位4の形状をしたフォトマスク13を用い露光する。
3.ホットプレート上でポストエクスポージャーベイクを行い、現像液を用い現像した後、超純水を用いリンスし、スピンドライヤー等で水分をとばし乾燥させることで、鋳型を作製する。なお、基板11上のネガティブフォトレジスト12で作製した凸部と凸部の間が、転写後にピラー3となる部分である。
4.チップ1の基板2用の材料を、鋳型の上に流し込む。
5.鋳型のパターンが転写した基板2用の材料を鋳型から分離する。必要に応じて、基板2を硬質材料14に接着する。
6.基板2の表面を、親水化処理する。
〔チップの作製〕
先ず、シリコン基板をアセトン・エタノール・超純水の順に、45kHzで5分間ずつ超音波洗浄機により有機洗浄し、145℃で20分間ベイクした。次に、シリコン基板上にSU−8をスピンコートし、ホットプレート上で、95℃で30分間、プリベイクした。次に、正六角形が隣接して平面充填状態となる捕捉部位を作製するためのクロムマスクを用い露光後、ホットプレート上で、95℃で2分間、ポストエクスポージャーベイクを行い、PMシンナーを用い現像した。現像後は、エタノールならびに超純水を用いリンスし、スピンドライヤー等で水分をとばし乾燥させ、鋳型を作製した。作製した鋳型を、ポリジメチルシロキサン(PDMS)に転写し、転写後、両者を分離し、鋳型が転写されたPDMSをガラス板上に貼付した。その後、PDMS表面をプラズマ処理(周波数50kHz,出力700W、30秒間)により親水化し、チップを作製した。
実施例1のクロムマスクに代え、ピラーとピラーの間隔が約7μmとなるクロムマスクを用いた以外は、実施例1と同様の手順でチップを作製した。図20(2)は実施例2で作製した捕捉部位の拡大写真である。
実施例1のクロムマスクに代え、ピラーとピラーの間隔が約8μmとなるクロムマスクを用いた以外は、実施例1と同様の手順でチップを作製した。図20(3)は実施例3で作製した捕捉部位の拡大写真である。
〔血液サンプルの作製〕
採取したヒト血液40μlにPBS(リン酸緩衝生理食塩水)を160μl添加したものに、1.1×104個の胃がん細胞株(ヒト胃がん由来の細胞株(GCIY−GFP)をトリプシン処理でバラバラにしたもの)を懸濁し、がん患者の血液を模した血液サンプルを作製した。なお、がん細胞の平均粒径は25μmであった。
図21は、血液サンプルからのCTC分離実験に使用した微粒子分離システムを示しており、実施例1で作製したチップ1上に、ガラスで作製した縦25mm、横35mmのカバー板31、及び歯科用コットン(直径10mm,長さ30mm)を挿入した吸引ユニット35(プラスチック製、外形:横38mm、縦18mm、高さ7mm、挿入部分:横30mm、縦10mm、深さ5mm)を配置した。図22は、チップ1とカバー板31の配置関係を示す側面写真で、チップ1とカバー板31の先端との間隔DGは500μm、チップ1とカバー板31との角度φは、10度となるようにマイクロステージで調整した。次に、チップ1とカバー板31の先端部分に上記血液サンプル200μlを注入した。次に、チップ1を、図21の上方の方向に、40μm/sの一定速度で移動させた。なお、上記の移動速度は、サンプル200μlを、1.5分で分離できる速度である。サンプルを流す前にGCIY−GFPの細胞数をカウントしておき、分離終了後に捕捉部位で捕捉されたGCIY−GFPをカウントすることで、捕捉率を測定した。
実施例1で作製したチップに換え、実施例2で作製したチップを用いた以外は、実施例4と同様の手順で捕捉率を測定した。
実施例1で作製したチップに換え、実施例3で作製したチップを用いた以外は、実施例4と同様の手順で捕捉率を測定した。
カバー板の移動速度を、サンプル200μlを7分で分離できる速度にした以外は、実施例4と同様の手順で捕捉率を測定した。
カバー板の移動速度を、サンプル200μlを3.5分で分離できる速度にした以外は、実施例4と同様の手順で捕捉率を測定した。
カバー板の移動速度を、サンプル200μlを1分で分離できる速度にした以外は、実施例4と同様の手順で捕捉率を測定した。
Claims (22)
- 基板、及び少なくとも3本以上のピラーを含み、
一端が前記基板上に設けられ、他端が上方に開放した少なくとも3本以上のピラーで捕捉対象微粒子を捕捉するための一つの捕捉部位を形成し、
捕捉対象微粒子の大きさをX、除去される微粒子の大きさをYとした場合、一つの捕捉部位を形成する任意の隣り合うピラー同士の間隔ZはY<Z≦Xであり、
一つの捕捉部位を形成する少なくとも3本以上のピラーは、捕捉部位に捕捉された捕捉対象微粒子が任意の隣り合うピラーの間から流出しない位置関係に配置されている微粒子分離用チップ、及び、
サンプル液用薄板、シース液用薄板、シース液を吸引する吸引手段及び/又は吸引装置、を含み、
前記サンプル液用薄板及び前記シース液用薄板が、前記微粒子分離用チップの前記ピラーの開放側に200〜1000μmの間隔となるように設けられ、
前記シース液を吸引する吸引手段及び/又は吸引装置が、前記微粒子分離用チップの外周辺に配置されている、
微粒子分離用システム。 - 基板、及び少なくとも3本以上のピラーを含み、
一端が前記基板上に設けられ、他端が上方に開放した少なくとも3本以上のピラーで捕捉対象微粒子を捕捉するための一つの捕捉部位を形成し、
捕捉対象微粒子の大きさをX、除去される微粒子の大きさをYとした場合、一つの捕捉部位を形成する任意の隣り合うピラー同士の間隔ZはY<Z≦Xであり、
一つの捕捉部位を形成する少なくとも3本以上のピラーは、捕捉部位に捕捉された捕捉対象微粒子が任意の隣り合うピラーの間から流出しない位置関係に配置されている微粒子分離用チップ、及び、
カバー板、吸引手段及び/又は吸引装置、を含み、
前記カバー板が、前記微粒子分離用チップの前記ピラーの開放側に200〜1000μmの間隔となるように設けられ、
前記吸引手段及び/又は吸引装置が、前記微粒子分離用チップの外周辺に配置されている、
微粒子分離用システム。 - 前記任意の隣り合うピラー同士の間隔Zが、0.8Y<Z≦0.8X、Y<Z≦0.8X、又は0.8Y<Z≦Xから選択される1種である請求項1又は2に記載の微粒子分離用システム。
- 前記捕捉部位が複数形成されている請求項1〜3の何れか一項に記載の微粒子分離用システム。
- 前記複数形成されている捕捉部位同士が隣接して配置され、隣接する捕捉部位がピラーを共有している請求項4に記載の微粒子分離用システム。
- 前記捕捉部位が、多角形の平面充填状態で配置されている請求項5に記載の微粒子分離用システム。
- 前記多角形が、正3角形、正方形、正6角形から選ばれる一種である請求項6に記載の微粒子分離用システム。
- 前記捕捉対象微粒子がCTCで、除去される微粒子が血球細胞である請求項1〜7の何れか一項に記載の微粒子分離用システム。
- 前記基板が多角形又は円形状で、基板の外周には段差部が形成されている請求項1〜8の何れか一項に記載の微粒子分離用システム。
- 前記基板が多角形で、基板の外周にはピラーが形成されていない平面部が形成されている請求項1〜8の何れか一項に記載の微粒子分離用システム。
- 前記基板が円形状で、基板の外周にはピラーが形成されていない平面部が形成されている請求項1〜8の何れか一項に記載の微粒子分離用システム。
- 基材の一方の面側に形成された横溝、及び該横溝に連通し且つ前記一方の面側とは基材を挟んで反対の面側に貫通する吸引孔を含む吸引ユニットを更に含み、該吸引ユニットが前記微粒子分離用チップの外周辺に配置されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の微粒子分離用システム。
- 基材の一方の面側に形成された横溝、及び該横溝に連通し且つ前記一方の面側とは基材を挟んで反対の面側に貫通する吸引孔を含む吸引ユニットであって、前記横溝を挟む2つの側面の一方の側面が、前記吸引ユニットの両端部及び他の側面より短くなるように形成されている吸引ユニット。
- 前記横溝が、毛管力により液体を吸引できる幅である請求項13に記載の吸引ユニット。
- 前記横溝が、吸引手段を挿入できる幅である請求項13に記載の吸引ユニット。
- 基板、及び少なくとも3本以上のピラーを含み、
一端が前記基板上に設けられ、他端が上方に開放した少なくとも3本以上のピラーで捕捉対象微粒子を捕捉するための一つの捕捉部位を形成し、
捕捉対象微粒子の大きさをX、除去される微粒子の大きさをYとした場合、一つの捕捉部位を形成する任意の隣り合うピラー同士の間隔ZはY<Z≦Xであり、
一つの捕捉部位を形成する少なくとも3本以上のピラーは、捕捉部位に捕捉された捕捉対象微粒子が任意の隣り合うピラーの間から流出しない位置関係に配置され、
前記基板が円形状で、基板の外周にはピラーが形成されていない平面部が形成されている微粒子分離用チップ、
シース液注入口、サンプル注入口、シース液移流集積用平面部及びサンプル移流集積用平面部を少なくとも含む移流集積ユニット、
前記微粒子分離用チップを回転させる回転手段、及び
シース液を吸引する吸引手段及び/又は吸引装置、
を少なくとも含む微粒子分離用システム。 - 前記移流集積ユニットが、シース液吸引パッドを装着する孔及びシース液吸引口を更に含む請求項16に記載の微粒子分離用システム。
- 前記移流集積ユニットが、シース液を毛管力で吸引する孔及びシース液吸引口を更に含む請求項16又は17に記載の微粒子分離用システム。
- 基板、及び少なくとも3本以上のピラーを含み、
一端が前記基板上に設けられ、他端が上方に開放した少なくとも3本以上のピラーで捕捉対象微粒子を捕捉するための一つの捕捉部位を形成し、
捕捉対象微粒子の大きさをX、除去される微粒子の大きさをYとした場合、一つの捕捉部位を形成する任意の隣り合うピラー同士の間隔ZはY<Z≦Xであり、
一つの捕捉部位を形成する少なくとも3本以上のピラーは、捕捉部位に捕捉された捕捉対象微粒子が任意の隣り合うピラーの間から流出しない位置関係に配置されている微粒子分離用チップとサンプル液用薄板の間にサンプル液を注入し、
微粒子分離用チップとシース液用薄板の間にシース液を注入し、
微粒子分離用チップとサンプル液用薄板及びシース液用薄板を相対移動させることで発生するメニスカスにより、捕捉対象微粒子は前記微粒子分離用チップに設けられた捕捉部位に捕捉され、除去される微粒子は吸引手段及び/又は吸引装置により吸引されたシース液により微粒子分離用チップから除去される微粒子分離方法。 - 基板、及び少なくとも3本以上のピラーを含み、
一端が前記基板上に設けられ、他端が上方に開放した少なくとも3本以上のピラーで捕捉対象微粒子を捕捉するための一つの捕捉部位を形成し、
捕捉対象微粒子の大きさをX、除去される微粒子の大きさをYとした場合、一つの捕捉部位を形成する任意の隣り合うピラー同士の間隔ZはY<Z≦Xであり、
一つの捕捉部位を形成する少なくとも3本以上のピラーは、捕捉部位に捕捉された捕捉対象微粒子が任意の隣り合うピラーの間から流出しない位置関係に配置されている微粒子分離用チップとカバー板の間にサンプル液を注入し、
吸引手段及び/又は吸引装置で前記サンプル液を吸引することで発生するメニスカスにより、捕捉対象微粒子を前記微粒子分離用チップに設けられた捕捉部位に捕捉する微粒子分離方法。 - 前記サンプル液を吸引した後に、微粒子分離用チップとカバー板の間にシース液を注入し、吸引手段及び/又は吸引装置で前記シース液を吸引することで、残存している除去される微粒子を洗い流す請求項20に記載の微粒子分離方法。
- 基板、及び少なくとも3本以上のピラーを含み、
一端が前記基板上に設けられ、他端が上方に開放した少なくとも3本以上のピラーで捕捉対象微粒子を捕捉するための一つの捕捉部位を形成し、
捕捉対象微粒子の大きさをX、除去される微粒子の大きさをYとした場合、一つの捕捉部位を形成する任意の隣り合うピラー同士の間隔ZはY<Z≦Xであり、
一つの捕捉部位を形成する少なくとも3本以上のピラーは、捕捉部位に捕捉された捕捉対象微粒子が任意の隣り合うピラーの間から流出しない位置関係に配置され、
前記基板が円形状で、基板の外周にはピラーが形成されていない平面部が形成されている微粒子分離用チップを、該微粒子分離用チップを回転させる回転手段上に載置し、
前記微粒子分離用チップ上に、シース液注入口、サンプル注入口、シース液移流集積用平面部及びサンプル移流集積用平面部を少なくとも含む移流集積ユニットを配置し、
前記回転手段を回転させながら、前記シース液注入口からシース液を注入し、前記サンプル注入口からサンプルを注入することで前記微粒子分離用チップとシース液移流集積用平面部及びサンプル移流集積用平面部を相対移動させ、相対移動により発生したメニスカスにより目的とする微粒子を前記微粒子分離用チップに形成された捕捉部位に捕捉し、
シース液吸引手段及び/又は吸引装置によりシース液を吸引することで、除去される微粒子をシース液とともに微粒子分離用チップから除去する微粒子分離方法。
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