JP2002533440A - オピエート受容体リガンドとしての３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン誘導体 - Google Patents

オピエート受容体リガンドとしての３−アザビシクロ［３．１．０．］ヘキサン誘導体

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JP2002533440A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、薬学的に有用な化合物、特に、オピエート受容体（例えば、μ、κ
およびδ型オピオイド受容体）に結合する化合物に関する。このような受容体に
結合する化合物は、オピエート受容体によって調節される疾患、例えば、動物お
よびヒトの過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；およびアレルギー性皮膚炎お
よびアトピーのような掻痒性皮膚病の治療において有用であると考えられる。オ
ピエート受容体に結合する化合物は、摂食障害、オピエート過剰投与、うつ病、
喫煙およびアルコール嗜癖、性的機能不全、ショック、発作、脊髄損傷および頭
部外傷の治療においても必要とされている。
【０００２】 改善されたかゆみ治療が特に要求されている。かゆみすなわち掻痒症は、ヒト
および動物においてかなりの苦痛を生じることがありうる一般的な皮膚科症状で
ある。掻痒症は、しばしば、ノミ刺傷のような昆虫刺傷およびハウスダストダニ
または花粉のような環境アレルゲンへの反応を含めた過敏症反応；皮膚の細菌お
よび真菌感染；または外部寄生生物感染によって引き起こされることがありうる
炎症性皮膚疾患に関係している。
【０００３】 掻痒症の治療に用いられている既存の治療には、コルチコステロイドおよび抗
ヒスタミン薬の使用が含まれる。しかしながら、これら治療は両方とも、望まし
くない副作用を有することが知られている。用いられている他の療法には、必須
脂肪酸補助食品の使用が含まれるが、これらは、作用するのが遅いし且つアレル
ギー性皮膚炎に対して限られた効力しか与えないという欠点を有する。軟パラフ
ィン、グリセリンおよびラノリンのような種々の皮膚軟化薬も用いられるが、成
功は限られている。
【０００４】 したがって、別のおよび／または改善された掻痒症治療が引き続き要求されて
いる。 若干の４−アリールピペリジン基剤化合物は、特に、欧州特許出願ＥＰ２８７
３３９号、同ＥＰ５０６４６８号および同ＥＰ５０６４７８号においてオピオイ
ド受容体として開示されている。更に、国際特許出願ＷＯ９５／１５３２７号に
は、神経遮断薬として有用なアザビシクロアルカン誘導体が開示されている。
【０００５】 本発明により、式Ｉ
【０００６】
【化１１】
【０００７】 ［式中、環“Ａｒ”は、ベンゾ縮合していてよいフェニルまたは５員若しくは６
員ヘテロアリール環であり； Ｒ1は、単独の場合、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＹ2ＷＹ1、Ｈｅｔ1、Ａ
Ｄ、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ8またはＯＥであり、 Ｙ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニルであり（このアルキルおよびア
ルケニルはそれぞれ、アリール、アリールオキシまたはＨｅｔ1で置換されてい
てよい）、 Ｗは、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｐ（Ｙ1）＝Ｏ、Ｐ（Ｙ1）＝Ｓであり、 Ｙ1は、Ｃ1-10アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルカノ
イルオキシ、ＣＯＮＨ2、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ＮＨ2、アリール、モノ
−またはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル、フタルイミジル、
Ｈｅｔ1より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていて
よい）、Ｈｅｔ1、アリール（Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルおよびハロゲ
ンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい）
、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2またはＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、 Ｈｅｔ1は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有
する複素環式基であって、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6ハロシクロアルキル、
＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＳｉＲ19aＲ19bＲ19c、ＣＯＮ20aＲ20b、ＮＲ20 a Ｒ20b、ＳＲ21a、ＮＲ21bＳＯ2Ｒ22a、ＮＲ21cＣ（Ｏ）ＯＲ22b、ＮＲ21dＣＯ
Ｒ22dおよびＣ1-6アルコキシカルボニルより独立して選択される１個またはそれ
以上の置換基で置換されていてよい最大３個までの環（好ましくは、ヘテロアリ
ール基、ベンゾ−またはピリド縮合していてよいヘテロアリール）を含んでいて
よいものであり、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ
）−または−Ｓ（Ｏ2）−基の一部分として存在することができ、その環中の炭
素原子は、カルボニル残基の一部分として存在することができ； Ｒ19a、Ｒ19b、Ｒ19cは、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキルまたはアリールで
あり、 Ｒ20aおよびＲ20bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール、（
Ｃ1-4アルキル）フェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフェ
ニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ
、ＮＯ2、ＮＨ2および／またはハロゲンで置換されていてよく、または Ｒ20aおよびＲ20bは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個また
はそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2およ
び／またはハロゲンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてよい４〜６員環を形成することができ、 Ｒ21a、Ｒ21b、Ｒ21cおよびＲ21dは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル
、アリールまたはＣ1-4アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよ
びアルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、ハロゲン、ＮＨ2で置換されていてよく、 Ｒ22a、Ｒ22bおよびＲ22cは、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、アリールま
たはＣ1-4アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフ
ェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ＮＯ2、ハロゲン、ＮＨ2で置換されていてよく、 Ａは、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレンまたはＣ2-4アルキニレンであり
、それぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン
および／またはＯＨで置換されていてよく、 Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ25Ｒ26、ＣＯＮＲ25Ｒ26、ＮＨＲ27、ＣＯ2Ｒ28
、ＣＯＲ29、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ29であり、または ＡＤは、ＣＮ、ＮＲ25Ｒ26、ＣＯＮＲ25Ｒ26であり、 ここで、Ｒ25およびＲ26は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-8シ
クロアルキル、アリール、Ｃ1-4アルキルフェニル（このＣ1-3アルキル、Ｃ3-8
シクロアルキル、アリールおよびＣ1-4アルキルフェニルはそれぞれ、１個また
はそれ以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよび／またはＣ1-4アルコキシ
で置換されていてよい（この後者のＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシはそれ
ぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよい））であるかまたは、 Ｒ25およびＲ26は、それらが結合しているＮ原子と一緒になっていて、Ｎ、Ｏ
およびＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を包含していて
よい４〜７員複素環式環を形成することができ、この環は、１個またはそれ以上
のＣ1-4アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2および／またはハロゲンで置換さ
れていてよく、 Ｒ27は、ＣＯＲ30、ＣＯ2Ｒ31a、ＳＯ2Ｒ31bであり、 Ｒ28およびＲ29は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアル
キル、アリールまたはＣ1-4アルキルフェニルであり、このＣ1-6アルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキル、アリールおよびＣ1-4アルキルフェニルはそれぞれ、１個また
はそれ以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシで置換されて
いてよく（この後者のＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシはそれぞれ、１個ま
たはそれ以上のハロゲンで置換されていよい）、 Ｒ30は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-8 シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ1-4アルキルフェニル、
フェニル（Ｃ1-4）アルコキシであり（このＣ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
、Ｃ1-4アルキルフェニルおよびフェニル（Ｃ1-4）アルコキシはそれぞれ、１個
またはそれ以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシで置換さ
れていよい（この後者のアルキルおよびアルコキシは、１個またはそれ以上のハ
ロゲンで置換されていよい））、 Ｒ31aおよびＲ31bは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、アリールまたはＣ1-4アルキルフェニルであり、それぞれ、１個またはそれ
以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されてい
てよく、この後者のアルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上
のハロゲンで置換されていよく、 Ｅは、Ｈ、ＣＯＮＲ32Ｒ33、ＣＳＮＲ32Ｒ33、ＣＯＲ34、ＣＯ2Ｒ34、ＣＯＣ
Ｈ（Ｒ34a）ＮＨ2、Ｒ35、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ35a、ＣＨＲ35bＣＯ2Ｒ35a、ＣＨ2ＯＣ
Ｏ2Ｒ35c、ＣＨＲ35dＯＣＯ2Ｒ35c、ＣＯＣＲ36＝ＣＲ37ＮＨ2、ＣＯＣＨＲ36Ｃ
ＨＲ37ＮＨ2またはＰＯ（ＯＲ38）2であり、 Ｒ32およびＲ33は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ3-10アルキルアルケニル、Ｃ3- 7 シクロアルキル（Ｃ1-4アルキルで置換されていてよい）、フェニル（（Ｘ）n
で置換されていてよい）、Ｃ1-10アルキル（Ｃ4-7シクロアルキル（Ｃ1-4アルキ
ルで置換されていてよい）、または（Ｘ）nで置換されていてよいフェニルで置
換されていよい）であり、または Ｒ32およびＲ33は、それらが結合しているＮ原子と一緒になることができ、Ｎ
、ＯおよびＳより選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよい５〜８員複素環
を形成することができ、この複素環は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換さ
れていてよいＣ1-4アルキルで置換されていてよく、 Ｒ34は、Ｈ；Ｃ4-7シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置
換されていてよい）；フェニル（（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ 33 、ＣＯＮＲ32Ｒ33および／またはＯＨで置換されていてよい）；またはＣ1-6
アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ4-7シクロアルキル（１個または
それ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい）またはフェニル（（Ｘ）n、Ｃ 1-4 アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ33、ＣＯＮＲ32Ｒ33および／またはＯＨで置
換されていてよい）で置換されていよい）であり、 Ｒ34aは、Ｈ；Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ4-7シクロ
アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい）または
フェニル（（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ33、ＣＯＮＲ32Ｒ33お
よび／またはＯＨで置換されていてよい）で置換されていよい）；Ｃ4-7シクロ
アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい）；フェ
ニル（（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ33、ＣＯＮＲ32Ｒ33および
／またはＯＨで置換されていてよい）；または天然に存在するアミノ酸置換基で
あり、 Ｒ35は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シク
ロアルキル；フェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイル、Ｎ
ＨＲ32、ＣＯＮ（Ｒ32）2および／またはＯＨで置換されていてよい）；Ｃ1-6ア
ルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シクロ
アルキル、またはフェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイル
、ＮＨＲ32、ＣＯＮ（Ｒ32）2および／またはＯＨで置換されていてよい）で置
換されていよい）；Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4アルキル）；フェニル（Ｃ1-4）ア
ルキルオキシ（Ｃ1-4）アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニ
ル；シンナミル；またはトリメチルシリルであり、 Ｒ35a、Ｒ35b、Ｒ35cおよびＲ35dは、それぞれ独立して、Ｈ；１個またはそれ
以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シクロアルキル；１個またはそ
れ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニル；またはＣ1-6アルキル（１個ま
たはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シクロアルキル、また
は１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニルで置換されてい
てよい）であり、 Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ3-6アルキルアルケニル；Ｃ4-7 シクロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニル
；またはＣ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていて
よいＣ4-7シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されてい
てよいフェニルで置換されていよい）であり、 Ｒ38は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シク
ロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニル；ま
たはＣ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい
Ｃ4-7シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよ
いフェニルで置換されていよい）であり、 Ｒ2は、単独の場合、Ｈまたはハロゲンであり；または Ｒ1およびＲ2は、隣接する炭素原子に結合した場合、それらが結合している炭
素原子と一緒になることができ、Ｈｅｔ1aであってよく； Ｈｅｔ1aは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有
する複素環式基であって、最大３個までの環を含んでいてよい（好ましくは、ベ
ンゾ縮合していてよい５〜７員複素環式環である）基であり、この基は、ＯＨ、
＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシおよび
Ｃ1-4ハロアルコキシより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置
換されていてよく、このＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコ
キシ基およびＣ1-4ハロアルコキシ基は、１個またはそれ以上のＣ3-6シクロアル
キル、アリール（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてよく、このアリール基は、
１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシで置換されていてよく、この後者のＣ1-4ア
ルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基およびＣ1-4ハロアルコキ
シ基は、１個またはそれ以上のＮＲ23Ｒ24、ＮＲ23Ｓ（Ｏ）nＲ24、ＮＲ23Ｃ（
Ｏ）mＲ24で置換されていてよく、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは
、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−基の一部分として存在することがで
き、 このＲ23およびＲ24は、単独の場合、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1 -4 ハロアルキルであり、または Ｒ23およびＲ24は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｏまた
はＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよい４
〜６員複素環式環を形成することができ、この複素環式環は、１個またはそれ以
上のハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基お
よび／またはＣ1-4ハロアルコキシ基で置換されていてよく、 Ｒ3は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル
、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキルオキシ、Ｃ4-9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ
、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＹ2ＷＹ1、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニルであり（このアルキル基、
アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１個またはそれ以上のＣＮ、ハロ
ゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルキルオ
キシカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ3-8
シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、Ｃ4-9シクロアルカノイル、アリ
ール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12 Ｒ13および／またはＮＹ2ＷＹ1で置換されていてよい）、 Ｒ4は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニルまたはＣ3-10アルキニルであり、
これら基はそれぞれ、ｓｐ3炭素によってＮ原子に結合していて、１個またはそ
れ以上のＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；Ｃ1-6アルコキシ（アリールで置換されていて
よい）；アリールオキシ（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（１
個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ＯＨ、＝Ｏおよび／またはＮＹ2ＷＹで置
換されていてよい）；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；Ｃ2-6アルカノイル；Ｃ2-6
アルカノイルオキシ；Ｃ3-8シクロアルキル；Ｃ3-8シクロアルキルオキシ；Ｃ4- 9 シクロアルカノイル；アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキ
ル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）
、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ＯＨおよび／またはＮＹ2ＷＹで置
換されていてよい）；複素環（ベンゾ縮合していてよいし且つ１個またはそれ以
上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロ
ゲンで置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、Ｃ1-4ハロアルコキシお
よび／またはＮＹ2ＷＹで置換されていてよい）；ヘテロシクリルオキシ（１個
またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび
／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、Ｃ1-4ハロ
アルコキシおよび／またはＮＹ2ＷＹで置換されていてよい）；アダマンチル；
またはＺＢＮＲ14Ｒ15で置換されていてよく、 Ｚは、直接結合、ＣＯまたはＳ（Ｏ）n基であり、 Ｂは（ＣＨ2）pであり、 Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、また
は Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ16、Ｏ
および／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複
素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置
換されていてよく、 Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニ
ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、または Ｒ14およびＲ15は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ16、Ｏ
および／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複
素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置
換されていてよく、 Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（Ｃ1-6アルキレン）（
Ｃ3-8シクロアルキル）または（Ｃ1-6アルキレン）アリールであり、 Ｒ5およびＲ8は、単独の場合、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであり
、 Ｒ5およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-8シク
ロアルキル環を形成することができ、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、単独の場合、Ｈであり、 Ｒ5およびＲ6またはＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Ｃ3-8シクロアルキル環を形成することができ、 Ｘは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキルまた
はＣ1-4ハロアルコキシであり、 ｍは、１または２であり； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり； ｑは、０または１であり； “天然に存在するアミノ酸置換基”は、次の天然のアミノ酸、グリシン、アラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、
チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニンまた
はプロリンのいずれか一つに存在するα置換基を意味し； “ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される最大４個まで
のヘテロ原子を含有する芳香環であり、そしてその環中にＳ原子が存在する場合
、それは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−基の一部分として存在する
ことができ、そしてこれは、いずれか利用可能な１個または複数の原子によって
化合物の残りの部分に結合していてよく； “複素環”は、１個、２個または３個の環を含有する基であって、Ｎ、Ｏおよ
びＳより選択される最大４個までの環ヘテロ原子および最大１８個までの環炭素
原子を含有する基であり； “アリールオキシ”等の定義に含まれる“アリール”は、フェニル環を含む基
であって、そのフェニル環に縮合した別の炭素環式環を含んでよいし且ついずれ
か利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していて
よい基を意味し（このような基の例には、ナフチル、インダニル等が含まれる）
； “アルキル”基、“アルケニル”基および“アルキニル”基は、直鎖状であり
うるしまたは炭素原子の数が許すならば分岐状であることができ； “シクロアルキル”基は、炭素原子の数が許すならば多環式でありうる］ を有する化合物；またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体または
プロドラッグを提供する。
【０００８】 縮合した複素環式基が存在する場合、それは、いずれか利用可能な１個または
複数の原子によって化合物の残りの部分に結合することができる。 “ハロアルキル”基、“ハロアルコキシ”基等は、２個以上のハロゲン原子を
含有することができ、例えば、過ハロゲン化されうる。
【０００９】 本発明の化合物のいくつかは、１種類またはそれ以上の幾何異性体および／ま
たは立体異性体で存在しうる。本発明は、このような個々の異性体およびそれら
の塩およびプロドラッグを全て包含する。
【００１０】 本発明の若干の化合物は、２種類以上の互変異性体で存在しうる。同様に、本
発明の若干の化合物は、双性イオンの形を有することがありうる。本発明は、こ
のような互変異性体、双性イオンおよびそれらの誘導体を全て含むと理解される
はずである。
【００１１】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩には、それらの酸付加塩および塩基
塩が含まれる。好適な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例は、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。好適な塩基塩は、無
毒性塩を形成する塩基から形成され、例は、アルミニウム塩、カルシウム塩、リ
チウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノ
ールアミン塩である。好適な塩の概説については、Berge ら，J.Pharm.Sci., 66
,1-19(1977) を参照されたい。
【００１２】 式（Ｉ）の化合物の若干の保護された誘導体は、最終の脱保護工程の前に製造
されることができ、それだけでは薬理活性を有していなくてよいが、ある場合に
は、体内にまたは体表面に投与後に、例えば、代謝によって変換されて、薬理学
的に活性である式（Ｉ）の化合物を形成することができるということは、当業者
に理解されるであろう。このような誘導体は、“プロドラッグ”という用語に含
まれる。更に、例えば、H Bundgaard によって“Design of Prodrugs”(Elsevie
r) 1985 に記載のように、“プロ残基”として当業者に知られている若干の残基
は、適当な官能基上に置かれていてよく、式（Ｉ）の化合物中にこのような官能
基が存在する場合、“プロドラッグ”を形成することもできるということが当業
者に理解されるであろう。更に、式Ｉの若干の化合物は、式Ｉの他の化合物のプ
ロドラッグとして作用しうる。それら式Ｉの化合物の保護された誘導体およびプ
ロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００１３】 好ましくは、環“Ａｒ”は、フェニルまたはピリジルである。 最も好ましくは、環“Ａｒ”は、式
【００１４】
【化１２】
【００１５】 を有する基である。 好ましくは、Ｒ1は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、Ｎ
Ｙ2ＷＹ1またはＨｅｔ1である。
【００１６】 より好ましくは、Ｒ1は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＯ2
、ベンゾ縮合していてよいヘテロアリール、ＮＨＳＯ2Ｙ1、ＮＨＣＯＹ1または
ＮＨＣＯ2Ｙ1である。
【００１７】 なおより好ましくは、Ｒ1は、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ2、Ｎ
Ｏ2、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾール−
２−イル、ピリジン−２−イル、チエン−２−イル、イミダゾール−４−イル、
ベンゾイミダゾール−２−イル、ＮＨＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＳＯ2（メ
トキシ、ＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＣＯ2（Ｃ2-6アルキル）、フタルイミド、ＮＨ2また
はハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル）、ＮＨＳＯ2ＮＨ2、ＮＨＳＯ2ＮＨ（Ｃ 1-6 アルキル）、ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｈｅｔ1a、ＮＨＣ
Ｏ（Ｃ1-6アルキル）またはＮＨＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）である。
【００１８】 より一層好ましくは、Ｒ1は、ＯＨ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2Ｃ2Ｈ5、ＮＨ
ＳＯ2（ｎ−Ｃ3Ｈ7）、ＮＨＳＯ2（ｉ−Ｃ3Ｈ7）、ＮＨＳＯ2（ｎ−Ｃ4Ｈ7）、
ＮＨＳＯ2ＮＨ（ｉ−Ｃ3Ｈ7）、ＮＨＳＯ2（Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル
）、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）2ＯＨ、１，２，４−ト
リアゾリルまたはイミダゾール−２−イルである。
【００１９】 最も好ましくは、Ｒ1は、ＯＨ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2Ｃ2Ｈ5またはイミ
ダゾール−２−イルである。 好ましくは、Ｒ2は、単独の場合、Ｈである。
【００２０】 Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になった場合、好まし
くは、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ハロアルキルで置換されていてよいベンゾ縮合
していてよい５〜７員ヘテロアリール環である。
【００２１】 より好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒にな
った場合、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ハロアルキルで置換されていてよい５員ヘ
テロアリール残基である。
【００２２】 なおより好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒
になった場合、ＣＦ3で２−置換されていてよいイミダゾール基である。 好ましくは、ＸはＣｌである。
【００２３】 好ましくは、ｎは０である。 好ましくは、ｑは０である。 好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以上のハロゲ
ン、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルカノイル
、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、Ｃ2-6アルキルオキシカルボニルオキシ、ＮＲ12Ｒ 13 、ＣＯＮＲ12Ｒ13および／またはＮＹ2ＷＹ1で置換されていてよい）である。
【００２４】 より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7または
ＣＨ2ＯＣＨ3である。 最も好ましくは、Ｒ3はＣＨ3である。
【００２５】 好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニルまたはＣ3-10アルキ
ニルであり、これら基はそれぞれ、ｓｐ3炭素によってＮ原子に結合していて、
それぞれ、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール（１個またはそれ以上のメチル、エ
チル、ハロゲン、ＣＨ2ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、
ＯＣＦ3で置換されていてよい）、ベンゾ縮合していてよいヘテロアリール（１
個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ2ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、メ
トキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ3で置換されていてよい）、ＯＨ、アリールオキシ
（１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ2ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＦ3、Ｎ
ＨＳＯ2ＣＨ3、メトキシ、ＯＣＦ3で置換されていてよい）、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ1- 6 アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、ＣＯＮＨ（Ｃ3-8シクロアルキル）
、アダマンチルまたは（ベンゾ縮合していてよい）ヘテロアリールオキシ（１個
またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ2ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＯＨ
、＝Ｏ、メトキシ、ＯＣＦ3で置換されていてよい）で置換されていてよい。
【００２６】 より好ましくは、Ｒ4は、ｎ−ヘキシル、３−フェニルプロピル、３−フェニ
ルオキシプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、５−メチルヘキシル、２−フ
ェニルオキシエチル、（４−シアノメチル）ベンジル、２−シクロヘキシルオキ
シエチル、２−ベンジルオキシエチル、３−シクロヘキシルプロプ−２−エン−
１−イル、２−（シクロヘキシルカルボニル）エチル、２−（メチルフェニル）
プロピル、３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル、２−（インドール−３−
イル）エチル、３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル、（インダン−２
−イル）メチル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル、３−（チエン−２−
イル）プロピル、３−（チエン−３−イル）プロピル、３−（ピリド−２−イル
）プロピル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−２
−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（チエン−３−イル）プロプ−２−
エン−１−イル、３−（ピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−
（３−メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（３−メチ
ルピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イルまたは３−（２−メトキシフ
ェニル）プロピルである。
【００２７】 なおより好ましくは、Ｒ4は、ｎ−ヘキシル、３−フェニルプロピル、（４−
シアノメチル）ベンジル、２−ベンジルオキシエチル、３−シクロヘキシルプロ
プ−２−エン−１−イル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−（２−メ
チルフェニル）プロピル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル、３−（ピリ
ド−２−イル）プロピル、３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル、３−シク
ロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル、３−（チエン−２−イル）プロピル、３
−（チエン−３−イル）プロピル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロピ
ル、３−（チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（チエン−３
−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（ピリド−２−イル）プロプ−２−
エン−１−イル、３−（メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル
、３−（６−メチルピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イルまたは３−
（２−メトキシフェニル）プロピルである。
【００２８】 好ましくは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ単独であり、
Ｈである。 好ましい群の物質は、環“Ａｒ”、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8 、Ｒ9、Ｒ10、ｑおよび（Ｘ）nが、下記の実施例で詳述される意味を有するもの
である。
【００２９】 最も好ましい群の物質は、実施例、特に、実施例１、５、６、１０〜１３、１
８、２０、２５〜２８、３２〜３４、３６、３８、４０、４２、４５、４７、４
８、５７、６２、６７〜６９、７６、７９、８０、８４、８８、９０、９２、９
７、９９、１０２、１１３、１１４、１１８、１１９、１２２〜１２４、１３６
、１３９および１４３に記載のもの、およびそれらの塩およびプロドラッグ、よ
り一層具体的には、実施例１、５、１０、１２、１３、２６、２８、３６、４０
、４５、４７、４８、６２、６８、６９、７９、８０、８４、８８、９０、９７
、９９、１０２、１１３、１１８、１１４、１１９、１２２〜１２４、１３６、
１３９および１４３のもの、およびそれらの塩およびプロドラッグである。
【００３０】 なおより好ましいのは、実施例１、１０、１３、２６、２８、６２、６８、６
９、７９、８０、８４、８８、９０、９７、１０２、１１３、１１４、１１８、
１１９、１２、１２３、１２４、１３６、１３９および１４３の化合物、および
それらの塩およびプロドラッグである。最も好ましいのは、実施例１、１０、２
６、７９、９７、１０２、１１８、１３９および１４３の化合物、およびそれら
の塩およびプロドラッグである。
【００３１】 本発明は、更に、本発明の化合物および塩の製造のための合成方法を提供する
が、それらは、下記に、および実施例および製造例に記載される。当業者は、本
発明の化合物が、本明細書中に記載されたもの以外の方法によって、本明細書中
に記載の方法の応用によっておよび／または当該技術分野、例えば、本明細書中
に記載の技術分野において知られている方法の応用によって、または “Comprehensive Organic Transformations- A Guide to Functional Group Tra
nsformations”, RC Larock, VCH（1989年版または最新版）、 “Advanced Organic Chemistry- Reactions,Mechanisms and Structure”, J.Ma
rch, Wiley-Interscience（第３版または最新版）、 “Organic Synthesis- The Disconnection Approach”, S Warren（Wiley）,（1
982年版または最新版）、 “Designing Organic Synthesis”S Warren（Wiley）,（1983年版または最新版
）、 “Guidebook To Organic Synthesis”RK Mackie and DM Smith（Longman）（198
2年版または最新版）等のような標準的な教本およびそれらの参考文献を指針と
して用いることによって製造されうるということを理解するであろう。
【００３２】 本明細書中に記載の合成的変換方法は、単に例示するものであり、所望の化合
物が効率よく組み立てられうるようにそれら方法をいろいろ異なった順序で行っ
てよいということは理解されるはずである。熟練した化学者は、ある与えられた
標的化合物の合成に最も効率のよい反応順序に関して、彼らの判断力および技術
を用いるであろう。例えば、特定の反応に関連して、以下に記載のものへのいろ
いろな中間体に置換基を加えてよいしおよび／または化学的変換を行ってよい。
これは、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性状、鍵中間体の利用可能
性、および（もしあれば）用いられる保護基戦略などの因子に依るであろう。明
らかに、関係する化学の種類は、それら合成工程で用いられる試薬の選択、用い
られる保護基の必要性および種類、および合成を行う順序に影響するであろう。
それら手順は、適宜、標準的な教本および以下に与えられる実施例を参照して当
業者に明らかである方法で、反応物、試薬および他の反応パラメーターに用いら
れうる。
【００３３】 本発明の化合物の合成中に、感受性官能基を保護し且つ脱保護する必要があり
うるということは、当業者に明らかであろう。これは、慣用法によって、例えば
、TW Greene および PGM Wuts による“Protective Groups in Organic Synthes
is”, John Wiley & Sons Inc (1999) およびその参考文献に記載のように行う
ことができる。保護することが望まれうる官能基には、オキソ、ヒドロキシ、ア
ミノおよびカルボン酸が含まれる。オキソに適した保護基には、アセタール、ケ
タール（例えば、エチレンケタール）およびジチアンが含まれる。ヒドロキシに
適した保護基には、トリアルキルシリル基およびジアリールアルキルシリル基（
例えば、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリルまたはト
リメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノに適した保護
基には、tert−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル
またはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適した保護基には、
Ｃ1-6アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。
【００３４】 下の方法において、特に断らない限り、置換基は式（Ｉ）の化合物に関して上
に定義の通りである。 本発明は、上に定義の式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的にまたは獣医学的
に許容しうる誘導体の製造方法であって、 （ａ）ｑが０であり、Ｒ1がＮＹ2ＷＹ1である式Ｉの化合物に関して、式II
【００３５】
【化１３】
【００３６】 を有する化合物と、式III Ｚ1−ＷＹ1 III （式中、Ｚ1は、ハロゲンまたはＹ1ＳＯ2Ｏ−のような適当な脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｂ）ｑが０であり、Ｒ6およびＲ7が両方ともＨである式Ｉの化合物に関して
、適当な還元剤を用いた、式IV
【００３７】
【化１４】
【００３８】 を有する化合物の還元； （ｃ）ｑが０であり、Ｒ9およびＲ10が両方ともＨである式Ｉの化合物に関し
て、適当な還元剤を用いた、式Ｖ
【００３９】
【化１５】
【００４０】 を有する化合物の還元； （ｄ）ｑが０であり、Ｒ1およびＲ2が、隣接する炭素原子に結合し且つそれら
が結合している炭素原子と一緒になって、Ｈｅｔ1aであり、ここにおいて、Ｈｅ
ｔ1aがイミダゾロ単位である式Ｉの化合物に関して、式VI
【００４１】
【化１６】
【００４２】 を有する該当する化合物と、式VII ＲyＣＯ2Ｈ VII （式中、Ｒyは、Ｈ、またはＨｅｔ1a（上に定義の通り）上の任意の置換基のい
ずれか、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ハロアルキルである） を有する化合物との反応； （ｅ）ｑが０である場合、式VIII
【００４３】
【化１７】
【００４４】 を有する化合物と、式IX Ｒ4−Ｌｇ IX （式中、Ｌｇは脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｆ）ｑが０であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10が全てＨである式Ｉの化合物
に関して、適当な還元剤を用いた、式Ｘ
【００４５】
【化１８】
【００４６】 を有する化合物の還元； （ｇ）ｑが０であり、Ｒ1がＯＨである式Ｉの化合物に関して、Ｙ2がＨである
上に定義の式IIの化合物と、フルオロホウ酸および亜硝酸イソアミルとを反応さ
せること； （ｈ）ｑが０であり、Ｒ1がＣｌである式Ｉの化合物に関して、Ｙ2がＨである
上に定義の式IIの化合物と亜硝酸ナトリウムとを希酸の存在下で反応させた後、
濃酸の存在下で塩化銅（Ｉ）と反応させること； （ｉ）ｑが１である式Ｉの化合物に関して、ｑが０である式Ｉの化合物と、水
性過酸化水素のような適当な酸化剤とを反応させること；または （ｊ）ｑが０である式Ｉの化合物に関して、式XXXI
【００４７】
【化１９】
【００４８】 （式中、Ｒ4aＣＨ2は、上に定義のＲ4と同様の意味を有する） を有する該当する化合物の還元によることを含み、得られた式Ｉの化合物を薬学
的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体に変換することまたはその逆が望まれる
または必要である上記方法を提供する。
【００４９】 方法（ａ）において、その反応は、適当な塩基（例えば、ピリジン）および適
当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下において０℃〜室温で行うこ
とができる。
【００５０】 式IIの化合物は、水素化アルミニウムリチウムのような適当な還元剤の存在下
における、式XIまたは式XII
【００５１】
【化２０】
【００５２】 を有する該当する化合物の還元によって製造することができる。その反応は、適
当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下において室温〜還流温度で行
うことができる。
【００５３】 式XIおよび式XIIの化合物は、当業者に周知である条件下における（例えば、
適当な溶媒系（例えば、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃおよび／または水）の存在下にお
いて、Ｈ2／ラネーＮｉを用いるまたはＣａＣｌ2および鉄粉の存在下における）
、該当する−ＮＯ2化合物の還元によって製造することができる。当業者は、Ｙ2 がＨである式IIの化合物を製造する場合、このような該当する−ＮＯ2化合物か
ら、上述の二つの還元工程を同じ段階でまたはいずれかの順序で逐次的に行うこ
とができるということを理解するであろう。
【００５４】 それら該当する−ＮＯ2化合物は、適宜、式XIIまたは式XIV
【００５５】
【化２１】
【００５６】 （式中、Ｌ1は適当な脱離基［ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）など］であ
り、Ｌ2は適当な脱離基（Ｃ1-3アルコキシなど）であり、Ｒ3は上に定義の通り
である） を有する化合物と、式XV Ｒ4ＮＨ2 XV を有する化合物との反応によって製造することができる。その反応は、適当な塩
基（例えば、ＮａＨＣＯ3）および適当な有機溶媒（例えば、ジメチルホルムア
ミド）の存在下において室温〜還流温度で、または式ＸＶのそのままの化合物の
存在下において高温（例えば、５０〜２００℃、好ましくは、１００〜１６０℃
）で行うことができる。
【００５７】 式XIIIおよび式XIVの化合物は、標準的な技法によって製造することができる
。例えば、式XIIIおよび式XIVの化合物は、式XVIまたは式XVII
【００５８】
【化２２】
【００５９】 を有する該当する化合物と、式XVIIIまたはXIX Ｎ2ＣＨＲ5ＣＯＬ2 XVIII Ｎ2ＣＨＲ8ＣＯＬ2 XIX （式中、Ｌ2は上に定義の通りである） を有する化合物とをそれぞれ反応させることによって製造することができる。そ
の反応は、適当な触媒［例えば、Ｒｈ2（ＯＡｃ）4］および適当な非プロトン性
溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下において室温で行うことができる。
【００６０】 式XVIおよび式XVIIの化合物は、入手可能であるしまたは既知の技法を用いて
製造することができる。式XVIおよび式XVIIの化合物は、例えば、式XX
【００６１】
【化２３】
【００６２】 を有する該当する化合物から、例えば、当業者に周知の条件下において、適宜、
求核基ＲＯ2Ｃ−ＣＲ5Ｈ-またはＲＯ2Ｃ−ＣＲ8Ｈ-（ここにおいて、Ｒは低級（
例えば、Ｃ1-3）アルキルである）の適当な提供者を用いてウィッティヒ反応を
行うことによって製造することができる。得られた化合物の−ＣＯ2Ｒ基は、当
業者に周知である条件下において標準的な技法（例えば、エステルの第一アルコ
ールへの還元および後者のアルキルハライドへの変換）を用いて適当なＣＨ2Ｌ1 基に変換することができる。
【００６３】 方法（ｂ）および（ｃ）の場合、適当な還元剤には、水素化アルミニウムリチ
ウムが含まれる。その反応は、適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存
在下において室温〜還流温度で行うことができる。
【００６４】 式IIの化合物は、上述の作業工程から類推して、式XXX
【００６５】
【化２４】
【００６６】 を有する該当する化合物の還元によって製造することができる。 式IVおよびＶの化合物は、それぞれ、式XXIおよびXXII
【００６７】
【化２５】
【００６８】 （式中、Ｌ3は、標準的な官能基置換または変換技術を用いて官能基変換されう
る基（例えば、シアノ）である） を有する化合物から製造することができる。
【００６９】 例えば、 （１）Ｒ1が１，２，４−トリアゾール−３−イルである式IVおよびＶの化合
物は、Ｌ3が−ＣＮである式XXIまたはXXIIの適当な化合物とＨＣｌ（ガス）とを
、適当な低級アルキルアルコール（例えば、エタノール）の存在下において、例
えば、０℃〜室温で反応させた後、得られた中間体とギ酸ヒドラジドとを反応さ
せる（例えば、適当な有機溶媒（例えば、メタノール）の存在を伴ってまたは伴
うことなく還流温度で、続いて、必要ならば、溶媒を除去し、得られた残留物を
高温（例えば、約１５０℃）まで加熱する）ことによって製造することができる
。
【００７０】 （２）Ｒ1がイミダゾール−２−イルである式IVおよびＶの化合物は、Ｌ3が−
ＣＮである式XXIまたはXXIIの適当な化合物とＨＣｌ（ガス）とを、適当な低級
アルキルアルコール（例えば、エタノール）の存在下において、例えば、０℃〜
室温で反応させた後、得られた中間体とアミノアセトアルデヒドジアルキルアセ
タール（例えば、ジメチルアセタール）とを（例えば、メタノールなどの適当な
溶媒の存在下において還流温度またはほぼ還流温度で）反応させることによって
製造することができる。
【００７１】 （３）Ｒ1が１，２，３−トリアゾール−５−イルである式IVおよびＶの化合
物は、Ｌ3が−ＣＮである式XXIまたはXXIIの適当な化合物と、ジアゾメタンまた
はその保護された（例えば、トリアルキルシリル）誘導体とを、例えば、適当な
塩基（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）および場合により適当な有機溶媒（例えば、ＴＨ
Ｆ）の存在下において０℃〜室温で反応させた後、必要に応じて保護基を除去す
ることによって製造することができる。
【００７２】 （４）Ｒ1がベンゾイミダゾール−２−イルである式IVおよびＶの化合物は、
Ｌ3がＣ＝ＮＨ（ＯＥｔ）である式XXIまたはXXIIの適当な化合物と１，２−ジア
ミノベンゼンとを反応させることによって製造することができる。その反応は、
メタノールなどの溶媒中において（溶媒の還流温度のような）高温で行うことが
できる。製造例８１等に、更に詳細が与えられる。
【００７３】 Ｒ1がＨｅｔ1である式IVおよびＶの化合物は、それぞれ、式XIおよびXIIの化
合物から、次のスキームにしたがって製造することもでき、ここにおいて、Ｈｅ
ｔ1は上に定義の通りである。更に詳細は、下の製造例６７、６８等で見出され
うる。
【００７４】 式XXIまたはXXIIの化合物は、本明細書中に記載の方法、例えば、式IIの化合
物の製造に関して前に記載された方法と同様に製造することができる。
【００７５】
【化２６】
【００７６】 式（IV）および（Ｖ）の他の化合物は、本明細書中に記載の方法と同様に（例
えば、式XIおよびXIIの化合物（特に、該当する−ＮＯ2化合物）の製造に関して
前に記載された方法と同様に）製造することができる。
【００７７】 方法（ｄ）において、その反応は、適当な有機溶媒の存在を伴ってまたは伴う
ことなく、還流下で加熱することによって行うことができる。 式VIの化合物は、既知の技法を用いて製造することができる。例えば、式VIの
化合物は、該当する３−アミノベンゼン化合物（式IIの化合物）の（４位での）
ニトロ化によって製造することができるが、その化合物は、３−アミノ基を３−
アミド基に変換後、そのアミドの加水分解および４−ニトロベンゼン化合物の還
元を行うことによって活性化されうる。これら反応は全て、当業者に公知であり
且つ下の製造例４５〜４８等に詳しく説明されている技法を用いて行うことがで
きる。
【００７８】 方法（ｅ）において、Ｌｇが示しうる適当な脱離基には、臭素のようなハロゲ
ン、またはトシラートのようなスルホネート基が含まれる。その反応は、反応に
悪影響を与えない溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、炭
酸水素ナトリウム）の存在下において高温（例えば、５０℃）で行うことができ
る。場合により、ヨウ化ナトリウムのような触媒を加えてよい。
【００７９】 式VIIIの化合物は、式XXV
【００８０】
【化２７】
【００８１】 （式中、Ｐｇは適当な保護基である） を有する化合物から製造することができる。適当な保護基にはアリルが含まれる
が、これは、パラジウム（０）触媒およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツル酸を用い
て除去することができる（下の製造例５３等を参照されたい）。式XXVの化合物
は、式Ｉの化合物の製造に関して本明細書中に記載されたのと同様の方法を用い
て製造することができる。
【００８２】 方法（ｆ）において、適当な還元剤には、水素化アルミニウムリチウムが含ま
れる。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、テトラヒドロフラン
）中において高温（例えば、溶媒の還流温度）で行うことができる。
【００８３】 式Ｘの化合物は、式XXVIの化合物と式XXVIIの化合物とを酸化剤の存在下で反
応させることによって製造することができる。適当な酸化剤には、二酸化マンガ
ンが含まれる。その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、ジオキサン
）中において、溶媒の還流温度のような高温で行うことができる（例えば、下の
製造例７７等を参照されたい）。中間体化合物XXIXａは、適当な条件を用いて単
離可能である（例えば、製造例５８を参照されたい）。
【００８４】
【化２８】
【００８５】 式XXVIの化合物は、式XXVIIIの化合物から、該当するケトンとヒドラジン一水
和物とを、既知の技法を用いて（および下の製造例７６等に記載のように）反応
させることによって製造することができる。
【００８６】 方法（ｆ）は、Ａｒがベンゾ縮合していてよい５員または６員ヘテロアリール
環である場合、特に有用である。同様の方法を用いて、式IIの化合物を得ること
ができるが、その前駆体ニトロ化合物は、上に定義の式XXの化合物から、上記の
工程を用いて製造することができる（例えば、製造例５７〜６１等を参照された
い）。
【００８７】 方法（ｇ）において、その反応は、反応に悪影響を与えない溶媒（例えば、エ
タノール）中において、最初は室温未満で、次に高温で行うことができる（実施
例７９等に更に詳細が与えられる）。
【００８８】 方法（ｈ）において、適当な酸には、希水性塩酸および濃塩酸がそれぞれ含ま
れる。その反応は、室温またはほぼ室温で、最後は高温（例えば、９０℃）で行
うことができる。実施例５１には、更に詳細が与えられる。
【００８９】 方法（ｊ）において、式XXXIの化合物は、Ｌgが、（ｅ）に関して上に定義の
適当な脱離基であり、当業者に周知のハロゲン、（アルキル、ハロアルキルまた
はアリール）スルホネート、ＯＣＯＲ4a（すなわち、酸無水物）等を含む式Ｒ4a ＣＯ−Ｌgのアシル化剤を用いた、上に定義の式VIIIの化合物のアシル化によっ
て製造することができる。例えば、製造例４７に用いられる条件を参照されたい
。
【００９０】 式Ｉの化合物は、既知の技法を用いて式Ｉの他の化合物に変換されうるという
ことは、当業者に明らかであろう。例えば、Ｙ1がアルコキシカルボニルである
式Ｉの化合物は、ＬｉＡｌＨ4を用いた還元によって、Ｙ1がＯＨで置換されたア
ルキルである化合物に変換することができる（実施例５７に更に詳細が与えられ
る）。同様に、中間体化合物は、既知の技法を用いて相互変換することができる
（例えば、製造例８５を参照されたい）。
【００９１】 式III、XV、XVIII、XIX、XX、VII、IX、XXVI、XXVIIおよびXXVIIIの化合物の
ような中間体化合物およびそれらの誘導体は、商業的に入手可能でないしまたは
続けて記載されていない場合、本明細書中に記載方法と同様にかまたは慣用的な
合成法により、標準的な技法にしたがって、容易に入手可能な出発物質から、適
当な試薬および反応条件を用いて得ることができる。
【００９２】 本発明は、更に、上に定義の式II、IV、Ｖ、VI、VIII、Ｘ、Ｘa、XI、XII、XI
II、XIV、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXIX、XXIXａ、XXX、XXXIの中間体化
合物を提供する。
【００９３】 望まれるまたは必要な場合、式（Ｉ）の化合物は、便宜上、式（Ｉ）の化合物
の溶液および適宜、所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって、
その薬学的に許容しうる塩に変換することができる。その塩は、溶液から沈澱さ
せ且つ濾過によって集めることができるし、または溶媒の蒸発などによる他の手
段によって集めることができる。どちらの種類の塩も、イオン交換樹脂法を用い
て形成されるまたは相互変換されることもありうる。
【００９４】 本発明の化合物は、慣用法によって精製することができ、例えば、ジアステレ
オマーの分離は、慣用的な技法によって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその
塩の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマ
トグラフィーによって行うことができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体
は、該当する光学的に純粋な中間体から、または適当なキラル支持体を用いた該
当するラセミ化合物の高性能液体クロマトグラフィーによるまたは適当に光学活
性な塩基若しくは酸と該当するラセミ化合物の反応によって形成されるジアステ
レオマー塩の分別結晶によるなどの分割によって製造することもできる。
【００９５】 本発明の化合物は、動物、特に、ヒトを含めた哺乳動物において薬理活性を有
するので有用である。したがって、それらは、製剤として、特に、動物用薬剤と
して用いるのに必要とされる。
【００９６】 本発明のもう一つの態様により、製剤および動物用薬剤のような薬剤として用
いるための本発明の化合物を提供する。 “治療”という用語により、本発明者は、治療的（治癒的）または予防的処置
の両方を含む。
【００９７】 特に、本発明の物質は、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；摂食
障害；オピエート過剰投与；うつ病；喫煙およびアルコール嗜癖；性的機能不全
；ショック；発作；脊髄損傷および／または頭部外傷；および症状として掻痒症
を有することを特徴とする状態などの、オピエート受容体によって調節される疾
患および状態の治療において有用であることが判明している。
【００９８】 したがって、本発明のもう一つの態様により、オピエート受容体によって調節
される疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する
。更に、過敏性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；摂食障害；オピエート
過剰投与；うつ病；喫煙およびアルコール嗜癖；性的機能不全；ショック；発作
；脊髄損傷および／または頭部外傷；および症状として掻痒症を有することを特
徴とする状態の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供す
る。
【００９９】 したがって、本発明の化合物は、動物およびヒトにおけるアレルギー性皮膚炎
およびアトピーを含めた掻痒性皮膚病の治癒的または予防的処置に有用であると
考えられる。挙げることができる他の疾患および状態には、接触皮膚炎、乾癬、
湿疹および昆虫刺傷が含まれる。
【０１００】 したがって、本発明は、オピエート受容体によって調節される疾患を治療する
または予防する方法を提供する。更に、動物（例えば、哺乳動物）における過敏
性腸症候群；便秘症；悪心；嘔吐；掻痒症；摂食障害；オピエート過剰投与；う
つ病；喫煙およびアルコール嗜癖；性的機能不全；ショック；発作；脊髄損傷お
よび／または頭部外傷；または症状として掻痒症を特徴とする医学的状態を治療
する方法であって、このような治療を必要としている動物に治療的有効量の本発
明の化合物を投与することを含む上記方法を提供する。
【０１０１】 本発明の化合物は、通常は、経口によってまたはいずれか非経口経路によって
、薬学的に許容しうる剤形中に無毒性の有機または無機の酸または塩基付加塩の
形であってよい活性成分を含む医薬製剤の形で投与されるであろう。治療される
障害および患者並びに投与経路に依り、それら組成物をいろいろな用量で投与す
ることができる（下記を参照されたい）。
【０１０２】 本発明の化合物を、いずれの製剤も含むことなく直接的に投与することは可能
であるが、それら化合物は、好ましくは、薬学的にまたは獣医学的に許容しうる
担体、希釈剤または賦形剤および本発明の化合物を含む医薬または動物用製剤の
形で用いられる。その担体、希釈剤または賦形剤は、予定の投与経路および標準
的な医薬および／または獣医学慣例に関して選択されうる。本発明の化合物を含
む医薬組成物は、０．１重量％〜９０．０重量％の活性成分を含有しうる。
【０１０３】 それら化合物を動物用途に投与しうる方法には、カプセル剤、丸薬、錠剤また
は飲薬による経口投与、軟膏剤、ポアオン、スポットオン、浸漬、スプレー、ム
ース、シャンプー、首輪または粉末製剤としての局所投与が含まれるが、或いは
、それらは、注射（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）によってまたは植込錠
として投与することができる。このような製剤は、標準的な獣医学的慣例にした
がって慣用法で製造することができる。
【０１０４】 それら製剤は、その中に含まれる活性化合物の重量に関して、治療される動物
の種、感染の重症度および種類、および動物の体重によって異なるであろう。非
経口、局所および経口投与に関して、活性成分の典型的な用量範囲は、０．０１
〜１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）である。好ましくは、その範囲は０．１〜１
０ｍｇ／ｋｇである。
【０１０５】 いずれにせよ、開業獣医師または当業者は、個々の患者に最も適する実際用量
を決定することができるであろうし、それは、具体的な患者の種、齢、体重およ
び応答によって異なることがありうる。上の投薬量は、平均的な場合を代表する
ものであり、当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲が有利である個々の
場合が存在しうるし、これらも本発明の範囲内である。
【０１０６】 動物使用に関して、本発明の化合物は、ネコおよびイヌのような飼い慣らされ
た動物およびウマの掻痒症を治療するのに特に有効である。 動物を治療するための代わりのものとして、それら化合物は、動物用飼料と一
緒に投与することができ、この目的には、通常の動物用飼料と混合するための濃
厚飼料添加物すなわちプレミックスを製造することができる。
【０１０７】 ヒト使用に関して、それら化合物は、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と
一緒に活性成分を含有する医薬製剤として投与される。このような組成物には、
標準的な医薬慣例にしたがって製剤化される慣用的な錠剤、カプセル剤および軟
膏剤が含まれる。
【０１０８】 本発明の化合物は、単独でかまたは、疾患の治療若しくは予防または症状の軽
減若しくは抑制に用いられる１種類またはそれ以上の薬剤との組合せで投与する
ことができる。このような薬剤の例には（代表するものとして与えられ、制限す
ると解釈されるべきではない）、駆虫薬、例えば、フィプロニル（fipronil）、
ルフェヌロン（lufenuron）、イミダクロプリド（imidacloprid）、アベルメク
チン（avermectins）（例えば、アバメクチン（abamectin）、アイバメクチン、
ドラメクチン（doramectin））、ミルベマイシン（milbemycins）、有機リン酸
類、ピレスロイド；抗ヒスタミン薬、例えば、クロルフェニラミン、トリメプラ
ジン、ジフェニルヒドラミン、ドキシラミン；抗真菌薬、例えば、フルコナゾー
ル（fluconazole）、ケトコナゾール、イトラコナゾール（itraconazole）、グ
リセオフルビン、アンホテリシンＢ；抗細菌薬、例えば、エンロフラキサシン（
enroflaxacin）、マルボフロキサシン（marbofloxacin）、アンピシリン、アモ
キシリン；抗炎症薬、例えば、プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン
、カルプロフェン（carprofen）、ケトプロフェン；補助食品、例えば、γ−リ
ノール酸；および皮膚軟化薬が含まれる。したがって、本発明は、更に、オピエ
ート受容体によって調節される疾患の治療において同時、個別または逐次使用す
るための組合せ製剤として本発明の化合物および上のリストから選択される１種
類またはそれ以上の化合物を含有する製品を提供する。
【０１０９】 当業者は、本発明の化合物が、単一用量としてまたは“要求される”基準で（
すなわち、必要とされるまたは望まれるように）与えられうるということも理解
するであろう。
【０１１０】 したがって、本発明のもう一つの態様により、本発明の化合物を、薬学的にま
たは獣医学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医
薬または動物用製剤を提供する。
【０１１１】 本発明の化合物は、ヒトおよび／または動物の患者の治療において、先行技術
において知られている化合物よりも有効であり、毒性が少なく、広範囲の活性を
有し、強力であり、副作用を生じることが少なく、容易に吸収され、または有用
な他の薬理学的性質を有することがありうるという利点を有することもありうる
。
【０１１２】 本発明の化合物の生物学的活性は、次の試験方法で確認した。 生物学的試験 本発明の化合物は、イヌ脳のμ、κおよびδオピオイド受容体に選択的な３種
類のオピオイド受容体結合検定で活性を示すことが判明している。それら検定は
、次の手順で行われた。
【０１１３】 実験用繁殖ビーグル犬をイヌ脳組織の供給源として用いた。実験動物を安楽死
させ、それらの脳を摘出し、小脳を除去した。残りの脳組織を約３ｇ重量の小片
に切断し、５０ｍＭトリスｐＨ７．４緩衝液中において４℃で、Kinematica Pol
ytron 組織ホモジナイザーを用いてホモジネートした。得られたホモジネートを
４８，４００ｘｇで１０分間遠心分離し、上澄みを除去した。そのペレットをト
リス緩衝液中に再懸濁させ、３７℃で１０分間インキュベートした。遠心分離、
再懸濁およびインキュベーションの工程を更に２回繰り返し、最終ペレットをト
リス緩衝液中に再懸濁させ、−８０℃で貯蔵した。この方法で調製された膜材料
は、使用前の最大４週間まで貯蔵されうる。
【０１１４】 μ、κおよびδ検定のために、増加濃度の実験化合物（５ｘ１０-12〜１０-5
Ｍ）、トリス緩衝液および3Ｈリガンド（μ＝［Ｄ−Ａｌａ2，Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ 4 ，Ｇｌｙ−ｏｌ5］−エンケファリン，ＤＡＭＧＯ；κ＝Ｕ−６９，５９３；δ
＝エンケファリン，［Ｄ−ｐｅｎ2,5］ＤＰＤＰＥ）を、ポリスチレン試験管中
で混合した。反応は組織の添加によって開始し、その混合物を室温で９０分間イ
ンキュベートした。反応は、５０ｍＭトリスｐＨ７．４，０．１％ポリエチレン
イミン緩衝液中に予め浸漬された BetaplateTMＧＦ／Ａガラス繊維フィルターを
介する Brandel Cell HarvesterTMを用いた急速濾過によって終了した。次に、
それらフィルターを、０．５ｍｌの氷冷トリスｐＨ７．４緩衝液を用いて３回洗
浄した。μおよびδ検定のために、洗浄されたフィルターをバッグ中に入れ、St
arscintTMシンチラントを加え、κ検定には MeltilexTMＢ／ＨＳ固体シンチラン
トを用いた。フィルターおよびシンチラントが入ったバッグをヒートシールし、
BetaplateTM１２０４βカウンターによって計数した。
【０１１５】 二重の試料をそれぞれの実験化合物について実験し、得られたデータは、Grap
hpad Prism においてＩＣ50分析ソフトウェアを用いて分析した。Ｋｉ値は、次
の式にしたがって Graphpad Prism を用いて計算した。
【０１１６】 Ｋｉ＝ＩＣ50／１＋［3Ｈリガンド］／ＫD 式中、ＩＣ50は、3Ｈリガンドの５０％が試験化合物によって置き換えられる濃
度であり、ＫDは、受容体部位における3Ｈリガンドの解離定数である。
【０１１７】 生物学的活性 オピオイド受容体結合検定における本発明の若干の化合物のＫｉ値を決定し、
実施例１、６、８、１４〜１６、１９および２１〜２４の化合物は、μ受容体に
関して４０００ｎＭまたはそれ未満のＫｉ値を有することが判明した。
【０１１８】 次の実施例で用いられる方法は、下に示される相対的立体化学を有する化合物
を生じると考えられるが、このような化合物は好適である。
【０１１９】
【化２９】
【０１２０】 式中、Ｒ1-4および（Ｘ）nは、上に定義の通りである。 本発明を、次の実施例および製造例によって詳しく説明するが、ここにおいて
、次の略語が用いられうる。
【０１２１】 ＡＰＣＩ＝大気圧化学イオン化 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ｄ（時間に関して）＝日 ｄ（ＮＭＲに関して）＝二重線 ＥＳ（ＭＳに関して）＝エレクトロスプレー ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ＭＳ＝質量スペクトル ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール ＯＤＳ＝オクタデシルシリル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＳＰ＝サーモスプレー 融点は、Gallenkamp 融点測定装置を用いて測定されたが、補正されていない
。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルデータは1Ｈに関するが、Varian Unity ３０
０または４００スペクトロメーターを用いて得られており、認められた化学シフ
ト（δ）は、考えられる構造と一致した。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Fi
sons Instruments Trio １０００または Fisons Instruments Trio １０００Ａ
ＰＣＩまたは Finnigan Navigator ＭＳまたは Micromass Platform ＬＣスペク
トロメーターで得られた。引用されている計算上のおよび認められるイオンは、
最低質量の同位体組成に関する。室温とは、２０〜２５℃を意味する。分析用Ｈ
ＰＬＣ−ＭＳシステムで検出器として用いられる質量スペクトロメーターは、Mi
cromass ＶＧ Platform IIであり、Masslynx／Openlynx ソフトウェアで行われ
る。そのシステムは、エレクトロスプレーかまたはＡＰＣＩプローブを用いて陽
イオンおよび陰イオンを追跡することができ、１９７２ダルトンに目盛が付けら
れ、それは、１９０ｎｍ〜６００ｎｍの完全ダイオードアレーデータを補正する
。
【０１２２】 ＨＰＬＣとは、高性能液体クロマトグラフィーを意味する。用いられたＨＰＬ
Ｃ条件は、次であった。 条件１：Rainin DynamaxTM カラム，８μ ＯＤＳ，２４ｘ３００ｍｍ，カラ
ム温度４０℃，流速４５ｍｌ／分，メタノール：水（７０：３０）を用いて溶離
する，２４６ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２３】 条件２：Rainin DynamaxTM カラム，５μ ＯＤＳ，２１．６ｘ２５０ｍｍ，
カラム温度４０℃，流速５ｍｌ／分，アセトニトリル：水（５０：５０）を用い
て溶離する，２４６ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２４】 条件３：Rainin DynamaxTM カラム，８μ ＯＤＳ，４１ｘ２５０ｍｍ，カラ
ム温度４０℃，流速４５ｍｌ／分，アセトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニ
ウム緩衝液（５０：５０）を用いて溶離する，２３５ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２５】 条件４：Phenomenex MagellanTM カラム，５μ Ｃ18シリカ，２１．２ｘ１５
０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性酢
酸アンモニウム緩衝液の勾配（１０分間にわたり３０：７０〜９５：５）を用い
て溶離する，２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２６】 条件５：Phenomenex MagellanTM カラム，５μ ＯＤＳ，２１．２ｘ１５０ｍ
ｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸ア
ンモニウム緩衝液の勾配（２０分間にわたり５：９５〜９５：５）を用いて溶離
する，２１５ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２７】 条件６：Phenomenex MagellanTM カラム，５μ Ｃ18シリカ，４．６ｘ１５０
ｍｍ，カラム温度４０℃，流速１ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性ヘプタ
ンスルホン酸の勾配（３０分間にわたり１０：９０〜９０：１０）を用いて溶離
する，２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２８】 条件７：Phenomenex MagellanTM カラム，５μ Ｃ18シリカ，２１．２ｘ１５
０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．０５Ｍ水性
酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５０：５０で１５分間、次に５分間にわたり５
０：５０〜９０：１０）を用いて溶離する，２２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１２９】 条件８：Phenomenex MagellanTM カラム，５μ Ｃ18シリカ，２１．２ｘ１５
０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性酢
酸アンモニウム緩衝液の勾配（１５：８５〜８５：１５）を用いて溶離する，２
２０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１３０】 条件９：Phenomenex MagellanTM カラム，５μ ＯＤＳ，１０ｘ１５０ｍｍ，
カラム温度４０℃，流速５ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性酢酸アンモニ
ウム緩衝液の勾配（５分間にわたり５：９５〜３０：７０、次に３０：７０で更
に２０分間）を用いて溶離する，２２５ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１３１】 条件１０：Phenomenex MagellanTM カラム，５μ Ｃ18シリカ，２１．２ｘ１
５０ｍｍ，カラム温度４０℃，流速２０ｍｌ／分，アトニトリル：０．１Ｍ水性
酢酸アンモニウム緩衝液の勾配（５分間にわたり５：９５〜４０：６０、次に４
０：６０で更に２５分間）を用いて溶離する，２１０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１３２】 条件１１：Phenomenex MagellanTM カラム，５μ ＯＤＳ，１０ｘ１５０ｍｍ
，カラム温度４０℃，流速５ｍｌ／分，アトニトリル：水の勾配（５分間にわた
り５：９５〜５５：４５）を用いて溶離する，２１０ｎｍで生成物のＵＶ検出。
【０１３３】 アザ二環の遊離塩基型は、塩酸塩または酢酸塩から次の方法で得られると考え
られる。塩（０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用いて洗浄した。塩基性混合物を分
離し、水性層を、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた
有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して遊離塩基を生じた。
【０１３４】 ＳＰＥカートリッジとは、固相抽出カートリッジを意味する。これらは、Vari
an（Mega Bond Elute（登録商標））または IsoluteTM から商業的に入手しうる
。
【０１３５】 実施例１ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０１３６】
【化３０】
【０１３７】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２８ｍｇ，０．０９ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリジ
ン（２０μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（２
５μｌ，３７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。その混合物
を室温まで暖めた後、２時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を
、シリカ（５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチ
ル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成
物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（１８ｍｇ
，５２％）として生じた。
【０１３８】
【化３１】
【０１３９】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３８５．４；Ｃ22Ｈ28Ｎ2ＳＯ2＋
Ｈの理論値３８５．２。 実施例２ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩 Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（実施例１
，２６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、分離用ＨＰＬＣ（条件３）によって更に
精製した。純粋な画分の混合および蒸発により、標題化合物を白色固体（８７ｍ
ｇ）として生じた。
【０１４０】 ｍｐ１１６〜１１７℃。
【０１４１】
【化３２】
【０１４２】 実施例３ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド
【０１４３】
【化３３】
【０１４４】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，１１０ｍｇ，０．３６
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリ
ジン（５６μｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、次にエタンスルホニルクロリド（
６７μｌ，９２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混
合物を室温まで暖め、１６時間撹拌した。追加のピリジン（５６μｌ，０．７２
ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（６７μｌ，９２ｍｇ，０．７２ｍ
ｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹拌した。粗製混合物を、シリカ（４０ｇ
）カラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：
アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一
緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（４８ｍｇ，３４％）とし
て生じた。
【０１４５】
【化３４】
【０１４６】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３９９．２；Ｃ22Ｈ30Ｎ2ＳＯ2＋
Ｈの理論値３９９．２。 実施例４ Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビ シクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０１４７】
【化３５】
【０１４８】 ３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例１０，２５ｍｇ，０
．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で
、ピリジン（２０μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロ
リド（２５μｌ，３７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。
その混合物を室温まで暖め、９０分間撹拌した。追加のメタンスルホニルクロリ
ド（１０μｌ，１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間撹拌
した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（５ｇ）カラムクロマト
グラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（
０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で
濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（１８ｍｇ，５８％）として生じた。
【０１４９】
【化３６】
【０１５０】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３９１．５；Ｃ22Ｈ34Ｎ2ＳＯ2＋
Ｈの理論値３９１．２。 実施例５ Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビ シクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミ ド
【０１５１】
【化３７】
【０１５２】 ３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例１０，２５ｍｇ，０
．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で
、ピリジン（２０μｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、次にエタンスルホニルクロ
リド（２５μｌ，３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。
その混合物を室温まで暖め、１．５時間撹拌した。追加のエタンスルホニルクロ
リド（２５μｌ，３４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を２時間撹
拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（５ｇ）カラムクロマ
トグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液
（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中
で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（２１ｍｇ，６５％）として生じた。
【０１５３】
【化３８】
【０１５４】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］４０５．６；Ｃ22Ｈ36Ｎ2ＳＯ2＋
Ｈの理論値４０５．３。 実施例６ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０１５５】
【化３９】
【０１５６】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２００ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に室温で、ピリジン（０．１５ｍｌ，１．８４
ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（０．１１ｍｌ，１５８ｍｇ
，１．３８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を４８時間撹拌
し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーに
より、９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０
）を用いて、次に８０：２０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（
０．８８０）中で溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮
して、標題化合物を淡黄色油状物（２１２ｍｇ，８２％）として生じた。
【０１５７】
【化４０】
【０１５８】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３５１．１；Ｃ19Ｈ30Ｎ2ＳＯ2＋
Ｈの理論値３５１．２。 実施例７ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド
【０１５９】
【化４１】
【０１６０】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２００ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に室温で、ピリジン（０．１５ｍｌ，１．８４
ｍｍｏｌ）を加え、次にエタンスルホニルクロリド（０．１３１ｍｌ，１７７ｍ
ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を４８時間撹
拌し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィー
により、酢酸エチル、次に９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニ
ア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、
真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（１４０ｍｇ，５２％）として生
じた。
【０１６１】
【化４２】
【０１６２】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３６５．３；Ｃ20Ｈ32Ｎ2ＳＯ2＋
Ｈの理論値３６５．２。 実施例８ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−１−プロパンスルホンアミド
【０１６３】
【化４３】
【０１６４】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２００ｍｇ，０．７３５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に室温で、ピリジン（０．１５ｍｌ，１．８４
ｍｍｏｌ）を加え、次にプロパンスルホニルクロリド（０．１６ｍｌ，２０２ｍ
ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を４８時間撹
拌し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィー
により、酢酸エチル、次に９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニ
ア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、
真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（４０ｍｇ，１４％）として生じ
た。
【０１６５】
【化４４】
【０１６６】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３７９．２；Ｃ21Ｈ34Ｎ2ＳＯ2＋
Ｈの理論値３７９．２。 実施例９ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−３−ピリジンスルホンアミド
【０１６７】
【化４５】
【０１６８】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２２０ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に室温で、ピリジン（０．１９６ｍｌ，２．４
２ｍｍｏｌ）を加え、次に３−ピリジンスルホニルクロリド（１９８ｍｇ，１．
２１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を４８時間撹拌し、真
空中で濃縮し、残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、
酢酸エチル、次に９０：１０：１の酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（
０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で
濃縮して、標題化合物を淡橙色油状物（２００ｍｇ，６０％）として生じた。
【０１６９】
【化４６】
【０１７０】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］４１４．２；Ｃ23Ｈ31Ｎ2ＳＯ2＋
Ｈの理論値４１４．２。 実施例１０ Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド酢酸塩
【０１７１】
【化４７】
【０１７２】 ３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例１８，５００ｍｇ，１．５
６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、
ピリジン（０．２０ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロ
リド（０．２０ｍｌ，３００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し
た。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮
し、残留物を、シリカ（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、７０：３０
：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して
精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色
油状物として生じた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件３）によって更に精製した
。純粋な画分の混合および蒸発により、標題化合物を白色固体（１４０ｍｇ，２
０％）として生じた。
【０１７３】
【化４８】
【０１７４】 ＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３９９．１；Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値３９９．
２。 実施例１１ Ｎ−｛３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−１−エタンスルホンアミド酢酸 塩
【０１７５】
【化４９】
【０１７６】 ３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例１８，５００ｍｇ，１．５
６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、
ピリジン（０．２０ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、次にエタンスルホニルクロ
リド（０．２０ｍｌ，０．２７ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し
た。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮
し、残留物を、シリカ（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、５０：５０
：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して
精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色
油状物として生じた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件３）によって更に精製した
。純粋な画分の混合および蒸発により、標題化合物を白色固体（１２０ｍｇ，１
７％）として生じた。
【０１７７】
【化５０】
【０１７８】 ＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ+］４１３．１；Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値４１３．
２。 実施例１２ Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０１７９】
【化５１】
【０１８０】 ３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例２０，５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のピ
リジン（５ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、メタンスルホニルクロリド
（０．２０ｍｌ，０．３０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。
その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、
残留物を、シリカ（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、５０：５０：１
の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製
した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状
物（１８０ｍｇ，３３％）として生じた。
【０１８１】
【化５２】
【０１８２】 ＭＳ（エレクトロプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３６５．１；Ｃ20Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ
＋Ｈの理論値３６５．２。 実施例１３ Ｎ−［３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド
【０１８３】
【化５３】
【０１８４】 ３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例２０，５００ｍｇ，１．５
６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、エタンス
ルホニルクロリド（０．２５ｍｌ，０．３４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を５分間にわ
たって滴加した。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌した。その混合物を
真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより
、５０：５０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用
いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化
合物を淡黄色油状物（１５０ｍｇ，３１％）として生じた。
【０１８５】
【化５４】
【０１８６】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３７９．１；Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値３７９．２。 実施例１４ Ｎ−［３−（３−｛３−フェニルプロピル｝−３−アザビシクロ［３．１．０ ］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０１８７】
【化５５】
【０１８８】 ３−［３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘク
ス−６−イル］フェニルアミン（製造例２５，３４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ピリジン（２０μ
ｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を、次にメタンスルホニルクロリド（１３ｍｇ，１０μ
ｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで暖め、１．５時間撹拌
した。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカ（５ｇ）カラムクロマト
グラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（
０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で
濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（２９ｍｇ，７１％）として生じた。
【０１８９】
【化５６】
【０１９０】 ＭＳ：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３７１．０；Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値３７１．
２。 実施例１５ ３−ヘキシル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０１９１】
【化５７】
【０１９２】 ３−ヘキシル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２
−オン（製造例２７，４０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において室温で、水素化アルミニウムリチウムのテ
トラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液（０．３ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を滴加した後
、その混合物を６０℃まで４時間加熱し、冷却し、室温で６４時間撹拌した。水
（３０ｍｌ）を注意深く加えた後、その混合物を、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）
を用いて抽出した。合わせた抽出物を水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ 2 ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１．５ｇ）カラムク
ロマトグラフィーにより、８０：２０：１の酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア
溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真
空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（１４ｍｇ，３８％）として生じた
。
【０１９３】
【化５８】
【０１９４】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２４４．４；Ｃ17Ｈ25Ｎ＋Ｈの理論値２
４４．２。 実施例１６ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド酢酸塩
【０１９５】
【化５９】
【０１９６】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５
ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ベンゼンス
ルホニルクロリド（１７２ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を
室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え
、その混合物を３０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて３０分
間洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留
物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、２０：８０：１の酢
酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）、次に５０：５０：１の酢
酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精製した
。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣ（
条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸発により、標題化合
物を淡褐色固体（５ｍｇ，２％）として生じた。
【０１９７】
【化６０】
【０１９８】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］４４７．２；Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値４４７．２。 実施例１７ Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝スルファミ ド酢酸塩
【０１９９】
【化６１】
【０２００】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５
ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ジメチルス
ルファモイルクロリド（１４０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合
物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を
加え、その混合物を３０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて３
０分間洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘ
キサン：アンモニア溶液（０．８８０）（２０：８０：１、次に５０：５０：１
）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。
残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合
および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（７ｍｇ，３％）として生じた。
【０２０１】
【化６２】
【０２０２】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］４１４．３；Ｃ23Ｈ31Ｎ3Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値４１４．２。 実施例１８ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝プロパンスルホンアミド酢酸塩
【０２０３】
【化６３】
【０２０４】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５
ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、ｎ−プロパ
ンスルホニルクロリド（１４０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合
物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を
加え、その混合物を３０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて３
０分間洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘ
キサン：アンモニア溶液（０．８８０）（２０：８０：１、次に５０：５０：１
）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。
残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合
および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（１１ｍｇ，４％）として生じた。
【０２０５】
【化６４】
【０２０６】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］４１３．３；Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値４１３．２。 実施例１９ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−３，５−ジメチル−４−イソオ キサゾールスルホンアミド酢酸塩
【０２０７】
【化６５】
【０２０８】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５
ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、３，５−ジ
メチルイソオキサゾールスルホニルクロリド（１９０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）
を加えた後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロ
ロメタン（５ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。有機相を、更に水
（５ｍｌ）を用いて洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中
で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢
酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）（２０：８０：１、次に６
０：４０：１）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中
で濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当
な画分の混合および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（１８ｍｇ，６％）と
して生じた。
【０２０９】
【化６６】
【０２１０】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］４６６．３；Ｃ26Ｈ31Ｎ3Ｏ3
Ｓ＋Ｈの理論値４６６．２。 実施例２０ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−２−メトキシ−１−エタンスル ホンアミド
【０２１１】
【化６７】
【０２１２】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５
ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、２−メトキ
シ−１−エタンスルホニルクロリド（J.Chem.Soc., 1968,2895；１５５ｍｇ，０
．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍ
ｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。
有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて洗浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラ
フィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：アンモニア溶液（０．８８０）（２０：
８０：１、次に６０：４０：１）を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を
一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更
に精製した。適当な画分の混合および蒸発により、標題化合物を淡褐色固体（３
ｍｇ，１％）として生じた。
【０２１３】
【化６８】
【０２１４】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］４２９．３；Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ3
Ｓ＋Ｈの理論値４２９．２。 実施例２１ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝−（フェニル）メタンスルホンア ミド酢酸塩
【０２１５】
【化６９】
【０２１６】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，２００ｍｇ，０．６５
ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、α−トルエ
ンスルホニルクロリド（１８６ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた後、その混合
物を室温で１６時間撹拌した。水（５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を
加え、その混合物を１０分間撹拌した。有機相を、更に水（５ｍｌ）を用いて洗
浄し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を
、シリカ（１０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：
アンモニア溶液（０．８８０）（２０：８０：１、次に６０：４０：１）を用い
て溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮した。残留物を
、分離用ＨＰＬＣ（条件４）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸
発により、標題化合物を淡褐色固体（３ｍｇ，１％）として生じた。
【０２１７】
【化７０】
【０２１８】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］４６１．３；Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値４６１．２。 実施例２２ Ｎ−［３−（３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０２１９】
【化７１】
【０２２０】 ３−（３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例３０，１．５８ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のピ
リジン（１０ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、メタンスルホニルクロリ
ド（０．６６ｍｌ，８．５２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で１４時間
撹拌した。ピリジンを真空中で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）
と希炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ，５０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、
有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、
シリカ（６０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン（５
：９５）、次に酢酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン（５：９５：０．１〜
８０：２０：０．１まで増加する）を用いて溶離して精製した。適当な画分を一
緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体（１ｇ，５０％）と
して生じた。
【０２２１】 ｍｐ１１７〜１１８℃。
【０２２２】
【化７２】
【０２２３】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３５６．９；Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値３５７．２。 実施例２３ ６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−［３−（１Ｈ−１，２，３ −トリアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ サン
【０２２４】
【化７３】
【０２２５】 ６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−［３−（１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−２−オン（製造例４１，３２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（２ｍｌ）中溶液に室温で、水素化アルミニウムリチウム（０．４３ｍｌ
，０．４３ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を数分間にわたって滴加した。その混
合物を室温で６時間撹拌後、２Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）の０℃での注
意深い添加によって急冷した。次に、過剰の固体炭酸水素ナトリウムおよび酢酸
エチル（５ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間急速撹拌した後、セライトを介
して酢酸エチルを用いて洗浄して濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残留
物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（１：１
）、次にヘキサン：酢酸エチル：アンモニア溶液（０．８８０）（１０：９０：
１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（１５．０ｍｇ，４８
％）として与えた。
【０２２６】
【化７４】
【０２２７】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３５９．４；Ｃ23Ｈ26Ｎ4＋Ｈの理
論値３５９．２。 実施例２４ ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール− ５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０２２８】
【化７５】
【０２２９】 ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（
製造例４０，２．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中溶液に０
℃で、水素化アルミニウムリチウム（５．８ｍｌ，５．７６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中
１．０Ｍ）を数分間にわたって滴加した。その混合物を室温で２時間撹拌後、２
Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）の０℃での注意深い添加によって急冷した。次に
、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間急速撹拌した後、セラ
イトを介して酢酸エチルを用いて洗浄して濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、
粗製残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル
（１：１）、次に酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）（９
５：５：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物（３０１ｍｇ，２段階で３
２％）を無色油状物として与えた。
【０２３０】
【化７６】
【０２３１】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３２５．０；Ｃ20Ｈ28Ｎ4＋Ｈの理
論値３２５．２。 実施例２５ ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール− ３−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０２３２】
【化７７】
【０２３３】 ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（
製造例４３，２２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
中溶液に室温で、水素化アルミニウムリチウム（１．３ｍｌ，１．３０ｍｍｏｌ
，ＴＨＦ中１．０Ｍ）を数分間にわたって滴加した。次に、その混合物を還流下
で２時間加熱後、０℃まで冷却した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍｌ）を注
意深く加えた後、酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間急速撹
拌した後、セライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、シリ
カカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液
（０．８８０）（８０：２０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物（１
９０ｍｇ，９０％）を無色油状物として与えた。
【０２３４】
【化７８】
【０２３５】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ３２５．１［ＭＨ+］；Ｃ20Ｈ28Ｎ4＋Ｈの理
論値３２５．２。 実施例２６ ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６ −メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０２３６】
【化７９】
【０２３７】 ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６
−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例４４，
１９０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に室温
で、水素化アルミニウムリチウム（１．１ｍｌ，１．１２ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１
．０Ｍ）を数分間にわたって滴加した。その混合物を還流下で１時間加熱後、０
℃まで冷却した。２Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍｌ）を注意深く加えた後、酢
酸エチル（１０ｍｌ）を加え、その混合物を３０分間急速撹拌した後、セライト
を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラムクロマトグ
ラフィーにより、酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８８０）（９
０：１０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物（１４０ｍｇ，７４％）
を白色固体として与えた。
【０２３８】
【化８０】
【０２３９】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ３２４．１［ＭＨ+］；Ｃ21Ｈ29Ｎ3＋Ｈの理
論値３２４．２。 実施例２７ ５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２４０】
【化８１】
【０２４１】 ２−アミノ−４−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例４８，１１２ｍｇ，０．３９ｍ
ｍｏｌ）のギ酸（２．０ｍｌ）中溶液を、還流下で１時間加熱した。その混合物
を冷却し、水（３ｍｌ）を用いて希釈し、５Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを
１０に調整した。水性層を、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍｌ）および酢酸エチル
（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製残留物を、シリカカラムクロマトグラフ
ィーにより、酢酸エチル、次に酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．
８８０）（８０：２０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物（４６ｍｇ
，４０％）を無色油状物として与えた。
【０２４２】
【化８２】
【０２４３】 ＭＳ（サーモスプレー）：ｍ／ｚ２９８．２［ＭＨ+］；Ｃ19Ｈ27Ｎ3＋Ｈの理
論値２９８．２。 実施例２８ ５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０２４４】
【化８３】
【０２４５】 ２−アミノ−４−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（製造例４８，９９．０ｍｇ，０．３４
５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）中溶液を、還流下で１時間加熱
した。その混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、２Ｎ水酸化ナ
トリウム（５ｍｌ）中に懸濁させ、その水溶液を、ジエチルエーテル（３ｘ５ｍ
ｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真
空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより酢酸エ
チルを用いて溶離して精製して、標題化合物（６７ｍｇ，５４％）を無色油状物
として与えた。
【０２４６】
【化８４】
【０２４７】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３６６．４；Ｃ20Ｈ26Ｆ3Ｎ3＋Ｈ
の理論値３６６．２。 実施例２９ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【０２４８】
【化８５】
【０２４９】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、
０℃で冷却されたピリジン（５ｍｌ）中溶液を、２−メチルベンゼンスルホニル
クロリド（０．０８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物
を室温で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）を加え、生成物を、ジエチルエーテル（
３０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後
、真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件５）によって精製して
、酢酸塩を褐色ガム（３０ｍｇ，２０％）として生じた。
【０２５０】
【化８６】
【０２５１】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２７．３；Ｃ25Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
４２７．２。 実施例３０ ２−クロロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【０２５２】
【化８７】
【０２５３】 標題化合物を、実施例２９の方法により、２−メチルベンゼンスルホニルクロ
リドの代わりに２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（９０ｍｇ，０．４４ｍ
ｍｏｌ）を用いて製造して、淡褐色ガム（３０ｍｇ，１８％）を生じた。
【０２５４】
【化８８】
【０２５５】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４４７．３；Ｃ24Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理
論値４４７．２。 実施例３１ ４−クロロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
【０２５６】
【化８９】
【０２５７】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、
０℃で冷却されたピリジン（５ｍｌ）中溶液を、４−クロロベンゼンスルホニル
クロリド（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を
室温で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）を加え、生成物を、ジエチルエーテル（３
０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、
真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件５）によって精製した。
得られた酢酸塩を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を用いて塩基性
にし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して、無色油状物（２０ｍｇ，１３％
）を生じた。
【０２５８】
【化９０】
【０２５９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４４７．３；Ｃ24Ｈ31ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理
論値４４７．２。 実施例３２ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルスルファミド
【０２６０】
【化９１】
【０２６１】 標題化合物を、実施例３１の方法により、４−クロロベンゼンスルホニルクロ
リドの代わりに２−［（クロロスルホニル）アミノ］プロパン（製造例４９，７
０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて製造して、無色油状物（２０ｍｇ，１４％
）を生じた。
【０２６２】
【化９２】
【０２６３】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９４．３；Ｃ21Ｈ35Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３９４．３。 実施例３３ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−１−ブタンスルホンアミド
【０２６４】
【化９３】
【０２６５】 標題化合物を、実施例３１の方法により、４−クロロベンゼンスルホニルクロ
リドの代わりに１−ブタンスルホニルクロリド（６９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）
を用いて製造して、無色油状物（２０ｍｇ，１４％）を生じた。
【０２６６】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９３．３；Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３９３．３。 分析ＨＰＬＣ純度：９５％，保持時間１７．６分（条件６）。
【０２６７】 実施例３４ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン アミド
【０２６８】
【化９４】
【０２６９】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、
０℃で冷却されたピリジン（５ｍｌ）中溶液を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−スルホニルクロリド（０．０８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理し
た。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）を加え、生成物を、
ジクロロメタン（３０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件５）
によって精製した。得られた酢酸塩を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ）を用いて塩基性にし、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して、オフホワイ
ト固体（３０ｍｇ，２０％）を生じた。
【０２７０】
【化９５】
【０２７１】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１７．０；Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
４１７．２。 実施例３５ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スル ホンアミド
【０２７２】
【化９６】
【０２７３】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、
０℃で冷却されたピリジン（５ｍｌ）中溶液を、２，１，３−ベンゾオキサジア
ゾール−４−スルホニルクロリド（０．１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理
した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（３０ｍｌ）を加え、生成物を
、ジエチルエーテル（３０ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件
１）によって精製して、酢酸塩をオフホワイトガム（１４ｍｇ，８％）として生
じた。
【０２７４】
【化９７】
【０２７５】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４５５．３；Ｃ24Ｈ30Ｎ4Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
４５５．２。 実施例３６ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（５−メチルヘキシル）−３−アザビシクロ［ ３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２７６】
【化９８】
【０２７７】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−５−メチルヘキ
サン（３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０
時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（
１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２
ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、
真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッ
ジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０
．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油
状物（３２ｍｇ，４９％）として生じた。
【０２７８】
【化９９】
【０２７９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３６５．２；Ｃ20Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３６５．２。 実施例３７ Ｎ−［３−（６−メチル−３−フェニルエチル−３−アザビシクロ［３．１． ０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２８０】
【化１００】
【０２８１】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，６８ｍｇ，０．２３
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム溶液（７６ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエチル）ベンゼ
ン（４６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で１７時
間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（１
０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（３ｘ
６ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真
空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ
上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．
８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を淡黄
色油状物（３５ｍｇ，４１％）として生じた。
【０２８２】
【化１０１】
【０２８３】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）：３７１．０，Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論
値３７１．２。 実施例３８ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（２−フェノキシエチル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２８４】
【化１０２】
【０２８５】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−（ブロモエトキシ）ベン
ゼン（４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０
時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（
１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２
ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、
真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッ
ジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０
．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油
状物（４１ｍｇ，５９％）として生じた。
【０２８６】
【化１０３】
【０２８７】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８７．３；Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
３８７．２。 実施例３９ ２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝アセトアミド
【０２８８】
【化１０４】
【０２８９】 ２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝酢酸エチル（実施例４１，０．１３
ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のアンモニア（メタノール中２Ｍ，３．０ｍｌ，１．５
ｍｍｏｌ）中溶液を、密閉管中において６０℃まで１２時間加熱した。その混合
物を冷却し、真空中で濃縮後、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、メタ
ノール：酢酸エチル（２：９８）を用いて溶離して精製して、生成物を淡黄色泡
状物（８０ｍｇ，５３％）として生じた。
【０２９０】
【化１０５】
【０２９１】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９４．４；Ｃ20Ｈ31Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
３９４．２。 実施例４０ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−２−メトキシ−１−エタンスルホンアミド
【０２９２】
【化１０６】
【０２９３】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１１ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（１．５ｍｌ）中溶液に、ジクロロメタン（０．７５ｍｌ）中のピ
リジン（６４ｍｇ）および２−メトキシ−１−エタンスルホニルクロリド（J.F.
King, J.Y.L.Lam, S.Kronieczny, J.Am.Chem.Soc., 1992,114(5),1743；０．９
６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌後、
真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、
酢酸エチル：メタノール中２Ｍアンモニア（９９：１）を用いて溶離して精製し
た。
【０２９４】
【化１０７】
【０２９５】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９５．２；Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
３９５．２。 実施例４１ ２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝酢酸エチル
【０２９６】
【化１０８】
【０２９７】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．５０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（５．０ｍｌ）中溶液に、ジクロロメタン（２．５ｍｌ）中のピリ
ジン（０．２７ｍｌ）および（２−クロロスルホニル）酢酸エチル（J.E.Oliver
, A.B.DeMilo, Synthesis, 1975,321，０．４８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた
。その反応混合物を室温で８時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０
ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ
）を用いて更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で
濃縮した。粗製抽出物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチ
ル：ヘキサン（１０：１）を用いて溶離して精製して無色油状物を生じ、これを
冷却して凝固させた（０．７０ｇ，９１％）。
【０２９８】
【化１０９】
【０２９９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２３．２；Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈの理論値
４２３．２。 実施例４２ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−２−プロパンスルホンアミド
【０３００】
【化１１０】
【０３０１】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．７５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の、
０℃で冷却されたピリジン（１．５ｍｌ）中溶液を、２−プロパンスルホニルク
ロリド（０．０５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を
室温で１６時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、粗製赤色残留物を
、シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル：
０．８８０アンモニア（５０：５０：０．５）を用いて溶離して精製して、生成
物を淡緑色ガム（１５ｍｇ，１４％）として生じた。
【０３０２】
【化１１１】
【０３０３】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７９．４；Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３７９．２。 実施例４３ Ｎ−｛３−［３−（５−シアノペンチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［ ３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３０４】
【化１１２】
【０３０５】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および６−ブロモヘキサンニトリル
（３６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間
加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（１０
ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５
ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空
中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８
８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物
（３２ｍｇ，４９％）として生じた。
【０３０６】
【化１１３】
【０３０７】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３６２．２；Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３６２．２。 実施例４４ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３０８】
【化１１４】
【０３０９】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，１，１−ト
リフルオロブタン（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を
５０℃で３０時間加熱後、追加の４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン
（２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで冷却し、
ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を
分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合
わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物を、シ
リカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８
：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（２９ｍｇ，４３％）として
生じた。
【０３１０】
【化１１５】
【０３１１】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７７．３；Ｃ17Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論
値３７７．２。 実施例４５ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェノキシプロピル）−３−アザビシク ロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３１２】
【化１１６】
【０３１３】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム溶液（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および３−フェノキシプロピルブロ
ミド（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０
時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（
１０ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２
ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、
真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッ
ジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０
．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油
状物（４０ｍｇ，５５％）として生じた。
【０３１４】
【化１１７】
【０３１５】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０１．３；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
４０１．２。 実施例４６ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−５−イソキノリンスルホンアミド
【０３１６】
【化１１８】
【０３１７】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、
０℃で冷却されたピリジン（１０ｍｌ）中溶液を、５−イソキノリンスルホニル
クロリド（０．１０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物
を室温で１６時間撹拌後、更に５−イソキノリンスルホニルクロリド（０．０５
ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を真空中で濃縮し、粗製赤色
残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、水性相を、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍｌ）
を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真
空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフィーによ
り、ヘキサン：酢酸エチル：０．８８０アンモニア（３０：７０：０．５、次に
０：１００：０．５）を用いて溶離して精製して、生成物を黄色ガム（９０ｍｇ
，５２％）として生じた。
【０３１８】
【化１１９】
【０３１９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４６４．２；Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
４６４．２。 実施例４７ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１． ０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０３２０】
【化１２０】
【０３２１】 ３−（３−ヘキシル−６−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
クス−６−イル）アニリン（製造例６１，０．１７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（５ｍｌ）中溶液に窒素下で、ピリジン（０．０７ｍｌ，０．９１
ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を−５℃まで冷却した。メタンスルホニルク
ロリド（０．０５ｍｌ，０．６８ｍｍｏｌ）を、内部温度が−２℃未満で維持さ
れるように滴加した。その反応混合物を３時間撹拌後、水（４０ｍｌ）を用いて
処理し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出
物をブライン（５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で
濃縮して琥珀色油状物を生じた。その粗生成物を、シリカゲル（８ｇ）を充填さ
れた Biotage Flash １２ＭTMカートリッジ上のクロマトグラフィーによって精
製し、酢酸エチル：０．８８０アンモニア（９９：１）を用いて生成物を溶離し
て、精製された生成物（０．１２ｇ，５６％）を生じた。
【０３２２】
【化１２１】
【０３２３】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７９．０；Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３７９．２。 実施例４８ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０３２４】
【化１２２】
【０３２５】 ３−（３−ヘキシル−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス
−６−イル）アニリン（製造例６６，１．０ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（５２ｍｌ）中溶液に窒素下で、ピリジン（５３μｌ，６．５６ｍｍｏｌ
）を加え、その反応混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（２
８０μｌ，３．６１ｍｍｏｌ）を滴加後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌
した。粗製残留物を、ジクロロメタン：メタノール中２Ｍアンモニア溶液（８０
：２０）中に溶解させ、シリカゲルのパッドを介して、次にシリンジフィルター
を介して濾過し、真空中で濃縮して塩酸塩を生じた後、これを、０．８８０アン
モニア：水（１：３）を用いて処理し、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して、橙色油状物（
１．１８ｇ，９４％）を生じた。
【０３２６】
【化１２３】
【０３２７】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７９．１；Ｃ21Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理
論値３７９．２。 実施例４９ ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−ピリジル）フェニル］−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３２８】
【化１２４】
【０３２９】 ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例６８，３３ｍｇ，０．
０９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に０℃で溶解させた。水
素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．２ｍｌ，０．２ｍ
ｍｏｌ）を窒素下で加えた後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸
化ナトリウム水溶液（２Ｎ，０．４ｍｌ）、次に固体炭酸水素ナトリウムおよび
酢酸エチルを加えることによって反応混合物を急冷した。反応混合物を激しく撹
拌後、セライト（Celite）（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮
し、残留物を、シリカゲル上において酢酸エチルを用いて溶離するクロマトグラ
フィーによって分離して、生成物を無色油状物（１３ｍｇ，４１％）として生じ
た。
【０３３０】
【化１２５】
【０３３１】 ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３３５．６；Ｃ23Ｈ30Ｎ2＋Ｈの理論値３３
５．２。 実施例５０ ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−チエニル）フェニル］−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３３２】
【化１２６】
【０３３３】 ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（２−チエニル）フェニル］−３−ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例６９，６４ｍｇ，０．１
９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に０℃で溶解させた。水素
化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０．４ｍｌ，０．４ｍｍ
ｏｌ）を窒素下で加えた後、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化
ナトリウム水溶液（２Ｎ，０．８ｍｌ）、次に固体炭酸水素ナトリウムおよび酢
酸エチルを加えることによって反応混合物を急冷した。反応混合物を激しく撹拌
後、Celite（登録商標）を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、
シリカゲル上においてヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いて溶離するクロマ
トグラフィーにより、無色油状物（６６ｍｇ，６４％）として分離した。
【０３３４】
【化１２７】
【０３３５】 ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４０．３；Ｃ22Ｈ29ＮＳ＋Ｈの理論値３
４０．２。 実施例５１ ６−（３−クロロフェニル）−３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン
【０３３６】
【化１２８】
【０３３７】 水（２ｍｌ）中に溶解した亜硝酸ナトリウムの溶液（９７ｍｇ，１．４ｍｍｏ
ｌ）を、水性塩酸（２．０Ｍ，２ｍｌ）中に溶解した３−（３−ヘキシル−６−
メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニルアミン（
製造例１２，０．１７ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）に０℃で数分間にわたって加えた
。０℃で３０分後、その反応混合物を、濃塩酸（４．０ｍｌ）中の塩化銅（Ｉ）
（１．５７ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を室温で４５分間
撹拌後、反応混合物を９０℃まで５分間加熱した。反応混合物を、予め湿潤され
た固体炭酸水素ナトリウム上に注意深く注ぎ、その生成物を、最初はジエチルエ
ーテル、次に酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより、ヘキサン：酢酸エチル（８：１）を用いて溶離して精製して、生成物
（６９ｍｇ，３９％）を生じた。
【０３３８】
【化１２９】
【０３３９】 ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）２９２．２；Ｃ18Ｈ26ＣｌＮ＋Ｈの理論値
２９２．２。 実施例５２ ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６ −メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３４０】
【化１３０】
【０３４１】 ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６
−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例７５，
２１ｍｇ，６２．３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中溶液に室
温で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，０．１２
ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を２分間にわたって加えた。その反応混合物を室温で
３０分間撹拌後、還流下で２時間加熱した後、室温まで冷却した。水酸化ナトリ
ウム水溶液（１Ｍ，数滴）および過剰の酢酸エチル、次に固体炭酸水素ナトリウ
ムを加えた。その反応混合物を１時間急速撹拌後、濾過した。その母液を真空中
で濃縮し、粗製残留物を、シリカゲル上において酢酸エチル、次に酢酸エチル：
メタノール（８０：２０）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離し
て、生成物を無色半固体（１５ｍｇ，７５％）として生じた。
【０３４２】
【化１３１】
【０３４３】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３２４．３；Ｃ21Ｈ29Ｎ3＋Ｈの理論値３２４
．２。 実施例５３ ３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキサン
【０３４４】
【化１３２】
【０３４５】 ３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例７７，１．０ｇ，３．４２ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム
（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１３．７ｍｌ，１４．０ｍｍｏｌ）を加えた
。その反応混合物を還流下で２時間加熱し、室温まで１６時間冷却後、更に３時
間還流させた。その反応混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（５
Ｍ，１４ｍｌ）を加え、次に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物
を、Celite（登録商標）を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗製残留物
を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、メタノール：ジクロロメタン：
０．８８０アンモニア（２：９７：１、次に５：９４：１）を用いて溶離して精
製して、生成物（０．３０ｇ，３３％）を生じた。
【０３４６】
【化１３３】
【０３４７】 ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）２６５．１；Ｃ18Ｈ20Ｎ2＋Ｈの理論値２６
５．２。 実施例５４ ３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキサン
【０３４８】
【化１３４】
【０３４９】 ３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例７８，０．２２ｇ，０．７８ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウ
ム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１．６ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。
その反応混合物を還流下で３時間加熱後、室温まで冷却し、１６時間撹拌した。
水（２ｍｌ）、次に酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、Celite
（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上
においてジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９９：０：１、
次に８９：１０：１）を用いて溶離して精製して、純粋な生成物（０．１３ｇ，
６４％）を生じた。
【０３５０】
【化１３５】
【０３５１】 ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）２５９．９；Ｃ17Ｈ26Ｎ2＋Ｈの理論値２５
９．２。 実施例５５ ６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−（３−ピリジニル）−３− アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０３５２】
【化１３６】
【０３５３】 テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に溶解した６−メチル−３−（３−フェニ
ルプロピル）−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−２，４−ジオン（製造例７９，０．２３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）に、水素
化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，１．４ｍｌ，１．４
ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を還流下で４時間加熱後、室温まで冷却し
、水（２ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を、Celi
te（登録商標）を介して濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル
（１０ｇ）上においてジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９
９：０：１、次に８９：１０：１）を用いて溶離して精製して、純粋な生成物（
０．２ｇ，９５％）を生じた。
【０３５４】
【化１３７】
【０３５５】 ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）２９３．０；Ｃ20Ｈ24Ｎ2＋Ｈの理論値２９
３．２。 実施例５６ Ｎ−［３−（３−アリル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘク ス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０３５６】
【化１３８】
【０３５７】 ピリジン（７０ｍｌ）中に溶解した３−（３−アリル−６−メチル−３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）アニリン（製造例５２，８．５ｇ，
３７．２ｍｍｏｌ）に０℃で、メタンスルホニルクロリド（４．３２ｍｌ，５５
．８ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。その反応混合物を１６時間撹拌
させた後、氷（５ｇ）を用いて急冷した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残
留物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次に水を
用いて洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮後、シリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにより、酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール中２Ｍアンモ
ニア（３０：６９：１）を用いて溶離して精製した。生成物を粘稠な褐色油状物
（７．７ｇ，６８％）として得た。
【０３５８】
【化１３９】
【０３５９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３０７．０；Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３０７．１。 実施例５７ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−２−ヒドロキシ−１−エタンスルホンアミド
【０３６０】
【化１４０】
【０３６１】 ２−｛［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘクス−６−イル）アニリノ］スルホニル｝酢酸エチル（実施例４１，０．１７
ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６．５ｍｌ）中溶液に、水素化ホ
ウ素リチウム（２０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を、次にジエチルエーテル（０．
５ｍｌ）中のメタノール（３７ｌ）を加えた。その反応混合物を室温で５時間撹
拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて急冷した。有機抽出物を、酢酸エ
チルを用いて抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を
、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、次に酢酸エチル：メ
タノール：０．８８０アンモニア（９４：５：１）を用いて溶離して精製して、
生成物を無色油状物（１０ｍｇ，６％）として生じた。
【０３６２】
【化１４１】
【０３６３】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８１．１；Ｃ20Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
３８１．２。 実施例５８ Ｎ−｛３−［３−（２−ブトキシエチル）−６−メチル−３−アザビシクロ［ ３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３６４】
【化１４２】
【０３６５】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエトキシ）ブタ
ン（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時
間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７
ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５
ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空
中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８
８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物
（２９ｍｇ，４４％）として生じた。
【０３６６】
【化１４３】
【０３６７】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３６７．１；Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
３６７．２。 実施例５９ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチルフェネチル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３６８】
【化１４４】
【０３６９】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエチル）−３−
メチルベンゼン（A.Mitre, および S.Ghoshe, Ind.J.Chem.Sect.B, 1996,35B,78
5；４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時
間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７
ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５
ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空
中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８
８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物
（２０ｍｇ，２９％）として生じた。
【０３７０】
【化１４５】
【０３７１】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８５．５；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３８５．２。 実施例６０ Ｎ−（３−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］−６−メチル− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホン アミド
【０３７２】
【化１４６】
【０３７３】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノキシエチルブ
ロミド（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３
０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水
（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２
ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、
真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッ
ジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０
．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油
状物（１８ｍｇ，２５％）として生じた。
【０３７４】
【化１４７】
【０３７５】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０５．３；Ｃ21Ｈ25ＦＮ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論
値４０５．２。 実施例６１ Ｎ−｛３−［３−（５−ヘキセニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３７６】
【化１４８】
【０３７７】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１−ヘキセン（３４
ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後
、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を
加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を
用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮
した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アン
モニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（２９ｍ
ｇ，４６％）として生じた。
【０３７８】
【化１４９】
【０３７９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４９．５；Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３４９．２。 実施例６２ Ｎ−（３−｛３−［４−（シアノメチル）ベンジル］−６−メチル−３−アザ ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０３８０】
【化１５０】
【０３８１】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−［４−（ブロモメチル）フェ
ニル］アセトニトリル（E.Laurent, B.Marquet および R.Tardivel, Tetrahedro
n, 1991,47,3969）（４４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物
を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を
加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチル
エーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰ
Ｅカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エ
タノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して
、生成物を油状物（３１ｍｇ，４３％）として生じた。
【０３８２】
【化１５１】
【０３８３】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９６．０；Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３９６．２。 実施例６３ Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェネチル）−６−メチル−３−アザビシク ロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３８４】
【化１５２】
【０３８５】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエチル）−４−
フルオロベンゼン（C.M.Suter および A.W.Weston, J.Am.Chem.Soc., 1941,63,6
02；４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時
間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７
ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５
ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空
中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上
のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８
８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物
（１８ｍｇ，２６％）として生じた。
【０３８６】
【化１５３】
【０３８７】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８９．０；Ｃ21Ｈ25ＦＮ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論
値３８９．２。 実施例６４ Ｎ−｛３−［３−（２−クロロフェネチル）−６−メチル−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３８８】
【化１５４】
【０３８９】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエチル）−２−
クロロベンゼン（R.A.Glennon ら，J.Med.Chem., 1981,24,678；４５ｍｇ，０．
２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで
冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機
抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄
した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留
物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマ
トグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２
００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（１９ｍｇ，２６％
）として生じた。
【０３９０】
【化１５５】
【０３９１】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０５．０；Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理
論値４０５．１。 実施例６５ Ｎ−（３−｛３−［２−（２−クロロフェノキシ）エチル］−６−メチル−３ −アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンア ミド
【０３９２】
【化１５６】
【０３９３】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエトキシ）−２
−クロロベンゼン（J.D.Genzer, C.P.Huttrer, および G.C.van Wessem, J.Am.C
hem.Soc., 1951,73,3159；４９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混
合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ
）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエ
チルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ
（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有する
ＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン
：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製
して、生成物を油状物（３０ｍｇ，４０％）として生じた。
【０３９４】
【化１５７】
【０３９５】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２１．０；Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理
論値４２１．１。 実施例６６ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（２−メチルフェノキシ）エチル］−３ −アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンア ミド
【０３９６】
【化１５８】
【０３９７】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ブロモエトキシ）−２
−メチルベンゼン（４５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を
５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加
えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエ
ーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ 2 ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥ
カートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタ
ノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、
生成物を油状物（１２ｍｇ，１７％）として生じた。
【０３９８】
【化１５９】
【０３９９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０１．０；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
４０１．２。 実施例６７ Ｎ−（３−｛３−［２−（シクロヘキシルオキシ）エチル］−６−メチル−３ −アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンア ミド
【０４００】
【化１６０】
【０４０１】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（２−ヨードエトキシ）シク
ロヘキサン（製造例８７，５３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混
合物を５０℃で３０時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ
）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエ
チルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ
（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有する
ＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン
：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製
して、生成物を油状物（３３ｍｇ，４７％）として生じた。
【０４０２】
【化１６１】
【０４０３】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９３．１；Ｃ21Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
３９３．２。 実施例６８ Ｎ−（３−｛３−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−６−メチル−３−アザ ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４０４】
【化１６２】
【０４０５】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−［（２−ヨードエトキシ）メ
チル］ベンゼン（製造例９０，５４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反
応混合物を５０℃で１５時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５
ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更に
ジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥
させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有
するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメ
タン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して
精製して、生成物を油状物（３６ｍｇ，５０％）として生じた。
【０４０６】
【化１６３】
【０４０７】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０１．０；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値
４０１．２。 実施例６９ Ｎ−（３−｛３−［（Ｅ）−３−シクロヘキシル−２−プロペニル］−６−メ チル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンス ルホンアミド
【０４０８】
【化１６４】
【０４０９】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−
プロペニル］シクロヘキサン（製造例８８，４２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加
えた。その反応混合物を５０℃で１５時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチル
エーテル（５ｍｌ）を加えた後、水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水
性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機
抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（
５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより
、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用
いて溶離して精製して、生成物を油状物（３０ｍｇ，４３％）として生じた。
【０４１０】
【化１６５】
【０４１１】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８９．１；Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３８９．２。 実施例７０ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３，４，４−トリフルオロ−３−ブテニル） −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホ ンアミド
【０４１２】
【化１６６】
【０４１３】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１，１，２−トリフ
ルオロブト−１−エン（３９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合
物を５０℃で３０時間加熱後、追加の４−ブロモ−１，１，２−トリフルオロブ
ト−１−エン（１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を更に１
３時間加熱した。反応が室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、次
に水（７ｍｌ）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル
（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカート
リッジ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール
：０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物
を油状物（１８ｍｇ，２７％）として生じた。
【０４１４】
【化１６７】
【０４１５】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７５．０；Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論
値３７５．１。 実施例７１ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−フェニル−２−プロピニル）−３−アザ ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４１６】
【化１６８】
【０４１７】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１８
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモ−１−プロピニ
ル）ベンゼン（P.Place, C.Verniere および J.Gore, Tetrahedron, 1981,37,13
59）（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で１５
時間加熱後、室温まで冷却した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）、次に水（７ｍｌ
）を加え、有機抽出物を分離し、水性層を、更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ
）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で
濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）を含有するＳＰＥカートリッジ上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０
アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、生成物を油状物（２
７ｍｇ，３９％）として生じた。
【０４１８】
【化１６９】
【０４１９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８１．０；Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３８１．２。 実施例７２ ２−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０４２０】
【化１７０】
【０４２１】 窒素下で撹拌されたテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の６−［３−（１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ヘキシル−６−メチル−３−ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例８１，６１ｍｇ，１．５
８ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，０
．４ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を数分間にわたって滴加した。その反応混合物を
室温で１６時間撹拌し、追加の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラ
ン中１Ｍ，０．４ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を還流下で
１時間加熱後、室温まで冷却した。その反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液
（２Ｍ，１．０ｍｌ）を用いて急冷し、過剰の固体炭酸水素ナトリウム、次に酢
酸エチル（１５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を３０分間急速撹拌し、Celite
（登録商標）を介して濾過し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を用いて洗浄後、合わせ
た有機溶液を真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにより、酢酸エチル、次に酢酸エチル：メタノール：０．８８０アンモニア
（９０：１０：１）を用いて溶離して精製して、生成物を白色固体（３１ｍｇ，
５３％）として生じた。
【０４２２】
【化１７１】
【０４２３】 ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７４．１；Ｃ25Ｈ31Ｎ3＋Ｈの理論値３７
４．３。 実施例７３ ２−（１，３−ジオキソ−１，３−２Ｈ−イソインドール−２−イル−Ｎ−［ ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６ −イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド
【０４２４】
【化１７２】
【０４２５】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、
窒素下で撹拌されたピリジン（８ｍｌ）中溶液を、２−（１，３−ジオキソ−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−エタンスルホニルク
ロリド（０．５０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を
室温で１６時間撹拌後、真空中で濃縮した。粗製残留物をジクロロメタン（３０
ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を用いて洗
浄し、水性相を、ジクロロメタン（２ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた
有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製暗赤色
ガムを、ジエチルエーテルを用いて研和して、生成物を褐色粉末（８０ｍｇ，４
２％）として生じた。
【０４２６】
【化１７３】
【０４２７】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）５１０．１；Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ4Ｓ＋Ｈの理論値
５１０．２。 実施例７４ ２−アミノ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド
【０４２８】
【化１７４】
【０４２９】 ２−（１，３−ジオキソ−１，３−２Ｈ−イソインドール−２−イル−Ｎ−［
３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６
−イル）フェニル］−１−エタンスルホンアミド（実施例７３，０．７０ｍｇ，
０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中溶液を、ヒドラジン一水和物（６
．７μｌ，０．４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物を還流下で３時
間加熱し、反応混合物を冷却し、濾過し、白色沈澱をエタノールを用いて洗浄し
、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル（５ｇ）上のクロマトグラフ
ィーにより、メタノール：酢酸エチル：０．８８アンモニア溶液の勾配（１０：
９０：１、次に２０：８０：１）を用いて生成物を溶離して精製して、生成物を
帯黄色ガム（５０ｍｇ，９４％）として生じた。
【０４３０】
【化１７５】
【０４３１】 ＭＳ（ＴＳＰ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８０．１；Ｃ20Ｈ33Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論
値３８０．２。 実施例７５ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル）フェニル］スルファミド
【０４３２】
【化１７６】
【０４３３】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．２５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の、
窒素下で撹拌されたピリジン（１０ｍｌ）中溶液を、［（tert−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］（クロロ）ジオキソ−λ6−スルファン（製造例８３，０．２４
ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理した。その反応混合物を室温まで暖
め、一晩撹拌後、真空中で濃縮した。その粗製ガムを、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液（１００ｍｌ）を用いて処理し、生成物を、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ
）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃
縮して、不溶性オフホワイト固体（０．２８ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を生じた。
その白色固体を、０℃まで冷却されたジクロロメタン（５ｍｌ）中に懸濁させ、
トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を１滴ずつ用いて処理した。その反応混合物を
室温まで暖めた後、２時間撹拌した。その反応混合物を、０．１Ｍ炭酸ナトリウ
ム水溶液（５０ｍｌ）および氷（約５０ｇ）上に注いだ。その混合物を１０分間
撹拌後、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して、黄色固体（１３０ｍｇ，６０％）
を生じた。
【０４３４】
【化１７７】
【０４３５】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３５２．１；Ｃ18Ｈ29Ｎ3Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値
３５２．２。 実施例７６ ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６−イル）フェノール
【０４３６】
【化１７８】
【０４３７】 ３−ヘキシル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例８４，０．３４ｇ，１．２ｍｍ
ｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解させた。水素化アルミニウ
ムリチウム（ジエチルエーテル中１Ｍ，１．５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を窒素下
で加え、その反応混合物を１時間撹拌後、更に水素化アルミニウムリチウム（ジ
エチルエーテル中１Ｍ，３．０ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１
６時間撹拌した。その反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，５０ｍｌ
）の添加によって急冷し、生成物を、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を用いて抽
出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して、褐色ロウ質
固体を生じた。その生成物を、シリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーに
より、酢酸エチルを用いて溶離して精製して、純粋な生成物を黄色固体（０．１
７ｇ，５１％）として生じた。
【０４３８】
【化１７９】
【０４３９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）２７４．１；Ｃ18Ｈ27ＮＯ＋Ｈの理論値２７
４．２。 実施例７７ トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［ ３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０４４０】
【化１８０】
【０４４１】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、
０℃で冷却されたピリジン（１０ｍｌ）中溶液を、トリフルオロメタンスルホニ
ルクロリド（０．１４ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジ
ン（５ｍｇ）を用いて処理した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応
混合物を真空中で濃縮し、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍ
ｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有
機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、分離用ＨＰＬ
Ｃ（条件７）によって精製して、褐色固体（１７ｍｇ，１２％）を生じた。
【０４４２】
【化１８１】
【０４４３】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０５．０；Ｃ19Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論
値４０５．２。 実施例７８ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］−１−エタンスルホン アミド
【０４４４】
【化１８２】
【０４４５】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の、
０℃で冷却されたピリジン（８ｍｌ）中溶液を、２，２，２−トリフルオロエタ
ンスルホニルクロリド（０．０８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。そ
の反応混合物を室温まで暖めた後、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃
縮し、残留物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジク
ロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、分離用ＨＰＬＣ（条件７）によ
って精製して、黄色固体（１５ｍｇ，１０％）を生じた。
【０４４６】
【化１８３】
【０４４７】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１９．０；Ｃ20Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論
値４１９．２。 実施例７９ ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘクス−６−イル］フェノール
【０４４８】
【化１８４】
【０４４９】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，１００ｍｇ，０．３３
ｍｍｏｌ）の無水エタノール（０．５ｍｌ）中撹拌溶液に０℃で、フルオロホウ
酸（水中５０％，０．０８２ｍｌ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合
物を−５℃まで冷却し、亜硝酸イソアミル（０．２ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を１
０分間にわたって加えた。その反応混合物を−５℃で３０分間撹拌後、赤色ガム
が形成された。上澄み液を除去し、水（４．５ｍｌ）中の濃硫酸（１．５ｍｌ）
を加えた。その反応混合物を５０℃で３０分間、次に室温で１２時間撹拌した後
、水（５０ｍｌ）を用いて希釈し、ジクロロメタン（２５ｍｌｘ３）を用いて洗
浄した。その水性層を、０．８８０アンモニア溶液を用いてｐＨ１０まで塩基性
にし、ジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出した。後者の有機抽出物を
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮して黄色油状物を生じた。この粗製残留
物を、FlorisilTM（５ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メ
タノール：０．８８０アンモニア（９８：１５：０．５）を用いて溶離して精製
して、黄色油状物（２０ｍｇ，２０％収率）を生じた。
【０４５０】
【化１８５】
【０４５１】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３０７．９，Ｃ21Ｈ25ＮＯ＋Ｈの理論値
３０８．２。 実施例８０ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］−３ −アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニルメタンスルホンアミ ド
【０４５２】
【化１８６】
【０４５３】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）および１−（３−ヨードプロピル）−
２−メチルベンゼン（ＥＰ２７９６８１ Ａ２号，４１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ
）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエー
テル（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した
。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮
した。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Sep-PakTMカートリッジを
用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノー
ル：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標
題化合物を油状物（２３ｍｇ，３０％）として与えた。
【０４５４】
【化１８７】
【０４５５】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９９．１；Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値３９９．２。 実施例８１ Ｎ−｛３−［３−（４−エチルベンジル）−６−メチル−３−アザビシクロ［ ３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４５６】
【化１８８】
【０４５７】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−エチル
ベンゼン（３２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒用）を
加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル
（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相
を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した
。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Sep-PakTMカートリッジを用い
たフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：
０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化
合物を油状物（３０ｍｇ，４１％）として与えた。
【０４５８】
【化１８９】
【０４５９】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８４．８；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値３８５．２。 実施例８２ Ｎ−（３−｛３−［（Ｅ）−２−ヘキセニル］−６−メチル−３−アザビシク ロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４６０】
【化１９０】
【０４６１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中に溶解したＮ−［３−（６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスル
ホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭
酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ヘ
キシン（H.A.J.Charles, および R.J.Batten, J.Chem.Soc., Perkin Trans 1,19
87,1999，３３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０
時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え
、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチ
ルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（
Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）
を充填した Sep-PakTMカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８
：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（３３ｍｇ，５０％）と
して与えた。
【０４６２】
【化１９１】
【０４６３】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４７．０；Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値３４７．２。 実施例８３ Ｎ−シクロヘキシル−２−（６−メチル−６−｛３−［（メチルスルホニル） アミノ］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル）アセ トアミド
【０４６４】
【化１９２】
【０４６５】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルア
セトアミド（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（触媒用）を
加え、その反応を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（５ｍ
ｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離
し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留
油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Sep-PakTMカートリッジを用いたフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８
８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を
油状物（２２ｍｇ，２８％）として与えた。
【０４６６】
【化１９３】
【０４６７】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０６．１；Ｃ21Ｈ31Ｎ3Ｏ3
Ｓ＋Ｈの理論値４０６．２。 実施例８４ Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−オキソプロピル）−６−メチル −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホ ンアミド
【０４６８】
【化１９４】
【０４６９】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９
ｍｍｏｌ）のジメトキシエチルエーテル（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウ
ム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）、３−シクロヘキシル−３−オキソプロピ
ル−４−ブロモベンゼンスルホネート（製造例９１，７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏ
ｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエ
ーテル（５ｍｌ）および水（７ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌し
た。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃
縮した。残留油状物を、シリカゲル（５ｇ）を充填した Sep-PakTMカートリッジ
を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノ
ール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、
標題化合物を油状物（４２ｍｇ，５２％）として与えた。
【０４７０】
【化１９５】
【０４７１】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０５．１；Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ3
Ｓ＋Ｈの理論値４０５．２。 実施例８５ Ｎ−（３−｛３−［２−（１−アダマンチル）エチル］−６−メチル−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０４７２】
【化１９６】
【０４７３】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５７ｍｇ，０．１９
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナト
リウム（６３０ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）および１−アダマンチル−２−ヨード
エタン（製造例９３，５８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５
０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（５ｍｌ）および水（７ｍ
ｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を
更にジエチルエーテル（２ｘ５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲ
ル（５ｇ）を充填した Sep-PakTMカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（
２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（３２ｍｇ，
３９％）として与えた。
【０４７４】
【化１９７】
【０４７５】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２９．２；Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値４２９．３。 実施例８６ ６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【０４７６】
【化１９８】
【０４７７】 ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル）フェニルアミン（製造例１２，２．７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の塩酸（
２Ｍ，２０ｍｌ）中溶液を、氷浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．３ｇ，１
９ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）中溶液を１滴ずつ用いて処理した。その反応混合
物を３０分間撹拌後、ヨウ化カリウム（３．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）の水（２０ｍ
ｌ）中溶液を徐々に加えた。その反応混合物を室温まで３時間にわたって暖め、
次に９０℃で５分間加熱後、冷却し、水性飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ
）上に徐々に注いだ。次に、その反応混合物を、酢酸エチル（４ｘ７５ｍｌ）を
用いて抽出し、暗色有機抽出物を、水性チオ硫酸ナトリウム（１０％ｗ／ｗ，１
００ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）後、真空中
で濃縮して、黒色油状物（１．２ｇ）を生じた。その粗製残留物を、シリカゲル
（１００ｇ）上のクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（７０：３
０、次に３０：７０）を用いて溶離して精製して、黒色油状物（１６０ｍｇ，１
２％）を生じた。
【０４７８】
【化１９９】
【０４７９】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１８．０；Ｃ21Ｈ24 129ＩＮ＋Ｈの理論
値４１８．１。 実施例８７ ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘクス−６−イル］ベンゾニトリル
【０４８０】
【化２００】
【０４８１】 ６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（実施例８６，４９０ｍｇ，１．１８
ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の脱気溶液に、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（０）（０．６８ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）と、シアン化カリ
ウム（３２０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）および中性活性アルミナ（６４０ｍｇ）の
微粉混合物を窒素下で加えた。その反応混合物を、８０℃まで３時間、次に還流
しながら３０分間加熱後、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。その混合物を、
シリカゲル（７ｇ）上に吸収させた後、シリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグ
ラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（９５：５、次に５０：５０）を用いて
溶離して精製して、赤色固体（１６５ｍｇ，４４％）を生じた。
【０４８２】
【化２０１】
【０４８３】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１７．０；Ｃ22Ｈ24Ｎ2＋Ｈの理論値３
１７．２。 実施例８８ Ｎ−｛３−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−アザビシク ロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４８４】
【化２０２】
【０４８５】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，２００ｍｇ，０．８
９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナ
トリウム（３ｇ，３６ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（０．０
８ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を５０℃で２０時間加熱し
た。冷却後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加え、反応
混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水性層を更にジエチルエー
テル（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ 2 ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を
充填した Sep-PakTMカートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー
により、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液（２００：８：
１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（４２ｍｇ，１５％）とし
て与えた。
【０４８６】
【化２０３】
【０４８７】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３２５．１；Ｃ16Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ＋
Ｈの理論値３２５．２。 実施例８９ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル］− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホン アミド
【０４８８】
【化２０４】
【０４８９】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，２００ｍｇ，０．８
９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナ
トリウム（３ｇ，３６ｍｍｏｌ）および１−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペ
ニル］ベンゼン（０．１３ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を
５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）および水（
１５ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水
性層を更にジエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機
抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、
シリカゲル（１０ｇ）を充填した Sep-PakTMカートリッジを用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモ
ニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（
４０ｍｇ，１２％）として与えた。
【０４９０】
【化２０５】
【０４９１】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８３．３；Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値３８３．２。 実施例９０ Ｎ−｛３−［３−（３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル）−６−メ チル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンス ルホンアミド
【０４９２】
【化２０６】
【０４９３】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，２００ｍｇ，０．６
６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナ
トリウム（３ｇ，３６ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）−
３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル（J.A.Werner ら，J.Org.Chem.,
1996,61,587）（０．０８ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を
５０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）および水（
１５ｍｌ）を加え、反応混合物を激しく５分間撹拌した。相を分離し、そして水
性層を更にジエチルエーテル（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機
抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、
シリカゲル（１０ｇ）を充填した Sep-PakTMカートリッジを用いたフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモ
ニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を油状物（
９０ｍｇ，２５％）として与えた。
【０４９４】
【化２０７】
【０４９５】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０７．０；Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ3Ｓ＋
Ｈの理論値４０７．２。 実施例９１ エキソ−Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビ シクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０４９６】
【化２０８】
【０４９７】 ［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘクス−６−イル］メタノール（製造例９４，１５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏ
ｌ）の無水ピリジン（０．２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、五酸化リ
ン上で新たに蒸留されたメタンスルホニルクロリド（４．３μｌ，６．３ｍｇ，
５５μｍｏｌ）を加えた。その反応を２時間撹拌し、室温まで徐々に暖めた。そ
の混合物を水性水酸化ナトリウム（１Ｎ，５ｍｌ）中に注ぎ、水（２０ｍｌ）を
用いて希釈した。水性相を、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出し、合わ
せた有機層を、ブライン（２５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を
乾燥（ＭｇＳＯ4）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、Merck ２３０−４００
メッシュシリカゲル（５ｇ）上において酢酸エチル：エタノール中２Ｍアンモニ
ア（９８：２）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して、所望の
化合物を淡黄色油状物（５ｍｇ，２６％）として生じた。
【０４９８】
【化２０９】
【０４９９】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３６６．９；Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ＋
Ｈの理論値３６７．２。 実施例９２ エキソ−Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（メトキシメチル）−３−アザビシ クロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０５００】
【化２１０】
【０５０１】 ３−［３−ヘキシル−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘクス−６−イル］アニリン（製造例９８，１１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ
）の無水ピリジン（０．３ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、五酸化リン
から新たに蒸留されたメタンスルホニルクロリド（３．４μｌ，５ｍｇ，４３μ
ｍｏｌ）を加えた。その反応を３時間撹拌し、水（５ｍｌ）および飽和炭酸ナト
リウム溶液（２５ｍｌ）の添加によって急冷した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ
２５ｍｌ）を用いて抽出し、有機抽出物を、ブライン（２５ｍｌ）を用いて洗浄
した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、Merck
２３０−４００メッシュシリカゲル（５ｇ）上において酢酸エチル：エタノール
中２Ｍアンモニア（９９：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分
離して、所望の生成物を淡黄色油状物（１１ｍｇ，７９％）として生じた。
【０５０２】
【化２１１】
【０５０３】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（Ｍ+）３８０．６；Ｃ20Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈ
の理論値３８０．６。 実施例９３ Ｎ−｛３−［３−ヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３− アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミ ド
【０５０４】
【化２１２】
【０５０５】 ３−［３−ヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］アニリン（製造例１０１，１４３ｍｇ
，０．４２ｍｍｏｌ）を、窒素をフラッシされた乾燥フラスコ中の無水ジクロロ
メタン（３ｍｌ）中に溶解させ、氷／メタノール浴中で−１２℃まで冷却した。
ピリジン（５４μｌ，０．６７ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（３
９μｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。その混合物を室温まで徐々に暖めたが
、その際、黄色から鮮黄褐色に変色した。３時間後、混合物を、水（２０ｍｌ）
を用いて処理し、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた
有機抽出物を、ブライン（２０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、シリカゲル（５ｇ）上のクロ
マトグラフィーにより、ヘキサン：エーテル（２：１）を用いて溶離して精製し
て、生成物を黄褐色ガム（７１ｍｇ，４０％）として生じた。
【０５０６】
【化２１３】
【０５０７】 ＭＳ（サーモスプレー）：（ＭＨ+）４１９．４，Ｃ20Ｈ29Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの
理論値４１９．５。 実施例９４ エキソ−Ｎ−［３−（６−シアノ−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１ ．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０５０８】
【化２１４】
【０５０９】 ６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボニトリル（製造例１０５，１．７ｍｇ，６．０μｍｏｌ
）の無水ピリジン（０．２ｍｌ）中溶液に、窒素下において０℃で、五酸化リン
上で新たに蒸留されたメタンスルホニルクロリド（０．５μｌ，０．８ｍｇ，６
．６μｍｏｌ）を加えた。その反応を２時間撹拌し、室温まで徐々に暖めた。そ
の混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）中に注ぎ、水（２０ｍｌ）を用い
て希釈した。水性相を、酢酸エチル（２ｘ２５ｍｌ）を用いて抽出し、有機抽出
物を、ブライン（２５ｍｌ）を用いて洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）後、真空中で濃縮した。粗生成物を、Merck ２３０−４００メッシュ
シリカゲル（５ｇ）上において酢酸エチル：ヘキサン：エタノール中２Ｍアンモ
ニア（５０：４９：１）を用いて溶離するクロマトグラフィーによって分離して
、所望の化合物を淡黄色油状物（２ｍｇ，９２％）として生じた。
【０５１０】
【化２１５】
【０５１１】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３６２．１；Ｃ19Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値３６２．２。 実施例９５ Ｎ−［３−ヘキシル−６−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）メチル］アセトアミド
【０５１２】
【化２１６】
【０５１３】 Ｎ−｛［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３
．１．０］ヘクス−６−イル］メチル｝アセトアミド（製造例１０８，６７ｍｇ
，０．２０３ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）中溶液を、窒素下で撹拌
し、氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．０２ｍｌ，０．２５８
ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を１６時間にわたって撹拌しながら室温ま
で徐々に暖めた。次に、その混合物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）を用いて希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を用いて洗浄した。水性相を、ジ
クロロメタン（２ｘ５ｍｌ）を用いて洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ 2 ＳＯ4）、真空中で濃縮して、橙色残留物（８０ｍｇ）を生じた。精製は、シリ
カゲル（４ｇ）上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノ
ール：０．８８アンモニア（２００：８：１、次に１５０：８：１）を用いて溶
離して行って、標題化合物をクリーム色泡状物（６５ｍｇ，７８％）として生じ
た。
【０５１４】
【化２１７】
【０５１５】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０８．４；Ｃ21Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ＋
Ｈの理論値４０８．２。 実施例９６ ｛６−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−３−ヘキシル−３−アザビシク ロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝メチル酢酸塩
【０５１６】
【化２１８】
【０５１７】 窒素下で撹拌され且つ０℃まで冷却されたテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の
［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０
］ヘクス−６−イル］メタノール（製造例９４，０．０３ｇ，０．０９ｍｍｏｌ
）溶液を、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ，０．１９ｍｍｏｌ）および塩化ア
セチル（０．０１ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。その反応混合物
を室温で３時間撹拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、生成
物を酢酸エチル（２５ｍｌｘ３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）後、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲル（５ｇ）を充
填した Sep-PakTMカートリッジ上で精製して、生成物を透明ガラス（１１ｍｇ，
３４％）として生じた。
【０５１８】
【化２１９】
【０５１９】 ＭＳ（ＥＳ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７３．３；Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ3＋Ｈの理論値３
７３．２。 実施例９７ Ｎ−（３−｛３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−メチ ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスル ホンアミド
【０５２０】
【化２２０】
【０５２１】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，５０ｍｇ，０．１６
５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナ
トリウム（３５ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）および３−（２−ブロモエチル）イ
ンドール（３７ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５５℃
で４８時間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え
、生成物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して褐色油状物を生じた。そ
の粗生成物を、シリカゲル（８ｇ）を充填した Biotage Flash １２TMカートリ
ッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０、
次に０：１００）を用いて溶離して精製した。標題化合物をガラス（２２ｍｇ，
３３％）として得た。
【０５２２】
【化２２１】
【０５２３】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１０．２；Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値４１０．２。 実施例９８ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェネチル］− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホン アミド
【０５２４】
【化２２２】
【０５２５】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル
］アセチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］
メタンスルホンアミド（製造例１１４，６５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）の無水
テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下で撹拌し、０℃まで
冷却した。その溶液を、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１
．０Ｍ溶液，０．２８ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ用いて処理した後、
室温で１８時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２８ｍｌ）、
炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）および酢酸エチル（１５ｍｌ）を用いて処理
した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。
その残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填した Sep-PakTMカートリッジを用い
たクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニ
ア（３００：８：１）を用いて溶離して部分精製してオフホワイト固体を与えた
。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって更に精製して、標題化合物をオフ
ホワイト固体（２２ｍｇ，３５％，ｍ．ｐ．１５９〜１６１℃）として生じた。
【０５２６】
【化２２３】
【０５２７】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４３９．３；Ｃ22Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓ
＋Ｈの理論値４３９．２。 実施例９９ Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）− ６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メ タンスルホンアミド
【０５２８】
【化２２４】
【０５２９】 Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルボニル
）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル
｝メタンスルホンアミド（製造例１１５，９４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化
アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４０ｍｌ，０
．４０ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌され
る反応混合物を、水（０．４０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）およ
び酢酸エチル（１５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を
濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件
８）によって精製して淡褐色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ
）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有
機層を水（３ｍｌ）および飽和ブライン（２ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（６２ｍｇ
，６８％）として与えた。その遊離塩基（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、無
水ジエチルエーテル（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させ、
その溶液を塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液，０．１５３ｍｌ）を用
いて処理した。その不均一懸濁液を真空中で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を白
色固体（５０ｍｇ，８３％）として与えた。
【０５３０】
【化２２５】
【０５３１】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９７．５；Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値３９７．２。 実施例１００ Ｎ−（３−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エチル］−６− メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタン スルホンアミド
【０５３２】
【化２２６】
【０５３３】 Ｎ−（３−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）］−６−メチル
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホ
ンアミド（製造例１１６，８７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン（２ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチ
ウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４０ｍｌ，０．４０ｍｍｏｌ）
を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、
水（０．４０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸エチル（１
５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で
濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精製
して淡褐色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と炭酸カリウム
水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（３ｍｌ
）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、標題
化合物を無色油状物（４５ｍｇ，５３％）として与えた。
【０５３４】
【化２２７】
【０５３５】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２７．３；Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓ2＋
Ｈの理論値４２７．２。 実施例１０１ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３− イル）エチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル ）メタンスルホンアミド
【０５３６】
【化２２８】
【０５３７】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニ
ル）メタンスルホンアミド（製造例１１７，５５ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の
無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水
素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２６ｍｌ
，０．２６ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。急速
撹拌される反応混合物を、水（０．２６ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５０ｍ
ｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応
混合物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬ
Ｃ（条件８）によって精製して淡黄色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（
１０ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分
離し、有機層を水（３ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し
、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（２８ｍｇ，５２％）として与え
た。
【０５３８】
【化２２９】
【０５３９】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２４．１；Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値４２４．２。 実施例１０２ Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−６−メチル− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホン アミド
【０５４０】
【化２３０】
【０５４１】 Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスル
ホンアミド（製造例１１８，８６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン（２ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウム
リチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４２ｍｌ，０．４２ｍｍｏ
ｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物
を、水（０．４２ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸エチル
（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空
中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって
精製して淡黄色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）と炭酸カリ
ウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（３
ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、
標題化合物を無色油状物（５２ｍｇ，６２％）として与えた。その遊離塩基（４
５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）およびジク
ロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を塩化水素（ジエチルエーテル中
１．０Ｍ溶液，０．１２３ｍｌ）を用いて処理した。その不均一懸濁液を真空中
で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を白色固体（４６ｍｇ，９４％）として与えた
。
【０５４２】
【化２３１】
【０５４３】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０３．３；Ｃ22Ｈ27ＦＮ2Ｏ2Ｓ
＋Ｈの理論値４０３．２。 実施例１０３ Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル］−６−メチ ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスル ホンアミド
【０５４４】
【化２３２】
【０５４５】 Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］−６−
メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタン
スルホンアミド（製造例１１９，３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒ
ドロフラン（１ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニ
ウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．１２ｍｌ，０．１２ｍ
ｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混
合物を、水（０．１２ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）および酢酸エ
チル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、
真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によ
って精製して、標題化合物を淡黄色油状物（５．２ｍｇ，１９％）として与えた
。
【０５４６】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４５３．１；Ｃ22Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2 Ｓ＋Ｈの理論値４５３．１。 実施例１０４ Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピル ］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル ）メタンスルホンアミド
【０５４７】
【化２３３】
【０５４８】 Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノ
イル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェ
ニル）メタンスルホンアミド（製造例１２０，９６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の
無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水
素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４４ｍｌ
，０．４４ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌
される反応混合物を、水（０．４４ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）
および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合
物を濾過し、真空中で濃縮して無色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（
条件８）によって精製して淡黄色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０
ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し
、有機層を水（３ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真
空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（３２ｍｇ，３４％）として与えた。
その遊離塩基（２３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を、無水ジエチルエーテル（５
ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を塩化水素（ジ
エチルエーテル中１．０Ｍ溶液，０．０６ｍｌ）を用いて処理した。その不均一
懸濁液を真空中で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を白色固体（２０ｍｇ，８０％
）として与えた。
【０５４９】
【化２３４】
【０５５０】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２９．０；Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ＋
Ｈの理論値４２９．２。 実施例１０５ Ｎ−（３−｛３−［２−（５−クロロ−３−チエニル）エチル］−６−メチル −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホ ンアミド
【０５５１】
【化２３５】
【０５５２】 Ｎ−（３−｛３−［２−（５−クロロ−３−チエニル）アセチル］−６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスル
ホンアミド（製造例１２１，４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウム
リチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２２ｍｌ，０．２２ｍｍｏ
ｌ）を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物
を、水（０．２２ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）および酢酸エチル
（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空
中で濃縮して淡黄色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によっ
て精製して、極めて淡黄色の油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１０ｍｌ
）と炭酸カリウム水溶液（４％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有
機層を水（３ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中
で濃縮して、標題化合物を無色油状物（１４ｍｇ，３３％）として与えた。
【０５５３】
【化２３６】
【０５５４】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１１．１；Ｃ19Ｈ23ＣｌＮ2 Ｏ2Ｓ2＋Ｈの理論値４１１．１。 実施例１０６ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチル−３−フェニルブチル）−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０５５５】
【化２３７】
【０５５６】 Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチル−３−フェニルブタノイル）−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンア
ミド（製造例１２２，５９ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン（１ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチ
ウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２８ｍｌ，０．２８ｍｍｏｌ）
を滴加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、
水（０．２８ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）および酢酸エチル（１
０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物を濾過し、真空中で
濃縮して淡黄色油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ（条件８）によって精
製して淡褐色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１５ｍｌ）と炭酸カリウ
ム水溶液（７％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を水（５ｍ
ｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、標
題化合物を無色油状物（３８ｍｇ，６６％）として与えた。
【０５５７】
【化２３８】
【０５５８】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１３．２；Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓ＋
Ｈの理論値４１３．２。 実施例１０７ Ｎ−（３−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−６−メ チル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンス ルホンアミド
【０５５９】
【化２３９】
【０５６０】 Ｎ−（３−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］−６
−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタ
ンスルホンアミド（製造例１２３，１３５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化
アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．６８ｍｌ，０
．６８ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を室温で２０時間撹拌した。急速撹拌さ
れる反応混合物を、水（０．６８ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）お
よび酢酸エチル（１５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。３０分後、反応混合物
を濾過し、真空中で濃縮してガラス状油状物を与えた。これを、分離用ＨＰＬＣ
（条件８）によって精製して淡褐色油状物を生じ、それを、ジクロロメタン（１
５ｍｌ）と炭酸カリウム水溶液（７％ｗ：ｖ，５ｍｌ）とに分配した。層を分離
し、有機層を水（５ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、
真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（６９ｍｇ，５０％）として与えた
。
【０５６１】
【化２４０】
【０５６２】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２４．２；Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値４２４．２。 実施例１０８ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（４−ピリジニル）プロピル］−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５６３】
【化２４１】
【０５６４】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（４−ピリジニル）プロパノイル］−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンア
ミド（製造例１２４，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン（２．５ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウム
リチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏ
ｌ）を滴加し、その混合物を１０℃で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合
物を、水（０．４０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（４００ｍｇ）および酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。１８時間後、反応混合物を濾過し、
真空中で濃縮して無色油状物（７０ｍｇ）を与えた。その遊離塩基を、無水ジエ
チルエーテル（５ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解させ、その溶
液を、塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液，０．１８ｍｌ）を用いて処
理した。得られた沈澱から過剰のジエチルエーテルを傾瀉し、残留する懸濁液を
真空中で濃縮して、標題化合物の塩酸塩を白色固体（６４ｍｇ，８３％）として
与えた。
【０５６５】
【化２４２】
【０５６６】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８６．２；Ｃ21Ｈ28Ｎ3Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値３８６．２。 実施例１０９ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（２−ナフチル）エチル］−３−アザビ シクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５６７】
【化２４３】
【０５６８】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，１２２ｍｇ，０．４
０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に、２−（２
−ブロモエチル）ナフタレン（A.K.Mitra, R.C.Bannerjee および R.Bhattachar
ya, J.Ind.Chem.Soc., 1971,48,391，９５ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）および炭
酸水素ナトリウム（１０２ｍｇ，１．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合
物を８０℃で６時間加熱後、室温まで冷却させた。その混合物を水（５ｍｌ）と
ジクロロメタン（５ｍｌ）とに分配し、水性層をジクロロメタン（２ｘ５ｍｌ）
を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真
空中で濃縮して褐色油状物（１３０ｍｇ）を生じた。その残留物を、シリカゲル
（８ｇ）を充填した Biotage Flash １２TMカートリッジを用いたクロマトグラ
フィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（４００：８
：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物として与えた。そ
の遊離塩基を、無水ジエチルエーテル（２ｍｌ）およびジクロロメタン（０．５
ｍｌ）中に溶解させ、その溶液を、塩化水素（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液
，０．１５ｍｌ）を用いて処理した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して、標題
化合物の塩酸塩を淡黄色固体（５２ｍｇ，２８％）として与えた。
【０５６９】
【化２４４】
【０５７０】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２１．２；Ｃ25Ｈ28Ｎ2Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値４２１．２。 実施例１１０ Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェネ チル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタン スルホンアミド
【０５７１】
【化２４５】
【０５７２】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（製造例５３，１００ｍｇ，０．３３
ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸
水素ナトリウム（１．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸４−［（メ
チルスルホニル）アミノ］フェネチル（P.E.Cross, J.E.Arrowsmith, G.N.Thoma
s, R.P.Dickinson, ＤＤ２８１５９９Ａ５，９７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加
え、その反応混合物を６０℃で２０時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテル（
１５ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加え、その反応混合物を激しく５分間撹拌し
た。相を分離し、水性層を更にジエチルエーテル（２ｘ１０ｍｌ）を用いて抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し
た。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填した Sep-PakTMカートリッジを
用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノー
ル：０．８８アンモニア溶液（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標
題化合物を油状物として与えた。その油状物を、分離用ＨＰＬＣ（条件９）によ
って更に精製して、標題化合物を無色ガラス（１１ｍｇ，７％）として生じた。
【０５７３】
【化２４６】
【０５７４】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４６４．０；Ｃ22Ｈ29Ｎ3Ｏ4Ｓ2＋
Ｈの理論値４６４．１。 実施例１１１ Ｎ−［２，４−ジクロロ−５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシク ロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０５７５】
【化２４７】
【０５７６】 Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
クス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（実施例６，１３２ｍｇ，０
．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に０℃で、塩素（酢酸中
０．１３２Ｍ溶液，２．９４ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴
加した。その混合物を３時間撹拌し、室温まで徐々に加温した。その反応混合物
を、飽和炭酸カリウム水溶液の注意深い添加によってｐＨ８まで塩基性にし、得
られた混合物を室温で１５時間撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン
（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を充
填した Sep-PakTMカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメ
タン：エタノール：０．８８アンモニア（１００：２：１、次に１００：４：１
）を用いて溶離して精製して、２種類の生成物の混合物を生じた。それら２種類
の生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件１０）によって分離して、最初に標題化合物
を無色ガラス（１２ｍｇ，７％）として与えた。
【０５７７】
【化２４８】
【０５７８】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１９．０；Ｃ19Ｈ28Ｃｌ2Ｎ 2 Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値４１９．１。 実施例１１２ Ｎ−［２，４−ジクロロ−３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシク ロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０５７９】
【化２４９】
【０５８０】 Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
クス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（実施例６，１３２ｍｇ，０
．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液に０℃で、塩素（酢酸中
０．１３２Ｍ溶液，２．９４ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴
加した。その混合物を３時間撹拌し、室温まで徐々に加温した。その反応混合物
を、飽和炭酸カリウム水溶液の注意深い添加によってｐＨ８まで塩基性にし、得
られた混合物を室温で１５時間撹拌した。層を分離し、水性層をジクロロメタン
（２ｘ１５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留油状物を、シリカゲル（１０ｇ）を充
填した Sep-PakTMカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメ
タン：エタノール：０．８８アンモニア（１００：２：１、次に１００：４：１
）を用いて溶離して精製して、２種類の生成物の混合物を生じた。それら２種類
の生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件１０）によって分離して、最初に、Ｎ−［２
，４−ジクロロ−５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１
．０］ヘクス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドを無色ガラス（実施
例１１１，１２ｍｇ，７％）として与えた。分離用ＨＰＬＣ（条件１０）を用い
て更に溶離して、標題化合物を無色ガラス（１１ｍｇ，７％）として与えた。
【０５８１】
【化２５０】
【０５８２】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１９．０；Ｃ19Ｈ28Ｃｌ2Ｎ 2 Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値４１９．１。 実施例１１３ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロピル］−３−アザ ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５８３】
【化２５１】
【０５８４】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロパノイル］−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミ
ド（製造例１２５，２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
（７．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチ
ウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．９９ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）
を滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、
水（１．０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）および酢酸エチル（２５ｍ
ｌ）を逐次的に用いて処理した。１５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮
して淡黄色油状物を与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Biotage F
lash １２TMカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸
エチル（１００：０〜０：１００）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無
色油状物（１３５ｍｇ，７０％）として与えた。
【０５８５】
【化２５２】
【０５８６】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９１．１；Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ2
Ｓ2＋Ｈの理論値３９１．１。 実施例１１４ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロピル］−３−アザ ビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５８７】
【化２５３】
【０５８８】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロパノイル］−３−
アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミ
ド（製造例１２６，２００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
（７．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチ
ウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．９９ｍｌ，０．９９ｍｍｏｌ）
を滴加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、
水（１ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）および酢酸エチル（２５ｍｌ）
を逐次的に用いて処理した。１５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して
淡黄色油状物を与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Biotage Flash
１２TMカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチ
ル（１００：０〜０：１００）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油
状物（１０８ｍｇ，５６％）として与えた。
【０５８９】
【化２５４】
【０５９０】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９１．１；Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ2
Ｓ2＋Ｈの理論値３９１．１。 実施例１１５ （３−ヘキシル−６−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル）メチルメチル炭酸塩
【０５９１】
【化２５５】
【０５９２】 ［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘクス−６−イル］メタノール（製造例９４，０．０３ｇ，０．０９ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下において０℃で撹
拌した。その反応混合物を、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ，０．１９ｍｍｏ
ｌ）を用いて処理後、クロロギ酸メチル（０．０１ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ）を
滴加した。その反応混合物を室温まで暖め、２時間撹拌後、水性飽和炭酸水素ナ
トリウム（５０ｍｌ）上に注いだ。生成物を、酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）を用
いて抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）後、真空中で濃縮して褐
色残留物を生じた。その粗生成物を、分離用ＨＰＬＣ（条件１１）によって精製
して、透明ガラス（６ｍｇ，１５％収率）を生じた。
【０５９３】
【化２５６】
【０５９４】 実施例１１６ Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾフラン−２−イルメチル）−６−メチル−３− アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミ ド
【０５９５】
【化２５７】
【０５９６】 Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−６−メチル−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホン
アミド（製造例１２７，２００ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロ
フラン（５ｍｌ）中懸濁液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウム
リチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．９７ｍｌ，０．９７ｍｍｏ
ｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反応混合
物を、水（１．０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ）および酢酸エチル（
１５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。５分後、反応混合物を濾過し、真空中で
濃縮して、１８０ｍｇの淡黄色油状物を与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を
充填した Biotage Flash １２TMカートリッジを用いたクロマトグラフィーによ
り、ヘキサン：酢酸エチル（３０分間にわたって１００：０〜０：１００）、次
に酢酸エチル：メタノール（１５分間にわたって１００：０〜０：１００）を用
いて溶離して精製して、標題化合物を白色泡状物（１３６ｍｇ，７０％）として
与えた。
【０５９７】
【化２５８】
【０５９８】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９７．４；Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ3
Ｓ＋Ｈの理論値３９７．２。 実施例１１７ Ｎ−（３−｛３−［３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２ −イル）プロピル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６ −イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０５９９】
【化２５９】
【０６００】 Ｎ−（３−｛３−［３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２
−イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス
−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１２８，１００ｍｇ，０
．２１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲
気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．
０Ｍ溶液，０．４２ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温
で一晩撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．４５ｍｌ）、炭酸水素
ナトリウム（４５０ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理
した。５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、９５ｍｇの無色油状物
を与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Biotage Flash １２TMカー
トリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（３０分間
にわたって１００：０〜０：１００）、次に酢酸エチル：メタノール（１５分間
にわたって１００：０〜０：１００）を用いて溶離して精製して、標題化合物を
白色泡状物（５６ｍｇ，４６％）として与えた。
【０６０１】
【化２６０】
【０６０２】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４５６．２；Ｃ25Ｈ30ＦＮ3Ｏ 2 Ｓ＋Ｈの理論値４５６．２。 実施例１１８ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロピル］−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６０３】
【化２６１】
【０６０４】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロパノイル］−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンア
ミド（製造例１２９，１６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン
（２ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム
（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，８０μｌ，８０μｍｏｌ）を滴加し、そ
の反応混合物を室温で５時間撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（１０
０μｌ）、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的
に用いて処理した。５分後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、１０ｍｇ
の無色油状物を与えた。これを、シリカゲル（１ｇ）を用いたクロマトグラフィ
ーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２００：８：
１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３ｍｇ，１９％）と
して与えた。
【０６０５】
【化２６２】
【０６０６】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８６．２；Ｃ21Ｈ28Ｎ3Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値３８６．２。 実施例１１９ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロピル ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスル ホンアミド
【０６０７】
【化２６３】
【０６０８】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロパノ
イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタン
スルホンアミド（製造例１３０，１５０ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アル
ミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．７２ｍｌ，０．７
２ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される
反応混合物を、水（０．７５ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（７５０ｍｇ）および
酢酸エチル（１５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。１５分後、反応混合物を濾
過し、真空中で濃縮して、１４０ｍｇの無色油状物を与えた。これを、シリカゲ
ル（８ｇ）を充填した Biotage Flash １２TMカートリッジを用いたクロマトグ
ラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（３０分間にわたって１００：０〜０：
１００）、次に酢酸エチル：メタノール（５分間にわたって１００：０〜０：１
００）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（７４ｍｇ，５０％
）として与えた。
【０６０９】
【化２６４】
【０６１０】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０５；Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ2＋
Ｈの理論値４０５。 実施例１２０ Ｎ−（３−｛３−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホン アミド
【０６１１】
【化２６５】
【０６１２】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩（製造例５３，４５０ｍｇ，１．５０
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナ
トリウム（３７５ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロプロピル）−４
−メトキシベンゼン（２７４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム
（３５ｍｇ）を加え、その反応を５５℃で３日間加熱した。その反応混合物を真
空中で濃縮し、残留物を水（１５ｍｌ）を用いて処理し、酢酸エチル（２ｘ２０
ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１５ｍｌ）を用いて洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、５７０ｍｇの褐色ガ
ムを与えた。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填した Biotage Flash １２TMカ
ートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：
０．８８０アンモニア（２５０：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合
物を無色油状物（３７ｍｇ，６％）として与えた。
【０６１３】
【化２６６】
【０６１４】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１５；Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの
理論値４１５。 実施例１２１ Ｎ−（３−｛３−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−６−メチル−３ −アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンア ミド
【０６１５】
【化２６７】
【０６１６】 Ｎ−（３−｛３−［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］−６−メチル
−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホ
ンアミド（製造例１３１，１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒド
ロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニ
ウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２５ｍｌ，０．２５ｍ
ｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で７時間撹拌した。急速撹拌される反
応混合物を、水（０．２５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）および酢酸エ
チル（２．５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を一晩撹拌させ
た後、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（２ｇ）を用いたクロマ
トグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（６０：４
０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（７７ｍｇ，８０
％）として与えた。
【０６１７】
【化２６８】
【０６１８】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４１９．２；Ｃ22Ｈ27Ｃｌ
Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈの理論値４１９．２。 ＩＲ？max（ポリエチレンカード）／ｃｍ-1：１６０７（ｗ），１４７２（ｗ
），１３２５（ｍ），１１５６（ｓ）。
【０６１９】 実施例１２２ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペ ニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタン スルホンアミド
【０６２０】
【化２６９】
【０６２１】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペ
ノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタ
ンスルホンアミド（製造例１３２，１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化
アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２５ｍｌ，０
．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で７時間撹拌した。急速撹拌
される反応混合物を、水（０．２５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）およ
び酢酸エチル（２．５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を一晩
撹拌させた後、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（２ｇ）を用い
たクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（
６０：４０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物（３２ｍ
ｇ，３３％）として与えた。
【０６２２】
【化２７０】
【０６２３】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８９．１；Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ2
Ｓ2＋Ｈの理論値３８９．１。 ＩＲ？max（ポリエチレンカード）／ｃｍ-1：１６０７（ｗ），１４７２（ｗ
），１３２５（ｍ），１１５５（ｓ），９７１（ｍ）。
【０６２４】 実施例１２３ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペ ニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタン スルホンアミド
【０６２５】
【化２７１】
【０６２６】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペ
ノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタ
ンスルホンアミド（製造例１３３，１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化
アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．２５ｍｌ，０
．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で７時間撹拌した。急速撹拌
される反応混合物を、水（０．２５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ）およ
び酢酸エチル（２．５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を一晩
撹拌させた後、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（２ｇ）を用い
たクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（
６０：４０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（６７
ｍｇ，６９％）として与えた。
【０６２７】
【化２７２】
【０６２８】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３８９．１；Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ 2 Ｓ2＋Ｈの理論値３８９．１。 ＩＲ？max（ポリエチレンカード）／ｃｍ-1：１６０７（ｗ），１４７２（ｗ
），１３２５（ｍ），１１５５（ｓ），９７４（ｍ）。
【０６２９】 実施例１２４ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル） −２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェ ニル）メタンスルホンアミド
【０６３０】
【化２７３】
【０６３１】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）
−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フ
ェニル）メタンスルホンアミド（製造例１３４，１００ｍｇ，０．２４０ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０
℃で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．
２５ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で７時間撹拌し
た。急速撹拌される反応混合物を、水（０．２５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２５
０ｍｇ）および酢酸エチル（２．５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応
混合物を一晩撹拌させた後、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（
２ｇ）を用いたクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキサン：０．８８０
アンモニア（６０：４０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を極めて
淡黄色の油状物（６０ｍｇ，６２％）として与えた。
【０６３２】
【化２７４】
【０６３３】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４０３．２；Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ 2 Ｓ2＋Ｈの理論値４０３．２。 ＩＲ？max（ポリエチレンカード）／ｃｍ-1：２３６０（ｍ），１６０７（ｗ
），１４７２（ｗ），１３２５（ｍ），１１５５（ｓ），９７５（ｍ）。
【０６３４】 実施例１２５ Ｎ−（２−｛３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【０６３５】
【化２７５】
【０６３６】 ２−［３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−
６−イル］フェニルアミン（製造例１４０，３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のピ
リジン（１．０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下において室温で、メタンスルホニ
ルクロリド（１３μｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で
２日間撹拌した。氷（２ｇ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、層を分離
し、水性層を更にジクロロメタン（５ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物
を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。これを、シリカゲル（
１．５ｇ）を用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：
０．８８０アンモニア（２００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合
物を極めて淡黄色の油状物（５．２ｍｇ，１４％）として与えた。
【０６３７】
【化２７６】
【０６３８】 実施例１２６ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩
【０６３９】
【化２７７】
【０６４０】 ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．
１．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン（製造例８，１．００ｇ，３．２６
ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液に０℃で、メタンスルホニルクロリド（
０．２８ｍｌ，３．５８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌し
た。得られた沈澱を濾過によって集めて、標題化合物を白色結晶性固体（１．１
９ｇ，８７％）として与えた。
【０６４１】 融点２１２〜２１４℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８５．８；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理
論値３８５．２。
【０６４２】 実施例１２７ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドベンゼンス ルホン酸塩
【０６４３】
【化２７８】
【０６４４】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１
，５３．８８ｇ，０．１４ｍｏｌ）の２−ブタノン（４８０ｍｌ）中溶液を、還
流下で加熱した。その溶液に、ベンゼンスルホン酸（２２．１７ｇ，０．１４ｍ
ｏｌ）の２−ブタノン（５０ｍｌ）中溶液を加え、その反応混合物を還流下で３
０分間加熱後、１０℃まで２時間にわたって冷却した。得られた沈澱を濾過によ
って集めて、標題化合物をベージュ色結晶性固体（７３．５５ｇ，９７％）とし
て与えた。
【０６４５】 融点１６６〜１６８℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８５．７；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理
論値３８５．２。
【０６４６】 実施例１２８ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド para−ト
ルエンスルホン酸塩
【０６４７】
【化２７９】
【０６４８】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１
，２５．００ｇ，６５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）中溶液を、還流下
で加熱した。その溶液に、para−トルエンスルホン酸（１２．３６ｇ，７２ｍｍ
ｏｌ）を加え、その反応混合物を還流下で６０分間加熱後、１０℃まで２時間に
わたって冷却した。得られた沈澱を濾過によって集めて、標題化合物を白色固体
（３５．４６ｇ，９５％）として与えた。
【０６４９】 融点１８２〜１８４℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８５．３；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理
論値３８５．２。
【０６５０】 実施例１２９ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドＬ−酒石酸 塩
【０６５１】
【化２８０】
【０６５２】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１
，２．００ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の工業用変性アルコール（Industrial Methyla
ted Sprits）（２０ｍｌ）中溶液を、還流下で加熱した。その溶液に、Ｌ−酒石
酸（０．８６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を還流下で３０分間
加熱後、１０℃まで２時間にわたって冷却した。得られた沈澱を濾過によって集
めて、標題化合物を白色固体（１．４０ｇ，５０％）として与えた。
【０６５３】 融点１６２〜１６４℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８５．５；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理
論値３８５．２。
【０６５４】 実施例１３０ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドコハク酸塩
【０６５５】
【化２８１】
【０６５６】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１
，２．００ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の工業用変性アルコール（２０ｍｌ）中溶液を
、還流下で加熱した。その溶液に、コハク酸（０．６８ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を
加え、その反応混合物を還流下で３０分間加熱後、１０℃まで２時間にわたって
冷却した。得られた沈澱を濾過によって集めて、標題化合物を白色固体（１．４
２ｇ，５４％）として与えた。
【０６５７】 融点１６２〜１６４℃。 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８５．４；Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓ＋Ｈの理
論値３８５．２。
【０６５８】 実施例１３１ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド製剤 静脈内投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６５９】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）− ４５ｍｇ ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）− メタンスルホンアミド酢酸塩（実施例２） ジメチルスルホキシド ２．０２ｍｌ ０．９％ｗ：ｖ塩化ナトリウム水溶液 ４２．９８ｍｌ 実施例１３２ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド製剤 経口カプセル投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６６０】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）− ５９．４ｍｇ ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）− メタンスルホンアミド塩酸塩（実施例１２６） テトラグリコール ２．７１５ｍｌ ポリエチレングリコール４００ ２．７１５ｍｌ ５０：５０のテトラグリコール：ポリエチレングリコール４００中のＮ−（３
−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（実施例１２６
）の懸濁液を、Denley Spiromix ５TMに一晩入れて溶液を与えた。その溶液を、
０サイズのゼラチン硬カプセルシェル中に入れ、カプセルリドをカプセル本体の
上に置き、密封した。
【０６６１】 実施例１３３ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド製剤 経口強制飼養投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６６２】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）− １４０ｍｇ ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）− メタンスルホンアミド para−トルエンスルホン酸塩（実施例１２８） ポリエチレングリコール ７０ｍｌ 実施例１３４ Ｎ−（３−｛３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ クス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド製剤 経口強制飼養投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６６３】 Ｎ−（３−｛３−ヘキシル−６−メチル−３− ８０ｍｇ アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝− フェニル）メタンスルホンアミド塩酸塩（実施例６） ポリエチレングリコール ４０ｍｌ 実施例１３５ Ｎ−（３−｛３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビ シクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）エタンスルホンアミド製剤 経口強制飼養投与に適した組成物は、次の通りである。
【０６６４】 Ｎ−（３−｛３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６− ７０ｍｇ メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝− フェニル）エタンスルホンアミド塩酸塩（実施例５） 水 ３５ｍｌ 実施例１３６ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロ ペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタ ンスルホンアミド
【０６６５】
【化２８２】
【０６６６】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロ
ペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メ
タンスルホンアミド（製造例１４１，１７２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において室温で、水素化
アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０
．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌
される反応混合物を、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）および酢
酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１時間３０分
間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾
液を窒素流を用いて濃縮して、２１５ｍｇの淡褐色油状物を与えた。これを、シ
リカゲル（４０ｇ）を充填した Biotage Flash ４０ＳTMカートリッジを用いた
クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニ
ア（３００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡褐色油状物（
７８ｍｇ，４７％）として与えた。
【０６６７】
【化２８３】
【０６６８】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３８４．３；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値３８４．２。 実施例１３７ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロ ペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタ ンスルホンアミド
【０６６９】
【化２８４】
【０６７０】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロ
ペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メ
タンスルホンアミド（製造例１４２，２０６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の無水テ
トラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において室温で、水素化
アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍｌ，０
．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。急速撹拌
される反応混合物を、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）および酢
酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１時間３０分
間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾
液を窒素流を用いて濃縮して、２２１ｍｇの淡褐色油状物を与えた。これを、シ
リカゲル（４０ｇ）を充填した Biotage Flash ４０ＳTMカートリッジを用いた
クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニ
ア（３００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を暗黄色油状物（
８４ｍｇ，４２％）として与えた。
【０６７１】
【化２８５】
【０６７２】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４３４．３；Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値４３４．２。 実施例１３８ Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロピル］ −６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル） メタンスルホンアミド
【０６７３】
【化２８６】
【０６７４】 Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパノイ
ル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニ
ル）メタンスルホンアミド（製造例１４３，２２８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の
無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において室温で、
水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．５０ｍ
ｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。急
速撹拌される反応混合物を、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）お
よび酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１時間
３０分間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わ
せた濾液を窒素流を用いて濃縮して、６５０ｍｇの淡褐色油状物を与えた。これ
を、シリカゲル（４０ｇ）を充填した Biotage Flash ４０ＳTMカートリッジを
用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０ア
ンモニア（３００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を黄色油状
物（１９８ｍｇ，９０％）として与えた。
【０６７５】
【化２８７】
【０６７６】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４４２．３；Ｃ23Ｈ27Ｎ3Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値４４２．２。 実施例１３９ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル ）−２−プロペニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フ ェニル）メタンスルホンアミド
【０６７７】
【化２８８】
【０６７８】 Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル
）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝
フェニル）メタンスルホンアミド（製造例１４４，１９１ｍｇ，０．４６ｍｍｏ
ｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において室
温で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．
５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌し
た。急速撹拌される反応混合物を、水（０．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（０．５
ｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を
１時間３０分間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ）を用いて固体を洗浄し
、合わせた濾液を窒素流を用いて濃縮して、２２１ｍｇの暗黄色油状物を与えた
。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填した Biotage Flash ４０ＳTMカートリ
ッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８
８０アンモニア（３００：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡
褐色油状物（１０２ｍｇ，５６％）として与えた。
【０６７９】
【化２８９】
【０６８０】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９８．３；Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値３９８．２。 実施例１４０ Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛（Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル） フェニル］−２−プロペニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６− イル）フェニル］メタンスルホンアミド
【０６８１】
【化２９０】
【０６８２】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛（Ｅ）−３−［２−（トリフルオロメチル）
フェニル］−２−プロペニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−
イル）フェニル］メタンスルホンアミド（製造例１４５，２４０ｍｇ，０．５２
ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下にお
いて室温で、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液
，０．５５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で５時間
撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，
０．５０ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）の追加の添加は１滴ずつ行い、その反応混合
物を更に３０分間放置した。急速撹拌される反応混合物を、水（１．０ｍｌ）、
炭酸ナトリウム（１．０ｇ）および酢酸エチル（５ｍｌ）を逐次的に用いて処理
した。その反応混合物を１時間３０分間撹拌させ、濾過し、メタノール（５ｍｌ
）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を窒素流を用いて濃縮して、６８９ｍｇ
の淡黄色油状物を与えた。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填した Biotage F
lash ４０ＳTMカートリッジを用いたクロマトグラフィーにより、ジクロロメタ
ン：エタノール：０．８８０アンモニア（６００：８：１）を用いて溶離して精
製して、標題化合物を淡黄色油状物（７７ｍｇ，３３％）として与えた。
【０６８３】
【化２９１】
【０６８４】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４５１．４；Ｃ23Ｈ25 19Ｆ3Ｎ 2 Ｏ2Ｓ＋Ｈの理論値４５１．２。 実施例１４１ Ｎ−（３−｛３−［３−（２，６−ジクロロフェニル）プロピル］−６−メチ ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスル ホンアミド
【０６８５】
【化２９２】
【０６８６】 Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル
）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３，２２６ｍｇ，０．７
４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に、２−（
３−ブロモプロピル）−１，３−ジクロロベンゼン（J.Augstein ら，J.Med.Che
m., 1967,10,391；２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウ
ム（１８７ｍｇ，２．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０℃で一
晩加熱後、室温まで冷却させた。その混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１
０ｍｌ）と酢酸エチル（１５ｍｌ）とに分配した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ 2 ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して褐色油状物（３２５ｍｇ）を生じた。その
残留物を、シリカ（５ｇ）ゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エ
タノール：０．８８０アンモニア（２５０：８：１）を用いて溶離して精製して
、標題化合物を淡黄色油状物（４２ｍｇ，１３％）として与えた。
【０６８７】
【化２９３】
【０６８８】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４５３；Ｃ22Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2 Ｓ＋Ｈの理論値４５３。 実施例１４２ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４−フェニルブチル）−３−アザビシクロ［ ３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０６８９】
【化２９４】
【０６９０】 Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４−フェニルブタノイル）−３−アザビシク
ロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド（製造例
１４６，１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍ
ｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミニウムリチウム（テト
ラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４８ｍｌ，０．４８ｍｍｏｌ）を滴加し、
その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反応混合物を、水（０．
４８ｍｌ）、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）および酢酸エチル（１０ｍｌ）を逐
次的に用いて処理した。その反応混合物を１５分間撹拌させ、濾過し、酢酸エチ
ル（１０ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮して、１０
２ｍｇの淡黄色油状物を与えた。その残留物を、シリカ（４ｇ）ゲルクロマトグ
ラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（２５０
：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を淡黄色油状物（８０ｍｇ，
８４％）として与えた。
【０６９１】
【化２９５】
【０６９２】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９８．８；Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2
Ｓ＋Ｈの理論値３９９．２。 実施例１４３ Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロピル］−６−メチル− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスルホン アミド
【０６９３】
【化２９６】
【０６９４】 Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］−６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル｝フェニル）メタンスル
ホンアミド（製造例１４７，１００ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒ
ドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミ
ニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４７ｍｌ，０．４７
ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反
応混合物を、水（０．４７ｍｌ）、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）および酢酸エ
チル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１５分間撹拌さ
せ、濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を真
空中で濃縮して、１０３ｍｇの淡黄色油状物を与えた。その残留物を、シリカ（
４ｇ）ゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：エタノール：０．８８
０アンモニア（２５０：８：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色
油状物（８６ｍｇ，８９％）として与えた。
【０６９５】
【化２９７】
【０６９６】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１５．１；Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ＋
Ｈの理論値４１５．２。 実施例１４４ Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルメチル）−６−メチル− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスルホン アミド
【０６９７】
【化２９８】
【０６９８】 Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］フェニル｝メタンスル
ホンアミド（製造例１４８，１００ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒ
ドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に窒素雰囲気下において０℃で、水素化アルミ
ニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液，０．４７ｍｌ，０．４７
ｍｍｏｌ）を滴加し、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。急速撹拌される反
応混合物を、水（０．４７ｍｌ）、炭酸ナトリウム（５００ｍｇ）および酢酸エ
チル（１０ｍｌ）を逐次的に用いて処理した。その反応混合物を１５分間撹拌さ
せ、濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）を用いて固体を洗浄し、合わせた濾液を真
空中で濃縮して、１０４ｍｇの淡黄色油状物を与えた。その残留物を、シリカ（
４ｇ）ゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル：０．８８０アン
モニア（５０：５０：１）を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物
（７４ｍｇ，７６％）として与えた。
【０６９９】
【化２９９】
【０７００】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１３．２；Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2
Ｓ2＋Ｈの理論値４１３．１。 製造例１ （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸エチル 窒素下において−１０℃で撹拌されているテトラヒドロフラン（１ｌ）中の水
素化ナトリウム（油中６０％分散液，２０ｇ，０．５ｍｏｌ）溶液に、トリエチ
ルホスホノアセテート（１１２ｇ，０．５ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加し
た。追加分の水素化ナトリウム（油中６０％分散液，２０ｇ，０．５ｍｏｌ）お
よびテトラヒドロフラン（１ｌ）を加えた後、トリエチルホスホノアセテート（
１１２ｇ，０．５ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。３−ニトロアセトフ
ェノン（１６５ｇ，１ｍｏｌ）を、温度が１０℃未満で維持されるように少量ず
つ加えた。その混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。水（２ｌ）を加え、そ
の混合物をジエチルエーテル（２ｘ１ｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を
水（１ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。そ
の残留物をイソプロパノールから再結晶させて、最初の標題化合物収量を白色固
体（９０ｇ，３８％）として生じた。
【０７０１】
【化３００】
【０７０２】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＮＨ4 +］２５３．１；Ｃ12Ｈ13ＮＯ4＋
ＮＨ4の理論値２５３．１。 製造例２ （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテン−１−オール （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ブテン酸エチル（製造例１，１０
２ｇ，０．４３ｍｏｌ）のトルエン（１４００ｍｌ）中溶液に、窒素下において
−１０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，１ｌ）を
３時間にわたって滴加した後、その混合物を０℃で１時間撹拌した。水（４００
ｍｌ）を注意深く加えた後、炭酸水素ナトリウム（３００ｇ）を加えた。得られ
たスラリーを激しく１０分間撹拌後、酢酸エチル（２ｌ）を加え、その混合物を
１時間撹拌した。その混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮
して、標題化合物を淡褐色油状物（８１ｇ，９７％）として生じた。
【０７０３】
【化３０１】
【０７０４】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］１９４．１；Ｃ10Ｈ11ＮＯ3＋Ｈの
理論値１９４．１。 製造例３ １−［（Ｅ）−３−クロロ−１−メチル−１−プロペニル］−３−ニトロベン ゼン Ｎ−クロロスクシンイミド（５２．３ｇ，０．３９ｍｏｌ）のジクロロメタン
（８００ｍｌ）中溶液に０℃で、ジメチルスルフィド（２７．９ｍｌ，０．３８
ｍｏｌ）を１時間にわたって滴加した。その混合物に、（Ｅ）−３−（３−ニト
ロフェニル）−２−ブテン−１−オール（製造例２，７２ｇ，０．３７３ｍｏｌ
）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液を０℃で３０分間にわたって滴加した
。その混合物を室温まで１時間にわたって加温した後、ブライン（５００ｍｌ）
上に注いだ。層を分離し、水性層をエーテル（５００ｍｌ）を用いて抽出した。
有機抽出物を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。
残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、１０：１のヘキサン／酢酸
エチル、次に４：１のヘキサン／酢酸エチルまでの勾配を用いて溶離して精製し
た。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の固
体（６９ｇ，８８％）として生じた。
【０７０５】 ｍｐ４６〜４７℃。
【０７０６】
【化３０２】
【０７０７】 製造例４ １−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−メチル−１−プロペニル］−３−ニトロベン ゼン トリフェニルホスフィン（５．１５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル
（１４０ｍｌ）中溶液に、臭素（３．１５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル（５ｍｌ）中溶液を、温度が−１０℃を越えないような速度で５分間にわた
って滴加した。その混合物を室温まで暖めた後、これに、（Ｅ）−３−（３−ニ
トロフェニル）−２−ブテン−１−オール（製造例２，４ｇ，２０．７ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を加えた。その混合物を静かに６５℃まで
１時間加温し、室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（５０ｍｌ）上に注いだ
。その混合物を真空中で濃縮後、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加えた。そ
の混合物を濾過し、再度真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカカラム（３０
０ｇ）クロマトグラフィーにより、３：１のヘキサン／ジクロロメタン、次に１
：１のヘキサン／ジクロロメタンを用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒
にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（４ｇ，７５％）
として生じた。
【０７０８】
【化３０３】
【０７０９】 製造例５ ３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロ パンカルボン酸エチル １−［（Ｅ）−３−クロロ−１−メチル−１−プロペニル］−３−ニトロベン
ゼン（製造例３，３６ｇ，０．１７ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶
液に、酢酸ロジウム（II）二量体（１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合
物に、ジアゾ酢酸エチル（５０ｍｌ，５４．２５ｇ，０．４７５ｍｏｌ）のジク
ロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を室温で８時間にわたって滴加した後、その混合
物を室温で１６時間撹拌した。その混合物に、追加のジアゾ酢酸エチル（５０ｍ
ｌ，５４．２５ｇ，０．４７５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を
室温で７時間にわたって滴加した後、混合物を室温で更に１６時間撹拌した。そ
の混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラム（１ｋｇ）クロマトグラフ
ィーにより、１：１のヘキサン／ジクロロメタン、次にジクロロメタンを用いて
溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮後、窒素流下で１
６時間濃縮した。残留物を、シリカカラム（２ｋｇ）クロマトグラフィーにより
、１：１のヘキサン／ジクロロメタン、次にジクロロメタンを用いて溶離して更
に精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極め
て淡黄色の油状物（１４．２ｇ，２９％）として生じた。
【０７１０】
【化３０４】
【０７１１】 製造例６ ３−（ブロモメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロ パンカルボン酸エチル １−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−メチル−１−プロペニル］−３−ニトロベン
ゼン（製造例４，４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液
に、酢酸ロジウム（II）二量体（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の混合物に、ジアゾ酢酸エチル（３．１ｍｌ，２．８４ｇ，２５ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（１５ｍｌ）中溶液を室温で４．５時間にわたって滴加した。その
混合物を濾過し、真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラム（１００ｇ）クロマ
トグラフィーにより、２：１のヘキサン／ジクロロメタン、次にジクロロメタン
を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮後、分離
用ＨＰＬＣ（条件１）によって更に精製した。適当な画分の混合および蒸発によ
り、標題化合物を無色油状物（０．５ｇ，１１％）として生じた。
【０７１２】
【化３０５】
【０７１３】 製造例７ ６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン ３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸エチル（製造例５，１４．４ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（１２ｇ，
１４３ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルアミン（３８．８ｇ，４１ｍｌ，
２９０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃まで７時間加熱後、室温まで
冷却し、水（１０００ｍｌ）上に注いだ。その混合物をジエチルエーテル（２ｘ
５００ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた抽出物を水（２ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１
０００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次にジクロロメ
タン／酢酸エチル４：１を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし
、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（６．２ｇ，３６％）
として生じた。
【０７１４】
【化３０６】
【０７１５】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３５１．１；Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ3＋Ｈ
の理論値３５１．２。 製造例８ ３−［６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン 方法Ａ： ６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例７，６．２ｇ，１
７．７１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液に、窒素下
において室温で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン中１
．０Ｍ，１００ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）を滴加した後、その混合物を静かに４時
間還流させた。その混合物を冷却後、水（２００ｍｌ）の注意深い添加によって
急冷した。混合物のｐＨは、希塩酸の添加によって４に調整後、希水酸化ナトリ
ウム溶液の添加によってｐＨ１０に調整した。その混合物を、酢酸エチル（２ｘ
２００ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた抽出物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、５．２ｇの黄色油状物を生
じた。これをエタノール（２００ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（３００
ｍｇ）を加え、その混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き
、６０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、ArbocelTMを介して濾過し、真
空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（４．６ｇ，８５％）とし
て生じた。
【０７１６】 または方法Ｂ： （ｉ）６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピ
ル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造例１３６，１
５．０ｇ，４１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の窒素下撹
拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．２７ｇ，８６．４ｍｍｏｌ）を加え、
その反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯化合物（１６．３６ｇ，１１５ｍｍｏｌ）を
加えた。その反応混合物を室温まで２時間にわたって暖めた後、還流下で更に２
時間加熱した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却し、ピペラジンの水溶液（１２
０ｍｌ中２０．９２ｇ）を加えた。次に、反応混合物を還流下で１８時間加熱し
た。テトラヒドロフランを蒸留によって除去し、反応混合物を５０℃まで冷却さ
せた。酢酸エチル（９０ｍｌ）を加え、得られた二相混合物を室温まで冷却させ
た。相を分離し、有機抽出物を水（３ｘ６０ｍｌ）を用いて洗浄して、６−（３
−ニトロフェニル）−６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサンの酢酸エチル中溶液を与えた。
【０７１７】 （ii）その反応混合物に、木炭上５％パラジウム（Johnsson Matthey ８７型
，１．５ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）に２５℃で１６
時間置いた。触媒を、CeliteTMを介する濾過によって除去し、濾液を真空中で濃
縮して、標題化合物を黄色油状物として与え、これは放置すると結晶化した（１
１．０９ｇ，８８％）。
【０７１８】
【化３０７】
【０７１９】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３０７．３；Ｃ21Ｈ26Ｎ2＋Ｈの理論値３
０７．２。 製造例９ ３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−６−（３−ニトロフェニ ル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン ３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸エチル（製造例５，１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の３−シクロヘキ
シルプロピルアミン（［Preparation- Eur.J.Med.Chem. (1992),27,321-330］，
２．９ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）中溶液を、１６０℃まで１６時間加熱した。その
混合物を冷却し、２Ｎ塩酸溶液（２０ｍｌ）を加え、その混合物をジクロロメタ
ン（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（２００ｇ）カラムクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタン、次にジエチルエーテルを用いて溶離して精
製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を琥珀色油状物
（８７０ｍｇ，７３％）として生じた。
【０７２０】
【化３０８】
【０７２１】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３５７．１；Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ3＋Ｈ
の理論値３５７．２。 製造例１０ ３−［３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘクス−６−イル］アニリン ３−（３−シクロヘキシルプロピル）−６−メチル−６−（３−ニトロフェニ
ル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例９，５６ｍ
ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中溶液に、窒
素下において室温で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン
中１．０Ｍ，０．８ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）を滴加した後、その混合物を静かに
４．５時間還流させた。その混合物を冷却後、水（３０ｍｌ）の注意深い添加に
よって急冷した。混合物のｐＨは、希塩酸の添加によって１に調整後、希水酸化
ナトリウム溶液の添加によってｐＨ１０に調整した。その混合物を、酢酸エチル
（４０ｍｌ）を用いて抽出し、有機抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、５０ｍｇの黄色油状物を生じた。
これをエタノール（６ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加え
、その混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、６０℃で７
時間撹拌した。混合物を冷却し、ArbocelTMを介して濾過し、真空中で濃縮して
、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（５０ｍｇ，９９％）として生じた。
【０７２２】
【化３０９】
【０７２３】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３１３．４；Ｃ21Ｈ32Ｎ2＋Ｈの理
論値３１３．３。 製造例１１ ３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２−オン ３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸エチル（製造例５，２０ｇ，６７．２ｍｍｏｌ）のヘキシルアミ
ン（３６ｍｌ，２７０ｍｍｏｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（５．６４ｇ，
６７．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物
を冷却し、水（８０ｍｌ）を用いて希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１５０ｍｌ）
を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中
で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、２：１〜１：
２の勾配のヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒
にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄色の油状物（１４．２ｇ，６
７％）として生じた。
【０７２４】
【化３１０】
【０７２５】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３１７．５；Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ3＋Ｈの理論
値３１７．２。 製造例１２ ３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６−イル）フェニルアミン ３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例１１，１０．７ｇ，３３．８６ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の窒素下溶液に、水素化アルミニ
ウムリチウムのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液（１００ｍｌ，１００ｍｍｏ
ｌ）を室温で１時間にわたって滴加した。その混合物を５０℃まで２時間加熱後
、室温まで冷却した。水（５０ｍｌ）を注意深く加え、混合物を１時間撹拌後、
テトラヒドロフランを真空中で除去した。水性残留物を、２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）
の添加によって酸性にした後、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）の添加に
よって塩基性にした。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）を用いて抽
出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した
。残留物をエタノール（４５０ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（５００ｍ
ｇ）を加え、その混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、
５０℃で２４時間撹拌した。その混合物を、CeliteTMを介して濾過し、真空中で
濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、８０：２０：２
の酢酸エチル／メタノール／アンモニア溶液（０．８８０）を用いて溶離して精
製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状
物（３．３ｇ，３６％）として生じた。
【０７２６】
【化３１１】
【０７２７】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］２７３．４；Ｃ18Ｈ28Ｎ2＋Ｈの理
論値２７３．２。 製造例１３ （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ペンテン酸エチル 窒素下において−１０℃で撹拌されているテトラヒドロフラン（２ｌ）中の水
素化ナトリウム（油中６０％分散液，４０ｇ，１．０ｍｏｌ）溶液に、トリエチ
ルホスホノアセテート（２２４ｇ，１．０ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加し
た。３−ニトロプロピオフェノン（１８０ｇ，１ｍｏｌ）を、温度が１０℃未満
で維持されるように少量ずつ加えた。その混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌
した。水（１．５ｌ）を加え、その混合物をジエチルエーテル（２ｘ１ｌ）を用
いて抽出した。合わせた抽出物を水（１ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、濾過し、真空中で濃縮し、その残留物を、シリカカラム（４ｘ２ｋｇ）クロマ
トグラフィーにより、１２：１のヘキサン／ジエチルエーテルを用いて溶離して
精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡黄
色の油状物（１０５ｇ，４２％）として生じた。
【０７２８】
【化３１２】
【０７２９】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］２５０．０；Ｃ13Ｈ15ＮＯ4＋Ｈの
理論値２５０．１。 製造例１４ （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ペンテン−１−オール （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−ペンテン酸エチル（製造例１３，
１０５ｇ，０．４３ｍｏｌ）のトルエン（１４００ｍｌ）中溶液に、窒素下にお
いて−１０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ，１ｌ
，１．０ｍｏｌ）を３時間にわたって滴加した後、その混合物を０℃で１時間撹
拌した。水（４００ｍｌ）を注意深く加えた後、炭酸水素ナトリウム（７００ｇ
）を加えた。得られたスラリーを激しく１０分間撹拌後、酢酸エチル（２ｌ）を
加え、混合物を１時間撹拌した。その混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し
、真空中で濃縮して、標題化合物を淡褐色油状物（８０ｇ，９０％）として生じ
た。
【０７３０】
【化３１３】
【０７３１】 製造例１５ １−［（Ｅ）−３−クロロ−１−エチル−１−プロペニル］−３−ニトロベン ゼン Ｎ−クロロスクシンイミド（５２．３ｇ，０．３９ｍｏｌ）のジクロロメタン
（１．２ｌ）中溶液に０℃で、ジメチルスルフィド（２７．９ｍｌ，０．３８ｍ
ｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。その混合物に、（Ｅ）−３−（３−ニト
ロフェニル）−２−ペンテン−１−オール（製造例１４，８０ｇ，０．３９ｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中溶液を０℃で２０分間にわたって滴加し
た。その混合物を室温まで１時間にわたって加温し、室温で１６時間撹拌後、水
（２ｌ）とジクロロメタン（１ｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカカラムクロマ
トグラフィー（２ｋｇ）により、１０：１のヘキサン／ジエチルエーテルを用い
て溶離して精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を
極めて淡黄色の油状物（５４ｇ，６２％）として生じた。
【０７３２】
【化３１４】
【０７３３】 製造例１６ ３−（クロロメチル）−２−エチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロ パンカルボン酸エチル １−［（Ｅ）−３−クロロ−１−エチル−１−プロペニル］−３−ニトロベン
ゼン（製造例１５，５０ｇ，０．２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中
溶液に、酢酸ロジウム（II）二量体（２．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。そ
の混合物に、ジアゾ酢酸エチル（５０ｍｌ，５４．２５ｇ，０．４７５ｍｏｌ）
のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を室温で６時間にわたって滴加した後、そ
の混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（２０ｍ
ｌ，２１．７０ｇ，０．１９０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を
室温で７時間にわたって滴加した後、混合物を室温で１６時間撹拌した。その混
合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカカラム（１ｋｇ）クロマトグラフィー
により、１：１のヘキサン／ジクロロメタンを用いて溶離して精製した。生成物
含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を淡橙色油状物（１０．５
ｇ，１５％）として生じた。
【０７３４】
【化３１５】
【０７３５】 製造例１７ ６−エチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン ３−（クロロメチル）−２−エチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸エチル（製造例１６，３．５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（３３ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３．３ｇ，
３９ｍｍｏｌ）および３−フェニルプロピルアミン（１０．６ｇ，１１．２ｍｌ
，７９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃まで１２時間加熱後、室
温まで冷却し、水（５００ｍｌ）とジエチルエーテル（５００ｍｌ）とに分配し
た。有機層を、水（４ｘ２５０ｍｌ）を用いて連続的に洗浄した。水性層を一緒
にし、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（２
００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを用いて溶離して精
製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を極めて淡
黄色の油状物（１．８ｇ，４３％）として生じた。
【０７３６】
【化３１６】
【０７３７】 製造例１８ ３−［６−エチル−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘクス−６−イル］フェニルアミン ６−エチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例１７，１．８ｇ，
４．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液に、窒素下にお
いて室温で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．０
Ｍ，３２ｍｌ，３２ｍｍｏｌ）を滴加し、その混合物を静かに６時間還流させた
。その混合物を冷却後、氷冷塩酸（１Ｎ，４００ｍｌ）中に注意深く注入するこ
とによって急冷した。酸性層を、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）を用いて抽出
した。水性層のｐＨを、炭酸カリウムの添加によって１０に調整し、ジエチルエ
ーテル（３００ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、濾過し、真空中で濃縮して黄色油状物（１．２ｇ）を生じた。これをエ
タノール（６０ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（１２０ｍｇ）を加え、そ
の混合物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、６０℃で４０時
間撹拌した。混合物を冷却し、ArbocelTMを介して濾過し、真空中で濃縮して、
標題化合物を極めて淡黄色の油状物（１．３ｇ，８２％）として生じた。
【０７３８】
【化３１７】
【０７３９】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３２１．１；Ｃ22Ｈ28Ｎ2＋Ｈ
の理論値３２１．２。 製造例１９ ６−エチル−３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２−オン ３−（クロロメチル）−２−エチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸エチル（製造例１６，４．０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、
炭酸水素ナトリウム（１．３ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）およびヘキシルアミン（１
５．３ｇ，２０ｍｌ，１５１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１５０℃まで１
２時間加熱後、室温まで冷却し、塩酸（２Ｎ，５００ｍｌ）と酢酸エチル（２ｘ
５００ｍｌ）とに分配した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）を用いて洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（２
００ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルの１０
０：０〜９０：１０の勾配を用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒に
し、真空中で濃縮して、標題化合物を橙色油状物（１．４ｇ，３２％）として生
じた。
【０７４０】
【化３１８】
【０７４１】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３１．１；Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ3
＋Ｈの理論値３３１．２。 製造例２０ ３−（６−エチル−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６−イル）フェニルアミン ６−エチル−３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例１９，１．４ｇ，４．２ｍｍｏｌ）
の無水テトラヒドロフラン（４２ｍｌ）中溶液に、窒素下において室温で、水素
化アルミニウムリチウムの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，２３ｍｌ，２
３ｍｍｏｌ）を滴加した後、混合物を還流下で静かに１８時間加熱した。その混
合物を冷却後、氷冷塩酸（１Ｎ，４００ｍｌ）上に注意深く注ぐことによって急
冷した。酸性層を、ジエチルエーテル（２ｘ２００ｍｌ）を用いて抽出した。水
性層のｐＨを、炭酸カリウムの添加によって１０に調整した後、ジエチルエーテ
ル（３００ｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾
過し、真空中で濃縮して黄色油状物（１．２ｇ）を生じた。これをエタノール（
５０ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（１００ｍｇ）を加えた後、その混合
物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、６０℃で４０時間撹拌
した。混合物を冷却し、ArbocelTMを介して濾過し、真空中で濃縮して、標題化
合物を極めて淡黄色の油状物（１．１ｇ，７７％）として生じた。
【０７４２】
【化３１９】
【０７４３】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２８７．１；Ｃ19Ｈ30Ｎ2＋Ｈ
の理論値２８７．２。 製造例２１ （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペン−１−オール （Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペン酸エチル（８．０４ｇ，
３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に、窒素下において０℃で、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液，８０ｍｌ，８０ｍｍｏ
ｌ）を５分間にわたって滴加した。その混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室
温まで３０分間にわたって暖めた。塩酸（１Ｎ，５００ｍｌ）を加え、層を分離
し、水性層をジクロロメタン（２ｘ２５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を一
緒にし、ブライン（２ｘ１００ｍｌ）を用いて洗浄し、濾過し、真空中で濃縮し
て、標題化合物を赤色油状物として生じた。
【０７４４】
【化３２０】
【０７４５】 製造例２２ １−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン トリフェニルホスフィン（１．４７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（
３５ｍｌ）中溶液に０℃で、臭素（０．８８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のアセトニト
リル（５ｍｌ）中溶液を、温度が５℃〜１０℃で保持されるような速度で５分間
にわたって滴加した。次に、その混合物を室温まで暖めた後、これに、（Ｅ）−
３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペン−１−オール（製造例２１，１ｇ，
５．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中溶液を滴加した。その混合物を
６５℃まで４０分間加温し、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）
上に注いだ。その混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（１０ｇ）カラ
ムクロマトグラフィーにより、ヘキサン、次にジクロロメタンを用いて溶離して
精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮し、残留物をシクロヘキサ
ンから再結晶させて、標題化合物を極めて淡黄色の固体（０．８２ｇ，６１％）
として生じた。
【０７４６】
【化３２１】
【０７４７】 製造例２３ ２−（ブロモメチル）−３−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン 酸エチル １−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］−３−ニトロベンゼン（製造例
２２，８２０ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液に、
酢酸ロジウム（II）二量体（２０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混
合物に、ジアゾ酢酸エチル（０．４７ｍｌ，５１０ｍｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を室温で３時間にわたって滴加した後、混合物
を室温で６６時間撹拌した。その混合物を、シリカ（１００ｇ）カラムクロマト
グラフィーにより、１００：０〜５０：５０のヘキサン：ジクロロメタンを用い
て溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合
物を無色油状物（６５ｍｇ，７％）として生じた。
【０７４８】
【化３２２】
【０７４９】 製造例２４ ６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシ クロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン ２−（ブロモメチル）−３−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン
酸エチル（製造例２３，６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２ｍｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏ
ｌ）および３−フェニルプロピルアミン（３０ｍｇ，３１μｌ，０．２２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その混合物を１５０℃まで１時間加熱後、室温まで冷却し、１６
時間撹拌した。水（３０ｍｌ）を加え、その混合物をジエチルエーテル（２ｘ５
０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、シリ
カ（５ｇ）カラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次に４：１のジ
クロロメタン：酢酸エチルを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒に
し、真空中で濃縮して、標題化合物を無色ガラス状固体（５５ｍｇ，９０％）と
して生じた。
【０７５０】
【化３２３】
【０７５１】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３３７．２；Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ3＋Ｈの理論
値３３７．２。 製造例２５ ３−［３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘク ス−６−イル］フェニルアミン ６−（３−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例２４，５５ｍｇ，０．１６ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の窒素下溶液に、水素化アルミニウム
リチウムのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液（０．８１ｍｌ，０．８１ｍｍｏ
ｌ）を室温で滴加した。その混合物を６０℃まで４時間加熱した。追加のテトラ
ヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ，０．３ｍｌ，０．３
ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で２０分間加熱後、室温まで冷却した。
水（３０ｍｌ）を注意深く加えた後、その残留物を、２Ｎ塩酸（５ｍｌ）の添加
によって酸性にし、次に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６ｍｌ）を用いて塩基性に
した。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせ
た抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をエタ
ノール（５ｍｌ）中に溶解させ、ラネーニッケル（５０ｍｇ）を加え、その混合
物を水素の雰囲気下（２ａｔｍ，２０３ｋＰａ）に置き、６０℃で１６時間撹拌
した。その混合物を、CeliteTMを介して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物
を淡黄色油状物（３５ｍｇ，７５％）として生じた。
【０７５２】
【化３２４】
【０７５３】 ＭＳ（サーモスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］２９３．３；Ｃ20Ｈ24Ｎ2＋Ｈの理
論値２９３．２。 製造例２６ ２−（ブロモメチル）−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチル ［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］ベンゼン（７０５ｍｇ，３．５８ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液に、酢酸ロジウム（II）二量体（２
０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（０．
４３ｍｌ，０．４７ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍｌ）中
溶液を室温で４時間にわたって滴加した。その混合物を室温で６０時間撹拌した
。その混合物を、シリカカラム（４０ｇ）クロマトグラフィーにより、１：１の
ヘキサン：ジクロロメタン、次にジクロロメタンを用いて溶離して精製した。生
成物含有画分を、シリカカラム（１０ｇ）クロマトグラフィーにより、９：１の
ヘキサン：ジクロロメタン、次にジクロロメタンを用いて溶離して更に精製した
。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を無色油状物（７
５ｍｇ，８％）として生じた。
【０７５４】
【化３２５】
【０７５５】 製造例２７ ３−ヘキシル−６−フェニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２ −オン ２−（ブロモメチル）−３−フェニルシクロプロパンカルボン酸エチル（製造
例２６，６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍ
ｌ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびヘキ
シルアミン（３３μｌ，２６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１
５０℃まで３時間加熱した。混合物を冷却し、水（３０ｍｌ）を加え、その混合
物をジエチルエーテル（２ｘ３０ｍｌ）を用いて抽出した。それら抽出物を一緒
にし、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。その混合物を、シ
リカカラム（５ｇ）クロマトグラフィーにより、４：１のジクロロメタン：酢酸
エチルを用いて溶離して精製した。生成物含有画分を一緒にし、真空中で濃縮し
て、標題化合物を無色油状物（４５ｍｇ，７６％）として生じた。
【０７５６】
【化３２６】
【０７５７】 ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］２５８．１；Ｃ17Ｈ23ＮＯ＋Ｈの理論値
２５８．２。 製造例２８ ３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２−オン ３−（クロロメチル）−２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロ
パンカルボン酸エチル（製造例５，１０ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）のベンジルアミ
ン（２１．６ｇ，２０１．６ｍｍｏｌ）中溶液を、１６０℃まで１６時間加熱し
た。その混合物を冷却し、２Ｎ塩酸を加え（２００ｍｌ）、その混合物をジクロ
ロメタン（３ｘ２５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ（６００ｇ）カラム
クロマトグラフィーにより、ジクロロメタン、次にジクロロメタン：酢酸エチル
〜純酢酸エチルで終わる勾配を用いて溶離して精製した。適当な画分を一緒にし
、真空中で濃縮して、標題化合物を琥珀色油状物（６ｇ，５５％）として生じた
。
【０７５８】
【化３２７】
【０７５９】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３２３．１；Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ3
＋Ｈの理論値３２３．１。 製造例２９ ６−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２−オン ３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例２８，２ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の無
水エタノール（１７０ｍｌ）中溶液に、水（３０ｍｌ）、塩化カルシウム（３４
４ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および鉄粉（３．０２ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を加え
た。その混合物を窒素下において加熱して４時間還流させた後、冷却した。その
溶液を、シリカ（１０ｇ）を介してメタノールを用いて溶離して濾過した後、真
空中で濃縮して、標題化合物を白色固体（１．７３ｇ，９５％）として生じた。
【０７６０】 ｍｐ１５０〜１５１℃。
【０７６１】
【化３２８】
【０７６２】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］２９３．１；Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ＋
Ｈの理論値２９３．２。 製造例３０ ３−（３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス− ６−イル）フェニルアミン 水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１１．８４ｍｌ，
１１．８４ｍｍｏｌ）を、窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に滴加
した。６−（３−アミノフェニル）−３−ベンジル−６−メチル−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例２９，１．７３ｇ，５．９０ｍ
ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、水素化アルミ
ニウムリチウム溶液にカニューレによって徐々に加えた。次に、その反応を５０
℃で２時間加熱した。冷却後、水（２０ｍｌ）をその溶液に注意深く加え、水性
層のｐＨを、２Ｎ塩酸の添加によって４に調整した後、希水酸化ナトリウム溶液
を用いて１０に調整した。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）を用い
て抽出し、合わせた抽出物を水（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ 2 ＳＯ4）、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色油状物（１．５８ｇ，９６％）
として生じた。
【０７６３】
【化３２９】
【０７６４】 ＭＳ（エレクトロスプレー）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］２７９．１；Ｃ19Ｈ22Ｎ2＋Ｈ
の理論値２７９．２。 製造例３１ （Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブテン酸エチル 窒素下において０℃で撹拌されているテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）中の
油中６０％水素化ナトリウム分散液（８．２８ｇ，０．１９ｍｏｌ）の溶液に、
トリエチルホスホノアセテート（４６．２ｇ，０．２１ｍｏｌ）を４５分間にわ
たって滴加した。次に、その混合物を室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフ
ラン（２００ｍｌ）中の３−シアノアセトフェノン（２５．１ｇ，０．１７２ｍ
ｏｌ）を、カニューレによって室温で加え、その褐色反応混合物を１時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍｌ）を加え、その混合物を真空中で濃
縮した。水性層を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽
出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカ
カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチルの１００：０〜７０：
３０の勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物としてのＥおよ
びＺ異性体（５：１比）混合物として与え、これは放置すると凝固した。これを
、更に精製することなく用いた。
【０７６５】
【化３３０】
【０７６６】 製造例３２ （Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブテン酸 水酸化リチウム一水和物（１０．８ｇ，０．２６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の混合物に、テトラヒドロフラン（
１５０ｍｌ）中の粗製（Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブテン酸エチ
ル（製造例３１）を加えた。得られた混合物を、メタノール（約５０ｍｌ）の添
加によって均一にさせた後、室温で１６時間撹拌した。その混合物を真空中で濃
縮し、２Ｎ塩酸を用いて酸性にした後、固体が沈澱した。その固体を、吸引濾過
により冷水を用いて洗浄して集めた。次に、固体を乾燥させ、アセトニトリルか
ら再結晶させた。
【０７６７】 最初の収量から、１５．８ｇ（２段階で４９％）の純粋なＥ異性体を単離した
。
【０７６８】
【化３３１】
【０７６９】 製造例３３ ３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−プロペニル］ベンゾニトリ ル （Ｅ）−３−（３−シアノフェニル）−２−ブテン酸（製造例３２，１５．８
３ｇ，８４．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．９９ｇ，８８．８ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中溶液に０℃で、クロロギ酸エチル
（９．６５ｇ，８８．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。次に、その混
合物を０℃で３０分間および室温で更に３０分間撹拌した。得られた沈澱を濾過
によって集め、固体を冷テトラヒドロフラン（２ｘ３０ｍｌ）を用いて洗浄した
。次に、テトラヒドロフラン中の予め形成された混合無水物を、テトラヒドロフ
ラン／水混合物（４：１，１００ｍｌ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１１．２
ｇ，０．３０ｍｏｌ）にカニューレによって０℃で３０分間にわたって加えた。
得られた混合物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌後、０℃まで冷却した。２Ｎ
塩酸を、発泡が止むまで注意深く加えた。その混合物を真空中で濃縮し、１Ｎ塩
酸（１００ｍｌ）を加えた。その水溶液を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍｌ）を用い
て抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し
た。粗製油状物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘキ
サン（１：１〜１００：１）の勾配を用いて溶離して精製した。未反応の出発カ
ルボン酸である不純物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を用いた塩
基性洗浄によって除去し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）を用いて純粋な生
成物を抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で
濃縮して、標題化合物を無色油状物（１１．９ｇ，８２％）として生じた。
【０７７０】
【化３３２】
【０７７１】 製造例３４ ３−［（Ｅ）−３−クロロ−１−メチル−１−プロペニル］ベンゾニトリル Ｎ−クロロスクシンイミド（９．８ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（２５ｍｌ）中溶液に−１０℃で、ジメチルスルフィド（５．４ｍｌ，７３．１
ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した。その混合物を−１０℃で３０分間撹
拌後、３−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−プロペニル］ベンゾニ
トリル（製造例３３より，１１．９ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
２０ｍｌ）中溶液を−１０℃で１５分間にわたって滴加した。その混合物を０℃
で１時間撹拌後、飽和ブライン（５０ｍｌ）上に注いだ。層を分離し、水性層を
ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍｌ）を用いて抽出した。抽出物を一緒にし、水（
５０ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し
た。粗製淡黄色油状物（１３．１ｇ，１００％）を、次の工程で直接的に用いた
。
【０７７２】
【化３３３】
【０７７３】 製造例３５ ３−（クロロメチル）−２−（３−シアノフェニル）−２−メチルシクロプロ パンカルボン酸エチル ３−［（Ｅ）−３−クロロ−１−メチル−１−プロペニル］ベンゾニトリル（
製造例３４，１３．１ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中
溶液に、酢酸ロジウム（II）二量体（０．４６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。
その混合物に、ジアゾ酢酸エチル（１４．６ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）のジクロロ
メタン（２０ｍｌ）中溶液を室温で８時間にわたって（シリンジポンプによって
）滴加した。溶媒を真空中で除去した後、粗製残留物を、シリカカラムクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタン：ヘキサン（８０：２０）を用いて溶離して
部分精製した。次に、この物質を、酢酸ロジウム（II）二量体（０．４６ｇ，１
．０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解させた。この混
合物に、ジアゾ酢酸エチル（１４．６ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン
（２０ｍｌ）中溶液を室温で８時間にわたって滴加した。その混合物を真空中で
濃縮し、残留物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：ジクロ
ロメタン（８０：２０）、次にヘキサン：ジエチルエーテル（８０：２０）を用
いて溶離して精製して、標題化合物を無色油状物として生じ、これは放置すると
凝固した（５．８２ｇ，３０％）。
【０７７４】
【化３３４】
【０７７５】 製造例３６ ３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１． ０］ヘクス−６−イル）ベンゾニトリル ３−（クロロメチル）−２−（３−シアノフェニル）−２−メチルシクロプロ
パンカルボン酸エチル（製造例３５，５．８２ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液に室温で、炭酸水素ナトリウム（１
．７７ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、ヘキシルアミン（１６．７ｍｌ，０
．１３ｍｏｌ）を加えた。次に、その混合物を還流下で１６時間加熱し、室温ま
で冷却し、氷上に注いだ。室温まで加温後、その混合物をジエチルエーテル（５
０ｍｌ）に対して分配した。二層を分離し、水性層をジエチルエーテル（２ｘ３
０ｍｌ）を用いて抽出した。エーテル性抽出物を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリカカラム
クロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（５：１〜０：１００）の勾
配を用いて溶離して精製して、標題化合物（２．２ｇ，３５％）を無色油状物と
して与えた。
【０７７６】
【化３３５】
【０７７７】 製造例３７ ３−［６−メチル−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビ シクロ［３．１．０］ヘクス−６−イル］ベンゾニトリル ３−（クロロメチル）−２−（３−シアノフェニル）−２−メチルシクロプロ
パンカルボン酸エチル（製造例３５，１７０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）中溶液に室温で、炭酸水素ナトリウム（
５２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、次に３−フェニルプロピルアミン（０．３５ｍ
ｌ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で６時間および還流下
で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、水（４ｍｌ）を加え、水性層
をジエチルエーテル（３ｘ４ｍｌ）を用いて抽出した。合わせたエーテル性抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリ
カカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（５０：５０〜０：
１００）の勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（８０ｍｇ，４０％）を
無色油状物として与えた。
【０７７８】
【化３３６】
【０７７９】 製造例３８ ６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−｛３−［５−（トリメチル シリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−３−アザ ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン （トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．３６ｍｌ，０．７４ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（４ｍｌ）中溶液に０℃で、ｎ−ブチルリチウム（０．４０ｍ
ｌ，０．６４ｍｍｏｌ）を数分間にわたって滴加した。次に、その混合物を０℃
で３０分間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の３−［
６−メチル−２−オキソ−３−（３−フェニルプロピル）−３−アザビシクロ［
３．１．０］ヘクス−６−イル］ベンゾニトリル（製造例３７，７８．０ｍｇ，
０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でカニューレによって加えた。次に、その混合物を室
温まで暖め、１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）の添加に
よってそれ以上の反応を急冷し、水性層を酢酸エチル（３ｘ５ｍｌ）を用いて抽
出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した
。粗製油状物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチ
ル（５０：５０〜０：１００）の勾配を用いて溶離して精製して、標題化合物（
５８ｍｇ，５５％）を無色油状物として与えた。
【０７８０】
【化３３７】
【０７８１】 製造例３９ ３−ヘキシル−６−メチル−６−｛３−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ− １，２，３−トリアゾール−５−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１ ．０］ヘキサン−２−オン （トリメチルシリル）ジアゾメタン（４．３２ｍｌ，８．６４ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に０℃で、ｎ−ブチルリチウム（３．４６
ｍｌ，８．６４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴加した。次に、その混合物を
０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）中の
３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０
］ヘクス−６−イル）ベンゾニトリル（製造例３６，８５２ｍｇ，２．８８ｍｍ
ｏｌ）を０℃でカニューレによって加えた。次に、その混合物を室温まで暖め、
４８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）の添加によってそれ
以上の反応を急冷し、テトラヒドロフランを真空中で除去した。水溶液を酢酸エ
チル（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリカカラムクロマトグラフ
ィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（６６：３３〜０：１００）の勾配を用いて
溶離して精製して、標題化合物（１．２ｇ，１００％）を無色油状物として与え
た。
【０７８２】
【化３３８】
【０７８３】 製造例４０ ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール− ５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン ３−ヘキシル−６−メチル−６−｛３−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１
．０］ヘキサン−２−オン（製造例３９，１．２ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（１５ｍｌ）中溶液に、フッ化カリウム（１８３ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ
）および数滴の濃塩酸を加えた。その混合物を還流しながら１．５時間加熱後、
室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、粗製残留物をジクロロメタン（４０
ｍｌ）中に溶解させ、１０％炭酸カリウム溶液を用いて洗浄した。抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を生じ、それを次の工
程で直接的に用いた。
【０７８４】
【化３３９】
【０７８５】 製造例４１ ６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−［３−（１Ｈ−１，２，３− トリアゾ−ル−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ ン−２−オン エタノール（２ｍｌ）中の６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−
｛３−［５−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−ル−４−イ
ル］フェニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例
３８、５８．０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液にフッ化カリウム（８．３ｍｇ
、０．１４ミリモル）および濃硫酸１滴を加えた。この混合物を４時間還流温度
に加熱した後、室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空で除去して、粗製残留物を
シリカ上に吸収させた。その後この物質を、最初にヘキサン：酢酸エチル（１：
１）で溶離し、そしてその後徐々に純粋な酢酸エチルまで増加させて溶離するシ
リカカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の標題化合物（３２ｍｇ
、６６％）を無色油状物として単離した。
【０７８６】
【化３４０】
【０７８７】 ＭＳ（サーモスプレイ）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３７３．５；Ｃ23Ｈ24Ｎ4Ｏ＋Ｈの必
要値 ３７３．２ 製造例４２ エチル３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキス−６−イル）ベンゼンカルボキシミドエート 塩化水素ガスを０℃で１時間、エタノール（８ｍｌ）中の３−（３−ヘキシル
−６−メチル−２−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル
）ベンゾニトリル（製造例３６、０．５５ｇ、１．８６ミリモル）の溶液中に通
して泡立たせた。次に反応容器を密封して、４８時間冷蔵庫内に放置した。混合
物を室温まで温めて、溶媒を真空で除去した（標題化合物をその塩酸塩として得
た）。残留物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させて、１０％ ｗ／ｖ炭酸
カリウム溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過して、真空で濃縮した。粗製標題化合物（７００ｍｇ）を無色油状物として
単離し、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０７８８】
【化３４１】
【０７８９】 製造例４３ ３−ヘキシル−６−メチル−６−［３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３ −イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン メタノール（５ｍｌ）中の粗製エチル３−（３−ヘキシル−６−メチル−２−
オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）ベンゼンカルボキ
シミドエート（製造例４２、７００ｍｇ、１．８６ミリモル）の溶液にギ酸ヒド
ラジド（１２３ｍｇ、２．０５ミリモル）を加えて、混合物を９０分間加熱して
還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去して、残留物を１２時間１
５０℃に加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル：メタノール（９５：５）で溶
離するシリカカラムクロマトグラフィーによって直接精製して、標題化合物（４
００ｍｇ、６４％）を無色ガム状物として得た。
【０７９０】
【化３４２】
【０７９１】 製造例４４ ３−ヘキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６− メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン 室温のメタノール（６ｍｌ）中のエチル３−（３−ヘキシル−６−メチル−２
−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）ベンゼンカルボ
キシミドエート塩酸塩（製造例４２、５２８ｍｇ、１．４５ミリモル）の溶液に
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．１６ｇ、１．５２ミリモル）
を加えた。混合物を９０分間加熱して還流させ、室温まで冷却して、溶媒を真空
で除去した。粗製残留物を６Ｎ塩酸（８ｍｌ）に溶解させて、混合物を３０分間
８０℃に加熱した後、室温で２時間放置した。混合物を水（５ｍｌ）で希釈して
、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを９に調整し、水溶液を酢酸エチル
（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過
し、真空で濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液
（０．８８０）（９０：１０：１）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、３９％）を無色油状物として得た
。
【０７９２】
【化３４３】
【０７９３】 製造例４５ Ｎ−［３−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ ス−６−イル）フェニル］アセトアミド 室温のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−（３−ヘキシル−６−メチル−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニルアミン（製造例１２
、１．３０ｇ、４．８ミリモル）およびトリエチルアミン（３．３４ｍｌ、２４
．０ミリモル）の溶液に、塩化アセチル（０．４８ｍｌ、６．７２ミリモル）を
ゆっくり加えた。混合物を室温で一晩攪拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液
（５０ｍｌ）を加えた。２つの層を分離して、水性層をジクロロメタン（３×２
０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空
で濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア溶液（０．８
８０）（９０：１０：１）で溶離するシリカカラムクロマトグラフィーによって
精製して、標題化合物（１．５ｇ、１００％）を無色ガム状物として得た。
【０７９４】
【化３４４】
【０７９５】 製造例４６ Ｎ−［５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ ス−６−イル）−２−ニトロフェニル］−アセトアミド ０℃のアセトニトリル（２０ｍｌ）中のＮ−［３−（３−ヘキシル−６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］アセトアミ
ド（製造例４５、１．５ｇ、４．７８ミリモル）の溶液に、テトラフルオロホウ
酸ニトロニウム（１．０ｇ、７．５３ミリモル）を数部に分けて５分かけて加え
た。混合物を０℃で３０分間攪拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０
ｍｌ）を加えた。この水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わ
せた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮した。粗製残留物を
、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）で溶離するシリカカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、標題化合物（５３４ｍｇ、３２％）を淡黄色小板状物と
して得た。
【０７９６】
【化３４５】
【０７９７】 ＭＳ（サーモスプレイ）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］３６０．２；Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3＋Ｈの
必要値 ３６０．２ 製造例４７ ５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６ −イル）−２−ニトロフェニルアミン メタノール（５．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）中の水酸化カリウム（１０
０ｍｇ、１．７９ミリモル）の溶液に、メタノール（５ｍｌ）中のＮ−［５−（
３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル
）−２−ニトロフェニル］アセトアミド（製造例４６、５３４ｍｇ、１．４９ミ
リモル）を加えた。混合物を３０分間加熱して還流させた後、冷却した。溶媒を
真空で除去し、水（５ｍｌ）を加えて、この水溶液を酢酸エチル（３×５ｍｌ）
で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮し
て、標題化合物（３６０ｍｇ、７６％）を粗製油状物として得て、このものをそ
れ以上精製することなく使用した。
【０７９８】
【化３４６】
【０７９９】 製造例４８ ２−アミノ−４−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０ ］ヘキス−６−イル）フェニルアミン エタノール（１５ｍｌ）中の５−（３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシ
クロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）−２−ニトロフェニルアミン（製造例４
７、３６０ｍｇ、１．１４ミリモル）の溶液に１０％炭素上パラジウム（５０ｍ
ｇ）を加えた。混合物を水素（５０ｐｓｉ、３４５ｋＰａ）の雰囲気下に置いて
、１６時間５０℃に加熱した。次に混合物を冷却し、エタノールで洗浄しながら
セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、
粗製標題化合物（３２８ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得て、このものを
それ以上精製することなく使用した。
【０８００】
【化３４７】
【０８０１】 ＭＳ（サーモスプレイ）：ｍ／ｚ［ＭＨ+］２８８．４；Ｃ18Ｈ29Ｎ3＋Ｈの必要
値 ２８８．２ 製造例４９ ２−［（クロロスルホニル）アミノ］プロパン
【０８０２】
【化３４８】
【０８０３】 ニトロメタン（１５ｍｌ）中の発煙硫酸（６ｍｌ）を、０℃で３０分かけてイ
ソプロピルイソシアネ−トに滴加した。反応混合物を３０分間加熱して還流させ
た後、室温まで冷却し、固体を吸引濾過によって集めて、ジエチルエーテルで洗
浄した。この固体をトルエン（６ｍｌ）に溶解させ、五塩化リン（７．５８ｇ、
３６．４ミリモル）を加えた。反応混合物を２．５時間加熱して還流させ、溶媒
を真空で除去した。粗生成物を蒸留して、標題化合物を油状物として得た（０．
５ｍｍＨｇで沸点８０℃）。
【０８０４】
【化３４９】
【０８０５】 製造例５０ ３−アリル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８０６】
【化３５０】
【０８０７】 アリルアミン（１．１５ｇ、２０．１ミリモル）中の３−（クロロメチル）−
２−メチル−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボン酸エチル（製
造例５、１ｇ、３．３６ミリモル）を封管中で１６時間１５０℃に加熱した。冷
却後に、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）
、真空で濃縮して、粗生成物を黄色油状物（０．９２ｇ、１００％）として得た
。
【０８０８】
【化３５１】
【０８０９】 製造例５１ ３−アリル−６−（３−アミノフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８１０】
【化３５２】
【０８１１】 エタノール（８５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）中の３−アリル−６−メチ
ル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−
２−オン（製造例５０、１０．２ｇ、３７．５ミリモル）の溶液に、鉄粉末（１
８．９ｇ、３３７．５ミリモル）および塩化カルシウム（２．１ｇ、１８．７ミ
リモル）を加えた。この反応混合物を５時間還流させてから、濾過して、鉄粉末
を除去した。反応混合物を真空で濃縮して、残留物をジクロロメタン：メタノー
ル（８５：１５）に溶解させ、濾過した後、真空で濃縮し、テトラヒドロフラン
に溶解させ、濾過した後、真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色泡沫（９ｇ、９
９％）として得た。
【０８１２】
【化３５３】
【０８１３】 製造例５２ ３−（３−アリル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６− イル）アニリン
【０８１４】
【化３５４】
【０８１５】 窒素下の乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に水素化アルミニウムリチウ
ム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７５ｍｌ、７５ミリモル）を滴加した。この溶
液に、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の３−アリル−６−（３−アミノフ
ェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（
製造例５１、９．０ｇ、３７．１ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物を１
時間攪拌した後、３時間５０℃に加熱した。この反応混合物を水（１５０ｍｌ）
で反応停止させ（ｑｕｅｎｃｈ）、固体炭酸水素ナトリウムを加えた。スラリー
を酢酸エチル、そして次にジクロロメタン、で抽出した。有機抽出物を合わせて
、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、その後真空で濃縮して、標題化合物を粘稠な黄色油
状物（８．５ｇ、１００％）として得た。
【０８１６】
【化３５５】
【０８１７】 製造例５３ Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル） フェニル］メタンスルホンアミド
【０８１８】
【化３５６】
【０８１９】 攪拌したジクロロメタン（１５ｍｌ）中のＮ−［３−（３−アリル−６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスル
ホンアミド（実施例５６、１．９０ｇ、６．１９ミリモル）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１．８ｍｇ、６２．１マイクロモル
）およびＮ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（２．９１ｇ、１８．６ミリモル）の
混合物を脱気した後、窒素下で３時間３５℃に加熱した。この溶液を塩酸水溶液
（２Ｍ、４０ｍｌ）とともに迅速に攪拌し、水性部を分離し、この工程を繰り返
した。合わせた水性層をジクロロメタン（７×５０ｍｌ）で洗浄した後、真空で
濃縮して、標題化合物の塩酸塩をオフホワイトの固体（１．４０ｇ、７４％）と
して得た。
【０８２０】
【化３５７】
【０８２１】 製造例５４ ４−（ヘキシルアミノ）−４−オキソ−２−ブテン酸
【０８２２】
【化３５８】
【０８２３】 無水マレイン酸（３９．４ｇ、０．４０モル）をトルエン（１ｌ）に部分溶解
させて、乳白懸濁液を形成させた。Ｎ−ヘキシルアミン（５３ｍｌ、０．４０モ
ル）をトルエン（５００ｍｌ）で希釈して、１．５時間かけて滴加した。２時間
後に、この反応混合物を濾過して、１６時間真空オーブン中で４０℃で乾燥させ
た後に、標題化合物を白色固体（７６．４ｇ、９６％）として得た。
【０８２４】
【化３５９】
【０８２５】 製造例５５ ２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノン
【０８２６】
【化３６０】
【０８２７】 濃硝酸（２０ｍｌ）を冷却しながら用心して、温度を−５℃に保っている濃硫
酸（５０ｍｌ）に加えた。温度を−５℃に保ちながら振盪して、もう一つの濃硫
酸（７０ｍｌ）中の２−メチル−１−フェニル−１−プロパノン（２９．６ｇ、
０．２モル）の溶液を作った。前者の硝酸／硫酸溶液を数部に分けて３０分かけ
て、添加の間中およびそれに続く３０分間温度を−１０℃＋／−５℃に保ちなが
ら、後者の硫酸中のケトンの溶液に加えた。この反応混合物を砕氷（１ｌ）上に
注いでから、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を水
（３００ｍｌ）で洗浄した後、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、その後真空で濃縮した。粗生成物を橙色油状物（４０ｇ）として得
て、これをヘキサン：ジエチルエーテル（９：１）で溶離するシリカゲル（４５
０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色固体（１
６．３ｇ、４２％）として得た、融点３３−３５℃。
【０８２８】
【化３６１】
【０８２９】 製造例５６ １−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【０８３０】
【化３６２】
【０８３１】 ４−（ヘキシルアミノ）−４−オキソ−２−ブテン酸（製造例５４、７５．８
ｇ、０．３８モル）を無水酢酸（１．５ｌ）に部分溶解させて、酢酸ナトリウム
（１２５．６ｇ、０．１９モル）を一度に加えた。この反応混合物を４時間徐々
に１１０℃まで加熱した。無水酢酸を真空で除去して、標題化合物を、粗製残留
物の真空蒸留によって無色油状物（４９．８ｇ、７２％）を得ることによって得
た。このものは、放置すると部分結晶化した。
【０８３２】
【化３６３】
【０８３３】 製造例５７ ２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒドラゾン
【０８３４】
【化３６４】
【０８３５】 工業用メタノール変性アルコール（６ｍｌ）中の２−メチル−１−（３−ニト
ロフェニル）−１−プロパノン（製造例５５、１．０ｇ、５．２ミリモル）の部
分溶解溶液にヒドラジン水和物一水和物（０．５ｍｌ、１０．４ミリモル）を滴
加した。反応混合物を１６時間還流させた後、室温まで冷却し、氷および水（５
０：５０、１５ｍｌ）中に注いで、黄色溶液中の非常に微細な白色沈殿を得た。
混合物をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、その後濃縮して、琥珀色油状物を得
た。粗生成物を、ジクロロメタン：酢酸エチル（１９：１）で溶離するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をシスおよびトランス
ヒドラゾンの混合物（０．５４ｇ、５０％）として得た。
【０８３６】
【化３６５】
【０８３７】 製造例５８ ５−へキシル−３−イソプロピル−３（３−ニトロフェニル）−３ａ，６ａ−ジ ヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピラゾ−ル−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン
【０８３８】
【化３６６】
【０８３９】 ２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒドラゾン（製造
例５７、０．５２ｇ、２．５ミリモル）をジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させ、
二酸化マンガン［スミトモ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）からのグレードＣＭＤ−１、５
．２ｇ、６０．０ミリモル）を数部に分けて加えて、反応混合物を室温で２０分
間攪拌した。この溶液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッド上に
滴加して濾過して、直接ジオキサン（１０ｍｌ）中の１−ヘキシル−１Ｈ−ピロ
ール−２，５−ジオン（製造例５６、０．５４ｇ、３．０ミリモル）の溶液中に
加えた。このセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）パッドをジオキサン（４０
ｍｌ）で洗浄して反応物の完全な添加を確実にしてから、反応混合物に密栓をし
て、７２時間攪拌した。この反応混合物を、石油エーテル：酢酸エチル（４：１
）で溶離する、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉ
ｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使用するクロマトグラ
フィーによって精製した。標題化合物を黄色固体（０．６５ｇ、６７％）として
得た。
【０８４０】
【化３６７】
【０８４１】 製造例５９ ３−へキシル−６−イソプロピル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシ クロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０８４２】
【化３６８】
【０８４３】 ５−へキシル−３−イソプロピル−３（３−ニトロフェニル）−３ａ，６ａ−
ジヒドロピロロ（３，４−ｃ）ピラゾ−ル−４，６（３Ｈ，５Ｈ）−ジオン（製
造例５８、０．６５ｇ、１．６ミリモル）をジオキサン（２５ｍｌ）に溶解させ
、３時間加熱して還流させた。溶媒を真空で除去して、油状残留物を室温で１６
時間真空で乾燥させて、粗生成物を黄色固体として得た。この粗生成物を、ヘキ
サン：酢酸エチル（９：１）で溶離する、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテ
ージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２Ｍ（商標）カートリッジ
上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．６０ｇ、１００％
）を得た。
【０８４４】
【化３６９】
【０８４５】 製造例６０ ３−へキシル−６−イソプロピル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシ クロ［３．１．０］ヘキサン
【０８４６】
【化３７０】
【０８４７】 窒素下で攪拌したテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の３−へキシル−６−イソ
プロピル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン−２，４−ジオン（製造例５９、０．５７ｇ、１．６ミリモル）の溶液に、
ボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．０ｍｌ、３．
０ミリモル）を加えて、反応混合物を２時間加熱して還流させた。この反応混合
物を室温まで冷却してから、さらにボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒド
ロフラン中１Ｍ、３．０ｍｌ、３．０ミリモル）を加えた。２０分後に、この反
応混合物を室温まで冷却し、メタノール（８ｍｌ）を加えてから、反応混合物を
もう一度６時間加熱して還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を室温
で真空下で乾燥させた。残留物をジクロロメタン（４ｍｌ）で処理して、濾過し
、ヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶離する、シリカゲル（４０ｇ）を充填し
たビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カー
トリッジ上のクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、最初は黄色
油状物として得られ、このものは、放置すると結晶化した（０．２ｇ、４０％）
。
【０８４８】
【化３７１】
【０８４９】 製造例６１ ３−（３−へキシル−６−イソプロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキ ス−６−イル）アニリン
【０８５０】
【化３７２】
【０８５１】 攪拌した３−へキシル−６−イソプロピル−６−（３−ニトロフェニル）−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（製造例６０、０．１８ｇ、０．５４ミ
リモル）、エタノール（１５ｍｌ）および鉄粉末（０．２７ｇ、４．８８ミリモ
ル）の懸濁液に、水（３ｍｌ）中の塩化カルシウム（０．０６ｇｍ、０．５４ミ
リモル）を加えた。反応混合物を３時間加熱して還流させた後、セライト（Ｃｅ
ｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過し、母液を真空で濃縮した。残留
物をジクロロメタンに溶解させて、シリカ（１．５ｇ）を含有するセプパック（
Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（登録商標）プラス（Ｐｌｕｓ）カートリッジ［ウォーター・
ディビジョン・ミリポア（Ｗａｔｅｒ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
）］を通して再濾過して残留するいずれの鉄塩をも除去した後、濃縮して、粗製
標題化合物を黄色固体（０．１７ｇ、１００％）として得た。
【０８５２】
【化３７３】
【０８５３】 製造例６２ １−（３−ニトロフェニル）−１−ブタノン
【０８５４】
【化３７４】
【０８５５】 濃硝酸（４０ｍｌ）を冷却しながら用心して、温度を−５℃に保っている濃硫
酸（１００ｍｌ）に加えた。温度を−５℃（＋／−５℃）に保ちながら振盪して
、もう一つの濃硫酸（１４０ｍｌ）中のブチロフェノン（５９．２ｇ、０．４７
モル）の溶液を作った。前者の硝酸／硫酸溶液を４５分かけて、添加の間中およ
びそれに続く３０分間温度を−１０℃＋／−５℃に保ちながら後者の硫酸中のケ
トンの溶液に数部に分けて加えた。この反応混合物を砕氷（１．５ｌ）上に注い
でから、ジエチルエーテル（２００ｍｌそしてその後３×１００ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を水で洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、その後真空で濃縮した。粗製黄色油状物は、１
６時間後に結晶化し、これをその後ヘキサン：ジエチルエーテル（９：１）で溶
離するシリカゲル（１ｋｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を白色固体（９．１ｇ、１０％）として得た。
【０８５６】
【化３７５】
【０８５７】 製造例６３ １−（３−ニトロフェニル）−１−ブタノンヒドラゾン
【０８５８】
【化３７６】
【０８５９】 工業用メタノール変性アルコール（６０ｍｌ）中の１−（３−ニトロフェニル
）−１−ブタノン（製造例６２、９．０ｇ、４６．６ミリモル）の部分溶解溶液
にヒドラジン水和物一水和物（４．５ｍｌ、９３．２ミリモル）を滴加した。反
応混合物を６時間還流させた後、０℃まで冷却し、水（６０ｍｌ）を攪拌しなが
ら滴加した。混合物を冷蔵庫内で１６時間冷却し、こうして形成された橙色結晶
（７．５ｇ）を濾過によって除去した。濾液を水（３５０ｍｌ）で希釈し、ジク
ロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ 2 ＳＯ4）、濃縮して、橙色油状物（１．８ｇ）を得た。結晶および油状物の両方
を合わせて、所望の標題化合物（９．３ｇ、９６％）を得た。
【０８６０】
【化３７７】
【０８６１】 製造例６４ ３−へキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−プロピル−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０８６２】
【化３７８】
【０８６３】 １−（３−ニトロフェニル）−１−ブタノンヒドラゾン（製造例６３、１．０
ｇ、４．８ミリモル）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解させ、１０℃まで冷却し
、二酸化マンガン［スミトモ（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）からのグレードＣＭＤ−１、
１０ｇ、１１７ミリモル）を数部に分けて加えた。添加が完了した後、反応混合
物を室温で３０分間攪拌した。この懸濁液を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録
商標）のパッド上で濾過して、直接ジオキサン（２０ｍｌ）中の１−ヘキシル−
１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、０．８８ｇ、４．５ミリモル）
の溶液中に加えた。このセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）パッドをジオキ
サン（１２５ｍｌ）で洗浄した後、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を真空
で濃縮して、粗製橙色油状物を得た。メタノール（８ｍｌ）を加えて、混合物を
０℃まで冷却し、引っ掻くと白色固体が沈殿した。この固体を濾過して取り、冷
メタノールで洗浄して、純粋な生成物を得て、母液を真空で濃縮し、上記の手順
でメタノールで再処理して、さらに生成物を得た。標題化合物を白色固体（０．
２８ｇ、１６％）として得た。
【０８６４】
【化３７９】
【０８６５】 製造例６５ ３−へキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−プロピル−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘキサン
【０８６６】
【化３８０】
【０８６７】 窒素下で攪拌したテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−へキシル−６−（３
−ニトロフェニル）−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
−２，４−ジオン（製造例６４、０．２８ｇ、０．７８ミリモル）の溶液に、ボ
ランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．７ｍｌ、１．７
ミリモル）を加えて、反応混合物を２時間加熱して還流させた。この反応混合物
を室温まで冷却し、メタノール（１．５ｍｌ）を加えてから、反応混合物を１６
時間加熱して還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノール（１
４ｍｌ）に溶解させ、５時間還流させた。反応混合物を真空で濃縮し、メタノー
ル（１４ｍｌ）を加えて、反応混合物をさらに３時間還流させた後、真空で濃縮
した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離する、シリカゲル
（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１
２Ｍ（商標）カートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物を黄色油状物（０．２ｇ、７９％）として得た。
【０８６８】
【化３８１】
【０８６９】 製造例６６ ３−（３−へキシル−６−プロピル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス− ６−イル）アニリン
【０８７０】
【化３８２】
【０８７１】 攪拌した３−へキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−プロピル−３−ア
ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（製造例６５、２．６０ｇ、７．２ミリモル
）、エタノール（１５０ｍｌ）および鉄粉末（０．４１ｇ、７３．２ミリモル）
の懸濁液に、水（５０ｍｌ）中の塩化カルシウム（１．５ｇ、１３．０ミリモル
）を加えた。反応混合物を１６時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで
冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過し、母液
を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、硫酸ナトリウムのパッ
ドを通して濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色油状物（２．１７ｇ、１００％
）として得た。
【０８７２】
【化３８３】
【０８７３】 製造例６７ ３−へキシル−６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［ ３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８７４】
【化３８４】
【０８７５】 水（４ｍｌ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．６ミリモル）
の溶液を、０℃で塩酸水溶液（２．０Ｍ、４ｍｌ）に溶解させた３−（３−へキ
シル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニ
ルアミン（製造例１２、０．４３ｇ、１．６ミリモル）に加えた。０℃で１５分
後に、この反応混合物を０℃で迅速に攪拌しながら水（４ｍｌ）中のヨウ化カリ
ウム（０．６１ｇ、３．６９ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で３０分間
攪拌した後、５分間９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却してから、冷
却しながら用心して固体炭酸水素ナトリウム上に注いだ。１２時間後に、この反
応混合物をジエチルエーテルで抽出し、その後酢酸エチルで抽出して、合わせた
有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そ
の後真空で濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１そして次
に３：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物（０．１８ｇ、２４％）を得た。
【０８７６】
【化３８５】
【０８７７】 製造例６８ ３−へキシル−６−メチル−６−［３−（２−ピリジニル）フェニル］−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８７８】
【化３８６】
【０８７９】 室温のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０）（４．４ｍｇ、４．８０マイクロモル）にトリフェニルアル
シン（５．９ｍｇ、１９．２マイクロモル）を加えた。５分後に、テトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）中の２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１０ｇ、０
．２９ミリモル）を加え、続いてテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３−へキシ
ル−６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−２−オン（製造例６７、７７ｍｇ、０．１９ミリモル）を加えた。
反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、２時間還流させた。冷却した反応混合
物を真空で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１、次に０：１）で溶離するシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物を無色油状物（６７ｍｇ、１
００％）として得た。
【０８８０】
【化３８７】
【０８８１】 製造例６９ ３−へキシル−６−メチル−６−［３−（２−チエニル）フェニル］−３−アザ ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０８８２】
【化３８８】
【０８８３】 室温のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）
ジパラジウム（０）（４．５ｍｇ、４．９１マイクロモル）にトリフェニルアル
シン（５．９ｍｇ、１９．２マイクロモル）を加えた。５分後に、テトラヒドロ
フラン（１ｍｌ）中の２−（トリブチルスタンニル）チオフェン（０．１０ｇ、
０．２７ミリモル）を加え、続いてテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３−へキ
シル−６−（３−ヨードフェニル）−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．
０］ヘキサン−２−オン（製造例６７、７８ｍｇ、０．１９ミリモル）を加えた
。反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、２時間還流させた。冷却した反応混
合物を真空で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲル上
のクロマトグラフにかけて、標題化合物を無色油状物（６８ｍｇ、９８％）とし
て得た。
【０８８４】
【化３８９】
【０８８５】 製造例７０ ４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール
【０８８６】
【化３９０】
【０８８７】 ２０％ヨウ化カリウム水溶液（１５０ｍｌ）中のヨウ素（２２．５ｇ、８８ミ
リモル）の溶液を、室温で攪拌した水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、３００ｍｌ
）中のイミダゾール（３．４ｇ、４９ミリモル）の溶液に滴加した。１６時間攪
拌した後、酢酸を加えてこの反応混合物を中和した。形成された白色沈殿を濾過
して取り、水で洗浄した後、エタノールに溶解させ、真空で濃縮して、標題化合
物（７．７ｇ、５４％）を得た。
【０８８８】
【化３９１】
【０８８９】 製造例７１ ４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール
【０８９０】
【化３９２】
【０８９１】 エタノール（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の４，５−ジヨード−１Ｈ−
イミダゾール（製造例７０、７．７ｇ、２４ミリモル）の溶液に、固体亜硫酸ナ
トリウム七水和物（２０ｇ、７９ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間還
流温度に加熱し、冷却して、固体副生物を濾過によって除去した。次に濾液を真
空で濃縮し、その結果得られた固体を吸引によって乾燥させた。粗製残留物をジ
クロロメタンから再結晶させて、標題化合物を白色固体（４．６ｇ、６４％）と
して得た。
【０８９２】
【化３９３】
【０８９３】 製造例７２ ４−ヨード−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０８９４】
【化３９４】
【０８９５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の４−ヨード−１Ｈ−イミダゾ
ール（製造例７１、３．０ｇ、１５．３ミリモル）に、塩化トリフェニルメチル
（４．７２ｇ、１６．９ミリモル）を加え、その後トリエチルアミン（２．５ｍ
ｌ、１８．４ミリモル）を加えた。室温で２．５時間攪拌した後、水（２００ｍ
ｌ）を加え、反応混合物を濾過して、水で洗浄した。粗製固体を、ヘキサン：酢
酸エチル（５：１そして次に２：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ
にかけた。次にこの物質をヘキサンおよびジクロロメタンから再結晶させて、標
題化合物を白色固体（４．０ｇ、５９％）として得た。
【０８９６】
【化３９５】
【０８９７】 製造例７３ ４−（トリブチルスタンニル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール
【０８９８】
【化３９６】
【０８９９】 室温のジクロロメタン（８．０ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリフェニルメチ
ル−１Ｈ−イミダゾール（製造例７２、０．４４ｇ、０．１０ミリモル）に、臭
化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．３５ｍｌ、１．０ミ
リモル）をゆっくり加えた。３０分後に、塩化トリブチルスズ（０．３ｍｌ、１
．１ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で反応停止させ、生成物をジクロロメタ
ン（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真
空で濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１０：１そして次に５：１）
で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物（５９ｍｇ、９８％）を得た。
【０９００】
【化３９７】
【０９０１】 製造例７４ ３−へキシル−６−メチル−６−［３−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミ ダゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン− ２−オン
【０９０２】
【化３９８】
【０９０３】 室温のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中のトリス（ジベンジリデンアセト
ン）ジパラジウム（０）（８．７ｍｇ、９．５マイクロモル）にトリフェニルア
ルシン（１２ｍｇ、３９．２マイクロモル）を加えた。１０分後に、テトラヒド
ロフラン（２．５ｍｌ）中の３−へキシル−６−（３−ヨードフェニル）−６−
メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例６７、０
．１５ｇ、３．８ミリモル）を加えた。１分後に、テトラヒドロフラン（３ｍｌ
）中の４−（トリブチルスタンニル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダ
ゾール（製造例７３、０．３３２ｇ、０．５５ミリモル）を加えた。反応混合物
を室温で３０分間攪拌した後、３．５時間還流させた。冷却した反応混合物を真
空で濃縮し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１、次に０：１）で溶離するシリカゲ
ル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物（５５ｍｇ、２５％）を得た。
【０９０４】
【化３９９】
【０９０５】 製造例７５ ３−へキシル−６−［３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−６− メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０９０６】
【化４００】
【０９０７】 メタノール（１．５ｍｌ）中の３−へキシル−６−メチル−６−［３−（１−
トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例７４、５５ｍｇ、０．９５ミ
リモル）の溶液に塩酸水溶液（２Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、混合物を１６時間加
熱して還流させた。次にこの反応混合物を室温まで冷却して、固体炭酸水素ナト
リウム上に注いだ。ジクロロメタンを加え、各層を分離して、有機抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチルで溶離するシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけて、標題化合物を透明な油状物（２１ｍｇ、
６６％）として得た。
【０９０８】
【化４０１】
【０９０９】 製造例７６ １−（３−ピリジニル）−１−エタノンヒドラゾン
【０９１０】
【化４０２】
【０９１１】 工業用メタノール変性アルコール（５０ｍｌ）中の３−アセチルピリジン（６
．１ｇ、５２ミリモル）にヒドラジン水和物一水和物（３．１１ｍｌ、０．１モ
ル）を滴加した。反応混合物を４時間還流させた後、室温まで冷却して、１６時
間攪拌した。水（２５ｍｌ）を加えて、揮発性有機分を真空で除去した。大部分
が水性の残留液体を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濃縮して、黄色油状物（５．４ｇ、８０％）を得て、これをそれ以
上精製することなくさらに処理した。
【０９１２】
【化４０３】
【０９１３】 製造例７７ ３−ベンジル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０９１４】
【化４０４】
【０９１５】 １−（３−ピリジニル）−１−エタノンヒドラゾン（製造例７６、５．０ｇ、
４０．０ミリモル）をジオキサン（２５０ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（
６．４ｇ、４０．０ミリモル）を数部に分けて加え、続いてエタノール中の水酸
化カリウムの飽和溶液（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した
後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を
１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（７．５ｇ、４０．０ミリモル
）に加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、７２時間還流させた。反応
混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノール中に懸濁させ、濾過して、標題化合
物を白色固体（３ｇ、２５％）として得た。
【０９１６】
【化４０５】
【０９１７】 製造例７８ ３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ピリジニル）−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０９１８】
【化４０６】
【０９１９】 １−（３−ピリジニル）−１−エタノンヒドラゾン（製造例７６、０．６９ｇ
、５．３ミリモル）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（０
．８５ｇ、５．３ミリモル）を数部に分けて加え、続いてエタノール中の水酸化
カリウムの飽和溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪
拌した後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過した。
濾液の半分に１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、０
．４８ｇ、２．６ミリモル）を加え、反応混合物を７時間９０℃に加熱した後、
１６時間室温まで冷却した。反応混合物を１６時間加熱して還流させた後、室温
で７２時間攪拌し、その後真空で濃縮した。反応混合物を、ジクロロメタン：０
．８８０アンモニア（９９：１）そして次にジクロロメタン：メタノール：０．
８８０アンモニア（９７：２：１）で溶離するシリカゲル（３０ｇ）を使用する
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．２２ｇ、２９％）を得
た。
【０９２０】
【化４０７】
【０９２１】 製造例７９ ６−メチル−３−（３−フェニルプロピル）−６−（３−ピリジニル）−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【０９２２】
【化４０８】
【０９２３】 １−（３−ピリジニル）−１−エタノンヒドラゾン（製造例７６、０．６９ｇ
、５．３ミリモル）をジオキサン（３０ｍｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（０
．８５ｇ、５．３ミリモル）を数部に分けて加え、続いてエタノール中の水酸化
カリウムの飽和溶液（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪
拌した後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）のパッドを通して濾過した。
濾液の半分に１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
（製造例８０、０．５７ｇ、２．６ミリモル）を加え、反応混合物を７時間９０
℃に加熱した後、１６時間室温まで冷却した。反応混合物を１６時間加熱して還
流させた後、７２時間室温まで冷却し、その後真空で濃縮した。反応混合物を、
ジクロロメタン：０．８８０アンモニア（９９：１）そして次にジクロロメタン
：メタノール：０．８８０アンモニア（９７：２：１）で溶離するシリカゲル（
３０ｇ）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物
（２３０ｍｇ、２８％）として得た。
【０９２４】
【化４０９】
【０９２５】 製造例８０ １−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【０９２６】
【化４１０】
【０９２７】 攪拌したトルエン（１．５ｌ）中の無水マレイン酸（５４．４ｇ、０．５５モ
ル）に、１時間かけてトルエン（５００ｍｌ）中の３−フェニルプロピルアミン
（７９．０ｍｌ、０．５５モル）を滴加して、淡乳白色溶液を得た。２時間後に
、反応混合物を濾過し、得られた白色固体を４０℃で真空で１６時間乾燥させた
。この固体を無水酢酸（２．０ｌ）に攪拌して溶解させ、蒸気浴中で加熱した。
１０分後に酢酸ナトリウム（２３ｇ、０．２７モル）を加えた。４時間後に無水
酢酸を真空で除去し、残留する黒色固体を不飽和ブライン（４００ｍｌ）で処理
して、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4 ）、濾過し、真空で濃縮して、暗色固体を得た。粗製残留物をジクロロメタンに
溶解させ、ジクロロメタンで溶離しながらシリカゲルの大きなプラグを通して、
桃色固体を得た。次にこの固体をジイソプロピルエーテルから再結晶させ、濾過
し、４０℃で真空で乾燥させて、標題化合物をベージュ色固体（６９．６ｇ、５
９％）として得た。
【０９２８】
【化４１１】
【０９２９】 製造例８１ ６−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル］−３−ヘキシル −６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０９３０】
【化４１２】
【０９３１】 室温のメタノール（４ｍｌ）中のエチル３−（３−へキシル−６−メチル−２
−オキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）ベンゼンカルボ
キシミドエート（製造例４２、０．１３ｇ、０．３４ミリモル）に、１，２−ジ
アミノベンゼン（３７ｍｇ、０．３４ミリモル）を加え、混合物を１時間加熱し
て還流させた後、冷却し、真空で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍｌ
）に溶解させ、１０％炭酸カリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。次に水性層
をジクロロメタン（２×８ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、次に真空で濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：
１そして次に１：２）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精
製して、標題化合物を白色泡沫（６１ｍｇ、４７％）として得た。
【０９３２】
【化４１３】
【０９３３】 製造例８２ 塩化２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２− イル）−１−エタンスルホニル
【０９３４】
【化４１４】
【０９３５】 酢酸中のタウリン（８．０ｇ、６３．９ミリモル）および酢酸カリウム（６．
７ｇ、６８．３ミリモル）の懸濁液を１５分間還流させた。無水フタル酸（１０
．１ｇ、６８．４ミリモル）を加え、溶液を３時間還流させた。反応物を室温ま
で冷却し、固体を濾過して取り、冷酢酸で洗浄し、真空下、１００℃で乾燥させ
て、白色固体を得た。この固体（１４．３ｇ、５４．７ミリモル）をトルエン（
５０ｍｌ）中に懸濁させ、五塩化リン（８．１２ｇ、３９．０ミリモル）を窒素
下で加えた。反応混合物を１時間加熱して還流させた。さらに五塩化リン（８．
１２ｇ、３９．０ミリモル）を加え、反応混合物を２．５時間還流させた。褐色
がかった溶液を、形成された少量の固体からデカントした後、真空で濃縮して、
残留物を氷：水（５０：５０、１００ｍｌ）上に注ぎ、濾過した。この固体を４
５℃、真空で１６時間乾燥させて、淡褐色固体（６．４ｇ、３４％）を得た。
【０９３６】 製造例８３ ［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（クロロ）ジオキソ−λ6−スル
ファン
【０９３７】
【化４１５】
【０９３８】 ０℃、窒素下で攪拌した乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロスルホニ
ルイソシアネート（２．４ｇ、１７．０ミリモル）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノ
ール（２．２ｇ、３４．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温まで温めて、
１６時間攪拌した後、溶媒を真空で除去して、綿毛状の白色固体を得た。
【０９３９】 製造例８４ ６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［ ３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０９４０】
【化４１６】
【０９４１】 ３−ヘキシル−６−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例１１、６．３ｇ、１９．９ミリモル
）をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解させ、鉄粉末（８．５ｇ、０．１５モル）
、塩化カルシウム（０．９５ｇ、８．６ミリモル）および水（５０ｍｌ）を加え
た。反応混合物を２時間還流させた。この反応混合物を室温まで冷却して、塩化
カルシウム（０．９５ｇ、８．６ミリモル）を加え、反応混合物をさらに１６時
間還流させた。反応混合物を冷却し、濾過した後、真空で濃縮し、残留物をジク
ロロメタンと水との間に分配させて、有機層を分離し、水性層をジクロロメタン
（３×）で抽出して、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮し
た。標題化合物を橙色固体（５．７２ｇ、１００％）として得た。
【０９４２】
【化４１７】
【０９４３】 製造例８５ ３−ヘキシル−６−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−アザビシク ロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【０９４４】
【化４１８】
【０９４５】 ６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ
［３．１．０］ヘキサン−２−オン（製造例８４、１．０ｇ、３．５ミリモル）
を塩酸水溶液（２．５Ｍ、３．５ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。水（１
ｍｌ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．６ミリモル）を反応混
合物に加え、３０分間攪拌した。反応混合物を固体炭酸ナトリウムで中和した後
、水（５ｍｌ）で希釈した。反応混合物を１時間６０℃に加熱すると、その間に
水性層の上部に暗褐色油状物が形成された。この生成物をジクロロメタン（５０
ｍｌ）で抽出して、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮して、褐
色油状物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で溶離する
シリカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（
０．３４ｇ、３４％）を得た。
【０９４６】
【化４１９】
【０９４７】 製造例８６ ４−ブロモベンゼンスルホン酸２−シクロヘキシルオキシエチル
【０９４８】
【化４２０】
【０９４９】 トリエチルアミン（５．８ｍｌ）およびジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の２
−シクロヘキシルオキシ−１−プロパノール（４．０ｇ、２８ミリモル）の溶液
に、窒素下、０℃で塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（７．８７ｇ、３１ミリ
モル）を加えて、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブライン（各々１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン：
酢酸エチル（６：１ないし１：１）の勾配溶離を使用するシリカ（２００ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色結晶性固体（８．
０ｇ、８０％）として得た。
【０９５０】
【化４２１】
【０９５１】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］３６２．９；Ｃ14Ｈ19 79ＢｒＯ4Ｓ＋
Ｈの必要値 ３６３．０ 製造例８７ ２−シクロヘキシルオキシ−１−ヨードエタン
【０９５２】
【化４２２】
【０９５３】 アセトン（５ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンスルホン酸２−シクロヘキシルオ
キシエチル（製造例８６、１２０ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナト
リウム（９０ｍｇ、０．６ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で１８時間攪
拌し続けた。さらに当量のヨウ化ナトリウムを加えて、反応混合物を室温でさら
に１８時間攪拌した後、反応混合物を５時間８０℃に加熱した。得られた沈殿を
濾過し、濾液を水（１００ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で
抽出した。抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）
、真空で濃縮して、標題化合物を無色油状物（５０ｍｇ、６０％）として得た。
【０９５４】
【化４２３】
【０９５５】 製造例８８ １−［（Ｅ）−３−ブロモ−１−プロペニル］シクロヘキサン
【０９５６】
【化４２４】
【０９５７】 攪拌したジエチルエーテル（２０ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）中の（Ｅ）
−３−シクロヘキシル−２−プロペン−オール（Ａ．Ｇ．Ｍ．Ｂａｒｒｅｔｔ外
、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、１５３２５）、（１．４７ｇ、１
０．５ミリモル）の溶液に、窒素の雰囲気下、室温で三臭化リン（１．４０ｍｌ
、１５ミリモル）を滴加した。１６時間後に、反応混合物を注意深く氷水（１０
０ｍｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
真空で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で
溶離するシリカ（２０ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物を無色油状物（１．３ｇ、６１％）として得た。
【０９５８】
【化４２５】
【０９５９】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］２０３．３；Ｃ9Ｈ15 79Ｂｒ＋Ｈの必
要値 ２０３．０。 製造例８９ ４−ブロモベンゼンスルホン酸（ベンジルオキシ）エチル
【０９６０】
【化４２６】
【０９６１】 ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解させた塩化４−ブロモベンゼンスルホニル
（５．５ｇ、２１．７ミリモル）の溶液を、窒素下、０℃でトリエチルアミン（
３ｇ、２９．６ミリモル）中の２−ベンジルオキシエタノール（３．０ｇ、１９
．７ミリモル）の溶液に滴加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。
反応混合物に水（３ｍｌ）を加えた後、合わせた混合物を水（１００ｍｌ）上に
注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、そして次に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した後、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃
縮して、標題化合物を白色固体（６．９ｇ、９４％）として得た。
【０９６２】
【化４２７】
【０９６３】 製造例９０ １−［（２−ヨードエトキシ）メチル］ベンゼン
【０９６４】
【化４２８】
【０９６５】 アセトン（６０ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンスルホン酸（ベンジルオキシ）
エチル（製造例８９、６．９２ｇ、１９．５ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリ
ウム（５．８４ｇ、３９．０ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で１６時間
攪拌し続けた。得られた沈殿を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製残留物をジ
クロロメタンに溶解させ、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水（２×６
０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮して、標題
化合物を淡褐色油状物（４．５ｇ、８８％）として得た。
【０９６６】
【化４２９】
【０９６７】 製造例９１ ４−ブロモベンゼンスルホン酸３−シクロヘキシル−３−オキソプロピル
【０９６８】
【化４３０】
【０９６９】 ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンスルホン酸（Ｓ）−３−シ
クロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル（Ｊ．Ａ．Ｗｅｒｎｅｒ外、Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、５８７）、（４０ｍｇ、０．１０６ミリモル）の
溶液に、シリカ（５０ｍｇ）およびクロロクロム酸ピリジニウム（２０ｍｇ、０
．０９ミリモル）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌し続けた。反応混合
物に直接、ジクロロメタン：ヘキサン（４：１）で溶離するシリカ（５ｇ）カラ
ムクロマトグラフィーを行って、標題化合物を黄色固体（３８ｍｇ、９６％）と
して得た。
【０９７０】
【化４３１】
【０９７１】 製造例９２ ４−ブロモベンゼンスルホン酸２−アダマンチルエチル
【０９７２】
【化４３２】
【０９７３】 トリエチルアミン（６．７ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中の１−
アダマンチルエタノール（５．８ｇ、３２ミリモル）の溶液に、室温で塩化４−
ブロモベンゼンスルホニル（８．９ｇ、３５ミリモル）を加えた。この溶液を１
６時間攪拌し、塩酸水溶液（２Ｍ、１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（１
００ｍｌ）で抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）
およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮
して、標題化合物を白色結晶性固体（１１．２ｇ、８８％）として得た。
【０９７４】
【化４３３】
【０９７５】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ［ＭＨ+］４１６．３；Ｃ18Ｈ23 79ＢｒＯ3Ｓ＋
ＮＨ4の必要値 ４１６．１。 製造例９３ １−アダマンチル−２−ヨードエタン
【０９７６】
【化４３４】
【０９７７】 アセトン（２５ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンスルホン酸２−アダマンチルエ
チル（製造例９２、１．０ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（
０．７５ｇ、５ミリモル）を加えて、反応混合物を室温で７２時間攪拌し続けた
。得られた沈殿を濾過し、濾液を水（１００ｍｌ）で希釈して、ジクロロメタン
（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して、標題化合物を白色結晶性固体（０．５４ｇ
、７５％）として得た。
【０９７８】
【化４３５】
【０９７９】 製造例９４ エキソ−［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキス−６−イル］メタノール
【０９８０】
【化４３６】
【０９８１】 窒素下、−１０℃の無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の６−（３−アミノ
フェニル）−３−ヘキシル−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン−６−カルボン酸メチル（製造例９５、２５ｍｇ、０．０７２６ミリ
モル）の溶液に、１０分かけて水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラ
ン中の１Ｍ溶液、２１８μｌ、０．２１８ミリモル）を滴加した。反応物を室温
まで温めた後、１８時間加熱して還流させた。冷却した反応物を塩酸（２Ｍ、５
ｍｌ）中に注ぎ、その後水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍｌ）を用いて塩
基性化した。この混合物を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出して、有機層をブ
ライン（２５ｍｌ）で洗浄し、合わせてから乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。有機抽
出物を真空で濃縮してから、酢酸エチル：エタノール中の２Ｍアンモニア（１９
７：３）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００シリカゲル（７ｇ）上
のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を無色油状物（１５ｍｇ、７１％）と
して得た。
【０９８２】
【化４３７】
【０９８３】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）２８９．１；Ｃ18Ｈ28Ｎ2Ｏ＋Ｈの必
要値 ２８９．４ 製造例９５ エキソ６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−２，４−ジオキソ−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸メチル
【０９８４】
【化４３８】
【０９８５】 エタノール（４．３ｍｌ）および水（０．８ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−（
３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘ
キサン−６−カルボン酸メチル（製造例９６、５０ｍｇ、０．１３４ミリモル）
の溶液に、鉄粉末（６８ｍｇ、１．２１ミリモル）を加え、次に塩化カルシウム
（８ｍｇ、０．０６７ミリモル）を加えた。反応物を６時間加熱して還流させ、
冷却した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）
（商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、そして酢酸エチル：ヘキサン（４０
：６０）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００シリカゲル（１０ｇ）
上のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を淡黄色半−固体（２６ｍｇ、５６
％）として得た。
【０９８６】
【化４３９】
【０９８７】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４５．１；Ｃ19Ｈ24Ｎ2Ｏ4＋Ｈの
必要値 ３４５．４ 製造例９６ エキソおよびエンド３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオ キソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸メチル
【０９８８】
【化４４０】
【０９８９】 窒素下で攪拌した１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の１−ヘキシル−１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオン（製造例５６、１２３ｍｇ、０．６７８ミリモル）の溶
液に、２−ジアゾ−２−（３−ニトロフェニル）酢酸メチル（製造例９７、１０
０ｍｇ、０．４５２ミリモル）を加え、反応混合物を４８時間加熱して還流させ
た。冷却した混合物を真空で濃縮し、残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（１５：
８５そして次に３０：７０）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００シ
リカゲル（２０ｇ）上のクロマトグラフにかけて、２つの異性体シクロプロパン
の混合物（１４０ｍｇ）を得た。これらを分取ＨＰＬＣ（条件２）によって分離
すると、溶出の順序で、白色固体としてのエンド異性体（３０ｍｇ、１２％）、
いくつかの混合分画（４０ｍｇ、１６％）、続いて白色固体としてのエキソ異性
体（６０ｍｇ、２４％）、が得られた。
【０９９０】
【化４４１】
【０９９１】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７５；Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ6＋Ｈの
必要値 ３７５
【０９９２】
【化４４２】
【０９９３】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３７５；Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ6＋Ｈの
必要値 ３７５ 製造例９７ ２−ジアゾ−２−（３−ニトロフェニル）酢酸メチル ＵＫ−３８８５１０
【０９９４】
【化４４３】
【０９９５】 無水アセトニトリル（３５ｍｌ）中の２−（３−ニトロフェニル）酢酸メチル
（Ｃ．Ａｂｅｌｌ外、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１
、１９９４、１９９７；３．１３ｇ、１６．０ミリモル）および１，８−ジアザ
ビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（７．１８ｍｌ、７．３１ｇ、４８
．０ミリモル）の溶液に、無水アセトニトリル（５ｍｌ）中の４−アセトアミド
ベンゼンスルホニルアジド（４．８１ｇ、２０．０ミリモル）の溶液を一度に加
えた。反応混合物を窒素下、室温で４８時間攪拌した後、水（３００ｍｌ）中に
注いだ。得られた沈殿を濾過によって集め、水（５０ｍｌ）および冷メタノール
（５０ｍｌ）で洗浄して、所望の生成物を橙色／黄色固体（２．６０ｇ、７４％
）として得た。
【０９９６】
【化４４４】
【０９９７】 製造例９８ エキソ−３−［３−ヘキシル−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキス−６−イル］アニリン
【０９９８】
【化４４５】
【０９９９】 エタノール（１．５ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）中の［３−ヘキシル−６−
（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］
メチルメチルエーテル（製造例９９、１６ｍｇ、０．０４８ミリモル）の溶液に
、鉄粉末（２５ｍｇ、０．４３５ミリモル）を加え、次に塩化カルシウム（３ｍ
ｇ、０．２４ミリモル）を加えた。反応混合物を６時間加熱して還流させ、冷却
した後、酢酸エチルで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して
濾過した。濾液を真空で濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン：ヘキサン中の２Ｍアン
モニア（５０：４９：１そして次に９９：０：１）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃ
ｋ）２３０−４００メッシュシリカゲル（７ｇ）上のクロマトグラフにかけて、
所望の生成物を淡黄色油状物（１１ｍｇ、７６％）として得た。
【１０００】
【化４４６】
【１００１】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３０３；Ｃ19Ｈ30Ｎ2Ｏ＋Ｈの必要値
３０３ 製造例９９ エキソ−［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキス−６−イル］メチルメチルエーテル
【１００２】
【化４４７】
【１００３】 窒素下の水素化ナトリウム（無水ペンタンで洗浄した６０％油分散物、１３ｍ
ｇ、０．３２０ミリモル）に、無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の［３−ヘ
キシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス
−６−イル］メタノール（製造例１００、５１ｍｇ、０．１６０ミリモル）の溶
液を１０分かけて滴加した。反応物を室温で１時間攪拌し、氷−水浴中で冷却し
て、硫酸ジメチル（１８μｌ、２４ｍｇ、０．１９２ミリモル）を加えた。反応
混合物を室温までゆっくり温めてから、室温で１６時間攪拌した後、水（５ｍｌ
）の滴加によって反応停止させた。この反応混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）と
炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）との間に分配させた。分離した水性層を酢酸エチル
（２５ｍｌ）で抽出して、有機抽出物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。合わ
せた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、その後真空で濃縮した。残留物を、
酢酸エチル：ヘキサン：エタノール中の２Ｍアンモニア（２０：７９：１そして
次に４０：４９：１）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００メッシュ
シリカゲル上のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を淡黄色油状物（１６ｍ
ｇ、３０％）として得た。
【１００４】
【化４４８】
【１００５】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３３３；Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ3＋Ｈの必要
値 ３３３ 製造例１００ エキソ−［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３ ．１．０］ヘキス−６−イル］メタノール
【１００６】
【化４４９】
【１００７】 窒素下で氷−水浴中で冷却した無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の３−ヘ
キシル−６−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［
３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸メチル（製造例９６、２００ｍｇ、０．
５３４ミリモル）の溶液に、ボラン（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、２．１
４ｍｌ、２．１４ミリモル）を３０分かけて滴加した。反応混合物を室温まで温
めた後、１時間加熱して還流させた。混合物を、メタノールを注意深く添加する
ことによって反応停止させてから、１６時間加熱して還流させた。反応物を冷却
し、溶媒を真空で除去した。なおまたメタノールを加えて、混合物を１６時間加
熱して還流させた。溶媒を再度真空で除去し、この工程をさらに２回繰り返した
。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン：エタノール中の２Ｍアンモニア（４０：５
９：１）で溶離するメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００メッシュシリカゲル（
２５ｇ）上のクロマトグラフにかけて、所望の生成物を淡黄色固体（１１３ｍｇ
、６６％）として得た。
【１００８】
【化４５０】
【１００９】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１９；Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ3＋Ｈの必要
値 ３１９ 製造例１０１ ３−［３−ヘキシル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−アザビシ クロ［３．１．０］ヘキス−６−イルアニリン
【１０１０】
【化４５１】
【１０１１】 ３−ヘキシル−６−（３−アミノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造
例１０２、１７０ｍｇ、０．４６ミリモル）を、温度計および還流冷却器を取り
つけた乾燥した、窒素でフラッシしたフラスコ中で、無水テトラヒドロフラン（
５ｍｌ）に溶解させた。淡橙色の溶液を氷／メタノール浴中で−１２℃まで冷却
して、内部温度を−１０℃より低く保ちながら水素化アルミニウムリチウム（テ
トラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、０．９ｍｌ、０．９ミリモル）を滴加した。一
旦この添加が完了したら、赤橙色混合物を室温まで温め、その後１．５時間加熱
して還流させた。混合物を室温まで冷却し、残留する水素化アルミニウムリチウ
ムを、水素の発生が止まるまで塩酸水溶液（２Ｍ）を注意深く添加することによ
って反応停止させた。次にこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和して
、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、溶媒を真空で除去して、
生成物を淡褐色ガム状物（１４５ｍｇ、９３％）として得た。
【１０１２】
【化４５２】
【１０１３】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３４１．４；Ｃ19Ｈ27Ｆ3Ｎ2＋
Ｈの必要値 ３４１．４。 製造例１０２ ３−ヘキシル−６−（３−アミノフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１０１４】
【化４５３】
【１０１５】 ３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造
例１０３、１７８ｍｇ、０．４６ミリモル）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解さ
せた。鉄粉末（２２５ｍｇ、４．０ミリモル）を室温で加え、続いて水（２ｍｌ
）に溶解させた塩化カルシウム（５０ｍｇ、０．４５ミリモル）を加えた。激し
く攪拌した混合物を２時間加熱して還流させた後、室温まで冷却し、シリカのパ
ッドを通して濾過した。溶媒を真空で除去し、濾液をジクロロメタンに溶解させ
て、ワットマン・アノトップ・１０・プラス（Ｗｈａｔｍａｎ ａｎｏｔｏｐ
１０ ｐｌｕｓ）（商標）カートリッジを通して濾過した。有機混合物を真空で
濃縮して、生成物を褐色ガム状物（１７０ｍｇ、１００％）として得た。
【１０１６】
【化４５４】
【１０１７】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＮＨ4 +）３８６．５；Ｃ19Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ2
＋ＮＨ4の必要値 ３８６．４ 製造例１０３ ３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１０１８】
【化４５５】
【１０１９】 ３，３，３−トリフルオロ−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒ
ドラゾン（製造例１０４、１５０ｍｇ、０．６ミリモル）をジオキサン（１０ｍ
ｌ）に溶解させ、二酸化マンガン（６００ｍｇ、７．１ミリモル）を室温で一度
に加えた。３０分間攪拌した後、アーボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）（商標）のパッ
ドを通して濾過して、直接、攪拌したジオキサン（１０ｍｌ）中の１−ヘキシル
−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、４４ｍｇ、０．２ミリモル）
の溶液を含むフラスコ中に入れた。フィルターパッドをさらにジオキサン（４０
ｍｌ）で洗浄して、これもまた反応混合物に加えた。得られた琥珀色−黄色溶液
を室温で１６時間攪拌した。次に無色混合物を１時間加熱して還流させ、その後
室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン：エーテル（２：１）で
溶離するシリカゲル（１０ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、生成
物を白色固体（１７８ｍｇ、７４％）として得た。
【１０２０】
【化４５６】
【１０２１】 製造例１０４ ３，３，３−トリフルオロ−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノンヒド ラゾン
【１０２２】
【化４５７】
【１０２３】 ３，３，３−トリフルオロ−１−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノン［
Ｓｏｖ．Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．（英訳）、１９６６、３２、７４５、１．８ｇ、
７．７２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、ヒドラジン
一水和物（０．５６ｍｌ、１１．５８ミリモル）を室温で滴加した。反応混合物
を室温で１時間攪拌した後、４０分間加熱して還流させた。反応混合物を真空で
濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）で処理して、ジクロロメタン（４×１０ｍｌ）
で抽出した。有機抽出物を真空で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン：ヘキサン
（１：１そして次に２：１）で溶離するシリカゲル（１００ｇ）上のクロマトグ
ラフィーによって精製した。生成物を琥珀色ガム状物（１５９ｍｇ、８％）とし
て得た。
【１０２４】
【化４５８】
【１０２５】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ−Ｈ+）２４６．１ Ｃ9Ｈ8Ｆ3Ｎ3Ｏ2 −Ｈの必要値 ２４６．２。 製造例１０５ エキソ−６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン−６−カルボニトリル
【１０２６】
【化４５９】
【１０２７】 エタノール（１ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−（３−
ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６カルボニトリ
ル（製造例１０６、３ｍｇ、０．００９６ミリモル）の溶液に、鉄粉末（６ｍｇ
、０．０９６ミリモル）を加え、次に塩化カルシウム（０．６ｍｇ、０．００４
８ミリモル）を加えた。反応物を６時間加熱して還流させ、冷却した後、酢酸エ
チル（５０ｍｌ）で洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾
過した。濾液を真空で濃縮して、所望の生成物を淡黄色油状物（１．７ｍｇ、６
３％）として得た。
【１０２８】
【化４６０】
【１０２９】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ+）２８３．２；Ｃ18Ｈ25Ｎ3の必要値 ２
８３．２ 製造例１０６ エキソ−３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン−６−カルボニトリル
【１０３０】
【化４６１】
【１０３１】 無水ベンゼン（１ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６カルボアルデヒド（製造例１０７、
９ｍｇ、０．０２８ミリモル）およびジフェニルスルフィルイミン（ｄｉｐｈｅ
ｎｙｌｓｕｌｐｈｉｌｉｍｉｎｅ）一水和物（１２．５ｍｇ、０．０５７ミリモ
ル）の溶液を、窒素下で２４時間加熱して還流させた。溶媒を真空で除去して、
残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０そして次に５０：５０）で溶離す
るメルク（Ｍｅｒｃｋ）２３０−４００メッシュシリカゲル（５ｇ）上のクロマ
トグラフにかけて、所望の生成物を淡黄色油状物（３ｍｇ、３４％）として得た
。
【１０３２】
【化４６２】
【１０３３】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１４．２；Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ2＋Ｈの
必要値 ３１４．２ 製造例１０７ エキソ−３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキサン−６−カルバルデヒド
【１０３４】
【化４６３】
【１０３５】 無水ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中の［３−ヘキシル−６−（３−ニトロ
フェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メタノール（
製造例１００、５０ｍｇ、０．１５７ミリモル）の溶液に、無水トリエチルアミ
ン（１３１μｌ、０．９４１ミリモル）を加え、続いて無水ジメチルスルホキシ
ド（０．７ｍｌ）中の三酸化硫黄−ピリジン錯体（７５ｍｇ、０．４７１ミリモ
ル）の溶液を加えた。反応混合物を窒素下、室温で４０時間攪拌した後、ジクロ
ロメタン（２５ｍｌ）中に注いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を
用いて塩基性化した。分離した水性層をジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出し、
合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、その後真空で濃縮して、所望の
生成物を淡黄色油状物（９ｍｇ、１８％）として得た。
【１０３６】
【化４６４】
【１０３７】 製造例１０８ Ｎ−｛［６−（３−アミノフェニル）−３−ヘキシル−３−アザビシクロ［３． １．０］ヘキス−６−イル］メチル｝アセトアミド
【１０３８】
【化４６５】
【１０３９】 エタノール（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）中のＮ−｛３−ヘキシル−６−（３
−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メチ
ル｝アセトアミド（製造例１０９、８４ｍｇ、０．２３４ミリモル）の溶液に、
鉄粉末（１２０ｍｇ、２．１５ミリモル）および塩化カルシウム（１６ｍｇ、０
．１４ミリモル）を加えた。混合物を攪拌し、１・１／４時間加熱して還流させ
た後、冷却し、熱エタノールで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）
を通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、褐色残留物を得て、これをジクロロ
メタン（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間に分配させると、界面にいくらかの不溶
性物質が残った。各相を分離して、水性層をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で再
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮して、標
題化合物を金色油状物（６８ｍｇ、７７％）として得た。
【１０４０】
【化４６６】
【１０４１】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３３０．３；Ｃ20Ｈ31Ｎ3Ｏ＋Ｈの必
要値 ３３０．３。 製造例１０９ Ｎ−｛３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１ ．０］ヘキス−６−イル］メチル｝アセトアミド
【１０４２】
【化４６７】
【１０４３】 無水ジクロロメタン（２ｍｌ）中の［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニ
ル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］メチルアミン（製造
例１１０、８０ｍｇ、０．２３４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１６
ｍｌ、０．３５ミリモル）の溶液を窒素下で攪拌し、塩化アセチル（０．０２５
ｍｌ、０．３５ミリモル）で処理し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（２、
３個の結晶）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、真空で濃縮
して、黄色固体（２０５ｍｇ）を得た。この粗製固体を、ジクロロメタン：エタ
ノール：０．８８アンモニア（３００：８：１そして次に５０：８：１）で溶離
するシリカゲル（１０ｇ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標
題化合物を黄色固体（８４ｍｇ、１００％）として得た。
【１０４４】
【化４６８】
【１０４５】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３６０．２；Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3＋Ｈの
必要値 ３６０．２。 製造例１１０ ［３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［３．１．０ ］ヘキス−６−イル］メチルアミン
【１０４６】
【化４６９】
【１０４７】 窒素下で攪拌した無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−
（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］
ヘキサン−６−カルボニトリル（製造例１１１、２５０ｍｇ、０．７３２ミリモ
ル）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１．０
Ｍ、２．９ｍｌ、２．９ミリモル）を滴加した。反応混合物を２時間還流温度に
加熱した後、冷却し、乾燥メタノール（２ｍｌ）で反応停止させた。メタノール
中の溶液を１８時間加熱して還流させた後、真空で濃縮した。残留物をメタノー
ル（約５ｍｌ）に再溶解させ、３時間還流温度に加熱し、続いて真空で蒸発乾固
した。この工程をさらに１回繰り返し、大規模（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）乾燥を行
って、褐色油状物（２７０ｍｇ）を得て、これを、ジクロロメタン：エタノール
：０．８８アンモニア（１５０：８：１）で溶離するシリカゲル（１３ｇ）上の
カラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって標題化合物を橙色油
状物（１２４ｍｇ、５３％）として得た。
【１０４８】
【化４７０】
【１０４９】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３１８．２；Ｃ20Ｈ29Ｎ3Ｏ3＋Ｈの
必要値 ３１８．２。 製造例１１１ ３−ヘキシル−６−（３−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−３−アザビシ クロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボニトリル
【１０５０】
【化４７１】
【１０５１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の２−クロロ−２−（３−ニトロ
フェニル）アセトニトリル（製造例１１２、１０３ｍｇ、０．５２４ミリモル）
および１−ヘキシル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（製造例５６、７９ｍｇ
、０．４６３ミリモル）の溶液を３０分かけて、０℃で攪拌したＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（４ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）中の炭酸カリウム（１２０ｍ
ｇ、０．８６８ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．２２ミリモ
ル）のスラリーに滴加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温まで
温めた。室温で２時間攪拌した後、混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチ
ル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空
で濃縮して残留物を得て、これを、ヘキサン：酢酸エチル（５：１そして次に３
：１）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。
これにより標題化合物を褐色針状物（４７ｍｇ、３２％）として得た。
【１０５２】
【化４７２】
【１０５３】 製造例１１２ ２−クロロ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル
【１０５４】
【化４７３】
【１０５５】 ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニ
ル）アセトニトリル（製造例１１３、１．０ｇ、５．６２ミリモル）の溶液を室
温で攪拌し、ピリジン（０．１ｍｌ、１．２４ミリモル）で処理し、続いて塩化
チオニル（０．８２ｍｌ、１１．２ミリモル）を５分かけて滴加した。混合物を
静かに加熱して還流させ、３０分後に溶媒を蒸発によって除去して、淡黄色固体
を得た。これを、ヘキサン：酢酸エチル（３：１そして次に２：１）で溶離する
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色
結晶性固体（９８０ｍｇ、８９％）として得た。
【１０５６】
【化４７４】
【１０５７】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ+）１９５．６；Ｃ8Ｈ5ＣｌＮ2Ｏ2の
必要値 １９６．０。 製造例１１３ ２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）アセトニトリル
【１０５８】
【化４７５】
【１０５９】 ０℃で攪拌したジクロロメタン（３０ｍｌ）中の３−ニトロベンズアルデヒド
（５．０ｇ、３３．１ミリモル）の溶液にシアン化トリメチルシリル（４．６３
ｍｌ、３４．７ミリモル）を加えた。室温で６時間攪拌した後、ヨウ化亜鉛（２
１０ｍｇ、０．６６ミリモル）を加えると反応混合物が温まり、穏やかな還流が
起こった。３０分後に、反応混合物を塩酸（２Ｍ、１００ｍｌ）およびジエチル
エーテル（１５０ｍｌ）で処理し、１６時間激しく攪拌した。各相を分離して、
水性相をさらにジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して残留物を得て、これを、ヘキ
サン：酢酸エチル（３：１そして次に１：１）で溶離するシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって精製した。これにより標題化合物を透明油状物（５
．０ｇ、８５％）として得た。
【１０６０】
【化４７６】
【１０６１】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ−Ｈ+）１７７．０；Ｃ8Ｈ6Ｎ2Ｏ3−
Ｈの必要値 １７７．０。 製造例１１４ Ｎ−［３−（６−メチル−３−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ アセチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メ タンスルホンアミド
【１０６２】
【化４７７】
【１０６３】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチル
）フェニル酢酸（６３ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール一水和物（５０ｍｇ、０．３３ミリモル）および１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４
ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスル
ホンアミドの塩酸塩（製造例５３、１００ｍｇ、０．３３ミリモル）および炭酸
水素ナトリウム（２８ｍｇ、０．３４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温
で１８時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物
を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカ
ゲル（５ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを
使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（２００：８：１）
で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をガラス様油状物
（７０ｍｇ、４７％）として得た。
【１０６４】
【化４７８】
【１０６５】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４５２．８；Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ＋
Ｈの必要値 ４５３．１。 製造例１１５ Ｎ−｛３−［３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルカルボニル） −６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝ メタンスルホンアミド
【１０６６】
【化４７９】
【１０６７】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の２−インダンカルボン酸（Ｅ
．Ｄ．ＢｅｒｇｍａｎｎおよびＥ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
、１９６１、２６、３５５５、１００ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）およ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１
７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ
−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フ
ェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミ
リモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した
。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を
加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカ
ゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジ
を使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１
）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（１
１７ｍｇ、４３％）として得た。
【１０６８】
【化４８０】
【１０６９】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１１．２；Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈ
の必要値 ４１１．２。 製造例１１６ Ｎ−（３−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）アセチル］−６− メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタン スルホンアミド
【１０７０】
【化４８１】
【１０７１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の２−（１−ベンゾチオフェン
−３−イル）酢酸（１１８ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、
０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（
６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メ
タンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）お
よびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合
物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反
応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（
１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）
、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（１０
ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、
ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離す
るクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（９９ｍｇ、３
４％）として得た。
【１０７２】
【化４８２】
【１０７３】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４４１．１；Ｃ23Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2＋Ｈ
の必要値 ４４１．１。 製造例１１７ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ ル）アセチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル ）メタンスルホンアミド
【１０７４】
【化４８３】
【１０７５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）酢酸（１１７ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７
０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−
［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェ
ニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリ
モル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。
反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加
えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ 2 ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲ
ル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを
使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）
で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（５８
ｍｇ、２０％）として得た。
【１０７６】
【化４８４】
【１０７７】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４３８．２；Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｈ
の必要値 ４３８．２ 製造例１１８ Ｎ−（３−｛３−［３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−６−メチル −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホ ンアミド
【１０７８】
【化４８５】
【１０７９】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の３−（４−フルオロフェニル
）プロパン酸（１０４ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．
８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−
メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタン
スルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）および
トリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合物を
室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混
合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０
ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（１０ｇ）
を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジク
ロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（１００ｍｇ、３６
％）として得た。
【１０８０】
【化４８６】
【１０８１】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１７．３；Ｃ22Ｈ25ＦＮ2Ｏ3Ｓ＋
Ｈの必要値 ４１７．２。 製造例１１９ Ｎ−（３−｛３−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］−６−メ チル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンス ルホンアミド
【１０８２】
【化４８７】
【１０８３】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）プロパン酸（３５ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール一水和物（２６ｍｇ、０．１７ミリモル）および１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４ｍｇ、０．２３
ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスル
ホンアミドの塩酸塩（製造例５３、５２ｍｇ、０．１７ミリモル）およびトリエ
チルアミン（３３ｍｇ、０．３３ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７
２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢
酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）お
よび飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真
空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（１０ｇ）を充填し
たセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタ
ン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグ
ラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（３８ｍｇ、５１％）として
得た。
【１０８４】
【化４８８】
【１０８５】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４６６．８；Ｃ22Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3Ｓ
＋Ｈの必要値 ４６７．１。 製造例１２０ Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロパノイ ル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニ ル）メタンスルホンアミド
【１０８６】
【化４８９】
【１０８７】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の３−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）プロパン酸（１２０ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）お
よび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（
１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物を
Ｎ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）
フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６
ミリモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理し
た。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）
を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリ
カゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッ
ジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：
１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡沫（
１０７ｍｇ、３８％）として得た。
【１０８８】
【化４９０】
【１０８９】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４４３．２；Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ
の必要値 ４４３．２。 製造例１２１ Ｎ−（３−｛３−［２−（５−クロロ−３−チエニル）アセチル］−６−メチル −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホ ンアミド
【１０９０】
【化４９１】
【１０９１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の２−（５−クロロ−３−チエ
ニル）酢酸（Ｔ．Ｌ．ＣａｉｒｎｓおよびＢ．Ｃ．ＭｃＫｕｓｉｃｋ、Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．、１９５０、１５、７９０；１０９ｍｇ、０．６２ミリモル）の
溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミ
リモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後
、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−
６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ
、０．６６ミリモル）およびトリエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル
）で処理した。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（
１０ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を水（１０ｍｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留
物を、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノー
ル：０．８８アンモニア（２５０：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによ
って精製して粗生成物を得て、これをさらに、シリカゲル（１０ｇ）を充填した
セプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン
：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離して精製して、標
題化合物を白色泡沫（５１ｍｇ、１９％）として得た。
【１０９２】
【化４９２】
【１０９３】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２５．２；Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ2 ＋Ｈの必要値 ４２５．１。 製造例１２２ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（３−メチル−３−フェニルブタノイル）−３− アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミ ド
【１０９４】
【化４９３】
【１０９５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の３−メチル−３−フェニルブ
タン酸（Ｆ．Ｃ．Ｗｈｉｔｍｏｒｅ、Ｃ．Ａ．ＷｅｉｓｇｅｒｂｅｒおよびＡ．
Ｃ．Ｓｈａｂｉｃａ Ｊｒ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４３、６５ 、１４６９；１１０ｍｇ、０．６２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物（１００ｍｇ、０．６６ミリモル）および１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ、０．８
８ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メ
チル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンス
ルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２００ｍｇ、０．６６ミリモル）およびト
リエチルアミン（１３３ｍｇ、１．３２ミリモル）で処理した。反応混合物を室
温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加えて、反応混合
物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍ
ｌ）および飽和ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過
し、真空で濃縮して、淡褐色油状物を得た。残留物を、シリカゲル（８ｇ）を充
填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カ
ートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（２５
０：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して淡黄色油状物を得
て、これをさらに、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−パク（Ｓｅｐ−Ｐａ
ｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８ア
ンモニア（３００：８：１）で溶離して精製して、標題化合物を白色泡沫（７０
ｍｇ、２６％）として得た。
【１０９６】
【化４９４】
【１０９７】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２７．４；Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈ
の必要値 ４２７．２。 製造例１２３ Ｎ−（３−｛３−［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］−６− メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタン スルホンアミド
【１０９８】
【化４９５】
【１０９９】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の３−（１Ｈ−インドール−３
−イル）プロパン酸（２３５ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０ｍｇ、
１．７７ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（
６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メ
タンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３ミリモル）およ
び炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６ミリモル）で処理した。反応混合物
を室温で７２時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（２０ｍｌ）を加えて、反応
混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２
０ｍｌ）および飽和ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
濾過し、真空で濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗生成物をジクロロメタン（
１０ｍｌ）とともに振盪することによって精製し、濾過後に濾液を真空で濃縮し
て、淡黄色固体を得て、これをさらに、シリカゲル（１０ｇ）を充填したセプ−
パク（Ｓｅｐ−Ｐａｋ）（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタ
ノール：０．８８アンモニア（３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物を白色固体（２３５ｍｇ、４３％）として得た。
【１１００】
【化４９６】
【１１０１】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４３８．１；Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｈ
の必要値 ４３８．２。 製造例１２４ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（４−ピリジニル）プロパノイル］−３− アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミ ド
【１１０２】
【化４９７】
【１１０３】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の３−（４−ピリジニル）プロパ
ン酸（Ｅ．Ａ．Ｈａｌｌｉｎａｎ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９ 、６０９、９６ｍｇ、０．６３５ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール一水和物（９６ｍｇ、０．６２７ミリモル）および１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２２ｍｇ、０．６３
６ミリモル）を加えた。室温で５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メ
チル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンス
ルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、１９３ｍｇ、０．６３５ミリモル）および
炭酸水素ナトリウム（１６０ｍｇ、１．９０７ミリモル）で処理した。反応混合
物を室温で５日間攪拌した後、水（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）との間
に分配させた。各層を分離して、水性層をジクロロメタン（２×５ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して
、褐色油状物（２６０ｍｇ）を得た。残留物を、シリカゲル（８ｇ）を充填した
ビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリ
ッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア（３００：８
：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をピンクの
泡沫（１００ｍｇ、６２％）として得た。
【１１０４】
【化４９８】
【１１０５】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４００．２；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ
＋Ｈの必要値 ４００．２。 ＩＲ？ｍａｘ（ポリエチレンカード）／ｃｍ-1：１３２８（ｗ）、１４４７（ｗ
）、１６０６（ｍ）、１６２２（ｍ）、２９１５（ｍ）。
【１１０６】 製造例１２５ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−チエニル）プロパノイル］−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１０７】
【化４９９】
【１１０８】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−（２−チエニル）プロパ
ン酸（２００ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０ｍｇ、１．７７ミリモ
ル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホン
アミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３ミリモル）および炭酸水素ナ
トリウム（２２０ｍｇ、２．６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で３時
間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸エ
チル（１×３０ｍｌおよび２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水
（１５ｍｌ）および飽和ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4
）、真空で濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗生成物をメタノール（５ｍｌ）
中で音波処理して、標題化合物をオフホワイトの固体（３５０ｍｇ、６６％、融
点１８４．５℃）として得た。
【１１０９】
【化５００】
【１１１０】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０５．１；Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2 ＋Ｈの必要値 ４０５．１。 製造例１２６ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−チエニル）プロパノイル］−３−ア ザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１１１】
【化５０１】
【１１１２】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−（３−チエニル）プロパ
ン酸（２００ｍｇ、１．２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０ｍｇ、１．７７ミリモ
ル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−
３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホン
アミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３ミリモル）および炭酸水素ナ
トリウム（２２０ｍｇ、２．６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で７２
時間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸
エチル（１×２０ｍｌおよび２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
水（１５ｍｌ）および飽和ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、真空で濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗生成物をメタノール（５ｍｌ
）中で音波処理して、標題化合物をオフホワイトの固体（３３０ｍｇ、６３％、
融点１７９．７℃）として得た。
【１１１３】
【化５０２】
【１１１４】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０５．１；Ｃ20Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2 ＋Ｈの必要値 ４０５．１。 製造例１２７ Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−６−メチル−３ −アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンア ミド
【１１１５】
【化５０３】
【１１１６】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の１−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸（２０１ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０ｍｇ、１．７７ミ
リモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチ
ル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスル
ホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３ミリモル）および炭酸水
素ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で
一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物を酢酸
エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍｌ）で処
理すると、淡黄色固体が沈殿した。二相混合物を濾過して、３８０ｍｇの淡黄色
固体を得た。二相濾液を分離して、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃
縮して、さらに８０ｍｇの淡黄色固体を得た。合わせた淡黄色固体をメタノール
中で６０℃まで温め、そしてゆっくり室温まで冷却して、標題化合物をオフホワ
イトの固体（３４０ｍｇ、６３％）として濾過によって集めた。
【１１１７】
【化５０４】
【１１１８】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１１．１；Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓ
＋Ｈの必要値 ４１１．１。 製造例１２８ Ｎ−（３−｛３−［３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２− イル）プロパノイル］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス− ６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１１９】
【化５０５】
【１１２０】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−（５−フルオロ−３−メ
チル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン酸（ＥＰ ５１０３９８ Ａ２に
記載された方法に従って製造した、２００ｍｇ、０．９０ミリモル）の溶液に、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１５４ｍｇ、１．００ミリモル）
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（２６２ｍｇ、１．３６ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合
物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イ
ル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、３０８ｍｇ、０．
９０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｇ、１．８０ミリモル）で
処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ
）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して
、３５０ｍｇの褐色粘稠油状物を得た。このものは、それ以上精製しなかった。
【１１２１】
【化５０６】
【１１２２】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４７０．２；Ｃ25Ｈ28ＦＮ3Ｏ3
Ｓ＋Ｈの必要値 ４７０．２。 製造例１２９ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（２−ピリジニル）プロパノイル］−３− アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホンアミ ド
【１１２３】
【化５０７】
【１１２４】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の３−（２−ピリジニル）プロパ
ン酸（ＷＯ ９７３００４５ Ａ１に記載された方法に従って製造した、３２ｍ
ｇ、０．２１２ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和
物（３２ｍｇ、０．２０９ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２１４ミリモル）を加え
た。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビ
シクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩
酸塩（製造例５３、６４ｍｇ、０．２１２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム
（３６ｍｇ、０．４２４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で５日間攪拌
した。水（５ｍｌ）を加えて、反応混合物をジクロロメタン（３×５ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して、７０
ｍｇの褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・
フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し
、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（４００：８：１、次に
３００：８：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
を無色油状物（１７ｍｇ、２０％）として得た。
【１１２５】
【化５０８】
【１１２６】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋Ｈ+）４００．２；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3
Ｓ＋Ｈの必要値 ４００．２。 Ｍ／Ｚ（ＭＮａ+）４２２．２；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｎａの必要値 ４２２．２
。 ＩＲ？ｍａｘ（ポリエチレンカード）／ｃｍ-1：２３６０（ｓ）、２３４１（ｍ
）、１６２４（ｍ）、１４３７（ｗ）、１２３８（ｗ）、１１５４（ｗ）。
【１１２７】 製造例１３０ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［３−（３−メチル−２−チエニル）プロパノイ ル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンス ルホンアミド
【１１２８】
【化５０９】
【１１２９】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の３−（３−メチル−２−チエ
ニル）プロパン酸（Ｊ．Ｗ．ＭｃＦａｒｌａｎｄ外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、
１９７０、１３、１１３、２００ｍｇ、１．１７ミリモル）の溶液に、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール一水和物（２００ｍｇ、１．３１ミリモル）および１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３４０
ｍｇ、１．７７ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−
［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェ
ニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３２ミリ
モル）および炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ、２．３８ミリモル）で処理した
。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）を加え
て、反応混合物を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物
を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して、６２０
ｍｇの褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・
フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し
、ヘキサン：酢酸エチル（３０分かけて１００：０から０：１００まで）、そし
て次に酢酸エチル：メタノール（５分かけて１００：０から０：１００まで）で
溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物（２４
４ｍｇ、５０％）として得た。
【１１３０】
【化５１０】
【１１３１】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１９．１；Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ2 ＋Ｈの必要値 ４１９．１。 Ｍ／Ｚ（ＭＮａ+）４４１．１；Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｎａの必要値 ４４１．１
。
【１１３２】 製造例１３１ Ｎ−（３−｛３−［３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］−６−メチル− ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホン アミド
【１１３３】
【化５１１】
【１１３４】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−（２−クロロフェニル）
プロパン酸（２００ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物（１８７ｍｇ、１．２２ミリモル）および１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１８ｍｇ、１．６
６ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−
メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタン
スルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４００ｍｇ、１．３２ミリモル）および
炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ、２．３８ミリモル）で処理した。反応混合物
を室温で３日間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混
合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空で濃縮して、５１０ｍｇの淡褐
色油状物を得た。ジクロロメタン（５ｍｌ）中で室温で５分間音波処理し、続い
て濾過して、標題化合物をオフホワイトの固体（１２４ｍｇ、２７％）として得
た。
【１１３５】
【化５１２】
【１１３６】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４３３．１；Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ
＋Ｈの必要値 ４３３．１。 製造例１３２ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−チエニル）−２−プロペノ イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタン スルホンアミド
【１１３７】
【化５１３】
【１１３８】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−チエニル
）−２−プロペン酸（２００ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール一水和物（２２５ｍｇ、１．４７ミリモル）および１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２８ｍｇ
、１．７１ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３
−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル
］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル
）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．６８ミリモル）で処理した。反
応混合物を室温で７日間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１０ｍｌ）と酢酸エ
チル（１５ｍｌ）との間での分配を試みると、淡黄色固体が生成され、これを濾
過によって集めた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中で室温で５分間音波処理し、続
いて濾過して、標題化合物をオフホワイトの固体（４３０ｍｇ、７２％）として
得た。
【１１３９】
【化５１４】
【１１４０】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０３．１；Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2＋Ｈ
の必要値 ４０３．１。 製造例１３３ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−チエニル）−２−プロペノ イル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタン スルホンアミド
【１１４１】
【化５１５】
【１１４２】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（２−チエニル
）−２−プロペン酸（２００ｍｇ、１．０８ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール一水和物（２２５ｍｇ、１．４７ミリモル）および１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２８ｍｇ
、１．７１ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物をＮ−［３
−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル
］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル
）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．６８ミリモル）で処理した。反
応混合物を室温で７日間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）と酢酸エ
チル（２０ｍｌ）との間での分配を試みると、淡黄色固体が生成され、これを濾
過によって集めた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中で室温で５分間音波処理し、続
いて濾過して、標題化合物をオフホワイトの固体（３３７ｍｇ、７７％）として
得た。
【１１４３】
【化５１６】
【１１４４】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４０３．０；Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2＋Ｈ
の必要値 ４０３．１。 製造例１３４ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（３−メチル−２−チエニル）− ２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェ ニル）メタンスルホンアミド
【１１４５】
【化５１７】
【１１４６】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（３−メチル−
２−チエニル）−２−プロペン酸（２００ｍｇ、１．００ミリモル）の溶液に、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２１２ｍｇ、１．３９ミリモル）
および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（３５２ｍｇ、１．８４ミリモル）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合
物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イ
ル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４１４ｍｇ、１．
３６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．６８ミリモル）で
処理した。反応混合物を室温で７日間攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍ
ｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間での分配を試みると、淡黄色固体が生成さ
れ、これを濾過によって集めた。ジクロロメタン（５ｍｌ）中で室温で５分間音
波処理し、続いて濾過して、標題化合物をオフホワイトの固体（２８０ｍｇ、６
７％）として得た。
【１１４７】
【化５１８】
【１１４８】 ＭＳ（サーモスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１７．１；Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2＋Ｈ
の必要値 ４１７．１。 製造例１３５ １−（３−ニトロフェニル）−１−エタノンヒドラゾン
【１１４９】
【化５１９】
【１１５０】 工業用メタノール変性アルコール（１．２ｌ）中の３−ニトロアセトフェノン
（２００ｇ、１．１２モル）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１４０ｍｌ、２．
２５モル）を加え、反応混合物を２時間加熱して還流させた。水（１．２ｌ）を
加えて、反応混合物を室温まで冷却した。得られた沈殿を濾過によって集めて、
標題化合物を黄色結晶性固体（１８０ｇ、８２％）として得た。
【１１５１】
【化５２０】
【１１５２】 製造例１３６ ６−メチル−６−（２−ニトロフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−３ −アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１１５３】
【化５２１】
【１１５４】 ジオキサン（１ｌ）中の１−（３−ニトロフェニル）−１−エタノンヒドラゾ
ン（製造例１３５、１００ｇ、０．５６モル）の溶液に酸化マンガン（IV）（２
００ｇ、２．３モル）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。懸濁液を
、ジオキサン（約２００ｍｌ）で洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標
）を通して濾過した。この濾液に１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ピロー
ル−２，４−ジオン（製造例８０、１１０ｇ、０．５４モル）を加えて、反応混
合物を室温で４時間攪拌した後、１６時間加熱して還流させた。反応混合物を室
温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物をメタノール（５００ｍｌ）中で研和し
、沈殿を濾過によって集めて、標題化合物を白色結晶性固体（１２１ｇ、６５％
）として得た。
【１１５５】
【化５２２】
【１１５６】 製造例１３７ １−（２−ニトロフェニル）−１−エタノンヒドラゾン
【１１５７】
【化５２３】
【１１５８】 エタノール（５０ｍｌ）中の２’−ニトロアセトフェノン（８．２６ｇ、５０
．００ミリモル）の溶液に、ヒドラジン一水和物（４．８５ｍｌ、１００ミリモ
ル）を加え、反応混合物を５時間７０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却
し、水（１００ｍｌ）を加えた。５日後に、反応混合物を真空で濃縮して約１０
０ｍｌとして、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。各層を分離して、水
性層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ
（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮して、約８．０ｇの粗製黄色油状物を得た。これを
、シリカゲル（９０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ
Ｆｌａｓｈ）４０Ｍ（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：ジエチル
エーテル（１９：１）で溶離する２バッチのクロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物を粘稠な黄色油状物（４．２０ｇ、４５％）として得た。
【１１５９】
【化５２４】
【１１６０】 製造例１３８ ３−ヘキシル−６−メチル−６−（２−ニトロフェニル）−３−アザビシクロ［ ３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１１６１】
【化５２５】
【１１６２】 ジオキサン（５０ｍｌ）中の１−（２−ニトロフェニル）−１−エタノンヒド
ラゾン（製造例１３７、４．００ｇ、２２．３ミリモル）の溶液に酸化マンガン
（IV）（４．２７ｇ、４９．２ミリモル）を加え、続いて飽和水酸化カリウムエ
タノール溶液（２．０ｍｌ）を加えて、反応混合物を室温で４時間攪拌した。懸
濁液を、ジオキサン（約１５０ｍｌ）で洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）
（商標）を通して濾過して、濃赤色溶液を得た。この溶液に１−ヘキシル−１Ｈ
−ピロール−２，４−ジオン（製造例５６、４．０５ｇ、２２．４ミリモル）を
加えて、反応混合物を室温で一晩攪拌した後、２４時間加熱して還流させた。反
応混合物を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通して濾過し
、真空で濃縮して、粗製暗褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（９０ｇ）を
充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｍ（商標
）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：ヘキサン（２：１）で溶離する２バ
ッチのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物のジアステレオマーの
８：１エキソ：エンド混合物を淡褐色油状物（８８０ｍｇ、１２％）として得た
。
【１１６３】
【化５２６】
【１１６４】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：ｍ／ｚ（ＭＨ+）３３１．２；Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4＋
Ｈの必要値 ３３１．２。 ｍ／ｚ（ＭＮａ+）３５３．１；Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ4＋Ｎａの必要値 ３５３．１。
【１１６５】 製造例１３９ ６−（２−アミノフェニル）−３−ヘキシル−６−メチルアザビシクロ［３．１ ．０］ヘキサン−２，４−ジオン
【１１６６】
【化５２７】
【１１６７】 テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−ヘキシル−６−メチル−６−（２−
ニトロフェニル）アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオン（製造
例１３８、８８０ｍｇ、２．６６ミリモル）の溶液に、５％木炭上パラジウム［
ジョンソン・マシー（Ｊｏｈｎｓｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ）型８７、５０ｍｇ）
を加え、反応混合物を室温で水素（６０ｐｓｉ）の雰囲気下に４時間置いた。触
媒を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（商標）を通す濾過によって除去して、濾液を
真空で濃縮した。残留物を、シリカゲル（＜１ｇ）の小プラグを通し、ジクロロ
メタンで溶離してフラッシして、標題化合物のエキソ異性体のみを淡黄色油状物
（３１０ｍｇ、３９％）として得た。
【１１６８】
【化５２８】
【１１６９】 ＭＳ（サーモスプレイ）：ｍ／ｚ（ＭＨ+）３０１．１；Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2＋Ｈの
必要値 ３０１．２。 製造例１４０ ２−［３−ヘキシル−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６ −イル］フェニルアミン
【１１７０】
【化５２９】
【１１７１】 窒素下、０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の６−（２−アミノフェニ
ル）−３−ヘキシル−６−メチルアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４
−ジオン（製造例１３９、３１０ｍｇ、１．０３ミリモル）の溶液に、テトラヒ
ドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの１．０Ｍ溶液（２．５ｍｌ、２．
５ミリモル）を滴加して、反応混合物を室温で４時間攪拌し続けた。迅速に攪拌
した反応混合物を逐次、水（２．５ｍｌ）、炭酸ナトリウム（２．５ｇ）および
酢酸エチル（２５ｍｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し
、真空で濃縮した。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッ
シュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、酢酸
エチル：ヘキサン：０．８８０アンモニア（２５：７５：１）で溶離するクロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物を淡黄色油状物（１２３ｍｇ、４４
％）として得た。
【１１７２】
【化５３０】
【１１７３】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：ｍ／ｚ（ＭＨ+）２６７．２；Ｃ18Ｈ22Ｎ2＋Ｈの
必要値 ２６７．２。 製造例１４１ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペ ノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタ ンスルホンアミド
【１１７４】
【化５３１】
【１１７５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール一水和物（２２４ｍｇ、１．４６ミリモル）および１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０６ｍｇ、１．６０ミリ
モル）の溶液を、（Ｅ）−３−（２−ピリジニル）−２−プロペン酸（１９７ｍ
ｇ、１．３２ミリモル）に加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［
３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニ
ル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４０４ｍｇ、１．３２ミリモ
ル）および炭酸水素ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６４ミリモル）に加えた。反
応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０
ｍｌ）を加えた。二相混合物を、ウアットマン・マイクロフィルトレーション・
デヴァイス・フィルター・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａ
ｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）を通して濾過することによ
って分離し、得られた有機抽出物を、窒素流を用いて濃縮して、３７７ｍｇの粗
製暗褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・
フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使用
し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（１００：２：１）で
溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（１７２
ｍｇ、３３％）として得た。
【１１７６】
【化５３２】
【１１７７】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）３９８；Ｃ21Ｈ23Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｈ
の必要値 ３９８。 製造例１４２ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペ ノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタ ンスルホンアミド
【１１７８】
【化５３３】
【１１７９】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物（１１２ｍｇ、０．７３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８０ミリモ
ル）の溶液を、（Ｅ）−３−（２−キノリニル）−２−プロペン酸（Ｍ．Ｈａｍ
ａｎａ、Ｋ．ＦｕｎａｋｏｓｈｉおよびＹ．Ｋｕｃｈｉｎｏ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍ．Ｂｕｌｌ．、１９７４、２２、１８０６；１３１ｍｇ、０．６６ミリモル
）に加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３
−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンア
ミドの塩酸塩（製造例５３、２０２ｍｇ、０．６６ミリモル）および炭酸水素ナ
トリウム（１１０ｍｇ、１．３２ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一晩
攪拌した後、水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた。二相混
合物を、ウアットマン・マイクロフィルトレーション・デヴァイス・フィルター
・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ
Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）を通して濾過することによって分離し、得られた有
機抽出物を、窒素流を用いて濃縮して、４００ｍｇの粗製暗赤色油状物を得た。
これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａ
ｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エ
タノール：０．８８０アンモニア（１００：２：１）で溶離するクロマトグラフ
ィーによって精製して、標題化合物をクリーム色固体（２０６ｍｇ、７０％）と
して得た。
【１１８０】
【化５３４】
【１１８１】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４４８；Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｈ
の必要値 ４４８。 製造例１４３ Ｎ−（３−｛３−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパノイル ］−６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル ）メタンスルホンアミド
【１１８２】
【化５３５】
【１１８３】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物（１１２ｍｇ、０．７３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８０ミリモ
ル）の溶液を、３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）プロパン酸（Ｐ．
ＢａｕｄｅｔおよびＣ．Ｏｔｔｅｎ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９７０
、５３、１６８３；１３７ｍｇ、０．６６ミリモル）に加えた。室温で１５分間
攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０
］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、
２０２ｍｇ、０．６６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．
３２ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）
およびジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた。二相混合物を、ウアットマン・マイ
クロフィルトレーション・デヴァイス・フィルター・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ
Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）
を通して濾過することによって分離し、得られた有機抽出物を、窒素流を用いて
濃縮して、３２６ｍｇの粗製暗緑色固体を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）
を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商
標）カートリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニ
ア（１００：２：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化
合物をオフホワイトの固体（２２８ｍｇ、７６％）として得た。
【１１８４】
【化５３６】
【１１８５】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４５６；Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ2＋Ｈ
の必要値 ４５６。 製造例１４４ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル） −２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フ ェニル）メタンスルホンアミド
【１１８６】
【化５３７】
【１１８７】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物（１１２ｍｇ、０．７３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８０ミリモ
ル）の溶液を、（Ｅ）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロペン酸
（Ｆ．Ｆｒｅｅｍａｎ、Ｌ．Ｙ．Ｃｈａｎｇ、Ｊ．Ｃ．ＫａｐｐｏｓおよびＬ．
Ｓｕｍａｒｔａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、１４６０；１０８
ｍｇ、０．６６ミリモル）に加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−
［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェ
ニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２０２ｍｇ、０．６６ミリ
モル）および炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３２ミリモル）に加えた。
反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（５
ｍｌ）を加えた。二相混合物を、ウアットマン・マイクロフィルトレーション・
デヴァイス・フィルター・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａ
ｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）を通して濾過することによ
って分離し、得られた有機抽出物を、窒素流を用いて濃縮して、２９０ｍｇの粗
製クリーム色固体を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填したビオテージ
・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カートリッジを使
用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（１００：２：１）
で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体（１９
１ｍｇ、７０％）として得た。
【１１８８】
【化５３８】
【１１８９】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１２；Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ＋Ｈ
の必要値 ４１２。 製造例１４５ Ｎ−（３−｛６−メチル−３−［（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメチル）フェ ニル）−２−プロペノイル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イ ル｝フェニル）メタンスルホンアミド
【１１９０】
【化５３９】
【１１９１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール一水和物（１１２ｍｇ、０．７３ミリモル）および１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５３ｍｇ、０．８０ミリモ
ル）の溶液を、（Ｅ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−プ
ロペン酸（１４３ｍｇ、０．６６ミリモル）に加えた。室温で１５分間攪拌した
後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス
−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、２０２ｍ
ｇ、０．６６ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（１１０ｍｇ、１．３２ミリ
モル）に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、水（１０ｍｌ）およびジ
クロロメタン（５ｍｌ）を加えた。二相混合物を、ウアットマン・マイクロフィ
ルトレーション・デヴァイス・フィルター・チューブ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｍｉｃ
ｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ）を通して
濾過することによって分離し、得られた有機抽出物を、窒素流を用いて濃縮して
、３６４ｍｇの粗製褐色油状物を得た。これを、シリカゲル（４０ｇ）を充填し
たビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ）４０Ｓ（商標）カー
トリッジを使用し、ジクロロメタン：エタノール：０．８８０アンモニア（１０
０：２：１）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄
色油状物（２４０ｍｇ、７８％）として得た。
【１１９２】
【化５４０】
【１１９３】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４６５；Ｃ23Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3Ｓ＋
Ｈの必要値 ４６５。 製造例１４６ Ｎ−｛３−［６−メチル−３−（４−フェニルブタノイル）−３−アザビシクロ ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【１１９４】
【化５４１】
【１１９５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の４−フェニルブタン酸（２１
９ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物（２２５ｍｇ、１．４８ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８２ｍｇ、１．９８ミリモル）を加
えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−メチル−３−アザ
ビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの
塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル）および炭酸水素ナトリウ
ム（２２５ｍｇ、２．７ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し
た後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（２０
、１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥
させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、無色油状物（５４０ｍｇ）を得
た。これを、シリカゲル（８ｇ）を充填したビオテージ・フラッシュ（Ｂｉｏｔ
ａｇｅ Ｆｌａｓｈ）１２（商標）カートリッジを使用し、ヘキサン：酢酸エチ
ル（３０分かけて１００：０から０：１００まで）、そして次に酢酸エチル：メ
タノール（５分かけて１００：０から０：１００まで）で溶離するクロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物を無色ガラス状物（３６０ｍｇ、５９％）
として得た。
【１１９６】
【化５４２】
【１１９７】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４１３；Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ3Ｓ＋Ｈ
の必要値 ４１３。 製造例１４７ Ｎ−（３−｛３−［３−（２−メトキシフェニル）プロパノイル］−６−メチル −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル｝フェニル）メタンスルホ ンアミド
【１１９８】
【化５４３】
【１１９９】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の３−（２−メトキシフェニル
）プロパン酸（２４０ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール一水和物（２２５ｍｇ、１．４８ミリモル）および１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８２ｍｇ、１．
９８ミリモル）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６
−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタ
ンスルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル）およ
び炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．７ミリモル）で処理した。反応混合物
を室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加え、反応混合物
を酢酸エチル（２０、１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、暗淡黄色固
体（４７０ｍｇ）を得た。粗生成物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で音波処理
し、濾過によって集めて、標題化合物をオフホワイトの固体（２２０ｍｇ、３９
％）として得た。
【１２００】
【化５４４】
【１２０１】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２９；Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ＋Ｈ
の必要値 ４２９。 製造例１４８ Ｎ−｛３−［３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−６−メチル −３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル］フェニル｝メタンスルホ ンアミド
【１２０２】
【化５４５】
【１２０３】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の１−ベンゾチオフェン−２−
カルボン酸（２３６ｍｇ、１．３３ミリモル）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール一水和物（２２５ｍｇ、１．４８ミリモル）および１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８２ｍｇ、１．９
８ミリモル）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、混合物をＮ−［３−（６−
メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イル）フェニル］メタン
スルホンアミドの塩酸塩（製造例５３、４４９ｍｇ、１．４８ミリモル）および
炭酸水素ナトリウム（２２５ｍｇ、２．７ミリモル）で処理した。反応混合物を
室温で一晩攪拌した後、真空で濃縮した。水（１５ｍｌ）を加えて、反応混合物
を酢酸エチル（２０、１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色固体
（５４５ｍｇ）を得た。粗生成物を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中で音波処理し
、濾過によって集めて、標題化合物をオフホワイトの固体（４１０ｍｇ、７２％
）として得た。
【１２０４】
【化５４６】
【１２０５】 ＭＳ（エレクトロスプレイ）：Ｍ／Ｚ（ＭＨ+）４２７；Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｓ2＋Ｈ
の必要値 ４２７。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年７月１３日（２０００．７．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、環“Ａｒ”は、ベンゾ縮合していてよいフェニルまたは５員若しくは６
員ヘテロアリール環であり； Ｒ1は、単独の場合、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＹ2ＷＹ1、Ｈｅｔ1、Ａ
Ｄ、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ8またはＯＥであり、 Ｙ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニルであり（このアルキルおよびア
ルケニルはそれぞれ、アリール、アリールオキシまたはＨｅｔ1で置換されてい
てよい）、 Ｗは、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｐ（Ｙ1）＝Ｏ、Ｐ（Ｙ1）＝Ｓであり、 Ｙ1は、Ｃ1-10アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルカノ
イルオキシ、ＣＯＮＨ2、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ＮＨ2、アリール、モノ
−またはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル、フタルイミジル、
Ｈｅｔ1より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていて
よい）、Ｈｅｔ1、アリール（Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルおよびハロゲ
ンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい）
、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2またはＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、 Ｈｅｔ1は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有
する複素環式基であって、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアル
キル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6ハロシクロアルキル、
＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＳｉＲ19aＲ19bＲ19c、ＣＯＮ20aＲ20b、ＮＲ20 a Ｒ20b、ＳＲ21a、ＮＲ21bＳＯ2Ｒ22a、ＮＲ21cＣ（Ｏ）ＯＲ22b、ＮＲ21dＣＯ
Ｒ22dおよびＣ1-6アルコキシカルボニルより独立して選択される１個またはそれ
以上の置換基で置換されていてよい最大３個までの環（好ましくは、ヘテロアリ
ール基、ベンゾ−またはピリド縮合していてよいヘテロアリール）を含んでいて
よいものであり、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ
）−または−Ｓ（Ｏ2）−基の一部分として存在することができ、その環中の炭
素原子は、カルボニル残基の一部分として存在することができ； Ｒ19a、Ｒ19b、Ｒ19cは、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキルまたはアリールで
あり、 Ｒ20aおよびＲ20bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール、（
Ｃ1-4アルキル）フェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフェ
ニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ
、ＮＯ2、ＮＨ2および／またはハロゲンで置換されていてよく、または Ｒ20aおよびＲ20bは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個また
はそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2およ
び／またはハロゲンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてよい４〜６員環を形成することができ、 Ｒ21a、Ｒ21b、Ｒ21cおよびＲ21dは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル
、アリールまたはＣ1-4アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよ
びアルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、ハロゲン、ＮＨ2で置換されていてよく、 Ｒ22a、Ｒ22bおよびＲ22cは、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、アリールま
たはＣ1-4アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフ
ェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ＮＯ2、ハロゲン、ＮＨ2で置換されていてよく、 Ａは、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレンまたはＣ2-4アルキニレンであり
、それぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン
および／またはＯＨで置換されていてよく、 Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ25Ｒ26、ＣＯＮＲ25Ｒ26、ＮＨＲ27、ＣＯ2Ｒ28
、ＣＯＲ29、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ29であり、または ＡＤは、ＣＮ、ＮＲ25Ｒ26、ＣＯＮＲ25Ｒ26であり、 ここで、Ｒ25およびＲ26は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-8シ
クロアルキル、アリール、Ｃ1-4アルキルフェニル（このＣ1-3アルキル、Ｃ3-8
シクロアルキル、アリールおよびＣ1-4アルキルフェニルはそれぞれ、１個また
はそれ以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよび／またはＣ1-4アルコキシ
で置換されていてよい（この後者のＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシはそれ
ぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよい））であるかまたは、 Ｒ25およびＲ26は、それらが結合しているＮ原子と一緒になっていて、Ｎ、Ｏ
およびＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を包含していて
よい４〜７員複素環式環を形成することができ、この環は、１個またはそれ以上
のＣ1-4アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2および／またはハロゲンで置換さ
れていてよく、 Ｒ27は、ＣＯＲ30、ＣＯ2Ｒ31a、ＳＯ2Ｒ31bであり、 Ｒ28およびＲ29は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアル
キル、アリールまたはＣ1-4アルキルフェニルであり、このＣ1-6アルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキル、アリールおよびＣ1-4アルキルフェニルはそれぞれ、１個また
はそれ以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシで置換されて
いてよく（この後者のＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシはそれぞれ、１個ま
たはそれ以上のハロゲンで置換されていよい）、 Ｒ30は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-8 シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ1-4アルキルフェニル、
フェニル（Ｃ1-4）アルコキシであり（このＣ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
、Ｃ1-4アルキルフェニルおよびフェニル（Ｃ1-4）アルコキシはそれぞれ、１個
またはそれ以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシで置換さ
れていよい（この後者のアルキルおよびアルコキシは、１個またはそれ以上のハ
ロゲンで置換されていよい））、 Ｒ31aおよびＲ31bは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
ル、アリールまたはＣ1-4アルキルフェニルであり、それぞれ、１個またはそれ
以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されてい
てよく、この後者のアルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上
のハロゲンで置換されていよく、 Ｅは、Ｈ、ＣＯＮＲ32Ｒ33、ＣＳＮＲ32Ｒ33、ＣＯＲ34、ＣＯ2Ｒ34、ＣＯＣ
Ｈ（Ｒ34a）ＮＨ2、Ｒ35、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ35a、ＣＨＲ35bＣＯ2Ｒ35a、ＣＨ2ＯＣ
Ｏ2Ｒ35c、ＣＨＲ35dＯＣＯ2Ｒ35c、ＣＯＣＲ36＝ＣＲ37ＮＨ2、ＣＯＣＨＲ36Ｃ
ＨＲ37ＮＨ2またはＰＯ（ＯＲ38）2であり、 Ｒ32およびＲ33は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ3-10アルキルアルケニル、Ｃ3- 7 シクロアルキル（Ｃ1-4アルキルで置換されていてよい）、フェニル（（Ｘ）n
で置換されていてよい）、Ｃ1-10アルキル（Ｃ4-7シクロアルキル（Ｃ1-4アルキ
ルで置換されていてよい）、または（Ｘ）nで置換されていてよいフェニルで置
換されていよい）であり、または Ｒ32およびＲ33は、それらが結合しているＮ原子と一緒になることができ、Ｎ
、ＯおよびＳより選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよい５〜８員複素環
を形成することができ、この複素環は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換さ
れていてよいＣ1-4アルキルで置換されていてよく、 Ｒ34は、Ｈ；Ｃ4-7シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置
換されていてよい）；フェニル（（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ 33 、ＣＯＮＲ32Ｒ33および／またはＯＨで置換されていてよい）；またはＣ1-6
アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ4-7シクロアルキル（１個または
それ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい）またはフェニル（（Ｘ）n、Ｃ 1-4 アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ33、ＣＯＮＲ32Ｒ33および／またはＯＨで置
換されていてよい）で置換されていよい）であり、 Ｒ34aは、Ｈ；Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ4-7シクロ
アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい）または
フェニル（（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ33、ＣＯＮＲ32Ｒ33お
よび／またはＯＨで置換されていてよい）で置換されていよい）；Ｃ4-7シクロ
アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい）；フェ
ニル（（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ33、ＣＯＮＲ32Ｒ33および
／またはＯＨで置換されていてよい）；または天然に存在するアミノ酸置換基で
あり、 Ｒ35は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シク
ロアルキル；フェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイル、Ｎ
ＨＲ32、ＣＯＮ（Ｒ32）2および／またはＯＨで置換されていてよい）；Ｃ1-6ア
ルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シクロ
アルキル、またはフェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイル
、ＮＨＲ32、ＣＯＮ（Ｒ32）2および／またはＯＨで置換されていてよい）で置
換されていよい）；Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4アルキル）；フェニル（Ｃ1-4）ア
ルキルオキシ（Ｃ1-4）アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニ
ル；シンナミル；またはトリメチルシリルであり、 Ｒ35a、Ｒ35b、Ｒ35cおよびＲ35dは、それぞれ独立して、Ｈ；１個またはそれ
以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シクロアルキル；１個またはそ
れ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニル；またはＣ1-6アルキル（１個ま
たはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シクロアルキル、また
は１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニルで置換されてい
てよい）であり、 Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ3-6アルキルアルケニル；Ｃ4-7 シクロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニル
；またはＣ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていて
よいＣ4-7シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されてい
てよいフェニルで置換されていよい）であり、 Ｒ38は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シク
ロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニル；ま
たはＣ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい
Ｃ4-7シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよ
いフェニルで置換されていよい）であり、 Ｒ2は、単独の場合、Ｈまたはハロゲンであり；または Ｒ1およびＲ2は、隣接する炭素原子に結合した場合、それらが結合している炭
素原子と一緒になることができ、Ｈｅｔ1aであってよく； Ｈｅｔ1aは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有
する複素環式基であって、最大３個までの環を含んでいてよい（好ましくは、ベ
ンゾ縮合していてよい５〜７員複素環式環である）基であり、この基は、ＯＨ、
＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシおよび
Ｃ1-4ハロアルコキシより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置
換されていてよく、このＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコ
キシ基およびＣ1-4ハロアルコキシ基は、１個またはそれ以上のＣ3-6シクロアル
キル、アリール（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてよく、このアリール基は、
１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシで置換されていてよく、この後者のＣ1-4ア
ルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基およびＣ1-4ハロアルコキ
シ基は、１個またはそれ以上のＮＲ23Ｒ24、ＮＲ23Ｓ（Ｏ）nＲ24、ＮＲ23Ｃ（
Ｏ）mＲ24で置換されていてよく、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは
、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−基の一部分として存在することがで
き、 このＲ23およびＲ24は、単独の場合、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1 -4 ハロアルキルであり、または Ｒ23およびＲ24は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｏまた
はＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよい４
〜６員複素環式環を形成することができ、この複素環式環は、１個またはそれ以
上のハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基お
よび／またはＣ1-4ハロアルコキシ基で置換されていてよく、 Ｒ3は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル
、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキルオキシ、Ｃ4-9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ
、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＹ2ＷＹ1、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニルであり（このアルキル基、
アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１個またはそれ以上のＣＮ、ハロ
ゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルキルオ
キシカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ3-8
シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、Ｃ4-9シクロアルカノイル、アリ
ール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12 Ｒ13および／またはＮＹ2ＷＹ1で置換されていてよい）、 Ｒ4は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニルまたはＣ3-10アルキニルであり、
これら基はそれぞれ、ｓｐ3炭素によってＮ原子に結合していて、１個またはそ
れ以上のＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；Ｃ1-6アルコキシ（アリールで置換されていて
よい）；アリールオキシ（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（１
個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ＯＨ、＝Ｏおよび／またはＮＹ2ＷＹ1で置
換されていてよい）；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；Ｃ2-6アルカノイル；Ｃ2-6
アルカノイルオキシ；Ｃ3-8シクロアルキル；Ｃ3-8シクロアルキルオキシ；Ｃ4- 9 シクロアルカノイル；アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキ
ル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）
、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ＯＨ、＝Ｏおよび／またはＮＹ2Ｗ
Ｙ1で置換されていてよい）；複素環（ベンゾ縮合していてよいし且つ１個また
はそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／ま
たはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ1-4ハ
ロアルコキシおよび／またはＮＹ2ＷＹ1で置換されていてよい）；ヘテロシクリ
ルオキシ（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以
上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、
ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ1-4ハロアルコキシおよび／またはＮＹ2ＷＹ1で置換されていて
よい）；アダマンチル；またはＺＢＮＲ14Ｒ15で置換されていてよく、 Ｚは、直接結合、ＣＯまたはＳ（Ｏ）n基であり、 Ｂは（ＣＨ2）pであり、 Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、また
は Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ16、Ｏ
および／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複
素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置
換されていてよく、 Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニ
ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
であり、または Ｒ14およびＲ15は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ16、Ｏ
および／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複
素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置
換されていてよく、 Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（Ｃ1-6アルキレン）（
Ｃ3-8シクロアルキル）または（Ｃ1-6アルキレン）アリールであり、 Ｒ5およびＲ8は、単独の場合、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであり
、または Ｒ5およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-8シク
ロアルキル環を形成することができ、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、単独の場合、Ｈであり、または Ｒ5およびＲ6またはＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
Ｃ3-8シクロアルキル環を形成することができ、 Ｘは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキルまた
はＣ1-4ハロアルコキシであり、 ｍは、１または２であり； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり； ｑは、０または１であり； “天然に存在するアミノ酸置換基”は、次の天然のアミノ酸、グリシン、アラ
ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、
チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニンまた
はプロリンのいずれか一つに存在するα置換基を意味し； “ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される最大４個まで
のヘテロ原子を含有する芳香環であり、そしてその環中にＳ原子が存在する場合
、それは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−基の一部分として存在す
ることができ、そしてこれは、いずれかの利用可能な１個または複数の原子によ
って化合物の残りの部分に結合していてよく； “複素環”は、１個、２個または３個の環を含有する基であって、Ｎ、Ｏおよ
びＳより選択される最大４個までの環ヘテロ原子および最大１８個までの環炭素
原子を含有する基であり； “アリールオキシ”等の定義に含まれる“アリール”は、フェニル、ナフチル
およびインダニルより選択される基を意味し、いずれかの利用可能な１個または
複数の原子によって化合物の残りの部分に結合していてよく； “アルキル”基、“アルケニル”基および“アルキニル”基は、直鎖状であり
うるしまたは炭素原子の数が許すならば分岐状であることができ； “シクロアルキル”基は、炭素原子の数が許すならば多環式でありうる］ を有する化合物であって； 但し、該化合物は、 （ａ）６−モルホリノ−６−フェニル−３−メチルアザビシクロ［３．１．０
］ヘキサン； （ｂ）６，６−ジフェニル−３−メチルアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
； （ｃ）６，６−ジフェニル−３−エチルアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン
； （ｄ）６，６−ジフェニル−３−ｎ−ブチルアザビシクロ［３．１．０］ヘキ
サン；または （ｅ）６，６−ジフェニル−３−ベンジルアザビシクロ［３．１．０］ヘキサ
ン のいずれでもないという条件付きである化合物、またはその薬学的にまたは獣医
学的に許容しうる誘導体である物質。
【化２】 を有する基である請求項１〜１０のいずれかに記載の物質。
【化３】 を有する請求項１に記載の物質。
【化４】 を有する化合物と、式III Ｚ1−ＷＹ1 III （式中、Ｚ1は、ハロゲンまたはＹ1ＳＯ2Ｏ−のような適当な脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｂ）ｑが０であり、Ｒ6およびＲ7が両方ともＨである式Ｉの化合物に関して
、適当な還元剤を用いた、式IV
【化５】 を有する化合物の還元； （ｃ）ｑが０であり、Ｒ9およびＲ10が両方ともＨである式Ｉの化合物に関し
て、適当な還元剤を用いた、式Ｖ
【化６】 を有する化合物の還元； （ｄ）ｑが０であり、Ｒ1およびＲ2が、隣接する炭素原子に結合し且つそれら
が結合している炭素原子と一緒になって、Ｈｅｔ1aであり、ここにおいて、Ｈｅ
ｔ1aがイミダゾロ単位である式Ｉの化合物に関して、式VI
【化７】 を有する該当する化合物と、式VII ＲyＣＯ2Ｈ VII （式中、Ｒyは、Ｈ、またはＨｅｔ1a（上に定義の通り）上の任意の置換基のい
ずれか、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ハロアルキルである） を有する化合物との反応； （ｅ）ｑが０である場合、式VIII
【化８】 を有する化合物と、式IX Ｒ4−Ｌｇ IX （式中、Ｌｇは脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｆ）ｑが０であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10が全てＨである式Ｉの化合物
に関して、適当な還元剤を用いた、式Ｘ
【化９】 を有する化合物の還元； （ｇ）ｑが０であり、Ｒ1がＯＨである式Ｉの化合物に関して、Ｙ2がＨである
上に定義の式IIの化合物と、フルオロホウ酸および亜硝酸イソアミルとを反応さ
せること； （ｈ）ｑが０であり、Ｒ1がＣｌである式Ｉの化合物に関して、Ｙ2がＨである
上に定義の式IIの化合物と亜硝酸ナトリウムとを希酸の存在下で反応させた後、
濃酸の存在下で塩化銅（Ｉ）と反応させること； （ｉ）ｑが１である式Ｉの化合物に関して、ｑが０である式Ｉの化合物と、水
性過酸化水素のような適当な酸化剤とを反応させること；または （ｊ）ｑが０である式Ｉの化合物に関して、式XXXI
【化１０】 （式中、Ｒ4aＣＨ2は、上に定義のＲ4と同様の意味を有する） を有する該当する化合物の還元によることを含み、望まれるまたは必要な場合は
得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体に変換する
ことまたはその逆を行うことからなる、上記方法。
【化１１】 （式中、置換基は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
【化１２】 （式中、Ｌ1は脱離基［ハロ（例えば、クロロまたはブロモ）など］であり、Ｌ2 は脱離基（Ｃ1-3アルコキシなど）であり、そして他の置換基は請求項１に定義
の通りである） を有する化合物。
【化１３】 （式中、Ｌ3は、標準的な官能基置換または変換技術を用いて官能基変換するこ
とができる基（例えば、シアノ）であり、他の置換基は請求項１に定義の通りで
ある） を有する化合物。
【化１４】 （式中、置換基は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
【化１５】 （式中、Ｐｇは窒素保護基であり、他の置換基は請求項１に定義の通りである）
を有する化合物であって、但し、６，６−ジフェニル−３−ベンジルアザビシク
ロ［３．１．０］ヘキサンではないという条件付きである化合物。
【化１６】 （式中、置換基は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
【化１７】 （式中、置換基は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
【化１８】 （式中、置換基は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4192 Ａ６１Ｋ 31/4192 31/4196 31/4196 31/4245 31/4245 31/428 31/428 31/4439 31/4439 31/4709 31/4709 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 1/10 1/10 15/00 15/00 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 19/00 19/00 25/24 25/24 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/06 401/06 401/10 401/10 401/12 401/12 403/04 403/04 403/06 403/06 403/10 403/10 403/12 403/12 405/06 405/06 409/06 409/06 409/10 409/10 413/12 413/12 417/06 417/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クルック，ロバート・ジェームズ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ギブソン，スティーヴン・ポール イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ラン，グラハム イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ペットマン，アラン・ジョン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB02 BB06 BB07 CC06 CC12 CC14 CC25 CC26 CC42 CC58 CC62 CC92 DD08 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 BC13 BC17 BC38 BC39 BC60 BC71 BC84 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA12 ZA66 ZA71 ZA81 ZA89 ZA96 ZB13 ZC39 ZC42 4C204 BB01 CB08 DB01 EB01 FB10 GB03 GB13

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、環“Ａｒ”は、ベンゾ縮合していてよいフェニルまたは５員若しくは６
    員ヘテロアリール環であり； Ｒ1は、単独の場合、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＹ2ＷＹ1、Ｈｅｔ1、Ａ
    Ｄ、ＣＯ2Ｒ7、Ｃ（Ｏ）Ｒ8、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ8またはＯＥであり、 Ｙ2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニルであり（このアルキルおよびア
    ルケニルはそれぞれ、アリール、アリールオキシまたはＨｅｔ1で置換されてい
    てよい）、 Ｗは、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｐ（Ｙ1）＝Ｏ、Ｐ（Ｙ1）＝Ｓであり、 Ｙ1は、Ｃ1-10アルキル（ハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルカノ
    イルオキシ、ＣＯＮＨ2、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、ＮＨ2、アリール、モノ
    −またはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ3-8シクロアルキル、フタルイミジル、
    Ｈｅｔ1より独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていて
    よい）、Ｈｅｔ1、アリール（Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキルおよびハロゲ
    ンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい）
    、ＮＨ2、Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2またはＮＨ（Ｃ1-6アルキル）であり、 Ｈｅｔ1は、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有
    する複素環式基であって、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアル
    キル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6ハロシクロアルキル、
    ＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、ＳｉＲ19aＲ19bＲ19c、ＣＯＮ20aＲ20b、ＮＲ20 a Ｒ20b、ＳＲ21a、ＮＲ21bＳＯ2Ｒ22a、ＮＲ21cＣ（Ｏ）ＯＲ22b、ＮＲ21dＣＯ
    Ｒ22dおよびＣ1-6アルコキシカルボニルより独立して選択される１個またはそれ
    以上の置換基で置換されていてよい最大３個までの環（好ましくは、ヘテロアリ
    ール基、ベンゾ−またはピリド縮合していてよいヘテロアリール）を含んでいて
    よいものであり、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ
    ）−または−Ｓ（Ｏ2）−基の一部分として存在することができ、その環中の炭
    素原子は、カルボニル残基の一部分として存在することができ； Ｒ19a、Ｒ19b、Ｒ19cは、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキルまたはアリールで
    あり、 Ｒ20aおよびＲ20bは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール、（
    Ｃ1-4アルキル）フェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフェ
    ニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ
    、ＮＯ2、ＮＨ2および／またはハロゲンで置換されていてよく、または Ｒ20aおよびＲ20bは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１個また
    はそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2およ
    び／またはハロゲンより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
    されていてよい４〜６員環を形成することができ、 Ｒ21a、Ｒ21b、Ｒ21cおよびＲ21dは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル
    、アリールまたはＣ1-4アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよ
    びアルキルフェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
    ルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、ハロゲン、ＮＨ2で置換されていてよく、 Ｒ22a、Ｒ22bおよびＲ22cは、それぞれ独立して、Ｃ1-6アルキル、アリールま
    たはＣ1-4アルキルフェニルであり、このアルキル、アリールおよびアルキルフ
    ェニルはそれぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｏ
    Ｈ、ＮＯ2、ハロゲン、ＮＨ2で置換されていてよく、 Ａは、Ｃ1-4アルキレン、Ｃ2-4アルケニレンまたはＣ2-4アルキニレンであり
    、それぞれ、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン
    および／またはＯＨで置換されていてよく、 Ｄは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ25Ｒ26、ＣＯＮＲ25Ｒ26、ＮＨＲ27、ＣＯ2Ｒ28
    、ＣＯＲ29、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ29であり、または ＡＤは、ＣＮ、ＮＲ25Ｒ26、ＣＯＮＲ25Ｒ26であり、 ここで、Ｒ25およびＲ26は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-8シ
    クロアルキル、アリール、Ｃ1-4アルキルフェニル（このＣ1-3アルキル、Ｃ3-8
    シクロアルキル、アリールおよびＣ1-4アルキルフェニルはそれぞれ、１個また
    はそれ以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよび／またはＣ1-4アルコキシ
    で置換されていてよい（この後者のＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシはそれ
    ぞれ、１個またはそれ以上のハロゲンで置換されていよい））であるかまたは、 Ｒ25およびＲ26は、それらが結合しているＮ原子と一緒になっていて、Ｎ、Ｏ
    およびＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を包含していて
    よい４〜７員複素環式環を形成することができ、この環は、１個またはそれ以上
    のＣ1-4アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2および／またはハロゲンで置換さ
    れていてよく、 Ｒ27は、ＣＯＲ30、ＣＯ2Ｒ31a、ＳＯ2Ｒ31bであり、 Ｒ28およびＲ29は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアル
    キル、アリールまたはＣ1-4アルキルフェニルであり、このＣ1-6アルキル、Ｃ3- 8 シクロアルキル、アリールおよびＣ1-4アルキルフェニルはそれぞれ、１個また
    はそれ以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシで置換されて
    いてよく（この後者のＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシはそれぞれ、１個ま
    たはそれ以上のハロゲンで置換されていよい）、 Ｒ30は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-8 シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ1-4アルキルフェニル、
    フェニル（Ｃ1-4）アルコキシであり（このＣ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ
    、Ｃ1-4アルキルフェニルおよびフェニル（Ｃ1-4）アルコキシはそれぞれ、１個
    またはそれ以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシで置換さ
    れていよい（この後者のアルキルおよびアルコキシは、１個またはそれ以上のハ
    ロゲンで置換されていよい））、 Ｒ31aおよびＲ31bは、それぞれ独立して、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキ
    ル、アリールまたはＣ1-4アルキルフェニルであり、それぞれ、１個またはそれ
    以上のＮＯ2、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシで置換されてい
    てよく、この後者のアルキルおよびアルコキシはそれぞれ、１個またはそれ以上
    のハロゲンで置換されていよく、 Ｅは、Ｈ、ＣＯＮＲ32Ｒ33、ＣＳＮＲ32Ｒ33、ＣＯＲ34、ＣＯ2Ｒ34、ＣＯＣ
    Ｈ（Ｒ34a）ＮＨ2、Ｒ35、ＣＨ2ＣＯ2Ｒ35a、ＣＨＲ35bＣＯ2Ｒ35a、ＣＨ2ＯＣ
    Ｏ2Ｒ35c、ＣＨＲ35dＯＣＯ2Ｒ35c、ＣＯＣＲ36＝ＣＲ37ＮＨ2、ＣＯＣＨＲ36Ｃ
    ＨＲ37ＮＨ2またはＰＯ（ＯＲ38）2であり、 Ｒ32およびＲ33は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ3-10アルキルアルケニル、Ｃ3- 7 シクロアルキル（Ｃ1-4アルキルで置換されていてよい）、フェニル（（Ｘ）n
    で置換されていてよい）、Ｃ1-10アルキル（Ｃ4-7シクロアルキル（Ｃ1-4アルキ
    ルで置換されていてよい）、または（Ｘ）nで置換されていてよいフェニルで置
    換されていよい）であり、または Ｒ32およびＲ33は、それらが結合しているＮ原子と一緒になることができ、Ｎ
    、ＯおよびＳより選択される追加のヘテロ原子を含んでいてよい５〜８員複素環
    を形成することができ、この複素環は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換さ
    れていてよいＣ1-4アルキルで置換されていてよく、 Ｒ34は、Ｈ；Ｃ4-7シクロアルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置
    換されていてよい）；フェニル（（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ 33 、ＣＯＮＲ32Ｒ33および／またはＯＨで置換されていてよい）；またはＣ1-6
    アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ4-7シクロアルキル（１個または
    それ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい）またはフェニル（（Ｘ）n、Ｃ 1-4 アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ33、ＣＯＮＲ32Ｒ33および／またはＯＨで置
    換されていてよい）で置換されていよい）であり、 Ｒ34aは、Ｈ；Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ4-7シクロ
    アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい）または
    フェニル（（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ33、ＣＯＮＲ32Ｒ33お
    よび／またはＯＨで置換されていてよい）で置換されていよい）；Ｃ4-7シクロ
    アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい）；フェ
    ニル（（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイルオキシ、ＮＲ32Ｒ33、ＣＯＮＲ32Ｒ33および
    ／またはＯＨで置換されていてよい）；または天然に存在するアミノ酸置換基で
    あり、 Ｒ35は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シク
    ロアルキル；フェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイル、Ｎ
    ＨＲ32、ＣＯＮ（Ｒ32）2および／またはＯＨで置換されていてよい）；Ｃ1-6ア
    ルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シクロ
    アルキル、またはフェニル（１個またはそれ以上の（Ｘ）n、Ｃ1-4アルカノイル
    、ＮＨＲ32、ＣＯＮ（Ｒ32）2および／またはＯＨで置換されていてよい）で置
    換されていよい）；Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ1-4アルキル）；フェニル（Ｃ1-4）ア
    ルキルオキシ（Ｃ1-4）アルキル；テトラヒドロピラニル；テトラヒドロフラニ
    ル；シンナミル；またはトリメチルシリルであり、 Ｒ35a、Ｒ35b、Ｒ35cおよびＲ35dは、それぞれ独立して、Ｈ；１個またはそれ
    以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シクロアルキル；１個またはそ
    れ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニル；またはＣ1-6アルキル（１個ま
    たはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シクロアルキル、また
    は１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニルで置換されてい
    てよい）であり、 Ｒ36およびＲ37は、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ3-6アルキルアルケニル；Ｃ4-7 シクロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニル
    ；またはＣ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていて
    よいＣ4-7シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されてい
    てよいフェニルで置換されていよい）であり、 Ｒ38は、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよいＣ4-7シク
    ロアルキル；１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよいフェニル；ま
    たはＣ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置換されていてよい
    Ｃ4-7シクロアルキル、または１個またはそれ以上の（Ｘ）nで置換されていてよ
    いフェニルで置換されていよい）であり、 Ｒ2は、単独の場合、Ｈまたはハロゲンであり；または Ｒ1およびＲ2は、隣接する炭素原子に結合した場合、それらが結合している炭
    素原子と一緒になることができ、Ｈｅｔ1aであってよく； Ｈｅｔ1aは、Ｎ、ＯおよびＳより選択される最大４個までのヘテロ原子を含有
    する複素環式基であって、最大３個までの環を含んでいてよい（好ましくは、ベ
    ンゾ縮合していてよい５〜７員複素環式環である）基であり、この基は、ＯＨ、
    ＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシおよび
    Ｃ1-4ハロアルコキシより独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置
    換されていてよく、このＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコ
    キシ基およびＣ1-4ハロアルコキシ基は、１個またはそれ以上のＣ3-6シクロアル
    キル、アリール（Ｃ1-6）アルキルで置換されていてよく、このアリール基は、
    １個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4ア
    ルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシで置換されていてよく、この後者のＣ1-4ア
    ルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基およびＣ1-4ハロアルコキ
    シ基は、１個またはそれ以上のＮＲ23Ｒ24、ＮＲ23Ｓ（Ｏ）nＲ24、ＮＲ23Ｃ（
    Ｏ）mＲ24で置換されていてよく、そして環中にＳ原子が存在する場合、それは
    、−Ｓ−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−基の一部分として存在することがで
    き、 このＲ23およびＲ24は、単独の場合、独立して、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1 -4 ハロアルキルであり、または Ｒ23およびＲ24は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｏまた
    はＳより選択される１個またはそれ以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよい４
    〜６員複素環式環を形成することができ、この複素環式環は、１個またはそれ以
    上のハロゲン、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基お
    よび／またはＣ1-4ハロアルコキシ基で置換されていてよく、 Ｒ3は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル
    、Ｃ2-6アルカノイル、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8 シクロアルキルオキシ、Ｃ4-9シクロアルカノイル、アリール、アリールオキシ
    、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＹ2ＷＹ1、Ｃ 1-6 アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニルであり（このアルキル基、
    アルケニル基およびアルキニル基はそれぞれ、１個またはそれ以上のＣＮ、ハロ
    ゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルキルオ
    キシカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ3-8
    シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、Ｃ4-9シクロアルカノイル、アリ
    ール、アリールオキシ、ヘテロアリール、飽和複素環、ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12 Ｒ13および／またはＮＹ2ＷＹ1で置換されていてよい）、 Ｒ4は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニルまたはＣ3-10アルキニルであり、
    これら基はそれぞれ、ｓｐ3炭素によってＮ原子に結合していて、１個またはそ
    れ以上のＯＨ；ＣＮ；ハロゲン；Ｃ1-6アルコキシ（アリールで置換されていて
    よい）；アリールオキシ（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（１
    個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ1- 4 アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ＯＨ、＝Ｏおよび／またはＮＹ2ＷＹ1で置
    換されていてよい）；Ｃ1-6アルコキシカルボニル；Ｃ2-6アルカノイル；Ｃ2-6
    アルカノイルオキシ；Ｃ3-8シクロアルキル；Ｃ3-8シクロアルキルオキシ；Ｃ4- 9 シクロアルカノイル；アリール（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキ
    ル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）
    、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシ、ＯＨ、＝Ｏおよび／またはＮＹ2Ｗ
    Ｙ1で置換されていてよい）；複素環（ベンゾ縮合していてよいし且つ１個また
    はそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以上のＣＮおよび／ま
    たはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ1-4ハ
    ロアルコキシおよび／またはＮＹ2ＷＹ1で置換されていてよい）；ヘテロシクリ
    ルオキシ（１個またはそれ以上のハロゲン、Ｃ1-6アルキル（１個またはそれ以
    上のＣＮおよび／またはハロゲンで置換されていてよい）、Ｃ1-4アルコキシ、
    ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ1-4ハロアルコキシおよび／またはＮＹ2ＷＹ1で置換されていて
    よい）；アダマンチル；またはＺＢＮＲ14Ｒ15で置換されていてよく、 Ｚは、直接結合、ＣＯまたはＳ（Ｏ）n基であり、 Ｂは（ＣＨ2）pであり、 Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり、また
    は Ｒ12およびＲ13は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ16、Ｏ
    および／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複
    素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置
    換されていてよく、 Ｒ14およびＲ15は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニ
    ル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
    であり、または Ｒ14およびＲ15は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ＮＲ16、Ｏ
    および／またはＳより選択される追加のヘテロ残基を含んでいてよい４〜７員複
    素環を形成することができ、それは、１個またはそれ以上のＣ1-4アルキルで置
    換されていてよく、 Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、（Ｃ1-6アルキレン）（
    Ｃ3-8シクロアルキル）または（Ｃ1-6アルキレン）アリールであり、 Ｒ5およびＲ8は、単独の場合、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキルであり
    、 Ｒ5およびＲ8は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-8シク
    ロアルキル環を形成することができ、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10は、単独の場合、Ｈであり、 Ｒ5およびＲ6またはＲ7は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
    Ｃ3-8シクロアルキル環を形成することができ、 Ｘは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルキルまた
    はＣ1-4ハロアルコキシであり、 ｍは、１または２であり； ｎは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり； ｑは、０または１であり； “天然に存在するアミノ酸置換基”は、次の天然のアミノ酸、グリシン、アラ
    ニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、
    チロシン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、アスパ
    ラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニンまた
    はプロリンのいずれか一つに存在するα置換基を意味し； “ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳより独立して選択される最大４個まで
    のヘテロ原子を含有する芳香環であり、そしてその環中にＳ原子が存在する場合
    、それは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ2）−基の一部分として存在す
    ることができ、そしてこれは、いずれかの利用可能な１個または複数の原子によ
    って化合物の残りの部分に結合していてよく； “複素環”は、１個、２個または３個の環を含有する基であって、Ｎ、Ｏおよ
    びＳより選択される最大４個までの環ヘテロ原子および最大１８個までの環炭素
    原子を含有する基であり； “アリールオキシ”等の定義に含まれる“アリール”は、フェニル環を含む基
    であって、そのフェニル環に縮合した別の炭素環式環を含んでよいし且ついずれ
    かの利用可能な１個または複数の原子によって化合物の残りの部分に結合してい
    てよい基を意味し（このような基の例には、ナフチル、インダニル等が含まれる
    ）； “アルキル”基、“アルケニル”基および“アルキニル”基は、直鎖状であり
    うるしまたは炭素原子の数が許すならば分岐状であることができ； “シクロアルキル”基は、炭素原子の数が許すならば多環式でありうる］ を有する化合物；またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体または
    プロドラッグである物質。
  2. 【請求項２】 環“Ａｒ”が、フェニルまたはピリジルである請求項１に記
    載の物質。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ2、ＮＨ2
    、ＮＹ2ＷＹ1またはＨｅｔ1である請求項１〜２のいずれかに記載の物質。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、単独の場合、Ｈである請求項１〜３のいずれかに記
    載の物質。
  5. 【請求項５】 Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    っていて、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ハロアルキルで置換されていてよいベンゾ
    縮合していてよい５〜７員ヘテロアリール環である請求項１または請求項２に記
    載の物質。
  6. 【請求項６】 ＸがＣｌである請求項１〜５のいずれかに記載の物質。
  7. 【請求項７】 ｎが０であり、ｑが０である請求項１〜６のいずれかに記載
    の物質。
  8. 【請求項８】 Ｒ3が、Ｈ、ＣＮまたはＣ1-6アルキル（１個またはそれ以上
    のハロゲン、ＯＨ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アル
    カノイル、Ｃ2-6アルカノイルオキシ、Ｃ2-6アルキルオキシカルボニルオキシ、
    ＮＲ12Ｒ13、ＣＯＮＲ12Ｒ13および／またはＮＹ2ＷＹ1で置換されていてよい）
    である請求項１〜７のいずれかに記載の物質。
  9. 【請求項９】 Ｒ4が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニルまたはＣ3-10ア
    ルキニルであり、これらの基がそれぞれ、ｓｐ3炭素によってＮ原子に結合して
    いて、それぞれ、Ｃ3-8シクロアルキル、アリール（１個またはそれ以上のメチ
    ル、エチル、ハロゲン、ＣＨ2ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＯＨ、＝Ｏ、メト
    キシ、ＯＣＦ3で置換されていてよい）、ベンゾ縮合していてよいヘテロアリー
    ル（１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ2ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨＳＯ2Ｃ
    Ｈ3、メトキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＦ3で置換されていてよい）、ＯＨ、アリール
    オキシ（１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ2ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ
    Ｆ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、メトキシ、ＯＣＦ3で置換されていてよい）、ＣＮ、ＣＦ 3 、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルオキシ、ＣＯＮＨ（Ｃ3-8シクロアル
    キル）、アダマンチルまたは（ベンゾ縮合していてよい）ヘテロアリールオキシ
    （１個またはそれ以上のメチル、ハロゲン、ＣＨ2ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨＳＯ2ＣＨ3 、ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、ＯＣＦ3で置換されていてよい）で置換されていてよ
    い請求項１〜８のいずれかに記載の物質。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が、それぞれ単独で
    あり、全てＨである請求項１〜９のいずれかに記載の物質。
  11. 【請求項１１】 環“Ａｒ”が、式 【化２】 を有する基である請求項１〜１０のいずれかに記載の物質。
  12. 【請求項１２】 Ｒ3が、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ3Ｈ7また
    はＣＨ2ＯＣＨ3である請求項１〜１１のいずれかに記載の物質。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＯ2、ベンゾ縮
    合していてよいヘテロアリール、ＮＨＳＯ2Ｙ1、ＮＨＣＯＹ1またはＮＨＣＯ2Ｙ 1 である、請求項５を除いた請求項１〜１２のいずれかに記載の物質。
  14. 【請求項１４】 Ｒ4が、ｎ−ヘキシル、３−フェニルプロピル、３−フェ
    ニルオキシプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、５−メチルヘキシル、２−
    フェニルオキシエチル、（４−シアノメチル）ベンジル、２−シクロヘキシルオ
    キシエチル、２−ベンジルオキシエチル、３−シクロヘキシルプロプ−２−エン
    −１−イル、２−（シクロヘキシルカルボニル）エチル、２−（メチルフェニル
    ）プロピル、３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル、２−（インドール−３
    −イル）エチル、３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル、（インダン−
    ２−イル）メチル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル、３−（チエン−２
    −イル）プロピル、３−（チエン−３−イル）プロピル、３−（ピリド−２−イ
    ル）プロピル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロピル、３−（チエン−
    ２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（チエン−３−イル）プロプ−２
    −エン−１−イル、３−（ピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３
    −（３−メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（３−メ
    チルピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イルまたは３−（２−メトキシ
    フェニル）プロピルである請求項１〜１３のいずれかに記載の物質。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なっていて、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ハロアルキルで置換されていてよい５員
    ヘテロアリール残基である、請求項３、請求項４および請求項１３を除いた請求
    項１〜１４のいずれかに記載の物質。
  16. 【請求項１６】 Ｒ3が、ＣＨ3またはＣ2Ｈ5である請求項１〜１５のいずれ
    かに記載の物質。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1が、単独の場合、ＯＨ、ＣＮ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＯ 2 、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾール−２
    −イル、ピリジン−２−イル、チエン−２−イル、イミダゾール−４−イル、ベ
    ンゾイミダゾール−２−イル、ＮＨＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、ＮＨＳＯ2（メト
    キシ、ＣＯＮＨ2、ＯＨ、ＣＯ2（Ｃ2-6アルキル）、フタルイミド、ＮＨ2または
    ハロゲンで置換されたＣ1-6アルキル）、ＮＨＳＯ2ＮＨ2、ＮＨＳＯ2ＮＨ（Ｃ1- 6 アルキル）、ＮＨＳＯ2Ｎ（Ｃ1-6アルキル）2、ＮＨＳＯ2Ｈｅｔ1a、ＮＨＣＯ
    （Ｃ1-6アルキル）またはＮＨＣＯ2（Ｃ1-6アルキル）である、請求項５および
    請求項１５を除いた請求項１〜１６のいずれかに記載の物質。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1が、ＯＨ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2Ｃ2Ｈ5、ＮＨＳ
    Ｏ2（ｎ−Ｃ3Ｈ7）、ＮＨＳＯ2（ｉ−Ｃ3Ｈ7）、ＮＨＳＯ2（ｎ−Ｃ4Ｈ7）、Ｎ
    ＨＳＯ2ＮＨ（ｉ−Ｃ3Ｈ7）、ＮＨＳＯ2（Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル）
    、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）2ＯＣＨ3、ＮＨＳＯ2（ＣＨ2）2ＯＨ、１，２，４−トリ
    アゾリルまたはイミダゾール−２−イルである請求項１７に記載の物質。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1が、ＯＨ、ＮＨＳＯ2ＣＨ3、ＮＨＳＯ2Ｃ2Ｈ5またはイ
    ミダゾール−２−イルである請求項１８に記載の物質。
  20. 【請求項２０】 Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なった場合、ＣＦ3で２−置換されていてよいイミダゾール基である請求項１５
    に記載の物質。
  21. 【請求項２１】 Ｒ4が、ｎ−ヘキシル、３−フェニルプロピル、（４−シ
    アノメチル）ベンジル、２−ベンジルオキシエチル、３−シクロヘキシルプロプ
    −２−エン−１−イル、２−（インドール−３−イル）エチル、３−（２−メチ
    ルフェニル）プロピル、３−（４−フルオロフェニル）プロピル、３−（ピリド
    −２−イル）プロピル、３−フェニルプロプ−２−エン−１−イル、３−シクロ
    ヘキシル−３−ヒドロキシプロピル、３−（チエン−２−イル）プロピル、３−
    （チエン−３−イル）プロピル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロピル
    、３−（チエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（チエン−３−
    イル）プロプ−２−エン−１−イル、３−（ピリド−２−イル）プロプ−２−エ
    ン−１−イル、３−（３−メチルチエン−２−イル）プロプ−２−エン−１−イ
    ル、３−（６−メチルピリド−２−イル）プロプ−２−エン−１−イルまたは３
    −（２−メトキシフェニル）プロピルである請求項１〜２０のいずれかに記載の
    物質。
  22. 【請求項２２】 次の相対的な立体化学 【化３】 を有する請求項１に記載の物質。
  23. 【請求項２３】 明細書中に記載の実施例の化合物、およびそれらの塩およ
    びプロドラッグより選択される請求項１に記載の物質。
  24. 【請求項２４】 実施例１、５、６、１０〜１３、１８、２０、２５〜２８
    、３２〜３４、３６、３８、４０、４２、４５、４７、４８、５７、６２、６７
    〜６９、７６、７９、８０、８４、８８、９０、９２、９７、９９、１０２、１
    １３、１１４、１１８、１１９、１２２〜１２４、１３６、１３９および１４３
    の化合物、およびそれらの塩およびプロドラッグより選択される請求項２３に記
    載の物質。
  25. 【請求項２５】 明細書中に記載の実施例１、５、１０、１２、１３、２６
    、２８、３６、４０、４５、４７、４８、６２、６８、６９、７９、８０、８４
    、８８、９０、９７、９９、１０２、１１３、１１８、１１４、１１９、１２２
    〜１２４、１３６、１３９および１４３の化合物、およびそれらの塩およびプロ
    ドラッグより選択される請求項２４に記載の物質。
  26. 【請求項２６】 明細書中に記載の実施例１、１０、１３、２６、２８、６
    ２、６８、６９、７９、８０、８４、８８、９０、９７、１０２、１１３、１１
    ４、１１８、１１９、１２、１２３、１２４、１３６、１３９および１４３の化
    合物、およびそれらの塩およびプロドラッグより選択される請求項２５に記載の
    物質。
  27. 【請求項２７】 明細書中に記載の実施例１、１０、２６、７９、９７、１
    ０２、１１８、１３９および１４３の化合物、およびそれらの塩およびプロドラ
    ッグより選択される請求項２６に記載の物質。
  28. 【請求項２８】 請求項１〜２７のいずれか１項に記載の物質および薬学的
    にまたは獣医学的に許容しうる担体を含む医薬または動物用組成物。
  29. 【請求項２９】 薬剤中で用いるための請求項１〜２７のいずれかに記載の
    物質。
  30. 【請求項３０】 オピエート受容体によって媒介される疾患または状態の治
    療のための薬剤の製造における請求項１〜２７のいずれか１項に記載の物質の使
    用。
  31. 【請求項３１】 一つまたは複数のオピエート受容体によって媒介される状
    態の治療方法であって、治療的に活性な量の請求項１〜２７のいずれか１項に記
    載の物質の投与を含む上記方法。
  32. 【請求項３２】 請求項１に記載の物質の製造方法であって、 （ａ）ｑが０であり、Ｒ1がＮＹ2ＷＹ1である式Ｉの化合物に関して、式II 【化４】 を有する化合物と、式III Ｚ1−ＷＹ1 III （式中、Ｚ1は、ハロゲンまたはＹ1ＳＯ2Ｏ−のような適当な脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｂ）ｑが０であり、Ｒ6およびＲ7が両方ともＨである式Ｉの化合物に関して
    、適当な還元剤を用いた、式IV 【化５】 を有する化合物の還元； （ｃ）ｑが０であり、Ｒ9およびＲ10が両方ともＨである式Ｉの化合物に関し
    て、適当な還元剤を用いた、式Ｖ 【化６】 を有する化合物の還元； （ｄ）ｑが０であり、Ｒ1およびＲ2が、隣接する炭素原子に結合し且つそれら
    が結合している炭素原子と一緒になって、Ｈｅｔ1aであり、ここにおいて、Ｈｅ
    ｔ1aがイミダゾロ単位である式Ｉの化合物に関して、式VI 【化７】 を有する該当する化合物と、式VII ＲyＣＯ2Ｈ VII （式中、Ｒyは、Ｈ、またはＨｅｔ1a（上に定義の通り）上の任意の置換基のい
    ずれか、好ましくは、Ｈ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ハロアルキルである） を有する化合物との反応； （ｅ）ｑが０である場合、式VIII 【化８】 を有する化合物と、式IX Ｒ4−Ｌｇ IX （式中、Ｌｇは脱離基である） を有する化合物とを反応させること； （ｆ）ｑが０であり、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9およびＲ10が全てＨである式Ｉの化合物
    に関して、適当な還元剤を用いた、式Ｘ 【化９】 を有する化合物の還元； （ｇ）ｑが０であり、Ｒ1がＯＨである式Ｉの化合物に関して、Ｙ2がＨである
    上に定義の式IIの化合物と、フルオロホウ酸および亜硝酸イソアミルとを反応さ
    せること； （ｈ）ｑが０であり、Ｒ1がＣｌである式Ｉの化合物に関して、Ｙ2がＨである
    上に定義の式IIの化合物と亜硝酸ナトリウムとを希酸の存在下で反応させた後、
    濃酸の存在下で塩化銅（Ｉ）と反応させること； （ｉ）ｑが１である式Ｉの化合物に関して、ｑが０である式Ｉの化合物と、水
    性過酸化水素のような適当な酸化剤とを反応させること；または （ｊ）ｑが０である式Ｉの化合物に関して、式XXXI 【化１０】 （式中、Ｒ4aＣＨ2は、上に定義のＲ4と同様の意味を有する） を有する該当する化合物の還元によることを含み、望まれるまたは必要である場
    合は、得られた式Ｉの化合物を薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体に変
    換することまたはその逆を行うことからなる上記方法。
  33. 【請求項３３】 明細書中に記載の式II、IV、Ｖ、VI、VIII、Ｘ、Ｘａ、XI
    、XII、XIII、XIV、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXIX、XXIXａ、XXX、XXXIの
    化合物。
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