ES2275685T3 - Analogos del peptido similar a glucagon 1. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto GLP-1 seleccionado entre: Val8-Glu22-GLP-1(7-37)OH (ID SEC Nº 5) y Val8-Glu22-GLP-1(7-36)NH2 (ID SEC Nº 32).
Description
Análogos del péptido similar a glucagón 1.
El péptido similar a glucagón 1
(GLP-1) es un péptido de 37 aminoácidos que es
secretado por las células L del intestino en respuesta a la
ingestión de alimento. Se ha descubierto que estimula la secreción
de insulina (acción insulinotrópica) provocando, de este modo, la
captación de glucosa por las células y un descenso de los niveles
séricos de glucosa (véase, por ejemplo, Mojsov, S., Int. J.
Peptide Protein Research, 40:333-343
(1992)). Sin embargo, el
GLP-1(1-37) es poco activo y
la atención se ha centrado en análogos truncados denominados
compuestos GLP, que son biológicamente mucho más activos que
GLP-1. Los ejemplos incluyen
GLP-1(7-37),
GLP-1(7-36)NH_{2},
Gly^{8}-GLP-1(7-37)OH
y
Ser^{34}-GLP-1(7-37)OH.
Debido a su capacidad para estimular la secreción de insulina, los
compuestos GLP se muestran muy prometedores como agentes para el
tratamiento de la diabetes, la obesidad y dolencias
relacionadas.
Los compuestos GLP-1 pueden
encontrarse en al menos dos formas diferentes. La primera forma es
fisiológicamente activa y se disuelve fácilmente en solución acuosa
a pH fisiológico (7,4). Por el contrario, la segunda forma tiene
poca o ninguna actividad insulinotrópica y es sustancialmente
insoluble en agua a pH 7,4. Desafortunadamente, la forma inactiva
se produce fácilmente cuando las soluciones acuosas de
GLP-1 se agitan, se exponen a superficies
hidrófobas o tienen grandes interfases aire/agua. La tendencia a
convertirse en la forma insoluble complica considerablemente la
producción de cantidades comerciales de compuestos
GLP-1 activos; las operaciones de mezcla o el
movimiento continuo a través de una bomba son operaciones comunes en
los procesos de producción en masa y estas operaciones causan
agitación, interfases agua/aire y/o contacto con superficies
hidrófobas que dan lugar a la forma insoluble. La conversión en la
forma inactiva también puede tener lugar durante el almacenamiento
o tras la administración a un paciente, complicando adicionalmente
el uso de estos compuestos como fármacos. Por tanto, hay una gran
necesidad de análogos de GLP-1 biológicamente
activos que se conviertan menos fácilmente en la forma insoluble
que los compuestos GLP-1 disponibles
actualmente.
Ahora se ha descubierto que varios análogos de
GLP-1 con modificaciones en una o más de las
siguientes posiciones: 11, 12, 16, 22, 23, 24, 26, 27, 30, 33, 34,
35, 36 ó 37, muestran un descenso apreciable de su propensión a la
agregación en comparación con
GLP-1(7-37)OH.
Muchos de estos análogos mantienen una
activación del receptor de GLP-1 que es comparable,
y en algunos casos mayor, a la de los compuestos
GLP-1 conocidos, tales como
GLP-1(7-37)OH y
Val^{8}-GLP-1(7-37)OH.
Por ejemplo, el tiempo de agregación de
Val^{8}-Glu^{22}-GLP(7-37)OH
es más de veinte veces mayor y la activación del receptor de
GLP-1 es aproximadamente el 25% mayor que la de
GLP-1(7-37)OH.
Basándose en estos descubrimientos, en este documento se describen
nuevos compuestos GLP-1, usos de estos nuevos
compuestos GLP-1 como medicamentos y usos de estos
nuevos compuestos GLP-1 en la producción de
medicamentos.
La presente invención proporciona un compuesto
GLP-1 seleccionado entre:
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-(7-37)OH
(ID SEC Nº 5) y
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-36)NH_{2}
(ID SEC Nº 32).
Los compuestos GLP-1 de la
presente invención pueden formar complejo con un catión metálico
divalente. El catión metálico divalente puede ser un catión
divalente de cinc.
Los compuestos GLP-1
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-(7-37)OH
(ID SEC Nº 5) y
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-36)NH_{2}
(ID SEC Nº 32) pueden usarse en la producción de un medicamento
para la estimulación del receptor de GLP-1.
La presente invención proporciona los compuestos
GLP-1:
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-(7-37)OH
(ID SEC Nº 5) y
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-36)NH_{2}
(ID SEC Nº 32), para su uso como medicamento. También se
proporcionan estos compuestos GLP-1 para su uso en
el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente, para su uso en
el tratamiento profiláctico de la diabetes no insulinodependiente y
para su uso en el tratamiento de la obesidad, el ictus, el infarto
de miocardio, cambios catabólicos postquirúrgicos o el síndrome del
intestino irritable.
La presente invención además proporciona el uso
de los compuestos GLP-1:
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-37)OH
(ID SEC Nº 5) y
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-36)NH_{2}
(ID SEC Nº 32), para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la diabetes no insulinodependiente, la obesidad, el
ictus, el infarto de miocardio, cambios catabólicos postquirúrgicos
o el síndrome del intestino irritable.
Los compuestos GLP-1 de la
presente invención mantienen la capacidad de activación del receptor
de GLP-1 y, además, tienen menor propensión a
agregarse en comparación con otros compuestos GLP-1.
Como resultado, las soluciones de estos compuestos pueden agitarse
con una conversión mínima en la forma inactiva insoluble. Esta
ventaja simplifica en gran medida el procedimiento de producción.
Además, se espera que tenga lugar una pequeña o ninguna agregación
in vivo tras la administración a los pacientes, aumentado de
este modo la actividad y minimizando la posibilidad de reacciones
adversas. Además, estos compuestos GLP-1 son
resistentes a la degradación con la diaminopeptidasa IV y se unen a
cinc, y por tanto, se cree que proporcionar un tiempo de acción in
vivo prolongado.
La Figura 1 muestra la secuencia de aminoácidos
de
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-37)OH
(ID SEC Nº 5).
GLP-1(7-37)OH
tiene la secuencia de aminoácidos de la ID SEC Nº 19:
^{7}His-Ala-Glu-^{10}Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-^{15}Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-^{20}Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-^{25}Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-
^{20}Ala-Trp-Leu-Val-Lys-^{35}Gly-Arg-^{37}Gly (ID SEC Nº 19)
^{20}Ala-Trp-Leu-Val-Lys-^{35}Gly-Arg-^{37}Gly (ID SEC Nº 19)
Habitualmente en la técnica, al extremo amino
terminal de
GLP-1(7-37)OH se le ha
asignado el número de resto 7 y al extremo carboxilo terminal,
número 37. Los otros aminoácidos del polipéptido se numeran
consecutivamente, como se muestra en la ID SEC Nº 19. Por ejemplo,
la posición 12 es fenilalanina y la posición 22 es glicina. Cuando
no se especifica, el extremo C-terminal está en la
forma carboxilo tradicional.
En la nomenclatura usada en este documento para
denominar a los compuestos GLP-1, se indica el
aminoácido sustituyente y su posición previa de la estructura
parental. Por ejemplo,
Glu^{22}-GLP-1(7-37)OH
designa a un compuestos GLP-1 en el que la glicina
que normalmente se encuentra en la posición 22 del
GLP-1(7-37)OH ha sido
sustituida por un ácido glutámico; Val
^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-37)OH
desigma a un compuesto GLP-1 en el que la alanina
que normalmente se encuentra en la posición 8 y la glicina que
normalmente se encuentra en la posición 22 del
GLP-1(7-37)OH han sido
sustituidos por una valina y un ácido glutámico,
respectivamente.
El extremo N-terminal de un
compuesto GLP-1 generalmente no está sustituido,
pero también puede estar alquilado o acilado (preferiblemente
C1-C20). El extremo C-terminal puede
no estar sustituido, como es el caso de
GLP-1(7-37)OH,
amidado con -NH_{2}, -NHR o NRR’ o esterificados con -OR’’. R y R’
son independientemente grupos alquilo o acilo (preferiblemente
C1-C20). R'' es un alquilo (C1-C20).
GLP-1(7-36)NH_{2} es
un ejemplo de un "compuesto GLP amidado". Los compuestos
GLP-1 de la presente invención tienen un extremo
C-terminal que no está sustituido o está sustituido
con -NH_{2}.
Los compuestos GLP-1 descritos
en este documento son análogos de
GLP-1(7-36)NH_{2} o
de GLP-1(7-37)OH. El
esqueleto para los análogos contiene un aminoácido distinto a la
alanina en la posición 8 (análogos de la posición 8).
Los análogos de GLP-1 de la
presente invención tienen 2 cambios en comparación con los
correspondientes aminoácidos del
GLP-1(7-37)OH
nativo.
Se ha descubierto que estas sustituciones
reducen la propensión de los compuestos GLP-1 a
agregarse y a generar la forma insoluble. Los compuestos
GLP-1 de la presente invención generalmente se
agregan al menos aproximadamente 5 veces menos rápidamente que
GLP-1(7-37)OH cuando
se evalúa, por ejemplo, mediante el ensayo de agregación descrito
en el Ejemplo 3, preferiblemente al menos 20 veces menos
rápidamente, más preferiblemente al menos 40 veces menos
rápidamente, más preferiblemente al menos aproximadamente 50 veces
menos rápidamente, incluso más preferiblemente aproximadamente 60
veces menos rápidamente, e incluso más preferiblemente al menos
aproximadamente 65 veces menos rápidamente.
Los compuestos GLP-1
biológicamente activos conocidos se describen en la Patente de
EE.UU. Nº 5.977.071 de Hoffmann y col., Patente de EE.UU. Nº
5.545.618 de Buckley y col., Adelhorst y col., J. Biol. Chem.
269:6275 (1994).
Según se usa en este documento, la expresión
"compuesto GLP-1" también incluye sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este
documento. Un compuesto GLP-1 de esta invención
puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo
suficientemente básico o ambos grupos funcionales y, por
consiguiente, reaccionan con cualquiera de las diversas bases
inorgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal.
Los ácidos habitualmente empleados para formar sales de adición de
ácido son ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y
similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido
p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido
carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
acético y similares. Los ejemplos de estas sales incluyen sulfato,
pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato,
monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato,
cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato,
acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato,
oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato,
maleato, butino-1,4-dioato,
hexino-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosultonato, fenilacetato,
fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato,
gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftaleno-1-sulfonato,
naftaleno-2-sulfonato, mandelato y
similares.
Las sales de adición de base incluyen aquellas
derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos de amonio o
metales alcalinos o alcalinoterreos, carbonatos, bicarbonatos y
similares. Estas bases útiles para la preparación de las sales de
esta invención incluyen, por tanto, hidróxido sódico, hidróxido de
potasio, hidróxido amónico, carbonato de potasio y similares.
Los compuestos GLP-1 pueden
usarse para tratar a sujetos con una amplia variedad de enfermedades
y dolencias. Se cree que los compuestos GLP-1,
incluyendo los de la presente invención, ejercen sus efectos
biológicos actuando sobre un receptor denominado el "receptor de
GLP-1" (véase la Patente de EE.UU. Nº 5.670.360
de Thorrens). Los sujetos con enfermedades y/o dolencias que
responden favorablemente a la estimulación del receptor de
GLP-1 o a la administración de compuestos
GLP-1 pueden tratarse, por tanto, con los compuestos
GLP-1 de la presente invención. Se dice que estos
sujetos "necesitan tratamiento con compuestos
GLP-1" o "necesitan la estimulación del
receptor de GLP-1". Se incluyen los sujetos con
diabetes no insulinodependiente, diabetes insulinodependiente,
ictus (véase el documento WO 00/16797 de Efendic), infarto de
miocardio (véase el documento WO 98/08531 de Efendic), obesidad
(véase el documento WO 98/19698 de Efendic), cambios catabólicos
postquirúrgicos (véase la Patente de EE.UU. Nº 6.006.753 de
Efendic), dispepsia funcional y síndrome del intestino irritable
(véase el documento WO 99/64060 de Efendic). También se incluyen
sujetos que requieren tratamiento profiláctico con un compuesto
GLP-1, por ejemplo, sujetos con riesgo de
desarrollar diabetes no insulinodependiente (véase el Documento WO
00/07617). Los sujetos con alteración de la tolerancia a la glucosa
o con alteración de glucosa en ayunas, sujetos cuyo peso corporal
es aproximadamente un 25% superior al peso corporal normal para la
altura y constitución del sujeto, sujetos con una pancreatectomia
parcial, sujetos que tiene uno o ambos padres con diabetes no
insulinodependiente, sujetos que han tenido diabetes gestacional y
sujetos que han tenido pancreatitis aguda o crónica tienen riesgo
de desarrollar diabetes no insulinodependiente.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto
GLP-1 es la cantidad que da lugar a un efecto
terapéutico y/o profiláctico deseado sin causar efectos secundarios
no aceptables cuando se administra a un sujeto que necesita la
estimulación del receptor de GLP-1. Un "efecto
terapéutico deseado" incluye uno o más de los siguientes: 1) una
mejora de los síntomas asociados con la enfermedad o dolencia; 2)
un retraso en la aparición de los síntomas asociados con la
enfermedad o afección; 3) aumento de la longevidad en comparación
con la ausencia del tratamiento; y 4) mejor calidad de vida en
comparación con la ausencia del tratamiento. Por ejemplo, una
"cantidad eficaz" de un compuesto GLP-1 para
el tratamiento de la diabetes es la cantidad que daría lugar a un
mejor control de la concentración de glucosa en sangre que en
ausencia del tratamiento, dando lugar por tanto, a un retraso de la
aparición de las complicaciones diabéticas, tales como retinopatía,
neuropatía o enfermedad renal. Una "cantidad eficaz" de un
compuesto GLP-1 para la prevención de la diabetes es
la cantidad que retrasaría, en comparación con la ausencia de
tratamiento, la aparición de niveles elevados de glucosa en sangre
que requieran tratamiento con fármacos antihipoglucémicos tales
como sulfonilureas, tiazolidinedionas, insulina y/o
biguanidinas.
Una "cantidad eficaz" del compuesto
GLP-1 administrado a un sujeto también dependerá del
tipo y gravedad de la enfermedad y de las características del
sujeto, tal como estado general de salud, edad, sexo, peso corporal
y tolerancia a fármacos. El experto en la materia será capaz de
determinar las dosis apropiadas dependiendo de estos y otros
factores. Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto GLP-1 puede oscilar de aproximadamente
0,01 mg por día a aproximadamente 1.000 mg por día para un adulto.
Preferiblemente, la dosis oscila de aproximadamente 0,1 mg por día
a aproximadamente 100 mg por día, más preferiblemente de
aproximadamente 1,0 mg/día a aproximadamente 10 mg/día.
Los compuestos GLP-1 de la
presente invención pueden administrarse por ejemplo por vía oral,
mediante administración nasal, inhalación o por vía parenteral. La
administración parenteral puede incluir, por ejemplo, administración
sistémica, tal como mediante inyección intramuscular, intravenosa,
subcutánea o intraperitoneal. Los compuestos GLP-1
pueden administrarse al sujeto junto con un vehículo, diluyente o
excipiente farmacéuticamente aceptable como parte de una
composición farmacéutica para tratar las enfermedades descritas
anteriormente. La composición farmacéutica puede ser una solución
o, si se administra por vía parenteral, una suspensión del compuesto
GLP-1 o una suspensión del compuesto
GLP-1 formando complejo con un catión metálico
divalente, como se describe a continuación. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden contener ingredientes inertes
que no interaccionen con el péptido o con derivados del péptido.
Pueden emplearse técnicas de formulación farmacéutica
convencionales, tales como las que se describen en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishig Company, Easton, PA. Los
vehículos farmacéuticamente aceptables para la administración
parenteral incluyen, por ejemplo, agua estéril, solución salina
fisiológica, solución salina bacteriostática (solución salina que
contiene aproximadamente alcohol bencílico al 0,9% mg/ml), solución
salina tamponada con fosfato, solución de Hank, lactato de Ringer y
similares. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen
lactosa, dextrosa, sacarosa, trehalosa, sorbitol y
manitol.
manitol.
Un "sujeto" es un mamífero, preferiblemente
un humano, pero también puede ser un animal, por ejemplo, animales
de compañía (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de
granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos y similares) y
animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y
similares).
Los compuestos GLP-1 de la
presente invención pueden formar complejos con un catión metálico
divalente adecuado. Los complejos con metales divalentes de los
compuestos GLP-1 generalmente son insolubles en
solución acuosa de pH aproximadamente fisiológico. Por tanto, estos
complejos pueden administrarse por vía subcutánea como suspensiones
y muestran una velocidad de liberación in vivo disminuida,
prolongando, de este modo, el tiempo de acción del compuesto. Los
ejemplos de cationes metálicos divalentes adecuados incluyen
Zn^{++}, Mn^{++}, Fe^{++}, Ca^{++}, Co^{++}, Cd^{++},
Ni^{++} y similares. El preferido es el Zn^{++}.
Para obtener los complejos entre los compuestos
GLP-1 de la presente invención y un catión metálico
divalente, se disuelve un compuesto GLP-1 en un
tampón adecuado y en presencia de una sal metálica. La mezcla se
deja incubar a temperatura ambiente para permitir que el complejo
precipite. Los tampones adecuados son aquellos que mantienen el pH
de la mezcla en un intervalo de pH de aproximadamente 3,0 a
aproximadamente 9,0 y que no interfiera con la reacción de
formación del complejo. Los ejemplos incluyen tampones fosfato,
tampones acetato, tampones citrato y tampones de Goode, por ejemplo
HEPES, Tris y Tris acetato. Las sales metálicas adecuadas son
aquellas en las que el metal es adecuado para la formación del
complejo. Los ejemplos de sales de cinc adecuadas incluyen cloruro
de cinc, acetato de cinc, óxido de cinc y sulfato de cinc.
Preferiblemente, se proporciona una sal catiónica metálica
divalente, tal como cloruro de cinc en exceso para proporciona una
proporción molar de hasta aproximadamente 50 molécula de catión
metálico divalente por cada molécula de compuesto
GLP-1.
La "actividad insulinotrópica" se refiere a
la estimulación de la secreción de insulina en respuesta a niveles
elevados de glucosa causando, de este modo, la captación de glucosa
por las células y disminuyendo los niveles de glucosa en el suero.
La actividad insulinotrópica puede evaluarse por procedimientos
conocidos en la técnica, incluyendo el uso de experimentos in
vivo y ensayos in vitro que miden la actividad de unión
al receptor de GLP-1 o la activación del receptor,
por ejemplo, ensayos que emplean células del islote pancreático o
células de insulinoma, como se describe en el documento EP 619.322
de Gelfand y col y en la Patente de EE.UU. Nº 5.120.712,
respectivamente.
Los compuestos GLP-1 de la
presente invención puede prepararse usando procedimientos
convencionales de técnicas de síntesis de péptidos en fase sólida.
Hay sintetizadores de péptidos disponibles en el mercado, por
ejemplo, Applied Biosystems en Foster City, CA. Los reactivos para
la síntesis en fase sólida están disponibles en el mercado, por
ejemplo, de Midwest Biotech (Fishers, IN). Pueden usarse
sintetizadores de péptidos en fase sólida según las instrucciones
de los fabricantes para bloquear los grupos que intervienen,
protegiendo el aminoácido que va a reaccionar, uniendo, separando y
protegiendo los aminoácidos que no han reaccionado.
Típicamente, un aminoácido protegido con
\alpha -N-carbamoílo y el aminoácido del extremo
N-terminal de la cadena peptídica en crecimiento en
una resina se unen a temperatura ambiente en un disolvente inerte,
tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o
cloruro de metileno en presencia de agentes de conjugación, tales
como diciclohexilcarbodiimida y
1-hidroxibenzotriazol y una base, tal como
diisopropiletilamina. El grupo protector
\alpha-N-carbamoílo se retira de la resina peptídica
resultante usando un reactivo como ácido trifluoroacético o
piperidina, y la reacción de conjugación se repite añadiendo a la
cadena peptídica el siguiente aminoácido
N-protegido deseado. Los grupos amino protegidos
adecuados son bien conocidos en la técnica y se describen, por
ejemplo, en Green y Wuts, "Protecting Groups in Organic
Synthesis", John Wiley e Hijos, 1991. Los ejemplos incluyen
t-butiloxicarbonilo (tBoc) y
fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc).
Los péptidos también se sintetizan usando
protocolos convencionales automatizados de síntesis en fase sólida
usando t-butoxicarbonilo o
fluorenilmetoxicarbonil-aminoácidos con la
protección adecuada de la cadena lateral. Tras completar la
síntesis, los péptidos se escinden del soporte en fase sólida con la
desprotección simultánea de la cadena lateral usando procedimientos
convencionales de fluoruro de hidrógeno. A continuación, los
péptidos en bruto se purifican adicionalmente usando cromatografía
en fase inversa en columnas Vydac C18 usando gradientes de
acetronitrilo en ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1%. Para retirar
el acetonitrilo, los péptidos se liofilizan a partir de una
solución que contiene TFA al 0,1%, acetonitrilo y agua. La pureza
puede verificarse mediante cromatografía analítica en fase inversa.
La identidad de los péptidos puede verificarse mediante
espectrometría de masas. Los péptidos pueden solubilizarse en
tampones acuosos a pH neutro.
La invención se ilustra mediante los ejemplos
siguientes que de ningún modo pretenden ser limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se colocaron aproximadamente
0,5-0,6 gramos (0,38-0,45 mmoles) de
resina Boc Gly-PAM en un recipiente de reacción
convencional de 60 ml y se realizaron dobles copulaciones en un
sintetizador de péptidos Applied Biosystems ABI430A. Los siguientes
aminoácidos con cadena lateral protegida (cartuchos de 2 mmoles de
aminoácidos Boc) se obtuvieron de Midwest Biotech (Fishers, IN) y
se usaron en la síntesis:
Arg-Tosilo (TOS), éster de
Asp-\delta-ciclohexilo (CHXL),
éster de Glu-\delta-ciclohexilo
(CHXL), His-benciloximetilo (BOM),
Lys-2-clorobencilcarbonilo
(2C1-Z), Met-sulfóxido (O), éter de
Ser-O-bencilo (OBzl), éter de
Thr-O-bencilo (OBzl),
Trp-formilo (CHO) y
Tyr-2-bromobenciloxicarbonilo
(2Br-Z) y resina Boc Gly PAM. El ácido
trifluoroacético (TFA),
di-isopropiletil-amina (DIEA),
hidroxibenzotriazol (HOBt) 0,5 M en DMF y diciclohexilcarbodiimida
(DCC) 0,5 M en diclorometano, se obtuvieron de
PE-Applied Biosystems (Foster City, CA). La
dimetilformamida (DMF-Burdick y Jackson) y el
diclorometano (DCM-Mallinkrodt) se obtuvieron de
Mays Chemical Co. (Indianápolis, IN).
Las dobles copulaciones convencionales se
realizaron usando anhídridos o ésteres de HOBt simétricos, formados
ambos usando DCC. Un segundo grupo de dobles copulaciones (sin
desprotección por TFA) se desarrollaron en Trp31, Thr13 y Thr11. Al
finalizar las síntesis, se retiró el grupo Boc del extremo
N-terminal y la resinas peptidilo se trataron con
piperidina al 20% en DMF para desformilar la cadena lateral del Trp.
Tras lavar con DCM, las resinas se transfirieron a un recipiente de
reacción de TEFLON y se secaron al vacío.
Para los análogos que contenían Met, se realizó
una reducción en la resina usando TFA/sulfuro de dimetilo (DMS) al
10%/HCl concentrado al 2%. Las escisiones se hicieron conectando los
recipientes de reacción a un equipo de HF (ácido fluorhídrico)
(Peninsula Laboratories). Se añadió 1 ml de m-cresol
por gramo de resina y se condensaron 10 ml de HF (obtenido de AGA,
Indianápolis, IN) en el recipiente enfriado previamente. Se añadió
1 ml de DMS por gramo de resina cuando estaba presente la
metionina. Las reacciones se agitaron durante una hora en un baño
con hielo y el HF se retiró al vacío. Los restos se resuspendieron
en éter etílico y los sólidos se filtraron y lavaron con éter. Cada
péptido se extrajo en ácido acético acuoso y se liofilizó o cargó
directamente en una columna en fase
inversa.
inversa.
Las purificaciones se realizaron en una columna
VYDAC C18 de 2,2 x 25 cm en tampón A (ácido trifluoroacético al
0,1% en agua, B: TFA al 0,1% en acetronitrilo). Se aplicó un
gradiente del 20% al 90% de B en un HPLC (Waters) durante 120
minutos a 10 ml/minuto mientras que se controlaba la absorbancia UV
a 280 nm (4,0 A) y se recogían fracciones de un minuto. Las
fracciones apropiadas se mezclaron, congelaron y liofilizaron. Los
productos liofilizados se analizaron por HPLC (METASIL AQ C18 de
0,46 x 15 cm) y por espectrometría de masas MALDI.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Aproximadamente 114 mg (50 mmoles) de resina
FMOC Gly WANG (obtenida de NovaBiochem, La Jolla, CA) se colocaron
en cada pocillo programado del bloque de reacción de 96 pocillos y
se realizaron conjugaciones dobles en un sintetizador de péptidos
Advanced ChemTech 396. Los análogos con una amida en el extremo
C-terminal se prepararon usando 75 mg (50
\mumoles) de resina Rink Amide AM (NovaBiochem, La Jolla, CA).
Los siguientes aminoácidos FMOC se obtuvieron de
Advanced ChemTech (Louisville, KY), NovaBiochem (La Jolla, CA) y
Midwest BioTech (Fishers, IN):
Arg-2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
(Pbf), Asn-tritilo (Trt), éster de
Asp-\beta-t-butilo
(tBu), éster de Glu-\delta-butilo
(tBu), Gln-tritilo (Trt),
His-tritilo (Trt),
Lys-t-butiloxicarbonilo (Boc), éster
de Ser-t-butilo (OtBu), éster de
Thr-t-butilo (OtBu),
Trp-t-butiloxicarbonilo (Boc), éter
de Tyr-t-butilo (OtBu).
Los disolventes dimetilformamida
(DMF-Burdick y Jackson), N-metil
prirrolidona (NMP-Burdick y Jackson), diclorometano
(DCM-Mallinkrodt) se obtuvieron de Mays Chemical Co.
(Indianápolis, IN).
El hidroxibenzotrizol (HIBt),
di-isopropilcarbodiimida (DIC),
di-isopropiletilamina (DIEA) y piperidina (Pip) se
obtuvieron de Aldrich Chemical Co (Milwaukee, WI).
Todos los aminoácidos se disolvieron en HOBt
0,45 M en NMP y se realizaron copulaciones activadas con DIC/HOBt
de 50 minutos después de 20 minutos de desprotección usando Pip al
20%/DMF. Cada resina se lavó con DMF después de las desprotecciones
y de las copulaciones. Después de la última copulación y
desprotección, las resinas peptidilo se lavaron con DCM y se
secaron al vacío en el bloque de reacción.
Con el ensamblaje del bloque de
reacción/escisión en su lugar, se añadieron 2 ml de reactivo K en
cada pocillo y la reacción de escisión se mezcló durante 2 horas
[Reactivo K = 0,75 g de fenol, 0,5 ml de tioanisol, 0,25 ml de
etaneditiol, 0,5 ml de agua por 10 ml de ácido trifluoroacético
(TFA), todos obtenidos de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI]. Se
añadieron 40 ml de éter etílico a los filtrados de TFA y los
precipitados se centrifugaron 2 minutos a 2.000 rpm. Los
sobrenadantes se decantaron, los sedimentos se resuspendieron en 40
ml de éter, se centrifugaron y decantaron de nuevo, se secaron en
atmósfera de nitrógeno y a continuación, al vacío.
Se disolvieron de 0,3-0,6 mg de
cada producto en 1 ml de TFA al 0,1%/acetonitrilo (ACN) y se
analizaron 20 \mul en HPLC [METASIL AQ C18 de 0,46 x 15 cm,
1ml/min, 45ºC, 214 nM (0,2 A), A =TFA al 0,1%, B= TFA al 0,1%/ACN
al 50%. Gradiente = 50% de B a 90% de B en un periodo de 30
minutos).
Las purificaciones se realizaron en una columna
VYDAC C18 de 2,2 x 25 cm en tampón A (ácido trifluoroacético al
0,1% en agua, B: TFA al 0,1% en acetonitrilo). Se aplicó un
gradiente de 20% a 90% de B en un equipo de HPLC (Waters) en 120
minutos a 10 ml/minuto mientras que se controlaba la absorbancia UV
a 280 nm (4,0 A) y se recogieron fracciones de 1 minuto. Las
fracciones apropiadas se mezclaron, congelaron y liofilizaron. Los
productos desecados se analizaron por HPLC (METASIL AQ C18 de 0,46 x
15 cm) y espectrometría de masas MALDI.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Los péptidos GLP de esta invención se analizaron
respecto a su potencial para agregarse en solución. En general, los
péptidos en solución se agitaron a temperatura elevada en un tampón
adecuado mientras se registraba la turbidez a 350 nm en función del
tiempo. El tiempo hasta el comienzo de la agregación se midió para
cuantificar el potencial de una molécula GLP determinada para
agregarse en estas condiciones agresivas.
En primer lugar, se disolvió un compuesto
GLP-1 en condiciones alcalinas (pH 10,5) durante 30
minutos para disolver cualquier material agregado previamente. A
continuación, el pH de la solución se ajustó a 7,4 y se filtró.
Específicamente, se disolvieron 4 mg de un compuesto
GLP-1 liofilizado en 3 ml de fosfato 10 mM/citrato
10 mM. El pH se ajustó a 10,0-10,5 y se mantuvo
durante 30 minutos. La solución se ajustó con HCl a pH 7,4 y se
filtró a través de un filtro adecuado, por ejemplo un filtro de
jeringa Millex GV (Millipore Corporation, Bedford, MA). A
continuación, esta solución se diluyó hasta una muestra final que
contenía 0,3 mg/ml de proteína en citrato 10 mM, fosfato 10 mM,
NaCl 150 mM y ajustado a un pH de 7,4 a 7,5. La muestra se incubó a
37ºC en una cubeta de cuarzo. La turbidez de la solución se midió
cada cinco minutos a 350 nm en un espectrofotómetro AVIV modelo
14DS W-VIS (Lakewood, NJ). La solución se agitó 30
segundos antes y durante la medida usando una barra de agitación
magnética de Starna Cells, Inc. (Atascadero, CA). Un aumento en la
DO a 350 nm indica agregación del péptido GLP. El tiempo de
agregación se aproximaba a la intersección del ajuste lineal de la
fase de crecimiento previo y crecimiento según el procedimiento de
Drake (Arvinte T, Cudd A y Drake AF. (1993) J. Biol. Chem.
268, 6415-6422).
La cubeta se limpió entre experimentos con una
solución de jabón cáustico (por ejemplo,
Contrad-70).
Los resultados de los compuestos
GLP-1 de la presente invención se presentan en la
Tabla 1 como el tiempo en horas necesario para la agregación de un
compuesto. Como puede verse, los compuestos de la presente invención
muestran un tiempo de agregación muy incrementado respecto a los
compuestos GLP-1 conocidos en la técnica
previa.
previa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La capacidad de los compuestos
GLP-1 de la presente invención para activar el
receptor de GLP-1 se evaluó usando ensayos in
vitro tales como los descritos en el documento EP 619.322 de
Gelfand y col., y la Patente de EE.UU. Nº 5.120.712,
respectivamente. La actividad de estos compuesto en relación con la
actividad de
GLP-1(7-37)OH se
presenta en la Tabla 1. Como puede verse en estos resultados,
generalmente la actividad de los compuestos GLP-1
de la presente invención es aproximadamente tan buena o mejor que la
del GLP-1(7-37)OH.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Los compuestos GLP-1
individuales se prepararon como se describen en los Ejemplos 1 ó 2.
Se disolvieron 3 mg de una molécula individual de GLP liofilizada
en 3 ml de tampón HEPES 0,1 M, pH 10,5. A continuación, el pH de la
solución resultante se ajustó a entre 10,0 y 10,5 con NaOH 0,2 N. La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y
después la solución se ajustó a un pH de 7,4 con HCl 0,2 N. La
solución se filtró a través de un filtro de jeringa apropiado, por
ejemplo, un filtro de jeringa de Millex GV (Millipore Corporation,
Bedford, MA) y se estimó la concentración del compuesto
GLP-1 midiendo la absorción a 280 nm en un
espectrofotómetro, por ejemplo, un Beckman DU460. La concentración
de proteína se ajustó a continuación a 200 \muM en HEPES
pH 7,4.
pH 7,4.
Las soluciones de GLP-1
filtradas (100 \mul) se diluyeron en una placa de ELISA (por
ejemplo, Falcon Microtest^{TM} 96) con 100 \mul de HEPES 0,1 M
pH 7,4 que contenían diversos niveles de cloruro de cinc, dando
lugar a una solución de 200 \mul que contenía diversos niveles de
cloruro de cinc y 100 \muM de compuestos GLP-1.
Estas soluciones se incubaron a temperatura ambiente (22ºC) durante
18 horas y a continuación se centrifugaron, por ejemplo, en una
centrífuga Jouan CR412 con adaptadores para microplacas. Después de
la centrifugación, 150 \mul de los sobrenadantes se transfirieron
a continuación a una placa de microvaloración de ELISA detectables
por absorbancia UV (por ejemplo, placa Costar UV) y la D.O. a 280 nm
se determinó en un lector de microplacas (por ejemplo, Molecular
Devices SPECTRAmax PLUS, SOFTmax PRO). En la Tabla 2 se muestran los
resultados de un experimento. Los valores de A_{280} son el
resultado de dos determinaciones independientes.
Estos resultados muestran que se requieren sólo
cantidades pequeñas de cinc para formar complejos y precipitar una
porción significativa de diversos compuestos GLP-1 a
partir de estas soluciones diluidas.
<110> Eli Lilly and Company
\vskip0.400000\baselineskip
<120> ANÁLOGOS DEL PEPTÍDO SIMILAR A
GLUCAGÓN 1
\vskip0.400000\baselineskip
<130> X-13989
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 53
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2).. (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 2 es Gly, Ala,
Val, Leu, Ile, Ser o Thr;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (5).. (5)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 5 es Asp, Glu,
Arg, Thr, Ala, Lys o His;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6).. (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 6 es His, Trp,
Phe o Tyr;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10).. (10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 10 es Leu,
Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Glu o Ala;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16).. (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 16 es Gly,
Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg o Cys;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17).. (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 17 es His,
Asp, Lys, Glu o Gln;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (18).. (18)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 18 es Glu,
His, Ala o Lys;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (20).. (20)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 20 es Asp,
Lys, Glu o His;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21).. (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 21 es Ala,
Glu, His, Phe, Tyr, Trp, Arg o Lys;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25).. (25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 25 es Ala,
Glu, Asp, Ser o His;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27).. (27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 27 es Asp,
Arg, Val, Lys, Ala, Gly o Glu;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28).. (28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 28 es Glu, Lys
o Asp;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29).. (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 29 es Thr,
Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His o Glu;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (30).. (30)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 30 es Arg, Glu
o His;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31).. (31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 31 es Lys,
Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, -NH2, Gly,
Gly-Pro o
Gly-Pro-NH2, o se ha
delecionado;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Xaa Glu Gly Xaa Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser
Ser Tyr Leu Glu Xaa}
\sac{Xaa Xaa Ala Xaa Xaa Phe Ile Ala Xaa Leu
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2).. (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 2 es Gly, Ala,
Val, Leu, Ile, Ser o Thr;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6).. (6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 6 es His, Trp,
Phe o Tyr;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10).. (10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 10 es Leu,
Ser, Thr, Trp, His, Phe, Asp, Val, Glu o Ala;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16).. (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 16 es Gly,
Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg o Cys;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17).. (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 17 es His,
Asp, Lys, Glu o Gln;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (20).. (20)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 20 es Asp,
Lys, Glu o His;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (24).. (24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 24 es Ala,
Glu, Asp, Ser o His;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (29).. (29)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 29 es Thr,
Ser, Lys, Arg, Trp, Tyr, Phe, Asp, Gly, Pro, His o Glu;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31).. (31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 31 es Lys,
Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, -NH2, Gly,
Gly-Pro o
Gly-Pro-NH2, o se ha
delecionado;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser
Ser Tyr Leu Glu Xaa}
\sac{Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Ile Xaa Trp Leu
Val Lys Xaa Arg Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2).. (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 2 es Gly, Ala,
Val, Leu, Ile, Ser o Thr;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16).. (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 16 es Gly,
Asp, Glu, Gln, Asn, Lys, Arg o Cys;
\vskip0.400000\baselineskip
<200>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (17).. (17)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 17 es His,
Asp, Lys, Glu o Gln;
\vskip0.400000\baselineskip
<200>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (21).. (21)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 21 es Ala,
Glu, His, Phe, Try, Trp, Arg o Lys;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (24).. (24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 24 es Ala,
Glu, Asp, Ser o His;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31).. (31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 31 es Lys,
Arg, Thr, Ser, Glu, Asp, Trp, Tyr, Phe, His, -NH2, Gly,
Gly-Pro o
Gly-Pro-NH2, o se ha
delecionado;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Xaa}
\sac{Xaa Ala Ala Lys Xaa Phe Ile Xaa Trp Leu
Val Lys Gly Arg Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1).. (1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 1 es
L-histidina, D-histidina,
desamino-histidina,
2-amino-histidina,
beta-hidroxi-histidina,
homohistidina,
alfa-fluorometil-histidina o
alfa-metil-histidina;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2).. (2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 2 es Gly, Ala,
Val, Leu, Ile, Ser o Thr;
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16).. (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 16 es Asp,
Glu, Gln, Asp, Lys, Arg o Cys;
\vskip0.400000\baselineskip
<200>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31).. (31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 31 es -NH2 o
Gly;
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Xaa}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Xaa}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Glu}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Asp}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Arg}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Lys}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Glu}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Asp}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Arg}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Lys}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Glu Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg His}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg His}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Glu}
\sac{Gln Ala Ala Lys Ala Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg His}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 18
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Lys}
\sac{Glu Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg His}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 19
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Glu}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400>21
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Asp}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Arg}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 23
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Lys}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16) .. (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 16 es ácido
cisteico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 24
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Xaa}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 25
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16) .. (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 16 es ácido
cisteico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 25
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Xaa}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> VARIANTE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (16) .. (16)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el Xaa de la posición 16 es ácido
cisteico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 26
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Xaa}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg Gly}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 27
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 27
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Glu}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 28
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 28
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Asp}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<222> (16) .. (16)
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cisteico
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<221> VARIANTE
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<222> (16) .. (16)
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<223> el Xaa de la posición 16 es ácido
cisteico
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\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
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Val Lys Gly Arg}
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
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\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
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Val Lys Gly Arg Gly}
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<223> construcción sintética
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Ser Ser Tyr Leu Glu Gly}
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
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Val Lys Gly Arg Gly}
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<212> PROT
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
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<400> 46
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Ser Tyr Leu Glu Gly}
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
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\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Glu}
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\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
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\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
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\sa{His Val Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg His}
\vskip1.000000\baselineskip
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<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> construcción sintética
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 53
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser
Ser Tyr Leu Glu Gly}
\sac{Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
Val Lys Gly Arg His}
Claims (9)
1. Un compuesto GLP-1
seleccionado entre:
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-37)OH
(ID SEC Nº 5) y
Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-36)NH_{2}
(ID SEC Nº 32).
2. El compuesto GLP-1 de
la reivindicación 1, estando dicho compuesto GLP-1
formando un complejo con un catión metálico divalente.
3. El compuesto GLP-1 de
la reivindicación 2, estando dicho compuesto GLP-1
formando un complejo con un catión de cinc divalente.
4. El compuesto GLP-1 de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como
medicamento.
5. El compuesto GLP-1 de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el
tratamiento de la diabetes no insulinodependiente.
6. El compuesto GLP-1 de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el
tratamiento profiláctico de la diabetes no insulinodependiente.
7. El compuesto GLP-1 de
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el
tratamiento de la obesidad, el ictus, el infarto de miocardio,
cambios catabólicos postquirúrgicos o el síndrome del intestino
irritable.
8. El uso de un compuesto
GLP-1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
diabetes no insulinodependiente.
9. El uso de un compuesto
GLP-1 según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
obesidad, el ictus, el infarto de miocardio, cambios catabólicos
postquirúrgicos o el síndrome del intestino irritable.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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