JP3553886B2 - オピエート受容体リガンドとしての３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン誘導体 - Google Patents

オピエート受容体リガンドとしての３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP3553886B2
JP3553886B2 JP2000591001A JP2000591001A JP3553886B2 JP 3553886 B2 JP3553886 B2 JP 3553886B2 JP 2000591001 A JP2000591001 A JP 2000591001A JP 2000591001 A JP2000591001 A JP 2000591001A JP 3553886 B2 JP3553886 B2 JP 3553886B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
azabicyclo
methyl
phenyl
hex
methanesulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2000591001A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002533440A (ja
Inventor
バンクス，バーナード・ジョセフ
クルック，ロバート・ジェームズ
ギブソン，スティーヴン・ポール
ラン，グラハム
ペットマン，アラン・ジョン
Original Assignee
ファイザー・インク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828485.4A external-priority patent/GB9828485D0/en
Priority claimed from GBGB9912425.7A external-priority patent/GB9912425D0/en
Application filed by ファイザー・インク filed Critical ファイザー・インク
Publication of JP2002533440A publication Critical patent/JP2002533440A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3553886B2 publication Critical patent/JP3553886B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【０００１】
本発明は、薬学的に有用な化合物、特に、オピエート受容体（例えば、μ、κおよびδ型オピオイド受容体）に結合する化合物に関する。このような受容体に結合する化合物は、オピエート受容体によって調節される疾患、例えば、動物およびヒトの過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；およびアレルギー性皮膚炎およびアトピーのような掻痒性皮膚病の治療において有用であると考えられる。オピエート受容体に結合する化合物は、摂食障害、オピエート過剰投与、うつ病、喫煙およびアルコール嗜癖、性的機能不全、ショック、発作、脊髄損傷および頭部外傷の治療においても必要とされている。
【０００２】
改善されたかゆみ治療が特に要求されている。かゆみすなわち掻痒症は、ヒトおよび動物においてかなりの苦痛を生じることがありうる一般的な皮膚科症状である。掻痒症は、しばしば、ノミ刺傷のような昆虫刺傷およびハウスダストダニまたは花粉のような環境アレルゲンへの反応を含めた過敏症反応；皮膚の細菌および真菌感染；または外部寄生生物感染によって引き起こされることがありうる炎症性皮膚疾患に関係している。
【０００３】
掻痒症の治療に用いられている既存の治療には、コルチコステロイドおよび抗ヒスタミン薬の使用が含まれる。しかしながら、これら治療は両方とも、望ましくない副作用を有することが知られている。用いられている他の療法には、必須脂肪酸補助食品の使用が含まれるが、これらは、作用するのが遅いし且つアレルギー性皮膚炎に対して限られた効力しか与えないという欠点を有する。軟パラフィン、グリセリンおよびラノリンのような種々の皮膚軟化薬も用いられるが、成功は限られている。
【０００４】
したがって、別のおよび／または改善された掻痒症治療が引き続き要求されている。
若干の４−アリールピペリジン基剤化合物は、特に、欧州特許出願ＥＰ２８７３３９号、同ＥＰ５０６４６８号および同ＥＰ５０６４７８号においてオピオイド受容体として開示されている。更に、国際特許出願ＷＯ９５／１５３２７号には、神経遮断薬として有用なアザビシクロアルカン誘導体が開示されている。
【０００５】
本発明により、式Ｉ
【０００６】
【化１１】
Figure 0003553886
【０００７】
［式中、環“Ａｒ”は、ベンゾ縮合していてよいフェニルまたは５員若しくは６員ヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、単独の場合、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＹ２ＷＹ１、Ｈｅｔ１、ＡＤ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８またはＯＥであり、
Ｙ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニルであり（このアルキルおよびアルケニルはそれぞれ、アリール、アリールオキシまたはＨｅｔ１で置換されていてよい）、
Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｐ（Ｙ１）＝Ｏ、Ｐ（Ｙ１）＝Ｓであり、
Ｙ１は、Ｃ１−１０アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＨ２、アリール、モノ−またはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、フタルイミジル、Ｈｅｔ１より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい）、Ｈｅｔ１、アリール（Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびハロゲンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい）、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＮＨ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｈｅｔ１は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有する複素環式基であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６ハロシクロアルキル、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳｉＲ１９ａＲ１９ｂＲ１９ｃ、ＣＯＮ２０ａＲ２０ｂ、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、ＳＲ２１ａ、ＮＲ２１ｂＳＯ２Ｒ２２ａ、ＮＲ２１ｃＣ（Ｏ）ＯＲ２２ｂ、ＮＲ２１ｄＣＯＲ２２ｄおよびＣ１−６アルコキシカルボニルより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい最大３個までの環（好ましくは、ヘテロアリール基、ベンゾ−またはピリド縮合していてよいヘテロアリール）を含んでいてよいものであり、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、その環中の炭素原子は、カルボニル残基の一部分として存在することができ；
Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、Ｒ１９ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、（Ｃ１−４アルキル）フェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２および／またはハロゲンで置換されていてよく、または
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＨ２および／またはハロゲンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい４〜６員環を形成することができ、
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃおよびＲ２１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２で置換されていてよく、
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂおよびＲ２２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２で置換されていてよく、
Ａは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり、それぞれ、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよび／またはＯＨで置換されていてよく、
Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＲ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２９であり、または
ＡＤは、ＣＮ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６であり、
ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルフェニル（このＣ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびＣ１−４アルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい（この後者のＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよい））であるかまたは、
Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になっていて、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を包含していてよい４〜７員複素環式環を形成することができ、この環は、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＨ２および／またはハロゲンで置換されていてよく、
Ｒ２７は、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１ａ、ＳＯ２Ｒ３１ｂであり、
Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、このＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびＣ１−４アルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてよく（この後者のＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよい）、
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルフェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシであり（このＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルフェニルおよびフェニル（Ｃ１−４）アルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されていよい（この後者のアルキルおよびアルコキシは、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよい））、
Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、それぞれ、１個またはそれ以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく、この後者のアルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよく、
Ｅは、Ｈ、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、ＣＳＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＲ３４、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯＣＨ（Ｒ３４ａ）ＮＨ２、Ｒ３５、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３５ａ、ＣＨＲ３５ｂＣＯ２Ｒ３５ａ、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ３５ｃ、ＣＨＲ３５ｄＯＣＯ２Ｒ３５ｃ、ＣＯＣＲ３６＝ＣＲ３７ＮＨ２、ＣＯＣＨＲ３６ＣＨＲ３７ＮＨ２またはＰＯ（ＯＲ３８）２であり、
Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ３−１０アルキルアルケニル、Ｃ３− ７シクロアルキル（Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい）、フェニル（（Ｘ）ｎで置換されていてよい）、Ｃ１−１０アルキル（Ｃ４−７シクロアルキル（Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい）、または（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニルで置換されていよい）であり、または
Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になることができ、Ｎ、ＯおよびＳより選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよい５〜８員複素環を形成することができ、この複素環は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルで置換されていてよく、
Ｒ３４は、Ｈ；Ｃ４−７シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよい）；フェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３および／またはＯＨで置換されていてよい）；またはＣ１−６アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ４−７シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよい）またはフェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３および／またはＯＨで置換されていてよい）で置換されていよい）であり、
Ｒ３４ａは、Ｈ；Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ４−７シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよい）またはフェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３および／またはＯＨで置換されていてよい）で置換されていよい）；Ｃ４−７シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよい）；フェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３および／またはＯＨで置換されていてよい）；または天然に存在するアミノ酸置換基であり、
Ｒ３５は、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル；フェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイル、ＮＨＲ３２、ＣＯＮ（Ｒ３２）２および／またはＯＨで置換されていてよい）；Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル、またはフェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイル、ＮＨＲ３２、ＣＯＮ（Ｒ３２）２および／またはＯＨで置換されていてよい）で置換されていよい）；Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルキル）；フェニル（Ｃ１−４）アルキルオキシ（Ｃ１−４）アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；シンナミル；またはトリメチルシリルであり、
Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３５ｃおよびＲ３５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ；１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニル；またはＣ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニルで置換されていてよい）であり、
Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ３−６アルキルアルケニル；Ｃ４−７シクロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニル；またはＣ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニルで置換されていよい）であり、
Ｒ３８は、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニル；またはＣ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニルで置換されていよい）であり、
Ｒ２は、単独の場合、Ｈまたはハロゲンであり；または
Ｒ１およびＲ２は、隣接する炭素原子に結合した場合、それらが結合している炭素原子と一緒になることができ、Ｈｅｔ１ａであってよく；
Ｈｅｔ１ａは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有する複素環式基であって、最大３個までの環を含んでいてよい（好ましくは、ベンゾ縮合していてよい５〜７員複素環式環である）基であり、この基は、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく、このＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、１個またはそれ以上のＣ３−６シクロアルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてよく、このアリール基は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシで置換されていてよく、この後者のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、１個またはそれ以上のＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ｍＲ２４で置換されていてよく、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、
このＲ２３およびＲ２４は、単独の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、または
Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよい４〜６員複素環式環を形成することができ、この複素環式環は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基および／またはＣ１−４ハロアルコキシ基で置換されていてよく、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ４−９シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＮＹ２ＷＹ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであり（このアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１個またはそれ以上のＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ４−９シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３および／またはＮＹ２ＷＹ１で置換されていてよい）、
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルまたはＣ３−１０アルキニルであり、これら基はそれぞれ、ｓｐ３炭素によってＮ原子に結合していて、１個またはそれ以上のＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；Ｃ１−６アルコキシ（アリールで置換されていてよい）；アリールオキシ（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨおよび／またはＮＹ２ＷＹで置換されていてよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ２−６アルカノイル；Ｃ２−６アルカノイルオキシ；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ３−８シクロアルキルオキシ；Ｃ４−９シクロアルカノイル；アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨおよび／またはＮＹ２ＷＹで置換されていてよい）；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；ＯＨ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；および／またはＮＹ２ＷＹ）；複素環（ベンゾ縮合していてよいし且つ１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよび／またはＮＹ２ＷＹで置換されていてよい）；ヘテロシクリルオキシ（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよび／またはＮＹ２ＷＹで置換されていてよい）；アダマンチル；またはＺＢＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてよく、
Ｚは、直接結合、ＣＯまたはＳ（Ｏ）ｎ基であり、
Ｂは（ＣＨ２）ｐであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ１６、Ｏおよび／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよく、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ１６、Ｏおよび／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよく、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキレン）（Ｃ３−８シクロアルキル）または（Ｃ１−６アルキレン）アリールであり、
Ｒ５およびＲ８は、単独の場合、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ５およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、単独の場合、Ｈであり、
Ｒ５およびＲ６またはＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成することができ、
Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであり、
ｍは、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
ｑは、０または１であり；
“天然に存在するアミノ酸置換基”は、次の天然のアミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニンまたはプロリンのいずれか一つに存在するα置換基を意味し；
“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される最大４個までのヘテロ原子を含有する芳香環であり、そしてその環中にＳ原子が存在する場合、それは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、そしてこれは、いずれか利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していてよく；
“複素環”は、１個、２個または３個の環を含有する基であって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までの環ヘテロ原子および最大１８個までの環炭素原子を含有する基であり；
“アリールオキシ”等の定義に含まれる“アリール”は、フェニル環を含む基であって、そのフェニル環に縮合した別の炭素環式環を含んでよいし且ついずれか利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していてよい基を意味し（このような基の例には、ナフチル、インダニル等が含まれる）；
“アルキル”基、“アルケニル”基および“アルキニル”基は、直鎖状でありうるしまたは炭素原子の数が許すならば分岐状であることができ；
“シクロアルキル”基は、炭素原子の数が許すならば多環式でありうる］
を有する化合物；またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体またはプロドラッグを提供する。
【０００８】
縮合した複素環式基が存在する場合、それは、いずれか利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合することができる。
“ハロアルキル”基、“ハロアルコキシ”基等は、２個以上のハロゲン原子を含有することができ、例えば、過ハロゲン化されうる。
【０００９】
本発明の化合物のいくつかは、１種類またはそれ以上の幾何異性体および／または立体異性体で存在しうる。本発明は、このような個々の異性体およびそれらの塩およびプロドラッグを全て包含する。
【００１０】
本発明の若干の化合物は、２種類以上の互変異性体で存在しうる。同様に、本発明の若干の化合物は、双性イオンの形を有することがありうる。本発明は、このような互変異性体、双性イオンおよびそれらの誘導体を全て含むと理解されるはずである。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。好適な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。好適な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成され、例は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩である。好適な塩の概説については、Ｂｅｒｇｅ ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．， ６６，１−１９（１９７７） を参照されたい。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の若干の保護された誘導体は、最終の脱保護工程の前に製造されることができ、それだけでは薬理活性を有していなくてよいが、ある場合には、体内にまたは体表面に投与後に、例えば、代謝によって変換されて、薬理学的に活性である式（Ｉ）の化合物を形成することができるということは、当業者に理解されるであろう。このような誘導体は、“プロドラッグ”という用語に含まれる。更に、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ によって“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ） １９８５ に記載のように、“プロ残基”として当業者に知られている若干の残基は、適当な官能基上に置かれていてよく、式（Ｉ）の化合物中にこのような官能基が存在する場合、“プロドラッグ”を形成することもできるということが当業者に理解されるであろう。更に、式Ｉの若干の化合物は、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用しうる。それら式Ｉの化合物の保護された誘導体およびプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００１３】
好ましくは、環“Ａｒ”は、フェニルまたはピリジルである。
最も好ましくは、環“Ａｒ”は、式
【００１４】
【化１２】
Figure 0003553886
【００１５】
を有する基である。
好ましくは、Ｒ１は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＹ２ＷＹ１またはＨｅｔ１である。
【００１６】
より好ましくは、Ｒ１は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、ベンゾ縮合していてよいヘテロアリール、ＮＨＳＯ２Ｙ１、ＮＨＣＯＹ１またはＮＨＣＯ２Ｙ１である。
【００１７】
なおより好ましくは、Ｒ１は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、チエン−２−イル、イミダゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２（メトキシ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯ２（Ｃ２−６アルキル）、フタルイミド、ＮＨ２またはハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ１ａ、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）またはＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）である。
【００１８】
より一層好ましくは、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（ｎ−Ｃ４Ｈ７）、ＮＨＳＯ２ＮＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル）、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、１，２，４−トリアゾリルまたはイミダゾール−２−イルである。
【００１９】
最も好ましくは、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５またはイミダゾール−２−イルである。
好ましくは、Ｒ２は、単独の場合、Ｈである。
【００２０】
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になった場合、好ましくは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよいベンゾ縮合していてよい５〜７員ヘテロアリール環である。
【００２１】
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になった場合、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよい５員ヘテロアリール残基である。
【００２２】
なおより好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になった場合、ＣＦ３で２−置換されていてよいイミダゾール基である。
好ましくは、ＸはＣｌである。
【００２３】
好ましくは、ｎは０である。
好ましくは、ｑは０である。
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルキルオキシカルボニルオキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３および／またはＮＹ２ＷＹ１で置換されていてよい）である。
【００２４】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｉ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ３Ｈ７またはＣＨ２ＯＣＨ３である。
最も好ましくは、Ｒ３はＣＨ３である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルまたはＣ３−１０アルキニルであり、これら基はそれぞれ、ｓｐ３炭素によってＮ原子に結合していて、それぞれ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（１個またはそれ以上のメチル、エチル、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、ＯＣＦ３で置換されていてよい）、ベンゾ縮合していてよいヘテロアリール（１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３で置換されていてよい）、ＯＨ、アリールオキシ（１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、ＯＣＦ３で置換されていてよい）、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、ＣＯＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）、アダマンチルまたは（ベンゾ縮合していてよい）ヘテロアリールオキシ（１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、ＯＣＦ３で置換されていてよい）で置換されていてよい。
【００２６】
より好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ヘキシル、３−フェニルプロピル、３−フェニルオキシプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、５−メチルヘキシル、２−フェニルオキシエチル、（４−シアノメチル）ベンジル、２−シクロヘキシルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、３−シクロヘキシルプロプ−２−エン−１−イル、２−（シクロヘキシルカルボニル）エチル、２−（メチルフェニル）プロピル、３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル、（インダン−２−イル）メチル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル、３−（チエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−３−イル）プロピル、３−（ピリド−２−イル）プロピル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（チエン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（ピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（３−メチルピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イルまたは３−（２−メトキシフェニル）プロピルである。
【００２７】
なおより好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ヘキシル、３−フェニルプロピル、（４−シアノメチル）ベンジル、２−ベンジルオキシエチル、３−シクロヘキシルプロプ−２−エン−１−イル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル、３−（ピリド−２−イル）プロピル、３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル、３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル、３−（チエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−３−イル）プロピル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（チエン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（ピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（６−メチルピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イルまたは３−（２−メトキシフェニル）プロピルである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ単独であり、Ｈである。
好ましい群の物質は、環“Ａｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ｑおよび（Ｘ）ｎが、下記の実施例で詳述される意味を有するものである。
【００２９】
最も好ましい群の物質は、実施例、特に、実施例１、５、６、１０〜１３、１８、２０、２５〜２８、３２〜３４、３６、３８、４０、４２、４５、４７、４８、５７、６２、６７〜６９、７６、７９、８０、８４、８８、９０、９２、９７、９９、１０２、１１３、１１４、１１８、１１９、１２２〜１２４、１３６、１３９および１４３に記載のもの、およびそれらの塩およびプロドラッグ、より一層具体的には、実施例１、５、１０、１２、１３、２６、２８、３６、４０、４５、４７、４８、６２、６８、６９、７９、８０、８４、８８、９０、９７、９９、１０２、１１３、１１８、１１４、１１９、１２２〜１２４、１３６、１３９および１４３のもの、およびそれらの塩およびプロドラッグである。
【００３０】
なおより好ましいのは、実施例１、１０、１３、２６、２８、６２、６８、６９、７９、８０、８４、８８、９０、９７、１０２、１１３、１１４、１１８、１１９、１２、１２３、１２４、１３６、１３９および１４３の化合物、およびそれらの塩およびプロドラッグである。最も好ましいのは、実施例１、１０、２６、７９、９７、１０２、１１８、１３９および１４３の化合物、およびそれらの塩およびプロドラッグである。
【００３１】
本発明は、更に、本発明の化合物および塩の製造のための合成方法を提供するが、それらは、下記に、および実施例および製造例に記載される。当業者は、本発明の化合物が、本明細書中に記載されたもの以外の方法によって、本明細書中に記載の方法の応用によっておよび／または当該技術分野、例えば、本明細書中に記載の技術分野において知られている方法の応用によって、または
“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ− Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”， ＲＣ Ｌａｒｏｃｋ， ＶＣＨ（１９８９年版または最新版）、
“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ− Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（第３版または最新版）、
“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ− Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ”， Ｓ Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ），（１９８２年版または最新版）、
“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｓ Ｗａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ），（１９８３年版または最新版）、
“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ Ｔｏ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ＲＫ Ｍａｃｋｉｅ ａｎｄ ＤＭ Ｓｍｉｔｈ（Ｌｏｎｇｍａｎ）（１９８２年版または最新版）等のような標準的な教本およびそれらの参考文献を指針として用いることによって製造されうるということを理解するであろう。
【００３２】
本明細書中に記載の合成的変換方法は、単に例示するものであり、所望の化合物が効率よく組み立てられうるようにそれら方法をいろいろ異なった順序で行ってよいということは理解されるはずである。熟練した化学者は、ある与えられた標的化合物の合成に最も効率のよい反応順序に関して、彼らの判断力および技術を用いるであろう。例えば、特定の反応に関連して、以下に記載のものへのいろいろな中間体に置換基を加えてよいしおよび／または化学的変換を行ってよい。これは、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性状、鍵中間体の利用可能性、および（もしあれば）用いられる保護基戦略などの因子に依るであろう。明らかに、関係する化学の種類は、それら合成工程で用いられる試薬の選択、用いられる保護基の必要性および種類、および合成を行う順序に影響するであろう。それら手順は、適宜、標準的な教本および以下に与えられる実施例を参照して当業者に明らかである方法で、反応物、試薬および他の反応パラメーターに用いられうる。
【００３３】
本発明の化合物の合成中に、感受性官能基を保護し且つ脱保護する必要がありうるということは、当業者に明らかであろう。これは、慣用法によって、例えば、ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ および ＰＧＭ Ｗｕｔｓ による“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ （１９９９） およびその参考文献に記載のように行うことができる。保護することが望まれうる官能基には、オキソ、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。オキソに適した保護基には、アセタール、ケタール（例えば、エチレンケタール）およびジチアンが含まれる。ヒドロキシに適した保護基には、トリアルキルシリル基およびジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノに適した保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、Ｃ１−６アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。
【００３４】
下の方法において、特に断らない限り、置換基は式（Ｉ）の化合物に関して上に定義の通りである。
本発明は、上に定義の式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体の製造方法であって、
（ａ）ｑが０であり、Ｒ１がＮＹ２ＷＹ１である式Ｉの化合物に関して、式ＩＩ
【００３５】
【化１３】
Figure 0003553886
【００３６】
を有する化合物と、式ＩＩＩ
Ｚ１−ＷＹ１ ＩＩＩ
（式中、Ｚ１は、ハロゲンまたはＹ１ＳＯ２Ｏ−のような適当な脱離基である）
を有する化合物とを反応させること；
（ｂ）ｑが０であり、Ｒ６およびＲ７が両方ともＨである式Ｉの化合物に関して、適当な還元剤を用いた、式ＩＶ
【００３７】
【化１４】
Figure 0003553886
【００３８】
を有する化合物の還元；
（ｃ）ｑが０であり、Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨである式Ｉの化合物に関して、適当な還元剤を用いた、式Ｖ
【００３９】
【化１５】
Figure 0003553886
【００４０】
を有する化合物の還元；
（ｄ）ｑが０であり、Ｒ１およびＲ２が、隣接する炭素原子に結合し且つそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｈｅｔ１ａであり、ここにおいて、Ｈｅｔ１ａがイミダゾロ単位である式Ｉの化合物に関して、式ＶＩ
【００４１】
【化１６】
Figure 0003553886
【００４２】
を有する該当する化合物と、式ＶＩＩ
ＲｙＣＯ２Ｈ ＶＩＩ
（式中、Ｒｙは、Ｈ、またはＨｅｔ１ａ（上に定義の通り）上の任意の置換基のいずれか、好ましくは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである）
を有する化合物との反応；
（ｅ）ｑが０である場合、式ＶＩＩＩ
【００４３】
【化１７】
Figure 0003553886
【００４４】
を有する化合物と、式ＩＸ
Ｒ４−Ｌｇ ＩＸ
（式中、Ｌｇは脱離基である）
を有する化合物とを反応させること；
（ｆ）ｑが０であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が全てＨである式Ｉの化合物に関して、適当な還元剤を用いた、式Ｘ
【００４５】
【化１８】
Figure 0003553886
【００４６】
を有する化合物の還元；
（ｇ）ｑが０であり、Ｒ１がＯＨである式Ｉの化合物に関して、Ｙ２がＨである上に定義の式ＩＩの化合物と、フルオロホウ酸および亜硝酸イソアミルとを反応させること；
（ｈ）ｑが０であり、Ｒ１がＣｌである式Ｉの化合物に関して、Ｙ２がＨである上に定義の式ＩＩの化合物と亜硝酸ナトリウムとを希酸の存在下で反応させた後、濃酸の存在下で塩化銅（Ｉ）と反応させること；
（ｉ）ｑが１である式Ｉの化合物に関して、ｑが０である式Ｉの化合物と、水性過酸化水素のような適当な酸化剤とを反応させること；または
（ｊ）ｑが０である式Ｉの化合物に関して、式ＸＸＸＩ
【００４７】
【化１９】
Figure 0003553886
【００４８】
（式中、Ｒ４ａＣＨ２は、上に定義のＲ４と同様の意味を有する）
を有する該当する化合物の還元によることを含み、得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体に変換することまたはその逆が望まれるまたは必要である上記方法を提供する。
【００４９】
方法（ａ）において、その反応は、適当な塩基（例えば、ピリジン）および適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下において０℃〜室温で行うことができる。
【００５０】
式ＩＩの化合物は、水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の存在下における、式ＸＩまたは式ＸＩＩ
【００５１】
【化２０】
Figure 0003553886
【００５２】
を有する該当する化合物の還元によって製造することができる。その反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下において室温〜還流温度で行うことができる。
【００５３】
式ＸＩおよび式ＸＩＩの化合物は、当業者に周知である条件下における（例えば、適当な溶媒系（例えば、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃおよび／または水）の存在下において、Ｈ２／ラネーＮｉを用いるまたはＣａＣｌ２および鉄粉の存在下における）、該当する−ＮＯ２化合物の還元によって製造することができる。当業者は、Ｙ２がＨである式ＩＩの化合物を製造する場合、このような該当する−ＮＯ２化合物から、上述の二つの還元工程を同じ段階でまたはいずれかの順序で逐次的に行うことができるということを理解するであろう。
【００５４】
それら該当する−ＮＯ２化合物は、適宜、式ＸＩＩまたは式ＸＩＶ
【００５５】
【化２１】
Figure 0003553886
【００５６】
（式中、Ｌ１は適当な脱離基［ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）など］であり、Ｌ２は適当な脱離基（Ｃ１−３アルコキシなど）であり、Ｒ３は上に定義の通りである）
を有する化合物と、式ＸＶ
Ｒ４ＮＨ２ ＸＶ
を有する化合物との反応によって製造することができる。その反応は、適当な塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）および適当な有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）の存在下において室温〜還流温度で、または式ＸＶのそのままの化合物の存在下において高温（例えば、５０〜２００℃、好ましくは、１００〜１６０℃）で行うことができる。
【００５７】
式ＸＩＩＩおよび式ＸＩＶの化合物は、標準的な技法によって製造することができる。例えば、式ＸＩＩＩおよび式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶＩまたは式ＸＶＩＩ
【００５８】
【化２２】
Figure 0003553886
【００５９】
を有する該当する化合物と、式ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸ
Ｎ２ＣＨＲ５ＣＯＬ２ ＸＶＩＩＩ
Ｎ２ＣＨＲ８ＣＯＬ２ ＸＩＸ
（式中、Ｌ２は上に定義の通りである）
を有する化合物とをそれぞれ反応させることによって製造することができる。その反応は、適当な触媒［例えば、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４］および適当な非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下において室温で行うことができる。
【００６０】
式ＸＶＩおよび式ＸＶＩＩの化合物は、入手可能であるしまたは既知の技法を用いて製造することができる。式ＸＶＩおよび式ＸＶＩＩの化合物は、例えば、式ＸＸ
【００６１】
【化２３】
Figure 0003553886
【００６２】
を有する該当する化合物から、例えば、当業者に周知の条件下において、適宜、求核基ＲＯ２Ｃ−ＣＲ５Ｈ−またはＲＯ２Ｃ−ＣＲ８Ｈ−（ここにおいて、Ｒは低級（例えば、Ｃ１−３）アルキルである）の適当な提供者を用いてウィッティヒ反応を行うことによって製造することができる。得られた化合物の−ＣＯ２Ｒ基は、当業者に周知である条件下において標準的な技法（例えば、エステルの第一アルコールへの還元および後者のアルキルハライドへの変換）を用いて適当なＣＨ２Ｌ１基に変換することができる。
【００６３】
方法（ｂ）および（ｃ）の場合、適当な還元剤には、水素化アルミニウムリチウムが含まれる。その反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下において室温〜還流温度で行うことができる。
【００６４】
式ＩＩの化合物は、上述の作業工程から類推して、式ＸＸＸ
【００６５】
【化２４】
Figure 0003553886
【００６６】
を有する該当する化合物の還元によって製造することができる。
式ＩＶおよびＶの化合物は、それぞれ、式ＸＸＩおよびＸＸＩＩ
【００６７】
【化２５】
Figure 0003553886
【００６８】
（式中、Ｌ３は、標準的な官能基置換または変換技術を用いて官能基変換されうる基（例えば、シアノ）である）
を有する化合物から製造することができる。
【００６９】
例えば、
（１）Ｒ１が１，２，４−トリアゾール−３−イルである式ＩＶおよびＶの化合物は、Ｌ３が−ＣＮである式ＸＸＩまたはＸＸＩＩの適当な化合物とＨＣｌ（ガス）とを、適当な低級アルキルアルコール（例えば、エタノール）の存在下において、例えば、０℃〜室温で反応させた後、得られた中間体とギ酸ヒドラジドとを反応させる（例えば、適当な有機溶媒（例えば、メタノール）の存在を伴ってまたは伴うことなく還流温度で、続いて、必要ならば、溶媒を除去し、得られた残留物を高温（例えば、約１５０℃）まで加熱する）ことによって製造することができる。
【００７０】
（２）Ｒ１がイミダゾール−２−イルである式ＩＶおよびＶの化合物は、Ｌ３が−ＣＮである式ＸＸＩまたはＸＸＩＩの適当な化合物とＨＣｌ（ガス）とを、適当な低級アルキルアルコール（例えば、エタノール）の存在下において、例えば、０℃〜室温で反応させた後、得られた中間体とアミノアセトアルデヒドジアルキルアセタール（例えば、ジメチルアセタール）とを（例えば、メタノールなどの適当な溶媒の存在下において還流温度またはほぼ還流温度で）反応させることによって製造することができる。
【００７１】
（３）Ｒ１が１，２，３−トリアゾール−５−イルである式ＩＶおよびＶの化合物は、Ｌ３が−ＣＮである式ＸＸＩまたはＸＸＩＩの適当な化合物と、ジアゾメタンまたはその保護された（例えば、トリアルキルシリル）誘導体とを、例えば、適当な塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）および場合により適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下において０℃〜室温で反応させた後、必要に応じて保護基を除去することによって製造することができる。
【００７２】
（４）Ｒ１がベンゾイミダゾール−２−イルである式ＩＶおよびＶの化合物は、Ｌ３がＣ＝ＮＨ（ＯＥｔ）である式ＸＸＩまたはＸＸＩＩの適当な化合物と１，２−ジアミノベンゼンとを反応させることによって製造することができる。その反応は、メタノールなどの溶媒中において（溶媒の還流温度のような）高温で行うことができる。製造例８１等に、更に詳細が与えられる。
【００７３】
Ｒ１がＨｅｔ１である式ＩＶおよびＶの化合物は、それぞれ、式ＸＩおよびＸＩＩの化合物から、次のスキームにしたがって製造することもでき、ここにおいて、Ｈｅｔ１は上に定義の通りである。更に詳細は、下の製造例６７、６８等で見出されうる。
【００７４】
式ＸＸＩまたはＸＸＩＩの化合物は、本明細書中に記載の方法、例えば、式ＩＩの化合物の製造に関して前に記載された方法と同様に製造することができる。
【００７５】
【化２６】
Figure 0003553886
【００７６】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の他の化合物は、本明細書中に記載の方法と同様に（例えば、式ＸＩおよびＸＩＩの化合物（特に、該当する−ＮＯ２化合物）の製造に関して前に記載された方法と同様に）製造することができる。
【００７７】
方法（ｄ）において、その反応は、適当な有機溶媒の存在を伴ってまたは伴うことなく、還流下で加熱することによって行うことができる。
式ＶＩの化合物は、既知の技法を用いて製造することができる。例えば、式ＶＩの化合物は、該当する３−アミノベンゼン化合物（式ＩＩの化合物）の（４位での）ニトロ化によって製造することができるが、その化合物は、３−アミノ基を３−アミド基に変換後、そのアミドの加水分解および４−ニトロベンゼン化合物の還元を行うことによって活性化されうる。これら反応は全て、当業者に公知であり且つ下の製造例４５〜４８等に詳しく説明されている技法を用いて行うことができる。
【００７８】
方法（ｅ）において、Ｌｇが示しうる適当な脱離基には、臭素のようなハロゲン、またはトシラートのようなスルホネート基が含まれる。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）の存在下において高温（例えば、５０℃）で行うことができる。場合により、ヨウ化ナトリウムのような触媒を加えてよい。
【００７９】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶ
【００８０】
【化２７】
Figure 0003553886
【００８１】
（式中、Ｐｇは適当な保護基である）
を有する化合物から製造することができる。適当な保護基にはアリルが含まれるが、これは、パラジウム（０）触媒およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸を用いて除去することができる（下の製造例５３等を参照されたい）。式ＸＸＶの化合物は、式Ｉの化合物の製造に関して本明細書中に記載されたのと同様の方法を用いて製造することができる。
【００８２】
方法（ｆ）において、適当な還元剤には、水素化アルミニウムリチウムが含まれる。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中において高温（例えば、溶媒の還流温度）で行うことができる。
【００８３】
式Ｘの化合物は、式ＸＸＶＩの化合物と式ＸＸＶＩＩの化合物とを酸化剤の存在下で反応させることによって製造することができる。適当な酸化剤には、二酸化マンガンが含まれる。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジオキサン）中において、溶媒の還流温度のような高温で行うことができる（例えば、下の製造例７７等を参照されたい）。中間体化合物ＸＸＩＸａは、適当な条件を用いて単離可能である（例えば、製造例５８を参照されたい）。
【００８４】
【化２８】
Figure 0003553886
【００８５】
式ＸＸＶＩの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩの化合物から、該当するケトンとヒドラジン一水和物とを、既知の技法を用いて（および下の製造例７６等に記載のように）反応させることによって製造することができる。
【００８６】
方法（ｆ）は、Ａｒがベンゾ縮合していてよい５員または６員ヘテロアリール環である場合、特に有用である。同様の方法を用いて、式ＩＩの化合物を得ることができるが、その前駆体ニトロ化合物は、上に定義の式ＸＸの化合物から、上記の工程を用いて製造することができる（例えば、製造例５７〜６１等を参照されたい）。
【００８７】
方法（ｇ）において、その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、エタノール）中において、最初は室温未満で、次に高温で行うことができる（実施例７９等に更に詳細が与えられる）。
【００８８】
方法（ｈ）において、適当な酸には、希水性塩酸および濃塩酸がそれぞれ含まれる。その反応は、室温またはほぼ室温で、最後は高温（例えば、９０℃）で行うことができる。実施例５１には、更に詳細が与えられる。
【００８９】
方法（ｊ）において、式ＸＸＸＩの化合物は、Ｌｇが、（ｅ）に関して上に定義の適当な脱離基であり、当業者に周知のハロゲン、（アルキル、ハロアルキルまたはアリール）スルホネート、ＯＣＯＲ４ａ（すなわち、酸無水物）等を含む式Ｒ４ａＣＯ−Ｌｇのアシル化剤を用いた、上に定義の式ＶＩＩＩの化合物のアシル化によって製造することができる。例えば、製造例４７に用いられる条件を参照されたい。
【００９０】
式Ｉの化合物は、既知の技法を用いて式Ｉの他の化合物に変換されうるということは、当業者に明らかであろう。例えば、Ｙ１がアルコキシカルボニルである式Ｉの化合物は、ＬｉＡｌＨ４を用いた還元によって、Ｙ１がＯＨで置換されたアルキルである化合物に変換することができる（実施例５７に更に詳細が与えられる）。同様に、中間体化合物は、既知の技法を用いて相互変換することができる（例えば、製造例８５を参照されたい）。
【００９１】
式ＩＩＩ、ＸＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩＩの化合物のような中間体化合物およびそれらの誘導体は、商業的に入手可能でないしまたは続けて記載されていない場合、本明細書中に記載方法と同様にかまたは慣用的な合成法により、標準的な技法にしたがって、容易に入手可能な出発物質から、適当な試薬および反応条件を用いて得ることができる。
【００９２】
本発明は、更に、上に定義の式ＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、Ｘａ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＩＸ、ＸＸＩＸａ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩの中間体化合物を提供する。
【００９３】
望まれるまたは必要な場合、式（Ｉ）の化合物は、便宜上、式（Ｉ）の化合物の溶液および適宜、所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって、その薬学的に許容しうる塩に変換することができる。その塩は、溶液から沈澱させ且つ濾過によって集めることができるし、または溶媒の蒸発などによる他の手段によって集めることができる。どちらの種類の塩も、イオン交換樹脂法を用いて形成されるまたは相互変換されることもありうる。
【００９４】
本発明の化合物は、慣用法によって精製することができ、例えば、ジアステレオマーの分離は、慣用的な技法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその塩の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーによって行うことができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体は、該当する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いた該当するラセミ化合物の高性能液体クロマトグラフィーによるまたは適当に光学活性な塩基若しくは酸と該当するラセミ化合物の反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶によるなどの分割によって製造することもできる。
【００９５】
本発明の化合物は、動物、特に、ヒトを含めた哺乳動物において薬理活性を有するので有用である。したがって、それらは、製剤として、特に、動物用薬剤として用いるのに必要とされる。
【００９６】
本発明のもう一つの態様により、製剤および動物用薬剤のような薬剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
“治療”という用語により、本発明者は、治療的（治癒的）または予防的処置の両方を含む。
【００９７】
特に、本発明の物質は、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；摂食障害；オピエート過剰投与；うつ病；喫煙およびアルコール嗜癖；性的機能不全；ショック；発作；脊髄損傷および／または頭部外傷；および症状として掻痒症を有することを特徴とする状態などの、オピエート受容体によって調節される疾患および状態の治療において有用であることが判明している。
【００９８】
したがって、本発明のもう一つの態様により、オピエート受容体によって調節される疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。更に、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；摂食障害；オピエート過剰投与；うつ病；喫煙およびアルコール嗜癖；性的機能不全；ショック；発作；脊髄損傷および／または頭部外傷；および症状として掻痒症を有することを特徴とする状態の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００９９】
したがって、本発明の化合物は、動物およびヒトにおけるアレルギー性皮膚炎およびアトピーを含めた掻痒性皮膚病の治癒的または予防的処置に有用であると考えられる。挙げることができる他の疾患および状態には、接触皮膚炎、乾癬、湿疹および昆虫刺傷が含まれる。
【０１００】
したがって、本発明は、オピエート受容体によって調節される疾患を治療するまたは予防する方法を提供する。更に、動物（例えば、哺乳動物）における過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；摂食障害；オピエート過剰投与；うつ病；喫煙およびアルコール嗜癖；性的機能不全；ショック；発作；脊髄損傷および／または頭部外傷；または症状として掻痒症を特徴とする医学的状態を治療する方法であって、このような治療を必要としている動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０１】
本発明の化合物は、通常は、経口によってまたはいずれか非経口経路によって、薬学的に許容しうる剤形中に無毒性の有機または無機の酸または塩基付加塩の形であってよい活性成分を含む医薬製剤の形で投与されるであろう。治療される障害および患者並びに投与経路に依り、それら組成物をいろいろな用量で投与することができる（下記を参照されたい）。
【０１０２】
本発明の化合物を、いずれの製剤も含むことなく直接的に投与することは可能であるが、それら化合物は、好ましくは、薬学的にまたは獣医学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤および本発明の化合物を含む医薬または動物用製剤の形で用いられる。その担体、希釈剤または賦形剤は、予定の投与経路および標準的な医薬および／または獣医学慣例に関して選択されうる。本発明の化合物を含む医薬組成物は、０．１重量％〜９０．０重量％の活性成分を含有しうる。
【０１０３】
それら化合物を動物用途に投与しうる方法には、カプセル剤、丸薬、錠剤または飲薬による経口投与、軟膏剤、ポアオン、スポットオン、浸漬、スプレー、ムース、シャンプー、首輪または粉末製剤としての局所投与が含まれるが、或いは、それらは、注射（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）によってまたは植込錠として投与することができる。このような製剤は、標準的な獣医学的慣例にしたがって慣用法で製造することができる。
【０１０４】
それら製剤は、その中に含まれる活性化合物の重量に関して、治療される動物の種、感染の重症度および種類、および動物の体重によって異なるであろう。非経口、局所および経口投与に関して、活性成分の典型的な用量範囲は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）である。好ましくは、その範囲は０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１０５】
いずれにせよ、開業獣医師または当業者は、個々の患者に最も適する実際用量を決定することができるであろうし、それは、具体的な患者の種、齢、体重および応答によって異なることがありうる。上の投薬量は、平均的な場合を代表するものであり、当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲が有利である個々の場合が存在しうるし、これらも本発明の範囲内である。
【０１０６】
動物使用に関して、本発明の化合物は、ネコおよびイヌのような飼い慣らされた動物およびウマの掻痒症を治療するのに特に有効である。
動物を治療するための代わりのものとして、それら化合物は、動物用飼料と一緒に投与することができ、この目的には、通常の動物用飼料と混合するための濃厚飼料添加物すなわちプレミックスを製造することができる。
【０１０７】
ヒト使用に関して、それら化合物は、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に活性成分を含有する医薬製剤として投与される。このような組成物には、標準的な医薬慣例にしたがって製剤化される慣用的な錠剤、カプセル剤および軟膏剤が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物は、単独でかまたは、疾患の治療若しくは予防または症状の軽減若しくは抑制に用いられる１種類またはそれ以上の薬剤との組合せで投与することができる。このような薬剤の例には（代表するものとして与えられ、制限すると解釈されるべきではない）、駆虫薬、例えば、フィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）、ルフェヌロン（ｌｕｆｅｎｕｒｏｎ）、イミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）、アベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎｓ）（例えば、アバメクチン（ａｂａｍｅｃｔｉｎ）、アイバメクチン、ドラメクチン（ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ））、ミルベマイシン（ｍｉｌｂｅｍｙｃｉｎｓ）、有機リン酸類、ピレスロイド；抗ヒスタミン薬、例えば、クロルフェニラミン、トリメプラジン、ジフェニルヒドラミン、ドキシラミン；抗真菌薬、例えば、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ケトコナゾール、イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）、グリセオフルビン、アンホテリシンＢ；抗細菌薬、例えば、エンロフラキサシン（ｅｎｒｏｆｌａｘａｃｉｎ）、マルボフロキサシン（ｍａｒｂｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、アンピシリン、アモキシリン；抗炎症薬、例えば、プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ）、ケトプロフェン；補助食品、例えば、γ−リノール酸；および皮膚軟化薬が含まれる。したがって、本発明は、更に、オピエート受容体によって調節される疾患の治療において同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤として本発明の化合物および上のリストから選択される１種類またはそれ以上の化合物を含有する製品を提供する。
【０１０９】
当業者は、本発明の化合物が、単一用量としてまたは“要求される”基準で（すなわち、必要とされるまたは望まれるように）与えられうるということも理解するであろう。
【０１１０】
したがって、本発明のもう一つの態様により、本発明の化合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬または動物用製剤を提供する。
【０１１１】
本発明の化合物は、ヒトおよび／または動物の患者の治療において、先行技術において知られている化合物よりも有効であり、毒性が少なく、広範囲の活性を有し、強力であり、副作用を生じることが少なく、容易に吸収され、または有用な他の薬理学的性質を有することがありうるという利点を有することもありうる。
【０１１２】
本発明の化合物の生物学的活性は、次の試験方法で確認した。
生物学的試験
本発明の化合物は、イヌ脳のμ、κおよびδオピオイド受容体に選択的な３種類のオピオイド受容体結合検定で活性を示すことが判明している。それら検定は、次の手順で行われた。
【０１１３】
実験用繁殖ビーグル犬をイヌ脳組織の供給源として用いた。実験動物を安楽死させ、それらの脳を摘出し、小脳を除去した。残りの脳組織を約３ｇ重量の小片に切断し、５０ｍＭトリスｐＨ７．４緩衝液中において４℃で、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ 組織ホモジナイザーを用いてホモジネートした。得られたホモジネートを４８，４００ｘｇで１０分間遠心分離し、上澄みを除去した。そのペレットをトリス緩衝液中に再懸濁させ、３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離、再懸濁およびインキュベーションの工程を更に２回繰り返し、最終ペレットをトリス緩衝液中に再懸濁させ、−８０℃で貯蔵した。この方法で調製された膜材料は、使用前の最大４週間まで貯蔵されうる。
【０１１４】
μ、κおよびδ検定のために、増加濃度の実験化合物（５ｘ１０−１２〜１０−５Ｍ）、トリス緩衝液および３Ｈリガンド（μ＝［Ｄ−Ａｌａ２，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ４，Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン，ＤＡＭＧＯ；κ＝Ｕ−６９，５９３；δ＝エンケファリン，［Ｄ−ｐｅｎ２，５］ＤＰＤＰＥ）を、ポリスチレン試験管中で混合した。反応は組織の添加によって開始し、その混合物を室温で９０分間インキュベートした。反応は、５０ｍＭトリスｐＨ７．４，０．１％ポリエチレンイミン緩衝液中に予め浸漬された ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭＧＦ／Ａガラス繊維フィルターを介する Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ ＨａｒｖｅｓｔｅｒＴＭを用いた急速濾過によって終了した。次に、それらフィルターを、０．５ｍｌの氷冷トリスｐＨ７．４緩衝液を用いて３回洗浄した。μおよびδ検定のために、洗浄されたフィルターをバッグ中に入れ、ＳｔａｒｓｃｉｎｔＴＭシンチラントを加え、κ検定には ＭｅｌｔｉｌｅｘＴＭＢ／ＨＳ固体シンチラントを用いた。フィルターおよびシンチラントが入ったバッグをヒートシールし、ＢｅｔａｐｌａｔｅＴＭ１２０４βカウンターによって計数した。
【０１１５】
二重の試料をそれぞれの実験化合物について実験し、得られたデータは、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ においてＩＣ５０分析ソフトウェアを用いて分析した。Ｋｉ値は、次の式にしたがって Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ を用いて計算した。
【０１１６】
Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［３Ｈリガンド］／ＫＤ
式中、ＩＣ５０は、３Ｈリガンドの５０％が試験化合物によって置き換えられる濃度であり、ＫＤは、受容体部位における３Ｈリガンドの解離定数である。
【０１１７】
生物学的活性
オピオイド受容体結合検定における本発明の若干の化合物のＫｉ値を決定し、実施例１、６、８、１４〜１６、１９および２１〜２４の化合物は、μ受容体に関して４０００ｎＭまたはそれ未満のＫｉ値を有することが判明した。
【０１１８】
次の実施例で用いられる方法は、下に示される相対的立体化学を有する化合物を生じると考えられるが、このような化合物は好適である。
【０１１９】
【化２９】
Figure 0003553886
【０１２０】
式中、Ｒ１−４および（Ｘ）ｎは、上に定義の通りである。
本発明を、次の実施例および製造例によって詳しく説明するが、ここにおいて、次の略語が用いられうる。
【０１２１】
ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄ（時間に関して）＝日
ｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線
ＥＳ（ＭＳに関して）＝エレクトロスプレー
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｉｎ＝分
ＭＳ＝質量スペクトル
ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール
ＯＤＳ＝オクタデシルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＳＰ＝サーモスプレー
融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ 融点測定装置を用いて測定されたが、補正されていない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータは１Ｈに関するが、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３００または４００スペクトロメーターを用いて得られており、認められた化学シフト（δ）は、考えられる構造と一致した。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏ １０００または Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏ １０００ＡＰＣＩまたは Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ ＭＳまたは Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣスペクトロメーターで得られた。引用されている計算上のおよび認められるイオンは、最低質量の同位体組成に関する。室温とは、２０〜２５℃を意味する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳシステムで検出器として用いられる質量スペクトロメーターは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＩＩであり、Ｍａｓｓｌｙｎｘ／Ｏｐｅｎｌｙｎｘ ソフトウェアで行われる。そのシステムは、エレクトロスプレーかまたはＡＰＣＩプローブを用いて陽イオンおよび陰イオンを追跡することができ、１９７２ダルトンに目盛が付けられ、それは、１９０ｎｍ〜６００ｎｍの完全ダイオードアレーデータを補正する。
【０１２２】
ＨＰＬＣとは、高性能液体クロマトグラフィーを意味する。用いられたＨＰＬＣ条件は、次であった。
条件１：Ｒａｉｎｉｎ ＤｙｎａｍａｘＴＭ カラム，８μ ＯＤＳ，２４ｘ３００ｍｍ，カラム温度４０℃，流速４５ｍｌ／分，メタノール：水（７０：３０）を用いて溶離する，２４６ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２３】
条件２：Ｒａｉｎｉｎ ＤｙｎａｍａｘＴＭ カラム，５μ ＯＤＳ，２１．６ｘ２５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速５ｍｌ／分，アセトニトリル：水（５０：５０）を用いて溶離する，２４６ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２４】
条件３：Ｒａｉｎｉｎ ＤｙｎａｍａｘＴＭ カラム，８μ ＯＤＳ，４１ｘ２５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速４５ｍｌ／分，アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液（５０：５０）を用いて溶離する，２３５ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２５】
条件４：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌａｎＴＭ カラム，５μ Ｃ１８シリカ，２１．２ｘ１５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（１０分間にわたり３０：７０〜９５：５）を用いて溶離する，２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２６】
条件５：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌａｎＴＭ カラム，５μ ＯＤＳ，２１．２ｘ１５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（２０分間にわたり５：９５〜９５：５）を用いて溶離する，２１５ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２７】
条件６：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌａｎＴＭ カラム，５μ Ｃ１８シリカ，４．６ｘ１５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速１ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性ヘプタンスルホン酸の勾配（３０分間にわたり１０：９０〜９０：１０）を用いて溶離する，２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２８】
条件７：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌａｎＴＭ カラム，５μ Ｃ１８シリカ，２１．２ｘ１５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．０５Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５０：５０で１５分間、次に５分間にわたり５０：５０〜９０：１０）を用いて溶離する，２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２９】
条件８：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌａｎＴＭ カラム，５μ Ｃ１８シリカ，２１．２ｘ１５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（１５：８５〜８５：１５）を用いて溶離する，２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１３０】
条件９：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌａｎＴＭ カラム，５μ ＯＤＳ，１０ｘ１５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速５ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５分間にわたり５：９５〜３０：７０、次に３０：７０で更に２０分間）を用いて溶離する，２２５ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１３１】
条件１０：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌａｎＴＭ カラム，５μ Ｃ１８シリカ，２１．２ｘ１５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５分間にわたり５：９５〜４０：６０、次に４０：６０で更に２５分間）を用いて溶離する，２１０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１３２】
条件１１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＭａｇｅｌｌａｎＴＭ カラム，５μ ＯＤＳ，１０ｘ１５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速５ｍｌ／分，アトニトリル：水の勾配（５分間にわたり５：９５〜５５：４５）を用いて溶離する，２１０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１３３】
アザ二環の遊離塩基型は、塩酸塩または酢酸塩から次の方法で得られると考えられる。塩（０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用いて洗浄した。塩基性混合物を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して遊離塩基を生じた。
【０１３４】
ＳＰＥカートリッジとは、固相抽出カートリッジを意味する。これらは、Ｖａｒｉａｎ（Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ（登録商標））または ＩｓｏｌｕｔｅＴＭ から商業的に入手しうる。
【０１３５】
実施例１
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０１３６】
【化３０】
Figure 0003553886
【０１３７】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２８ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリジン（２０μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（２５μｌ，３７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。その混合物を室温まで暖めた後、２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（１８ｍｇ，５２％）として生じた。
【０１３８】
【化３１】
Figure 0003553886
【０１３９】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３８５．４；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２ＳＯ２＋Ｈの理論値３８５．２。
実施例２
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（実施例１，２６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、分離用ＨＰＬＣ（条件３）によって更に精製した。純粋な画分の混合および蒸発により、標題化合物を白色固体（８７ｍｇ）として生じた。
【０１４０】
ｍｐ１１６〜１１７℃。
【０１４１】
【化３２】
Figure 0003553886
【０１４２】
実施例３
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド
【０１４３】
【化３３】
Figure 0003553886
【０１４４】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，１１０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリジン（５６μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、次にエタンスルホニルクロリド（６７μｌ，９２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで暖め、１６時間撹拌した。追加のピリジン（５６μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（６７μｌ，９２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。粗製混合物を、シリカ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（４８ｍｇ，３４％）として生じた。
【０１４５】
【化３４】
Figure 0003553886
【０１４６】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３９９．２；Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２ＳＯ２＋Ｈの理論値３９９．２。
実施例４
Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０１４７】
【化３５】
Figure 0003553886
【０１４８】
３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例１０，２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリジン（２０μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（２５μｌ，３７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで暖め、９０分間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリド（１０μｌ，１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（１８ｍｇ，５８％）として生じた。
【０１４９】
【化３６】
Figure 0003553886
【０１５０】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３９１．５；Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２ＳＯ２＋Ｈの理論値３９１．２。
実施例５
Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド
【０１５１】
【化３７】
Figure 0003553886
【０１５２】
３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例１０，２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリジン（２０μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にエタンスルホニルクロリド（２５μｌ，３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで暖め、１．５時間撹拌した。追加のエタンスルホニルクロリド（２５μｌ，３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（２１ｍｇ，６５％）として生じた。
【０１５３】
【化３８】
Figure 0003553886
【０１５４】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４０５．６；Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２ＳＯ２＋Ｈの理論値４０５．３。
実施例６
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０１５５】
【化３９】
Figure 0003553886
【０１５６】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２００ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に室温で、ピリジン（０．１５ｍｌ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍｌ，１５８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を４８時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて、次に８０：２０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）中で溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（２１２ｍｇ，８２％）として生じた。
【０１５７】
【化４０】
Figure 0003553886
【０１５８】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３５１．１；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２ＳＯ２＋Ｈの理論値３５１．２。
実施例７
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド
【０１５９】
【化４１】
Figure 0003553886
【０１６０】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２００ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に室温で、ピリジン（０．１５ｍｌ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、次にエタンスルホニルクロリド（０．１３１ｍｌ，１７７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を４８時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、次に９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（１４０ｍｇ，５２％）として生じた。
【０１６１】
【化４２】
Figure 0003553886
【０１６２】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３６５．３；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２ＳＯ２＋Ｈの理論値３６５．２。
実施例８
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−プロパンスルホンアミド
【０１６３】
【化４３】
Figure 0003553886
【０１６４】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２００ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に室温で、ピリジン（０．１５ｍｌ，１．８４ｍｍｏｌ）を加え、次にプロパンスルホニルクロリド（０．１６ｍｌ，２０２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を４８時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、次に９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（４０ｍｇ，１４％）として生じた。
【０１６５】
【化４４】
Figure 0003553886
【０１６６】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３７９．２；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２ＳＯ２＋Ｈの理論値３７９．２。
実施例９
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−３−ピリジンスルホンアミド
【０１６７】
【化４５】
Figure 0003553886
【０１６８】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２２０ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に室温で、ピリジン（０．１９６ｍｌ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ピリジンスルホニルクロリド（１９８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を４８時間撹拌し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、次に９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡橙色油状物（２００ｍｇ，６０％）として生じた。
【０１６９】
【化４６】
Figure 0003553886
【０１７０】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４１４．２；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２ＳＯ２＋Ｈの理論値４１４．２。
実施例１０
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩
【０１７１】
【化４７】
Figure 0003553886
【０１７２】
３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例１８，５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（０．２０ｍｌ，３００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、７０：３０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として生じた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件３）によって更に精製した。純粋な画分の混合および蒸発により、標題化合物を白色固体（１４０ｍｇ，２０％）として生じた。
【０１７３】
【化４８】
Figure 0003553886
【０１７４】
ＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３９９．１；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３９９．２。
実施例１１
Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド酢酸塩
【０１７５】
【化４９】
Figure 0003553886
【０１７６】
３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例１８，５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリジン（０．２０ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、次にエタンスルホニルクロリド（０．２０ｍｌ，０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、５０：５０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として生じた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件３）によって更に精製した。純粋な画分の混合および蒸発により、標題化合物を白色固体（１２０ｍｇ，１７％）として生じた。
【０１７７】
【化５０】
Figure 0003553886
【０１７８】
ＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４１３．１；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１３．２。
実施例１２
Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０１７９】
【化５１】
Figure 0003553886
【０１８０】
３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例２０，５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．２０ｍｌ，０．３０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、５０：５０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（１８０ｍｇ，３３％）として生じた。
【０１８１】
【化５２】
Figure 0003553886
【０１８２】
ＭＳ（エレクトロプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３６５．１；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３６５．２。
実施例１３
Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド
【０１８３】
【化５３】
Figure 0003553886
【０１８４】
３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例２０，５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、エタンスルホニルクロリド（０．２５ｍｌ，０．３４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、５０：５０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（１５０ｍｇ，３１％）として生じた。
【０１８５】
【化５４】
Figure 0003553886
【０１８６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３７９．１；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３７９．２。
実施例１４
Ｎ−［３−（３−｛３−フェニルプロピル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０１８７】
【化５５】
Figure 0003553886
【０１８８】
３−［３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例２５，３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリジン（２０μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を、次にメタンスルホニルクロリド（１３ｍｇ，１０μｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで暖め、１．５時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（２９ｍｇ，７１％）として生じた。
【０１８９】
【化５６】
Figure 0003553886
【０１９０】
ＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３７１．０；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３７１．２。
実施例１５
３−ヘキシル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０１９１】
【化５７】
Figure 0003553886
【０１９２】
３−ヘキシル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例２７，４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において室温で、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液（０．３ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を滴加した後、その混合物を６０℃まで４時間加熱し、冷却し、室温で６４時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を注意深く加えた後、その混合物を、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１．５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（１４ｍｇ，３８％）として生じた。
【０１９３】
【化５８】
Figure 0003553886
【０１９４】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２４４．４；Ｃ１７Ｈ２５Ｎ＋Ｈの理論値２４４．２。
実施例１６
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド酢酸塩
【０１９５】
【化５９】
Figure 0003553886
【０１９６】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ベンゼンスルホニルクロリド（１７２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて３０分間洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、２０：８０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）、次に５０：５０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（５ｍｇ，２％）として生じた。
【０１９７】
【化６０】
Figure 0003553886
【０１９８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４４７．２；Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４４７．２。
実施例１７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝スルファミド酢酸塩
【０１９９】
【化６１】
Figure 0003553886
【０２００】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ジメチルスルファモイルクロリド（１４０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて３０分間洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）（２０：８０：１、次に５０：５０：１）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（７ｍｇ，３％）として生じた。
【０２０１】
【化６２】
Figure 0003553886
【０２０２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４１４．３；Ｃ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１４．２。
実施例１８
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝プロパンスルホンアミド酢酸塩
【０２０３】
【化６３】
Figure 0003553886
【０２０４】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ｎ−プロパンスルホニルクロリド（１４０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて３０分間洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）（２０：８０：１、次に５０：５０：１）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（１１ｍｇ，４％）として生じた。
【０２０５】
【化６４】
Figure 0003553886
【０２０６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４１３．３；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１３．２。
実施例１９
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールスルホンアミド酢酸塩
【０２０７】
【化６５】
Figure 0003553886
【０２０８】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、３，５−ジメチルイソオキサゾールスルホニルクロリド（１９０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）（２０：８０：１、次に６０：４０：１）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（１８ｍｇ，６％）として生じた。
【０２０９】
【化６６】
Figure 0003553886
【０２１０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４６６．３；Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４６６．２。
実施例２０
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−２−メトキシ−１−エタンスルホンアミド
【０２１１】
【化６７】
Figure 0003553886
【０２１２】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、２−メトキシ−１−エタンスルホニルクロリド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９６８，２８９５；１５５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）（２０：８０：１、次に６０：４０：１）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（３ｍｇ，１％）として生じた。
【０２１３】
【化６８】
Figure 0003553886
【０２１４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４２９．３；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４２９．２。
実施例２１
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−（フェニル）メタンスルホンアミド酢酸塩
【０２１５】
【化６９】
Figure 0003553886
【０２１６】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、α−トルエンスルホニルクロリド（１８６ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）（２０：８０：１、次に６０：４０：１）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（３ｍｇ，１％）として生じた。
【０２１７】
【化７０】
Figure 0003553886
【０２１８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］４６１．３；Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４６１．２。
実施例２２
Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０２１９】
【化７１】
Figure 0003553886
【０２２０】
３−（３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例３０，１．５８ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．６６ｍｌ，８．５２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で１４時間撹拌した。ピリジンを真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）と希炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ，５０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（６０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン（５：９５）、次に酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン（５：９５：０．１〜８０：２０：０．１まで増加する）を用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体（１ｇ，５０％）として生じた。
【０２２１】
ｍｐ１１７〜１１８℃。
【０２２２】
【化７２】
Figure 0003553886
【０２２３】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３５６．９；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３５７．２。
実施例２３
６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０２２４】
【化７３】
Figure 0003553886
【０２２５】
６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例４１，３２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に室温で、水素化アルミニウムリチウム（０．４３ｍｌ，０．４３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を数分間にわたって滴加した。その混合物を室温で６時間撹拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）の０℃での注意深い添加によって急冷した。次に、過剰の固体炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間急速撹拌した後、セライトを介して酢酸エチルを用いて洗浄して濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）、次にヘキサン：酢酸エチル：アンモニア溶液（０．８８０）（１０：９０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（１５．０ｍｇ，４８％）として与えた。
【０２２６】
【化７４】
Figure 0003553886
【０２２７】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３５９．４；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４＋Ｈの理論値３５９．２。
実施例２４
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０２２８】
【化７５】
Figure 0003553886
【０２２９】
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例４０，２．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液に０℃で、水素化アルミニウムリチウム（５．８ｍｌ，５．７６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を数分間にわたって滴加した。その混合物を室温で２時間撹拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）の０℃での注意深い添加によって急冷した。次に、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間急速撹拌した後、セライトを介して酢酸エチルを用いて洗浄して濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）、次に酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）（９５：５：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物（３０１ｍｇ，２段階で３２％）を無色油状物として与えた。
【０２３０】
【化７６】
Figure 0003553886
【０２３１】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３２５．０；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４＋Ｈの理論値３２５．２。
実施例２５
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０２３２】
【化７７】
Figure 0003553886
【０２３３】
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例４３，２２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に室温で、水素化アルミニウムリチウム（１．３ｍｌ，１．３０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を数分間にわたって滴加した。次に、その混合物を還流下で２時間加熱後、０℃まで冷却した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍｌ）を注意深く加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間急速撹拌した後、セライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）（８０：２０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物（１９０ｍｇ，９０％）を無色油状物として与えた。
【０２３４】
【化７８】
Figure 0003553886
【０２３５】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ３２５．１［ＭＨ＋］；Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４＋Ｈの理論値３２５．２。
実施例２６
３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０２３６】
【化７９】
Figure 0003553886
【０２３７】
３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例４４，１９０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に室温で、水素化アルミニウムリチウム（１．１ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を数分間にわたって滴加した。その混合物を還流下で１時間加熱後、０℃まで冷却した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍｌ）を注意深く加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間急速撹拌した後、セライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）（９０：１０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物（１４０ｍｇ，７４％）を白色固体として与えた。
【０２３８】
【化８０】
Figure 0003553886
【０２３９】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ３２４．１［ＭＨ＋］；Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３＋Ｈの理論値３２４．２。
実施例２７
５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２４０】
【化８１】
Figure 0003553886
【０２４１】
２−アミノ−４−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例４８，１１２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のギ酸（２．０ｍｌ）中溶液を、還流下で１時間加熱した。その混合物を冷却し、水（３ｍｌ）を用いて希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１０に調整した。水性層を、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）および酢酸エチル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、次に酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）（８０：２０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物（４６ｍｇ，４０％）を無色油状物として与えた。
【０２４２】
【化８２】
Figure 0003553886
【０２４３】
ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ２９８．２［ＭＨ＋］；Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３＋Ｈの理論値２９８．２。
実施例２８
５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２４４】
【化８３】
Figure 0003553886
【０２４５】
２−アミノ−４−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例４８，９９．０ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）中溶液を、還流下で１時間加熱した。その混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）中に懸濁させ、その水溶液を、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルを用いて溶離して精製して、標題化合物（６７ｍｇ，５４％）を無色油状物として与えた。
【０２４６】
【化８４】
Figure 0003553886
【０２４７】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３６６．４；Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ３＋Ｈの理論値３６６．２。
実施例２９
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２４８】
【化８５】
Figure 0003553886
【０２４９】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、０℃で冷却されたピリジン（５ｍｌ）中溶液を、２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）を加え、生成物を、ジエチルエーテル（３０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件５）によって精製して、酢酸塩を褐色ガム（３０ｍｇ，２０％）として生じた。
【０２５０】
【化８６】
Figure 0003553886
【０２５１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２７．３；Ｃ２５Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４２７．２。
実施例３０
２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【０２５２】
【化８７】
Figure 0003553886
【０２５３】
標題化合物を、実施例２９の方法により、２−メチルベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて製造して、淡褐色ガム（３０ｍｇ，１８％）を生じた。
【０２５４】
【化８８】
Figure 0003553886
【０２５５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４４７．３；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４４７．２。
実施例３１
４−クロロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【０２５６】
【化８９】
Figure 0003553886
【０２５７】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、０℃で冷却されたピリジン（５ｍｌ）中溶液を、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）を加え、生成物を、ジエチルエーテル（３０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件５）によって精製した。得られた酢酸塩を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用いて塩基性にし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、無色油状物（２０ｍｇ，１３％）を生じた。
【０２５８】
【化９０】
Figure 0003553886
【０２５９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４４７．３；Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４４７．２。
実施例３２
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルスルファミド
【０２６０】
【化９１】
Figure 0003553886
【０２６１】
標題化合物を、実施例３１の方法により、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−［（クロロスルホニル）アミノ］プロパン（製造例４９，７０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて製造して、無色油状物（２０ｍｇ，１４％）を生じた。
【０２６２】
【化９２】
Figure 0003553886
【０２６３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９４．３；Ｃ２１Ｈ３５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３９４．３。
実施例３３
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−ブタンスルホンアミド
【０２６４】
【化９３】
Figure 0003553886
【０２６５】
標題化合物を、実施例３１の方法により、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに１−ブタンスルホニルクロリド（６９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて製造して、無色油状物（２０ｍｇ，１４％）を生じた。
【０２６６】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９３．３；Ｃ２２Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３９３．３。
分析ＨＰＬＣ純度：９５％，保持時間１７．６分（条件６）。
【０２６７】
実施例３４
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０２６８】
【化９４】
Figure 0003553886
【０２６９】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、０℃で冷却されたピリジン（５ｍｌ）中溶液を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（０．０８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）を加え、生成物を、ジクロロメタン（３０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件５）によって精製した。得られた酢酸塩を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用いて塩基性にし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、オフホワイト固体（３０ｍｇ，２０％）を生じた。
【０２７０】
【化９５】
Figure 0003553886
【０２７１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１７．０；Ｃ２２Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１７．２。
実施例３５
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド
【０２７２】
【化９６】
Figure 0003553886
【０２７３】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、０℃で冷却されたピリジン（５ｍｌ）中溶液を、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホニルクロリド（０．１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）を加え、生成物を、ジエチルエーテル（３０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件１）によって精製して、酢酸塩をオフホワイトガム（１４ｍｇ，８％）として生じた。
【０２７４】
【化９７】
Figure 0003553886
【０２７５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４５５．３；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４５５．２。
実施例３６
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（５−メチルヘキシル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２７６】
【化９８】
Figure 0003553886
【０２７７】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−５−メチルヘキサン（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（３２ｍｇ，４９％）として生じた。
【０２７８】
【化９９】
Figure 0003553886
【０２７９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６５．２；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３６５．２。
実施例３７
Ｎ−［３−（６−メチル−３−フェニルエチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２８０】
【化１００】
Figure 0003553886
【０２８１】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，６８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム溶液（７６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（４６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で１７時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（３ｘ６ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を淡黄色油状物（３５ｍｇ，４１％）として生じた。
【０２８２】
【化１０１】
Figure 0003553886
【０２８３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）：３７１．０，Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３７１．２。
実施例３８
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（２−フェノキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２８４】
【化１０２】
Figure 0003553886
【０２８５】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−（ブロモエトキシ）ベンゼン（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（４１ｍｇ，５９％）として生じた。
【０２８６】
【化１０３】
Figure 0003553886
【０２８７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８７．３；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３８７．２。
実施例３９
２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝アセトアミド
【０２８８】
【化１０４】
Figure 0003553886
【０２８９】
２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝酢酸エチル（実施例４１，０．１３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のアンモニア（メタノール中２Ｍ，３．０ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）中溶液を、密閉管中において６０℃まで１２時間加熱した。その混合物を冷却し、真空中で濃縮後、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、メタノール：酢酸エチル（２：９８）を用いて溶離して精製して、生成物を淡黄色泡状物（８０ｍｇ，５３％）として生じた。
【０２９０】
【化１０５】
Figure 0003553886
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９４．４；Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３９４．２。
実施例４０
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−メトキシ−１−エタンスルホンアミド
【０２９２】
【化１０６】
Figure 0003553886
【０２９３】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍｌ）中溶液に、ジクロロメタン（０．７５ｍｌ）中のピリジン（６４ｍｇ）および２−メトキシ−１−エタンスルホニルクロリド（Ｊ．Ｆ．Ｋｉｎｇ， Ｊ．Ｙ．Ｌ．Ｌａｍ， Ｓ．Ｋｒｏｎｉｅｃｚｎｙ， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９９２，１１４（５），１７４３；０．９６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール中２Ｍアンモニア（９９：１）を用いて溶離して精製した。
【０２９４】
【化１０７】
Figure 0003553886
【０２９５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９５．２；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３９５．２。
実施例４１
２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝酢酸エチル
【０２９６】
【化１０８】
Figure 0003553886
【０２９７】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．５０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）中溶液に、ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のピリジン（０．２７ｍｌ）および（２−クロロスルホニル）酢酸エチル（Ｊ．Ｅ．Ｏｌｉｖｅｒ， Ａ．Ｂ．ＤｅＭｉｌｏ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９７５，３２１，０．４８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で８時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）を用いて更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製抽出物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン（１０：１）を用いて溶離して精製して無色油状物を生じ、これを冷却して凝固させた（０．７０ｇ，９１％）。
【０２９８】
【化１０９】
Figure 0003553886
【０２９９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２３．２；Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈの理論値４２３．２。
実施例４２
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−プロパンスルホンアミド
【０３００】
【化１１０】
Figure 0003553886
【０３０１】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．７５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の、０℃で冷却されたピリジン（１．５ｍｌ）中溶液を、２−プロパンスルホニルクロリド（０．０５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、粗製赤色残留物を、シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル：０．８８０アンモニア（５０：５０：０．５）を用いて溶離して精製して、生成物を淡緑色ガム（１５ｍｇ，１４％）として生じた。
【０３０２】
【化１１１】
Figure 0003553886
【０３０３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７９．４；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３７９．２。
実施例４３
Ｎ−｛３−［３−（５−シアノペンチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３０４】
【化１１２】
Figure 0003553886
【０３０５】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および６−ブロモヘキサンニトリル（３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（３２ｍｇ，４９％）として生じた。
【０３０６】
【化１１３】
Figure 0003553886
【０３０７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６２．２；Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３６２．２。
実施例４４
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３０８】
【化１１４】
Figure 0003553886
【０３０９】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、追加の４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（２９ｍｇ，４３％）として生じた。
【０３１０】
【化１１５】
Figure 0003553886
【０３１１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７７．３；Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３７７．２。
実施例４５
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェノキシプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３１２】
【化１１６】
Figure 0003553886
【０３１３】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および３−フェノキシプロピルブロミド（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（４０ｍｇ，５５％）として生じた。
【０３１４】
【化１１７】
Figure 0003553886
【０３１５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０１．３；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４０１．２。
実施例４６
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−５−イソキノリンスルホンアミド
【０３１６】
【化１１８】
Figure 0003553886
【０３１７】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、０℃で冷却されたピリジン（１０ｍｌ）中溶液を、５−イソキノリンスルホニルクロリド（０．１０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌後、更に５−イソキノリンスルホニルクロリド（０．０５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を真空中で濃縮し、粗製赤色残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、水性相を、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル：０．８８０アンモニア（３０：７０：０．５、次に０：１００：０．５）を用いて溶離して精製して、生成物を黄色ガム（９０ｍｇ，５２％）として生じた。
【０３１８】
【化１１９】
Figure 0003553886
【０３１９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４６４．２；Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４６４．２。
実施例４７
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０３２０】
【化１２０】
Figure 0003553886
【０３２１】
３−（３−ヘキシル−６−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリン（製造例６１，０．１７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に窒素下で、ピリジン（０．０７ｍｌ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を−５℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０５ｍｌ，０．６８ｍｍｏｌ）を、内部温度が−２℃未満で維持されるように滴加した。その反応混合物を３時間撹拌後、水（４０ｍｌ）を用いて処理し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して琥珀色油状物を生じた。その粗生成物を、シリカゲル（８ｇ）を充填された Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２ＭＴＭカートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル：０．８８０アンモニア（９９：１）を用いて生成物を溶離して、精製された生成物（０．１２ｇ，５６％）を生じた。
【０３２２】
【化１２１】
Figure 0003553886
【０３２３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７９．０；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３７９．２。
実施例４８
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０３２４】
【化１２２】
Figure 0003553886
【０３２５】
３−（３−ヘキシル−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリン（製造例６６，１．０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５２ｍｌ）中溶液に窒素下で、ピリジン（５３μｌ，６．５６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（２８０μｌ，３．６１ｍｍｏｌ）を滴加後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。粗製残留物を、ジクロロメタン：メタノール中２Ｍアンモニア溶液（８０：２０）中に溶解させ、シリカゲルのパッドを介して、次にシリンジフィルターを介して濾過し、真空中で濃縮して塩酸塩を生じた後、これを、０．８８０アンモニア：水（１：３）を用いて処理し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、橙色油状物（１．１８ｇ，９４％）を生じた。
【０３２６】
【化１２３】
Figure 0003553886
【０３２７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７９．１；Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３７９．２。
実施例４９
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−ピリジル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３２８】
【化１２４】
Figure 0003553886
【０３２９】
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例６８，３３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に０℃で溶解させた。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，０．４ｍｌ）、次に固体炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加えることによって反応混合物を急冷した。反応混合物を激しく撹拌後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲル上において酢酸エチルを用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、生成物を無色油状物（１３ｍｇ，４１％）として生じた。
【０３３０】
【化１２５】
Figure 0003553886
【０３３１】
ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３５．６；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２＋Ｈの理論値３３５．２。
実施例５０
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−チエニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３３２】
【化１２６】
Figure 0003553886
【０３３３】
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−チエニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例６９，６４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に０℃で溶解させた。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．４ｍｌ，０．４ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ，０．８ｍｌ）、次に固体炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルを加えることによって反応混合物を急冷した。反応混合物を激しく撹拌後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーにより、無色油状物（６６ｍｇ，６４％）として分離した。
【０３３４】
【化１２７】
Figure 0003553886
【０３３５】
ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４０．３；Ｃ２２Ｈ２９ＮＳ＋Ｈの理論値３４０．２。
実施例５１
６−（３−クロロフェニル）−３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３３６】
【化１２８】
Figure 0003553886
【０３３７】
水（２ｍｌ）中に溶解した亜硝酸ナトリウムの溶液（９７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、水性塩酸（２．０Ｍ，２ｍｌ）中に溶解した３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）に０℃で数分間にわたって加えた。０℃で３０分後、その反応混合物を、濃塩酸（４．０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）（１．５７ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を室温で４５分間撹拌後、反応混合物を９０℃まで５分間加熱した。反応混合物を、予め湿潤された固体炭酸水素ナトリウム上に注意深く注ぎ、その生成物を、最初はジエチルエーテル、次に酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（８：１）を用いて溶離して精製して、生成物（６９ｍｇ，３９％）を生じた。
【０３３８】
【化１２９】
Figure 0003553886
【０３３９】
ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９２．２；Ｃ１８Ｈ２６ＣｌＮ＋Ｈの理論値２９２．２。
実施例５２
３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３４０】
【化１３０】
Figure 0003553886
【０３４１】
３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例７５，２１ｍｇ，６２．３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中溶液に室温で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．１２ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を２分間にわたって加えた。その反応混合物を室温で３０分間撹拌後、還流下で２時間加熱した後、室温まで冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，数滴）および過剰の酢酸エチル、次に固体炭酸水素ナトリウムを加えた。その反応混合物を１時間急速撹拌後、濾過した。その母液を真空中で濃縮し、粗製残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル、次に酢酸エチル：メタノール（８０：２０）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、生成物を無色半固体（１５ｍｇ，７５％）として生じた。
【０３４２】
【化１３１】
Figure 0003553886
【０３４３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２４．３；Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３＋Ｈの理論値３２４．２。
実施例５３
３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３４４】
【化１３２】
Figure 0003553886
【０３４５】
３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例７７，１．０ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１３．７ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流下で２時間加熱し、室温まで１６時間冷却後、更に３時間還流させた。その反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ，１４ｍｌ）を加え、次に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、メタノール：ジクロロメタン：０．８８０アンモニア（２：９７：１、次に５：９４：１）を用いて溶離して精製して、生成物（０．３０ｇ，３３％）を生じた。
【０３４６】
【化１３３】
Figure 0003553886
【０３４７】
ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２６５．１；Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２＋Ｈの理論値２６５．２。
実施例５４
３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３４８】
【化１３４】
Figure 0003553886
【０３４９】
３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例７８，０．２２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１．６ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流下で３時間加熱後、室温まで冷却し、１６時間撹拌した。水（２ｍｌ）、次に酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上においてジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９９：０：１、次に８９：１０：１）を用いて溶離して精製して、純粋な生成物（０．１３ｇ，６４％）を生じた。
【０３５０】
【化１３５】
Figure 0003553886
【０３５１】
ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２５９．９；Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２＋Ｈの理論値２５９．２。
実施例５５
６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３５２】
【化１３６】
Figure 0003553886
【０３５３】
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解した６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例７９，０．２３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１．４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流下で４時間加熱後、室温まで冷却し、水（２ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル（１０ｇ）上においてジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９９：０：１、次に８９：１０：１）を用いて溶離して精製して、純粋な生成物（０．２ｇ，９５％）を生じた。
【０３５４】
【化１３７】
Figure 0003553886
【０３５５】
ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２９３．０；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２＋Ｈの理論値２９３．２。
実施例５６
Ｎ−［３−（３−アリル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘク ス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０３５６】
【化１３８】
Figure 0003553886
【０３５７】
ピリジン（７０ｍｌ）中に溶解した３−（３−アリル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリン（製造例５２，８．５ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）に０℃で、メタンスルホニルクロリド（４．３２ｍｌ，５５．８ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。その反応混合物を１６時間撹拌させた後、氷（５ｇ）を用いて急冷した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水を用いて洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール中２Ｍアンモニア（３０：６９：１）を用いて溶離して精製した。生成物を粘稠な褐色油状物（７．７ｇ，６８％）として得た。
【０３５８】
【化１３９】
Figure 0003553886
【０３５９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０７．０；Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３０７．１。
実施例５７
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１−エタンスルホンアミド
【０３６０】
【化１４０】
Figure 0003553886
【０３６１】
２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝酢酸エチル（実施例４１，０．１７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６．５ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（２０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を、次にジエチルエーテル（０．５ｍｌ）中のメタノール（３７ｌ）を加えた。その反応混合物を室温で５時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて急冷した。有機抽出物を、酢酸エチルを用いて抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、次に酢酸エチル：メタノール：０．８８０アンモニア（９４：５：１）を用いて溶離して精製して、生成物を無色油状物（１０ｍｇ，６％）として生じた。
【０３６２】
【化１４１】
Figure 0003553886
【０３６３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８１．１；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３８１．２。
実施例５８
Ｎ−｛３−［３−（２−ブトキシエチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３６４】
【化１４２】
Figure 0003553886
【０３６５】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエトキシ）ブタン（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（２９ｍｇ，４４％）として生じた。
【０３６６】
【化１４３】
Figure 0003553886
【０３６７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６７．１；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３６７．２。
実施例５９
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチルフェネチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３６８】
【化１４４】
Figure 0003553886
【０３６９】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエチル）−３−メチルベンゼン（Ａ．Ｍｉｔｒｅ， および Ｓ．Ｇｈｏｓｈｅ， Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ， １９９６，３５Ｂ，７８５；４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（２０ｍｇ，２９％）として生じた。
【０３７０】
【化１４５】
Figure 0003553886
【０３７１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８５．５；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８５．２。
実施例６０
Ｎ−（３−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０３７２】
【化１４６】
Figure 0003553886
【０３７３】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノキシエチルブロミド（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（１８ｍｇ，２５％）として生じた。
【０３７４】
【化１４７】
Figure 0003553886
【０３７５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０５．３；Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４０５．２。
実施例６１
Ｎ−｛３−［３−（５−ヘキセニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３７６】
【化１４８】
Figure 0003553886
【０３７７】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１−ヘキセン（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（２９ｍｇ，４６％）として生じた。
【０３７８】
【化１４９】
Figure 0003553886
【０３７９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４９．５；Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３４９．２。
実施例６２
Ｎ−（３−｛３−［４−（シアノメチル）ベンジル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０３８０】
【化１５０】
Figure 0003553886
【０３８１】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−［４−（ブロモメチル）フェニル］アセトニトリル（Ｅ．Ｌａｕｒｅｎｔ， Ｂ．Ｍａｒｑｕｅｔ および Ｒ．Ｔａｒｄｉｖｅｌ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９１，４７，３９６９）（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（３１ｍｇ，４３％）として生じた。
【０３８２】
【化１５１】
Figure 0003553886
【０３８３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９６．０；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３９６．２。
実施例６３
Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェネチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３８４】
【化１５２】
Figure 0003553886
【０３８５】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエチル）−４−フルオロベンゼン（Ｃ．Ｍ．Ｓｕｔｅｒ および Ａ．Ｗ．Ｗｅｓｔｏｎ， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９４１，６３，６０２；４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（１８ｍｇ，２６％）として生じた。
【０３８６】
【化１５３】
Figure 0003553886
【０３８７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８９．０；Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８９．２。
実施例６４
Ｎ−｛３−［３−（２−クロロフェネチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３８８】
【化１５４】
Figure 0003553886
【０３８９】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエチル）−２−クロロベンゼン（Ｒ．Ａ．Ｇｌｅｎｎｏｎ ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９８１，２４，６７８；４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（１９ｍｇ，２６％）として生じた。
【０３９０】
【化１５５】
Figure 0003553886
【０３９１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０５．０；Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４０５．１。
実施例６５
Ｎ−（３−｛３−［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０３９２】
【化１５６】
Figure 0003553886
【０３９３】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエトキシ）−２−クロロベンゼン（Ｊ．Ｄ．Ｇｅｎｚｅｒ， Ｃ．Ｐ．Ｈｕｔｔｒｅｒ， および Ｇ．Ｃ．ｖａｎ Ｗｅｓｓｅｍ， Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９５１，７３，３１５９；４９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（３０ｍｇ，４０％）として生じた。
【０３９４】
【化１５７】
Figure 0003553886
【０３９５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２１．０；Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４２１．１。
実施例６６
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０３９６】
【化１５８】
Figure 0003553886
【０３９７】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエトキシ）−２−メチルベンゼン（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（１２ｍｇ，１７％）として生じた。
【０３９８】
【化１５９】
Figure 0003553886
【０３９９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０１．０；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４０１．２。
実施例６７
Ｎ−（３−｛３−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４００】
【化１６０】
Figure 0003553886
【０４０１】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ヨードエトキシ）シクロヘキサン（製造例８７，５３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（３３ｍｇ，４７％）として生じた。
【０４０２】
【化１６１】
Figure 0003553886
【０４０３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９３．１；Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３９３．２。
実施例６８
Ｎ−（３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４０４】
【化１６２】
Figure 0003553886
【０４０５】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−［（２−ヨードエトキシ）メチル］ベンゼン（製造例９０，５４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で１５時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（３６ｍｇ，５０％）として生じた。
【０４０６】
【化１６３】
Figure 0003553886
【０４０７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０１．０；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４０１．２。
実施例６９
Ｎ−（３−｛３−［（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−プロペニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４０８】
【化１６４】
Figure 0003553886
【０４０９】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］シクロヘキサン（製造例８８，４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で１５時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（３０ｍｇ，４３％）として生じた。
【０４１０】
【化１６５】
Figure 0003553886
【０４１１】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８９．１；Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８９．２。
実施例７０
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３，４，４−トリフルオロ−３−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４１２】
【化１６６】
Figure 0003553886
【０４１３】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，１，２−トリフルオロブト−１−エン（３９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、追加の４−ブロモ−１，１，２−トリフルオロブト−１−エン（１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を更に１３時間加熱した。反応が室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、次に水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（１８ｍｇ，２７％）として生じた。
【０４１４】
【化１６７】
Figure 0003553886
【０４１５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７５．０；Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３７５．１。
実施例７１
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニル−２−プロピニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４１６】
【化１６８】
Figure 0003553886
【０４１７】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモ−１−プロピニル）ベンゼン（Ｐ．Ｐｌａｃｅ， Ｃ．Ｖｅｒｎｉｅｒｅ および Ｊ．Ｇｏｒｅ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８１，３７，１３５９）（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で１５時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）、次に水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（２７ｍｇ，３９％）として生じた。
【０４１８】
【化１６９】
Figure 0003553886
【０４１９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８１．０；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８１．２。
実施例７２
２−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４２０】
【化１７０】
Figure 0003553886
【０４２１】
窒素下で撹拌されたテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の６−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例８１，６１ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．４ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を数分間にわたって滴加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、追加の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．４ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を還流下で１時間加熱後、室温まで冷却した。その反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ，１．０ｍｌ）を用いて急冷し、過剰の固体炭酸水素ナトリウム、次に酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を３０分間急速撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を用いて洗浄後、合わせた有機溶液を真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、次に酢酸エチル：メタノール：０．８８０アンモニア（９０：１０：１）を用いて溶離して精製して、生成物を白色固体（３１ｍｇ，５３％）として生じた。
【０４２２】
【化１７１】
Figure 0003553886
【０４２３】
ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７４．１；Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３＋Ｈの理論値３７４．３。
実施例７３
２−（１，３−ジオキソ−１，３−２Ｈ−イソインドール−２−イル−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド
【０４２４】
【化１７２】
Figure 0003553886
【０４２５】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、窒素下で撹拌されたピリジン（８ｍｌ）中溶液を、２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−エタンスルホニルクロリド（０．５０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌後、真空中で濃縮した。粗製残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、水性相を、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製暗赤色ガムを、ジエチルエーテルを用いて研和して、生成物を褐色粉末（８０ｍｇ，４２％）として生じた。
【０４２６】
【化１７３】
Figure 0003553886
【０４２７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）５１０．１；Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈの理論値５１０．２。
実施例７４
２−アミノ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド
【０４２８】
【化１７４】
Figure 0003553886
【０４２９】
２−（１，３−ジオキソ−１，３−２Ｈ−イソインドール−２−イル−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド（実施例７３，０．７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液を、ヒドラジン一水和物（６．７μｌ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を還流下で３時間加熱し、反応混合物を冷却し、濾過し、白色沈澱をエタノールを用いて洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーにより、メタノール：酢酸エチル：０．８８アンモニア溶液の勾配（１０：９０：１、次に２０：８０：１）を用いて生成物を溶離して精製して、生成物を帯黄色ガム（５０ｍｇ，９４％）として生じた。
【０４３０】
【化１７５】
Figure 0003553886
【０４３１】
ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８０．１；Ｃ２０Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８０．２。
実施例７５
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］スルファミド
【０４３２】
【化１７６】
Figure 0003553886
【０４３３】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．２５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の、窒素下で撹拌されたピリジン（１０ｍｌ）中溶液を、［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（クロロ）ジオキソ−λ６−スルファン（製造例８３，０．２４ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。その反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌後、真空中で濃縮した。その粗製ガムを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を用いて処理し、生成物を、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、不溶性オフホワイト固体（０．２８ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を生じた。その白色固体を、０℃まで冷却されたジクロロメタン（５ｍｌ）中に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を１滴ずつ用いて処理した。その反応混合物を室温まで暖めた後、２時間撹拌した。その反応混合物を、０．１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）および氷（約５０ｇ）上に注いだ。その混合物を１０分間撹拌後、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、黄色固体（１３０ｍｇ，６０％）を生じた。
【０４３４】
【化１７７】
Figure 0003553886
【０４３５】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３５２．１；Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３５２．２。
実施例７６
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェノール
【０４３６】
【化１７８】
Figure 0003553886
【０４３７】
３−ヘキシル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例８４，０．３４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解させた。水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ，１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、その反応混合物を１時間撹拌後、更に水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ，３．０ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，５０ｍｌ）の添加によって急冷し、生成物を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、褐色ロウ質固体を生じた。その生成物を、シリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて溶離して精製して、純粋な生成物を黄色固体（０．１７ｇ，５１％）として生じた。
【０４３８】
【化１７９】
Figure 0003553886
【０４３９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２７４．１；Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ＋Ｈの理論値２７４．２。
実施例７７
トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０４４０】
【化１８０】
Figure 0003553886
【０４４１】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、０℃で冷却されたピリジン（１０ｍｌ）中溶液を、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．１４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件７）によって精製して、褐色固体（１７ｍｇ，１２％）を生じた。
【０４４２】
【化１８１】
Figure 0003553886
【０４４３】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０５．０；Ｃ１９Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４０５．２。
実施例７８
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド
【０４４４】
【化１８２】
Figure 0003553886
【０４４５】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、０℃で冷却されたピリジン（８ｍｌ）中溶液を、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（０．０８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温まで暖めた後、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件７）によって精製して、黄色固体（１５ｍｇ，１０％）を生じた。
【０４４６】
【化１８３】
Figure 0003553886
【０４４７】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１９．０；Ｃ２０Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１９．２。
実施例７９
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェノール
【０４４８】
【化１８４】
Figure 0003553886
【０４４９】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（０．５ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で、フルオロホウ酸（水中５０％，０．０８２ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−５℃まで冷却し、亜硝酸イソアミル（０．２ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。その反応混合物を−５℃で３０分間撹拌後、赤色ガムが形成された。上澄み液を除去し、水（４．５ｍｌ）中の濃硫酸（１．５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０分間、次に室温で１２時間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を用いて希釈し、ジクロロメタン（２５ｍｌｘ３）を用いて洗浄した。その水性層を、０．８８０アンモニア溶液を用いてｐＨ１０まで塩基性にし、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出した。後者の有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して黄色油状物を生じた。この粗製残留物を、ＦｌｏｒｉｓｉｌＴＭ（５ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９８：１５：０．５）を用いて溶離して精製して、黄色油状物（２０ｍｇ，２０％収率）を生じた。
【０４５０】
【化１８５】
Figure 0003553886
【０４５１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０７．９，Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ＋Ｈの理論値３０８．２。
実施例８０
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニルメタンスルホンアミド
【０４５２】
【化１８６】
Figure 0003553886
【０４５３】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）および１−（３−ヨードプロピル）−２−メチルベンゼン（ＥＰ２７９６８１ Ａ２号，４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（２３ｍｇ，３０％）として与えた。
【０４５４】
【化１８７】
Figure 0003553886
【０４５５】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９９．１；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３９９．２。
実施例８１
Ｎ−｛３−［３−（４−エチルベンジル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４５６】
【化１８８】
Figure 0003553886
【０４５７】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼン（３２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒用）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（３０ｍｇ，４１％）として与えた。
【０４５８】
【化１８９】
Figure 0003553886
【０４５９】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８４．８；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８５．２。
実施例８２
Ｎ−（３−｛３−［（Ｅ）−２−ヘキセニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４６０】
【化１９０】
Figure 0003553886
【０４６１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解したＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ヘキシン（Ｈ．Ａ．Ｊ．Ｃｈａｒｌｅｓ， および Ｒ．Ｊ．Ｂａｔｔｅｎ， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ １，１９８７，１９９９，３３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（３３ｍｇ，５０％）として与えた。
【０４６２】
【化１９１】
Figure 0003553886
【０４６３】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４７．０；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３４７．２。
実施例８３
Ｎ−シクロヘキシル−２−（６−メチル−６−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）アセトアミド
【０４６４】
【化１９２】
Figure 0003553886
【０４６５】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルアセトアミド（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒用）を加え、その反応を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（２２ｍｇ，２８％）として与えた。
【０４６６】
【化１９３】
Figure 0003553886
【０４６７】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０６．１；Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４０６．２。
実施例８４
Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−オキソプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４６８】
【化１９４】
Figure 0003553886
【０４６９】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジメトキシエチルエーテル（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、３−シクロヘキシル−３−オキソプロピル−４−ブロモベンゼンスルホネート（製造例９１，７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（４２ｍｇ，５２％）として与えた。
【０４７０】
【化１９５】
Figure 0003553886
【０４７１】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０５．１；Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４０５．２。
実施例８５
Ｎ−（３−｛３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４７２】
【化１９６】
Figure 0003553886
【０４７３】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）および１−アダマンチル−２−ヨードエタン（製造例９３，５８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（３２ｍｇ，３９％）として与えた。
【０４７４】
【化１９７】
Figure 0003553886
【０４７５】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２９．２；Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４２９．３。
実施例８６
６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０４７６】
【化１９８】
Figure 0003553886
【０４７７】
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２．７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の塩酸（２Ｍ，２０ｍｌ）中溶液を、氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．３ｇ，１９ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）中溶液を１滴ずつ用いて処理した。その反応混合物を３０分間撹拌後、ヨウ化カリウム（３．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）中溶液を徐々に加えた。その反応混合物を室温まで３時間にわたって暖め、次に９０℃で５分間加熱後、冷却し、水性飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）上に徐々に注いだ。次に、その反応混合物を、酢酸エチル（４ｘ７５ｍｌ）を用いて抽出し、暗色有機抽出物を、水性チオ硫酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗ，１００ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空中で濃縮して、黒色油状物（１．２ｇ）を生じた。その粗製残留物を、シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３０、次に３０：７０）を用いて溶離して精製して、黒色油状物（１６０ｍｇ，１２％）を生じた。
【０４７８】
【化１９９】
Figure 0003553886
【０４７９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１８．０；Ｃ２１Ｈ２４ １２９ＩＮ＋Ｈの理論値４１８．１。
実施例８７
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］ベンゾニトリル
【０４８０】
【化２００】
Figure 0003553886
【０４８１】
６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例８６，４９０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の脱気溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．６８ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）と、シアン化カリウム（３２０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）および中性活性アルミナ（６４０ｍｇ）の微粉混合物を窒素下で加えた。その反応混合物を、８０℃まで３時間、次に還流しながら３０分間加熱後、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。その混合物を、シリカゲル（７ｇ）上に吸収させた後、シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（９５：５、次に５０：５０）を用いて溶離して精製して、赤色固体（１６５ｍｇ，４４％）を生じた。
【０４８２】
【化２０１】
Figure 0003553886
【０４８３】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１７．０；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２＋Ｈの理論値３１７．２。
実施例８８
Ｎ−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４８４】
【化２０２】
Figure 0003553886
【０４８５】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，２００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３ｇ，３６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．０８ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（４２ｍｇ，１５％）として与えた。
【０４８６】
【化２０３】
Figure 0003553886
【０４８７】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３２５．１；Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３２５．２。
実施例８９
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４８８】
【化２０４】
Figure 0003553886
【０４８９】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，２００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３ｇ，３６ｍｍｏｌ）および１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］ベンゼン（０．１３ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（４０ｍｇ，１２％）として与えた。
【０４９０】
【化２０５】
Figure 0003553886
【０４９１】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８３．３；Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８３．２。
実施例９０
Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４９２】
【化２０６】
Figure 0003553886
【０４９３】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３ｇ，３６ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル（Ｊ．Ａ．Ｗｅｒｎｅｒ ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．， １９９６，６１，５８７）（０．０８ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（９０ｍｇ，２５％）として与えた。
【０４９４】
【化２０７】
Figure 0003553886
【０４９５】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０７．０；Ｃ２２Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４０７．２。
実施例９１
エキソ−Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４９６】
【化２０８】
Figure 0003553886
【０４９７】
［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］メタノール（製造例９４，１５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（０．２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、五酸化リン上で新たに蒸留されたメタンスルホニルクロリド（４．３μｌ，６．３ｍｇ，５５μｍｏｌ）を加えた。その反応を２時間撹拌し、室温まで徐々に暖めた。その混合物を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，５ｍｌ）中に注ぎ、水（２０ｍｌ）を用いて希釈した。水性相を、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた有機層を、ブライン（２５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｍｅｒｃｋ ２３０−４００メッシュシリカゲル（５ｇ）上において酢酸エチル：エタノール中２Ｍアンモニア（９８：２）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、所望の化合物を淡黄色油状物（５ｍｇ，２６％）として生じた。
【０４９８】
【化２０９】
Figure 0003553886
【０４９９】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６６．９；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３６７．２。
実施例９２
エキソ−Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０５００】
【化２１０】
Figure 0003553886
【０５０１】
３−［３−ヘキシル−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］アニリン（製造例９８，１１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（０．３ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、五酸化リンから新たに蒸留されたメタンスルホニルクロリド（３．４μｌ，５ｍｇ，４３μｍｏｌ）を加えた。その反応を３時間撹拌し、水（５ｍｌ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）の添加によって急冷した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出し、有機抽出物を、ブライン（２５ｍｌ）を用いて洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｍｅｒｃｋ ２３０−４００メッシュシリカゲル（５ｇ）上において酢酸エチル：エタノール中２Ｍアンモニア（９９：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、所望の生成物を淡黄色油状物（１１ｍｇ，７９％）として生じた。
【０５０２】
【化２１１】
Figure 0003553886
【０５０３】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋）３８０．６；Ｃ２０Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３８０．６。
実施例９３
Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０５０４】
【化２１２】
Figure 0003553886
【０５０５】
３−［３−ヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］アニリン（製造例１０１，１４３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素をフラッシされた乾燥フラスコ中の無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解させ、氷／メタノール浴中で−１２℃まで冷却した。ピリジン（５４μｌ，０．６７ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（３９μｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を室温まで徐々に暖めたが、その際、黄色から鮮黄褐色に変色した。３時間後、混合物を、水（２０ｍｌ）を用いて処理し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン：エーテル（２：１）を用いて溶離して精製して、生成物を黄褐色ガム（７１ｍｇ，４０％）として生じた。
【０５０６】
【化２１３】
Figure 0003553886
【０５０７】
ＭＳ（サーモスプレー）：（ＭＨ＋）４１９．４，Ｃ２０Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１９．５。
実施例９４
エキソ−Ｎ−［３−（６−シアノ−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０５０８】
【化２１４】
Figure 0003553886
【０５０９】
６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボニトリル（製造例１０５，１．７ｍｇ，６．０μｍｏｌ）の無水ピリジン（０．２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、五酸化リン上で新たに蒸留されたメタンスルホニルクロリド（０．５μｌ，０．８ｍｇ，６．６μｍｏｌ）を加えた。その反応を２時間撹拌し、室温まで徐々に暖めた。その混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）中に注ぎ、水（２０ｍｌ）を用いて希釈した。水性相を、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出し、有機抽出物を、ブライン（２５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、Ｍｅｒｃｋ ２３０−４００メッシュシリカゲル（５ｇ）上において酢酸エチル：ヘキサン：エタノール中２Ｍアンモニア（５０：４９：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、所望の化合物を淡黄色油状物（２ｍｇ，９２％）として生じた。
【０５１０】
【化２１５】
Figure 0003553886
【０５１１】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６２．１；Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３６２．２。
実施例９５
Ｎ−［３−ヘキシル−６−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）メチル］アセトアミド
【０５１２】
【化２１６】
Figure 0003553886
【０５１３】
Ｎ−｛［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］メチル｝アセトアミド（製造例１０８，６７ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）中溶液を、窒素下で撹拌し、氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０２ｍｌ，０．２５８ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を１６時間にわたって撹拌しながら室温まで徐々に暖めた。次に、その混合物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）を用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を用いて洗浄した。水性相を、ジクロロメタン（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、橙色残留物（８０ｍｇ）を生じた。精製は、シリカゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（２００：８：１、次に１５０：８：１）を用いて溶離して行って、標題化合物をクリーム色泡状物（６５ｍｇ，７８％）として生じた。
【０５１４】
【化２１７】
Figure 0003553886
【０５１５】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０８．４；Ｃ２１Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４０８．２。
実施例９６
｛６−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝メチル酢酸塩
【０５１６】
【化２１８】
Figure 0003553886
【０５１７】
窒素下で撹拌され且つ０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］メタノール（製造例９４，０．０３ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）溶液を、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ，０．１９ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０１ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジ上で精製して、生成物を透明ガラス（１１ｍｇ，３４％）として生じた。
【０５１８】
【化２１９】
Figure 0003553886
【０５１９】
ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７３．３；Ｃ２２Ｈ３２Ｎ２Ｏ３＋Ｈの理論値３７３．２。
実施例９７
Ｎ−（３−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５２０】
【化２２０】
Figure 0003553886
【０５２１】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３５ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモエチル）インドール（３７ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５５℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え、生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して褐色油状物を生じた。その粗生成物を、シリカゲル（８ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２ＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０、次に０：１００）を用いて溶離して精製した。標題化合物をガラス（２２ｍｇ，３３％）として得た。
【０５２２】
【化２２１】
Figure 0003553886
【０５２３】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１０．２；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１０．２。
実施例９８
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５２４】
【化２２２】
Figure 0003553886
【０５２５】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（製造例１１４，６５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、０℃まで冷却した。その溶液を、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２８ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ用いて処理した後、室温で１８時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２８ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。その残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）を用いて溶離して部分精製してオフホワイト固体を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって更に精製して、標題化合物をオフホワイト固体（２２ｍｇ，３５％，ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃）として生じた。
【０５２６】
【化２２３】
Figure 0003553886
【０５２７】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４３９．３；Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４３９．２。
実施例９９
Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０５２８】
【化２２４】
Figure 0003553886
【０５２９】
Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルボニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（製造例１１５，９４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４０ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製して淡褐色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（３ｍｌ）および飽和ブライン（２ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（６２ｍｇ，６８％）として与えた。その遊離塩基（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液，０．１５３ｍｌ）を用いて処理した。その不均一懸濁液を真空中で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を白色固体（５０ｍｇ，８３％）として与えた。
【０５３０】
【化２２５】
Figure 0003553886
【０５３１】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９７．５；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３９７．２。
実施例１００
Ｎ−（３−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５３２】
【化２２６】
Figure 0003553886
【０５３３】
Ｎ−（３−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１１６，８７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４０ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製して淡褐色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（３ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（４５ｍｇ，５３％）として与えた。
【０５３４】
【化２２７】
Figure 0003553886
【０５３５】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２７．３；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈの理論値４２７．２。
実施例１０１
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５３６】
【化２２８】
Figure 0003553886
【０５３７】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１１７，５５ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２６ｍｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２６ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製して淡黄色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（３ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（２８ｍｇ，５２％）として与えた。
【０５３８】
【化２２９】
Figure 0003553886
【０５３９】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２４．１；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４２４．２。
実施例１０２
Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５４０】
【化２３０】
Figure 0003553886
【０５４１】
Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１１８，８６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４２ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４２ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製して淡黄色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（３ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（５２ｍｇ，６２％）として与えた。その遊離塩基（４５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液，０．１２３ｍｌ）を用いて処理した。その不均一懸濁液を真空中で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を白色固体（４６ｍｇ，９４％）として与えた。
【０５４２】
【化２３１】
Figure 0003553886
【０５４３】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０３．３；Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４０３．２。
実施例１０３
Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５４４】
【化２３２】
Figure 0003553886
【０５４５】
Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１１９，３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．１２ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．１２ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製して、標題化合物を淡黄色油状物（５．２ｍｇ，１９％）として与えた。
【０５４６】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４５３．１；Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４５３．１。
実施例１０４
Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５４７】
【化２３３】
Figure 0003553886
【０５４８】
Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１２０，９６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４４ｍｌ，０．４４ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４４ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製して淡黄色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（３ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（３２ｍｇ，３４％）として与えた。その遊離塩基（２３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液，０．０６ｍｌ）を用いて処理した。その不均一懸濁液を真空中で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を白色固体（２０ｍｇ，８０％）として与えた。
【０５４９】
【化２３４】
Figure 0003553886
【０５５０】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２９．０；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈの理論値４２９．２。
実施例１０５
Ｎ−（３−｛３−［２−（５−クロロ−３−チエニル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５５１】
【化２３５】
Figure 0003553886
【０５５２】
Ｎ−（３−｛３−［２−（５−クロロ−３−チエニル）アセチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１２１，４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２２ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２２ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して淡黄色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製して、極めて淡黄色の油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（３ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（１４ｍｇ，３３％）として与えた。
【０５５３】
【化２３６】
Figure 0003553886
【０５５４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１１．１；Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈの理論値４１１．１。
実施例１０６
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチル−３−フェニルブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０５５５】
【化２３７】
Figure 0003553886
【０５５６】
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチル−３−フェニルブタノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（製造例１２２，５９ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２８ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２８ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して淡黄色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製して淡褐色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１５ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（７％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（５ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（３８ｍｇ，６６％）として与えた。
【０５５７】
【化２３８】
Figure 0003553886
【０５５８】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１３．２；Ｃ２４Ｈ３２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１３．２。
実施例１０７
Ｎ−（３−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５５９】
【化２３９】
Figure 0003553886
【０５６０】
Ｎ−（３−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１２３，１３５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．６８ｍｌ，０．６８ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２０時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．６８ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮してガラス状油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製して淡褐色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１５ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（７％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（５ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（６９ｍｇ，５０％）として与えた。
【０５６１】
【化２４０】
Figure 0003553886
【０５６２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２４．２；Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４２４．２。
実施例１０８
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（４−ピリジニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５６３】
【化２４１】
Figure 0003553886
【０５６４】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（４−ピリジニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１２４，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を１０℃で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。１８時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物（７０ｍｇ）を与えた。その遊離塩基を、無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を、塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液，０．１８ｍｌ）を用いて処理した。得られた沈澱から過剰のジエチルエーテルを傾瀉し、残留する懸濁液を真空中で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を白色固体（６４ｍｇ，８３％）として与えた。
【０５６５】
【化２４２】
Figure 0003553886
【０５６６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８６．２；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８６．２。
実施例１０９
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（２−ナフチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５６７】
【化２４３】
Figure 0003553886
【０５６８】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，１２２ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に、２−（２−ブロモエチル）ナフタレン（Ａ．Ｋ．Ｍｉｔｒａ， Ｒ．Ｃ．Ｂａｎｎｅｒｊｅｅ および Ｒ．Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ， Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， １９７１，４８，３９１，９５ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１０２ｍｇ，１．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃で６時間加熱後、室温まで冷却させた。その混合物を水（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）とに分配し、水性層をジクロロメタン（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して褐色油状物（１３０ｍｇ）を生じた。その残留物を、シリカゲル（８ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２ＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（４００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物として与えた。その遊離塩基を、無水ジエチルエーテル（２ｍｌ）およびジクロロメタン（０．５ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を、塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液，０．１５ｍｌ）を用いて処理した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を淡黄色固体（５２ｍｇ，２８％）として与えた。
【０５６９】
【化２４４】
Figure 0003553886
【０５７０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２１．２；Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４２１．２。
実施例１１０
Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェネチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０５７１】
【化２４５】
Figure 0003553886
【０５７２】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（製造例５３，１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェネチル（Ｐ．Ｅ．Ｃｒｏｓｓ， Ｊ．Ｅ．Ａｒｒｏｗｓｍｉｔｈ， Ｇ．Ｎ．Ｔｈｏｍａｓ， Ｒ．Ｐ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ， ＤＤ２８１５９９Ａ５，９７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加え、その反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物として与えた。その油状物を、分離用ＨＰＬＣ（条件９）によって更に精製して、標題化合物を無色ガラス（１１ｍｇ，７％）として生じた。
【０５７３】
【化２４６】
Figure 0003553886
【０５７４】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４６４．０；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ２＋Ｈの理論値４６４．１。
実施例１１１
Ｎ−［２，４−ジクロロ−５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０５７５】
【化２４７】
Figure 0003553886
【０５７６】
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（実施例６，１３２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に０℃で、塩素（酢酸中０．１３２Ｍ溶液，２．９４ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。その混合物を３時間撹拌し、室温まで徐々に加温した。その反応混合物を、飽和炭酸カリウム水溶液の注意深い添加によってｐＨ８まで塩基性にし、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（１００：２：１、次に１００：４：１）を用いて溶離して精製して、２種類の生成物の混合物を生じた。それら２種類の生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件１０）によって分離して、最初に標題化合物を無色ガラス（１２ｍｇ，７％）として与えた。
【０５７７】
【化２４８】
Figure 0003553886
【０５７８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１９．０；Ｃ１９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１９．１。
実施例１１２
Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０５７９】
【化２４９】
Figure 0003553886
【０５８０】
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（実施例６，１３２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に０℃で、塩素（酢酸中０．１３２Ｍ溶液，２．９４ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。その混合物を３時間撹拌し、室温まで徐々に加温した。その反応混合物を、飽和炭酸カリウム水溶液の注意深い添加によってｐＨ８まで塩基性にし、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填した Ｓｅｐ−ＰａｋＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（１００：２：１、次に１００：４：１）を用いて溶離して精製して、２種類の生成物の混合物を生じた。それら２種類の生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件１０）によって分離して、最初に、Ｎ−［２，４−ジクロロ−５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドを無色ガラス（実施例１１１，１２ｍｇ，７％）として与えた。分離用ＨＰＬＣ（条件１０）を用いて更に溶離して、標題化合物を無色ガラス（１１ｍｇ，７％）として与えた。
【０５８１】
【化２５０】
Figure 0003553886
【０５８２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１９．０；Ｃ１９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４１９．１。
実施例１１３
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５８３】
【化２５１】
Figure 0003553886
【０５８４】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１２５，２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．９９ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（１．０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。１５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して淡黄色油状物を与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２ＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（１３５ｍｇ，７０％）として与えた。
【０５８５】
【化２５２】
Figure 0003553886
【０５８６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９１．１；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈの理論値３９１．１。
実施例１１４
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５８７】
【化２５３】
Figure 0003553886
【０５８８】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１２６，２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．９９ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（１ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。１５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して淡黄色油状物を与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２ＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（１０８ｍｇ，５６％）として与えた。
【０５８９】
【化２５４】
Figure 0003553886
【０５９０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９１．１；Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈの理論値３９１．１。
実施例１１５
（３−ヘキシル−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）メチルメチル炭酸塩
【０５９１】
【化２５５】
Figure 0003553886
【０５９２】
［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］メタノール（製造例９４，０．０３ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下において０℃で撹拌した。その反応混合物を、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて処理後、クロロギ酸メチル（０．０１ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。その反応混合物を室温まで暖め、２時間撹拌後、水性飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）上に注いだ。生成物を、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、真空中で濃縮して褐色残留物を生じた。その粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件１１）によって精製して、透明ガラス（６ｍｇ，１５％収率）を生じた。
【０５９３】
【化２５６】
Figure 0003553886
【０５９４】
実施例１１６
Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０５９５】
【化２５７】
Figure 0003553886
【０５９６】
Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（製造例１２７，２００ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中懸濁液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．９７ｍｌ，０．９７ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（１．０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、１８０ｍｇの淡黄色油状物を与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２ＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（３０分間にわたって１００：０〜０：１００）、次に酢酸エチル：メタノール（１５分間にわたって１００：０〜０：１００）を用いて溶離して精製して、標題化合物を白色泡状物（１３６ｍｇ，７０％）として与えた。
【０５９７】
【化２５８】
Figure 0003553886
【０５９８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９７．４；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値３９７．２。
実施例１１７
Ｎ−（３−｛３−［３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５９９】
【化２５９】
Figure 0003553886
【０６００】
Ｎ−（３−｛３−［３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１２８，１００ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４２ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４５０ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、９５ｍｇの無色油状物を与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２ＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（３０分間にわたって１００：０〜０：１００）、次に酢酸エチル：メタノール（１５分間にわたって１００：０〜０：１００）を用いて溶離して精製して、標題化合物を白色泡状物（５６ｍｇ，４６％）として与えた。
【０６０１】
【化２６０】
Figure 0003553886
【０６０２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４５６．２；Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４５６．２。
実施例１１８
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６０３】
【化２６１】
Figure 0003553886
【０６０４】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１２９，１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，８０μｌ，８０μｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（１００μｌ）、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、１０ｍｇの無色油状物を与えた。これを、シリカゲル（１ｇ）を用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３ｍｇ，１９％）として与えた。
【０６０５】
【化２６２】
Figure 0003553886
【０６０６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８６．２；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８６．２。
実施例１１９
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６０７】
【化２６３】
Figure 0003553886
【０６０８】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１３０，１５０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．７２ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．７５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（７５０ｍｇ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。１５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、１４０ｍｇの無色油状物を与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２ＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（３０分間にわたって１００：０〜０：１００）、次に酢酸エチル：メタノール（５分間にわたって１００：０〜０：１００）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（７４ｍｇ，５０％）として与えた。
【０６０９】
【化２６４】
Figure 0003553886
【０６１０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０５；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈの理論値４０５。
実施例１２０
Ｎ−（３−｛３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６１１】
【化２６５】
Figure 0003553886
【０６１２】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（製造例５３，４５０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３７５ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロプロピル）−４−メトキシベンゼン（２７４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、その反応を５５℃で３日間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１５ｍｌ）を用いて処理し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１５ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、５７０ｍｇの褐色ガムを与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ １２ＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２５０：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３７ｍｇ，６％）として与えた。
【０６１３】
【化２６６】
Figure 0003553886
【０６１４】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１５；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４１５。
実施例１２１
Ｎ−（３−｛３−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６１５】
【化２６７】
Figure 0003553886
【０６１６】
Ｎ−（３−｛３−［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１３１，１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で７時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）および酢酸エチル（２．５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を一晩撹拌させた後、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（２ｇ）を用いたクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（６０：４０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（７７ｍｇ，８０％）として与えた。
【０６１７】
【化２６８】
Figure 0003553886
【０６１８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）４１９．２；Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４１９．２。
ＩＲ？ｍａｘ（ポリエチレンカード）／ｃｍ−１：１６０７（ｗ），１４７２（ｗ），１３２５（ｍ），１１５６（ｓ）。
【０６１９】
実施例１２２
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６２０】
【化２６９】
Figure 0003553886
【０６２１】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１３２，１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で７時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）および酢酸エチル（２．５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を一晩撹拌させた後、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（２ｇ）を用いたクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（６０：４０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３２ｍｇ，３３％）として与えた。
【０６２２】
【化２７０】
Figure 0003553886
【０６２３】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８９．１；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈの理論値３８９．１。
ＩＲ？ｍａｘ（ポリエチレンカード）／ｃｍ−１：１６０７（ｗ），１４７２（ｗ），１３２５（ｍ），１１５５（ｓ），９７１（ｍ）。
【０６２４】
実施例１２３
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６２５】
【化２７１】
Figure 0003553886
【０６２６】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１３３，１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で７時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）および酢酸エチル（２．５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を一晩撹拌させた後、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（２ｇ）を用いたクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（６０：４０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（６７ｍｇ，６９％）として与えた。
【０６２７】
【化２７２】
Figure 0003553886
【０６２８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）３８９．１；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈの理論値３８９．１。
ＩＲ？ｍａｘ（ポリエチレンカード）／ｃｍ−１：１６０７（ｗ），１４７２（ｗ），１３２５（ｍ），１１５５（ｓ），９７４（ｍ）。
【０６２９】
実施例１２４
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６３０】
【化２７３】
Figure 0003553886
【０６３１】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１３４，１００ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で７時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）および酢酸エチル（２．５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を一晩撹拌させた後、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（２ｇ）を用いたクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（６０：４０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（６０ｍｇ，６２％）として与えた。
【０６３２】
【化２７４】
Figure 0003553886
【０６３３】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）４０３．２；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈの理論値４０３．２。
ＩＲ？ｍａｘ（ポリエチレンカード）／ｃｍ−１：２３６０（ｍ），１６０７（ｗ），１４７２（ｗ），１３２５（ｍ），１１５５（ｓ），９７５（ｍ）。
【０６３４】
実施例１２５
Ｎ−（２−｛３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６３５】
【化２７５】
Figure 0003553886
【０６３６】
２−［３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例１４０，３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において室温で、メタンスルホニルクロリド（１３μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で２日間撹拌した。氷（２ｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、層を分離し、水性層を更にジクロロメタン（５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（１．５ｇ）を用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（５．２ｍｇ，１４％）として与えた。
【０６３７】
【化２７６】
Figure 0003553886
【０６３８】
実施例１２６
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【０６３９】
【化２７７】
Figure 0003553886
【０６４０】
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，１．００ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．２８ｍｌ，３．５８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈澱を濾過によって集めて、標題化合物を白色結晶性固体（１．１９ｇ，８７％）として与えた。
【０６４１】
融点２１２〜２１４℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８５．８；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８５．２。
【０６４２】
実施例１２７
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドベンゼンスルホン酸塩
【０６４３】
【化２７８】
Figure 0003553886
【０６４４】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１，５３．８８ｇ，０．１４ｍｏｌ）の２−ブタノン（４８０ｍｌ）中溶液を、還流下で加熱した。その溶液に、ベンゼンスルホン酸（２２．１７ｇ，０．１４ｍｏｌ）の２−ブタノン（５０ｍｌ）中溶液を加え、その反応混合物を還流下で３０分間加熱後、１０℃まで２時間にわたって冷却した。得られた沈澱を濾過によって集めて、標題化合物をベージュ色結晶性固体（７３．５５ｇ，９７％）として与えた。
【０６４５】
融点１６６〜１６８℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８５．７；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８５．２。
【０６４６】
実施例１２８
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド ｐａｒａ −トルエンスルホン酸塩
【０６４７】
【化２７９】
Figure 0003553886
【０６４８】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１，２５．００ｇ，６５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）中溶液を、還流下で加熱した。その溶液に、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸（１２．３６ｇ，７２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を還流下で６０分間加熱後、１０℃まで２時間にわたって冷却した。得られた沈澱を濾過によって集めて、標題化合物を白色固体（３５．４６ｇ，９５％）として与えた。
【０６４９】
融点１８２〜１８４℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８５．３；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８５．２。
【０６５０】
実施例１２９
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドＬ−酒石酸塩
【０６５１】
【化２８０】
Figure 0003553886
【０６５２】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１，２．００ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の工業用変性アルコール（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ Ｓｐｒｉｔｓ）（２０ｍｌ）中溶液を、還流下で加熱した。その溶液に、Ｌ−酒石酸（０．８６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を還流下で３０分間加熱後、１０℃まで２時間にわたって冷却した。得られた沈澱を濾過によって集めて、標題化合物を白色固体（１．４０ｇ，５０％）として与えた。
【０６５３】
融点１６２〜１６４℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８５．５；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８５．２。
【０６５４】
実施例１３０
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドコハク酸塩
【０６５５】
【化２８１】
Figure 0003553886
【０６５６】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１，２．００ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の工業用変性アルコール（２０ｍｌ）中溶液を、還流下で加熱した。その溶液に、コハク酸（０．６８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を還流下で３０分間加熱後、１０℃まで２時間にわたって冷却した。得られた沈澱を濾過によって集めて、標題化合物を白色固体（１．４２ｇ，５４％）として与えた。
【０６５７】
融点１６２〜１６４℃。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８５．４；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８５．２。
【０６５８】
実施例１３１
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド製剤
静脈内投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６５９】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）− ４５ｍｇ
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）−
メタンスルホンアミド酢酸塩（実施例２）
ジメチルスルホキシド ２．０２ｍｌ
０．９％ｗ：ｖ塩化ナトリウム水溶液 ４２．９８ｍｌ
実施例１３２
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド製剤
経口カプセル投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６６０】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）− ５９．４ｍｇ
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）−
メタンスルホンアミド塩酸塩（実施例１２６）
テトラグリコール ２．７１５ｍｌ
ポリエチレングリコール４００ ２．７１５ｍｌ
５０：５０のテトラグリコール：ポリエチレングリコール４００中のＮ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（実施例１２６）の懸濁液を、Ｄｅｎｌｅｙ Ｓｐｉｒｏｍｉｘ ５ＴＭに一晩入れて溶液を与えた。その溶液を、０サイズのゼラチン硬カプセルシェル中に入れ、カプセルリドをカプセル本体の上に置き、密封した。
【０６６１】
実施例１３３
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド製剤
経口強制飼養投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６６２】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）− １４０ｍｇ
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）−
メタンスルホンアミド ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩（実施例１２８）
ポリエチレングリコール ７０ｍｌ
実施例１３４
Ｎ−（３−｛３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド製剤
経口強制飼養投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６６３】
Ｎ−（３−｛３−ヘキシル−６−メチル−３− ８０ｍｇ
アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝−
フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（実施例６）
ポリエチレングリコール ４０ｍｌ
実施例１３５
Ｎ−（３−｛３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）エタンスルホンアミド製剤 経口強制飼養投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６６４】
Ｎ−（３−｛３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６− ７０ｍｇ
メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝−
フェニル）エタンスルホンアミド塩酸塩（実施例５）
水 ３５ｍｌ
実施例１３６
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６６５】
【化２８２】
Figure 0003553886
【０６６６】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１４１，１７２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において室温で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１時間３０分間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を窒素流を用いて濃縮して、２１５ｍｇの淡褐色油状物を与えた。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ＳＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（３００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡褐色油状物（７８ｍｇ，４７％）として与えた。
【０６６７】
【化２８３】
Figure 0003553886
【０６６８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３８４．３；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３８４．２。
実施例１３７
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６６９】
【化２８４】
Figure 0003553886
【０６７０】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１４２，２０６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において室温で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１時間３０分間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を窒素流を用いて濃縮して、２２１ｍｇの淡褐色油状物を与えた。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ＳＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（３００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を暗黄色油状物（８４ｍｇ，４２％）として与えた。
【０６７１】
【化２８５】
Figure 0003553886
【０６７２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４３４．３；Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４３４．２。
実施例１３８
Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６７３】
【化２８６】
Figure 0003553886
【０６７４】
Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１４３，２２８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において室温で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１時間３０分間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を窒素流を用いて濃縮して、６５０ｍｇの淡褐色油状物を与えた。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ＳＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（３００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状物（１９８ｍｇ，９０％）として与えた。
【０６７５】
【化２８７】
Figure 0003553886
【０６７６】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４４２．３；Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４４２．２。
実施例１３９
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６７７】
【化２８８】
Figure 0003553886
【０６７８】
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１４４，１９１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において室温で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１時間３０分間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を窒素流を用いて濃縮して、２２１ｍｇの暗黄色油状物を与えた。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ＳＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（３００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡褐色油状物（１０２ｍｇ，５６％）として与えた。
【０６７９】
【化２８９】
Figure 0003553886
【０６８０】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９８．３；Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３９８．２。
実施例１４０
Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛（Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０６８１】
【化２９０】
Figure 0003553886
【０６８２】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛（Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（製造例１４５，２４０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において室温で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）の追加の添加は１滴ずつ行い、その反応混合物を更に３０分間放置した。急速撹拌される反応混合物を、水（１．０ｍｌ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１時間３０分間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を窒素流を用いて濃縮して、６８９ｍｇの淡黄色油状物を与えた。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填した Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ＳＴＭカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（６００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（７７ｍｇ，３３％）として与えた。
【０６８３】
【化２９１】
Figure 0003553886
【０６８４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４５１．４；Ｃ２３Ｈ２５ １９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４５１．２。
実施例１４１
Ｎ−（３−｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６８５】
【化２９２】
Figure 0003553886
【０６８６】
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，２２６ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に、２−（３−ブロモプロピル）−１，３−ジクロロベンゼン（Ｊ．Ａｕｇｓｔｅｉｎ ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９６７，１０，３９１；２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１８７ｍｇ，２．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃で一晩加熱後、室温まで冷却させた。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して褐色油状物（３２５ｍｇ）を生じた。その残留物を、シリカ（５ｇ）ゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２５０：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（４２ｍｇ，１３％）として与えた。
【０６８７】
【化２９３】
Figure 0003553886
【０６８８】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４５３；Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値４５３。
実施例１４２
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４−フェニルブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０６８９】
【化２９４】
Figure 0003553886
【０６９０】
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４−フェニルブタノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（製造例１４６，１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４８ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４８ｍｌ）、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１５分間撹拌させ、濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、１０２ｍｇの淡黄色油状物を与えた。その残留物を、シリカ（４ｇ）ゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２５０：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（８０ｍｇ，８４％）として与えた。
【０６９１】
【化２９５】
Figure 0003553886
【０６９２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９８．８；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈの理論値３９９．２。
実施例１４３
Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６９３】
【化２９６】
Figure 0003553886
【０６９４】
Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１４７，１００ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４７ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４７ｍｌ）、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１５分間撹拌させ、濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、１０３ｍｇの淡黄色油状物を与えた。その残留物を、シリカ（４ｇ）ゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２５０：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（８６ｍｇ，８９％）として与えた。
【０６９５】
【化２９７】
Figure 0003553886
【０６９６】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１５．１；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの理論値４１５．２。
実施例１４４
Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０６９７】
【化２９８】
Figure 0003553886
【０６９８】
Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（製造例１４８，１００ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４７ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４７ｍｌ）、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１５分間撹拌させ、濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、１０４ｍｇの淡黄色油状物を与えた。その残留物を、シリカ（４ｇ）ゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル：０．８８０アンモニア（５０：５０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（７４ｍｇ，７６％）として与えた。
【０６９９】
【化２９９】
Figure 0003553886
【０７００】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１３．２；Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ２＋Ｈの理論値４１３．１。
製造例１
（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸エチル
窒素下において−１０℃で撹拌されているテトラヒドロフラン（１ｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液，２０ｇ，０．５ｍｏｌ）溶液に、トリエチルホスホノアセテート（１１２ｇ，０．５ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。追加分の水素化ナトリウム（油中６０％分散液，２０ｇ，０．５ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１ｌ）を加えた後、トリエチルホスホノアセテート（１１２ｇ，０．５ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。３−ニトロアセトフェノン（１６５ｇ，１ｍｏｌ）を、温度が１０℃未満で維持されるように少量ずつ加えた。その混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。水（２ｌ）を加え、その混合物をジエチルエーテル（２ｘ１ｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を水（１ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をイソプロパノールから再結晶させて、最初の標題化合物収量を白色固体（９０ｇ，３８％）として生じた。
【０７０１】
【化３００】
Figure 0003553886
【０７０２】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＮＨ４ ＋］２５３．１；Ｃ１２Ｈ１３ＮＯ４＋ＮＨ４の理論値２５３．１。
製造例２
（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテン−１−オール
（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸エチル（製造例１，１０２ｇ，０．４３ｍｏｌ）のトルエン（１４００ｍｌ）中溶液に、窒素下において−１０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，１ｌ）を３時間にわたって滴加した後、その混合物を０℃で１時間撹拌した。水（４００ｍｌ）を注意深く加えた後、炭酸水素ナトリウム（３００ｇ）を加えた。得られたスラリーを激しく１０分間撹拌後、酢酸エチル（２ｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌した。その混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を淡褐色油状物（８１ｇ，９７％）として生じた。
【０７０３】
【化３０１】
Figure 0003553886
【０７０４】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］１９４．１；Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３＋Ｈの理論値１９４．１。
製造例３
１−［（Ｅ）−３−クロロ−１−メチル−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン
Ｎ−クロロスクシンイミド（５２．３ｇ，０．３９ｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍｌ）中溶液に０℃で、ジメチルスルフィド（２７．９ｍｌ，０．３８ｍｏｌ）を１時間にわたって滴加した。その混合物に、（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテン−１−オール（製造例２，７２ｇ，０．３７３ｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液を０℃で３０分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで１時間にわたって加温した後、ブライン（５００ｍｌ）上に注いだ。層を分離し、水性層をエーテル（５００ｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、１０：１のヘキサン／酢酸エチル、次に４：１のヘキサン／酢酸エチルまでの勾配を用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の固体（６９ｇ，８８％）として生じた。
【０７０５】
ｍｐ４６〜４７℃。
【０７０６】
【化３０２】
Figure 0003553886
【０７０７】
製造例４
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−メチル−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（５．１５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４０ｍｌ）中溶液に、臭素（３．１５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を、温度が−１０℃を越えないような速度で５分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで暖めた後、これに、（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテン−１−オール（製造例２，４ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を加えた。その混合物を静かに６５℃まで１時間加温し、室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）上に注いだ。その混合物を真空中で濃縮後、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加えた。その混合物を濾過し、再度真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカカラム（３００ｇ）クロマトグラフィーにより、３：１のヘキサン／ジクロロメタン、次に１：１のヘキサン／ジクロロメタンを用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（４ｇ，７５％）として生じた。
【０７０８】
【化３０３】
Figure 0003553886
【０７０９】
製造例５
３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
１−［（Ｅ）−３−クロロ−１−メチル−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン（製造例３，３６ｇ，０．１７ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（５０ｍｌ，５４．２５ｇ，０．４７５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を室温で８時間にわたって滴加した後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物に、追加のジアゾ酢酸エチル（５０ｍｌ，５４．２５ｇ，０．４７５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を室温で７時間にわたって滴加した後、混合物を室温で更に１６時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラム（１ｋｇ）クロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン／ジクロロメタン、次にジクロロメタンを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮後、窒素流下で１６時間濃縮した。残留物を、シリカカラム（２ｋｇ）クロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン／ジクロロメタン、次にジクロロメタンを用いて溶離して更に精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（１４．２ｇ，２９％）として生じた。
【０７１０】
【化３０４】
Figure 0003553886
【０７１１】
製造例６
３−（ブロモメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−メチル−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン（製造例４，４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（３．１ｍｌ，２．８４ｇ，２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を室温で４．５時間にわたって滴加した。その混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラム（１００ｇ）クロマトグラフィーにより、２：１のヘキサン／ジクロロメタン、次にジクロロメタンを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮後、分離用ＨＰＬＣ（条件１）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸発により、標題化合物を無色油状物（０．５ｇ，１１％）として生じた。
【０７１２】
【化３０５】
Figure 0003553886
【０７１３】
製造例７
６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（製造例５，１４．４ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（１２ｇ，１４３ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルアミン（３８．８ｇ，４１ｍｌ，２９０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃まで７時間加熱後、室温まで冷却し、水（１０００ｍｌ）上に注いだ。その混合物をジエチルエーテル（２ｘ５００ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた抽出物を水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次にジクロロメタン／酢酸エチル４：１を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（６．２ｇ，３６％）として生じた。
【０７１４】
【化３０６】
Figure 0003553886
【０７１５】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３５１．１；Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３＋Ｈの理論値３５１．２。
製造例８
３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン
方法Ａ：
６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例７，６．２ｇ，１７．７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液に、窒素下において室温で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１００ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を滴加した後、その混合物を静かに４時間還流させた。その混合物を冷却後、水（２００ｍｌ）の注意深い添加によって急冷した。混合物のｐＨは、希塩酸の添加によって４に調整後、希水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ１０に調整した。その混合物を、酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、５．２ｇの黄色油状物を生じた。これをエタノール（２００ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（３００ｍｇ）を加え、その混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、ＡｒｂｏｃｅｌＴＭを介して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（４．６ｇ，８５％）として生じた。
【０７１６】
または方法Ｂ：
（ｉ）６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例１３６，１５．０ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の窒素下撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．２７ｇ，８６．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（１６．３６ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで２時間にわたって暖めた後、還流下で更に２時間加熱した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、ピペラジンの水溶液（１２０ｍｌ中２０．９２ｇ）を加えた。次に、反応混合物を還流下で１８時間加熱した。テトラヒドロフランを蒸留によって除去し、反応混合物を５０℃まで冷却させた。酢酸エチル（９０ｍｌ）を加え、得られた二相混合物を室温まで冷却させた。相を分離し、有機抽出物を水（３ｘ６０ｍｌ）を用いて洗浄して、６−（３−ニトロフェニル）−６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの酢酸エチル中溶液を与えた。
【０７１７】
（ｉｉ）その反応混合物に、木炭上５％パラジウム（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ８７型，１．５ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）に２５℃で１６時間置いた。触媒を、ＣｅｌｉｔｅＴＭを介する濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として与え、これは放置すると結晶化した（１１．０９ｇ，８８％）。
【０７１８】
【化３０７】
Figure 0003553886
【０７１９】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３０７．３；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２＋Ｈの理論値３０７．２。
製造例９
３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（製造例５，１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の３−シクロヘキシルプロピルアミン（［Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ− Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． （１９９２），２７，３２１−３３０］，２．９ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）中溶液を、１６０℃まで１６時間加熱した。その混合物を冷却し、２Ｎ塩酸溶液（２０ｍｌ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（２００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次にジエチルエーテルを用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を琥珀色油状物（８７０ｍｇ，７３％）として生じた。
【０７２０】
【化３０８】
Figure 0003553886
【０７２１】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３５７．１；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３＋Ｈの理論値３５７．２。
製造例１０
３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］アニリン
３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例９，５６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に、窒素下において室温で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．８ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）を滴加した後、その混合物を静かに４．５時間還流させた。その混合物を冷却後、水（３０ｍｌ）の注意深い添加によって急冷した。混合物のｐＨは、希塩酸の添加によって１に調整後、希水酸化ナトリウム溶液の添加によってｐＨ１０に調整した。その混合物を、酢酸エチル（４０ｍｌ）を用いて抽出し、有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、５０ｍｇの黄色油状物を生じた。これをエタノール（６ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加え、その混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、６０℃で７時間撹拌した。混合物を冷却し、ＡｒｂｏｃｅｌＴＭを介して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（５０ｍｇ，９９％）として生じた。
【０７２２】
【化３０９】
Figure 0003553886
【０７２３】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３１３．４；Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２＋Ｈの理論値３１３．３。
製造例１１
３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（製造例５，２０ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）のヘキシルアミン（３６ｍｌ，２７０ｍｍｏｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（５．６４ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、水（８０ｍｌ）を用いて希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、２：１〜１：２の勾配のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（１４．２ｇ，６７％）として生じた。
【０７２４】
【化３１０】
Figure 0003553886
【０７２５】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３１７．５；Ｃ１８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈの理論値３１７．２。
製造例１２
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン
３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例１１，１０．７ｇ，３３．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の窒素下溶液に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液（１００ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を室温で１時間にわたって滴加した。その混合物を５０℃まで２時間加熱後、室温まで冷却した。水（５０ｍｌ）を注意深く加え、混合物を１時間撹拌後、テトラヒドロフランを真空中で除去した。水性残留物を、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）の添加によって酸性にした後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）の添加によって塩基性にした。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエタノール（４５０ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（５００ｍｇ）を加え、その混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、５０℃で２４時間撹拌した。その混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭを介して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：２の酢酸エチル／メタノール／アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（３．３ｇ，３６％）として生じた。
【０７２６】
【化３１１】
Figure 0003553886
【０７２７】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２７３．４；Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２＋Ｈの理論値２７３．２。
製造例１３
（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ペンテン酸エチル
窒素下において−１０℃で撹拌されているテトラヒドロフラン（２ｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％分散液，４０ｇ，１．０ｍｏｌ）溶液に、トリエチルホスホノアセテート（２２４ｇ，１．０ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。３−ニトロプロピオフェノン（１８０ｇ，１ｍｏｌ）を、温度が１０℃未満で維持されるように少量ずつ加えた。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。水（１．５ｌ）を加え、その混合物をジエチルエーテル（２ｘ１ｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を水（１ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、その残留物を、シリカカラム（４ｘ２ｋｇ）クロマトグラフィーにより、１２：１のヘキサン／ジエチルエーテルを用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（１０５ｇ，４２％）として生じた。
【０７２８】
【化３１２】
Figure 0003553886
【０７２９】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２５０．０；Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４＋Ｈの理論値２５０．１。
製造例１４
（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ペンテン−１−オール
（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ペンテン酸エチル（製造例１３，１０５ｇ，０．４３ｍｏｌ）のトルエン（１４００ｍｌ）中溶液に、窒素下において−１０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，１ｌ，１．０ｍｏｌ）を３時間にわたって滴加した後、その混合物を０℃で１時間撹拌した。水（４００ｍｌ）を注意深く加えた後、炭酸水素ナトリウム（７００ｇ）を加えた。得られたスラリーを激しく１０分間撹拌後、酢酸エチル（２ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。その混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を淡褐色油状物（８０ｇ，９０％）として生じた。
【０７３０】
【化３１３】
Figure 0003553886
【０７３１】
製造例１５
１−［（Ｅ）−３−クロロ−１−エチル−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン
Ｎ−クロロスクシンイミド（５２．３ｇ，０．３９ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２ｌ）中溶液に０℃で、ジメチルスルフィド（２７．９ｍｌ，０．３８ｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。その混合物に、（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ペンテン−１−オール（製造例１４，８０ｇ，０．３９ｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中溶液を０℃で２０分間にわたって滴加した。その混合物を室温まで１時間にわたって加温し、室温で１６時間撹拌後、水（２ｌ）とジクロロメタン（１ｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィー（２ｋｇ）により、１０：１のヘキサン／ジエチルエーテルを用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（５４ｇ，６２％）として生じた。
【０７３２】
【化３１４】
Figure 0003553886
【０７３３】
製造例１６
３−（クロロメチル）−２−エチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
１−［（Ｅ）−３−クロロ−１−エチル−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン（製造例１５，５０ｇ，０．２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（５０ｍｌ，５４．２５ｇ，０．４７５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を室温で６時間にわたって滴加した後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（２０ｍｌ，２１．７０ｇ，０．１９０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を室温で７時間にわたって滴加した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラム（１ｋｇ）クロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン／ジクロロメタンを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡橙色油状物（１０．５ｇ，１５％）として生じた。
【０７３４】
【化３１５】
Figure 0003553886
【０７３５】
製造例１７
６−エチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
３−（クロロメチル）−２−エチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（製造例１６，３．５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３．３ｇ，３９ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルアミン（１０．６ｇ，１１．２ｍｌ，７９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃まで１２時間加熱後、室温まで冷却し、水（５００ｍｌ）とジエチルエーテル（５００ｍｌ）とに分配した。有機層を、水（４ｘ２５０ｍｌ）を用いて連続的に洗浄した。水性層を一緒にし、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（２００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（１．８ｇ，４３％）として生じた。
【０７３６】
【化３１６】
Figure 0003553886
【０７３７】
製造例１８
３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン
６−エチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例１７，１．８ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液に、窒素下において室温で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，３２ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を静かに６時間還流させた。その混合物を冷却後、氷冷塩酸（１Ｎ，４００ｍｌ）中に注意深く注入することによって急冷した。酸性層を、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を用いて抽出した。水性層のｐＨを、炭酸カリウムの添加によって１０に調整し、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して黄色油状物（１．２ｇ）を生じた。これをエタノール（６０ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（１２０ｍｇ）を加え、その混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、６０℃で４０時間撹拌した。混合物を冷却し、ＡｒｂｏｃｅｌＴＭを介して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（１．３ｇ，８２％）として生じた。
【０７３８】
【化３１７】
Figure 0003553886
【０７３９】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３２１．１；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２＋Ｈの理論値３２１．２。
製造例１９
６−エチル−３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
３−（クロロメチル）−２−エチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（製造例１６，４．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．３ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）およびヘキシルアミン（１５．３ｇ，２０ｍｌ，１５１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃まで１２時間加熱後、室温まで冷却し、塩酸（２Ｎ，５００ｍｌ）と酢酸エチル（２ｘ５００ｍｌ）とに分配した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（２００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルの１００：０〜９０：１０の勾配を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を橙色油状物（１．４ｇ，３２％）として生じた。
【０７４０】
【化３１８】
Figure 0003553886
【０７４１】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３３１．１；Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３＋Ｈの理論値３３１．２。
製造例２０
３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン
６−エチル−３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例１９，１．４ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）中溶液に、窒素下において室温で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，２３ｍｌ，２３ｍｍｏｌ）を滴加した後、混合物を還流下で静かに１８時間加熱した。その混合物を冷却後、氷冷塩酸（１Ｎ，４００ｍｌ）上に注意深く注ぐことによって急冷した。酸性層を、ジエチルエーテル（２ｘ２００ｍｌ）を用いて抽出した。水性層のｐＨを、炭酸カリウムの添加によって１０に調整した後、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して黄色油状物（１．２ｇ）を生じた。これをエタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を加えた後、その混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、６０℃で４０時間撹拌した。混合物を冷却し、ＡｒｂｏｃｅｌＴＭを介して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（１．１ｇ，７７％）として生じた。
【０７４２】
【化３１９】
Figure 0003553886
【０７４３】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２８７．１；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２＋Ｈの理論値２８７．２。
製造例２１
（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペン−１−オール
（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペン酸エチル（８．０４ｇ，３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、窒素下において０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液，８０ｍｌ，８０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温まで３０分間にわたって暖めた。塩酸（１Ｎ，５００ｍｌ）を加え、層を分離し、水性層をジクロロメタン（２ｘ２５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（２ｘ１００ｍｌ）を用いて洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を赤色油状物として生じた。
【０７４４】
【化３２０】
Figure 0003553886
【０７４５】
製造例２２
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（１．４７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍｌ）中溶液に０℃で、臭素（０．８８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を、温度が５℃〜１０℃で保持されるような速度で５分間にわたって滴加した。次に、その混合物を室温まで暖めた後、これに、（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペン−１−オール（製造例２１，１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を滴加した。その混合物を６５℃まで４０分間加温し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）上に注いだ。その混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン、次にジクロロメタンを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮し、残留物をシクロヘキサンから再結晶させて、標題化合物を極めて淡黄色の固体（０．８２ｇ，６１％）として生じた。
【０７４６】
【化３２１】
Figure 0003553886
【０７４７】
製造例２３
２−（ブロモメチル）−３−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン（製造例２２，８２０ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（０．４７ｍｌ，５１０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を室温で３時間にわたって滴加した後、混合物を室温で６６時間撹拌した。その混合物を、シリカ（１００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、１００：０〜５０：５０のヘキサン：ジクロロメタンを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（６５ｍｇ，７％）として生じた。
【０７４８】
【化３２２】
Figure 0003553886
【０７４９】
製造例２４
６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
２−（ブロモメチル）−３−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（製造例２３，６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルアミン（３０ｍｇ，３１μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃まで１時間加熱後、室温まで冷却し、１６時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、その混合物をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次に４：１のジクロロメタン：酢酸エチルを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色ガラス状固体（５５ｍｇ，９０％）として生じた。
【０７５０】
【化３２３】
Figure 0003553886
【０７５１】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３３７．２；Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３＋Ｈの理論値３３７．２。
製造例２５
３−［３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン
６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例２４，５５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の窒素下溶液に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液（０．８１ｍｌ，０．８１ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。その混合物を６０℃まで４時間加熱した。追加のテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ，０．３ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で２０分間加熱後、室温まで冷却した。水（３０ｍｌ）を注意深く加えた後、その残留物を、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）の添加によって酸性にし、次に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ）を用いて塩基性にした。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加え、その混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、６０℃で１６時間撹拌した。その混合物を、ＣｅｌｉｔｅＴＭを介して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（３５ｍｇ，７５％）として生じた。
【０７５２】
【化３２４】
Figure 0003553886
【０７５３】
ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２９３．３；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２＋Ｈの理論値２９３．２。
製造例２６
２−（ブロモメチル）−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチル
［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］ベンゼン（７０５ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（０．４３ｍｌ，０．４７ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中溶液を室温で４時間にわたって滴加した。その混合物を室温で６０時間撹拌した。その混合物を、シリカカラム（４０ｇ）クロマトグラフィーにより、１：１のヘキサン：ジクロロメタン、次にジクロロメタンを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を、シリカカラム（１０ｇ）クロマトグラフィーにより、９：１のヘキサン：ジクロロメタン、次にジクロロメタンを用いて溶離して更に精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（７５ｍｇ，８％）として生じた。
【０７５４】
【化３２５】
Figure 0003553886
【０７５５】
製造例２７
３−ヘキシル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
２−（ブロモメチル）−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチル（製造例２６，６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびヘキシルアミン（３３μｌ，２６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１５０℃まで３時間加熱した。混合物を冷却し、水（３０ｍｌ）を加え、その混合物をジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出した。それら抽出物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その混合物を、シリカカラム（５ｇ）クロマトグラフィーにより、４：１のジクロロメタン：酢酸エチルを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（４５ｍｇ，７６％）として生じた。
【０７５６】
【化３２６】
Figure 0003553886
【０７５７】
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２５８．１；Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ＋Ｈの理論値２５８．２。
製造例２８
３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（製造例５，１０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（２１．６ｇ，２０１．６ｍｍｏｌ）中溶液を、１６０℃まで１６時間加熱した。その混合物を冷却し、２Ｎ塩酸を加え（２００ｍｌ）、その混合物をジクロロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（６００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：酢酸エチル〜純酢酸エチルで終わる勾配を用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を琥珀色油状物（６ｇ，５５％）として生じた。
【０７５８】
【化３２７】
Figure 0003553886
【０７５９】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３２３．１；Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３＋Ｈの理論値３２３．１。
製造例２９
６−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例２８，２ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１７０ｍｌ）中溶液に、水（３０ｍｌ）、塩化カルシウム（３４４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および鉄粉（３．０２ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素下において加熱して４時間還流させた後、冷却した。その溶液を、シリカ（１０ｇ）を介してメタノールを用いて溶離して濾過した後、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体（１．７３ｇ，９５％）として生じた。
【０７６０】
ｍｐ１５０〜１５１℃。
【０７６１】
【化３２８】
Figure 0003553886
【０７６２】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２９３．１；Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ＋Ｈの理論値２９３．２。
製造例３０
３−（３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１１．８４ｍｌ，１１．８４ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に滴加した。６−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例２９，１．７３ｇ，５．９０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、水素化アルミニウムリチウム溶液にカニューレによって徐々に加えた。次に、その反応を５０℃で２時間加熱した。冷却後、水（２０ｍｌ）をその溶液に注意深く加え、水性層のｐＨを、２Ｎ塩酸の添加によって４に調整した後、希水酸化ナトリウム溶液を用いて１０に調整した。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた抽出物を水（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物（１．５８ｇ，９６％）として生じた。
【０７６３】
【化３２９】
Figure 0003553886
【０７６４】
ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２７９．１；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２＋Ｈの理論値２７９．２。
製造例３１
（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブテン酸エチル
窒素下において０℃で撹拌されているテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の油中６０％水素化ナトリウム分散液（８．２８ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルホスホノアセテート（４６．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を４５分間にわたって滴加した。次に、その混合物を室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の３−シアノアセトフェノン（２５．１ｇ，０．１７２ｍｏｌ）を、カニューレによって室温で加え、その褐色反応混合物を１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を加え、その混合物を真空中で濃縮した。水性層を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜７０：３０の勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物としてのＥおよびＺ異性体（５：１比）混合物として与え、これは放置すると凝固した。これを、更に精製することなく用いた。
【０７６５】
【化３３０】
Figure 0003553886
【０７６６】
製造例３２
（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブテン酸
水酸化リチウム一水和物（１０．８ｇ，０．２６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の混合物に、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の粗製（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブテン酸エチル（製造例３１）を加えた。得られた混合物を、メタノール（約５０ｍｌ）の添加によって均一にさせた後、室温で１６時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、固体が沈澱した。その固体を、吸引濾過により冷水を用いて洗浄して集めた。次に、固体を乾燥させ、アセトニトリルから再結晶させた。
【０７６７】
最初の収量から、１５．８ｇ（２段階で４９％）の純粋なＥ異性体を単離した。
【０７６８】
【化３３１】
Figure 0003553886
【０７６９】
製造例３３
３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−プロペニル］ベンゾニトリル
（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブテン酸（製造例３２，１５．８３ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．９９ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中溶液に０℃で、クロロギ酸エチル（９．６５ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。次に、その混合物を０℃で３０分間および室温で更に３０分間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって集め、固体を冷テトラヒドロフラン（２ｘ３０ｍｌ）を用いて洗浄した。次に、テトラヒドロフラン中の予め形成された混合無水物を、テトラヒドロフラン／水混合物（４：１，１００ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１１．２ｇ，０．３０ｍｏｌ）にカニューレによって０℃で３０分間にわたって加えた。得られた混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌後、０℃まで冷却した。２Ｎ塩酸を、発泡が止むまで注意深く加えた。その混合物を真空中で濃縮し、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加えた。その水溶液を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン（１：１〜１００：１）の勾配を用いて溶離して精製した。未反応の出発カルボン酸である不純物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を用いた塩基性洗浄によって除去し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）を用いて純粋な生成物を抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（１１．９ｇ，８２％）として生じた。
【０７７０】
【化３３２】
Figure 0003553886
【０７７１】
製造例３４
３−［（Ｅ）−３−クロロ−１−メチル−１−プロペニル］ベンゾニトリル
Ｎ−クロロスクシンイミド（９．８ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に−１０℃で、ジメチルスルフィド（５．４ｍｌ，７３．１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した。その混合物を−１０℃で３０分間撹拌後、３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−プロペニル］ベンゾニトリル（製造例３３より，１１．９ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を−１０℃で１５分間にわたって滴加した。その混合物を０℃で１時間撹拌後、飽和ブライン（５０ｍｌ）上に注いだ。層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。抽出物を一緒にし、水（５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製淡黄色油状物（１３．１ｇ，１００％）を、次の工程で直接的に用いた。
【０７７２】
【化３３３】
Figure 0003553886
【０７７３】
製造例３５
３−（クロロメチル）−２−（３−シアノフェニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル
３−［（Ｅ）−３−クロロ−１−メチル−１−プロペニル］ベンゾニトリル（製造例３４，１３．１ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．４６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（１４．６ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を室温で８時間にわたって（シリンジポンプによって）滴加した。溶媒を真空中で除去した後、粗製残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：ヘキサン（８０：２０）を用いて溶離して部分精製した。次に、この物質を、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．４６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させた。この混合物に、ジアゾ酢酸エチル（１４．６ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を室温で８時間にわたって滴加した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：ジクロロメタン（８０：２０）、次にヘキサン：ジエチルエーテル（８０：２０）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物として生じ、これは放置すると凝固した（５．８２ｇ，３０％）。
【０７７４】
【化３３４】
Figure 0003553886
【０７７５】
製造例３６
３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１． ０］ヘクス−６−イル）ベンゾニトリル
３−（クロロメチル）−２−（３−シアノフェニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル（製造例３５，５．８２ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液に室温で、炭酸水素ナトリウム（１．７７ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、ヘキシルアミン（１６．７ｍｌ，０．１３ｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物を還流下で１６時間加熱し、室温まで冷却し、氷上に注いだ。室温まで加温後、その混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に対して分配した。二層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出した。エーテル性抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（５：１〜０：１００）の勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（２．２ｇ，３５％）を無色油状物として与えた。
【０７７６】
【化３３５】
Figure 0003553886
【０７７７】
製造例３７
３−［６−メチル−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］ベンゾニトリル
３−（クロロメチル）−２−（３−シアノフェニル）−２−メチルシクロプロパンカルボン酸エチル（製造例３５，１７０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）中溶液に室温で、炭酸水素ナトリウム（５２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、次に３−フェニルプロピルアミン（０．３５ｍｌ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で６時間および還流下で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水（４ｍｌ）を加え、水性層をジエチルエーテル（３ｘ４ｍｌ）を用いて抽出した。合わせたエーテル性抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）の勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（８０ｍｇ，４０％）を無色油状物として与えた。
【０７７８】
【化３３６】
Figure 0003553886
【０７７９】
製造例３８
６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−｛３−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．３６ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液に０℃で、ｎ−ブチルリチウム（０．４０ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を数分間にわたって滴加した。次に、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の３−［６−メチル−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］ベンゾニトリル（製造例３７，７８．０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でカニューレによって加えた。次に、その混合物を室温まで暖め、１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）の添加によってそれ以上の反応を急冷し、水性層を酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０〜０：１００）の勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（５８ｍｇ，５５％）を無色油状物として与えた。
【０７８０】
【化３３７】
Figure 0003553886
【０７８１】
製造例３９
３−ヘキシル−６−メチル−６−｛３−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
（トリメチルシリル）ジアゾメタン（４．３２ｍｌ，８．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に０℃で、ｎ−ブチルリチウム（３．４６ｍｌ，８．６４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。次に、その混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）ベンゾニトリル（製造例３６，８５２ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を０℃でカニューレによって加えた。次に、その混合物を室温まで暖め、４８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）の添加によってそれ以上の反応を急冷し、テトラヒドロフランを真空中で除去した。水溶液を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（６６：３３〜０：１００）の勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（１．２ｇ，１００％）を無色油状物として与えた。
【０７８２】
【化３３８】
Figure 0003553886
【０７８３】
製造例４０
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
３−ヘキシル−６−メチル−６−｛３−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例３９，１．２ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中溶液に、フッ化カリウム（１８３ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）および数滴の濃塩酸を加えた。その混合物を還流しながら１．５時間加熱後、室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、粗製残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）中に溶解させ、１０％炭酸カリウム溶液を用いて洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、それを次の工程で直接的に用いた。
【０７８４】
【化３３９】
Figure 0003553886
【０７８５】
製造例４１
６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
エタノール（２ｍｌ）中の６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−｛３−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例３８、５８．０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液にフッ化カリウム（８．３ｍｇ、０．１４ミリモル）および濃硫酸１滴を加えた。この混合物を４時間還流温度に加熱した後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、粗製残留物をシリカ上に吸収させた。その後この物質を、最初にヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離し、そしてその後徐々に純粋な酢酸エチルまで増加させて溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の標題化合物（３２ｍｇ、６６％）を無色油状物として単離した。
【０７８６】
【化３４０】
Figure 0003553886
【０７８７】
ＭＳ（サーモスプレイ）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３７３．５；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ＋Ｈの必要値 ３７３．２
製造例４２
エチル３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）ベンゼンカルボキシミドエート
塩化水素ガスを０℃で１時間、エタノール（８ｍｌ）中の３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）ベンゾニトリル（製造例３６、０．５５ｇ、１．８６ミリモル）の溶液中に通して泡立たせた。次に反応容器を密封して、４８時間冷蔵庫内に放置した。混合物を室温まで温めて、溶媒を真空で除去した（標題化合物をその塩酸塩として得た）。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させて、１０％ ｗ／ｖ炭酸カリウム溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗製標題化合物（７００ｍｇ）を無色油状物として単離し、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０７８８】
【化３４１】
Figure 0003553886
【０７８９】
製造例４３
３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
メタノール（５ｍｌ）中の粗製エチル３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）ベンゼンカルボキシミドエート（製造例４２、７００ｍｇ、１．８６ミリモル）の溶液にギ酸ヒドラジド（１２３ｍｇ、２．０５ミリモル）を加えて、混合物を９０分間加熱して還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去して、残留物を１２時間１５０℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル：メタノール（９５：５）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、標題化合物（４００ｍｇ、６４％）を無色ガム状物として得た。
【０７９０】
【化３４２】
Figure 0003553886
【０７９１】
製造例４４
３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
室温のメタノール（６ｍｌ）中のエチル３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）ベンゼンカルボキシミドエート塩酸塩（製造例４２、５２８ｍｇ、１．４５ミリモル）の溶液にアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．１６ｇ、１．５２ミリモル）を加えた。混合物を９０分間加熱して還流させ、室温まで冷却して、溶媒を真空で除去した。粗製残留物を６Ｎ塩酸（８ｍｌ）に溶解させて、混合物を３０分間８０℃に加熱した後、室温で２時間放置した。混合物を水（５ｍｌ）で希釈して、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを９に調整し、水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）（９０：１０：１）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、３９％）を無色油状物として得た。
【０７９２】
【化３４３】
Figure 0003553886
【０７９３】
製造例４５
Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］アセトアミド
室温のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２、１．３０ｇ、４．８ミリモル）およびトリエチルアミン（３．３４ｍｌ、２４．０ミリモル）の溶液に、塩化アセチル（０．４８ｍｌ、６．７２ミリモル）をゆっくり加えた。混合物を室温で一晩攪拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を加えた。２つの層を分離して、水性層をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）（９０：１０：１）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．５ｇ、１００％）を無色ガム状物として得た。
【０７９４】
【化３４４】
Figure 0003553886
【０７９５】
製造例４６
Ｎ−［５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−２−ニトロフェニル］−アセトアミド
０℃のアセトニトリル（２０ｍｌ）中のＮ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］アセトアミド（製造例４５、１．５ｇ、４．７８ミリモル）の溶液に、テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（１．０ｇ、７．５３ミリモル）を数部に分けて５分かけて加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）を加えた。この水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５３４ｍｇ、３２％）を淡黄色小板状物として得た。
【０７９６】
【化３４５】
Figure 0003553886
【０７９７】
ＭＳ（サーモスプレイ）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］３６０．２；Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３＋Ｈの必要値 ３６０．２
製造例４７
５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−２−ニトロフェニルアミン
メタノール（５．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）中の水酸化カリウム（１００ｍｇ、１．７９ミリモル）の溶液に、メタノール（５ｍｌ）中のＮ−［５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−２−ニトロフェニル］アセトアミド（製造例４６、５３４ｍｇ、１．４９ミリモル）を加えた。混合物を３０分間加熱して還流させた後、冷却した。溶媒を真空で除去し、水（５ｍｌ）を加えて、この水溶液を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物（３６０ｍｇ、７６％）を粗製油状物として得て、このものをそれ以上精製することなく使用した。
【０７９８】
【化３４６】
Figure 0003553886
【０７９９】
製造例４８
２−アミノ−４−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニルアミン
エタノール（１５ｍｌ）中の５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−２−ニトロフェニルアミン（製造例４７、３６０ｍｇ、１．１４ミリモル）の溶液に１０％炭素上パラジウム（５０ｍｇ）を加えた。混合物を水素（５０ｐｓｉ、３４５ｋＰａ）の雰囲気下に置いて、１６時間５０℃に加熱した。次に混合物を冷却し、エタノールで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、粗製標題化合物（３２８ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得て、このものをそれ以上精製することなく使用した。
【０８００】
【化３４７】
Figure 0003553886
【０８０１】
ＭＳ（サーモスプレイ）：ｍ／ｚ［ＭＨ＋］２８８．４；Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３＋Ｈの必要値 ２８８．２
製造例４９
２−［（クロロスルホニル）アミノ］プロパン
【０８０２】
【化３４８】
Figure 0003553886
【０８０３】
ニトロメタン（１５ｍｌ）中の発煙硫酸（６ｍｌ）を、０℃で３０分かけてイソプロピルイソシアネ−トに滴加した。反応混合物を３０分間加熱して還流させた後、室温まで冷却し、固体を吸引濾過によって集めて、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体をトルエン（６ｍｌ）に溶解させ、五塩化リン（７．５８ｇ、３６．４ミリモル）を加えた。反応混合物を２．５時間加熱して還流させ、溶媒を真空で除去した。粗生成物を蒸留して、標題化合物を油状物として得た（０．５ｍｍＨｇで沸点８０℃）。
【０８０４】
【化３４９】
Figure 0003553886
【０８０５】
製造例５０
３−アリル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８０６】
【化３５０】
Figure 0003553886
【０８０７】
アリルアミン（１．１５ｇ、２０．１ミリモル）中の３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（製造例５、１ｇ、３．３６ミリモル）を封管中で１６時間１５０℃に加熱した。冷却後に、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、粗生成物を黄色油状物（０．９２ｇ、１００％）として得た。
【０８０８】
【化３５１】
Figure 0003553886
【０８０９】
製造例５１
３−アリル−６−（３−アミノフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８１０】
【化３５２】
Figure 0003553886
【０８１１】
エタノール（８５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中の３−アリル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例５０、１０．２ｇ、３７．５ミリモル）の溶液に、鉄粉末（１８．９ｇ、３３７．５ミリモル）および塩化カルシウム（２．１ｇ、１８．７ミリモル）を加えた。この反応混合物を５時間還流させてから、濾過して、鉄粉末を除去した。反応混合物を真空で濃縮して、残留物をジクロロメタン：メタノール（８５：１５）に溶解させ、濾過した後、真空で濃縮し、テトラヒドロフランに溶解させ、濾過した後、真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色泡沫（９ｇ、９９％）として得た。
【０８１２】
【化３５３】
Figure 0003553886
【０８１３】
製造例５２
３−（３−アリル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）アニリン
【０８１４】
【化３５４】
Figure 0003553886
【０８１５】
窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７５ｍｌ、７５ミリモル）を滴加した。この溶液に、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の３−アリル−６−（３−アミノフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例５１、９．０ｇ、３７．１ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物を１時間攪拌した後、３時間５０℃に加熱した。この反応混合物を水（１５０ｍｌ）で反応停止させ（ｑｕｅｎｃｈ）、固体炭酸水素ナトリウムを加えた。スラリーを酢酸エチル、そして次にジクロロメタン、で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後真空で濃縮して、標題化合物を粘稠な黄色油状物（８．５ｇ、１００％）として得た。
【０８１６】
【化３５５】
Figure 0003553886
【０８１７】
製造例５３
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０８１８】
【化３５６】
Figure 0003553886
【０８１９】
攪拌したジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ−［３−（３−アリル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（実施例５６、１．９０ｇ、６．１９ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１．８ｍｇ、６２．１マイクロモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（２．９１ｇ、１８．６ミリモル）の混合物を脱気した後、窒素下で３時間３５℃に加熱した。この溶液を塩酸水溶液（２Ｍ、４０ｍｌ）とともに迅速に攪拌し、水性部を分離し、この工程を繰り返した。合わせた水性層をジクロロメタン（７×５０ｍｌ）で洗浄した後、真空で濃縮して、標題化合物の塩酸塩をオフホワイトの固体（１．４０ｇ、７４％）として得た。
【０８２０】
【化３５７】
Figure 0003553886
【０８２１】
製造例５４
４−（ヘキシルアミノ）−４−オキソ−２−ブテン酸
【０８２２】
【化３５８】
Figure 0003553886
【０８２３】
無水マレイン酸（３９．４ｇ、０．４０モル）をトルエン（１ｌ）に部分溶解させて、乳白懸濁液を形成させた。Ｎ−ヘキシルアミン（５３ｍｌ、０．４０モル）をトルエン（５００ｍｌ）で希釈して、１．５時間かけて滴加した。２時間後に、この反応混合物を濾過して、１６時間真空オーブン中で４０℃で乾燥させた後に、標題化合物を白色固体（７６．４ｇ、９６％）として得た。
【０８２４】
【化３５９】
Figure 0003553886
【０８２５】
製造例５５
２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノン
【０８２６】
【化３６０】
Figure 0003553886
【０８２７】
濃硝酸（２０ｍｌ）を冷却しながら用心して、温度を−５℃に保っている濃硫酸（５０ｍｌ）に加えた。温度を−５℃に保ちながら振盪して、もう一つの濃硫酸（７０ｍｌ）中の２−メチル−１−フェニル−１−プロパノン（２９．６ｇ、０．２モル）の溶液を作った。前者の硝酸／硫酸溶液を数部に分けて３０分かけて、添加の間中およびそれに続く３０分間温度を−１０℃＋／−５℃に保ちながら、後者の硫酸中のケトンの溶液に加えた。この反応混合物を砕氷（１ｌ）上に注いでから、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水（３００ｍｌ）で洗浄した後、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後真空で濃縮した。粗生成物を橙色油状物（４０ｇ）として得て、これをヘキサン：ジエチルエーテル（９：１）で溶離するシリカゲル（４５０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体（１６．３ｇ、４２％）として得た、融点３３−３５℃。
【０８２８】
【化３６１】
Figure 0003553886
【０８２９】
製造例５６
１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【０８３０】
【化３６２】
Figure 0003553886
【０８３１】
４−（ヘキシルアミノ）−４−オキソ−２−ブテン酸（製造例５４、７５．８ｇ、０．３８モル）を無水酢酸（１．５ｌ）に部分溶解させて、酢酸ナトリウム（１２５．６ｇ、０．１９モル）を一度に加えた。この反応混合物を４時間徐々に１１０℃まで加熱した。無水酢酸を真空で除去して、標題化合物を、粗製残留物の真空蒸留によって無色油状物（４９．８ｇ、７２％）を得ることによって得た。このものは、放置すると部分結晶化した。
【０８３２】
【化３６３】
Figure 0003553886
【０８３３】
製造例５７
２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒドラゾン
【０８３４】
【化３６４】
Figure 0003553886
【０８３５】
工業用メタノール変性アルコール（６ｍｌ）中の２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノン（製造例５５、１．０ｇ、５．２ミリモル）の部分溶解溶液にヒドラジン水和物一水和物（０．５ｍｌ、１０．４ミリモル）を滴加した。反応混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、氷および水（５０：５０、１５ｍｌ）中に注いで、黄色溶液中の非常に微細な白色沈殿を得た。混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後濃縮して、琥珀色油状物を得た。粗生成物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をシスおよびトランスヒドラゾンの混合物（０．５４ｇ、５０％）として得た。
【０８３６】
【化３６５】
Figure 0003553886
【０８３７】
製造例５８
５−へキシル−３−イソプロピル−３（３−ニトロフェニル）−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピラゾ−ル−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【０８３８】
【化３６６】
Figure 0003553886
【０８３９】
２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒドラゾン（製造例５７、０．５２ｇ、２．５ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン［スミトモ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）からのグレードＣＭＤ−１、５．２ｇ、６０．０ミリモル）を数部に分けて加えて、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。この溶液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッド上に滴加して濾過して、直接ジオキサン（１０ｍｌ）中の１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、０．５４ｇ、３．０ミリモル）の溶液中に加えた。このセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）パッドをジオキサン（４０ｍｌ）で洗浄して反応物の完全な添加を確実にしてから、反応混合物に密栓をして、７２時間攪拌した。この反応混合物を、石油エーテル：酢酸エチル（４：１）で溶離する、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使用するクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色固体（０．６５ｇ、６７％）として得た。
【０８４０】
【化３６７】
Figure 0003553886
【０８４１】
製造例５９
３−へキシル−６−イソプロピル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０８４２】
【化３６８】
Figure 0003553886
【０８４３】
５−へキシル−３−イソプロピル−３（３−ニトロフェニル）−３ａ，６ａ−ジヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピラゾ−ル−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（製造例５８、０．６５ｇ、１．６ミリモル）をジオキサン（２５ｍｌ）に溶解させ、３時間加熱して還流させた。溶媒を真空で除去して、油状残留物を室温で１６時間真空で乾燥させて、粗生成物を黄色固体として得た。この粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（９：１）で溶離する、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２Ｍ（商標）カートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．６０ｇ、１００％）を得た。
【０８４４】
【化３６９】
Figure 0003553886
【０８４５】
製造例６０
３−へキシル−６−イソプロピル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０８４６】
【化３７０】
Figure 0003553886
【０８４７】
窒素下で攪拌したテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の３−へキシル−６−イソプロピル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例５９、０．５７ｇ、１．６ミリモル）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．０ｍｌ、３．０ミリモル）を加えて、反応混合物を２時間加熱して還流させた。この反応混合物を室温まで冷却してから、さらにボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．０ｍｌ、３．０ミリモル）を加えた。２０分後に、この反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（８ｍｌ）を加えてから、反応混合物をもう一度６時間加熱して還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を室温で真空下で乾燥させた。残留物をジクロロメタン（４ｍｌ）で処理して、濾過し、ヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶離する、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、最初は黄色油状物として得られ、このものは、放置すると結晶化した（０．２ｇ、４０％）。
【０８４８】
【化３７１】
Figure 0003553886
【０８４９】
製造例６１
３−（３−へキシル−６−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）アニリン
【０８５０】
【化３７２】
Figure 0003553886
【０８５１】
攪拌した３−へキシル−６−イソプロピル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（製造例６０、０．１８ｇ、０．５４ミリモル）、エタノール（１５ｍｌ）および鉄粉末（０．２７ｇ、４．８８ミリモル）の懸濁液に、水（３ｍｌ）中の塩化カルシウム（０．０６ｇｍ、０．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を３時間加熱して還流させた後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過し、母液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させて、シリカ（１．５ｇ）を含有するセプパック（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（登録商標）プラス（Ｐｌｕｓ）カートリッジ［ウォーター・ディビジョン・ミリポア（Ｗａｔｅｒ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）］を通して再濾過して残留するいずれの鉄塩をも除去した後、濃縮して、粗製標題化合物を黄色固体（０．１７ｇ、１００％）として得た。
【０８５２】
【化３７３】
Figure 0003553886
【０８５３】
製造例６２
１−（３−ニトロフェニル）−１−ブタノン
【０８５４】
【化３７４】
Figure 0003553886
【０８５５】
濃硝酸（４０ｍｌ）を冷却しながら用心して、温度を−５℃に保っている濃硫酸（１００ｍｌ）に加えた。温度を−５℃（＋／−５℃）に保ちながら振盪して、もう一つの濃硫酸（１４０ｍｌ）中のブチロフェノン（５９．２ｇ、０．４７モル）の溶液を作った。前者の硝酸／硫酸溶液を４５分かけて、添加の間中およびそれに続く３０分間温度を−１０℃＋／−５℃に保ちながら後者の硫酸中のケトンの溶液に数部に分けて加えた。この反応混合物を砕氷（１．５ｌ）上に注いでから、ジエチルエーテル（２００ｍｌそしてその後３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後真空で濃縮した。粗製黄色油状物は、１６時間後に結晶化し、これをその後ヘキサン：ジエチルエーテル（９：１）で溶離するシリカゲル（１ｋｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（９．１ｇ、１０％）として得た。
【０８５６】
【化３７５】
Figure 0003553886
【０８５７】
製造例６３
１−（３−ニトロフェニル）−１−ブタノンヒドラゾン
【０８５８】
【化３７６】
Figure 0003553886
【０８５９】
工業用メタノール変性アルコール（６０ｍｌ）中の１−（３−ニトロフェニル）−１−ブタノン（製造例６２、９．０ｇ、４６．６ミリモル）の部分溶解溶液にヒドラジン水和物一水和物（４．５ｍｌ、９３．２ミリモル）を滴加した。反応混合物を６時間還流させた後、０℃まで冷却し、水（６０ｍｌ）を攪拌しながら滴加した。混合物を冷蔵庫内で１６時間冷却し、こうして形成された橙色結晶（７．５ｇ）を濾過によって除去した。濾液を水（３５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙色油状物（１．８ｇ）を得た。結晶および油状物の両方を合わせて、所望の標題化合物（９．３ｇ、９６％）を得た。
【０８６０】
【化３７７】
Figure 0003553886
【０８６１】
製造例６４
３−へキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０８６２】
【化３７８】
Figure 0003553886
【０８６３】
１−（３−ニトロフェニル）−１−ブタノンヒドラゾン（製造例６３、１．０ｇ、４．８ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解させ、１０℃まで冷却し、二酸化マンガン［スミトモ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）からのグレードＣＭＤ−１、１０ｇ、１１７ミリモル）を数部に分けて加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この懸濁液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッド上で濾過して、直接ジオキサン（２０ｍｌ）中の１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、０．８８ｇ、４．５ミリモル）の溶液中に加えた。このセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）パッドをジオキサン（１２５ｍｌ）で洗浄した後、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮して、粗製橙色油状物を得た。メタノール（８ｍｌ）を加えて、混合物を０℃まで冷却し、引っ掻くと白色固体が沈殿した。この固体を濾過して取り、冷メタノールで洗浄して、純粋な生成物を得て、母液を真空で濃縮し、上記の手順でメタノールで再処理して、さらに生成物を得た。標題化合物を白色固体（０．２８ｇ、１６％）として得た。
【０８６４】
【化３７９】
Figure 0003553886
【０８６５】
製造例６５
３−へキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０８６６】
【化３８０】
Figure 0003553886
【０８６７】
窒素下で攪拌したテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−へキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例６４、０．２８ｇ、０．７８ミリモル）の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．７ｍｌ、１．７ミリモル）を加えて、反応混合物を２時間加熱して還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（１．５ｍｌ）を加えてから、反応混合物を１６時間加熱して還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノール（１４ｍｌ）に溶解させ、５時間還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、メタノール（１４ｍｌ）を加えて、反応混合物をさらに３時間還流させた後、真空で濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離する、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２Ｍ（商標）カートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物（０．２ｇ、７９％）として得た。
【０８６８】
【化３８１】
Figure 0003553886
【０８６９】
製造例６６
３−（３−へキシル−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）アニリン
【０８７０】
【化３８２】
Figure 0003553886
【０８７１】
攪拌した３−へキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（製造例６５、２．６０ｇ、７．２ミリモル）、エタノール（１５０ｍｌ）および鉄粉末（０．４１ｇ、７３．２ミリモル）の懸濁液に、水（５０ｍｌ）中の塩化カルシウム（１．５ｇ、１３．０ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過し、母液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムのパッドを通して濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物（２．１７ｇ、１００％）として得た。
【０８７２】
【化３８３】
Figure 0003553886
【０８７３】
製造例６７
３−へキシル−６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８７４】
【化３８４】
Figure 0003553886
【０８７５】
水（４ｍｌ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．６ミリモル）の溶液を、０℃で塩酸水溶液（２．０Ｍ、４ｍｌ）に溶解させた３−（３−へキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２、０．４３ｇ、１．６ミリモル）に加えた。０℃で１５分後に、この反応混合物を０℃で迅速に攪拌しながら水（４ｍｌ）中のヨウ化カリウム（０．６１ｇ、３．６９ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、５分間９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却してから、冷却しながら用心して固体炭酸水素ナトリウム上に注いだ。１２時間後に、この反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、その後酢酸エチルで抽出して、合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後真空で濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１そして次に３：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１８ｇ、２４％）を得た。
【０８７６】
【化３８５】
Figure 0003553886
【０８７７】
製造例６８
３−へキシル−６−メチル−６−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８７８】
【化３８６】
Figure 0003553886
【０８７９】
室温のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．４ｍｇ、４．８０マイクロモル）にトリフェニルアルシン（５．９ｍｇ、１９．２マイクロモル）を加えた。５分後に、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１０ｇ、０．２９ミリモル）を加え、続いてテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３−へキシル−６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例６７、７７ｍｇ、０．１９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、２時間還流させた。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１、次に０：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物を無色油状物（６７ｍｇ、１００％）として得た。
【０８８０】
【化３８７】
Figure 0003553886
【０８８１】
製造例６９
３−へキシル−６−メチル−６−［３−（２−チエニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８８２】
【化３８８】
Figure 0003553886
【０８８３】
室温のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５ｍｇ、４．９１マイクロモル）にトリフェニルアルシン（５．９ｍｇ、１９．２マイクロモル）を加えた。５分後に、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（０．１０ｇ、０．２７ミリモル）を加え、続いてテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３−へキシル−６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例６７、７８ｍｇ、０．１９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、２時間還流させた。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物を無色油状物（６８ｍｇ、９８％）として得た。
【０８８４】
【化３８９】
Figure 0003553886
【０８８５】
製造例７０
４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール
【０８８６】
【化３９０】
Figure 0003553886
【０８８７】
２０％ヨウ化カリウム水溶液（１５０ｍｌ）中のヨウ素（２２．５ｇ、８８ミリモル）の溶液を、室温で攪拌した水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ）中のイミダゾール（３．４ｇ、４９ミリモル）の溶液に滴加した。１６時間攪拌した後、酢酸を加えてこの反応混合物を中和した。形成された白色沈殿を濾過して取り、水で洗浄した後、エタノールに溶解させ、真空で濃縮して、標題化合物（７．７ｇ、５４％）を得た。
【０８８８】
【化３９１】
Figure 0003553886
【０８８９】
製造例７１
４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【０８９０】
【化３９２】
Figure 0003553886
【０８９１】
エタノール（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール（製造例７０、７．７ｇ、２４ミリモル）の溶液に、固体亜硫酸ナトリウム七水和物（２０ｇ、７９ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間還流温度に加熱し、冷却して、固体副生物を濾過によって除去した。次に濾液を真空で濃縮し、その結果得られた固体を吸引によって乾燥させた。粗製残留物をジクロロメタンから再結晶させて、標題化合物を白色固体（４．６ｇ、６４％）として得た。
【０８９２】
【化３９３】
Figure 0003553886
【０８９３】
製造例７２
４−ヨード−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０８９４】
【化３９４】
Figure 0003553886
【０８９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（製造例７１、３．０ｇ、１５．３ミリモル）に、塩化トリフェニルメチル（４．７２ｇ、１６．９ミリモル）を加え、その後トリエチルアミン（２．５ｍｌ、１８．４ミリモル）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、水（２００ｍｌ）を加え、反応混合物を濾過して、水で洗浄した。粗製固体を、ヘキサン：酢酸エチル（５：１そして次に２：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。次にこの物質をヘキサンおよびジクロロメタンから再結晶させて、標題化合物を白色固体（４．０ｇ、５９％）として得た。
【０８９６】
【化３９５】
Figure 0003553886
【０８９７】
製造例７３
４−（トリブチルスタンニル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０８９８】
【化３９６】
Figure 0003553886
【０８９９】
室温のジクロロメタン（８．０ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（製造例７２、０．４４ｇ、０．１０ミリモル）に、臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．３５ｍｌ、１．０ミリモル）をゆっくり加えた。３０分後に、塩化トリブチルスズ（０．３ｍｌ、１．１ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で反応停止させ、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１そして次に５：１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５９ｍｇ、９８％）を得た。
【０９００】
【化３９７】
Figure 0003553886
【０９０１】
製造例７４
３−へキシル−６−メチル−６−［３−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０９０２】
【化３９８】
Figure 0003553886
【０９０３】
室温のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．７ｍｇ、９．５マイクロモル）にトリフェニルアルシン（１２ｍｇ、３９．２マイクロモル）を加えた。１０分後に、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の３−へキシル−６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例６７、０．１５ｇ、３．８ミリモル）を加えた。１分後に、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の４−（トリブチルスタンニル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（製造例７３、０．３３２ｇ、０．５５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、３．５時間還流させた。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１、次に０：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物（５５ｍｇ、２５％）を得た。
【０９０４】
【化３９９】
Figure 0003553886
【０９０５】
製造例７５
３−へキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０９０６】
【化４００】
Figure 0003553886
【０９０７】
メタノール（１．５ｍｌ）中の３−へキシル−６−メチル−６−［３−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例７４、５５ｍｇ、０．９５ミリモル）の溶液に塩酸水溶液（２Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、混合物を１６時間加熱して還流させた。次にこの反応混合物を室温まで冷却して、固体炭酸水素ナトリウム上に注いだ。ジクロロメタンを加え、各層を分離して、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物を透明な油状物（２１ｍｇ、６６％）として得た。
【０９０８】
【化４０１】
Figure 0003553886
【０９０９】
製造例７６
１−（３−ピリジニル）−１−エタノンヒドラゾン
【０９１０】
【化４０２】
Figure 0003553886
【０９１１】
工業用メタノール変性アルコール（５０ｍｌ）中の３−アセチルピリジン（６．１ｇ、５２ミリモル）にヒドラジン水和物一水和物（３．１１ｍｌ、０．１モル）を滴加した。反応混合物を４時間還流させた後、室温まで冷却して、１６時間攪拌した。水（２５ｍｌ）を加えて、揮発性有機分を真空で除去した。大部分が水性の残留液体を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色油状物（５．４ｇ、８０％）を得て、これをそれ以上精製することなくさらに処理した。
【０９１２】
【化４０３】
Figure 0003553886
【０９１３】
製造例７７
３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０９１４】
【化４０４】
Figure 0003553886
【０９１５】
１−（３−ピリジニル）−１−エタノンヒドラゾン（製造例７６、５．０ｇ、４０．０ミリモル）をジオキサン（２５０ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（６．４ｇ、４０．０ミリモル）を数部に分けて加え、続いてエタノール中の水酸化カリウムの飽和溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（７．５ｇ、４０．０ミリモル）に加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、７２時間還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノール中に懸濁させ、濾過して、標題化合物を白色固体（３ｇ、２５％）として得た。
【０９１６】
【化４０５】
Figure 0003553886
【０９１７】
製造例７８
３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０９１８】
【化４０６】
Figure 0003553886
【０９１９】
１−（３−ピリジニル）−１−エタノンヒドラゾン（製造例７６、０．６９ｇ、５．３ミリモル）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（０．８５ｇ、５．３ミリモル）を数部に分けて加え、続いてエタノール中の水酸化カリウムの飽和溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液の半分に１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、０．４８ｇ、２．６ミリモル）を加え、反応混合物を７時間９０℃に加熱した後、１６時間室温まで冷却した。反応混合物を１６時間加熱して還流させた後、室温で７２時間攪拌し、その後真空で濃縮した。反応混合物を、ジクロロメタン：０．８８０アンモニア（９９：１）そして次にジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９７：２：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．２２ｇ、２９％）を得た。
【０９２０】
【化４０７】
Figure 0003553886
【０９２１】
製造例７９
６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０９２２】
【化４０８】
Figure 0003553886
【０９２３】
１−（３−ピリジニル）−１−エタノンヒドラゾン（製造例７６、０．６９ｇ、５．３ミリモル）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（０．８５ｇ、５．３ミリモル）を数部に分けて加え、続いてエタノール中の水酸化カリウムの飽和溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液の半分に１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例８０、０．５７ｇ、２．６ミリモル）を加え、反応混合物を７時間９０℃に加熱した後、１６時間室温まで冷却した。反応混合物を１６時間加熱して還流させた後、７２時間室温まで冷却し、その後真空で濃縮した。反応混合物を、ジクロロメタン：０．８８０アンモニア（９９：１）そして次にジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９７：２：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物（２３０ｍｇ、２８％）として得た。
【０９２４】
【化４０９】
Figure 0003553886
【０９２５】
製造例８０
１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【０９２６】
【化４１０】
Figure 0003553886
【０９２７】
攪拌したトルエン（１．５ｌ）中の無水マレイン酸（５４．４ｇ、０．５５モル）に、１時間かけてトルエン（５００ｍｌ）中の３−フェニルプロピルアミン（７９．０ｍｌ、０．５５モル）を滴加して、淡乳白色溶液を得た。２時間後に、反応混合物を濾過し、得られた白色固体を４０℃で真空で１６時間乾燥させた。この固体を無水酢酸（２．０ｌ）に攪拌して溶解させ、蒸気浴中で加熱した。１０分後に酢酸ナトリウム（２３ｇ、０．２７モル）を加えた。４時間後に無水酢酸を真空で除去し、残留する黒色固体を不飽和ブライン（４００ｍｌ）で処理して、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、暗色固体を得た。粗製残留物をジクロロメタンに溶解させ、ジクロロメタンで溶離しながらシリカゲルの大きなプラグを通して、桃色固体を得た。次にこの固体をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、濾過し、４０℃で真空で乾燥させて、標題化合物をベージュ色固体（６９．６ｇ、５９％）として得た。
【０９２８】
【化４１１】
Figure 0003553886
【０９２９】
製造例８１
６−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０９３０】
【化４１２】
Figure 0003553886
【０９３１】
室温のメタノール（４ｍｌ）中のエチル３−（３−へキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）ベンゼンカルボキシミドエート（製造例４２、０．１３ｇ、０．３４ミリモル）に、１，２−ジアミノベンゼン（３７ｍｇ、０．３４ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱して還流させた後、冷却し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。次に水性層をジクロロメタン（２×８ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次に真空で濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１そして次に１：２）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（６１ｍｇ、４７％）として得た。
【０９３２】
【化４１３】
Figure 0003553886
【０９３３】
製造例８２
塩化２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−エタンスルホニル
【０９３４】
【化４１４】
Figure 0003553886
【０９３５】
酢酸中のタウリン（８．０ｇ、６３．９ミリモル）および酢酸カリウム（６．７ｇ、６８．３ミリモル）の懸濁液を１５分間還流させた。無水フタル酸（１０．１ｇ、６８．４ミリモル）を加え、溶液を３時間還流させた。反応物を室温まで冷却し、固体を濾過して取り、冷酢酸で洗浄し、真空下、１００℃で乾燥させて、白色固体を得た。この固体（１４．３ｇ、５４．７ミリモル）をトルエン（５０ｍｌ）中に懸濁させ、五塩化リン（８．１２ｇ、３９．０ミリモル）を窒素下で加えた。反応混合物を１時間加熱して還流させた。さらに五塩化リン（８．１２ｇ、３９．０ミリモル）を加え、反応混合物を２．５時間還流させた。褐色がかった溶液を、形成された少量の固体からデカントした後、真空で濃縮して、残留物を氷：水（５０：５０、１００ｍｌ）上に注ぎ、濾過した。この固体を４５℃、真空で１６時間乾燥させて、淡褐色固体（６．４ｇ、３４％）を得た。
【０９３６】
製造例８３
［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（クロロ）ジオキソ−λ ６ −スルファン
【０９３７】
【化４１５】
Figure 0003553886
【０９３８】
０℃、窒素下で攪拌した乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロスルホニルイソシアネート（２．４ｇ、１７．０ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．２ｇ、３４．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温めて、１６時間攪拌した後、溶媒を真空で除去して、綿毛状の白色固体を得た。
【０９３９】
製造例８４
６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０９４０】
【化４１６】
Figure 0003553886
【０９４１】
３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例１１、６．３ｇ、１９．９ミリモル）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解させ、鉄粉末（８．５ｇ、０．１５モル）、塩化カルシウム（０．９５ｇ、８．６ミリモル）および水（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却して、塩化カルシウム（０．９５ｇ、８．６ミリモル）を加え、反応混合物をさらに１６時間還流させた。反応混合物を冷却し、濾過した後、真空で濃縮し、残留物をジクロロメタンと水との間に分配させて、有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（３×）で抽出して、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。標題化合物を橙色固体（５．７２ｇ、１００％）として得た。
【０９４２】
【化４１７】
Figure 0003553886
【０９４３】
製造例８５
３−ヘキシル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０９４４】
【化４１８】
Figure 0003553886
【０９４５】
６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例８４、１．０ｇ、３．５ミリモル）を塩酸水溶液（２．５Ｍ、３．５ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。水（１ｍｌ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．６ミリモル）を反応混合物に加え、３０分間攪拌した。反応混合物を固体炭酸ナトリウムで中和した後、水（５ｍｌ）で希釈した。反応混合物を１時間６０℃に加熱すると、その間に水性層の上部に暗褐色油状物が形成された。この生成物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出して、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．３４ｇ、３４％）を得た。
【０９４６】
【化４１９】
Figure 0003553886
【０９４７】
製造例８６
４−ブロモベンゼンスルホン酸２−シクロヘキシルオキシエチル
【０９４８】
【化４２０】
Figure 0003553886
【０９４９】
トリエチルアミン（５．８ｍｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の２−シクロヘキシルオキシ−１−プロパノール（４．０ｇ、２８ミリモル）の溶液に、窒素下、０℃で塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（７．８７ｇ、３１ミリモル）を加えて、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブライン（各々１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチル（６：１ないし１：１）の勾配溶離を使用するシリカ（２００ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色結晶性固体（８．０ｇ、８０％）として得た。
【０９５０】
【化４２１】
Figure 0003553886
【０９５１】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］３６２．９；Ｃ１４Ｈ１９ ７９ＢｒＯ４Ｓ＋Ｈの必要値 ３６３．０
製造例８７
２−シクロヘキシルオキシ−１−ヨードエタン
【０９５２】
【化４２２】
Figure 0003553886
【０９５３】
アセトン（５ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンスルホン酸２−シクロヘキシルオキシエチル（製造例８６、１２０ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（９０ｍｇ、０．６ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で１８時間攪拌し続けた。さらに当量のヨウ化ナトリウムを加えて、反応混合物を室温でさらに１８時間攪拌した後、反応混合物を５時間８０℃に加熱した。得られた沈殿を濾過し、濾液を水（１００ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、標題化合物を無色油状物（５０ｍｇ、６０％）として得た。
【０９５４】
【化４２３】
Figure 0003553886
【０９５５】
製造例８８
１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］シクロヘキサン
【０９５６】
【化４２４】
Figure 0003553886
【０９５７】
攪拌したジエチルエーテル（２０ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中の（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−プロペン−オール（Ａ．Ｇ．Ｍ．Ｂａｒｒｅｔｔ外、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、１５３２５）、（１．４７ｇ、１０．５ミリモル）の溶液に、窒素の雰囲気下、室温で三臭化リン（１．４０ｍｌ、１５ミリモル）を滴加した。１６時間後に、反応混合物を注意深く氷水（１００ｍｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離するシリカ（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物（１．３ｇ、６１％）として得た。
【０９５８】
【化４２５】
Figure 0003553886
【０９５９】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］２０３．３；Ｃ９Ｈ１５ ７９Ｂｒ＋Ｈの必要値 ２０３．０。
製造例８９
４−ブロモベンゼンスルホン酸（ベンジルオキシ）エチル
【０９６０】
【化４２６】
Figure 0003553886
【０９６１】
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させた塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（５．５ｇ、２１．７ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃でトリエチルアミン（３ｇ、２９．６ミリモル）中の２−ベンジルオキシエタノール（３．０ｇ、１９．７ミリモル）の溶液に滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水（３ｍｌ）を加えた後、合わせた混合物を水（１００ｍｌ）上に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、そして次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、標題化合物を白色固体（６．９ｇ、９４％）として得た。
【０９６２】
【化４２７】
Figure 0003553886
【０９６３】
製造例９０
１−［（２−ヨードエトキシ）メチル］ベンゼン
【０９６４】
【化４２８】
Figure 0003553886
【０９６５】
アセトン（６０ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンスルホン酸（ベンジルオキシ）エチル（製造例８９、６．９２ｇ、１９．５ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（５．８４ｇ、３９．０ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で１６時間攪拌し続けた。得られた沈殿を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製残留物をジクロロメタンに溶解させ、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水（２×６０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、標題化合物を淡褐色油状物（４．５ｇ、８８％）として得た。
【０９６６】
【化４２９】
Figure 0003553886
【０９６７】
製造例９１
４−ブロモベンゼンスルホン酸３−シクロヘキシル−３−オキソプロピル
【０９６８】
【化４３０】
Figure 0003553886
【０９６９】
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル（Ｊ．Ａ．Ｗｅｒｎｅｒ外、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、５８７）、（４０ｍｇ、０．１０６ミリモル）の溶液に、シリカ（５０ｍｇ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（２０ｍｇ、０．０９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌し続けた。反応混合物に直接、ジクロロメタン：ヘキサン（４：１）で溶離するシリカ（５ｇ）カラムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を黄色固体（３８ｍｇ、９６％）として得た。
【０９７０】
【化４３１】
Figure 0003553886
【０９７１】
製造例９２
４−ブロモベンゼンスルホン酸２−アダマンチルエチル
【０９７２】
【化４３２】
Figure 0003553886
【０９７３】
トリエチルアミン（６．７ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−アダマンチルエタノール（５．８ｇ、３２ミリモル）の溶液に、室温で塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（８．９ｇ、３５ミリモル）を加えた。この溶液を１６時間攪拌し、塩酸水溶液（２Ｍ、１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、標題化合物を白色結晶性固体（１１．２ｇ、８８％）として得た。
【０９７４】
【化４３３】
Figure 0003553886
【０９７５】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ＋］４１６．３；Ｃ１８Ｈ２３ ７９ＢｒＯ３Ｓ＋ＮＨ４の必要値 ４１６．１。
製造例９３
１−アダマンチル−２−ヨードエタン
【０９７６】
【化４３４】
Figure 0003553886
【０９７７】
アセトン（２５ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンスルホン酸２−アダマンチルエチル（製造例９２、１．０ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．７５ｇ、５ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で７２時間攪拌し続けた。得られた沈殿を濾過し、濾液を水（１００ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、標題化合物を白色結晶性固体（０．５４ｇ、７５％）として得た。
【０９７８】
【化４３５】
Figure 0003553886
【０９７９】
製造例９４
エキソ−［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メタノール
【０９８０】
【化４３６】
Figure 0003553886
【０９８１】
窒素下、−１０℃の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸メチル（製造例９５、２５ｍｇ、０．０７２６ミリモル）の溶液に、１０分かけて水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２１８μｌ、０．２１８ミリモル）を滴加した。反応物を室温まで温めた後、１８時間加熱して還流させた。冷却した反応物を塩酸（２Ｍ、５ｍｌ）中に注ぎ、その後水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を用いて塩基性化した。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出して、有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、合わせてから乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。有機抽出物を真空で濃縮してから、酢酸エチル：エタノール中の２Ｍアンモニア（１９７：３）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００シリカゲル（７ｇ）上のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を無色油状物（１５ｍｇ、７１％）として得た。
【０９８２】
【化４３７】
Figure 0003553886
【０９８３】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）２８９．１；Ｃ１８Ｈ２８Ｎ２Ｏ＋Ｈの必要値 ２８９．４
製造例９５
エキソ６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸メチル
【０９８４】
【化４３８】
Figure 0003553886
【０９８５】
エタノール（４．３ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸メチル（製造例９６、５０ｍｇ、０．１３４ミリモル）の溶液に、鉄粉末（６８ｍｇ、１．２１ミリモル）を加え、次に塩化カルシウム（８ｍｇ、０．０６７ミリモル）を加えた。反応物を６時間加熱して還流させ、冷却した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、そして酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００シリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を淡黄色半−固体（２６ｍｇ、５６％）として得た。
【０９８６】
【化４３９】
Figure 0003553886
【０９８７】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４５．１；Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４＋Ｈの必要値 ３４５．４
製造例９６
エキソおよびエンド３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸メチル
【０９８８】
【化４４０】
Figure 0003553886
【０９８９】
窒素下で攪拌した１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、１２３ｍｇ、０．６７８ミリモル）の溶液に、２−ジアゾ−２−（３−ニトロフェニル）酢酸メチル（製造例９７、１００ｍｇ、０．４５２ミリモル）を加え、反応混合物を４８時間加熱して還流させた。冷却した混合物を真空で濃縮し、残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５そして次に３０：７０）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００シリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフにかけて、２つの異性体シクロプロパンの混合物（１４０ｍｇ）を得た。これらを分取ＨＰＬＣ（条件２）によって分離すると、溶出の順序で、白色固体としてのエンド異性体（３０ｍｇ、１２％）、いくつかの混合分画（４０ｍｇ、１６％）、続いて白色固体としてのエキソ異性体（６０ｍｇ、２４％）、が得られた。
【０９９０】
【化４４１】
Figure 0003553886
【０９９１】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７５；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ６＋Ｈの必要値 ３７５
【０９９２】
【化４４２】
Figure 0003553886
【０９９３】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３７５；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ６＋Ｈの必要値 ３７５
製造例９７
２−ジアゾ−２−（３−ニトロフェニル）酢酸メチル
ＵＫ−３８８５１０
【０９９４】
【化４４３】
Figure 0003553886
【０９９５】
無水アセトニトリル（３５ｍｌ）中の２−（３−ニトロフェニル）酢酸メチル（Ｃ．Ａｂｅｌｌ外、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９４、１９９７；３．１３ｇ、１６．０ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（７．１８ｍｌ、７．３１ｇ、４８．０ミリモル）の溶液に、無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（４．８１ｇ、２０．０ミリモル）の溶液を一度に加えた。反応混合物を窒素下、室温で４８時間攪拌した後、水（３００ｍｌ）中に注いだ。得られた沈殿を濾過によって集め、水（５０ｍｌ）および冷メタノール（５０ｍｌ）で洗浄して、所望の生成物を橙色／黄色固体（２．６０ｇ、７４％）として得た。
【０９９６】
【化４４４】
Figure 0003553886
【０９９７】
製造例９８
エキソ−３−［３−ヘキシル−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］アニリン
【０９９８】
【化４４５】
Figure 0003553886
【０９９９】
エタノール（１．５ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中の［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メチルメチルエーテル（製造例９９、１６ｍｇ、０．０４８ミリモル）の溶液に、鉄粉末（２５ｍｇ、０．４３５ミリモル）を加え、次に塩化カルシウム（３ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間加熱して還流させ、冷却した後、酢酸エチルで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン：ヘキサン中の２Ｍアンモニア（５０：４９：１そして次に９９：０：１）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００メッシュシリカゲル（７ｇ）上のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を淡黄色油状物（１１ｍｇ、７６％）として得た。
【１０００】
【化４４６】
Figure 0003553886
【１００１】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３０３；Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ＋Ｈの必要値 ３０３
製造例９９
エキソ−［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキス−６−イル］メチルメチルエーテル
【１００２】
【化４４７】
Figure 0003553886
【１００３】
窒素下の水素化ナトリウム（無水ペンタンで洗浄した６０％油分散物、１３ｍｇ、０．３２０ミリモル）に、無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メタノール（製造例１００、５１ｍｇ、０．１６０ミリモル）の溶液を１０分かけて滴加した。反応物を室温で１時間攪拌し、氷−水浴中で冷却して、硫酸ジメチル（１８μｌ、２４ｍｇ、０．１９２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温までゆっくり温めてから、室温で１６時間攪拌した後、水（５ｍｌ）の滴加によって反応停止させた。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）との間に分配させた。分離した水性層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出して、有機抽出物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン：エタノール中の２Ｍアンモニア（２０：７９：１そして次に４０：４９：１）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００メッシュシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を淡黄色油状物（１６ｍｇ、３０％）として得た。
【１００４】
【化４４８】
Figure 0003553886
【１００５】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３３；Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ３＋Ｈの必要値 ３３３
製造例１００
エキソ−［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メタノール
【１００６】
【化４４９】
Figure 0003553886
【１００７】
窒素下で氷−水浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸メチル（製造例９６、２００ｍｇ、０．５３４ミリモル）の溶液に、ボラン（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２．１４ｍｌ、２．１４ミリモル）を３０分かけて滴加した。反応混合物を室温まで温めた後、１時間加熱して還流させた。混合物を、メタノールを注意深く添加することによって反応停止させてから、１６時間加熱して還流させた。反応物を冷却し、溶媒を真空で除去した。なおまたメタノールを加えて、混合物を１６時間加熱して還流させた。溶媒を再度真空で除去し、この工程をさらに２回繰り返した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン：エタノール中の２Ｍアンモニア（４０：５９：１）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００メッシュシリカゲル（２５ｇ）上のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を淡黄色固体（１１３ｍｇ、６６％）として得た。
【１００８】
【化４５０】
Figure 0003553886
【１００９】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１９；Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３＋Ｈの必要値 ３１９
製造例１０１
３−［３−ヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イルアニリン
【１０１０】
【化４５１】
Figure 0003553886
【１０１１】
３−ヘキシル−６−（３−アミノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例１０２、１７０ｍｇ、０．４６ミリモル）を、温度計および還流冷却器を取りつけた乾燥した、窒素でフラッシしたフラスコ中で、無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた。淡橙色の溶液を氷／メタノール浴中で−１２℃まで冷却して、内部温度を−１０℃より低く保ちながら水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、０．９ｍｌ、０．９ミリモル）を滴加した。一旦この添加が完了したら、赤橙色混合物を室温まで温め、その後１．５時間加熱して還流させた。混合物を室温まで冷却し、残留する水素化アルミニウムリチウムを、水素の発生が止まるまで塩酸水溶液（２Ｍ）を注意深く添加することによって反応停止させた。次にこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和して、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空で除去して、生成物を淡褐色ガム状物（１４５ｍｇ、９３％）として得た。
【１０１２】
【化４５２】
Figure 0003553886
【１０１３】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３４１．４；Ｃ１９Ｈ２７Ｆ３Ｎ２＋Ｈの必要値 ３４１．４。
製造例１０２
３−ヘキシル−６−（３−アミノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１０１４】
【化４５３】
Figure 0003553886
【１０１５】
３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例１０３、１７８ｍｇ、０．４６ミリモル）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させた。鉄粉末（２２５ｍｇ、４．０ミリモル）を室温で加え、続いて水（２ｍｌ）に溶解させた塩化カルシウム（５０ｍｇ、０．４５ミリモル）を加えた。激しく攪拌した混合物を２時間加熱して還流させた後、室温まで冷却し、シリカのパッドを通して濾過した。溶媒を真空で除去し、濾液をジクロロメタンに溶解させて、ワットマン・アノトップ・１０・プラス（Ｗｈａｔｍａｎ ａｎｏｔｏｐ １０ ｐｌｕｓ）（商標）カートリッジを通して濾過した。有機混合物を真空で濃縮して、生成物を褐色ガム状物（１７０ｍｇ、１００％）として得た。
【１０１６】
【化４５４】
Figure 0003553886
【１０１７】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＮＨ４ ＋）３８６．５；Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２＋ＮＨ４の必要値 ３８６．４
製造例１０３
３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１０１８】
【化４５５】
Figure 0003553886
【１０１９】
３，３，３−トリフルオロ−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒドラゾン（製造例１０４、１５０ｍｇ、０．６ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（６００ｍｇ、７．１ミリモル）を室温で一度に加えた。３０分間攪拌した後、アーボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）（商標）のパッドを通して濾過して、直接、攪拌したジオキサン（１０ｍｌ）中の１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、４４ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液を含むフラスコ中に入れた。フィルターパッドをさらにジオキサン（４０ｍｌ）で洗浄して、これもまた反応混合物に加えた。得られた琥珀色−黄色溶液を室温で１６時間攪拌した。次に無色混合物を１時間加熱して還流させ、その後室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン：エーテル（２：１）で溶離するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色固体（１７８ｍｇ、７４％）として得た。
【１０２０】
【化４５６】
Figure 0003553886
【１０２１】
製造例１０４
３，３，３−トリフルオロ−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒドラゾン
【１０２２】
【化４５７】
Figure 0003553886
【１０２３】
３，３，３−トリフルオロ−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノン［Ｓｏｖ．Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．（英訳）、１９６６、３２、７４５、１．８ｇ、７．７２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドラジン一水和物（０．５６ｍｌ、１１．５８ミリモル）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、４０分間加熱して還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）で処理して、ジクロロメタン（４×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を真空で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン：ヘキサン（１：１そして次に２：１）で溶離するシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製した。生成物を琥珀色ガム状物（１５９ｍｇ、８％）として得た。
【１０２４】
【化４５８】
Figure 0003553886
【１０２５】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ−Ｈ＋）２４６．１ Ｃ９Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２−Ｈの必要値 ２４６．２。
製造例１０５
エキソ−６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン−６−カルボニトリル
【１０２６】
【化４５９】
Figure 0003553886
【１０２７】
エタノール（１ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６カルボニトリル（製造例１０６、３ｍｇ、０．００９６ミリモル）の溶液に、鉄粉末（６ｍｇ、０．０９６ミリモル）を加え、次に塩化カルシウム（０．６ｍｇ、０．００４８ミリモル）を加えた。反応物を６時間加熱して還流させ、冷却した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、所望の生成物を淡黄色油状物（１．７ｍｇ、６３％）として得た。
【１０２８】
【化４６０】
Figure 0003553886
【１０２９】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋）２８３．２；Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３の必要値 ２８３．２
製造例１０６
エキソ−３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン−６−カルボニトリル
【１０３０】
【化４６１】
Figure 0003553886
【１０３１】
無水ベンゼン（１ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６カルボアルデヒド（製造例１０７、９ｍｇ、０．０２８ミリモル）およびジフェニルスルフィルイミン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｕｌｐｈｉｌｉｍｉｎｅ）一水和物（１２．５ｍｇ、０．０５７ミリモル）の溶液を、窒素下で２４時間加熱して還流させた。溶媒を真空で除去して、残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０そして次に５０：５０）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００メッシュシリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を淡黄色油状物（３ｍｇ、３４％）として得た。
【１０３２】
【化４６２】
Figure 0003553886
【１０３３】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１４．２；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋Ｈの必要値 ３１４．２
製造例１０７
エキソ−３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド
【１０３４】
【化４６３】
Figure 0003553886
【１０３５】
無水ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メタノール（製造例１００、５０ｍｇ、０．１５７ミリモル）の溶液に、無水トリエチルアミン（１３１μｌ、０．９４１ミリモル）を加え、続いて無水ジメチルスルホキシド（０．７ｍｌ）中の三酸化硫黄−ピリジン錯体（７５ｍｇ、０．４７１ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を窒素下、室温で４０時間攪拌した後、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中に注いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用いて塩基性化した。分離した水性層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、その後真空で濃縮して、所望の生成物を淡黄色油状物（９ｍｇ、１８％）として得た。
【１０３６】
【化４６４】
Figure 0003553886
【１０３７】
製造例１０８
Ｎ−｛［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メチル｝アセトアミド
【１０３８】
【化４６５】
Figure 0003553886
【１０３９】
エタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のＮ−｛３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メチル｝アセトアミド（製造例１０９、８４ｍｇ、０．２３４ミリモル）の溶液に、鉄粉末（１２０ｍｇ、２．１５ミリモル）および塩化カルシウム（１６ｍｇ、０．１４ミリモル）を加えた。混合物を攪拌し、１・１／４時間加熱して還流させた後、冷却し、熱エタノールで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、褐色残留物を得て、これをジクロロメタン（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間に分配させると、界面にいくらかの不溶性物質が残った。各相を分離して、水性層をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、標題化合物を金色油状物（６８ｍｇ、７７％）として得た。
【１０４０】
【化４６６】
Figure 0003553886
【１０４１】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３３０．３；Ｃ２０Ｈ３１Ｎ３Ｏ＋Ｈの必要値 ３３０．３。
製造例１０９
Ｎ−｛３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メチル｝アセトアミド
【１０４２】
【化４６７】
Figure 0003553886
【１０４３】
無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メチルアミン（製造例１１０、８０ｍｇ、０．２３４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．３５ミリモル）の溶液を窒素下で攪拌し、塩化アセチル（０．０２５ｍｌ、０．３５ミリモル）で処理し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（２、３個の結晶）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、真空で濃縮して、黄色固体（２０５ｍｇ）を得た。この粗製固体を、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１そして次に５０：８：１）で溶離するシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体（８４ｍｇ、１００％）として得た。
【１０４４】
【化４６８】
Figure 0003553886
【１０４５】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３６０．２；Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３＋Ｈの必要値 ３６０．２。
製造例１１０
［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メチルアミン
【１０４６】
【化４６９】
Figure 0003553886
【１０４７】
窒素下で攪拌した無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボニトリル（製造例１１１、２５０ｍｇ、０．７３２ミリモル）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．９ｍｌ、２．９ミリモル）を滴加した。反応混合物を２時間還流温度に加熱した後、冷却し、乾燥メタノール（２ｍｌ）で反応停止させた。メタノール中の溶液を１８時間加熱して還流させた後、真空で濃縮した。残留物をメタノール（約５ｍｌ）に再溶解させ、３時間還流温度に加熱し、続いて真空で蒸発乾固した。この工程をさらに１回繰り返し、大規模（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）乾燥を行って、褐色油状物（２７０ｍｇ）を得て、これを、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（１５０：８：１）で溶離するシリカゲル（１３ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって標題化合物を橙色油状物（１２４ｍｇ、５３％）として得た。
【１０４８】
【化４７０】
Figure 0003553886
【１０４９】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３１８．２；Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３＋Ｈの必要値 ３１８．２。
製造例１１１
３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボニトリル
【１０５０】
【化４７１】
Figure 0003553886
【１０５１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル（製造例１１２、１０３ｍｇ、０．５２４ミリモル）および１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、７９ｍｇ、０．４６３ミリモル）の溶液を３０分かけて、０℃で攪拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）中の炭酸カリウム（１２０ｍｇ、０．８６８ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．２２ミリモル）のスラリーに滴加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温まで温めた。室温で２時間攪拌した後、混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して残留物を得て、これを、ヘキサン：酢酸エチル（５：１そして次に３：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより標題化合物を褐色針状物（４７ｍｇ、３２％）として得た。
【１０５２】
【化４７２】
Figure 0003553886
【１０５３】
製造例１１２
２−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル
【１０５４】
【化４７３】
Figure 0003553886
【１０５５】
ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル（製造例１１３、１．０ｇ、５．６２ミリモル）の溶液を室温で攪拌し、ピリジン（０．１ｍｌ、１．２４ミリモル）で処理し、続いて塩化チオニル（０．８２ｍｌ、１１．２ミリモル）を５分かけて滴加した。混合物を静かに加熱して還流させ、３０分後に溶媒を蒸発によって除去して、淡黄色固体を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチル（３：１そして次に２：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色結晶性固体（９８０ｍｇ、８９％）として得た。
【１０５６】
【化４７４】
Figure 0003553886
【１０５７】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋）１９５．６；Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２Ｏ２の必要値 １９６．０。
製造例１１３
２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル
【１０５８】
【化４７５】
Figure 0003553886
【１０５９】
０℃で攪拌したジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．１ミリモル）の溶液にシアン化トリメチルシリル（４．６３ｍｌ、３４．７ミリモル）を加えた。室温で６時間攪拌した後、ヨウ化亜鉛（２１０ｍｇ、０．６６ミリモル）を加えると反応混合物が温まり、穏やかな還流が起こった。３０分後に、反応混合物を塩酸（２Ｍ、１００ｍｌ）およびジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で処理し、１６時間激しく攪拌した。各相を分離して、水性相をさらにジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して残留物を得て、これを、ヘキサン：酢酸エチル（３：１そして次に１：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより標題化合物を透明油状物（５．０ｇ、８５％）として得た。
【１０６０】
【化４７６】
Figure 0003553886
【１０６１】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ−Ｈ＋）１７７．０；Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ３−Ｈの必要値 １７７．０。
製造例１１４
Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【１０６２】
【化４７７】
Figure 0003553886
【１０６３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（６３ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５０ｍｇ、０．３３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、１００ｍｇ、０．３３ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２８ｍｇ、０．３４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（２００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガラス様油状物（７０ｍｇ、４７％）として得た。
【１０６４】
【化４７８】
Figure 0003553886
【１０６５】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４５２．８；Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４５３．１。
製造例１１５
Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルボニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【１０６６】
【化４７９】
Figure 0003553886
【１０６７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の２−インダンカルボン酸（Ｅ．Ｄ．ＢｅｒｇｍａｎｎおよびＥ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６１、２６、３５５５、１００ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（１１７ｍｇ、４３％）として得た。
【１０６８】
【化４８０】
Figure 0003553886
【１０６９】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１１．２；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４１１．２。
製造例１１６
Ｎ−（３−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタン スルホンアミド
【１０７０】
【化４８１】
Figure 0003553886
【１０７１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）酢酸（１１８ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（９９ｍｇ、３４％）として得た。
【１０７２】
【化４８２】
Figure 0003553886
【１０７３】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４４１．１；Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４４１．１。
製造例１１７
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１０７４】
【化４８３】
Figure 0003553886
【１０７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１１７ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（５８ｍｇ、２０％）として得た。
【１０７６】
【化４８４】
Figure 0003553886
【１０７７】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４３８．２；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４３８．２
製造例１１８
Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１０７８】
【化４８５】
Figure 0003553886
【１０７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１０４ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（１００ｍｇ、３６％）として得た。
【１０８０】
【化４８６】
Figure 0003553886
【１０８１】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１７．３；Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４１７．２。
製造例１１９
Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１０８２】
【化４８７】
Figure 0003553886
【１０８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸（３５ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２６ｍｇ、０．１７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．２３ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、５２ｍｇ、０．１７ミリモル）およびトリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（３８ｍｇ、５１％）として得た。
【１０８４】
【化４８８】
Figure 0003553886
【１０８５】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４６６．８；Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４６７．１。
製造例１２０
Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１０８６】
【化４８９】
Figure 0003553886
【１０８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパン酸（１２０ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（１０７ｍｇ、３８％）として得た。
【１０８８】
【化４９０】
Figure 0003553886
【１０８９】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４４３．２；Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ＋Ｈの必要値 ４４３．２。
製造例１２１
Ｎ−（３−｛３−［２−（５−クロロ−３−チエニル）アセチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１０９０】
【化４９１】
Figure 0003553886
【１０９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の２−（５−クロロ−３−チエニル）酢酸（Ｔ．Ｌ．ＣａｉｒｎｓおよびＢ．Ｃ．ＭｃＫｕｓｉｃｋ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９５０、１５、７９０；１０９ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（２５０：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して粗生成物を得て、これをさらに、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離して精製して、標題化合物を白色泡沫（５１ｍｇ、１９％）として得た。
【１０９２】
【化４９２】
Figure 0003553886
【１０９３】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２５．２；Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４２５．１。
製造例１２２
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチル−３−フェニルブタノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【１０９４】
【化４９３】
Figure 0003553886
【１０９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の３−メチル−３−フェニルブタン酸（Ｆ．Ｃ．Ｗｈｉｔｍｏｒｅ、Ｃ．Ａ．ＷｅｉｓｇｅｒｂｅｒおよびＡ．Ｃ．Ｓｈａｂｉｃａ Ｊｒ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４３、６５、１４６９；１１０ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（２５０：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物を得て、これをさらに、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離して精製して、標題化合物を白色泡沫（７０ｍｇ、２６％）として得た。
【１０９６】
【化４９４】
Figure 0003553886
【１０９７】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２７．４；Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４２７．２。
製造例１２３
Ｎ−（３−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１０９８】
【化４９５】
Figure 0003553886
【１０９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（２３５ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０ｍｇ、１．７７ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（２０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍｌ）および飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗生成物をジクロロメタン（１０ｍｌ）とともに振盪することによって精製し、濾過後に濾液を真空で濃縮して、淡黄色固体を得て、これをさらに、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（２３５ｍｇ、４３％）として得た。
【１１００】
【化４９６】
Figure 0003553886
【１１０１】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４３８．１；Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４３８．２。
製造例１２４
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（４−ピリジニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１０２】
【化４９７】
Figure 0003553886
【１１０３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の３−（４−ピリジニル）プロパン酸（Ｅ．Ａ．Ｈａｌｌｉｎａｎ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、６０９、９６ｍｇ、０．６３５ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（９６ｍｇ、０．６２７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６３６ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、１９３ｍｇ、０．６３５ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１６０ｍｇ、１．９０７ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で５日間攪拌した後、水（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）との間に分配させた。各層を分離して、水性層をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、褐色油状物（２６０ｍｇ）を得た。残留物を、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をピンクの泡沫（１００ｍｇ、６２％）として得た。
【１１０４】
【化４９８】
Figure 0003553886
【１１０５】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４００．２；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４００．２。
ＩＲ？ｍａｘ（ポリエチレンカード）／ｃｍ−１：１３２８（ｗ）、１４４７（ｗ）、１６０６（ｍ）、１６２２（ｍ）、２９１５（ｍ）。
【１１０６】
製造例１２５
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１０７】
【化４９９】
Figure 0003553886
【１１０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−（２−チエニル）プロパン酸（２００ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０ｍｇ、１．７７ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（１×３０ｍｌおよび２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍｌ）および飽和ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗生成物をメタノール（５ｍｌ）中で音波処理して、標題化合物をオフホワイトの固体（３５０ｍｇ、６６％、融点１８４．５℃）として得た。
【１１０９】
【化５００】
Figure 0003553886
【１１１０】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０５．１；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４０５．１。
製造例１２６
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１１１】
【化５０１】
Figure 0003553886
【１１１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−（３−チエニル）プロパン酸（２００ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０ｍｇ、１．７７ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（１×２０ｍｌおよび２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍｌ）および飽和ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗生成物をメタノール（５ｍｌ）中で音波処理して、標題化合物をオフホワイトの固体（３３０ｍｇ、６３％、融点１７９．７℃）として得た。
【１１１３】
【化５０２】
Figure 0003553886
【１１１４】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０５．１；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４０５．１。
製造例１２７
Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【１１１５】
【化５０３】
Figure 0003553886
【１１１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の１−ベンゾフラン−２−カルボン酸（２０１ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０ｍｇ、１．７７ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍｌ）で処理すると、淡黄色固体が沈殿した。二相混合物を濾過して、３８０ｍｇの淡黄色固体を得た。二相濾液を分離して、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、さらに８０ｍｇの淡黄色固体を得た。合わせた淡黄色固体をメタノール中で６０℃まで温め、そしてゆっくり室温まで冷却して、標題化合物をオフホワイトの固体（３４０ｍｇ、６３％）として濾過によって集めた。
【１１１７】
【化５０４】
Figure 0003553886
【１１１８】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１１．１；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈの必要値 ４１１．１。
製造例１２８
Ｎ−（３−｛３−［３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１１９】
【化５０５】
Figure 0003553886
【１１２０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸（ＥＰ ５１０３９８ Ａ２に記載された方法に従って製造した、２００ｍｇ、０．９０ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１５４ｍｇ、１．００ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６２ｍｇ、１．３６ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、３０８ｍｇ、０．９０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ、１．８０ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、３５０ｍｇの褐色粘稠油状物を得た。このものは、それ以上精製しなかった。
【１１２１】
【化５０６】
Figure 0003553886
【１１２２】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４７０．２；Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４７０．２。
製造例１２９
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１２３】
【化５０７】
Figure 0003553886
【１１２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の３−（２−ピリジニル）プロパン酸（ＷＯ ９７３００４５ Ａ１に記載された方法に従って製造した、３２ｍｇ、０．２１２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３２ｍｇ、０．２０９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２１４ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、６４ｍｇ、０．２１２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（３６ｍｇ、０．４２４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で５日間攪拌した。水（５ｍｌ）を加えて、反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、７０ｍｇの褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（４００：８：１、次に３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物（１７ｍｇ、２０％）として得た。
【１１２５】
【化５０８】
Figure 0003553886
【１１２６】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）４００．２；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４００．２。
Ｍ／Ｚ（ＭＮａ＋）４２２．２；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｎａの必要値 ４２２．２。
ＩＲ？ｍａｘ（ポリエチレンカード）／ｃｍ−１：２３６０（ｓ）、２３４１（ｍ）、１６２４（ｍ）、１４３７（ｗ）、１２３８（ｗ）、１１５４（ｗ）。
【１１２７】
製造例１３０
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロパノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１２８】
【化５０９】
Figure 0003553886
【１１２９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−（３−メチル−２−チエニル）プロパン酸（Ｊ．Ｗ．ＭｃＦａｒｌａｎｄ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７０、１３、１１３、２００ｍｇ、１．１７ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０ｍｇ、１．７７ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ、２．３８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、６２０ｍｇの褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、ヘキサン：酢酸エチル（３０分かけて１００：０から０：１００まで）、そして次に酢酸エチル：メタノール（５分かけて１００：０から０：１００まで）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物（２４４ｍｇ、５０％）として得た。
【１１３０】
【化５１０】
Figure 0003553886
【１１３１】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１９．１；Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４１９．１。
Ｍ／Ｚ（ＭＮａ＋）４４１．１；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｎａの必要値 ４４１．１。
【１１３２】
製造例１３１
Ｎ−（３−｛３−［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１３３】
【化５１１】
Figure 0003553886
【１１３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−（２−クロロフェニル）プロパン酸（２００ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１８７ｍｇ、１．２２ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１８ｍｇ、１．６６ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ、２．３８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、５１０ｍｇの淡褐色油状物を得た。ジクロロメタン（５ｍｌ）中で室温で５分間音波処理し、続いて濾過して、標題化合物をオフホワイトの固体（１２４ｍｇ、２７％）として得た。
【１１３５】
【化５１２】
Figure 0003553886
【１１３６】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４３３．１；Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４３３．１。
製造例１３２
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１３７】
【化５１３】
Figure 0003553886
【１１３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペン酸（２００ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２５ｍｇ、１．４７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２８ｍｇ、１．７１ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．６８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７日間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）との間での分配を試みると、淡黄色固体が生成され、これを濾過によって集めた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中で室温で５分間音波処理し、続いて濾過して、標題化合物をオフホワイトの固体（４３０ｍｇ、７２％）として得た。
【１１３９】
【化５１４】
Figure 0003553886
【１１４０】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０３．１；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４０３．１。
製造例１３３
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１４１】
【化５１５】
Figure 0003553886
【１１４２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペン酸（２００ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２５ｍｇ、１．４７ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２８ｍｇ、１．７１ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．６８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７日間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間での分配を試みると、淡黄色固体が生成され、これを濾過によって集めた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中で室温で５分間音波処理し、続いて濾過して、標題化合物をオフホワイトの固体（３３７ｍｇ、７７％）として得た。
【１１４３】
【化５１６】
Figure 0003553886
【１１４４】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４０３．０；Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４０３．１。
製造例１３４
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１４５】
【化５１７】
Figure 0003553886
【１１４６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）−２−プロペン酸（２００ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２１２ｍｇ、１．３９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５２ｍｇ、１．８４ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４１４ｍｇ、１．３６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．６８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７日間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間での分配を試みると、淡黄色固体が生成され、これを濾過によって集めた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中で室温で５分間音波処理し、続いて濾過して、標題化合物をオフホワイトの固体（２８０ｍｇ、６７％）として得た。
【１１４７】
【化５１８】
Figure 0003553886
【１１４８】
ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１７．１；Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４１７．１。
製造例１３５
１−（３−ニトロフェニル）−１−エタノンヒドラゾン
【１１４９】
【化５１９】
Figure 0003553886
【１１５０】
工業用メタノール変性アルコール（１．２ｌ）中の３−ニトロアセトフェノン（２００ｇ、１．１２モル）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１４０ｍｌ、２．２５モル）を加え、反応混合物を２時間加熱して還流させた。水（１．２ｌ）を加えて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた沈殿を濾過によって集めて、標題化合物を黄色結晶性固体（１８０ｇ、８２％）として得た。
【１１５１】
【化５２０】
Figure 0003553886
【１１５２】
製造例１３６
６−メチル−６−（２−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１１５３】
【化５２１】
Figure 0003553886
【１１５４】
ジオキサン（１ｌ）中の１−（３−ニトロフェニル）−１−エタノンヒドラゾン（製造例１３５、１００ｇ、０．５６モル）の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（２００ｇ、２．３モル）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。懸濁液を、ジオキサン（約２００ｍｌ）で洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過した。この濾液に１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，４−ジオン（製造例８０、１１０ｇ、０．５４モル）を加えて、反応混合物を室温で４時間攪拌した後、１６時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をメタノール（５００ｍｌ）中で研和し、沈殿を濾過によって集めて、標題化合物を白色結晶性固体（１２１ｇ、６５％）として得た。
【１１５５】
【化５２２】
Figure 0003553886
【１１５６】
製造例１３７
１−（２−ニトロフェニル）−１−エタノンヒドラゾン
【１１５７】
【化５２３】
Figure 0003553886
【１１５８】
エタノール（５０ｍｌ）中の２’−ニトロアセトフェノン（８．２６ｇ、５０．００ミリモル）の溶液に、ヒドラジン一水和物（４．８５ｍｌ、１００ミリモル）を加え、反応混合物を５時間７０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）を加えた。５日後に、反応混合物を真空で濃縮して約１００ｍｌとして、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。各層を分離して、水性層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、約８．０ｇの粗製黄色油状物を得た。これを、シリカゲル（９０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｍ（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：ジエチルエーテル（１９：１）で溶離する２バッチのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を粘稠な黄色油状物（４．２０ｇ、４５％）として得た。
【１１５９】
【化５２４】
Figure 0003553886
【１１６０】
製造例１３８
３−ヘキシル−６−メチル−６−（２−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１１６１】
【化５２５】
Figure 0003553886
【１１６２】
ジオキサン（５０ｍｌ）中の１−（２−ニトロフェニル）−１−エタノンヒドラゾン（製造例１３７、４．００ｇ、２２．３ミリモル）の溶液に酸化マンガン（ＩＶ）（４．２７ｇ、４９．２ミリモル）を加え、続いて飽和水酸化カリウムエタノール溶液（２．０ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で４時間攪拌した。懸濁液を、ジオキサン（約１５０ｍｌ）で洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過して、濃赤色溶液を得た。この溶液に１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジオン（製造例５６、４．０５ｇ、２２．４ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、２４時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過し、真空で濃縮して、粗製暗褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（９０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｍ（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：ヘキサン（２：１）で溶離する２バッチのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物のジアステレオマーの８：１エキソ：エンド混合物を淡褐色油状物（８８０ｍｇ、１２％）として得た。
【１１６３】
【化５２６】
Figure 0003553886
【１１６４】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３３１．２；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４＋Ｈの必要値 ３３１．２。
ｍ／ｚ（ＭＮａ＋）３５３．１；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ４＋Ｎａの必要値 ３５３．１。
【１１６５】
製造例１３９
６−（２−アミノフェニル）−３−ヘキシル−６−メチルアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１１６６】
【化５２７】
Figure 0003553886
【１１６７】
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−メチル−６−（２−ニトロフェニル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例１３８、８８０ｍｇ、２．６６ミリモル）の溶液に、５％木炭上パラジウム［ジョンソン・マシー（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）型８７、５０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で水素（６０ｐｓｉ）の雰囲気下に４時間置いた。触媒を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通す濾過によって除去して、濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル（＜１ｇ）の小プラグを通し、ジクロロメタンで溶離してフラッシして、標題化合物のエキソ異性体のみを淡黄色油状物（３１０ｍｇ、３９％）として得た。
【１１６８】
【化５２８】
Figure 0003553886
【１１６９】
ＭＳ（サーモスプレイ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３０１．１；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２＋Ｈの必要値 ３０１．２。
製造例１４０
２−［３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニルアミン
【１１７０】
【化５２９】
Figure 0003553886
【１１７１】
窒素下、０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の６−（２−アミノフェニル）−３−ヘキシル−６−メチルアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例１３９、３１０ｍｇ、１．０３ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液（２．５ｍｌ、２．５ミリモル）を滴加して、反応混合物を室温で４時間攪拌し続けた。迅速に攪拌した反応混合物を逐次、水（２．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２．５ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、真空で濃縮した。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（２５：７５：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色油状物（１２３ｍｇ、４４％）として得た。
【１１７２】
【化５３０】
Figure 0003553886
【１１７３】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：ｍ／ｚ（ＭＨ＋）２６７．２；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２＋Ｈの必要値 ２６７．２。
製造例１４１
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１７４】
【化５３１】
Figure 0003553886
【１１７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２４ｍｇ、１．４６ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０６ｍｇ、１．６０ミリモル）の溶液を、（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペン酸（１９７ｍｇ、１．３２ミリモル）に加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４０４ｍｇ、１．３２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６４ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた。二相混合物を、ウアットマン・マイクロフィルトレーション・デヴァイス・フィルター・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）を通して濾過することによって分離し、得られた有機抽出物を、窒素流を用いて濃縮して、３７７ｍｇの粗製暗褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（１００：２：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（１７２ｍｇ、３３％）として得た。
【１１７６】
【化５３２】
Figure 0003553886
【１１７７】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）３９８；Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ３９８。
製造例１４２
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１７８】
【化５３３】
Figure 0003553886
【１１７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１１２ｍｇ、０．７３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８０ミリモル）の溶液を、（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペン酸（Ｍ．Ｈａｍａｎａ、Ｋ．ＦｕｎａｋｏｓｈｉおよびＹ．Ｋｕｃｈｉｎｏ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９７４、２２、１８０６；１３１ｍｇ、０．６６ミリモル）に加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２０２ｍｇ、０．６６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３２ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた。二相混合物を、ウアットマン・マイクロフィルトレーション・デヴァイス・フィルター・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）を通して濾過することによって分離し、得られた有機抽出物を、窒素流を用いて濃縮して、４００ｍｇの粗製暗赤色油状物を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（１００：２：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をクリーム色固体（２０６ｍｇ、７０％）として得た。
【１１８０】
【化５３４】
Figure 0003553886
【１１８１】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４４８；Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４４８。
製造例１４３
Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１８２】
【化５３５】
Figure 0003553886
【１１８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１１２ｍｇ、０．７３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８０ミリモル）の溶液を、３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパン酸（Ｐ．ＢａｕｄｅｔおよびＣ．Ｏｔｔｅｎ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９７０、５３、１６８３；１３７ｍｇ、０．６６ミリモル）に加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２０２ｍｇ、０．６６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３２ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた。二相混合物を、ウアットマン・マイクロフィルトレーション・デヴァイス・フィルター・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）を通して濾過することによって分離し、得られた有機抽出物を、窒素流を用いて濃縮して、３２６ｍｇの粗製暗緑色固体を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（１００：２：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（２２８ｍｇ、７６％）として得た。
【１１８４】
【化５３６】
Figure 0003553886
【１１８５】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４５６；Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４５６。
製造例１４４
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１８６】
【化５３７】
Figure 0003553886
【１１８７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１１２ｍｇ、０．７３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８０ミリモル）の溶液を、（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペン酸（Ｆ．Ｆｒｅｅｍａｎ、Ｌ．Ｙ．Ｃｈａｎｇ、Ｊ．Ｃ．ＫａｐｐｏｓおよびＬ．Ｓｕｍａｒｔａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、１４６０；１０８ｍｇ、０．６６ミリモル）に加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２０２ｍｇ、０．６６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３２ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた。二相混合物を、ウアットマン・マイクロフィルトレーション・デヴァイス・フィルター・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）を通して濾過することによって分離し、得られた有機抽出物を、窒素流を用いて濃縮して、２９０ｍｇの粗製クリーム色固体を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（１００：２：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（１９１ｍｇ、７０％）として得た。
【１１８８】
【化５３８】
Figure 0003553886
【１１８９】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１２；Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４１２。
製造例１４５
Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１９０】
【化５３９】
Figure 0003553886
【１１９１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１１２ｍｇ、０．７３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８０ミリモル）の溶液を、（Ｅ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プロペン酸（１４３ｍｇ、０．６６ミリモル）に加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２０２ｍｇ、０．６６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３２ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた。二相混合物を、ウアットマン・マイクロフィルトレーション・デヴァイス・フィルター・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）を通して濾過することによって分離し、得られた有機抽出物を、窒素流を用いて濃縮して、３６４ｍｇの粗製褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（１００：２：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物（２４０ｍｇ、７８％）として得た。
【１１９２】
【化５４０】
Figure 0003553886
【１１９３】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４６５；Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４６５。
製造例１４６
Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４−フェニルブタノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【１１９４】
【化５４１】
Figure 0003553886
【１１９５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−フェニルブタン酸（２１９ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２５ｍｇ、１．４８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８２ｍｇ、１．９８ミリモル）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．７ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２０、１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物（５４０ｍｇ）を得た。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、ヘキサン：酢酸エチル（３０分かけて１００：０から０：１００まで）、そして次に酢酸エチル：メタノール（５分かけて１００：０から０：１００まで）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色ガラス状物（３６０ｍｇ、５９％）として得た。
【１１９６】
【化５４２】
Figure 0003553886
【１１９７】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４１３；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ＋Ｈの必要値 ４１３。
製造例１４７
Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１９８】
【化５４３】
Figure 0003553886
【１１９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸（２４０ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２５ｍｇ、１．４８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８２ｍｇ、１．９８ミリモル）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．７ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２０、１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、暗淡黄色固体（４７０ｍｇ）を得た。粗生成物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で音波処理し、濾過によって集めて、標題化合物をオフホワイトの固体（２２０ｍｇ、３９％）として得た。
【１２００】
【化５４４】
Figure 0003553886
【１２０１】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２９；Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈの必要値 ４２９。
製造例１４８
Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【１２０２】
【化５４５】
Figure 0003553886
【１２０３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（２３６ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２５ｍｇ、１．４８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８２ｍｇ、１．９８ミリモル）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．７ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２０、１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色固体（５４５ｍｇ）を得た。粗生成物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で音波処理し、濾過によって集めて、標題化合物をオフホワイトの固体（４１０ｍｇ、７２％）として得た。
【１２０４】
【化５４６】
Figure 0003553886
【１２０５】
ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ＋）４２７；Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ２＋Ｈの必要値 ４２７。

Claims (57)

  1. 式Ｉ
    Figure 0003553886
    ［式中、環“Ａｒ”は、ベンゾ縮合していてよいフェニルまたは５員若しくは６員ヘテロアリール環であり；
    Ｒ１は、単独の場合、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＹ２ＷＹ１、Ｈｅｔ１、ＡＤ、ＣＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８またはＯＥであり、
    Ｙ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニルであり（このアルキルおよびアルケニルはそれぞれ、アリール、アリールオキシまたはＨｅｔ１で置換されていてよい）、
    Ｗは、ＳＯ２、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｐ（Ｙ１）＝Ｏ、Ｐ（Ｙ１）＝Ｓであり、
    Ｙ１は、Ｃ１−１０アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ＮＨ２、アリール、モノ−またはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、フタルイミジル、Ｈｅｔ１より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい）、Ｈｅｔ１、アリール（Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびハロゲンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい）、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２またはＮＨ（Ｃ１−６アルキル）であり、
    Ｈｅｔ１は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有する複素環式基であって、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６ハロシクロアルキル、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＳｉＲ１９ａＲ１９ｂＲ１９ｃ、ＣＯＮＲ２０ａＲ２０ｂ、ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、ＳＲ２１ａ、ＮＲ２１ｂＳＯ２Ｒ２２ａ、ＮＲ２１ｃＣ（Ｏ）ＯＲ２２ｂ、ＮＲ２１ｄＣＯＲ２２ｄおよびＣ１−６アルコキシカルボニルより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい最大３個までの環を含んでいてよいものであり、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、その環中の炭素原子は、カルボニル残基の一部分として存在することができ；
    Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂ、Ｒ１９ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはアリールであり、
    Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、（Ｃ１−４アルキル）フェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２および／またはハロゲンで置換されていてよく、または
    Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＨ２および／またはハロゲンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい４〜６員環を形成することができ、
    Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃおよびＲ２１ｄは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２で置換されていてよく、
    Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂおよびＲ２２ｃは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２で置換されていてよく、
    Ａは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレンまたはＣ２−４アルキニレンであり、それぞれ、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよび／またはＯＨで置換されていてよく、
    Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６、ＮＨＲ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＲ２９、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２９であり、または
    ＡＤは、ＣＮ、ＮＲ２５Ｒ２６、ＣＯＮＲ２５Ｒ２６であり、
    ここで、Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルフェニル（このＣ１−３アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびＣ１−４アルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび／またはＣ１−４アルコキシで置換されていてよい（この後者のＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよい））であるかまたは、
    Ｒ２５およびＲ２６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になっていて、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を包含していてよい４〜７員複素環式環を形成することができ、この環は、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ２、ＮＨ２および／またはハロゲンで置換されていてよく、
    Ｒ２７は、ＣＯＲ３０、ＣＯ２Ｒ３１ａ、ＳＯ２Ｒ３１ｂであり、
    Ｒ２８およびＲ２９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、このＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールおよびＣ１−４アルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてよく（この後者のＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよい）、
    Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルフェニル、フェニル（Ｃ１−４）アルコキシであり（このＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ１−４アルキルフェニルおよびフェニル（Ｃ１−４）アルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシで置換されていよい（この後者のアルキルおよびアルコキシは、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよい））、
    Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはＣ１−４アルキルフェニルであり、それぞれ、１個またはそれ以上のＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよく、この後者のアルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよく、
    Ｅは、Ｈ、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、ＣＳＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＲ３４、ＣＯ２Ｒ３４、ＣＯＣＨ（Ｒ３４ａ）ＮＨ２、Ｒ３５、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ３５ａ、ＣＨＲ３５ｂＣＯ２Ｒ３５ａ、ＣＨ２ＯＣＯ２Ｒ３５ｃ、ＣＨＲ３５ｄＯＣＯ２Ｒ３５ｃ、ＣＯＣＲ３６＝ＣＲ３７ＮＨ２、ＣＯＣＨＲ３６ＣＨＲ３７ＮＨ２またはＰＯ（ＯＲ３８）２であり、
    Ｒ３２およびＲ３３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ３−１０アルキルアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい）、フェニル（（Ｘ）ｎで置換されていてよい）、Ｃ１−１０アルキル（Ｃ４−７シクロアルキル（Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい）、または（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニルで置換されていよい）であり、または
    Ｒ３２およびＲ３３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になることができ、Ｎ、ＯおよびＳより選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよい５〜８員複素環を形成することができ、この複素環は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−４アルキルで置換されていてよく、
    Ｒ３４は、Ｈ；Ｃ４−７シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよい）；フェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３および／またはＯＨで置換されていてよい）；またはＣ１−６アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ４−７シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよい）またはフェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３および／またはＯＨで置換されていてよい）で置換されていよい）であり、
    Ｒ３４ａは、Ｈ；Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ４−７シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよい）またはフェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３および／またはＯＨで置換されていてよい）で置換されていよい）；Ｃ４−７シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよい）；フェニル（（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、ＮＲ３２Ｒ３３、ＣＯＮＲ３２Ｒ３３および／またはＯＨで置換されていてよい）；または天然に存在するアミノ酸置換基であり、
    Ｒ３５は、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル；フェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイル、ＮＨＲ３２、ＣＯＮ（Ｒ３２）２および／またはＯＨで置換されていてよい）；Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル、またはフェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎ、Ｃ１−４アルカノイル、ＮＨＲ３２、ＣＯＮ（Ｒ３２）２および／またはＯＨで置換されていてよい）で置換されていよい）；Ｃ１−４アルコキシ（Ｃ１−４アルキル）；フェニル（Ｃ１−４）アルキルオキシ（Ｃ１−４）アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニル；シンナミル；またはトリメチルシリルであり、
    Ｒ３５ａ、Ｒ３５ｂ、Ｒ３５ｃおよびＲ３５ｄは、それぞれ独立して、Ｈ；１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニル；またはＣ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニルで置換されていてよい）であり、
    Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ３−６アルキルアルケニル；Ｃ４−７シクロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニル；またはＣ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニルで置換されていよい）であり、
    Ｒ３８は、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニル；またはＣ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいＣ４−７シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）ｎで置換されていてよいフェニルで置換されていよい）であり、
    Ｒ２は、単独の場合、Ｈまたはハロゲンであり；または
    Ｒ１およびＲ２は、隣接する炭素原子に結合した場合、それらが結合している炭素原子と一緒になることができ、Ｈｅｔ１ａであってよく；
    Ｈｅｔ１ａは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有する複素環式基であって、最大３個までの環を含んでいてよい基であり、この基は、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく、このＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、１個またはそれ以上のＣ３−６シクロアルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキルで置換されていてよく、このアリール基は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルコキシで置換されていてよく、この後者のＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびＣ１−４ハロアルコキシ基は、１個またはそれ以上のＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２３Ｓ（Ｏ）ｎＲ２４、ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）ｍＲ２４で置換されていてよく、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、
    このＲ２３およびＲ２４は、単独の場合、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり、または
    Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよい４〜６員複素環式環を形成することができ、この複素環式環は、１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基および／またはＣ１−４ハロアルコキシ基で置換されていてよく、
    Ｒ３は、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ４−９シクロアルカノイル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＣＯＮＲ １２ Ｒ １３ 、ＮＹ２ＷＹ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルであり（このアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１個またはそれ以上のＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルキルオキシカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、Ｃ４−９シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３および／またはＮＹ２ＷＹ１で置換されていてよい）、
    Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルまたはＣ３−１０アルキニルであり、これら基はそれぞれ、ｓｐ３炭素によってＮ原子に結合していて、１個またはそれ以上のＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；Ｃ１−６アルコキシ（アリールで置換されていてよい）；アリールオキシ（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨ、および／またはＮＹ２ＷＹ１で置換されていてよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ２−６アルカノイル；Ｃ２−６アルカノイルオキシ；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ３−８シクロアルキルオキシ；Ｃ４−９シクロアルカノイル；アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨ、および／またはＮＹ２ＷＹ１で置換されていてよい）；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４ハロアルコキシ；ＮＹ２ＷＹ１；複素環（ベンゾ縮合していてよいし且つ１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよび／またはＮＹ２ＷＹ１で置換されていてよい）；ヘテロシクリルオキシ（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−６アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよび／またはＮＹ２ＷＹ１で置換されていてよい）；アダマンチル；またはＺＢＮＲ１４Ｒ１５で置換されていてよく、
    Ｚは、直接結合、ＣＯまたはＳ（Ｏ）ｎ基であり、
    Ｂは（ＣＨ２）ｐであり、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、または
    Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ１６、Ｏおよび／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよく、
    Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、または
    Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ１６、Ｏおよび／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよく、
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ１−６アルキレン）（Ｃ３−８シクロアルキル）または（Ｃ１−６アルキレン）アリールであり、
    Ｒ５およびＲ８は、単独の場合、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり、または
    Ｒ５およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成することができ、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、単独の場合、Ｈであり、または
    Ｒ５およびＲ６またはＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成することができ、
    Ｘは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであり、
    ｍは、１または２であり；
    ｎは、０、１または２であり；
    ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
    ｑは、０または１であり；
    “天然に存在するアミノ酸置換基”は、次の天然のアミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニンまたはプロリンのいずれか一つに存在するα置換基を意味し；
    “ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する芳香環であり、そしてその環中にＳ原子が存在する場合、それは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−基の一部分として存在することができ、そしてこれは、いずれかの利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していてよく；
    “複素環”は、１個、２個または３個の環を含有する基であって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１から４個の環ヘテロ原子および最大１８個までの環炭素原子を含有する基であり；
    “アリール”は、フェニル、ナフチルおよびインダニルより選択される基を意味し、いずれかの利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していてよく；
    “アルキル”基、“アルケニル”基および“アルキニル”基は、直鎖状でありうるしまたは炭素原子の数が許すならば分岐状であることができ；
    “シクロアルキル”基は、炭素原子の数が許すならば多環式でありうる］
    を有する化合物、またはその塩。
  2. 環“Ａｒ”が、フェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  3. Ｒ１が、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＹ２ＷＹ１またはＨｅｔ１である請求項１〜２のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  4. Ｒ２が、単独の場合、Ｈである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  5. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になっていて、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよいベンゾ縮合していてよい５〜７員ヘテロアリール環である請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその塩。
  6. ＸがＣｌである請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  7. ｎが０であり、ｑが０である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  8. Ｒ３が、Ｈ、ＣＮまたはＣ１−６アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ２−６アルカノイル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ２−６アルキルオキシカルボニルオキシ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３および／またはＮＹ２ＷＹ１で置換されていてよい）である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  9. Ｒ４が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニルまたはＣ３−１０アルキニルであり、これらの基がそれぞれ、ｓｐ３炭素によってＮ原子に結合していて、それぞれ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（１個またはそれ以上のメチル、エチル、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＨ、メトキシ、ＯＣＦ３で置換されていてよい）、ベンゾ縮合していてよいヘテロアリール（１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ３で置換されていてよい）、ＯＨ、アリールオキシ（１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、メトキシ、ＯＣＦ３で置換されていてよい）、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ、ＣＯＮＨ（Ｃ３−８シクロアルキル）、アダマンチルまたは（ベンゾ縮合していてよい）ヘテロアリールオキシ（１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、ＯＣＦ３で置換されていてよい）で置換されていてよい請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  10. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ単独であり、全てＨである請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  11. 環“Ａｒ”が、式
    Figure 0003553886
    を有する基である請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  12. Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ｉ−Ｃ３Ｈ７、ｎ−Ｃ３Ｈ７またはＣＨ２ＯＣＨ３である請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  13. Ｒ１が、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、ベンゾ縮合していてよいヘテロアリール、ＮＨＳＯ２Ｙ１、ＮＨＣＯＹ１またはＮＨＣＯ２Ｙ１である、請求項５を除いた請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  14. Ｒ４が、ｎ−ヘキシル、３−フェニルプロピル、３−フェニルオキシプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、５−メチルヘキシル、２−フェニルオキシエチル、（４−シアノメチル）ベンジル、２−シクロヘキシルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、３−シクロヘキシルプロプ−２−エン−１−イル、２−（シクロヘキシルカルボニル）エチル、２−（メチルフェニル）プロピル、３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル、（インダン−２−イル）メチル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル、３−（チエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−３−イル）プロピル、３−（ピリド−２−イル）プロピル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（チエン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（ピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（３−メチルピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イルまたは３−（２−メトキシフェニル）プロピルである請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  15. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になっていて、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルで置換されていてよい５員ヘテロアリール残基である、請求項３、請求項４および請求項１３を除いた請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  16. Ｒ３が、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  17. Ｒ１が、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＯ２、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、チエン−２−イル、イミダゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２（メトキシ、ＣＯＮＨ２、ＯＨ、ＣＯ２（Ｃ２−６アルキル）、フタルイミド、ＮＨ２またはハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、ＮＨＳＯ２Ｈｅｔ１ａ、ＮＨＣＯ（Ｃ１−６アルキル）またはＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）である、請求項５および請求項１５を除いた請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  18. Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２（ｎ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（ｎ−Ｃ４Ｈ７）、ＮＨＳＯ２ＮＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）、ＮＨＳＯ２（Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル）、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、１，２，４−トリアゾリルまたはイミダゾール−２−イルである請求項１７に記載の化合物、またはその塩。
  19. Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５またはイミダゾール−２−イルである請求項１８に記載の化合物、またはその塩。
  20. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になった場合、ＣＦ３で２−置換されていてよいイミダゾール基である請求項１５に記載の化合物、またはその塩。
  21. Ｒ４が、ｎ−ヘキシル、３−フェニルプロピル、（４−シアノメチル）ベンジル、２−ベンジルオキシエチル、３−シクロヘキシルプロプ−２−エン−１−イル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル、３−（ピリド−２−イル）プロピル、３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル、３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル、３−（チエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−３−イル）プロピル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（チエン−３−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（ピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（６−メチルピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イルまたは３−（２−メトキシフェニル）プロピルである請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  22. Ｈｅｔ１が示す複素環式基が含んでいてよい、最大３個までの環がヘテロアリール基、ベンゾ−またはピリド縮合していてよいヘテロアリールであり；または、
    Ｈｅｔ１ａが示す複素環式基が含んでいてよい、最大３個までの環がベンゾ縮合していてよい５〜７員複素環式環である；
    請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
  23. 次の相対的な立体化学
    Figure 0003553886
    を有する請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  24. （１） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （２） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩；
    （３） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド；
    （４） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （５） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド；
    （６） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （７） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド；
    （８） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−プロパンスルホンアミド；
    （９） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−３−ピリジンスルホンアミド；
    （１０） Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩；
    （１１） Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド酢酸塩；
    （１２） Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１３） Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド；
    （１４） Ｎ−［３−（３−｛３−フェニルプロピル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１５） ３−ヘキシル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （１６） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド酢酸塩；
    （１７） Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝スルファミド酢酸塩；
    （１８） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝プロパンスルホンアミド酢酸塩；
    （１９） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−３，５−ジメチル−４−イソオキサゾールスルホンアミド酢酸塩；
    （２０） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−２−メトキシ−１−エタンスルホンアミド；
    （２１） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−（フェニル）メタンスルホンアミド酢酸塩；
    （２２） Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （２３） ６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （２４） ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （２５） ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （２６） ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （２７） ５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （２８） ５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （２９） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
    （３０） ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
    （３１） ４−クロロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド；
    （３２） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルスルファミド；
    （３３） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−ブタンスルホンアミド；
    （３４） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
    （３５） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド；
    （３６） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（５−メチルヘキシル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （３７） Ｎ−［３−（６−メチル−３−フェニルエチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （３８） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（２−フェノキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （３９） ２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝アセトアミド；
    （４０） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−メトキシ−１−エタンスルホンアミド；
    （４１） ２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝酢酸エチル；
    （４２） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−プロパンスルホンアミド；
    （４３） Ｎ−｛３−［３−（５−シアノペンチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （４４） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （４５） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェノキシプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （４６） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−５−イソキノリンスルホンアミド；
    （４７） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （４８） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （４９） ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−ピリジル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （５０） ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−チエニル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （５１） ６−（３−クロロフェニル）−３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （５２） ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （５３） ３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （５４） ３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （５５） ６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （５６） Ｎ−［３−（３−アリル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （５７） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１−エタンスルホンアミド；
    （５８） Ｎ−｛３−［３−（２−ブトキシエチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （５９） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチルフェネチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （６０） Ｎ−（３−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６１） Ｎ−｛３−［３−（５−ヘキセニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （６２） Ｎ−（３−｛３−［４−（シアノメチル）ベンジル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６３） Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェネチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （６４） Ｎ−｛３−［３−（２−クロロフェネチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （６５） Ｎ−（３−｛３−［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６６） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６７） Ｎ−（３−｛３−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６８） Ｎ−（３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６９） Ｎ−（３−｛３−［（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−プロペニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （７０） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３，４，４−トリフルオロ−３−ブテニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （７１） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニル−２−プロピニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （７２） ２−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （７３） ２−（１，３−ジオキソ−１，３−２Ｈ−イソインドール−２−イル−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド；
    （７４） ２−アミノ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド；
    （７５） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］スルファミド；
    （７６） ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェノール；
    （７７） トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （７８） ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド；
    （７９） ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェノール；
    （８０） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニルメタンスルホンアミド；
    （８１） Ｎ−｛３−［３−（４−エチルベンジル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （８２） Ｎ−（３−｛３−［（Ｅ）−２−ヘキセニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （８３） Ｎ−シクロヘキシル−２−（６−メチル−６−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）アセトアミド；
    （８４） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−オキソプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （８５） Ｎ−（３−｛３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （８６） ６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （８７） ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］ベンゾニトリル；
    （８８） Ｎ−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （８９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （９０） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９１） エキソ−Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９２） エキソ−Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９３） Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９４） エキソ−Ｎ−［３−（６−シアノ−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （９５） Ｎ−［３−ヘキシル−６−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）メチル］アセトアミド；
    （９６） ｛６−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝メチル酢酸塩；
    （９７） Ｎ−（３−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （９８） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （９９） Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （１００） Ｎ−（３−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０１） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０２） Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０３） Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０４） Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０５） Ｎ−（３−｛３−［２−（５−クロロ−３−チエニル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０６） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチル−３−フェニルブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （１０７） Ｎ−（３−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０８） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（４−ピリジニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（２−ナフチル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１０） Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェネチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１１１） Ｎ−［２，４−ジクロロ−５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１１２） Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１１３） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１４） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１５） （３−ヘキシル−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）メチルメチル炭酸塩；
    （１１６） Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （１１７） Ｎ−（３−｛３−［３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１８） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２０） Ｎ−（３−｛３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２１） Ｎ−（３−｛３−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２２） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２３） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２４） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２５） Ｎ−（２−｛３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２６） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩；
    （１２７） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドベンゼンスルホン酸塩；
    （１２８） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド para−トルエンスルホン酸塩；
    （１２９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドＬ−酒石酸塩；
    （１３０） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドコハク酸塩；
    （１３６） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３７） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３８） Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１４０） Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛（Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロペニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１４１） Ｎ−（３−｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１４２） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４−フェニルブチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （１４３） Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；および、
    （１４４） Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    並びにその塩から選択される化合物。
  25. （１） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （５） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド；
    （６） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１０） Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩；
    （１１） Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド酢酸塩；
    （１２） Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１３） Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド；
    （１８） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝プロパンスルホンアミド酢酸塩；
    （２０） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−２−メトキシ−１−エタンスルホンアミド；
    （２５） ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （２６） ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （２７） ５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （２８） ５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （３２） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルスルファミド；
    （３３） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−ブタンスルホンアミド；
    （３４） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
    （３６） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（５−メチルヘキシル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （３８） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（２−フェノキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （４０） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−メトキシ−１−エタンスルホンアミド；
    （４２） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−プロパンスルホンアミド；
    （４５） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェノキシプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （４７） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （４８） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （５７） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１−エタンスルホンアミド；
    （６２） Ｎ−（３−｛３−［４−（シアノメチル）ベンジル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６７） Ｎ−（３−｛３−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６８） Ｎ−（３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６９） Ｎ−（３−｛３−［（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−プロペニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （７６） ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェノール；
    （７９） ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェノール；
    （８０） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニルメタンスルホンアミド；
    （８４） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−オキソプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （８８） Ｎ−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９０） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９２） エキソ−Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９７） Ｎ−（３−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （９９） Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （１０２） Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１３） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１４） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１８） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２２） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２３） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２４） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３６） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；および、
    （１４３） Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    並びにその塩から選択される請求項２４に記載の化合物。
  26. （１） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （５） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド；
    （１０） Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩；
    （１２） Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１３） Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド；
    （２６） ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （２８） ５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （３６） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（５−メチルヘキシル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （４０） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−２−メトキシ−１−エタンスルホンアミド；
    （４５） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェノキシプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （４７） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （４８） Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （６２） Ｎ−（３−｛３−［４−（シアノメチル）ベンジル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６８） Ｎ−（３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６９） Ｎ−（３−｛３−［（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−プロペニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （７９） ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェノール；
    （８０） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニルメタンスルホンアミド；
    （８４） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−オキソプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （８８） Ｎ−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９０） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９７） Ｎ−（３−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （９９） Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （１０２） Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１３） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１４） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１８） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２２） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２３） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２４） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３６） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；および、
    （１４３） Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    並びにその塩から選択される請求項２５に記載の化合物。
  27. （１） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （１０） Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩；
    （１２） Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド；
    （１３） Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド；
    （２６） ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （２８） ５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
    （６２） Ｎ−（３−｛３−［４−（シアノメチル）ベンジル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６８） Ｎ−（３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （６９） Ｎ−（３−｛３−［（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−プロペニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （７９） ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェノール；
    （８０） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニルメタンスルホンアミド；
    （８４） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−オキソプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （８８） Ｎ−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９０） Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （９７） Ｎ−（３−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０２） Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１３） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１４） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１８） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２３） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１２４） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３６） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；および、
    （１４３） Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    並びにその塩から選択される請求項２６に記載の化合物。
  28. （１） Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
    （１０） Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩；
    （２６） ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン；
    （７９） ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェノール；
    （９７） Ｎ−（３−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１０２） Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１１８） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロピル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    （１３９） Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；および、
    （１４３） Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド；
    並びにその塩から選択される請求項２７に記載の化合物。
  29. 請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩および薬学的にまたは獣医学的に許容しうる担体を含む医薬または動物用組成物。
  30. 薬剤中で用いるための請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
  31. オピエート受容体によって媒介される疾患または状態の治療のための薬剤の製造における請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
  32. 一つまたは複数のオピエート受容体によって媒介される状態の、ヒト以外の治療方法であって、治療的に活性な量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の投与を含む上記方法。
  33. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが０であり、Ｒ１がＮＹ２ＷＹ１である式Ｉの化合物に関して、式II
    Figure 0003553886
    を有する化合物と、式III
    Ｚ１−ＷＹ１ III
    （式中、Ｚ１は、ハロゲンまたはＹ１ＳＯ２Ｏ−のような適当な脱離基である）
    を有する化合物とを反応させることを含み、
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  34. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが０であり、Ｒ６およびＲ７が両方ともＨである式Ｉの化合物に関して、適当な還元剤を用いた、式IV
    Figure 0003553886
    を有する化合物の還元を含み、
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  35. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが０であり、Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨである式Ｉの化合物に関して、適当な還元剤を用いた、式Ｖ
    Figure 0003553886
    を有する化合物の還元を含み、
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  36. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが０であり、Ｒ１およびＲ２が、隣接する炭素原子に結合し且つそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｈｅｔ１ａであり、ここにおいて、Ｈｅｔ１ａがイミダゾロ単位である式Ｉの化合物に関して、式VI
    Figure 0003553886
    を有する該当する化合物と、式VII
    ＲｙＣＯ２Ｈ VII
    （式中、Ｒｙは、Ｈ、またはＨｅｔ１ａ（上に定義の通り）上の置換基のいずれかである）
    を有する化合物との反応を含み、
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  37. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが０である場合、式VIII
    Figure 0003553886
    を有する化合物と、式IX
    Ｒ４−Ｌｇ IX
    （式中、Ｌｇは脱離基である）
    を有する化合物とを反応させることを含み、
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  38. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが０であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が全てＨである式Ｉの化合物に関して、適当な還元剤を用いた、式Ｘ
    Figure 0003553886
    を有する化合物の還元を含み、
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  39. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが０であり、Ｒ１がＯＨである式Ｉの化合物に関して、Ｙ２がＨである上に定義の式IIの化合物と、フルオロホウ酸および亜硝酸イソアミルとを反応させることを含み、
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  40. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが０であり、Ｒ１がＣｌである式Ｉの化合物に関して、Ｙ２がＨである上に定義の式IIの化合物と亜硝酸ナトリウムとを希酸の存在下で反応させた後、濃酸の存在下で塩化銅（Ｉ）と反応させることを含み
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  41. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが１である式Ｉの化合物に関して、ｑが０である式Ｉの化合物と、酸化剤とを反応させることを含み、
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  42. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造方法であって、
    ｑが０である式Ｉの化合物に関して、式XXXI
    Figure 0003553886
    （式中、Ｒ４ａＣＨ２は、上に定義のＲ４と同様の意味を有する）
    を有する該当する化合物の還元によることを含み、
    望まれるまたは必要な場合は得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる塩に変換することまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
  43. 請求項３６に記載の反応における式VIIが、
    ＲｙＣＯ２Ｈ VII
    （式中、Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである）
    を有する化合物である、
    請求項３６に記載の製造方法。
  44. 式II
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は式Ｉの化合物について請求項１に定義の通りであり、ただし、ｑが０である）
    を有する化合物。
  45. 式IV
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は式Ｉの化合物について請求項１に定義の通りであり、ただし、ｑが０であり、ならびにＲ６およびＲ７は両方ともＨである）
    を有する化合物。
  46. 式Ｖ
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は式Ｉの化合物について請求項１に定義の通りであり、ただし、ｑが０であり、ならびにＲ９およびＲ１０は両方ともＨである）
    を有する化合物。
  47. 式ＶＩ
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は式Ｉの化合物について請求項１に定義の通りであり、ただし、ｑが０であり、Ｒ１およびＲ２が隣接する炭素原子に結合しかつそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｈｅｔ１ａであり、ここにおいてＨｅｔ１ａがイミダゾロ単位である）
    を有する化合物。
  48. 式VIII
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は式Ｉの化合物について請求項１に定義の通りであり、ただし、ｑが０である）
    を有する化合物。
  49. 式Ｘ
    【式１６】
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は式Ｉの化合物について請求項１に定義の通りであり、ただし、ｑが０であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が全てＨである）
    を有する化合物であって、但し、３，６−ジメチル−６−フェニル−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンではないという条件付きである化合物。
  50. 式XIまたはXII
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物。
  51. 式XIIIまたはXIV
    Figure 0003553886
    （式中、Ｌ１は脱離基としてハロであり、Ｌ２は脱離基としてＣ１−３アルコキシであり、そして他の置換基は請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物。
  52. 式XXIまたはXXII
    Figure 0003553886
    （式中、Ｌ３は、標準的な官能基置換または変換技術を用いて官能基変換することができる基としてシアノであり、他の置換基は請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物。
  53. 式XXIIIまたはXXIV
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物。
  54. 式XXV
    Figure 0003553886
    （式中、Ｐｇは窒素保護基として、tert−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアリルであり、他の置換基は請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物。
  55. 式XXIXａ
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物であって、ただし、１，６−ジメチル−６−フェニル−６，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［５，４−ｃ］スクシンイミドではないという条件付きである化合物。
  56. 式XXX
    Figure 0003553886
    （式中、置換基は請求項１に定義の通りである）
    を有する化合物。
  57. 式XXXI
    Figure 0003553886
    （式中、Ｒ４ａＣＨ２は、請求項１に定義したＲ４と同様の意味を有し、およびその他の置換基は式Ｉの化合物について請求項１に定義の通りであり、ただし、ｑが０である）
    を有する化合物。
JP2000591001A 1998-12-23 1999-11-19 オピエート受容体リガンドとしての３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン誘導体 Expired - Fee Related JP3553886B2 (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828485.4A GB9828485D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 Compounds useful in therapy
GB9828485.4 1998-12-23
GBGB9912425.7A GB9912425D0 (en) 1999-05-27 1999-05-27 Compounds useful in therapy
GB9912425.7 1999-05-27
PCT/IB1999/001852 WO2000039089A1 (en) 1998-12-23 1999-11-19 3-azabicyclo[3.1.0.] hexane derivatives as opiate receptors ligands
US09/467,871 US6313312B1 (en) 1998-12-23 1999-12-20 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002533440A JP2002533440A (ja) 2002-10-08
JP3553886B2 true JP3553886B2 (ja) 2004-08-11

Family

ID=27269601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000591001A Expired - Fee Related JP3553886B2 (ja) 1998-12-23 1999-11-19 オピエート受容体リガンドとしての３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン誘導体

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6313312B1 (ja)
EP (1) EP1140828B1 (ja)
JP (1) JP3553886B2 (ja)
CN (1) CN1192021C (ja)
AP (1) AP1852A (ja)
AT (1) ATE335725T1 (ja)
AU (1) AU761574B2 (ja)
BG (1) BG65402B1 (ja)
BR (1) BR9916584A (ja)
CA (1) CA2356300C (ja)
CY (1) CY1106445T1 (ja)
CZ (1) CZ20012299A3 (ja)
DE (1) DE69932738T2 (ja)
DK (1) DK1140828T3 (ja)
DZ (1) DZ2962A1 (ja)
EA (1) EA004672B1 (ja)
ES (1) ES2274646T3 (ja)
HK (1) HK1041698B (ja)
HR (1) HRP20010477B1 (ja)
HU (1) HUP0104816A3 (ja)
ID (1) ID28981A (ja)
IL (1) IL142697A0 (ja)
IS (1) IS2467B (ja)
MA (1) MA25035A1 (ja)
NO (1) NO321658B1 (ja)
NZ (1) NZ511234A (ja)
OA (1) OA11727A (ja)
PL (1) PL348453A1 (ja)
SI (1) SI1140828T1 (ja)
SK (1) SK8772001A3 (ja)
TW (1) TWI244481B (ja)
UY (1) UY25873A1 (ja)
WO (1) WO2000039089A1 (ja)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
JP4155522B2 (ja) * 2001-10-22 2008-09-24 ファイザー・プロダクツ・インク オピオイド受容体アンタゴニストとしての３−アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
JP2006502985A (ja) 2002-07-08 2006-01-26 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性受容体拮抗剤として有用な３，６−二置換アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
WO2004014853A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1534675B1 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) * 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2004089943A1 (en) * 2003-04-09 2004-10-21 Pharmacia & Upjohn Company Llc Antimicrobial [3.1.0] bicyclohexylphenyl-oxazolidinone derivatives and analogues
AU2003214520A1 (en) * 2003-04-09 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2004228452A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
BRPI0409307A (pt) * 2003-04-14 2006-04-25 Pfizer Prod Inc derivados de 3-azabiciclo[3.2.1]octano
JP2007508367A (ja) * 2003-10-16 2007-04-05 ファイザー・プロダクツ・インク ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法
BRPI0514820A (pt) * 2004-09-01 2008-06-24 Pfizer Prod Inc antagonistas de receptor de histamina-3 amina azabicìclicos
US20060235037A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Purandare Ashok V Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
WO2006117754A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP2317316A3 (en) 2005-07-08 2011-06-15 Braincells, Inc. Methods for identifying agent and conditions that modulate neurogenesis
GB0517191D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517193D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
GB0517187D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5237807B2 (ja) * 2005-08-22 2013-07-17 グラクソ グループ リミテッド ドーパミンｄ３受容体の調節因子としてのトリアゾール誘導体
MY145633A (en) 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TWI409067B (zh) 2007-02-28 2013-09-21 Theravance Inc ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型
GB0716632D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009029253A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Theravance, Inc. Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
EP2195314B1 (en) * 2007-08-27 2011-03-23 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
EP2185553B1 (en) * 2007-08-27 2012-06-27 Theravance, Inc. Amidoalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TWI423801B (zh) 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
BR112013007566A2 (pt) 2010-09-28 2016-08-02 Panacea Biotec Ltd novos compostos bicíclicos
US9580409B2 (en) 2011-11-07 2017-02-28 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Modulators of opioid receptors and methods of use thereof
JP5860192B2 (ja) 2013-11-20 2016-02-16 株式会社三和化学研究所 新規３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体及びその医薬用途
BR112016017997A2 (pt) 2014-02-03 2017-08-08 Quadriga Biosciences Inc Beta aminoácidos beta-substituídos e análogos como agentes quimioterapêuticos
BR112016017993A2 (pt) 2014-02-03 2017-08-08 Quadriga Biosciences Inc Gama-aminoácidos beta-substituídos e análogos como agentes quimioterapêuticos
CN104177284B (zh) * 2014-08-01 2016-08-24 常州大学 合成3-氮杂二环[3,1,0]己基-1-甲醛的方法
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
KR20180004734A (ko) * 2015-05-20 2018-01-12 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 신규 3-아자비시클로［3.1.0］헥산 유도체의 염의 결정 및 그의 의약 용도
AU2016302243B2 (en) 2015-08-03 2019-07-11 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted Beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
CA3054122A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Therapeutic agent for alcohol use disorders
BR112019023851A2 (pt) * 2017-05-15 2020-08-18 Cognition Therapeutics, Inc. compostos, suas composições farmacêuticas e métodos para tratamento de doenças neurodegenerativas
CN107501272B (zh) * 2017-09-05 2020-03-31 中国药科大学 咪唑并异吲哚类ido1抑制剂、其制备方法及应用
WO2019152946A1 (en) 2018-02-05 2019-08-08 Alkermes, Inc. Compounds for the treatment of pain
CN112939844B (zh) * 2019-12-10 2023-02-03 华东师范大学 一种多取代四氢咔唑及其衍生物及其合成方法和应用
CN110938036A (zh) * 2019-12-24 2020-03-31 中国药科大学 一种4-碘-1h-咪唑的制备方法
TW202200571A (zh) 2020-05-07 2022-01-01 日商小野藥品工業股份有限公司 具有kdm5抑制活性之化合物及其醫藥用途
CN112300002A (zh) * 2020-10-26 2021-02-02 安徽工业大学 一种5-硝基丹皮酚及5-硝基丹皮酚腙的制备方法
CN114057627B (zh) * 2022-01-18 2022-04-01 南京桦冠生物技术有限公司 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB872300A (en) * 1956-10-26 1961-07-05 Wellcome Found Improvements in and relating to new derivatives of azabicyclohexane and the manufacture thereof
US3065230A (en) * 1959-03-16 1962-11-20 Burroughs Wellcome Co Azabicyclohexanes and method of preparing them
GB948730A (en) * 1959-04-08 1964-02-05 Wellcome Found Substituted cyclopropanes and related compounds
IL86061A (en) 1987-04-16 1992-07-15 Lilly Co Eli Derivatives of trans-3,4-isomer of 4-methyl-4-phenyl-piperidines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US6313312B1 (en) 2001-11-06
DZ2962A1 (fr) 2004-03-15
EA004672B1 (ru) 2004-06-24
BG105711A (en) 2002-02-28
HRP20010477B1 (en) 2007-03-31
PL348453A1 (en) 2002-05-20
CZ20012299A3 (cs) 2001-12-12
US7049444B2 (en) 2006-05-23
NO321658B1 (no) 2006-06-19
ES2274646T3 (es) 2007-05-16
ID28981A (id) 2001-07-19
CY1106445T1 (el) 2011-10-12
US20030013875A1 (en) 2003-01-16
JP2002533440A (ja) 2002-10-08
HUP0104816A3 (en) 2002-06-28
AU1069800A (en) 2000-07-31
HK1041698A1 (en) 2002-07-19
DE69932738D1 (de) 2006-09-21
AP2001002185A0 (en) 2001-06-30
AP1852A (en) 2008-05-29
HUP0104816A2 (hu) 2002-04-29
EA200100417A1 (ru) 2001-12-24
CN1331679A (zh) 2002-01-16
CA2356300C (en) 2008-12-30
MA25035A1 (fr) 2000-07-01
CN1192021C (zh) 2005-03-09
DK1140828T3 (da) 2006-12-11
BG65402B1 (bg) 2008-06-30
US20020072616A1 (en) 2002-06-13
IS5922A (is) 2001-04-20
CA2356300A1 (en) 2000-07-06
TWI244481B (en) 2005-12-01
NZ511234A (en) 2003-09-26
SK8772001A3 (en) 2002-03-05
IL142697A0 (en) 2002-03-10
ATE335725T1 (de) 2006-09-15
NO20013148L (no) 2001-08-23
SI1140828T1 (sl) 2007-02-28
OA11727A (en) 2004-11-08
AU761574B2 (en) 2003-06-05
HK1041698B (zh) 2005-09-02
UY25873A1 (es) 2001-08-27
EP1140828A1 (en) 2001-10-10
EP1140828B1 (en) 2006-08-09
DE69932738T2 (de) 2007-08-09
NO20013148D0 (no) 2001-06-22
IS2467B (is) 2008-12-15
WO2000039089A1 (en) 2000-07-06
BR9916584A (pt) 2001-10-16
HRP20010477A2 (en) 2002-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3553886B2 (ja) オピエート受容体リガンドとしての３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン誘導体
JP6302912B2 (ja) ２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−ベンゾ［ｂ］ジアゼピン及びがんの治療におけるその使用
JP3155008B2 (ja) セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
JP5487214B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なカルバゾールカルボキシアミド化合物
JP2722279B2 (ja) アミノメチレンで置換した非芳香族複素環式化合物及びサブスタンスｐのアンタゴニストとしての使用
JP2003034689A (ja) ４−複素環式環縮合アリールピペリジン誘導体
JPH10511973A (ja) タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体
JP2000512296A (ja) セロトニン再取込み阻害
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
JPH11501667A (ja) タキキニンアンタゴニストとしての３―アゼチジニルアルキルピペリジンまたは―ピロリジン
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
US20070117847A1 (en) N-(3-(4-Substituted-1-piperiding1)-1-phenylpropyl) substituted sulfonamides as NK-3 receptor antagonists
KR100504647B1 (ko) 오피에이트 수용체 리간드로서의 3-아자비시클로[3.1.0.]헥산 유도체
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
MXPA01006528A (en) 3-azabicyclo[3.1.0.]hexane derivatives as opiate receptors ligands
UA68408C2 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives as opiate receptor ligands, pharmaceutical and veterinary composition, method for treatment and method for synthesis of derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20040402

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20040430

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090514

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100514

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100514

Year of fee payment: 6

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110514

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120514

Year of fee payment: 8

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130514

Year of fee payment: 9

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees