ES2274646T3 - 3-azabiciclo(3.1.0)hexano derivados como ligandos receptores de opiaceos. - Google Patents

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Abstract

Una sustancia que es un compuesto de **fórmula**, donde el anillo "Ar" representa un fenilo opcionalmente benzofusionado o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; R1 tomado en solitario es H, halógeno, NO2, NH2, NY2WY1, Het1, AD, CO2R7, C(O)R8, C(=NOH)R8, u OE, Y2 es H, un alquilo de C1-6, un alquenilo de C3-6 (cada uno de cuyos aqluilo y alquenilo está sustituido de manera opcional por arilo, oxiarilo o Het1). W es SO2, CO, C(O)O, P(Y1)=O, P(Y1)=S, Y1 es un alquilo de C1-10 (sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alcóxido C1-4, C1-6 alcanoiloxi C1-6, CONH2, alcoxicarbonilo C1-6, NH2, arilo, mono- o di(C1-4 alquilo)amino, cicloalquilo C1-8, ftalimidil, Het1), Het1, arilo (sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y halógeno), NH2, N(alquilo C1-6)2 o NH(alquilo C1-6). Het1 es un grupo heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y que puede incluir hasta 3 anillos (de preferencia un grupo heteroarilo, de manera opcional un heteroarilo benzo- o pirido-fusionado), sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente entre grupos alquilo C1-6, alcóxido C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalcóxido C1-6, haloalquilo C1-6, halocicloalquilo C3-6, =O, OH, halógeno, NO2, SiR19aR19bR19c, CONR20aR20b, NR20aR20b, SR21a, NR21bSO2R22a, NR21cC(O)OR22b, NR21dCOR22c, y alcóxidocarbonilo C1-6, y si se encuentra presente un átomo de S en un anillo, este puede estar presente como parte de un grupo -S-, S(O)- o -S(O2), y los átomos de carbono en el anillo pueden estar presentes formando parte de un grupo carbonilo; R19a, R19b, R19c cada uno representa de manera independiente alquilo o arilo C1-6, R20a y R20b cada uno representa de manera independiente H, alquilo C1-6 o arilo, (C1-4 alquil) fenilo, cada uno de cuyos alquilo, arilo y alquilfenilo se encuentra sustituido de maneraopcional por uno o más alquilos C1-4, alcóxido C1-4, OH, NO2, NH2 y/o halógeno, o R20a y R20b pueden ser considerados de manera conjunta con el átomo N al que se encuentran unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de uno o más alquilo C1-4, alcóxido C1-4, OH, =O, NO2, NH2 y/o halógeno.

Description

3-azabiciclo(3.1.0)hexano derivados como ligandos receptores de opiáceos.
Esta invención se relaciona con compuestos farmacéuticamente útiles, en particular compuestos que se unen a receptores opiáceos (p.e. receptores de tipo opioide mu, kappa y delta). Los compuestos que se unen a dichos receptores son candidatos a ser útiles en el tratamiento de enfermedades moduladas por los receptores opiáceos, por ejemplo, síndrome de intestino irritable, constipación, náusea, vómitos y dermatosis prurítica, tales como las dermatitis alérgicas y atopía en animales y humanos. Se han indicado también compuestos que se unen a receptores opiáceos en el tratamiento de desórdenes alimentarios, sobredosis de narcóticos, depresión, adicción al cigarro y al alcohol, disfunción sexual, shock, apoplejía, daño medular y trauma craneal.
Existe una necesidad particular de un tratamiento mejorado para la picazón. La picazón o prurito es un síntoma dermatológico común que puede dar lugar a considerables molestias tanto en humanos como en animales. El prurito se asocia generalmente con enfermedades inflamatorias de la piel que pueden ser causadas por reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones a picaduras de insectos, tales como picaduras de pulgas, y a alergenos ambientales, tales como el polvo de la casa o el polen; por infecciones bacterianas y de hongos de la piel; o por infecciones de ectoparásitos.
Los tratamientos existentes que se han utilizado en el tratamiento del prurito incluyen el uso de corticosteroides y antihistamínicos. Sin embargo, se conoce que ambos tratamientos tienen efectos secundarios indeseables. Otras terapias que se han empleado incluyen el uso de suplementos dietéticos de ácidos grasos esenciales, aunque estos tienen la desventaja de ser lentos para actuar, y de ofrecer solo limitada eficacia contra la dermatitis alérgica. Se ha empleado una variedad de emolientes tales como parafina blanda, glicerina y lanolina. Pero con éxito limitado.
Por tanto, existe una necesidad continuada de tratamientos alternativos y/o mejorados para el prurito.
Algunos compuestos basados en 4-arilpiperidina han sido revelados inter allia por las aplicaciones de patente europeas EP 287339, EP 506468 y EP 506478 como antagonistas de opiáceos. Además, la patente internacional WO 95/15327 muestra derivados de azabicicloalcano que son útiles como agentes neurolépticos.
J. Org. Chem. 27, 213 (1962) describe la preparación de una variedad de compuestos derivados de los diarildiazometanos, tales como 3,3-diarilpirazolina-4,5-dicarboxilicimidas, 6,6-diaril-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexanos y 6.6-diaril-3-azabiciclo[3.1.0]-hexanos, así como las sales de amonio cuaternario de los últimos compuestos. Compuestos estructuralmente relacionados se han presentado en US 3,065,230; GB 872,300 y GB 948,730.
Tetrahedron 54, 13115 (1998) describe la desalquilación de los derivados del N(3)-metil-6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Tetrahedron Lett. 42, 4127 describe la espectrometría de masas de deserción de sales de amonio cuaternario cuyas sales incluyen varias basadas en los 6,6-diaril-3-azabiciclo[3.1.0]hexanos.
De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula 1,
1
Donde el anillo "Ar" representa un fenilo opcionalmnete benzofusionado o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
R^{1} tomado en solitario es H, halógeno, NO_{2}, NH_{2}, NY^{2}WY^{1}, Het^{1}, AD, CO_{2}R^{7}, C(O)R^{8}, C(=NOH)R^{8}, u OE,
Y^{2} es H, un alquilo de C_{1-6}, un alquenilo de C_{3-6} (cada uno de cuyos alquilo y alquenilo está sustituido de manera opcional por arilo, oxiarilo o Het^{1}).
W es SO_{2}, CO, C(O)O, P(Y^{1})=O, P(Y^{1})=S,
Y^{1} es un alquilo de C_{1-10} (sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alcóxido C_{1-4}, C_{1-6} alcanoiloxi C_{1-6}, CONH_{2}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, NH_{2}, arilo, mono- o di(C_{1-4} alquilo)amino, cicloalquilo C_{1-8}, ftalimidil, Het^{1}), Het^{1}, arilo (sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno), NH_{2}, N(alquilo C_{1-6})_{2} o NH(alquilo C_{1-6}).
Het^{1} es un grupo heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y que puede incluir hasta 3 anillos (de preferencia un grupo heteroarilo, de manera opcional un heteroarilo benzo- o pirido-fusionado), sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente entre grupos alquilo C_{1-6}, alcóxido C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcóxido C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halocicloalquilo C_{3-6}, =O, OH, halógeno, NO_{2}, SiR^{19a}R^{19b}R19^{c}, CONR^{20a}R^{20b}, NR^{20a}R^{20b}, SR^{21a}, NR^{21b}SO_{2}R^{22a}, NR^{21c}C(O)OR^{22b}, NR^{21d}COR^{22c}, y alcóxidocarbonilo C_{1-6}, y si se encuentra presente un átomo de S en un anillo, este puede estar presente como parte de un grupo -S-, S(O)- o -S(O_{2}), y los átomos de carbono en el anillo pueden estar presentes formando parte de un motivo carbonilo;
R^{19a}, R^{19b}, R^{19c} cada uno representa de manera independiente alquilo o arilo C_{1-6},
R^{20a} y R^{20b} cada uno representan de manera independiente H, alquilo C_{1-6} o arilo, (C_{1-4} alquil) fenilo, cada uno de los alquilos, arilos y alquilfenilos se encuentran sustituidos de manera opcional por uno o más alquilos C_{1-4}, alcóxido C_{1-4}, OH, NO_{2}, NH_{2} y/o halógeno, o R^{20a} y R^{20b} pueden ser considerados de manera unida al átomo N al que se encuentran unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de uno o más alquilo C^{1-4}, alcóxido C_{1-4}, OH, =O, NO_{2}, NH_{2} y/o halógeno,
R21a, b, c y d representa cada uno de manera independiente H, alquilo o arilo C1-6, o alquifenilo C1-4, cada uno de cuyos alquilo, arilo y alquifenilo se encuentra sustituidos de manera opcional por uno o más alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, OH, NO2, halógeno, NH2,
R22a, b y c cada uno de manera independiente representa alquilo o arilo C1-6 o alquifenilo C1-4, cada uno de cuyos alquilo, arilo y alquifenilo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, OH, NO2, halógeno, NH2,
A es un alquileno C1-4, un alquenileno C2-4 o un alquineleno C2-4, cada uno de los cuales se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más entre alquilo C1-4, alcóxido C1-4, halógeno y/o OH,
D es H, OH, CN, NR25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29, C(=NOH)R29, o AD es CN, NR25R26, CONR25R26,
Donde R25 y R25 son bien cada uno de manera independiente H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, arilo, alquifenilo C1-4 (cada uno de cuyos alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, arilo y alquifenilo C1-4 se encuentran sustituidos de manera opcional por uno o más NO2, halógenos, alquilos C1-4 y/o alcóxidos C1-4, (cada uno de cuyos últimos alquilo C1-4 y alcóxido C1-4 se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más halógenos)),
O bien R25 y R26 tomados de conjunto con el átomo de N al cual se encuentran unidos y pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que incorpore de manera opcional uno o más otros heteroatómos escogidos entre N, O y S y cuyo anillo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4, OH, =O, NO2, NH2 y/o halógeno,
R27 es COR30, CO2R31a, SO2R31b,
R28 y R29 son cada uno de manera independiente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o alquifenilo C1-4, cada uno de cuyos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo y alquifenilo C1-4 se encuentran sustituidos de manera opcional por uno o más NO2, halógenos, alquilo C1-4, alcóxido C1-4 (cada uno de cuyos alquilo C1-4 y alcóxido C1-4 últimos se encuentran sustituidos de manera opcional por uno o más halógenos),
R30 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, alcóxido C1-4, cicloalquilóxido C3-8, arilo, ariloxi, alquilfenilo C1-4, alcóxido fenil(C1-4), cada uno de cuyos alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, alcóxido C1-4, cicloalquilóxido C3-8, arilo, ariloxi, alquilfenilo C1-4, y fenil (C1-4) alcóxido están sustituidos de manera opcional por uno o más halógenos)),
R31a y R31b son cada uno de manera independiente alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, arilo o alquilfenilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más NO2, halógeno, alquilo C1-4 o alcóxido C1-4, cada uno de cuyos alquilo y alcóxido se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más halógenos
E es H, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH(R34a)NH2, R35, CH2CO2R35a, CHR35b
CO2R35a, CH2OCO2R35c, CHR35dOCO2R35c, COCR36=CR37NH2, COCHR36CHR37NH2, o PO(OR38)2,
R32 y R33 son cada uno de manera independiente H, alquilalquenilo C3-10, cicloalquilo C3-7 (sustituido de manera opcional por alquilo C1-4), fenilo (sustituido de manera opcional por (X)n), alquilo C1-10 (sustituido de manera opcional por cicloalquilo C4-7 (sustituido de manera opcional por alquilo C1-4) o fenilo sustituido de manera opcional por (X)n),
O R32 y R33 pueden ser tomados en conjunto con el átomo de N al que están unidos y pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros que contenga de manera opcional otros heteroátomos seleccionados entre N, O, S, cuyo heterociclo se encuentra sustituido de manera opcional por alquilo C1-4, sustituido de manera opcional por uno o más halógenos,
R34 es H, cicloalquilo C4-7 (sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4), fenilo (sustituido de manera opcional por (X)n, alcanoilóxido C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/o OH), o alquilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, cicloalquilo C4-7 (sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4), o fenilo (sustituido de manera opcional por (X)n, alacanoilóxido, NR32R33, CONR32R33 y/u OH)),
R34a es H, alquilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, cicloalquilos C4-7 (sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4), o fenilos (sustituidos de manera opcional por (X)n, alcanoilóxido C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/u OH)), cicloalquilo C4-7 (sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4), fenilos (sustituidos de manera opcional por (X)n, alcanoilóxido C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/u OH) o un sustituyente de aminoácido que aparece en la naturaleza,
R35 es cicloalquilo C4-7 sustituido por uno o más alquilos C1-4, fenilos (susutituidos de manera opcional por uno o más (X)n, alcanoilo C1-4, NHR32, CON(R32)2, y/u OH), alquilos C1-6 (sustituidos de manera por cicloalquilo C1-4 sustituido de manera opcional por uno o más alquilo C1-4, o fenilo (sustituido de manera opcional por uno o más (X)n, alcanoilos C1\textdollar, NHR32, CON(R32)2, y/u OH)), alcóxidos C1-4(alquilo C1-4), fenilos(C1-4)alquilóxido(C14)alquilo, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, cinamil o trimetilsilil,
R35a, b, c y d son cada uno d emanera independiente H, cicloalquilo C4-7 sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4, fenilos sustituidos de manera opcional por uno o más (X)n o alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por cicloalquilo C4-7 sustituido por uno o más alquilo C1-4, o fenilo sustituido de manera opcional por uno o más (X)n),
R36 y R37 cada uno de manera independiente representan H, alquilalquenil C3-6, cicloalquilo C4-7 fenilo sustituido de manera opcional por uno o más (X)n, o alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por uno o más alquilos C1-4 o fenilos sustituidos de manera opcional por uno o más (X)n),
R38 es un cicloalquilo C4-7 sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4, fenilo sustituidos de manera opcional por uno o más (X)n, o alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por uno o más alquilos C1-4, o fenilo sustituido de manera opcional por uno o más (X)n),
R2, tomado en solitario es H o un halógeno;
O R1 y R2, cuando se encuentran enlazados a átomos de carbono adyacentes pueden tomarse de conjunto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran enlazados, y pueden representar a Het1a;
Het1a es un grupo heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, que puede incluir hasta tres anillos (y es de preferencia un anillo heterocíclico bezofusionado de manera opcional de 5 a 7 miembros) y cuyo grupo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre OH, =O, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcóxido C1-4 y haloalcóxido C1-4,
Cuyo grupos alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcóxido C1-4 y haloalcóxido C1-4 pueden encontrarse sustituidos de manera opcional por uno o más cicloalquilos C3-6, arilos(C1-6)alquilo,
Cuyo grupo arilo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, alquilos C1-4, haloalquilos C1-4, alcóxidos C1-4 y haloalcóxidos C1-4,
Cuyos últimos grupos alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcóxido C1-4 y haloalcóxido C1-4 pueden encontrarse sustituidos de manera opcional por uno o más NR32R24, NR23S(O)nR24, NR23C(O)mR24, y si en un anillo se presenta un átomo de S, este puede presentarse como parte de un grupo -S-, S(O)- o -S(O2).
Cuyos R23 y R24, cuando se toman solos de manera independiente representan H, alquilo C1-4, o haloalquilo C1-4,
O R23 y R24 pueden tomarse de conjunto con el átomo de N al cual se encuentran enlazados, par formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que incluye de manera opcional uno más heteroátomos diferentes seleccionados entre N, O, o S, y cuyo anillo heterocíclico está sustituido de manera opcional por uno o más grupos halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcóxido C1-4 y/o haloalcóxido,
R3 es CN, halógeno, alcóxido C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoilo C2-6, alcanoilóxido C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilóxido C3-8, cicloalcanoilo C4-9, arilóxido, heteroarilo, NR12R13, CONR12R13, NY2WY1, alquilo C1-6, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, (cada uno de cuyos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más CN, halógenos, OH, alcóxido C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilóxido C2-6, alcanoilo C1-6, alcanoilóxido C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilóxido C3-8, cicloalcanoilo C4-9, arilo, arilóxido, heteroarilo, heterociclo saturado, NR12R13, CONR12R13 y/o NY2WY1),
R4 es alquilo C1-10, alquenilo C3-10 o alquinilo C3-10 cada uno de cuyos grupos está enlazado con un átomo de N a través de un carbono sp3, y que se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más OH, CN, halógenos, alcóxidos C1-6 (sustituidos de manera opcional por arilo), arilóxidos (sustituidos de manera opcional por uno o más halógenos, alquilos C1-6(sustituidos de manera opcional por uno o más CN y/o halógenos), alcóxidos C1-4, haloalcóxidos C1-4, OH y/o NY2WY), alcoxicarbonilo C1-6, alcanoilo C2-6, alcanoilóxido C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilóxido C3-8, cicloalcanoilo C4-9, arilo (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por uno o más CN y/o halógenos) alcóxidos C1-4, haloalcóxidos C1-4, OH y/o NY2WY), alcóxido C1-4, haloalcóxido C1-4, NY2WY, heterociclo (benzo fusionado de manera opcional y sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, alquilos C1-6(sustituidos de manera opcional por uno o más CN y/o halógenos) alcóxido C1-4, OH, haloalcóxido C1-4, y/o NY2WY), heterociclilóxido (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por uno o más CN y/o halógenos) alcóxido C1-4, OH, haloalcóxido C1-4 y/o NY2WY) adamantil o ZBNR14R15,
Z es un enlace directo, un grupo CO o S(O)n,
B es (CH2)p,
R12 y R13 representan cada uno de manera independiente H o alquilo C1-4,
O R12 y R13 pueden ser tomados de conjunto con el átomo de N al que están enlazados para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que contenga de manera opcional alguna otra heteroentidad seleccionada entre NR16, O y/o S, y que se encuentre sustituida de manera opcional por uno o más alquilos C1-4,
R14 y R15 cada uno de manera independiente represente H, alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo,
O R14 y R15 pueden tomarse de conjunto con el átomo de N al que se encuentran enlazados para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que contenga de manera opcional otra heteroentidad seleccionada entre NR16, O y/o S, y que está sustituida de manera opcional por uno o más alquilos C1-4,
R16 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, (alquileno C1-6)(cicloalquilo C3-8) o arilo(alquileno C1-6),
R5 y R8 cuando se les toma separadamente son cada uno independientemente H, alquilo C1-6,
R5 y R8 pueden tomarse de conjunto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo cicloalquílico C3-8,
R6, R7, R9 y R10 cuando se toman de manera separada son H,
R5 y R6 o R7 pueden tomarse de conjunto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo cicloalquílico C3-8,
X es halógeno, alquilo C1-4, alcóxido C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcóxido C1-4,
m es 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
q es 0 ó 1;
"Sustituyentes de aminoácidos que ocurren en la naturaleza" significa el \alpha-sustituyente que aparece en cualquiera de los aminoácidos naturales siguientes, glicina, alanita, valina, leucina, isolucina, fenilalanina, triptófano, tirosina, histidina, serina, treonina, metionina, cisterna, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, lisina, arginina o prolina;
"Heteroarilo" representa un anillo aromático que contiene hasta cuatro heteroátomos selecconados de manera independiente entre N, O y S, y si un átomo de S se presenta en el anillo, puede presentarse como parte de un grupo
-S-, S(O)- o -S(O)2- y que puede encontrarse enlazado al resto del compuesto a través de cualquier átomo(s) disponi-
ble(s);
"Heterociclo" es un grupo que contiene 1,2 ó 3 anillos y que contiene hasta 4 heteroátomos en los anillos escogidos entre N, O y S y hasta 18 átomos de carbono en los anillos;
"Arilo", incluyendo en las definiciones de "arilóxido", etc., significa un grupo que contiene un anillo fenilo y que puede incorporar otro anillo carbocíclico fusionado a dicho anillo fenilo y que puede encontrarse enlazado al resto del compuesto a través de cualquier átomo(s) disponible(s) (ejemplos de tales grupos incluyen naftilo, indanilo, etc.);
Los grupos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" pueden ser lineales o ramificados si el número de átomos de carbono lo permite;
Los grupos "cicloalquilo" pueden ser policíclicos si el número de átomos de carbono lo permite;
O un derivado de los mismos que sea aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.
Donde un grupo heterocíclico está presente se puede enlazar al resto del compuesto a través de cualquier átomo(s) disponible(s).
Los grupos "haloalquilo", "haloalcóxido" y similares pueden contener más de un átomo de halógeno y, por ejemplo, pueden estar per-halogenados.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos esos isómeros individuales y las sales de los mismos.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en más de una forma tautomérica. De modo similar, algunos compuestos de la presente invención pueden poseer formas zwiteriónicas. Debe entenderse que la invención incorpora todos esos tautómeros, zwiteriones y sus derivados.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen la adición ácida y las sales básicas de la misma. Sales de adiciones ácidas adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y ejemplos de ellas son las sales de clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfato, hidrógenosulfato, nitrato, fosfato, hidrógenofosfato, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, benzoato, metanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y los ejemplos son las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina. Para una revisión de las sales adecuadas ver Berge et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
Aquellos versados en la técnica podrán apreciar que ciertos derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I), que pueden obtenerse con anterioridad al estado de desprotección final, pueden no poseer actividad farmacológica como tales, pero pueden, en algunos casos ser transformados después de su administración dentro o sobre el cuerpo, por ejemplo, a través del metabolismo, para formar compuestos de fórmula (I) que sean farmacológicamente activos. Cada uno de tales derivados puede denominarse un "profármaco". Aquellos versados en la técnica podrán apreciar también que ciertas entidades que los versados en la técnica conocen como "pro-entidades", por ejemplo como se describe en "Diseño de Profármacos" de H Bundgaard (Elsevier) 1985, pueden situarse en funcionalidades adecuadas cuando tales funcionalidades están presentes en los compuestos de fórmula (I), para formar también un "profármaco". Además tales compuestos de fórmula (I) pueden actuar como profármacos u otros compuestos de fórmula I.
De preferencia el anillo "Ar" representa un fenilo o pridilo.
Con mayor preferencia el anillo "Ar" representa un grupo de fórmula:
2
De preferencia R1 cuando se le toma en solitario es OH, CN, halógeno, NO2, NH2, NY2WY1 o Het1.
Con mayor preferencia R1 cuando se le toma en solitario es OH, CN, I, CI, NH2, NO2, de manera opcional un hetroarilo bencenofusionado, NHSO2Y1, NHCOY1 o NHCO2Y1.
Con mayor preferencia aun R1 cuando se le toma en solitario es OH, CN, I, CI, NH2, NO2, 1,2,3-trazolilo, 1,2,4-triazolilo, imidazol-2-ilo, piridin-2-ilo, tien-2-ilo, imidazol-4-ilo, benzimidazol-2-ilo, NHSO2(alquilo C1-6), NHSO2(alquilo C1-6 sustituido por metóxido, CONH2, OH, CO2(alquilo C2-6), ftalimido, NH2 o halógeno), NHSO2NH2, NHSO2NH(alquilo C1-6), NHSO2N(alquilo C1-6)2, NHSO2Het1a, NHCO(alquilo C1-6) o NHCO2(alquilo C1-6).
Con mayor preferencia aun R1 es OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5, NHSO2(n-C3H7), NHSO2(i-C3H7), NHSO2(n-C4H7), NHSO2NH(i-C3H7), NHSO2(N-metilimidazol-4-ilo), NHSO2(CH2)2OCH3, NHSO2(CH2)2OH, 1,2,4-triazolil o imidizol-2-ilo.
Con la mayor preferencia, R1 es OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5 o imidazol-2-ilo.
De preferencia R2, cuando se le toma en solitario es H.
R1 y R2 cuando se les toma de conjunto con los átomos de carbono a lo que se encuentran enlazados son de preferencia un anillo heteroarílico de 5 a 7 miembros benzofusionado de manera opcional, de manera opcional sustituido por alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
Con mayor preferencia R1 y R2 cuando se les toma de conjunto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran enlazados constituyen una entidad heteroarílica de 5 miembros sustituida de manera opcional por alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
Con mayor preferencia aun R1 y R2 cuando se les toma de conjunto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran enlazados son un grupo imidazolio sustituido de manera opcional en la posición 2 por CF3.
De preferencia X es Cl.
De preferencia n es 0.
De preferencia q es 0.
De preferencia R3 es CN, alquilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, OH, alcóxidos C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoilo C2-6, alcanoilóxido C2-6, alquiloxicarbonilóxido C2-6, NR12R13, CONR12R13 y/o NY2WY1).
Con mayor preferencia R3 es CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7 o CH2OCH3.
Con la mayor preferencia R3 es CH3.
De preferencia R4 es alquilo C1-10, alquenilo C3-10 o alquinilo C3-10, cada uno de cuyos grupos está enlazado a un átomo N a través de un carbono sp3, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional por cicloalcóxido C3-8, arilo (sustituido de manera opcional por uno o varios metilos, etilos, halógenos, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, OH, metóxido, OCF3), heteroarilo benzofusionado de manera opcional (sustituido de manera opcional por uno o más metilos, halógenos, CH2CN, OH, CF3, NHSO2CH3, metóxido, OCF3), CN, CF3, alcóxido C1-6, cicloalquilóxido C3-8, CONH(cicloalquilo C3-8), adamantilo, o heteroarilóxido (benzofusionado de manera opcional) (sustituido de manera opcional por uno o más metilos, halógenos, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, OH, =O, metóxido, OCF3).
Con mayor preferencia R4 es n-hexilo, 3-fenilpropilo, 3-feniloxipropilo, 3-ciclohexilpropilo, 5-metilhexilo, 2-feniloxietilo, (4-cianometil) bencilo, 2-ciclohexiloxietilo, 2-benciloxietilo, 3-ciclohexilprop-2-en-1-ilo, 2-(ciclohexilcar-
bonilo) etilo, 3-(2-metilfenil)propilo, 3-fenilprop-2-en-1-ilo, 2-(indol-3-ilo) etilo, 3-ciclohexil-3-hidroxipropil, (indano-2-ilo) metilo, 3-(4-fluorofenilo)propilo, 3-(tien-2-ilo) propilo, 3-(tien-3-ilo) propilo, 3-(pirido-2-ilo) propilo, 3-(3-metiltien-2-ilo) propilo, 3-(tien-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(tien-3-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(pirido-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(3-metiltien-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(3-metilpirido-2-ilo) prop-2-en-1-ilo o 3-(2-metoxifenilo) propilo.
Con mayor preferencia aun R4 es n-hexilo, 3-fenilpropil, (4-cianometil)bencil, 2-benciloxietil, 3-ciclohexilprop-2-en-1-ilo, 2-(indol-3-ilo) etil, 3-(2-metilfenil) propil, 3-(4-fluorofenil) propil, 3-(pirido-2-ilo) propil, 3-fenilprop-2-en-1-ilo, 3-ciclohexil-3-hidroxipropil, 3-(tien-2-ilo) propil, 3-(tien-3-ilo) propil, 3-(3-metiltien-2-ilo) propil, 3-(tien-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(tien-3-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(pirid-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(3-metiltien-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(6-metilpirido-2-ilo) prop-2-en-1-ilo o 3-(2-metoxifenil) propilo.
De preferencia R5, R6, R7, R8 R9 y R10 se toma cada uno de manera separada y son H.
Un grupo preferido de sustancias es aquel en que el anillo "Ar", R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, R10, q y
(X)n toman los valores que se especifican más adelante en los Ejemplos.
Un grupo muy preferido de sustancias son las mencionadas en los Ejemplos, en especial los Ejemplos 1, 5, 6, 10-13, 18, 20, 25-28, 32-34, 36, 38, 40, 42, 45, 47, 48, 57, 62, 67-69, 76, 79, 80, 84, 88, 90, 92, 97, 99, 102, 113, 114, 118, 119, 122-124, 136, 139 y 143, y las sales y profármacos de los mismos, aun más especialmente los de los Ejemplos 1, 5, 10, 12, 13, 26, 28, 36, 40, 45, 47, 48, 62, 68, 69, 79, 80, 84, 88, 90, 97, 99, 102, 113, 118, 114, 119, 122-124, 136,139 y 143 y las sales y profármacos de los mismos. Los compuestos más preferidos son los de los Ejemplos 1, 10, 26, 79, 97, 102, 118, 139 y 143 y las sales y profármacos de los mismos.
La invención proporciona también métodos de síntesis para la producción de los compuestos y sales de la invención, que se describen más adelante y en los Ejemplos y Preparaciones. Los hombres versados en la técnica comprenderán que los compuestos de la invención pudieron obtenerse mediante métodos diferentes a los que se describen aquí, mediante adaptación de los métodos que aquí se describen y/o adaptación de los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo la técnica que se describe aquí, o utilizando libros de texto estándar, tales como "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations", RC Larock, VCH (ediciones de 1989 o posteriores), "Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", J.March, Wiley-Interscience (tercera edición o posteriores), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Warren (Wiley), (edición de 1982 o posteriores), "Designing Organic Syntheses" S Warren (Wiley) (edición de 1983 o posteriores), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie and DM Smith (Longman) (edición de 1982 o posteriores), etc., y las referencias incluidas en ellos como guía.
Debe comprenderse que los métodos de transformación sintética que se mencionan aquí son solo ejemplos y que pueden llevarse a cabo siguiendo secuencias diferentes para que se ensamblen de manera eficiente los compuestos deseados. El químico habilidoso ejercitará su juicio y habilidades para obtener la secuencia de reacciones de síntesis que sea más eficiente para un compuesto final dado. Por ejemplo, se pueden adicionar sustituyentes a y/o llevar a cabo transformaciones químicas sobre diferentes intermediarios a aquellos mencionados aquí más delante de conjunto con una reacción particular. Esto dependerá inter allia de factores tales como la naturaleza de otros grupos funcionales presentes en un sustrato particular, la disponibilidad de intermediarios y la estrategia de grupos protectores (si alguna) a adoptar. Claramente, el tipo de química involucrada influirá en la decisión del reactivo que se utilice en dichas etapas sintéticas, al necesidad y el tipo de los grupos protectores que se empleen, y la secuencia para el logro de la síntesis. Puede adaptarse los procedimientos según sea apropiado para los reaccionantes, reactivos y otros parámetros de reacción, de una manera que resultará evidente para la persona hábil con referencia a libros de texto estándar y a los ejemplos que se proporcionan aquí más adelante.
Resultará obvio para los versados en la técnica que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar protección y desprotección durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto puede lograrse mediante métodos convencionales, por ejemplo, como se describe en, "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene y PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc. (1999) y las referencias del mismo. Los grupos funcionales que puede ser deseable proteger incluyen ceto, hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grugos adecuados para la protección de ceto incluyen los acetales, cetales (por ejemplo, etilén cetales) y ditianos. Grupos protectores adecuados para los hidroxi incluyen los grupos trialquilsilil y diarilalquilsilil (p.e. tert-butildimetilsilil, tert-butildifenilsilil o trimetilsilil) y tetrahidropiranil. Grupos adecuados para la protección de aminos incluyen el tert-butiloxicarbonilo, 9-flouorenilmetoxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para los ácidos carboxílicos incluyen éteres de alquilo C1-6 o bencilo.
En los Métodos, más adelante, a menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se definieron con anterioridad con referencia a los compuestos de fórmula (I).
La invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se definió antes, o un derivado de los mismos aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario, que incluye:
(a) para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R1 representa NY2WY1, que reaccionan con un compuesto de fórmula II,
3
con un compuesto de fórmula III,
Z1-WY1
Donde Z1 es un grupo saliente adecuado, tal como un halógeno o Y1SO2O-;
(b) para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R6 y R7 ambos representan H, la reducción de un compuesto de fórmula IV,
4 
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utilizando un agente reductor adecuado;
(c) para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R9 y R10 representan ambos H, la reducción de un compuesto de fórmula V,
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utilizando un agente reductor adecuado;
(d) para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R1 y R'' se encuentran enlazados a átomos de carbono adyacentes y se toman de conjunto con los átomos de carbono a los que se encuentran enlazados para representar Het1a, donde Het1a representa una unidad imidazolio, reacción de un compuesto correspondiente de fórmula VI,
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con un compuesto de fórmula VII,
RyCO2H
donde Ry representa H o cualquiera de los sustituyentes opcionales de Het1a (como se definió anteriormente), de preferencia H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;
(e) donde q es 0, reaccionando un compuesto de fórmula VIII,
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con un compuesto de fórmula IX,
R4-Lg
donde Lg es un grupo saliente;
(f) para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R6, R7, R9 y R10 son todos H, la reducción de un compuesto de fórmula X,
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con un agente reductor adecuado;
(g) para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y r1 representa OH, reaccionando un compuesto de fórmula II en el que Y2 es H, como se definió anteriormente, con ácido fluorobórico y nitrito isoamílico;
(h) para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R1 representa OH, reaccionando con un compuesto de fórmula II en el que Y2 es H, como se definió anteriormente, con nitrito de sodio en presencia de ácido diluido, seguido de reacción con cloruro de cobre (I) en presencia de ácido concentrado;
(i) para compuestos de fórmula I en los que q es 1, la reacción de un compuesto de fórmula I donde q es 0 con una agente oxidante adecuado, tal como peróxido de hidrógeno acuoso; o
(j) para compuestos de fórmula I en los que q es 0, mediante reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XXXI,
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Donde R4aCH2 toma el mismo significado que R4, como se definió anteriormente,
Y donde resulta deseable o necesaria la conversión del compuesto resultante de fórmula I en un derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario o viceversa.
En el proceso (a) la reacción puede llevarse a cabo entre 0ºC y temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (p.e. piridina) y un solvente orgánico (p.e. diclorometano).
Compuestos de fórmula II pueden ser preparados mediante reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XI o fórmula XII,
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en presencia de un agente reductor adecuado, tal como litio aluminio híbrido. La reacción puede llevarse a cabo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo en presencia de un solvente adecuado (p.e. tetrahidrofurano).
Los compuestos de fórmula XI y XII pueden ser preparados mediante reducción de los correspondientes compuestos -NO2 bajo condiciones que son bien conocidas por los versados en la técnica (p.e. utilizando Ni H2/Raney o en presencia de CaCl2 y polvo de hierro en presencia de un sistema de solvente adecuado (p.e. EtOH, EtOAc y/o agua)). La persona habilidosa comprenderá que, en la preparación de un compuesto de fórmula II, donde Y2 es H, a partir de un compuesto -NO2 correspondiente, las dos etapas de reducción antes mencionadas pueden llevarse a cabo en la misma etapa o de manera secuencial en cualquier orden.
Los mencionados compuestos correspondientes de -NO2 pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula XII o fórmula XIV, según sea apropiado,
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donde L1 representa un grupo saliente adecuado [tal como halo (p.e. cloro o bromo)], L2 representa un grupo saliente adecuado (tal como alcóxido C1-3) y R3 es como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula XV,
XVR4NH2
La reacción puede llevarse a cabo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo en presencia de una base adecuada (p.e. NaHCO3) y en un solvente orgánico apropiado (p.e. dimetilsulfonamida), o a temperatura más elevada (p.e. entre 50ºC y 200ºC, de preferencia entre 100ºC y 160ºC) en presencia de un compuesto puro de fórmula XV.
Los compuestos de fórmulas XIII y XIV pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XVI o XVII,
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con un compuesto de fórmula XVIII o XIX, respectivamente,
N2CHR5COL2
N2CHR8COL2
donde L2 es como se definió anteriormente. La reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente en presencia de un catalizador adecuado [p.e. Rh2(OAc)4] y un solvente orgánico no prótico apropiado (p.e. diclorometano).
Los compuestos de fórmula XVI y fórmula XVII pueden obtenerse o pueden prepararse utilizando técnicas conocidas. Los compuestos de fórmula XVI y fórmula XVII pueden, por ejemplo, prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula XX,
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por ejemplo, mediante una reacción de Witting utilizando un proveedor apropiado del grupo nucleofílico RO2C-CR5H- o RO2C-CR8H- (donde R representa alquilos bajos (p.e. C1-3)), según sea apropiado, bajo condiciones que son bien conocidas para los versados en la técnica. El grupo -CO2R del compuesto resultante puede convertirse a un grupo -CH2L1 apropiado utilizando técnicas estándares (p.e. reducción del éster al alcohol primario y conversión del último a un alquilo halido) bajo condiciones que son bien conocidas para los versados en el arte.
En los procesos (b) y (c), loas agentes reductores adecuados incluyen híbrido litio aluminio. Se puede llevar a cabo la reacción entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, en presencia de un solvente adecuado (p.e. tetrahidrofurano).
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Se pueden preparar compuestos de fórmula II por reducción del compuesto correspondiente de fórmula XXX,
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por analogía a las etapas del proceso mencionadas anteriormente.
Los compuestos de fórmula IV y V pueden prepararse respectivamente a partir de los compuestos de fórmula XXI y XXII,
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donde L3 representa un grupo que es capaz de sufrir transformaciones del grupo funcional (p.e. ciano) utilizando sustituciones del grupo funcional o técnicas de conversión. Por ejemplo:
Compuestos de fórmula IV y V en los que R1 representa 1,2,4-triazol-3-ilo se pueden preparar por reacción de un compuesto apropiado de fórmula XXI o XXII en el que L3 representa -CN con HCL (gas) en presencia de un alquil alcohol bajo adecuado (p.e. etanol), por ejemplo entre 0ºC y temperatura ambiente, seguida de la reacción del intermediario resultante con hidrazida de ácido fórmico (p.e. a temperatura de reflujo, con o sin la presencia de un solvente orgánico adecuado (p.e. metanol), seguida, de ser necesario, por la eliminación del solvente y el calentamiento del residuo resultante a elevada temperatura (p.e. alrededor de 150ºC)).
Compuestos de fórmula IV y V en los que R1 representa imidazol-2-ilo pueden prepararse mediante reacción de un compuesto apropiado de fórmula XXI o XXII en el que L3 representa -CN con HCL (gas) en presencia de un alquil alcohol bajo apropiado (p.e. etanol), por ejemplo, entre 0ºC y temperatura ambiente, seguida de la reacción del intermediario resultante con dialquilacetal aminoacetaldehído (p.e. dimetilacetal) (p.e. alrededor de o a temperatura de reflujo en presencia de un solvente apropiado, tal como metanol).
Compuestos de fórmula IV y V en los que R1 representa 1,2,3-triazol-5-ilo pueden prepararse mediante reacción de una compuesto apropiado de fórmula XXI o XXII donde L3 representa -CN con diazometano, o un derivado protegido (p.e. con trialquilsilil) del mismo, por ejemplo entre 0ºC y temperatura ambiente en presencia de una base adecuada (p.e. n-BuLi) y, de manera opcional, un solvente orgánico apropiado (p.e. THF), seguido por la eliminación del grupo protector según sea necesario.
Compuestos de fórmula IV y V, en los que R1 representa benzimidazol-2-ilo pueden prepararse mediante reacción de un compuesto apropiado de fórmula XXI o XXIII, donde L3 representa C=NH(OEt) con 1,2 diaminobenceno. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como metanol, a temperatura elevada (tal como la temperatura de reflujo del solvente). Las preparaciones 81, etc. proporcionan más detalles.
Los compuestos de fórmula IV y V, en los que R1 representa Het1 pueden prepararse también a partir de compuestos de fórmula XI y XII respectivamente de acuerdo con el siguiente esquema: donde Het1 se definió anteriormente. Pueden encontrarse más detalles en las preparaciones 67, 68, etc., más adelante.
Los compuestos de fórmula XXI y XXII pueden prepararse de manera análoga a los métodos descritos aquí, por ejemplo, los que se describieron anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula II.
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Otros compuestos de fórmula (IV) y (V) pueden prepararse por analogía con los métodos descritos aquí (p.e. por analogía con los métodos descritos aquí anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula XI y XII (y especialmente el compuesto -NO2 correspondiente)).
En el proceso (d), la reacción puede llevarse a cabo mediante calentamiento bajo reflujo, con o sin la presencia de un solvente orgánico apropiado.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI se pueden preparar mediante nitración (en la posición 4) del compuesto aminobenceno correspondiente (un compuesto de fórmula II), cuyo último compuesto puede activarse mediante la conversión del grupo 3-amino a un grupo 3-amido, seguido por hidrólisis del amido y reducción del compuesto 4-nitrobenceno.
Todas estas reacciones pueden llevarse a cabo usando técnicas que resultan familiares a la persona hábil, y se ilustran en las Preparaciones 45-48, etc., más adelante.
En el proceso (e) los grupos saliente adecuados que Lg puede representar incluyen halógenos, tales como bromo, o un grupo sulfonato, tal como tosilato. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente que no afecte la reacción de modo adverso (por ejemplo, dimetilformamida), a una temperatura elevada (por ejemplo 50ºC), en presencia de una base (por ejemplo hidrógenocarbonato de sodio). De manera opcional, se puede añadir un catalizador como yoduro de sodio.
Los compuestos de fórmula VIII pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXV,
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donde Pg representa un grupo protector adecuado. Los grupos protectores adecuados incluyen alilos, que pueden eliminarse utilizando un catalizador de paladio (0) y ácido N,N-dimetilbarbitúrico (ver Preparación 53, etc., más adelante). Los compuestos de fórmula XXV pueden prepararse utilizando métodos análogos a los descritos aquí para la preparación de compuestos de fórmula I.
En el proceso (f), los agentes reductores adecuados incluyen el híbrido litio aluminio. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente que no afecte de manera adversa la reacción (por ejemplo, tetrahidrofurano), a una temperatura elevada (por ejemplo, la temperatura de reflujo del solvente).
Los compuestos de fórmula X pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXVI con un compuesto de fórmula XXVII en presencia de un agente oxidante. Los agentes oxidantes adecuados incluyen el dióxido de manganeso. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente que no afecte de manera adversa la reacción (por ejemplo dioxano), a una elevada temperatura, tal como la temperatura de reflujo del solvente (por ejemplo, ver la Preparación 77, etc., más adelante). Los compuestos intermedios XXIXa pueden aislarse utilizando condiciones adecuadas (p.e. ver Preparación 58).
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Los compuestos de fórmula XXVI pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula XXVIII, mediante reacción de la cetona correspondiente con monohidrato de hidracina utilizando técnicas conocidas (y como está descrito en la Preparación 76, etc., más adelante).
El proceso (f) resulta particularmente útil cuando Ar representa un anillo heteroarílico benzofusionado de manera opcional, de 5 ó 6 miembros. Se puede emplear una metodología similar para obtener compuestos de fórmula II: el compuesto nitro precursor puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula XX, como se definió anteriormente, utilizando las etapas antes descritas (ver, por ejemplo, las Preparaciones 57-61, etc.).
En el proceso (g), la reacción puede llevarse a cabo en un solvente que no afecte de modo adverso la reacción (por ejemplo, etanol), primero por debajo de la temperatura ambiente y luego a elevada temperatura (Los Ejemplos 79, etc., proporcionan más detalles).
En el proceso (h), los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico en dilución acuosa y ácido clorhídrico concentrado, respectivamente. La reacción puede llevarse a cabo alrededor de o a temperatura ambiente, terminando a una temperatura elevada (por ejemplo, 90ºC). El Ejemplo 51 proporciona más detalles.
En el proceso (j), el compuesto de fórmula XXXI puede prepararse mediante acilación del compuesto de fórmula VIII como se definió anteriormente, con un agente acilante de fórmula R4aCO-Lg, donde Lg es un grupo saliente adecuado como se definiño anteriormente con respecto a (e), e incluye halógenos (alquil, haloalquil o aril) sulfonato, OCOR4a (o sea, un anhídrido ácido) y similares, bien conocidos para los que practican la técnica. Ver por ejemplo, las condiciones usadas para la Preparación 47.
Resultará obvio para los versados en la técnica que los compuestos de fórmula I pueden convertirse a otros compuestos de fórmula I utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I en los que Y1 representa alcoxicarbonilo pueden convertirse a compuestos en los que Y1 representa alquilo sustituido por OH, mediante reducción utilizando LiAlH4 (El Ejemplo 57 proporciona más detalles). De modo similar, los compuestos intermediarios pueden interconvertirse utilizando técnicas conocidas (ver, por ejemplo, la Preparación 85).
Los compuestos intermediarios, tales como los de fórmulas III, XV, XVIII, XIX, XX, VII, IX, XXVI, XXVII y XXVIII y los derivados de los mismos, cuando no están disponibles comercialmente o no se describen subsecuentemente pueden obtenerse ya sea por analogía con los procesos descritos aquí, o mediante procedimientos convencionales de síntesis, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materiales de partida fácilmente adquiribles, utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiadas.
La invención proporciona además los compuestos intermedios de fórmulas II, IV, V, VI, VIII, X, Xa, XI, XII, XIII, XIV, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXIX, XXIXa, XXX, XXXI, como se definió anteriormente.
Cuando se desee o necesite, los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, de manera conveniente, mediante la mezcla de soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseados, según sea apropiado. La sal puede precipitarse de la solución y colectarse mediante filtración o puede colectarse por otros medios tales como evaporación del solvente. Ambos tipos de sales pueden formarse también o interconvertirse utilizando técnicas de resinas de intercambio iónico.
Los compuestos de la invención pueden purificarse por métodos convencionales, por ejemplo, la separación de diasterómeros puede lograrse por técnicas convencionales, p.e. mediante cristalización fraccional, cromatografía o HPLC a partir de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse también a partir de un intermediario ópticamente puro o mediante resolución, por ejemplo, mediante HPLC del racemato correspondiente utilizando un soporte quiral adecuado, o mediante cristalización fraccional de las sales diastereoméricas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activos adecuados.
Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales, específicamente en mamíferos, incluyendo los humanos. Por tanto, son indicados como fármacos y, en particular, para su uso como medicamentos animales.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención para su uso como medicamentos, tales como fármacos y medicamentos animales.
Bajo el término "tratamiento" se considera tanto el tratamiento terapéutico (curativo) como el profiláctico.
En particular, se ha encontrado que las sustancias de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades y estados modulados a través de receptores de opiáceos, tales como el síndrome de intestino irritable; la constipación; náusea, vómitos, prurito; desórdenes alimentarios; sobredosis de opiáceos; depresión; adicción al cigarro y al alcohol; disfunción sexual; shock; infarto; daño espinal y/o trauma craneal; y condiciones que se caracterizan por poseer el prurito como síntoma.
Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el uso de compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad modulada a través de un receptor a opiáceos. Se proporciona además el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de intestino irritable; constipación; náusea, vómitos, prurito; desórdenes alimentarios; sobredosis de opiáceos; depresión; adicción al cigarro y al alcohol; disfunción sexual; shock; infarto; daño espinal y/o trauma craneal; y condiciones que se caracterizan por poseer el prurito como síntoma.
Se espera, por tanto, que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento curativo o profiláctico de dermatosis pruríticas, incluyendo dermatitis alérgicas y atopía en animales y humanos. Otras enfermedades y estados que pueden mencionarse incluyen la dermatitis por contacto, la soriasis, el eczema y las picaduras de insectos.
Por tanto, la invención proporciona el uso de los compuestos de la invención en un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad modulada a través de un receptor de opiáceos. Se proporciona además el uso de los compuestos de la invención en un método para el tratamiento del síndrome de intestino irritable; constipación; náusea, vómitos, prurito; desórdenes alimentarios; sobredosis de opiáceos; depresión; adicción al cigarro y al alcohol; disfunción sexual; shock; infarto; daño espinal y/o trauma craneal; y estados médicos que se caracterizan por poseer el prurito como síntoma en un animal (p.e. un mamífero), que incluye la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un animal que necesite dicho tratamiento.
Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por vía oral o mediante cualquier vía parenteral, en forma de separaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo, de manera opcional en forma de un ácido o base no tóxicos, orgánicos o inorgánicos, una sal de adición en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. En dependencia de la enfermedad y el paciente a ser tratado, así como de la vía de administración, se pueden administrar las composiciones en dosis variables (ver más adelante).
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Aunque es posible administrar un compuesto de la invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos se emplean preferiblemente en forma de una formulación farmacéutica o veterinaria, que contenga un portador, diluyente o excipiente farmacéutica o veterinariamente aceptable, y un compuesto de la invención. El portador, diluyente o excipiente pueden escogerse con respecto a la vía de administración sugerida y a la práctica estándar farmacéutica o veterinaria. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención pueden contener desde 0,1% en peso hasta 90,0% en peso del ingrediente activo.
Los métodos mediante los cuales pueden administrarse los compuestos para uso veterinario incluyen la administración oral por cápsulas, bolo, tabletas o poción, la administración tópica como pomada, aguas, parches, baños, spray, crema, shampoo, collar o formulación en polvo o, de manera alternativa, pueden administrarse mediante inyección (p.e., por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa), o como implante. Tales formulaciones pueden prepararse de manera conveniente de acuerdo con la práctica veterinaria estándar.
Las formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo contenido en ellas, en dependencia de la especie de animal que se trata, la severidad y el tipo de la infección y el peso corporal del animal. Para la administración parenteral, tópica y oral, las dosis típicas del ingrediente activo se encuentran entre 0,01 y 100 mg por Kg de peso corporal del animal. De preferencia, el rango es de 0,1 a 10 mg por Kg.
En cualquier caso, el practicante veterinario, o la persona versada, será capaz de determinar la dosis verdadera que será más adecuada para un paciente determinado, que puede variar con la especie, edad, peso y respuesta del paciente específico. Las dosificaciones anteriores son ejemplos de los casos promedio; puede haber, por supuesto, casos individuales que ameriten rangos de dosificación superiores o inferiores, y tales casos se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Para uso veterinario, los compuestos de la invención son de particular valor para el tratamiento del prurito en animales domésticos tales como gatos y perros, y en caballos.
Como alternativa para el tratamiento de los animales, los compuestos pueden administrarse con la comida del animal y para este propósito se puede preparar un aditivo alimentario concentrado o premezcla para mezclarlo con la comida normal del animal.
Para uso humano, los compuestos se administran como formulación farmacéutica que contiene el ingrediente activo junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones incluyen las preparaciones de tabletas, cápsulas y ungüentos convencionales, que se formulan de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar.
Los compuestos de la invención pueden administrarse tanto solos como en combinación con uno o más agentes usados para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad o en la reducción o supresión de los síntomas. Ejemplos de tales agentes (que se proporcionan como medio de ilustración y no deben ser considerados como limitantes) incluyen antiparasitarios, p.e. fipronil, lufenurón, imidacloprid, avermectinas (p.e., abamectina, ivermectina, doramectina), milbemicinas, organofosforados, piretroides; antihistamínicos, p.e., clorfeniramina, trimeprazina, difenhidramina, doxilamina; antifúngicos, p.e., fluconazol, ketoconazol, itraconazol, griseofulvina, amfotericina B; antibacteriales, p.e., enroflaxacina, marbofloxacina, ampicillina, amoxicillina; anti-inflamatorios, p.e., prednisolona, betametazona, dexametazone, carprofeno, ketoprofeno; suplementos alimentarios, p.e., ácido gamma-linoleico; y emolientes. Por tanto, la invención también proporciona un producto que contiene un compuesto de la invención y uno o más compuestos seleccionados a partir de la lista anterior como preparaciones combinadas para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades moduladas a través de los receptores de opiáceos.
La persona con habilidades también apreciará que compuestos de la invención pueden tomarse como dosis única o sobre una base de "según se requiera" (o sea, según se necesite o se desee).
Por tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona una formulación farmacéutica o veterinaria que incluye un compuesto de la invención en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja, además, de que, en el tratamiento de pacientes humanos y/o animales pueden ser más eficaces, menos tóxicos, tener un espectro de acción más amplio, ser más potentes, producir menos efectos secundarios, absorberse más rápidamente, o pueden tener más propiedades útiles desde el punto de vista farmacológico que compuestos que se conozcan en la técnica con anterioridad.
Las actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinaron mediante el siguiente método de prueba.
Prueba biológica
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención despliegan actividad en tres ensayos de unión a receptores a opiáceos, selectivos para los receptores a opiáceos mu, kappa y delta en cerebro de perro. Los ensayos se llevaron a cabo mediante el procedimiento siguiente.
Se utilizaron beagles alimentados en laboratorio como fuente del tejido cerebral de perro. Se sacrificaron los animales, se extrajeron sus cerebros y se desechó el cerebelo. El tejido cerebral restante se seccionó en pequeñas partes de aproximadamente 3 g de peso y se homogeneizaron en 50 mM de tampón Tris pH 7,4 a 4ºC utilizando un homogeneizador de tejido Polytron Kinematica. El homogenado resultante se centrifugó a 48.400 x g durante 10 minutos y se desechó el sobrenadante. Se resuspendió el precipitado en tampón Tris y se incubó a 37ºC durante 10 minutos. Los pasos de centrifugación, resuspensión e incubación se repitieron dos veces más y el precipitado final se resuspendió en tampón Tris y se almacenó a -80ºC. El material de membrana preparado de esta manera pudo almacenarse hasta cuatro semanas antes de su uso.
Para los ensayos de mu, kappa y delta se combinaron concentraciones crecientes del compuesto experimental (de 5 x 10-12 a 10-5 M), tampón Trus y ligando 3H, (mu=[D-Ala2, N-Me-Phe4, Gly-ol5]-Encefalina, DAMGO; kappa=U-69,593; delta=Encefalina, [D-pen2,5] DPDPE) en tubos de poliestireno. La reacción se inició mediante la adición de tejido, y se incubó la mezcla a temperatura ambinte durante 90 minutos. Se terminó la reacción mediante filtración rápida utilizando un Brandel Cell HarvesterTM mediante filtros de fibra de vidrio BetaplatoTM GF/A prehumedecidos en tampón Tris 50 mM pH 7,4, 0,1% de polietilamina. Los filtros luego se lavaron tres veces con 0,5 ml de tampón Tris pH 7,4 helado. Para los ensayos de mu y delta los filtros lavados se situaron en sacos y se añadió scintilante StarscintTM, para el ensayo kappa se utilizó scintilante sólido MeltilexTM B/HS. Los sacos que contenían los filtros y el scintilante se sellaron mediante calor y se contaron mediante un contador 1204 beta BetaplatoTM.
Se llevaron a cabo muestras duplicadas para cada compuesto experimental y los datos generados se analizaron utilizando un software de análisis de IC50 en Graphpad Prism. Los valores de Ki se calcularon utilizando el Graphpad Prism de acuerdo a la siguiente fórmula:
Ki = IC50 / 1 + [ligando 3H] /KD
donde IC50 es la concentración a la que 50% del ligando 3H es desplazado por el compuesto de prueba y KD es la constante de disociación del ligando 3H en el sitio receptor.
Actividad biológica
Se determinaron os valores de Ki de ciertos compuestos de la presente invención, en los ensayos de unión al receptor de opiáceos y se encontró que los compuestos de los Ejemplos 1, 6, 8, 14-16, 19 y 21-24 tenían valores de Ki de 4000 nM o menos para el receptor mu.
Se cree que los métodos usados en los siguientes Ejemplos producen compuestos que poseen la estereoquímica relativa que se muestra a continuación, y tales compuesto se prefieren:
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donde R1-4 y (X)n son como se definió con anterioridad.
La invención se ilustra mediante los Ejemplos y Preparaciones siguientes, en los cuales se pueden utilizar las abreviaturas siguientes:
APCI = presión atmosférica de ionización química
DMF = dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
d (en relación con el tiempo) = día
d (en relación con la RMN) = doblete
ES (en relación con la EM) = electrospray
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
h = hora
MeOH = metanol
min = minuto
MS = espectrometría de masa
n-BuOH = n-butanol
ODS = octadecilsilil
THF = tetrahidrofurano
TSP = termospray
Se determinaron los puntos de fusión utilizando un aparato de punto de fusión de Gallenkamp y no están corregidos. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) están en relación a los 1H y se obtuvieron utilizando un espectrómetro Varian Unity 300 o 400, siendo consistentes los cambios químicos observados (delta) con las estructuras propuestas. Los datos de los espectros de masas (MS) se obtuvieron en un espectrómetro Fisons Instruments Trio 1000, o un Fisons Instruments Trio 1000 APCI, o un Finnigan Navigator MS, o un Micromass Platform LC. Los citados iones calculados y observados se refieren a la composición isotópica de baja masa. Temperatura ambiente significa 20 a 25ºC. El espectrómetro de masa que se utiliza como detector en el sistema analítico HPLC-MS es un Micromass VG Platform II con un software Masslynx/Openlynx. El sistema puede correr iones positivos y negativos tanto con muestras electrospray como con ACPI y está calibrado a 1972 Dalton, colecciona un arreglo de datos entero Diode desde 190 hasta 600 nm.
HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución. Las condiciones usadas aquí para la HPLC fueron:
Condición 1: Rainin Dynamax™ columna, 8P ODS, 24 x 300 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 45 ml/min, elución con metanol : agua (70 : 30), UV detección de producto a 246 nm.
Condición 2: Rainin Dynamax™ columna, 5P ODS, 21.6 x 250 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 5 ml/min, elución con acetonitrilo : agua (50 : 50), UV detección de producto a 246 nm.
Condición 3: Rainin Dynamax™ columna, 8P ODS, 41 x 250 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 45 ml/min, elución con acetonitrilo : 0.1M tampón acetato de amonio acuoso (50 : 50), UV detección de producto a 235 nm.
Condición 4: Phenomenex Magellan™ columna, 5P C18 silica, 21.2 x 150 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 20 ml/min, elución con un gradiente de acetonitrilo : 0.1M tampón acetato de amonio acuoso (30 : 70 a 95 : 5 durante 10 min), UV detección de producto a 220 nm.
Condición 5: Phenomenex Magellan™ columna, 5P ODS, 21.2 x 150 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 20 ml/min, elución con un gradiente de acetonitrilo : 0.1M tampón acetato de amonio acuoso (5 : 95 a 95 : 5 durante 20 min), UV detección de producto a 215 nm.
Condición 6: Phenomenex Magellan™ columna, 5P C18 silica, 4.6 x 150 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 1 ml/min, elución con un gradiente de acetonitrilo : 0.1M tampón acetato de amonio acuoso (10 : 90 a 90 :
10 durante 30 min), UV detección de producto a 220 nm.
Condición 7: Phenomenex Magellan™ columna, 5P C18 silica, 21.2 x 150 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 20 ml/min, elución con un gradiente de acetonitrilo: 0.05M tampón acetato de amonio acuoso (50 : 50 por 15 min, luego 50 : 50 a 90 : 10 durante 5 min), UV detección de producto a 220 nm.
Condición 8: Phenomenex Magellen™ columna, 5P C18 silica, 21.2 x 150 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 20 ml/min, elución con un gradiente de acetonitrilo : 0.1M tampón acetato de amonio acuoso (15 : 85 a 85 : 15), UV detección de producto a 220 nm.
Condición 9: Phenomenex Magellen™ columna, 5P ODS, 10 x 150 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 5 ml/min, elución con un gradiente de acetonitrilo: 0.1M tampón acetato de amonio acuoso (5 : 95 a 30 : 70 durante 5 min, luego 30 : 70 otros 20 min), UV detección de producto a 225 nm.
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Condición 10: Phenomenex Magellan™ columna, 5P C18 silica, 21.2 x 150 mm, columna temperatura 40ºC, velocidad de flujo 20 ml/min, elución con un gradiente de acetonitrilo: 0.1M tampón acetato de amonio acuoso (5 : 95 a 40 : 60 durante 5 min luego 40:60 durante otros 25 min), UV detección de producto a 210 nm.
Condición 11: Phenomenex Magellan™ columna, 5P ODS, 10 x 150 mm, columna temperatura 40°C, velocidad de flujo 5 ml/min, elución con un gradiente de acetonitrilo: agua (5 : 95 a 55 : 45 durante 5 min), UV detección de producto a 210 nm.
La forma base libre de los azabiciclos pudo obtenerse a partir de sales de clorhidrato o acetato, por ejemplo, de la manera siguiente. La sal (0,3 mmol) se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla básica se separó y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron in vacuo para rendir la base libre.
Cartucho SPE se refiere a un cartucho de extracción de fase sólida. Estos pueden obtenerse comercialmente a partir de Varian (Mega Bond Elut (R)) o IsolutoTM.
Ejemplo 1 N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}metanosulfonamida 
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20 
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A una solución de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 28 mg, 0.09 mmol) en diclorometano (2 ml), a 0°C bajo nitrógeno se le añadió piridina (20 Pl, 0.24 mmol) y luego metanosulfonilcloruro (25 Pl, 37 mg, 0.32 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (5 g) eluida con una solución de acetato:hexano:amoniaco 80:20:1 (0.880). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron al vacío para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (18 mg, 52%).
RMN (CDCl3) d: 1.56 (s, 3H), 1.77 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.80 (d, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 7.01 (d,1H), 7.07 (m, 2H), 7.14 - 7.3 (m, 6H).
MS (larmospray): M/Z [MH+] 385.4; C22H28N2SO2 + H requiere 385.2
Ejemplo 2 Sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenilo}metanosulfonamida
El N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida (Ejemplo 1, 260 mg, 0.67 mmol) se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 3). La combinación y evaporación de fracciones puras produjo el compuesto del título como un sólido blanco (87 mg).
pf 116-117°C
RMN (CD3OD) d: 1.45 (s, 3H), 1.93 (m, 5H), 2.09 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.46 (d, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.10 - 7.33 (m, 7H)
Ejemplo 3 N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-1-etanosulfonamida
21
A una solución de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 110 mg, 0.36 mmol) en diclorometano (4 ml), a 0°C bajo nitrógeno se añadió piridina (56 Pl, 0.72 mmol) luego en goteo durante 5 minutos etanosulfonilcloruro (67 Pl, 92 mg, 0.72 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Más piridina (56 Pl, 0.72 mmol) y etanosulfonilcloruro (67 Pl, 92 mg, 0.72 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla cruda se purificó en columna cromatográfica de sílica (40 g), eluida con solución acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1 (0.880). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (48 mg, 34%).
RMN (CDCl3) d: 1.39 (t, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.76 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.80 (d, 2H), 3.04 (d, 2H), 3.12 (q,3H), 6.97-7.11 (m, 3H), 7.11-7.33 (m, 6H).
MS (termospray): M/Z [MH+] 399.2; C23H30N2SO2 + H requiere 399.2
Ejemplo 4 N-{3-[3-(3-Ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]-fenil}metanosulfonamida
22
A una solución de 3-[3-(3-ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]-hex-6-il]fenilamina (Preparación 10, 25 mg, 0.08 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0°C bajo nitrógeno se añadió piridina (20 Pl, 0.24 mmol) luego, en goteo durante 5 minutos metanosulfonilcloruro (25 Pl, 37 mg, 0.32 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 90 minutos. Más metanosulfonilcloruro (10 Pl, 15 mg, 0.13 mmol) se añadió y la mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla se concentró en vacío y se purificó el residuo en columna cromatográfica de silica (5 g) eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1 (0.880). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (18 mg, 58%).
RMN (CDCl3) d: 0.90 (m, 2H), 1.06 -1.31 (m, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.60-1.76 (m, 7H), 2.43 (t, 2H), 2.81 (d,2H), 2.99 (d, 2H), 3.01 (s, 3H), 6.98-7.10 (m, 3H), 7.24 (m, 1H).
MS (termospray): m/z [MH+] 391.5; C22H34N2SO2+ H requiere 391.2
Ejemplo 5 N-{3-[3-(3-Ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-1-etanosulfonamida
23
A una solución de 3-[3-(3-ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]-hex-6-il]fenilamina (Preparación 10, 25 mg, 0.08 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0°C bajo nitrógeno se añadió piridina (20 Pl, 0.24 mmol), luego en goteo durante 5 minutos etanosulfonilcloruro (25 Pl, 34 mg, 0.26 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 h. Más etanosulfonilcloruro (25 Pl, 34 mg, 0.26 mmol) se añadió y la mezcla se agitó por 2 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (5 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1 (0.880). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (21 mg, 65%).
RMN (CDCl3) d: 0.90 (m, 2H), 1.06 -1.31 (m, 6H), 1.37 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.60-1.76 (m, 7H), 2.43 (t,2H), 2.83 (d, 2H), 2.98 (d, 2H), 3.13 (q, 2H), 6.98-7.10 (m, 3H), 7.24 (t, 1H)
MS (termospray): m/z [MH+] 405.6; C23H36N2SO2 + H requiere 405.3
Ejemplo 6 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]metanosulfonamida
24
A una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 200 mg, 0.735 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0.15 ml, 1.84 mmol), luego en goteo durante 5 minutos, metanosulfonilcloruro (0.11 ml, 158 mg, 1.38 mmol). La mezcla se agitó por 48 h, concentrada en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (10 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 90:10:1 (0.880), luego en solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1 (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (212 mg, 82%).
RMN (CDCl3) d: 0.90 (t, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.00 (s,3H), 3.15 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.22 (m, 1 H)
MS (termospray): m/z [MH+] 351.1; C19H30N2SO2 + H requiere 351.2
Ejemplo 7 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]-1-etanosulfonamida
25
A una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 200 mg, 0.735 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0.15 ml, 1.84 mmol), luego en goteo durante durante 5 minutos etanosulfonilcloruro (0.131 ml, 177 mg, 1.38 mmol). La mezcla se agitó por 48 horas, se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (10 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 90:10:1 (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite pálido (140 mg, 52%).
RMN (CDCl3) d: 0.90 (t, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.34 (t, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.90 (s, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.97 (m,2H), 3.11 (q, 2H), 3.20 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.04-7.15 (m, 2H), 7.21 (m, 1H)
MS (termospray): m/z [MH+] 365.3; C2H32N2SO2 + H requiere 365.2
Ejemplo 8 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]-1-propanosulfonamida
26
A una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 200 mg, 0.735
mmol), en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0.15 ml, 1.84 mmol), luego en goteo durante 5 minutos propano-sulfonilcloruro (0.16 ml, 202 mg, 1.42 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas, se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (10 g), eluida con acetato de etilo, luego con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 90:10:1 (0.880).
Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (40 mg, 14%).
RMN (CDCl3) d: 0.90 (t, 3H), 1.02 (t, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.47 (t,2H), 2.87 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 4H), 6.97-7.09 (m, 3H), 7.22 (m, 1H)
MS (termospray): m/z [MH+] 379.2; C21H34N2SO2 + H requiere 379.2
Ejemplo 9 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]-3-piridinsulfonamida
27
A una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 220 mg, 0.809 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0.196 ml, 2.42 mmol), luego en goteo, durante 5 minutos, 3-piridinsulfonilcloruro (198 mg, 1.21 mmol). La mezcla se agitó por 48 horas, se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (10 g), eluida con acetato de etilo, luego con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 90:10:1 (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite naranja pálido (200 mg, 60%).
RMN (CDCl3) d: 0.89 (t, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.52 (m, 2H), 1.77 (s, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.11 (m,2H), 6.91-7.04 (m, 3H), 7.13 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.94 (s, 1H)
MS (termospray): m/z [MH+] 414.2; C23H31N3SO2 + H requiere 414.2
Ejemplo 10 Sal de acetato de N-{3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-metanosulfonamida
28
A una solución de 3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 18, 500 mg, 1,56 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió piridina (0,20 ml, 2.6 mmol), luego en goteo, durante 5 minutos, metanosulfonilcloruro (0,20 ml, 300 mg, 2,6 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (25 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 70:30:1 (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (200 mg, 60%). Este se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 3). La combinación y evaporación de las fracciones puras produjo el compuesto del título como un sólido blanco (140 mg, 20%).
NMR (CDCl3) d: 0.82 (t, 3H), 1.76 (q, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.05 (m, 5H), 2.65 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.97 (s,3H), 3.50 (d, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.14-7.33 (m, 6H)
MS: m/z [MH+] 399.1; C23H31N3SO2 + H requiere 399.2
Ejemplo 11 Sal de acetato de N-{3-[6-Etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-1-etanosulfonamida
29
A una solución de 3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 18, 500 mg, 1,56 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió piridina (0,20 ml, 2.6 mmol), luego en goteo, durante 5 minutos, etanosulfonilcloruro (0,20 ml, 0,27 g, 2,1 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (25 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 50:50:1 (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. Este se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 3). La combinación y evaporación de las fracciones puras produjo el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, 17%).
NMR (CDCl3) d: 0.80 (t, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.74 (q, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.99 (m, 5H), 2.62 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.81 (d,2H), 3.08 (q, 2H), 3.43 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.07-7.37 (m, 8H)
MS: m/z [MH+] 413.1; C24H32N2O2S + H requiere 413.2
Ejemplo 12 N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]metanosulfonamida
30
A una solución de 3-[6-etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 20, 500 mg, 1,56 mmol) en piridina (5 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió en goteo, durante 5 minutos, metanosulfonilcloruro (0,20 ml, 0,30 g, 2,6 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (25 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 50:50:1 (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. (180 mg, 33%).
NMR (CDCl3) d: 0.85 (m, 6H), 1.27 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (q, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 7.00-7.13 (m, 3H), 7.24 (t, 1H).
MS (electrospray): m/z [MH+]; 365.1 C20H32N2O2S + H requiere 365.2
Ejemplo 13 N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]-1-etanosulfonamida 
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31 
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A una solución de 3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 20, 500 mg, 1,56 mmol) en piridina (5 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió en goteo, durante 5 minutos, etanosulfonilcloruro (0,25 ml, 0,34 g, 2,6 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (25 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 50:50:1 (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. (150 mg, 31%).
NMR (CDCl3) d: 0.80 (t, 3H), 0.88 (t, 3H), 1.29 (m, 6H), 1.35 (t, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.93 (q, 2H), 2.45 (t,2H), 2.82 (m, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 7.02-7.29 (m, 4H)
MS (electrospray): m/z [MH+] 379.1; C21H34N2O2S + H requiere 379.2
Ejemplo 14 Referencia
N-[3-(3-{3-Fenilpropil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida 
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32 
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A una solución de 3-[3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 25, 34 mg, 0,11 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC bajo nitrógeno se añadió piridina (20 \mul, 0,24 mmol), luego metanosulfonilcloruro (13 mg, 10 \mul, 0,11 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó por 1,5 horas. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (5 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1 (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. (29 mg, 71%).
NMR (CDCl3) d: 1.66 (s, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.26 (s, 1H), 2.41 (d, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.19 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.29 (m, 2H)
MS: m/z [MH+] 371.0; C21H26N2O2S + H requiere 371.2
\newpage
Ejemplo 15 Referencia
3-Hexil-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
33
A una solución de 3-hexil-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 47, 40 mg, 0,15 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió en goteo una solución de híbrido litio aluminio 1,0 M en tetrahidrofurano (0,3 ml, 0,3 mmol), luego la mezcla se calentó a 60ºC por 4 horas, se enfrió y se agitó a temperatura ambiente por 64 horas. Se añadió agua (30 ml) con cuidado. Luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (30 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (1,5 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1 (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. (14 mg, 38%).
NMR (CDCl3) d: 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.65 (s, 2H), 2.16 (t, 1H), 2.42 (m, 4H), 3.19 (d, 2H), 7.04 (d,2H), 7.12 (m, 1H), 7.24 (m, 2H)
MS (APCI): m/z [MH+] 244.4; C17H25N + H requiere 244.2
Ejemplo 16 Sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-bencenosulfonamida
34
A una solución de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 200 mg, 0.65 mmol) en piridina (2 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió bencenosulfonilcloruro (172 mg, 0.98 mmol), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Agua (5 ml) y diclorometano (5 ml) se añadieron, y la mezcla se agitó por 30 minutos. La fase orgánica se lavó más con agua (5 ml) por 30 minutos, se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (1,5 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1 (0.880). Las fracciones con producto se combinaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 4). La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un sólido marrón pálido (5 mg, 2%).
RMN (CDCl3) d: 1.39 (s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.90 (d, 2H), 3.23 (br.d, 2H), 6.89 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.07-7.35 (m, 6H), 7.43 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.73 (d, 2H)
MS (electrospray): m/z [MH+] 447.2; C27H30N2O2S + H requiere 447.2
Ejemplo 17 Sal de acetato de N,N-Dimetil-N’-{3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}sulfamida
35 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 200 mg, 0.65 mmol) en piridina (2 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió cloruro de dimetilsulfamoilo (140 mg, 0.98 mmol), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se añadieron agua (5 ml) y diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó por 30 minutos. La fase orgánica se lavó más con agua (5 ml) por 30 minutos, se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (10 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1, luego 50:50:1 (0.880). Las fracciones con producto se combinaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 4). La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un sólido marrón pálido (7 mg, 3%).
RMN (CDCl3) d: 1.46 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.94 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.84 (s, 6H), 2.92 (m, 2H), 3.27 (br.d, 2H), 6.95-7.07 (m, 4H), 7.14-7.33 (m, 5H).
MS (electrospray): m/z [MH+] 414.3; C23H31N3O2S + H requiere 414.2.
Ejemplo 18 Sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}propanosulfonamida
36
A una solución de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 200 mg, 0.65 mmol) en piridina (2 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió cloruro de n-propanosulfonilo (140 mg, 0.98 mmol), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se añadieron agua (5 ml) y diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó por 30 minutos. La fase orgánica se lavó más con agua (5 ml) por 30 minutos, se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (10 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1, luego 50:50:1 (0.880). Las fracciones con producto se combinaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 4). La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un sólido marrón pálido (7 mg, 3%).
RMN (CDCl3) d: 1.04 (t, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.84 (m, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.54-2.70 (m, 4H), 2.95 (d, 2H), 3.08 (m, 4H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.12-7.32 (m, 6H).
MS (electrospray): m/z [NM+] 413.3; C24H32N2O2S + H requiere 413.2.
Ejemplo 19 Sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonamida
37
A una solución de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 200 mg, 0.65 mmol) en piridina (2 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió cloruro de 3,5-dimetilisoxazolsulfonilo (190 mg, 0.98 mmol), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se añadieron agua (5 ml) y diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó por 10 minutos. La fase orgánica se lavó más con agua (5 ml) por 30 minutos, se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (10 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 80:20:1, luego 60:40:1 (0.880). Las fracciones con producto se combinaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 4). La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un sólido marrón pálido (18 mg, 6%).
RMN (CDCl3) d: 1.42 (s, 3H), 1.87 (br.s, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.55-2.76 (m, 6H), 2.95 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.13-7.34 (m, 6H)
MS (electrospray): m/z [MH+] 466.3; C26H31N3O3S + H requiere 466.2
Ejemplo 20 N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-2-metoxi-1-etanosulfonamida
38
A una solución de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 200 mg, 0.65 mmol) en piridina (2 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió cloruro de 2-metoxi-1-etanosulfonilo ((J. Chem. Soc., 1968, 2895; 155 mg, 0.98 mmol), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se añadieron agua (5 ml) y diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó por 10 minutos. La fase orgánica se lavó más con agua (5 ml), se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (10 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 20:80:1, luego 60:40:1 (0.880). Las fracciones con producto se combinaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 4). La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un sólido marrón pálido (18 mg, 6%).
RMN (CDCl3) d: 1.55 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.80-3.05 (br.m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 7.00-7.33 (m, 9H)
MS (electrospray): m/z [MH+] 429.3; C24H32N2O3S + H requiere 429.2
Ejemplo 21 Sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-(fenil)metanosulfonamida
39
A una solución de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 200 mg, 0.65 mmol) en piridina (2 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió cloruro de \alpha-toluenosulfonilo (186 mg, 0.98 mmol), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se añadieron agua (5 ml) y diclorometano (5 ml), y la mezcla se agitó por 10 minutos. La fase orgánica se lavó más con agua (5 ml), se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (10 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano:amoniaco 20:80:1, luego 60:40:1 (0.880). Las fracciones con producto se combinaron y concentraron en vacío. El residuo se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 4). La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un sólido marrón pálido (3 mg, 1%).
RMN (CDCl3) d: 1.48 (s, 3H), 1.87 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.96 (d, 2H), 3.16 (br.d, 2H), 4.32 (s, 2H), 6.93-7.06(m, 3H), 7.14-7.40 (m, 11H)
MS (electrospray): m/z [MH+] 461.3; C28H32N2O2S + H requiere 461.2
Ejemplo 22 N-[3-(3-Bencil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida
40
A una solución de 3-[3-bencil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 30, 1,58 g, 5,68 mmol) en piridina (10 ml) bajo nitrógeno a 0°C se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,66 ml, 8,52 mmol) mediante goteo a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 14 horas. La piridina se evaporó en vacío y el residuo se particionó entre diclorometano (50 ml) y una solución acuosa diluida de hidrógenocarbonato de sodio (1 M, 50 ml). Las capas se separaron y el extracto orgánico se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (60 g), eluida con solución de acetato de etilo:hexano 5:95, luego acetato de etilo:hexano:trietilamina 5:95:0, aumentado hasta 80:20:0,1 (0.880). Las fracciones apropiadas se combinaron y concentraron en vacío, para dar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (1 g, 50%).
NMR (CDCl3) d: 1.62 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.07 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 6.27 (br.s, 1H), 7.01 (d,1H), 7.08 (m, 2H), 7.24-7.33 (m, 6H)
MS (termospray): m/z [MH+] 356.9; C20H24N2O2S + H requiere 357.2
Ejemplo 23 6-Metil-3-(3-fenilpropil)-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano 
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41 
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A una solución de 6-metil-3-(3-fenilpropil)-6-[3-(1-H-1,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
(Preparación 41, 32 mg, 0,087 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se añadió en goteo una solución de híbrido litio aluminio (0,43 ml, 0,43 mmol, 1,0 M en THF) durante algunos minutos. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas y luego se centelleó mediante la adición cuidadosa de hidróxido de sodio 2 N (0,5 ml) a 0ºC. Luego se añadió un exceso de hidrógenocarbonato de sodio sólido y acetato de etilo (5 ml) y se agitó la mezcla con rapidez por 30 minutos y luego se filtró a través de celite lavándose con acetato de etilo. El solvente se evaporó en vacío y el residuo crudo se purificó en columna cromatográfica de silica, eluida primero con una solución de hexano:acetato de etilo 1:1, y luego hexano:acetato de etilo:amoniaco (0.880) (10:90:1) para rendir el compuesto del título como un aceite incoloro. (15,0 mg, 48%).
RMN (CDCl3) d: 1.38 (s, 3H), 1.79-1.90 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.84 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 7.17-7.40 (m, 7H), 7.60 (d, 1H), 7.74 (br.s, 1H), 7.97 (s, 1H).
MS (termospray): m/z [MH+] 359.4; C23H26N4 + H requiere 359.2.
Ejemplo 24 3-Hexil-6-metil-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
42
A una solución de 3-hexil-6-metil-6-[3-(1-H-1,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 40, 2,88 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC se añadió en goteo una solución de híbrido litio aluminio (5,8 ml, 5,76 mmol, 1,0 M en THF) durante algunos minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y luego se centelleó mediante la adición cuidadosa de hidróxido de sodio 2 N (3 ml) a 0ºC. Luego se añadió acetato de etilo (15 ml) y se agitó la mezcla con rapidez por 30 minutos y luego se filtró a través de celite lavándose con acetato de etilo. El solvente se evaporó en vacío y el residuo crudo se purificó en columna cromatográfica de silica, eluida primero con una solución de hexano:acetato de etilo 1:1, y luego acetato de etilo:metanol:amoniaco (0.880) (95:5:1) para rendir el compuesto del título como un aceite incoloro. (301 mg, 32% en 2 pasos).
RMN (CDCl3) d: 0.85-0.95 (m, 3H), 1.25-1.40 (m, 6H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.84-3.00 (4H, m), 7.23-7.40 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.98 (s, 1H).
MS (termospray): m/z [MH+] 325.0; C20H28N4 + H requiere 325.2.
Ejemplo 25 3-Hexil-6-metil-6-[3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
43
A una solución de 3-hexil-6-metil-6-[3-(4-H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 43, 0,65 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió en goteo una solución de híbrido litio aluminio (1,3 ml, 1,30 mmol, 1,0 M en THF) durante algunos minutos. La mezcla luego se calentó bajo reflujo por 2 horas y luego se enfrió a 0ºC. Se añadió de manera cuidadosa hidróxido de sodio 2 N (1,0 ml) seguido por acetato de etilo (10 ml) y se agitó la mezcla con rapidez por 30 minutos y luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica, eluida con una solución de acetato de etilo:metanol:amoniaco (0.880) (80:20:1) para rendir el compuesto del título como un aceite incoloro. (190 mg, 90%).
NMR (CDCl3) d: 0.82-0.92 (m, 3H), 1.25-1.38 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 7.18-7.38 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.18 (s, 1H).
MS (termospray): m/z 325.1 [MH+]; C20H28N4 + H requiere 325.2
Ejemplo 26 3-Hexil-6-[3-(1H-imidazo)-2-il)fenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
44
A una solución de 3-hexil-6-[3-(1-H-imidazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 44, 190 mg, 0,56 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió en goteo una solución de híbrido litio aluminio (1,1 ml, 1,12 mmol, 1,0 M en THF) durante algunos minutos. La mezcla luego se calentó bajo reflujo por 1 hora y luego se enfrió a 0ºC. Se añadió de manera cuidadosa hidróxido de sodio 2 N (1,0 ml) seguido por acetato de etilo (10 ml) y se agitó la mezcla con rapidez por 30 minutos y luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica, eluida con una solución de acetato de etilo:metanol:amoniaco (0.880) (90:10:1) para rendir el compuesto del título como un sólido blanco. (140 mg, 74%).
NMR (CDCl3) d: 0.85-0.95 (m, 3H), 1.24-1.36 (m, 6H), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 7.10-7.35 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 7.79 (s, 1H)
MS (termospray): m/z 324.1 [MH+]; C21H29N3 + H requiere 324.2
Ejemplo 27 5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-1H-bencimidazol
45
Una solución de 2-amino-4-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 48, 112 mg, 0.39 mmol) en ácido fórmico (2.0 ml) se calentó bajo reflujo por 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (3 ml) y el pH se ajustó a 10 con hidróxido de sodio 5N. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml) y acetato de etilo (2 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y el solvente se eliminó en vacío.
El residuo crudo se purificó en columna cromatográfica de sílica, eluida con acetato de etilo, luego con una solución de acetato de etilo:metanol:amoniaco (80:20:1) (0.880) para rendir el compuesto del título (46 mg, 40%) como un aceite incoloro.
NMR (CDCl3) d: 0.85-0.95 (m, 3H), 1.22-1.56 (m, 11H), 1.83 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.92-3.00 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 8.00 (s, 1H)
MS (termospray): m/z 298.2 [MH+]; C19H27N3 + H requiere 298.2.
Ejemplo 28 5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
46
Una solución de 2-amino-4-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 48, 99,0 mg,
0.345 mmol) en ácido trifluoroacético (2.0 ml) se calentó bajo reflujo por 1 hora. La mezcla se enfrió y el solvente se eliminó en vacío. El residuo se resuspendió en hidróxido de sodio 2N (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo crudo se purificó en columna cromatográfica de sílica, eluida con acetato de etilo para rendir el compuesto del título (67 mg, 54%) como un aceite incoloro.
RMN (CDCl3) d: 0.85-0.95 (m, 3H), 1.25-1.52 (m, 8H), 1.56 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.92-3.00 (m, 4H), 7.30 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (d, 1H)
MS (termospray): M/Z [MH+] 366.4; C20H26F3N3 + H requiere 366.2
Ejemplo 29 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-2-metilbencenosulfonamida
47
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.10 g, 0.37 mmol) en piridina (5 ml) enfriada a 0°C se trató con cloruro de 2-metilbencenosulfonilo (0.08 g, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, se añadió agua (30 ml) y el producto se extrajo con dietil éter (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y luego se concentraron en vacío. Los productos crudos se purificaron por HPLC preparativa (condición 5) para dar la sal de acetato como una goma marrón (30 mg, 20%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la sal de acetato): 0.9 (m, 3H), 1.1 - 1.2 (m, 9H), 1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 6.8 - 7.9 (m, 8H).
MS (ES): M/Z (MH+) 427.3; C25H34N2O2S + H requiere 427.2.
Ejemplo 30 2-Cloro-N-[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]bencenosulfonamida
48
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 29 sustituyendo el cloruro de metilbencenosulfonilo con 2-clorobencenosulfonilo (90 mg, 0.44 mmol) para dar una goma marrón claro (30 mg, 18%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la sal de acetato): 0.9 (m, 3H), 1.1 - 1.2 (m, 9H), 1.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 - 7.6 (m, 2H), 8.0 (d, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 447.3; C24H31ClN2O2S + H requiere 447.2.
Ejemplo 31 4-Cloro-N-[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]bencenosulfonamida
49
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.10 g, 0.37 mmol) en piridina (5 ml) enfriada a 0°C se trató con cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (90 mg, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, se añadió agua (30 ml) y el producto se extrajo con dietil éter (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y luego se concentraron en vacío. Los productos crudos se purificaron por HPLC preparativa (condición 5). La sal de acetato obtenida se basificó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar un aceite incoloro (20 mg, 13%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2 - 1.35 (m, 6H), 1.4 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.65 (d, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 447.3; C24H31ClN2O2S + H requiere 447.2.
Ejemplo 32 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-N-isopropilsulfamida
50
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 31 sustituyendo el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo con 2-[(clorosulfonil)amino]propano (Preparación 49, 70 mg, 0.44 mmol) para dar un aceite incoloro (20 mg, 14%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la sal de acetato): 0.85 (m, 3H), 1.15 (d, 6H), 1.2-1.4 (m, 9H), 1.4 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 4.25 (br, 1H), 6.9-7.05 (m, 3H), 7.2, t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 394.3; C21H35N3O2S + H requiere 394.3.
Ejemplo 33 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-1-butanosulfonamida
51
El compuesto del título se preparó por el método del Ejemplo 31 sustituyendo el cloruro de 4-clorobencenosulfonilo con cloruro de 1-butanosulfonilo (69 mg, 0.44 mmol) para dar un aceite incoloro (20 mg, 14%).
MS (ES): M/Z (MH+) 393.3; C22H36N2O2S + H requiere 393.3.
Pureza de HPLC analítico: 95%, tiempo de retención 17.6 min (condición 6).
Ejemplo 34 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
52
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.10 g, 0.37 mmol) en piridina (5 ml) enfriada a 0°C se trató con cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (0,08 g, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, se añadió agua (30 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y luego se concentraron en vacío. Los productos crudos se purificaron por HPLC preparativa (condición 5). La sal de acetato obtenida se basificó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar un sólido blanquecino (30 mg, 20%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (t, 3H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.4 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.95 (d, 2H), 3.65 (s, 3H), 6.9-7.2 (m, 4H), 7.3, (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 417.0; C22H32N4O2S + H requiere 417.2.
Ejemplo 35 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida
53
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.10 g, 0.37 mmol) en piridina (5 ml) enfriada a 0°C se trató con cloruro de 2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonilo (0,1 g, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, se añadió agua (30 ml) y el producto se extrajo con dietil éter (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y luego se concentraron en vacío. Los productos crudos se purificaron por HPLC preparativa (condición 1), para dar la sal de acetato como una goma blanquecina (14 mg, 8%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la sal de acetato): 0.85 (t, 3H), 1.2-1.30 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.6 (m, 2H),2.45 (m, 2H), 2.8- 2.95 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.7 (br, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.9-8.1(m, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 455.3; C24H30N4O3S + H requiere 455.2.
Ejemplo 36 N-{3-[6-Metil-3-(5-metilhexil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
54
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-bromo-5-metil hexano (37 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel, eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (32 mg, 49%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (d, 6H), 1.15 - 1.6 (m, 8H), 1.5 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.8 - 3.0 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 7.0 - 7.1 (m, 3H), 7.2 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 365.2; C20H32N2O2S + H requiere 365.2.
Ejemplo 37 N-3-6-Metil-3-fenetil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
55
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 68 mg, 0.23 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (76 mg, 0.90 mmol) y (2-bromoetil)benceno (46 mg, 0.25 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 17 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (3 x 6 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite amarillo pálido (35 mg, 41%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.6 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 4H), 2.9 - 3.1 (m, 7H), 6.9 - 7.1 (m, 3H), 7.15 - 7.3 (m, 6H).
MS (ES): M/Z (MH+): 371.0, C21H26N2O2S + H requiere 371.2.
Ejemplo 38 N-3-6-Metil-3-2-fenoxietil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil)etanosulfonamida
56
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 2-(bromoetoxi)benceno (42 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (41 mg, 59%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.5 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.9 - 3.1 (m, 9H), 4.05 (m, 2H), 6.85 - 6.95 (m, 3H), 7.0 - 7.1 (m, 3H), 7.2 - 7.35 (m, 3H).
MS (ES): M/Z (MH+) 387.3; C21H26N2O3S + H requiere 387.2.
Ejemplo 39 2-{[3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilino]sulfonil}acetamida
57
Una solución de etil 2-{[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilino]sulfonil}acetato (Ejemplo 41, 0.13 g, 0.38 mmol) en amoniaco (2M en metanol, 3.0 ml, 1.5 mmol) se calentó a 60°C por 12 h en un tubo sellado. La mezcla se enfrió, se concentró en vacío y luego se purificó en columna cromatográfica de sílica gel eluida con metanol:acetato de etilo (2:98) para dar el producto como una crema amarillo pálido (80 mg, 53%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.25 - 1.4 (m, 6H), 1.4 - 1.5 (m, 5H), 1.8 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.85 - 3.0 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 5.8 (br, 1H), 6.3 (br, 1H), 7.1 - 7.25 (m, 4H).
MS (ES): M/Z (MH+) 394.4; C20H31N3O3S + H requiere 394.2.
Ejemplo 40 N-3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]2-metoxi-1-etanosulfonamida
58
A una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.11 g, 0.40 mmol) en diclorometano (1,5 ml) se añadió piridina (64 mg) en diclorometano (0,75 ml) y cloruro de 2-metoxi-1-etanosulfonilo (J. F. King, J. Y. L. Lam, S. Kronieczny, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114 (5), 1743; 0.96 g, 0.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h, y luego se concentró en vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en silica gel eluida con acetato de etilo:2M amoniaco en metanol (99:1).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.8 (m, 2H), 6.95 - 7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 395.2; C21H34N2O3S + H requiere 395.2
Ejemplo 41 Etil 2-{[3-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilino]sulfonil}acetato
59
A una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0,50 g, 1,84 mmol) en diclorometano (5,0 ml) se añadió piridina (0,27 ml) en diclorometano (2,5 ml) y etil(2-clorosulfonilo)acetato (J. E. Oliver, A. B. DeMilo, Synlasis, 1975, 321, 0.48 g, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 8 h, se añadió una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (10 ml), se separaron los extractos orgánicos y se extrajo más la capa acuosa con diclorometano (2 x 10 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO4) y se concentraron en vacío. Los extractos crudos se purificaron por cromatografía en silica gel eluida con acetato de etilo:hexano (10:1) para dar un aceite incoloro que solidificó al enfriarse (0,70 g, 91%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 9H), 1.4 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 7.05 - 7.2 (m, 4H).
MS (ES): M/Z (MH+) 423.2; C22H34N2O4S + H requiere 423.2
Ejemplo 42 N-3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]2-propanosulfonamida
60
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0,75 g, 0,28 mmol) en piridina (1,5 ml) enfriada a 0ºC se trató con cloruro de 2-propanosulfonilo (0,05 g, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo rojo crudo se purificó mediante cromatografía en silica gel (5 g) eluida con hexano:acetato de etilo: amoniaco 0,880 (50:50:0,5) para dar el producto como una goma verde claro (15 mg, 14%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (t, 3H), 1.05 - 1.15 (m, 12H), 1.2 - 1.35 (m, 5H), 1.8 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 6.95 - 7.1 (m, 2H), 7.15 - 7.25 (m, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 379.4; C21H34N2O2S + H requiere 379.2.
Ejemplo 43 N-{3-3-5-Cianopentil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
61
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 6-bromohexanonitrilo (36 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (32 mg, 49%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.4 - 1.6 (m, 7H), 1.7 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.9 - 3.0 (m, 5H), 6.95 - 7.1 (m, 3H), 7.25 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 362.2; C19H27N3O2S + H requiere 362.2.
Ejemplo 44 N-{3-6-Metil-3-4,4,4-trifluorobutil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
62
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (40 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, antes de la adición de más 4-bromo-1,1,1-trifluorobutano (20 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (29 mg, 43%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.5 (s, 3H), 1.65 - 2.85 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 - 3.1 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 7.0 - 7.15 (m, 3H), 7.2 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 377.3; C17H23F3N2O2S + H requiere 377.2.
Ejemplo 45 N-{3-6-Metil-3-3-fenoxipropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
63
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y bromuro de 3-fenoxipropilo (45 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (40 mg, 55%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 6.85 - 6.95 (m, 3H), 7.0 - 7.1 (m, 3H), 7.2 - 7.35 (m, 3H).
MS (ES): M/Z (MH+) 401.3; C22H28N2O3S + H requiere 401.2.
Ejemplo 46 N-3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]5-isoquinolinesulfonamida
64
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0,10 g, 0,37 mmol) en piridina (10 ml) enfriada a 0ºC se trató con cloruro de 5-isoquinolinasulfonilo (0,10 g, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h antes de la adición de más cloruro de 5-isoquinolinasulfonilo (0,05 g, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo rojo crudo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (20 ml), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en silica gel (5 g) eluida con hexano:acetato de etilo: amoniaco 0,880 (30:70:0,5, y luego, 0:100:0,5) para dar el producto como una goma amarilla (90 mg, 52%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2 - 1.35 (m, 9H), 1.3 - 1.6 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.8 - 3.0 (br, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.3 - 8.4 (m, 2H), 8.6 (m, 1H), 9.3 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 464.2; C27H33N3O2S + H requiere 464.2.
Ejemplo 47 N-3-3-Hexil-6-isoprop-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida
65
A una solución agitada de 3-(3-hexil-6-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilina (Preparación 61, 0.17 g, 0.57 mmol) en diclorometano (5 ml) bajo nitrógeno se añadió piridina (0.07 ml, 0.91 mmol) y se enfrió la mezcla de reacción a -5°C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.05 ml, 0.68 mmol) en goteo de modo que la temperatura interna se mantuviera por debajo de -2°C. Se agitó la mezcla de reacción por 3 h y luego se trató con agua (40 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con brine (50 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar un aceite ámbar. El producto crudo se purificó por cromatografía en un cartucho Biotage Flash12M™ empaquetado con silica gel (8 g), el producto se eluyó con acetato de etilo:0.880 amoniaco (99:1) para dar el producto purificado (0.12 g, 56%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (d, 6H), 0.9 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 7.0- 7.25 (m, 4H),
MS (ES): M/Z (MH+) 379.0; C21H34N2O2S + H requiere 379.2.
Ejemplo 48 N-3-3-Hexil-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida
66
A una solución agitada de 3-(3-hexil-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilina (Preparación 66, 1.0 g, 3.32 mmol) en diclorometano (52 ml) bajo nitrógeno se añadió piridina (53 Pl, 6.56 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (280 Pl, 3.61 mmol) en goteo y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. El residuo crudo se disolvió en una solución de diclorometano:2M amoniaco en metanol (80:20), filtrada a través de una almohadilla de silica gel y luego a través de un filtro de jeringuilla y concentrada al vacío para dar la sal clorhídrica que fue luego tratada con 0.880 amoniaco:agua (1:3) y extraída con dietil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar un aceite naranja (1.18 g, 94%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 - 1.0 (m, 6H), 1.2 - 1.4 (m, 8H), 1.45 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.9 - 3.0 (m, 5H), 7.0 - 7.1 (m, 3H), 7.2 (t, 1H).
MS (APCI): M/Z (MH+) 379.1; C21H34N2O2S + H requiere 379.2.
Ejemplo 49 3-Hexil-6-metil-6-3-2-piridil)fenil]3-azabiciclo[3.1.0]hexano
67
Se disolvió 3-hexil-6-[3-(2-piridinil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 68, 33 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC. Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,2 ml, 0,2 mmol, 1,0 M en THF) bajo nitrógeno y luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se centelleó por la adición de una solución de hidróxido de sodio (2 N 0,4 ml), seguido por hidrógenocarbonato de sodio sólido y acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica gel, eluida con acetato de etilo para dar el producto como un aceite incoloro. (13 mg, 41%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 1.55 - 1.65 (m, 5H), 1.8 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 7.2 - 7.4 (m, 4H), 7.7 - 7.8 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.7 (m, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 335.6; C23H30N2 + H requiere 335.2.
Ejemplo 50 3-Hexil-6-metil-6-3-2-tienil)fenil]3-azabiciclo[3.1.0]hexano
68
Se disolvió 3-hexil-6-metil-6-[3-(2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 69, 64 mg, 0,19
mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC. Se añadió hidruro de litio y aluminio (0,4 ml, 0,4 mmol, 1,0 M en THF) bajo nitrógeno y luego se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se centelleó por la adición de una solución de hidróxido de sodio (2 N 0,8 ml), seguido por hidrógenocarbonato de sodio sólido y acetato de etilo. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y luego se filtró a través de celite. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica gel, eluida con acetato de etilo para dar el producto como un aceite incoloro. (66 mg, 64%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados de la base libre): 0.8 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 7.0 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.2 - 7.35 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (s, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 340.3; C22H29NS + H requiere 340.2.
Ejemplo 51 6-3-Clorofenil)3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
69
Una solución de nitrito de sodio (97 mg, 1.4 mmol) disuelto en agua (2 ml) se añadió a 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.17 g, 0.61 mmol) disuelta en ácido clorhídrico acuoso (2.0 M, 2 ml) durante algunos minutos a 0°C. Después de 30 min a 0°C, la mezcla de reacción se añadió a cloruro de cobre (I) (1.57 g, 15.8 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (4.0 ml). Luego de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 45 min, la mezcla de reacción se calentó a 90°C por 5 min. La mezcla de reacción se vertió con cuidado en hidrógenocarbonato de sodio sólido prehumedecido y el producto se extrajo primero con dietil éter y luego con acetato de etilo Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y luego se concentraron en vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílica gel, eluida con hexano:acetato de etilo (8:1) para dar el producto (69 mg, 39%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.5 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 7.0 - 7.3 (m, 4H). MS (TSP): M/Z (MH+) 292.2; C18H26CIN + H requiere 292.2.
Ejemplo 52 3-Hexil-6-3-1H-imidazol-5-il)fenil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
70
A una solución de 3-hexil-6-[3-(1-H-imidazol-5-il)fenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 75, 21 mg, 62,3 \mumol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) a temperatura ambiente ee añadió hidruro de litio y aluminio (0,12 ml, 0,12 mmol, 1,0 M en THF) durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min y luego se calentó bajo reflujo por 2 h antes de enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio (1 M algunas gotas) y un exceso de acetato de etilo, seguidos por hidrógenocarbonato de sodio. La mezcla de reacción se agitó rápidamente por 1 h antes de filtrar. El licor madre se concentró en vacío y el residuo crudo se cromatografió en sílica gel eluida con acetato de etilo y luego con acetato de etilo:metanol (80:20) para dar el producto como un semisólido incoloro (15 mg, 75%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre: 0.85 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.85 - 3.0 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 7.2 - 7.25 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.7 (s, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 324.3; C21H29N3 + H requiere 324.2.
Ejemplo 53 3-Bencil-6-metil-6-(3-piridinil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano
71
A una solución de 3-bencil-6-metil-6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 77, 1,0 g, 3,42 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (13,7 ml, 14,0 mmol, 1,0 M en THF). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente por 16 h y luego se mantuvo en reflujo por 3 h más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (5M, 14 ml) seguida por acetato de etilo (20 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró en vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en silica gel, eluida con metanol:diclorometano:amoniaco 0.880 (2:97:1, y luego 5:94:1) para dar el producto (0,30 g, 33%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.2 (s, 3H), 1.4 (m, 2H), 2.8 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.2 - 7.3 (m, 4H), 7.4 - 7.45 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 8.5 - 8.6 (m, 2H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 265.1; C18H20N2 + H requiere 265.2.
Ejemplo 54 3-Hexil-6-metil-6-(3-piridinil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano
72
A una solución de 3-hexil-6-metil-6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 78, 0,22 g, 0,78 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (1,6 ml, 1,6 mmol, 1,0 M en THF). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 3 h, antes de enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 16 h. Se añadió agua (2 ml) seguida por acetato de etilo (5 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró en vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en silica gel, eluida con diclorometano:metanol:amoniaco 0.880 (99:0:1, y luego 89:10:1) para dar el producto puro (0,13 g, 64%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.55 (m, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 259.9; C17H26N2 + H requiere 259.2.
Ejemplo 55 6-Metil-3-(3-fenilpropil)6-(3-piridinil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano
73
A 6-metil-3-(3-fenilpropil)-6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 79, 0,23 g, 0,72
mmol) disuelta en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió hidruro de litio y aluminio (1,4 ml, 1,4 mmol, 1,0 M en THF). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 4 h, antes de enfriar a temperatura y añadiendo agua (2 ml) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró en vacío. El residuo crudo se purificó en silica gel, eluida con diclorometano:metanol:amoniaco 0.880 (99:0:1, y luego 89:10:1) para dar el producto puro (0,2 g, 95%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.6 (s, 3H), 1.75 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 7.05 - 7.3 (m, 6H), 7.5 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.5 (s, 1H). MS (TSP): M/Z (MH+) 293.0; C20H24N2 + H requiere 293.2.
Ejemplo 56 N-3-3-Alil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida
74
A 3-(3-alil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilina (Preparación 52, 8.5 g, 37.2 mmol) disuelta en piridina (70 ml) a 0°C se añadió cloruro de metanosulfonilo (4.32 ml, 55.8 mmol) en gotas por 20 min. La mezcla de reacción se agitó por 16 h y luego se centelleó con hielo (5 g). La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio saturada, seguida por agua. Los extractos orgánicos se concentraron en vacío y luego se purificaron por cromatografía flash en silica gel, eluida con acetato de etilo: diclorometano: amoniaco 2N en metanol (30:69:1). El producto se obtuvo como un aceite marrón viscoso (7.7 g, 68%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.5 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 5H), 3.1 (m, 2H),5.05 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.0 - 7.1 (3H), 7.2 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 307.0; C16H22N2O2S + H requiere 307.1.
Ejemplo 57 N-3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]2-hidroxi-1-etanosulfonamida
75
A una solución de etil 2-{[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilino]sulfonil}acetato (Ejemplo 41, 0.17 g, 0.43 mmol) en dietil éter (6.5 ml) se añadió brhidruro de litio (20 mg, 0.91 mmol) seguido por metanol (37 l) en dietil éter (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 h y luego se centelleó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Los extractos orgánicos se extrajeron con adetato de etilo, se secaron (MgSO4) y luego se concentraron en vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en silica gel eluida con acetato de etilo, y luego acetato de etilo:metanol:0.880 amoniaco (94 : 5 : 1) para dar el producto como un aceite incoloro (10 mg, 6%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 7.0 - 7.15 (m, 3H), 7.2 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 381.1; C20H32N2O3S + H requiere 381.2.
Ejemplo 58 N-{3-3-2-Butoxietil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
76
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y bromuro de 3-fenoxipropilo (45 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (29 mg, 44%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre):0.95 (t, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.9 - 3.05 (m, 7H), 3.45 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 7.0 - 7.15 (m, 3H), 7.25 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 367.1; C19H30N2O3S + H requiere 367.2.
Ejemplo 59 N-{3-6-Metil-3-3-metilfenetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
77
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-(2-bromoetil)-3-metilbenceno (A. Mitre, y S. Ghoshe, Ind. J. Chem. Sect. B, 1996, 35B. 785; 41 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (20 mg, 29%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.45 (s, 3H), 1.8 (m, 2H); 2.35 (s, 3H), 2.7 - 2.8 (m, 4H), 2.85-3.1 (m, 7H), 7.0-7.3 (m,8H).
MS (ES): M/Z (MH+) 385.5; C22H28N2O2S + H requiere 385.2.
Ejemplo 60 N-3-{3-2-4-Fluorofenoxi)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
78
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y bromuro de 4-fluorofenoxietilo (45 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (18 mg, 25%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.5 (s, 3H), 1.8 (s, 2H), 2.9-3.15 (m, 9H), 4.05 (m, 2H), 6.8 -
6.9 (m, 2H), 6.95 - 7.15 (m, 5H), 7.25 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 405.3; C21H25FN2O3S + H requiere 405.2.
Ejemplo 61 N-{3-3-5-Hexenil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
79
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 6-bromo-1-hexeno (34 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (10 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (29 mg, 46%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.4 - 1.45 (m, 4H), 1.5 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 5H), 4.9-5.05 (m, 2H), 5.8 (m, 1H), 7.0 - 7.15 (m, 3H), 7.25 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 349.5; C19H28N2O2S + H requiere 349.2.
Ejemplo 62 N-3-{3-4-Cianometil)enzil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
80
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 2-[4-(bromometil)fenil]acetonitrilo (E. Laurent, B. Marquet y R. Tardivel, Tetrahedron, 1991, 47, 3969) (44 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (31 mg, 43%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.6 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.0 - 3.1 (m, 5H), 3.7 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 6.75 (br, 1H), 7.0 -7.1 (m, 3H), 7.2 - 7.4 (m, 5H).
MS (ES): M/Z (MH+) 396.0; C22H25N3O2S + H requiere 396.2.
Ejemplo 63 N-{3-3-4-Fluorofenetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]eni}metanosulfonamida
81
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-[2-(bromometil)-4-fluorobenceno (C. M. Suter, y A. W. Weston, J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 602; 42 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (18 mg, 26%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.65 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.75 - 2.85 (m, 4H), 2.9 - 3.1 (m, 7H), 6.9 - 7.3 (m, 8H).
MS (ES): M/Z (MH+) 389.0; C21H25FN2O2S + H requiere 389.2.
Ejemplo 64 N-{3-3-2-Clorofenetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
82
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-[2-(bromometil)-2-clorobenceno (R. A. Glennon, et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 678; 45 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (19 mg, 26%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.45 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.85 - 3.1 (m, 9H), 7.0 -7.4 (m, 8H).
MS (ES): M/Z (MH+) 405.0; C21H25ClN2O2S + H requiere 405.1.
Ejemplo 65 N-3-{3-2-2-Clorofenoxi)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
83
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-[2-(bromoetoxi)-2-clorobenceno (J. D. Genzer, C. P. Huttrer, y G. C. van Wessem, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3159; 49 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel
(5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (30 mg, 40%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.50 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 3.0 -3.2 (m, 9H), 4.15 (m, 2H), 6.85 - 6.95 (m, 2H), 7.05 - 7.15 (m, 3H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.35 (m,1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 421.0; C21H25ClN2O3S + H requiere 421.1.
Ejemplo 66 N-3-{6-Metil-3-2-2-metilfenoxi)til]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
84
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-[2-(bromoetoxi)-2-metilbenceno (45 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (12 mg, 17%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.5 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.95 - 3.1 (m, 5H), 3.15 - 3.2 (m, 4H), 4.1 (m, 2H), 6.8 - 6.9 (m, 2H), 7.0 -7.3 (m, 6H).
MS (ES): M/Z (MH+) 401.0; C22H28N2O3S + H requiere 401.2.
Ejemplo 67 N-3-{3-2-Ciclohexiloxi)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
85
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-[2-(yodoetoxi)ciclohexano (Preparación 87, 53 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (33 mg, 47%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.15 - 1.35 (m, 5H), 1.45 (s, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.65 - 1.8 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.9 - 3.1 (m, 7H), 3.25 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 7.0 - 7.15 (m, 3H), 7.25 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 393.1; C21H32N2O3S + H requiere 393.2.
Ejemplo 68 N-3-{3-2-Benciloxi)til]-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
86
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-[(2-yodoetoxi)metil]benceno (Preparación 90, 54 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 30 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (36 mg, 50%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.5 (s, 3H), 1.8 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 7H), 3.55 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.0 -7.1 (m, 3H), 7.2 -7.4 (m, 6H).
MS (ES): M/Z (MH+) 401.0; C22H28N2O3S + H requiere 401.2.
Ejemplo 69 N-3-{3-(E)3-Ciclohexil-2-propenil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
87
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]ciclohexano (Preparación 88, 42 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 15 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (30 mg, 43%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.0-1.35 (m, 6H), 1.5 (s, 3H), 1.6 -1.75 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.95 (m,1H), 2.85 - 2.95 (m, 4H), 3.0 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 5.4 - 5.6 (m, 2H), 7.0-7.15 (m, 3H), 7.15 (dd, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 389.1; C22H32N2O2S + H requiere 389.2.
Ejemplo 70 N-3-6-Metil-3-3,4,4-trifluoro-3-butenil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil)etanosulfonamida
88
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 4-bromo-1,1,2-trifluorobut-1-eno (39 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 15 h a 50°C, luego se añadió más 4-bromo-1,1,2-trifluorobut-1-eno (19 mg, 0.10 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 13 h más. Luego de que la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (18 mg, 27%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.5 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 6.7 (br, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 3H), 7.25 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 375.0; C17H21F3N2O2S + H requiere 375.1.
Ejemplo 71 N-{3-6-Metil-3-3-fenil-2-propinil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
89
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (63 mg, 0.75 mmol) y 1-(3-bromo-1-propenil)benceno (P. Place, C. Vemière y J. Goré, Tetrahedron, 1981, 37, 1359) (40 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se calentó por 15 h a 50°C, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml), los extractos orgánicos se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en un cartucho SPE que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (27 mg, 39%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.0 - 7.1 (m, 3H), 7.2 - 7.35 (m, 4H), 7.4 - 7.45 (m, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 381.0; C22H24N2O2S + H requiere 381.2.
Ejemplo 72 2-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenil]1H-enzimidazol 
\vskip1.000000\baselineskip
90 
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A 6-[3-(1H-benzimidazol-2-il)fenil]-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 81, 61 mg, 1.58 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) agitada bajo nitrógeno se añadió hidruro de litio y aluminio (1M en tetrahidrofuran, 0.4 ml, 0.39 mmol) en goteo durante varios minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h, se añadió más hidruro de litio y aluminio (1M en tetrahidrofurano, 0.4 ml, 0.39 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 1 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se centelleó con una solución acuosa de hidróxido de sodio (2M, 1.0 ml) y un exceso de hidrógenocarbonato de sodio sólido se añadió, seguido por acetato de etilo (15 ml). La mezcla de reacción se agitó rápidamente por 30 min, se filtró a través de Celite y luego de lavarla con acetato de etilo (15 ml) la solución orgánica combinada se concentró en vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en sílica gel, eluida con acetato de etilo y luego con acetato de etilo:metanol:0.880 amoniaco (90 : 10 : 1) para dar el producto como un sólido blanco (31 mg, 53%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 1.4 - 1.5 (m, 5H), 1.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 7.2 - 7.3 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.75 - 7.9 (m, 2H), 8.0 (s, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 374.1; C25H31N3 + H requiere 374.3.
Ejemplo 73 2-(1,3-Dioxo-1,3-H-soindol-2-il-N-3-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenil]1-etanosulfonamida
91
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.10 g, 0.37 mmol) agitada bajo nitrógeno se trató con cloruro de 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-etanosulfonilo (0.50 g, 1.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h y luego se concentró en vacío. El residuo crudo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (100 ml), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. La goma cruda rojo oscuro se trituró con dietil éter para dar el producto como un polvo marrón (80 mg, 42%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (t, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.85 (m, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 510.1; C28H35N3O4S + H requiere 510.2.
Ejemplo 74 2-Amino-N-3-3-hexil-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenil]1-etanosulfonamida
92
Una solución de 2-(1,3-dioxo-1,3-2H-isoindol-2-il-N-[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-l-etanosulfonamida (Ejemplo 73, 0.70 mg, 0.14 mmol) en etanol (3 ml) se trató con monohidrato de hidracina (6.7 Pl, 0.4 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 3h, la mezcla de reacción se enfrió y filtró, el precipitado blanco se lavó con etanol y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en silica gel (5 g), eluyendo el producto con un gradiente de una solución de metanol: acetato de etilo 0.88 amoniaco (10 : 90 : 1 y luego 20 : 80 : 1) para dar el producto como una goma amarillenta (50 mg, 94%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 7.0 - 7.15 (m, 3H), 7.2 (m, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 380.1; C20H33N3O2S + H requiere 380.2.
Ejemplo 75 N-[3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenil]sulfamida
93
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.25 g, 0.93 mmol) en piridina (10 ml) agitada bajo nitrógeno se trató a 0°C con [(tert-butoxicarbonil)amino](cloro)dioxo-l6-sulfano (Preparación 83, 0.24 g, 1.12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche antes de concentrar en vacío. La goma cruda se trató con una solución saturada de hidrógencarbonato de sodio (100 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La solución orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío para dar un sólido blancuzco insoluble (0.28 g, 0.62 mmol). El sólido blanco se suspendió en diclorometano (5 ml), se enfrió a 0°C y se trató con goteo con ácido trifluoroacético (1.5 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se agitó por 2 h. la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de carbonato de sodio 0.1M (50 ml) y hielo (\sim50 g). La mezcla se agitó por 10 min y luego se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar un sólido amarillo, (130 mg, 60%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.25-1.4 (m, 6H), 1.4 -1.5 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 7.0 -7.1 (m, 3H), 7.25 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 352.1; C18H29N3O2S + H requiere 352.2.
Ejemplo 76 3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenol
94
3-Hexil-6-(3-hidroxifenil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 84, 0.34 g, 1.2 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió hidruro de litio y aluminio (1M en dietil éter, 1.5 ml, 1.5 mmol) bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó por 1 h, antes de añadir más litio aluminio (1M en dietil éter, 3,0 ml, 3,0 mmol) y agitar la mezcla de reacción por 16 h. La mezcla de reacción se centelleó por la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 50 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (150 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar un sólido ceroso marrón. El producto se purificó por cromatografía en silica gel, (20 g) eluida con acetato de etilo para dar el producto puro como un sólido amarillo (0.17 g, 51%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.4 (s, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 6.6 - 6.7 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 274.1; C18H27NO + H requiere 274.2.
Ejemplo 77 Trifluoro-N-3-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida
95
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.10 g, 0.37 mmol) agitada bajo nitrógeno se trató con cloruro de 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-etanosulfonilo (0.50 g, 1.84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h y luego se concentró en vacío. El residuo crudo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (100 ml), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. La goma cruda rojo oscuro se trituró con dietil éter para dar el producto como un polvo marrón (17 mg, 12%).
NMR (CD3OD, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.3 -1.5 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 3.3 - 3.15 (m, 4H), 3.8 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 405.0; C19H27F3N2O2S + H requiere 405.2.
Ejemplo 78 2,2,2-Trifluoro-N-3-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]1-etanosulfonamida
96
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.10 g, 0.37 mmol) en piridina (8 ml) enfriada a 0°C se trató con cloruro de 2,2,2-trifluoroetanosulfonilo (0.08 g, 0.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se vertió en una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y luego se concentraron en vacío. El residuo crudo se purificó por HPLC preparativa (condición 7) para dar un sólido amarillo (15 mg, 10%).
RMN (CD3OD, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.2 -1.4 (m, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.5 -1.6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.2-7.3 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 419.0; C20H29N2O2S + H requiere 419.2.
Ejemplo 79 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]fenol
97
A una solución agitada de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 100 mg, 0.33 mmol) en etanol absoluto (0.5 ml) a 0°C, se añadió ácido fluorobórico (50% en agua, 0.082 ml, 0.66 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -5°C y se añadió nitrito isoamílico (0.2 ml, 1.5 mmol) durante 10 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción por 30 minutos a -5°C, se había formado una goma roja. La solución sobrenadante se eliminó y se añadió ácido sulfúrico concentrado (1.5 ml) en agua (4.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 30 minutos y luego a temperatura ambiente por 12 h antes de diluir con agua (50 ml) y lavar con diclorometano (25 ml x 3). La capa acuosa se basificó a pH 10 con una solución de amoniaco 0.880 y se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos anteriores se secaron (Na2SO4) y concentraron en vacío para dar un aceite amarillo. Este residuo crudo se purificó por cromatografía en Florisil (5 g) eluida con diclorometano:metanol:0.880 amoniaco (98:1.5:0.5) para dar un aceite amarillo (20 mg, 20% rendimiento).
RMN (CDCl3, datso seleccionados para la base libre) 1.45 (s, 3H), 1.75 - 1.85 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 6.6 - 6.7 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.10-7.25 (m, 6H).
MS (APCI): M/Z (MH+) 307.9, C21H25NO + H requiere 308.2
Ejemplo 80 N-(3-{6-metil-3-3-3-metilfenil)propil]3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenilmetanosulfonamida
98
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (630 mg, 7,52 mmol) y 1-(3-iodopropil)-2-metilbenceno (EP279681 A2, 41 mg, 0.16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 25 h a 50°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 5 min. Las fases se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en una columna utilizó un cartucho Sep-Pak que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (23 mg, 30%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.6 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 6H), 7.2-7.3 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 399.1; C23H30N2O2S + H requiere 399.2.
Ejemplo 81 N-{3-[3-(4-etilbenzil)6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
99
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (630 mg, 7,52 mmol) y 1-(clorometil)-4-etilbenceno (32 mg, 0.20 mmol) y yoduro de sodio (catalítico) y la mezcla de reacción se calentó por 20 h a 50°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 5 min. Las fases se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en una columna utilizó un cartucho Sep-Pak que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (30 mg, 41%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.2 (t, 3H), 1.6 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 8H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 384.8; C22H28N2O2S + H requiere 385.2.
Ejemplo 82 N-(3-{3-(E)2-hexenil]6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
100
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.19 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (630 mg, 7,52 mmol) y 1-bromo-2-hexino (H. A. J. Charles, y R. J. Batten, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1987, 1999, 33 mg, 0.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 20 h a 50°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 5 min. Las fases se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en una columna utilizó un cartucho Sep-Pak que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (33 mg, 50%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.0 (t, 3H), 1.45-1.6 (m, 5H), 1.8 (m, 2H), 2.2 (t, 2H), 2.95-3.1 (m, 7H), 3.4 (m, 2H), 7.0-7.1 (m, 3H), 7.25 (m, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 347.0; C19H26N2O2S + H requiere 347.2.
Ejemplo 83 N-ciclohexil-2-6-metil-6-{3-(metilsulfonil)amino]fenil}3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)acetamida
101
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.19 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (630 mg, 7,52 mmol) y 2-cloro-N-ciclohexilacetamida (36 mg, 0.2 mmol) y yoduro de sodio (catalítico) y la mezcla de reacción se calentó por 20 h a 50°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 5 min. Las fases se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en una columna utilizó un cartucho Sep-Pak que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (22 mg, 28%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre) 1.1-1.3 (m, 3H), 1.3-2.0 (m, 12H), 2.9-3.2 (m, 10H), 3.8 (m, 2H), 6.6 (br, 1H), 6.8 (m, 1H), 7.0-7.3 (m, 4H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 406.1; C21H31N3O3S + H requiere 406.2.
Ejemplo 84 N-{3-[3-(3-ciclohexil-3-oxopropil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
102
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.19 mmol) en dimetoxietil éter (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (630 mg, 7,52 mmol) y 3-ciclohexil-3-oxopropil-4-bromobencenosulfonato (Preparación 91, 75 mg, 0.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 20 h a 50°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 5 min. Las fases se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en una columna utilizó un cartucho Sep-Pak que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (42 mg, 52%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.1-1.3 (m, 6H), 1.6-1.9 (m, 10H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 2.7-2.85 (m, 4H), 3.0-3.1 (m, 5H), 7.0-7.15 (m, 3H), 7.2 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 405.1; C22H32N2O3S + H requiere 405.2.
Ejemplo 85 N-(3-{3-[2-1-Adamantil)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
103
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 57 mg, 0.19 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (630 mg, 7,52 mmol) y 1-adamantil-2-yodoetano (Preparación 93, 58 mg, 0.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 20 h a 50°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (5 ml) seguido por agua (7 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 5 min. Las fases se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en una columna utilizó un cartucho Sep-Pak que contenía sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (32 mg, 39%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.2 (m, 3H), 1.5-1.8 (m, 13H), 1.9 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 7.0-7.3 (m, 4H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 429.2; C25H36N2O2S + H requiere 429.3.
Ejemplo 86 6-(3-Iodofenil)6-metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano
104
Una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 2.7 g, 8.8 mmol) en ácido clorhídrico (2 M, 20 ml) se enfrió en un baño de hielo y se trató en goteo con una solución de nitrito de sodio (1.3 g, 19 mmol) en agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos y luego una solución de yoduro de potasio (3.1 g, 19 mmol) en agua (20 ml) se añadió lentamente. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente por 3 h y luego se calentó a 90°C por 5 minutes, antes de enfriar y verter lentamente en una solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio (100 ml). La mezcla de reacción se extrajo luego con acetato de etilo (4 x 75 ml) y los extractos orgánicos oscuros se lavaron con trisulfato de sodio acuoso (10% w/w, 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y luego se concentraron en vacío para dar un aceite negro (1:2 g). El residuo crudo se purificó por cromatografía en silica gel (100 g) eluida con hexano:acetato de etilo (70:30 y luego 30:70) para dar un aceite negro (160 mg, 12%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (s, 3H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 6H), 7.50 (d, 1H), 7.65 (s, 1H).
MS (APCI): M/Z (MH+) 418.0; C_{21}H_{24} ^{129}IN + H requiere 418.1.
Ejemplo 87 3-[6-metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enzonitrilo
105
A una solución desgasificada de 6-(3-iodofenil)-6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Ejemplo 86, 490 mg, 1.18 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (0) (0.68 g 0.60 mmol) y una muestra finamente molida de cianuro de potasio (320 mg, 5.0 mmol) y alúmina neutral activada (640 mg) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80°C por 3 h, y luego a reflujo por 30 minutos antes de enfriar a temperatura ambiente y concentrar en vacío. La mezcla se absorbió en silica gel (7 g) y luego se purificó por cromatografía en silica gel (100 g) eluida con hexano:acetato de etilo (95:5 y luego 50:50) para dar un sólido rojo (165 mg, 44%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.60 (s, 3H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 7.10-7.60 (m, 9H).
MS (APCI): M/Z (MH+) 317.0; C22H24N2 + H requiere 317.2
Ejemplo 88 N-{3-[3-(3-hidroxipropil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
106
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 200 mg, 0.89 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (3 g, 36 mmol) y 3-bromo-1-propanol (0,08 ml, 0.89 mmol), la mezcla de reacción se calentó por 20 h a 50°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (15 ml) seguido por agua (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 5 min. Las fases se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. Los residuos se purificaron mediante cromatografía flash en una columna utilizó un cartucho Sep-Pak que contenía sílica gel (10 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (42 mg, 15%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.4 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0-3.2 (m, 5H), 3.8 (m, 2H), 7.8-7.1 (m, 3H), 7.3 (m, 1H)
MS (termospray): M/Z (MH+) 325.1; C16H24N2O3S + H requiere 325.2.
Ejemplo 89 N-(3-{6-metil-3-(E)3-fenil-2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
107
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 200 mg, 0.89 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (3 g, 36 mmol) y 1-[(E)-3-bromo-1-propenil] (0,13 ml, 0.89 mmol), la mezcla de reacción se calentó por 20 h a 50°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (15 ml) seguido por agua (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 5 min. Las fases se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía flash en una columna utilizó un cartucho Sep-Pak que contenía sílica gel (10 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (40 mg, 12%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.6 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 9H), 3.3 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 7.0-7.1 (m, 7H)
MS (termospray): M/Z (MH+) 383.3; C22H26N2O2S + H requiere 383.2.
Ejemplo 90 N-{3-[3-(3-Ciclohexil-3-hidroxipropil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
108
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 200 mg, 0.66 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (3 g, 36 mmol) y (S)-3-ciclohexil-3-hidroxipropil 4-bromobencenosulfonato (J. A. Wemer et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 587) (0.08 ml, 0.89 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 20 h a 50°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió dietil éter (15 ml) seguido por agua (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente por 5 min. Las fases se separaron y se lavó más la capa acuosa con dietil éter (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía flash en una columna utilizó un cartucho Sep-Pak que contenía sílica gel (10 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto como un aceite (90 mg, 25%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9-1.1 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.6-1.8 (m, 6H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.65-2.95 (m, 4H), 3.0 (s, 2H), 3.0-3.2 (dd, 2H), 3.5 (q, 1H), 3.7 (q, 1H), 7.0 (m, 3H), 7.3 (m, 1H)
MS (termospray): M/Z (MH+) 407.0 C22H34N2O3S + H requiere 407.2.
Ejemplo 91 Exo-N-{3-[3-hexil-6-hidroximetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
109
A una solución de [6-(3-aminofenil)-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (Preparación 94, 15 mg, 0.052 mmol) en piridina anhidro (0.2 ml) a 0°C bajo nitrógeno se añadió cloruro de metanosulfonilo (4.3 \mul, 6.3 mg, 55 \mumol) recién destilado sobre pentóxido de fósforo. La reacción se agitó por 2 h y se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en hidróxido de sodio acuoso (1N, 5 ml) y se diluyó en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y luego se concentraron en vacío. El producto crudo se cromatografió en mesh de Merck 230-400 con silica gel (5 g) eluyendo con acetato de etilo:2M de amoniaco en etanol (98:2) para dar el compuesto deseado como un aceite pálido (5 mg, 26%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.85 (br s, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (br d, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.00 - 7.20 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z (MH+) 366.9; C19H30N2O3S + H requiere 367.2
Ejemplo 92 Exo-N-{3-[3-hexil-6-metoximetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil)etanosulfonamida
110
A una solución de 3-[3-hexil-6-(metoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]anilina (Preparación 98, 11 mg, 0.036 mmol) en piridina anhidro (0.3 ml) a 0°C bajo nitrógeno se añadió cloruro de metanosulfonilo (3.4 \mul, 5 mg, 43 \mumol) recién destilado a partir de pentóxido de fósforo. La reacción se agitó por 3 h y se centelleó por la adición de agua (5 ml) y una solución saturada de carbonato de sodio (25 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (25 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgSO4) y luego se concentraron en vacío. El producto crudo se cromatografió en mesh de Merck 230-400 con silica gel (5 g) eluyendo con acetato de etilo : 2M amoniaco en etanol (99 : 1) para dar el producto deseado como un aceita amarillo pálido (11 mg, 79%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.15 - 1.45 (m, 8H), 1.80 (br s, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.70 (brd, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.10 - 7.20 (m, 2H), 7.25 (m, 1H).
MS (Termospray): M/Z (M+) 380.6; C20H32N2O3S requiere 380.6
Ejemplo 93 N-{3-[3-Hexil-6-(2,2,2-trifluoroetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metano sulfonamida
111
3-[3-Hexil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il anilina (Preparación 101, 143 mg, 0.42 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (3 ml) en un frasco con influjo de nitrógeno y se enfrió a -12°C en un baño de hielo/ metanol. Se añadió Piridina (54 \mul, 0.67 mmol) en goteo seguida por cloruro de metanosulfonilo (39 \mul, 0.50 mmol). La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, momento en que su color cambió de amarillo a ámbar brillante. Luego de 3h, la mezcla se trató con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se eliminó el solvente en vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en silica gel (5 g), eluida con hexano : éter (2 : 1) para dar el producto como una goma ámbar (71 mg, 40%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85-0.95 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.15 (q, 2H), 2.25 (d, 2H), 7.05, (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (s, 1H).
MS (Termospray): (MH+) 419.4, C20H29F3N2O2S + H requiere 419.5.
Ejemplo 94 Exo-N-[3-(6-ciano-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida
112
A una solución de 6-(3-aminofenil)-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbonitrilo (Preparación 105, 1.7 mg, 6.0 \mumol) en piridina anhidro (0.2 ml) a 0°C bajo nitrógeno se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.5 \mul, 0.8 mg, 6.6 \mumol) que había sido recién destilada sobre pentóxido de fósforo. La reacción se agitó por 2 h y se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en una solución saturada de carbonato de sodio (5 ml) y se diluyó con agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y luego se concentraron en vacío. El producto crudo se cromatografió en un mesh de Merck 230-400 con silica gel (5 g) eluido con acetato de etilo : hexano : 2M amoniaco en etanol (50 : 49 : 1) para dar el compuesto deseado como un aceite pálido (2 mg, 92%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20 - 1.35 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 7.10 - 7.30 (m, 4H).
MS (Termospray): M/Z (MH+) 362.1; C19H27N3O2S + H requiere 362.2
Ejemplo 95 N-[3-Hexil-6-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metil]acetamida
113
Una solución de N-{[6-(3-aminofenil)-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil}acetamida (Preparación 108, 67 mg, 0.203 mmol) en piridina seca (0.5 ml) se agitó bajo nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.02 ml, 0.258 mmol) en gotas y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente con agitación durante 16 h. La mezcla luego se diluyó con diclorometano (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (5 ml). La fase acuosa se lavó con diclorometano (2 x 5 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y concentraron en vacío para dar un residuo naranja (80 mg). Se efectuó la purification en columna cromatográfica sobre silica gel (4 g) eluida con diclorometano : etanol : 0.88 amoniaco (200:8:1 y luego 150:8:1) para dar el compuesto del título como una crema (65 mg, 78%).
RMN (CDCl3): 0.90 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 7.00-7.10 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 408.4; C21H33N3O3S + H requiere 408.2.
Ejemplo 96 {6-[3-Acetilamino)fenil]3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metil acetato
114
Una solución de [6-(3-aminofenil)-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (Preparación 94, 0.03 g, 0.09
mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), agitada bajo nitrógeno y enfriada a 0°C, se trató con trietilamina (0.03 ml, 0.19 mmol) y cloruro de acetilo (0.01 ml, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, se añadió hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo el producto con acetato de etilo (25 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y luego se concentraron en vacío. El residuo crudo se purificó en un cartucho Sep-Pak™ empaquetado con silica gel (5 g) para dar el producto como un cristal claro, (11 mg, 34%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.45 (s, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 373.3; C22H32N2O3 + H requiere 373.2.
Ejemplo 97 N-(3-{3-2-1H-indol-3-il)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida 
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115
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 50 mg, 0.165 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de hidrógenocarbonato de sodio (35 mg, 0,413 mmol) y 3-(2-bromoetil)indol (37 mg, 0.165 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 48 h a 55°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se añadió agua (10 ml) y extrajo el producto con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar un aceite marrón. El producto crudo se purificó mediante cromatografía utilizando un cartucho Biotage Flash que contenía sílica gel (8 g), eluido con hexano:acetato de etilo (100: 0 y luego 0 : 100). El compuesto del título se obtuvo como un cristal (22 mg, 33%).
RMN (CD3OD, datos seleccionados para la sal clorhídrica): 1.5 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.8 - 3.15 (m, 11H), 7.0 - 7.3 (m, 7H), 7.4 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.0 (br, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 410.2; C23H27N3O2S + H requiere 410.2.
Ejemplo 98 N-(3-{6-Metil-3-4-trifluorometil)enetil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida 
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116 
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Una solución de N-[3-(6-metil-3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 114, 65 mg, 0.144 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1.0 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. La solución se trató en goteo con hidruro de litio y aluminio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0.28 ml, 0.28 mmol) y luego se agitó a temperatura ambiente por 18 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató con agua (0.28 ml), hidrógenocarbonato de sodio (200 mg) y acetato de etilo (15 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y concentró en vacío para dar un aceite incoloro. El residuo se purificó parcialmente en cromatografía usó un cartucho Sep-Pak™ empaquetado con silica gel (10 g) eluido con diclorometano : etanol : 0.88 amoniaco (300 : 8 : 1) para dar un sólido blancuzco. Este se purificó más por HPLC preparativa (condición 8) para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (22 mg, 35%, m.p. 159-161ºC).
RMN (CD3OD, datos seleccionados para la base libre): 1.40 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 7.10 (br. s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 439.3; C22H25F3N2O2S + H requiere 439.2.
Ejemplo 99 N-{3-[3-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-ilmetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
117 
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A una solución de N-{3-[3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbonil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metano-
sulfonamida (Preparación 115, 94 mg, 0.23 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.40 ml, 0.40 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción, agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.40 ml), hidrógenocarbonato de sodio (400 mg) y acetato de etilo (15 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y concentró en vacío para dar un aceite incoloro. Este se purificó mediante HPLC preparativa (condición 8) para dar un aceite marrón claro que se particionó entre diclorometano (10 ml) y una solución acuosa de carbonato de potasio (4% w: v, 5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 ml) y salmuera saturada (2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (62 mg, 68%). La base libre (55 mg, 0.14 mmol) se disolvió en éter dietílico anhidro y diclorometano (1 ml) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno (solución 1.0M en dietil éter, 0.153 ml). La suspensión heterogénea se concentró en vacío para dar la sal clorhídrica del compuesto del título como un sólido blanco (50 mg, 83%).
RMN (CD3OD, datos seleccionados para la sal clorhídrica): 1.50 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.70-2.90 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.40-3.60 (m, 3H), 4.18 (br. d, 1H), 7.00-7.37 (m, 8H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 397.5; C23H28N2O2S + H requiere 397.2.
Ejemplo 100 N-(3-(3-[2-(1-Benzotiofeno-3-il)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)etanosulfonamida
118
A una solución de N-(3-{3-[2-(1-benzotiofeno-3-il)]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 116, 87 mg, 0.2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.40 ml, 0.40 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.40 ml), hidrógenocarbonato de sodio (400 mg) y acetato de etilo (15 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite incoloro. Este se purificó mediante HPLC preparativa (condición 8) para dar un aceite marrón claro que se particionó entre diclorometano (10 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio (4% w:v, 5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (45 mg, 53%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.50 (s, 3H), 1.85 (br., 2H), 2.90-3.20 (m, 11H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (d, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 427.3; C23H26N2O2S2 + H requiere 427.2.
Ejemplo 101 N-(3-{6-Metil-3-2-1-metil-1H-indol-3-il)til]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etano sulfonamida 
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119 
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A una solución de N-(3-{6-metil-3-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 117, 55 mg, 0.126 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.26 ml, 0.26 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.26 ml), hidrógenocarbonato de sodio (250 mg) y acetato de etilo (10 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite incoloro. Este se purificó mediante HPLC preparativa (condición 8) para dar un aceite amarillo claro que se particionó entre diclorometano (10 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio (4% w:v, 5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (45 mg, 53%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.50 (br. s, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.80-3.20 (m, 11H), 3.75 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.00-7.18 (m, 4H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.66 (d, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 424.1; C24H29N3O2S + H requiere 424.2.
Ejemplo 102 N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
120
A una solución de N-(3-{3-[3-(4-fluorofenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 118, 86 mg, 0.21 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.42 ml, 0.42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.42 ml), hidrógenocarbonato de sodio (400 mg) y acetato de etilo (10 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite incoloro. Este se purificó mediante HPLC preparativa (condición 8) para dar un aceite amarillo claro que se particionó entre diclorometano (10 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio (4% w:v, 5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (52 mg, 62%). La base libre (45 mg, 0,112 mmol) se disolvió en éter dietílico anhidro (5 ml) y diclorometano (1 ml) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno (solución 1,0M en éter dietílico, 0,123 ml). La suspensión heterogénea se concentró en vacío para dar la sal clorhídrica del compuesto del título como un sólido blanco (46 mg, 94%).
RMN (CD3OD, datos seleccionados para el clorhidrato): 1.45 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.00-3.40 (m, 6H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.20-7.35 (m, 4H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 403.3; C22H27FN2O2S + H requiere 403.2.
Ejemplo 103 N-(3-{3-[3-(3,4-Diclorofenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
121
A una solución de N-(3-{3-[3-(3,4-diclorofenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 119, 30 mg, 0.06 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.12 ml, 0.12 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.12 ml), hidrógenocarbonato de sodio (200 mg) y acetato de etilo (10 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite incoloro. Este se purificó mediante HPLC preparativa (condición 8) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (5,2 mg, 19%).
MS (termospray): M/Z (MH+) 453.1; C22H26Cl2N2O2S + H requiere 453.1.
Ejemplo 104 N-(3-{3-[3-(1,3-Benzodioxol-5-il)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
122
A una solución de N-(3-{3-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 120, 96 mg, 0.22 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.44 ml, 0.44 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.44 ml), hidrógenocarbonato de sodio (400 mg) y acetato de etilo (10 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite incoloro. Este se purificó mediante HPLC preparativa (condición 8) para dar un aceite amarillo claro que se particionó entre diclorometano (10 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio (4% w:v, 5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (32 mg, 34%). La base libre (23 mg, 0,054 mmol) se disolvió en éter dietílico anhidro (5 ml) y diclorometano (1 ml) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno (solución 1,0M en éter dietílico, 0,06 ml). La suspensión heterogénea se concentró en vacío para dar la sal clorhídrica del compuesto del título como un sólido blanco (20 mg, 80%).
RMN (CD3OD, datos seleccionados para la sal clorhídrica): 1.45 (s, 3H), 1.95 (br., 2H), 2.35 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.00-3.40 (m, 6H), 5.90 (m, 2H), 6.65-6.80 (m, 3H), 7.05-7.35 (m, 4H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 429.0; C23H28N2O4S+ H requiere 429.2.
Ejemplo 105 N-(3-{3-[2-(5-Cloro-3-tienil)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
123
A una solución de N-(3-{3-[2-(5-cloro-3-tienil)acetil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 121, 45 mg, 0.11 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.22 ml, 0.22 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.22 ml), hidrógenocarbonato de sodio (200 mg) y acetato de etilo (10 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite amarillo muy pálido. Este se purificó mediante HPLC preparativa (condición 8) para dar un aceite amarillo muy claro que se particionó entre diclorometano (10 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio (4% w:v, 5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (3 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (14 mg, 33%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.25 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.75-3.10 (m, 11H), 6.60 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 411.1; C19H23, ClN2O2S2 + H requiere 411.1.
Ejemplo 106 N-{3-[6-Metil-3-(3-metil-3-fenilbutil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
124
A una solución de N-{3[6-metil-3-(3-metil-3-fenilbutanoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida (Preparación 122, 59 mg, 0.138 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.28 ml, 0.28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.28 ml), hidrógenocarbonato de sodio (200 mg) y acetato de etilo (10 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite amarillo muy pálido. Este se purificó mediante HPLC preparativa (condición 8) para dar un aceite marrón claro que se particionó entre diclorometano (15 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio (7% w:v, 5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (38 mg, 66%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.30 (s, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.15-7.40 (m, 6H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 413.2; C24H32N2O2S + H requiere 413.2.
Ejemplo 107 N-(3-{3-[3-(1H-Indol-3-il)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
125
A una solución de N-(3-{3-[3-(1H-indol-3-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 123, 135 mg, 0.34 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.68 ml, 0.68 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.68 ml), hidrógenocarbonato de sodio (400 mg) y acetato de etilo (15 ml). Luego de 30 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite vidrioso. Este se purificó mediante HPLC preparativa (condición 8) para dar un aceite marrón claro que se particionó entre diclorometano (15 ml) y solución acuosa de carbonato de potasio (7% w:v, 5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (69 mg, 50%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.57 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.75-3.10 (m, 9H), 7.00-7.30 (m, 7H), 7.35 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (br., 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 424.2; C24H29N3O2S + H requiere 424.2.
Ejemplo 108 N-(3-{6-Metil-3-[3-(4-piridinil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
126
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[3-(4-piridinil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 124, 100 mg, 0.25 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.50 ml, 0.50 mmol) y la mezcla se agitó a 10ºC por 2 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0.40 ml), hidrógenocarbonato de sodio (400 mg) y acetato de etilo (20 ml). Luego de 18 h la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite incoloro (70 mg). La base libre se disolvió en éter dietílico anhidro (5 ml) y diclorometano (1 ml) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno (sólución 1,0M en éter dietílico, 0,18 ml). El exceso de éter dietílico se decantó a partir del precipitado resultante y la suspensión remanente se concentró en vacío para dar la sal clorhídrica del compuesto del título como un sólido blanco (64 mg, 83%).
NMR (CD3OD, datos seleccionados para la sal clorhídrica): 1.45 (br., 3H), 2.10 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.95 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 3.22-3.40 (m, 4H), 4.05 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.55 (d, 2H):
MS (electrospray): M/Z (MH+) 386.2; C21H28N3O2S + H requiere 386.2.
Ejemplo 109 N-3-{6-Metil-3-2-2-naftil)til]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
127
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 122 mg, 0.404 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió 2-(2-bromoetil)naftaleno (A. K. Mitra, R. C. Bannerjee y R. Bhattacharya, J. Ind. Chem. Soc., 1971, 48, 391, 95 mg, 0.404 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (102 mg, 1,212 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 6 h a 80°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se particionó entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml), y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar un aceite marrón (130 mg). El residuo se purificó mediante cromatografía utilizó un cartucho Biotage Flash 12, que contenía sílica gel (8 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (400:8:1) para dar el producto del título como un aceite amarillo pálido. La base libre se disolvió en éter dietílico anhidro (2 ml) y diclorometano (0,5 ml) y la solución se trató con cloruro de hidrógeno (solución 1,0 M en éter dietílico, 0,15 ml). La suspensión resultante se concentró en vacío para dar la sal clorhídrica del compuesto del título como un sólido amarillo pálido (52 mg, 28%).
RMN (CD3OD, para la sal clorhídrica): 1.28 (m, 2H), 1.50 (br., 3H), 2.38 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 3H), 3.55-3.65 (m, 3H), 4.10 (br., 1H), 7.05-7.15 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.80-7.92 (m, 4H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 421.2; C25H28N2O2S + H requiere 421.2.
Ejemplo 110 N-[3-(6-metil-3-(4-[(metilsulfonil)amino]fenetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida
128
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 100 mg, 0.33 mmol) en etilén glicol dimetil éter (10 ml) se añadió 4-[(metilsulfonil)amino]fenetil metanosulfonato-2-(2-bromoetil)naftaleno (P. E. Cross, J. E. Arrowsmith, G. N. Thomas, R. P. Dickinson, DD 281 599 A5, 97 mg, 0.33 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (1,5 g, 18 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por 20 h a 60°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (15 ml) y dietil éter (15 ml), y se agitó la mezcla de reacción vigorosamente por 5 min. Se separaron las fases y la capa orgánica se extrajo más con dietil éter (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna flash utilizó un cartucho Sep-Pak, que contenía sílica gel (10 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (200:8:1) para dar el producto del título como un aceite. El aceite se purificó más mediante HPLC preparativa (condición 9) para dar el compuesto del título como un cristal incoloro (11 mg, 7%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8-1.0 (m, 2H), 1.2 (s, 3H), 1.5 (s, 6H), 1.9 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (d, 6H), 3.1 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 8H)
MS (termospray): M/Z (MH+) 464.0, C22H29N3O4S2 + H requiere 464.1.
Ejemplo 111 N-[2,4-Dicloro-5-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida
129
A una solución de N-[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Ejemplo 6, 132 mg, 0.39 mmol) en diclorometano (12 ml) a 0ºC se añadió en goteo, cloro (solución de 0.132 M en ácido acético, 2.94 ml, 0.39 mmol) durante 30 min. La mezcla se agitó por 3 h, calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 mediante adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía con un cartucho Sep-Pak™ empaquetado con silica gel (10 g) eluido con diclorometano : etanol : 0.88 amoniaco (100 : 2 : 1, luego 100: 4: 1) para dar una mezcla de dos productos. Los dos productos se separaron por HPLC preparativa (condición 10) para dar primero el compuesto del título como un vidrio incoloro (12 mg, 7%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 7H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 419.0; C19H28Cl2N2O2S + H requiere 419.1.
Ejemplo 112 N-[2,4-Dicloro-3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida
130
A una solución de N-[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Ejemplo 6, 132 mg, 0.39 mmol) en diclorometano (12 ml) a 0ºC se añadió en goteo, cloro (solución de 0.132 M en ácido acético, 2.94 ml, 0.39 mmol) durante 30 min. La mezcla se agitó por 3 h, calentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó a pH 8 mediante adición cuidadosa de una solución acuosa saturada de carbonato de potasio y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía con un cartucho Sep-Pak™ empaquetado con silica gel (10 g) eluido con diclorometano : etanol : 0.88 amoniaco (100 : 2 : 1, luego 100: 4: 1) para dar una mezcla de dos productos. Los dos productos se separaron por HPLC preparativa (condición 10) para dar primero N-[2,4-Dicloro-5-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida como un vidrio incoloro (Ejemplo 111, 12 mg, 7%). La elusión posterior usó HPLC preparativa (condición 10) dio el compuesto del título como un vidrio incoloro (11 mg, 7%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 7H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 3.10 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 419.0; C19H28Cl2N2O2S + H requiere 419.1.
Ejemplo 113 N-(3-(6-Metil-3-[3-(2-tienil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)etanosulfonamida
131
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[3-(2-tienil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 125, 200 mg, 0.49 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (7,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.99 ml, 0.99 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (1,0 ml), hidrógenocarbonato de sodio (1,0 g) y acetato de etilo (25 ml). Luego de 15 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite amarillo claro. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash empaquetado con silica gel (8 g) eluido con hexano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (135 mg, 70%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (s, 3H), 1.75-1.90 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.85-3.10 (m, 9H), 6.80 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.20-7.30 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 391.1; C20H26N2O2S2 + H requiere 391.1.
Ejemplo 114 N-(3-(6-Metil-3-3-3-tienil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)etanosulfonamida
132
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[3-(3-tienil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 126, 200 mg, 0.49 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (7,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.99 ml, 0.99 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (1,0 ml), hidrógenocarbonato de sodio (1,0 g) y acetato de etilo (25 ml). Luego de 15 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar un aceite amarillo claro. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash empaquetado con silica gel (8 g) eluido con hexano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (108 mg, 56%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 4H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 7H), 6.95 (d, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 2H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 391.1; C20H26N2O2S2 + H requiere 391.1.
Ejemplo 115 (3-Hexil-6-{3-[(metoxicarbonil)amino]enil}3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)etil metil carbonato 
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133
Una solución de [6-(3-aminofenil)-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (Preparación 94, 0.03 g, 0.09 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se agitó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con trietilamina (0.03 ml, 0.19 mmol) seguida de adición por goteo de cloroformato de metilo (0.01 ml, 0.17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 h antes de verterla en hidrógenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y luego se concentraron en vacío para dar un residuo marrón. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (condición 11) para dar un cristal claro (6 mg, 15% rendimiento).
RMN (CD3OD, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.0-4.15 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.19-7.35 (m, 3H).
Ejemplo 116 N-{3-[3-(1-Benzofurano-2-ilmetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida 
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134 
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A una suspensión de N-{3-[3-(1-benzofurano-2-ilcarbonil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfo-
namida (Preparación 127, 200 mg, 0.487 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.97 ml, 0.97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (1,0 ml), hidrógenocarbonato de sodio (1,0 g) y acetato de etilo (15 ml). Luego de 5 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar 180 mg de un aceite amarillo claro. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash empaquetado con silica gel (8 g) eluido con hexano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100 durante 30 min) luego acetato de etilo: metanol (de 100 : 0 a 0: 100 durante 15 min) para dar el compuesto del título como una crema blanca (136 mg, 70%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 3.00 (s,3H), 3.05-3.20 (m, 4H), 3.88 (m, 2H), 6.40-6.70 (m, 2H), 7.00-7.13 (m, 3H), 7.18-7.35 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 397.4; C22H24N2O3S + H requiere 397.2.
Ejemplo 117 N-(3-{3-[3-(5-Fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
135
A una solución de N-(3-{3-[3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}-
fenil)metanosulfonamida (Preparación 128, 100 mg, 0.213 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0.42 ml, 0.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (0,45 ml), hidrógenocarbonato de sodio (450 mg) y acetato de etilo (10 ml). Luego de 5 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar 95 mg de un aceite incoloro. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 12 empaquetado con silica gel (8 g) eluido con hexano:acetato de etilo (de 100:0 a 0:100 durante 30 min) luego acetato de etilo: metanol (de 100 : 0 a 0: 100 durante 15 min) para dar el compuesto del título como una crema blanca (56 mg, 46%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (s, 3H), 1.80-1.93 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.00-3.10 (m, 7H), 6.83 (ddd, 1H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.18 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H).
MS (electrospray) -M/Z (MH+) 456.2; C25H30FN3O2S + H requiere 456.2.
Ejemplo 118 N-(3-{6-Metil-3-3-2-piridinil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
136
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[3-(2-piridinil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 129, 16 mg, 0,04 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 80 \mul, 80 \mumol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (100 \mul), carbonato de sodio (100 mg) y acetato de etilo (5 ml). Luego de 5 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar 10 mg de un aceite incoloro. Este se purificó por cromatografía usó silica gel (1 g) eluido con diclorometano: etanol: 0.880 amoniaco (200:8:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3 mg, 19%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.90 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.75-2.88 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.05-7.30 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 8.55 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 386.2; C21H28N3O2S + H requiere 386.2.
Ejemplo 119 N-(3-{6-Metil-3-3-3-metil-2-tienil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6 il}fenil)etanosulfonamida
137
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[3-(3-metil-2-tienil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 130, 150 mg, 0,358 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,72 ml, 0,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (750 \mul), carbonato de sodio (750 mg) y acetato de etilo (15 ml). Luego de 15 min la mezcla de reacción se filtró y se concentró en vacío para dar 140 mg de un aceite incoloro. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 12 empaquetado con silica gel (8 g) eluido con hexano: acetato de etilo (de 100: 0 a 0: 100) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (74 mg, 50%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.57 (s, 3H), 1.75-1.90 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.82-3.12 (m, 7H), 6.78 (d, 1H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.25 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 405; C21H28N2O2S2 + H requiere 405.
Ejemplo 120 N-(3-{3-[3-(4-metoxifenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
138
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 450 mg, 1,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió 1-(3-cloropropil)-4-metoxibenceno (274 mg, 1,5 mmol), hidrógenocarbonato de sodio (1,5 g, 18 mmol) y yoduro de sodio (35 mg) y la mezcla de reacción se calentó por 3 d a 55ºC. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se trató con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar 570 mg de una goma marrón. Esta se purificó mediante cromatografía utilizó un cartucho Biotage Flash 12 que contenía sílica gel (8 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (250:8:1) para dar el producto del título como un aceite incoloro (37 mg, 6%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.55 (s, 3H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.52 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.83-3.08 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 7.00-7.15 (m, 5H), 7.24 (dd, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 415; C23H30N2O3S + H requiere 415.
Ejemplo 121 N-(3-{3-[3-(2-Clorofenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
139
A una solución de N-(3-{3-[3-(2-clorofenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 131, 100 mg, 0,231 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,25 ml, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 7 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (250 \mul), carbonato de sodio (250 mg) y acetato de etilo (2,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación toda la noche y luego se filtró y se concentró en vacío. Esta se purificó por cromatografía usó silica gel (2 g) eluido con hexano: acetato de etilo: amoniaco 0.880 (40: 60: 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (77 mg, 80%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados): 1.58 (s, 3H), 1.70-1.80 (m, 4H), 2.52 (t, 2H), 2.65-2.82 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 7.00-7.38 (m, 8H).
MS (electrospray): M/Z (M+H+) 419.2; C22H27ClN2O2S + H requiere 419.2.
IR ?_{max} (tarjeta de polietileno)/cm^{-1}: 1607 (w), 1472 (w), 1325 (m), 1156 (s).
Ejemplo 122 N-(3-{6-Metil-3-[(E)3-3-tienil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
140
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(3-tienil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 132, 100 mg, 0,248 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,25 ml, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 7 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (250 \mul), carbonato de sodio (250 mg) y acetato de etilo (2,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación toda la noche y luego se filtró y se concentró en vacío. Esta se purificó por cromatografía usó silica gel (2 g) eluido con acetato de etilo: hexano: amoniaco 0.880 (60: 40: 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (32 mg, 33%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados): 1.58 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.42-2.95 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 5H), 3.25 (d, 2H), 6.05 (dt, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.92-7.15 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 2H).
MS (electrospray): M/Z (NH+) 389.1; C20H24N2O2S2 + H requiere 389.1.
IR ?max (tarjeta de polietileno)/cm^{-1}: 1607 (w), 1472 (w), 1325 (m), 1155 (s), 971 (m).
Ejemplo 123 N-(3-{6-Metil-3-[(E)3-2-tienil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
141
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 133, 100 mg, 0,248 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,25 ml, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 7 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (250 \mul), carbonato de sodio (250 mg) y acetato de etilo (2,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación toda la noche y luego se filtró y se concentró en vacío. Esta se purificó por cromatografía usó silica gel (2 g) eluido con acetato de etilo: hexano: amoniaco 0.880 (60: 40: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (67 mg, 69%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados): 1.58 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.04 (d, 2H), 3.23 (d, 2H), 6.10 (dt, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.23 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (M+H+) 389.1; C20H24N2O2S2 + H requiere 389.1.
IR ?max (tarjeta de polietileno)/cm^{-1}: 1607 (w), 1472 (w), 1325 (m), 1155 (s), 974 (m).
Ejemplo 124 N-(3-{6-Metil-3-[(E)3-3-metil-2-tienil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
142
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 134, 100 mg, 0,240 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,25 ml, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 7 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (250 \mul), carbonato de sodio (250 mg) y acetato de etilo (2,5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación toda la noche y luego se filtró y se concentró en vacío. Esta se purificó por cromatografía usó silica gel (2 g) eluido con acetato de etilo: hexano: amoniaco 0.880 (60: 40: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido (60 mg, 62%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.58 (s, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.27 (d, 2H), 6.00 (dt,1H), 6.65 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.25 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (M+H+) 403.2; C21H26N2O2S2 + H requiere 403.2.
IR ?max (tarjeta de polietileno)/cm^{-1}: 2360 (m), 1607 (w), 1472 (w), 1325 (m), 1155. (s), 975 (m).
Ejemplo 125 N-(2-{3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
143
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 140, 30 mg, 0,11 mmol) en piridina (1,0 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió por goteo cloruro de metano sulfonilo (13 \mul, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 d. Se añadieron hielo (2 g) y diclorometano (5 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo más con diclorometano (5 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron en vacío. Este se purificó por cromatografía usó silica gel (1,5 g) eluido con diclorometano: etanol: amoniaco 0.880 (200: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido (5,2 mg, 14%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 0.88 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 6H), 2.18 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 3.15-3.30 (m, 4H), 3.38 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H).
Ejemplo 126 Sal de clorhidrato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
144
A una solución de 3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina (Preparación 8, 1.00 g, 3.26 mmol) en acetona (5 ml) a 0ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.28 ml, 3.58 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado resultante se colectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (1.19 g, 87%).
Punto de fusión 212-214ºC.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385.8; C22H28N202S + H requiere 385.2.
Ejemplo 127 Sal de bencenosulfonato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
145
Una solución de N-(3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Ejemplo 1, 53.88 g, 0.14 mol) en 2-butanona (480 ml) se calentó bajo reflujo. A la solución se añadió una solución de ácido bencenosulfónico (22.17 g, 0.14 mol) en 2-butanona (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 30 min antes de enfriar a 10ºC por un período de 2 h. El precipitado resultante se colectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido cristalino beige (73.55 g, 97%).
Punto de fusión 166-168ºC.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385.7; C22H28N2O2S + H requiere 385.2.
Ejemplo 128 Sal de para-toluenosulfonato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
146
Una solución de N-(3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Ejemplo 1, 25,00 g, 65 mmol) en acetato de etilo (250 ml) se calentó bajo reflujo. A la solución se añadió ácido para-toluenosulfónico (12,36 g, 72 mmol y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 60 min antes de enfriar a 10ºC por un período de 2 h. El precipitado resultante se colectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (35,46 g, 95%).
Punto de fusión 182-184ºC.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385.3; C22H28N2O2S + H requiere 385.2.
Ejemplo 129 Sal de L tartrato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
147
Una solución de N-(3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Ejemplo 1, 2,00 g, 5,2 mmol) en Industrial Methylated Spirits (20 ml) se calentó bajo reflujo. A la solución se añadió ácido L-tartárico (0,86 g, 5,8 mmol y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 30 min antes de enfriar a 10ºC por un período de 2 h. El precipitado resultante se colectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,40 g, 50%).
Punto de fusión 162-164ºC.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385.3; C22H28N2O2S + H requiere 385.2
Ejemplo 130 Sal de succinato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
148
Una solución de N-(3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Ejemplo 1, 2,00 g, 5,2 mmol) en Industrial Methylated Spirits (20 ml) se calentó bajo reflujo. A la solución se añadió ácido succínico (0,68 g, 5,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 30 min antes de enfriar a 10ºC por un período de 2 h. El precipitado resultante se colectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,42 g, 54%).
Punto de fusión 162-164ºC.
MS (APCI): M/Z (MH+) 385.3; C22H28N2O2S + H requiere 385.2
Ejemplo 131 Formulación de N-(3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
Una composición adecuada para la administración intravenosa es como sigue:
Sal de acetato de N-(3-{6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida \hskip0.2cm 45 mg
\vskip1.000000\baselineskip
(Ejemplo 2)
Dimetilsulfóxido \hskip0.2cm 2.02 ml
Solución acuosa de cloruro de sodio 0.9% w : v \hskip0.2cm 42.98 ml
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 Formulación de N-(3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
Una composición adecuada para la administración oral en cápsulas es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Sal clorhídrica de N-(3-{6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Ejemplo 126) \hskip0.2cm 59,4 mg
Tetragilcol \hskip0.2cm 2.715 ml
Polietiléneglicol 400 \hskip0.2cm 2,715 ml
Una suspensión de la sal clorhídrica de N-(3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Ejemplo 126) en 50 : 50 tetragilcol : polietilénglicol 400 se colocó en un Denley Spiromix 5™ durante la noche para producir una solución. La solución se colocó en una cápsula de cubierta de gelatina dura, tamaño 0, y el envoltorio de la cápsula se colocó sobre el cuerpo de la cápsula y se selló fuertemente.
Ejemplo 133 Formulación de N-(3-{6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
Una composición adecuada para administración oral es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Sal de para-toluenosulfonato de N-(3-{6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Ejemplo 128) \hskip0.2cm 140 mg
Propilén glicol \hskip0.2cm 70 ml
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 Formulación de N-(3-{3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
Una composición adecuada para administración oral es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Sal clorhídrica de N-(3-{3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)-metanosulfonamida (Ejemplo 6) \hskip0.2cm 80 mg
Propilén glicol \hskip0.2cm 40 ml
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 Formulación de N-(3-{3-(3-ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
Una composición adecuada para administración oral es como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Sal clorhídrica de N-(3-{3-(3-Ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida (Ejemplo 5) \hskip0.2cm 70 mg
Agua \hskip0.2cm 35 ml
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 N-(3-{6-Metil-3-(E)3-2-piridinil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
149
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(2-pridinil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 141, 172 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,50 ml, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (500 \mul), carbonato de sodio (500 mg) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación por 1 h 30 min, se filtró, se lavó en sólido con metanol (5 ml) y se concentraron los filtrados combinados usó una corriente de nitrógeno para dar 215 mg de un aceite marrón pálido. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40 S empaquetado con silica gel (40 g) eluido con diclorometano: etanol: amoniaco 0.880 (300: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido (78 mg, 47%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.58 (s, 3H), 1.78 (br. s, 2H), 2.90 (br. d, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.12 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 6.60-6.70 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 384.3; C21H25N3O2S + H requiere 384.2.
Ejemplo 137 N-(3-{6-Metil-3-(E)3-2-quinolinil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
150
A una solución de N-(3-(6-metil-3-[(E)-3-(2-quinolinil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 142, 206 mg, 0,46 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,50 ml, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (500 \mul), carbonato de sodio (500 mg) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación por 1 h 30 min, se filtró, se eliminaron los sólidos con metanol (5 ml) y se concentraron los filtrados combinados usó una corriente de nitrógeno para dar 221 mg de un aceite marrón pálido. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40 S empaquetado con silica gel (40 g) eluido con diclorometano: etanol: amoniaco 0.880 (300: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo oscuro (84 mg, 42%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.58 (s, 3H), 1.79 (br. s, 2H), 2.92 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 3.42 (d, 2H), 6.80-6.88 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.23 (in, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.10 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 434.3; C25H27N3O2S + H requiere 434.2.
Ejemplo 138 N-(3-{3-3-1,3-Benzotiazol-2-il)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida
151
A una solución de N-(3-{3-[3-(1,3-benzotiazol-2-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 143, 228 mg, 0,50 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,50 ml, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (500 \mul), carbonato de sodio (500 mg) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación por 1 h 30 min, se filtró, se eliminaron los sólidos con metanol (5 ml) y se concentraron los filtrados combinados usó una corriente de nitrógeno para dar 650 mg de un aceite marrón pálido. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40 S empaquetado con silica gel (40 g) eluido con diclorometano: etanol: amoniaco 0.880 (300: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (198 mg, 90%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.58 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.02 (dd, 2H), 2.60 (dd, 2H), 2.80 (br. d, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.16 (dd, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.96 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 442.3; C23H27N3O2S + H requiere 442.2.
Ejemplo 139 N-(3-{6-Metil-3-(E)3-6-metil-2-piridinil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
152
A una solución de N-(3-{6-metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 144, 191 mg, 0,46 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,50 ml, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (500 \mul), carbonato de sodio (500 mg) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación por 1 h 30 min, se filtró, se eliminaron los sólidos con metanol (5 ml) y se concentraron los filtrados combinados usó una corriente de nitrógeno para dar 221 mg de un aceite amarillo oscuro. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40 S empaquetado con silica gel (40 g) eluido con diclorometano: etanol: amoniaco 0.880 (300: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (102 mg, 56%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.58 (s, 3H), 1.78 (br. s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.90 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 6.63-6.69 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 398.3; C22H27N3O2S + H requiere 398.2.
Ejemplo 140 N-[3-(6-Metil-3-{(E)-3-2-trifluorometil)fenil]2-propenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida
153
A una solución de N-[3-(6-metil-3-{(E)-3-[2-(trifluorometil)fenil]-2-propenoil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 145, 240 mg, 0,52 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,50 ml, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (500 \mul), carbonato de sodio (500 mg) y acetato de etilo (5 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación por 1 h 30 min, se filtró, se eliminaron los sólidos con metanol (5 ml) y se concentraron los filtrados combinados usó una corriente de nitrógeno para dar 689 mg de un aceite amarillo pálido. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40 S empaquetado con silica gel (40 g) eluido con diclorometano: etanol: amoniaco 0.880 (600: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (77 mg, 33%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.58 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.55 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.88 (d, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.33 (d, 1H), 6.22 (ddd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 451.4; C23H25 19F3N2O2S + H requiere 451.2.
Ejemplo 141 N-(3-{3-[3-(2,6-Diclorofenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
154
A una solución de la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 226 mg, 0.746 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió 2-(3-bromopropil)-1,3-diclorobenceno (J. Augstein et al., J. Med. Chem., 1967, 10, 391; 200 mg, 0.746 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (187 mg, 2,238 mmol) y la mezcla de reacción se calentó por toda la noche a 80°C. Luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se particionó entre agua (10 ml) y acetato de etilo (15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar un aceite marrón (325 mg). El residuo se purificó mediante cromatografía en sílica gel (5 g), eluido con diclorometano:etanol:amoniaco 0.880 (250:8:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. (42 mg, 13%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.58 (s, 3H), 1.65-1.80 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.85 (br. m, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, 3H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 453; C22H26Cl2N2O2S + H requiere 453.
Ejemplo 142 N-{3-[6-Metil-3-(4-fenilbutil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida
155
A una solución de N-{3-[6-metil-3-(4-fenilbutanoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida (Preparación 146, 100 mg, 0,24 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,48 ml, 0,48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (480 \mul), carbonato de sodio (500 mg) y acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación por 15 min, se filtró, se eliminaron los sólidos con acetato de etilo (10 ml) y se concentraron los filtrados combinados en vacío para dar 102 mg de un aceite amarillo pálido. El residuo se purificó por cromatografía en silica gel (4 g) eluido con diclorometano: etanol: amoniaco 0.880 (250: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (80 mg, 84%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.45-1.58 (m, 5H), 1.66 (dd, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.80 (br. d, 2H), 2.95-3.00 (m, 5H), 7.00-7.12 (m, 3H), 7.15-7.32 (m, 6H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 398.8; C23H30N2O2S + H requiere 399.2.
Ejemplo 143 N-(3-{3-[3-(2-Metoxifenil)propil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida 
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156
A una solución de N-(3-{3-[3-(2-metoxifenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida (Preparación 147, 100 mg, 0,234 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,47 ml, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (470 \mul), carbonato de sodio (500 mg) y acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación por 15 min, se filtró, se eliminaron los sólidos con acetato de etilo (10 ml) y se concentraron los filtrados combinados en vacío para dar 103 mg de un aceite amarillo pálido. El residuo se purificó por cromatografía en silica gel (4 g) eluido con diclorometano: etanol: amoniaco 0.880 (250: 8: 1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (86 mg, 89%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.55 (s, 3H), 1.70-1.85 (m, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 6.80-6.95 (m, 2H), 7.00-7.30 (m, 6H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 415.1; C23H30N2O3S + H requiere 415.2.
Ejemplo 144 N-{3-[3-(1-Benzotiofen-2-ilmetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
157
A una solución de N-{3-[3-(1-benzotiofen-2-ilcarbonil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfona-
mida (Preparación 148, 100 mg, 0,235 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1.0M en tetrahidrofurano, 0,47 ml, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche h. La mezcla de reacción agitada con rapidez se trató sucesivamente con agua (470 \mul), carbonato de sodio (500 mg) y acetato de etilo (10 ml). La mezcla de reacción se dejó en agitación por 15 min, se filtró, se eliminaron los sólidos con acetato de etilo (10 ml) y se concentraron los filtrados combinados en vacío para dar 104 mg de un aceite amarillo pálido. El residuo se purificó por cromatografía en silica gel (4 g) eluido con hexano: acetato de etilo: amoniaco 0.880 (50: 50: 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (74 mg, 76%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.60 (s, 3H), 1.80 (br. s, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.98 (br. s, 2H), 7.00-7.20 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 4H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 413.2; C22H24N2O2S2 + H requiere 413.1.
Preparación 1 Etil (E)-3-(3-nitrofenil)-2-butenoato
A una solución de hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 20 g, 0.5 mol) en tetrahidrofurano (11) agitada a -10°C bajo nitrógeno se añadió en goteo por 30 minutos trietilfosfonoacetato (112 g, 0.5 mol), una porción más de hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 20 g, 0.5 mol) y se añadió tetrahidrofurano (1 1) seguido por adición en goteo de trietilfosfonoacetato (112 g, 0.5 mol) por 30 minutos. 3-Nitroacetofenona (165 g, 1 mol) se añadió porcionadamente de manera que la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 1 h. Se añadió agua (2 1), y la mezcla se extrajo con dietil éter (2 x 1 l). Los extractos combinados se lavaron con agua (11), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se recristalizó a partir de isopropanol para dar una primera colecta del compuesto del título como un sólido blanco (90 g, 38%).
pm 43 - 44°C
RMN (CDCl3) d: 1.34 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.33 (s, 1H)
MS (termospray): M/Z [MNH4+] 253.1; C12H13NO4 + NH4 requiere 253.1
Preparación 2 (E)-3-(3-Nitrofenil)-2-buten-1-ol
A una solución de etil (E)-3-(3-nitrofenil)-2-butenoato (Preparación 1, 102 g, 0.43 mol) en tolueno (1400 ml) a -10°C bajo nitrógeno se añadió en goteo por 3 h hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en tolueno, 11), luego la mezcla se agitó a 0°C por 1 h. Agua (400 ml) se añadió con cuidado, seguida por hidrógenocarbonato de sodio (300 g). La mezcla resultante se agitó vigorosamente por 10 min, luego acetato de etilo (21) se añadió, y la mezcla se agitó por 1 h. La mezcla se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite marrón pálido (81 g, 97%).
RMN (CDCl3) d: 2.11 (s, 3H), 4.41 (d, 2H), 6.08 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.25 (s, 1H).
MS (termospray): M/Z [MH+] 194.1; C10H11NO3 + H requiere 194.1
Preparación 3 1 -[(E)-3-Cloro-1-metil-1-propenil]-3-nitrobenceno
A una solución de N-clorosuccinimida (52.3 g, 0.39 mol) en diclorometano (800 ml) a 0ºC se añadió en goteo por 1 h dimetilsulfuro (27.9ml, 0.38 mol). A la mezcla se añadió en goteo por 30 min a 0°C una solución de (E)-3-(3-nitrofenil)-2-buten-1-ol (Preparación 2, 72 g, 0.373 mol) en diclorometano (200 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente por 1 h, luego se vertió sobre salmuera (500 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con éter (500 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó en columna cromatográfica de silica, eluida con 10: 1 hexano/ acetato de etilo, luego como un gradiente ascendente a 4: 1 hexano/ acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo muy pálido (69 g, 88%).
pm 46 - 47°C
RMN (CDCl3) d: 2.20 (s, 3H), 4.27 (d, 2H) 6.10 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (s, 1H).
Preparación 4 1-[(E)-3-Bromo-1-metil-1-propenil]-3-nitrobenceno
A una solución de trifenilfosfina (5.15 g, 19.7 mmol) en acetonitrilo (140 ml) se añadió en goteo por 5 minutos una solución de bromo (3.15 g, 19.7 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a una velocidad de manera que la temperatura no excedió -10°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, luego a esta se añadió una solución de (E)-3-(3-nitrofenil)-2-buten-1-ol (Preparación 2, 4 g, 20.7 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla se calentó levemente a 65°C por 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió sobre dietil éter (50 ml). La mezcla se concentró en vacío, luego dietil éter (200 ml) se añadió. La mezcla se filtró, se concentró nuevamente en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (300 g), eluida con 3: 1 hexano/ diclorometano luego 1: 1 hexano/ diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido (4 g, 75%).
RMN (CDCl3) d: 2.20 (s, 3H), 4.20 (d, 2H) 6.20 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (s, 1H).
Preparación 5 Etil-3-(clorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)ciclopropano-carboxilato
A una solución de 1-[(E)-3-cloro-1-metil-1-propenil]-3-nitrobenceno (Preparación 3, 36 g, 0.17 mol) en diclorometano (50 ml) se añadió rodio (II) acetato dímero (1 g, 2.3 mmol). A la mezcla se añadió en goteo a temperatura ambiente por 8 h una solución de etil diazoacetato (50 ml, 54.25 g, 0.475 mol) en diclorometano (50 ml), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. A la mezcla se añadió en goteo a temperatura ambiente por 7 h una solución más de etil diazoacetato (50 ml, 54.25 g, 0.475 mol) en diclorometano (50 ml), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h más. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en columna cromatográfica de silica (1 kg), eluida con 1: 1 hexano/ diclorometano. luego diclorometano. Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron en vacío, luego se concentraron bajo una corriente de nitrógeno por 16 h. El residuo se purificó más en columna (2 kg) cromatográfica de silica, eluida con 1: 1 hexano/ diclorometano, luego diclorometano. Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron en vacío, para dar el compuesto del título as un muy pálido aceite amarillo (14.2 g, 29%).
RMN (CDCl3) d: 1.34 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.20 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.15 - 4.27 (m, 3H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.19 (s, 1H)
Preparación 6 Etil 3-(bromometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)ciclopropano carboxilato
A una solución de 1-[(E)-3-bromo-1-metil-1-propenil]-3-nitrobenceno (Preparación 4, 4 g, 15.6 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió rodio (II) acetato dímero (100 mg, 0.22 mmol). A la mezcla se añadió en goteo a temperatura ambiente por 4.5 h una solución de etil diazoacetato (3.1 ml, 2.84 g, 25 mmol) en diclorometano (15 ml). La mezcla se filtró, se concentró en vacío, y el residuo se purificó en silica columna (100 g) cromatográfica, eluida con 2: 1 hexano/ diclorometano, luego diclorometano. Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío, luego se purificaron más por HPLC preparativa (Condición 1). La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como un incoloro aceite (0.5 g, 11%).
RMN (CDCl3) d: 1.34 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.22 (d, 1H), 3.88 (dd, 1H), 4.06 (t, 1H), 4.23 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (s, 1H).
Preparación 7 6-Metil-6-(3-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de etil 3-(clorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)-ciclopropano carboxilato (Preparación 5, 14.4 g, 48.6 mmol), en N,N-dimetilformamida (120 ml) se añadió hidrógenocarbonato de sodio (12 g, 143 mmol) y 3-fenilpropilamina (38.8 g, 41 ml, 290 mmol). La mezcla se calentó a 150°C por 7 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre agua (1000 ml). La mezcla se extrajo con dietil éter (2 x 500 ml), y los extractos combinados se lavaron con agua (2 x 250 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por silica (1000 g) columna cromatográfica eluida con diclorometano, luego diclorometano/ acetato de etilo 4: 1. Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un muy pálido aceite amarillo (6.2 g, 36%).
RMN (CDCl3) d: 1.37 (s, 3H), 1.88 (p, 2H), 2.16 (t, 1H), 2.36 (d, 1H), 2.66 (t, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.70 (m,1H), 7.20 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.16 (s, 1H)
MS (termospray): M/Z [MH+] 351.1; C21H22N2O3 + H requiere 351.2
Preparación 8 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo [3,1,0]hex-6-il]fenilamina
Método A: a una solución de 6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 7, 6.2 g, 17.71 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió en goteo una solución de hidruro de litio y aluminio (1.0M en tetrahidrofurano, 100 ml, 100 mmol), luego la mezcla se reflujó con cuidado por 4 h. La mezcla se enfrió, luego se centelleó por adición cuidadosa de agua (200 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 4 por adición de ácido clorhídrico diluido, luego se ajustó a pH 10 por adición de hidróxido de sodio solución diluida. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), y los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar 5.2 g de un aceite amarillo. Este se disolvió en etanol (200 ml), Raney níquel (300 mg) se añadió y la mezcla se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (2 atm, 203 kPa) y agitada a 60°C por 18 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de Arbocel™, y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un muy pálido aceite amarillo (4.6 g, 85%).
O, Método B: (i) a una solución agitada de 6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil) azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 136, 15.0 g, 41.2 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) bajo nitrógeno se añadió borohidruro de sodio (3.27 g, 86.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a entre 0ºC y 5ºC y boronitrifluoride dietil éter (16.36 g, 115 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente por 2 h y luego se calentó bajo reflujo por 2 h más. La mezcla de reacción se enfrió a entre 0ºC y 5ºC y una solución acuosa de piperazine (20.92 g en 120 ml) se añadió. La mezcla de reacción se calentó luego bajo reflujo por 18 h. El tetrahidrofurano se eliminó por destilación y la mezcla de reacción se enfrió a 50°C. Acetato de etilo (90 ml) se añadió y la mezcla bifásica resultante se enfrió a temperatura ambiente. Las fases se separaron y el extracto orgánico se lavó con agua (3 x 60 ml) para dar una solución de 6-(3-nitrofenil)-6-metil-3-(3-fenilpropil)azabiciclo[3.1.0]hexano en acetato de etilo.
(ii) a la mezcla de reacción se añadió 5% paladio en carbón (Johnsson Matlay tipo 87, 1.5 g) y la mezcla de reacción se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (60 psi) a 25ºC por 16 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite™ y el filtrado se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo que cristalizó en contacto con el aire (11.09 g, 88%).
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RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.52 (s, 3H), 1.71-1.78 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.79 (d, 2H), 2.99 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 6.49 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H).
MS (APCI): M/Z [MH+] 307.3; C21H26N2 + H requiere 307.2
Preparación 9 3-(3-Ciclohexilpropil)-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
Una solución de etil 3-(clorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil) ciclopropano carboxilato (Preparación 5, 1 g, 3.36 mmol) en 3-ciclohexilpropilamina ([Preparación - Eur. J. Med. Chem. (1992), 27, 321-330], 2.9 g, 20.5 mmol) se calentó a 160°C por 16 h. La mezcla se enfrió, 2N ácido clorhídrico solución (20 ml) se añadió y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó en silica (200 g) columna cromatográfica eluida con diclorometano luego dietil éter. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título en forma de aceite ámbar (870 mg, 73%).
RMN (CDCl3) d: 0.90 (m, 2H), 1.22 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 5H), 2.14 (t, 1H), 2.37 (d, 1H), 3.08-3.30 (m, 2H), 3.36 (d, 1H), 3.73 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.16 (s, 1H)
MS (termospray): M/Z [MH+] 357.1; C21H28N2O3 + H requiere 357.2
Preparación 10 3-[3-(3-Ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]anilina
A una solución de 3-(3-ciclohexilpropil)-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 9, 56 mg, 0.16 mmol) en anhidro tetrahidrofurano (2: 5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió en goteo una solución de hidruro de litio y aluminio (1.0M en tetrahidrofurano, 0.8 ml, 0.8 mmol), luego la mezcla fue suavemente hervida a reflujo durante 4.5 h. La mezcla se enfrió, luego se centelleó por cuidadosa adición de agua (30 ml). El pH de la mezcla se ajustó a 1 por adición de ácido clorhídrico diluido, luego ajustado a pH 10 por adición de solución diluida de hidróxido de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (40 ml) y el extracto se lavó con agua (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar 50 mg de un aceite amarillo. Este se disolvió en etanol (6 ml), y Raney níquel (50 mg) se añadió y la mezcla se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (2 atm, 203 kPa) y agitada a 60°C por 7 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de Arbocel™, y se concentró en vacío, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido (50 mg, 99%).
RMN (CDCl3) d: 0.90 (m, 2H), 1.06 -1.31 (m, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.58-1.76 (m, 7H), 2.02 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.97 (d, 2H), 3.42 (m, 2H), 6.40-6.63 (m, 3H), 7.08 (m, 1H)
MS (termospray): M/Z [MH+] 313.4; C21H32N2 + H requiere 313.3
Preparación 11 3-Hexil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de etil 3-(clorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)ciclopropano carboxilato (Preparación 5, 20 g, 67.2 mmol) en hexilamina (36 ml, 270 mmol) se añadió hidrógenocarbonato de sodio (5.64 g, 67.2 mmol), y la mezcla se calentó a 100°C por 16 h. La mezcla se enfrió, diluida con agua (80 ml) y extraída con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por silica columna cromatográfica, eluida con una gradiente de 2: 1 a 1: 2 hexano/ acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido (14.2 g, 67%).
RMN (CDCl3) d: 0.90 (t, 3H), 1.23 -1.38 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.46-1.60 (m, 2H), 2.17 (t, 1H), 2.37 (d, 1H), 3.11-3.40 (m, 3H), 3.71 (dd, 1H). 7.49 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)
MS (APCI): M/Z [MH+] 317.5; C18H24N2O3 + H requiere 317.2
Preparación 12 3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina
A una solución de 3-hexil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 11, 10.7 g, 33.86 mmol) en tetrahidrofurano (500 ml) bajo nitrógeno, se añadió en goteo por 1 h a temperatura ambiente una solución 1.0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (100 ml, 100 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC por 2 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. Agua (50 ml) se añadió con cuidado, y la mezcla se agitó por 1 h, ante el tetrahidrofurano se eliminó en vacío. El acuoso residuo se acidificó por adición de ácido clorhídrico 2N (20 ml) y luego se basificó con adición de hidróxido de sodio solución 2N (25 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se disolvió en etanol (450 ml), Raney níquel (500 mg) se añadió, y la mezcla se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (2 atm, 203 kPa) y agitada a 50°C por 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite™, y se concentró en vacío. El residuo se purificó por silica columna cromatográfica, eluida con 80: 20: 2 acetato de etilo/ metanol/solución de amoniaco (0.880). Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3.3 g, 36%).
RMN (CDCl3) d: 0.90 (t, 3H), 1.30 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.74 (s, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.93 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (t, 1H)
MS (termospray): M/Z [MH+] 273.4; C18H28N2 + H requiere 273.2
Preparación 13 Etil (E)-3-(3-nitrofenil)-2-pentenoato
A una solución de hidruro de sodio (60% dispersión en aceite, 40 g, 1.0 mol) en tetrahidrofurano (2 1) agitada a -10°C bajo nitrógeno se añadió en goteo por 30 minutos trietilfosfonoacetato (224 g, 1.0 mol). 3-Nitropropiofenona (180 g, 1 mol) se añadió porcionadamente de manera que la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 18 h. Agua (1.5 l) se añadió, y la mezcla se extrajo con dietil éter (2 x 1 l). Los extractos combinados se lavaron con agua (11), se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron en vacío y el residuo se purificó por silica columna (4 x 2 kg) cromatográfica eluida con 12: 1 hexano/ dietil éter. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido (105 g, 42%).
RMN (CDCl3) d: 1.08 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 3.13 (q, 2H), 4.22 (q, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.30 (s, 1H)
MS (termospray): m/z [MH+] 250.0; C13H15NO4 + H requiere 250.1
Preparación 14 (E)-3-(3-Nitrofenil)-2-penten-1-ol
A una solución de etil (E)-3-(3-nitrofenil)-2-pentenoato (Preparación 13, 105 g, 0.43 mol) en tolueno (1400 ml) a -10°C bajo nitrógeno se añadió en goteo por 3 h hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en tolueno, 1 1, 1.0 mol), luego la mezcla se agitó a 0°C por 1 hora. Agua (400 ml) se añadió con cuidado, seguida por hidrógenocarbonato de sodio (700 g). La mezcla resultante se agitó vigorosamente por 10 minutos, luego acetato de etilo (2 1) se añadió, y la mezcla agitada por 1 h. La mezcla se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite pálido marrón (80 g, 90%).
RMN (CDCl3) d: 0.99 (t, 3H), 2.60 (q, 2H), 4.39 (d, 2H), 5.91 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.20 (s, 1H)
Preparación 15 1-[(E)-3-Cloro-1-etil-1-propenil]-3-nitrobenceno
A una solución de N-clorosuccinimida (52.3 g, 0.39 mol) en diclorometano (1.2 1) a 0°C se añadió en goteo por 20 minutos dimetilsulfuro (27.9 ml, 0.38 mol). A la mezcla se añadió en goteo por 20 minutos a 0°C una solución de (E)-3-(3-nitrofenil)-2-penten-1-ol (Preparación 14, 80 g, 0.39 mol) en diclorometano (300 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente por 1 h, agitada a temperatura ambiente por 16 h, luego se particionó entre agua (2 1) y diclorometano (1 1). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó por silica columna cromatográfica (2 kg), eluida con 10: 1 hexano/ dietil éter. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un muy pálido aceite amarillo (54 g, 62%).
RMN (CDCl3) d: 1.33 (t, 3H), 2.63 (q, 2H), 4.27 (d, 2H), 5.94 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).
Preparación 16 Etil 3-(clorometil)-2-etil-2-(3-nitrofenil) ciclopropanocarboxilato
A una solución de 1-[(E)-3-cloro-1-etil-1-propenil]-3-nitrobenceno (Preparación 15, 50 g, 0.22 mol) en diclorometano (40 ml) se añadió rodio (II) acetato dímero (2.0 g, 4.6 mmol). A la mezcla se añadió en goteo a temperatura ambiente por 6 horas una solución de etil diazoacetato (50 ml, 54.25 g, 0.475 mol) en diclorometano (50 ml), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. A la mezcla se añadió en goteo a temperatura ambiente por 7 horas una solución de etil diazoacetato (20 ml, 21.70 g, 0.190 mol) en diclorometano (20 ml), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en silica columna (1 kg) cromatográfica, eluida con 1: 1 hexano/ diclorometano. Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un pálido aceite naranja (10.5 g, 15%).
RMN (CDCl3) d: 0.79 (t, 3H), 1.33 (t, 3H), 1.93-2.11 (m, 3H), 2.20 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 4.23 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.17 (s, 1H)
Preparación 17 6-Etil-6-(3-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de etil-3-(clorometil)-2-etil-2-(3-nitrofenil)ciclopropano carboxilato (Preparación 16, 3.5 g, 11.2 mmol), en N,N-dimetilformamida (33 ml) se añadió hidrógenocarbonato de sodio (3.3 g, 39 mmol) y 3-fenilpropilamina (10.6 g, 11.2 ml, 79.2 mmol). La mezcla se calentó a 150°C por 12 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y particionó entre agua (500 ml) y dietil éter (500 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (4 x 250 ml). Las capas acuosas se combinaron y extrajeron con dietil éter (250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó en silica (200 g) columna cromatográfica eluida con diclorometano. Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido (1.8 g, 43%).
RMN (CDCl3) d: 0.87 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.65 (t, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.17 (s, 1H)
Preparación 18 3-[6-Etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina
A una solución de 6-etil-6-(3-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 17, 1.8 g, 4.9 mmol) en anhidro tetrahidrofurano (60 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió en goteo una solución de hidruro de litio y aluminio (1.0M en tetrahidrofurano, 32 ml, 32 mmol) y la mezcla se reflujó con cuidado por 6 h. La mezcla se enfrió, luego se centelleó vertiéndola con cuidado en ácido clorhídrico enfriado con hielo (1N, 400 ml). La capa ácida se extrajo con dietil éter (300 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 10 por adición de carbonato de potasio y se extrajo con dietil éter (300 ml). La capa orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar un amarillo aceite (1.2 g). Éste se disolvió en etanol (60 ml), Raney níquel (120 mg) se añadió y la mezcla se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (2 atm, 203 kPa) y agitada a 60°C por 40 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de Arbocel™, y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite muy pálido amarillo (1.3 g, 82%).
RMN (CDCl3) d: 0.86 (m, 3H), 1.88 (m, 6H), 2.64 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 6.46-6.75 (m, 4H), 7.06 (m, 1H), 7.13-7.35 (m, 4H)
MS (electrospray): m/z [MH+] 321.1; C22H28N2 + H requiere 321.2
Preparación 19 6-Etil-3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de etil 3-(clorometil)-2-etil-2-(3-nitrofenil) ciclopropano carboxilato (Preparación 16, 4.0 g, 12.8 mmol), se añadió hidrógenocarbonato de sodio (1.3 g, 15.4 mmol) y hexilamina (15.3 g, 20 ml, 151 mmol). La mezcla se calentó a 150°C por 12 h, luego se enfrió a temperatura ambiente y particionó entre ácido clorhídrico (2N, 500 ml) y acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (500 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó en silica (200 g) columna cromatográfica eluida con una gradiente de diclorometano/ acetato de etilo 100: 0 a 90: 10. Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite naranja (1.4 g, 32%).
RMN (CDCl3) d: 0.93 (m, 6H), 1.30 (m, 6H), 1.52 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.38 (d, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.69 (dd, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.18 (s, 1H)
MS (electrospray): m/z [MH+] 331.1; C19H26N2O3 + H requiere 331.2
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Preparación 20 3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina
A una solución de 6-etil-3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 19, 1.4 g, 4.2 mmol) en anhidro tetrahidrofurano (42 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió en goteo una solución de hidruro de litio y aluminio (1.0 M en tetrahidrofurano, 23 ml, 23 mmol), luego la mezcla se calentó con cuidado bajo reflujo por 18 h. La mezcla se enfrió, luego se centelleó vertiéndola con cuidado en ácido acético helado (1N, 400 ml). La capa ácida se extrajo con dietil éter (2 x 200 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 10 por adición de carbonato de potasio y luego se extrajo con dietil éter (300 ml). El extracto orgánico se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío para dar un amarillo aceite (1.2 g). Este se disolvió en etanol (50 ml), Raney níquel (100 mg) se añadió, luego la mezcla se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (2 atm, 203 kPa) y agitada a 60°C por 40 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de Arbocel™, y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido (1.1 g, 77%).
RMN (CDCl3) d: 0.85 (m, 6H), 1.27 (m, 6H), 1.44 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.93 (m, 4H), 6.46-6.73 (m, 3H), 7.04 (m, 1H)
MS (electrospray): m/z [MH+] 287.1; C19H30N2 + H requiere 287.2
Preparación 21 (E)-3-(3-Nitrofenil)-2-propen-1-ol
A una solución de etil (E)-3-(3-nitrofenil)-2-propenoato (8.04 g, 36 mmol) en diclorometano a 0°C bajo nitrógeno se añadió en goteo por 5 minutos hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M solución en diclorometano, 80 ml, 80 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC por 10 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente por 30 minutos. Ácido clorhídrico (1N, 500 ml) se añadió, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se filtraron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un rojo aceite.
RMN (CDCl3) d: 4.40 (d, 2H), 6.50 (dt, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).
Preparación 22 1-[(E)-3-Bromo-1-propenil]-3-nitrobenceno
A una solución de trifenilfosfina (1.47 g, 5.6 mmol) en acetonitrilo (35 ml) a 0°C se añadió en goteo por 5 minutos una solución de bromo (0.88g, 5.6 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a una velocidad de manera que la temperatura se mantuvo entre 5°C y 10°C. La mezcla luego se calentó a temperatura ambiente, luego a esta se añadió en goteo una solución de (E)-3-(3-nitrofenil)-2-propen-1-ol (Preparación 21, 1 g, 5.6 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla se calentó a 65ºC por 40 min, se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió sobre dietil éter (150 ml). La mezcla se concentró en vacío. El residuo se purificó en silica (10 g) columna cromatográfica eluida con hexano luego, diclorometano. Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron en vacío, y el residuo recristalizó a partir de ciclohexano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo muy pálido (0.82 g, 61%).
RMN (CDCl3) d: 4.18 (d, 2H), 6.48-6.60 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.24 (s, 1H).
Preparación 23 Etil 2-(bromometil)-3-(3-nitrofenil)ciclopropano carboxilato
A una solución de 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]-3-nitrobenceno (Preparación 22, 820 mg, 3.23 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió rodio (II) acetato dímero (20 mg, 0.046 mmol). A la mezcla se añadió en goteo a temperatura ambiente por 3 h una solución de etil diazoacetato (0.47 mi, 510 mg, 4.47 mmol) en diclorometano (3 ml), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 66 h. La mezcla se purificó en silica (100 g) columna cromatográfica eluida con hexano: diclorometano 100: 0 a 50: 50. Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (65 mg, 7%).
RMN (CDCl3) d: 1.33 (t, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.74 (t, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (m, 1H)
\newpage
Preparación 24 6-(3-Nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de etil 2-(bromometil)-3-(3-nitrofenil)ciclopropano carboxilato (Preparación 23, 60 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógenocarbonato de sodio (30 mg, 0.36 mmol) y 3-fenilpropilanuna (30 mg, 31 Pl, 0.22 mmol). La mezcla se calentó a 150ºC por 1 hora, luego se enfrió a temperatura ambiente y agitada por 16 horas. Agua (30 ml) se añadió y la mezcla se extrajo con dietil éter (2 x 50 ml). Los extractos combinados se concentraron en vacío y el residuo se purificó en silica (5 g) columna cromatográfica eluida con diclorometano luego 4: 1 diclorometano: acetato de etilo. Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un sólido incoloro vidrioso (55 mg, 90%).
RMN (CDCl3) d: 1.85 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.20 (m, 1H) 2.32 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 3.20-3.40 (m, 2H), 3.49 (d, 1H), 3.65 (dd, 1H), 7.14-7.49 (m, 7H), 7.87 (s, 1H), 8.05 (d, 1H)
MS (APCI): m/z [MH+] 337.2; C20H20N2O3 + H requiere 337.2
Preparación 25 3-[3-(3-Fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil amina
A una solución de 6-(3-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 24, 55 mg, 0.16 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) bajo nitrógeno, se añadió en goteo a temperatura ambiente una 1.0 M solución de hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano (0.81 ml, 0.81 mmol). La mezcla se calentó a 60°C por 4 h. Más hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano (1.0M, 0.3 ml, 0.3 mmol) se añadió, y la mezcla se calentó a 60ºC por 20 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. Agua (30 ml) se añadió con cuidado, luego el residuo se acidificó por adición de 2N ácido clorhídrico (5 ml), y luego basificó con solución 2N hidróxido de sodio (6 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se disolvió en etanol (5 ml), Raney níquel (50 mg) se añadió, y la mezcla se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (2 atm, 203 kPa) y agitada a 60°C por 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite™ y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite pálido amarillo (35 mg, 75%).
RMN (CDCl3) d: 1.74 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.39 (br.s, 1H); 2.65 (m, 6H), 3.38 (br.d, 2H), 6.28-6.50 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.15-7.34 (m, 5H).
MS (termospray): M/Z [MH+] 293.3; C20H24N2 + H requiere 293.2
Preparación 26 Etil 2-(bromometil)-3-fenilciclopropanocarboxilato
A una solución de [(E)-3-bromo-1-propenil]benceno (705 mg, 3.58 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió rodio (II) acetato dímero (20 mg, 0.05 mmol). A la mezcla se añadió en goteo a temperatura ambiente por 4 h una solución de etil diazoacetato (0.43 ml, 0.47 g, 4.15 mmol) en diclorometano (2.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 60 h. La mezcla se purificó en silica columna (40 g) cromatográfica eluida con 1: 1 hexano: diclorometano, luego diclorometano. Las fracciones con el producto se purificaron más en silica columna (10 g) cromatográfica eluida con 9: 1 hexano: diclorometano, luego diclorometano. Las fracciones con el producto se combinaron y concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un incoloro aceite (75 mg, 8%).
RMN (CDCl3) d: 1.32 (t, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 2.70 (t, 1H), 3.76 (t, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.17-7.36 (m, 3H)
Preparación 27 3-Hexil-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de etil 2-(bromometil)-3-fenilciclopropanocarboxilato (Preparación 26, 65 mg, 0.22 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió hidrógenocarbonato de sodio (30 mg, 0.36 mmol) y hexilamina (33 Pl, 26 mg, 0.26 mmol), y la mezcla se calentó a 150°C por 3 h. La mezcla se enfrió, agua (30 ml) se añadió, y la mezcla se extrajo con dietil éter (2 x 30 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron en vacío. La mezcla se purificó en silica columna (5 g) cromatográfica eluida con 4: 1 diclorometano: acetato de etilo. Las fracciones con el producto se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un incoloro aceite (45 mg, 76%).
RMN (CDCl3) d: 0.89 (t, 3H), 1.28 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.08-3.31 (m, 2H), 3.47 (d, 1H), 3.63 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.12-7.33 (m, 3H)
MS (APCI): M/Z [MH+] 258.1; C17H23NO + H requiere 258.2
Preparación 28 3-Benzil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
Una solución de etil 3-(clorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)ciclopropano carboxilato (Preparación 5, 10 g, 33.6 mmol) en bencilamina (21.6 g, 201.6 mmol) se calentó a 160°C por 16 h. La mezcla se enfrió, 2N ácido clorhídrico se añadió (200 ml), y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 250 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó en silica (600 g) columna cromatográfica eluida con diclorometano, luego un gradiente de diclorometano: acetato de etilo finalizando con puro acetato de etilo. Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un ámbar aceite (6 g, 55%).
RMN (CDCl3) d: 1.27 (s, 3H), 2.13 (t, 1H), 2.42 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.62 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.49 (t, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13 (s, 1H)
MS (electrospray): M/Z [MH+] 323.1; C19H18N2O3 + H requiere 323.1
Preparación 29 6-(3-Aminofenil)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de 3-benzil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 28, 2 g, 6.2 mmol) en etanol absoluto (170 ml) se añadió agua (30 ml), cloruro de calcio (344 mg, 3.1 mmol) y polvo de hierro (3.02 g, 53.8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno por 4 h, luego se enfrió. La solución se filtró a través de silica (10 g) eluida con metanol, luego se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.73 g, 95%).
pm 150-151°C
RMN (CDCl3) d: 1.22 (s, 3H), 2.03 (t, 1H), 2.33 (d, 1H), 3.15 (d, 1H), 3.53 (dd, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.66 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.30 (m, 5H)
MS (electrospray): M/Z [MH+] 293.1; C19H20N2O + H requiere 293.2
Preparación 30 3-(3-Benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina
Hidruro de litio y aluminio (1M en tetrahidrofurano, 11.84 ml, 11.84 mmol) se añadió en goteo tetrahidrofurano (60 ml) bajo nitrógeno. 6-(3-Aminofenil)-3-benzil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 29, 1.73 g, 5.90 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano seco (100 ml) y se añadió lentamente al litio hidruro de aluminio por cánula. La reacción se calentó luego a 50°C por 2 horas. Después de enfriar, agua (20 ml) se añadió cuidadosamente a la solución, el pH de la capa acuosa se ajustó a 4 por adición de 2N ácido clorhídrico y luego se ajustó a 10 usó solución de hidróxido de sodio diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml), y los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.58 g, 96%).
RMN (CDCl3) d: 1.60 (s, 3H), 1.78 (s, 2H), 2.83 (d, 2H), 3.02 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.33 (m, 5H).
MS (electrospray): M/Z [MH+] 279.1; C19H22N2 + H requiere 279.2
Preparación 31 Etil (E)-3-(3-cianofenil)-2-butenoato
A una solución de hidruro de sodio 60% dispersión en aceite (8.28g, 0.19 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) agitada a 0°C bajo nitrógeno se añadió en goteo por 45 minutos trietil fosfonoacetato (46.2 g, 0.21 mol). La mezcla agitada a temperatura ambiente por 30 minutos. 3-Cianoacetofenona (25.1 g, 0.172 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió vía una cánula a temperatura ambiente y mezcla de reacción marrón se agitó por 1 h. Una solución saturated de cloruro de amonio (150 ml) se añadió, y la mezcla se concentró en vacío. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo se purificó en silica columna cromatográfica eluida con una gradiente de hexano: acetato de etilo 100: 0 a 70: 30 para dar el compuesto del título como un mezcla de los isómeros E y Z (ratio 5: 1) como un incoloro aceite que solidificó al contacto con el aire. Este se tomó sin más purificación.
RMN (CDCl3) para el isómero E d: 1.34 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.77 (s, 1H)
Preparación 32 (E)-3-(3-Cianofenil)-2-ácido butenoico
A una mezcla monohidrato de hidroxido de litio (10.8 g, 0.26 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (100 ml) se añadió etil (E)-3-(3-cianofenil)-2-butenoato crudo (Preparación 31) en tetrahidrofurano (150 ml). La mezcla resultante se homogeneizó por adición de metanol (approx. 50 ml), y luego agitada a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla se concentró en vacío y se acidificó con 2N ácido clorhídrico, seguido de precipitación de sólidos. Los sólidos se colectaron por succión filtración, se lavó con agua fría. Los sólidos luego se secaron y recristalizaron a partir de acetonitrilo. Para la primera colecta, 15.8 g (49% por 2 etapas) del isómero puro se obtuvieron.
RMN (CDCl3) d: 2.58 (s, 3H), 6.18 (s, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.90 (s, 1H)
Preparación 33 3-[(E)-3-Hidroxi-1-metil-1-propenil]benzonitrilo
A una solución de ácido (E)-3-(3-cianofenil)-2-butenoico (Preparación 32, 15.83 g, 84.6 mmol) y trietilamina (8.99 g, 88.8 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) a 0°C se añadió por 10 minutos etil cloroformato (9.65 g, 88.8 mmol). La mezcla luego agitada a 0°C por 30 minutos y a temperatura ambiente por 30 minutos más. El precipitado resultante se colectó por filtración y el sólido se lavó con tetrahidrofurano frío (2 x 30 ml). El anhidruro mixto preformado en tetrahidrofurano se añadió por 30 minutos vía cánula a borohidruro de sodio (11.2 g, 0.30 mol) en una mezcla de tetrahidrofurano/ agua (4: 1, 100 ml) a 0°C. La resultante mezcla se agitó a 0°C por 1 h, a temperatura ambiente por 3 h y luego se enfrió a 0°C. 2N Ácido clorhídrico se añadió con cuidado hasta que cesó la efervescencia. La mezcla se concentró en vacío y 1N ácido clorhídrico (100 ml) se añadió. La acuosa solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El crudo aceite se purificó en silica columna cromatográfica eluida con una gradiente de acetato de etilo: hexano (1: 1 a 100: 0). Una impureza, el ácido carboxílico de partida, se eliminó por un lavado básico con solución 2N de hidróxido de sodio (150 ml) y el puro producto se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (11.9 g, 82%).
RMN (CDCl3) d: 1.4 (t, 1H), 2.05 (br. s, 3H), 4.40 (t, 2H), 6.01 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.68 (s, 1H)
Preparación 34 3-[(E)-3-Cloro-1-metil-1-propenil]benzonitrilo
A una solución de N-clorosuccinimida (9.8 g, 73.1 mmol) en diclorometano (25 ml) a -10°C se añadió en goteo por 15 minutos dimetilsulfuro (5.4 ml, 73.1 mmol). La mezcla se agitó a -10°C por 30 min, luego una solución de 3-[(E)-3-hidroxi-1-metil-1-propenil]benzonitrilo (de la Preparación 33, 11.9 g, 69.6 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió en goteo por 15 minutos a -10°C. La mezcla se agitó a 0°C por 1 h, y se vertió sobre salmuera (50 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 50 ml). Los extractos se combinaron, lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El aceite crudo amarillo pálido (13.1 g, 100%) se usó directamente en el paso siguiente.
RMN (CDCl3) d: 2.16 (s, 3H), 4.27 (d, 2H) 6.04 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.68 (s, 1H)
Preparación 35 Etil 3-(clorometil)-2-(3-cianofenil)-2-metilciclopropano, carboxilato
A una solución de 3-[(E)-3-cloro-1-metil-1-propenil]benzonitrilo (Preparación 34, 13.1 g, 69.6 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió rodio (II) acetato dímero (0.46 g, 1.0 mmol). A la mezcla se añadió en goteo a temperatura ambiente por 8 h (via una bomba jeringuilla) una solución de etil diazoacetato (14.6 ml, 0.14 mol) en diclorometano (20 ml). El solvente se eliminó en vacío y el residuo crudo se purificó parcialmente en silica columna cromatográfica eluida con diclorometano: hexano (80: 20). Este material se disolvió en diclorometano (20 ml) conteniendo rodio (II) acetato dímero (0.46 g, 1.0 mmol). A esta mezcla se añadió en goteo una solución de etil diazoacetato (14.6 ml, 0.14 mol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente por 8 h. La mezcla se concentró en vacío y el residuo se purificó en silica columna cromatográfica eluida con hexano: diclorometano (80: 20) y luego hexano: dietil éter (80: 20) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro que solidificó al contacto con el aire (5.82 g, 30%).
RMN (CDCl3) d: 1.30 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.62 (s, 1H)
Preparación 36 3-(3-Hexil-6-metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)benzonitrilo
A una solución de etil 3-(clorometil)-2-(3-cianofenil)-2-metilciclopropano-carboxilato (Preparación 35, 5.82 g, 21.1 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente se añadió hidrógenocarbonato de sodio (1.77 g, 21.1 mmol) seguido por hexilamina (16.7 ml, 0.13 mol). La mezcla luego se calentó bajo reflujo por 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. Luego de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se particionó contra dietil éter (50 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (2 x 30 ml). Los extractos de éter se lavaron con agua (50 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El crudo aceite se purificó en silica columna cromatográfica eluida con un gradiente de hexano: acetato de etilo (5: 1 a 0: 100) para dar el compuesto del título (2.2 g, 35%) como un aceite incoloro.
RMN (CDCl3) d: 0.82-0.91 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 9H), 1.47-1.58 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.10-3.38 (m, 3H), 3.70 (dd, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.59 (s, 1H).
Preparación 37 3-[6-Metil-2-oxo-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]-benzonitrilo
A una solución de etil 3-(clorometil)-2-(3-cianofenil)-2-metilciclopropano-carboxilato (Preparación 35, 170 mg, 0.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (6.0 ml) a temperatura ambiente se añadió hidrógenocarbonato de sodio (52 mg, 0.62 mmol) seguido por 3-fenilpropilamina (0.35 ml, 2.47 mmol). La mezcla se calentó a 100°C por 6 h y bajo reflujo por 5 h. Luego de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, agua (4 ml) se añadió y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (3 x 4 ml). Los extractos combinados de éter se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron en vacío. El crudo aceite se purificó en silica columna cromatográfica eluida con un gradiente de hexano: acetato de etilo (50: 50 a 0: 100) para dar el compuesto del título (80 mg, 40%) como un aceite incoloro.
RMN (CDCl3) d: 1.35 (s, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.10 (t, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.16-3.40 (m, 3H), 3.70 (dd, 1H), 7.17-7.60 (m, 9H)
Preparación 38 6-Metil-3-(3-fenilpropil)-6-{3-[5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]fenil}-3 azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de (trimetilsilil)diazometano (0.36 ml, 0.74 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) a 0°C se añadió n-butilitio (0.40 ml, 0.64 mmol) en goteo por unos pocos minutos. La mezcla luego se agitó a 0°C por 30 minutos. A esta mezcla se añadió 3-[6-metil-2-oxo-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]benzonitrilo (Preparación 37, 78.0 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a 0°C via una cánula. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La reacción se centelleó por adición de una solución saturada de cloruro de amonio (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4) se filtraron y se concentraron en vacío. La crudo aceite se purificó en silica columna cromatográfica eluida con una gradiente de hexano: acetato de etilo (50: 50 a 0: 100) para dar el compuesto del título (58 mg, 55%) como un aceite incoloro.
RMN (CDCl3) d: 0.37 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.09 (t; 1H), 2.40 (d, 1H), 2.64 (m, 2H), 3.16-3.44 (m, 3H), 3.65 (dd, 1H), 7.17-7.45 (m, 8H), 7.64 (s, 1H)
Preparación 39 3-Hexil-6-metil-6-{3-[5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de (trimetilsilil) diazometano (4.32 ml, 8.64 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0°C se añadió n-butilitio (3.46 ml, 8.64 mmol) en goteo por 10 minutos. La mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos. A esta mezcla se añadió 3-(3-hexil-6-metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il) benzonitrilo (Preparación 36, 852 mg, 2.88 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml) a 0°C via cánula. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y agitada por 48 h. La reacción se centelleó por adición de solución saturada de cloruro de amonio (25 ml), y el tetrahidrofurano se eliminó en vacío. La acuosa solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El crudo aceite se purificó en silica columna cromatográfica, eluida con una gradiente de hexano: acetato de etilo (66: 33 a 0: 100) para dar el compuesto del título (1.2 g, 100%) como un aceite incoloro.
RMN (CDCl3) d: 0.38 (s, 9H), 0.82-0.95 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 9H), 1.47-1.58 (m, 2H), 2.08 (t, 1H), 2.40 (d, 1H), 3.10-3.38 (m, 3H), 3.67 (dd, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.63 (s, 1H).
Preparación 40 3-Hexil-6-metil-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de 3-hexil-6-metil-6-{3-[5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 39, 1.2 g, 2.88 mmol) en etanol (15 ml) se añadió fluoruro de potasio (183 mg, 3.17 mmol) y unas pocas gotas de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo por 1.5 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se eliminó en vacío y el residuo crudo se disolvió en diclorometano (40 ml) y se lavó con solución 10% carbonato de potasio. El extracto se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío para dar el crudo producto que se usó directamente en el paso siguiente.
RMN (CDCl3) d: 0.80-0.98 (m, 3H), 1.25-1.40 (m, 9H), 1.43-1.58 (m, 2H), 2.10 (t, 1H), 2.43 (d, 1H), 3.13-3.40 (m, 3H), 3.65-3.76 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)
Preparación 41 6-Metil-3-(3-fenilpropil)-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de 6-metil-3-(3-fenilpropil)-6-{3-[5-(trimetilsilil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]fenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 38, 58.0 mg, 0.13 mmol) en etanol (2 ml) se añadió fluoruro de potasio (8.3 mg, 0.14 mmol) y una gota de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla se calentó a reflujo por 4 horas y luego agitada a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente se eliminó en vacío y el crudo residuo se absorbió en silica. Este material se purificó en silica columna cromatográfica eluida primero con hexano: acetato de etilo (1: 1) y luego incrementó gradualmente el acetato de etilo. El compuesto del título se aisló (32 mg, 66%) como un aceite incoloro.
RMN (CDCl3) d: 1.38 (s, 3H), 1.85 (p, 2H), 2.09 (t, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.19-3.48 (m, 3H), 3.70 (dd, 1H), 7.17-7.40 (m, 7H), 7.66 (d, 1H), 7.86 (br. s, 1H), 7.99 (s, 1H)
MS (termospray): m/z [MH+] 373.5; C23H24N4O + H requiere 373.2
Preparación 42 Etil 3-(3-hexil-6-metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)benceno carboximidoato
Gas de cloruro de hidrógeno se hizo burbujear a través de una solución de 3-(3-hexil-6-metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)benzonitrilo (Preparación 36, 0.55 g, 1.86 mmol) en etanol (8 ml) a 0°C por 1 h. El tubo de reacción se selló y se dejó en refrigeración por 48 h. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y el solvente se eliminó en vacío (para dar el compuesto del título como su sal clorhídrica). El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y se lavó con 10% w/v carbonato de potasio solución (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en vacío. El compuesto del título, crudo (700 mg) se aisló como un aceite incoloro que se tomó sin más purificación.
RMN (CDCl3) d: 0.82-0.91 (m, 3H), 1.20-1.38 (m, 9H), 1.42 (t, 3H), 1.44-1.58 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.10-3.38 (m, 3H), 3.68 (dd, 1H), 4.38 (t, 2H), 7.30-7.44 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.68 (s, 1H).
Preparación 43 3-Hexil-6-metil-6-[3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]bexan-2-ona
A una solución de etil 3-(3-hexil-6-metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)bencenocarboximidoato crudo (Preparación 42, 700 mg, 1.86 mmol) en metanol (5 ml) se añadió hidracida de ácido fórmico (123 mg, 2.05 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo por 90 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solvent se eliminó en vacío y el residuo se calentó a 150°C por 12 h. La mezcla se enfrió y purificó directamente en silica columna cromatográfica eluida con acetato de etilo: metanol (95: 5) para dar el compuesto del título (400 mg, 64%) como una goma incolora.
RMN (CDCl3) d: 0.83-0.94 (m, 3H), 1.22-1.38 (m, 9H), 1.44-1.58 (m, 2H), 2.17 (t, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.10-3.38 (m, 3H), 3.68 (dd, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.20 (s, 1H)
Preparación 44 3-Hexil-6-[3-(1H-imidazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
A una solución de clorhidrato de etil 3-(3-hexil-6-metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)bencenocarboximidoato (Preparación 42, 528 mg, 1.45 mmol) en metanol (6 ml) a temperatura ambiente se añadió aminoacetaldehído dimetilacetal (0.16 g, 1.52 mmol). La mezcla se calentó bajo reflujo por 90 min, se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se eliminó en vacío. La crudo residuo se disolvió en 6N ácido clorhídrico (8 ml) y la mezcla se calentó a 80°C por 30 min y luego se dejó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluyó con agua (5 ml), el pH se ajustó a 9 usó 5N hidróxido de sodio solución y la acuosa solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El crudo residuo se purificó en silica columna cromatográfica eluida con acetato de etilo: metanol: solución de amoniaco (0.880) (90: 10: 1) para dar el compuesto del título (190 mg, 39%) como un aceite incoloro.
RMN (CDCl3) d: 0.82-0.91 (m, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.24-1.38 (m, 6H), 1.44-1.58 (m, 2H), 2.0 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 3.08-3.38 (m, 3H), 3.62 (dd, 1H), 7.12-7.35 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.82 (d, 1H).
Preparación 45 N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]acetamida
A una solución de 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 1.30 g, 4.8 mmol) y trietilamina (3.34 ml, 24.0 mmol) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente se añadió lentamente cloruro de acetilo (0.48 ml, 6.72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por toda la noche y luego se añadió solución saturada de cloruro de amonio (50 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El crudo residuo se purificó en silica columna cromatográfica eluida con acetato de etilo: metanol: solución de amoniaco (0.880) (90: 10: 1) para dar el compuesto del título (1.5 g, 100%) como una goma incolora.
RMN (CDCl3) d: 0.82-0.95 (m, 3H), 1.25-1.38 (m, 6H), 1.38-1.43 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 3H), 7.38 (s, 1H).
Preparación 46 N-[5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-nitrofenil]-acetamida
A una solución de N-[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]acetamida (Preparación 45, 1.5 g, 4.78 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 0°C se añadió tetrafluoroborato de nitronio (1.0 g, 7.53 mmol) en varias porciones por 5 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC por 30 minutos y luego se añadió solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (30 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo crudo se purificó en silica columna cromatográfica eluida con acetato de etilo: hexano (50: 50) para dar el compuesto del título (534 mg, 32%) comos sólidos pálidos amarillos.
RMN (CDCl3) d: 0.82-0.92 (m, 3H), 1.25-1.45 (m, 8H), 1.58 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.78 (m,2H), 3.02 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.4 (amplio s, 1H)
MS (termospray): m/z [MH+] 360.2; C20H29N3O3 + H requiere 360.2
Preparación 47 5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-nitrofenilamina
A una solución dehidróxido de potasio (100 mg, 1.79 mmol) en metanol (5.0 ml) y agua 2.0 ml) se añadió N-[5-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-nitro-fenil]acetamida (Preparación 46, 534 mg, 1.49 mmol) en metanol (5 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo por 30 minutos y luego se enfrió. El solvente se eliminó en vacío, agua (5 ml) se añadió y la acuosa solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título (360 mg, 76%) como un crudo aceite que se usó sin más purificación.
RMN (CDCl3) d: 0.82-0.95 (m, 3H), 1.25-1.45 (m, 8H), 1.56 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 6.00 (broad s, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.99 (d, 1H)
Preparación 48 2-Amino-4-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenilamina
A una solución de 5-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-nitrofenilamina (Preparación 47, 360 mg, 1.14 mmol) en etanol (15 ml) se añadió 10% paladio en carbón (50 mg). La mezcla se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (50 psi, 345 kPa) y se calentó a 50°C por 16 horas. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Celite™, se lavó con etanol. El filtrado se concentró en vacío para dar el compuesto crudo del título (328 mg, 100%) como un amarillo aceite que se usó sin más purificación.
RMN (CDCl3) d: 0.82-0.92 (m, 3H), 1.25-1.38 (m, 6H), 1.42-1.60 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 4H), 3.35 (broad s, 4H), 6.57-6.62 (m, 3H)
MS (termospray): m/z [MH+] 288.4; C18H29N3 + H requiere 288.2
Preparación 49 2-[(Clorosulfonil)amino]propano
158
A ácido sulfúrico oleoso (6 ml) en nitrometano (15 ml) se añadió en goteo por 30 min isopropil isocianato a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 30 min y luego se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se colectó por succión filtración y se lavó con dietil éter. El sólido se disolvió en tolueno (6 ml) y pentacloruro de fósforo (7.58 g, 36.4 mmol) se añadió. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 2.5 h y el solvente se eliminó en vacío. El producto crudo se destiló para dar el compuesto del título como un aceite (b.p. 80ºC a 0.5 mmHg).
RMN (CDCl3): 1.35 (d, 6H), 3.9 (m, 1H), 5.4 (br, 1H).
Preparación 50 3-Alil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
159
Etil 3-(clorometil)-2-metil-2-(3-nitrofenil)ciclopropanocarboxilato (Preparación 5, 1 g, 3.36 mmol) en alilamina (1.15 g, 20.1 mmol) se calentó en un tubo sellado a 150°C por 16 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar el crudo producto como un amarillo aceite (0.92 g, 100%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.4 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.8 - 4.0 (m, 2H), 5.2 - 5.3 (m, 2H), 5.75 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.15 (s, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 273.0; C15H16N2O3 + H requiere 273.1.
Preparación 51 3-Alil-6-(3-aminofenil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
160
A una solución de 3-alil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 50, 10.2 g, 37.5 mmol) en etanol (850 ml) y agua (150 ml) se añadió polvo de hierro (18.9 g, 337.5 mmol) y cloruro de calcio (2.1 g, 18.7 mmol). La mezcla de reacción se reflujó por 5 h, y luego se filtró para eliminar el polvo de hierro. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se disolvió en diclorometano : metanol (85 : 15), se filtró y luego se concentró en vacío, disolvió en tetrahidrofurano, se filtró y luego concentró en vacío para dar el compuesto del título como una pálida crema amarilla (9 g, 99%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.2 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7- 3.8 (m, 2H), 5.1 - 5.2 (m, 2H), 5.7 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.6 - 6.7 (m, 2H), 7.0 (t, 1H).
Preparación 52 3-(3-Alil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilina
161
A tetrahidrofurano seco (300 ml) bajo nitrógeno se añadió en goteo hidruro de litio y aluminio (1M en tetrahidrofurano, 75 ml, 75 mmol). A esta solución, 3-alil-6-(3-aminofenil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 51, 9.0 g, 37.1 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (200 ml), se añadió en goteo a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 1 h y luego se calentó a 50°C por 3 h. La mezcla de reacción se centelleó con agua (150 ml) y sólido hidrógenocarbonato de sodio se añadió. El precipitado se extrajo con acetato de etilo y luego diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron y secaron (Na2SO4) y luego concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un amarillo aceite grueso (8.5 g, 100%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.5 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 5.0 - 5.3 (m, 2H), 5.9 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.1 (t, 1H).
Preparación 53 N-[3-(6-Metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida
162
Una agitada mezcla de N-[3-(3-alil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Ejemplo 56, 1.90 g, 6.19 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (71.8 mg, 62.1 Pmol) y ácido N,N-dimetilbarbitúrico (2.91 g, 18.6 mmol) en diclorometano (15 ml) se desgasificó y luego calentó a 35°C bajo nitrógeno por 3 h. La solución se agitó rápidamente con solución acuosa de ácido clorhídrico (2M, 40 ml) y la la porción acuosa se separó. Este proceso se repitió. Las capas acuosas combinadas se lavaron con diclorometano (7 x 50 ml), y luego se concentraron en vacío para dar la sal clorhídrica del compuesto del título como un sólido blancuzco (1.40 g, 74%).
RMN (d6-DMSO, datos seleccionados por la sal clorhidrato): 1.25 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 6.95 - 7.05 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 9.6 (br, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 267.1; C13H18N2O2S + H requiere 267.1.
Preparación 54 4-(Hexilamino)-4-oxo-2-ácido butenoico
163
Anhidruro maleico de (39.4 g, 0.40 mol) se disolvió parcialmente en tolueno (1 1) para formar una suspensión lechosa. N-hexilamina (53 ml, 0.40 mol) se diluyó con tolueno (500 ml) y se añadió en goteo por un período de 1.5 h. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró y el compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (76.4 g, 96%) después de secar por 16 h en un horno al vacío a 40°C.
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre) 0.8 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.6 (m, 2H), 3.3 (m, 2H) 6.25 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.8 (br, 1H).
Preparación 55 2-Metil-1-(3-nitrofenil)-1-propanona
164
Ácido nítrico concentrado (20 ml) se añadió con cuidado con enfriamiento a ácido sulfúrico concentrado (50 ml) manteniendo una temperatura de -5°C. Otra solución de 2-metil-1-fenil-1-propanona (29.6 g, 0.2 mol) en ácido sulfúrico concentrado (70 ml) se preparó con agitación, manteniendo la temperatura en -5°C. La solución anterior de ácido nítrico / ácido sulfúrico se añadió porcionadamente por 30 min a la solución de cetona en ácido sulfúrico manteniendo la temperatura a -10°C +/- 5°C durante la adición y por los 30 min siguientes. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (11) y luego se extrajo con dietil éter (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (300 ml) y luego salmuera (300 ml), se secaron (Na2SO4) y luego concentraron en vacío. El crudo producto se obtuvo como un naranja aceite (40 g) que se purificó por cromatográfica en silica gel (450 g) eluida con hexano dietil éter (9 : 1) para dar el compuesto del título como un pálido amarillo sólido (16.3 g, 42%), m.p. 33-35°C.
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.25 (d, 6H), 3.6 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.9 (s, 1H).
Preparación 56 1-Hexil-1H-pirrol-2,5-diona
165
Ácido 4-(Hexilamino)-4-oxo-2-butenoico (Preparación 54, 75.8 g, 0.38 mol) se disolvió parcialmente en anhidruro acético (1.5 1) y acetato de sodio (125.6 g, 0.19 mol) se añadió en una porción. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 110°C por 4 h. El anhidruro ácetico se eliminó en vacío y el compuesto del título se obtuvo por destilación al vacío del crudo residuo para dar un incoloro aceite (49.8 g, 72%) que parcialmente cristalizó al entrar en contacto con el aire.
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.6 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 6.7 (s, 2H).
Preparación 57 2-Metil-1-(3-nitrofenil)-1-propanona hidrazona
166
A una solución parcialmente disuelta de 2-metil-1-(3-nitrofenil)-1-propanona (Preparación 55, 1.0 g, 5.2 mmol) en industrial metilated spirits (6 ml) se añadió en goteo monohidrato hidrato de hidracina (0.5 ml, 10.4 mmol). La mezcla de reacción se reflujó por 16 h, antes de enfriar a temperatura ambiente y verter sobre hielo y agua (50: 50, 15 ml) dyo un precipitado blanco muy fino en una amarilla solución. La mezcla se extrajo con dietil éter (2 x 50 ml), Los combinados extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4), antes de concentrar para dar un ámbar aceite. El crudo producto se purificó por cromatografía en silica gel eluida con diclorometano : acetato de etilo (19: 1) para dar el compuesto del título como un mezcla de cis y trans hidrazonas (0.54 g, 50%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre, 2 : 1 mezcla de isómeros): 1.1 (d, 4H), 1.25 (d, 2H), 2.75 (m, 0.6), 3.2 (m, 0.4), 4.95 (br, 1.2), 5.6 (br, 0.8), 7.45 - 8.3 (m, 4H).
MS (ES): M/Z (MH+) 208.2; C10H13N3O2 + H requiere 208.1.
Preparación 58 5-Hexil-3-isopropil-3 (3-nitrofenil)-3a,6a-dihidropirrolo(3.4-c)pirazola-4.6(3H-5H)-diona
167
2-Metil-1-(3-nitrofenil)-1-propanona hidrazona (Preparación 57, 0.52 g; 2.5 mmol) se disolvió en dioxano (10 ml) y dióxido de manganeso (grado CMD-1 de Sumitomo, 5.2 g, 60.0 mmol) se añadió porcionadamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Esta solución se filtró por una almohadilla de Celite® en goteo, directamente a una solución de 1-hexil-1H-pirrol-2,5-diona (Preparación 56, 0.54 g, 3.0 mmol) en dioxano (10 ml). La almohadilla de Celite® se lavó con dioxano (40 ml) para asegurar completa adición de los reactantes y luego la mezcla de reacción se detuvo y se agitó por 72 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40S™ empaquetado con silica gel (40 g), eluida con éter de petróleo: acetato de etilo (4: 1). El compuesto del título se obtuvo como un amarillo sólido (0.65 g, 67%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 - 1.4 (m, 15H), 1.8 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 3.1 - 3.25 (m, 3H), 5.85 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 8.2 (m, 2H).
Preparación 59 3-Hexil-6-isopropil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
168
5-Hexil-3-isopropil-3 (3-nitrofenil)-3a, 6a-dihidropirrolo(3,4-c)pirazol-4,6(3H,5H)-diona (Preparación 58, 0.65 g, 1.6 mmol) se disolvió en dioxano (25 ml) y se calentó bajo reflujo por 3 h. El solvente se eliminó en vacío y el residuo de aceite se secó en vacío por 16 h a temperatura ambiente para dar el crudo producto como un amarillo sólido. La crudo producto se purificó por cromatografía en un cartucho Biotage Flash 12M™ empaquetado con silica gel (8 g), eluida con hexano : acetato de etilo (9: 1) para dar el compuesto del título (0.60 g, 100%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 0.95 (d, 6H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 2.8 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.2 (m, 2H).
MS (TSP): M/Z (MNH4 +) 376.4; C20H26N2O4 + NH4 + requiere 376.2.
Preparación 60 3-Hexil-6-isopropil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
169
A una agitada solución de 3-hexil-6-isopropil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 59, 0.57 g, 1.6 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml), bajo nitrógeno, se añadió complejo borano tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano, 3.0 ml, 3.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de la adición de más complejo borano tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano, 3.0 ml, 3.0 mmol). Después de 20 min, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y metanol (8 ml) se añadió y luego la mezcla de reacción se calentó una vez más bajo reflujo por 6 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se secó bajo vacío a temperatura ambiente. El residuo se trató con diclorometano (4ml), se filtró y purificó por cromatografía en un cartucho Biotage Flash40S™ empaquetado con silica gel (40 g) eluida con hexano :
acetato de etilo (6 : 1). El compuesto del título se obtuvo inicialmente como un amarillo aceite que cristalizó al contacto con el aire (0.2 g, 40%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 - 1.0 (m, 9H), 1.25 - 1.4 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.0-8.15 (m, 2H).
Preparación 61 3-(3-Hexil-6-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilina
170
A una agitada suspensión de 3-hexil-6-isopropil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Preparación 60, 0.18 g, 0.54 mmol), etanol (15 ml) y polvo de hierro (0.27 g, 4.88 mmol) se añadió cloruro de calcio (0.06 gm 0.54 mmol) en agua (3 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 3 h y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®, los licores madre se concentraron en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se filtró nuevamente a través de un cartucho Sep-Pak® Plus con silica (1.5 g), (Agua Division Millipore), para eliminar cualesquiera sales residuales de hierro y luego se concentró para dar el crudo compuesto del título como un amarillo sólido (0.17 g, 100%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.75 - 0.85 (m, 9H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 6.4 - 6.6 (m, 3H), 7.0 (t, 1H).
MS (APCI): M/Z (MH+) 301.1; C20H32N2 + H+ requiere 301.3.
Preparación 62 1-(3-Nitrofenil)-1-butanona
171
Ácido nítrico concentrado (40 ml) se añadió cuidadosamente con enfriamiento a ácido sulfúrico concentrado (100 ml) manteniendo una temperatura de -5°C. Otra solución de butirofenona (59.2 g, 0.47 mol) en ácido sulfúrico concentrado (140 ml) se preparó con agitación, manteniendo la temperatura a -5°C (+/- 5°C). la solución anterior de ácido nítrico/ ácido sulfúrico se añadió porcionadamente por 45 min a la solución de cetona en ácido sulfúrico manteniendo la temperatura a -10°C +/- 5°C durante la adición y por otros 30 min. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo triturado (1.5 l) y luego se extrajo con dietil éter (200 ml y luego 3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y luego solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se secaron (MgSO4) antes de concentrarse en vacío. El crudo amarillo aceite cristalizó luego de 16 h y fue entonces purificado por cromatografía en silica gel (1 kg) eluida con hexano : dietil éter (9 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (9.1 g, 10%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.05 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.9 (s, 1H).
Preparación 63 1-(3-Nitrofenil)-1-butanona hidrazona
172
A una solución parcialmente disuelta de 1-(3-nitrofenil)-1-butanona (Preparación 62, 9.0g, 46.6 mmol) en alcoholes metilados industriales (60 ml) se añadió en goteo monohidrato hidrato de hidracina (4.5 ml, 93.2 mmol). La mezcla de reacción se reflujó por 6 h, antes de enfriar a 0°C y se añadió agua (60 ml) en goteo con agitación. La mezcla se enfrió en un refrigerador por 16 h y los cristales naranja (7.5 g) formados se eliminaron por filtración. El filtrado se diluyó con agua (350 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml), los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), y se concentraron para dar un naranja aceite (1.8 g). Los cristales y el aceite se combinaron para dar el compuesto deseado (9.3 g, 96%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.1 (m, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 207.9; C10H13N3O2 + H requiere 208.1.
Preparación 64 3-Hexil-6-(3-nitrofenil)-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2.4-diona
173
1-(3-Nitrofenil)-1-butanona hidrazona (Preparación 63, 1.0 g, 4.8 mmol) se disolvió en dioxano (20 ml) y se enfrió a 10°C, dióxido de manganeso (grado CMD-1 de Sumitomo, 10g, 117 mmol) se añadió porcionadamente. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. Esta suspensión se filtró por una almohadilla de Celite® directamente en una solución de 1-hexil-1H-pirrol-2,5-diona (Preparación 56, 0.88 g, 4.5 mmol) en dioxano (20 ml). La almohadilla de Celite® se lavó con dioxano (125 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente por 20 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío para dar un crudo naranja aceite. Metanol (8 ml) se añadió y la mezcla se enfrió a 0°C y después de agitar, precipitó un sólido blanco. La sólido se filtró y se lavó con metanol frío para dar producto puro, los licores madre se concentraron en vacío y se trataron nuevamente con metanol bajo el procedimiento descrito antes para dar más producto. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.28 g, 16%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (m, 3H), 0.9 (m, 3H), 1.2 -1.4 (m, 8H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.2 (s, 1H).
Preparación 65 3-Hexil-6-(3-nitrofenil)-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
174
A una agitada solución de 3-hexil-6-(3-nitrofenil)-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 64, 0.28 g, 0.78 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml), bajo nitrógeno, se añadió complejo borano tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano, 1.7 ml, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, metanol (1.5 ml) se añadió y luego la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 16 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se disolvió en metanol (14 ml) y se reflujó por 5 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío, metanol (14 ml) se añadió y la mezcla de reacción se reflujó por 3 h más antes de concentrar en vacío. El crudo residuo se purificó por cromatografía en un cartucho Biotage Flash12M™ empaquetado con silica gel (8 g), eluida con hexano : acetato de etilo (4 : 1) para dar el compuesto del título como un amarillo aceite (0.2 g, 79%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 - 1.0 (m, 6H), 1.15 - 1.5 (m, 10H), 1.8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.1 (s, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 331.1; C20H30N2O2 + H requiere 331.2.
Preparación 66 3-(3-Hexil-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilina
175
A una suspensión agitada de 3-hexil-6-(3-nitrofenil)-6-propil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano (Preparación 65, 2.60 g, 7.2 mmol), etanol (150 ml) y polvo de hierro (0.41 g, 73.2 mmol) se añadió cloruro de calcio (1.5 g 13.0 mmol) en agua (50 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla Celite®, y los licores madre se concentraron en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de una almohadilla de sulfato de sodio, para concentración al compuesto del título como un amarillo aceite (2.17 g, 100%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 - 1.0 (m, 6H), 1.2 - 1.4 (m, 10H), 1.6 - 1.8 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 6.45 - 6.55 (m, 2H), 6.6 (d, 1H), 7.0 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 301.2; C20H32N2 + H+ requiere 301.3.
Preparación 67 3-Hexil-6-(3-iodofenil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
176
Una solución de nitrito de sodio (0.25 g, 3.6 mmol) disuelta en agua (4 ml) se añadió a 3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo [3,1,0]hex-6-il)fenilamina (Preparación 12, 0.43 g, 1.6 mmol) disuelta en ácido clorhídrico acuoso (2.0 M, 4 ml) a 0°C. Después de 15 min a 0°C, la mezcla de reacción se añadió a yoduro de potasio (0.61 g, 3.69 mmol) en agua (4 ml) a 0°C con agitación rápida. La mezcla de reacción se agitó por 30 min a temperatura ambiente y se calentó luego a 90°C por 5 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se vertió con cuidado se vertió con cuidado en hidrógenocarbonato de sodio sólido con enfriamiento. Después de 12 h, la mezcla de reacción se extrajo con dietil éter y luego acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con solución acuosa de tiosulfato de sodio, se secaron (MgSO4) y luego se concentraron en vacío. El crudo residuo se purificó por cromatografía en silica gel eluida con hexano : acetato de etilo (10 : 1 y luego 3 : 1) para dar el compuesto del título (0.18 g, 24%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 9H), 1.5 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.05 - 3.3 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.65 (s, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 398.1; C18H24 129INO + H+ requiere 398.1.
Preparación 68 3-Hexil-6-metil-6-[3-(2-piridinil)fenil]-3-azabicilo[3.1.0]hexan-2-ona
177
A tris(dibenzilideneacetone)dipaladio (0) (4.4 mg, 4.80 Pmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió trifenilarsina (5.9 mg, 19.2 Pmol). Después de 5 min, 2-(tributilstanil)piridina (0.10 g, 0.29 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió seguido por 3-hexil-6-(3-iodofenil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 67, 77 mg, 0.19 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se reflujó por 2 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y se cromatografió en silica gel eluida con hexano : acetato de etilo (1 : 1 luego 0 : 1) para dar el compuesto del título como un incoloro aceite (67 mg, 100%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.5-1.7 (m, 5H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.1 - 3.4 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 7.2 - 7.3 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.65 - 7.85 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.7 (m, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 348.9; C23H28N2O + H requiere 349.2.
Preparación 69 3-Hexil-6-metil-6-[3-(2-tienil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
178
A tris(dibenzilideneacetona)dipaladio (0) (4.5 mg, 4.91 Pmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente se añadió trifenilarsina (5.9 mg, 19.2 Pmol). Después de 5 min, 2-(tributilstannil)tiofeno (0.10 g, 0.27 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió seguido por 3-hexil-6-(3-iodofenil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 67, 78 mg, 0.19 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se reflujó por 2 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y se cromatografió en silica gel eluida con hexano : acetato de etilo (2 : 1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (68 mg, 98%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.9 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 9H), 1.5. (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.1 - 3.4 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.2 - 7.35 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (s, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 354.2; C22H27NOS + H requiere 354.2.
Preparación 70 4,5-Diyodo-1H-imidazol
179
Una solución de yodo (22.5 g, 88 mmol) en yoduro de potasio acuoso al 20% (150 ml) se añadió en goteo a una solución agitada de imidazol (3.4 g, 49 mmol) en solución acuosa de hidróxido de sodio (1M, 300 ml) a temperatura ambiente. Luego de agitar por 16 h, se añadió ácido acético para neutralizar la mezcla de reacción. Se formó un precipitado blanco que se filtró y se lavó con agua antes de disolver en etanol y concentrar en vacío para dar el compuesto del título (7.7 g, 54%).
RMN (d6-DMSO, datos seleccionados para la base libre: 7.8 (br, 1H), 12.75 (br, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 320.8; C3H2129I2N2 + H requiere 320.8.
Preparación 71 4-Iodo-1H-imidazol
180
A una solución de 4,5-diiodo-1H-imidazol (Preparación 70, 7.7 g, 24 mmol) en etanol (80 ml) y agua (20 ml) se añadió sulfito de sodio heptahidrato sólido (20 g, 79 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 h, se enfrió, y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado se concentró en vacío y el sólido resultante se secó por succión. El crudo residuo se recristalizó a partir de diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.6 g, 64%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre: 7.0 (s, 1H), 7.5 (s, 1H).
MS (TSP): M/Z (MH+): 195.2; C3H3129IN2 + H requiere 194.9.
Preparación 72 4-Iodo-1-trifenilmetil-1H-imidazol
181
A 4-iodo-1H-imidazol (Preparación 71, 3.0 g, 15.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (4.72 g, 16.9 mmol) y luego trietilamina (2.5 ml, 18.4 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2.5 h, agua (200 ml) se añadió y la mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua. El crudo sólido se cromatografió en silica gel eluida con hexano : acetato de etilo (5 : 1 y luego 2 : 1). El material se recristalizó a partir de hexano y diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4.0 g, 59%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre: 6.9 (m, 1H), 7.0 - 7.2 (m, 6H), 7.25 - 7.4 (m, 10H).
MS (TSP): M/Z (MH+): 436.3; C22H17129IN2 + H requiere 437.1.
Preparación 73 4-(tributilstannil)-1-trifenilmetil-1H-imidazol
182
A 4-iodo-1-trifenilmetil-1H-imidazol (Preparación 72, 0.44 g, 0.10 mmol) en diclorometano (8.0 ml) a temperatura ambiente se añadió lentamente bromuro de etil magnesio (3.0 M en dietil éter, 0.35 ml, 1.0 mmol). Después de 30 min, cloruro de tributiltino (0.3 ml, 1.1 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla de reacción se centelleó con solución saturada acuosa de cloruro de amonio (10 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El residuo se purificó por cromatografía flash en silica gel eluida con hexano : acetato de etilo (10 : 1 y luego 5 : 1)
para dar el compuesto del título (59 mg, 98%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre: 0.8 - 1.0 (m, 9H), 1.2-1.7 (m, 18H), 6.75 (m, 1H), 7.1 - 7.2 (m, 6H), 7.25 - 7.4 (m, 9H), 7.6 (s, 1H).
Preparación 74 3-Hexil-6-metil-6-[3-(1-trifenilmetil-1H-imidazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
183
A tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (8.7 mg, 9.5 Pmol) en tetrahidrofurano (2.5 ml) a temperatura ambiente se añadió trifenilarsina (12 mg, 39.2 Pmol). Después de 10 min, una solución de 3-hexil-6-(3-iodofenil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 67, 0.15 g, 3.8 mmol) en tetrahidrofurano (2.5 ml) se añadió. Un minuto después, 4-(tributilstannil)-1-trifenilmetil-1H-imidazol (Preparación 73, 0.332 g, 0.55 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente pr 30 min y se reflujó por 3.5 h. Luego se enfrió la mezcla de reacción y se concentró en vacío y cromatografió en silica gel eluida con hexano : acetato de etilo (1 : 1 luego 0 : 1) para dar el compuesto del título (55 mg, 25%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre: 0.9 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 9H), 1.5 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 35 (m, 1H), 3.05 - 3.4 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 7.1 - 7.4 (m, 18H), 7.5 - 7.6 (m, 2H), 7.75 (m, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 580.4; C40H41N3O + H requiere 580.3.
Preparación 75 3-Hexil-6-[3-(1H-imidazol-5-il)fenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
184
A una solución de 3-hexil-6-metil-6-[3-(1-trifenilmetil-1H-imidazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
(Preparación 74, 55 mg, 0.95 mmol) en metanol (1.5 ml) se añadió acuosa ácido clorhídrico (2M, 0.5 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hidrógenocarbonato de sodio sólido. Diclorometano se añadió; las capas se separaron y los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron en vacío. El crudo residuo se cromatografió en silica gel eluida con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un aceite claro (21 mg, 66%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre: 0.9 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 9H), 1.5 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.1 - 3.4 (m, 3H), 3.7 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.75 (s, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 338.3; C21H27N3O + H requiere 338.2.
Preparación 76 1-(3-Piridinil)-1-etanona hidrazona
185
A 3-acetilpiridina (6.1 g, 52 mmol) en alcoholes metilados industriales (50 ml) se añadió en goteo monohidrato hidrato de hidracina (3.11 ml, 0.1 mol). La mezcla de reacción se reflujó por 4 h, antes de enfriar a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. Agua (25 ml) se añadió y se eliminaron los volátiles orgánicos en vacío. El licor residual predominantemente acuoso se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y concentraron para dar un amarillo aceite (5.4 g, 80%) que se tomó sin más purificación.
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 2.1 (s, 3H), 5.5 (br, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.8 (s, 1H).
MS (ES): M/Z (2M+H+) 270.7; C14H19N6 + H requiere 271.2.
Preparación 77 3-Bencil-6-metil-6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2.4-diona
186
1-(3-Piridinil)-1-etanona hidrazona (Preparación 76, 5.0 g, 40.0 mmol) se disolvió en dioxano (250 ml) y dióxido de manganeso (6.4 g, 40.0 mmol) se añadió porcionadamente seguido por una solución saturada de hidróxido de potasio en etanol (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se añadió a 1-benzil-1H-pirrol-2,5-diona (7.5 g, 40.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 16 h a temperatura ambiente y luego se reflujó por 72 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se suspendió en metanol y se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3 g, 25%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.2 (s, 3H), 2.8 (s, 2H), 4.6 (s, 2H), 7.1 - 7.6 (m, 7H), 8.4 - 8.6 (m, 2H).
MS (TSP): M/Z (MH+) 293.0; C18H16N2O2 + H requiere 293.1.
Preparación 78 3-Hexil-6-metil-6-(3-piridinil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
187
1-(3-Piridinil)-1-etanona hidrazona (Preparación 76, 0.69 g, 5.3 mmol) se disolvió en dioxano (30 ml) y dióxido de manganeso (0.85 g, 5.3 mmol) se añadió porcionadamente seguido por una solución saturada de hidróxido de potasio en etanol (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®. A la mitad del filtrado se añadió 1-hexil-1H-pirrol-2,5-diona (Preparación 56, 0.48 g, 2.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C por 7 h y luego se enfrió a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 16 h y luego agitada a temperatura ambiente por 72 h antes de concentrar en vacío. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía usó silica gel (30 g) eluida con diclorometano : 0.880 amoniaco (99 : 1) y luego diclorometano : metanol : 0.880 amoniaco (97 : 2 : 1) para dar el compuesto del título (0.22 g, 29%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.8 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 6H), 1.5 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.5 (m, 1H), 8.6 (m, 1 H).
Preparación 79 6-Metil-3-(3-fenilpropil)-6-(3-piridinil)-3-azabiclo[3.1.0]hexano-2.4-diona
188
Se disolvió 1-(3-piridinil)-1-etanona hidrazona (Preparación 78, 0.69 g, 5.3 mmol) en dioxano (30 ml) y dióxido de manganeso (0.85 g, 5.3 mmol) se añadió porcionadamente seguido por una solución saturada de hidróxido de potasio en etanol (0.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite®. A la mitad del filtrado se añadió 1-(3-fenilpropil)-1H-pirrol-2,5-diona (Preparación 80, 0.57 g, 2.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C por 7 h y luego se enfrió a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 16 h y luego se enfrió a temperatura ambiente por 72 h antes de concentrar en vacío. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía usando silica gel (30 g) eluida con diclorometano : 0.880 amoniaco (99 : 1) y luego diclorometano : metanol : 0.880 amoniaco (97 : 2 : 1) para dar el compuesto del título como un aceite (230 mg, 28%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.5 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 3.5 (m, 2H), 7.1 - 7.4 (m, 6H), 7.65 (m, 1H), 8.5 - 8.65 (m, 2H).
Preparación 80 1-(3-Fenilpropil)-1H-pirrol-2,5-diona
189
A anhidruro maleico agitado (54.4 g, 0.55 mol) en tolueno (1.5 1) se añadió en goteo, por 1 h, 3-fenilpropilamina (79.0 ml, 0.55 mol) en tolueno (500 ml) para dar una solución lechosa pálido. Después de 2 h, la mezcla de reacción se filtró y el sólido blanco obtenido se secó por 16 h en vacío a 40°C. El sólido se disolvió en anhidruro acético de (2.0 1) con agitación y calor en una baño de vapor. Después de 10 min, acetato de sodio (23 g, 0.27 mol) se añadió. Después de 4 h, el anhidruro acético se eliminó en vacío, y el sólido negro residual se trató con salmuera (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x). La fase órganica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, seguido por salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en vacío para dar un sólido oscuro. El crudo residuo se disolvió en diclorometano y se pasó a través de silica gel eluida con diclorometano para dar un sólido de color melocotón. Este sólido se recristalizó a partir de diisopropil éter, se filtró y secó en vacío a 40°C para dar el compuesto del título como un beige sólido (69.6 g, 59%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 1.95 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.55 (m, 2H), 6.65 (s, 2H), 7.1 - 7.2 (m, 3H), 7.25 - 7.35 (m, 2H).
MS (ES): M/Z (MH+) 216; C13H13NO2 + H requiere 216.
Preparación 81 6-[3-(1H-Benzimidazol-2-il)fenil]-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
190
A etil 3-(3-hexil-6-metil-2-oxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)bencenocarboximidoato (Preparación 42, 0.13 g, 0.34 mmol) en metanol (4 ml) a temperatura ambiente se añadió 1,2-diaminobenceno (37 mg, 0.34 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo por 1 h y luego se enfrió y se concentró en vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se lavó con solución 10% acuosa de carbonato de potasio (10 ml). La capa acuosa se reextrajo con diclorometano (2 x 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y luego concentraron en vacío. El crudo residuo se purificó por cromatografía en silica gel eluida con hexano : acetato de etilo (1 : 1 y luego 1 : 2) para dar el compuesto del título como una crema blanca (61 mg, 47%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.0 (s, 3H), 1.2-1.4 (m, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 3.05 - 3.2 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 7.15 - 7.35 (m, 4H), 7.6 - 7.8 (m, 3H), 8.0 (d, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 388.1 C25H29N3O + H requiere 388.2.
Preparación 82 Cloruro de 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-1-etanosulfonilo
191
Una suspensión de taurina (8.0 g, 63.9 mmol) y acetato de potasio (6.7 g, 68.3 mmol) en ácido acético se reflujó por 15 min. Anhidruro ftálico (10.1 g, 68.4 mmol) se añadió y la solución se reflujó por 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se filtró, se lavó con ácido acético frío y se secó bajo vacío a 100°C para dar un sólido blanco. El sólido (14.3 g, 54.7 mmol) se suspendió en tolueno (50 ml) y pentacloruro de fósforo (8.12 g, 39.0 mmol) se añadió bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 1 h. Más pentacloruro de fósforo (8.12 g, 39.0 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se reflujó por 2.5 h. La solución marrón se decantó a partir de la poca cantidad de sólido formado y luego concentró en vacío, el residuo se vertió sobre hielo : agua (50: 50, 100 ml) y se filtró. La sólido se secó por 16 h en vacío a 45°C para dar un pálido marrón sólido (6.4 g, 34%).
Preparación 83 [(tert-Butoxicarbonil)amino](cloro)dioxo-\lambda^{6}-sulfano
192
A una solución de clorosulfonil isocianato (2.4 g, 17.0 mmol) en diclorometano seco (10 ml) agitada bajo nitrógeno a 0°C, se añadió tert-butanol (2.2 g, 34.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitada por 16 h, luego el solvente se eliminó en vacío para dar un sólido blanco desvaído.
Preparación 84 6-(3-Aminofenil)-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
193
3-Hexil-6-metil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 11, 6.3 g, 19.9 mmol) se disolvió en etanol (250 ml), y polvo de hierro (8.5 g, 0.15 mol), cloruro de calcio (0.95 g, 8.6 mmol) y agua (50 ml) se añadió. La mezcla de reacción se reflujó por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y cloruro de calcio (0.95 g, 8.6 mmol) se añadió, la mezcla de reacción se reflujó por 16 h más. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró y luego se concentró en vacío, el residuo se particionó entre diclorometano y agua y la capa orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x) y los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío. El compuesto del título se obtuvo como un naranja sólido (5.72 g, 100%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2-1.4 (m, 9H), 1.4-1.6 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 3.1 - 3.3 (m, 3H), 3.6 - 3.7 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 6.6 - 6.7 (m, 2H), 7.05 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 287.1 C18H26N2O + H requiere 287.2
Preparación 85 3-Hexil-6-(3-hidroxifenil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona
194 
\newpage
6-(3-Aminofenil)-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (Preparación 84, 1.0 g, 3.5 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso (2.5 M, 3.5 ml) y se enfrió a 0°C. Sodio nitrito (0.25 g, 3.6 mmol) se disolvió en agua (1 ml) y se añadió a la mezcla de reacción y se agitó por 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con sólido carbonato de sodio y luego se diluyó con agua (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C por 1 h durante cuyo tiempo se formó un aceite marrón oscuro en la capa acuosa. El producto se extrajo con diclorometano (50 ml), y los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar un aceite marrón. El crudo producto se purificó por cromatografía en silica gel (20 g) eluida con acetato de etilo : hexano (1: 1) para dar el compuesto del título (0.34 g, 34%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.85 (m, 3H), 1.2 - 1.4 (m, 9H), 1.4 - 1.6 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 3.1 - 3.4 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 6.7 - 6.8 (m, 2H), 6.9 (s, 1H), 7.15 (t, 1H).
MS (ES): M/Z (MH+) 288.2; C18H25NO2 + H requiere 288.2.
Preparación 86 2-Ciclohexiloxietil 4-bromobencenosulfonato
195
A una solución de 2-ciclohexiloxi-1-propanol (4.0 g, 28 mmol) en trietilamina (5.8 ml) y diclorometano (250 ml) se añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonil (7.87 g, 31 mmol) a 0°C bajo nitrógeno, y la mezcla resultante se agitó por 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con saturada solución acuosa de hidrógenocarbonato de sodio, agua y salmuera (100 ml cada uno), se secaron (MgSO4) y se concentraron en vacío para dar el crudo producto. Este se purificó en silica (200 g) columna cromatográfica usó un gradiente de elución de hexano : acetato de etilo (6 : 1 a 1: 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (8.0 g, 80%).
RMN (CDCl3): 1.1-1.8 (m, 14H), 3.2 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.6-7.9 (m, 4H).
MS (termospray): M/Z [MH+] 362.9; C14H1979BrO4S + H requiere 363.0.
Preparación 87 2-Ciclohexiloxi-1-iodoetano
196
A una solución de 2-ciclohexiloxietil-4-bromobencenosulfonato (Preparación 86, 120 mg, 0.3 mmol) en acetona (5.8 ml) se añadió yoduro de sodio (90 g, 0.6 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 18 h a temperatura ambiente. Se añadió una cantidad adicional equivalente de yoduro de sodio y la mezcla de reacción se agitó por otras 18 h a temperatura ambiente, tras lo cual la mezcla de reacción se calentó a 80ºC por 5 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (50 mg, 60%).
RMN (CDCl3): 1.1-1.9 (m, 11H), 3.1 (t, 2H), 3.7 (t, 2H).
Preparación 88 1-[(E)-3-bromo-1-propenil]ciclohexano
197
A una solución agitada de (E)-3-ciclohexil-2-propen-1-ol (A. G. M. Barrett et al, Tetrahedron, 1996, 52, 15325), (1.47 g, 10.5 mmol) en dietil éter (20 ml) y piridina (1 ml) se añadió tribromuro de fósforo (1.40 ml, 15 mmol) en goteo a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió con cuidado en agua helada (100 ml) y se extrajo con dietil éter (100 ml). El extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio (100 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron en vacío para dar el producto crudo. Este se purificó en silica (20 g) columna cromatográfica eluida con hexano : acetato de etilo (4 : 1) para dar el compuesto del título como un incoloro aceite (1.3 g, 61%).
RMN (CDCl3): 0.8-1.4 (m, 6H), 1.6-1.8 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 3.95 (d, 2H), 5.6-5.8 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z [MH+] 203.3; C_{9}H_{15}^{79}Br + H requiere 203.0.
Preparación 89 (Benciloxi)etil 4-bromobencenosulfonato
198
Una solución de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (5.5 g, 21.7 mmol) disuelto en diclorometano (15 ml) se añadió en goteo a una solución de 2-benciloxietanol (3.0 g, 19.7 mmol) en trietilamina (3 g, 29.6 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 16 h a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua (3 ml) y luego la mezcla se vertió sobre agua (100 ml) y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó repetidamente con agua y luego con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio, antes de secar (Na2SO4) y concentrar en vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6.9 g, 94%).
RMN (CDCl3): 3.65 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.25 - 7.35 (m, 3H), 7.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H).
Preparación 90 1-[(2-iodoetoxi)metil]benceeno
199
A una solución de (benciloxi)etil 4-bromobencenosulfonato (Preparación 89, 6.92 g, 19.5 mmol) en acetona (60 ml) se añadió yoduro de sodio (5.84 g, 39.0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 16 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró en vacío. El crudo residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución acuosa de tiosulfato de sodio y luego con agua (2 x 60 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un aceite marrón pálido (4.5 g, 88%).
RMN (CDCl3): 3.25 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 4.6 (s, 2H).
Preparación 91 3-Ciclohexil-3-oxopropil 4-bromobencenosulfonato
200
A una solución de (S)-3-ciclohexil-3-hidroxipropil 4-bromobencenosulfonato (J. A. Werner et al, J. Org. Chem., 1996, 61, 587), (40 mg, 0.106 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió silica (50 mg) y clorocromato de piridinio (20 mg, 0.09 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se sometió a una silica (5 g) columna cromatográfica eluida con diclorometano : hexano (4 : 1) para dar el compuesto del título como un amarillo sólido (38 mg, 96%).
RMN (CDCl3): 1.1-1.9 (m, 10H), 2.3 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 7.7-7.85 (m, 4H).
Preparación 92 2-Adamantiletil 4-bromobencenosulfonato
201
A una solución de 1-adamantiletanol (5.8 g, 32 mmol) en trietilamina (6.7 ml) y diclorometano (50 ml) se añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (8.9 g, 35 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó por 16 h, se diluyó con ácido clorhídrico acuoso (2M, 100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con solución saturada acuosa de hidrógenocarbonato de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (11.2 g, 88%).
RMN (CDCl3): 1.4-1.6 (m, 11H), 1.65 (d, 3H), 2.0 (2, 3H), 4.1 (t, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H).
MS (termospray): M/Z [MH+] 416.3; C18H2379BrO3S + NH4 requiere 416.1.
Preparación 93 1-Adamantil-2-iodoetano
202
A una solución de 2-adamantiletil 4-bromobencenosulfonato (Preparación 92, 1.0 g, 2.5 mmol) en acetona (25 ml) se añadió yoduro de sodio (0.75 g, 5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). El extracto se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró en vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (0.54 g, 75%).
RMN (CDCl3): 1.4-1.8 (m, 15H), 1.95 (t, 2H), 3.1 (t, 2H).
Preparación 94 Exo-[6-(3-Aminofenil)-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol
203
A una solución de metil 6-(3-aminofenil)-3-hexil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato (Preparación 95, 25 mg, 0.0726 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) a -10°C bajo nitrógeno se añadió hidruro de litio y aluminio (1M solución en tetrahidrofurano, 218 Pl, 0.218 mmol) en goteo por 10 min. La reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó bajo reflujo por 18 h. Luego se enfrió la reacción al verterla en ácido clorhídrico (2M, 5 ml) y se basificó con hidróxido de sodio acuoso (2M, 10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se combinó, luego se secó (MgSO4). Los extractos orgánicos se concentraron en vacío luego se cromatografiaron en silica gel Merck 230-400 (7 g) eluida con acetato de etilo: 2M amoniaco en etanol (197 : 3) para dar producto deseado como un incoloro aceite (15 mg, 71%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20 - 1.40 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.85 (br s, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.60 (br d, 2H), 3.40 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H)
MS (Termospray): M/Z (MH+) 289.1; C18H28N2O + H requiere 289.4
Preparación 95 Exo Metil 6-(3-aminofenil)-3-hexil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
204
A una solución de metil 3-hexil-6-(3-nitrofenil)-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato (Preparación 96, 50 mg, 0.134 mmol) en etanol (4.3 ml) y agua (0.8 ml) se añadió polvo de hierro (68 mg, 1.21 mmol) luego cloruro de calcio (8 mg, 0.067 mmol). La reacción se calentó bajo reflujo por 6 h, se enfrió luego se filtró a través de Celite™ lavándose con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró y se cromatografió en Merck 230-400 silica gel (10 g) eluida con acetato de etilo : hexano (40: 60) para dar el producto deseado como un pálido amarillo semi-sólido (26 mg, 56%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 6.65 (br d, 1H), 6.75 (br s, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH+) 345.1; C19H24N2O4 + H requiere 345.4
Preparación 96 Exo y Endo Metil 3-hexil-6-(3-nitrofenil)-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
205
A una agitada solución de 1-hexil-1H-pirrol-2,5-diona (Preparación 56, 123 mg, 0.678 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) bajo nitrógeno se añadió metil 2-diazo-2-(3-nitrofenil)acetato (Preparación 97, 100 mg, 0.452 mmol) y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 48 h. Luego se enfrió mezcla se concentró en vacío y el residuo se cromatografió en Merck 230-400 silica gel (20 g) eluida con acetato de etilo : hexano (15 : 85 y luego 30 : 70) para dar una mezcla de dos ciclopropanos isoméricos (140 mg). Estos se separaron por HPLC preparativa (Condición 2), que dio en orden de elución el endo isómero como un sólido blanco (30 mg, 12%) algunas fracciones mixtas (40 mg, 16%) seguidas por el exo isómero como un sólido blanco (60 mg, 24%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre endo isómero): 0.50 (tt, 2H), 0.80 (t, 3H), 0.85 - 1.15 (m, 6H), 2.90 (t, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.20 (br s, 2H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 375; C19H22N2O6 + H requiere 375
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre exo isómero): 0.90 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (br d, 1H), 8.30 (br s, 1H).
MS (Electrospray): M/Z (MH+) 375; C19H22N2O6 + H requiere 375
Preparación 97 Metil 2-(3-nitrofenil)acetato
UK-388510
206
A una solución de metil 2-(3-nitrofenil)acetato (C. Abell et al, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1994. 1997; 3.13 g, 16.0 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7.18 ml, 7.31 g, 48.0 mmol) en anhidro acetonitrilo (35 ml), se añadió una solución de ácido 4-acetamidobencenosulfonil (4.81 g, 20.0 mmol) en anhidro acetonitrilo (5 ml) en una porción. La mezcla de reacción se agitó por 48 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno antes de verter en agua (300 ml). El precipitado resultante se colectó por filtración y se lavó con agua (50 ml) y metanol frío (50 ml) para dar el producto deseado como un naranja/ amarillo sólido (2.60 g, 74%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 3.90 (s, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.85 (br d, 1H), 8.00 (br d, 1H), 8.40 (br s, 1H).
Preparación 98 Exo-3-[3-Hexil-6-(metoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]anilina
207
A una solución de [3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil metil éter (Preparación 99, 16 mg, 0.048 mmol) en etanol (1.5 ml) y agua (0.3 ml) se añadió polvo de hierro (25 mg, 0.435 mmol) luego cloruro de calcio (3 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo por 6 horas, se enfrió y luego se filtró a través de Celite™ lavándose con acetato de etilo. El filtrado se concentró en vacío y se cromatografió en Merck 230-400 mesh silica gel (7 g) eluida con acetato de etilo : hexano : 2M amoniaco en hexano (50 : 49 : 1 y luego 99 : 0-: 1) para dar el producto deseado como un pálido amarillo aceite (11 mg, 76%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20 - 1.50 (m, 8H), 1.85 (br s, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.70 (br d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 6: 50 (br d, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H).
MS (Termospray): M/Z (MH+) 303; C19H30N2O + H requiere 303
Preparación 99 Exo-[3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil metil éter
208
A hidruro de sodio (60% dispersión aceite lavada con pentano anhidro, 13 mg, 0.320 mmol) bajo nitrógeno se añadió una solución de [3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (Preparación 100, 51 mg, 0.160 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (1 ml) en goteo por 10 minutos. La reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente, se enfrió en un baño de agua y hielo y dimetilsulfato (18 Pl, 24 mg, 0.192 mmol) añadido. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente y luego se agitó temperatura ambiente por 16 h, antes de centellear por adición en goteo de agua (5 ml). La mezcla de reacción se particionó entre acetato de etilo (25 ml) y carbonato de sodio (25 ml). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (25 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (25 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y luego se concentraron en vacío. El residuo se cromatografió en Merck 230-400 mesh silica gel eluida con acetato de etilo : hexano : 2M amoniaco en etanol (20 : 79 : 1 y luego 40 : 49 : 1) para dar el producto deseado como un pálido amarillo aceite (16 mg, 30%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.25 -1.45 (m, 8H), 1.90 (br s, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.70 (br d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (br d, 1H), 8.15 (br s, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 333; C19H28N2O3 + H requiere 333
Preparación 100 Exo-[3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol
209
A una solución de metil 3-hexil-6-(3-nitrofenil)-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato (Preparación 96, 200 mg, 0.534 mmol) en anhidro tetrahidrofurano (1 ml) se enfrió en un baño de agua y hielo bajo nitrógeno se añadió borano (1M solución en tetrahidrofurano, 2.14 ml, 2.14 mmol) en goteo por 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y luego se calentó bajo reflujo por 1 h. La mezcla se centelleó por la cuidadosa adición de metanol y luego se calentó bajo reflujo por 16 h. La reacción se enfrió y el solvente se eliminó en vacío. Más metanol se añadió y la mezcla se calentó bajo reflujo por 16 h. El solvente se eliminó nuevamente en vacío y este proceso se repitió dos veces más. El residuo se cromatografió en Merck 230-400 mesh silica gel (25 g) eluida con acetato de etilo : hexano : 2M amoniaco en etanol (40 : 59 : 1) para dar el producto deseado como un pálido amarillo sólido (113 mg, 66%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20 - 1.40 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.90 (br s, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (br d, 2H), 3.45 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (br d, 1H), 8.15 (br s, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 319; C18H26N2O3 + H requiere 319
Preparación 101 3-[3-Hexil-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il anilina
210
3-Hexil-6-(3-aminofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 102, 170 mg, 0.46 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en un recipiente seco rociado con nitrógeno equipado con un termómetro y condensador de reflujo. La solución naranja pálido se enfrió a -12°C en un baño de hielo/metanol y se añadió hidruro de litio aluminio (1M solución en tetrahidrofurano, 0.9 ml, 0.9 mmol) en goteo manteniendo la temperatura interna por debajo de -10°C. Una vez que se completó la adición, la mezcla rojo-naranja se calentó a temperatura ambiente antes de calentarse bajo reflujo por 1.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el hidruro de litio aluminio residual se centelleó por la cuidadosa adición de ácido clorhídrico acuoso (2M) hasta el cese de la evolución del hidrógeno. La mezcla se neutralizó entonces con una solución de hidrógenocarbonato de sodio saturada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se eliminaron los solventes en vacío para dar el producto como una goma carmelita pálido (145 mg, 93%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.80-0.95 (m, 3H), 1.20-1.45 (m, 8H), 1.45-1.60 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.60 (d, 2H), 3.10 (q, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.60 (br, 2H), 6.50 (d; 1H), 6.60 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (t, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 341.4; C19H27F3N2 + H requiere 341.4.
Preparación 102 3-Hexil-6-(3-aminofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
211
3-Hexil-6-(3-nitrofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 103, 178 mg, 0.45 mmol) se disolvió en etanol (15 ml). Polvo de hierro (225 mg, 4.0 mmol) se añadió a temperatura ambiente seguido por cloruro de calcio (50 mg, 0.45 mmol), disuelto en agua (2 ml). La mezcla agitada se calentó bajo reflujo por 2h luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de silica. El solvente se eliminó en vacío y el filtrado se disolvió en diclorometano y se filtró a través de un cartucho Whatman 10 plus™. La mezcla orgánica se concentró en vacío para dar el producto como una goma marrón (170 mg, 100%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.80-0.95 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.45-1,60 (m, 2H), 2.55 (q, 2H),2.80 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.75 (broad s, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.10 (t, 1H).
MS (termospray): M/Z (MNH4 +) 386.5; C19H23F3N2O2 + NH4 requiere 386.4
Preparación 103 3-Hexil-6-(3-nitrofenil)-6-(2,2,2-trifluoroetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
212
3,3,3-Trifluoro-1-(3-nitrofenil)-1-propanona hidrazona (Preparación 104, 150 mg, 0.6 mmol) se disolvió en dioxano (10 ml) y dióxido de manganeso (600 mg, 7.1 mmol) se añadió en una porción a temperatura ambiente. Después de agitar por 30 min, la mezcla de reacción se filtró a través de una alfombrilla de Arbocel™ directamente en un frasco con una solución agitada de 1-hexil-1H-pirrol-2,5-diona (Preparación 56, 44 mg, 0.2 mmol) en dioxano (10 ml). La almohadilla de filtrado se lavó más con dioxano (40 ml), y se añadió a la mezcla de reacción. La solución ámbar-amarilla resultante se agitó por 16 h a temperatura ambiente. La mezcla incolora se calentó bajo reflujo por 1h antes de enfriar a temperatura ambiente y concentrar en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en silica gel (10 g), eluida con hexano : éter (2 : 1) para dar el producto como un sólido blanco (178 mg, 74%).
RMN (datos seleccionados): 0.85-0.95 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 6H), 1.50-1.65 (m, 2H), 2.60 (q, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.40-3.55 (t, 2H), 7.60 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS (APCI): M/Z (M- H+) 397.0: C19H21F3N2O4 - H requiere 397.4.
Preparación 104 3,3,3-Trifluoro-1-(3-nitrofenil)-1-propanona hidrazona
213
3,3,3-Trifluoro-1-(3-nitrofenil)-1-propanona (Sov. Prog. Chem. (Engl.Transl.), 1966, 32, 745, 1.8 g, 7.72 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y monohidrato hidracina (0.56 ml, 11.58 mmol) se añadió en goteo a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó por 1 h a temperatura ambiente luego se calentó bajo reflujo por 40 min. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se trató con agua (10 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos se concentraron en vacío y el residuo se purificó por cromatografía en silica gel (100 g), eluida con diclorometano : hexano (1: 1 y luego 2: 1). El producto se obtuvo como una goma ámbar (159 mg, 8%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 3.55 (q, 2H), 5.95 (br s, 2H), 7.55 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.55 (s, 1H).
MS (electrospray): M/Z (M- H+) 246.1 C9H8F3N3O2 - H requiere 246.2.
Preparación 105 Exo-6-(3-aminofenil)-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbonitrilo
214
A una solución de 3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbonitrilo (Preparación 106, 3 mg, 0.0096 mmol) en etanol (1 ml) y agua (0.2 ml) se añadió polvo de hierro (6 mg, 0.096 mmol) luego cloruro de calcio (0.6 mg, 0.0048 mmol). La reacción se calentó bajo reflujo por 6 h, se enfrió luego se filtró a través de Celite™ lavándose con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se concentró en vacío para dar el producto deseado como un pálido amarillo aceite (1.7 mg, 63%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 6.50 - 6.60 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.10 (dd, 1H).
MS (termospray): M/Z (M+) 283.2; C18H25N3 requiere 283.2
Preparación 106 Exo-3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbonitrilo
215
A una solución de 3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbaldehído (Preparación 107, 9 mg, 0.028 mmol) y difenilsulfilimina monohidrato (12.5 mg, 0.057 mmol) en benceno anhidro (1 ml) se calentó bajo reflujo bajo nitrógeno por 24 horas. El solvente se eliminó en vacío y el residuo se cromatografió en Merck 230-400 mesh silica gel (5 g) eluida con acetato de etilo : hexano (30 : 70 y luego 50 : 50) para dar el deseado producto como un pálido amarillo aceite (3 mg, 34%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20 - 1.45 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 7.5 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.05 (br s, 1H), 8.15 (br d, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 314.2; C18H23N3O2 + H requiere 314.2
Preparación 107 Exo-3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiclo[3.1.0]hexano-6-carbaldehído
216
A una solución de [3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metanol (Preparación 100, 50 mg, 0.157 mmol) en anhidro dimetilsulfóxido (1 ml) se añadió anhidro trietilamina (131 Pl, 0.941 mmol) seguido por una solución de complejo trióxido de azufre - piridina (75 mg, 0.471 mmol) en anhidro dimetil sulfóxido (0.7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 40 h bajo nitrógeno, antes de verterla en diclorometano (25 ml) y basificarla con solución acuosa saturada bicarbonato de sodio (20 ml). La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (20 ml) y los orgánicos se secaron (MgSO4) y luego se concentraron en vacío para dar el deseado producto como un pálido amarillo aceite (9 mg, 18%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados para la base libre): 0.90 (m, 3H), 1.20 - 1.40 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 2.05 (br s, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 4H), 3.15 (d, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.05 (br d, 1H), 8.15 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H).
Preparación 108 N-{[6-(3-Aminofenil)-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil}acetamida
217
A una solución de N-{3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil}acetamida (Preparación 109, 84 mg, 0.234 mmol) en etanol (4 ml) y agua (1 ml) se añadió polvo de hierro (120 mg, 2.15 mmol) y cloruro de calcio (16 mg, 0.14 mmol). La mezcla se agitó y calentó bajo reflujo por 1 b h, antes de enfriar y filtrar se particionó entre diclorometano (5 ml) y agua (5 ml), dejó algún material insoluble en la interfase. Las fases se separaron y la capa acuosa se re-extrajo con diclorometano (2x5 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar el compuesto del título como un aceite dorado (68 mg, 77%).
RMN (CDCl3): 0.90 (m, 3H), 1.23-1.40 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 5H), 2.50 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 6.55-6.65 (m, 2H), 7.05 (t, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 330.3; C20H31N3O + H requiere 330.3.
Preparación 109 N-{3-Hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metil}acetamida
218
Una solución de [3-hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metilamina (Preparación 110, 80 mg, 0.234 mmol) y trietilamina (0.16 ml, 0.35 mmol) en anhidro diclorometano (2 ml) se agitó bajo nitrógeno y se trató con cloruro de acetilo (0.025 ml, 0.35 mmol) seguido por 4-dimetilaminopiridina (unos pocos cristales). La mezcla de reacción se agitó por 18 h a temperatura ambiente, luego se concentró en vacío para dar una amarillo sólido (205 mg). El sólido crudo se purificó por columna cromatográfica en silica gel (10 g) eluida con diclorometano : etanol : 0.88 amoniaco (300: 8: 1 y luego 50: 8: 1) para dar el compuesto del título como un amarillo sólido (84 mg, 100%).
RMN (CDCl3): 0.90 (m, 3H), 1.22-1.35 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.50 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.00-8.10 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 360.2; C20H29N3O3 + H requiere 360.2.
Preparación 110 [3-Hexil-6-(3-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]metilamina
219
A una solución de 3-hexil-6-(3-nitrofenil)-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbonitrilo (Preparación 111, 250 mg, 0.732 mmol) en anhidro tetrahidrofurano (3 ml) agitada bajo nitrógeno se añadió en goteo borano-tetrahidrofurano complejo (1.0M en tetrahidrofurano, 2.9 ml, 2.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 h, antes de enfriar y se centelleó con metanol seco (2 ml). La solución en metanol se calentó bajo reflujo por 18 h antes de concentrar en vacío. El residuo se redisolvió en metanol (ca 5 ml) y se calentó a reflujo por 3 horas, seguido por evaporación a sequedad en vacío. Este proceso se repitió una vez más y el secado extensivo dio un aceite marrón (270 mg) que se purificó por columna cromatográfica en silica gel (13 g) eluida con diclorometano : etanol : 0.88 amoniaco (150 : 8 : 1). Este dio el compuesto del título como un naranja aceite (124 mg, 53%).
RMN (CDCl3): 0.90 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.17 (s, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 318.2; C20H29N3O3 + H requiere 318.2.
Preparación 111 3-Hexil-6-(3-nitrofenil)-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-6-carbonitrilo
220
Una solución de 2-cloro-2-(3-nitrofenil)acetonitrilo (Preparación 112, 103 mg, 0.524 mmol) y 1-hexil-1H-pirrol-2,5-diona (Preparación 56, 79 mg, 0.436 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió en goteo por 30 minutos una agitada mezcla de carbonato de potasio (120 mg, 0.868 mmol) y yoduro de sodio (33 mg, 0.22 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y agua (0.1 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó por 30 min a 0°C y luego se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 2 h la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Las fases orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron en vacío para dar un residuo que se purificó por columna cromatográfica en silica gel eluida con hexano : acetato de etilo (5: 1 y luego 3: 1). Esto dio el compuesto del título como agujas marrones (47 mg, 32%).
RMN (CDCl3): 0.90 (m, 3H), 1.20-1.40 (m, 6H), 1.63 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.30 (d, 1H).
Preparación 112 2-Cloro-2-(3-nitrofenil)acetonitrilo 
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221 
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Una solución de 2-hidroxi-2-(3-nitrofenil)acetonitrilo (Preparación 113, 1,0 g, 5.62 mmol) en éter dietilo (10 ml) se agitó a temperatura ambiente y se trató con piridina (0,1 ml, 1,24 mmol) seguido por cloruro de tionilo (0,82 ml, 11,2 mmol) en gotas durante 5 minutos. La mezcla se calentó levemente bajo reflujo y tras 30 minutos se eliminó el disolvente por evaporación para dar un sólido amarillo pálido. Éste se purificó en columna cromatográfica sobre silica gel eluyendo con hexano : acetato de etilo (3:1 y luego 2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (980 mg, 89%).
RMN (CDCl_{3}): 5,68 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,42 (s, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 195.6; C8H5ClN2O2 requiere 196.0.
Preparación 113 2-Hidroxi-2-(3-nitrofenil)acetonitrilo 
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222 
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A una solución agitada de 3-nitrobenzaldehido (5,0 g, 33,1 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0ºC se añadió cianuro de trimetilsililo (4,63 ml, 34,7 mmol). Después de agitar por 6 h a temperatura ambiente, se añadió yoduro de zinc (210 mg, 0,66 mmol) que causó a la mezcla de reacción un calentamiento y leve reflujo. Tras 30 min la mezcla de reacción se trató con ácido hidroclórico (2M, 100 ml) y éter dietilo (150 ml) y se agitó vigorosamente por 16 h. Se separaron las fases y la fase acuosa fue después extraída con éter dietilo (3x100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y concentraron in vacuo para dar un residuo que se purificó en columna cromatográfica sobre silica gel eluyendo con hexano : acetato de etilo (3:1 y luego 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite claro (5,0 g mg, 85%).
RMN (CDCl3): 3,42 (br, s, 1H), 5,70 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 8.42 (s, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 177.0; C8H6N2O3 + H requiere 177.0.
Preparación 114 N-[3-(6-Metil-3-{2-[4-(trifluorometil)fenil]acetil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida 
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223 
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A una solución de 4-(trifluorometil)fenil ácido acético (63 mg, 0.31 mmol) en N,N-dimetilformamida (6,5 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (50 mg, 0,33 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (85 mg, 0,44 mmol). Después de agitar por 5 min a temperatura ambiente, la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metasulfonamida (Preparación 53, 100 mg, 0,33 mmol) y hidrógenocarbonato de sodio (28 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 18 h a temperatura ambiente antes de concentrarla en vacío. Se añadió agua (100 ml) y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na2SO4), filtrados y concentrados en vacío para dar un aceite pálido marrón. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Sep-Pak™ relleno de silica gel (5 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (200 : 8 : 1) para dar el compuesto del título como un aceite vítreo (70 mg, 47%).
RMN (CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.55-3.90 (m, 6H), 2.50 (m, 2H), 6.45 (br, s, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 452.8; C22H23F3N2O3S + H requiere 453.1.
Preparación 115 N-{3-[3-(2.3-Dihidro-1H-inden-2-ilcarbonil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
224
A una solución de 2-indano ácido carboxílico (E.D. Bergmann y E. Hoffmann, J. Org. Chem., 1961, 26, 3555, 100 mg, 0.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (100 mg, 0.66 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (170 mg, 0.88 mmol). Después de agitar a la temperatura ambiente por 5 min se trató la mezcla con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 200 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (1.33 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 horas antes de concentrar en vacío. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), y se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron en vacío para dar un aceite pálido marrón. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Sep-Pak™ relleno de silica gel (10 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (300 : 8 : 1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (117 mg, 43%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.30 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 3.00(s, 3H), 3.05-3.45 (m, 5H), 3.70-3.80 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 6.50 (br, 1H), 7.00-7.35 (m, 8H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 411.2; C23H26N2O3S + H requiere 411.2.
Preparación 116 N-(3-{3-[2-{1-benzotiolfeno-3-il)acetil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
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300 
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A una solución de 2-(1-benzotiofeno-3-il)ácido acético (118 mg, 0,62 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (100 mg, 0,66 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropilo-3-etilcarbodimida hidrocloruro (170 mg, 0,88 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos la mezcla se trató con sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 200 mg, 0,66 mmol) y trietilamina (133 mg, 1,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 horas antes de concentrarse in vacuo. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua ((10 ml) y salmuera saturada (10 ml), secados (Na_{2}SO_{4}), filtrados y concentrados in vacuo para dar un aceite pálido amarillo.. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Sep-Pak™ relleno de silica gel (10 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (300 : 8 : 1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (99 mg, 34%).
RMN (CDCl_{3}): 1,15 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 3,75-3,90 (m, 5H), 6,5 (br., 1H), 7,00-7.10 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,85 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 441.1; C_{23}H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} + H requiere 441.1.
Preparación 117 N-(3-{3-Metil-3-[2-(1-metil-1H-indol-3-il)acetil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
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225 
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A una solución de 2-(1-metil-1H-indol-3-il)ácido acético (117 mg, 0.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (100 mg, 0.66 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro hidrocloruro (170 mg, 0.88 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 5 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metasulfonamida. (Preparación 53, 200 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (133 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 h antes de concentrarla al vacío. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secaron (Na2SO4) filtraron y concentraron en vacío para dar un aceite pálido amarillo. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Sep-Pak™ relleno de silica gel (10 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (300 : 8 : 1)
para dar el compuesto del título como una espuma blanca (58 mg, 20%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.15 (s, 3H), 1.90 (br.s, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.60-3.90 (m, 9H), 6.55(br, 1H), 7.00-7.35 (m, 8H), 7.60 (d, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 438.2; C_{24}H_{27}N3O3S + H requiere 438.2.
Preparación 118 N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
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226 
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A una solución de 3-(4-fluorofenil)ácido propanoico (104 mg, 0.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (100 mg, 0.66 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro hidrocloruro (170 mg, 0.88 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 5 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metasulfonamida. (Preparación 53, 200 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (133 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 h antes de concentrarla al vacío. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secaron (Na2SO4) filtraron y concentraron en vacío para dar un aceite pálido marrón. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Sep-Pak™ relleno de silica gel (10 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (300 : 8 : 1)
para dar el compuesto del título como una espuma blanca (100 mg, 36%).
RMN (CDCl3): 1.15 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 6.55 (br., 1H), 6.90-7.30 (m, 8H).
MS (electrospray): M/Z (M- H+) 417.3 C22H25FN2O3S - H requiere 417.3.
Preparación 119 N-(3-{3-[3-(3,4-Diclorofenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
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227 
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A una solución de 3-(3,4-diclorofenil)ácido propanoico (35 mg, 0.16 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (26 mg, 0.17 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (44 mg, 0.23 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 5 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metasulfonamida. (Preparación 53, 52 mg, 0.17 mmol) y trietilamina (33 mg, 0.33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 h antes de concentrarla al vacío. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secaron (Na2SO4) filtraron y concentraron en vacío para dar un aceite pálido marrón. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Sep-Pak™ relleno de silica gel (10 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (300 : 8 : 1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (38 mg, 51%).
RMN (CDCl3): 1.20 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 3H), 6.50 (br., 1H), 7.00-7.15 (m, 4H), 7.20-7.40 (m, 3H).
MS (electrospray): M/Z (M- H+) 466.8 C22H24Cl2N2O3S - H requiere 467.1.
Preparación 120 N-(3-{3-[3-(1,3-Benzodioxol-5-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
228
A una solución de 3-(1,3-benzodioxol-5-il)ácido propanoico (120 mg, 0.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (100 mg, 0.66 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (170 mg, 0.88 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 5 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metasulfonamida. (Preparación 53, 200 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (133 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 h antes de concentrarla al vacío. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secaron (Na2SO4) filtraron y concentraron en vacío para dar un aceite pálido marrón. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Sep-Pak™ relleno de silica gel (10 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (300 : 8 : 1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (107 mg, 38%).
RMN (CDCl3): 1.20 (s, 3H), 1.95 (br., 2H), 2.55 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.65-3.80 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 6.55 (br., 1H), 6.65-6.75 (m, 3H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (M- H+) 443.2 C23H26N2O5S - H requiere 443.2.
Preparación 121 N-(3-{3-[2-(5-Cloro-3-tienil)acetil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
229
A una solución de 2-(5-cloro-3-tienill)ácido acético (T.L.Cairns y B.C.McKusick, J. Org. Chem., 1950, 15, 109 mg, 0.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (100 mg, 0.66 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (170 mg, 0.88 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 5 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metasulfonamida. (Preparación 53, 200 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (133 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 h antes de concentrarla al vacío. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secaron (Na2SO4) filtraron y concentraron en vacío para dar un aceite pálido marrón. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Biotage Flash 12™ relleno de silica gel (10 g) eluida con diclorometano :
etanol : amoniaco 0,88 (250 : 8 : 1) para dar un producto crudo que fue nuevamente purificado por cromatografía usando un cartucho Sep-Pak™ relleno de silica gel (10 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (300 : 8 : 1)
para dar el compuesto del título como una espuma blanca (51 mg, 19%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.20 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.60-3.95 (m, 6H), 6.50 (br., 1H), 6.70-6.80 (m, 2H), 7.00-7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (M- H+) 425.2 C22H25FN2O3S - H requiere 425.1.
Preparación 122 N-{3-[6-Metil-3-(3-metil-3-fenilbutanoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
230
A una solución de 3-metil-3-ácido fenilbutanoico (F.C.Whitmore, C.A. Weisgerber y A.C. Shabica Jr, J. Am. Chem., 1943, 65, 1469; 110 mg, 0.62 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (100 mg, 0.66 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropilo)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (170 mg, 0.88 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 5 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metasulfonamida. (Preparación 53, 200 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (133 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 72 h antes de concentrarla al vacío. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera saturada (10 ml), se secaron (Na2SO4) filtraron y concentraron en vacío para dar un aceite pálido amarillo. El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Biotage Flash 12™ relleno de silica gel (8 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (250 : 8 : 1) para dar un aceite marrón pálido que fue nuevamente purificado por cromatografía usando un cartucho Sep-Pak™ relleno de silica gel (10 g) eluida con diclorometano : etanol : amoniaco 0,88 (300 : 8 : 1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (70 mg, 26%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.05 (s, 3H), 1.55 (m, 6H), 1.85 (m, 2H), 2.55(m, 2H), 3.00(s, 3H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.50-3.70 (m, 2H), 6.50 (br., 1H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 3H), 7.10-7.50 (m, 6H).
MS (electrospray): M/Z (M- H+) 427.4 C22H25FN2O3S - H requiere 427.2.
Preparación 123 N-(3-{3-[3-(1H-Indol-3-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metansulfonamida
231
A una solución de ácido 3-(1H-indol-3-il)propanóico (235 mg, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (13 ml) se añadió monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg, 1,31 mmol) y hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (340 mg, 1,77 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 5 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparación 53, 400 mg, 1.3 mmol) y carbonato ácido de sodio (220 mg, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se removió a temperatura ambiente durante 72 h antes de concentrar al vacío. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y la salina saturada (20 ml), secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron al vacío para dar un sólido amarillo pálido. El producto crudo se purificó por agitación con diclorometano (10 ml) y después de filtración el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido pálido amarillo que adicionalmente se purificó por cromatografía usando una Sep-Pak^{TM} cartucho empacado con silica gel (10 g) eluyendo con diclorometano : etanol : 0,88 amonio (300 : 8 : 1) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (235 mg, 43%).
RMN (CDCl_{3}): 1,05 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 3H), 6,40 (br., 1H), 7,00-7,30 (m, 7H), 7,37 (d, 1H), 7,60 (d; 1H), 7,95 (br., 1H).
MS (espray térmico): M/Z (MH^{+}) 438,1; C_{24}H_{27}N_{3}O_{3}S + H requiere 438,2,
Preparación 124 N-(3-{6-Metil-3-[3-(4-piridinil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metansulfonamida 
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232
A una solución de ácido 3-(4-piridinil)propanóico (E. A. Hallinan et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 609, 96 mg, 0,635 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se añadió monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (96 mg, 0,627 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (122 mg, 0,636 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 5 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparación 53, 193 mg, 0,635 mmol) y carbonato ácido de sodio (160 mg, 1,907 mmol). La mezcla de reacción se removió a temperatura ambiente durante 5 d antes de partición entre agua (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las capas fueron separadas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron al vacío para dar a aceite marrón (260 mg). El residuo se purificó por cromatografía usando un cartucho Biotage Flash 12^{TH} empacado con silica gel (8 g) eluyendo con diclorometano : etanol : 0,88 amonio (300 : 8 : 1) para dar el compuesto deseado como una espuma rosada (100 mg, 62%).
RMN (CDCl_{3}): 1,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,95-3,05 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 8,50 (d, 2H).
MS (espray a electricidad): M/Z (MH^{+}) 400,2; C_{21}H_{25}N_{3}O_{3}S + H requiere 400,2.
IR ?_{max} (tarjeta de polietileno)/cm^{-1}: 1328 (p), 1447 (p), 1606 (m), 1622 (m), 2915 (m).
Preparación 125 N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-tienil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metansulfonamida
233
A una solución de ácido 3-(2-tienil)propanóico (200 mg, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg, 1,31 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (340 mg, 1,77 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparación 53, 400 mg, 1,3 mmol) y carbonato ácido de sodio (220 mg, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se removió a temperatura ambiente durante 3 h antes de concentrar al vacío. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (1 x 30 ml y 2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml) y salina saturada (15 ml), secaron (MgSO_{4}), y concentraron al vacío para dar un buff sólido. El producto crudo se sometió a ultrasonido en metanol (5 ml) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco al separarse (350 mg, 66%, m.p. 184,5ºC).
RMN (CDCl_{3}, datos seleccionados): 1,20 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,55 (d, 1 H), 3,70-3,85 (m, 3H), 6,62 (br., 1H), 6,85 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 4H), 7,22-7,35 (m, 1H).
MS (espray a electricidad): M/Z (MH^{+}) 405,1; C_{20}H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} + H requiere 405,1.
Preparación 126 N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-tienil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metansulfonamida 
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234 
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A una solución de ácido 3-(3-tienil)propanóico (200 mg, 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg, 1,31 mmol) e hidrocloruro 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (340 mg, 1,77 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min la mezcla se trató con la de sal hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparación 53, 400 mg, 1,3 mmol) y carbonato ácido de sodio (220 mg, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se removió a temperatura ambiente durante 72 h antes de concentrar al vacío. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (1 x 20 ml y 2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml) y salina saturada (15 ml), se secaron (MgSO_{4}), y concentraron al vacío para dar un sólido marrón. El producto crudo se sometió a ultrasonido en metanol (5 ml) para dar el compuesto deseado como un sólido de color blanco al separarse (330 mg, 63%, m.p. 179,7ºC).
RMN (CDCl_{3}, datos seleccionados): 1,20 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,90-3,10 (m, 5H), 3,50 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 3H), 6,60 (br., 1H), 6,95-7,15 (m, 5H), 7,20-7,30 (m, 2H).
MS (espray a electricidad): M/Z (MH^{+}) 405,1; C_{20}H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} + H requiere 405,1.
Preparación 127 N-{3-[3-(1-Benzofuran-2-ilcarbonil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metansulfonamida 
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235
A una solución de 1-benzofuran-2-carboxílico ácido (201 mg, 1,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg, 1,31 mmol) y hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (340 mg, 1,77 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min la mezcla se trató con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metansulfonamida (Preparación 53, 400 mg, 1,3 mmol) y carbonato ácido de sodio (220 mg, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se removió a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrar al vacío. Se añadió agua (15 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se trataron con agua (15 ml) hasta que precipitó un sólido marrón. La mezcla bifásica se filtró para dar 380 mg de un sólido marrón. El filtrado bifásico se separó y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y concentró al vacío para dar adicionalmente 80 mg de un sólido marrón. Los combinados sólidos marrones se calentaron a 60°C en metanol y dejaron enfriar hasta temperatura ambiente hasta que el compuesto deseado se recogió por filtración como un sólido blanco separado (340 mg, 63%).
RMN (DMSO, datos seleccionados): 1,20 (s, 3H), 2,02 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 7,00-7,08 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,2-7,35 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7, 78 (d, 1H). MS (espray a electricidad): M/Z (MH^{+}) 411,1; C_{22}H_{22}N_{2}O_{4}S + H requiere 411,1.
Preparación 128 N-(3-{3-[3-(5-Fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
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301 
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A una solución de ácido 3-(5-fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)propanóico (preparado según el método descrito en EP 510398 A2, 200 mg, 0,90 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) fue añadido monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (154 mg, 1,00 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (262 mg, 1,36 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla fue tratada con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo [3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 308 mg, 0,90 mmol) y carbonato ácido de sodio (150 mg, 1,80 mmol). La mezcla de reacción fue removida a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrar a vacío. Fue añadida agua (15 ml) y la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (15 ml), secados (MgSO_{4}), y concentrados a vacío para proporcionar 350 mg de un aceite marrón viscoso el cual no fue purificado adicionalmente.
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 1,15 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,60-3,80 (m, 3H), 6,60 (br. s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 470,2; C_{25}H_{28}FN_{3}O_{3}S + H requiere 470,2.
Preparación 129 N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-piridinil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
302
A una solución de ácido 3-(2-piridinil)propanóico (preparado según el método descrito en WO 9730045 Al, 32 mg, 0,212 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) fue añadido monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (32 mg, 0,209 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (41 mg, 0,214 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla fue tratada con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 64 mg, 0,212 mmol) y carbonato ácido de sodio (36 mg, 0,424 mmol). La mezcla de reacción fue removida a temperatura ambiente durante 5 d. Fue añadida agua (5 ml) y la mezcla de reacción fue extraída con diclorometano (3 x 5 ml). La extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}), y concentrados a vacío para proporcionar 70 mg de un aceite marrón. Éste fue purificado por cromatografía usando un cartucho Biotage Flash 12TH empacado con silica gel (8 g) eluyendo con diclorometano : etanol : 0,880 amonio (400 : 8 : 1 entonces 300: 8 : 1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (17 mg, 20%). NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 1,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,20 (dd, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 7,00-7,18 (m, 4H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,45 (br. s, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,50 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (M+H^{+}) 400,2; C_{21} H_{25}N_{3}O_{3}S + H requiere 400,2, M/Z (MNa^{+}) 422,2; C_{21} H_{25}N_{3}O_{3}S + Na requiere 422,2.
IR ?_{max} (tarjeta de polietileno)/cm^{-1}: 2360 (s), 2341 (m), 1624 (m), 1437 (w), 1238 (w), 1154 (w)
Preparación 130 N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-metil-2-tienil)propanoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
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303
A una solución de ácido 3-(3-metil-2-tienil)propanóico (J. W. McFarland et al., J. Med. Chem., 1970, 13, 113, 200 mg, 1,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) fue añadido monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (200 mg, 1,31 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (340 mg, 1,77 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla fue tratada con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 400 mg, 1,32 mmol) y carbonato ácido de sodio (200 mg, 2,38 mmol). La mezcla de reacción fue removida a temperatura ambiente durante la noche y entonces concentrada a vacío. Fue añadida agua (10 ml) y la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (10 ml), secados (MgSO_{4}), y concentrados a vacío para proporcionar 620 mg de un aceite marrón. Éste fue purificado por cromatografía usando un cartucho Biotage Flash 12TH empacado con silica gel (8 g) eluyendo con hexano : acetato de etilo (100 : 0 a 0 : 100 durante 30 min) y entonces con acetato de etilo: metanol (100: 0 a 0 : 100 durante 5 min) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (244 mg, 50%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 1,19 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,15 (dd, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 6,65 (br. s 1H), 6,78 (d, 1H), 7,00-7,15 (m, 4H), 7,25 (m, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH^{+}) 419,1; C_{21} H_{26}N_{2}O_{3}S_{2} + H requiere 419,1. M/Z (MNa^{+}) 441,1; C_{21}H_{25}N_{3}O_{3}S + Na requiere 441,1.
Preparación 131 N-(3-{3-[3-(2-Clorofenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
304
A una solución de ácido 3-(2-clorofenil)propanóico (200 mg, 1,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) fue añadida monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (187 mg, 1,22 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (318 mg, 1,66 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla fue tratada con sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 400 mg, 1,32 mmol) y carbonato ácido de sodio (200 mg, 2,38 mmol). La mezcla de reacción fue removida a temperatura ambiente durante 3 d y entonces concentrada a vacío. Fue añadida agua (15 ml) y la mezcla de reacción fue extraída con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua (10 ml), secados (MgSO_{4}), y concentrados a vacío para proporcionar 510 mg de un aceite ligero marrón. Ultrasonido durante 5 min a temperatura ambiente en diclorometano (5 ml) seguido por filtración proporcionó el compuesto del título como un sólido húmedo blanco (124 mg, 27%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 1,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,12 (dd, 2H), 3,55 (m, 1 H), 3,70-3,80 (m, 3H), 6,55 (br. s 1H), 7,00-7,20 (m, 4H), 7,25-7,40 (m, 4H).
MS (thermospray): M/Z (MH+) 433,1; C22H25CIN2O3S + H requiere 433,1.
Preparación 132 N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-tienil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
305
A una solución de ácido (E)-3-(3-tienil)-2-propenóico (200 mg, 1,08 mmol), en N,N-dimetilformamida (20 ml) fue añadido monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (225 mg, 1,47 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (328 mg, 1,71 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla fue tratada con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 449 mg, 1,48 mmol) y carbonato ácido de sodio (225 mg, 2,68 mmol). La mezcla de reacción fue removida a temperatura ambiente durante 7 d y entonces concentrada a vacío. La partición intentada entre agua (10 ml) y acetato de etilo (15 ml) produjo un sólido marrón el cual fue recogido por filtración. Ultrasonido durante 5 min a temperatura ambiente en diclorometano (5 ml) seguido por filtración proporcionó el compuesto del título como un sólido húmedo blanco (430 mg, 72%).
NMR (DMSO, datos seleccionados): 1,18 (s, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,82 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,83 (m, 1H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 403,1; C_{20}H_{22}N_{2}O_{3}S_{2} + H requiere 403,1.
Preparación 133 N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
236
A una solución de ácido (E)-3-(2-tienil)-2-propenóico (200 mg, 1,08 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) fue añadido monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (225 mg, 1,47 mmol) y hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (328 mg, 1,71 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla fue tratada con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 449 mg, 1,48 mmol) y carbonato ácido de sodio (225 mg, 2,68 mmol). La mezcla de reacción fue removida a temperatura ambiente durante 7 d y entonces concentrada a vacío. La partición intentada entre agua (15 ml) y acetato de etilo (20 ml) produjo un sólido marrón el cual fue recogido por filtración. Ultrasonido durante 5 min a temperatura ambiente en diclorometano (5 ml) seguido por filtración proporcionó el compuesto del título como un sólido húmedo blanco (337 mg, 77%).
NMR (DMSO, datos seleccionados): 1,18 (s, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 403,0; C_{20}H_{22}N_{2}O_{3}S_{2} + H requiere 403,1.
Preparación 134 N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosuIfonamida
237
A una solución de ácido (E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenóico (200 mg, 1,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) fue añadido monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (212 mg, 1,39 mmol) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (352 mg, 1,84 mmol). Después de remover a temperatura ambiente durante 10 min, la mezcla fue tratada con la sal de hidrocloruro de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 414 mg, 1,36 mmol) y sodio carbonato ácido de (225 mg, 2.68 mmol). La mezcla de reacción fue removida a temperatura ambiente durante 7 d y entonces concentrada a vacío. La partición intentada entre agua (15 ml) y acetato de etilo (20 ml) produjo un sólido marrón el cual fue recogido por filtración. Ultrasonido durante 5 min a temperatura ambiente en diclorometano (5 ml) seguido por filtración proporcionó el compuesto del título como un sólido húmedo blanco (280 mg, 67%).
NMR (DMSO, datos seleccionados): 1,18 (s, 3H), 1,95 (ddd, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,97 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H).
MS (termospray): M/Z (MH+) 417,1; C_{21} H_{24}N_{2}O_{3}S_{2} + H requiere 417,1.
Preparación 135 1-(3-Nitrofenil)-1-etanona hidrazona
238
A una solución de 3-nitroacetofenona (200 g, 1,12 mol) en éteres metilados industriales (1.2 1) fue añadido monohidrato de hidracina (140 ml, 2,25 mol) y la mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 2h. Fue añadida agua (1.2 1) y la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. El precipitado resultante fue recogido por filtración para proporcionar el compuesto del título como a sólido cristalino amarillo (180 g, 82%).
NMR (CDCl3, datos seleccionados): 2,15 (s, 3H), 5,52 (br. s, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,46 (s, 1H).
MS (APCI): m/z (MH+) 180,5; C_{8}H_{9}N_{3}O_{2} + H requiere 180,1.
Preparación 136 6-Metil-6-(2-nitrofenil)-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
306
A una solución de 1-(3-nitrofenil)-1-etanona hidrazona (Preparación 135, 100 g, 0,56 mol) en dioxano (1 I) fue añadido óxido de manganeso (IV) (200 g, 2,3 mol) y la mezcla de reacción fue removida a temperatura ambiente durante 30 min. La suspensión fue filtrada a través de CeliteTM lavando con dioxano (ca. 200 ml). 1-(3-Fenilpropil)-1H-pirrol-2,4-diona (Preparación 80, 110 g, 0,54 mol) fue añadida al filtrado y la mezcla de reacción fue removida a temperatura ambiente durante 4 h antes de calentar a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada a vacío. El residuo fue triturado en metanol (500 ml) y el precipitado fue recogido por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (121 g, 65%).
NMR (CDCl_{3}, datos seleccionados): 1,51 (m, 3H), 1,93 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,77 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 7,15-7,19 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (s, 1H).
MS (APCI): m/z (MH+) 365,5; C_{21}H_{2O}N_{2}O_{4} + H requiere 365,2.
Preparación 137 1-(2-Nitrofenil)-1-etanona hidrazona
239
A una solución de 2’-nitroacetofenona (8.26 g, 50.00 mmol) en etanol (50 ml) se añadió hidracina monohidrato (4.85 ml, 100 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC por 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y agua (100 ml) se añadió. Después de 5 d, la mezcla de reacción se concentró en vacío a ca. 100 ml y dietil éter (100 ml) se añadió. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dietil éter (100 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron en vacío para dar ca. 8.0 g de un crudo aceite amarillo. Este se purificó por cromatografía en dos baños usando un cartucho Biotage Flash 40M™ empaquetado con silica gel (90 g) eluida con diclorometano : dietil éter (19 : 1) para dar el compuesto del título como aceite amarillo viscoso (4.20 g, 45%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 2.05 (s, 3H), 5.40 (br. s, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H).
Preparación 138 3-Hexil-6-metil-6-(2-nitrofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
240
A una solución de 1-(2-nitrofenil)-1-etanona hidrazona (Preparación 137, 4.00 g, 22.3 mmol) en dioxano (50 ml) se añadió óxido de manganeso (IV) (4.27 g, 49.2 mmol) seguido por una solución etánolica saturada de hidróxido de potasio (2.0 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La suspensión se filtró a través de Celite™ lavando con dioxano (ca. 150 ml) para dar una solución rojo oscuro. 1-Hexil-1H-pirrol-2,4-diona (Preparación 56, 4.05 g, 22.4 mmol) se añadió a la solución y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche antes de calentar bajo reflujo por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite™ y se concentró en vacío un aceite crudo marrón oscuro. Este se purificó por cromatografía en dos baños usando un cartucho Biotage Flash 40M™ empaquetado con silica gel (90 g) eluida con diclorometano : hexano (2 : 1) para dar an 8 : 1 exo : endo mezcla de diasterómeros del compuesto del título como un aceite marrón pálido (880 mg, 12%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados por la exo isómero): 0.90 (m, 3H), 1.25-1.40 (m, 6H), 1.55-1.60 (m, 5H), 2.62 (s, 2H), 3.42 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.95 (d, 1H).
RMN (CDCl3, datos seleccionados por la endo isómero): 0.82 (m, 3H), 1.20-1.30 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.30-3.48 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H).
MS (electrospray): m/z (MH+) 331.2; C18H22N2O4 + H requiere 331.2. m/z (MNa+) 353.1; C18H22N2O4 + Na requiere 353.1.
Preparación 139 6-(2-Aminofenil)-3-hexil-6-metilazabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
241
A una solución de 3-hexil-6-metil-6-(2-nitrofenil) azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 138, 880 mg, 2.66 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió 5% paladio en carbón (Johnsson Matlay type 87, 50 mg) y la mezcla de reacción se situó bajo una atmósfera de hidrógeno (60 psi) a temperatura ambiente por 4 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite™ y el filtrado se concentró en vacío. El residuo se pasó por silica gel (< 1 g) eluida con diclorometano para dar solo el isómero exo del compuesto del título como un aceite pálido amarillo (310 mg, 39%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 0.90 (m, 3H), 1.15-1.40 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.90 (br. s 2H), 6.65-6.80 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H).
MS (termospray): m/z (MH+) 301.1; C18H22N2O2 + H requiere 301.2.
Preparación 140 2-[3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenilamina
242
A una solución de 6-(2-aminofenil)-3-hexil-6-metilazabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (Preparación 139, 310 mg, 1.03 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo nitrógeno a 0ºC se añadió en goteo una solución 1.0M de hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano (2.5 ml, 2.5 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción en agitación rápida se trató sucesivamente con agua (2.5 ml), carbonato de sodio (2.5 g) y acetato de etilo (25 ml). La mezcla de reacción se agitó por 1 h, se filtraron y se concentraron en vacío. Esto se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 12™ empaquetado con silica gel (8 g) eluida con acetato de etilo : hexano : 0.880 amoniaco (25 : 75 : 1) para dar el compuesto del título como un pálido amarillo aceite (123 mg, 44%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 0.90 (m, 3H), 1.15-1.40 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.90 (br. s 2H), 6.65-6.80 (m, 2H), 7.08-7.18 (m, 2H).
MS (electrospray): m/z (MH+) 267.2; C18H22N2 + H requiere 267.2.
Preparación 141 N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-piridinil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
243
Una solución de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (224 mg, 1.46 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (306 mg, 1.60 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió a ácido (E)-3-(2-piridinil)-2-propenoico (197 mg, 1.32 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 15 min, la mezcla se añadió a la sal de clorhidrato de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 404 mg, 1.32 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (220 mg, 2.64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche y luego se añadieron agua (20 ml) y diclorometano (10 ml). La mezcla bifásica se separó por filtración a través de un dispositivo Whatman de microfiltración Filter Tube y el extracto orgánico resultante se concentró usó una corriente de nitrógeno para dar 377 mg de un aceite crudo marrón oscuro. Este se purificó por cromatografía usando un cartucho Biotage Flash 40S™ empaquetado con silica gel (40 g) eluido con diclorometano : etanol : 0.880 amoniaco (100 : 2 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (172 mg, 33%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.25 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 3H), 4.05 (dd, 1H); 7.05-7.18 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.62 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 398; C21H23N3O3S + H requiere 398.
Preparación 142 N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-quinolinil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
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244 
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Una solución de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (112 mg, 0.73 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (153 mg, 0.80 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió a ácido (E)-3-(2-quinolinil)-2-propenoico (M. Hamana, K. Funakoshi y Y. Kuchino, Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1806; 131 mg, 0.66 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 15 min, la mezcla se añadió a la sal de clorhidrato de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il) fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 202 mg, 0.66 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (110 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche y luego se añadieron agua (10 ml) y diclorometano (5 ml). La mezcla bifásica se separó por filtración a través de un dispositivo Whatman de microfiltración Filter Tube, y el extracto orgánico resultante se concentró usó una corriente de nitrógeno para dar 290 mg una crema cruda sólida. Esta se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40S™ empaquetado con silica gel (40 g) eluida con diclorometano : etanol : 0.880 amoniaco (100 : 2 : 1) para dar el compuesto del título como una crema blanca (206 mg, 70%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.32 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 2H), 4.00 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 6.88 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 448; C25H25N3O3S + H requiere 448.
Preparación 143 N-(3-{3-[3-(1,3-Benzotiazol-2-il)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil) metanosulfonamida
245
Una solución de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (112 mg, 0.73 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (153 mg, 0.80 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió a ácido 3-(1,3-benzotiazol-2-il)propanoico (P. Baudet y C. Otten, Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 1683; 137 mg, 0.66 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 15 min, la mezcla se añadió a la sal de clorhidrato de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 202 mg, 0.66 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (110 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche y luego se añadieron agua (10 ml) y diclorometano (5 ml). La mezcla bifásica se separó por filtración a través de un dispositivo Whatman de microfiltración Filter Tube, y el extracto orgánico resultante se concentró usó una corriente de nitrógeno para dar 290 mg una crema cruda sólida. Esta se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40S™ empaquetado con silica gel (40 g) eluida con diclorometano : etanol : 0.880 amoniaco (100 : 2 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (228 mg, 76%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.30 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.78-3.90 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 6.47 (br. s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.06 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 456; C23H25N3O3S2 + H requiere 456.
Preparación 144 N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
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246
Una solución de 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (112 mg, 0.73 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (153 mg, 0.80 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió a ácido (E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propenoico (F. Freeman, L. Y. Chang, J. C. Kappos y L. Sumarta, J. Org. Chem., 1987, 52, 1460; 108 mg, 0.66 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 15 min, la mezcla se añadió a la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 202 mg, 0.66 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (110 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche y luego se añadieron agua (10 ml) y diclorometano (5 ml). La mezcla bifásica se separó por filtración a través de un dispositivo Whatman de microfiltración Filter Tube, y el extracto orgánico resultante se concentró usó una corriente de nitrógeno para dar 290 mg una crema cruda cream sólida. Esta se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40S™ empaquetado con silica gel (40 g) eluida con diclorometano : etanol : 0.880 amoniaco (100 : 2 : 1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (191 mg, 70%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.27 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.82-3.98 (m, 3H), 4.08 (dd, 1H), 6.87 (br. s, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.19-7.37 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 412; C22H25N3O3S + H requiere 412.
Preparación 145 N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-trifluorometil)fenil)-2-propenoil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida
247
Una solución de 1-hidroxibenzotriazole monohidrato (112 mg, 0.73 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (153 mg, 0.80 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió a ácido (E)-3-(2-(trifluorometil)fenil)-2-propenoico (143 mg, 0.66 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 15 min, la mezcla se añadió a la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 202 mg, 0.66 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (110 mg, 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche y luego se añadieron agua (10 ml) y diclorometano (5 ml). La mezcla bifásica se separó por filtración a través de un dispositivo Whatman de Microfiltración y el extracto orgánico resultante se concentró usó una corriente de nitrógeno para dar 364 mg de un aceite crudo marrón. Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 40S™ empaquetado con silica gel (40 g) eluida con diclorometano : etanol : 0.880 amoniaco (100 : 2 : 1) para dar el compuesto del título como un amarillo aceite (240 mg, 78%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.30 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.78-3.90 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 6.47 (br. s, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.03-7.15 (m, 3H), 7.29 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.06 (d, 1H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 465; C23H23F3N2O3S + H requiere 465.
Preparación 146 N-{3-[6-Metil-3-(4-fenilbutanoil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
248
A una solución de ácido 4-fenilbutanoico (219 mg, 1.33 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (225 mg, 1.48 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (382 mg, 1.98 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 15 min la mezcla se trató con la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 449 mg, 1.48 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (225 mg, 2.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche antes de concentrar en vacío. Agua (15 ml) se añadió y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20, 15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar un aceite incoloro (540 mg). Este se purificó por cromatografía usó un cartucho Biotage Flash 12™ empaquetado con silica gel (8 g) eluida con hexano : acetato de etilo (100 : 0 a 0 : 100 por 30 min) y luego con acetato de etilo : metanol (100 : 0 a 0 : 100 por 5 min) para dar el compuesto del título como un vidrio incoloro (360 mg, 59%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.25 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.25 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.50 (d, 1H), 3.65-3.80 (m, 3H), 6.70 (br. s, 1H), 7.00-7.40 (m, 9H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 413; C23H28N2O3S + H requiere 413.
Preparación 147 N-(3-{3-[3-(2-Metoxifenil)propanoil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida 
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249
A una solución de ácido 3-(2-metoxifenil)propanoico (240 mg, 1.33 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (225 mg, 1.48 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (382 mg, 1.98 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 15 min la mezcla se trató con la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 449 mg, 1.48 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (225 mg, 2.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche antes de concentrar en vacío. Agua (15 ml) se añadió y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20, 15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (15 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar un sólido oscuro (470 mg). El producto crudo se sonicó en diclorometano (5 ml) y se colectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (220 mg, 39%).
RMN (CDCl3, datos seleccionados): 1.18 (s, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.58 (dd, 2H), 2.95-3.02 (m, 5H), 3.52 (d, 1H), 3.65-3.77 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.58 (br. s, 1H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.00-7.30 (m, 6H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 429; C23H28N2O4S + H requiere 429.
Preparación 148 N-{3-[3-(1-Benzotiofeno-2-ilcarbonil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida
250
A una solución de ácido 1-benzotiofeno-2-carboxilico (236 mg, 1.33 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (225 mg, 1.48 mmol) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (382 mg, 1.98 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente por 15 min la mezcla se trató con la sal clorhídrica de N-[3-(6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida (Preparación 53, 449 mg, 1.48 mmol) e hidrógenocarbonato de sodio (225 mg, 2.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por toda la noche antes de concentrar en vacío. Agua (15 ml) se añadió y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (20, 15 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (15 ml); se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron en vacío para dar un sólido (545 mg). El producto crudo se sonicó en diclorometano (5 ml) y se colectó por filtración para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (410 mg, 72%).
RMN (DMSO, datos seleccionados): 1.20 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 3.80-4.00 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.93-8.03 (m, 3H).
MS (electrospray): M/Z (MH+) 427; C22H22N2O3S2 + H requiere 427.

Claims (45)

1. Una sustancia que es un compuesto de fórmula I,
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251 
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donde el anillo "Ar" representa un fenilo opcionalmente benzofusionado o un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros;
R^{1} tomado en solitario es H, halógeno, NO_{2}, NH_{2}, NY^{2}WY^{1}, Het^{1}, AD, CO_{2}R^{7}, C(O)R^{8}, C(=NOH)R^{8}, u OE,
Y^{2} es H, un alquilo de C_{1-6}, un alquenilo de C_{3-6} (cada uno de cuyos alquilo y alquenilo está sustituido de manera opcional por arilo, oxiarilo o Het^{1}).
W es SO_{2}, CO, C(O)O, P(Y^{1})=O, P(Y^{1})=S,
Y^{1} es un alquilo de C_{1-10} (sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alcóxido C_{1-4}, C_{1-6} alcanoiloxi C_{1-6}, CONH_{2}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, NH_{2}, arilo, mono- o di(C_{1-4} alquilo)amino, cicloalquilo C_{1-8}, ftalimidil, Het^{1}), Het^{1}, arilo (sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C_{1-4}, haloalquilo C_{1-4} y halógeno), NH_{2}, N(alquilo C_{1-6})_{2} o NH(alquilo C_{1-6}).
Het^{1} es un grupo heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y que puede incluir hasta 3 anillos (de preferencia un grupo heteroarilo, de manera opcional un heteroarilo benzo- o pirido-fusionado), sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente entre grupos alquilo C_{1-6}, alcóxido C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalcóxido C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, halocicloalquilo C_{3-6}, =O, OH, halógeno, NO_{2}, SiR^{19a}R^{19b}R19^{c}, CONR^{20a}R^{20b}, NR^{20a}R^{20b}, SR^{21a}, NR^{21b}SO_{2}R^{22a}, NR^{21c}C(O)OR^{22b}, NR^{21d}COR^{22c}, y alcóxidocarbonilo C_{1-6}, y si se encuentra presente un átomo de S en un anillo, este puede estar presente como parte de un grupo -S-, S(O)- o -S(O_{2}), y los átomos de carbono en el anillo pueden estar presentes formando parte de un grupo carbonilo;
R^{19a}, R^{19b}, R^{19c} cada uno representa de manera independiente alquilo o arilo C_{1-6},
R^{20a} y R^{20b} cada uno representa de manera independiente H, alquilo C_{1-6} o arilo, (C_{1-4} alquil) fenilo, cada uno de cuyos alquilo, arilo y alquilfenilo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C_{1-4}, alcóxido C_{1-4}, OH, NO_{2}, NH_{2} y/o halógeno, o R^{20a} y R^{20b} pueden ser considerados de manera conjunta con el átomo N al que se encuentran unidos para formar un anillo de 4 a 6 miembros sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente a partir de uno o más alquilo C^{1-4}, alcóxido C_{1-4}, OH, =O, NO_{2}, NH_{2} y/o halógeno,
R21a, b, c y d representa cada uno de manera independiente H, alquilo o arilo C1-6, o alquifenilo C1-4, cada uno de cuyos alquilo, arilo y alquifenilo se encuentra sustituidos de manera opcional por uno o más alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, OH, NO2, halógeno, NH2,
R22a, b y c cada uno de manera independiente representa alquilo o arilo C1-6 o alquifenilo C1-4, cada uno de cuyos alquilo, arilo y alquifenilo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, OH, NO2, halógeno, NH2,
A es un alquileno C1-4, un alquenileno C2-4 o un alquineleno C2-4, cada uno de los cuales se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más entre alquilo C1-4, alcóxido C1-4, halógeno y/o OH,
D es H, OH, CN, NR25R26, CONR25R26, NHR27, CO2R28, COR29, C(=NOH)R29,
o AD es CN, NR25R26, CONR25R26,
donde R25 y R26 son bien cada uno de manera independiente H, alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, arilo, alquifenilo C1-4 (cada uno de cuyos alquilo C1-3, cicloalquilo C3-8, arilo y alquifenilo C1-4 se encuentran sustituidos de manera opcional por uno o más NO2, halógenos, alquilos C1-4 y/o alcóxidos C1-4, (cada uno de cuyos últimos alquilo C1-4 y alcóxido C1-4 se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más halógenos)),
o bien R25 y R26 tomados de conjunto con el átomo de N al cual se encuentran unidos y pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que incorpore de manera opcional uno o más otros heteroatómos escogidos entre N, O y S y cuyo anillo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4, OH, =O, NO2, NH2 y/o halógeno,
R27 es COR30, CO2R31a, SO2R31b,
R28 y R29 son cada uno de manera independiente H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o alquifenilo C1-4, cada uno de cuyos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo y alquifenilo C1-4 se encuentran sustituidos de manera opcional por uno o más NO2, halógenos, alquilo C1-4, alcóxido C1-4 (cada uno de cuyos alquilo C1-4 y alcóxido C1-4 últimos se encuentran sustituidos de manera opcional por uno o más halógenos),
R30 es H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, alcóxido C1-4, cicloalquilóxido C3-8, arilo, ariloxi, alquilfenilo C1-4, alcóxido fenil(C1-4), cada uno de cuyos alquilo c1-4, cicloalquilo C3-8, alcóxido C1-4, cicloalquilóxido C3-8, arilo, ariloxi, alquilfenilo C1-4, y fenil (C1-4) alcóxido están sustituidos de manera opcional por uno o más halógenos)),
R31a y R31b son cada uno de manera independiente alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, arilo o alquilfenilo C1-4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más NO2, halógeno, alquilo C1-4 o alcóxido C1-4, cada uno de cuyos alquilo y alcóxido se encuentra opcionalmente sustituido por uno o más halógenos
E es H, CONR32R33, CSNR32R33, COR34, CO2R34, COCH(R34a)NH2, R35, CH2CO2R35a, CHR35b
CO2R35a, CH2OCO2R35c, CHR35dOCO2R35c, COCR36=CR37NH2, COCHR36CHR37NH2, o PO(OR38)2,
R32 y R33 son cada uno de manera independiente H, alquilalquenilo C3-10, cicloalquilo C3-7 (sustituido de manera opcional por alquilo C1-4), fenilo (sustituido de manera opcional por (X)n), alquilo C1-10 (sustituido de manera opcional por cicloalquilo C4-7 (sustituido de manera opcional por alquilo C1-4) o fenilo sustituido de manera opcional por (X)n),
o R32 y R33 pueden ser tomados en conjunto con el átomo de N al que están unidos y pueden formar un heterociclo de 5 a 8 miembros que contenga de manera opcional otros heteroátomos seleccionados entre N, O, S, cuyo heterociclo se encuentra sustituido de manera opcional por alquilo C1-4, sustituido de manera opcional por uno o más halógenos,
R34 es H, cicloalquilo C4-7 (sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4), fenilo (sustituido de manera opcional por (X)n, alcanoilóxido C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/o OH), o alquilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, cicloalquilo C4-7 (sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4), o fenilo (sustituido de manera opcional por (X)n, alacanoilóxido, NR32R33, CONR32R33 y/u OH)),
R34a es H, alquilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, cicloalquilos C4-7 (sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4), o fenilos (sustituidos de manera opcional por (X)n, alcanoilóxido C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/u OH)), cicloalquilo C4-7 (sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4), fenilos (sustituidos de manera opcional por (X)n, alcanoilóxido C1-4, NR32R33, CONR32R33 y/u OH) o un sustituyente de aminoácido que aparece en la naturaleza,
R35 es cicloalquilo C4-7 sustituido por uno o más alquilos C1-4, fenilos (susutituidos de manera opcional por uno o más (X)n, alcanoilo C1-4, NHR32, CON(R32)2, y/u OH), alquilos C1-6 (sustituidos de manera por cicloalquilo C1-4 sustituido de manera opcional por uno o más alquilo C1-4, o fenilo (sustituido de manera opcional por uno o más (X)n, alcanoilos C1\textdollar, NHR32, CON(R32)2, y/u OH)), alcóxidos C1-4(alquilo C1-4), fenilos(C1-4)alquilóxido(C14)alquilo, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, cinamil o trimetilsilil,
R35a, b, c y d son cada uno de manera independiente H, cicloalquilo C4-7 sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4, fenilos sustituidos de manera opcional por uno o más (X)n o alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por cicloalquilo C4-7 sustituido por uno o más alquilo C1-4, o fenilo sustituido de manera opcional por uno o más (X)n),
R36 y R37 cada uno de manera independiente representan H, alquilalquenil C3-6, cicloalquilo C4-7 fenilo sustituido de manera opcional por uno o más (X)n, o alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por uno o más alquilos C1-4 o fenilos sustituidos de manera opcional por uno o más (X)n),
R38 es un cicloalquilo C4-7 sustituido de manera opcional por uno o más alquilos C1-4, fenilo sustituidos de manera opcional por uno o más (X)n, o alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por uno o más alquilos C1-4, o fenilo sustituido de manera opcional por uno o más (X)n),
R2, tomado en solitario es H o un halógeno;
O R1 y R2, cuando se encuentran enlazados a átomos de carbono adyacentes pueden tomarse de conjunto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran enlazados, y pueden representar a Het1a;
Het1a es un grupo heterocíclico que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, que puede incluir hasta tres anillos (y es de preferencia un anillo heterocíclico benzofusionado de manera opcional de 5 a 7 miembros) y cuyo grupo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más sustituyentes seleccionados de manera independiente entre OH, =O, halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcóxido C1-4 y haloalcóxido C1-4,
cuyos grupos alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcóxido C1-4 y haloalcóxido C1-4 pueden encontrarse sustituidos de manera opcional por uno o más cicloalquilos C3-6, arilos(C1-6)alquilo,
cuyo grupo arilo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, alquilos C1-4, haloalquilos C1-4, alcóxidos C1-4 y haloalcóxidos C1-4,
cuyos últimos grupos alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcóxido C1-4 y haloalcóxido C1-4 pueden encontrarse sustituidos de manera opcional por uno o más NR32R24, NR23S(O)nR24, NR23C(O)mR24,
y si en un anillo se presenta un átomo de S, este puede presentarse como parte de un grupo -S-, S(O)- o -S(O2),
cuyos R23 y R24, cuando se toman solos de manera independiente representan H, alquilo C1-4, o haloalquilo C1-4,
o R23 y R24 pueden tomarse de conjunto con el átomo de N al cual se encuentran enlazados, par formar un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que incluye de manera opcional uno más heteroátomos diferentes seleccionados entre N, O, o S, y cuyo anillo heterocíclico está sustituido de manera opcional por uno o más grupos halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcóxido C1-4 y/o haloalcóxido,
R3 es CN, halógeno, alcóxido C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoilo C2-6, alcanoilóxido C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilóxido C3-8, cicloalcanoilo C4-9, arilóxido, heteroarilo, NR12R13, CONR12R13, NY2WY1, alquilo C1-6, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, (cada uno de cuyos grupos alquilo, alquenilo y alquinilo se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más CN, halógenos, OH, alcóxido C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquiloxicarbonilóxido C2-6, alcanoilo C1-6, alcanoilóxido C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilóxido C3-8, cicloalcanoilo C4-9, arilo, arilóxido, heteroarilo, heterociclo saturado, NR12R13, CONR12R13 y/o NY2WY1),
R4 es alquilo C1-10, alquenilo C3-10 o alquinilo C3-10 cada uno de cuyos grupos está enlazado con un átomo de N a través de un carbono sp3, y que se encuentra sustituido de manera opcional por uno o más OH, CN, halógenos, alcóxidos C1-6 (sustituidos de manera opcional por arilo), arilóxidos (sustituidos de manera opcional por uno o más halógenos, alquilos C1-6(sustituidos de manera opcional por uno o más CN y/o halógenos), alcóxidos C1-4, haloalcóxidos C1-4, OH y/o NY2WY), alcoxicarbonilo C1-6, alcanoilo C2-6, alcanoilóxido C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquilóxido C3-8, cicloalcanoilo C4-9, arilo (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por uno o más CN y/o halógenos) alcóxidos C1-4, haloalcóxidos C1-4, OH y/o NY2WY), alcóxido C1-4, haloalcóxido C1-4, NY2WY, heterociclo (benzofusionado de manera opcional y sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, alquilos C1-6(sustituidos de manera opcional por uno o más CN y/o halógenos) alcóxido C1-4, OH, haloalcóxido C1-4, y/o NY2WY), heterociclilóxido (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, alquilos C1-6 (sustituidos de manera opcional por uno o más CN y/o halógenos) alcóxido C1-4, OH, haloalcóxido C1-4 y/o NY2WY) adamantil o ZBNR14R15,
Z es un enlace directo, un grupo CO o S(O)n,
B es (CH2)p,
R12 y R13 representan cada uno de manera independiente H o alquilo C1-4,
o R12 y R13 pueden ser tomados de conjunto con el átomo de N al que están enlazados para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que contenga de manera opcional alguna otra heteroentidad seleccionada entre NR16, O y/o S, y que se encuentre sustituida de manera opcional por uno o más alquilos C1-4,
R14 y R15 cada uno de manera independiente represente H, alquilo C1-10, alquenilo C3-10, alquinilo C3-10, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo,
o R14 y R15 pueden tomarse de conjunto con el átomo de N al que se encuentran enlazados para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que contenga de manera opcional otra heteroentidad seleccionada entre NR16, O y/o S, y que está sustituida de manera opcional por uno o más alquilos C1-4,
R16 es H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, (alquileno C1-6)(cicloalquilo C3-8) o arilo(alquileno C1-6),
R5 y R8 cuando se les toma separadamente son cada uno independientemente H, alquilo C1-6,
R5 y R8 pueden tomarse de conjunto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo cicloalquílico C3-8,
R6, R7, R9 y R10 cuando se toman de manera separada son H,
R5 y R6 o R7 pueden tomarse de conjunto con los átomos de carbono a los cuales están enlazados para formar un anillo cicloalquílico C3-8,
X es halógeno, alquilo C1-4, alcóxido C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcóxido C1-4,
m es 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10;
q es 0 ó 1;
"Sustituyentes de aminoácidos que ocurren en la naturaleza" significa el \alpha-sustituyente que aparece en cualquiera de los aminoácidos naturales siguientes, glicina, alanina, valina, leucina, isolucina, fenilalanina, triptófano, tirosina, histidina, serina, treonina, metionina, cisterna, ácido aspártico, ácido glutámico, asparagina, glutamina, lisina, arginina o prolina;
"Heteroarilo" representa un anillo aromático que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados de manera independiente entre N, O y S, y si un átomo de S se presenta en el anillo, puede presentarse como parte de un grupo
-S-, S(O)- o -S(O)2- y que puede encontrarse enlazado al resto del compuesto a través de cualquier átomo(s) disponi-
ble(s);
"Heterociclo" es un grupo que contiene 1,2 ó 3 anillos y que contiene hasta 4 heteroátomos en los anillos escogidos entre N, O y S y hasta 18 átomos de carbono en los anillos;
"Arilo", incluyendo en las definiciones de "arilóxido", etc., significa un grupo que contiene un anillo fenilo y que puede incorporar otro anillo carbocíclico fusionado a dicho anillo fenilo y que puede encontrarse enlazado al resto del compuesto a través de cualquier átomo(s) disponible(s) (ejemplos de tales grupos incluyen naftilo, indanilo, etc.);
Los grupos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" pueden ser lineales o ramificados si el número de átomos de carbono lo permite;
Los grupos "cicloalquilo" pueden ser policíclicos si el número de átomos de carbono lo permite;
O un derivado de los mismos que sea aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.
2. Una sustancia, de acuerdo a la reivindicación 1 en la que el anillo "Ar" representa fenilo o piridilo.
3. Una sustancia, de acuerdo a cualquier reivindicación precedente, en la que R1, cuando se toma en solitario es OH, CN, halógeno, NO2, NH2, NY2WY1 o Het1.
4. Una sustancia, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que R2 cuando se toma en solitario es H.
5. Una sustancia, de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en la que R1 y R2 se toman de manera conjunta con los átomos de carbono a los que se encuentran enlazados y representan un anillo heteroarilo benzofusionado de manera opcional, de 5 a 7 miembros, sustituido de manera opcional por alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
6. Una sustancia, de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en la que X es Cl.
7. Una sustancia, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que n es 0 y q es 0.
8. Una sustancia, de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que R3 es CN, o alquilo C1-6 (sustituido de manera opcional por uno o más halógenos, OH, alcóxidos C1-6, alcoxicarbonilos C1-6, alcanoilo C2-6, alcanoilóxido C2-6, alquiloxicarboniloxi C2-6, NR12R13, CONR12R13 y/o NY2WY1).
9. Una sustancia, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que R4 es alquilo C1-10, alquenilo C3-10 o alquinilo C3-10 cada uno de cuyos grupos está enlazado con un átomo de N a través de un carbono sp3, cada uno de los cuales está sustituido de manera opcional por cicloalquilo C3-8, arilo (sustituido de manera opcional por uno o más metilos, etulos, halógenos, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, OH, metóxido, OCF3), benzofusionados de manera opcional (sustituidos de manera opcional por uno o más metilos, halógenos, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, metóxido, OH, =O, OCF3), OH, arilóxidos (sustituidos de manera opcional por uno o más metilos, halógenos, CH2CN, OH, CF3, NHSO2CH3, metóxido, OCF3), CN, CF3, alcóxido C1-6, cicloalquilóxido C3-8, CONH(cicloalquilo C3-8), adamantilo, o heteroarilóxido (benzofusionado de manera opcional) (sustituido de manera opcional por uno o más metilos, halógenos, CH2CN, CF3, NHSO2CH3, OH, =O, metóxido, OCF3).
10. Una sustancia, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que R5, R6, R7, R8 R9 y R10 son tomados cada uno de manera separada y todos son H.
11. Una sustancia, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el anillo "Ar" representa un grupo de fórmula:
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252 
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12. Una sustancia, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R3 es CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7 o CH2OCH3.
13. Una sustancia, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, excepto la 5 en la que R1 es OH, CN, I, Cl, NH2, NO2, de manera opcional, un heteroarilo benzo-fusionado, NHSO2Y1, NHCOY1 o NHCO2Y1.
14. Una sustancia, de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que R4 es n-hexilo, 3-fenilpropilo, 3-feniloxipropilo, 3-ciclohexilpropilo, 5-metilhexilo, 2-feniloxietilo, (4-cianometil) bencilo, 2-ciclohexiloxietilo, 2-benciloxietilo, 3-ciclohexilprop-2-en-1-ilo, 2-(ciclohexilcarbonilo) etilo, 3-(2-metilfenil)propilo, 3-fenilprop-2-en-1-ilo, 2-(indol-3-ilo) etilo, 3-ciclohexil-3-hidroxipropil, (indano-2-ilo) metilo, 3-(4-fluorofenilo)propilo, 3-(tien-2-ilo) propilo, 3-(tien-3-ilo) propilo, 3-(pirido-2-ilo) propilo, 3-(3-metiltien-2-ilo) propilo, 3-(tien-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(tien-3-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(pirido-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(3-metiltien-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(3-metilpirido-2-ilo) prop-2-en-1-ilo o 3-(2-metoxifenilo) propilo.
15. Una sustancia, de acuerdo con cualquier reivindicación anterior excepto las reivindicaciones 3, 4 y 13, en la que R1 y R2 tomados de conjunto con los átomos de carbono a los que se encuentran enlazados forman un grupo heteroarilo de 5 miembros sustituido de manera opcional por alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4.
16. Una sustancia, de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que R3 es CH3 o C2H5.
17. Una sustancia, de acuerdo con cualquier reivindicación anterior excepto la 5 y la 15 en la que R1 cuando se le toma en solitario es OH, CN, I, CI, NH2, NO2, 1,2,3-trazolilo, 1,2,4-triazolilo, imidazol-2-ilo, piridin-2-ilo, tien-2-ilo, imidazol-4-ilo, benzimidazol-2-ilo, NHSO2(alquilo C1-6), NHSO2(alquilo C1-6 sustituido por metóxido, CONH2, OH, CO2(alquilo C2-6), ftalimido, NH2 o halógeno), NHSO2NH2, NHSO2NH(alquilo C1-6), NHSO2N(alquilo C1-6)2, NHSO2Het1a, NHCO(alquilo C1-6) o NHCO2(alquilo C1-6).
18. Una sustancia, de acuerdo con la reivindicación 17 en la que R1 es OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5, NHSO2(n-C3H7), NHSO2(i-C3H7), NHSO2 (n-C4H7), NHSO2NH (i-C3H7), NHSO2 (N-metilimidazol-4-ilo), NHSO2 (CH2)2OCH3, NHSO2 (CH2)2OH, 1,2,4-triazolil o imidazol-2-ilo.
19. Una sustancia, de acuerdo con la reivindicación 18 en la que R1 es OH, NHSO2CH3, NHSO2C2H5 o imidazol-2-ilo.
20. Una sustancia, de acuerdo con la reivindicación 15 en la que R1 y R'', cuando se les toma de conjunto con los átomos de carbono a los que se encuentran enlazados conforman un grupo imidazol sustituido de manera opcional en la posición 2 por CF3.
21. Una sustancia, de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que R4 es n-hexilo, 3-fenilpropilo, (4-cianometil) bencilo, 2-benciloxietilo, 3-ciclohexilprop-2-en-1-ilo, 2-(indol-3-ilo) etilo, 3-(2-metilfenil)propilo 3-(4-fluorofenilo)propilo, 3-(pirido-2-ilo) propilo, 3-fenilprop-2-en-1-ilo, 3-(tien-2-ilo) propilo, 3-(tien-3-ilo) propilo, 3-(3-metiltien-2-ilo) propilo, 3-(tien-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(tien-3-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(pirido-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(3-metiltien-2-ilo) prop-2-en-1-ilo, 3-(6-metilpirido-2-ilo) prop-2-en-1-ilo o 3-(2-metoxifenil) propilo.
22. Una sustancia, de acuerdo con la reivindicación 1 que presenta la siguiente estereoquímica relativa:
253
23. Un compuesto seleccionado entre:
(1) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}metanosulfonamida;
(2) sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenilo}metanosulfonamida;
(3) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-1-etanosulfonamida;
(4) N-{3-[3-(3-Ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]-fenil}metanosulfonamida:
(5) N-{3-[3-(3-Ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-1-etanosulfonamida;
(6) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]metanosulfonamida;
(7) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]-1-etanosulfonamida;
(8) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]-1-propanosulfonamida;
(9) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]-3-piridinsulfonamida;
(10) sal de acetato de N-{3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-metanosulfonamida;
(11) sal de acetato de N-{3-[6-Etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-1-etanosulfonamida;
(12) N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]metanosulfonamida;
(13) N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo)fenil]-1-etanosulfonamida;
(16) sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-bencenosulfonamida;
(17) sal de acetato de N,N-Dimetil-N’-{3-[6-metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}sulfamida;
(18) sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}propanosulfonamida;
(19) sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonamida;
(20) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-2-metoxi-1-etanosulfonamida;
(21) sal de acetato de N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo]fenil}-(fenil)metanosulfonamida;
(22) N-[3-(3-Bencil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida;
(23) 6-Metil-3-(3-fenilpropil)-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(24) 3-Hexil-6-metil-6-[3-(1H-1,2,3-triazol-5-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(25) 3-Hexil-6-metil-6-[3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(26) 3-Hexil-6-[3-(1H-imidazo)-2-il) fenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(27) 5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-1H-bencimidazol;
(28) 5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol:
(29) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-2-metilbencenosulfonamida;
(30) 2-Cloro-N -[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il) fenil]bencenosulfonamida;
(31) 4-Cloro-N -[3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il) fenil]bencenosulfonamida;
(32) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-N-isopropilsulfamida;
(33) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-1-butanosulfonamida;
(34) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;
(35) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-2,1,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida;
(36) N-{3-[6-Metil-3-(5-metilhexil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(37) -3-6-Metil-3-fenetil-3-azabiciclo[3.1.0]ex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(38) -3-6-Metil-3-2-fenoxietil)3-azabiciclo[3.1.0]ex-6-il]enil)etanosulfonamida;
(39) -{[3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]ex-6-il)nilino]ulfonil}acetamida;
(40) -3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]ex-6-il)fenil]2-metoxi-1-etanosulfonamida;
(41) Etil 2-{[3-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)anilino]sulfonil}acetato;
(42) N-3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]2-propanosulfonamida;
(43) N-{3-3-5-Cianopentil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(44) N-{3-6-Metil-3-4,4,4-trifluorobutil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(45) N-{3-6-Metil-3-3-fenoxipropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(46) N-3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]5-isoquinolinesulfonamida;
(47) N-3-3-Hexil-6-isoprop-il-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida;
(48) N-3-3-Hexil-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida;
(49) 3-Hexil-6-metil-6-3-2-piridil)fenil]3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(50) 3-Hexil-6-metil-6-3-2-tienil)fenil]3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(51) 6-3-Clorofenil)3-hexil-6-meti-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(52) 3-Hexil-6-3-1H-midazol-5-il)fenil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(53) 3-Bencil-6-metil-6-3-piridinil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(54) 3-Hexil-6-metil-6-3-piridinil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(55) 6-Metil-3-3-fenilpropil)6-3-piridinil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(56) N-3-3-Alil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida;
(57) N-3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]2-hidroxi-1-etanosulfonamida;
(58) N-{3-3-2-Butoxietil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(59) N-{3-6-Metil-3-3-metilfenetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(60) N-3-{3-2-4-Fluorofenoxi)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(61) N-{3-3-5-Hexenil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(62) N-3-{3-4-Cianometil)enzil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(63) N-{3-3-4-Fluorofenetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]eni}metanosulfonamida;
(64) N-{3-3-2-Clorofenetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(65) N-3-{3-2-2-Clorofenoxi)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(66) N-3-{6-Metil-3-2-2-metilfenoxi)til]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(67) N-3-{3-2-Ciclohexiloxi)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(68) N-3-{3-2-Benciloxi)til]-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(69) N-3-{3-(E)3-Ciclohexil-2-propenil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(70) N-3-6-Metil-3-3,4,4-trifluoro-3-butenil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil)etanosulfonamida;
(71) N-{3-6-Metil-3-3-fenil-2-propinil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(72) 2-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenil]1H-enzimidazol;
(73) 2-(1,3-Dioxo-1,3-H-soindol-2-il-N-3-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenil]1-etanosulfonamida;
(74) -Amino-N-3-3-hexil-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenil]1-etanosulfonamida;
(75) N-[3-3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenil]sulfamida;
(76) 3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il)fenol;
(77) Trifluoro-N-3-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida;
(78) 2,2,2-Trifluoro-N-3-3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]1-etanosulfonamida;
(79) 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]fenol-
(80) N-(3-{6-metil-3-3-3-metilfenil)propil]3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenilmetanosulfonamida;
(81) N-{3-[3-(4-etilbenzil)6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(82) N-(3-{3-(E)2-hexenil]6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(83) N-ciclohexil-2-6-metil-6-{3-(metilsufonil)amino]fenil}3-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)acetamida;
(84) N-{3-[3-(3-ciclohexil-3-oxopropil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(85) N-(3-{3-[2-1-Adamantil)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(86) 6-(3-Iodofenil)6-metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(87) 3-[6-metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enzonitrilo;
(88) N-{3-[3-(3-hidroxipropil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(89) N-(3-{6-metil-3-(E)3-fenil-2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(90) N-{3-[3-(3-Ciclohexil-3-hidroxipropil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(91) Exo-N-{3-[3-hexil-6-hidroximetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(92) Exo-N-{3-[3-hexil-6-metoximetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil)etanosulfonamida;
(93) N-{3-[3-Hexil-6-2,2,2-trifluoroetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metano sulfonamida;
(94) Exo-N-[3-(6-ciano-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida;
(95) N-[3-Hexil-6-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)metil]acetamida;
(96) {6-[3-Acetilamino)fenil]3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}metil acetato;
(97) N-(3-{3-2-1H-indol-3-il)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(98) N-(3-{6-Metil-3-4-trifluorometil)enetil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(99) N-{3-[3-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-ilmetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(100) N-(3-(3-[2-(1-Benzotiofene-3-il)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)etanosulfonamida;
(101) N-(3-{6-Metil-3-2-1-metil-1H-indol-3-il)til]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etano sulfonamida;
(102) N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(103) N-(3-{3-[3-(3,4-Diclorofenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(104) N-(3-{3-[3-(1,3-Benzodioxol-5-il)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(105) N-(3-{3-[2-(5-Cloro-3-tienil)til]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(106) N-{3-[6-Metil-3-(3-metil-3-fenilbutil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(107) N-(3-{3-[3-(1H-Indol-3-il)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(108) N-(3-{6-Metil-3-[3-(4-piridinil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(109) N-3-{6-Metil-3-2-2-naftil)til]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(110) N-[3-(6-metil-3-(4-[(metilsulfonil)amino]fenetil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida;
(111) N-[2,4-Dicloro-5-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida;
(112) N-[2,4-Dicloro-3-(3-hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida;
(113) N-(3-(6-Metil-3-[3-(2-tienil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)etanosulfonamida;
(114) N-(3-(6-Metil-3-3-3-tienil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)etanosulfonamida;
(115) (3-Hexil-6-{3-[(metoxicarbonil)amino]enil}3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)etil metil carbonato;
(116) N-{3-[3-(1-Benzofurano-2-ilmetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(117) N-(3-{3-[3-(5-Fluoro-3-metil-1H-indol-2-il)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfona-
mida;
(118) N-(3-{6-Metil-3-3-2-piridinil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(119) N-(3-{6-Metil-3-3-3-metil-2-tienil)propil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6 il}fenil)etanosulfonamida;
(120) N-(3-{3-[3-(4-metoxifenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(121) N-(3-{3-[3-(2-Clorofenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(122) N-(3-{6-Metil-3-[(E)3-3-tienil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(123) N-(3-{6-Metil-3-[(E)3-2-tienil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(124) N-(3-{6-Metil-3-[(E)3-3-metil-2-tienil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(125) N-(2-{3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(126) sal de clorhidrato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
\newpage
(127) sal de bencenosulfonato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(128) sal de para-toluenosulfonato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(129) sal de L tartrato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(130) sal de succinato de N-3-{6-Metil-3-3-fenilpropil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(136) N-(3-{6-Metil-3-(E)3-2-piridinil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(137) N-(3-{6-Metil-3-(E)3-2-quinolinil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(138) N-(3-{3-3-1,3-Benzotiazol-2-il)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(139) N-(3-{6-Metil-3-(E)3-6-metil-2-piridinil)2-propenil]3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)anosulfonamida;
(140) N-[3-(6-Metil-3-{(E)-3-2-trifluorometil)fenil]2-propenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]etanosulfonamida;
(141) N-(3-{3-[3-(2,6-Diclorofenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
(142) N-{3-[6-Metil-3-(4-fenilbutil)3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]enil}metanosulfonamida;
(143) N-(3-{3-[3-(2-Metoxifenil)propil]6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)etanosulfonamida;
y
(144) N-{3-[3-(1-Benzotiofen-2-ilmetil)6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
y las sales de los mismos.
24. Un compuesto, de acuerdo con la Reivindicación 23 seleccionado entre
(1) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(5) N-{3-[3-(3-Ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-1-etanosulfonamida;
(6) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida;
(10) N-{3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-metanosulfonamida;
(11) N-{3-[6-Etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-1-etanosulfonamida;
(12) N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida;
(13) N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-1-etanosulfonamida;
(18) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}propanosulfonamida;
(20) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-2-metoxi-1-etanosulfonamida;
(25) 3-Hexil-6-metil-6-[3-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(26) 3-Hexil-6-[3-(1H-midazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(27) 5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-1H-enzimidazol;
(28) 5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-(trifluorometil)-1H-enzimidazol;
(32) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-N-isopropilsulfamida;
(33) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-1-butanosulfonamida;
(34) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-1-metil-1H-midazol-4-sulfonamida;
(36) N-{3-[6-Metil-3-(5-metilhexil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosuffonamida;
(38) N-{3-[6-Metil-3-(2-fenoxietil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-etanosulfonamida;
(40) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-2=metoxi-1-etanosulfonamida;
(42) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-2-propanosulfonamida;
(45) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenoxipropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-etanosulfonamida;
(47) N-[3-(3-Hexil-6-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida;
(48) N-[3-(3-Hexil-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida;
(57) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-2-hidroxi-1-etanosulfonamida;
(62) N-(3-{3-[4-(Cianometil)benzil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(67) N-(3-{3-[2-(Ciclohexiloxi)etil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)-etanosulfonamida;
(68) N-(3-{3-[2-(Benziloxi)etil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)-etanosulfonamida;
(69) N-(3-{3-[(E)-3-Ciclohexil-2-propenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(76) 3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenol;
(79) 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenol;
(80) N-(3-{6-metil-3-[3-(3-metilfenil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenilmetanosulfonamida;
(84) N-{3-[3-(3-ciclohexil-3-oxopropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(88) N-{3-[3-(3-hidroxipropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(90) N-{3-[3-(3-Ciclohexil-3-hidroxipropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(92) Exo-N-{3-[3-hexil-6-(metoximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(97) N-(3-{3-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(99) N-{3-[3-(2.3-Dihidro-1H-Inden-2-ilmetil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(102) N-(3-[3-(4-Fluorofenil)propil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(113) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-tienil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(114) N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-tienil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosuffonamida;
(118) N-(3-{6-Metil-3-{3-(2-piridinil)propil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(119) N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-metil-2-tienil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(122) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-tienil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosufonamida;
(123) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(124) N-(3-{6-Metil-3-{(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenil}-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonami-
da;
(136) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(139) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
y
(143) N-(3-{3-13-(2-Metoxifenil)propil]-6-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
y las sales de los mismos.
\newpage
25. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 24 seleccionado entre:
(1) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3,1,0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(5) N-{3-[3-(3-Ciclohexilpropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-1-etanosulfonamida;
(10) N-{3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-metanosulfonamida;
(12) N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida;
(13) N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-1-etanosulfonamida;
(26) 3-Hexil-6-[3-(1H-imidazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(28) 5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-(trifluorometil)-1H-benzimidazol;
(36) N-(3-[6-Metil-3-(5-metilhexil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil)metanosulfonamida;
(40) N-[3-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-2-metoxi-1-etanosulfonamida;
(45) N-(3-[6-Metil-3-(3-fenoxipropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil)-metanosulfonamida;
(47) N-[3-(3-Hexil-6-isopropil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida;
(48) N-[3-(3-Hexil-6-propil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida;
(62) N-(3-{3-[4-(Cianometil)benzil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(68) N-(3-{3-[2-(Benziloxi)etil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)-metanosulfonamida;
(69) N-(3-{3-[(E)-3-Ciclohexil-2-propenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(79) 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenol;
(80) N-(3-{6-metil-3-[3-(3-metilfenil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenilmetanosulfonamida;
(84) N-{3-[3-(3-ciclohexil-3-oxopropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(88) N-{3-[3-(3-hidroxipropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(90) N-{3-[3-(3-Ciclohexil-3-hidroxipropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(97) N-(3-{3-[2-(1H-indol-3-il)etil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(99) N-{3-[3-(2,3-Dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(102) N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(113) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-tienil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(114) N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-tienil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
(118) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-piridinil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(119) N-(3-(6-Metil-3-[3-(3-metil-2-tienil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
(122) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-tienil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(123) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
(124) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
(136) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(139) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
y
(143) N-(3-{3-[3-(2-Metoxifenil)propil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
y las sales de los mismos.
26. Un compuesto, de acuerdo con la Reivindicación 25, seleccionado entre:
(1) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(10) N-{3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-metanosulfonamida;
(12) N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]metanosulfonamida;
(13) N-[3-(6-Etil-3-hexil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil]-1-etanosulfonamida;
(26) 3-Hexil-6-[3-(1H-imidazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(28) 5-(3-Hexil-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-2-(trifluorometil)-1)4-benzimidazol;
(62) N-(3-{3-[4-{Cianometil)benzil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
(68) N-(3-{3-[2-(Benziloxi)etil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)-metanosulfonamida;
(69) N-(3-(3-[(E)-3-Ciclohexil-2-propenil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(79) 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenol;
(80) N-(3-{6-metil-3-[3-(3-metilfenil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenilmetanosulfonamida;
(84) N-{3-[3-(3-ciclohexil-3-oxopropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil)metanosulfonamida;
(88) N-{3-[3-(3-hidroxipropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil)metanosulfonamida;
(90) N-{3-[3-(3-Ciclohexil-3-hidroxipropil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(97) N-(3-(3-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida:
(102) N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(113) N-(3-{6-Metil-3-{3-(2-tienil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
(114) N-{3-{6-Metil-3-[3-(3-tienil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(118) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-piridinil)propil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
(119) N-(3-{6-Metil-3-[3-(3-metil-2-tienil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(123) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
(124) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(3-metil-2-tienil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(136) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(2-piridinil)-2-propenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(139) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
y
(143) N-(3-{3-[3-(2-Metoxifenil)propil}-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
y las sales de los mismos.
27. Un compuesto, de acuerdo con la Reivindicación 26, seleccionado entre:
(1) N-{3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}metanosulfonamida;
(10) N-{3-[6-etil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenil}-metanosulfonamida;
(26) 3-Hexil-6-{3-(1H-imidazol-2-il)fenil]-6-metil-3-azablciclo[3.1.0]hexano;
(79) 3-[6-Metil-3-(3-fenilpropil)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il]fenol;
(97) N-3-{3-[2-(1H-Indol-3-il)etil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(102) N-(3-{3-[3-(4-Fluorofenil)propil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)fenil)metanosulfonamida;
(118) N-(3-{6-Metil-3-[3-(2-piridinil)propil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
(139) N-(3-{6-Metil-3-[(E)-3-(6-metil-2-piridinil)-2-propenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfona-
mida;
y
(143) N-(3-{3-[3-(2-Metoxifenil)propil]-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il}fenil)metanosulfonamida;
y las sales de los mismos.
28. Una composición farmacéutica o veterinaria que contiene una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario.
29. Una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 27 para uso en medicina.
30. El uso de una sustancia de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 27 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado mediados por receptores opiáceos.
31. Un proceso para la preparación de una sustancia de acuerdo a la reivindicación 1 que contiene:
para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R1 representa NY2WY1, que reaccionan con un compuesto de fórmula II,
254
con un compuesto de fórmula III,
IIIZ1-WY1
Donde Z1 es un grupo saliente adecuado, tal como un halógeno o Y1SO2O-;
para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R6 y R7 ambos representan H, la reducción de un compuesto de fórmula IV,
255
utilizando un agente reductor adecuado;
para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R9 y R10 representan ambos H, la reducción de un compuesto de fórmula V,
256
utilizando un agente reductor adecuado;
para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R1 y R2 se encuentran enlazados a átomos de carbono adyacentes y se toman de conjunto con los átomos de carbono a los que se encuentran enlazados para representar Het1a, donde Het1a representa una unidad imidazol, reacción de un compuesto correspondiente de fórmula VI,
\vskip1.000000\baselineskip
257
con un compuesto de fórmula VII,
VIIRyCO2H
donde Ry representa H o cualquiera de los sustituyentes opcionales de Het1a (como se definió anteriormente), de preferencia H, alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4;
donde q es 0, reaccionando un compuesto de fórmula VIII,
258
con un compuesto de fórmula IX,
IXR4-Lg
donde Lg es un grupo saliente;
para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R6, R7, R9 y R10 son todos H, la reducción de un compuesto de fórmula X,
259 
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente reductor adecuado;
(g) para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R1 representa OH, reaccionando un compuesto de fórmula II en el que Y2 es H, como se definió anteriormente, con ácido fluorobórico y nitrito isoamílico;
\newpage
(h) para compuestos de fórmula I en los que q es 0 y R1 representa OH, reaccionando con un compuesto de fórmula II en el que Y2 es H, como se definió anteriormente, con nitrito de sodio en presencia de ácido diluido, seguido de reacción con cloruro de cobre (I) en presencia de ácido concentrado;
(i) para compuestos de fórmula I en los que q es 1, la reacción de un compuesto de fórmula I donde q es 0 con una agente oxidante adecuado, tal como peróxido de hidrógeno acuoso; o
(j) para compuestos de fórmula I en los que q es 0, mediante reducción de un compuesto correspondiente de fórmula XXXI,
260
Donde R4aCH2 toma el mismo significado que R4, como se definió anteriormente,
y donde resulta deseable o necesaria la conversión del compuesto resultante de fórmula I en un derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario o viceversa.
32. Un compuesto de fórmula II como se definió en la reivindicación 31.
33. Un compuesto de fórmula IV como se definió en la reivindicación 31.
34. Un compuesto de fórmula V como se definió en la reivindicación 31.
35. Un compuesto de fórmula VI como se definió en la reivindicación 31.
36. Un compuesto de fórmula VIII como se definió en la reivindicación 31.
37. Un compuesto de fórmula X como se definió en la reivindicación 31, dado que el compuesto no sea 3,6-dimetil-6-fenil-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona.
38. Un compuesto de fórmula XI o XII,
261
cuyos sustituyentes son como se definió en la reivindicación 1.
39. Un compuesto de fórmula XIII o XIV,
262
en el que L1 representa un grupo saliente [tal como halo (p.e. cloro o bromo)], L2 representa un grupo saliente y los otros sustituyentes son como se definió en la reivindicación 1.
40. Un compuesto de formula XXI o XXII,
263
en el que L3 representa un grupo que es capaz de sufrir transformaciones de grupo funcional (p.e. ciano) usando sustituciones estándar de grupo funcional o técnicas de conversión y los otros sustituyentes son como se definió en la reivindicación 1.
41. Un compuesto de fórmula XXIII o XXIV,
264
cuyos sustituyentes son como se definió en la reivindicación 1.
42. Un compuesto de fórmula XXV,
265
en el que Pg representa un grupo protector de nitrógeno y los otros sustituyentes son como se definió en la reivindicación 1, dado que el compuesto no sea 6,6-difenil-3-bencil-azabiciclo[3.1.0]hexano.
43. Un compuesto de fórmula XXIXa,
266
en el que los sustituyentes son como se definió en la reivindicación 1, dado que el compuesto no sea 1,6-dimetil-6-fenil-6,7-dihidro-6H-pirazolo[5,4-c]succinimida.
44. Un compuesto de formula XXX,
267
en el que los sustituyentes son como se definió en la reivindicación 1.
45. Un compuesto de formula XXXI como se definió en la reivindicación 31.
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