TWI244481B - 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy - Google Patents

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TWI244481B
TWI244481B TW088119947A TW88119947A TWI244481B TW I244481 B TWI244481 B TW I244481B TW 088119947 A TW088119947 A TW 088119947A TW 88119947 A TW88119947 A TW 88119947A TW I244481 B TWI244481 B TW I244481B
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TW
Taiwan
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methyl
phenyl
azabicyclo
hexyl
methanesulfonamide
Prior art date
Application number
TW088119947A
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English (en)
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Berrard Joseph Banks
Robert James Crook
Stephen Paul Gilbson
Graham Lunn
Alan John Pettman
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Pfizer
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1244481 A7 -B7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於製藥學上有效之化合物，尤其是可結合 至騰片接受體（例如// ( mu ) ，k ( kappa )及5 ( delta (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )類鴉片接受體）上之化合物。可結合至此接受體上之化 合物似乎有用以治療動物及人類之受鴉片接受體所調整之 疾病，例如過敏性腸症候群；便祕；噁心；嘔吐；及搔癢 症皮膚病，諸如過敏性皮膚炎及特應症。可結合至鴉片接 受體上之化合物亦顯示可治療飮食病症，鴉片過量，憂鬱 症，煙及酒癮，性功能不良，休克，中風，脊髓損傷及頭 部外傷。 其爲癢症改良治療之特別所需。癢症，或搔癢症，爲 引起人類及動物極大苦惱之常見皮膚學症狀。搔癢症通常 與炎性皮膚病有關，而後者可能因過敏反應，包括對昆蟲 叮咬，諸如蚤叮咬，及對環境過敏原，諸如屋內塵蟎或花 粉起反應；因皮膚之細菌及黴菌感染；或因體外寄生蟲所 致。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 現存之用以治療搔癢症之治療法包括使用皮質類固醇 及抗組織胺。然而，已知這兩種治療均具有不.良之副作用 。其它已使用之療法包括使用必要脂肪酸飮食補充，然而 其具有緩慢作用，及僅對過敏性皮膚炎提供有限功效之缺 點。各種不同之潤滑劑諸如軟石蠟，甘油及羊毛脂亦予使 用，但成效有限。 故仍需要其它替換及/或改良之搔癢症療法° 某些以4 -芳基哌啶爲底之化合物尤其揭示於歐洲專 利申請書EP 287339，EP 506468及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） -4- 1244481 A7 ____Β7____ 五、發明說明（2 ) E P 506478中以作爲鴉片拮抗劑。此外，國際專 利申請書W 0 9 5 / 1 5 3 2 7亦揭示有用以作爲精神 抑制劑之氮雜雙環烷衍生物。 本發明係提供式I化合物， R2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中I* 〃環代表任經苯並稠合之苯基或5 —或6 -節雜芳基環； R1當單獨時，爲Η，鹵素，N〇2，NH2， NY2WY1，He ti，AD ， C〇2R7， C (〇）R8 ，（：（ = NOH)R8，或〇E， Y2爲H，Ci-6烷基，C3-6烯基（每一個烷基及烯 基乃任被芳基，芳氧基或He t1所取代）， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 W爲 S〇2，C0，C(0)〇，P(Y1)=〇， P ( Y 1 ) = S， Y1爲Ci-io烷基（任被一或更多個各自由鹵素， 〇H，Ci-4烷氧基，Ci-6烷醯氧基，CONH2，
Ci-6烷氧羰基，NH2，芳基，單一或二（Ci-4烷基） 胺基，C3-8環烷基，酞醯亞胺基，He t1中所擇定之取 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） -5- 1244481 A7 —一 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 代基所取代），Het1，芳基（任被〜或更多個各自由 Ci-4院基，Ci-4鹵院基及鹵素中所擇定之取代基所取 代）’NHa’NCCii 烷基）2或NH(C1- 6 烷基） y
He t 1爲含有最高4個由N，〇及s中所擇定之雜原 子之雜環基團’其可包含最商3個之環（最好爲雜芳基團 ，任經苯並-或吡啶並-稠合之雜芳基）， 且任被一或更多個各自由Ci-6烷基，烷氧基 贅 C 3-6 環 院 基 J C 1 - 6鹵 烷 氧 基 ，C i _ 6鹵烷基，C 鹵 環 院基 9 = 0 9 〇 H ，鹵 素 t N 〇2， S i R 1 ξ )a R l g 1 b R 1 9 c ， C 〇 N 2 0 a 2 0 b N R 2 0 a R 2 C lb S R 2 2 1 a f N R …S 〇 2 R 2 2 a , N R 2 1 c C ( 〇 ) 〇 R 2 2b f N R 2 1 d c 〇 R 2 2 d ,及 C 1 - 6烷 氧 W£ 很 基 中 所 擇: 定之 取代 基 所取代， 且如果有個S原子存在於環中，其可以作爲一 s -, S (0) —或一 S (〇2) —基團中之一部分存在，且環中 之碳原子可以羰基部分之一部分存在； 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 R19a , R19b，R19£：乃各自代表（：^6烷基或芳基 尺2°3及112°13乃各自代表Η，Ci-6烷基，芳基， (C 1-4烷基）苯基，此烷基，芳基及烷苯基中之每一者 乃任被一或更多個Ci-4烷基，Ci-4烷氧基，0H， N〇2，NH2及/或鹵素所取代， 或者112()3及112。1}可與彼等所接合之N原子共同形 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1244481 A7 B7 五、發明說明（4 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 成任被一或更多個各自由一或更多個Cl - 4院基，Cl 4 院氧基，OH，=〇’ N〇2，NH2及/或鹵素中所擇定 之取代基所取代之4 -至6 -節環， 自代表η , Ci 6烷基，芳基或 Ci-4烷苯基，此烷基，芳基，及烷苯基中之每一者乃任 被一或更多個Ci-4烷基，Ci-4烷氧基，〇H，\N〇2 , 鹵素，Ν Η 2所取代， R22a’ba。各自代表Ci-6烷基，芳基或Ci_4烷苯 基，此院基，方基及院苯基中之每一者乃任被一或更多個 Cl-4院基’ Cl-4院氧基’〇H，N〇2，鹵素，NH2 所取代， A爲C 1-4院撐’ C 2-4焼撐或C 2-4快撐，其每一 者乃任被一或更多個Cl-4院基，Cl-4院氧基，鹵素及 /或〇 Η所取代， D 爲 H，〇H，CN，NR25R26， C〇NR25R26 ，NHR27 ， C〇2R28 ， COR29 , C ( = N 〇 H ) R 2 9， 經濟部智慧財產局員x-消费合阼法中製 或者 AD 爲 CN，NR25R26，C〇NR25R26， 其中R2 5及R26各自爲H，C 1-3院基，C 3-8環院 基，芳基，烷苯基（每一個Ci-3烷基，C3-8環 烷基’芳基及Ci-4烷苯基乃任被一或更多個N〇2，鹵素 ，Ci- 4烷基及/或（：1-4烷氧基（後二者之Ci-4烷基 及Cl-4烷氧基乃各自任被一或更多個鹵素所取代）所取 代）’ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） 1244481 Λ7 B7 五、發明說明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或者R25及R26與彼等所接合之N原子共同形成任置 入一或更多個其它由N，0及S中所擇定之雜原子之4 -至7 —節雜環，且此環乃任被一或更多個Ci-4烷基， 〇H，=〇，N〇2，NH2及/或鹵素所取代， R27 爲 C〇R3〇 , C 0 2 R 3 1 3 » S 0 2 R 3 1 b » R 及R 乃各自爲Η ’ Cl-6院基，C3-8環院基 ，芳基或Cl-4烷苯基，每一個Cl-6烷基，C3-8環烷 基，芳基及Cl - 4烷苯基乃任被一或更多個N〇2，鹵素， Ci-4烷基，Ci-4烷氧基（後二者之Ci-4烷基及Ci-4 烷氧基乃各自任被一或更多個鹵素所取代）所取代， R 3 〇 爲 Η , C 1 -4烷基 ，C 3 — 8 環 烷基 C 1 - -4 院 氧 基 ，C 3 - 8環烷氧 基 ，芳基 ，芳氧基， C 1 - 4 院 苯 基 y 苯 基 (C 1 - 4 )院氧 基 ，（每 —個 C 1 - 4 烷基 > C 3 - 8 環 烷 基 ,C 1 - 4院氧基 > C 3 - 8環烷氧基，劳 :基， :氧 基 > C 1 - 4 烷苯基及苯 基 (C 1 - 4 )烷氧基 乃任 被 一 或 更 多 個 N 0 2 ，鹵素，C 1 - 4烷基， C 1 - 4院氧 基（ 後 者 之 院 基 及 院氧基乃任被一或更多個鹵素所取代）所取代）， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 尺313及1^311)乃各自爲q烷基，8環烷基， 方基或Cl - 4烷本基，每一者乃任被一或更多個N 〇2 ,鹵 素’ c i-4院基或c i-4烷氧基所取代，後者之烷基及烷 氧基中之每一者乃任被一或更多個鹵素所取代， E 爲 Η，CONR32R33，CSNR32R33 , COR34，C〇2R34，C〇CH(R34a)NH2， R35，CH2C〇2R35a，CHR3“rn D 3 5 a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 -8 - 1244481 A7 -------------- 五、發明說明（6 ) CH2〇C02R35c ，CHR35dOC〇2R35c » C〇CR36=CR37NH2 , C〇CHR36CHR37NH2 ，或 P〇（〇R38) 2 ， R32及R33乃各自爲H，。烷基烯基，C3-7 環院基（任被C i - 4烷基取代），苯基（任被（X ) „取代 ) C i io院基（任被C4-7環院基（任被C ι-、4院基取 代）或任經（X ) n取代之苯基所取代）， 或者R32及R33可與彼等所接合之N原子共同形成任 含有其它由N，〇及S中所擇定之雜原子之5 —至8 —節 雜環，此雜環乃任被C 烷基（任被一或更多個鹵素取 代）所取代）， R34爲Η，C4-7環烷基（任被一或更多個Cl-4烷 基取代）’苯基（任被（X ) n，C卜4烷醯氧基， 及/或〇H取代），或 c 1 6烷基（任被一或更多個鹵素，c4 — 7環烷基（任被 或更多個Ci-4烷基取代），或苯基（任被（χ)η,
R (：〇^11321133及/或 經 濟 部 智 慧 財 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 c 1 - 4烷醯氧基，N R 〇Η取代）所取代）， R 爲^，烷基（任被〜或更多個鹵素， C4-7環烷基（任被—或更多個4烷基取代），或苯 基（任被（X) n’ Cl-4院醯氧基，Nr32r33, c〇NR”r"及/或0H取代）所取代），c…環院 基（任被一或更多個（：1_4烷基取代），苯基（任被 (X) »，烷醯氧基，NR32R33 1244481
五、發明說明（7) C〇NR32R33及/或〇H取代）成孓按方十—[^#純m7 %现天然存在之胺基酸取 代基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 尺35爲（：4 — 7環烷基（任被—或更多個Ci _4烷基取 代）’苯基（任被一或更多個（乂）11>(:1_4院醯基， NHRU , C〇N (R") 2及/或〇^1 取代），Ci 6 院基（任被任經一或更多個C i _ 4烷基取代之^ 4 _ 7環烷 基’或苯基（任被一或更多個（X) n, Cl_4院醯， NHR32，C〇N (R32) 2 ,及取代）所取代 )’Ci-4烷氧基（Ci-4烷基），苯基（Ci_4)烷氧 基（Cl-4)烷基’四氫吡喃基，四氫呋喃基，肉桂基或 三甲基甲矽烷基， R35a.b.e及d乃各自爲H ,任被一或更多個匚14 烷基取代之C4_7環烷基，任被一或更多個（X) 〇或 C 1 - 6烷基（任被任經一或更多個C i - 4烷基取代之 •C 4 - 7環烷基，或任經一或更多個（X ) n取代之苯基所取 代）取代之苯基， 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 R36及R37各自代表Η，C3-6烷基烯基，C4-7環 烷基，任被一或更多個（X) η取代之苯基，或爲Ci-6烷 基（任被任經一或更多個C 1-4院基取代之C4-7環院基 ，或任經一或更多個（X ) n取代之苯基所取代）， R38爲任被一或更多個（：1-4席基取代之C 4 - 7環烷 基，任被一或更多個（X) n取代之苯基，或爲Ci-6烷基 (任被任經一或更多.Cil烷基取代之C4-7環烷基， 或任經一或更多個（X ) n取代之苯基所取代）， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） -10- 1244481 Δ7 Α7 _ ___ Β7 五、發明說明（8) R2當單獨時，爲Η或鹵素； 或者R1及R2當與鄰近碳原子接合時，可與彼等所接 合之碳原子共同代表之He t la ;
He t la爲含有最高4個由N，〇及S中所擇定之雜 原子之雜環基團，其可包含最高爲3個之環（且最好爲任 經苯並-稠合之5-至7-節雜環）且此基團乃任被一或 更多個各自由0H，= 0，鹵素，Ct-4烷基，Ci-4鹵 烷基，Ci-4烷氧基及（：：-4鹵烷氧基中所擇定之取代基 所取代， 此*：!^烷基，Ci-4鹵烷基，Ci-4烷氧基及（：1-4 鹵烷氧基團可任被一或更多個C3-6環烷基，芳基 (C i - 6 )烷基取代， 此芳基團則任被一或更多個鹵素，Ci-4烷基，
Ci-4鹵烷基，Ci-4烷氧基及Ci — 4鹵烷氧基所取代， 此後者之C 1-4院基’ C 1-4鹵院基，C 1-4院氧基 及（：1-4鹵烷氧基團可任被一或更多個NR23R24， N R 2 3 S ( 0 ) n R 2 4 » N R 2 3 C (0) mR24 所取代， 且如果有個s原子存在於環中，則其可以一 s —， S (0) —或一 S (〇2) —基團之一部分存在， 此R23及R24當單獨時，乃各自代表Η，Ci-4烷基 ，或C 1 - 4鹵院基， 或者R23及R24可與彼等所接合之N原子共同形成任 含有一或更多個其它由N，〇或S中所擇定之雜原子之4 -至6 —節雜環，且此雜環乃任被一或更多個鹵素， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1244481 A7 _____B7_ ~ 〜_____ 五、發明說明（9 )
Cl -4院基’ Cl- l鹵院基，Cl-4院氧基及4歯 烷氧基所取代， R 爲Η ’ CN’鹵素，Ci— 6垸氧基，Ci—6院氧羰 基’ C2-6垸醯’ C2-6垸醯氧基，C3- 8環燒基，C3-8 環院氧基’ C4_9瓌院醒，芳基，芳氧基，雜芳基，飽和 雜環，NR12R13，CONRi2R13，NY2Wyi , Cl-6院基，C2- 10烯基’ C2-I。炔基（每一個烷基， 烯基及炔基團乃任被一或更多個CN，鹵素，0H ,
Ci-6烷氧基，Ci-6烷氧羰基，C2-6烷氧羰氧基， Cl-6院醒’ Cl-6院釀氧基’ C3-8環院基’ C3-8環院 氧基，C4-9環烷醯，芳基，芳氧基，雜芳基，飽和雜環 ，NR12R13，C〇NR12R13 及 / 或 NY2WY1 所取 代），* R4爲Ci-iQ烷基，c3 — 1Q烯基或C3-i。炔基，這 些基團中之每一者乃經由S P3碳鍵合至N原子上，且其乃 任被一或更多個OH，CN，鹵素，Cx-6烷氧基（任被 芳基取代），芳氧基（任被一或更多個鹵素，C 1-6院基 (任被一或更多個CN及/或鹵素取代），Ci- 4烷氧基 ，Ci-4鹵烷氧基，0H及/或NY2WY所取代），
Cl-6院氧羰基，C2-6院醯，C2- 6院酿氧基，C3-8環 烷基，C3-8環烷氧基，C4-9環烷醯，芳基（任被一或 更多個鹵素，C i-6烷基（任被一或更多個C N及/或鹵 素取代）’ Cl-4院氧基’ Cl-4鹵院氧基，〇H及/或 NY2WY所取代），Cl-4烷氧基，（^-4鹵烷氧基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ηδι· --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公藿） «12- 1244481 Λ7 _________ B7 五、發明說明（10) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) OH’Ci-4鹵烷氧基，及/或NY2WY所取代），雜環 (任經苯並一稠合且任被一或更多個鹵素，Ci-6烷基（ 任被一或更多個CN及/或鹵素取代），Ci-4烷氧基， OH’Cl-4鹵烷氧基，及/或NY2WY所取代），雜環 氧基（任被一或更多個鹵素，Ci-6烷基（任被一或更多 個CN及/或鹵素取代），Ci-4烷氧基，OH，Ci-4 鹵烷氧基，及/或NY2WY所取代），金剛基，或 Z B N R 1 4 R 1 5 所取代， Z爲一直鍵，CO或S (〇）η基團， Β 爲（C Η 2 ) ρ， R12及R13乃各自代表Η或》：〗^烷基， 或者R12及R13可與彼等所接合之Ν原子共同形成任 含有一個其它由NR16，〇及/或S中所擇定之雜部分之 4 一至7 -節雜環且其乃任被一或更多個C [-4烷基所取 代， R14及R15乃各自代表Η，Ci-u烷基，（：3-10烯 基，Cs-i。炔基，C3-8環烷基，芳基或雜芳基， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 或者R14及R15可與彼等所接合之N原子共同形成任 含有一個其它由NR16，〇及/或S中所擇定之雜部分之 4 一至7 -節雜環，且其乃任被一或更多個C 1-4烷基所 取代， R16爲H’Ci-6烷基，C3-8環烷基，（Ci-6院 撐）（C3-8環院基）或（Cl- 6院撐）芳基， R5及R8當獨立時，乃各自爲Η，Cx-6烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- A7 1244481 B7___ 五、發明說明（11 ) R5及R8可與彼等所連結之碳原子共同形成C 3-8環 烷基環， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R6，R7，R9及R1。當獨立時，各爲Η , R5及R6或R7可與彼等所連結之碳原子共同形成 C 3 - 8環烷基環， X爲鹵素，Ci-4烷基，Ci-4烷氧基，Ci - 4鹵烷 基或C i - 4鹵烷氧基， m爲1或2， η爲〇 » 1或2 ; Ρ 爲 0，1，2，3，4，5，6，7，8，9或 10; Q爲0或1，
Α自然存在之胺基酸取代基〃乃意指α -取代基係以 下列任一種天然胺基酸形式存在：甘胺酸，丙胺酸’纈胺 酸，亮胺酸，異亮胺酸，苯丙胺酸，色胺酸’酪胺酸’組 織胺酸，絲胺酸，蘇胺酸，甲硫胺酸，半胱胺酸’天冬胺 酸，谷胺酸，天冬醯胺，谷醯胺，賴胺酸’精胺酸或脯胺 酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、雜芳基"代表含有最高四個各自由Ν，0及3中所 擇定之雜原子之芳族環，且如果有個s原子存在於環中’ 其可以一 s—，S (0) -或一 S (〇) 2 —基團一部分之 形式存在，且其可經由任何可利用之原子連結至化合物之 餘基上。 、雜環"爲含有1 ，2或3個環之基團’且其含有最 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- A7 1244481 B7 _ 五、發明說明（12) 高4個由N，〇及S中所擇定之雜環原子及最高1 8個之 環碳原子； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >芳基〃，包括>芳氧基〃等定義中者，乃意指包含 一個苯基環之基團且其可置入一個稠合至上述苯基環上之 其它碳環且其可經由任何可利用之原子連結至化合物之餘 基上（此基團之實例包括萘基，茚滿基等）， 、 >烷基# ， A烯基"及”炔基#團可爲直鏈，如果碳 原子數允許，亦可爲支鏈； ”環烷基#團如果碳原子數允許，則可爲多環性： 或其製藥學上或獸醫學上可接受性衍生物或前藥。 當稠合雜環基團存在時，其可經由任何可利用之原子 接合至化合物之餘基上。 a鹵基'，烷氧基〃團等可含有一個以上之鹵素 ，且例如可全鹵化。 本發明之某些化合物可以一或更多個幾何及/或立體 異構形式存在。本發明化合物包括所有之此個別異構體及 其鹽及前藥。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 本發明之某些化合物可以一個以上之互變異構形式存 在。同樣地，本發明之某些化合物可具有偶極離子形式， 本發明當然包含所有之此互變異構體，偶極離子及其衍生 物。 式（I )化合物之製藥學上可接受性鹽包括其酸加成 及鹼鹽。適當之酸加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸中所形 成，其實例爲氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽， 本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -15- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 五、發明說明（〗3) 硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，乙酸鹽，馬來酸 鹽，富馬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，葡萄糖酸 鹽，琥珀酸鹽，苯甲酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽及對位一 甲苯磺酸鹽，適當之鹼鹽係由可形成無毒性鹽之鹼中所形 成，其實例爲鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉，鋅及二乙醇胺鹽 。欲回顧適當之鹽可參見Berge et a 1，J. Pharm. Sci., 66, 1 -19(1977)。 熟知技藝者已知，式（I )化合物之某些經保護衍生 物（其可於最終之去保護階段之前製得）可能不具有製藥 學活性’但在某些情況下可於投服至體內或體上後，例如 藉代謝作用後，而轉變成具有製藥學活性之式（I)化合 物。此衍生物包括在所謂之A前藥"內。熟知技藝者更進 一步知道，熟知技藝者已知之作爲〜前-部分〃（例如Η Bundgaard (Elsevier)於、Design of Prodrugs 〃中所述者） 之某些部分可置於適當之官能基上（當此官能基存在於式 (I)化合物中時），亦形成>前藥〃，此外，式I之某 些化合物可充作其它式I化合物之前藥。式I化合物之所 有經保護之衍生物及前藥均包括在本發明之範圍內。 A A r 〃環最好代表苯基或吡啶基。 最理想之環爲下式基團： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
▼ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -Ιό - 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 1244481 Λ7 B7 五、發明說明（Μ) R1爲獨立時，最好爲〇H，CN，鹵素，Ν〇2， ΝΗ^ΝΥ^Υ1 或 Het1。 當R1獨立時，更理想者爲〇H，CN，I ，C1 ， NH2，N〇2，任經苯並稠合之雜芳基，NHSOaY1， NHC〇Y1或NHC〇2Y1。 當R1獨立時，尤更理想者爲〇H，CN，I ，C1 ， NH2，N〇2，1 ，2 ，3 -三唑基，1 ，2，4 一三唑 基，咪唑一2-基，吡啶一2-基，噻吩一2-基，咪唑 一4 一基，苯並咪唑一 2 —基，NHS〇2 (Ci-6烷基） ，NHS〇2 (經甲氧基，C〇NH2，〇H， C〇2(C2-6烷基），酞醯亞胺基，NH2或鹵素取代之 Ci-6 烷基），NHS〇2NH2， NHS0 2NH (Ci-6 烷基），NHS〇2N (Ci-6 烷 基）2，NHS〇2He t 1 a » N H C 0 (Ci-e 烷基）或 NHC〇2(C1-6烷基）。 甚至更理想之R1爲〇H，NHS〇2CH3， NHSO2C2H5 » NHSO2 (n-CaHT)， NHS〇2(i— C3H7) » N H S 0 2 ( n - C 4 H 7 ) ，NHS〇2NH(i-C3H7) ，NHS〇2(N -甲基 咪唑一4一基），NHS〇2(CH2)2〇CH3， NHS〇2 (CH2) 2〇H，1 ，2 ，4 一三唑基或咪唑 —2 -基。 最理想之R1爲〇H，NHS〇2CH3， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I------訂--I---! ·線 »· -17- A7 1244481 B7____ 五、發明說明（15) NHS〇2C2H5 或咪唑一 2 -基。 R2當獨立時，最好爲Η。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R1及R2當與彼等所接合之碳原子一起時，最好爲任· 被匸t-4烷基或C i-4鹵烷基取代之任經苯並稠合之5 -至7 -節雜芳基環。 R1及R2當與彼等所接合之碳原子一起時，更理想者 爲任被C 烷基或C 鹵烷基取代之任經苯並稠合之 5 -節雜氧基部分。 R1及R2當與彼等所接合之碳原子一起時，尙更理想 者爲任被C F3所2 -取代之咪唑基團。 X最好爲C 1。 η最好爲〇。 Q最好爲0。 R 3最好爲Η，C Ν，C ! - 6烷基（任被」7或更多個鹵 素，OH，Ci-6烷氧基，Ci-6烷氧羰基，C2-6烷醯 ，C2-6烷醯氧基，C2-6烷氧羰氧基，NR12R13， CONR12R13 及/或 NY2WY1 取代）。 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 更理想之R3爲H，CH3，C2H5，i一C3H7， η - C3H7^CH2〇CH3。 最理想之R3爲CH3。 R4最好爲C 1-1。院基’ C 3-1。嫌基或C 3- 10快基 ，每一個基團乃經由S P3碳鍵結至N原子上，每一者乃任 被C 3-8環烷基，芳基（任被一或更多個甲基，乙基，鹵 素，CH2CN，CF3，NHS〇2CH3，〇H，=〇， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公爱） -18- 1244481 Α7 ______ Β7 五、發明說明（16) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲氧基’OCF3取代），任經苯並稠合之雜芳基（任被一 或更多個甲基，鹵素，CH2CN，CF3， NHS〇2CH3 ，甲氧基，〇Η ,=〇，〇CF3取代） ’〇H，芳氧基（任被一或更多個甲基，鹵素，CH2CN ，〇H，=〇，CF3，NHS〇2CH3，甲氧基， 〇CF3 取代），C^I，CF3，C1-6烷氧基，C3-8環 烷氧基，C〇N H ( C 3 - 8環烷基），金剛基，或（任經 苯並稠合）雜芳氧基（任被一或更多個甲基，鹵素， CH2CN，CF3，NHS〇2，CH3，〇H，=〇，甲 氧基，〇C F 3取代）所取代。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 更理想之R4爲正己基，3 -苯丙基，3 -苯氧基丙基 ’ 3 —環己基丙基，5 —甲基己基，2 —苯氧基乙基’（ 4 一氰甲基）节基，2 —環己氧基乙基，2 —〒氧基乙基 ，3 —環己基丙一 2 -烯一 1 一基，2 —（環己羰基）乙 基，3 -（2 -甲苯基）丙基，3 —苯基丙一 2 —嫌一 1 一基，2 -（13引α朵一 3 —基）乙基，3 —環己基一 3 -經 丙基’（節滿一 2 —基）甲基，3 —（4 一氟苯基）丙基 ，3 -（噻吩一 2 -基）丙基，3 -（噻吩一 3 -基）丙 基，3 -（吡啶一 2 —基λ丙基，3 -（3 -甲基噻吩一 2 -基）丙基，3 -（噻吩一 2 -基）丙一 2 —烯一 1一 基，3 -（噻吩一 3 -基）丙—2 -烯一 1 一基，3 -（ 吡啶一 2 -基）丙一 2 -烯一 1 一基，3 —（3 —甲基噻 吩一 2 -基）丙—2 -烯一 1 一基，3 —（3 —甲基吡啶 2-基）丙一2—烯一1一基或3—（2—甲氧基苯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -19- A7 1244481 B7_ 五、發明說明（17) 丙基。 尙更理想之R4爲正己基，3 -苯丙基，（4 一氰甲基 )笮基，2 —苄氧基乙基，3 —環己基丙一 2 —烯一 1 一 基’ 2 —（吲哚一 3-基）乙基，3 —（2 —甲苯基）丙 基’ 3 -（4 一氟苯基）丙基，3 —（吡啶一 2 -基）丙 基，3 -苯基丙一 2 -烯一 1 一基，3 -環己基一 3 —羥 丙基，3 -（噻吩一 2 -基）丙基，3 —（噻吩一 3 -基 )丙基，3 —（3 -甲基噻吩一 2 -基）丙基，3 -（噻 吩—2 -基）丙一 2 -烯一 1—基，3 -（噻吩一 3 —基 )丙一 2 -烯一 1-基，3 -（吡啶一 2 —基）丙一 2 - 烯一 1 一基，3 - (3 -甲基噻吩一 2 —基）丙一 2 —烯 一 1 一基，3 -（6 -甲基吡啶一 2 —基）丙一 2 -烯一 1 一基或3 —（2 —甲氧基苯基）丙基。 R5，R6，R7，R8，R9及R1Q最好各自獨立，且 各爲Η。 理想之物質基團爲彼些其中、Ar"環，R1，R2， R3，R4，R5，r6，R7，r8，R9，r1〇, X ) n具有下列實例中所詳述之値者。 最理想之物質基團爲彼些述於實例中，尤其實例1 ， 5，6，10-13，18，20，25 - 28，32 -34，36，38，40，42，45，47，48， 57，62，67-69，76，79，80，84， 88，90，92，97，99，102，113， 114， 118，119，122 — 124，136， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ----•丨··訂·丨丨丨丨丨丨丨.線_. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） -20- A7 1244481 ____B7_ 五、發明說明（l8) 1 3 9及1 4 3中者’及其鹽及前藥’尤特別者爲述於實 例 1，5，10，12，13，26，28，36，40 ，45，47，48，62 ’68，69，79，80， 84，88，90，97，99，102，113， 118，114，119，122 - 124，136， 1 3 9及1 4 3中者及其鹽及前藥，尙更理想者爲實例1 ，1〇，13，26，28，62，68，69，79， 80，84，88，90，97，102，113， 114，118，119，12，123，124， 136，139及143化合物及其鹽及前藥，最理想之 化合物爲實例1，10，26，79，97，102， 1 1 8，1 3 9及1 43化合物及其鹽及前藥。 本發明更進一步提供本發明化合物及鹽之合成製法， 彼乃述於實例及製備例中。熟練者已知，本發明化合物可 藉由非本文所述之方法，藉改編本文所述之方法，及/或 改編技藝中已知之方法，例如本文中所述之技藝，或使用 標準之教科書諸如’ Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional Group Transformations 〃，RC Lairock，VCH (1989 或稍後之版本）， A Advanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure 〃，J· March, Wiley-Interscience (第三版或稍後之 版本），
’ Organic Sy nthesis-The Disconnection Approach ” ， S
Warren (Wiley) » (1982 或稍後之版本）， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - A7 1244481 B7_ 五、發明說明（19)
Designing Organic Syntheses S Warren (Wiley)( 1983或稍後之版本）， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令 Guidebook To Organic Synthesis RK Mackie and DM Smith (Longman) ( 1 9 8 2或稍後之版本）等， 及本文中作爲導引之參考資料而製得。 本文所述之合成轉變法當然僅供例證，且彼等可以各 種不同之順序進行以使期望之化合物可有效聚合。熟練之 化學家可運用其對最有效反應順序之判斷及技藝以供合成 既定之標的化合物。例如，取代基可予加入且/或化學轉 變反應可於下文中所述之與特定反應有關之不同中間體上 進行。此尤其係依諸如特定基質中所存在之其它官能基團 之特性，主要中間體之可利用性及保護基團之策略等因素 而定。明顯地，所涉及之化學型式將影響上述合成步驟中 所用試劑之選擇，所用保護基團之需求及型式，及供它成 合成之順序。步驟可由熟知技藝者以參照標準教科書及下 文提供之實例所明瞭之方式對反應物，試劑及其它反應參 數予以適度改編。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 熟知技藝者已知，敏感之官能基團可能需要在本發明 化合物合成期間予以保護及去保護。此可藉慣用方法，例 如於、Protective Groups in Organic Synthesis ’ (T W Greene and PGM Wuts，John Wiley & Sons Inc ( 1 999))，及本 文之參考資料中所述之法完成。最好予以保護之官能基團 包括合氧基，羥基，胺基及羧酸。供合氧基用之適當保護 基團包括縮醛，縮酮（例如乙撐縮酮）及二噻烷。供羰基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公芨） -22- 1244481 Α7 _____________ Β7 五、發明說明（2〇) 用之適當保護基團包括三烷基甲矽烷基及二芳基烷基甲矽 烷基（例如特丁基二甲基甲矽烷基，特丁基二苯基甲矽烷 基或三甲基甲矽烷基）及四氫吡喃基，供胺基用之適當保· 護基團包括特丁氧羰基，9 -芴基甲氧羰基或苄氧羰基。 供羧酸用之適當保護基團包括（：i-6烷基或爷酯。 下列方法中，除非另有指定，否則取代基均如同上文 關於式（I)化合物所定義。 本發明提供上述式I化合物，或其製藥學或獸醫學上 可接受性衍生物之製法，其包含： (a) 在其中Q爲〇且R1代表NY2WY1之式I 化合物方面，乃令式II化合物 R2
R4
、 II 與式I I I化合物起反應，
Z 1 - W Y 1 III 其中Z 1爲適當離基團，諸如鹵素或Y1 S〇2〇一； (b ) 在其中Q爲0且R6及R7均代表Η之式1化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^!^ ·丨丨丨丨丨丨丨^丨丨丨丨丨丨丨·線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） -23- 1244481 A7 B7 五、發明說明（21) 合物方面，乃將式I V化合物 R2
〇 使用適當還原劑還原； (c) 在其中Q爲0且R9及R 化合物方面，乃將式V化合物 R2 均代表Η之式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >aj-
V 參 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 使用適當還原劑還原； (d ) 在其中q爲0且R1及R2接合至鄰近碳原子 上且與彼等所接合之碳原子共同代表H e t la，其中 He t 13代表咪唑並單位時之式I化合物方面，乃令相關 式I V化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） -24 - A7 1244481 B7 五、發明說明（22)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式VI I化合物起反應， .
R 7 C 0 2 Η VII •線· 其中R y代表Η或H e t 1 a上之任何任意取代基（如上所 定義），最好爲Η，Ci-4烷基或Ci-4鹵烷基； (e ) 當Q爲0時，乃令式VI II化合物 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 x)l
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -25- 1244481 A7 B7 五、發明說明（24) q爲0之式；I化合物與適當氧化劑諸如水性過氧化氫起反 應；或者 (j) 在其中Q爲〇之式I化合物方面，乃將相關 之式XXXI化合物還原， R2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R4aCH2採用與上述r4相同之定義， 且如期望或有所需要，乃將所得式I化合物轉換成製 藥學上或獸醫學上可接受性衍生物或者反之亦然^ 方法（a )中，反應可於〇艺至室溫間，於適當鹼（ 例如吡啶）及適當有機溶劑（例如二氯甲烷）之存在下進 行。 式I I化合物可藉將相關之式XI或式XI I化合物 R2 R2
R5
R5 56 一aj· 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -27- 1244481 A7 B7 五、發明說明（25) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於適當還原劑諸如氫化鋰鋁之存在下還原而製得。反應可 於室溫至迴流溫度間，於適當溶劑（例如四氫呋喃）之存 在下進行。 式XI及XI I化合物可藉將相關一 N〇2化合物於熟 諳此藝者詳知之狀況下（例如使用氫/阮來鎳或於氯化鈣 及鐵粉之存在下，於適當溶劑系統（例如乙醇’四乙酸乙 酯及/或水）之存在下）還原而製得。熟知技藝者已知’ 欲由此相關一 N〇2化合物中製備其中Y2爲Η之式I I化 合物，則上述之兩個還原步驟可於相同步驟中或以任何順 序接續進行。 上述相關之一Ν〇2化合物可藉令適當之式XII或式 X I V化合物 R2 R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中L1代表適當離基團〔諸如鹵基（例如氯基或溴基）〕 ，L2代表適當離基團（諸如Ci-3烷氧基）且R3如上所 定義，與式XV化合物起反應而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -28- 1244481 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（26)
R 4 N Η 2 XV 反應可於室溫至迴流溫度間，於適當鹼（例如碳酸氫鈉） 及適當有機溶劑（例如二甲基甲醯胺）之存在下進行’或 於較高溫度（例如於5 0至2 0 0 °C間，最好1 0 0至 1 6 0 °C間）下，於純式X V化合物之存在下進行。 式X I I I及X I V化合物可根據標準技術進行。例 如，式XI I I及XIV化合物可藉令相關之式XIV或 X V I I化合物
分別與式XVI I I或XIX化合物起反應而製得，
N 2 C H R 5 C 0 L 2 XVIII
Ν 2 C H R 8 C 0 L 2 XIX 其中L2乃如上所定義，反應可於室溫下，於適當催化劑〔 丨丨丨丨丨丨丨丨i — I —丨·丨丨丨丨訂·丨丨丨丨丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公餐） -29- 1244481 A7 B7___ 五、發明說明（27) 例如R h 2 ( 0 A c ) i〕及適當非質子性有機溶劑（例如 二氯甲烷）之存在下進行。 式XVI及式XVI I化合物可買到或可使用已知之. 技術製得。式X V I及式X V I I化合物可（例如）由式 X X化合物中，
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 XX 例如藉使用親核基團R〇2C — CR5H或 R〇2C-CR8H(其中R代表低（例如Ci-3)烷基） 之適當供應者，於熟知技者詳知之狀況下進行威提（Wittig )反應而製得，所得化合物之- C 〇2R基團可使用標準技 術（例如將酯還原成一級醇，再將後者轉換成院基鹵）於 熟知技藝者詳知之狀況下轉換成適當C H2 L 1基團。 方法（b )及（c )中，適當還原劑包括氫化鋰鋁， 反應可於室溫至迴流溫度間，於適當溶劑（例如四氫呋喃 )之存在下進行。 式I I化合物可藉將相關式XXX化合物 I----------I i — — — — — — --------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -30- 1244481 A7 B7 五、發明說明（28) R2
R5 R7 R4 藉類似於上述方法之步驟製得。 式IV及V化合物可分別由XXI及XXI I化合物 中製得， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2
FT 0 R2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中L 3代表可使用標準官能基團取代作用或轉換技術進行 官能基團轉變作用之基團（例如氰基）° 例如： 其中R 1代表 4 一三嗤一 3 —基之式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -31 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 A7 B7 五、發明說明（29) I V及V化合物可藉令其中L3代表一 CN之適當式XX I 或XX I I化合物與氯化氫（氣體）於適當低級院醇（例 如乙醇）之存在下，例如於0 至室溫間起反應，繼而令 所得中間體與甲酸鹽肼（例如於迴流溫度下，於適當有機 溶劑（例如甲醇）之存在或缺乏下，繼而’如有需要，移 除溶劑並將所得餘留物加熱至較高溫度（例如約1 5 0 °C ))起反應而製得。 (2 ) 其中R1代表咪唑一 2 —基之式I V及V化合 物可藉令其中L3代表一CN之適當式XXI或XXII化 合物與氯化氫（氣體）於適當低級烷醇（例如乙醇）之存 在下，例如於0 °C至室溫間起反應’其後令所得中間體與 胺基乙醛縮二烷醇（例如胺基乙醛縮二甲醇）（例如於或 約於迴流溫度下，於適當溶劑諸如甲醇之存在下）起反應 而製得。 (3) 其中R1代表1，2，3—三唑一5—基之式 I V及V化合物可藉令其中L3代表一 CN之適當式XX I 或XX I I化合物與重氮甲烷，或其經保護（例如三甲基 甲矽烷基）衍生物，例如於0 t至室溫間，於適當鹼（例 如正丁基鋰）及任意於適當有機溶劑（例如四氫呋喃）之 存在下起反應，其後依所需移除保護基團而製得。 (4) 其中R1代表苯並咪唑一 2 —基之式I V及V 化合物可藉令其中L3代表C = NH (OE t )之適當式 XXI或XXI I化合物與1，2 -二胺基苯起反應而製 得。反應可於溶劑諸如甲醇中，於增溫（諸如溶劑之迴流 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公蔆） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- -•線- -32- 1244481 A7 B7 五、發明說明（30) 溫度）進行，製備例8 1等則提供更進一步之細節。 其中R1代表H e t 1之式I V及V化合物亦可根據下 列之反應圖分別由式X I及X I I化合物中製得。 其中H e t 1乃如上所定義，更進一步之細節則可於下 列製備例6 7，6 8等製備例中得知。 式XXI及XXI I化合物可以類似於本文所述方法 之方式，例如上文所述供製備式I I化合物之方法而製得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R2 R2 R2 aTVNH2 (X)n-f -aTV1 (w • Ar -R1 訂· R3
R3
R3
XXIII
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 i)HCl，NaN02，H:0 ii) KI, H20 Pd2abaJ9 PhAs BujSa-Het1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -33- __37__———-1244481 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（31) 其它式（I V )及（V )化合物則可以類似於本文所 述之方法（例如以類似於上文中所述供製備式X I及 X I I化合物（且尤其是相關一 NO 2化合物）之方法）製 得。 方法（d )中，反應可藉於迴流下加熱，且於適當有 機溶劑之存在或缺乏下進行。 ， 式V I化合物可使用已知之技術製得。例如，式V I 化合物可藉將相關之3 -胺基苯化合物（式I I化合物） 硝化（於4 -位置），後者化合物可藉將3 -胺基團轉換 成3 -醯胺基團而活化，其後將醯基胺水解，再將4 -硝 基苯化合物還原而製得。所有之這些反應均可使用熟練人 員所熟知之技術進行，彼等乃闡述於下列製備例4 5 -4 8等製備例中。 方法（e )中，L g可代表之適當離基團包括鹵素， 諸如溴，或磺酸鹽基團諸如甲苯磺酸鹽。反應可於不會不 利地影響反應之溶劑（例如二甲基甲醯胺）中，於增溫（ 例如5 0 °C )下，於鹼（例如碳酸氫鈉）之存在下進行。 催化劑諸如碘化鈉等可任予加入。 式V I I I化合物可由式X X V化合物中製得。 R2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # -線' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS), -34 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（32) 其中P g代表適當保護基團，適當保護基團包括烯丙基， 其可使用鈀（〇）催化劑及N，N -二甲基巴比妥酸移除. (參見下列製備例5 3等），式X X V化合物可使用類似 於本文所述之供製備式I化合物之方法製得。 方法（f )中，適當之還原劑包括氫化鋰鋁、，反應可 於不會不利地影響反應之溶劑（例如四氫呋喃）中，於增 溫（例如溶劑之迴流溫度）下進行。 式X化合物可藉令式XXV I化合物與式XXV I I 化合物於氧化劑之存在下起反應而製得，適當氧化劑包括 二氧化錳，反應可於不會不利地影響反應之溶劑（例如二 噚烷）中，於增溫諸如溶劑之迴流溫度下進行（例如參見 下列製備例7 7等），中間體化合物X X I X a可使用適 當之狀況予以離析（例如參見製備例5 8 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式XXV I化合物可由式XXV I I I化合物中，藉 令相關之酮與單水合肼使用已知之技術（且如同於下列製 備例7 6等製備例中所述）起反應而製得。 當A r代表性經苯並稠合之5 -或6 -節雜雜芳基環 時，則方法（ί )特別有效。類同之方法可用以製得式 I I化合物：先質硝基化合物可由上述式X X化合物中， 使用上述之步驟製得（例如參見製備例5 7 — 6 1等）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）~~.36- A7 1244481 B7 _ 五、發明說明（34) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法（g )中，反應可於不會不利地影響反應之溶劑 (例如乙醇）中，首先於低於室溫之溫度下，而後於增溫 下進行（實例7 9等乃提供更進一步之細節）。 方法（h )中，適當之酸分別包括稀水性氫氯酸及環 氫氯酸，反應可於或約於室溫且終結於增溫（例如9 0 °C )下進行，實例51提供更進一步之細節。 方法（j )中，式XXX I化合物可藉將上述式 VI I I化合物以式R4aC〇一 Lg之醯化劑（其中Lg 爲上述與（e )有關之適當脫離基團，且包括熟知技藝者 詳知之鹵素，（烷基，鹵烷基或芳基）磺酸鹽， 〇C 0 R 4 a (亦即酸酐）等）予以醯化而製得，實例乃參 見製備例4 7中所述之狀況。 --線- 熟知技藝者已知，式I化合物可使用已知之技術轉換 成其它式I化合物。例如，其中Y 1代表烷氧羰基之式I化 合物可藉使用氫化鋰鋁還原而轉換成其中Y 1代表經Ο Η取 代之烷基之化合物（實例5 7提供更進一步之細節）。同 樣地，中間體化合物可使用已知之技術予以互換（例如參 見製備例8 5 )。 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 中間體化合物，諸如式I I I ，X V，X V I I I ， XIX，XX，VI I，IX，XXVI，XXVI I 及 XXVI I I化合物，及其衍生物，當未市售或未接續說 明時，則可藉類似於本文所述之方法，或藉慣用之合成步 驟，根據標準技術，由可輕易獲得之原材料中，使用適當 試劑及反應狀況而製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 Λ7 ___Β7____ 五、發明說明（35) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明更進一步提供上述式I I ，IV，V，vi ， VIII，X，Xa，XI，XII，XIII，XXI， XXII，XXI I I，XXIV，XXV，XXIX， XX I Xa ，XXX，XXX I之中間體化合物。 當期望或需要時，式（I )化合物可有利地藉將式（ I )化合物之溶液與適當之期望酸或鹼共同混合而轉換成 其製藥學上可接受性鹽。鹽可由溶液中沈澱出或藉過濾法 收集，或可藉其它方法諸如藉將溶劑蒸發而收集，兩種鹽 形式亦均可使用離子交換樹脂技術予以形成及互換。 本發明化合物可藉慣用之方法予以純化，例如，非對 映異構體之分離作用可藉慣用之技術，例如藉將式（I ) 化合物或其鹽之非對映異構體混合物予以分步結晶，色層 分離或高效能液體色層分離而達成。式（I)化合物之個 別對映體亦可由相關之光學純中間體中製得或可藉解析作 用，諸如藉將相關消旋物使用適當手性載體進行高效能液 體色層分離或藉將令相關消旋物與適當旋光鹼或酸反應所 形成之非對映異構體鹽進行分步結晶而製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之有用乃因其對動物，尤其是哺乳類包 括人類具有藥學活性之故。因此彼等經指定爲製藥劑且尤 其用以作爲動物之藥劑。 根據本發明更進一步之觀點，其乃提供本發明化合物 用以作爲藥劑，諸如製藥劑及動物藥劑之用途。 所謂t治療〃，吾人乃意指醫療（治病性）或預防性 雙方面之治療。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 1244481 Λ7 B7 五、發明說明（36) 尤其，本發明之物質業已發現有用以治療經由鴉片接 受體調整之疾病及病況，諸如過敏性腸症候群；便祕；噁 心；嘔吐；搔癢症；飮食病症；鴉片過量：憂鬱症；煙及 酒癮；性功能不良；休克；中風；脊髓損傷及/或頭部外 傷；以及以搔癢症狀爲特徵之病況。 因此，根據本發明更進一步之觀點，其乃提供使用本 發明化合物以製造供治療經由鴉片接受體調整之疾病所用 之藥劑上之用途。其更進一步提供使用本發明化合物以製 造供治療過敏性腸症候群；便祕；噁心；嘔吐；搔癢症； 飮食病症；鴉片過量；憂鬱症；煙及酒癮；性功能不良； 休克；中風；脊髓損傷及/或頭部外傷；以及以搔癢症狀 爲特徵之病症所用之藥劑上之用途。 故本發明化合物乃期望能治病性或預防性地治療搔癢 症皮膚病包括動物及人類之過敏性皮膚炎及特應症。其它 可提及之疾病及病況包括接觸性皮膚炎，牛皮癬，濕疹及 昆蟲叮咬。 故本發明乃提供治療或預防經由鴉片接受體調整之疾 病之方法。其更進一步提供治療動物（例如哺乳類）過敏 性腸症候群；便祕；噁心；嘔吐；搔癢症；飮食病症；鴉 片過量；憂鬱症；煙及酒癮；性功能不良；休克；中風； 脊髓損傷及/或頭部外傷；或以搔癢症狀爲特徵之醫學病 症之方法，其包含將有效醫療量之本發明化合物投服予需 此治療之動物。 本發明化合物一般係以製藥學製劑形式經口或藉任何 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # •線 經濟部智慧財羞局員工消費合作社印製 -39- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 Λ7 _________ B7 五、發明說明（37) 非經腸部路徑投服，製藥學製劑乃包含有效成分，其乃任 爲無毒性有機或無機，酸，或鹼，加成鹽之形式而含於製 藥學上可接受性劑型中。依待治療之病症及病患，以及投 服之路徑而定，組成物可以各種不同之劑量投服（見下文 )° 雖然本發明化合物可直接投服而無任何配方，然而化 合物最好以含有製藥學，或獸醫學上可接受性載體，稀釋 劑或賦形劑以及本發明化合物之製藥學，或獸醫學，配方 之形式使用，載體，稀釋劑或賦形劑可依所欲之投服路徑 及標準之製藥學，及/或獸醫學，操作而擇定，包含本發 明化合物之製藥學組成物可含有0·1重量百分比至 90.0重量百分比之有效成分。 供獸醫學使用之化合物可投服之方法包括藉由膠囊， 大九藥，片劑或獸用頓服藥以經口投服，或以軟膏，倒上 劑，點上劑，浸泡劑，噴霧，慕絲，洗髮精，頸圈或粉末 配方之方式局部投服，或者彼等另外可藉注射法（例如皮 下，肌內或靜脈內）投服，或以植入物方式投服。 配方內所含有效化合物之重量乃依待治療動物之種類 ，感染之嚴重度和型式以及動物之體重而變。供非經腸部 ，局部及經口投服方面，有效成分之典型劑量範圍爲每公 斤動物體重0.01至100毫克。最好之範圍爲每公斤 0 · 1至1 0毫克。 無論如何，獸醫師或熟知技藝者可決定最適合個別病 患之實際劑量，彼可隨著特定病患之種類，年齡，體重及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. -線- -40 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（38) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應而變。上述劑量爲平均病例之實例；當然可依個別事 例而採用較高或較低之劑量範圍，且其乃在本發明之範圍 內。 供獸醫學用途方面，本發明化合物特別有用以治療病 畜諸如貓及狗等，以及馬之搔癢症。 另一種治療動物之替換法方面，化合物可與動物之飼 料一起投服，欲達此目的，濃縮之飼料添加劑或預混劑可 予製備以供與一般動物飼料混合。 供人類使用方面，化合物可以含有有效成分並結合藥 學上可接受性稀釋劑或載體之製藥學配方形式投服。此組 成物包括根據標準製藥學操作予以調配之慣用片劑，膠囊 及軟膏製劑。 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製 本發明化合物可單獨地或與一或更多種用以治療或預 防疾病或用以降低或壓制症狀之製劑結合地投服。此些製 劑之實例（彼等乃提供以供說明而不應被解釋爲限制於） 包括抗寄生蟲劑例如法普洛尼（fipronil )，魯芬隆（ lufenuron )，安塔克洛普（imidacloprid )，阿佛美克丁（ avermectins )(例如阿巴美克丁（ abamectin )，伊我美克 丁（ ivermectin )，多拉美克丁（ doramectin ))，米伯黴 素（milbemycins )，有機磷酸鹽，擬除蟲菊酯等；抗組織 胺，例如氯苯吡丙胺，三甲潑拉嗪，苯海拉明，杜克西拉 明等：抗徽菌劑，例如氟可那唑（fluconazole )，克托可 那嗤（ketoconazole )，伊卓可那哩（itraconazole )，灰 黃黴素，兩性黴素B等；抗細菌劑，例如恩洛弗可辛（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -41 - 1244481 A7 ___B7 五、發明說明（39) (請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁) enroflaxacin )，馬波弗可辛（marbofloxacin )，安比西林 ’羥氨；青黴素等；消炎劑例如潑尼松龍，倍他米松，氟 美松，卡普芬（carprofen )，酮苯丙酸等；飮食補充品例· 如T 一亞油酸等；及潤滑藥。因此，本發明更進一步提供 結合製劑形式之含有本發明化合物及一或更多種上列所擇 定之化合物之產物以供同時，個別或接續使用以治療經由 鴉片接受體所調整之疾病。 熟知技藝者亦已知，本發明化合物可採用單一劑量或 依 >所需"爲基準（亦即依需要或期望）。 因此，根據本發明更進一步之觀點，其乃提供製藥學 ，或獸醫學，配方，此配方包含本發明化合物並混合上製 藥學上，或獸醫學上可接受性輔劑，稀釋劑或載體。 與先前技藝中已知之化合物相比之下，本發明化合物 在治療人類及/或動物病患上，乃具有較有效，較不具毒 性，具有較寬之活性範圍，更有效能，產生較少之副作用 ，較易吸收且可能具有其它更有用製藥學性質之優點。 本發明化合物之生物學活性乃藉由下列測試方法測定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生物學試驗 本發明化合物業已發現於選定對狗腦之y ( mu ) ，k (kappa )及5 ( delta )類鴉片接受體之三種類鴉片接受 體結合分析法中能顯現活性。分析法乃藉下列步驟進行。 實驗室之飼養之小獵犬乃用以作爲狗腦組織的來源。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -42- 1244481 A7 B7 五、發明說明（40) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將動物安樂死，而後將其腦移出，再將小腦丟棄。而後將 留下之腦組織切片成重約3克之小片，再使用Ki nematic a Polytron組織均化器於5 0毫莫耳濃度T i· i s PH7 · 4緩衝劑中，於4 °C下均化。繼而將所得均化物 以48，400xg之速離心10分鐘，再將上層液丟棄 。令九劑再懸浮於T r i s緩衝液中，再於3 7 °C下保溫 1 0分鐘，而後再重覆離心，再懸浮及保溫之步驟兩次， 並令最終九劑再懸浮於T r i s緩衝液中，再於一 8 0 °C 下貯存。以此方法所製之膜材料於使用前可貯存最高達四 個星期。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供 // ( mu) ，k ( kappa)及（5 ( delta)分析方面， 乃將漸增濃度之實驗化合物（5 x 1 C^12至1 0— 5莫耳 濃度），丁1*18緩衝液及311配位體，（mu=〔D -A1 a2，N - Me - Phe4，Gly-o I5〕-Enkephalin ， D AMGO ; kappa= υ -69,593 ;delta = Enkephalin ，〔D-pen25〕DPDPE)，於聚苯乙烯管中結 合。再藉將組織加入以令反應開始，而後將混合物於室溫 下保溫9 0分鐘。繼而藉使用Brandel Cell HarvesterTM通過 已預浸泡於50毫莫耳濃度.Tr i s pH7 · 4， 0 . 1%聚乙撐亞胺緩衝液中之BetaplateTM GF/A玻璃纖維 濾器中進行快速過濾而令反應中止，而後將濾器以0 · 5 毫升冰冷之T r i s ρ Η 7 · 4緩衝液淸洗三次。供以 (mu )及5 ( delta )分析方面，乃將已淸洗之濾器置於 袋中，再將StarscintTM閃爍劑加入，供k ( kappa )分析方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -43 - 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製
1244481 A7 B7 五、發明說明（41) 面，則使用MeltUexTM B/HS固態閃爍劑。將含有濾器及閃 爍劑之袋熱封，而後以Betaplat，M 1 204 /3計數器計數。 每一實驗化合物乃重覆進行兩份，所生之資料則使用· I C 5。分析軟體於Graphpad Prism中分析，K i値則使用 Graphpad Pdsm根據下列公式計算出： K i = I C5〇/l +〔3H 配位體〕/Kd 其中I C5q爲使5 0% 3H配位體被測試化合物所替換 所需之濃度，且Kd爲3H配位體於接受體位置之解離常數 生物學活性 本發明某些化合物於類鴉片接受體結合分析法中之 K i値乃予測定，而實例1 ，6，8，1 4 一 1 6 、 ....................….............. 芒2 1 - 2 4化合物經發現對色接爱體.B W 4 0 0 α ^ 莫i濃度或更低之IC i値。 .----------------- 吾人咸信，下列實例中所用之方法可製得具有下示+目 對立體化學之化合物，且此些化合物爲理想者：〜 R2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線： 本紙張尺度適用中國國家櫟準（CNS)A4規格（210 * 297公釐） -44 - 1244481 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（42) 其中R 4及（X ) u乃如上所定義。 本發明乃藉由下列之實例及製備例加以說明，其中下 列之縮寫可予使用： APCI=常壓化學離子化作用 DMF =二甲基甲醯胺 DMS〇=二甲亞碣 d (有關時間）=天 d(有關核磁共振）=雙峰 ES (有關質譜）=電噴霧 Et〇Ac=乙酸乙酯 E t〇Η =乙醇 h =小時 M e〇Η =甲醇 m i η =分鐘 M S =質譜 n—Bu〇H=正丁醇 〇DS=十八基甲矽烷基 THF=四氫呋喃 T S P =熱噴霧 熔點係使用Gallenkamp熔點儀器測定且係未經校正。 核磁共振（NMR)光譜資料係關於ιΗ，且係使用Varian Unity 3 00或400分光計得知，所觀察到之化學位移（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ji衣 -----I I 訂·-------線 »· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297^J" 45 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 A7 ___B7_ 五、發明說明（43) 乃與所提出之結構一致。質譜（M S )資料乃於Fisons· Instruments Trio 1000 ’或 Fisons Instruments Trio 1000 APCI ，或 Finnigan Navigator MS 或 Micromass Platform LC 分光計上得知。所引用之經校正及觀察之離子係指最低質 量之同位素組份。室溫意指2 0至2 5 °C，用以作爲分析 性高效能液體色層分離-質譜系統檢測器之質譜儀爲以 Masslynx/Openlynx 軟體運作之 Micromass VG Platform II 。 此系統可以電噴霧或A P C I探針運作正及陽離子且校正 成1 9 7 2道耳吞，其可校正由1 9 0毫微米至6 0 0毫 微米之完整二極管數組資料。 HP L C意指高效能液體色層分離，所用之HP L C 狀況爲： 狀況 1 : RaininDynamaxTM柱，8// 0 D S » 2 4 x 300毫微米，柱溫40 °C，流速45毫升/分，以甲醇 •:水（70 : 30)洗提，產物於246毫微升下進行紫 外線檢測。 狀況 2 : Rainin DynamaxTM柱，5 // 〇 D S， 2 1 · 6x250毫微米，柱溫40 °C，流速5毫升/分 ，以乙睛：水（50 : 50)洗提，產物於246毫微米 下進行紫外線檢測。 狀況 3 : Rainin DynamaxTM 柱，〇DS，41x 2 5 0毫微米，柱溫4 0 °C，流速4 5毫升/分，以乙腈 :0 · 1莫耳濃度水性乙酸銨緩衝液（5 0 : 5 0 )冼提 ，產物於2 3 5毫微升下進行紫外線檢測。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · -線- -46- !244481 Δ7 ------- B7 五、發明說明（44) 狀況 4 : Phenomenex MagellanTM 柱，5 # C ι 8 矽石 ，21 · 2x150毫米，柱溫40 °C，流速20毫升/ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分鐘’以乙腈：0 · 1莫耳濃度水性乙酸銨緩衝液之梯度· (於10分鐘期間由30:70至95:5)洗提，產物 於2 2 0毫微米下進行紫外線檢測。 狀況 5 : PhenomenexMagellanTM柱，5 // 〇D S ， 21 · 2x150毫米，柱溫4(KC，流速20毫升/分 鐘’以乙腈：〇 · 1莫耳濃度水性乙酸銨緩衝液之梯度（ 於20分鐘期間由5 ·· 95至95 : 5)洗提，產物於 2 1 5毫微米下進行紫外線檢測。 狀況 6 : Phenomenex MagellanTM 柱，5 // C ι 8 砂石 ’ 4 · 6X150毫米，柱溫40 t，流速1毫升/分鐘 ’以乙腈：0·1莫耳濃度水性庚磺酸之梯度（於30分 鏟期間由10 : 90至90 ·· 10)洗提，產物於220 毫微米下進行紫外線檢測。 趣濟部智慧財產局員工消費合作社印製 狀況 7 : PhenomenexMagellanTM柱，5// C"砂石 ’ 21 · 2x150毫米，柱溫40 1，流速20毫升/ 分鐘，以乙腈：0·05莫耳濃度水性乙酸銨緩衝液之梯 度（50 : 50進行15分鐘，而後5分鐘期間由50 : 5〇至90:10)洗提，產物於220毫微米下進行紫 外線檢測。 狀況 8 : Phenomenex MagellanTM 柱，5 A C ι 8 砂石 ’ 21 · 2x150毫米，柱溫40 °C，流速20毫升/ 分鐘，以乙腈：0 · 1莫耳濃度水性乙酸銨緩衝液之梯度 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -47- 1244481 A7 ____ B7 五、發明說明（45) (15:85至85:15)洗提，產物於220毫微米 下進行紫外線檢測。 狀況 9 : PhenomenexMagellanTM柱，ODS， 1 Ox 1 50毫米，柱溫40 °C，流速5毫升/分鐘，以 乙腈=0 · 1莫耳濃度水性乙酸銨緩衝液之梯度（於5分 鐘期間由5 : 95至30 : 70而後以30 : 7、0進，行 另2 0分鐘）洗提，產物於2 2 5毫微米下進行紫外線檢 測。 狀況 1 0 : Phenomenex MagellanTM 柱，5 # C 1 8 砂 石，21 · 2x150毫米，柱溫40 °C，流速20毫升 /分鐘，以乙腈：0 · 1莫耳濃度水性乙酸銨之梯度（於 5分鐘期間由5:95至40:60而後以40:60進 行另2 5分鐘）洗提，產物於2 1 0毫微米下進行紫外線 檢測。 狀況 1 1 : Phenomenex MagellanTM柱，5 // 〇 D S ，10x150毫米，柱溫40 °C，流速5毫升/分鐘， 以乙腈：水之梯度（於5分鐘期間由5 ·· 95至55 : 4 5 )洗提，產物於2 1 0毫微米下進行紫外線檢測。
游離鹼形式之氮雜雙環可以下列方法由氫氯酸鹽或乙 酸鹽中製得，令鹽（0 · 3毫莫耳）溶於二氯甲烷（20 毫升）中，再以飽和水性碳酸氫鈉溶液（2 0毫升）淸洗 。而後將鹼性混合物分離，將水性層以二氯甲烷（2 X 2 0毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉 )及於真空中濃縮，即得游離鹼。 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} - ·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -48 1244481 A7 B7 五、發明說明（46) S P E筒乃意指固相萃取筒。彼等可由市面購自 Varian ( Mega Bond Elut®或 IsoluteTM。） 實例1 N—— {3 —〔6 —甲基一 3 -（3 —苯丙基）一卩一氮雜 雙環〔3·1·0〕己一6—基〕苯基}甲碏胳 、
(請先閱讀背面之·注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將吡啶（2 0微升，0 · 24毫莫耳）加至於〇。(：下 ，於氮下之3 —〔6 —甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 — 氮雜雙環〔3·1·0〕己一6-基〕苯胺（製備例8, 28毫克，〇 · 09毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液 中，而後將甲磺醯氯（25微升，37毫克，〇 · 32毫 莫耳）於5分鐘期間加入。令混合物加溫至室溫，再攪拌 2小時，繼而將混合物於真空中濃縮，再將餘留物藉矽石 (5克）柱色層分離並以80:20:1乙酸乙酯：己烷 :氨溶液（0 · 880)洗提而予以純化。將含產物之溶 離份結合’再於真空中濃縮’即得無色油狀之標題化合物 (1 8 毫克，5 2 % )。 --線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49- 1244481
五、發明說明（47) NMR(CDCl3) <5: 1 · 56 (s，3H) » 1 - 77 (m»4H)，2.48(t，2H)， 2.66 (t»2H)，2.80(d，2H)， 3.01(s，3H)，3.05(d，2H), 7.01 (d，lH)，7.07(m，2H)， 7·14-7·3(ιη，6Η)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ〔ΜΗ +〕385·4; C22H28N2S〇2 + H 需要 385 · 2。 實例2 I一 { 3 —〔6 — 甲基一 3 -（3 — 苯丙甚、一 3一 氮^ 雙^環〔3 · 1 · 0]己一 6 —基〕苯基丨甲碏咹乙酸鹽 將N — { 3 —〔6 -甲基—3 —（3 —苯丙基） 一氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基〕苯基}甲磺胺（ 實例1 ，260毫克，0 · 67毫莫耳）更進一步藉製備 性高效能液體色層分離（狀況3 )予以純化。再將純溶離 份結合及蒸發，即得白色固狀之標題化合窀（8 7毫克） f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> -# Ί»τ· :線!4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1R 點 M 熔N
Xu \J Niy \)y \»/ ρ Η Η Η Η \ ✓ 7 3 5 2 3 2 Ιο，’，’ 1 3 m t s d I D /IV c. /IV /IV 6 c 3 7 3 6 S 5 4 Η 9 6 5 4
S
dm κ{ν /IX Η Η Η Η ) XI/ \ly \ly -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1244481 A7 B7 五、發明說明（48) 7. 10-7.33 (m>7H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 N - { 3 ~〔6 -甲基一 3 - C 3 -苯丙基）—3 -氣丨砰 雙環. 1 . 0〕己一 6 —基1茏某丨乙磺胺
將吡啶（56微升，0 · 72毫莫耳）加至於0°C下 ，於氮下之3 -〔6 -甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 — .線· 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯胺（製備例8 , 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1 10毫克，0 · 36毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）溶 液中，而後將乙磺醯氯（67微升，92毫克，0 . 72 毫莫耳）於5分鐘期間逐滴加入。令混合物加溫至室溫， 再攪拌1 6/1、時’而後更進一步將吡啶（5 6微升， 0 · 72毫莫耳）及乙磺醯氯（67微升，92毫克， 0.72毫莫耳）加入，再將混合物攪拌2小時，繼而將 粗製混合物藉矽石（40克）柱色層分離並以80 : 20 :1乙酸乙酯：己烷：氨溶液（0 · 880)洗提而予以 純化。再將含產物之溶離份結合，並於真空中濃縮，即得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -51 - 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（49) 無色油狀之標題化合物（48毫克，34%)。 NMR(CDCl3)5:1.39(t，3H)， 1.57(s，3H) ，1.76(m，4H)， 2.48(t，2H) ，2.66(t，2H)， 2.80(d，2H) ，3.04(d，2H)， 3 · 1 2 ( Q，3 H )， 6.97 — 7.11(m，3H)， 7.11 - 7.33(m，6H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ〔ΜΗ+〕399·2; C23H3〇N2S〇2 + H 需要 399 · 2 實例4 N — { 3 -〔 3 —（3 —環己基丙基）一 6 —甲基一3 — 氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 —基〕苯基丨甲磺胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂·-
i線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 nhso2ch3 3
下 I 例 P 基備 ο 甲製 於 I C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- A7 1244481 B7_ 五、發明說明（5〇) 10 ，25毫克，〇 · 08毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升 )溶液中，而後將甲磺醯氯（25微升，37毫克， 0·32毫莫耳）於5分鐘期間逐滴加入。再令混合物加 溫至室溫，並攪拌9 0分鐘，繼而將甲磺醯氯（1 〇微升 ，1 5毫克，0 . 1 3毫莫耳）更進一步加入，再將混合 物攪拌1小時，而後將混合物於真空中濃縮，再將餘留物 藉矽石（5克）柱色層分離並以80 : 20 : 1乙酸乙酯 :己烷：氨溶液（0 · 880)洗提而予以純化。將含產 物之溶離份結合，再於真空中濃縮，即得淡黃色油狀之標 題化合物（18毫克，58%)。 NMR(CDCl3)5:0.90(m，2H)， 1.06 - 1.31(m，6H)， 1.43(m，2H) ，1.51(s，3H)， 1.60-1.76(m，7H)， 2.43(t，2H) ，2.81(d，2H)， 2.99(d，2H) ，3.01(s，3H)， 6.98 — 7.10(m，3H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 s 2 Me m) c霧 4 噴 2 熱
H
〇 s 2 N 4 3 H 5 例 實
N 3 3 31\， 環 雙 雜 氮 m
+ 9 H 3 M要 c 需 z H 9 3 5 基 s 基 己 環 I 31 2 3 I 基 甲 I 6 一
胺 磺 乙 1J 基 苯I /-N 基 I 6 I 己 /—V OI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -53- 1244481 Α7 Β7 五、發明說明（51)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 將吡啶（20微升，0 · 24毫莫耳）加至於0°C下 ，於氮下之3 -〔3 -（3 -環己基丙基）一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯胺（製備例 10，25毫克，0 · 08毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升 )溶液中，而後將乙磺醯氯（25微升，34毫克， 0 · 2 6毫莫耳）於5分鐘期間逐滴加入。令混合物加溫 至室溫，再攪拌1 · 5小時。繼而將乙磺醯氯（2 5微升 ，34毫克，0 · 26毫莫耳）更進一步加入，並將混合 物攪拌2小時，而後將混合物於真空中濃縮，再將餘留物 藉矽石（5克）柱色層分離法並以80 : 20 : 1乙酸乙 酯：己烷：氨溶液（0 · 880)洗提而予以純化。將含 產物之溶離份結合，及於真空中濃縮，即得淡黃色油狀之 標題化合物（21毫克，65%)。 NMR(CDCi3) (5:0.90 (m，2H)， 1.06 — 1.31(m，6H) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） :線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -54 - 1244481五、發明說明（52) 1 · 3 7 ( t，3 Η ) 1 · 5 1 ( s ，3 Η ) Α7 Β7 4 4 ( m ，2 Η ) 1.60 — 1.76 (m，7H) 2.43(t，2H) ，2.83(d，2H) 2.98(d，2H)，3.13(q，2H) 6.98 — 7.10(m，3H)， 7 · 2 4 ( t，1 H ) MS (熱噴霧）：m/z〔MH+〕405.6; C23H36N2S〇2 + H 需要 40 5 · 3 實例6 ’ N —〔3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 1.0〕己一6—基）苯基]甲磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CHjSOjCl
毫升，1.84毫莫耳）加至於室 溫下之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例12 ，200毫克， 0 · 735毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中，而後 將甲磺醯氯（0 · 11毫升’ 158毫克，1 · 38毫莫 •線 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS〉A4規格（210x 297公釐） -55- 1244481 A7 五、發明說明（53) 耳）於5分鐘期間逐滴加入。再將混合物攪拌4 8小時， 於真空中濃縮，繼而將餘留物藉矽石（1 〇克）柱色層分 離並以90 : 10 : 1乙酸乙酯：甲醇：氨溶液（ 0 · 880)洗提而後以80 : 20 : 1乙酸乙酯··甲醇 :氨•溶液（0 · 880)洗提而予以純化。再將含產物之 溶離份結合，並於真空中濃縮，即得淡黃色油狀之標題化 合物（212毫克，82%)。 NMR(CDC1 3) 5:0.90 (t，3H)， 2 7 7 7 2 8 ( m 5 4 ( m 6 0 ( t 0 0 ( s 0 2 ( d 6 H ) 2 H ) 2 H ) 3 H ) 1 H ) 1 2 4 7 ( s 9 0 ( s 9 7 ( d H ) H ) H ) • 1 5 ( m，2 H ) 2 2 ( m，1 H ) MS (熱噴霧）：m/z〔MH +〕351 C19H30N2S〇2 + H需要351·2 -------------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·. 線;·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例7 N —〔3 —（3 —己基一 6 -甲基一 3 —寥雜雙環〔3 1 · 0〕己一 6 —基）苯基]一 1 一乙磺胺- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -56- 1244481 A7 B7 五、發明說明（54)
CH3CH2S〇2Ci
15毫升，1.84毫莫耳）加至於室 溫下之3 —（3 —己基一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例1 0 . 735毫莫耳）之二氯甲烷（5毫 將乙磺醯氯（0.131毫升，177 莫耳）於5分鐘期間逐滴加入。繼而將 時，於真空中濃縮，再將餘留物藉矽石 分離法並以乙酸乙酯而後9 0 : 1 0 : :氨溶液（0 · 8 8 0 )洗提而予以純 之溶離份結合，及於真空中濃縮，即得 化合物（140毫克，52%)。 2 ，2 0 0毫克， 升）溶液中，而後 毫克，1 . 3 8毫 混合物攪拌4 8小 (1 0克）柱色層 1乙酸乙酯：甲醇 化。而後將含產物 淡黃色油狀之標題 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
·- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作法印製
cms smm7 D /l\ xf\ x(\ cv j c 8 7 o 7 o 4 ( 2 4 9 9 2 0 R · · · · · · lx IX IX 00 7— N ο ο 9 3 Η \Jy \J \JX \J J1 Ji i Ji hjH ▼Hx TUI rul ΤΓ Li 3 2 2 2 1t m m Q d /IN /lx /(V /IV /IV , 4 LO oo 1 CNJ 3 5 6 1 ο H • · · · · oxw 1 1 2 3 7 , f f t t f /fv ΧΛ—y ) \jx \J/ \j, Η Η Η Η H 5 6 3 2 2 2 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -57- 1244481 A7 _______B7 五、發明說明（55) 7 · 2 1 ( m，1 Η )MS (熱噴霧）：m/z〔MH + C2〇H32N2S〇2 + H 需要 3 6 3 6 5 實例8 N_:„〔 3 -」3二_己·碁- 6 - 一 3 一氮雜等環 liO〕己一 6 -基）苯基〕—jj 一丙碏Β安
CHJCH^SOp
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5毫升，： 溫下之3 —（3—己基一 δ —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例12，200毫克， 0 · 735毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中，而後 將丙磺醯氯（0 · 16毫升，202毫克，1 · 42毫莫 耳）於5分鐘期間逐滴加入。再將混合物攪拌4 8小時， 於真空中濃縮，繼而將餘留物藉矽石（1 〇克）柱色層分 離法並以90 : 10 : 1乙酸乙酯：甲醇：氨溶液（ 0 . 880)洗提而予以純化。再將含產物之溶離份結合 ，並於真空中濃縮，即得淡黃色油狀之標題化合物（4 0 毫克，1 4 % )。 NMR(CDCh) (5:0.90 (t，3H)， ;線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -58- 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（56) 1.02(t，3H) ，1.30(m，6H)， 1.46(m，2H) ，1.50(s，3H)， 1.77(s，2H) ，1.87(m，2H)， 2.47(t，2H) ，2.87(m，2H)， 2.93 — 3.07(m，4H)， 6.97 - 7.09(m，3H)， 、 7 · 2 2 ( m，1 H ) MS(熱噴霧）：m/z〔MH+〕379.2; C2lH34N2S〇2 + H需要3 7 9 . 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例9 N —〔3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕一 3 比症擴胺
將吡啶（0 · 196毫升，2 · 42毫莫耳）加至於 室溫下之3 —（3 —己基一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己一 6 —基）苯胺（製備例12，220毫克 ，0 . 809毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中，而 •線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -59- A7 1244481 __B7__ 五、發明說明（57) 後將3 -吡啶磺醯氯（198毫克，1 · 21毫莫耳）於 5分鐘期間逐滴加入。再將混合物攪拌4 8小時，於真空 中濃縮，繼而將餘留物藉矽石（1 0克）柱色層分離法並 以乙酸乙酯而後90:10:1乙酸乙酯：甲醇：氨溶液 (0·880)洗提而予以純化。再將含產物之溶離份結 合，及於真空中濃縮，即得淡橙色油狀之標題化合、物（ 200毫克，60%)。 NMR(CDC13) 5:0.89 (t，3H)， 1.30(m，6H) ，1.40(s，3H)， 1.52(m，2H)，1.77(s，2H)， 2.58(t，2H)，2.91(d，2H)， 3 · 1 1 ( m，2 H )， 6.9 1 - 7.04(m，3H)， 7.13(t，lH)，7.35(m，lH)， 8.06(d，lH) ，8.73(d，lH)， 8 · 9 4 ( s，1 H ) MS (熱噴霧）：m/z〔MH+〕414.2; C23H3lN3S〇2 + H 需要 414 · 2 實例1 0 N — {3 -〔6 - 乙基 - 3 -（3 - 苯丙基）一 3 - 氮 雙環〔3. 1 ·, 0]己-6—基〕苯基丨甲磺胺乙酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一SJ·. --線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -60- 1244481 A7 B7 五、發明說明（58)
nhsozch3
N
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將吡啶（0 · 20毫升，2 · 6毫莫耳）加至於0°C 下，於氮下之3 -〔6 -乙基一 3 -（3 -苯丙基）一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯胺（製備例 18，500毫克，1 · 56毫莫耳）之二氯甲烷（20 毫升）溶液中，而後將甲磺醯氯（0 · 20毫升，300 毫克，2 · 6毫莫耳）於5分鐘期間逐滴加入。再令混合 物加溫至室溫，並攪拌1 8小時，繼而將混合物於真空中 濃縮，再將餘留物藉矽石（2 5克）柱色層分離並以7 0 :30:1 乙酸乙酯：己烷：氨溶液（0.880)洗 提而予以純化。而後將含產物之溶離份結合及於真空中濃 縮以得淡黃色油狀之標題化合物。再將其更進一步藉製備 性高效能液體色層分離（狀況3 )予以純化。將純溶離份 結合及蒸發後，即得.白色固狀之標題化合物（1 4 0毫克 ，2 0 % )。 NMR(CDC13) 5:0.82 (t，3H)， 1.76(q，2H) ，1.92(m，2H)， 2.05(m，5H) ，2.65(t，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公藿> -01 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（59) 2.73(t，2H) ，2 2.97(s，3H) ，3 7 · 0 5 ( m，3 Η )， 7· 14-7.33 (m，6H) MS:m/z〔MH +〕399.1; C23H3〇N2〇2S+H 需要 399 . 8 2 ( d，2 H )， 5 0 ( d ，2 H )， 實例 N - 丨 3 -〔 雙環〔3 . 1 酸鹽 6 -乙基一 3 -（3 -苯丙基）一 3 -氮雜 • 0〕己一 6 —基〕苯基} — 1 一乙磺胺乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - C0
--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將吡啶（0 · 20毫升，2 · 6毫莫耳）加至於0°C 下，於氮下之3 -〔6-乙基一 3 -（3 —苯丙基）—3 一氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基〕苯胺（製備例 18，500毫克，1 · 56毫莫耳）之二氯甲烷（20 毫升）溶液中，而後將乙磺醯氯（0 · 20毫升， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62 - A7 1244481 B7___ 五、發明說明（60) 〇 · 27克，2 · 1毫莫耳）於5分鐘期間逐滴加入。再 令混合物加溫至室溫，並攪拌1 8小時，而後將混合物於 真空中濃縮，再將餘留物藉矽石（2 5克）柱色層分離法 並以50:50:1 乙酸乙酯：己烷：氨（0.880 )洗提而予以純化。而後將含產物之溶離份結合及於真空 中濃縮以得淡黃色油狀之標題化合物。再將其更進一步藉 製備性高效能液體色層分離（狀況3 )予以純化。將純溶 離份結合及蒸發後，即得白色固狀之標題化合物（1 2 0 毫克，1 7 % )。 NMR(CDC13) 5:0.80 (t，3H)， 1.32(t，3H) ，1.74(q，2H)， 1.89(m，2H)，1.99(m，5H)， 2.62(t，2H)，2.72(t，2H)， 2.81(d，2H)，3.08(q，2H)， 3.43(d，2H)，6.97(d，lH)， 7.07-7.37(m，8H) MS:m/z〔MH+〕413.1; C24H32N2〇2S+H 需要 4 1 3 .2 實例1 2 N —丨3 -〔6 —乙基一 3 — R某一 2 —氮雜雙里〔3 · 1.0〕己一6—基〕苯基丨甲碏胳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -63- 1244481 A7 __ -B7 五、發明說明（61)
ch3so2ci
將甲磺醯氯（0 · 20毫升，0 · 30克，2 · 6毫 莫耳）於5分鐘期間逐滴加至於〇°c下，於氮下之3 —（ 6一乙基一3—己基一3-氮雜雙環〔3·1·0〕己一 6 -基）苯胺（製備例20，500毫克，1 . 56毫莫 耳）之吡啶（5毫升）溶液中。再令混合物加溫至室溫並 攪拌1 8小時。而後將混合物於真空中濃縮，再將餘留物 藉矽石（25克）柱色層分離法並以50 : 50 ·· 1 乙 酸乙酯：己烷：氨溶液（〇 · 8 8 0 )洗提而予以純化。 繼而將含產物之溶離份結合並於真空中濃縮，即得淡黃色 油狀之標題化合物（180毫克，33%)。 NMR(CDCl3) (5:0.85 (m，6H)， 1.2 7(m，6H) ，：L.44(m，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.77(m，2H) ,1 2.43(m，2H) ,2 2.98(m，2H) ，2 • 9 4 ( q，2 H )， • 8 1 ( m，2 H )， • 9 9 ( s ，3 H )， 7·00 - 7.13(m，3H) 7 · 2 4 ( t，1 H ) MS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕 3 6 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -64- 1244481 A7 B7 五、發明說明（62) C2〇H32N2〇2S+H 需要 3 6 5 實例 N- ί 3 — (6 -乙基一 3 —R某一3 —氮雜雙環〔3 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕一 1 一乙擴胺
ch3ch2so2ci
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) p 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 於乙磺醯氯（0 · 25毫升，0 · 34克，2 · 6毫 莫耳）於5分鐘期間逐滴加至於0。(：下，於氮下之3 ~ [ 6 -乙基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一 6 —基〕苯胺（製備例20，500毫克’ 1 · 56毫莫耳）之吡啶（5毫升）溶液中。再令丨昆 加溫至室溫並攪拌1 8小時。而後將混合物於真空中濃 ，再將餘留物藉矽石（25克）柱色層分離並以5〇 : 50:1 乙酸乙酯：己烷：氨溶液（0 · 88〇)洗提 而予以純化。繼而將含產物之溶離份結合並於真空中濃_ ，即得淡黃色油狀之標題化合物（150毫克， NMR(CDC13) 5:0.80 (t，3H) 0.88(t，3H) ，1.29(m，6H) 1.35(t，3H) ，1.44(m，2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -65- 訂·- 線·
nhso2ch3 經濟部智慧財產局具工消費合泎法印製 1244481 A7 ____B7_ _ 五、發明說明（63) 1.77 (m，2H)，1.93(q，2H)， 2.45(t，2H)，2.82(m，2H), 2 · 9 7 ( d > 2 H )，3.10(q，2H)， 7.02 — 7.29 (m，4H) MS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕379 · 1; C21H34N2〇2S+H 需要 379.2 、 實例1 4 以· -_[_2_z_(_3· — { 3 —苯丙基} 一 3 —氮雜雙環f 3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基〕甲碌胺 y △ CH3S02C1 Ο —，Ν. 將吡啶（20微升，ο .24毫莫耳），而後將甲磺 醯氯（1 3毫克，10微升，0 · 1 1毫莫耳）加至於 0°C下，於氮下之3 -〔3 -（3 -苯丙基）一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯胺（製備例25， 34毫克，0 · 1 1毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液 中。繼而令混合物加溫至室溫，並攪拌1 . 5小時。而後 將混合物於真空中濃縮，再將餘留物藉矽石、C 5克）柱色 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） •66- A7 1244481 B7 _ 五、發明說明（64) 層分離並以80 : 20 ·· 1 乙酸乙酯··己烷：氨溶液（ 0.880)洗提而予以純化。繼而將含產物之溶離份結 合及於真空中濃縮，即得淡黃色油狀之標題化合物（2 9 毫克，7 1 % )。 NMR(CDC13)5:1.66(s，2H)， 1.80(m，2H)，2.26(s，lH)、， 2.41(d，2H)，2.47(t，2H)， 2 . 6 5 ( t，2H)，3.00(s，3H)， 3.19(d，2H) ，6.85(d，lH)， 6 . 9 0 ( s，1H) ，6.98(d，lH)， 7.20(m，4H) ，7.29(m，2H) MS:m/z〔MH+〕371.0; 〇211"1261^2〇23+^1需要371.2 實例1 5 3 -己基一 6 -苯基-3 -氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） A7 1244481 B7____ 五、發明說明（（½) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 · 0莫耳濃度氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（0 · 3 毫升’ 0 · 3毫莫耳）逐滴加至於室溫下，於氮下之3 -己基〜6 —苯基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 -酮（製備例27，40毫克，0 · 15毫莫耳）之無水四 氫呋喃（2毫升）溶液中，而後將混合物加熱至6 0 °C 4小時，再予冷卻及於室溫下攪拌6 4小時，繼而將水（ 3 0毫升）小心加入，而後將混合物以乙酸乙酯（2 X 2 5毫升）萃取。再將結合之萃取液以水（3 0毫升）淸 洗’乾燥（硫酸鈉），過濾，及於真空中濃縮。繼而將餘 留物藉矽石（1 · 5克）柱色層分離並以80 : 20 : 1 乙酸乙酯：己烷：氨溶液（〇 . 8 8 0 )洗提而予以純化 。再將含產物之溶離份結合，及於真空中濃縮，即得淡黃 色油狀之標題化合物（14毫克，38%)。 NMR(CDCl3)5:0.90(t，3H)， 1.30(m，6H)，1.44(m，2H)， 1.65(s，2H) ，2.16(t，lH)， 2.42(m，4H) ，3.19(d，2H)， 7.04(d，2H) ，7.12(m，lH)， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印裂 7 · 2 4 ( m，2 H ) MS(APCI) :m/z〔MH+〕244.4; C17H25N + H 需要 2 44 · 2 實例1 6 N —丨3 —〔6 —甲基一3 —（3 —苯丙基）一 3 —氮雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • 68 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（66) 雙_環〔3 . 1 . 0〕己—6 -基〕苯基}苯磺胺乙酸鹽
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將苯磺醯氯（172毫克，0 · 98毫莫耳）加至於 氮下於0°C下之3 —〔6 -甲基一 3 -（3 —苯丙基）〜 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯胺（製備例 8，200毫克，0 · 65毫莫耳）之吡啶（2毫升）溶 液中，而後將混合物於室溫下攪拌1 6小時，繼而將水（ 5毫升）及二氯甲烷（5毫升）加入，再將混合物攪拌 3 0分鐘，而後將有機相更進一步以水（5毫升）淸洗 3 0分鐘，分離，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮 。再將餘留物藉矽石（1 〇克）柱色層分離並以2 0 : 80:1 乙酸乙酯：己烷：氨溶液（0.880)洗提 ，而後以50 : 50、： 1 乙酸乙酯：己烷：氨溶液（、 0 . 8 80)洗提而予以純化。繼而將含產物之溶離份結 合及於真空中濃縮。再將餘留物更進一步藉製備性高效能 液體色層分離（狀況4 )予以純化。而後將適當之溶離份 結合及蒸發，即得淡棕色固狀之標題化合物（5毫克，2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •69- A7 B7 1244481 五、發明說明（67) % )。 NMR(CDC13)5:1.39(s，3H)， 1.84(s，2H) ，1.89(m，2H)， 2.06(s，3H) ，2.65(m，4H)， 2.90(d，2H) ，3.23(br.d，2H) ，6.89(m，2H)，6.97(d，lH)、， 7.07 - 7.35(m，6H)， 7.43(m，2H) ，7.52(m，lH)， 7 · 7 3 ( d，2 H ) MS (電噴霧）：m/Z〔MH+〕447.2; C27H3〇N2〇2S+H 需要 447 · 2 實例1 7 N，N — 二甲基一 N 一一 {3 —〔6 -甲基一 3 —（3- 苯丙基）一 3 -氮雜雙環ί3 . 1 . 0〕己一 6 -基〕苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·' 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基丨磺醯胺乙酸鹽
將二甲基胺磺醯氯（140毫克，0 · 98毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格<210 X 297公釐） -70- 1244481 Λ7 _ B7 五、發明說明（68) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加至於氮下，於〇t下之3 -〔6 -甲基一 3 —（3 —苯 丙基）一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6-基〕苯胺 (製備例8，200毫克，0 · 65毫莫耳）之吡啶（2 毫升）溶液中，而後將混合物於室溫下攪拌1 6小時，繼 而將水（5毫升）及二氯甲烷（5毫升）加入，再將混合 物攪拌3 0分鐘，而後將有機相更進一步以水（5毫升） 淸洗3 0分鐘，分離，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中 濃縮β再將餘留物藉矽石（10克）柱色層分離並以乙酸 乙酯：己烷：氨溶^(0.880) (20:80:1而 後50 : 50 : 1)洗提而予以純化。繼而將含產物之溶 離份結合及於真空中濃縮。再將餘留物更進一步藉製備性 高效能液體色層分離法（狀況4 )予以純化。而後將適當 之溶離份結合及蒸發，即得淡棕色固狀之標題化合物（7 毫克，3 % )。 NMR(CDC13)c5:1.46(s，3H)， 1·89(ιη，2Η)，1.94(s，2H)， 2.06(s，3H)，2.66(m，4H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 . 8 4 ( s > 6 H )，2.92(m，2H)， 3.27(br.d，2H), 6.95 - 7.07 (m，4H)， 7.14 — 7.33 (m»5H)。 MS (電噴霧）：m/z〔MH+〕414 · 3 ; C23H3lN3〇2S+H 需要 4 14 · 2 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -71 - A7 B7 1244481 五、發明說明（69) 實例1 8 一 {3 —〔6 —甲基一 3 -（3 —苯丙基）-3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯基丨丙磺胺乙酸鹽 ,ΝΗ, u -ch3
CH3(CH2)2S02C1
將正丙磺醯氯（140毫克，0 · 98毫莫耳）加至 於氮下，於0°C下之3 -〔6 —甲基一 3 —（3 -苯丙基 )一 3 -氮雜雙環〔 • 0〕己—6 -基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _#
一5J 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 備例8，200毫克，0 · 65毫莫耳）之吡 )溶液中，而後將混合物於室溫下攪拌1 6小 水（5毫升）及二氯甲烷（5毫升）加入，再 拌3 0分鐘，而後將有機層更進一步以水（5 30分鐘，分離，乾燥（硫酸鎂），過濾及於 。再將餘留物藉矽石（1 0克）柱色層分離並 :己烷：氨溶液（0.880) (20:80: 50 : 50 : 1)洗提而予以純化。繼而將含 份結合及於真空中濃縮。再將餘留物更進一步 效能液體色層分離（狀況4 )予以純化。而後 離份結合及蒸發，即得淡棕色固狀之標題化合 〕苯胺（製 啶（2毫升 時，繼而將 將混合物攪 毫升）淸洗 真空中濃縮 以乙酸乙酯 1而後 產物之溶離 藉製備性高 將適當之溶 物（1 1毫 -線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） -72- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 五、發明說明（70) 克，4 % ) 〇 NMR(CDC13)(5：1 1 · 5 0 ( s，3 Η )，] 2 . 0 6 ( s ，3 Η )， Α7 Β7 0 4 ( t，3 Η ) • 8 4 ( m ，6 Η ) 2.54-2.70(m，4H)， 2.95(d，2H)，3.08(m，4H)' 7.00-7.12(m，3H)， 7.12 — 7.32(m，6H)。 MS (電噴霧）：m/z〔MH+〕413.3; C24H32N2〇2S+H 需要 413 . 2。 實例 N — {3 —〔6 —甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 —氮雜 雙環〔3 . 1 . 0〕己一6 —基〕苯基} 一3 ，5 —二甲 基- 4 -異噚唑磺胺乙酸鹽
U
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線
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CH，
將3，5 —二甲基異噚唑磺醯氯（190毫克 0 · 98毫莫耳）加至於氮下，於〇t：下之3 -〔6 -甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -73- 1244481 A7 ---- - B7 五、發明說明（71) 基一 3 — (3 —苯丙基）一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 己一 6 —基〕苯胺（製備例8，200毫克，〇 · 65毫 旲耳）之吡啶（2毫升）溶液中，而後將混合物於室溫下· 攪拌1 6小時，繼而將水（5毫升）及二氯甲烷（5毫升 )加入，再將混合物攪拌1 0分鐘。而後將有機相更進一 步以水（5毫升）淸洗，分離，乾燥（硫酸鎂），過濾及 於真空中濃縮。再將餘留物藉矽石（1 〇克）柱色層分離 並以乙酸乙酯：己烷：氨溶液（0.880) (20: 80 : 1而後60 : 40 : 1)洗提而予以純化。繼而將 含產物之溶離份結合及於真空中濃縮。再將餘留物更進一 步藉製備性商效能液體色層分離法（狀況4)予以純化。 而後將適當之溶離份結合及蒸發，即得淡棕色固狀之標題 化合物（18毫克，6%)。 NMRCCDCla) δ · 1 .42 (s » 3H)， -線· l-87(br.s，2H)，1.95(m，2H) ，2.09(s，3H)，2.25(s，3H)， 2 · 4 3 ( s，3 H )， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 2·55 — 2.76 (m，6H)， 2.95(m，2H) ，6.91(d，lH) ， 7.00(s，lH)，7.05(d，lH), 7.13-7.34(m，6H) MS(電噴霧）：m/z〔MH+〕466.3; C26H3lN3〇3S+H 需要 46 6 · 2 -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1244481 A7 B7 五、發明說明（72) 實例2 i ,ΝΗ， a% -ch3 N — {3 —〔6—甲基一 3 —（3 —苯丙基）一3 —氮雜 雙環〔3·1·0〕己一6—某]苯基丨一2—甲氯基一 1 一乙礦月女
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2 —甲氧基一 1 一乙磺醯氯（J. Chem. Soc.，1968, 2895 ; 155毫克，0 · 98毫莫耳）加至於氮下，於 0°C下之3 -〔6 —甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 —氮 雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯胺（製備例8， 200毫克，0 · 65毫莫耳）之吡啶（2毫升）溶液中 ，而後將混合物於室溫下攪拌1 6小時。繼而將水（5毫 升）及二氯甲烷（5毫升）加入，再將混合物攪拌1 〇分 鐘，而後將有機相更進一步以水（5毫升）淸洗，分離’ 乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。再將餘留物藉矽 石（1 0克）柱色層分離並以乙酸乙酯：己烷：氨溶液（ 0.8 8 0 ) (20:80:1 而後 60:40:1)洗 提而予以純化。繼而將含產物之溶離份結合及於真空中濃 縮。再將餘留物更進一步藉製備性高效能液體色層分離法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -75- 1244481 λ； B7_ 五、發明說明（73) (狀況4 )予以純化。而後將適當之溶離份結合及蒸發， 即得淡棕色固狀之標題化合物（3毫克，1%)。
Co )/ 3 F - < c D c /(\ R M N 5
S Η 2 6 0 3 H 4m rv m /l\ 5 Η
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\Jy H 2 4 · )]9 H + 2 9 H 4 ，M要 mt 需 (z H \ + m s •--------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 實
N 3 I 基 甲 基 丙 苯 雜 氮 I 3 環 雙 基 苯 基 I 6 I 己 •-V ο 基 苯 甲 ;線· 鹽 酸 乙 胺 磺 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
-7ό - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1244481 A7 B7 五、發明說明（74) 將α—甲苯磺醯氯（186毫克，0 8毫莫耳） 加至於氮下，於0°C下之3 -〔6 -甲基一 3 -（ 苯 丙基）一 3 -(製備例8， 毫升）溶液中 而將水（5毫 物攪拌1 0分 淸洗，分離， 將餘留物藉矽 烷：氨溶液（ 4 0 : 1 )洗 及於真空中濃 體色層分離（ 合及蒸發，即 氮雜雙環〔3 · 1 · 0 200毫克，0.65 ，而後將混合物於室溫 升）及二氯甲烷（5毫 鐘。而後將有機相更進 乾燥（硫酸鎂），過濾 石（1 0克）柱色層分 0.8 8 0 ) ( 2 0: 提而予以純化。繼而將 縮。再將餘留物更進一 狀況4 )予以純化。而 得淡棕色固狀之標題化 〕己- 6 -毫莫耳）之 下攪拌1 6 升）加入， 一步以水（ 及於真空中 離並以乙酸 8 0 : 1 而 含產物之溶 步藉製備性 後將適當之 合物（3毫 基〕苯胺 吡啶（2 小時。繼 再將混合 5毫升） 濃縮。再 乙酯··己 後6 0 : 離份結合 高效能液 溶離份結 克，1 % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R Μ Ν
3 Ι ο D S Γ\ 8 4 Η 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 7 5 Η 4m
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ο 2 Ν 2 3 Η 8 2 C m 6 ,)4 )Η y—\ Η 1 + 00 r-Η ，，Μ ’ m m C ) ( ( ζ 6 4 要 需 Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -77- 1244481 A7 B7 五、發明說明（75) 實例2 2 N-.二...丨3二—（3 —苄基一 6 —甲基一 3 —氣雜雙環f 3 1 二0〕己一 6 —基）苯基1 田確胺
CHjSOjCI
請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將甲磺醯氯（0 · 66 加至於氮下，於〇°C下之3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 0，1·58 克，5.68 溶液中，再將混合物於室溫 於真空中蒸發，令餘留物分 稀水性碳酸氫鈉溶液（1莫 分層，將有機萃取液乾燥（ 縮。再將餘留物藉矽石（6 酯：己烷（5 : 95)而後 :9 5 ·· 0 · 1 增至 8 0 ·· 化。而後將適當之溶離份結 色固狀之標題化合物（1克 毫升，8.52毫莫耳）逐滴 一（3 -苄 己一 6 —基 毫莫耳）之 下攪拌1 4 界於二氯甲 耳濃度，5 硫酸鈉）， 0克）柱色 乙酸乙酯： 2 0:0· 合及於真箜 ，5 0 % )。 基一6—甲基一3 )苯胺（ 吡啶（1 小時，而 院（5 0 0毫升） 過濾及於 層分離並 己院：三 1 )洗提 中濃縮， 製備例3 0毫升） 後將吡啶 毫升）及 間。繼而 真空中濃 以乙酸乙 乙胺（5 而予以純 即得灰白 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -78- 1244481 Α7 Β7 1 · 6 2 ( S，3 Η )， 2 · 8 3 ( d，2 Η )， 3 · Ο 7 ( d，2 Η )， 6.27(br.s，lH) 7.08(m，2H),， (m ，6 Η ) 五、發明說明（76) m p 117 - 118 °C N M R ( C D C 1 3 ) 5 1 · 7 7 ( s，2 Η ) 3 · Ο Ο ( s，3 Η ) 3 · 6 8 ( s，2 Η ) ，7 . Ο 1 ( d，1 Η ) 7.24-7.3 . MS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕356 · C2〇H24N2〇2S+H 需要 357 · 2 實例2 3 6 — 甲基一 3 —（3 -苯丙基）-6 —〔3 —（1H— 1 ，2，3 -三唑一 5 -基）苯基]一 3 -氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
LiAlH4
將氫化鋰鋁（0 . 43毫升，0 · 43毫莫耳， 0莫耳濃度之四氫呋喃液）於數分鐘期間逐滴加至於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -79- 1244481 Λ7 B7 五、發明說明（77) 室溫下之6 -甲基一 3— (3 —苯丙基）一 6 -〔3 —（ 1H— 1 ，2 ，3 -三唑一 5 —基）苯基〕一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 2 -酮（製備例41 ，32毫克， 0 . 0 8 7毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液中。再將 混合物於室溫下攪拌6小時，繼而藉小心將於0 °C下之2 當量濃度氫氧化鈉（0 · 5毫升）加入以令反應中止。而 後將過量固態碳酸氫鈉及乙酸乙酯（5毫升）加入，再將 混合物快速攪拌30分鐘，繼而通過正以乙酸乙酯淸洗之 賽力特矽藻土中過濾。再將溶劑於真空中蒸發，而後將精 製餘留物藉矽石柱色層分離並先以己烷：乙酸乙酯（1 ·· 1 )而後以己烷··乙酸乙酯··氨溶液（0 · 8 8 0 )( 1 0 : 9 0 : 1 )洗提而予以純化，即得無色油狀之標題 化合物（15.0毫克，48%)。 NMR(CDCl3)d:1.38(s，3H), 1.79 - 1.90(m，4H)， 2.50(t，2H)，2.65(t，2H), 2 . 8 4 ( m » 2 Η ) ，3.03(m，2H)， 7.17-7.40(m，7H)， 7 · 6 0 ( d，1 H )， - 7.74(br.s，lH)， 7 · 9 7 ( s，1 H )。 MS (熱噴霧）：m/z〔ΜΗ—〕359 ·4; C23H26N4 + H 需要 359 · 2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·- 線· 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 -30 - 1244481
五、發明說明（78) 實例2 4 3^ — 己基一 6 — 甲基一 6 — ί 3 —（ 1H—1 ’ 2 , (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) i哩一 5 —基）苯基〕一 3 -氡雜雙環ί 3 · l . η」
I
將氫化鋰鋁（5 · 8毫升，5 · 76毫莫耳，1 . Q 莫耳濃度之四氫呋喃液）於數分鐘期間逐滴加至於 之 3 — 己基一 6 —甲基一6 —〔3 —（1H—1 ，2 ，3 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 一三唑一 4 一基）苯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕 己一 2 -酮（製備例40，2 · 88毫莫耳）之四氫(]夫喃 (2 5毫升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌2小時， 而後藉小心將於0 °C下之2當量濃度氫氧化鈉（3毫升） 加入以令反應中止。繼而將乙酸乙酯（15毫升）加入， 將混合物快速攪拌3 0分鐘，而後通過正以乙酸乙酯淸洗 之賽力特矽藻土中過濾。再將溶劑於真空中蒸發，繼而將 粗製餘留物藉矽石柱色層分離並以己烷：乙酸乙酯（1: 1)而後乙酸乙酯：甲醇：氨溶液（0.8&0)(95 :5 : 1 )洗提而予純化，即得無色油狀之標題化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -81 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（79) (301毫克，2步驟期間爲32%)。 NMR(CDCl3)(5：〇.85-〇 )，1·25 — 1.40(m，6H)， 5 ( m Η 1 • 4 2 一 1 • 5 5 ( m 2 Η ) 1 • 5 8 ( S y 3 Η ) j 1 • 8 4 (m， 2 Η )， 2 4 6 ( m 2 Η ) y 2 8 4 一 3 • 0 0 ( 4 Η > m ) 贅 7 2 3 一 7 • 4 0 ( m 2 Η ) > 7 5 8 ( d f 1 Η ) > 7 7 6 ( b r • S > 1 Η ) j 7 9 8 ( s » 1 Η ) 0 Μ S ( 熱 噴 霧 ) ： m / ζ ( Μ Η + 〕3 2 5 • 0 ; C 2 0 Η 2 8 J Ν 4 + H 需 要 3 2 5 • 2 ο 實 例 2 5 3 一 己 基 一 6 一 甲 基 一 6 一 〔 3 -( 4 Η -1,2,4- 二 唑 _______ 3 基 ) 苯 基 ] _ 3 一 -氮雜雙 環 ( 3 · 1 · 0〕己 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N- -N
LiAlH.
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私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公爱） 82- 1244481 A7 B7 五、發明說明（8〇) 將氫化鋰鋁（1 · 3毫升，1 · 30毫莫耳，1 ·0 莫耳濃度之四氫呋喃液）於數分鐘期間逐滴加至於室溫下 之 3— 己基一 6 —甲基 一6 —〔3 —（4H — 1 ，2 ，4 一三唑一 3 -基）苯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一 2 —酮（製備例43，220毫克，0 . 65毫莫耳 )之四氫呋喃（5毫升）溶液中。而後將混合物於迴流下 加熱2小時，繼而冷卻至0 °C，再將2當量濃度氫氧化鈉 (1 · 0毫升）小心加入，繼而將乙酸乙酯（1 0毫升） 加入，再將混合物快速攪拌3 0分鐘，而後通過賽力特矽 藻土中過濾。再將濾液於真空中濃縮，繼而將餘留物藉矽 石柱色層分離並以乙酸乙酯：甲醇：氨溶液（0.880 )(80 :20:1 )洗提而予以純化，即得無色油狀之 標題化合物（190毫克，90%)。 NMR(CDC13)(5:0.82 - 0.92(m，3H )，1·25 - 1.38(m，6H)， 1 · 4 0 ( s，3 Η )， 1·50 - 1.65(m，2H)， 1.99(m，2H)，2.70(m，2H)， 2.85(m，2H) ，3.46(m，2H) ， 7.18 — 7.38(m，2H)， 7.89 — 7.92(m，2H)， 8 · 1 8 ( s，1 H )。 MS (熱噴霧）：m/z325.1〔MH+〕； C20H28N4 + H 需要 3 2 5 · 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -83- 1244481 A7 B7 五、發明說明（81) 實例？ ft 基一 6 - ί 3 -（lH - 咪唑 一 2 -基）苯基 Ί 二 一一甲某-3 —氣雜雙環ί3· 1.0〕己烷
LiAlH4
請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鋰鋁（1 · 1毫升，1 · 12毫莫耳，1 ·〇 莫耳濃度之四氫呋喃液）於數分鐘期間逐滴加至於室溫下 之3 -己基一 6 -〔3 -（1H -咪唑-2 —基）苯E〕 一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 —酮（ 製備例44，190毫克，0 · 56毫莫耳）之四氫呋喃 (5毫升）溶液中。再將混合物於迴流下加熱1小時，而 後冷卻至0°C，再將2當量濃度氫氧化鈉（1 · 0毫升） 小心加入，其後將乙酸乙酯（1 〇毫升）加入，將混合物 快速攪拌3 0分鐘，繼而通過賽力特矽藻土中過濾。再將 濾液於真空中濃縮，而後將餘留物藉矽石柱色層分離並以 乙酸乙酯：甲醇：氨溶液（0 · 880) (90:10: 1 )洗提而予以純化，即得白色固狀之標題化合物（ 140毫克，74%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -84- 1244481 A7 _B7五、發明說明（82)
cDc rvRMN m /IV 5 9 ο I 5 8 ο Xu Η 3 4 2 XM/H 6m /[V 6 3 5 Η Η H 5 H \ 4 3 2 2 3 1 m 1 smm7 d } I c c c I c 霧 9 0 2 5 0 8 · 3 5 4 9 1 5 熱 ······χίν 1 1 2 2 7 7 sΜ \1/ \1/ Η H 2 2m m J /IV ΓΝ ) 8 o H 7 8 2 · . ， 1 2 m, , /l\ H i—\ 1 +，H s M ， /l\ N/ \)/ 9 1 H 7 · 4 · 4 ， 7 2 m , 3 2 4 2 3要需Η+ 3N 9 2Η 2c 7 2例實 5 3 >_/環雙雜氮I 3I基甲I 6I基己I 3 ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〕己一 6 —基）一 1H -苯並咪唑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將2 —胺基一 4 一（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基）苯胺（製備例48， 1 12毫克，0 · 39毫莫耳）之甲酸（2 · 0毫升）溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -85 - 線 A7 1244481 B7_____ 五、發明說明（83) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 液於迴流下加熱1小時。再將混合物冷卻，以水（3毫升 )稀釋’而後使用5當量濃度氫氧化鈉調整pH至1 0， 繼而將水性層以乙醚（3 X 5毫升）及乙酸乙酯（2 X 5. 毫升）萃取。再將結合之有機層乾燥（硫酸鎂），過濾及 將溶劑於真空中移除。而後將粗製餘留物藉矽石柱色層分 離並以乙酸乙酯而後乙酸乙酯：甲醇：氨溶液（、 0-8 8 0 ) (80 : 20 : 1)洗提而予以純化，即得 無色油狀之標題化合物（4 6毫克，4 0%)。 NMR(CDC13) 5:0.85 - 0.95 (m，3H )，1·22 - 1·56(πι，11Η)， 1.83(m，2H) ，2.50(t，2H)， 2 . 92~3 .〇0 (m,4H)， 7.20(d，lH) ，7.50(s，lH)， 7.56(d，lH) ，8.00(s，lH) MS (熱噴霧）：m/z298.2〔MH+〕； C19H27N3 + H需要 298 · 2。 實例2 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —（3 —己基一 6 —甲某一 3 —氮雜雙環〔3二1 · 0 〕己一 6-基）一 2 -（三氟甲基）一 1 H-苯並咪唑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -86- 1244481 Λ7 ___B7 五、發明說明（84)
將2 —胺基一 4 — (3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例48， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . i線· 99 · 0毫克，0 · 345毫莫耳）之三氟乙酸（2 · 0 毫升）溶液於迴流下加熱1小時，再將混合物冷卻，而後 將溶劑於真空中移除。繼而令餘留物懸浮於2當量濃度氫 氧化鈉（5毫升）中，再將水性層以乙醚（3x5毫升） 萃取。而後將結合之萃取液乾燥（硫酸鎂），過濾及於真 空中濃縮。再將粗製餘留物藉矽石柱色層分離並以乙酸乙 酯洗提而予以純化，即得無色油狀之標題化合物（6 7毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
\)/ D % c 4 ( 5 R ,M 克 N 5 6 0 2 0 s t
HHO H m ) ( Η 3 m m , rv \)y 5 Η Η m s ， /V nm/ CO H 5 \ly Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -87- 1244481 A7 、B7 五、發明說明（85) 7 · 6 2 ( d，1 Η ) MS (熱噴霧）：M/Z〔MH +〕366.4 C20H26F3N3 + H 需要 3 6 6 · 2 實例2 9 N —〔3 —（3 —己基一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔 1 . 0〕己一 6 —基）苯基〕一 2 —甲基苯磺胺
.〇ΙΧ)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將已於0°C下冷卻之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 ·0〕己一 6 -基）苯胺（製備例 12 ，0 · 10克，0 · 37毫莫耳）之吡啶（5毫升） 溶液以2 —甲基苯磺醯氯（0 · 08克，0 · 44毫莫耳 )處理。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時，將水（ 3 0毫升）加入，而後將產物以乙醚（3 0毫升X 3 )萃 取。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂），及於真空 中濃縮。再將粗製餘留物藉製備性高效能液體色層分離法 (狀況5 )予以純化，即得棕色膠狀之乙酸鹽（3 0毫克 ，2 0 % )。 ' NMR (CDC 13，乙酸鹽之選定資料）： -線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公« ) -88- 1244481 A7 B7 五、發明說明（86) 〇.9(m，3H) ，1·1 — 1.2(m，9H)， 1.6(m，2H) ，2.0(m，2H)， 2.6(s，3H) ，2.9(m，2H)， 3.0(m，2H) ，3.55(m，2H)， 6.8-7.9 (m，8H)。 MS(ES) 427.3: 、 C25H34N2〇2S+H 需要 427 · 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # . 實例3 Ο 2 —氯基一 Ν —〔3—（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 -基）苯基〕苯磺胺
標題化合物係藉實例2 9之方法使用2 -氯基苯磺醯 氯（90毫克，0 · 44毫莫耳）取代2 -甲基苯磺醯氯 而製得，由此即得淡棕色膠狀物（30毫克，18%)。 NMR(CDC13，乙酸鹽之選定資料）： 〇.9(m，3H) ，1·1-1·2(πι，9Η)， 1.6(m，2H) ，2.8(m，2H)， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -89- 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（87) 3.0(m，2H) ，3.4(m，2H)， 6.85-6.95(m，2H)， 7.05(s，lH) ，7.1(t，lH)， 7 . 4 ( m，1 H )， 7.5 - 7.6(m，2H)，8.0(d，lH)。 MS(ES) :M/Z(MH + )447.3;
ChHhC 1N2〇2S+H 需要 447 · 2。 實例3 1 4 —氯基—N -〔3 -（3 -己基一 6 -甲基一 3 -氮雜 雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 -基）苯基〕苯磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： Η
將已於0°C下冷卻之3 -（3 —己基一 6 —甲基—3 一氮雜雙環〔3·1·0〕己一6_基）苯胺（製備例 12，0 · 10克，0 · 37毫莫耳）之吡啶（5毫升） 溶液以4 一氯基苯磺醯氯（90毫克，0 · 44毫莫耳） 處理。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時，將水（3 0 毫升）加入，而後將產物以乙醚（3 0毫升X 3 )萃取。 •線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -90- A7 1244481 B7_ 五、發明說明（88) 繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂），及於真空中濃 縮。再將粗製餘留物藉製備性高效能液體色層分離（狀況 5 )予以純化。而後將所得之乙酸鹽以飽和水性碳酸氫鈉 溶液（2 0毫升）鹼化並以二氯甲烷（2x20毫升）萃 取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃 縮，即得無色油狀物（20毫克，13%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0 · 8 5 ( m，3 Η )， 1.2 - 1.35(m，6H)， 1.4(s，3H) ，1.7(m，2H)， 2.5(m，2H) ，2.9(m，2H)， 6.8(d，lH) ，6.9(s，lH)， 7.0(d，lH) ，7.1(t，lH)， 7.4(d，2H) ，7.65(d，2H)。 MS(ES) :M/Z(MH + ) 447.3; C24H31C 1N2〇2S+H 需要 447 · 2。 實例3 2 N —〔3 -（3 —己基-6 —甲基—3—氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 -基）苯基〕一 —異丙基磺醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -91 - 1244481 A7 _B7五、發明說明（89) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
醯耳 磺莫 氯毫 ( 4 V—' 4 I . 2 ο 用， 使克 法毫 方 ο 之 7 IX , 3 9 例 4 實例 藉備 係製 物 C 合烷 化丙 題 J 標基 胺 物 狀 油 色 無 得 即 此 由 得 製 而 氯 醯 磺 苯 基 氯 I 4 代 取
。 ，Hm}}Hl )33(ΗΗ2»5Η %1，422， Γ ο 1 4cm · » » m b ·’ 1 D ( 1 m m ( ( 7 t ， c 5 I ((55 I ( 克 C82449292 毫R· ······ · 0M01122467 2 N 料 資 定 選 之 鹽 酸 乙 \iy Η 6 d 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上-σ. ， \)y ， )Η m \ly, ,Η \ly \iy 1 Η Η , 2 2m, > Γν m m 5 , ((5 ) 8 8 . Η· · 3 IX ΟΟ , Η 3 -線. s 2 Me
3 O 4 3 9 · 3 4 )9 + 3 H 要 M 需 (H z + \ s M 2 : 〇 3 )N 5 3 H
s E 3 3 例 實
N 3 3 >—· 環 雙 雜 氮 I 3 I 基 甲 I 6 I 基 己 1 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -92- 1244481 A7 B7 五、發明說明（9〇) 1 · 0〕己一6 —基）苯基〕一 1— 丁磺胺S ,9
標題化合物係藉實例3 1之方法使用1 -丁磺醯氯（ 69毫克，0 · 44毫莫耳）取代4 一氯基苯磺醯氯而製 得，由此即得無色油狀物（20毫克，14%)。 MS(ES) ：M/Z(MH + ) 393.3； C22H36N2〇2S+H 需要 393 · 3 。 分析性高效能液體色層分離純度：9 5%，滯留時間 1 7 · 6分（狀況6 )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -93- 1244481 五、發明說明（91) A7 -B7
CIS〇i
將已於0°C下冷卻之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 -基）苯胺（製備例 12，〇· 10克，0 · 37毫莫耳）之吡啶（5毫升） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）處理。再將反應混合物於 30毫升）加入，而後將產物 )萃取。繼而將結合之有機萃 空中濃縮。再將粗製產物藉製 (狀況5 )予以純化。而後將 氫鈉溶液（2 0毫升）鹼化並 )萃取。再將結合之有機萃取 中濃縮，即得灰白色固狀物（ 溶液以1 一甲基一 1 Η -咪唑一 4 一磺醯氯（ ，〇 · 4 4毫吴 3小時，將水（ (3 0毫升X 3 硫酸鎂）及於真 .液體色層分離法 以飽和水性碳酸 (2 X 2 0毫升 酸鎂）及於真空 2 0%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0 · 9 ( t，3 Η )， 1.2 - 1.35(m，6H)， 1.4(s，3H) ，1.65(m，2H) 2.45(m，2H) ，2.8(m，2H) 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0 · 0 8 克 室溫下攪拌 以二氯甲烷 取液乾燥（ 備性高效能 所得乙酸鹽 以二氯甲烷 液乾燥（硫 3 0毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 94 1244481 at ____B7 _ 五、發明說明（92) 2.95(d，2H)，3.65(s，3H)， 6·9 - 7.2(m，4H), 7.3(s，1H)，7.45(s，1H)。 MS(ES) :Μ/Ζ(ΜΗ + )4ΐ7·〇; C22H32N4〇2S+H 需要 4 17 · 2 。 實例3 5 N —〔 3..,二（3 —己基二6 —甲某一 3 —氡雜雙環ί 3 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 0〕己一 6 —基）苯基]一 2，1 ，3 —苯並鸣二唑 —4 —擴胺
士一! · --線- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將已於0°C下冷卻之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3·1·0〕己一6-基）苯胺（製備例 12，0 · 10克，0 · 37亳莫耳）之吡啶（5毫升） 溶液2，1 ，3 -苯並_二唑一 4 一磺醯氯（0 · 1克， 0 · 44毫莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌3 小時’將水（3 0毫升）加入，而後將產物以乙醚（3 0 毫升X 3 )萃取。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 17 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（93) )及於真空中濃縮。再將粗製產物藉製備性高效能液體色 層分離法（狀況1 )予以純化，即得灰白色膠狀之乙酸鹽 (1 4 毫克，8 % )。 NMR (CDC 13，乙酸鹽之選定資料）： 0 · 8 5 ( t，3 Η )， 1.2 - 1.30(m，6H)， 1.35(s，3H) ，1.5(m，2H)， 1.6(m，2H) ，2.45(m，2H)， 2.8-2.95(m，4H)， 3.65(s，3H) ，3.7(br，lH)， 6 · 8 ( d，1 H )， 6.85 - 6.95(m，2H)， 7.0(t，lH) ，7.45(m，lH)， 7.9 - 8.1(m，2H)。 MS(ES) :M/Z(MH + )455.3; C24H3〇N4〇3S+H 需要 455 · 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作钍印製 6 3 例 實 Ν 3 6 3 I 基 甲 基 己 基 甲 I 5 Γν 3 氮 3 Ν—· 環 雙 雜 1 ο 己 6 胺 磺 甲 1/ 基 苯 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -96- 1244481 A7 B7 五、發明說明（94)
NaHCCK，DMF
將碳酸氫鈉溶液（63毫克，0 . 75毫莫耳） 一溴基一 5 —甲基己烷（37毫克，0 · 20毫莫耳 至N —〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 經濟部智慧財產局具工消費合作钍印製 己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製 毫克，0 · 18毫莫耳）之N，N —二甲 升）溶液中。再將反應混合物於5 0 °C下 而後冷卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升） 毫升）加入，將有機萃取液分離出並將水 乙醚（2 X 5毫升）淸洗。再將結合之有 硫酸鈉）及於真空中濃縮。而後將餘留物 克）之S P E筒上進行急驟色層分離並以 :0.880 氨（200:8:1 )·洗提 得油狀之產物（3 2毫克，.4 9 % )。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）·· 0 · 8 5 ( d，6 Η )， 1.15 — 1.6(m，8H)， 1.5(s，3H) ，1.75(m，2H)， 2.5(m，2H) ，2·8 — 3.〇(m，4H) 備例5 3， 基甲醯胺（ 加熱3 0小 其後將水（ 性層更進一 機萃取液乾 藉於含矽膠 二氯甲烷： 而予以純化 及1 )加 0〕 5 7 2毫 時， 10 步以 燥（ (5 乙醇 ，即 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） -97- 1244481 A7 B7 五、發明說明（95) 3 . 〇 ( s > 3 Η ) 7 · 2 ( t，1 Η )。 MS ( E S ) :M/Z (ΜΗ” C2〇H32N2〇2S + H 需要 3 6 7 · 〇 7 m
H 2 竇例3 N —〔 3_ 二（6 — 甲基一 3一茏7 芊 A雜雙璟r 0〕己一 6 —基]苯甚丨甲
一磺胺 NaHCOt, DMF
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一5’ · 將碳酸氫鈉溶液（76毫克，〇 · 90毫莫耳）及2 一（溴乙基）苯（46毫克，〇 · 2 5毫莫耳）加至N -〔3 —（6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 ·工· 〇〕己一 6 一基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53，68毫克， 0 · 2 3毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升）溶 液中。再將反應混合物於5 0 t下加熱1 7小時，而後冷 卻至室溫。繼而將乙酸（5毫升）其後將水（1 〇毫升） 加入’再將有機萃取液分離出，並將水性層更進一步以乙 醚（3 X 6毫升）淸洗。而後將結合之有機萃取液乾燥（ 硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉於含矽膠（5克 ;線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -98- 1244481 A7 B7_五、發明說明（96) )之S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 淡黃色油狀產物（35毫克，41%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.6(s，3H) ，1.8(m，2H)， 2.75 - 2.85(m，4H)， 2.9 - 3.1(m，7H)， 6.9 — 7.1(m，3H)， 7.15 - 7.3(m，6H)。 MS(ES) :M/Z(MH + )371.0， C21H26N2〇2S+H 需要 371 · 2。 實例3 8 N - {3 -〔6 —甲基一 3 -（2 —苯氧基乙基）-3 — 氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂· --線· 經濟部智慧財產局具工消費合作社印製
將碳酸氫鈉溶液（63毫克，0 · 75毫莫耳）及2 一（溴基乙氧基）苯（42毫克，0 · 20毫莫耳）加至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -99- 1244481 A7 ___B7____ 五、發明說明（97 ) N —〔3 — （6 —甲基一3—氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3，5 7毫 克，0 · 1 8毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升· )溶液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱3 0小時，而 後冷卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升）其後將水（1 〇毫 升）加入，再將有機萃取液分離出，並將水性層軍進一步 以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機萃取萃於 硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮。再將餘留物藉於含矽膠（ 5克）之S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷：乙 醇：0 · 8 8 0氨（200 ·· 8 : 1)洗提而予以純化， 即得油狀產物（41毫克，59%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 1.5(s，3H)，1.8(m，2H)， 2.9 — 3.1(m，9H)’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ) ο H , \Jy 3 ) Η , Η 3 , m 3 , } c , m Η 5 m ( 2 9(5 , . 1 3 m 6 · (-77 5 5 1 I 0 8 0 2 ···· 4 6 7 7 S Ε S Μ 3 7 8 3 \)/ + Η Μ κίν ζ \ Μ
2 7 8 3 要 需 Η + S 3 〇 2 Ν 6 2 Η 2 C 9 3 例 實 2 ο 3 Ν_f 環 雙 雜 氮-I 3 I 基 甲 IT 一 基 己 I 31 胺 醯 乙 1VJ 酿I 磺 /-V 基 胺 苯 \)/ 基 I 61 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公爱） .]〇〇. 1244481 A7 B7 五、發明說明（98)
NH„ MeOH
NH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3 -己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 -基）苯胺基〕磺醯丨乙酸乙醋 )(實例41 ，0· 13克，0.38毫莫耳）之氨（2 莫耳濃度之甲醇液，3 · 0毫升，1 · 5毫莫耳）溶液於 密封管中加熱至6 0 °C 1 2小時。再將混合物冷卻，於 真空中濃縮，而後藉於矽膠上進行色層分離並以甲醇：乙 酸乙酯（2 : 9 8 )洗提而予以純化，即得淡黃色泡沬狀 之產物（80毫克，53%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）·· 0 · 9 ( m，3 Η )， 1.25-1.4(m，6H)， 1·4 一 1.5(m，5H)，1.8(m，2H)，2.5(m，2H), • 8 5 - 3 • 0 ( m , • 8 5 ( S ，2 Η )， • 3 (b Γ ，1 Η )， 5 · 8 ( b r 7.1 - 7.25(m，4H)。 MS ( E S ) :M/Z (MH + ) 3 本纸張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公« ) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . .線
H 4 ； 101 A7 1244481 B7__ 五、發明說明（"） C2〇H31N3〇3s+H 需要 394 · 2。 實例4 Π 丘一〔 3·_: (3 —.己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · L · 〇〕 己_ 一 6 -基）苯基〕一 2 -甲氧基一 1 一乙磺胺
將吡啶（64毫克）之二氯甲烷（〇 · 75毫升）液 及 2 — 甲氧基一 1 一乙磺醯氯（j.f. KUg，J. Y. L. Lam, S. Kronieczny，J· Am· Chem. Soc·，1 992, U± (5), 1743 ； 〇 · 96克，0 · 60毫莫耳）加至3 -（3 —己基一 6 一甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯胺 (製備例12，0 · 11克，〇 · 40毫莫耳）之二氯甲 烷（1 · 5毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌 1 6小時，而後於真空中濃縮。繼而將餘留物藉於矽膠上 進行色層分離並以乙酸乙酯·· 2莫耳濃度氨之甲醇液（ 99:1)洗提而予以純化。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 〇.9(m，3H)，1·2 - 1.4(m，6H)， 1.45(m，2H) ，1.5(s，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） -1〇2- (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) ·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 _B7_ 五、發明說明（100 1.8(m，2H) ，2.4(m，2H)， 2.8(m，2H) ，3.0(m，2H)， 3.2(m，2H) ，3.4(s，3H)， 3 · 8 ( m，2 H )， 6.95 - 7.15(m，3H)， 7 · 2 5 ( m，1 H )。 MS ( E S ) :M/Z(MH + )395.2; Ca^HHNsC^S+H 需要 395 · 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 實例4 1 2 — { 〔3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 .1 .0〕己一 6 —基）苯胺基〕磺醯丨乙酸乙酯
將吡啶（0 · 2 7毫升）之二氯甲烷（2 · 5毫升） 液及（2 —氯基磺醯）乙酸乙酯（J·：E·〇llvel^A·B· DeMilo，Synthesis，1 975，321 ，〇 · 4 8 克，2 · 5 毫莫耳 )加至3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例12，0 · 50克， -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1244481 A7 B7 五、發明說明（101) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 84毫莫耳）之二氯甲烷（5 · 0毫升）溶液中。再 將反應混合物於室溫下攪拌8小時，將飽和水性碳酸氫鈉 溶液（1 0毫升）加入，將有機萃取液分離出，並將水性 層更進一步以二氯甲烷（2x 1 0毫升）萃取。而後將結 合之有機層乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將粗製萃 取液藉於矽膠上進行色層分離並以乙酸乙酯：己院（1〇 :1 )洗提而予以純化以得無色油狀物，其於冷卻後固化 (0.70 克，91%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0 · 8 5 ( m，3 Η )， 1·2 — 1·4(ιη’9Η) ’1.4(m，2H)， 1.5(s，3H)，1.7(m，2H), 2.4(m，2H)，2.8(m，2H), 3.0(m，2H)，3.85(s，2H), 4 · 2 5 ( Q，2 H )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7.05 - 7.2(m，4H)。 MS(ES):M/Z(MH+)423.2; C22H34N2〇4S+H 需要 423 · 2 實例4 2 N —〔 3 -（3 —己基一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環「3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕一 2 —丙磺胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -104- 1244481 A7 B7 五、發明說明（ι〇3 U ch3 NH，
CIOjS
將已於0 °C下冷卻之3 -（3 —己基一 6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3 ·1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例1 2，0 · 7 5克，0 · 28毫莫耳）之吡啶（1 · 5毫升 )溶液以2 -丙磺醯氯（0 · 05克，0 · 33毫莫耳） 處理。再將反應混合物於室溫下攪拌1 6小時，而後將反 應混合物於真空中濃縮，再將粗製紅色餘留物藉於矽膠（ 5克）上進行色層分離並以己烷：乙酸乙酯：0·880 氨（5 0 : 5 0 : 0 · 5 )洗提而予以純化，即得淡綠色 膠狀產物（1 5毫克，1 4 % )。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 0 · 9 ( t ， 3 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η Η ， 2 2 ) > > ο Η ，mm) 2)(( ) Η 1 Η 5 ο Η 2 , 5 2 m， 2 3 m c m , , ，mc LO rv \)y NMy NJ, /IV 5 IX L〇LJ一 一一 一 jl 一 IX OJ • 3 2 2 1 · . 1—I · , ， > τ τ I 1 - mmm一 一 5 I (((55 0 2 8 8 2 9 1 IX IX CVJ CO CO — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -105- A7 B7 1244481 五、發明說明（10$ MS ( E S ) :Μ/Ζ (ΜΗ — ) 37 C21H34N2〇2S+H 需要 379 · .4 實例4 N — {3 —〔3 —（5—氰戊某）一6 —甲基一3 —氡雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —某1苯某丨甲磺胺 '
NaHCOt, DMF
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸氫鈉溶液（63毫克，0 · 75毫莫耳）及6 一溴基己腈（36毫克，0 · 20毫莫耳）加至N -〔3 —(6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基 )苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53，57毫克， 0 · 18毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升）溶 液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱3 0小時，而後冷 卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升），其後將水（1 0毫升 )加入，將有機萃取液分離出並將水性層更進一步以乙醚 (2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫 酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉於矽膠（5克）之 S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（200 : 8 : 1)洗提而予以純化’即得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •106- 1244481 A7 B7 五、發明說明（ι〇4 油狀產物（3 2毫克，4 9 % )。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.4 一 1.6(m，7H)，1.7(m，2H) 1.8(m，2H) ，2.3(m，2H)， 2.5(m，2H) ，2.8(m，2H)， 2.9 - 3.0(m，5H)， ' 6.95 - 7.1(m，3H)， 7 · 2 5 ( t，1 H )。 MS(ES) :M/Z(MH + )362.2; CHH27N3 0 2S+H需要 362 · 2 。 實例4 4 N— {3—〔6 — 甲基一 3 -（4，4，4 一三氟丁基） 一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 -基〕苯基丨甲磺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Η
BrvsXX\/CFJ NaHC〇3，DMF
將碳酸氫鈉溶液（63毫克，0 · 75毫莫耳）及4 -溴基一 1 ，1 ，1 一三氟丁烷（40毫克，0 · 20毫 莫耳）加至N —〔 3 —（6· -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -107- 1244481 A7 ______B7___ 五、發明說明（10$ 1 ·0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例 53 ’ 57毫克’ 〇 · 18毫莫耳）之N，N —二甲基甲 醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混合物於5 〇°c下加熱· 30小時，其後將4 —溴基—1，1，1 一三氟丁烷（ 20毫克’ 〇 · 10毫莫耳）加入。再將反應混合物冷卻 至室溫，將乙醚（5毫升）其後將水（1 〇毫升）加入， 而後將有機萃取液分離出並將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉 )及於真空中濃縮。再將餘留物藉於矽膠（5克）之 S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（200 : 8 ·· 1)洗提而予以純化，即得 油狀產物（29毫克，43%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）·· 1 · 5 ( s ，3 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 Η 4m /(\ 5 線 Γη /ι\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
S 7 7 S Μ m Η m ) ( ) ζ 2 ( Η 5 Η / ’ 1 3 1 1 Μ m. Η 〇 2 Ν 3 F 3 2 Η 5 4 例 實 m Η Η Μ 7 3 7 7 3 要 需 Η + 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -108- A7
1244481 ___B7__ 五、發明說明（10$ jsj - 丨3 -〔6 -甲基- 3 -（3 -苯氧基丙基）一 3 -g.雜雙環〔3 · 1 . 0〕己—6 -基〕苯基}甲磺胺
將碳酸氫鈉溶液（6 3毫克，0 · 75毫莫耳）及3 一苯氧基丙基溴（45毫克，0 · 20毫莫耳）加至N -〔3 —（6 —甲基一 3-氮雜雙環〔3 · 1· 0〕己一 6 一基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53，57毫克， 0 · 18毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升）溶 液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱3 0小時，而後冷 卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升）其後將水（1 0毫升） 加入，將有機萃取液分離出，並將水性層更進一步以乙醚 (2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機萃取液於硫酸鈉 上乾燥及於真空中濃縮。再將餘留物藉於矽膠（5克）之 S P E筒上進行急驟色層分.離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氣（200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 油狀產物（40毫克，55%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 1.55(s，3H0，1.8(m,2H), 1.95(m，2H) ，2.65(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -109- A7 B7 1244481 五、發明說明（10乃 2.9(m，2H) ，3.0(s，3H)， 3.05(m，2H) ，4.0(t，2H) 6.85-6.95(m，3H)， 7.0 - 7.1(m，3H)， 7.2 - 7.35(m，3H)。 MS(ES) :M/Z(MH + )401.3; C22H28N2〇3S+H 需要 40 1 · 2。 實例4 6 N —〔3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環ί3 1 . 0〕己一 6 -基）苯基〕-5 —異喹啉磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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•線- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印« 將已於0°C下冷卻之3 - (3 —己基一 6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 ·0〕己一 6 —基）苯胺（製備例 12，0 · 10克，0 · 37毫莫耳）之吡啶（10毫升 )溶液以5 —異喹啉磺醯氯（0 · 10克，0 · 44毫莫 耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌1 6小時，其後 將另外之5 —異喹啉磺醯氯（0 · 05克，0 · 22毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -110- 1244481 A7 B7 五、發明說明（1〇玲 耳）加入，繼而將反應混合物於真空中濃縮，令粗製紅色 餘留物溶於二氯甲烷（2 0毫升）中並以飽和水性碳酸氫 鈉溶液（2 0毫升）淸洗，再將水性相似二氯甲烷（2 X 2 0毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉 )，過濾及於真空中濃縮。再將粗製產物藉於矽膠（5克 )上進行色層分離並以己烷：乙酸乙酯：0 · 88,氨（ 30:70:0.5 而後 0:100:0.5)洗提而予 以純化，即得黃色膠狀之產物（90毫克，52%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 0 · 8 5 ( m，3 Η )， 1·2 - 1.35(m，9H)， 1.3 — 1.6(m，4H)， 2 · 4 5 ( m，2 Η )， 2·8 - 3.0(br，3H)， 6 . 7 5 ( d » 1 Η )，6.8(s，1H)， 6.9(d，lH)，7.0(t，lH)， 7.6(t，lH)，8.15(d，lH)， 8.3 — 8.4(m，2H)， 8.6(m，lH)，9.3(m，lH)。 MS ( E S ) :M/Z (MH + ) 464 · 2 ; C27H33N3〇2S+H 需要 464 · 2。 竇例4 7 N 一〔3一（3 -己基-6-異丙基一 3 -氮雜雙擐r ·? 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公| ) (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) ta. •線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -m - 1244481 A7 B7 五、發明說明（1〇夺 .1 . 〇〕己一 6 —基）苯基）甲磺胺
經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將吡啶（0 · 07毫升，〇 · 91毫莫耳）加至於氮 下之已攪拌之3 —（3 -己基一 6 -異丙基一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例61， 0 · 17克，0 · 57毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶 液中，再將反應混合物冷卻至- 5 °C，而後將甲磺醯氯（ 0 · 05毫升，0 · 68毫莫耳）逐滴加入而使內溫保持 低於- 2 °C。繼而將反應混合物攪拌3小時，而後以水（ 4 0毫升）處理並以二氯甲烷（3 X 5 0毫升）萃取。再 將結合之有機萃取液以鹽水（5 0毫升）淸洗，乾燥（硫 酸鈉）及於真空中濃縮以得琥珀色油狀物。繼而將粗製產 物藉於塡充上矽膠（8克）之Biotage Flash 12Mtm筒上進行 色層分離而予以純化，再將產物以乙酸乙酯·· 〇 .-880 氨（99 : 1)洗提，即得純化產物（〇 . 12克，56 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 0 . 8 ( d » 6 H ) ，0.9(m，3H)， 1·2 — 1·4(γπ’6Η) * 2 · 4 ( πι » 2 Η )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --線· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公« ) •112- 1244481 Λ7 一 B7 五、發明說明（110 2 . 8 ( m » 2 H )，2.9(m，2H)， 3 · 〇 ( s，3 Η )， 7 ·0 - 7.25 (m，4H) 〇 MS ( E S ) 379.0; C21H34N2〇2S+H 需要 379 · 2 。 實例4 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N -〔 3 —（ 3 基—6 -丙基一 3 -氮雜雙環〔3 . 1 · 0〕己一 6 —基）苯某）甲碏胺
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將吡啶（53微升，6 · 56毫莫耳）加至於氮下之 已攪拌之3 —（3 -己基—6 -丙基一 3 -氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例66，1 · 0克， 3 · 32毫莫耳）之二氯甲烷（52毫升）溶液中，再將 反應混合物冷卻至0°C，而後將甲磺醯氯（2 8 0微升， 3 . 6 1毫莫耳）逐滴加入，繼而將反應混合物於室溫下 攪拌1 6小時，令粗製餘留物溶於二氯甲烷：2莫耳濃度 氨溶液之甲醇液（80 : 2 0)中，通過矽膠墊而後注射 管濾器中過濾及於真空中濃縮以得氫氯酸鹽，其後以以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -113- A7 1244481 _B7_ 五、發明說明（111) 0 · 880氨：水（1 : 3)處理並以乙醚萃取。再將結 合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。即得橙 色油狀物（1.18克，94%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 0.8 — 1.0(m，6H)， 1.2-1.4(m，8H)， ' 1.45(m，2H)，1.8(m，2H)， 1.9(m，2H) ，2.5(m，2H)， 2 · 8 ( m，2 H )， 2.9 — 3.0(m，5H)， 7.0 — 7.1(m，3H)，7.2(t，lH)。 MS(APCI):M/Z(MH+)379.1; CHH34N2 0 2S+H需要 379 · 2。 實例4 9 3 -己基一 6 —甲基一 6 -〔3 —（2 —吡啶基）苯基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一SJ·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一3-氮雜雙環〔3.1.0〕己烷
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -114- 1244481 A7 ____B7__ 五、發明說明（113 令3 —己基一 6 —甲基—6 —〔3— (2〜吡啶基） 苯基〕一 3 —氮雜雙環〔3 。1 。0〕己一 2 -酮（製備 例68，33毫克，0 · 09¾莫耳）於〇°c下溶於四氫 咲喃（1 0毫升）中。再將氫化鋰銘（1莫耳濃度之四氫 呋喃液，0 · 2毫升，〇 · 2毫莫耳）於氮下加入。而後 將反應混合物於室溫下攪拌1 6小時，再將水性氫氧化鈉 溶液（2當量濃度，0 · 4毫升），其後固態碳酸氫鈉及 乙酸乙酯加入以令反應混合物之反應中止。繼而將反應混 合物強烈攪拌，再通過賽力特矽藻土 ®中過濾。而後將濾液 於真空中濃縮，再將餘留物於矽膠上進行色層分離並以乙 酸乙酯洗提而予以純化，即得無色油狀之產物（1 3毫克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
料" 資 定1 選一 K I 9 之 鹼 工一二 1— 難 ^ f t f f f ο 游 N)y to \i/ \)/mm\}/ 3H6HH((H 1 3 2 2 4 8 1 r) ， 「-*·f f · 0 f 。Dml m m 7 7 m ) c ( 5 ( ( _ ~ ( %(9588277 IX R · 4M0112778 ’ N m \ly Η ) ， Η ) 2 Η , 2 9 , m . )(m 7 Η 5 c ， , LO 4- ow \)/ , . .Η Η m 2 3 4 2 Η m /ft\
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N 3 3 要 需 Η ο 5 例 實 ·' •線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -115 1244481 Α7 ___ Β7 五、發明說明（10 3 ~己基一6 一甲基一 6 — 〔3— (2 一嘻吩基）苯基〕 一3_—氮雜雙環〔3. 1.0〕己烷
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令3 -己基一 6 -甲基一 6 —〔3 —（2 —噻吩基） 苯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 —酮（製備 例69，64毫克，0 · 19毫莫耳）於0°C下溶於四氫 呋喃（20毫升）中。再將氫化鋰鋁（1莫耳濃度之四氫 呋喃液，0 · 4毫升，0 · 4毫莫耳）於氮下加入，而後 將反應混合物於室溫下攪伴1 6小時。繼而藉將水性氫氧 化鈉溶液（2當量濃度，0 · 8毫升），其後將固態碳酸 氫鈉及乙酸乙酯加入以令反應混合物之反應中止。再將反 應混合物強烈攪拌，而後通過賽力特矽藻土 ®中過濾。繼而 將濾液於真空中濃縮，再將餘留物於矽膠上進行色層分離 並將產物以己烷：乙酸乙酯（2:1)洗提而得無色油狀 物（66毫克，64%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0.8(m，3H) ，1·2-1·4(πί，6Η)， 1 . 4 5 ( m > 2 Η ) ，1.55(s，3H， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） -Π6- 1244481 五、發明說明（1M) Α7 Β7 7 7 8 ( m 8 ( m 0 ( t 2 — 7 2 Η )，2 2 Η )，3 1 Η ) ，7 3 5 ( m ， 4 5 ( m，2 Η Ο ( m，2 Η ) 1 5 ( d，1 η Η )， 1 Η )，7 · 5 MS (TSP) ： Μ / Ζ (ΜΗ C22H29NS+H需要340 s，1 Η : »3 4 0. 實例 3 -氯一苹棊）一 3 -―g基一 6 -甲^一 3 —氡雜雙 i〔 3 · 1 · 〇 ]己烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
i) HCl，NaN0rH20 ii) CuCl，c.HCl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 4毫莫耳）溶液於數分鐘期間於〇 t下加至已溶於水 性氫氯酸（2 · 0莫耳濃度，2毫升）中之3 —（3 —己 基一6—甲基一3—氮雜雙環〔3 ·1·〇〕己一6—基 )苯胺（製備例12，0 · 17克，0 · 61毫莫耳）中 。於0°C下3 0分鐘後，將反應混合物加至氯化亞銅（I )(1 .57克，15 .8毫莫耳）之濃氫氯酸（4.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -117- 1244481 A7 ___Β7__ 五、發明說明（11$ 毫升）中。將反應混合物於室溫下攪拌4 5分鐘後，將反 應混合物加熱至9 0 °C 5分鐘，繼而將反應混合物小心 倒至固態，已預濕之碳酸氫鈉上，再將產物先以乙醚後以· 乙酸乙酯萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂） 及於真空中濃縮。再將粗製餘留物於矽膠上進行色層分離 並將產物以己烷：乙酸乙酯（8 ·· 1)洗提而予以純化， 即得產物（69毫克，39%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0 • 9 (m » 3 Η ) ，1 • 2 - 1 · 4 ( m 1 • 4 (m， 2 Η ) ，1 • 5 ( m， 3 Η ) 1.75(m，2H)，2.4(m，2H)， 2，75(m，2H)，2.95(m，2H)， 7.0-7.3(m，4H)。 MS(TSP) :Μ/Ζ(ΜΗ + )292·2; G i 8 H 2 6 C 1N + H 需要 292 · 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -.線- 2 5 例 實 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 基 己 6 3 Η 唑 咪 5 基 基 苯 基 甲 I 6 3 環 雙 雜 氮 3 ο 烷 己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -118- 1244481 A7 B7五、發明說明（11<$
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃液， 0 · 12毫升，0 · 12毫莫耳）於2分鐘期間加至於室 溫下之3 -己基一 6 -〔3 -（1H -咪唑一 5 -基）苯 基〕一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一2 — 酮（製備例75，21毫克，62 · 3毫莫耳）之四氫呋 喃（1 · 5毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌 3 0分鐘，而後於迴流下加熱2小時，其後冷卻至室溫， 繼而將水性氫氧化鈉溶液（1莫耳濃度，數滴）及過量乙 酸乙酯加入，其後將固態碳酸氫鈉加入，再將反應混合物 快速攪拌1小時，其後過濾。繼而將母液於真空中濃縮， 再將粗製餘留物於矽膠上進行色層分離並以乙酸乙酯而後 乙酸乙酯：甲酯（8 0 : 2 0 )洗提，即得無色半固狀之 產物（15毫克，75%)« NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0.85(m，3H)， 1.2 - 1.4(m，6H)，1.45(m，2H)，1.5(s，3H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -119- A7 1244481 _B7_ 五、發明說明（11乃 1.8(m，2H) ，2.5(m，2H)， 2.85 - 3.0(m，4H)， 7 · 1 5 ( d，1 Η )， 7.2-7.25(m，2H)， 7.5(m，lH) ，7.65(m，lH)， 7 · 7 ( s，1 H )。 MS(ES):M/Z(MH+)324.3; C21H29N3 + H 需要 324 · 2。 實例5 3 3 基一 6 —甲基一 6 —（3 —吡啶基）一 3 —氮雜雙 環〔3 . 1 . 0〕己烷
將氫化鋰鋁（（1 . 0莫耳濃度之四氫呋喃液， 13 . 7毫升，14 · 0毫莫耳）加至3 —苄基一 6 —甲 基一 6 -（3 -吡啶基）一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一2 ，4 一二酮（製備例7 7 ，1 · 0克.，3 · 4 2毫 莫耳）之四氫呋喃（5 0毫升）溶液中。再將反藏混合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ίδ]..
-線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -120- A7 1244481 B7_____ 五、發明說明（118) 於迴流下加熱2小時，冷卻至室溫，1 6小時而後迴流另 3小時。而後將反應混合物冷卻至室溫將水性氫氧化鈉溶 液（5莫耳濃度，14毫升）繼而乙酸乙酯（20毫升） 加入，而後令反應混合物通過賽力特矽藻土®中過濾，並將 濾液於真空中濃縮。再將粗製餘.留物藉於矽膠上進行色層 分離並以甲醇：二氯甲烷：0 · 880氨（2 : 97 : 1 而後5 : 9 4 : 1 )洗提而予以純化，即得產物（ 0 · 3 0 克，3 3 % )。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.2(s，3H) » 1 . 4 ( m , 2 η )， 2 · 8 ( s * 2 Η ) 3*4(s，2h), 4·6(δ’2Η)，7·2 - 7.3(m，4H), 7·4 — 7·45(ιη，2Η) ’ 7.6(m’lH)’8-5-8.6(m，2H)。 MS(TSP) ：M/Z(MH + )265.1； C18H20N2 + H需要 2 6 5 · 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i線 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 4 5 例 實 基 己 I 3 基 甲 6 基 陡 3 雙 雜 氮
環I 烷 己 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ' 121 - 1244481 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員X消费合阼达巾沒 五、發明說明（119)
LiAiH4
將氫化鋰鋁（1 · 〇莫耳濃度之四氫呋喃液，1 · 6 毫升，1 · 6毫莫耳）加至3 -己基一 6 —甲基一 6 —（ 3 -吡啶基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2，4 一二酮（製備例78，0 · 22克，0 · 78毫莫耳）之 四氫呋喃（1 5毫升）溶液中。再將反應混合物於迴流下 加熱3小時，其後冷卻至室溫並攪拌1 6小時。繼而將水 (2毫升）其後將乙酸乙酯（5毫升）加入。再令反應混 合物通過賽力特矽藻土@中過濾及於真空中濃縮。而後將粗 製餘留物於矽膠上進行色層分離並以二氯甲院；甲醇： 0.880 氨（99:0: 1 而後 89 ·· 1〇 : 1)洗提 而予以純化，即得純產物（〇.13克，64%)。 NMR (CDC 13,游離鹼之選定資料）： 0.9(m，3H) ，1.2-1.5(m，2H)，1·55 1·8(πί，2Η) ，2·5( 2.85(m，2H) ，3 7.15(m，lH) ，7 8.4(m，lH) ，8· • 4 ( m，6 Η ) 5 ( s，3 Η )， (m，2 Η )， 0 5 ( m，2 Η ), 5 5 ( m，1 Η )， 5 ( m，ι η ) 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
' 122-
1244481 五、發明說明（12〇) M s ( τ S P ) :Μ/Ζ(ΜΗ + )259·9; Ci7H26N2 + H 需要 259 · 2。 實例5 Fi 6 —甲某一 3 —（3 —苯丙某）一 6 —（3 —卩比啶基） 3 —氮雜等環〔3.1. CM己烷
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} • 將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃液，1 . 4 毫升，1 · 4毫莫耳）加至已溶於四氫呋喃（15毫升） 中之6 —甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 6 —（3 —吡啶基 )一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2，4 一酮（製備 79 ，0 · 23克，0 · 72毫莫耳）中。再將反應混合 物於迴流下加熱4小時，其後冷卻至室溫，繼而將水（2 毫升）及乙酸乙酯（5毫升）加入，再令反應混合物通過 賽力特矽藻土⑧中過濾及於真空中濃縮。而後將粗製餘留物 於矽膠（10克）上並以二氯甲烷：甲醇：0 · 880氨 (99 : 0 : 1而後89 : 10 : 1)洗提而予以純化， 即得純產物（0 · 2克，95%) ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -123- 1244481 A7 B7 五、發明說明（121) NMRCCDC13，游離鹼之選定資料）： 1.6(s，3H) ，1.75(m，4H)， 2 . 4 5 ( m » 2 Η ) ，2.65(m，2H)， 2.8(m，2H) ，3.1(m，2H)， 7.05 - 7.3(m，6H)， 7.5(m，lH) ，8.4(m，lH)， 8 · 5 ( s，1 H )。 MS(TSP) 293.0; C2oH24H2 + H需要2 9 3 · 2。 實例5 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •laj. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N —〔3 -（3 -儲丙基一 6 -甲基一 3 -氮雜雙環〔3 •1.0〕己一6—基）苯基〕甲磺胺
將甲磺醯氯（4 · 32毫升，55 · 8毫莫耳）於 2 0分鐘期間逐滴加至於0°C下之3 -（ 3 -烯丙基一 6 一甲基一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基）苯胺 (製備例52，8 · 5克，37 · 2毫莫耳）之吡啶（ 7 0毫升）溶液中。再令反應混合物攪拌1 6小時，而後 ♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -124- A7 B7 1244481 五、發明說明（122) 以冰（5克）令反應中止，繼而將反應混合物於真空中濃 縮，，再令餘留物溶於二氯甲烷中並以飽和水性碳酸氫鈉 溶液，繼而水淸洗。而後將有機萃取液於真空中濃縮，再 藉於矽膠上進行急驟色層分離並以乙酸乙酯：二氯甲烷： 2當量濃度氫之甲醇液（30 : 69 : 1)洗提而予以純 化。即得黏滯棕色油狀物（7· 7克，68%)。， NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 1.5(s，3H) ，1.8(m，2H)， 2 · 8 ( m，2 Η )， 2·95 - 3·05(ιη 3 · 1 ( m，2 Η )，5 5 · 2 ( m，1 Η ) ，5 7 · 0 — 7 · 1 ( 3 Η ) MS(ES)：M/Z(MH+)3〇7.〇； C16H22N2〇2S+H 需要 307 . 1 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 Η )， 0 5 ( m，1 Η )， 8 5 ( m，1 Η )， 7 · 2 ( t ，1 Η )。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 實例5 7 N — 〔 3 (3 —己棊一 6 -甲-¾，二3 —氮雜雙環〔3 • 0〕己一 6 —基）苯基〕一 2 —遵基一 1 一乙磺胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' 125- 1244481 A7 B7 五、發明說明（123)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氫化鋰鋁（2 0毫克，0 · 9 1毫莫耳）繼而將甲 醇（37升）之乙醚（〇 · 5毫升）液加至2 -丨〔3 -(3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 〇〕己 一 6 -基）苯胺基〕磺醯}乙酸乙酯（實例4 1， 0 · 17克，0 · 43毫莫耳）之乙醚（6 . 5毫升）溶 液中。再將反應混合物於室溫下攪拌5小時，而後使用飽 和水性碳酸氫鈉溶液令反應中止，繼而將有機萃取液以乙 酸乙酯萃取，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將粗製 餘留物藉於矽膠上進行色層分離並以乙酸乙酯而後乙酸乙 酯：甲醇：0 · 880氨（94 : 5 : 1)洗提而予以純 經濟部智慧財產局員工消費合作法印提 化，即得無色油狀之產物（10毫克，6%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： _ 0 · 8 5 ( m * 3 Η )， 1·2 - 1.4(m，6H)，1.4(m，2H)， 1.45(s，3H) » 1 . 8 ( m » 2 H )， 2.45(m，2H)，2.8(m，2H) ’ 3.0(m，2H) ，3·2(πι’2Η)， -126- 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 —--— __ B7 五、發明說明（124) 4 · 1 ( m，2 Η )， 7.0- 7.15(m，3H)， 7 · 2 ( m，1 Η )。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 MS(ES) :M/Z(MH + )381.1; 匸2〇?^21^2〇33+^1需要381.2。 實例5 8 IL_一 （3 -〔3 —（2 — 丁氧基乙基）一 6 — 甲基一3 龜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 -基〕苯某}甲磺胺
Βγ、^〇〆 Η
NaHC03，DMF
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將碳酸氫鈉（6 3毫克，0 · 75毫莫耳）及1 一（ 2 -溴基乙氧基）丁烷（38毫克，0 · 20毫莫耳）加 至N —〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3，5 7 毫克，0 · 18毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫 升）溶液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱3 0小時， 而後冷卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升）其後將水（7毫 升）加入’將有機萃取液分離出並將水性層更進一步以乙 醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機萃取液乾燥（ -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 A7 __B7 五、發明說明（125) 硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉於含矽膠（5克 )之S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 油狀產物（29毫克，44%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 〇.95(t’3H)，1.35(m,2H)， l-45(s，3H)，1.55(m,2H)， 1.75(m’2H)，2.7(m，2H), 2·9 - 3.05(m，7H)， 3.45(m’2H)，3.5(m，2H)， 7.0-7. 15 (m»3H)， 7 . 2 5 ( t，1 H )。 MS (ES) :M/Z (MH + ) 367 · i ; Ci9H3〇N2〇3S+H 需要 367 · 2。 賨例5 9 N — · , ( 3二〔 6 —甲基一 3 —（ 3 —〜里基苯乙基）—3 — 氮雜.雙.里,〔3_:_1_二0〕己一 6 —基丄_苯基丨甲確胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) =-σ· 線·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 叫28- 1244481 A； __—… B7 五、發明說明（l26) 將碳酸氫鈉（6 3毫克，0 · 75毫莫耳）及1 一（ 2 —溴乙基）一 3 — 甲基苯（A. Mitre, and S. Ghoshe，Ind. J. Chem. Sect. B. 1 996, 35B, 785 ;41 毫克，0.20 毫 莫耳）加至N —〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例 53，57毫克，0 · 18毫莫耳之N，N —二甲基甲醯 胺（2毫升）溶液中。再將反應混合物於5 0°C下加熱 3 0小時，而後冷卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升）其後 將水（7毫升）加入，再將有機萃取液分離出並將水性層 更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機 萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉於 含矽膠（5克）之S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯 甲烷：乙醇·· 0 . 880氨（200 : 8 : 1)洗提而予 以純化，即得油狀產物（20毫克，29%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 1.45(s，3H) ，1.8(m，2H)， 2 . 3 5 ( s，3 Η )， 2.7 - 2.8(m，4H)， 2.85 - 3.1(m，7H)， 7.0 - 7.3(m，8H)。 MS (ES) :M/Z(MH + ) 385.5; C22H28N2〇2S+H 需要 385 · 2。 實例6 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. --線' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -129- 1244481 A7 B7 五、發明說明（127) - （ 3 —丨 3 — Γ (4 一氟基苯氧基）乙基〕一6 二一 3 —氮雜擊環〔3 •0〕己一6-基丨苯基
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸氫鈉（6 3毫克，Ο · 75毫莫耳）及4 一氟 基苯氧基乙基溴（45毫克，0 · 20毫莫耳）加至N -〔3 — (6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3· 1 · 0〕己一 6 一基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53，57毫克， 0 · 18毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升）溶 液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱3 0小時，而後冷 卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升）其後將水（7毫升）加 入，將有機萃取液分離出並將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機萃取液乾燥C硫酸鈉 )及於真空中濃縮。再將餘留物藉於矽膠（5克）之 S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 油狀產物（18毫克，25%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -130- 1244481 A7 B7 五、發明說明（128) 1.5(s，3H) ，1.8(s，2H)， 2.9 - 3.15(m，9H)， 4 · Ο 5 ( m，2 Η )， 6.8 - 6.9(m，2H)， 6.95 — 7.15(m，5H)， 7 · 2 5 ( m，1 Η )。 MS(ES) :Μ/Ζ(ΜΗ + )405·3; C21H25FN2〇3S+H 需要 405 · 2。 實例6 1 N—{3-〔3-(5-己烯基）一6—甲基一3—氮雜 雙環〔3 . 1 . 0]己一 6 -基〕苯基丨甲磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸氫鈉（6 3毫克，0 · 75毫莫耳）及6 -溴 基一 1 一己烯（34毫克，0 · 20毫莫耳）加至N—{ 3 -〔6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6-基〕苯基}甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53，57毫克， 0 · 1 8毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（2毫升）溶 液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱3 0小時，而後冷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公a ) -131 - A7 1244481 B7_ 五、發明說明（129) 卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升）其後將水（7毫升）加 入，將有機萃取液分離出並將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉 )及於真空中濃縮。再將餘留物藉於含矽膠（5克）之 S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 油狀產物（29毫克，46%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.4-1.45(m，4H)， 1.5(s，3H)，1.75(m，2H)， 2.1(m，2H)，2.5(m，2H)， 2 · 8 5 ( m，2 Η )， 2·95 - 3.05(m，5H)， 4.9 一 5.05(m，2H)， 5 · 8 ( m，1 Η )， 7.0 - 7.15(m，3H)， 7.25(t，lH)。 MS(ES):M/Z(MH+)349.5; Ci9H28l^2〇2S+H 需要 349 · 2。 實例6 2 N —（3 —丨3 —〔4 一（氰甲基）；某Ί 一 6 —甲基一 2-氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基丨苯基）甲磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i]. --線 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -132- 1244481 A7 ____B7五、發明說明（130)
經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 I 將碳酸氫鈉（63毫克，0 · 75毫莫耳）及2 -〔 4 一（溴甲基）苯基〕乙腈（E. Laurent，B. Marquet and R. Tardivel, Tetrahedron, 1991, 4χ, 3969 ) ( 4 4 毫克， 0 · 20毫莫耳）加至N -〔3 —（6 —甲基一 3 -氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽 (製備例53，57毫克，0 · 1 8毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混合物於 5 0 °C下加熱3 0小時，而後冷卻至室溫。繼而將乙醚（ 5毫升）其後將水（7毫升）加入，將有機萃取液分離出 並將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將 結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將 餘留物藉於矽膠（5克）之S P E筒上進行急驟色層分離 並以二氯甲烷：乙醇：〇 · 880氨（200 : 8 : 1) 洗提而予以純化，即得油狀產物（31毫克，43%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）：1.6(s，3H)，1.80(m，2H)， 2.85(m，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i]. -線 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -133- 1244481 A7 B7 五、發明說明（131) 3.0-3.1(m，5H)， 3 · 7 5 ( s，2 Η )， 6.75(bi*，lH)， 7.0 - 7.1(m，3H)， 7.2 — 7.4(m，5H)。 MS(ES) ：M/Z(MH + )396.〇； C22H25N3〇2S+H 需要 396 · 2。 實例6 3 N— {3 —〔3 —（4 一氟基苯乙基）一6—甲基一 3 — 氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 —基]苯基丨甲磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Η
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將碳酸氫鈉（63毫克，0 · 75毫莫耳）及1 一（ 2 —溴乙基）一4 一 氟基苯（C.M· Suter，and A. W. Weston, J. Am. Chem. Soc., 194 1, 63,, 602 ; 4 2 毫克， 0 · 20毫莫耳）加至N —〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽
(製備53，57毫克，0 · 18毫莫耳）之N，N —二 甲基甲醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混合物於5 0°C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） -134- A7 B7 1244481 五、發明說明（132) 下加熱3 0小時，而後冷卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升 )其後將水（7毫升）加入，將有機萃取液分離出並將水 性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之 有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物 藉於含矽膠（5克）之S P E筒上進行急驟色層分離並以 二氯甲烷：乙醇：0 · 880氨（200 : 8 : i)洗提 而予以純化，即得油狀產物（1 8毫克，2 6 % )。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 1.65(s，3H)，1.8(m，2H)， 2.75-2.85(m，4H)， 2.9 - 3.1(m，7H)， 6.9 — 7.3(m，8H)。 MS(ES) :M/Z(MH + ) 389.0; CsiHasFNsOsS+H 需要 389 · 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例6 4 N - { 3 -〔 氮雜雙環〔3 —(2 -氯基苯乙基）一 6 -甲基一 3 1 · ΓΜ己一 6 —基J苯某丨甲磺胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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NaHCO,，DMF
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .]35 1244481 A7 B7 五、發明說明（133) 將碳酸氫鈉（63毫克，0 · 75毫莫耳）及1 一（ 2 — 溴乙基）—2 —氯基苯（R.A. Glennon，etal.，J.Med. Chem·, 1981，1£，678 ; 4 5 毫克，〇 · 2 0 毫莫耳）加至 N —〔3 -（6-甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3 ，5 7毫 克，0 · 1 8毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升 )溶液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱3 0小時，而 後冷卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升）其後將水（7毫升 )加入，將有機萃取液分離出並將水性層更進一步以乙醚 (2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機萃取液乾燥（硫 酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉於含矽膠（5克） 之S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 油狀產物（19毫克，26%)。 NMRCCDCl〆，游離鹼之選定資料）： 1.45(s，3H) ，1.8(m，2H)， 2 · 7 5 ( m，2 Η )， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.85 - 3.1(m，9H)， 7.0 — 7.4(m，8H)。 MS(ES):M/Z(MH” 405.0; C 2 i H 2 5 C lN,2O2S+H需要40 5. 1。 實例6 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -136- 1244481 A7 ______B7___ 五、發明說明（134) I— (3 — { 3-〔2 —（2 —氯基苯氧基）乙某Ί 一 Fi 1 甲基—3 -氮雜雙環Γ 3 · 1 · 0〕己一 6 -某 甲磺胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 將碳酸氫鈉（63毫克，0 · 75毫莫耳）及1 一 2 一溴基乙氧基）一 2 — 氯基苯（J· D. Genzer, C· P. Huttrer， and G. C. Van Wessem, J. Am. Chem. Soc., 1 95 1, 73^, 315 9; 49毫克，0 · 20毫莫耳）加至N —〔3 —（6 —甲基 —3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺 胺氫氯酸鹽（製備例53，57毫克，0 · 18毫莫耳） 之N ’ N -二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混 合物於5 0 °C下加熱3 0小時，而後冷卻至室溫。繼而將 乙醚（5毫升）其後將水（7毫升）加入，將有機萃取液 分離出並將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。 而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮 。再將餘留物藉於含矽膠（5克）之S P E筒上進行急驟 色層分離並以二氯甲烷：乙醇：0 · 880氨（2〇〇 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得油狀產物（30毫克， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -137- A7 B7 1244481 五、發明說明（1邛 4 0%)。 N M R ( C D C 1 3，游離鹼之選定資料）： 1.50(s，3H)，1.8(m，2H) 3.0-3. 2(m，9H)， 4 · 1 5 ( m，2 Η )， 6.85-6.95(m，2H)， 7.05 - 7.15(m，3H)， 7.20-7.25(m，2H)， 7 · 3 5 ( m，1 Η )。 MS(ES):Μ/Ζ(ΜΗ+)421·0; C21H25C 1N2〇3S+H 需要 421 . 1 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝 · * 實例6 6 N — （ 3 甲基一 3 —〔 2 —甲基苯氧基]乙某} 一 3 -氮雜雙環〔 0〕己一6—基）苯基）甲磺 -線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
Br、 NaHC〇3,DMF Η
將碳酸氫鈉（63毫克，0· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -138- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 A7 B7 五、發明說明（1砂 2 —溴基乙氧基）一 2 -甲基苯（45毫克，0 · 20毫 莫耳）加至N —〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲擴胺氫氯酸鹽（製備例 53 ，57毫克，0 · 18毫莫耳）之N，N —二甲基甲 醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱 3 0小時，而後冷卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升）其後 將水（7毫升）加入，將有機萃取液分離出並將水性層更 進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機萃 取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉於矽 膠（5克）之S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷 :乙醇：0 · 880氨（200 : 8 : 1)洗提而予以純 化，即得油狀產物（12毫克，17%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 1 · 5 ( s » 3 H ) ，1.8(m，2H)， 2 · 2 5 ( s，3 Η )， 2.95 — 3.1 (m，5H)， 3.15-3.2(m，4H)， 4 · 1 ( m，2 Η )， 6 · 8 — 6 · 9 ( m，2 Η )， 7·0-7·3(ιη，6Η)。 MS(ES)：M/Z(MH+)401.〇; C22H28N2〇3S+H需要 40 1 · 2。 實例6 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -139- 1244481 A7 __B7 五、發明說明（ N -（3 -（3 -〔2 -（環己_氧基）乙基]一 6 —甲基 二3 —氮雜雙環ί 3 . 1 · 0〕己一 6 —基
°Ό (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸氫鈉（63毫克，Ο · 75毫莫耳）及1 一（ 2 -碘基乙氧基）環己烷（製備例87，53毫克， 0 · 20毫莫耳）加至N -〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽 (製備例53，57毫克，0 · 18毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混合物於 5 0°C下加熱3 0小時，而後冷卻至室溫。繼而將乙醚（ 5毫升）其後將水（7毫升）加入，將有機萃取液分離出 並將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗-而後將 結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將 餘留物藉於含矽膠（5克）之S P E筒上進行急驟色層分 離並以二氯甲烷：乙醇：0·880氨（200:8:1 )洗提而予以純化，即得油狀產物（33毫克，47%) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -140- 1244481 Λ7 _B7_ 五、發明說明（1邛 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料） 1.15 — 1.35(m，5H)， Η 3 s /—ν' 5 4 m /(V 5 \ly Η ’ m 5 ， )(^5) Η 7 ) Η 4 Η 3 3, CVJ 7— ， ， 〇 m， ) m ) ()m Η ( Η 8 Η ( 1 5 1 • CM 1± ， IX ，IX ， 着111· ι m 3 ( 7 ( 5 c I 5 I 5 6 9 9 2 0 2 1 1 2 3 τ τ XM/ Η 2 Η 2m -------— — — — — — < I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S Ε /(\ SΜ Μ ζ ΗΜ 3 9 3
2 3 9 3 要 需 Η + 3 〇 2 Ν 2 3 Η 2 C 8 6 例 實
N 3 3 2 基 乙 基 氧 {卞 6 基 甲 3 -氮雜雙環〔 .0〕己 一基}苯基）甲磺胺
N H 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
Br,
NaHCO、，DMF 將碳酸氫鈉（63毫克，0 · 75毫莫耳）及1一〔 (2 —碘基乙氧基）甲基〕苯（製備例90 ，54毫克， 0 · 20毫莫耳）加至N -〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公笼） -141 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（ 雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽 (製備例53，57毫克，〇 · 18毫莫耳）之N，N - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混合物於 5 0 °C下加熱1 5小時，而後冷卻至室溫。繼而將乙醚（ 5毫升）其後將水（7毫升）加入，將有機萃取液分離出 並將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將 結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將 餘留物藉於砂膠（5克）之S P E筒上進行急驟色層分離 並以二氯甲烷··乙醇：〇 · 880氨（2〇〇 : 8 ·· 1) 洗提而予以純化，即得油狀產物（3 6毫克，5 0 % )。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.5(s，3H)，1.8(s，2H)， 2 · 7 5 ( m，2 Η )， 2·95 - 3.05(m，7H)， 3.55(m，2H) ，4.55(s，2H), 7·0-7·1(ιώ，3Η)， 7·2 - 7.4(m，6H)。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 MS(ES)：M/Z(MH+)401.〇; C22H28N2〇3S+H 需要 401 . 2。 實例6 9 N — (3 - {3 -〔（E) - 3 - 環己基 一？· 一丙燦基〕 —6 - 甲某一 3 —氮雜雙環 ί3 · 1 · 01R — 苯基）甲磺胺 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) 1244481 A7 __ B7 五、發明說明（1啰
NaHCOt, DMF
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將 (E ) 4 2毫 一 3 -胺氫氯 之N， 合物於 乙醚（ 分離出 而後將 。再將 層分離 * 1 ) % )。 N M R 克，0 氮雜雙 酸鹽（ Ν -二 5 0 °C 5毫升 並將水 結合之 餘留物 並以二 洗提而 • 20 環〔3 製備例 甲基甲 下加熱 )其後 性層更 有機萃 藉於矽 氯甲烷 予以純 毫莫耳 .1 . 5 3, 醯胺（ 1 5小 將水（ 進一步 取液乾 膠（5 :乙醇 化，即 ，0 · 烯基〕 )加至 0〕己 5 7毫 2毫升 時，而 7毫升 以乙醚 燥（硫 克）之 ·· 0 · 得油狀 )苯基 1 8毫 。再將 室溫。 將有機 毫升） 於真空 上進行 (20 〇毫克 〕甲磺 莫耳） 反應混 繼而將 萃取液 淸洗。 中濃縮 急驟色 0:8 ，4 3 (C D C 1 游離鹼之選定資料） 碳酸’氫鈉（6 3毫克 一 3 —溴基一 1 一丙 7 5毫莫耳）及1 一〔 環己烷（製備例88, -(6 —甲基 N -〔 3 一 6 -基 克，0 · )溶液中 後冷卻至 )加入， (2x5 酸鈉）及 S P E筒 8 8 0氨 產物（3 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 B7 五、發明說明（Μ) 1.0 - 1.35(m，6H) 1 · 5 ( s ，3 Η )， 7 7 MS C 2 2 6 8 8 5-0 ( s 4-5 0-7 一 1 (m (E H 3 S ) 2 N 2 • 7 5 ( m，4 H )， ，2H) ，1.95(m，lH 2 · 9 5 ( m，4 H )， ，3H)，3.1(m，2H) • 6 ( m，2 H )， • 1 5 ( m，3 H )， d d，1 H )。 :M/Z (MH + ) 389 . 1 〇2S+H需要 389 · 2 。 實例7 0 N —丨 3 -〔6 - 甲基一 3 - ( 一丁烯基）一3-氮雜雙環〔3 4，4 一三氟基一 3 .0〕己—6 —基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基}甲磺胺
F Η
NaHCOj, DMF
將碳酸氫鈉（63毫克，0 · 75毫莫耳）及4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -144- 1244481 A7 B7 五、發明說明（14? (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 1 ，1 ，2 —三氟丁一 1 一烯（39 毫克，〇 · 20 毫莫耳）加至N —〔 3 -（ 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己一 6 -基）本基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例 53 ，57毫克，0 · 18毫莫耳）之N，N -二甲基甲 醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱 3 0小時，而後將另外之4 一溴基一 1 ，1 ，2 —三氟丁 一 1 一烯（19毫克，〇 · 1〇毫莫耳）加入，再將反應 混合物加熱另1 3小時’將反應冷卻至室溫後，將乙醚（ 5毫升）其後將水（7毫升）加入，將有機萃取液分離出 並將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將 結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將 餘留物藉於矽膠（5克）之S P E筒上進行急驟色層分離 並以二氯甲烷：乙醇：0 · 880氨（200 :8 ·· 1) 洗提而予以純化，即得油狀產物（1 8毫克’ 2 7 % )。 NMRCCDC13，游離鹼之選定資料）： 1.5(s，3H) ，1.75(m，2H)， 2.45(m，2H) ，2.7(m，2H)， 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 2.85(m，2H)，3.0(s，3H)， 3.1(m，2H)，6..7(br，lH)，-7·05 - 7.15(m，3H) ’ 7 · 2 5 ( t，1 Η )。 MS(ES):Μ/Ζ(ΜΗ+)375·0; ChHuFsN^OsS + H 需要 375 · 1 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） .145 A7 1244481 _______B7_ 五、發明說明（Μ》 實例7 1 一丨3 —〔6 -甲基一 3 -（3 -苯基一2 —丙炔某） 二^^氮雜雙環「2 · 1 · 01己一 6 —基]苯某丨甲碏 1
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將碳酸氫鈉（63毫克，〇 · 75毫莫耳）及1 一〔 3 - 溴基一 1 一丙炔基〕苯（ρ· piace，c· Verniere 及 J.
Gore，Tetrahedron, 1981，11，1359 )( 4 0 毫·克，〇 · 2 0 毫莫耳）加至N —〔 3 —（6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 • 1 ·0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例 53 ，57毫克，0 · 18毫莫耳）之N，N —二甲基甲 醯胺（2毫升）溶液中。再將反應混合物於5 0 °C下加熱 1 5小時，而後冷卻至室溫。繼而將乙醚（5毫升）其後 將水（7毫升）加入，將有機萃取液分離出並將水性層更 進一步以乙醚（2 X 5毫升）淸洗。而後將結合之有機萃 取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物藉於矽 膠（5克）之S P E筒上進行急驟色層分離並以二氯甲烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -146 - 1244481 Λ7 _B7_ 五、發明說明（， :乙醇：0 · 880氨（200 : 8 : 1)洗提而予以純 化，即得油狀產物（2 7毫克，3 9 % )。
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -147- 1244481 A7 __B7_ 五、發明說明（14罗 ’ 0 · 3 9毫莫耳）於數分鐘期間逐滴加至已於氮下攪拌 之6 —〔 3 -（ 1H -苯並咪唑一 2 —基）苯基〕一 3 -己基一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 — 酮（製備例81 ，61毫克，1 · 58毫莫耳）之四氫呋 喃（4毫升）液中。再將反應混合物於室溫下攪拌1 6小 時’將另外之氫化鋰鋁（1莫耳濃度之四氫呋喃液、， 0 · 4毫升，0 · 39毫莫耳）加入，將反應混合物於迴 流下加熱1小時，而後冷卻至室溫。繼而使用水性氫氧化 鈉溶液（2莫耳濃度，1 . 0毫升）令反應混合物之反應 中止，再將過量碳酸氫鈉其後將乙酸乙酯（1 5毫升）加 入，而後將反應混合物快速攪拌3 0分鐘，通過賽力特矽 藻土 ®中過濾，以乙酸乙酯（1 5毫升）淸洗後，將結合之 有機溶液於真空中濃縮。再將粗製餘留物藉於矽膠上進行 色層分離並以乙酸乙酯而後乙酸乙酯：甲醇：0·880 氨（90 : 10 : 1)洗提而予以純化，即得白色固狀產 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製
， \ly: m Η ( 2 I 6 , 資 -111 1L /fvx 定 丨 I » %/ 選 之 鹼 ο 隹 ， 6 5 2 , 0 }游} ， ’ ) % ^ H m m ) Η 3 3 3 ( ( Η 2 5 1*4 5 2» , cm· m 克 D c 1 1 m ( 毫 c 5 I - ( 5 1 ( 8 2 4 4 8 3 R · · · · · (M o 1 1 2 2 物N
H 7 7 7
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H
H 7 m x(v
H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .148* 1244481 A7 — B7 五、發明說明（1邛 7.75-7.9 (m，2H)， 8 · 0 ( s，1 Η )。 MS(TSP)：M/Z(MH+) 374 C25H31N3 + H 需要 374 . 3。 實例7 i 一（1 ，3 —二合氧基一 1 ，3-2H - 基吲哚 一 2 二 墓一 N -〔3 - (3 -己基一 Fi—甲基一 3 -氤雜雙環丄 !· 1 · 0〕己一 6 —基）苯基]一 1 一乙磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CIO,S
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將已於氮下攪拌之3 -（3 —己基一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯胺（製備例1 2 ，0 · 10克，0 · 37毫莫耳）之吡啶（8毫升）溶液 中以2 —（1 ，3 —二合氧基一 1 ，3 —二氫基一 2H — 異D引11朵一 2 —基）一1 一乙擴酿氯（〇 · 50克， 1 · 8 4毫莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌 1 6小時，而後於真空中濃縮。繼而令粗製餘留物溶於二 氯甲烷（3 0毫升）中並以飽和水性碳酸氫鈉溶液（ 1 0 0毫升）淸洗，將水性相以二氯甲烷（2、X 3 0毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -149- 1244481 A7 五、發明說明（ )萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及 於真空中濃縮。而後將粗製暗紅色膠狀物以乙醚碾磨，即 得棕色粉末狀產物（80毫克，42%)。 N M R ( C D C 1 3，游離鹼之選定資料）： °-8(t>3H) ^1.2~l.4(m，6H), 1 · 4 5 ( m，2 Η ) 1 · 7 5 ( m，2 Η ) 2 · 8 ( m，2 Η )， 1 . 5 2.45( • 9 5 ( m 3.5(m，2H) ，4. 7.0(d，lH) ，7· 7·15 — 7·25(ιη， 5 ( m (d， Η )， Η Η Η 7.75(m，2H)，7.85(m,2H)。 MS(ES)：M/Z(MH+)5l〇el； C28H35N3O4S+H需要5l0 . Ο 實例7 4 2 — 胺基一 Ν-〔3-(_3 - 己某一 甲基一 3 —氡雜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 .0〕己一 6一一基）茏 I〕 雙環〔3 〇
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公藿） 乙磺胺 Η ,9
ΝΗ, -150 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 A7 B7 五、發明說明（14? 將2 -（1 ，3 -二合氧基一 1 ，3 — 2H —異吲哚 一 2 —基一 N —〔3 -（3 —己基一 6—甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕一 1 一乙磺胺（ 實例73 ，0 · 70毫克，0 · 14毫莫耳）之乙醇（3 毫升）溶液以單水合肼（6 · 7微升，〇 · 4毫莫耳）處 理。再將反應混合物於迴流下加熱3小時’將反應混合物 冷卻，而後過濾，將白色沈澱物以乙醇淸洗’再將濾液於 真空中濃縮。繼而將餘留物藉於矽膠（5克）上進行色層 分離並將產物以梯度之甲醇：乙酸乙酯：〇·88氨溶液 (10:90:1而後20:80:1)洗提而予以純化 ，即得黃色膠狀產物（50毫克，94%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0.9(m，3H)，1·2 - l.4(m，6H)， 1·45(πι,2Η) ’1·35(§,2η)， 1 · 8 ( in * 2 Η ) ,2·45(γπ，2Η), 2.8(m，2H) » 3 . 0 ( m » 2 Η ), 3 · 2 ( m * 2 H ) ’3.3(m，2pj), 7·0 — 7.15(m，3H)， 7.2(m，lH)。. MS(TSP):M/Z(MH+)38〇.l; C2〇H33N3〇2S+H 需要 380 · 2。 實例7 5 N - L,,, 3 —（ 3一己基一 6 —甲毫一& 一氮雜雙環〔3 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) in--丨丨訂--I--丨丨_ -線 • 151 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（14y —1.0Ί己一 6 -基）苯某Ί磺醯胺
將已於氮下攪拌之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例12 ’ 0 · 25克，0 · 93毫莫耳）之吡啶（10毫升）溶 液於0°C下以〔（特丁氧羰基）胺基〕（氯基）二合氧基 一久6 —硫烷（製備例83，0 · 24克，1 · 12毫莫耳 )處理。再令反應混合物加溫至室溫，並攪拌過夜，其後 於真空中濃縮。繼而將粗製膠狀物以飽和碳酸氫鈉溶液（ 1 0 0毫升）處理，將產物以二氯甲烷（3 X 3 0毫升） 萃取。再將結合之有機溶液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃 縮以得不可溶之灰白色固狀物（0 · 28克，0 . 62毫 莫耳）。令白色固狀物懸浮於二氯甲烷（5毫升）中，冷 卻至0°C並以三氟乙酸（1 · 5毫升）逐滴處理。令反應 混合物加溫至室溫，而後攪拌2小時，再將反應混合物倒 至0 · 1莫耳濃度水性碳酸氫鈉溶液（5 0毫升）及冰（ 約5 0克）上。而後將混合物攪拌1 0分鐘，繼而以二氯 甲烷（3 X 2 0毫升）萃取。再將結合之有機液乾燥（硫 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-152- A7 1244481 B7_ 五、發明說明（哪 酸鈉）及於真空中濃縮，即得黃色固狀物（1 3 0毫克， 6 0%)。 N M R ( C D C 1 3，游離鹼之選定資料）： 0 · 9 ( m，3 Η )， 1.25-1.4(m，6H)， 1.4-1.5(m，2H) ，1.5(s，3、H)， 1.75(m，2H)，2.45(m，2H)， 2.8(m，2H) ，2.95(m，2H)， 7.0 — 7.1(m，3H)， 7 · 2 5 ( m，1 H )。 MS(ES):M/Z(MH” 352.1;
Cl8H29N3〇2S+H需要3 5 2 · 2。 實例7 6 3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 · 0 〕己一 6 —基）酚
令3 -己基一 6 -（3 —羥苯基）一 6 —甲基—3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 -酮（製備例84， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "δ · .線· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱> -153- A7 B7 1244481 五、發明說明（15〗） 0 · 34克，1 · 2毫莫耳）溶於四氫呋喃（10毫升） 中。再將氫化鋰鋁（1莫耳濃度之乙醚液，1 . 5毫升， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 5毫莫耳）於氮下加入’而後將反應混合物攪拌1小 時，其後將另外之氫化鋰鋁（1莫耳濃度之乙醚液， 3 · 0毫升’ 3 · 0毫莫耳）加入，再將反應混合物攪拌 1 6小時。而後藉將水性氫氧化鈉溶液（1莫耳濃度， 5 0毫升）加入以令反應混合物之反應中止，再將產物以 二氯甲烷（1 5 0毫升）萃取。繼而將有機萃取液乾燥（ 硫酸鈉）及於真空中濃縮以得棕色蠟狀固體。再將產物藉 於矽膠（2 0克）上進行色層分離並以乙酸乙酯洗提而予 以純化，即得黃色固狀之純產物（0 · 17克，51%) 〇 NMRCCDC13,游離鹼之選定資料）： 0 · 8 5 ( m，3 Η )， • 1.2-1.4(m，6H) ，：L.4(s，3H)， 1.5(m，2H)，1.9(m，2H)， 2.5(m，2H) ，2.8(m，2H)， 3 · 2 ( m，2 H )， 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 6.6 — 6.7(m，2H) ，6.8(d，lH)， 7 · 1 ( d d，1 H )。 MS ( E S ) : M / Z ( Μ H + ) 2 7 4 ’· 1 ; C18H27N〇+H需要274.2。 實例7 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公釐） -154: 1244481 五、發明說明（〗52) 三氟基一N —〔 3 —（3-己基一 6 —甲基一 3 環〔 3_：_1_Ο〕己一 6 - 基）苯基]甲gjfl宗
將已於0°C下冷卻之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 -基）苯胺（製備例1 2，0 · 10克，〇 · 37毫莫耳）之吡啶（1〇毫升） 溶液以二氟甲礎_氯（〇 · 14克，0 · 88毫莫耳）及 4 -二甲胺基吡啶（5毫克）處理。再將反應混合物於室 溫下攪拌3小時。而後將反應混合物於真空中濃縮，再將 餘留物倒至飽和水性碳酸氫鈉溶液（1 〇 〇毫升）中並以 二氯甲烷（3 X 5 0毫升）萃取。而後將結合之有機液乾 燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將粗製餘留物藉製備性 高效能液體色層分離法（狀況7 )予以純化，即得棕色固 狀物（17毫克，12%)。 NMR(CD3〇D，游離鹼之選定資料）： 0.9(m，3H) ，1.3 — 1.5(m，6H)， 1.65(m，2H) ，1.95(s，3H)， 2 . 2 ( m，2 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ! ! ! I 訂·！ I!丨' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 >c 297公釐） -155- A7 1244481 B7__ 五、發明說明（〗53 ) 3.3 - 3.15(m，4H)， 3.8(m，2H)，6.85(d，lH)， (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) 6 . 9 5 ( d > 1 Η )，7.〇(s，1H), 7 · Ο 5 ( t，1 Η )。 MS(ES) :M/Z(MH + ) 405.0; Cl9H27F3N2〇2S+H 需要 405 · 2。 實例7 8 2，2，2 —三氟基一过一 ί 3 —（3-己某一 fi —田其 一3-氮雜雙環ί3·丄·01己一6-基）苯某1一1 一乙磺胺
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將已於0°C下冷卻之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 -基）苯胺（製備例 12，0 · 10克，0 · 37毫莫耳）之吡啶（8毫升） 溶液以2，2，2 —三氟乙磺醯氯（〇 · 08克， 〇 · 4 4毫莫耳）處理。再令反應混合物加溫至室溫，而 後攪拌1 6小時，繼而將反應混合物於真空中濃縮，將餘 留物倒至鉋和水性碳酸氫鈉溶液（1 〇 〇毫升）中並以二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐）-156- 1244481 A7 __B7 五、發明說明（l54 ) 氣甲院（3 X 5 0毫升）萃取。繼而將結合之有機液乾族 (硫酸鈉），及於真空中濃縮。再將粗製餘留物藉製備性 高效能液體色層分離法（狀況7 )予以純化，即得黃色固 狀物（15毫克，10%)。 NMR(CD3〇D，游離鹼之選定資料）： 0-9 (m，3 Η)，1·2-1·4(ιη,6Η), 1 · 4 5 ( s，3 Η )， 1·5 - 1.6(m，2H)，2.〇(m，2H)， 2·65(πί，2Η)，2.9(m,2H)， 3.2(m，2H)，4.05(m,2H)， 7·05 - 7.10(m，2H)， 7 · 1 5 ( s，1 H )， 7.2-7.3(t，lH)。 MS ( E S ) ：M/Z(MH + )4l9.〇； C2oH29F3N2〇2S+H需要4l9 · 2。 實例7 9 a_7〔6 —甲基一 3 - ( 3 _—苯丙基‘)Ί -氣雜mmi (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - •線- 濟 部 智 慧 財 產 局 貝 工 消 费 合 作 社 印 製 0〕己一 6 —基〕酚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -157- A7 1244481 __B7 五、發明說明（〗55 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氟基硼酸（50%之水液，0 · 082毫升， 0 · 6 6毫莫耳）加至於0°C下已攪拌之3 -〔 6 -甲基 一 3 -（3 -苯丙基）一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己 一 6 -基〕苯胺（製備例8，100毫克，0 · 33毫莫 耳）之無水乙醇（0 · 5毫升）溶液中。再將反應混合物 冷卻至一 5 °C，而後將亞硝酸異戊酯（0 · 2毫升，- 1 · 5毫莫耳）於10分鐘期間加入。將反應混合物於 - 5 °C下攪拌3 0分鐘後，乃形成紅色膠狀物。將上層溶 液移除，再將濃硫酸（1 · 5毫升）之水（4 . 5毫升） 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 液加入。而後將反應混合物於5 0°C下攪拌3 0分鐘，繼 而於室溫下攪拌1 2小時，其後以水（5 0毫升：r稀釋並 以二氯甲烷（2 5毫升X 3 )淸洗。再將水性層以 0 · 880氨溶液鹼化成pHIO並以二氯甲烷（3x 2 5毫升）萃取。繼而將後者之有機萃取液乾燥（硫酸鈉 )及於真空中濃縮以得黃色油狀物，再將此粗製餘留物藉 於FlonsilTM ( 5克）上進行色層分離並以二氯甲烷：甲醇 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（156 ) :0.880氨（98:1.5:0.5)洗提而予以純 化，即得黃色油狀物（20毫克，20%產率）。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 1 · 4 5 ( s，3 Η )， 1.75 — 1.85(m，4H)， 2.50(m，2H)，2.65(m，2H)、， 2.85(m，2H) ，3.10(m，2H)， 6·6 - 6.7(m，2H)， 6 · 8 0 ( d，1 Η )， 7.10 - 7.25(m，6H)。 MS (APCI) :M/Z (MH + ) 307 · 9 ; C21H25N〇+H需要308·2 實例8 0 N —（3 — （6 —甲基一 3-〔3 —（3-甲苯基）丙基 〕一 3 -氮雜雙環〔3.1 · 0〕己一 6 —基〕苯基甲磺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------線 ·_ 胺 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）.159- A7 1244481 B7__ 五、發明說明（l57 ) (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) 將碳酸氫鈉（630毫克，7 · 52毫莫耳）及1 一 (3 -碘丙基）-2-甲基苯（EP279681 A 2 ，4 1毫克，0 · 16毫莫耳）加至N —〔3 —（6 —甲 基一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基）苯基〕甲 磺胺氫氯酸鹽（製備例53，57毫克，0 · 19毫莫耳 )之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中，再將反應 混合物於5 0 °C下加熱2 0小時，冷卻後，將乙醚（5毫 升）及水（7毫升）加入，再將反應混合物強烈攪拌5分 鐘。而後分相，將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升） 萃取。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及 於真空中濃縮。再將餘留油狀物藉使用裝塡矽膠（5克） 之進行急驟柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 88氨溶液（200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即 得油狀之標題化合物（23毫克，30%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.6(s，3H) ，1.8(m，2H)， 2.3(s，3H) ，2.5(m，2H)， 2.6(m，2H) ，2.8(m，2H)， 經濟部笮慧財產局貝工消费合作社印製 3 · 0 ( s，3 H ) ，3 · 1 ( m，2 H )， 7.0 - 7.2(m，6H)， 7.2 - 7.3(m，2H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )399·1; C23H3oN2〇2 + H需要3 9 9 · 2 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -160 - 1244481 A7 _ B7_ 五、發明說明) 實例8 1 N — {3-〔3 — （4 一乙爷基）一 6 -甲基—3 —
將碳酸氫鈉（630毫克，7 · 52毫莫耳）及1 一 (氯甲基）一 4 一乙基苯（32毫克，0 · 20毫莫耳） 及碘化鈉（催化性）加至N -〔 3 —（ 6 -甲基一 3 —氮 雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸 鹽（製備例53，57毫克，〇 · 19毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中，再將反應混合物於 5 0 °C下加熱2 0小時，冷卻後，將乙醚（5毫升）及水 (7毫升）加入，再將反應混合物強烈攪拌5分鐘。而後 分相，將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）萃取。繼 而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中 濃縮。再將餘留油狀物藉使用裝塡矽膠（5克）之Sep-?&匕^筒進行急驟柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 88氨溶液（200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即 得油狀之標題化合物（30毫克，41%.) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210x297公爱） -161 - <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1 I I----訂.|_|-----線. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 A7 B7
---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 將碳酸氫鈉（630毫克，7 · 52毫莫耳）及1 一 溴基一 2 —己炔（H. A. J. Charles，and R. J· Batten, J· Chem. Soc·，Perkin Trans 1，1 987，1999，3 3 毫克，0 · 2 毫莫耳）加至N —〔 3 -（6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例 5 3，0 · 1 9毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） -162- A7 1244481 ___B7___ 五、發明說明（160 ) 升）溶液中，再將反應混合物於5 0 °C下加熱2 0小時。 冷卻後，將乙醚（5毫升）及水（7毫升）加入，再將反 應混合物強烈攪拌5分鐘。而後分相，將水性層更進一步 以乙醚（2 X 5毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液乾 燥（硫酸鈉）’過濾及於真空中濃縮。再將餘留油狀物藉 使用裝塡矽膠（5克）之進行急驟柱色層分離 並以二氯甲烷：乙醇：〇 · 88氨溶液（200 ·· 8 : 1 )洗提而予以純化，即得油狀之標題化合物（3 3毫克， 5 0%)。 NMRCCDC13,游離鹼之選定資料）： 1 · 0 ( t，3 Η )， 1 · 4 5 - 1 · 6 ( m，5 Η )， 1.8(m，2H)，2.2(t，2H)， 2·95 - 3.1(m，7H)， 3 . 4 ( m » 2 Η ) ，7·〇-7·1(πι，3Η)， 7 · 2 5 ( m，1 Η )。 MS(熱噴霧）：M/Z(MH + )347v〇; C19H26N2〇2S+H 需要 347 : 2。 實例8 3 N —環己基一 2 —（6-甲基一 6 — { 3 —〔（甲磺醯） 胺基〕苯基丨一 3 -氮雜雙環. 1 · 0〕己一 6 -基 )乙醯胺 —丨丨· --------訂丨·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -163- 1244481 Α7 Β7 五、發明說明（1ό1 σ N. //° Ο
NaHCO,, Nel DMF, 50 *C
NIH
P HN 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將碳酸氫鈉（630毫克，7 · 52毫莫耳），2 — 氯基一 N—環己基乙醯胺（36毫克，〇 · 2毫莫耳）及 碘化鈉（催化性）加至N —〔 3 -（6 -甲基—3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽 (製備例53 ’ 57毫克，0 · 1 9毫莫耳）之N , N - 二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中，再將反應混合物於 5 0 °C下加熱2小時。冷卻後，將乙醚（5毫升）及水（ 7毫升）加入’再將反應混合物強烈攪拌5分鐘。而後分 相，將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）萃取。繼而 將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃 縮。再將餘留油狀物藉使用裝塡矽膠（5克）之Sep-PakTM 筒進行急驟柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇：〇，8 8氨 溶液（2 0 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化，即得油狀之標 題化合物（22毫克，28%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 1·1-1·3(ιη，3Η)， 1.3-2·0(γπ，12Η)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）.]64- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) » 訂： i線·
NIH 經濟部智慧財產局貝工消t合作社印製 1244481 A7 __B7_ 五、發明說明（162 ) 2.9 - 3.2(m，l〇H)， 3.8(m，2H) ，6.6(br，lH)， 6.8(m，lH)，7.0 — 7.3(m，4H)。 MS(電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )406·1: CslHhNsC^S+H 需要 406 · 2。 實例8 4 N - { 3 —〔 3 —（3 -環己基一 3 —合氧基丙基）一 6 一甲基一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 · 0]己一 Θ —基〕苯基
將碳酸氫鈉（630毫克，7 .52毫莫%)，及4 一溴基苯礅酸3 -環己基一 3 -合氧基丙酯（製備例9 1 ，75毫克，0 · 2毫莫耳）加至N —〔3 —（6 —甲基 -3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕.己一 6 -基）苯基〕甲磺 胺氫氯酸鹽（製備例53，57毫克，0 · 19毫莫耳） 之二甲氧基乙基醚（2毫升）溶液中，再將反應混合物於 5 0 °C下加熱2 0小時，冷卻後，將乙醚（5毫升）及水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) mm.
' I I n I n «I 一：eJ· I Αϋ £MMW ϋ ·_1 β·— I I
未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -105- 1244481 A7 _B7___五、發明說明（163 ) (7毫升）加入，再將反應混合物強烈攪拌5分鐘。而後 分相，將水性層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）萃取。繼 而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中 濃縮。再將餘留油狀物藉使用裝塡矽膠（5克）之Sep-PakTM筒進行急驟柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇·· 0 · 88氨溶液（200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即 得油狀之標題化合物（42毫克，52%)。 NMR(CDCla，游離鹼之選定資料）： 1·1-1·3(ιη，6Η)， 1.6- 1.9(m，l〇H)， 2 . 3 ( m * 1 Η ) * 2 . 6 ( t » 2 Η ), 2.7- 2.85(m，4H)， 3·0 - 3.1(m，5H)， 7·0 - 7.15(m，3H)， 7 · 2 ( m，1 Η )。 MS (電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )4〇5·1; C22H32N2〇3S+H需要40 5 · 2。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 5 8 例 實
N 基 乙 基 剛 金 6 甲 環 雙 雜 氮 I 3 I 基 胺 磺 衣紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公« ) 己 6 基 基 苯 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-166 - 1244481 Α7 Β7 五、發明說明（164 )
Ο N Η _Ν、////、 Ο Ν—Η (CH2)2adamantyl 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 將碳酸氫鈉（630毫克，7 · 52毫莫耳）及1 一 金剛基一 2 -碘基乙烷（製備例93，58毫克，〇 · 2 毫莫耳）加至N —〔 3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲擴胺氫氯酸鹽（製備例 53 ，57毫克，0 · 19毫莫耳）之N，N —二甲基甲 酿胺（2毫升）溶液中，再將反應混合物於5 下加熱 2 0小時，冷卻後，將乙醚（5毫升）及水（7毫升）加 入，再將反應混合物強烈攪拌5分鐘。而後分相，將水性 層更進一步以乙醚（2 X 5毫升）萃取。繼而將結合之有 機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮.。再將餘 留油狀物藉使用裝塡矽膠（5克）之Sep-PakTM筒進行急驟 柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇：0 · 88氨溶液（ 2 0 0 : 8 - : 1 )洗提而予以純化，即得油狀之標題化合 物（32毫克，39%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1 . 2 ( m，3 Η )， 1.5-1.8(m，13H) ’ 1 · 9 ( m » 2 Η ) ，2·8 — 2·9(γπ’2Η) ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) - 167 - 1244481 A7 B7__五、發明說明（105 ) 3.0(s，3H) ，7·〇 - 7.3(m，4H)。 MS (電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ+)429·2; C25H36N2〇2S+H 需要 429.3。 實例8 ft 6 — (3 -碘苯基）一 6 -甲基一 3 -（3 —苯丙基）— 3—氮雜雙環〔3·1.0〕己烷 nh2
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N 應 NO:，HCUC1 將3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例12，2 . 7克， 8 · 8毫莫耳）之氫氯酸（2莫耳濃度，20毫升）溶液 於冰浴中冷卻，再以亞硝酸鈉（1 · 3克，1 9毫莫耳） 之水（2 (λ毫升）溶液逐滴處理。而後將反應混合物攪拌 30分鐘，繼而將碘化鉀（3 · 1克，19毫莫耳）之水 - .. ·' (2 0毫升）溶液徐緩加入。再令反應混'合物絝3小時期 間加溫至室溫，而後於9 0 °C下加熱5分鐘，其後冷被再 * Λ ' 徐緩地小心倒至水性飽和碳酸氫鈉（1 0 CL毫升）上。繼 而將反應混合物以乙酸乙酯（4 X 7 5毫升）·萃'取”、將暗 &張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐X~· 168 · · 4 \u'a 1244481 A7 B7 五、發明說明（166 ) 橙色有機萃取液以水性硫代硫酸鈉（1 〇 %重量/重量， 1 0 0毫升）淸洗，再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂 )及於真空中濃縮以得黑色油狀物（1·2克）。而後將 粗製餘留物藉於矽膠（1 〇 〇克）上進行色層分離並以己 烷：乙酸乙酯（70 : 30而後30 : 70)洗提而予以 純化，即得黑色油狀物（1 6 0毫克，1 2 % )。' NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1 · 5 5 ( s，3 Η )， 1 ·7〇 — 1 .85 (m,4H)， 2.50(t，2H)，2.65(t，2H)， 2.80(m，2H)，3.05(m，2H)， 7 · 0 0 ( m，1 H )， 7 .〇5~7 .20 (m»6H)， 7.50(d，lH)，7.65(s，lH)。 MS(APCI) :Μ/Ζ(ΜΗ + )418·0; C2iH24129IN + H需要 418 · 1。 實例8 7 _3_ -〔 6 -甲某一 3 -（3 -苯丙某）一 3 -氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕果睛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· 1_ Bn ϋ ϋ n ϋ ·1 一 «ϋ an ϋ n n n I %- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 169 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（〗67 )
(請先閲讀背面之沒意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將肆三苯膦鈀（0) (0· 68克，0.60毫莫耳 )及經微細碾碎之氰化鉀（320毫克，5 · 0毫莫耳） 與中性活性氧化鋁（6 4 0毫克）之混合物於氮下加至已 脫氣之6 -（3 -碘苯基）一6-甲基一 3 —（3 —苯丙 基）一 3 -氮雜雙環〔3. 1.0〕己烷（實例8 6， 490毫克，1 · 18毫莫耳）之甲苯（20毫升）溶液 中。再將反應混合物於8 0 °C下加熱3小時，而後於迴流 下加熱3 0分鐘，其後冷卻至室溫及於真空中濃縮。再將 混合物吸附至矽膠（7克）上，而後藉於矽膠（1 00克 )上進行色層分離並以己烷：乙酸乙酯（9 5 : 5而後 50 : 50)洗提，即得紅色固狀物（165毫克，44 % )。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 1 · 6 0 ( S，3 Η )， 1·70-1·85(ιη，4Η) ’ I I I I I I I 一-β，· 1 ϋ ϋ 1 β_ι ϋ β ^ 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉-170- 1244481 A7 B7 五、發明說明（108) 2.50(t，2H)，2.65(t’2H)， 2.80(m，2H)，3.1〇(m，2H)， 7·1〇-7·60(γπ，9Η)。 MS(APCI) :Μ/Ζ(ΜΗ + )317·0; C22H24N2 + H需要3 17·2 實例8 8 (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) Ν —丨3 —〔3 -（3 —羥丙基）一 6 —甲基一3 —氣雜 雙環〔3.1.0〕己一ft-某]苯基}甲磺胺
經濟部笮慧財產局員工消费合作社印製 將碳酸氫鈉（3克，36毫莫耳）及3 —溴基一 1 一 丙醇（0 · 08毫升，〇 · 89毫莫耳）加至N —〔3 -(6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 —基） 苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53，200毫克， 0 · 89毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（8毫升）溶 液中，再將反應混合物於5 0 °C下加熱2 0小時，冷卻後 ，將乙-醚（1 5毫升）及水（1 5毫升）加入，再將反應 混合物強烈攪拌5分鐘。而後分相，將水性層更進一步以 乙醚（2 X 1 5毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液乾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -171 - 1244481 A7 ___B7______ 五、發明說明（169 ) 燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮。再將餘留油狀物藉 使用裝塡矽膠（10克）之Sep-PakTM筒進行急驟柱色層分 : 克 8 毫 : 2 ο 4 ο ( 2物 ( 合 液化 溶題 氨標 8 之 8 狀 •油 ο 得 : 即 醇， 乙化 :純 烷以 甲予 氯而 二提 以洗 並 } 離 1
料 資 定 選 之 鹼 離&，，，，, } }mm tha t-i /tv /tv 3 ΤΓ TUI 1 3 2 2 1 〇 DSIT13 7 } c c c I I % ( 4 ο o 8 5 R · · · · 1 M 1 2 3 7 , N \)y \)y Η Η 2 1 ))00 Η Η (( 2 2 8 3 m m 3 7 ((> ， 7— 00 V), \)/ . .Η Η 12 5 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 霧 噴 熱 Γ\ sΜ
5 2 3 \1/ + HM /IV z \M 2 5 2 3 要 需 Η+ s 3 〇 2 N 4 2 H 6 c 9 8 例 實
N 3 6 基 甲 3 2 I 基 苯 I 3 I E κί\ 基 烯 丙 3 V—t 環 雙 雜 氮 I 3 苯 基 I 6 I 己 /—\ ο 基一 胺 擴 甲 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製
NIH
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-172- 1244481 A7 _B7 _ 五、發明說明（170) 將碳酸氫鈉（3克，36毫莫耳）及1 一〔 （E) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 —溴基一 1 一丙烯基〕苯（〇 · 13毫升，0 · 89毫 莫耳）加至N —〔3 —（6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲擴胺氫氯酸鹽（製備例 53，200毫克，0 · 89毫莫耳）之N，N —二甲基 甲醯胺（8毫升）溶液中，再將反應混合物於5 0 °C下加 熱20小時，冷卻後，將乙醚（1 5毫升）及水（1 5毫 升）加入，再將反應混合物強烈攪拌5分鐘。而後分相， 將水性層更進一步以乙醚（2 X 1 5毫升）萃取。繼而將 結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮 。再將餘留油狀物藉使用裝塡矽膠（1 〇克）之Sep-PakTM 筒進行急驟柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇：〇·88氨 溶液（2 0 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化，即得油狀之標 題化合物（4 0毫克，12%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.6(s，3H) ，1.8(m，2H)， 2.9-3.1(m，9H)，3.3(m，2H)， 6.25(m，lH) ，6.5(d，lH)， 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 7.0 - 7.1(m，7H) — MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )383·3; C22H26N2〇2S+H 需要 383 · 2。 實例9 0 N -丨3 —〔3 -（3 -環己基一 3 —羥丙某）一 6 —甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -173- 1244481 A7 ___ Β7 五、發明說明（171 ) 基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基丨甲 磺胺
---I__I____ I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸氫鈉（3克，3 6毫莫耳）及4 一溴基苯磺酸 (S) -3 - 環己基一 3 - 經丙酯（J.A.Werneretal，J. 〇rg. Chem，1 996,红，587 ) ( 〇 · 0 8 毫升，〇 · 8 9 毫莫 耳）加至N —〔3 —（6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3 ，200毫克，0 · 66毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯 胺（8毫升）溶液中，再將反應混合物於5 0 °C下加熱 2 0小時，冷卻後，將乙醚（1 5毫升）及水（1 5毫升 )加入，再將反應混合物強烈攪拌5分鐘。而後分相，將 水性層更進一步以乙醚（2 X 1 5毫升）萃取。繼而將結 合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮。 再將餘留油狀物藉使用裝塡矽膠（1 0克）之Sep-PakTM筒 進行急驟柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇：〇 · 88氨溶 液（2 0 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化，即得油狀之標題 化合物（90毫克’25%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) 訂：
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -174- 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（l72 ) NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料） 0.9 — l.l(m，2H)， 經濟部智慧財產局貝工消f合作社印製
氮 微 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）.175- 1244481 A7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（173 ) 升’ 6 · 3毫克，55微莫耳）加至於0°C下於氮下之〔 6 -（3 -胺胺基）一 3 -己基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 • 〇〕己一 6 —基〕甲醇（製備例94，15毫克， 〇 · 052毫莫耳）之無水吡啶（〇 . 2毫升）溶液中。 再將反應攪拌2小時，而後逐漸令其加溫至室溫。繼而將 混合物倒至無水氫氧化鈉（1當量濃度，5毫升y中並以 水（20毫升）稀釋。再將水性相以乙酸乙酯（2 x2 5 毫升）萃取並將結合之有機層以鹽水（2 5毫升）淸洗。 而後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮 。再將粗製產物於Merck 200-300篩目矽膠（5克）上進行 色層分離並以乙酸乙酯；2莫耳濃度氨之乙醇液（9 8 ·‘ 2)洗提，即得淡黃色油狀之期望化合物（5毫克，26 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 0.90(m，3H)， 1.20-1.35(m，6H)， 1.45(m，2H) ，1.85(brs，2H) ’ 2.50(t，2H)，2.65(br d，2H) ，3.00(s，3H)，3.40(d，2H)， 4 · 1 0 ( s，2 H )， 7.00-7.20(m，4H)。 MS (熱噴霧）：M/Z(MH + ) 366.9; C19H3〇N2〇3S+H 需要 367 · 2 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !·裝
·_1 ·_1· i_Bi 1_ 1 tm— 一S*»J n _1 ϋ mmmme n I I I
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇χ297公釐）-176- 1244481
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Α7 Β7 五、發明說明（174) 實例9 2 外商一,丑一一L 3 —「·？ — R甚一 6 -（甲氣甚田基）-3 二氳13.1 · 〇]己一 6 -基〕苯基}申碏胺
將由五氧化二磷上新鮮蒸餾之甲磺醯氯（3·4微升 ，5毫克，43微莫耳）加至於0°C下，於氮下之3-〔 3 —己基一 6 —（甲氧基甲基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 .0〕己一 6 -基〕苯胺（製備例98，11毫克， 0 · 0 3 6毫莫耳）之無水吡啶（0 · 3毫升）溶液中。 再將反應攪拌3小時，而後藉將水（5毫升）及飽和碳酸 氫鈉溶液（2 5毫升）加入以令反應中止。繼而將水性層 以乙酸乙酯萃取（2x25毫升），再將有機萃取液以鹽 水（2 5毫升）淸洗。而後將有機層乾燥（硫酸鎂）及於 真空中濃縮再將粗製產物於Merck 230-400篩目矽膠（5 克）上進行色層分離並以乙酸乙酯；2莫耳濃度氨之乙醇 液（9 9 : 1 )洗提而予以純化，即得淡黃色油狀之期望 產物（11毫克，79%)。 NMR (CDC 1 3，游離鹼之選定資料）： 〇 · 9 0 ( πί ，3 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） I § 背 面 之 注 意 !裝， 頁 訂 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 A7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 1244481 B7_ 五、發明說明（175 ) 1.15 - 1.45(m，8H)， 1 . 8 0 ( b r s，2H)， 2 . 4 Ο ( t，2 Η )， 2 . 7 Ο ( b r d，2H)， 3.00(s，3H) ，3.20(d，2H)， 3.30(s，3H)，4.10(s，2H) ， 7 · 0 0 ( d，1 H )， 7.10 - 7.20(m，2H)， 7 · 2 5 ( m，1 H )。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(Μ+)380·6; C2〇H32N2〇3S+H 需要 380 · 6 實例9 3 N - {3 -〔3 - 己基一 6 -（2，2，2 -二氟乙基） 一3—氮雜雙環〔3.1.0]己一6—基〕苯基}甲磺
於乾燥，經氮沖洗之燒瓶內，令3 —〔 3 —己基一 6 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 A7 B7 五、發明說明（176 ) 一（2，2 ，2 —三氟乙基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6-基苯胺（製備例101，143毫克， 0 · 42毫莫耳）溶於無水二氯甲烷（3毫升）中，再於 冰/甲醇浴中冷卻至一 1 2 °C，而後將吡啶（5 4微升， 0 · 67毫莫耳）逐滴加入，其後將甲磺醯氯（39微升 ，〇 · 5 0毫莫耳）加入，繼而令混合物徐緩加溫至室溫 ，因而其顏色由黃轉爲亮琥拍色。3小時後，將混合物以 水（2 0毫升處理並以二氯甲烷（3 X 2 0毫升）萃取。 繼而將結合之有機萃取液以鹽水（2 0毫升）淸洗，乾燥 (硫酸鎂），過濾及將溶劑於真空中移除。再將粗製產物 藉於矽膠（5克）上進行色層分離並以己烷：乙醚（2 : 1 )洗提而予以純化，即得琥珀色膠狀之產物（7 1毫克 ，4 0 % )。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0.85 - 0.95 (m，3H)， 1·20 — 1·35(πι，6Η)， 1·35-1·45(ηι，2Η)， 1.85(m，2H) ，2.40(t，2H)， 2 . 6 0 -( d > 2 H )，2.95(s，3H)， 3.15(Q，2H)，2.25(d，2H)， 7.05"，1H)，7.1〇(d，lH)， 7.20(s，1H)，7.25(s，1H)。 MS(熱噴霧）：（ΜΗ + )419.4， C2〇H29F3N2〇2S+H 需要 4 19 · 5。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .n ϋ n n I n n 一：0, · n 1> I I ϋ a— · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -179- A7 1244481 B7____ 五、發明說明（177 ) 實例9 4 外向一N —〔3 — （6 —氣基一 3 —己基一 3 —氮雜雙環 〔3 .1.0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺
將已於五氧化二碟上新鮮蒸館之甲礎氯（〇 . 5微 升，0 · 8毫克，6 · 6微莫耳）加至於〇°C下，於氮下 之6 -（3 -胺苯基）一 3 -己基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —腈（製備例105，1 · 7毫克， (請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印« 6 · 0毫莫耳）之無水吡啶（0 · 2毫升）溶液中。再將 反應攪拌2小時，再逐漸令其加溫至室溫。而後將混合物 倒至飽和碳酸氫鈉（5毫升）溶液中，再以水（2 0毫升 )稀釋。繼而將水性相以乙酸乙酯（2 X 2 5毫升）萃取 ，將有機萃-取液以鹽水（2 5毫升）淸洗。而後將結合之 有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。再將粗製產 物於Merck 2 30-400篩目矽膠（5克）上進行色層分離並以 乙酸乙酯：2莫耳濃度氨之乙醇液（50 : 49 : 1)洗 提，即得淡黃色油狀之期望化合物（2毫克，92%) 。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 •160- A7 1244481 B7_ 五、發明說明（178 ) 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 1 · 2 .0 二 1 · 3 5 ( m，6 Η )， 1·50(ιτΓ，2Ή)，2·20(ιη，2Η)， 2.5 0(m，2H)，2.85(m，2H)， 3.00(s，3H)，3.30(m，2H)， 7.10 - 7.30(m，4H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )362·1; C19H27N3〇2S+H 需要 362 . 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例9 5 N -〔3 —己基一6 —丨3 — ί (甲磺醯）胺基〕苯基} 一3-氮雜雙環〔3.1.0]己一6—基〕苯基〕乙醯 1
例108，67毫克，0 · 203毫莫耳）之無水吡啶（ 0 . 5毫升）溶液於氮下攪拌及於冰浴中冷卻。再將甲磺 醯氯（0 . 02毫升，0 · 258毫莫耳）逐滴加入，而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -181 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（179 ) 後令反應混合物於1 6小時期間邊攪拌邊加溫至室溫。繼 而將混合物以二氯甲烷（5毫升）稀釋及以飽和水性碳酸 氫鈉溶液（5毫升）淸洗。再將水性相以二氯甲烷（2 X 5毫升）淸洗，將結合之有機相乾燥（硫酸鈉）及於真空 中濃縮以得檀色餘留物（80毫克）。再藉於矽膠（4克 )上進行柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇：0.88氨（ 2 0 0 : 8 : 1而後1 5 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化， 即得奶油色泡沬狀之標題化合物（6 5毫克，7 8 % )。 N M R ( C D C 1 3 ) :0.90(m，3H)， 1·20 - 1.35(m，6H)， 1.45(m，2H) ，1.85(m，2H)， 1.90(s，3H) ，2.45(m，2H)， 2.75(m，2H) ，3.0(s，3H)， 3.20(m，2H) ，4.00(m，2H)， 5 . 6 5 ( m，1 H )， 7.00-7.10(m，2H)， 7.20 - 7.30(m，2H)。 MS(熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ+)408·4; C2lH33N3〇3S+H 需要 4 0 8 · 2。 實例9 6 乙酸丨6 -〔3 —（乙醯胺某）苯基〕一 3 —己基一 3 — 氛雜雙環〔3 · 1 · _ 0〕己一 6 —基丨甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2】〇x 297公釐）.182 - <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
244481 A7 B7
經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 ，2 H )， ，2 H )， ，2 H )， ，1 Η 1 ， 五、發明說明（180)
將已於氮下攪拌且冷卻至〇°C之〔6 -（ 3 -胺胺基 )一 3 —己基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基 〕甲醇（製備例94，0 · 03克，0 · 09毫莫耳）之 四氫呋喃（2毫升）溶液以三乙胺（〇 · 03毫升， 0 · 19毫莫耳）及乙醯氯（〇 . 〇1毫升，〇 · 17毫 莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時，將飽 和水性碳酸氫鈉（5 0毫升）加入，而後將產物以乙酸乙 酯（2 5毫升X 3 )萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥 (硫酸鈉），繼而於真空中濃縮。再將粗製餘留物於裝塡 矽膠（5克）之Sep-PakTM上純化，即得淸澈玻璃狀之產物 (1 1 毫克，3 4 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 0.90 (m，3H)， 1.20 - 1.35(m，6H)， 1.40(m，2H)，1.85(s 1.95(s，3H)，2.40(t 2.65(m，2H)，3.20(m 4.80(s，2H) ，7.05(m <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -163- 1244481 N- (3 — {3 —〔2 —（1H — 吲哚一 3-基）乙基〕 一 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 —基} 苯基）甲磺胺 Η 〇
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明說明（181) 7.15 — 7.30(m，2H)， 7 · 4 5 ( s，1 Η )。 MS ( E S ) :M/Z (MH+) 37 C22H32N2〇3 + H 需要 373 . 2 實例9 7 //〇 Ν
I Η 將碳酸氫鈉（35毫克，0 · 413毫莫耳）及3 -(2 -溴乙基）吲哚（3 7毫克，0 · 1 6 5毫莫耳）加 至N -〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1· 0〕 己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53 ，50 毫克，0·165毫莫耳）之N，N—二甲基甲醯胺（2 毫升）溶液中。再將反應混合物於5 5 °C下加熱4 8小時 ，冷卻至室溫及於真空中濃縮。而後將水（1 0毫升）加 入，將產物以乙酸乙酯（3x 1 0毫升）萃取。繼而將結 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .184. 1244481 Α7 _ Β7_____ 五、發明說明（182 ) 合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮以 得棕色油狀物，再將粗製產物藉使用裝塡矽膠（8克）之 Biotage Flash 12^筒進行色層分離並以己烷：乙酸乙酯（ 1 0 0 ·· 0而後0 : 1 0 0 )洗提而予以純化，即得玻璃 狀標題化合物（22毫克，33%)。 NMR (CD3〇D，氫氯酸鹽之選定資料）： 1.5(s，3H) ，1.8(m，2H)， 2.8 — 3.15(m，llH)， 7.0-7.3 (m，7 Η) ， 7.4(d，lH) ，7.8(d，lH)， 8 · 0 ( b r，1 Η ) 〇 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )410·2; C23H27N3〇2S+H 需要 4 1 0 · 2。 奮例9 8 N — ( 3 — {6 —甲基一 3 — ί 4 ~ (三氟甲基）苯乙基 〕一3 —氮雜雙環[3-1. 0〕己一 6 -基}苯基）甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
胺 磺 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製
Η Ο
CF3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -185- 1244481 A7 B7 五、發明說明（I83 ) 將 N —〔3 — （6 —甲基一 3— {2 —〔4 —(三氟 甲基）苯基〕乙醯丨一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺（製備例1 14，65毫克， 0 · 144毫莫耳）之無水四氫呋喃（1 · 〇毫升）溶液 於氮氣層下攪拌，再冷卻至〇 °C，而後將溶液以氫化鋰鋁 (1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液，〇 · 28毫升， 0 · 2 8毫莫耳）逐滴處理，繼而於室溫下攪拌1 8小時 ，將已快速攪拌之反應混合物以水（〇·28毫升），碳 酸氫鈉（2 0 0毫克）及乙酸乙酯（1 5毫升）處理。 3 0分鐘後’將反應混合物過濾及於真空中濃縮以得無色 油狀物。再將餘留物藉使用裝塡矽膠（1 〇克）之Sep-PakTM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇：〇 · 88氨（ 300:8:1)洗提而予以部分純化以得灰白色固狀物 。將其更進一步藉製備性高效能液體色層分離法（狀況8 )予以純化，即得灰白色固狀物（22毫克，35%，熔 點 1 5 9 — 1 6 1 t )。 NMR(CD3〇D，游離鹼之選定資料）： 1.40(s，3H)，1.80(m，2H)， 2.75-2.85(m，4H)， 2 . 9 0 ( s，3 Η )， 2·90 - 3.00 (ih，4H)， 7.02(m，2H)，7.10(br.s，lH) ，7.20(dd，lH)， 7.40(d，2H) ，7.75(d，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_〗86 · 1 ·1 n 1 n 1 n ϋ ϋ ai ϋ ·1 I · I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 1244481 B7__ 五、發明說明（184 ) MS(熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ+)439·3: C22H25F3N2〇2S + H 需要 439 · 2。 實例1 9 N — { 3 - ί 3 —（2 ’― 3 - 二氣某一 1 Η —茚一 2 — 基 甲基）一6—甲基一 3 雜雙環「·？ · 1 ·· 〇〕'己一 6 一基〕苯基丨甲磺胺
將氫化鋰鋁（1 · 〇莫耳濃度之四氫呋喃溶液’ 〇 · 40毫升，0 · 40毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0°C 下之 N — { 3 —〔3 —（2 — 二氫基一 1H — 節一 2 —基羯基）一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一 6 -基〕苯基}甲磺胺（製備例1 15，94毫克， 0 · 23毫莫耳）之無水四氫咲喃（2毫升）溶液中’再 將混合物於室溫下攪拌3小時’而後將已快速攪拌之反應 混合物連續以水（0 · 4 0毫升）’碳酸氫鈉（4 0 0毫 克）及乙酸乙酯（1 5毫升）處理。3 0分鐘後，將反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） .187- 1244481 A7 B7 _ 五、發明說明（185) 混合物過濾，及於真空中濃縮以得無色油狀物。再將其藉 製備性高效能液體色層分離法（狀況8 )予以純化以得淡 棕色油狀物，令其分界於二氯甲烷（1 0毫升）與水性碳 酸氫鉀溶液（4%重量：體積，5毫升）間。而後分層， 將有機層以水（3毫升）及飽和鹽水（2毫升）淸洗，乾 燥（硫酸鈉），過濾及於.真空中濃縮以以得無色油狀之標 題化合物（62毫克，68%)，令游離鹼（5毫克， 0 · 14毫莫耳）溶於無水乙醚（5毫升）及二氯甲烷（ 1毫升）中，再將溶液以氯化氫（1 · 0莫耳濃度之乙醚 液，0 · 153毫升）處理。而後將不均勻懸浮液於真空 中濃縮，即得白色固狀之標題化合物之氫氯酸鹽（5 0毫 克，8 3 % )。 NMR(CD3〇D，氫氯酸鹽之選定資料）： 1.50(s，3H) ，2·40(πί，2Η)， 2.70 - 2.90(m，3H)， 2 · 9 5 ( s，3 Η )， 3.05-3.30(m，4H) ， 3·40 - 3.6 0(m，3H)， 4.18-(br.d，lH)， 7.00 - 7.37(m，8H)。 MS(熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ+)397·5; C23H28N2〇2S+H需要 397 · 2。 實例1 Ο Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I n n t · I in i Bn n m ϋ I * 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱） -188- 1244481 A7 B7 五、發明說明（180) ϋ一（3 — { 3 —〔 2 — ( 1 —苯並噻吩一 3 —基）乙基 丄一6—甲基一 3 —畫雜雙環ί3 · 1 · 〇]己一6 —某 }苯基）甲磺胺
將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 40毫升，0 · 40毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於0°C下之Ν — (3 —〔3 —〔2 —（1 一苯並噻吩一 3 一基）〕一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯基）甲擴胺（製備例1 1 6，87毫克， 0 · 2毫莫耳）之無水四氫呋喃（2毫升）溶液中，再將 混合物於室溫下攪拌3小時，而後將已快速攪拌之反應混 合物連續以水（0· 40毫升），碳酸氫鈉（400毫克 )及乙酸乙( 1 5毫升）處理。3 0分鐘後，將反應混 合物過濾，及於真空中濃縮以得無色油狀物。再將其藉製 備性高效能液體色層分離法（狀況8 )予以純化以得淡棕 色油狀物，令其分界於二氯甲烷（1 〇毫升）與水性碳酸 氫鉀溶液（4%重量：體積，5毫升）間。而後分層，將 有機層以水（3毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-------訂------- ——線 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -189- 1244481 A7 B7 五、發明說明（187 ) 真空中濃縮，即得無色油狀之標題化合物（4 5毫克 5 3%)。
c S DC Co ( 5 R MlN 料資定選 3 Η Γ b /V 5 8 Η 2 d \)y \Jy \ly \»y 5Η Η Η H 8 1 3 2 2 ·IX ， ， ， 7— ,mmm, m ((() ( 5 o 5 H 0 13 4 1 2 · • 7 7 7 d 3 I I I c 1 0 5 0 0 9 0 13 8 2 7 7 7 7
H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 霧噴熱 /IVsΜ 3 7 2 4 +HM /cvz 2 7 2 4要需Η+ 2s 2 〇 2N 6 2H 3 2c 1±o IX例實
2 N—/ I 3I基甲I 6 /—,I 3 x(vIN H lxI基甲 經濟部智慧財產局員工消t合作社印製 口引哚一3 —基）乙基〕一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） .190- 1244481 A7 B7 · 五、發明說明（188 ) 0 · 26毫升.，0 · 26毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0°C 下之 N — （3 — {6 — 甲基一 3 — 〔2 — （1 一甲 基一 1H —吲哚一 3 -基）乙醯〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基丨甲磺胺（製備例1 17， 55毫克，0· 126毫莫耳）之無水四氫呋喃（1毫升 )溶液中，再將混合物於室溫下攪拌3小時，而後將已快 速攪拌之反應混合物連續以水（0 · 2 6毫升），碳酸氫 鈉（250毫克）及乙酸乙酯（10毫升）處理。30分 鐘後，將反應混合物過濾，及於真空中濃縮以得無色油狀 物。再將其藉製備性高效能液體色層分離法（狀況8 )予 以純化以得淡黃色油狀物，令其分界於二氯甲烷（1 〇毫 升）與水性碳酸氫鉀溶液（4%重量：體積，5毫升）間 。而後分層，將有機層以水（3毫升）淸洗，乾燥（硫酸 鈉）’過濾及於真空中濃縮，即得無色油狀之標題化合物 (2 8 毫克，5 2 % )。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
3 I Γ r t lix 9 · f 0 Φ 9 cb m3 s 7 7 d D ( ( -- ( _ ~ ( C0505006 (5887026 R ······. M1123777 N 料 資 定 選 之 鹼 離 游
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霧 噴 熱 /l\ s M
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H M ， S ) ( » ， Η ο 1 9 Η Η 2 4 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） • 191 - 1244481 A7 ___B7^_ 五、發明說明（189 ) C24H29N3〇2S+H 需要 424 . 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 0 2 N —（3 — {3 —〔3 —（4 —氟苯某）丙基〕一 6 —甲 基一3—氮雜雙環〔3·1·D〕己一6—基}苯基）甲 磺胺
將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 42毫升，0 · 42毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於0°C下之Ν -（3 - {3 —〔3 -（4 一氟苯基）丙醯 〕一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 }苯基）甲磺胺（製備例1 18，86毫克，0 · 21毫 莫耳）之無水四氫呋喃（2毫升）溶液中，再將混合物於 室溫下攪拌3小時，而後將已快速攪拌之反應混合物連續 以水（0.42毫升），碳酸氫鈉（400毫克）及乙酸 乙酯（1 0毫升）處理。3 0分鐘後，將反應混合物過濾 ，及於真空中濃縮以得無色油狀物。再將油狀物藉製備性 高效能液體色層分離法（狀況8 )予以純化以得淡黃色油 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 B7 五、發明說明（190) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 狀物，令其分界於二氯甲烷（1 〇毫升）與水性碳酸氫鉀 溶液（4 %重量：體積，5毫升）間。而後分層，將有機 層以水（3毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空 中濃縮以以得無色油狀之標題化合物（5 2毫克，6 2 % )，令游離驗（45毫克，〇 · 1 1 2毫莫耳）溶於無水 乙醚（5毫升）及二氯甲院（1毫升）中，再將溶液以氯 化氨（1 · 0旲耳濃度之乙酸液’ 〇 · 123毫升）處理 。而後將不均勻懸浮液於真空中濃縮，即得白色固狀之標 題化合物之氫氯酸鹽（46毫克，94%彡。 NMR(CD3〇D，氫氯酸鹽之選定資料）·· 1.4 5(s，3H)，2.00(m，2H)， 2.35(m，2H) * 2 . 7 Ο ( m , 2 η ), 2 · 9 5 ( s，3 Η )， 3.00 - 3.40(m，6H)， 7·00-7·15(γπ，4Η)，
7·20 - 7.35(m，4H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (熱噴霧）：M/Z(MH + )403.3; C22H27FN2〇2S+H 需要 40 3 . 2。 管例1 0 3 N - _L3 - 丨 3 -〔 3—! ( 3，4 一^^^ 苯基）丙基〕— 6 - 甲基 - 3 - 氮雜雙 J_[_3_；_1_己一 6 —基}苯 某）甲石黃胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 B7 五、發明說明（191 )
將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 12毫升，0 · 12毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0°C 下之 N -（3 - {3 -〔3 —（3，4 一二氯苯基 )丙醯〕一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯基）甲磺胺（製備例1 1 9，30毫克， 0 . 0 6毫莫耳）之無水四氫呋喃（1毫升）溶液中，再 將混合物於室溫下攪拌3小時，而後將已快速攪拌之反應 混合物連續以水（0.12毫升），碳酸氫鈉（200毫 克）及乙酸乙酯（10毫升）處理。30分鐘後，將反應 混合物過濾，及於真空中濃縮以得無色油狀物。再將其藉 製備性高效能液體色層分離法（狀況8 )予以純化即得淡 黃色油狀之標題化合物（5 . 2毫克，19%) ° MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )453·1; C22H26C 12N2〇2S+H 需要 453 · 1 ° 實例1 0 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） ^ *|94- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1244481 B7 五、發明說明（192) N —（3 — {3 —〔3 —（1 ，3 -苯並二哼茂 一 5 —基 〕-6 -甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1.0〕己一 6 -基 }苯基）甲磺胺
-----------裝· I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 44毫升，0 . 44毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0°C 下之 N- (3 — {3—〔3 - (1 ，3 — 苯並二哼 茂一 5 -基）丙醯〕一 6 -甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺（製備例120，96 毫克，0 · 22毫莫耳）之無水四氫呋喃（2毫升）溶液 中，再將混合物於室溫下攪拌3小時，而後將已快速攪拌 之反應混合物連續以水（0 · 4 4毫升），碳酸氫鈉（ 400毫克）及乙酸乙酯（10毫升）處理。30分鐘後 ，將反應混合物過濾，及於真空中濃縮以得無色油狀物。 再將其藉製備性高效能液體色層分離法（狀況8 )予以純 化以得淡黃色油狀物，令其分界於二氯甲烷（1 0毫升） 與水性碳酸氫鉀溶液（4%重量：體積，5毫升）間。而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） 訂·*
經濟部智慧財產局員工消黄合作社印製 -195- 1244481 A7 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 B7 _五、發明說明（193 ) 後分層，將有機層以水（3毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉） ，過濾及於真空中濃縮以以得無色油狀之標題化合物（ 32毫克，34%)，令游離鹼（23毫克，0.054 毫莫耳）溶於無水乙醚（5毫升）及二氯甲烷（1毫升） 中，再將溶液以氯化氫（1 · 0莫耳濃度之乙醚液， 0 · 0 6毫升）處理。而後將不均勻懸浮液於真空中濃縮 ，即得白色固狀之標題化合物之氫氯酸鹽（2 0毫克， 8 0%)。 NMR(CD3〇D，氫氯酸鹽之選定資料）： 1.45(s，3H) ，1.95(br·，2H)， 2.35(m，2H)，2.65(m，2H)， 2 · 9 5 ( s，3 H )， 3.00 - 3.40(m，6H)， 5 · 9 0 ( m，2 H )， 6.65 - 6.80(m，3H) ’ 7.05 - 7.35 (m，4H)。 MS(熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )429·0; C23H28N2〇4S + H需要 429 · 2。 實例1 0 5 N 一（3 - { 3 一 ( 2 一（5 -氯基一 3 一嚷吩基）乙基 ]一 6 —甲基一 3 —氡雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —蓋 }苯基）甲磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ;1裝 ϋ §_1 ϋ n 一：eJ· n ·ϋ mmmam in ϋ ϋ 9 %- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -196- 1244481
α
A7 B7 五、發明說明（194) ,9 0 · 22毫升，0 · 22毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0°C 下之 N -（3 — {3 -〔2 —（5 — 氯基一 3 —噻 吩基）乙醯〕一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一 6 -基}苯基）甲磺胺（製備例1 2 1，45毫克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁》 ;1裝 莫耳） 室溫下 以水（ 乙酯（ ，及於 效能液 狀物， 溶液（ 層以水 中濃縮 )° D C 1 (s ，
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 呋喃（1 ，而後將 升），碳 處理。3 以得淡黃 法（狀況 二氯甲烷 體積，5 淸洗，乾 油狀之標 0 · 1 1 毫 將混合物於 混合物連續 克）及乙酸 混合物過濾 藉製備性高 極淡黃色油 性碳酸氫鉀 層，將有機 濾及於真空 克，3 3 % N M R ( C 1.25 之無水四氨 攪拌3小時 0 · 2 2 毫 1 0毫升） 真空中濃縮 體色層分離 令其分界於 4 %重量： (3毫升） ，即得無色 毫升）溶液 已快速攪拌 酸氫鈉（2 0分鐘後， 色油狀物。 8 )予以純 (1 0毫升 毫升）間。 燥（硫酸鈉 題化合物（
3，游離鹼之選定資料）： 3H)，1.80(m，2H 中，再 之反應 0 0毫 將反應 再將其 化以得 )與水 而後分 )，過 1 4毫 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） [244481 A7 B7 五、發明說明（l95 ) 2.75 — 3.10(m，llH)， 6.60(m，lH) ，6.70(m， 7.00 — 7.15(m，3H)， 7 · 2 5 ( m，1 H )。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 411 C19H23C 1 N2〇2S2 + H 需要 4 1 1
H 實例1 0 6 N - 丨 3 -〔 6 -一 3 -氮雜雙環〔 甲基一 3 — （3 —甲基一 3 —苯丁基） 3. 1.0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺 Η Ο ch3
LiAIH4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將氫化鋰鋁（1 . 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 . 28毫升，0 . 28毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於0°C下之N — {3 — 〔6 —甲基一3 — （3 —甲基一 3 —苯丁醯）一 3_氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕 苯基}甲磺胺（製備例122 ，59毫克，0 · 138毫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） .*|98 A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 ____B7_ 五、發明說明（196 ) 莫耳）之無水四氫呋喃（1毫升）溶液中，再將混合物於 室溫下攪拌3小時’而後將已快速攪拌之反應混合物連續 以水（0.28毫升），碳酸氫鈉（200毫克）及乙酸 乙酯（1 0毫升）處理。3 0分鐘後，將反應混合物過濾 ，及於真空中濃縮以得淡黃色油狀物。再將其藉製備性高 效能液體色層分離法（狀況8 )予以純化以得淡棕色油狀 物，令其分界於二氯甲烷（1 5毫升）與水性碳酸氫鉀溶 液（7%重量：體積，5毫升）間。而後分層，將有機層 以水（3毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中 濃縮，即得無色油狀之標題化合物（38毫克，66%) 〇 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.30(s，6H)，1.4〇(s，3H)， 1-70-1. 90 (m»4H)， 2 · 3 5 ( m，2 Η )， 2·80 - 3.00 (m，4H)， 3 · 0 0 ( s，3 Η )， 7-00 — 7. 10 (m»3H)， 7.15 - 7.40(m，6H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ+)413·2; C24H32n2〇2s+H需要 4 1 3 · 2。 實例1 0 7 N — 丄3 - {3 -「3 —（1H —吲哚一3 — 基）丙基〕 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-199- 1244481 A7 B7 五、發明說明（〗97 ) 一 6 -甲基—3 -氮雜雙環〔 .0 ]己-6 —基 苯基）甲磺胺
LIA!H4
0 · 68毫升，0 · 68毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於 0°C 下之 N —（3 — {3 — 〔3—（1 基）丙釀〕一 6 —甲基一 3 —氣雜雙環〔 一 6 -基}苯基）甲磺胺（製備例1 2 3 0 · 34毫莫耳）之無水四氫呋喃（2 · ，再將混合物於室溫下攪拌2 0小時，而 之反應混合物連續以水（0 · 6 8毫升）， 400毫克）及乙酸乙酯（1 5毫升）處 ，將反應混合物過濾，及於真空中濃縮以 再將其藉製備性高效能液體色層分離法（ 化以得淡棕色油狀物，令其分界於二氯甲 與水性碳酸氫鉀溶液（7 %重量：體積， 後分層，將有機層以水（5毫升）淸洗’ ，及於真空中濃縮，即得無色油狀之標題 Η —卩引π朵一3 — 3 · 1 · 0〕己 ，1 3 5毫克， 5毫升）溶液中 後將已快速攪拌 碳酸氫鈉（ 理。3 0分鐘後 得透明油狀物。 狀況8 )予以純 烷（1 5毫升） 5毫升）間。而 乾燥（硫酸鎂） 化合物（6 9毫 w a— n n I n n · «I t n n 1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 2〇〇 - 1244481A7_B7 五、發明說明（198)克，5 0 % )。 料 資 定ο } 選 8 Η 之 鹼 離 游
\ly o Η H 6+) 9 7 · 〇 H 1 7 ) M ， m m m » H ( )()(()12 Η ο Η ο ο H ， \ 3 3 0 2 1 3 1 M • - < t · f 0 0 t ·· c s 2 m 3 7 d b ) D c I c I - (( C7005055 (5867039 R ······ · rv M1 1 CO 〇〇 T t^ 7— sN M
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3I基 甲 I 6 fj—.I 3 /(VIN 基 丙 \ly 基 啶 DthI 4 /(VI 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 ✓—· 環 雙 雜 氮I 3 甲 \)/ 基 苯 基I 6I 己 i~V o 胺 磺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -201 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（199 ) 將氫化鋰鋁（1 · 〇莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 50毫升’ 0 · 50毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0C 下之 N — （3 — {6 — 甲基一 3 — 〔3 —（4 一口比 d定基）丙醯〕_3-氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基 }苯基）甲磺胺（製備例124，1〇〇毫克，〇 · 25 毫莫耳）之無水四氫呋喃（2 · 5毫升）溶液中，再將混 合物於1 0 °C下攪拌2小時，而後將已快速攪拌之反應混 合物連續以水（0 · 40毫升），碳酸氫鈉（400毫克 )及乙酸乙酯（20毫升）處理。18小時後，將反應混 合物過濾及於真空中濃縮以得無色油狀物（7〇毫克）， 令游離鹼溶於無水乙醚（5毫升）及二氯甲烷（1毫升） 中，再將溶液以氯化氫（1 · 〇莫耳濃度之乙醚溶液， 0 · 1 8毫升）處理。而後將過量乙醚由所得沈澱物中傾 析出，再將餘留懸浮液於真空中濃縮，即得白色固狀之標 齄化合物之氫氯酸鹽（64毫克，83%)。 NMR(CD3〇D，氫氯酸鹽之選定資料）： 1.45(br.，3H)，2.1〇(m，2H)， 2.38(m，2H)，2·82(πί，2Η), 2·95-(πί，3Η)，3·08(γπ，ιη)， 3·22 - 3.40(m，4H)， 4 · 0 5 ( m，1 Η )， 7·05 - 7.15(m，2H)， 7.20(s，1H)，7.28(dd，lH)， 7 . 5 0 ( d » 2 H ) ，8.55(d，2H)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ammmw ϋ t n mmmme 一S«»J· _1 1 1_· aMmr ϋ n ·_ϋ I · 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -202 1244481 A7 B7 五、發明說明（200 ) MS(電噴霧）：M/Z(MHf)386.2; C2lH28N3〇2S+H 需要 386 · 2。 實例1 0 9 N - ( 3 一 { 6 -―甲—基—3 -〔2 -（2 -萘基）乙基〕
(請先閱讀背面之沒意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將 2 — （ 2 — 溴乙基）萘（A.K.Mitra，R.C·
Bannerjee and R. Bhattacharya, J. Ind. Chem. Soc·，1971，£8., 391 ，95毫克，0 · 404毫莫耳）及碳酸氫鈉（102 毫克，1 · 212毫莫耳）加至N —〔3 —（6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺 氫氯酸鹽（製備例53，122毫克，0 · 40 4毫莫耳 )之N，N —二甲基甲醯胺（4毫升）溶液中。再將反應 混合物於8 0°C下加熱6小時，其後冷卻至室溫。繼而令 混合物分界於水（5.毫升）與二氯甲烷（5毫升）間，將 水性層以二氯甲烷（2 X 5毫升）萃取。再將結合之有機 萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮以得棕色油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） -203- 1244481 Α7 Β7 五、發明說明（201) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 狀物（130毫克）。將餘留物藉使用裝塡矽膠（8克） 之B1〇tage Flash 12TM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇 :0 · 8 8氨（4 0 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化以得淡 黃色油狀之標題化合物。令游離鹼溶於無水乙醚（2毫升 )及二氯甲烷（〇 · 5毫升）中，再將溶液以氯化氫（ 1 · 0莫耳濃度之乙醚溶液，0 · 15毫升）處理。而後 將所得懸浮液於真空中濃縮，即得淡黃色固狀之標題化合 物之氫氯酸鹽（52毫克，28%)。 NMR(CD3〇D，氫氯酸鹽之選定資料）： 1.28(m，2H) ，1.50(br·，3H)， 2.38(m，2H)，2.95(s，3H)， 3· 10-3.25 (m，3H)， 3.55 — 3.65(m，3H)， 4 . 1 0 ( b r . ，1H), 7.05 — 7.15(m，2H) » 7.22-7.35 (m，2H)， 7-45-7.55 (m>3H)， 7.80 — 7. 92 (m，4H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )421·2; C25H28N2〇2S+H 需要 421 · 2。 眚例1 1 0 Ν —匕3 — （6 —甲基一 3 —丨4 一 〔（甲磺醯）胺基〕 苯乙基—} 一 3 -氮雜雙環i3 . 1 . 〇]己一 6 -基）苯 -204- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 B7 五、發明説明（202 ) 基}甲磺胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸氫鈉（1 · 5克，18毫莫耳）及甲磺酸4 一 〔（甲擴酿）胺基〕苯乙酯（P.E. Cross，J. E. Arrowsmith， G. Ν· Thomas，R· Ρ· Dickinson，DD 28 1 599 A5，9 7 毫克， 0 · 33毫莫耳）加至N —〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽 (製備例53 ，100毫克，〇 · 33毫莫耳）之乙二醇 二甲基醚（1 0毫升）溶液中，再將反應混合物於6 0°C 下加熱2 0小時，冷卻後，將乙醚（1 5毫升）及水（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5毫升）加入，再將反應混合物強烈攪拌5分鐘，而後 分相，將水性層更進一步以乙醚（2 X 1 0毫升）萃取。 繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空 中濃縮。再將餘留油狀物藉使用裝塡矽膠（1〇克）之 進行急驟柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 8 8氨溶液（2 0 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化，以 得油狀之標題化合物，將油狀物藉製備性高效能液體色層 分離法（狀況9 )予以純化，即得無色玻璃狀之標題化合 -205· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 B7_ 五、發明說明（2〇3 ) 物（1 1毫克，7 % )。 NMR (CDC 13〗游離鹼之選定資料）： 0.8—1.0(m，2H) ，1.2(s，3H)， 1.5(s，6H) ，1.9(m，lH)， 2.8(m，2H) ，3.0(d，6H)， 3.1(m，2H)，7.0 — 7.3(m，8H) MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )464·0， C22H29N3〇4S2 + H 需要 46 4 . 1 。 實例1 1 1 N -〔2 ，4-二氯基一 5 - (3 —己基 一 6 — 甲基一 3 一氮雜雙環〔3.1.0〕己一6—基）苯基〕甲磺胺
將氯（0 · 132莫耳濃度之乙酸溶液，2 . 94毫 升，0 . 39毫莫耳）於30分鐘期間逐滴加至於0°C下 之N -〔3 -（3 —己基—6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己-6 —基）苯基〕甲磺胺（實例6 ，132 毫克，0 . 39毫莫耳）之二氯甲烷（12毫升）溶液中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -206- A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 B7__ 五、發明說明（2〇4 ) 。再將混合物攪拌3小時，徐緩加溫至室溫。而後藉將飽 和水性碳酸鉀溶液小心加入以將反應混合物鹼化成p Η 8 ，再將所得混合物於室溫下攪拌1 5小時。而後分層，將 水性層以二氯甲烷（2 X 1 5毫升）萃取。再將結合之有 機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮。繼而將 餘留物油狀物藉使用裝塡矽膠（1 0克）之Sep-PakTM筒進 行色層分離並以二氯甲烷：乙醇：0 · 88氨（100 : 2 : 1而後100 : 4 : 1)洗提而予以純化以得兩種產 物之混合物。將兩種產物藉製備性高效能液體色層分離法 (狀況1 0 )予以分離，即先得無色玻璃狀之標題化合物 (1 2 毫克，7 % )。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 1.20-1.40(m，7H)， 1·40 - 1·50(πι，4Η)， 1.75(m，2H)，2.40(m，2H)， 2 . 8 0 ( m，2 Η )， 3·00-3·10(τη，5Η)， 7 . 4 0 -( s > 1 Η )，7.60(s，lH)。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 419 · 0 ; Cl9H28Cl2N2〇2S+H需要4 19 · 1 。 實例1 1 2 N — 〔2 ，4 一二氯基一 3 — （3 —己基-6 — 甲某一 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-207- 1244481 A7 ， __B7 _ 五、發明說明（2〇5 ) 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0 ]己—Θ -基）苯基〕
--------------裝i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將氯（Ο · 132莫耳濃度之乙酸溶液，2 · 94毫 升’ 0 · 39毫莫耳）於30分鐘期間逐滴加至於〇。(：下 之N —〔3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己一 6-基）苯基〕甲磺胺（實例6，132 毫克，0 · 39毫莫耳）之二氯甲烷（12毫升）溶液中 。再將混合物攪拌3小時，徐緩加溫至室溫。而後藉將飽 和水性碳酸鉀溶液小心加入以將反應混合物鹼化成p Η 8 ，再將所得混合物於室溫下攪拌1 5小時。而後分層，將 水性層以二氯甲烷（2 X 1 5毫升）萃取。再將結合之有 機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮。繼而將 餘留物油狀物藉使用裝塡矽膠（1 0克）之Sep-PakTM筒進 行色層分離並以二氯甲烷：乙醇：0 · 88氨（100 : 2 : 1而後100 : 4 : 1)洗提而予以純化以得兩種產 物之混合物。將兩種產物藉製備性高效能液體色層分離法 (狀況1 0 )予以分離，即先得無色玻璃狀之標題化合物 (實例1 1 1 ，1 2毫克，7%)。使用藉製備性高效能 液體色層分離法（狀況1 0 )更進一步洗提後，即得無色 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · - 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明‘（2〇6> 玻璃狀之標題化合物（1 1毫克，7%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0 · 9 0 ( m .，3 Η )， 1.20 - 1.40(m，7H)， 1.40-1.50(m，4H)， 1.75(m，lH)，1.85(m，lH) ， 2.45(m，2H) ，2.80(m，2H)， 3.00(m，3H) ，3.10(m，2H)， 7.25(d，lH) ，7.45(d，lH)。 MS(電噴霧）：M/Z(MH + )419.0; C19H28C12N2〇2S+H 需要 419 · 1 。 實例1 1 3 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
N -（3 — {6 -甲基一 3 -〔3 —（2 —噻吩基）丙基
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .〇09 - 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（2〇7 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) }苯基）甲磺胺（製備例125，200毫克，0 . 49 毫莫耳）之無水四氫呋喃（7 · 5毫升）溶液中，再將混 合物於室溫下攪拌2小時。而後將已快速攪拌之反應混合 物連續以水（1 · 0毫升），碳酸氫鈉（1 · 0克）及乙 酸乙酯（25毫升）處理。15分鐘後，將反應混合物過 濾及於真空中濃縮以得淡黃色油狀物。再將其藉使用裝塡 矽膠（8克）之Biotage Flash 12TM筒進行色層分離並以己 烷：乙酸乙酯（100 : 0至0 : 100)洗提而予以純 化，即得無色油狀之標題化合物（135毫克，70%) 〇 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 1 · 5 5 ( s，3 Η )， 1.75 - 1.90(m，4H)， 2·50 - 2.70(m，2H)， 2.85 - 3.10(m，9H)， 6.80(m，lH) ，6.95(m，lH)， 7·00 — 7.15(m，4H)， 7.20 - 7.30(m，lH)。 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 MS(電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )391·1; C2〇H26N2〇2S2 + H 需要 391 · 1 。 實例1 1 4 N -（3 - {6 -甲基一 3 -〔3 -（3 -唾吩基）丙基 〕—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · CM己—6 -基}苯基）甲_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） _210- A7 1244481 B7 五、發明說明（208 ) 磺胺
--------------裝i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 將氫化鋰鋁（1. 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 99毫升，0 · 99毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0°C 下之 N - (3 — {6 — 甲基一 3 —〔3 —（2 —噻 吩基）丙醯〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基 }苯基）甲磺胺（製備例126，200毫克，0 · 49 毫莫耳）之無水四氫呋喃（7 · 5毫升）溶液中，再將混 合物於室溫下攪拌2小時。而後將已快速攪拌之反應混合 物連續以水（1毫升），碳酸氫鈉（1 · 0克）及乙酸乙 酯（25毫升）處理。15分鐘後，將反應混合物過濾及 於真空中濃縮以得淡黃色油'狀物。再將其藉使用裝塡矽膠 (8克）之Biotage Flash 12TM筒進行色層分離並以己烷： 乙酸乙酯（100 : 0至0 : 100)洗提而予以純化， 即得無色油狀之標題化合物（108毫克，56%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 1 . 5 5 ( s ，3 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） -211. A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 B7_ 五、發明說明（209 ) 1.70— 1.90(m，4H)， 2·45 - 2.60(m，2H)， 2 · 7 0 ( m，2 Η )， 2 • 8 0 一 3 .1 0 ( m ? 7 H )， 6 • 9 5 ( d ，2 Η ) y 7 • 0 0 一 7 • 1 5 ( m ， 3 H )， 7 • 2 0 一 7 .3 0 ( m , 2 H )° S (電 噴 霧 ): :Μ / Z (M H + 、 )3 C2〇H26N2〇2S2 + H 需要 39 1 . 1 。 實例1 1 5 碳酸（3 —己基一 6 —丨3 —〔（甲氧羰基）胺基〕苯基 } 一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 —基）甲基甲酯
(CH2)5CH3 (CH2)5CH3 將〔6 -（3 -胺苯基）一 3 —己基一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己-6 —基〕甲醇（製備例94， 0 · 03克，0 · 09毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）溶 液於0 °C下於氮氣層下攪拌。再將反應混合物以三乙胺（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _212- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 ___B7___ 五、發明説明（210 ) 0 · 03毫升，0 · 19毫莫耳）處理，其後將氯甲酸甲 醋（0 · 01毫升，0 · 17毫莫耳）逐滴加入。繼而令 反應混合物加溫至室溫並攪拌2小時，其後倒至水性飽和 碳酸氫鈉（5 0毫升）上。再將產物以乙酸乙酯（3 X 2 5毫升）萃取，將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）而 後於真空中濃縮以得棕色餘留物，再將粗製產物藉製備性 高效能液體色層分離法（狀況1 1 )予以純化，即得淸澈 玻璃狀物（6毫克，15%產率）。 NMR(CD3〇D，游離鹼之選定資料）·· 1·55(πι，2Η) ，2.10(m，iH)， 3-55 (m,2H) ，3.70(s，3H)， 3 · 7 5 ( s，3 Η )， 4.0 — 4.15(m，3H)， 4·25(πί，1Η)，6.85(d，lH)， 7.19-7.35(m，3H)。 實例1 1 6 N ——{ 3 —〔3 —（1 一苯並呋喃二2 —基甲基）一6- 甲基二3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0 L己一 6 一基〕苯基} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（211 ) 將m化鋰銘（1 . 〇莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 〇 · 97毫升，〇 · 97毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於0°C下之N — {3 —〔3 —（1 一苯並呋喃一 2 —基羰 基）一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 — 基〕苯基}甲磺胺（製備例127，200毫克， 0 · 487毫莫耳）之無水四氫呋喃（5毫升）懸浮液中 ’再將反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將已快速攪拌 之反應混合物連續以水（1 · 〇毫升），碳酸氫鈉（ 1 · 0克）及乙酸乙酯（15毫升）處理。5分鐘後，將 反應混合物過濾及於真空中濃縮以得1 8 0毫克淡黃色油 狀物。再將其藉使用裝塡矽膠（8克）之Biotage Flash 12TM筒進行色層分離並以己烷：乙酸乙酯（1 〇 〇 : 〇於 30分鐘期間至〇 : 1〇〇)而後乙酸乙酯：甲醇100 :0於1 5分鐘期間至0 : 1 0 0 )洗提而予以純化，即 得白色泡沬狀之標題化合物（136毫克，70%)。 N M R ( C D C 1 3，游離鹼之選定資料）： 1.55-(s，3H)，1.83(m，2H)， 3 · 0 0 ( s，3 Η )， 3.05 - 3.20(m，4H)， 3 · 8 8 ( m，2 Η )， 6.40 - 6.70(m，2H)， 7.00-7.13(m，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -214- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 Α7 Β7 五、發明說明（212 ) 7·18_7·35(γώ，2Η)， 7.45(d，lH)’7.55(d，lH)。 MS (電噴霧）：M/Z(MH+) 397.4; C22H24N2〇3S+H 需要 3 9 7 · 2。 實例1 1 7 N-二丄—3 一 { —〔3—（5—氟某一3—甲基一111一 吲哚一 _ 2 ―-基）丙基〕-6 —串基-3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基} 苯基）甲確胳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
. •線- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 〇 · 42毫升，0 · 42毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0°C 下之 N - (3 — —〔3 —（5 — 氟基一 3 — 甲 基一 1 Η -吲哚一 2 —基）丙醯〕一 6 —甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕Ε — 6 —基丨苯基）甲磺胺（製備例 128，100毫克，0 · 213毫莫耳）之無水四氫呋 喃（2 · 5毫升）溶液中，再將反應混合物於室溫下攪拌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -215- 1244481 A7 B7 五、發明說明（213) 過夜。而後將已快速攪拌之反應混合物連續以水（ 0.45毫升），碳酸氫鈉（450毫克）及乙酸乙酯（ 1 0毫升）處理。5分鐘後，將反應混合物過濾及於真空 中濃縮以得9 5毫克無色油狀物。再將其藉使用裝塡矽膠 (8克）之Biotage Flash 12TM筒進行色層分離並以己烷： 乙酸乙酯（100 : 0於30分鐘期間至0 : 100)而 後乙酸乙酯··甲醇（1 0 0 : 0於1 5分鐘期間至0 : 1 0 0 )洗提而予以純化，即得白色泡沬狀之標題化合物 (5 6 毫克，4 6 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 1 · 5 5 ( s，3 Η )， 1·80 - 1.93(m，4H)， 2.20(s，3H) ，2.59(t，2H)， 2 . 8 3 ( t，2 Η )， 3·00 - 3·10(ιη，7Η)， 6.83(ddd，lH)， 7.00-7.15(m，4H)， 7.18(dd，lH)，7.24(m，lH)。 MS (電噴霧）：M/Z(MH + )456.2; C25H3〇FN3〇2S+H 需要 456 · 2。 奮例1 1 8 N — （3 —丨6 —甲基一 3 —〔3 —（2 —吡啶基）丙基 Ί 一 3 —氮雜雙環ί3 · 1 · 01己一 6 -基丨苯基）甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
-216- 1244481 A7 B7 五、發明說明（2〗4 ) 磺胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液，8 0 微升，8 0微莫耳）逐滴加至於氮氣層下，於〇°C下之N 一（3 — {6 —甲基一 3-〔3 —（2-吡啶基）丙醯〕 一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基}苯基）甲磺 胺（製備例129，16毫克，0 · 04毫莫耳）之無水 四氫呋喃（2毫升）溶液中，再將反應混合物於室溫下攪 拌5小時。而後將已快速攪拌之反應混合物連續以水（ 100微升），碳酸鈉（100毫克）及乙酸乙酯（5毫 升）處理。5分鐘後，將反應混合物過濾及於真空中濃縮 以得1 0毫克無色油狀物。.再將其藉使用裝塡矽膠（1克 )進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇：〇 · 880氨（ 200 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得無色油狀之標題 化合物（3毫克，19%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 1.55(s，3H) ，1.75(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) .217 - 訂---------線 ;· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 A7 _B7_五、發明說明（215 )1.90(t，2H)，2.50(t，2H)， 2.75 — 2.88(m，4H)，
5 ) 5 OH5 + . 5 . H 3 8 M ， ，m, c z Η Η ο H \ CO lx CO IX s d 7 d ) c w I c 霧 ο o 5 o 噴 0 0 0 6« ····/fvv 3 7 7 7 s M \ly Η 2 d /l\ 8 3 6 8 3 要 需 Η + s 2 〇 3 N 8 2 H 2 c 6 d I 2
Η rH 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 IX IX 例 實
噻 I 2 I 基 甲 I 3 I 3 N_/ I 3 I 基 甲 I 6 /1 I 3 /IV I N 基 丙 \1/ 基 吩 3 \—/ 環 雙 雜 氮 I 3 ο 己 6 基 胺 磺 甲 \1/ 基 苯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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液 溶 喃 呋 氫 四 之 度 濃 耳 莫 ο ， 甲 下 I 層 氣 氮 I 於3 至ί 加 I 滴 3 逐 I -基 耳甲 莫 I 毫 6 2 { .7 | 1 . 3 (ο ( 鋁，I 鋰升Ν 化毫之 氫 2 下 將 7°c • ο ο 於 3 κ(ν 訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公爱） -218- A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 B7_ 五、發明說明（216 ) 基一2-噻吩基）丙醯一3-氮雜雙環〔3·1·0〕己 一 6 -基〕苯基}甲磺胺（製備例130，150毫克， 0 · 3 5 8毫莫耳）之無水四氫呋喃（1 0毫升）溶液中 ，再將反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將已快速攪拌 之反應混合物連續以水（0 · 7 5毫升），碳酸氫鈉（ 750毫克）及乙酸乙酯（15毫升）處理。15分鐘後 ，將反應混合物過濾及於真空中濃縮以得1 4 0毫克無色 油狀物。再將其藉使用裝塡矽膠（8克）之Biotage Flash 12TM筒進行色層分離並以己烷：乙酸乙酯（100 : 〇於 30分鐘期間至0: 10 0)而後乙酸乙酯：甲醇（ 100:0於5分鐘期間至0:100)洗提而予以純化 ，即得無色油狀之標題化合物（74毫克，50%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1 · 5 7 ( s，3 Η )， 1·75-1·90(ιη，4Η)， 2.18(s，3H)，2.58(m，2H)， 2 · 7 9 ( t，2 Η )， 2·82 - 3.12(m，7H)， 6.78-(d，lH)， ’ 7·00 - 7.15(m，4H)， 7 · 2 5 ( m，1 Η )。 MS (電噴霧）：M/Z (MH+) 405 ; C2lH28N2〇2S2 + H 需要 4 0 5。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）-219- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 A7 _____B7___五、發明說明（2口） 實例1 2 0 1二._ (3 — { 3 — ί 3二（4 -甲氧基苯基）丙基〕一 fi 二_甲_基一 3 -氮雜雙環「q · 1 · 〇〕己一 fi —某 -
Ν丨Η
e Μ ο 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將碳酸氫鈉（375毫克，4 · 50毫莫耳），1 一 (3 —氯丙基）一 4 一甲氧基苯（274毫克，1 · 50 毫莫耳）及碘化鈉（3 5毫克）加至N —〔 3 —（6 —甲 基一3-氮雜雙環〔3·1·〇〕己一6—基）苯基〕甲 磺胺氫氯酸鹽（製備例53，450毫克，1 · 50毫莫 耳）之N ’ N -二甲基甲醯胺（2 〇毫升）溶液中，再將 反應於5 5 °C下加熱3天。而後將反應混合物於真空中濃 縮’將餘留物以水（1 5毫升）處理並以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液以水（1 5毫 升）淸洗’乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮以得 5 7 0毫克棕色膠狀物。再將其藉使用裝塡矽膠（8克） 之Biotage Flash 12^筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇 :0 . 880氨（250 : 8 : 1)洗提而予以純化，即
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^20- 1244481 A7 _B7_五、發明說明（218 ) 得無色油狀之標題化合物（37毫克，6%)。 H5H8H51/ 3 3 8 2 0 3 1 ， Μ lx f·贅·，··· c s 1 t 3 s 7 d ) D — I c I — I c 霧 C5023004 噴 C5758802 熱 ······· /l\ M1122377SΝ Μ 料 資 定 選 之鹼 离 游 Η Η 2 2 t d ， Γν ， /IV J NMy o \ly 2 NJ, H 6 H 8 H 4 7 5 ， ， CD， om m m ) z
s 3 〇 2 Ν ο 3 Η 3 2 C 5 IX 4 。 )5 + 1± H 4 M要 ( 需 Η 2 IX 例 實 3 ilv I 3 Γν I Ν 基 丙 基 苯 氯 1 2 /V I 3 6 甲 --I---— — — — — — · I----— I 訂·— — — — — ! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 \_t 環 雙 雜 氮 I 3 I 基 甲 基 苯 ΊΓ/ 基 I 6 I 己 i~\ο 胺 磺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -221 - A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 B7__ 五、發明說明（219 ) 將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 25毫升，0 · 25毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於0°C下之N -（3 - {3 -〔3 -（2 —氯苯基）丙醯 〕一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己-6 —基 }苯基）甲磺胺（製備例131，100毫克， 〇 · 231毫莫耳）之無水四氫呋喃（2 · 5毫升）溶液 中，再將反應混合物於室溫下攪拌7小時，而後將已快速 攪拌之反應混合物連續以水（0 · 2 5毫升），碳酸鈉（ 250毫克）及乙酸乙酯（2 · 5毫升）處理。繼而令反 應混合物攪拌過夜，而後過濾及於真空中濃縮。再將其藉 使用矽膠（2克）進行色層分離並以乙酸乙酯：己烷： 0 · 880氨（60 : 40 : 1)洗提而予以純化，即得 無色油狀之標題化合物（77毫克，80%)。 NMR(CDC13，選定資料）： 1 · 5 8 ( s，3 Η )， 1·70 - 1.80(m，4H)， 2 · 5 2 ( t，2 Η )， 2.65 - 2.82(m，4H)， 3'0 0-(s，3H)，3.03(d，2H)， 7.00 - 7.38(m，8H)。 MS(電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )419·2; C22H27C 1N2〇2S+H 需要 419 · 2。 1尺？》»"(聚乙烯卡）/〇：111-1:1607 (〜），1 472(w)，1325(m)，1156(s)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -222 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 A7 ___ B7 _ 五、發明說明（22Q ) 實例1 2 2 N- (3 - {6— 甲基一 3 - ί (E) - 3 -（3- 噻吩 基）一2-丙烯基〕一3—氡雜雙環〔3·1·0〕己一 6—基}茏甚）甲磺胺
將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 25毫升，0 · 25毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0C 下之 Ν —（3 — {6 — 甲基一 3 - 〔（E) — 3 — (3 —噻吩基）一 2 -丙烯醯〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一 6 -基丨苯基）甲磺胺（製備例132， 100毫克，0 · 248毫莫耳）之無水四氫呋喃（ 2 · 5毫升）溶液中，再將及應混合物於室溫下攪拌7小 時。而後將已快速攪拌之反應混合物連續以水（0 · 25 毫升），碳酸鈉（250毫克）及乙酸乙酯（2 .5毫升 )處理。繼而令反應混合物攪拌過夜，而後過濾及於真空 中濃縮。再將其藉使用矽膠（2克）進行色層分離並以乙 酸乙酯··己烷：0 · 880氨（60 : 40 : 1)洗提而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -223 - --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（221 ) 予以純化，即得無色油狀之標題化合物（32毫克，33 % )。 NMR(CDC13，選定資料）： 1.58(s，3H) ，1.78(m，2H)， 2.42-2.95 (m，2H)， 3.00 - 3.10(m，5H)， 3.25(d，2H)，6.05(dt，lH)， 6 · 5 5 ( d，1 H )， 6.92 — 7.15(m，5H)， 7.20-7.30(m，2H)。 MS (電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )389·1; C2oH24N2〇2S2 + H需要3 8 9 . 1 。 IR?max (聚乙烯卡）/cm_1:1607 (w)， 1 4 7 2 ( w )，1325(m)，1155(s)， 9 7 1 ( m )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 〇24 -
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 A7 B7 五、發明說明（222 )
將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 25毫升，0 · 25毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0°C 下之 Ν- (3— {6 — 甲基一 3 —〔 （Ε) —3 — (2 -噻吩基）一 2 —丙烯醯〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺（製備例1 33， 100毫克，0 · 248毫莫耳）之無水四氫呋喃（ 2 · 5毫升）溶液中，再將反應混合物於室溫下攪拌7小 時。而後將已快速攪拌之反應混合物連續以水（0 . 25 毫升），碳酸鈉（250毫克）及乙酸乙酯（2 .5毫升 )處理。繼而令反應混合物攪拌過夜，而後過濾及於真空 中濃縮。再將其藉使用矽膠（2克）進行色層分籬並以乙 酸乙酯：己烷：0 · 880氨（60 ·· 40 : 1)洗提而 予以純化，即得淡黃色油狀之標題化合物（6 7毫克， 6 9%)。 N M R ( C D C 1 3，選定資料）： 1.58(s，3H) ，1·80(ιώ，2Η)， 2.95(m，2H) ，3.00(s，3H)， 3.04(d，2H)，3.23(d，2H)， 6.10(dt，lH)，6.65(d，lH)， 6.92 — 6.98(m，2H)’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -225- 1244481 A7 ___B7_五、發明說明（223 ) 7.00-7. 15 (m>4H)， 4H要 m(m(MI 而 0 。 Η / 5 )Ζ + ) 2 Η \ 2 卡 3 1 M S 嫌 1 , : 2 乙， 111}20聚}。 C 霧NCW} 3 噴 4 X cm 2 電 2 m 2 C • ( Η ?· 7 4 7S20R4 7 M c I 1 9 8 3 6 7 ο
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S 4 2 IX 例 實
N 3 I 基 甲 3 基 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 -噻吩基）一 2 -丙嫌基〕一 3 -氮雜雙環〔 .0〕己一6-基}苯基）甲磺胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η 〇
uaih4 Η
.〇莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 2 5毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於 0°C 下之 Ν —（3 — {6 — 甲基一 3 —〔 （Ε) — 3 — (3 -噻吩基）一 2 -丙烯醯〕一 3 -氮雜雙環〔3 . 1 • 0〕己一 6 -基丨苯基）甲磺胺（製備例1 34， ο 將氫化鋰鋁 2 5毫升， 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -226- 1244481 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（224 ) 100毫克，0 · 240毫莫耳）之無水四氫呋喃（ 2 · 5毫升）溶液中，再將反應混合物於室溫下攪拌7小 時。而後將已快速攪拌之反應混合物連續以水（〇 · 2 5 毫升），碳酸鈉（250毫克）及乙酸乙酯（2 .5毫升 )處理。繼而令反應混合物攪拌過夜，而後過濾及於真空 中濃縮。再將其藉使用矽膠（2克）進行色層分離並以乙 酸乙酯：己烷：0 · 880氨（60 ·· 4 0: 1)洗提而 予以純化，即得極淡黃色油狀之標題化合物（6 0毫克， 6 2%)。 NMRCCDC13，選定資料）： 1.58(s，3H) ，1.78(m，2H)， 2.02(s，3H)，2.90(m，2H)， 3 . 0 0 ( s > 3 Η )，3.05(d，2H), 3.27(d，2H)，6.00(dt，lH)， 6.65(d，lH)，6.78(d，lH), 7·00-7·05(ιώ，2Η)， 7.05 - 7.10(m，2H)， 7 · 2 5 ( m，1 H )。 MS(電噴霧）：M/Z(MH + )403.2; C2iH26N2〇2S2 + H需要 403 · 2 。 1尺？1113乂（聚乙嫌卡）/〇111-1:2360 (111)， 1 6 0 7 ( w )，14.72(w)，1325(m)， 1 1 5 5 ( s ) ，975(m)。 --裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -227« 1244481 A7 _ B7 _ 五、發明說明（225 ) 實例1 2 5 -N 一 （2 - _{ 3 — 己基一 6 — 甲甚一3 — 1 · Ο〕己二6 —基}苯基）甲碏胳
--------------裝--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將甲磺醯氯（13微升，0 · 16毫莫耳）逐滴加至 於氮氣層下，於室溫下之2 -〔3 -己基一 6-甲基一3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 -基〕苯胺（製備例 140，30毫克，〇 · 11毫莫耳）之吡啶（1 · 〇毫 升）溶液中，再將反應混合物於室溫下攪拌2天，而後將 冰（2克）及二氯甲烷（5毫升）加入，繼而分層，將水 性層更進一步以二氯甲烷（5毫升）萃取。而後將結合之 萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮。再將其藉 使用矽膠（1 · 5克）進行色層分離並以二氯甲烷··乙醇 :0 · 8 8 Ό氨（2 0 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化，即 得極淡黃色油狀之標題化合物（5·2毫克，14%)。 NMR(CDC13，選定之資料）·· 0 · 8 8 ( m，3 Η )， 1·20— 1.40 (m，6H)， 2.18(d，lH) ，2.40(d，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -228- 1244481 A7 B7 五、發明說明（226 ) 3.15 — 3·30(πι，4Η)， 3.38(m，lH) ，7.14(dd，lH)， 7.23(s，lH)，7.32(dd，lH)， 7 · 5 5 ( d ，1 H )。 實例1 2 6 1 一（3 —（6 —甲某一 3 —（3 —苯丙某）一 3-氮雜 鳖環〔3 · 1 · CM己一 6 —基}苯基）甲磺胺氤氯酸鹽 σ
N
MeSOzCI
----------丨丨裝--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局具工消#合作社印製 將甲磺醯氯（0 · 28毫升，3 · 58毫莫耳）加至 於Ot下之3 -〔6 —甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯胺（製備例8， 1 · 00克-，3 . 26毫莫耳）之丙酮（5毫升）溶液中 ，再將反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將所得沈澱物 藉過濾法收集，即得白色結晶固狀之標題化合物（ 1 · 1 9 克，8 7 % )。 熔點 2 1 2 - 2 1 4 °C。 MS(APCI) :Μ/Ζ(ΜΗ + ) 385·8; %- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）.229- 1244481 A7 B7 五、發明說明（227 ) C22H28N2〇2S+H 需要 385 .2 實例1 2 7 N -（3 -丨fi —甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 —氡雜 雙環〔3.1 ·〇〕己一-6 -甚丨苯基）甲礒胺苯磺酸鹽
將 N -（ 3 - { 一氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺（ 實例1，53 · 88克，〇 · 14莫耳）2 -丁酮（ 4 8 0毫升）溶液於迴流下加熱。再將苯磺酸（ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 5 ,9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 22 · 17克，0 · 14莫耳）之2 —丁酮（50毫升） 溶液加至此溶液中，而後將反應混合物於迴流下加熱3 0 分鐘，其後於2小時期間冷卻至1 0 °C，再將所得沈澱物 藉過濾法沈澱，即得灰棕色結晶固狀之標題化合物（ 73. 55 克，97%)。 熔點 1 6 6 — 1 6 8 °C。 MS(APCI) :M/Z(MH + )385.7; C2 2H28N2〇2S + H 需要 385 · 2 。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -230 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（228 ) 實例1 2 8 ( _(__3 — { 6 -甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 — 氮雜 塗環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯某）甲磺胺對位一甲 苯磺酸鹽
Η
一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯基）甲磺胺（ 實例1 ，25 · 00克，65毫莫耳）之乙酸乙酯（ 2 5 0毫升）溶液於迴流下加熱。再將對位一甲苯磺酸（ 36克，72毫莫耳）加至此溶液中，而後將反應 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 混合物於迴流下加熱6 0分鐘，其後於2小時期間冷卻至 1 0 °C，再將所得沈澱物藉過濾法收集，即得白色固狀之 標題化合物（35 .46克，95%)。 熔點 1 8 2 - 1 8 4 °C。 MS (APCI) :Μ/Ζ(ΜΗ+)385·3; C22H28N2〇2S+H 需要 385 · 2。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公爱）.231 _ A7 1244481 ___B7 _ 五、發明說明（229 ) 實例1 2 9
ϋ 一（ 3 - { 6 —甲基一 3-（3-苯丙基）一3-氮雜 雙環〔3 ·1 · Q〕己一 6 —基丨茏基）甲磺胺l 一酒石 酸鹽
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基丨苯基）甲磺胺（ 實例1 ，2 · 00克，5 · 2毫莫耳）之工業甲基化酒精 C 2 0毫升）溶液於迴流下加熱。再將L 一酒石酸（ 0 · 86克，5 · 8毫莫耳）加至溶液中，而後將反應混 合物於迴流下加熱3 0分鐘，其後於2小時期間冷卻至 -線- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 之 狀 固 色 白 得 即 集 收 法 濾 過 p L· 藉， 物克。 澱o P 沈 4 4 得 .6 所 將ί -再物 2 ， 合 6 °c化 1 ο 題點 1 標 溶 % ο
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ρ A Η ο c Ν rH τχ Η 8 Μ 3 (要 Z 需 / Η Μ + 8 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-232 - 1244481 A7
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將N —（3 — {6 —甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基丨苯基）甲磺胺（ 實例1 ，2 · 00克，5 · 2毫莫耳）之工業甲基化酒精 (20毫升）溶液於迴流下加熱。再將琥珀酸（〇 . 68 克，5 · 8毫莫耳）加至溶液中，而後將反應混合物於迴 流下加熱3 0分鐘，其後於2小時期間冷卻至1 0 °C，再 將所得沈澱物藉過濾法收集，即得白色固狀之標題化合物 (1.42 克，54%)。 熔點 1 6 2 - 1 6 4 °C。 MS(APCI) ：M/Z (MH + ) 385 . 4 C22H28N2〇2S+.H 需要 385 · 2 。 實例1 3 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） .233 - A7 1244481 B7___ 五、發明説明（231 ) N— (3 —丨6 —甲基一 3 —（3 —苯丙基）一3 —氮雜 雙環. 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺之配方 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適於供靜脈內投服之組成物如下： N-(3-{6 -甲基·3·(3-本丙基）·3· 氮雜雙環[3·1·〇]己·6-基丨苯基） 甲磺胺乙酸鹽（實例2) 45毫克 二甲亞硕 2.0 2毫升 0.9%重量：體積之水性氯化鈉溶液 42.98毫升 實例1 3 2 Ν — (3 - {6-甲基一 3 -（3-苯丙基）一 3 一氮雜 雙環〔3 · 1 · 0]己一 6 —基丨苯某）甲磺胺之配方 適於供經口膠囊投服之組成物如下： Ν-(3·{6-甲基-3-(3-苯丙基）·3· 氮雜雙環[3.1.0]己·6·基丨苯基） 甲磺胺氫氯酸鹽（實例1 26) 59.4毫克 四甘醇 2.715毫升 聚乙二醇400 2.7 15毫升 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將Ν — (3 — {6 -甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 . 〇〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺氫 氯酸鹽（實例126)之50 ·· 50四甘醇：聚乙二醇 4 0 0懸浮液置於Denley Spuonnx 5TMi過夜以得溶液。再 將溶液置於尺寸〇之硬凝膠膠囊殼中，再將膠囊蓋置於囊 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -234- 1244481 A7 __ 五、發明說明（232 ) 體上並予封聚。 -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例1 3 3 ϋ二( 3 — { 6 —甲基一3 —（ 3 —苯丙某）一 2 —氣雜 雙環〔3_；_1_匕0〕己一 6 —基}苯基）甲碏胺之配方 適於供經口灌食投服之組成物如下： Ν-(3·{6·甲基-3·(3-苯丙基）-3-氮雜雙環[3· 1.0]己·6-基丨苯基） 甲磺胺對位·甲苯擴酸鹽（實例128) 140毫克 丙二醇 70毫升 實例1 3 4 f·· Ν —（3 —丨3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 ·_ Q〕己一 6 —基丨苯基）甲磺胺之配方 適於經口灌食投服之組成物如下： Ν·(3·{3·己基-6-甲基·3·氮雜雙環 [3· 1·0]己-6·基}苯基）甲磺胺氫氯 酸鹽（實例6) 80毫克 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 丙二醇 - 40毫升 實例1 3 5 Ν -（3 - { 3 -（3 -環己基丙基）一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 . 1 . 0]己一 6 -基丨苯基）乙礒胺之配 方 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -235 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（233 ) 適於供經口灌食投服之組成物如下 N-(3-丨3-(3-環己基丙基）·6·甲基 -3-氮雜雙環[3· 1.0]己-6-基}苯基） 70毫克 35毫升 一（2 —吡啶 1 . 0 ]己一 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 填 寫 本 頁 乙磺胺氫氯酸鹽（實例5) 水 實例1 3 6 Ν — （3 — {6 — 甲基 一 3 — 〔（E) — 基）一 2 -丙嫌基〕一 3 -氮雜雙環〔3 6 -基丨苯基）甲磺胺 〇
N ch3 Η 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化鋰鋁（1 · 〇莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 50毫升，0 · 50毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於室溫下之N —（3 — {6 —甲基一 3 -〔 （E) — 3 — (2 -吡啶基）一 2 -丙烯醯〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一 6 -基}苯基）甲磺胺（製備例141， 172毫克’ 0 · 43毫莫耳）之無水四氫呋喃（2 · 5 毫升）溶液中’再將反應混合物於室溫下攪拌2小時，而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -236- A7 1244481 B7_ 五、發明說明（234 ) 後將已快速攪拌之反應混合物連續以水（0 · 5毫升）， 碳酸鈉（0 · 5克）及乙酸乙酯（0 · 5毫升）處理。再 令反應混合物攪拌1小時3 0分鐘，過濾，將固狀物以甲 醇（5毫升）淸洗，繼而將結合之濾液使用氮氣流濃縮以 得2 1 5毫克淡棕色油狀物。再將其藉使用裝塡矽膠（ 4 0克）之Biotage Flash 40STM筒進行色層分離並以二氯甲 烷：乙醇：0 · 880氨（300 : 8 : 1)洗提而予以 純化，即得淡棕色油狀之標題化合物（78毫克，47% )° NMR(CDC13，選定之資料）： 1.58(s，3H) ，1.78(br.s，2H) ，2.90(br.d，2H)， 3 . 0 0 ( s > 3 Η )，3.12(d，2H)， 3 · 3 7 ( d，2 Η )， 6.60-6.70(m，2H)， 7 · 0 0 ( d，1 Η )， 7·05 - 7.15(m，3H)， 7·20 - 7.35(m，2H)， 7.62-(dd，lH)，8.57(d，lH)。 MS (電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )384·3; C2lH25N3〇2S+H 需要 3 84 · 2。 奮例1 3 7 N — （3 — {6 — 甲基一 3 — 〔 ( E ) 一 3 — （2 — 喹琳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -237- [244481 A7 B7 五、發明說明（235 ) 基）一 2 -丙烯基〕一 3 —氮雜等環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基卜苯基）甲磺胺 Η Ο
i裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 50毫升，0 · 50毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於室溫下之Ν —（3— {6 —甲基一3 —〔 （Ε) —3 — (2 -咱啉基）一 2 -丙烯醯〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺（製備例142， 206毫克，0 · 46毫莫耳）之無水四氫呋喃（2 · 5 毫升）溶液中，再將反應混合物於室溫下攪拌2小時，而 後將已快速攪拌之反應混合物連續以水（〇 . 5毫升）， 碳酸鈉（0 · 5克）及乙酸乙酯（〇 · 5毫升）處理。再 令反應混合物攪拌1小時3 0分鐘，過濾，將固狀物以甲 醇（5毫升）淸洗，繼而將結合之濾液使用氮氣流濃縮以 得2 2 1毫克淡棕色油狀物。再將其藉使用裝塡矽膠（ 4 0克）之Biotage Flash 40STM筒進行色層分離並以二氯甲 烷：乙醇：0 · 880氨（300 ·· 8 ·· 1)洗提而予以 純化，即得暗黃色油狀之標題化合物（8 4毫克，4 2 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）.238 -
經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 A7 _B7五、發明說明（236 )
cDc /f\R M N 料 資 之 定 選 8 2 3 0 0 5 9 18 0 1 2 3 6 7 s 3
H \1/Η 2 S Γ b /IV 9 7
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I c c c c 霧 5 3 6 5 o 噴 0 2 5 7 1 ¾ ···· /(\ 7 7 7 7 8 s M d d 6 d 7mddd 2 2 8
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HH8HOHHHH m 3 3 \)/ \ly Η Η 3 2 s d ( ( > 0 2) o 4 H • · 2 \ly N)y ，Η H )1 1 H ， , Tx d d ， d d d ， /(\ /IV rv )785 H 4 6 o 2 · · · ， 7 7 8 m9 9 f o /l\ \)/ \)/ \Jy 3 4 3 4 +H M /l\z 2 4 3 4 要 需 Η + s 2 〇 3 N 7 2H 5 2c 8 3 例 實
N 3 3 3 基 I 2 I 唑 噻 並 苯 I 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基 丙 3 >_/ 環 雙 雜 氮I 3I 基 甲I 6 胺 磺 甲 Λιν 基 苯 • V-- 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .239 - ο 己 6 A7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 B7 五、發明說明（237 )
將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 50毫升，0 · 50毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於室溫下之N —（3 — {3 —〔3 —（1 ，3 —苯並噻嗤 一 2 -基）丙醯一 6 -甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0 〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺（製備例143，228毫 克，0 · 50毫莫耳）之無水四氫呋喃（2 · 5毫升）溶 液中，再將反應混合物於室溫下攪拌2小時，而後將已快 速攪拌之反應混合物連續以水（0 · 5毫升），碳酸鈉（ 0 · 5克）及乙酸乙酯（〇 · 5毫升）處理。再令反應混 合物攪拌1小時3 0分鐘，過濾，將固狀物以甲醇（5毫 升）淸洗，繼而將結合之濾液使用氮氣流濃縮以得6 5 0 毫克淡棕色油狀物。再將其藉使用裝塡矽膠（4 0克）之 Bio tage Flash 40STM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（300 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 黃色油狀之標題化合物（198毫克，90%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -240 - 1244481 、' A7 B7 ^'2 o o o 、：說 V5 0 8 1 o •-N牙' ^--/ 曰 · ·· · · · #v, V 五 2 2 3 7 7 7 r\ /(\ 38s d b- \ d d 2 、.··!r Η2 3 ， 7 Η Η 2 1 Η) )d 2 Η 3 5 ο 3 2 7 m 2 ο, d d οm ( d ( ο ( 3 6 6 6 Η ，2 d 2 )2 s Η ，Η )3 ， Η ) Η 2m /IV ο 1 dd /ίν 5 3 7 Η 7 7 S 2 Me 霧 5 6 噴 4 9 電 Ν 7 2 Η )2 • + 4 7 H 4 ，M要 )o ( 0 H ) z H 1 H \ + ， IMS d * : 2 d d ) o r\ r\ d /ίν 3 8 3 2 4 4 2 Η Η \)y \ly --裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 3 IX例實 3 I基 甲 I 6 '—«—, I 3 /(\ I Ν 基 甲 I 6 Γχ I 3 I Ε 一 2 -吡啶基）一 2 -丙烯基〕一 3 —氮雜雙環〔 .0〕己一6-基}苯基）甲礒胺 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將氫化鋰鋁（1.0莫耳濃度之四氫呋喃溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -241 - 1244481 A7 B7 五、發明説明（239 ) — 0 · 50毫升，〇 · 50毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於室溫下之N - (3 —丨6 —甲基一3 —〔 （E) — 3 — (6 -甲基一 2 —吡啶基）一 2 -丙烯醯〕一 3 -氮雜雙 環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺（製備例 144，191毫克，0 · 46毫莫耳）之無水四氫呋喃 (2 · 5毫升）溶液中，再將反應混合物於室溫下攪拌2 小時，而後將已快速攪拌之反應混合物連續以水（0 . 5 毫升），碳酸鈉（0 · 5克）及乙酸乙酯（〇 · 5毫升） 處理。再令反應混合物攪拌1小時3 0分鐘，過濾，將固 狀物以甲醇（5毫升）淸洗，繼而將結合之濾液使用氮氣 流濃縮以得2 2 1毫克暗黃色油狀物。再將其藉使用裝塡 矽膠（4 0克）之Biotage Flash 40STM筒進行色層分離並以 二氯甲烷：乙醇：0 · 880氨（300 : 8 : 1)洗提 而予以純化，即得淡棕色油狀之標題化合物（1 0 2毫克 ，5 6 % )。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1 . 5 8 ( s > 3 H ) ，1.78(bi*.s，2H) ，2·55"，3Η)，2.90(d，2H)， 3.00-(s，3H)，3.08(d，2H)， 3 · 3 5 ( d，2 H )， 6.63 - 6.69 (m，2H)， 6·97 - 7.03 (m，2H)， 7.05 - 7.10(m，2H)， 7.15(d，lH) ，7.23(m，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -242- [244481 A7 B7 五、發明說明（240 ) 7.53(dd，lH)。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 398 C22H27N3〇2S+H 需要 398 · 2。 實例1 4 0
N 一 （6 — 甲基一 3 — { (E) — 3 — 〔2 — （二 氟甲基）苯基]一 2 —丙烯某丨一 3 —氮雜雙環〔3 .0〕己—6 —某）苯基]甲磺胺 S "〇
5 0毫升，0 Η
------------裝· 1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •線- 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 • 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 5 0毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於室溫下之Ν —（3 - {6 —甲基一 3 —〔 （Ε) — 3 — (2 -（三氟甲基）苯基）一 2 -丙烯醯〕一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺（製備例 145，240毫克，0 · 52毫莫耳）之無水四氫呋喃 (2 · 5毫升）溶液中，再將反應混合物於室溫下攪拌5 小時。更進一步將氫化鋰鋁（1 . 0莫耳濃度之四氫呋喃 溶液）逐滴加入，令反應混合物置另3 0分鐘。而後將已 本纸張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -243- A7 1244481 B7__ 五、發明說明（241 ) 快速攪拌之反應混合物連續以水（1 · 〇毫升），碳齒鈉 (1 ·0克）及乙酸乙酯（5毫升）處理。再令反應混合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物攪拌1小時3 0分鐘，過濾’將固狀物以甲醇（5毫升 )淸洗，繼而將結合之濾液使用氮氣流濃縮以得6 8 9毫 克淡黃色油狀物。再將其藉使用裝塡矽膠（4 0克）之 Biotage Flash 40STM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（600 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 淡棕色油狀之標題化合物（77毫克，33%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1.58(s，3H)，1.76(m，2H)， 2.55(dd，lH)，2.80(dd，lH)， 2.88(d，lH) ，3.00(s，3H)， 3.07 - 3.13(m，2H)， 3.33(d，lH)，6.22(ddd，lH)， 6.95(d，lH)，7.02(d，lH)， 7.05-7· 12 (m，2H)， 7.24 — 7.28 (m，2H)， 7.33(dd，lH) ，7.49(dd，lH)， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 7 · 6 2 _( d，1 H )。 MS (電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )451·4; C23H2519F3N2〇2S + H 需要 45 1 · 2。 實例1 4 ] N- (3 - 一〔3 -（2，6 -二氯苯基）丙某 Ί — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -244 - 1244481 Α7 ___Β7 五、發明說明（242 ) 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一6 —基}苯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl, 將2 - （3 —溴丙基）一 1 ，3 -二氯苯（j·
Augstein et al., J. Med. Chem., 1967, !〇., 391 ; 2 0 0 毫克 ，〇 · 746毫莫耳）及碳酸氫鈉（187毫克， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 2 · 238毫莫耳）加至N -〔3 -（.6-甲基一 3 —氮 雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸 鹽（製備例53，226毫克，0 · 746毫莫耳）之N ，N -二甲基甲醯胺（1 〇毫升）溶液中。再將反應混合 物於8 0 °C下攪拌過夜，其後冷卻至室溫。繼而將混合物 於真空中濃縮，令餘留物分界於水（1 0毫升）與乙酸乙 醋（1 5毫升）間。而後將有機萃取液乾燥（硫酸鈉）， 過濾及於真空中濃縮以得棕色油狀物（3 2 5毫克），再 將餘留物藉矽膠（5克）色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（250 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 淡黃色油狀之標題化合物（42毫克，13%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1 · 5 8 ( s ，3 Η )， -245- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（243 ) 1.65 - 1.80(m，4H)， 2.60(t，2H) ，2.85(br.m，2H) ，2.97(d，2H) ，3.00(s，3H)， 3 · 1 5 ( d，2 H )， 7.00-7. 15 (m，4H)， 7.22 — 7.30(m，3H)。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 453 ; C22H26C 12N2〇2S+H 需要 453。 實例1 4 2 N —〔3 —〔6 — 甲基一 3 —（4 一苯丁基）一 3 —氮雜 雙環〔3.1.0]己一6—基〕苯基〕甲磺胺
將氫化鋰鋁（1 . 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 . 48毫升，0 . 48毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於0°C下之N — {3 — 〔6 —甲基一 3 —（4 一苯丁醯） 一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基丨甲磺 胺（製備例146 ，100毫克，0 · 24毫莫耳）之無 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1 ^46- " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 A7 B7 五、發明說明（244 ) 水四氫π夫喃（2 · 5毫升）溶液中，再將反應混合物於室 溫下攪拌過夜。而後將已快速攪拌之反應混合物連續以水 (0· 48毫升），碳酸鈉（500毫克）及乙酸乙酯（ 1 0毫升）處理。繼而令反應混合物攪拌1 5分鐘，過濾 ，將固狀物以乙酸乙酯（1 0毫升）淸洗並將結合之濾液 於真空中濃縮以得淡黃色油狀物，再將餘留物藉矽（4克 )膠色層分離並以二氯甲烷：乙醇：0·880氨（ 2 5 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化，即得淡黃色油狀之標 題化合物（80毫克，84%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： 請 先 閲 讀 背 Sr 之 注 意 事 項 h 頁 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 s 2 Me 5680505 噴 4648901 電 3 ······· /—\ 一n. 8 m d t b /l\ xf\ /l\ 霧 3 4 r-H 例 實
I N 基甲 胺 磺甲 7 2 H d ο 2 2 \ ， 〇〇 . AU IX ooΜ Ιο ， · · · · Η /(\ /\ /、 ζ Η 環 雙 雜 氮 )73 H . 6 \ly ， Η ) 2 Η ， 2 m , ))) 9 ，Η Η Η Γ 9 NJy 5 3 6Η3 Η ， ，Μ要 2 m m m C 需 8 8 基 丙 基 苯 基 氧甲 6 基 苯 / > , 基 I 6 I 己 /~s ο ^- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇χ 297公釐） -247- 1244481 A7 B7 五、發明說明（245)
-------------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氫化鋰鋁（1 . 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 47毫升，0 . 47毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於0°C下之N —（3 — {3 —〔3 —（2 —甲氧基苯基） 丙醯〕一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 一基丨苯基）甲磺胺（製備例147，100毫克， 0 · 2 34毫莫耳）之無水四氫呋喃（2 · 5毫升）溶液 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中，再將反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將已快速攪 拌之反應混合物連續以水（0 · 4 7毫升），碳酸鈉（ 500毫克）及乙酸乙酯（1 〇毫升）處理。繼而令反應 混合物攪拌1 5分鐘，過濾，將固狀物以乙酸乙酯（1 〇 毫升）淸洗並將結合之濾液於真空中濃縮以得1 0 3毫克 淡黃色油狀物，再將餘留物藉矽（4克）膠色層分離並以 二氯甲烷：乙醇：0 · 880氨（250 : 8 : 1)洗提 而予以純化，即得無色油狀之標題化合物（8 6毫克， 8 9%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -248 - 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（246 ) 1 · 5 5 ( s，3 Η )， 1.70 — 1.85 (m，4H)， 2.50(t，2H) ，2.65(t，2H)， 2 · 8 0 ( m，2 Η )， 3.00 — 3.10(m，5H)， 3.80(s，3H)， 6.80 — 6.95 (m，2H)， 7.00 — 7.30(m，6H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )415·1; C23H3〇N2〇3S 十 H 需要 4 1 5 · 2 。 ----— — — — — — — — — — · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· * 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 實例1 4 4 Ν -〔3 -〔3 -（1 一苯並噻吩—2 -基甲基）一 6 -甲基一3—氮雜雙環〔3.1.0〕己一6—基〕苯基} 甲磺胺
將氫化鋰鋁（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 本纸張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -249 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（247 ) -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 47毫升，0 · 47毫莫耳）逐滴加至於氮氣層下， 於0°C下之N — {3 -〔3 -（1-苯並噻吩一 2 —基羰 基）一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 — 基〕苯基}甲擴胺（製備例1 48，Γ0 0毫克， 0 · 235毫莫耳）、之無水四氫呋喃（2 · 5毫升）溶液 中，再將反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將已快速攪 拌之反應混合物連續以水（0 · 4 7毫升），碳酸鈉（ 50 0毫克）及乙酸乙酯（1 〇毫升）處理。繼而令反應 混合物攪拌1 5分鐘，過濾，將固狀物以乙酸乙酯（1 0 毫升）淸洗並將結合之濾液於真空中濃縮以得1 〇 4毫克 淡黃色油狀物，再將餘留物藉矽（4克）膠色層分離並以 己烷：乙酸乙酯：0·880氨（50:50:1)洗提 而予以純化，即得無色油狀之標題化合物（7 4毫克， 7 6%)。 _線！ IMMR(CDC13，選定之資料）： 1.60(s，3H) ，：L.80(br.s，2H) ，2.88(m，2H) ，3.00(s，3H)， 3.98(br.s，2H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7·00 — 7·20(πι，3Η)， 7·25 - 7.40(m，4H)， 7.70(d，lH)，7.80(d，lH)。 MS (電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ—)413·2; C22H24N2〇2S2 + H 需要 4 1 3 · 1 。 -250- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 B7 五、發明說明（248) 製備例1 久E) - 3 —（3 —硝苯基）一 2 -丁烯酸乙酯 -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將二氧磷基乙酸三乙酯（112克，0 · 5莫耳）於 3 0分鐘期間逐滴加至已於- 1 〇°C下於氮下攪拌之氫化 鈉（60%之油分散液，20克，0 · 5莫耳）之四氫呋 喃（1升）溶液中。再將另一份氫化鈉（6 0%之油分散 液，20克，0 · 5莫耳）及四氫呋喃（1升）加入，其 後將二氧磷基乙酸三乙酯（1 1 2克，0 · 5莫耳）於 3 0分鐘期間逐滴加入。繼而將硝基乙醯苯（1 6 5克， 1莫耳）分次加入以使溫度保持低於1 〇 °C，再令混合物 加溫至室溫，並攪拌1小時，而後將水（2升）加入，將 混合物以乙醚（2 X 1升）萃取，再將結合之萃取液以水 (1升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。 繼而將餘留物由異丙醇中再結晶，即得第一次收成之白色 固狀之標題化合物（90克，38%)。 熔點 4 3 - 4 4 °C。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 NMR(CDCl3)(5:1.34(t，3H)， 2.60(s，3H) ，4.25(q，2H)， 6.20-(s，lH)，7.56(t，lH)， 7.80(d，lH) ，8.22(d，lH)， 8 · 3 3 ( s，1 H ) MS (熱噴霧）：M/Z〔MNH4+〕253.1; (^121^131^〇4 + 1^1^ 4需要2 5 3 . 1 。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）.251 1244481 A7 —____B7____ 五、發明說明（249 ) 製備，I ；? * X, 丄E) - 3 —（3 —硝苯基）一 2 一 丁烯一 1 一醇 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將二異丁基錫化氫（1 · 0莫耳濃度之甲苯液，1升 )於3小時期間逐滴加至於一 1 〇 t下，於氮下之（E ) 〜3 —（3 -硝苯基）一 2 —丁烯酸乙酯（製備例1 ， 102克，0 · 43莫耳）之甲苯（1400毫升）溶液 中，而後將混合物於0 °C下攪拌1小時，繼而將水（ 4 0 0毫升）小心加入，其後將碳酸氫鈉（3 0 0克）加 入，再將所得漿狀物強烈攪拌1 〇分鐘，而後將乙酸乙酯 (2升）加入，並將混合物攪拌1小時，繼而將混合物乾 燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮，即得淡棕色油狀之 檩題化合物（8 1克，9 7 % )。 NMR(CDCl3)d:2.11(s，3H)， 4.41(d，2H) ，6.08(t，lH)， 7·48(ί，1Η)，7·72"，1Η)， 8.10(d，lH)，8.25(s，lH)。 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 MS (熱噴霧）：M/Z〔MH+〕194· 1 ; ChHhNOib + H 需要 194 · 1 製備例3 1—〔 ( E ) 一 3 -氯基—1 一甲基一 1—丙嫌基〕一 3 — -硝基苯 將二甲基硫（27 · 9毫升，〇 · 38莫耳）於1小 時期間逐滴加至於〇°C下之N -氯基琥珀醯亞胺（ $纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 252 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 1244481 A7 _B7 __ 五、發明說明（250 ) 52 · 3克，0 . 39莫耳）之二氯甲烷（800毫升） 溶液中。再將（E) — 3 -（3 —硝苯基）一 2 - 丁燒一 1 一醇（製備例2 ’ 72克，〇 · 373莫耳）之二氯甲 烷（2 0 0毫升）溶液於〇 °c下，於3 0分鐘期間逐滴加 入，而後將混合物於1小時期間加溫至室溫，繼而倒至鹽 水（500毫升）上。再分層，將水性層以乙醚（500 毫升）萃取。而後將有機萃取液結合，乾燥（硫酸鎂）， 過濾，及於真空中濃縮。再將餘留物藉矽石柱色層分離並 以10 ·· 1 己烷/乙酸乙酯，而後梯度達4 : 1 己院 /乙酸乙酯洗提而予以純化。繼而將適當之溶離份結合及 於真空中濃縮，即得極淡黃色固狀之標題化合物（6 9克 ，8 8 % )。 熔點 4 6 — 4 7 °C。 NMR(CDC13)5:2.20(s，3H)， 4.27 (d，2H)，6.10(t，lH), 7.52(t，lH)，7.7 3(d，lH)， 8 . 1 3 ( d > 1 H )，8.26(s，1H)。 製備例4 - 1 二_[_ί_Ε_)_二 3 —溴基一 1 一 甲基一 ι 一丙嫌某〕一 3 -硝基苯 將溴（3 · 15克，19 . 7毫莫耳）之乙腈（5毫 升）溶液於5分鐘期間以不使溫度超過- 1 〇艺之速率逐 滴加至三苯膦（5 · 15克，19 · 7毫莫耳）之乙臆（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公爱1 ^253 - " - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 A7 _ B7 _ 五、發明說明（251 ) 1 4 0毫升）溶液中。再令混合物加溫至室溫，而後將（ E) - 3 -（3 -硝苯基）一 2 - 丁烯一 1 一醇（製備例 2，4克，20 · 7毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液加入 。繼而將混合物徐緩加溫至6 5 °C 1小時，冷卻至室溫 ，而後倒至乙醚（5 0毫升）上。再將混合物於真空中濃 縮，繼而將乙醚（2 0 0毫升）加入，而後將混合物過濾 ，再度於真空中濃縮，再將餘留物藉矽石柱（3 0 0克） 色層分離並以3 :.1 己烷/二氯甲烷而後1 : 1 己烷 /二氯甲烷洗提而予以純化。繼而將適當之溶離份結合於 真空中濃縮，即得極淡黃色油狀之標題化合物（4克， 7 5%)。 NMR(CDC13) 5:2.20 (s，3H)， 4.20(d，2H) ，6.20(t，lH)， 7.51(t，lH)，7.73(d，lH)， 8.13(d，lH)，8.26( s，lH)。 製備例5 3 —(氯甲基）一 2 —甲基一 2 —（3 —硝苯某）環丙烷 羧酸乙酯 - _ 將乙酸铑（I I )二聚物（1克，2 · 3毫莫耳）加 至1 一〔 （E) — 3 -氯基一1 一甲基一 1 一丙烯基〕一 3 -硝基苯（製備例3，36克，〇 · 17莫耳）之二氯 甲烷（5 0毫升）溶液中。再將重氮乙酸乙酯（5 0毫升 ，54 · 25克，0 · 475莫耳）之二氯甲烷（50毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -254 -
In — — — — — — — — — — · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · .^ 經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 1244481 A7 B7__ 五、發明說明（252 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 升）溶液於室溫下，於8小時期間逐滴加至此混合物中， 而後將混合物於室溫下攪拌1 6小時。繼而將其它重氮乙 酸乙酯（5 0毫升，54 · 25克，0 · 475莫耳）之 二氯甲烷（5 0毫升）溶液於室溫下，於7小時期間逐滴 加至混合物中，而後將混合物於室溫下攪拌另1 6小時， 再將混合物於真空中濃縮，繼而將餘留物藉矽石柱（1公 斤）色層分離並以1 : 1 己烷/二氯甲烷而後二氯甲烷 洗提而予以純化。再將含產物之溶離份結合及於真空中濃 縮，而後於氮氣流下濃縮1 6小時，繼而將餘留物更進一 步藉矽石柱（2公斤）色層分離並以1 : 1己烷/二氯甲 烷而後二氯甲烷洗提而予以純化。再將含產物之溶離份結 合及於真空中濃縮，即得極淡黃色油狀之標題化合物（ 1 4 · 2 克，2 9 % )。 NMR(CDCl3)5:1.34(t，3H， 1.60(s，3H) ，2·01(πί，1Η)， 2.20(d，lH) ，4.03(dd，lH) ’ 4·15 - 4.27(m，3H)， 7.50(t，lH) ，7.69(d，lH)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 8.10-(d，lH)，8.19(s，lH) _ 製備例6 (3 -溴甲基）一 2 —甲基一 2 —（3 —硝苯基）環丙烷 羧酸乙酯 將乙酸铑（I I)二聚物（100毫克，0 · 22毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） .255 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（253) 莫耳）加至1 一〔 （E) — 3 —溴基一 1 一甲基一 1 一丙 烯基〕一 3 -硝基苯（製備例4，4克，15 · 6毫莫耳 )·之二氯甲烷（5毫升）溶液中。再將重氮乙酸乙酯（ 3 · 1毫升，2 · 84克，25毫莫耳）之二氯甲烷（ 1 5毫升）溶液於室溫下，於4 · 5小時期間逐滴加至混 合物中，而後將混合物過濾，於真空中濃縮，再將餘留物 藉矽石柱（1 00克）色層分離並以2 : 1己烷/二氯甲 烷而後二氯甲烷洗提而予以純化。繼而將含產物之溶離份 結合及於真空中濃縮，再更進一步藉製備性高效能液體色 層分離法（狀況1 )予以純化，而後將適當之溶離份結合 及蒸發，即得無色油狀之標題化合物（〇 · 5克，1 1% )° NMR(CDCl3)5:1.34(t，3H)， 1.60(s，3H)，2.10(m，lH)， 2·22"，1Η)，3.88(dd，lH)， 4.06(t，lH)，4.23(m，2H)， 7.50(t，lH)，7.72(d，lH)， 8.12(d，lH)，8.22(s，lH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例7 6 -甲基- 6 -（3 —石肖苯基）一 3 -（3 -苯丙 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0]己一 2 —酮 將碳酸氫鈉（12克，143毫莫耳）及3 —苯丙 (38 · 8克，41毫升，290毫莫耳）加至3〜（胃 t紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^56- ' --- 1244481 Α7 Β7 五、發明說明（254) --------------裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基）一 2 —甲基一 2 -（3 —硝苯基）一環丙烷羧酸乙 酯（製備例5，14 · 4克’ 48 · 6毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（1 2 0毫升）溶液中。再將混合物加熱 1 5 0 °C 7小時，而後冷卻至室溫並倒至水（1 0 0 0 毫升）上。繼而將混合物以乙醚（2x500毫升）萃取 ，再將結合之萃取液以水（2 X 2 5 0毫升）淸洗，乾燥 (硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮。而後將餘留物藉矽石 (1 0 0 0克）柱色層分離並以二氯甲烷而後二氯甲烷/ 乙酸乙酯4:1洗提而予以純化。再將含產物之溶離份結 合及於真空中濃縮，即得極淡黃色油狀之標題化合物（ 6 · 2 克，3 6 % )。 NMR(CDC13)5:1.37(s，3H)， 1·88(ρ，2Η) ，2.16(t，lH)， 2.36(d，lH) ，2.66(t，2H)， f·· 3·23(ιώ，1Η) ，3.38(m，2H)， 3.70(m，lH)，7.20(m，3H)， 72.7(m，2H)，7.48(t，lH)， 7.64(d，lH) ，8.〇7(d，lH)， 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 8 · 1 6 ·( s，1 H ) MS (熱噴霧）：Μ/Ζ〔ΜΗ+〕351·1; C21H22N2〇3 + H需要351·2 製備例8 3 — 〔6 —甲基一 3 — (3 —苯丙基）一 3 —氮雜雙環〔 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-257 - A7 1244481 B7_ 五、發明說明（255) 3·1·0〕己一6-基〕苯胺 ------------- -裝 i — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法A :將氫化鋰鋁溶液（1 · 0莫耳濃度之四氫呋 喃液，100毫升’ 100毫莫耳）逐滴加至於室溫下之 6 —甲基一 6 —（3 —硝苯基）一 3 -（3 —苯丙基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 -酮（製備例7， 6 · 2克，17 · 71毫莫耳）之無水四氫呋喃（200 毫升）溶液中，而後將混合物徐緩迴流4小時，再將混合 物冷卻，繼而藉將水（2 0 0毫升）小心加入以令反應中 止。而後藉將稀氫氯酸加入以調整混合物之其特徵在於 pH至4，再藉將稀氫氧化鈉溶液加入以調整pH至1 〇 。繼而將混合物以乙酸乙酯（2 X 2 0 0毫升）萃取，將 結合之萃取液以水（1 0 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂） ，過濾及於真空中濃縮以得5·2克黃色油狀物。令其溶 於乙醇（200毫升）中，將阮來鎳（300毫克）加入 ’再將混合物置於氫氣層（2a tm，203kPa)下 並於6 0 °C下攪拌1 8小時，而後將混合物冷卻，通過 ArobocelTM中過濾，及於真空中濃縮，即得極淡黃色油狀之 標題化合物（4 · 6克，85%)。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 或者方法B : ( i )將氫硼化鈉（3 · 2 7克， 86·4毫莫耳）加至於氮下之已攪拌之6—甲基一6-(3 -硝苯基）一 3 一（3 一苯丙基）一 3 一氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己一 2，4 一二酮（製備例 136， 15 · 0克’ 41 · 2毫莫耳）之四氫呋喃（60毫升） -258- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 B7_ 五、發明說明（256) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液中’再將反應混合物於室溫下攪拌1小時。而後將反 應混合物冷卻至〇 °c至5 °C間，再將三氟化硼乙醚化物（ 16 · 36克，115毫莫耳）加入。繼而將反應混合物 於2小時期間逐滴加溫至室溫，其後於迴流下加熱另2小 時。再將反應混合物冷卻至〇 °C至5 °C間，並將哌嗪（ 20 · 92克之120毫升液）水性溶液加入。而後將反 應混合物於迴流下加熱1 8小時。繼而將四氫呋喃藉蒸餾 法移除，再令反應混合物冷卻至5 ，而後將乙酸乙酯 (9 0毫升）加入，令所得雙相混合物冷卻至室溫。繼而 分相，將有機萃取液以水（3 X 6 0毫升）淸洗以得6 -(3 -硝苯基）一 6 —甲基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 — 氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己烷之乙酸乙酯溶液。 (i i )將 5 % 紀 / 炭（Johnsson Matthey 87 型， I · 5克）加至反應混合物中，再將反應混合物置於氫氣 層（60ps i)下，於25°C下16小時。而後藉通過 賽力特矽藻土 TM*過濾以將催化劑移除，再將液濾於真空 中濃縮，即得黃色油狀之標題化合物，其於靜置後結晶（ II .09 克，88%)。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 NMR(CDC13,游離之選定資料）： _ 1 · 5 2 ( s，3 Η )， 1.71 - 1.78(m，4H)， 2.47(t，2H) ，2.66(t，2H)， 2.79(d，2H) ，2.99(d，2H)， 3.59(s，2H) ，6.49(d，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 x 297公芨) 〇59 - — 1244481 A7 B7___ 五、發明說明（257 ) 6.60(s，lH) ，6.65(d，lH)， 7 · Ο 6 ( t，1 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.15 - 7·20(πί，2Η)， 7.20 - 7.30(m，3H)。 MS(APCI) :Μ/Ζ〔ΜΗ+〕307·3; C21H26N2+H需要307·2 製備例9 Ν —（3 —環己基丙基）一 6 —甲基一 6 —（3 —硝苯基 )一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0Ί己一 2 —酮 將3 —（氯甲基）一 2 —甲基一 2 —（3 —硝苯基） 環丙烷羧酸乙酯（製備例5，1克，3 · 36毫莫耳）之 3 - 環己基丙胺（〔製備一 Eur· J· Med· Chem. (1992)，27, 32 1 -330〕，2· 9克，20 · 5毫莫耳）溶液加熱至 1 6 0 °C 1 6小時，再將混合物冷卻，將2當量濃度氫 氯酸溶液（2 0毫升加入，而後將混合物以二氯甲烷（3 X 2 0毫升）萃取，繼而將結合之萃取液乾燥（硫酸鈉） 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 ’過濾及於真空中濃縮。再將餘留物藉矽石（2 0 0克） 柱色層分離並以二氯甲烷而後乙醚洗提而予以純化。而後 將適當之溶離份結合及於真空中濃縮，即得琥珀色油狀之 標題化合物（870毫克，73%)。 NMR(CDCl3)(5:〇.90(m，2H)， 1·22(ιώ，6Η)，1.38(s，3H)， 1.47 — 1.60(m，2H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -260 - 1244481 A7 __B7_ 五、發明說明（258 ) 1.60 - 1.75(m，5H)， 2.14(t，lH) ，2.37(d，lH)， --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.08 - 3·30(πί，2Η)， 3.36(d，lH) ，3.73(dd，lH)， 7.48(t，lH) ，7.64(d，lH)， 8.08(d，lH) ，8.16(s，lH) MS (熱噴霧）：M/Z〔MH+〕357.1; C21H28N2〇3 + H 需要 357.2 製備例1 0 3 —〔3 - (3 —環己基丙基）一6 -甲基一 3-氮雜雙 環〔3 . 1 . 0]己一 6 —基Ί茏胺 將氫化鋰鋁溶液（1 · 0莫耳濃度之四氫呋喃液， 0 · 8毫升，0 · 8毫莫耳）逐滴加至於室溫下，於氮下 之3 -（3 —環己基丙基）一 6 —甲基一 6 —（3 —硝苯 基）一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 2 -酮（製備例 9 ’ 56毫克，0 · 16毫莫耳）之無水四氫呋喃（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · 5毫升）溶液中，而後將混合物徐緩迴流4 · 5小時 ’再將混合-物冷卻’繼而藉將水（3 0耄升）小心加入以 令反應中止。而後藉將稀氫氯酸加入以調整混合物之p Η 至1 ，再藉將稀氫氧化鈉溶液加入以調整pH至1 〇，繼 而將混合物以乙酸乙酯（4 0毫升）萃取，將有機萃取液 以水（1 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空 中濃縮以得5 0毫克黃色油狀物，令其溶於乙醇（6毫升 -261 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 B7 五、發明說明（259 ) )中，將阮來鎳（5 0毫克）加入，再將混合物置於氫氣 層（2a tm，203kPa)下並於60°C下攪拌7小 時’而後將混合物冷卻，通過ArbocelTM中過灑，及於真空 中濃縮，即得極淡黃色油狀之標題化合物（5 0毫克， 9 9%)。 NMR(CDC13) 5:0.90 (m，2H)、 1.06 - 1.3l(m，6H)， 1 · 4 3 ( s，3 Η )， 1.58 — 1.76 (m，7H)， 2.02(s，2H)，2.70(t，2H)， 2.97(d，2H)，3.42(m，2H)， 6.40 - 6.63 (m，3H)， 7 · 0 8 ( m，1 H ) MS (熱噴霧）：Μ/Ζ〔ΜΗ+〕313·4; C21H32N2 + H需要 3 1 3 · 3 製備例1 1 2_二_5_棊一 6 —甲基一 ft 一（3 一硝苯基）一 3 一氮雜 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環〔3 · 1—· 0〕己一？ 一 將碳酸氫鈉（5 · 64克，67 . 2毫莫耳）加至3 (氯甲基）一 2 -甲基一 2 —（3 —硝苯基）環丙院殘 酸乙酯（製備例5 ，20克，67 · 2毫莫耳）之己胺（ 36毫升，270毫莫耳）溶液中，再將混合物於 1 0 0 °C下加熱1 6小時，而後將混合物冷卻，以水（ -262- •裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1244481 A7 ___B7 __ 五、發明說明（260) 80毫升）稀釋及以二氯甲烷（3x 1 5 0毫升）萃取。 繼而將結合之萃取液乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 縮。再將餘留物藉矽石柱色層分離並以梯度2:1至1: 2 己烷/乙酸乙酯洗提而予以純化，而後將適當之溶離 份結合及於真空中濃縮，即得極淡黃色油狀之標題化合物 (14.2 克，67%)。 NMR(CDCl3)(5:〇.90(t，3H)， 1.23 - 1·38(πι，6Η)， 1 · 3 8 ( s，3 Η )， 1.46 - 1.60(m，2H)， 2.17(t，lH)，2.37(d，lH)， 3.11 - 3.40(m，3H)， 3.71(dd，lH) ，7.49(t，lH)， 7.65(m，lH) ，8.08(d，lH)， 8 · 1 5 ( s，1 H ) MS(APCI) :M/Z〔MH+〕317.5; C18H24N2〇3 + H 需要 3 1 7 · 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例1 2 _ 3 —（3 — H基一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0 Ί己一 6 -甚）苯胺 將1 . 0莫耳濃度之氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（ 100毫升，100毫莫耳）於室溫下，於1小時期間逐 滴加至於氮下之3 -己基一 6 —甲基一 6 — （ 3 —硝苯基 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -263 - 1244481 A7 __B7_ 五、發明說明（261 ) )一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 —酮（製備例 1 1 ，10 · 7克，33 · 86毫莫耳）之四氫映喃（ 5 0 0毫升）溶液中。再將混合物加熱至5 0 °c 2 /Jn m ，而後冷卻至室溫。繼而將水（5 0毫升）小心加人，@ 混合物攪拌1小時，其後將四氫呋喃於真空中移除。再將 水性餘留物藉加入2當量濃度氫氯酸酸化，繼而藉加入2 當量濃度氫氧化鈉溶液（2 5毫升）予以鹼化。而後將混 合物以乙酸乙酯（3 X 2 5 0毫升）萃取。再將結合之萃 取液乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。令餘留物溶 於乙醇（450毫升）中，將阮來鎳（500毫克）加入 ，再將混合物置於氫氣層（2atm，203kPa)下 並於5 0°C下攪拌2 4小時。而後令混合物通過賽力特矽 藻土 TM*過濾及於真空中濃縮。再將餘留物藉矽石柱色層 分離並以80 : 20 : 2 乙酸乙酯/甲醇/氨溶液（ 0 · 880)洗提而予以純化。繼而將含產物之溶離份結 合及於真空中濃縮，即得無色油狀之標題化合物（3 · 3 克，3 6 % )。 --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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Njy Nly \ly x)y, ττ* tha TT- thx thx ΤΓ ΤΓ Trx ΤΓ* F 2 2 2 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .264 1244481 A7 B7 五、發明說明（262 ) MS (熱噴霧）：M/Z〔MH+〕273.4; C18H28N2 + H 需要 273 · 2 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例1 3 -1E) - 3 -（3 -硝苯基）- 2 -戊嫌酸乙醋 將二氧磷基乙酸三乙酯（224克，1 · 〇莫耳）於 3 0分鐘期間逐滴加至已於一 1 〇°C下，於氮下攪拌之氫 化鈉（6 0%之油分散液，40克，1 · 0莫耳）之四氫 呋喃（2升）溶液中。再將3 —硝基丙醯苯（1 8 0克， 1莫耳）分次加入以使溫度保持低於1 0 °C，而後令混合 物加溫至室溫並攪拌1 8小時，繼而將水（1 · 5升）加 入，將混合物以乙醚（2 X 1升）萃取。再將結合之萃取 液以水（1升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中 濃縮，而後將餘留物藉砂石柱（4 X 2升）色層分離並以 12:1 己烷/乙醚洗提而予以純化。再將含產物之溶 離份結合及於真空中濃縮，即得極淡黃色油狀之標題化合 物（105 克，42%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR(CDCl3)5:l.〇8(t，3H)， 1.33-(t，3H)，‘3.13(Q，2H)， 4.22(q，2H)，6.05(s，1H)， 7 . 5 6 ( t > 1 Η )，7.76(d，lH)， 8.21(d，lH)，8.30(s，1H) MS (熱噴霧）：m/z 〔MH+〕250.0; Ci3H15N〇4 + H 需要 250 · 1 •265- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1244481 B7____ 五、發明說明（263 ) 製備例1 4 (E) — 3 -（3 —硝苯基）一 2 -戊烯-1 一醇 將二異丁基鋁化氫（1 · 0莫耳濃度之甲苯液，1升 ，1 · 0莫耳）於3小時期間逐滴加至於一 1 0 °C下，於 氮下之（E) — 3 —（3 —硝苯基）一 2 —戊烯酸乙酯（ 製備例13，105克，〇 · 43莫耳）之甲苯（ 1 4 0 0毫升）溶液中，而後將混合物於0 °C下攪拌1小 時，再將水（4 0 0毫升）小心加入，其後將碳酸氫鈉（ 7 0 0克）加入。繼而將所得漿狀物強烈攪拌1 0分鐘， 將乙酸乙酯（2升）加入，並將混合物攪拌1小時，再將 混合物乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮，即得淡棕 色油狀之標題化合物（80克，90%)。 NMR(CDCi3)5:0.99(t，3H)， 2.60(q，2H)，4.39(d，2H)， 5.91(t，lH)，7.47(t，lH)， 7.67(d，lH) ，8.09(d，lH)， 8 · 2 0 ( s，1 H ) 製備例1 5 1 -〔 ( E ) 一 3 -氯某一】一乙基一 1 一丙嫌基〕一 3 -硝基苯 將二甲基硫（27 · 9毫升，〇 · 38莫耳）於20 分鐘期間逐滴加至於0 °C下之N —氯基琥珀醯亞胺（ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .266 - •1裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 A7 B7 __ 五、發明說明（264) --------!!!裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 52 · 3克，0 · 39莫耳）之二氯甲烷（1 · 2升）溶 液中，再將（E) - 3 — (3 -硝苯基）一 2 —戊烯一 1 一醇（製備例14，80克，0 · 39莫耳）之二氯甲烷 (3 0 0毫升）溶液於0 °C下2 0分鐘期間逐滴加至混合 物中。而後將混合物於1小時期間加溫至室溫，於室溫下 攪拌1 6小時，繼而分界至水（2升）與二氯甲烷（1升 )間。再予分層，將有機層乾燥（硫酸鎂），過濾及於真 空中濃縮。而後將餘留物藉矽石柱色層分離（2公斤）並 以1 0 : 1 己烷/乙醚洗提而予以純化。再將含產物之 溶離份結合及於真空中濃縮，即得極淡黃色油狀之標題化 合物（54克，62%)。 ¼. NMR(CDCl3)5:1.33(t，3H)， 2.63(q，2H)，4.27(d，2H)， 5.94(t，lH)，7.52(t，lH)， 7.69(d，lH)，8.15(d，lH)， 8 · 2 3 ( s，1 H )。 製備例1 6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -（氯甲-基）一 2 - Z某一 2 -（3 -硝苯基）環丙烷 羧酸乙酯 將乙酸铑（I I )二聚物（2 · 0克，4 · 6毫莫耳 )加至1 一〔 （E) - 3 —氯基一 1一乙基一 1一丙烯基 〕一 3 -硝基苯（製備例15，50克，0 · 22莫耳） 之二氯甲烷（40毫升）溶液中。再將重氮乙酸乙酯（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -267- 1244481 A7 B7 五、發明說明（265 ) 50毫升，54 · 25克，0 · 475莫耳）之二氯甲烷 (5 0毫升）溶液於室溫下，於6小時期間逐滴加至混合 物中，而後將混合物於室溫下攪拌1 6小時。繼而將重氮 乙酸乙酯（20毫升，21 · 70克，0 · 190莫耳） 之二氯甲烷（2 0毫升）溶液於室溫下，於7小時期間逐 滴加至混合物中，再將混合物於室溫下攪拌1 6小時，而 後將混合物於真空中濃縮，再將餘留物藉矽石柱（1公斤 )色層分離並以1 : 1 己烷/二氯甲烷洗提而予以純化 ，即得淡橙色油狀之標題化合物（10 · 5克，15%) 〇 NMR(CDC13) 5:0.79 (t，3H)， 1 · 3 3 ( t，3 Η )， 1·93 - 2.11(m，3H)， 2.20(d，lH) ，4.04(dd，lH)， ' 4.23(m，3H)，7.51(t，lH)， 7.68(d，lH)，8.13(d，lH) ’ 8 · 1 7 ( s，1 H )。 製備例1 7 - 6 -乙基-6— (3 —硝苯基）一3 -（3 —苯丙基）一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 01己一 2 -酮· 將碳酸氫鈉（3 · 3克，39毫莫耳）及3 -苯丙胺 (10 · 6克，11 · 2毫升，79 · 2毫莫耳）加至3 一（氯甲基）一 2 —乙基一 2 —（3 —硝苯基）環丙烷羧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 268 - --裝·！ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1244481 B7 __ 五、發明說明（266) ，裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酸乙酯（製備例16 ，3 · 5克，11 · 2毫莫耳）之Ν ，Ν —二甲基甲醯胺（3 3毫升）溶液中。再將混合物加 熱至1 5 0 °C 1 2小時，而後冷卻至室溫，並分界於水 (5 0 0毫升）與乙醚（5 0 0毫升）間。再將有機層連 續以水（4 X 2 5 0毫升）淸洗。繼而將水性層結合並以 乙醚（2 5 0毫升）萃取。而後將結合之有機萃取液乾燥 (硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。再將餘留物藉矽石（ 2 0 0克）柱色層分離並以二氯甲烷洗提而予以純化。繼 而將含產物之溶離份結合及於真空中濃縮，即得極淡黃色 油狀之標題化合物（1 · 8克，43%) 。 NMR(CDCl3)5:〇.87(t，3H)， 1.64(m，2H)，1.86(m，2H)， 2.15(t，lH) ，2.37(d，lH)，
2 . 6 5 ( t > 2 Η ) ，3.26(m，lH)， 3.37(m，2H)，3.67(dd，lH)， 7.20(m，3H)，7.27(m，2H)， 7.48(t，lH)，7.67(d，lH)， 8 . 0 8 ( d > 1 H ) ，8.17(s，lH) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 製備例1 8 3 —〔6 —乙基一 3 —（3 —苯丙基）一 3 -氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己——基〕苯胺 將氫化鋰鋁溶液（1 . 0莫耳濃度之四氫呋喃液， 3 2毫升，3 2毫莫耳）逐滴加至於室溫下，於氮下之6 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .269 - A7 1244481 ___B7____ 五、發明說明（207 ) 一乙基一 6 —（3 —硝苯基）一 3 -（3 -苯丙基）一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 -酮（製備例17， -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 8克，4 · 9毫莫耳）之無水四氫呋喃（60毫升） 溶液中，再將混合物徐緩迴流6小時，而後將混合物冷卻 ，繼而藉小心倒至冰冷氫氯酸（1當量濃度，4 0 0毫升 )中以令反應中止。再將酸性層以乙醚（3 0 0毫升）萃 取。而後藉將碳酸鉀加入以調整水性層之pH至10，並 以乙醚（3 00毫升）萃取。再將有機層結合，乾燥（硫 酸鎂），過濾及於真空中濃縮以得黃色油狀物（1 · 2克 )，令其溶於乙醇（60毫升）中，將阮來鎳（120毫 克）加入，再將混合物置於氫氣層（2 a t m， 2 0 3 k P a )下並於6 0°C下攪拌4 0小時，而後將混 合物冷卻，通過ArbocelTM中過濾，及於真空中濃縮，即得 極淡黃色油狀之標題化合物（1 . 3克，82%)。 ¼. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR(CDC13) ¢:0.86 (m，3H)， 1.88(m，6H)，2·64(ιη，4Η)， 2.96(m，2H)，3.09(m，2H)， 6.46 - 6.75 (m，4H)， 7.06-(m，lH)， 7·13- 7.35(m，4H)
Ms(電噴霧）：m/z〔MH+〕321.1; C22H28N2 + H 需要 32 1 ·2
製備例1 Q 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公芨） -270- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 A7 ___B7_ 五、發明說明（268 ) 6 —乙基一 3 —己基一 6 — (3 -硝苯基）一 3 —氡雜雙 環〔3. 1.0〕己一 2 — 酮 將碳酸氫鈉（1 · 3克，15 · 4毫莫耳）及己胺（ 15 · 3克，20毫升，151毫莫耳）加至3 -（氯甲 基）一 2 —乙基一 2 —（3 —硝苯基）環丙烷羧酸乙酯（ 製備例16，4 · 0克，12 · 8毫莫耳）溶液中。再將 混合物加熱至1 5 0 °C 2小時，而後冷卻至室溫並令其 分界於氫氯酸（2當量濃度，500毫升）與乙酸乙酯（ 2 X 5 0 0毫升）間，再將結合之有機層以水（5 0 0毫 升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。繼而 將餘留物藉矽石（2 0 0克）柱色層分離並以梯度1 0〇 :0至90 : 1 0 二氯甲烷/乙酸乙酯洗提而予以純化 。再將含產物之溶離份結合及於真空中濃縮，即得橙色油 狀之標題化合物（1 · 4克，32%)。 NMR(CDC13) 5:0.93 (m，6H)， 1.30(m，6H) ，1.52(m，2H)， 1.62(m，2H)，2.17(m，lH)， 2.38(d，lH)，3.25(m，2H)， 3.38-(d，lH)，3.69(dd，lH)， 7.50(t，lH)，7.68(d，lH)， 8.10(d，lH) ，8.18(s，lH) MS (電噴霧）：m/z〔MH+〕331.1; C19H26N2〇3 + H需要3 3 1 · 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -271 - .0 .0 A7 B7 3 -氮雜雙環f 1244481 五、發明説明（269) 製備例2 0 一 （6 —乙基一 3 - R基 ]己一 6 —基）苯胺 將氫化鋰鋁溶液（1 · 〇莫耳濃度之四氫呋喃液， 2 3毫升，2 3毫莫耳）逐滴加至於室溫下，於氮下之6 一乙基一 3 -己基一 6 —（3 —硝苯基）一 3 -氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一 2 -酮（製備例19，1 · 4克， 4 · 2毫莫耳）之無水四氫呋喃（42毫升）溶液中，而 後將混合物於迴流下徐緩加熱1 8小時，再將混合物冷卻 ，繼而藉小心倒至冰冷氫氯酸（1當量濃度，4 0 〇毫升 )上以令反應中止。再將酸性層以乙醚（2 X 2 0 0毫升 )萃取。而後藉將碳酸鉀加入以調整水性層之pH至1 0 ，並以乙醚（3 0 0毫升）萃取。再將有機層乾燥（硫酸 鎂），過濾及於真空中濃縮以得黃色油狀物（1 · 2克） 令其溶於乙醇（5 0毫升）中，將阮來鎳（1 0 0毫克） 力口入，而後將混合物置於氫氣層（2 a t m， 2 0 3 kP a )下並於6 0°C下攪拌4 0小時，再將混合 物冷卻，通過ArbocelTM中過濾，及於真空中濃縮，即得極 淡黃色油狀之標題化合物（1 · 1克，77%) ° # NMR(CDC13) 5:0.85 (m，6H)， 1.27(m，6H)，1.44(m，2H)， 1.87(m，4H)，2.48(m，2H)， 2 · 9 3 ( m，4 H )， 6.46 — 6·73(ιώ’3Η) ’ -----------•^裝 i — (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 會· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公爱） -272 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（270) 7 · 0 4 ( m，1 Η ) MS (電噴霧）：m/z 〔MH+〕287. 1 ; C19H3〇N2+H需要287·2 製備例2 1 (E) - 3 -（3 —硝苯基）一 2 -丙愧一1 一赌 將二異丁基鋁化氫（1 · 0莫耳濃度之二氯甲烷溶液 ，8 0毫升，8 0毫莫耳）於5分鐘期間逐滴加至於〇。<： 下，於氮下之（E) - 3 -（3 -硝苯基）一 2 —丙嫌酸 乙酯（8 · 04克，36毫莫耳）之二氯甲烷溶液中，再 將混合物於0°C下攪拌1 0分鐘。而後令其於3 0分鐘期 間加溫至室溫。再將氨氯酸（1當量濃度，5 0 0毫升） 加入，繼而分層並將水性層以二氯甲烷（2 X 2 5 0毫升 )萃取。再將有機層結合，以鹽水（2x 1 0 0毫升）淸 洗，過濾及於真空中濃縮，即得紅色油狀之標題化合物。 NMR(CDC13) (5:4.40 (d，2H)， 6.50(dt，lH) ，6.70(d，lH)， 7.48(t，lH) ，7.67(d，lH)， 8.09-(d，lH)，8.23(s，lH): 製備例2 2 1 一〔 （E) - 3 -溴基一 1 一丙烯基〕一 3 —硝基苯 將溴（0 · 88克，5 · 6毫莫耳）之乙腈（5毫升 )溶液於5分鐘期間以使溫度保持於5 °C至1 0 °C間之速 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】0 X 297公釐） -273 - ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 分0
1244481 A7 B7___ 五、發明說明（271 ) 率逐滴加至於0 °C下之三苯膦（1 · 4 7克，5 · 6毫莫 耳）之乙腈（3 5毫升）溶液中。而後令混合物加溫至室 溫，再將（E) — 3 —（3 —硝苯基）一 2 —丙烯一 1 一 醇（製備例21 ，1克，5 · 6毫莫耳）之乙腈（5毫升 )溶液逐滴加入。繼而將混合物加溫至6 5 °C 4 0分鐘 ’冷卻至室溫，並倒至乙醚（1 5 0毫升）上。再將混合 物於真空中濃縮。而後將餘留物藉矽石（1 〇克）柱色層 分離並以己烷而後二氯甲烷洗提而予以純化。再將含產物 之溶離份結合及於真空中濃縮，繼而將餘留物由環己烷中 予以再結晶，即得極淡黃色固狀之標題化合物（〇 . 8 2 克，6 1 % )。 NMR(CDCl3)(5:4.18 (d，2H)， 6.48 — 6.60(m，lH)， 6.72(d，lH)，7.52(t，lH)， 7.68(d，lH)，8·12"，1Η)， 8 · 2 4 ( s，1 H ) 〇 製備例2 3 2 -（溴甲某）一 3 一（3 一硝茏某）環丙烷羧酸乙酯 將乙酸铑（I I)二聚物（20毫克，0 · 046毫 莫耳）加至1 一〔 （E) - 3 —溴基一 1 一丙烯基〕一 3 一硝基苯（製備例22，820毫克，3 · 23毫莫耳） 之二氯甲烷（3毫升）溶液中。再將重氮乙酸乙酯（ 〇 · 47毫升，510毫克，4 · 47毫莫耳）之二氯甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -274- A7 1244481 B7_ 五、發明說明（272 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷（3毫升）溶液於室溫下，於3小時期間逐滴加至混合 物中，而後將混合物於室溫下攪拌6 6小時，再將混合物 藉矽石（1 0 0克）柱色層分離並以己烷：二氯甲烷 100 : 0至50 : 50洗提而予以純化。繼而將含產物 之溶離份結合及於真空中濃縮，即得無色油狀之標題化合 物（65毫克，7%)。 NMR(CDCl3)5:1.33(t，3H)， 2.20(m，lH)，2.35(m，lH)， 2.80(m，lH) ，3.74(t，lH)， 3.90(m，lH) ，4.25(m，2H)， 7.58 (m，2H) ，7.98 (s，lH)， 8 · 0 9 ( m，1 H ) 製備例2 4 6 —（3 -硝苯基）一 3 —（3-苯丙基）一 3 -氮雜雙 環〔3. 1.0〕己一 2 —酮 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 將碳酸氫鈉（30毫克，0 · 36毫莫耳）及3 -苯 丙胺（30毫克，31微升，0 · 22毫莫耳）加至2 -(溴甲基一 3 -（3 -硝苯基）環丙烷羧酸乙酯（製備 例23，60毫克，0 · 18毫莫耳）之N，N —二甲基 甲醯胺（2毫升）溶液中。再將混合物加熱至1 5 0 °C 1小時，而後冷卻至室溫並攪拌1 6小時。繼而將水（ 3 0毫升）加入，將混合物以乙醚（2 X 5 0毫升）萃取 ’再將結合之萃取液於真空中濃縮，而後將餘留物藉矽石 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -275- 1244481 A7 ___B7__ 五、發明說明（273 ) (5克）柱色層分離並以二氯甲烷而後4 : 1二氯甲烷： 乙酸乙酯洗提而予以純化，繼而將含產物之溶離份結合及 於真空中濃縮，即得無色透明固狀之標題化合物（5 5毫 克，9 0 % )。 NMR(CDCl3)5:1.85(m，2H)， 2.02(m，lH) ，2.20(m，lH) ， 2.32(m，lH) ，2.64(t，2H)， 3.20 - 3.40 (m，2H)， 3.49(d，lH) ，3.65(dd，lH)， 7.14-7.49(m，7H)， 7.87(s，lH) ，8.05(d，lH) MS(APCI) :m/z〔MH+〕337.2; C2〇H2〇N2〇3 + H 需要 3 3 7 · 2 製備例2 5 1-〔3-（3-苯丙基）一3—氮雜雙環〔3 . 1 · 〇 〕己一 6 -基〕苯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將1 · 0莫耳濃度氫化鋰鋁之四氫呋喃（0 . 8 1毫 升’ 0 · 8-1毫莫耳）溶液於室溫下逐滴加至於氮下之6 一（3 -硝苯基）一 3 -（3 —苯丙基）一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己—2-酮（製備例24，55毫克， 0. 16毫莫耳）之四氫呋喃（3毫升）溶液中，再將混 合物加熱至6 0 °C 4小時。而後更進一步將氫化鋰鋁之 四氫呋喃液（1 . 0莫耳濃度，0 . 3毫升，〇 · 3毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -276- 1244481 A7 B7 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 五、發明說明（274 ) 耳）加入’再將混合物於6 0°C下加熱2 0分鐘，繼而冷 卻至室溫’而後將水（3 0毫升）小心加入，藉將2當量 濃度氫氯酸（5毫升）加入以將餘留物酸化，再以2當量 濃度氫氧化鈉溶液（6毫升）予以鹼化。繼而將混合物以 乙酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取，再將結合之萃取液乾燥 (硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮。令餘留物溶於乙醇（ 5毫升）中，將阮來鎳（5 0毫克）加入，而後將混合物 置於氫氣層（2atm，203kPa)下並於60°C下 攪拌1 6小時，再令混合物通過賽力特矽藻土 過濾及 於真空中濃縮，即得淡黃色油狀之標題化合物（3 5毫克 ，7 5 % )。 NMR(CDCl3)5:1.74(m，2H)， 1.95(m，2H) ，2.39(br.s，lH) ，2.65(m，6H) ，3.38(br.d，2H) ， 6·28 - 6.50 (m，3H)， 7 · Ο 5 ( m，1 Η )， 7.15 — 7.34(m，5H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ〔ΜΗ+〕293·3; 〇2〇：«241^2 + 1^需要293.2 製備例2 6 2 —（溴甲基）一 3 —苯基環丙烷羧酸乙酯 將乙酸铑（I I )二聚物（20毫克，0 · 05毫莫 耳）加至〔（E) - 3 -溴基一 1 一丙烯基〕苯（705 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !·裝 訂：
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^77 1244481 A7 ___ B7 ___ 五、發明說明（275 ) 毫克，3 · 58毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中， 再將重氮乙酸乙酯（0 · 43毫升，0 . 47克， -------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 · 1 5毫莫耳）之二氯甲烷（2 · 5毫升）溶液於室溫 下，於4小時期間逐滴加至混合物中。而後將混合物於室 溫下攪拌6 0小時，再將混合物藉矽石柱（4 0克）色層 分離並以1 : 1 己烷：二氯甲烷而後微米洗提而予以純 化。繼而將含產物之溶離份更進一步藉矽石柱（1 〇克） 色層分離並以9 : .1 己烷：二氯甲烷而後二氯甲烷洗提 而予以純化。再將含產物之溶離份結合及於真空中濃縮， 即得無色油狀之標題化合物（7 5毫克，8%)。 NMR(CDCl3)(5:1.32(t，3H)， 2.16(m，lH)，2.27(dd，iH)， 2.70(t，lH)，3.76(t，lH), 3.90(dd，lH)，4.23(m，2H)， 7 · 1 2 ( d，2 H )， 7 · 17 - 7 .36 (m，3H) 製備例2 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —己基一 6 —苯基一 3 —氮雜雙環i 3 一丄· 〇 ]己— 2 -酮 將碳酸氫鈉（30毫克）及己胺（33微升，26毫 克，0 · 26毫莫耳）加至2 —（溴甲基）〜3一苯基環 丙烷羧酸乙酯（製備例26，6 5毫克，〇 . 22毫莫耳 )之N，N -二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中，再 合 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -278- 1244481 A7 ___B7___ 五、發明說明（276 ) 物加熱至1 5 0 °C 3小時，而後將混合物冷卻，將水（ -----------裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 0毫升）加入，將混合物以乙醚（2x30毫升）萃取 ’繼而將萃取液結合，乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中 濃縮。再將餘留物藉矽石柱（5克）色層分離並以4 : 1 二氯甲烷：乙酸乙酯洗提而予以純化，而後將含產物之溶 離份結合及於真空中濃縮，即得無色油狀之標題化合物（ 4 5 毫克，7 6 % )。 NMR(CDCl3)5:〇.89(t，3H)， 1·28(πί，6Η)，1.48( m，2H)， 2·00(πί，1Η)，2.12(m，lH), 2 · 2 2 ( m，1 Η )， 3·08 - 3.31(m，2H)， 3.47(d，lH)，3.63(m，lH)， 7 · 0 3 ( d，2 H )， 7.12 - 7.33(m，3H) MS(APCI) :M/Z〔MH+〕258.1; ChH23N〇 + H需要 258 · 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備例2 H _ 3 一苄基一 6 -甲基一6 -（3 -硝苯基）一 3 一氮雜雙 環〔3 · 1 · 0 Ί 己一 2 -酮 將3 -（氯甲基）一 2 —甲基一 2 — （3 —硝苯基） 環丙烷羧酸乙酯（製備例5，10克，33 · 6毫莫耳） 之苄胺（21 · 6克，201 · 6毫莫耳）溶液加熱至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -279- 1244481 A7 B7 五、發明說明（277 ) 1 6 0 °C 1 6小時。再將混合物冷卻，將2當量濃度氫 氯酸（2 0 0毫升）加入，而後將混合物以二氯甲烷（3 x 2 5 0毫升）萃取。繼而將結合之萃取液乾燥（硫酸鈉 )，過濾及於真空中濃縮。再將餘留物藉矽石（600克 )柱色層分離並以二氯甲烷，而後梯度之二氯甲烷：乙酸 乙酯，最終以純乙酸乙酯洗提而予以純化。繼而將適當之 溶離份結合及於真空中濃縮，即得琥珀色油狀之標題化合 物（6 克，5 5 % )。 NMR(CDCl3)d:1.27(s，3H)， 2.13(t，lH)，2.42(d，lH)， 3.25(d，lH)，3.62(dd，lH)， 4.31(d，lH)，4.57(d，lH)， 7.33(m，5H) ，7.49(t，lH)， 7.63(d，lH) ，8.08(d，lH)， 8 · 1 3 ( s，1 H ) MS(電噴霧）：M/Z〔MH+〕323.1; C19H18N2〇3 + H 需要 323 · 1 製備例2 9 - 6 — （3 —胺苯基）一 3 —苄基一 6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3. 1.0]己一 2 — 酮 將水（30毫升），氯化鈣（344毫克，3.1毫 莫耳）及鐵粉（3 · 02克，53 · 8毫莫耳）加至3 -苄基一 6 -甲基一 6 -（3 —硝苯基）一 3 —氮雜雙環〔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .· 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1244481 _B7^_ 五、發明說明（278 ) 3 · 1 · 0〕己一 2 -酮（製備例28，2克，6 · 2毫 莫耳）之無水乙醇（1 70毫升）溶液中，再將混合物於 氮下加熱至迴流4小時，而後冷卻。繼而令溶液通過矽石 (1 0克）中過濾並以甲醇洗提，而後於真空中濃縮，即 得白色固狀之標題化合物（1 · 73克，95%)。 NMR(CDC13)5:1.22(s，3H)‘ 2.03(t，lH) ，2.33(d，lH)， 3.15(d，lH) ，3.53(dd，lH)， 4.23(d，lH) ，4.54(d，lH)， 6.53(d，lH) ，6.66(m，2H)， 7.05(t，lH) ，7.30(m，5H) MS(電噴霧）：M/Z〔MH+〕293.1;
Cl9H2oN2〇 + H需要2 9 3 . 2 製備例3 0 3 -(3 -苄基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環i3 · 1 · Π 〕己一 6 —基）苯胺 將氫化鋰鋁（1莫耳濃度之四氫呋喃液，1 1 . 84 毫升，1 1-· 8 4毫莫耳）逐滴加至於氮下之無水四氫呋 喃（60毫升）中。令6 -（3 -胺苯基）一 3 —苄基一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 —酮（製 備例2 9，1 · 7 3克，5 · 9 0毫莫耳）懸浮於無水四 氫呋喃（1 00毫升）中，再藉套管徐緩加至氫化鋰鋁溶 液中，而後將反應於5 0 °C下加熱2小時，冷卻後，將水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •281 · 1244481 A7 B7 五、發明說明（279 ) (2 0毫升）小心加至溶液中，藉將2當量濃度氫氯酸加 入以調整水性層之p Η至4，再使用稀氫氧化鈉溶液調整 pH至10，而後將混合物以乙酸乙酯（3x200毫升 )萃取’將結合之萃取液以水（i 〇 〇毫升）淸洗，乾燥 (硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得黃色油狀之標題化合物 (1.58 克，96%)。 NMR(CDC13)5:1.60(s，3H)， 1.78(s，2H)，2.83(d，2H)， 3.02(d，2H)，3.67(s，2H)， 6 . 4 8 ( d > 1 H ) ，6.60(s，lH)， 6.67(d，lH)，7.05(t，lH)， 7 · 3 3 ( m，5 H )。 MS (電噴霧）：M/Z〔MH+〕279 · 1 ; C19H22N2 + H 需要 279 · 2 製備例3 1 (E) - 3 —（氰苯基）一 2 -丁烯酸乙酯 將二氧磷基乙酸三乙酯（46 · 2克，0 · 21莫耳 )於4 5分蕕期間逐滴加至已於〇 °c下，於氮下攪拌之氫 化鈉60%油分散液（8 . 28克，0 · 19莫耳）之四 氫呋喃（3 0 0毫升）溶液中。而後將混合物於室溫下攪 拌30分鐘。繼而將3 —氰基乙醯苯（25 · 1克， 〇· 172莫耳）之四氫呋喃（200毫升）液於室溫下 經由套管加入，再將棕色反應混合物攪拌1小時，而後將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）_ 282 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !·裝 % 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 A7 1244481 _B7_ 五、發明說明（28〇 ) 飽和氯化銨溶液（1 5 0毫升）加入，將混合物於真空中 濃縮。再將水性層以乙酸乙酯（3 X 1 5 0毫升）萃取。 繼而將結合之萃取液乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃 縮。再將餘留物藉矽石柱色層分離並以梯度之己烷：乙酸 乙酯 1 0 0 ·· 0至7 0 : 3 0洗提而予以純化，即得無 色油狀之E與Z異構體（5 : 1比）混合物形式之標題化 合物，其於靜置後將固化，彼可直接使用而不必更進一步 純化。 E 異構體之 NMR(CDC13)c5: 1.34(t，3H)，2.58(s，3H)， 4.25(q，2H)，6.15(s，1H)， 7 · 5 0 ( t，1 H )， 7.62 — 7.70 (m，2H)， 7 · 7 7 ( s，1 H ) 製備例3 2 (E )_二3 —（3 —氰苯某）一 2 - 丁嫌酸 將粗製（E) — 3 —（3 —氰苯基）一 2 —丁烯酸乙 酯（製備3-1 )之四氫呋喃（1 5 0毫升）液加至氫氧化 鋰單水合物（1〇 · 8克，〇 · 26莫耳）之四氫呋喃（ 1 0 0毫升）與水（1 〇〇毫升）之混合液中。再藉將甲 醇（約5 0毫升）加入以使所得混合物成均勻，繼而於室 溫下攪拌1 6小時，再將混合物於真空中濃縮並以2當量 濃度氫氯酸酸化，其後有固狀物沈澱出，繼而將固狀物藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂i ------- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -283- 1244481 A7 _B7 五、發明說明（28〇 吸濾法並以冷水淸洗而收集。再將固狀物乾燥及甲乙腈中 予以再結晶。 rH 出 析 離 可 中 成 收 次 1 第 由 期 驟 步 2 個 整 /IV 克
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S t d Η Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 3 例 備 製 3
E 基 羥 I 3 基 甲 腈 苄 i~s 基 烯 丙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氯甲酸乙酯（9 · 65克，88 · 8毫莫耳）於 1 0分鐘期間加至於0°C下之（E) — 3 —（3 —氰苯基 )一 2 - 丁烯酸（製備例 32，15 · 83 克，84 · 6 毫莫耳）及三乙胺（8 · 99克，88 · 8毫莫耳）之四 氫呋喃（1 5 0毫升）溶液中。而後將混合物於〇°c下攪 拌3 0分鐘及於室溫下攪拌另3 0分鐘。再將所得沈澱物 藉過濾法收集並將固狀物以冷四氫呋喃（2 X 3 0毫升） 淸洗，繼而將預形成之混合酐之四氫呋喃於3 0分鐘期間 經由套管加至於0 °C下之氫硼化鈉（1 1 · 2克， 0 · 30莫耳）之四氫呋喃/水（4 : 1 ，1〇〇毫升） 混合液中，再將所得混合物於0 °C下攪拌1小時，於室溫 下攪拌3小時，而後冷卻至0 °C，繼而將2當量濃度氫氯 酸小心加入直至停止起泡爲止，再將混合物於真空中濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -284- 1244481 A7 B7 五、發明說明（282 ) -----------·裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，並將1當量濃度氫氯·酸（1 0 0毫升）加入，而後將水 性溶液以乙酸乙酯（3 X 1 5 0毫升）萃取，再將結合之 萃取液乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。繼而將粗 製餘留物藉矽石柱色層分離並以梯度之乙酸乙酯：己烷（ 1 : 1至1 0 0 :)洗提而予以純化。而後藉以2當量濃 度氫氧化鈉溶液（1 5 0毫升）進行鹼性淸洗以將雜質， 未反應之原始羧酸，移除，再將純產物以二氯甲烷（3 X 1 〇 〇毫升）萃取。繼而將結合之萃取液乾燥（硫酸鎂） ，過濾及於真空中濃縮，即得無色油狀之標題化合物（ 1 1 · 9 克，8 2 % )。 NMR(CDCl3)(5:1.4(t，lH)， 2.05(br.s，3H) ，4.40(t，2H) ，6.01(m，lH)，7.42(t，lH)， 7.57(d，lH)，7.62(d，lH)， 7 · 6 8 ( s，1 H ) 製備例3 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -〔 （E) — 3 —氯基一 1 一甲基一 1 一丙烯基〕苄腈 將二甲基硫（5 · 4毫升，73 · 1毫莫耳）於15 分鐘期間逐滴加至於- 1 〇°C下之N -氯基琥珀醯亞胺（ 9 · 8克，73 · 1毫莫耳）之二氯甲烷（25毫升）溶 液中。再將混合物於- 1 〇°C下攪拌3 0分鐘，而後將3 一〔（E) - 3 —羥基一 1 一甲基一1 一丙烯基〕苄腈（ 得自製備例33，1 1 · 9克，69 · 6毫莫耳）之二氯 -285- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 B7 五、發明說明（283 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲烷（2 0毫升）.溶液於1 5分鐘期間，於一 1 〇 °C下逐 滴加入，繼而將混合物於〇 °C下攪拌1小時，而後倒至飽 和鹽水（5 0毫升）上，再予分層，將水性層以乙醚（2 X 5 0毫升）萃取，繼而將萃取液結合，以水（5 0毫升 )淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。粗製淡 黃色油狀之標題化合物（13 · 1克，100%〉乃直接 用於下一步驟中。 NMR(CDC13)5:2.16(s，3H)， 4.27(d，2H)，6.04(t，lH)， 7 . 4 2 ( t ^ 1 Η )，7.59(d，lH)， 7 . 6 3 ( d * 1 Η )，7.68(s，lH) 製備例3 5 3 -(氯甲基）一2 — （3 -氰苯基）一 2 一甲基環丙烷 .羧酸乙酯 將乙酸铑（I I)二聚物（〇 · 46克，1 · 0毫莫 耳）加至3 -〔 （E) — 3 —氯基一 1 一甲基一 1 一丙烯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基〕苄腈（製備例34，13 · 1克，69 · 6毫莫耳） 之二氯甲烷_( 2 0毫升）溶液中，再將重氮乙酸乙酯（ 14 · 6毫升，0 · 14莫耳）之二氯甲烷（20毫升） 溶液於室溫下，於8小時期間（經由注射管泵）逐滴加至 混合物中，再將溶劑於真空中移除，而後將粗製餘留物藉 矽石柱色層分離並以二氯甲烷：己烷（8 0 : 2 0)洗提 而予以部分純化。繼而令此材料溶於含乙酸铑（I I )二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -286- 1244481 A7 _ B7__ 五、發明說明（284 ) 聚物（0 · 46克，1 · 〇毫莫耳）之二氯甲烷（20毫 升）中，再將重氮乙酸乙酯（14 · 6毫升，0 · 14莫 •1裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）之二氯甲烷（2 0毫升）溶液於室溫下，於8小時期 間逐滴加至此混合物中，而後將混合物於真空中濃縮，再 將餘留物藉矽石柱色層分離並以己烷：二氯甲烷（8 0 ·· 20)而後己烷：乙醚（80 : 20)洗提而予以純化， 即得無色油狀之標題化合物，其於靜置後固化（5 · 8 2 克，3 0 % )。 NMR(CDCl3)5:1.30(t，3H)， 1.58(s，3H)，：L.95(m，lH)， 2.15(m，lH) ，4.00(dd，lH)， 4·17-4·27(ιη，3Η)， 7.43(t，lH)，7.56(d，lH)， 7.58(d，lH)，7.62(s，lH) 製備例3 6 3 — 丄_3.,一己基一 β -甲基一 2 -令氧基一 3 一氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）卡睛 經濟部智慧財產局員工消费合作社印？衣 將碳酸氫鈉（1 · 77克，2ΐ · 1毫莫耳）宜後將 己胺（16 · 7毫升’ 0 · 13莫耳）加至於室溫下之3 一（氯甲基）一 2 -（3 —氰苯基）一 2 —甲基環丙烷羧 酸乙酯（製備例35，5 · 82克，21 .；[毫莫耳）之 N，N -二甲基甲酿胺（2 0毫升）溶液中。而後將混合 物於迴流下加熱1 6小時，冷卻至室溫並倒至冰上，加溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公釐） -287- 1244481 A7 ___ B7 五、發明說明（285 ) 至室溫後，令混合物對乙醚（5 0毫升）分界。再將兩層 分離，將水性層以乙醚（2 X 3 0毫升）萃取。繼而將酸 性萃取液以水（5 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾 及於真空中濃縮。再將粗製餘留物藉矽石柱色層分離並以 梯度之己烷：乙酸乙酯（5 : 1至0 : 100)洗提而予 以純化，即得無色油狀之標題化合物（2 . 2克，3 5 % )° NMR(CDC13)(5： 0.82-0.91 (m，3H)， 1·20—1·40(ιη，9Η)， 1.471.58(m，2H)， 2.10(m，lH) ，2.30(m，lH)， 3.10 - 3.38(m，3H)， 3.70(dd，lH)，7·41(ΐ，1Η) ’ 7.56(m，2H)，7.59(s，lH)。 製備例3 7 3 —〔6 —甲基一 2 —合氧基一 3 - ( 3 -苯丙基）一 3 一氮雜雙環〔3·1.0]己一6-基〕玉腈 將碳酸氫鈉（52毫克，0 · 62毫莫耳）其後3 -苯丙胺（0 · 35毫升，2 · 47毫莫耳）加至於室溫下 之3 -（氯甲基）一 2 -（3 —氰苯基）一 2 —甲基環丙 烷羧酸乙酯（製備例35，170毫克，〇 · 62毫莫耳 )之N，N —二甲基甲醯胺（6 · 〇毫升）溶液中，再將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -288 - ------------•裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 A7 1244481 ^___B7___ 五、發明說明（286 ) 混合物於1 0 0 °C下加熱.6小時及於迴流下5小時，將混 合物冷卻至室溫後，將水（4毫升）加入並將水性層以乙 醚（3x4毫升）萃取，繼而將結合之醚性萃取液乾燥（ 硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。再將粗製餘留物藉矽石 柱色層分離並以梯度之己烷：乙酸乙酯（50:50至〇 :100)洗提而予以純化，即得無色油狀之標題化合物 (8 0 毫克，4 0 % )。 NMR(CDC13)5:1.35(s，3H)， 1.87(m，2H) ，2.10(t，lH)， 2.30(d，lH)，2.64(m，2H)， 3.16 - 3.4 0(m，3H)， 3.70(dd，lH)， 7.17-7.60(m，9H) 製備例3 8 6 -甲基—3 -（3 -苯丙基）—6 — { 3-〔 5-（二 甲基甲矽烷基）一1H — 1 ，2，3 —三唑一5 —基〕茏 基丨一 3 -氮雜雙環i3 . 1 . 0]已一 2 -酮 將正丁基鋰（0 · 40·毫升，0 · 64毫莫耳）於數 分鐘期間逐滴加至於〇°C下之（三甲基甲矽烷基）重氮甲 烷（0 · 36毫升，0 · 74毫莫耳）之四氫呋喃（4毫 升）溶液中。而後將混合物於〇°C下攪拌3 0分鐘。繼而 將3 —〔6-甲基一 2 —合氧基一 3 - (3 —苯丙基）一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苄腈（製備例 --裝·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·
經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） .289 - 1244481 A7B7 五、發明說明（287 ) 〜 37，78 · 0毫克，0 · 24毫莫耳）之四氬呋喃（2 毫升）液於0 °C下經由套管加至此混合物中，再令混合物 加溫至室溫並攪拌1 6小時，而後更進一步藉將飽和氯化 銨溶液（5毫升）加入以令反應中止，再將水性層以乙酸 乙酯（3 X 5毫升）萃取。繼而將結合之萃取液乾燥（硫 酸鎂），過濾及於真空中濃縮。再將粗製餘留物藉矽石柱 色層分離並以梯度之己烷··乙酸乙酯（50 : 50至0 ·· 1 0 0 )洗提而予以純化，即得無色油狀之標題化合物（ 5 8 毫克，5 5 % )。 . NMR(CDC13)5:0.37(s，9H)， 1.38(s，3H) ，1.85(m，2H)， 2.09(t，lH) ，2.40(d，lH)， 2 · 6 4 ( m，2 H )， 3.16 - 3.44(m，3H)， 3.65(dd，lH)， 7.17 - 7.45(m，8H)， 7 · 6 4 ( s，1 H ) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 製備例3 9 - 3 —己基一 6 —甲基一 6 — { 3 — 〔 5 — （三甲某甲砂& 基）—1H - 1 ，2，3 -三唑一 5 -基]苯某丨— 氮雜雙環〔3.1·0]己一2—酮 將正丁基鋰（3 · 46毫升，8 · 64毫莫耳）於 1 0分鐘期間逐滴加至於0°C下之（三甲基甲矽烷基）g 290 -----------舄裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A7 B7 五、發明說明（ 288) 氮甲烷（4 · 32毫升，8 · 64毫莫耳）之四氫呋喃（ 1 0毫升）溶液中。而後將混合物於〇 °C下攪拌3 〇分鐘 。繼而將3 —（3 —己基一 6 -甲基—2 —合氧基一 3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苄腈（製備例36 ，852毫克，2 · 88毫莫耳）之四氫呋喃（I2毫升 )液於0 °C下經由套管加至此混合物中，而後令混合物加 溫至室溫並攪拌4 8小時，繼而更進一步藉將飽和氯化銨 溶液（2 5毫升）加入以令反應中止，再將四氫呋喃於真 空中移除。而後將水性溶液以乙酸乙酯（3 X 2 0毫升） 萃取。將結合之萃取液乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中 濃縮。繼而將粗製油狀物藉矽石柱色層分離並以梯度之己 烷：乙酸乙酯（66 : 33至0 : 100)洗提而予以純 化，即得無色油狀之標題化合物（1 · 2克，100%) 〇 NMR(CDC13) (5:0.38 (S，9H)， 0.82-0.95(m，3H)， 1·30— 1.40(m，9H)， 1·47 - 1.58(m，2H)， 2.08“t，lH)，2.40(d，lH)， 3·10 - 3.38(m，3H)， 3 . 6 7 ( d d > 1 Η )， 7 · 30 - 7.45 (m，3 H)， 7 · 6 3 ( s ，1 H )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -291 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 1244481 B7_ 五、發明說明（289) 製備例4 0 3-己基一6 -甲基一 6 — 〔3 — （1H — 1 ，2 ，3 — 三唑一5 -基）苯基〕一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己 一 2 -酮 將氟化鉀（1 8 3·毫克，3 · 1 7毫莫耳）及數滴濃 氫氯酸加至3 —己基一 6 -甲基一 6 — {3 —〔5 —（三 甲基甲矽烷基）一 1H — 1 ，2，3 —三唑一 4 一基〕苯 基} 一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 —酮（製備例 39 ，1 · 2克，2 · 88毫莫耳）之乙醇（15毫升） 溶液中。再將混合物於迴流下加熱1 5小時，而後冷卻至 室溫，繼而將溶劑於真空中移除，令粗製餘留物溶於二氯 甲烷（40毫升）中並以1 0%碳酸鉀溶液淸洗。再將萃 取液乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮，即得粗製產 物，其乃直接用於下一步驟中。 NMR(CDC1g)5： 0.80-0. 98(m，3H)， 1.25 — 1.40(m，9H)， 1.43 - 1.58(m，2H)， 2.10_(t，lH)，2.43(d，lH)〜， 3·13 - 3.40(m，3H)， 3.65 - 3·76(ιπ，1Η)， 7.25 - 7.38(m，2H)， 7.63(d，lH) ，7.86(s，lH)， 7 · 9 9 ( s ，1 H ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -292- 1244481 A7 B7 基）一 6 -，2，3 - 1 · 0〕己 1 3毫莫耳 流下加熱4 劑於真空中 此材料藉矽 後逐漸增加 油狀之期望 五、發明說明（29〇) 製備例4 1 _6 - 甲基 - 3 -（3 - 苯丙某）-6 -〔3 -（1H-1 丄一 2，3— 一三唑一 5 -基）茏某〕一 3 -氮雜雙環[3 · 1 · 0〕己一 2 - _ 將氟化鉀（8 · 3毫克，〇 · 14毫莫耳）及一滴濃 硫酸加至6 —甲基一 3 —（3 -苯丙 5 — （三甲基甲矽烷基）一 1H—1 一基〕苯基}一3-氮雜雙環〔3· (製備例38 ’ 58 · 0毫克，〇· (2毫升）溶液中。再將混合物於迴 後於室溫下攪拌1 6小時，繼而將溶 將粗製餘留物吸收至矽石上，而後將 分離並以己烷：乙酸乙酯1:1)而 乙酯洗提而予以純化，即離析出無色 物（32毫克，66%)。 { 3 -〔 三唑一 4 —2 -酮 )之乙醇 小時，而 移除，再 石柱色層 至純乙酸 標題化合 請 先 閲 讀 背 Sj 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
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D 8 s Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 9 o 6 9 d ， ， m ) m ))(H () ΗH 00 1± Π
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H s Γ b /l\ 6 \ly Η 1± 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -293 - A7 1244481 ____Β7____ 五、發明說明（29υ MS (熱噴霧）：m/z〔MH+〕373.5; C23H24N4〇 + H 需要 373 · 2 製備例4 2 3 - (3 —己基一 6 -甲基一 2 -合氧基一 3 -氮蓋雙環 〔3·1·0〕己一6—基）苯甲亞胺酸乙酯 將氯化氫氣起泡入於〇°C下之3 —（3 —己基一 6 -甲基一 2 -合氧基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 ·0〕己一 6 一基）苄腈（製備例36，0 · 55克，1 · 86毫莫耳 )之乙醇（8毫升）溶液中1小時，而後將反應容器密封 ，再置於電冰箱中4 8小時，繼而令混合物加溫至室溫， 再將溶劑於真空中移除（以得標題化合物之其氫氯酸鹽形 式）。令餘留物溶於二氯甲烷（20毫升）中並以10% 重量/體積碳酸鉀溶液（2x 1 0毫升）淸洗。而後將有 機層乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。粗製標題化 合物（7 0 0毫克）係以無水油狀形式離析出，彼乃予使 用而不必更進一步純化。 NMR(CDC13)(5： 0.82,0.91(m，3H)， — 1.20 - 1.38(m，9H)， 1 · 4 2 ( t，3 Η )， 1.44 一 1.58(m，2H)， 2·10(πί，1Η)，2.35(m，lH)， 3.10 — 3.38(m，3H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !·裝 %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -294- -- 1 —-- 1244481 A7 B7 五、發明說明（292) 3 . 6 8 ( d d > 1 H ) ，4.38(t，2H)， 7.30 — 7.44(m，2H)， 7.60(m，lH)，7.68(s，lH)。 製備例4 3 3 — 己基 一6 — 甲基一6 -〔3 — （4H-1 ，2 三唑一 3 —基）苯基]一 3 -氮雜雙環「3 . 1 . 一 2 -酮 將甲酸醯肼（123毫克，2 · 05毫莫耳）加 製3 —（3 —己基一 6 —甲基一 2 —合氧基一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯甲亞胺酸乙酯（製備例 42，700毫克，1 · 86毫莫耳）之甲醇（5毫升） 溶液中，再將混合物於迴流下加熱9 0分鐘，冷卻至室溫 後，將溶劑於真空中移除，再將餘留物加熱至1 5 0°c 1 2小時。繼而將混合物冷卻，再直接藉矽石柱色層分離 並以乙酸乙酯：甲醇（95 : 5)洗提而予以純化，即得 無色膠狀之標題化合物（400毫克，64%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} !φ裝 Αδτ· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製
c D c rv R M N δ o r—t o^w oo oo Η Η H 4 H 3 9 2 3， ， ， C\3 ， ， •mmm， m ) ((()(H 4 8 8 H 8 1 9 3 5 1 3 ，···，·. o 1 1 t 3 d I, I -(-( 3 2 4 7 0 8 8 2 4 1 1 6 N)y \)/
m /V \)y Η 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -295- 1244481 A7 ___ 五、發明說明（293 ) 7·36 — 7·43(ιώ，2Η)， 7·92 — 7·99(γπ，2Η)， ____________裝___ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 · 2 Ο ( s，1 Η ) 製備例4 4 3 —己基一 6 —〔3 -（1H -咪哗一 2 -基）苯基〕— 6—甲基一3—氮雜雙環〔3·1·〇]己一2—酮 將胺基乙醛縮二甲醇（0 · 16克，0 · 152毫莫 耳）加至於室溫下之3 -（ 3 —己基一 6 -甲基一 2 —合 氧基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 —基）苯甲亞 胺酸乙酯氫氯酸鹽（製備例42，528毫克，1 · 45 毫莫耳）之甲醇（6毫升）溶液中。再將混合物於迴流下 加熱9 0分鐘，冷卻至室溫並將溶劑於真空中移除，繼而 令粗製餘留物溶於6當量濃度餘氯酸（8毫升）中，將混 合物加熱至8 0°C 3 0分鐘，而後令其於室溫下2小時 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，再將混合物以水（5毫升）稀釋，使用5當量濃度氫氧 化鈉溶液將P Η調整至9，繼而將水性溶液以乙酸乙酯（ 3 X 2 0毫升）萃取，再將結合之萃取液乾燥（硫酸鎂） ，過濾及於凜空中濃縮。而後將粗製餘留物藉矽石柱色層 分離並以乙酸乙酯：甲醇：氨溶液（0.880) (90 :10:1)洗提而予以純化，即得無色油狀之標題化合 物（190 毫克，39%)。 NMR(CDCl3)(5： 0.82-0.91 (m，3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -296- 1244481 A7 _B7五、發明說明（294) 1 • 1 8 ( S ，3 Η ) > 1 • 2 4 一 1 • 3 8 ( m ， 6 H )， 1 • 4 4 一 1 • 5 8 ( m ， 2 H )， 2 • 0 (m 1 Η ) 2 · 1 8 (m ，1 H ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.08-3.38(m，3H)， 3.62(dd，lH)， 7.12-7.35(m，4H)， 7.58(s，lH)，7.82(d，lH)。製備例4 5N —〔3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氣雜雙環〔3 . 1.0〕己一6—基）苯基]乙醯胺 將乙醯氯（0 · 48毫升，6 · 72毫莫耳）徐緩加 至於室溫下之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯胺（製備例12， 1 · 30克，4 · 8毫莫耳）及三乙胺（3 . 34毫升， 24 · 0毫莫耳）之二氯甲烷（30毫升）溶液中。再將 混合物於室溫下攪拌過夜，而後將飽和氯化銨溶液（5 0 毫升）加入。繼而將兩層分離並將水性層以二氯甲烷（3 X20毫升）萃取，再將結合之萃取液乾燥（硫酸鎂）， 過濾及於真空中濃縮。而後將粗製餘留物藉矽石柱色層分 離並以乙酸乙酯：甲醇：氨溶液（0.880) (90:1 0 : 1 )洗提而予以純化，即得無色膠狀之標題化合物(1.5 克，100%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !·裝 Αδτ. %- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -297- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1244481 A7 _B7_ 五、發明說明（295) NMR(CDC13)5: 0.82 - 0.95 (m，3H)， 1·25-1·38(ιη，6Η)， 1.38-1.43(m，2H)， 1.50(s，3H)，1.76(m，2H)， 2.18(s，3H) ，2.42(m，2H) ， 2.78(m，2H) ，2.98(m，2H)， 7 · 0 0 ( d，1 H )， 7.10-7.30(m，3H)， 7 · 3 8 ( s，1 H )。 製備例4 6 N —〔5 -（3 -己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環ί3 . 1 · 0〕己一 6 -基）一 2 -硝苯基〕一乙酿胺 將四氟硼酸銷（1 · 0克，7 · 53毫莫耳）於5分 鐘期間分數份加至於0°C下之N -〔 3 - (3 —己基一 6 一甲基一3—氮雜雙環〔3·1.0〕己一6—基）苯基 〕乙醯胺（製備例45，1 · 5克，4 · 78毫莫耳）之 乙腈（2 0鼍升）溶液中，再將混合物於0°C下攪拌3 0 分鐘，而後將飽和碳酸氫鈉溶液（3 0毫升）加入，繼而 將水性混合物以乙酸乙酯（3 X 1 5毫升）萃取，將結合 之萃取液乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮。再將粗 製餘留物藉矽石柱色層分離並以乙酸乙酯：己烷（50 : 5 0 )洗提而予以純化，即得淡黃色小板狀之標題化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . ·% 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -298- 1244481 A7 B7 五、發明說明（296 ) (534毫克，52%)。 NMR(CDC13)5： 2 2 S Μ 1 s smd s } I c c c c c 霧 5 8 8 8 o 4 噴 2 5 2 7 o 6 熱 H o
N 3 8 . . · · ο Η 6 ， ， 1 2 3 8 1 Μ 3 mm, , ， ， ，6要 \)y \)/ \ϊ/ ζ 而 5ΗΗΗΗΗ/Η 4 3 3 2 1 1 m + • f f f 1 t · · 3 〇 mtmd ， /c /L /L /IV ) ο ο 2 9 Η 8 4 ο ο \ly Η Η Η Η 寬
S \ly Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 3 例 備 製 5 環 雙 雜 氮 I 3 I 基 甲 I 6 I 基 己 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1己_6 -基）一 2 —硝甚茉胺 將N -〔5 —（3—己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1 · 〇〕己一 6 —基）一 2 —硝苯基〕乙醯胺（製 備例46 ’ 534毫克，1 · 49毫莫耳）之甲醇（5毫 升）液加至氫氧化鉀（1〇〇毫克，1 · 79毫莫耳）之 甲醇（5毫升）及水（2 . 0毫升）溶液中。再將混合物 於迴流下加熱3 0分鐘，而後令其冷卻，繼而將溶劑於真 空中移除’將水（5毫升）加入並將水性溶液以乙酸乙酯 (3 X 5毫升）萃取。再將結合之萃取液乾燥（硫酸鎂） ，過濾及於真空中濃縮，即得粗製油狀之標題化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -299- A7 1244481 _ B7__ 五、發明說明（~297) 3 6 0毫克，7 6%)，彼乃予使用而不必更進一步純化 〇 NMR(CDCla)(5： 0·82 - 0.95 (m，3H)， 1·25 — 1.45 (m，8H)， 1.56(s，3H)，1.79(m，2H) ， 2.42(t，2H) ，2.80(m，2H)， 3.00(m，2H)，6.00(寬 s，2H)， 6.53(d，lH) ，6.63(s，lH)， 7 · 9 9 ( d，1 H ) 製備例4 8 —胺基一 4 一（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環i 3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺 將10% 鈀/碳（50毫克）加至5 —（3 -己基 一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基） 一 2 -硝基苯胺（製備例47，360毫克，1 . 14毫 莫耳）之乙醇（1 5毫升）溶液中，再將混合物置於氫氣 層（50p-s i ，345kPa)下並於50°C下加熱 1 6小時，而後將混合物冷卻，令其通過賽力特矽藻土 τ Μ 中並以乙醇淸洗而予過濾。再將濾液於真空中濃縮，即得 黃色油狀之粗製標題化合物（328毫克，100%)， 彼乃予使用而不必更進一步純化。 NMR(CDC13)(5： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------- 裝 i — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -300- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 [244481 A7 _B7_五、發明說明（298) 0.82 - 0.92 (m，3H)， 1.25-1.38(m，6H)， 1·42 — 1.60(m，5H)， 1 · 8 0 ( m，2 Η )， 2.45 — 2.60(m，2H)， 2.80-3.10(m，4H)， 3.35(寬 s，4H)， 6.57 — 6.62(m，3H) M S (熱，噴霧）：m/z〔MH+〕288 C18H29N3 + H 需要 288 · 2 製備例4 9 _2_-〔（3氯磺醯）胺基〕丙烷
HX •CH3 h,so4.so,
Ozzz-=N
H,C
•ch3 W •CHi
οη,νο, H03S—N
C10jS_N
H
H 將異氰酸異丙酯於0°c下，於3 0分鐘期間逐滴加至 發烟硫酸（-6毫升）之硝基·甲烷（1 5毫升）液中。再將 反應混合物於迴流下加熱3 0分鐘，而後冷卻至室溫，繼 而將固狀物藉吸濾法收集並以乙醚淸洗。令固狀物溶於甲 苯（6毫升）中及將五氯化磷（7 · 58克，36 · 4毫 莫耳）加入。再將反應混合物於迴流下加熱2 · 5小時’ 而後將溶劑於真空中移除。繼而將粗製餘留物蒸發，即得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -301 - [244481五、發明說明（299) 油狀之標題化合物（於〇 . NMR(CDC13)(5：3 · 9 ( m，1 Η ) ，5 Α7 Β7 毫米汞柱下沸點8 0 °C ) • 3 5 ( d，6 Η )， 4 ( b r ，1 Η ) 〇 製備例5 Ο 3 —烯西基一 6 —甲基一 fi —（3_硝苯基）一 3 —氮雜 雙環〔3·1·0]己一2—_
heat
N <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將3 —（氯甲基）一 2 —甲基一 2 —（3 —硝苯基） 環丙烷羧酸乙酯（製備例5，1克，3 · 36毫莫耳）之 烯丙胺（1 · 15克，20 · 1毫莫耳）液於密封管中， 於1 5 0 °C下加熱1 6小時，冷卻後，將反應混合物於真 空中濃縮，冷餘留物溶於二氯甲烷中並以飽和水性碳酸氫 鈉溶液淸洗。再將有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中 濃縮，即得黃色油狀之粗製產物（〇 · 9 2克，100% NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 1.4(s，3H)，2.1(m，lH) %· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -302- 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（300) 2.4(m，lH) ，3.35(m，lH)， 3.7(m，lH) ，3·8 - 4.0(m，2H)， 5·2 - 5·3(ιτι，2Η)， 5.75(m，lH) ，7.5(t，lH)， 7.65(d，lH)，8.05(d，lH)， 8 · 1 5 ( s，1 H )。 MS ( E S ) :M/Z(MH + ) 273.0; C15H16N2〇3 + H 需要 273 · 1 。 製備例5 1 3 —烯丙基-6 —（3 —胺苯基）一 6 —甲基一 3 —氮雜 雙環〔3. 1.0〕己-2 -酮
將鐵粉（18 · 9克，337 · 5毫莫耳）及氯化鈣 (2 · 1克，18 · 7毫莫耳）加至3 -烯丙基一 6 -甲 基一 6 — (3 —硝苯基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一2 -酮（製備例50，10 · 2克，37 · 5毫莫耳 )之乙醇（8 5 0毫升）及水（1 5 0毫升）溶液中。再 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇χ297公釐） -303- 1244481 A7 B7 五、發明說明（3C)1 ) 將反應混合物迴流5小時，而後過濾以移除鐵粉。繼而將 反應混合物於真空中濃縮，令餘留物溶於二氯甲烷··甲醇 (85: 15)中，過濾，而後於真空中濃縮，令其溶於 四氫呋喃中，過濾及於真空中濃縮，即得淡黃色泡沫狀之 標題化合物（9克，99%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.2(s，3H)，2.05(m，lH)， 2.2(m，lH) ，3.2(m，lH)， 1H) ’3·7 — 3.8(m，2H)， 2 H )，5.7(m，lH)， 6.6 — 6.7(m，2H)， 3 · 6 ( m 5.1-5 6 . 5 ( d 7 · 0 ( t 2 ( m 1 H ) 1 H ) 製備例5 2 _a_— (_ 3 —烯丙基一 6 —甲某一 3 —氣雜雙環〔3 0〕己一6-基）苯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,no2
LiAlH4
將氫化鋰鋁（1莫耳濃度之四氫呋喃液，7 5毫升， 本紙張义度通用中®國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐〉 -304- 1244481 A7 ___B7 _五、發明說明（302 ) 7 5毫莫耳）逐滴加至於氮下之無水四氫呋喃（3 0 0毫 升）中。再將3 —嫌丙基一 6 -（3 -胺苯基）一 6 —甲 基一3-氮雜雙環〔3·1·0〕己一2-酮（製備例 51 ’ 9 · 〇克，37 · 1毫莫耳）之四氫呋喃（200 毫升）溶液於0 °c下逐滴加至此溶液中。而後將反應混合 物攪拌1小時，繼而加熱至5 0 °C 3小時。再使用水（ 1 5 0毫升）以令反應混合物之反應中止，而後將固態碳 酸氫鈉加入。繼而將漿液以乙酸乙酯而後二氯甲烷萃取， 再將有機萃取液結合及乾燥（硫酸鈉），而後於真空中濃 縮’即得稠厚黃色油狀之標題化合物（8 · 5克，1〇〇 % ) 〇
c , m , ， D s cmm c ( 5 ( ( ( 5 8 2 9 R · · · M 1 2 3 5 N 料 資 定 選 之 鹼 離 游 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
\)yH\)y N)y \J/ NJy H 2 Η HHH ) 2 , ， Η , ， } )2m)H Η ， c Η 1 oomoo IX ， ， ( · > d m 5 5 d ( (9-(5 Η · I I I — I — I 訂. — — — — — — — Λ
環 雙 雜 氮 己 义紙張屺中國國家標準（CNSW規格（210x297公餐— 305- 1244481 A7 B7 五、發明說明（3Q3)
將已攪拌之N —〔3 —（3 —嫌丙基一 6 -甲基一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺（
實例56，1 · 90克，6 · 19毫莫耳），肆（三苯膦 )鈀（0) (71 · 8毫克，62 · 1微莫耳）及N，N 一二甲基巴比妥酸（2 · 91克，18 · 6毫莫耳）之二 氯甲烷（1 5毫升）混合液脫氣，而後於氮下加熱至 3 5 °C 3小時，繼而將溶液與水性氫氯酸溶液（2莫耳 濃度’ 4 0毫升）快速攪拌並將水性部分分離出，此過程 乃重覆進行’再將結合之水性層以二氯甲烷（7 X 5 0毫 升）淸洗’而後於真空中濃縮，即得灰白色固狀之標題化 合物之氫氯酸鹽（1 · 40克，74%)。 NMR (d6 — DMSO，氫氯酸鹽之選定資料）： 1.25(s，3H)，2·15(πί，2Η)， 2.95-(s，3H)，3.2(m，2H)，> 3 · 6 ( m，2 Η )， 6·95 - 7*〇5(m，2H)， 7.1(s，1H)，7.2(t，lH)， 9 · 6 ( b r ，1 H )。 MS (ES) :M/Z (MH+) 267· 1 ; 本纸:¾义t邊用中國國家標準（CNSM4規格（2】0 X 297公釐） — — I!! —--i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) il· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絜 -306· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則衣 1244481 A7 _B7__ 五、發明說明（304 )
Cl3HieN2〇2S+H 需要 267 . 1 。 製備例5 4 _4 一 _U fl安基）一„4_一—合氧基一 2 - 丁烯酽
令馬來酸酐（39 · 4克，〇 · 40莫耳）部分溶於 甲苯（1升）中以形成乳狀懸浮液。再將N —己胺（5 3 毫升’ 0 · 40莫耳）以甲苯（500毫升）稀釋，而後 於1 · 5小時期間逐滴加入，· 2小時後，令反應混合物過 濾’於真空爐中，於4 0°C下乾燥後，即得白色固狀之標 題化合物（76 .4克，96%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 〇.8(m，3H)，1·2-1·4(ιη，6Η)， 1·6(ιη，2Η)，3.3(m，2H)， 6.25(d，lH)，6.45(d，lH)， 7 · 8 ( -b r，1 H )。 製備例j 5 -Η·.-""'- ~ 1 ~ ( 3 — Si ^ S ) — 1—M_ 本纸張用中S國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -307- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 A7 B7 五、發明說明（3〇5 ) 0 HNO3, h2so4
HX
Ο
NO, $冷卻邊將濃硝酸（2 0毫升）小心加至保持於 -5 °C溫度之濃硫酸（5 0毫升）中。邊搖動邊保持溫度 於一 5 t，以製備另一份2 —甲基一 1 一苯基一 1 一丙酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絮 (29 · 6克，0 · 2莫耳）之濃硫酸（70毫 °將前者之硝酸/硫酸溶液於3 0分鐘期間分次 之酮之硫酸溶液中，同時於添加期間及接續之3 持溫度於一 1 〇°C+ / - 5°C，再將反應混合物 (1升）上，而後以乙醚（3x 1 00毫升）萃 將有機萃取液以水（3 0 0毫升）而後鹽水（3 )淸洗，乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將 油狀粗製產物（40克）藉於矽膠（4 5 0克） 層分離並以己垸·乙酸（9 · 1 )洗提而予以純 淡黃色固狀之標題化合物（16 · 3克，42% 3 3 - 3 5 t。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）：1 . 2 5 ( d » 6 Η )，3·6(ιώ，ιη)， 7.65(t，lH)，8.25(d，lH) 8.4(d，lH) ，8.9(s，ih) 〇rn mm 5 _6_ 升）溶液 加至後者 〇分鐘保 倒至碎冰 取。繼而 0 0毫升 所得橙色 上進行色 化，即得 )，熔點 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) »裝 %· 適用中國國家標準（CNSM4規格（210 X 297公釐）· 1244481 A7 B7 五、發明説明（3〇6 )
令4 一（己胺基）一 4 一合氧基一 2 - 丁烯酸（製備 例54，75 · 8克，〇 · 38莫耳）部分溶於乙酸酐（ i · 5升）中，再將乙酸鈉（125 · 6克，0 · 19莫 耳）一次加入。而後將反應混合物逐漸加熱1 1 〇 °C 4 小時。繼而將乙酸酐於真空中移除，再將粗製餘留物進行 真空蒸餾，即得無色油狀之標題化合物（49 · 8克， 7 2%) ’其於靜置後產生部分結晶。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0·85(ιώ，3Η) ，1·2 - 1.4(m,6H) ，1·6(ιώ，2Η) ，3.5(m，2H)， 6 · 7 ( s ，2 Η )。 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絜
才、用中g國家標準（CN’S)；V丨規格（2i〇x 297公釐） 1244481 A7 ___B7_____ 五、發明說明（307 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將水合肼單水合物（0 · 5毫升，1〇 · 4毫莫耳） 逐滴加至部分溶解之2 -甲基一 1 一（3 —硝苯基）一 1 一丙酮（製備例55，1 · 0克，5 · 2毫莫耳）之工業 甲基化酒精（6毫升）溶液中。再將反應混合物迴流1 6 小時，其後冷卻至室溫並倒至冰及水（5 0 : 5 0，1 5 毫升）中以得於黃色溶液中之極微細白色沈澱物。繼而將 混合物以乙醚（2 X 5 0毫升）萃取，將結合之有機萃取 液以鹽水淸洗並予乾燥（硫酸鎂），其後濃縮以得琥珀色 油狀物。將粗製產物藉於矽膠上進行色層分離並以二鮮甲 烷：乙酸乙酯（1 9 : 1 )洗提而予以純化，即得順式及 反式腙混合物形式之標題化合物（0 · 54克，50%) 〇 NMR (CDC 13,游離鹼之選定資料，2 : 1異構體混 合物）：1.1 (d，4H)，1.25(d，2H)， 2.75(m，0.6)，3.2(m，0.4)， 4.95(br，1.2) ，5.6(br，0.8) ，7.45 — 8.3(m，4H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絜 M S ( E S ) :M/Z(MH + )208.2; Ci〇Hi3N3〇2 + H 需要 2 0 8 · 1 。 製備例5 8 5 -己基一 3 —里丙某一 3 -（ 3 —硝苯基）一 _3 a ， f a _二氤吡晗並（3 ，4 一 c )卩比晔一 4 ，6 ( 3 Η， 5 Η )— -二酮 十、纸乐闲中SS家標準（CNS)/V!規烙（2】ϋχ 297公釐） -310 - A7 五
經濟部智慧財產局員工消費合作钍印裝 1244481 B7 、發明説明（3〇8 )
i) Μη02 令2 -甲基一1 一（3 —硝苯基）一 1—丙酮腙（製 備例57，〇 · 52克，2 · 5毫莫耳）溶於二哼烷（ 1 〇毫升）中，再將二氧化錳（得自住友之CMD — 1級 ，5 . 2克，60 · 0毫莫耳）分次加入，而後將反應混 合物於室溫下攪拌2 0分鐘。繼而將此溶液於賽力特砂藻 土®墊上逐滴直接過濾至1 一己基一 1Η —吡咯一 2，5 — 二酮（製備例56，0 . 54克，3 · 0毫莫耳）之二哼 烷（1 0毫升）溶液中。再將賽力特矽藻土®墊以二哼烷（ 4 0毫升）淸洗以確定反應物完全加入，而後將反應混合 物用塞子塞住並攪拌7 2小時。再將反應混合物藉使用裝 塡矽膠（4 0克）之Biotage Flash 40STM筒進行分層分離並 以石油醚：乙酸乙酯（4: 1)洗提而予以純化，即得黃 色固狀之標題化合物（0 · 65克，67%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0.8 - 1.4(m，15H)， 1.8(m，2H).，2.7(m，lH)， 3·1 - 3.25(m，3H)， 5.85(d，lH) ，7.6(m，2H)， 用中g因家標準（CNS)A4規格（210 x 297公M ) · 311 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 A7 B7 五、發明說明（309 ) 8 · 2 ( m，2 Η )。
Mm m 5 9 2 —己基一 6 -異丙基—6 —（3 -硝苯基）一 3-氮雜 雙環〔3 · 1 · 01 己一 2，4 一二酮
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令5 —己基一 3 -異丙基一 3 -（3 -硝苯基）一 3 a ，6a —二氫吡咯並（3，4 — c)吡唑一 4，6 ( 經濟部智«財產局員工消費合作社印¾ 3H，5H) -二酮（製備例 58，0 · 65 克，1 · 6 毫莫耳）溶於二哼烷（2 5毫升）中，再於迴流下加熱3 小時。而後將溶劑於真空中移除，將油狀餘留物於真空中 ’於室溫下乾燥1 6小時以得黃色固狀之粗製產物。再將 粗製產物藉於裝塡矽膠（8克）之Biotage Flash 12MTM筒上 進行色層分嫌並以己烷：乙酸乙酯（9 : 1 )洗提而予以 純化，即得標題化合物（0 · 6 0克，i 〇 〇 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 0-85 (m,3H)，〇·95((^，6η) » 1·2— 1.4(m，6H)， 1.55(m，2H) ，1·7(πί，ιη), 才、纸張用中國國家標準（CNSM4規烙（2】0 X 297公釐） •312- 1244481 A7 B7 五、發明說明（310) 2.8(s，2H)，3.45(m，2H)， 7.5(t，lH)，7.65(d，lH)， 8 · 2 ( m，2 Η )。 MS(TSP):Μ/Ζ(ΜΝΗ4+)376·4; C2〇H26N2〇4 + NH4 +需要 376 · 2。 製備例6 Ο 3._二基一_6 -異丙基一 6 -（3 -硝苯基）一 3 -氮雜 雙環〔3 . 1 . 0 Ί R榇 ------1-----!·裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.'% 經濟部智慧財產局員工消費合竹社印絮 將甲硼烷四氫呋喃錯合物（1莫耳濃度之四氫呋喃液 ，3 · 0毫升’ 3 · 0毫莫耳）加至於氮下之已攪拌之3 一己基一 6-—異丙基一 6 3 -硝苯基）一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 2，4 一二酮（製備例59， 0 · 57克’ 1 · 6毫莫耳）之四氫呋喃（6毫升）溶液 中，再將反應混合物於迴流下加熱2小時，而後將反應混 合物冷卻至室溫，其後將其它甲硼烷四氫呋喃錯合物（1 莫耳濃度之四氫呋喃液，3 · 0毫升，3 · 0毫莫耳）加 木纸張「、t適用中國Θ家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -313- 1244481 A7 ___B7__ 五、發明說明（311 ) 入，20分鐘後，將混合物冷卻至室溫，將甲醇（8毫升 )加入，而後將反應混合物再一次於迴流下加熱6小時。 繼而將反應混合物於真空中濃縮，再將餘留物於真空下， 於室溫下乾燥，而後將餘留物以二氯甲烷（4毫升）處理 ，過濾，再藉於裝塡矽膠（4 0克）之Biotage Flash 12Stm 上進行色層分離並以己烷：乙酸乙酯（6 : 1 )洗提而予 以純化，即初得黃色油狀之標題化合物，其於靜置後產生 結晶（0 · 2 克，4 0 % )。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0·8-1·0(πι，9Η)， 1.25-1.4(m，6H)， 1.4(m，2H) ，1.8(m，2H)， 2.45(m，2H) ，2·6(ιώ，1Η)， 2.85(m，2H)，3.05(m，2H)， 7.4(t，lH)，7.6(d，lH)， 8.0 - 8.15(m，2H)。 製備例6 1 3 : (—-己基一 6 ,-異丙基一 3 -氣雜雙環〔3· 1 · 0〕己一6-基）苯胺 本纸張纥度適用中0國家標準（CNS)A4規烙（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾
-314 - 1244481 A/ B7 五、發明說明（312)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將氯化鈣（0 · 06克，0 · 54毫莫耳）之水（3 毫升）液加至已攪拌之3 -己基一 6 -異丙基一 6 -（3 一硝苯基）一3-氮雜雙環〔3·1·0〕己烷（製備例 60，0 · 18克，0 · 54毫莫耳），乙醇（15毫升 )及鐵粉（0 · 27克，4 · 88毫莫耳）之混合物中， 再將反應混合物於迴流下加熱3小時，而後令之通過賽力 特矽藻土⑧墊中過濾，再將母液於真空中濃縮。繼而令餘留 物溶於二氯甲烷中，再度令其通過含矽石（1 · 5克）之 Sep-Pak® Plus 筒（Water Division Millipore )中過濾以移 除任何餘留鐵鹽，而後濃縮，即得黃色固狀之粗製標題化 合物（0 · 1 7 克，1 0 0 % )。 NMRCCDC13，游離鹼之選定資料）： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.7 5--0.85(m，9H)， 1·2 - 1·4(ηι，6Η) ， 6.4-6.6(m，3H)，7.0(t，lH)。 MS(APCI) :Μ/Ζ(ΜΗ + )301·1; C2〇H32N2 + H+ 需要 3 0 1 · 3。 本紙張义度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐）-315-
1244481 A7 B7 五、發明說明（313) 製備例6 2 1 — ( 3 -硝苯基）一一 1一ιιΧΜ hno3, h2so4 邊冷卻邊將濃硝酸（4 0毫升）小心加至保持於 一 5 °C溫度之濃硫酸（1 〇 〇毫升）中’邊搖動邊保持溫 度於一 5t:(+ / 一 5°C)，以製備另一份丁醯苯（ 59 . 2克，0 · 47莫耳）之濃硫酸（140毫升）溶 液。將前者之硝酸/硫酸溶液於4 5分鐘期間分次加至後 者之酮之硫酸溶液中，同時於添加期間及接續之3 0分鐘 保持溫度於一 1 0 °C + / - 5 °C ’再將反應混合物倒至 碎冰（1 · 5升）上，而後以乙醚（200毫升而後3x 1 0 0毫升）萃取。繼而將結合之有機萃取液以水而後水 性飽和碳酸氫鈉溶液淸洗，並予乾燥（硫酸鎂），其後於 真空中濃縮。1 6小時後，粗製之黃色油狀物結晶出’繼 而藉於矽膠（1公斤）上進行色層分離並以己烷：乙醚（ 9 : 1 )洗提，即得白色固狀之標題化合物（9 · 1克， 10%)。 N M R ( C D C 1 3，游離鹼之選定資料）： l.〇5(t，3H)，1.8(m，2H)， 3.〇（t，2H) ，7·65(. t，lH)， 8 . 2 5 ( d > 1 Η ) ，8.4(d，lH)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）、’ --------------------1---------^ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -316- 1244481 ,A7 B7 五、發明說明（314) 8 · 9 ( s，1 Η )。 製備例6 __3 1 一（3 —硝苯基）一 1 一丁 _两宗 νο2 νη2νη2.η2ο
經濟部智慧財產局員工湞費合作社印¾ 將水合肼單水合物（4 · 5毫升，93 · 2毫莫耳） 逐滴加至部分溶解之1 一（3 -硝苯基）一 1 一丁酮（製 備例62，9 · 0克，46 . 6毫莫耳）之工業甲基化酒 精（6 0毫升）溶液中，再將反應混合物迴流6小時，其 後冷卻至0°C，再邊攪拌邊將水（6 0毫升）逐滴加入。 繼而將混合物於冰箱中冷卻1 6小時，再將所形成之橙色 結晶（7 · 5克）藉過濾法移出。將濾液以水（3 5 0毫 升）稀釋並以二氯甲烷（3 X 1 5 0毫升）萃取，再將結 合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及濃縮以得橙色油狀物（ 1 · 8克），將結晶與油二者結合，即得期望之標題化合 物（9·3 克，96%)。 - NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1·1(πι’3Η) ? 1 · 6 ( m » 2 Η )， 2.6(m，2H)，7.5(t，1H)， 8.0(d，lH)，8.1(d,1H), 8 · 5 ( s ，1 Η )。 本纸張义度迓用中國國家標準（CNSM4規格（21〇χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · n 1 i_i ·_1 mmmmr l ϋ 一s®4· II 1 n ϋ K n . -317- 1244481 A7 B7 五、發明說明（315) MS (TSP) :M/Z (ΜΗ + ) 207· 9 C1〇H13N3〇2 + H 需要 208 · 1 。 製備例6 4 1一己基一 6 -（3 —硝苯某）一 6 -丙某一 3 -氮雜雙 3 .1.0〕己烷一 2，4 一二酮
i) MnOj (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令1 一（ 3 -硝苯基）一 1 一 丁酮腙（製備例6 3， 1 · 0克’ 4 · 8毫莫耳）溶於二哼烷（20毫升）中， 並冷卻至1 0°C，再將二氧化錳（得自住友之CMD - 1 級’ 10克，117毫莫耳）分次加入，完全加入後，將 反應混合物於室溫下攪拌3 0分鐘，繼而令此懸浮液於賽 力特矽藻土©墊上直接過濾至1 一己基一 1 Η —吡咯一 2， 5 -二酮（製備例56，0 · 88克，4 · 5毫莫耳）之 二哼烷（2 0毫升）溶液中，再將賽力特矽藻土®墊以二哼 烷（1 2 5毫升）淸洗，而後於室溫下攪拌2 0小時。而 後將反應混合物於真空中濃縮以得粗製橙色油狀物。再將 甲醇（8毫升）加入，將混合物冷卻至0 °C，刮擦後有白 色固狀物沈澱出，繼而將固狀物濾出並以冷甲醇淸洗以得 本紙張&度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -318- 1244481 A7 __B7 五、發明說明（316 ) 純產物，再將母液於真空中濃縮，並於上述步驟下再度以 甲醇處理，以得更進一步之產物。由此即得白色固狀之標
克 8 3 H ( Η H 1 H 2 1 3 4 2 2 ， 1 • ， · ， ， ， o Dmlmm ( s ( c ( I ((5( 物 c 8 2 7 5 6 2 △口R······ 化 M011378題N 6 離 游 » ί » > \)/ ο )m\ly \)/ H N)/ H ( Η Η 1 %之 9 \ly 00 5 · 鹼·Η· · 8 0 8 2 7， 料 資 定 選 \ly Η 2 , » » » , ) }m} } Η Η ( Η Η 1 οο CO 03 Ίχ ,m 1 m t ( ( » ( ( 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 6 例備 製 3 /IV 1 6 I 基 己 I 3 基 苯 硝 71 基 丙 I 6 雙雜 氮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印f 環〔―3 · 1 · Ο Ί Ρ·烷
將甲硼烷四氫呋喃錯合物（1莫耳濃度之四氫呋喃液 ，1·7毫升，1·7毫莫耳）加至於氮下之已攪拌之3 一己基一6-（3-硝苯基）一6-丙基一3-氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一 2，4 一二酮（製備例 64， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNSM1規恪（2】〇χ 297公釐） -319 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（317) 0 · 28克，0 · 78毫莫耳）之四氫咲喃（3毫升）溶 液中，再將反應混合物於迴流下加熱2小時。而後將反應 混合物冷卻至室溫，將甲醇（1 · 5毫升）加入，繼而將 反應混合物於迴流下加熱1 6小時，再將反應混合物於真 空中濃縮，令餘留物溶於甲醇（1 4毫升）中並迴流5小 時。而後將反應混合物於真空中濃縮，將甲醇（1 4毫升 )加入並將反應混合物迴流另3小時，其後於真空中濃縮 。再將粗製餘留物藉裝塡矽膠（8克之Biotage Flash 12Mtm 筒進行色層分離並以己烷：乙酸乙酯（4 : 1 )洗提而予 以純化，即得黃色油狀之標題化合物（〇 · 2克，79% )° NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 0.8 — l.〇(m，6H)， 1.15-1.5(m，l〇H)， 1.8(m，2H)，2.0(m，2H)， 2.4(m，2H)，2.8(m，2H)， 3.0(m，2H)，7.4(t，lH)， 7.6(d，lH)，8.0(d，lH)， 8 · 1 ( s，1 H )。 MS(ES) :Μ/Ζ(ΜΗ + )331·1; C2〇H3〇N2〇2 + h 需要 331 · 2。 製備例6 6 3 - ( 3 -己某一 ft -丙苓一 3 一氣雜雙環〔3 ·；]· 〇 本纸張泛度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 320 1244481 A7 B7
N L 五、發明說明（318 ) 己一 6 -基）苯胺
將氯化鈣（1 · 5克，13 · 0毫莫耳）之水（50 毫升.）液加至已攪拌之3 -己基一 6 -（3 —硝苯基）一 6 —丙基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己烷（製備例 65 ，2 · 60克，7 · 2毫莫耳），乙醇（150毫升 )及鐵粉（0 · 41克，73 · 2毫莫耳）之懸浮液中。 再將反應混合物於迴流下加熱1 6小時，而後將反應混合 物冷卻至室溫，通過賽力特矽藻土@墊中過濾，並將母液於 真空中濃縮，繼而令餘留物溶於二氯甲烷中，令其通過硫 酸鈉墊中過濾，再濃縮後，即得黃色油狀之標題化合物（ -ί ϋ ·1 ϋ ϋ n ϋ ϋ I n >ϋ · I Β— ϋ ϋ n ϋ Βϋ 一-0, · t I n n <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 線ί 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 • 1 7 克 ’ 1 0 0 % )。 Ν Μ R ( C D C 1 3 ，游離鹼之選定資 料) : 0 • 8 — 1 樂 0 ( m ，6 Η ) 1 • 2 一 1 • 4 ( m ，1 0 Η ) 1 • 6 — 1 • 8 ( m ，4 Η ) 5 2 · 0 ( m，2 Η )， 2 • 8 ( m > 2 Η ) ，3 • 6 ( m ， ，2 Η )， 6 • 4 5 一 6 * 5 5 (m 2 Η )， 6 6 ( d 1 Η ) ，7 0 ( ηι ， 1 Η )〇 用中國國家標準（CNSM.丨規格（210 X 297公釐）.321 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（319) MS(ES) :Μ/Ζ (ΜΗ” 301.2;C2oH32N2+H需要301·3。 製備例6 7 3 -巴基一 6--（3 —碘苯基）一 6 -甲基一 3 —氮雜雙 環〔3 0〕己一 2 —嗣
i) HCl, NaNOr H20 ϋ) ΚΙ, Η20
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將亞硝酸鈉（0 · 25克，3 · 6毫莫耳）之水（4 毫升）溶液加至於〇°C下之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺（製備例 12，0 · 43克，1 . 6毫莫耳）之水性氫氯酸（ 2 · 0莫耳濃度，4毫升）溶液中。於0 °C下1 5分鐘後 ，邊快速攪拌邊將反應混合物加至於0 °C下之碘化鉀（ 0 · 61克，3 · 69毫莫耳）、之水（4毫升）液中。再 將反應混合物於室溫下攪拌3 0分鐘，而後加熱至9 0 °C 5分鐘。繼而將反應混合物冷卻至室溫，而後邊冷卻邊小 心倒至固態碳酸氫鈉上。1 2小時後，將反應混合物以乙 醚而後乙酸乙酯萃取，再將結合之有機萃取液以水性硫代 硫酸鈉溶液淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮。繼而 丨丨丨丨|丨_!丨丨•丨丨丨丨丨--訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尸、1:¾用中013家標準（CN’S)A !規恪（210x297公釐） -322 - 1244481 A7 ___B7_ 五、發明說明（320 ) 將粗製餘留物藉矽膠上進行色層分離並以己烷：乙酸乙酯 (1 0 : 1而後3 : 1 )洗提而予以純化，即得標題化合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
t ， > ( d , 5 ) ο ( ) ο Η · 5 Η 3 7 ， ， ，' 7— ο , ， \lym\ly ， \)y 4»Hm)H(H)H 2 33 CH131H1 ，1，42， ·，1—I, 克 cm·m3m, s 8 D ( -—- 0 ( I ( d ( 1 c 5 I ( 5 5 5 (5 . (82520626 ow ········ (M01123377 物 N 料 資 定 選 之 鹼 離 游 m Η \Jy ， Η ) 1 Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
p s 丁 rv sM
8 9 3 + HM /(\ z \M c Η
N 8 9 3 要 需 + Η 8 6 例 備 製 6 I 基 甲 I 6 I 基 己 I 3 3 >~f 環 雙 1三 雜 氮 I 3
3 基 苯 \i/ 基 啶 % I 2 Γν ο 己 2 酮
本紙張&度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） .323 - 1244481 A7 B7 五、發明說穷（321) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將三苯押（5 · 9毫克，19 · 2微莫耳）加至於室 溫下之參（二苄雙丙酮）二鈀（〇）（4 .4毫克， 4 . 80微莫耳）之四氫呋喃（1毫升）液中。5分鐘後 ，將2 -（三丁基甲錫烷基）毗啶（0 · 1 0克， 0 · 29毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）液其後將3 -己 基一 6 -（ 3 —碘苯基）一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 .1 · 0〕己一 2 —酮（製備例67，77毫克， 0· 19毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）液加入，再將反 應混合物於室溫下攪拌1 6小時，而後迴流2小時。繼而 將已冷卻之反應混合物於真空中濃縮，再於矽膠上進行色 層分離並以己烷：乙酸乙酯（1 : 1而後1 : 0)洗提， 即得無色油狀之標題化合物（67毫克，100%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印S 0.9 (m，3H)，1.2-1.4(m，6H)， 1.5 — 1.7(m，5H)，2.1(m，lH)， 2.4(m，lH)，3.1-3.4(m，3H)， 3·7(τη，1Η)，7·2-7·3(ηι，2Η)， 7.35-7.45 (m，2H)， 7.65-7.85 (m，2H)， 8.0(m，lH)，8.7(m，lH)。 MS(TSP):M/Z(MH+)348.9; C23H28N2〇 + H 需要 349 . 2。 h ΐ 中S 孓缥芊（CNS)A·丨規烙（210 χ 297 公釐) -324 - 1244481 A7 B7
基 苯 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將三苯胂（5·9毫克，19·2微莫耳）加至於室 溫下之參（二苄雙丙酮）二鈀（0) (4 .5毫克， 4 · 91微莫耳）之四氫呋喃（1毫升）液中。5分鐘後 ，將2 -（三丁基甲錫烷基）噻吩（〇 · 1〇克， 0 · 27毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）液，其後將3 -己基一6—（3—碘苯基）一6—甲基一3—氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己一 2 -酮（製備例67，78毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇· 19毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）液加入，繼而將 反應混合物於室溫下攪拌1 6小時，而後迴流2小時。再 將已冷卻之反應混合物於真空中濃縮，繼而於矽膠上進行 色層分離並以己烷：乙酸乙酯（2 : 1而後1 :)洗提， 即得無色油狀之標題化合物（68毫克，98%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 0.9(m，3H) ，1·2 — 1·4(πί，9Η)， ·:5 用中 ra S 家 imCNS)/U ·規烙（210 x 297 公餐) -325- 1244481 Λ7 五 2 、發明說明（323 5(ιώ2Η)，2·15(ιώ，1Η)， 4(m，lH) ，3·1 - 3·4(ιη，3Η)， 7 1 Η ) ’ 7 · Ο 5 ( m 7·2-7·35(ιπ，4Η)， 7.45(d，lH)，7.55(s，1H)。 MS(TSP) :μ/Ζ(ΜΗ + ) 354·2; m 1 Η C 2 2 Η 製—備4 ’ 5 —— 碘基一 1 Η -映哩 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工坞費合作社印七
Ν
KI, I, Ν Η 將碘（22 · 5克，88毫莫耳）之20%水性碘化 鉀（1 5 0毫升）溶液逐滴加至於室溫下之已攪拌之咪唑 (3 · 4克，4 9毫莫耳）之水性氫氧化鈉（1莫耳濃度 ’ 3 0 0毫升）溶液中，攪拌1 6小時，將乙酸加入以將 反應混合物中和，而後將所形成之白色沈澱物濾出並以水 淸洗’其後令之溶於乙醇中及於真空中濃縮，即得標題化 合物（7.7 克，54%)。 NMR (d6 — DMSO，游離鹼之選定資料）： 7.8(br，lH)，12.75(br，lH)。 MS ( T S P ) :M/Z (ΜΗ4) 320.8; C3H2129I2N2+H需要320·8。 义:Π ’Ϊ 逹丐中 g PJ 家 ί:? :tMCNS)/U 說格（2】0 x 297 公釐) -326. 1244481 Α7 Β7 五、發明說明（324) 製備例7 1 4 一碘基一 1 Η -咪唑
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將固態亞硫酸鈉七水合物（2 0克，7 9毫莫耳）加 至4，5 -二碘基一 1Η -咪唑（製備例70，7 · 7克 ，2· 4毫莫耳）之乙醇（80毫升）及水（20毫升） 溶液中。再將反應混合物於迴流下加熱1 6小時，冷卻， 而後將固狀副產物藉過濾法移除。繼而將濾液於真空中濃 縮，再將所得固狀物藉空吸法乾燥。而後將粗製餘留物由 二氯甲烷中予以再結晶，即得白色固狀之標題化合物（ 4 · 6 克，6 4 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 7.0(s，lH)，7.5(s，lH)。 MS ( T S P ) ：M/Z(MH+) 195.2； C3H3129IN2 + H需要194·9。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印說 製備例7 2 4 —碘基一 1 _三苯甲基一 1 H —咪唑
η Τ CPh3 i、:S 闲中闷 Pi 家燸準（C\S)A 丨蜆絡（2】ϋ X 297 公 t ) - 327 - 1244481 A7 -__B7___ 五、發明說明（325 ) —將Ξ苯甲基氯（4 · 7 2克，i 6 · 9毫莫耳）而後 胺（2 · 5毫升’ 18 · 4毫莫耳）加至4〜碘基— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H〜咪唑（製備例71，3 · 〇克，15 · 3毫莫耳） 之N，N —二甲基甲醯胺（2 5毫升）液中。於室溫下攪 持2 · 5小時後，將水（2 0 0毫升）加入，而後將反應 混合物過濾及以水淸洗，繼而將粗製固狀物於矽上進行色 層分離並以己烷：乙酸乙酯（5 : 1而後2 : 1)洗提。 再將材料由己烷及二氯甲烷中予以再結晶，即得白色固狀 之標題化合物（4.0克，59%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 6·9(πί，1Η)，7·〇»·>7·2(ιτ1，6Η)， 7·25-7·4(ιώ，1〇η)。 MS ( T S P ) ：Μ/Ζ(Μη + )436·3；
CuHniMlNs + H 需要 437 · χ 。 製備例7 3 4 一（Ξ 丁基甲錫院基）一 ^三苯甲甚一 1 Η -咪唑
EtMgBr CISnBu,
經濟部智慧財產局員工消費合作社印繁 將乙基鎂化溴（3 · 0莫耳濃度之乙醚液，〇 · 35 毫升，1·0毫莫耳）徐緩加至於室溫下之4一确基一1 一三苯甲基—1 Η —咪卩坐基（製備例72 ，〇 · 44克， -328- 17'孓义义3用家浪（CNS):W規格(2】ϋχϋ餐y 1244481 經濟部智慧时產局員工消費合作社印—七 A7 B7__— 五、發明說明（326 ) 〇 · 10毫莫耳）之二氯甲烷（8 · 0毫升）液中。30 分鐘後，將三丁錫化氯（〇 · 3毫升，1 · 1毫莫耳）加 入’再將反應混合物於室溫下攪拌2小時。而後使用飽和 水性氯化銨溶液（1 〇毫升）以令反應混合物之反應中止 ，再將產物以二氯甲烷（3x 1 0毫升）萃取。而後將結 .合之有機層乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。再將餘留物 藉於矽膠上進行急驟色層分離並以己烷：乙酸乙酯（1 〇 :1而後5 : 1 )洗提而予以純化，即得標題化合物（ 5 9 毫克，9 8 % )。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 〇·8 - 1.0(m，9H)， 1.2 - 1.7(m，18H)， 6 · 7 5 ( m，1 Η )， 7·1 — 7·2(ιη，6Η)， 7.25-7.4(m，9H)， 7 · 6 ( s，1 Η )。 製備例7 4
3 — R甚一 6 —甲基一6 — 〔3 — （1 一三苯甲基一 1H 一咪唑—5 一基）苯基〕一 3 —氣雜雙環〔3____· 1 · 0 1 己一 2 —酮 二':::、甲中围 S 家书（CNSW-l 蜆烙（2】〇 X 297 公釐） -329- ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244481 A7 B7 經濟部智慧射產局員工消f合作社印—灸 五、發明説明（327)
將三苯胂（12毫克，39 · 2微莫耳）加至於室溫 下之參（二苄叉丙酮）二鈀（0) (8· 7毫克，9 .5 微莫耳）之四氫呋喃（2 · 5毫升）液中。1〇分鐘後， 將3 —己基一 6 - (3 —碘苯基）一 6 —甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 —酮（製備例67，0 · 15 克，3 · 8毫莫耳）之四氫呋喃（2 · 5毫升）溶液加入 ，數分鐘後’將4 一（三丁基甲錫院基）一 1 一三苯甲基 一 1H -咪哩（製備例73 ’ 0 · 332克，〇 · 55毫 莫耳）之四氫呋喃（3毫升）液加入，再將反應混合物於 室溫下攪拌3 0分鐘，而後迴流3 · 5小時。繼而將已冷 卻之反應混合物於真空中濃縮，再於矽膠上進行色層分離 並以己烷：乙酸乙酯（1 : 1而後〇 : 1)洗提，即得標 題化合物（55毫克，25%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 〇.9(m，3H)，1·2- 1.4(m，9H), 1.5(m^2H)^2.15(m，iH)^ 3 · 5 ( m，1 Η )， 夂:vs :S 用屮 S S 家谭准規洛（210 X 297 ) -330 - 丨丨丨丨丨-丨--丨丨· _ - - 丨丨-訂·-丨—丨ί· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244481 Λ7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（328 ) 3.05 - 3.4(m，3H)， 3 · 6 5 ( m，1 Η )， 7.1-7.4(m，18H)， 7.5-7.6 (m，2H) ，7.75(m，lH) 〇 MS(ES) ：M/Z(MH+) 580.4； CuHuNsO + H需要 580 · 3。 製備例7 5 3 -己基一 6 -〔 3 -（1H —咪唑一 5 —基）苯基]一 6—甲基一3—氮雜雙環〔3·1.0〕己一2—酮
將水性氫氯酸（2莫耳濃度，0 · 5毫升）加至3 -己基一 6 —甲基一 6 —〔3 —（1 一三苯甲基一 1 Η —咪 唑一 5 -基）苯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 -酮（製備例74，55毫克，0 · 95毫莫耳）之甲 醇（1 · 5毫升）溶液中，再將混合物於迴流下加熱1 6 小時，而後將反應混合物冷卻至室溫並倒至固態碳酸氫鈉 本纸張厂、度適用中國國家標準（CNSM4規烙（210 x 297公釐） -331 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 Α7 Β7 五、發明說明（329) 上，繼而將二氯甲烷加入，再分層，將有機萃取液乾燥（ 硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將粗製餘留物於矽膠上進 行色層分離並以乙酸乙酯洗提，即得淸澈油狀之標題化合 物（21毫克，66%)。 N M R ( C D C 1 3，游離鹼之選定資料）： 0.9(m，3H)，1.2-1.4(m，9H)， 1.5(m，2H)，2.15(m，lH), 2 · 3 5 ( m，1 Η ), 3·1 - 3.4(m，3H)，3.7(m，lH)， 7.2(d，lH)，7.3(t，lH)， 7.35(s，iH)，7.55(d，lH)， 7.65(s，ih)，7.75(s，1H)。 MS(ES):m/Z(MH+)338.3; (：2111271^3〇 + ;«需要338.2。 製備例7 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印欠 1 一（-_3—二吡啶基）一 l 一乙酮脘
將水合肼單水合物（3 · 1 1毫升，0 · 1莫耳）逐 滴加至3 乙醯卩比卩定（6 · 1克，52毫莫耳）之工業甲 基化酒精（5 〇毫升）液中，再將反應混合物迴流4小時 -332- 二，中 F3S 家丨m (CNSM 丨蜆格（21〇χ 297 公釐） 環〔3 1244481 A7 ___B7_ 五、發明說明（33Q ) ，其後冷卻至室溫並攪拌1 6小時。繼而將水（2 5毫升 )加入，將揮發有機物於真空中移除。再將顯著水性餘留 液以.乙酸乙酯萃取，將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉） 及濃縮，即得黃色油狀（5 .4克，80%)，彼可予使 用而不必更進一步純化。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 2.1(s，3H)，5.5(br，2H)， 7.2(m，lH)，7.9(m，lH)， 8_.45(m，lH)，8.8(s，lH)〇 MS(ES) :M/Z(2M + H” 270.7; <：141119^6 + 11需要271.2。 製備例7 7 3一=平基一 6 —甲基一 6 — （3 —吡啶基）一 3 —氮雜1 —1 · 0〕己一2，4 一 —嗣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經漘部智慧財產局員工消費合作祍印髮
i) MnOj
令1一（3-吡啶基）一
乙酮腙（製備例 〇克’ 40 · 0毫莫耳）溶於二鸣烷（250毫升） 中’再將二氧化錳（6 · 4克，40 . 0毫莫耳）分次力[ $中F3 S家溧準（CKS):'!規格（2】0 X 297公釐）.333 1244481 Μ _J37____ 五、發明說明（331 ) 入，其後將飽和氫氧化鉀之乙醇溶液（2毫升）加入，繼 而將反應混合物於室溫下攪拌4小時，令其通過賽力特砂 藻土⑧墊中過濾。將濾液加至1 一苄基一 1 Η —吡咯一 2 , 5 -二酮（7 · 5克，40 · 0毫莫耳）中，再將反應混 合物於室溫下攪拌1 6小時，而後迴流7 2小時，繼而將 反應混合物於真空中濃縮，再令餘留物懸浮於甲醇中並予 過濾，即得白色固狀之標題化合物（3克，2 5%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 1.2(s，3H)，2.8(s，2H)， 4-6(s，2H)，7·1 - 7·6(πί，7Η)， 8·4 - 8.6(m，2H)。 MS(TSP) :Μ/Ζ(ΜΗ”293·0; Ci8H16n2〇2 + h 需要 293 · 1 。 — — — — — — — — — — — _ I I I I I I I t ·1111111- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
FSS家嘌爷（CNS)A丨規烙（2】〇χ 297公餐） -334- 1244481 A7 五、發明說明（332 ) 〇 · 69克，5 · 3毫莫耳）溶於二Df烷（30毫升）中 ，再將二氧化錳（0 · 85克，5 · 3毫莫耳）分次加入 ，其後將飽和氫氧化鉀之乙醇溶液（〇·5毫升）加入， 繼而將反應混合物於室溫下攪拌1·5小時，令其通過賽 力特矽藻土⑧墊中過濾。將1 一己基一 1H —吡咯一 2，5 一二酮（製備例56，0 . 48克，2 · 6毫莫耳）加至 一半之濾液中，再將反應混合物加熱至9 0 t 7小時， 而後冷卻至室溫1 6小時。繼而將反應混合物於迴流下加 熱1 6小時，再於室溫下攪拌7 2小時，其後於真空中濃 縮。再將反應混合物藉使用矽膠（3 〇克）進行色層分離 並以二氯甲烷·· 0 · 880氨（99 : [L)而後二氯甲院 ••甲醇·· 0 · 8 8 0氨（9 7 : 2 : 1 )洗提而予以純化 ，即得標題化合物（0 · 2 2克，2 9 % )。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印€ 012 78 8(m’3H) ’1·2-1·4(πί，6η)， 5 ( s，3 Η ) ，1 8 ( m，2 Η ) ，3 3 ( m，1 Η ) ，7 5 ( m，1 Η ) ，8 6 ( m ’ 2 Η ) 4 5 ( m，2 η 6 5 ( m，1 η 6 ( m ’ 1 Η ) 製備例7 A —甲某一 _3 —（3 —苯丙某）—β 3 —氮雜雙環〔3 · 4 ---------------------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 吡啶基） 酮 Ά t ·ϋ 丨Η 中 1¾ s 冢 ίϊ 雀（CNS)A!規格（210 X 297 公釐） '335 1244481 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印於 五·、發明說明（333)
令1 一（3 —吡啶基）一 1 一乙酮腙（製備例76， 〇 · 69克，5 · 3毫莫耳）溶於二鳄烷（30毫升）中 ，再將二氧化錳（〇 · 85克，5 · 3毫莫耳）分次加入 ’其後將飽和氫氧化鉀之乙醇溶液（〇 · 5毫升）加入， 繼而將反應混合物於室溫下攪拌1 · 5小時，令其通過賽 力特矽藻土⑧墊中過濾。將1一（3—苯丙基）一1H—吼 咯-2，5 —二酮（製備例80，0.57克，2.6毫 莫耳）加至一半之濾液中，再將反應混合物加熱至9 0 °C 7小時，而後冷卻至室溫1 6小時。繼而將反應混合物於 迴流下加熱1 6小時，再冷卻至室溫7 2小時，其後於真 空中濃縮。再將反應混合物藉於矽膠（3 0克）上進行色 層分離並以二氯甲烷·· 0 · 880氨（99 : 1)而後二 氯甲烷：甲醇：0 · 880氨（97 : 2 : 1)洗提而予 以純化，即得油狀之標題化合物（2 3 0毫克，2 8 % ) 〇 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 1.5(s，3H)，1.9(m，2H)， ί、用中® s家標举（CNS)A1規格（2】(ιx 297公釐） -336 - ---------------------訂---------線Ι^Γ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244481 A7 B7_ 五、發明說明（334 ) 2.6(m，2H)，2.75(s，2H)， {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 · 5 (m，2H) ，7 · 1 - 7 · 4 (m，6H) 7 · 6 5 ( m，1 Η )， 8.5 - 8.65(m，2H)。 製備例8 Ο 1 一（3 —苯丙基）一 1Η —吡咯一 2，5 —二酾·
β濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將3 —苯丙胺（79 . 0毫升，0 · 55莫耳）之甲 苯（5 0 0毫升）液於1小時期間逐滴加至已攪拌之馬來 酸酐（54 · 4克，0 · 55莫耳）之甲苯（1 · 5升） 液中。2小時後，將反應混合物過濾，再將所得白色固狀 物於真空中，於4 Ot：下乾燥1 6小時，邊攪拌邊令固狀 物溶於乙酸酐（2 · 0升）中，再於蒸汽浴中加熱。1 〇 分鐘後，將乙酸鈉（23克，0 · 27莫耳）加入。4小 時後，將乙酸酐於真空中移除，再將餘留黑色固狀物以不 飽和鹽水（4 0 0毫升）處理並以乙酸乙酯（3 X )萃取 ，而後將結合之有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液，其後鹽 水淸洗。再將有機層乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃 縮以得暗色固狀物。令粗製餘留物溶於二氯甲烷中，令其 通過大矽膠塞中並以二氯甲烷洗提以得桃紅色固狀物。繼 木心令it用中S S家丨票丰（CNS)rVl規烙（2.10 X 297公釐） -337- 1244481 Λ7 B7 五、發明說明（335 ) 而將此固狀物由異丙醚中予以再結晶，而後過濾及於真空 中，於4 0°C下乾燥，即得灰棕色固狀之標題化合物（ 6 9 · 6 克，5 9 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 1.95Cm，2H)，2.65(t，2H)， 3.55 (m，2H)，.6.65 (s，2H)， 7.1-7.2(m，3H)， 7.25-7.35 (m，2H)。 MS ( E S ) :M/Z(MH + )216; C13H13N〇2 + H 需要 2 1 6。 製備例8 1 6 -〔3 -（1H -苯並咪唑一 2 -基）苯基〕一 3 -己 基一 6-甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0]己一2 —酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ ϋ ·ϋ ϋ ί n ^ t · 1 am§ n n ϋ ·1 βϋ I 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將1 ，2 -二胺基苯（37毫克，0 · 34毫莫耳） 加至於室溫下之3 —（3 —己基一 6 —甲基一 2 —合氧基 線_. 本纸張&度適用中國國家螵準（CNS)A4規恪（210x 297公釐） -338 - 1244481 Α7 ---- Β7 五、發明說明（336 ) 一 3〜氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯甲亞胺酸 乙醋（製備例42，0 · 13克，0 · 34毫莫耳）之甲 ® ( 4毫升）液中，再將混合物於迴流下加熱1小時，而 後冷卻及於真空中濃縮。令餘留物溶於二氯甲烷（1 〇毫 升）中，再以1 0%水性碳酸鉀溶液（1 0毫升）淸洗。 繼而將水性層以二氯甲烷（2 X 8毫升）再萃取。再將結 合之有機層乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮，而後將粗製 餘留物藉於矽膠上進行色層分離並以己烷··乙酸乙酯（1 :1 .而後1 : 2 )洗提而予以純化，即得白色泡沫狀之標 題化合物（61毫克，47%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 〇.85(m，3H) ，1.0(s，3H)， 1·2 - 1.4(m，6H) ，1.5(m，2H)， 1.8(m，2H) ，2·1(ιώ，1η), 3.05 - 3.2(m，2H)， 3.35(m，lH) ，3·5(πί，ιη)， 7 · 1 5 - 7 · 3 5 ( m，4 H )， 7.6 - 7.8(m，3H) ，8.〇(d，lH)。 MS (ES)：M/Z(MH + ) 388.1 C25H29N3〇 + H需要 388 · 2。 製備例8 1 2 —（ 1 ’ 3——二合氧基—1 ，3 -二氫基一 2H —異吲 瞄一？ 一基）一 1 一乙磺醯氢 .:¾用中阀S家螵準（CNS):\.丨規格（210 X 297公堃).β39- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-II--I I I 訂--------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絜
+
1244481 _；_ B7 五、發明說明（337 ) Ο CH,COaK.
〇 CH,CO,H 令牛磺酸（8 · 0克，63 · 9毫莫耳）及乙酸鉀（ 6 · 7克’ 68 · 3毫莫耳）之乙酸懸浮液迴流1 5分鐘 。再將酞酸酐（10 · 1克，68 · 4毫莫耳）加入，而 後將溶液迴流3小時。繼而將反應冷卻至室溫，將固狀物 濾出，以冷乙酸淸洗，再於真空下，於1 〇 〇t下乾燥以 得白色固狀物。令固狀物（14 · 3克，54 · 7毫莫耳 )懸浮於甲苯（50毫升）中，再將五氯化磷（8 · 1 2 克，39 · 0毫莫耳）於氮下加入。繼而將反應混合物於 迴流下加熱1小時。而後再將另外之五氯化磷（8 · 1 2 克，3 9 · 0毫莫耳）加入，再將反應混合物迴流2 · 5 小時。繼而將棕色溶液由所形成之小量固狀物中傾析出， 而後於真空中濃縮，再將餘留物倒至冰：水（5 0 : 5 0 ’ 100毫升）上並予過濾。繼而將固狀物於真空中，於 4 5 °C下乾燥1 6小時，即得淡棕色固狀物（6 . 4克， 3 4%)。 製備例8 3 〔（特丁氧羰基）胺基〕（氯基）二合氧基一 λ6 —硫烷 上上士 Hi用中SS家缥進（CNS)A!規恪（210x 297公釐） -340- ------^---------------訂--------·線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 B7
五、發明說明（338 ) 〇=N Ο
S〇2CI
Ι-ΒϋΟΗ,ΟΗ,α, H3C
H,C so2ci 、將特丁醇（2 · 2克，34 · 0毫莫耳）加至已於氮 下，於0 °C下攪拌之異氰酸氯磺醯酯（2. 4克， 1 7 · 0毫莫耳）之無水二氯甲烷（1 〇毫升）溶液中。 再令反應混合物加溫至室溫並攪拌1 6小時，其後將溶劑 於真空中移除，即得絨毛白色固狀物。 製備例8 4 上_二（3 -胺苯基）一 3 — R甚一 6 —甲基一 3 —氮雜雙 還〔3· 1.0]己一？.一 as
Fe, CaCl2
經濟部智慧料產局員工消費合作社印製 令3 —己基一 6 —甲基一 6 —（3 —硝苯基）一 3 — 氮雜雙環〔3·1·〇〕己一2一酮（製備例， 6·3克’ 19·9毫莫耳）溶於乙醇（250毫升）中 ，再將鐵粉（8 · 5克，Q · 15莫耳），氯化鈣（ 〇 · 95克’ 8 · 6毫莫耳）及水（5〇毫升）加入。而 後將反應混合物迴流2小時，繼而將反應混合物冷卻至室 -341 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 A7 ___Β7 五、發明說明（339 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 溫，將氯化鈣（0 · 95克，8 · 6毫莫耳）加入，將反 應混合物迴流另1 6小時，再將反應混合物冷卻，過濾， 而後於真空中濃縮，令餘留物分界於二氯甲烷與水間並將 有機層分離出，再將水性層以二氯甲烷（3 X )萃取，繼 而將結合之萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮。即得 橙色固狀之標題化合物（5·72克，100%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 0 · 8 5 ( m，3 Η )， 1·2 - 1.4(m，9H)， 1.4 一 1.6(m，2H)， 2.05(m，lH) ，2·3(πι，1Η)， 3.1- 3.3(m，3H)， 3·6 - 3.7(m，2H)，6.5(d，lH)， 6.6 - 6·7(πι，2Η) ，7.05(t，lH) ο MS (ES):M/Z(MH + ) 287.1 C18H26N2〇+H需要287·2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 5 8 例 備 製 6 I 基 己 I 3 3 基 苯 羥 雙 雜 氮 I 3 I 基 甲 I 6 環 3 ο 己 2 嗣 i、i β中同S家揉準（CNS)A 1規恪（210 χ 297公爱) -342-
1244481 A7 B7 五、發明說明（340 )
令6—（3—胺苯基）一3—己基-6—甲基一3— 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 —酮（製備例84， 1 · 0克，3 · 5毫莫耳）溶於水性氫氯酸（2 · 5莫耳 濃度，3 · 5毫升）中，再冷卻至〇 °C，而後將亞硝酸鈉 (0 · 25克，3 · 6毫莫耳）之水（1毫升）溶液加至 反應混合物中並攪拌3 0分鐘，繼而使用固態碳酸鈉將反 應混合物中和，而後以水（5毫升）稀釋。再將反應混合 物加熱至6 0 °C 1小時，此期間有暗棕色油狀物於水性 層之頂端形成。將產物以二氯甲烷（5 0毫升）萃取，再 將有機萃取液乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮以得棕色油 狀物。繼而將粗製餘留物藉於矽膠（2 0克）上進行色層 分離並以乙酸乙酯：己烷（1: 1)洗提而予以純化，即 得標題化合物（0 · 3 4克，3 4 % )。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0 . 8 5 ( m，3 Η )， 1·2 — 1.4(m，9H)， 1·4—1·6(ιη，2Η) 5 2 . ι ( m » 1 Η )， 2.4(m，lH) ，3·1 — 3.4(m，3H), "l 家洋嚷規格（21〇x 297 公餐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印-¾ -343· A7 1244481 ____B7 _ 五、發明說明（341 ) •3·65(ιπ，1Η)， 6·7 - 6·8(ιώ，2Η)， 6.9(s，lH)，7.15(t，lH)。 MS ( E S ) :M/Z(MH” 288.2; C18H25N〇2+H需要288·2。 製備例8 6 4 一溴基苯磺酸一 2 —環己氧基乙酯
將4 一溴基苯磺醯氯（7 · 87克，3 1毫莫耳）於 0°C下，於氮下加至2 —環己氧基一 1 一丙醇（4 · 0克 ，28毫莫耳）之三乙胺（5 · 8毫升）及二氯甲烷（ 2 5 0毫升）溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌1 6 小時’而後將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液，水及 鹽水（各1 0 0毫升）淸洗，並予乾燥（硫酸鎂）及於真 空中濃縮以得粗製產物。再將其藉矽石（2 0 0克）柱色 層分離並使用己烷：乙酸乙酯（6 : 1至1 : 1)進行梯 度洗提而予以純化，即得白色結晶固狀之標題化合物（ 8 · 0 克，8 0 % )。 NMRCCDCls)^： 1 · 1 — 1 · 8 ( m，1 4 Η )， 屮 SS 家漂準（CNS)A-!規烙（210x297 公餐） ---------------------訂-----I----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智¾財產局員工消費合作社印,¾ -344- 1244481 A7 ~------ 五、發明說明（乂2 ) 3·2(γπ，2Η)，3.65(t，2H)， 4 · 1 5 ( t，2 Η )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·6 - 7.9(m，4H)。
Ms (熱噴霧）：M/Z〔MH+〕362.9; Cl4Hl97 9 Br〇4S+H 需要 363 · 0。 Μ 8 7 1二環己氬甚一 1 一碘基乙烷
將碘化鈉（90毫克，〇 · 6毫莫耳）加至4 一溴基 苯磺酸2 -環己氧基乙酯（製備例86，120毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印，¾ 〇 · 3毫莫耳）之丙酮（5毫升）溶液中，再令反應混合 物於室溫下攪拌1 8小時。而後將另一當量碘化鈉加入， 再將反應混合物於室溫下攪拌另1 8小時，其後將反應混 合物加熱至8 0 °C 5小時，再將所得沈澱物過濾，將滅 液以水（1 00毫升）稀釋並以二氯甲烷（1 〇〇毫升） 萃取。而後將萃取液以鹽水（1 〇 〇毫升）淸洗，乾燥（ 硫酸錶）及於真空中濃縮，即得無色油狀之標題化合物（ 5 0 毫克 ’ 6 0 % )。 NMR(CDCl3) 1 · 1 — 1 ·9 (m，iiH) ，3.1(t’2H)，3.7(t，2H)。 -345- Φ :¾ s 家螵雀（CNS):V!規格（210 X 297 公餐） A7 1244481 ___ D7__ 五、發明說明（343 ) 製備例8 8 1 一〔 （E) - 3 -溴某一]一丙烯某〕環己烷
將三溴化磷（1·40毫升，15毫莫耳）於室溫下 ，於氮氣層下逐滴加至已攪拌之（E ) - 3 -環己基一 2 一丙嫌一 1 一醇（A· G. M. Barrett et al，Tetrahedron, 1996, H 1 5325 ) ，（1.47克，10.5毫莫耳）之乙醚（ 20毫升）及吡啶（1毫升）溶液中。16小時後，將反 應混合物小心倒至冰水（1 〇 〇毫升）上並以乙醚（ 1 〇 〇毫升）萃取。再將萃取液以飽和水性碳酸氫鈉溶液 (1 0 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮以 得粗製產物，繼而將其藉矽石（2 0克）柱色層分離並以 己烷：乙酸乙酯（4 : 1 )洗提而予以純化，即得無色油 狀之標題化合物（1 · 3克，61%)。 N M R ( C D C 1 a ) ά ： 0·8 - 1.4(m，6H)， 1·6-1·8(πί，4Η) ，2.0(m，lH)， 3 . 9 5 ( d > 2 Η ) ，5.6-5. 8(m，2H) ο MS (熱噴霧）：M/Z〔MH+〕203.3; C9H1579Br+H需要203.0。 ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印1¾ 夂义t 屮中FSS家谭浥<CNS)A !規烙（21〇χ 297公釐） -346- 1244481 Α7 Β7 五、發明說明（344 ) 製備例8 9 i 一溴基苯磺酸（苄氣基）乙酯
<請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2 —苄氧基乙醇（3 · 0克，19 · 7毫莫耳）之 三乙胺（3克，29 · 6毫莫耳）溶液於（^艺下，於氮下 逐滴加至4 一溴基苯磺醯氯（5 ·· 5克，21 · 7毫莫耳： )之二氯甲烷（1 5毫升）溶液中。再將所得混合物於室 溫下攪拌1 6小時，而後將水（3毫升）加至反應混合物 中，繼而將結合之混合物倒至水（1 〇〇毫升）上，並將 產物以二氯甲烷萃取，而後將有機層重覆以水繼而飽和水 性碳酸氫鈉溶液淸洗，其後乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃 縮，即得白色固狀之標題化合物（6 · 9克，94%)。 NMR(CDCl3)5:3.65(m，2H)， 4.2(m，2H) ，4.45(s，2H)， 7 · 2 ( m，2 Η )， 7·25- 7.35(m，3H)， 經濟部智慧財產局員工;$· f合作社印，¾ 7 . 6 ( d > 2 Η )，7.8(d，2H)。 mm m 9 o J 一 〔一（ 2 —碘乙氣某）甲某1 苯
:¾用中家螵準（CNSM.!規格（2·ΐ〇χ 297公餐) -347 - 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（345 ) 將碘化鈉（5 · 84克，39 · 〇毫莫耳）加至4 一 溴基苯磺酸（苄氧基）乙酯（製備例89，6 · 92克， 19 · 5毫莫耳）之丙酮（60毫升）溶液中，再將反應 混合物於室溫下攪拌1 6小時，而後將所得沈澱物過濾器 ，將濾液於真空中濃縮。繼而令粗製餘留物溶於二氯甲烷 中並以水性硫代硫酸鈉溶液繼而以水（2 X 6 0毫升）淸 洗。再將有機層乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得淡 棕色油狀之標題化合物（4 . 5克，88%)。 NMR(CDCl3)5:3.25(t，2H)， 3.75(t，2H)，4.6(s，2H)。 製備例9 1 4 一溴基苯磺酸一 3 —環己基一 3 —合氧基丙醋
將矽石（5 0毫克）及氯基鉻酸吡啶（2 0毫克， 〇 . 〇9毫莫耳）加至4 一溴基苯磺酸（S) — 3 -環己 基一 3 — 經丙醋（J. A. Werner et al，J. Org. Chem·，1996, 泛丄，587 ) (40毫克，0 · 106毫莫耳）之二氯甲烷（ 3毫升）溶液中，再令反應混合物於室溫下攪拌1 6小時 。而後令反應混合物接受直接矽石（5克）柱色層分離並 中？3!3家缥单(CNS)A-l im (210 χ 297 ) - 348 - -----1------·如·0, §§0 ·1 —9 H ϋ ϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244481 Α7 Β7 五_ :發明說明（346 ) 洗提，即得黃色固狀之標題 以二氯甲烷：己烷（4 : 1 化合物（38毫克，96%)。 NMR(CDC13)5： 1·1 - 1.9(m，l〇H)， 2.3(m，lH)，2.85(m，2H) 4 · 3 ( m，2 Η )， 7.7 — 7.85(m，4H)。 製備例9 2 4 一溴基苯磺酸一 2 —金剛基乙酯
0H Ο 〇 \\//
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將4一溴基苯磺醯氯（8. 溫下加至1 一金剛基乙醇（5 · 8克，32毫莫耳）之三 乙胺（6 · 7毫升）及二氯甲烷（50毫升）溶液中。再 將溶液攪拌1 6小時，以水性氫氯酸（2莫耳濃度， 經濟部智慧^產局員工消費合作社印—s 1 0 0毫升）稀釋並以二氯甲烷（1 0 0毫升）萃取《而 後將萃取液以飽和水性碳酸氫鈉溶液（1 〇 〇毫升）及鹽 水（1 00毫升）淸洗，並予乾燥（硫酸鎂）及於真空中 濃縮，即得白色結晶固狀之標題化合物（1 1 · 2克， 8 8%)。 NMR(CDC13)(5： 义家螵准（CNS)A-!規洛（21〇χ 297 公釐） -349- 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（347 ) 1.65(d，3H)，2·0(2，3Η)， 4·1"，2Η)，7·6 — 7·8(πι，4Η)。 MS(熱噴霧）：Μ/Ζ〔ΜΗ+〕416·3; (^181123793 1'〇38 + 1^114需要4 16 · 1 。 mm m 9 3 1一金剛基一2—碘基乙烷
將碘化鈉（0 · 75克，5毫莫耳）加至4 一溴基苯 磺酸一 2 -金剛基乙酯（製備例92，1 · 0克，2 · 5 毫莫耳）之丙酮（2 5毫升）溶液中，再令反應混合物於 室溫下攪拌7 2小時，而後將所得沈澱物過濾，將濾液以 水（1 0 0毫升）稀釋並以二氯甲烷（1 00毫升）萃取 。再將萃取液以鹽水（1 〇 〇毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂 )及於真空中濃縮，即得白色結晶固狀之標題化合物（ 〇 · 5 4 克，7 5 % )。 N M R ( C D C 1 3 ): 1.4 — 1.8(m，15H)， 1.95(t，2H)，3.1(t，2H)。 ------：-----------1--丨訂·-----I—線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 用中 S g 家3 准（CNS)A 丨規格（210 χ 297 公 t ) - 350 - 1244481 Α7 ____— Β7 __五、發明說明（348 ) 製備例9 4 外向一 〔6 - ( 3 —胺苯基）一 3 —己基一 3 —氮雜雙環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印-¾ ο 6 醇 甲 i~\ 基
e ΪΗ 將氫化鋰鋁（1莫耳濃度之四氫咲喃溶液’ 2 1 8微 升，0 · 218毫莫耳）於1〇分鐘期間逐滴加至於 一 1 0°C下，於氮下之6 —（3 —胺苯基）一3 —己基一 2，4 一二合氧基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 一羧酸甲酯（製備例95 ’ 25毫克，0 · 0726毫莫 耳）之無水四氫呋喃（1毫升）溶液中。再令反應加溫至 室溫，而後於迴流下加熱1 8小時。繼而將已冷卻之反應 倒1至氫氯酸（2莫耳濃度，5毫升）中，而後以水性氫氧 化鈉（2莫耳濃度，1 0毫升）鹼化。再將混合物以乙酸 乙酯（2 X 2 5毫升）萃取，將有機層以鹽水（2 5毫升 )淸洗’結合並予乾燥（硫酸鎂）。繼而將有機萃取液於 真空中濃縮，而後於Merck 2 30· 400矽膠（7克）上進行色 層分離並以乙酸乙酯：2莫耳濃度氨之乙醇液（1 9 7 : 3)洗提，即得無色油狀之期望產物（15毫克，71% — — — — — — — — — I — · I I I I I I I ^ « — — — — — — I— 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 义，家缥準（CNSM.丨規格（：π()χ 297公雙） 351 - 1244481 B7___ 五、發明說明（349 ) )° NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 1.20 - 1.40(m，6H)， 1 · 5 0 ( m，2 Η )，1 · 8 5 ( b r s，2 Η ) ，2.50(t，2H)， 2 . 6 0 ( b r d，2H)， 3.40(d，2H) ，4.10(s，2H)， 6 · 5 0 ( d，1 H )， 6 . 6 0 ( b r s，lH)， 6.65(d，lH) ，7.05(dd，lH)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ+)289·1; C18H28N2〇+H需要289.4 製備例9 5 外向 6 —（3 —胺苯基）一 3 —己基一 2，4 一二合氣 基一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—羧酸甲酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印於
Hex 將鐵粉（6 8毫克，1 ·
2 鈣 化 氯 後 而 \)/ 耳 莫 毫 二 Ί 屮 S S 家洋准（CNS):'-】規烙（21〇 X 297 公S ) . 352 - 1244481 五、發明說明（35Q) 8毫克，0 · 067毫莫耳）加至3 -己基一 6 —（3 -硝苯基）一 2 ’ 4 一二合氧基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己院一 6 —殘酸甲酯（製備例9 6 ’ 5 0毫克， 0 · 134毫莫耳）之乙醇（4 · 3毫升）及水（0 · 8 毫升）溶液中，再將反應於迴流下加熱6小時，繼而冷卻 ，而後通過賽力特矽藻土 TM中同時以乙酸乙酯（5 0毫升 )淸洗而予過濾。再將濾液濃縮，而後於Merck 230-400矽 膠（1 0克）上進行色層分離並以乙酸乙酯：己烷（40 :60)洗提，即得淡黃色半固狀之期望產物（26毫克 ，5 6 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I)
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\)y H 61 9 例 備 向 內 及 向 外 61 I 基 己 環 雙 雜 氮 I 3 I 基 氧 合 3 基 苯 硝 酸 羧 I 6 I 烷 己 乂、'么之家茂進（CNSM」規烙（2】〇χ297公釐） .353- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印，¾ 1244481 A7 _B7 五、發明說明（351 )
將2 —重氮一 2 —（3 -硝苯基）乙酸甲酯（製備例 97，100毫克，0 · 452毫莫耳）加至於氮下之已 攪拌之1一己基一 1H -吡咯一 2，5 —二酮（製備例 56，123毫克，〇 · 678毫莫耳）之1 ，4 一二鸣 烷（2毫升）溶液中，再將反應混合物於迴流下加熱4 8 小時。而後將已冷卻之混合物於真空中濃縮，再將餘留物 於Merck 230-400矽膠（2 0克）上進行色層分離並以乙酸 乙酯：己烷（15:85而後30:70)洗提以得兩種 異構體環丙烷之混合物（140毫克）。而後將彼等藉製 備性高效能液體色層分離法（狀況2 )予以分離，即依次 洗提出白色固狀之內向異構體（30毫克，12%)，一 些混合溶離份（4 0毫克，1 6%)，其後白色固狀之外 向異構體（60毫克，24%)。 NMR(CDC13，游離鹼內向異構體之選定資料）： 0.50(tt，2H)，0.80(t，3H)， 0·85 - 1·15(ιώ，6Η)， 2.9〇(t，2H)，3.30(s，2H)， 3.70(s，3H)，7.50(dd，lH) ， ---------------------訂---------線 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 厶乂，ϋ屮中^阁家揉退（CNS)；U規格（2】0 x 297公坌） •354- 1244481 A7 ____B7 五、發明說明（352 ) 7.65(d，lH) ，8.20(br s，2H) ο MS (電噴霧）：M/Z (MH+) 375 ; C19H22N2〇6 + H 需要 3 7 5 NMR (CD C Is，游離鹼外向異構體之選定資料）： 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 1·25 - 1.35(m，6H)， 1 · 5 0 ( m，2 Η )，3 · 0 0 ( s，2 Η )， 3.40(t，2H)，3.70(s，3H)， 7.60(dd，lH) ，7.80(d，lH)， 8 . 2 0 ( b r d，lH)， 8 . 3 0 ( b r s，lH)° MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 375 ; C19H22N2〇6 + H 需要 3 7 5 製備例9 7 2 —重氮基一 2 —（ 3 —硝苯基）乙酸甲酯 UK — 388510 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印⑤
•355- 中013家標進（CNSM·!規烙（2】〇χ 297公釐） 1244481 經濟部智慧时產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（353 ) 將4 一乙醯胺基苯磺醯重氮（4 · 81克，20 . 0 毫莫耳）之無水乙腈（5毫升）溶液一次地加至2 -（ 3 一硝苯基）乙酸甲醋（C· Abell et al，J. Chem. Soc·，Perkin Trans. 1, 1 994, 1997 ; 3 · 1 3 克，1 6 · 0 毫莫耳）及 1 ，8 -二氮雜雙環〔5.4· 〇〕十一碳一 7 -烯（ 7 · 18毫升，7 · 31克，48 · 0毫莫耳）之無水乙 腈（3 5毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下，於氮 下攪拌4 8小時，其後倒至水（3 0 0毫升）中，繼而將 所得沈澱物藉過濾法收集並以水（5 0毫升）及於甲醇（ 5 0毫升）淸洗，即得橙/黃色固狀之期望產物（ 2 · 6 0 克，7 4 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 3.90(s，3H) ，7.60(dd，lH)， 7 . 8 5 ( b r d，lH)， 8 . 0 0 ( b r d，lH)， 8 . 4 0 ( b r s，lH)。 製備例9 8 外向一 3 — 〔3—己基一 6 — （甲氧基甲某）一 3 —氮IL 雙環〔3 . 1 . 0 ]己一 6 —基〕苯胺 丨—丨丨丨丨 II 丨— — 丨 — 11 — 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 十、:·氏&叉度遺用中S S家標準（CNSW現烙（2〗0 X 297公釐） -356- 1244481 AT B7 五、發明說明（354 )
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將鐵粉（2 5毫克，〇 · 4 3 5毫莫耳）而後氯化鈣 (3毫克，〇 · 24毫莫耳）加至〔3 -己基一 6 -（3 一硝苯基）一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6-基〕 甲基甲基醚（製備例99，16毫克，0 · 048毫莫耳 )之乙醇（1· 5毫升）及水（0·3毫升）溶液中。再 將反應混合物於迴流下加熱6小時，冷卻，而後通過賽力 特矽藻±TM中同時以乙酸乙酯淸洗而予過濾。將濾液於真 空中濃縮，繼而於Merck 230-400篩目矽膠（7克）上進行 色層分離並以乙酸乙酯：己烷：2莫耳濃度氨之己烷液（ 50:49:1而後99:0:1)洗提而予以純化，即 得淡黃色油狀之期望產物（1 1毫克，76%) ° NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 1.20-1.50(m，8H)， 1 . 8 5 ( b r s，2H)， 2 · 4 5 ( t，2 H )， 2 . 7 0 ( b r d，2H)， 3.20(d，2H) ，3.30(s’3H)， ί、紙孓义次遗用中0S家標準（CNS)A·丨現格（2】〇χ 297公釐） -357- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244481
A7 B7 五、發明說明（355) 4.05(s，2H)， 6 . 5 0 ( b r d，iH)， 6 . 7 0 ( b r s，！H)， 6.75"，H)，7.05(dd，lH)。 MS (熱噴霧）：M/Z(MH + )3q3; Ci9H3〇N2〇 + H 需要 3 〇 3 製備例9 9 外向一〔,—3 --5 ,基一 6 -（3 -硝茏芩）一 3 一氮雜雙^ 〔3 · 1 · 0〕己一 6 —某]甲基甲基驗
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Hex Hex 將〔3 -己基一 6 -（ 3 -硝苯基）一 3 一氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕甲醇（製備1〇〇 ，毫 克，0 · 160毫莫耳）之無水四氫呋喃（ϊ毫升）溶液 於1 0分鐘期間逐滴加至於氮下之氫化鈉（以無水戊烷淸 洗之6 0%油分散液）中，再將反應於室溫下攪拌1小時 ，於冰水浴中冷卻，再將硫酸二甲酯（1 8微升，2 4毫 克，〇 · 1 9 2毫莫耳）加入，而後令反應混合物徐緩力口 溫至室溫，於室溫下攪拌1 6小時，其後藉將水（5毫升 )逐滴加入以令反應中止。繼而令反應混合物分界於乙酸 用屮® S家幃嚷（CNS)A4规烙（210x297公釐） -358- -------^-------i丨丨_丨_丨訂---------線 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 B7 五、發明說明（356 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 乙醋（2 5毫升）與碳酸鈉（2 5毫升）間。再將分離出 之水性層以乙酸乙酯（2 5毫升）萃取，將有機萃取液以 鹽水（2 5毫升）淸洗，繼而將結合之有機萃取液乾燥（ 硫酸鎂）及於真空中濃縮。而後將餘留於Merck 2 3 0-4 00篩 目矽膠上進行色層分離並以乙酸乙酯：己烷：2莫耳濃度 氨之乙醇液（20 : 79 : 1而後40 : 49 : 1)洗提 而予以純化，即得淡黃色油狀之期望產物（1 6毫克， 3 0%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 〇 · 9 0 ( m，3 Η )， 1·25-1·45(πι，8Η)， 1 . 9 0 ( b r s，2H)， 2 · 4 5 ( t，2 H )， 2 . 7 0 ( b r d，2H)， 3.20(d，2H)，3.30(s，3H)， 4.15(s，2H)，7.40(dd，lH) ’ 7 · 6 5 ( d，1 H )， 8.05( br d，lH)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印—s 8 . 1 5 ( b r s，lH)° MS (熱噴霧）：M/Z (MH + ) 333 ; C19H28N2〇3 + H 需要 3 3 3 製備例1 0 0 外向-ί 3 -己基—6 — (3-硝苯基）一3 -麗雜雙環 •i、·t #用中國S家$嗥（CNS):'·!規格（2】〇 X 297公釐） -359- A7 1244481 _ B7 五、發明說明（357 ) 〔3·1·0]己一6—基〕甲醇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將甲硼烷（1莫耳濃度之四氫呋喃溶液，2 · 14毫 升，2 · 14毫莫耳）於30分鐘期間逐滴加至已於氮下 ，於冰水浴中冷卻之3 -己基一 6 -（3 —硝苯基）一 2 ，4 一二合氧基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己烷一 6 一羧酸甲酯（製備例96，200毫克，0 · 534毫莫 耳）之無水四氫呋喃（1毫升）溶液中。再令反應混合物 加溫至室溫，而後於迴流下加熱1小時。繼而藉將甲醇小 心加入以令混合物之反應中止，而後於迴流下加熱1 6小 時，再將反應冷卻，將溶劑於真空中移除。繼而將另外之 甲醇加入，將混合物於迴流下加熱1 6小時，而後將溶劑 再度於真空中移除，且此過程乃再重覆兩次，再將餘留物 於Merck 230-400篩目矽膠（2 5克）上進行色層分離並以 乙酸乙酯：己烷：2莫耳濃度氨之乙醇液（40 : 59 : 1 )洗提而予以純化，即得淡黃色固狀之期望產物（ 1 1 3 毫克，6 6 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 〇 · 9 0 ( m，3 Η )， 1·20- 1·40(πι，6Η)， 夂S ιΗ 中 S S 家缥准（CNS):\ 丨銳烙（21〇χ 297 公t ) _ 360 - 1244481 A7 _ B7__ 五、發明說明（358 ) 1 · 5 0 ( m，2 Η )， 1 . 9 Ο ( b r s，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 · 5 0 ( t，2 H )， 2 . 6 5 ( b r d，2H)， 3.45( d，2H) ，4.20(s，2H)， 7.45(dd，lH) ，7.65(d，lH)， 8 . 0 5 ( b r d，lH)， 8 . 1 5 ( b r s，lH)〇 MS (熱噴霧）：M/Z (MH + ) 319 ; C18H26N2〇3 + H 需要 3 1 9 製備例1 0 1 3-〔3 — 己基一 6 —（2 ，2，2 —三氟乙基）一3-氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一 6 -基〕苯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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Hex 於裝備有溫度計及迴流冷凝器之乾燥，以氮沖洗之燒 瓶內，令3 —己基一6 -（3-胺苯基）一6 -（2，2 ，2 -三氟乙基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 2 ，4_二酮（製備例102 ，170毫克，0 · 46毫莫 父，:Ui屮中國S家缥准（CNS)A-!規烙（210 X 297公釐) .361 - 1244481 A7 ___ B7 五、發明說明（359 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) S)溶於無水四氫呋喃（5毫升）中，再將淡橙色溶液於 冰/甲醇浴中冷卻至一 1 2 1，而後邊保持內溫低於 一 1 〇°c邊將氫化鋰鋁（1莫耳濃度之四氫呋喃溶液， 0 · 9毫升，〇 · 9毫莫耳）逐滴加入，一旦完全加入後 ，令紅-橙色、混合物加溫至室溫，其後於迴流下加熱 1 · 5小時。繼而令混合物冷卻至室溫，再藉將水性氫氯 酸（2莫耳濃度）小心加入直至氫停止釋出爲止以令餘留 氫化鋰鋁之反應中止。而後使用飽和碳酸氫鈉溶液將混合 物中和，並以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取。再將結合 之有機萃取液以鹽水（1 〇毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂） ，過濾及將溶劑於真空中移除，即得淡棕色膠狀之產物（ 1 4 5 毫克，9 3 % )。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0.80 - 0.95 (m，3H)， 1.20 - 1.45(m，8H)， 1.45 - 1.60(m，2H)， 2.40(t，2H) ，2.60(d，2H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 3 . 1 0 ( Q 5 2 Η )，3.20(d，2H)， 3.60(br，2H) ，6.50(d，lH)， 6.60(s，lH) ，6.65(d，lH)， 7.05(t，lH)。 MS (電噴霧）：M/Z (MH+) 341 ·4; Cl9H27F3N2 + H需要3 4 1 · 4。 :¾ 闲中® 國家標 * (CNSM·丨規洛 <210 x 297 公堃) -362- 1244481 A7 _______Β7___五、發明說明（360 ) 製備例1 0 2 卩一己基一 6 —（ 3 -胺苯基）一 6 — ( 2，2，2 -三 氩Λ基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1.0]己一 2，4 一二
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He 6 ο ,， 耳 2 2 莫 ， I 毫 2 己 5 ( ) 4 I ο . 入 中加 >下 升溫 毫室 5 於 1 ) C 耳 醇莫 乙毫 於 ο 溶 · ) 4 粉 鐵 將 再 克 毫 5 2 2 克 毫 ο 5 /IV 鈣 化 氯 將 後 其 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，ο · 45毫莫耳）之水（2毫升）溶液加入，再將已強 烈攪拌之混合物於迴流下加熱2小時，而後冷卻至室溫， 繼而通過矽石墊中過濾。再將溶劑於真空中移除，令濾液 溶於二氯甲院中，而後通過Whatman anotop 1〇 piusTM筒中 過濾。繼而將有機混合物於真空中濃縮，即得棕色膠狀產 物（170 毫克，100%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 0·80-0·95(ηι，3Η) ’ 1.20-1.35(m，6H) ’ 1.45-1. 60 (m，2H)， — — — — — — — — — — — ·1111111 ·11111111 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用中SS家洋輋（CNS)A!蜆格（2U)X 297公釐）-363 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印，¾ 1244481 〜 ____ 五、發明說明（361 ) 2.55(q，2H)，2.80(s，2H)， 3·45"，2Η)，2·75(寬 s，2H)， 6.55(d，lH) ，6.65(s，lH)， 6.70(d，lH)，7.1〇(t，lH) 〇 MS (熱噴霧—）- M/ Z (MNH4 + ) 386 . 5 ; Cl9H23F3N2〇2 + NH4需要3 8 6 . 4 製備例1 0 3 一3 —己基-6 —（3 —硝苯某）一 ft — ，2—三 氟乙基）一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 〇ir_2，4 - 一
令3，3，3 -三氟基一 1 一（3 —硝苯基）〜工一 丙酮腙（製備例104，150毫克，〇 · 6毫莫耳）溶 於二哼烷‘（1 〇毫升）中，再將二氧化錳（6 〇 〇毫克， 7·1毫莫耳）於室溫下一次地加入。攪拌30分鐘後， 令反應混合物通過ArbocelTM中而直接過濾至含已攪拌之1 一己基一 1H —吡略一 2，5 -二酮（製備例56，44 毫克，0 · 2毫莫耳）之二鸣烷（1 〇毫升）溶液之燒瓶 中，將濾墊更進一步以二哼烷（4 0毫升）淸洗，亦予力口 _______________ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
夂，氏:¾、忠.:¾用中ra固家標準（CNSM-丨規格（2】〇χ297公釐〉 -364- 1244481 A7 B7 五、發明說明（362) 入反應混合物中，再將所得琥珀-黃色溶液於室溫下攪拌 1 6小時。繼而將無色混合物於迴流下加熱1小時，其後 冷卻至室溫於真空中濃縮。再將餘留物藉於矽膠（1 0克 )上進行色層分離並以己烷：乙醚（2 : 1 )洗提而予以 純化，即得白色固狀之產物（178毫克，74%)。 N M R (選定之資料）： 0.85-0.95 (m，3H)， 1·25-1·35(ιη，6Η)， 1.50 - 1.65(m，2H)， 2.60(q，2H)，2.90(s，2H)， 3.40 - 3.55(t，2H)， 7.60(t，lH)，7.75(d，lH)， 8.20(d，lH) ，8.30(s，1H)。 MS ( A P C I ) :M/Z (M - H” 397 . 0 ; Cl9H2lF3N2〇4 一 H需要 3 9 7 · 4。 製備例1 0 4 3，3，3 —三氟基一 1 一（3 -硝苯基）一 1 一丙酮腙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
令3，3，3 -三氟基一 1 一（3 -硝苯基）一 1 一 丙酮（S〇v. Prog. Chem. (Engl. Transl·)，1966，32_, 7 4 5， 上一乐H逯用中闽S家標進（CNS)A-!規格（210 X 297公釐）-305 - 1244481 B7 五、發明說明（363 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 · 8克，7 · 72毫莫耳）溶於四氫呋喃（1〇毫升） 中，再將單水合肼（〇 · 56毫升，11 · 58毫莫耳） 於室溫下逐滴加入，而後將反應混合物於室溫下攪拌1小 時，繼而於迴流下加熱4 0分鐘，再將反應混合物於真空 中濃縮，而後將餘留物以水（1 0毫升）處理以二氯甲院 (4 X 1 〇毫升）萃取。繼而將有機萃取液於真空中濃縮 ，再將餘留物藉於砂膠（1 00克）上進行色層分離並以 二氯甲烷：己烷（1 : 1而後2 : 1)洗提而予以純化， 即得琥珀色膠狀之產物（159毫克，8%)。 NMR(CDC13，游離鹼之選定資料）： 3 · 5 5 ( q，2 Η )， 5 . 9 5 ( b r s，2H)， 7.55(t，lH)，8.00(d，lH)， 8.15(d，lH)，8.55(s，lH)。 MS (電噴霧）：M/Z (M - H + ) 246. 1 ; C9H8F3N3〇2 — H需要 246.2。 mmm1 〇 5 經濟部智慧財產扃員工消費合作社印发 $向二6-（3-胺苯基）一3—己基一3一氮雜雙環〔 2 · 1 _ · 0〕己一 6 -腈 財關家鮮（CNS)A !規烙（21ϋχ 297公餐） 1244481 A7 B7 五、發明說明（364 )
將鐵粉（6毫克，Ο · 096毫莫耳）而後氯化鈣（ 0 · 6毫克，0 · 0048毫莫耳）加至3 —己基一 6 -(3 -硝苯基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 — 腈（製備例106，3毫克，0 · 0096毫莫耳）之乙 醇（1毫升）及水（0 · 2毫升）溶液中，再將反應於迴 流下加熱6小時，繼而冷卻，而後通過賽力特矽藻土 TM中 同時以乙酸乙酯（5 0毫升）淸洗而予過濾。再將濾液於真 空中濃縮，即得淡黃色油狀之期望產物（1 . 7毫克， 6 3%)。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 1·25-1·35(ιη，6Η)， 1.45(m，2H)，2.20(m，2H)， 2.45(m，2H) ，2.85(m，2H)， 3 · 2 0 ( m，2 H )， 6.50 - 6.60(m，2H)， 6 . 7 0 ( b r s，lH)， 7.1〇（dd，lH)° 乂 '」£用 + 家浮準（CNS):V!規格（210x297 ) . 357 . ---------崎 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 Λ7 B7 五、發明說明{365 ) MS (熱噴霧）：M/Z (M+) 283 iH25N3需要283·2 2
C 一己基 6 3 -硝苯基）一 3 -氮雜雙擐「 0〕己一 6 —腈
(CH2)5CH3 r^SCNH)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印；^ 將3 -己基一 6 —（3 —硝苯基）一 3 —氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己一 6醛（製備例107，9毫克， 0·028毫莫耳）及二苯基硫亞胺單水合物（12·5 毫克，0 · 057毫莫耳）之無水苯（1毫升）溶液於迴 流下於氮下加熱2 4小時。再將溶劑於真空中移除，而後 將餘留物於Merck 230-400篩目矽膠（5克）上進行色層分 離並以乙酸乙酯：己烷（30:70而後50:50)洗 提而予以純化，即得淡黃色油狀之期望產物（3毫克， 3 4%)。 NMR (CDC 13，游離鹼之選定資料）： 〇 · 9 0 ( m，3 Η )， 1.20— 1·4 5(γπ，6Η)， .:¾用中闷S家谭:H (CNS)A-丨規格（210 χ 297公釐) · 368 - 1244481 __B7_ 五、發明說明（366 ) 1.50(m，2H，2.25(m，2H)， 2.55(m，2H) ，2.80(m，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.35(m，2H) ，7.5(dd，lH)， 7 · 8 0 ( d，1 H )， 8.05 ( b r s，1 H )， 8 . 1 5 ( b r d，lH)° MS (熱噴霧）：M/Z (MH + ) 314. 2 ; C18H23N3〇2 + H 需要 3 1 4 · 2 製備例1 0 7 外向一 3 —己基一 6 -（3 —硝苯基）一 3 —氮雜雙環ί 3 . 1 . 0〕己一6 -醛
DMSO, EtjN· pySOj (TO „ ㈣坪 經濟部智慧討產局員工消費合作社印.灰 將無水三乙胺（131微升，0 · 941毫莫耳）其 後將三氧化硫—吡啶錯合物（75毫克，0 · 471毫莫 耳）之無水二甲亞硕（0 · 7毫升）溶液加至〔3 —己基 —6 -（3-硝苯基）—3 -氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己 —6 -基〕甲醇（製備例100 ，50毫克，0 · 157 毫莫耳）之無水二甲亞砸（1毫升）溶液中。再將反應混 :J 用中 g 國家漂準（CNSM !規絡（210 X 297 公釐) .369 - 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印，¾ Λ7 B7 五、發萌說明（367 ) 合物於室溫下於氮下攪拌4 0小時，其後倒至二氯甲烷（ 2 5毫升）中，再以水性飽和碳酸氫鈉溶液（2 0毫升） 鹼化。繼而將已分離之水性層以二氯甲烷（2 0毫升）萃 取，再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃 縮，即得淡黃色油狀之期望產物（9毫克，1 8 % )。 NMR(CDC13,游離鹼之選定資料）： 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 1.20 - 1.40(m，6H)， 1 · 5 0 ( m，2 Η )， 2 . 0 5 ( b r s，2H)， 2·55 - 2.60(m，4H)， 3.15(d，2H)，7.45(dd，lH)， 7 · 7 0 ( d，1 H )， 8 . 0 5 ( b r d，lH)， 8 . 1 5 ( b r s，lH)， 9 · 4 0 ( s，1 H ) 〇 製備例]Π ft ' N —丨〔6 —（3—胺苯某）一·？ 一己基一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1·〇]己一 6 —某1甲某丨乙醯胺 --------------------丨訂--------- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 弋:·ξ ΐ 中® 國家標m (CNS)rVl 規格（2U) X 297 公餐)-370- 1244481 Α7Β7 五、發明說明（368 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將鐵粉（120毫克，2· 15毫莫耳）及氯化鈣（ 16毫克，0 · 14毫莫耳）加至N - {3 -己基一 6 - (3 —硝苯基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 — 基〕甲基}乙醯胺（製備例1 09，84毫克’ 0 · 234毫莫耳）之乙醇（4毫升）及水（1毫升）溶 液中。再將混合物攪拌，而後於迴流下加熱1 j{小時’其 後令其冷卻並通過賽力特矽藻土 同時以熱乙醇淸洗而 經濟部智慧財產局員工消費合作社印·装 予過濾。繼而將濾液於真空中濃縮以得棕色餘留物，再令 分界於二氯甲烷（5毫升）與水（5毫升）間’同時於介 面留下一些不可溶之材料。而後分相，將水性層以二氯甲 烷（2 X 5毫升）再萃取，再將結合之有機萃取液乾燥（ 硫酸鈉）及於真空中濃縮，即得金色油狀之標題化合物（ 6 8 毫克，7 7 % )。 N M R ( C D C la) :0.90 (m，3H)， 1·23 — 1·40(ιη，6Η)， 1 · 4 5 ( m，2 Η )， 1.80 — 1·90(γω，5Η)， 2.50(m，2H) ，2.80(m，2H)， ，屮3S家標準（CNS):\!規格（21()χ 297公餐） 〇71 A7 1244481 ___B7__ 五、發明說明（369 ) 3.10(m，2H) ，3.65(m，2H)， 3.95(m，2H) ，5.45(m，lH)， 6 · 5 ( m，1 Η )， 6.55-6.65 (m，2H)， 7 · 0 5 ( t，1 H )。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )330·3; C2〇H31N3〇 + H 需要 330 · 3。 製備例1 0 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N -丨3 -己基一 6 -（3 —硝苯基）一 3 —氮雜雙環ί 3. 1.0〕己一6 —基}甲基1乙醯胺
(*CHj)sCH3 (*CHj)sch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印，¾ 將〔3 -己基一 6 -（3 -硝苯基）一 3 -氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一6 —基〕甲胺（製備例110，80 毫克，0 · 2 34毫莫耳）及三乙胺（0 · 16毫升， 0 · 35毫莫耳）之無水二氯甲烷（2毫升）溶液於氮下 攪拌，再以乙醯氯（0 · 025毫升，0 · 35毫莫耳） 其後4 -二甲胺基吡啶（一些結晶）處理。繼而將反應混 合物於室溫下攪拌1 8小時，而後於真空中濃縮以得黃色 固狀物（205毫克），再將粗製固狀物藉於矽膠（10 2用中S國家浮準（CNS)A-l規烙（2】ϋ X 297公t ) · 372 - 1244481 A7 B7 1 . 8 0 - 1 . 9 5 ( m 2 . 5 0 ( m 3 . 2 5 ( m 5 . 5 5 ( m 7 . 6 5 ( d 8.00-8 M S (熱噴霧） 五、發明說明？70 ) 克）上進行柱色層分離並以二氯甲烷：乙醇：0 . 88氨 (300:8:1而後50:8:1)洗提而予以純化， 如得黃色固狀之標題化合物（84毫克，100%)。 NMRCCDCls) :0.90 (m，3H)， 1.22 - 1.35(m，6H)， 1 · 5 0 ( m ，2 Η )， H ) 2 Η )，2.75(m，2H)， 2 Η ) ，4·25(ιη，2Η)， 1 Η )，7.45(m，lH)， 1 Η )， 1 0 ( m，2 Η )。 Μ/Ζ(ΜΗ+) 360.2; C2〇H29N3〇3 + H 需要 3 6 0 · 2 。 製備例1 1 0 〔3 -己基一 6 -（3 -硝苯基）一 3 -氮雜雙環〔3 一1 · 0〕己一 6 —基〕甲胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印1¾
BH..THF
(CH2)5CH3 i、土 甲中SS家標準（CNS)八！規烙（2】〇χ 297公釐) -373- 1244481 A/ B7 五、發明說明（371) 將甲硼烷一四氫呋喃錯合物（1 · 0莫耳濃度之四氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 呋喃液，2 · 9毫升’ 2 · 9毫莫耳）逐滴加至已於氮下 攪泮之3-己基一 6 —（3 -硝苯基）一 2，4 一二合氧 基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -腈（製備例 111 ，2 50毫克，0 · 732毫莫耳）之無水四氫呋 喃（3毫升）溶液中。再將反應混合物於迴流下加熱2小 時，其後冷卻，並以無水甲醇（2毫升）令反應中止，再 將於甲醇中之溶液於迴流下加熱1 8小時，其後於真空中 濃縮。令餘留物再度溶於甲醇（約5毫升）中，再於於迴 流下加熱3小時，繼而於真空中蒸發至乾。此過程乃再重 覆一次，並予廣泛乾燥以得棕色油狀物（270毫克）， 再將其藉於矽膠（1 3克）上進行柱色層分離並以二氯甲 烷··乙醇：0 · 88氨（150 : 8 : 1)洗提而予以純 化，即得橙色油狀之標題化合物（124毫克，53%) 〇 N M R ( C D C 1 3 ) :0.90(t，3H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 ·20 - 1 · 35 (m，6H)， 1.45(m，2H)，1.85(m，2H)， 2.45(t，2H)，2.75(m，2H)， 3.20(m，2H) ，3.42(s，2H)， 7.45(t，lH)，7.65(d，lH)， 8.〇5(d，lH)，8.17(s，lH)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )318·2; C2〇H29N3〇3 + H 需要 3 1 8 · 2。 •i、:·氏:ϋ t遺弔中國國家標準（CNS)yVl規烙（2】0 x 297公餐) .374 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 1244481 A7 B7 五、發明說明（372 ) rnmm111 i 一己基一 6 -（3 —硝苯基）一 2，4 一二合氧基一 3 一氣雜雙環〔3 .1.0〕己一 6 -腈
(CH2)5CH3 將2 —氯基一 2 -（3 —硝苯基）乙腈（製備例 1 12，103毫克，0 · 524毫莫耳）及1 一己基一 1H -吡咯一 2，5 -二酮（製備例56，79毫克， 0 · 43 6毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升） 溶液於3 0分鐘期間逐滴加至於〇°c下之已攪拌之碳酸鉀 (120毫克，0 · 868毫莫耳）及碘化鈉（3 3毫克 ，0 · 22毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（4毫升） 及水（0 · 1毫升）漿液中，再將反應混合物於〇 °C下攪 拌3 0分鐘，而後令之加溫至室溫，於室溫下攪拌2小時 後，將混合物以水（1 〇毫升）稀釋並以乙酸乙酯（3 X 5毫升）萃取。再將結合之有機相乾燥（硫酸鎂）及於真 空中濃縮以得餘留物，而後將其藉於矽膠上進行柱色層分 離並以己烷：乙酸乙酯（5 : 1而後3 ·· 1 )洗提而予以 純化，即得棕色針狀之標題化合物（4 7毫克，3 2 % ) ---------------------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線#· ，《遶用中S國家標淮（CNS)/U現洛（210 X 297公釐) -375. 1244481 A7 B7 五、發明說明（373 ) · Ν Μ p' / κ ( C D C 1 3 ) : 0 · 9 0 ( m，3 H ) 1 ^ . 2〇 — 1.40 ( m 6 H ) 7 8 6 3 ( m，2 H )，3 5 6 ( m，2 H )，7 8 〇 ( m，1 H ) ，8 3 0 ( d，1 H )。 2 1 ( s，2 H )， 6 8 ( t，1 H )， 1 2 ( s ，1 H )， 二：氯甚一 2 硝苯基）乙腈
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印，¾ 將2 -羥基一 2 —（3 —硝苯基）乙腈（製備例 1 13 ’ 1 · 〇克，5 · 62毫莫耳）之乙醚（10毫升 )溶液於室溫下攪拌，再以吡啶（〇 · 1毫升，1 · 2 4 毫莫耳），其後以亞硫醯氯（〇 · 82毫升，1 1 · 2毫 莫耳）於4分鐘期間逐滴處理。再將混合物於迴流下徐緩 力口熱’ 3 0分鐘後，將溶劑藉蒸發法移除以得淡黃色固狀 物。再將其藉於矽膠上進行柱色層分離並以己烷：乙酸乙 醋（3 : 1而後2 : 1 )洗提而予以純化，即得白色結晶 固狀之標題化合物（980毫克，89%)。 N M R ( C D C 1 a ) :5.68(s，lH)， 7.70(t，lH) ，7.95(d，lH)， 用中S S家擇準（CNS)A·丨規烙（2】0 x 297公釐) · 370 _ !1 訂·！ ！！！線- 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 A7 B7 五、發明說明（374) 8.35(d，iH)，8.42(s，ih)。 MS (電噴霧）：M/Z(M+) 195.6; C8H5C1N2〇2 需要 196.0。 製備例1 1 3 — 經基一 2 — C 3 —硝苯基）乙腈 no2 l.TMSO^ZalrCI^Clj 將三甲基甲矽烷基氰（4 · 6 3毫升，34 · 7毫莫 耳）加至於0°C下之已攪拌之3 一硝基苯甲醛（5 · 0克 ’ 33 · 1毫莫耳）之二氯甲烷（30毫升）溶液中，於 室溫下攪拌6小時後，將碘化鋅（210毫克，〇 · 66 毫莫耳）加入，彼導致反應混合物加溫及徐緩迴流，3 〇 分鐘後，將反應混合物以氫氯酸（2莫耳濃度，1 〇 〇毫 升）及乙醚（1 5 0毫升）處理，再強烈攪拌1 6小時， 而後分相，並將水性相更進一步以乙醚（3 X 1 0 0毫升 )萃取。繼而將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂）及於真 空中濃縮以得餘留物，再將其藉於矽膠上進行柱色層分離 並以己烷：乙酸乙酯（3 : 1而後1 : 1 )洗提而予以純 化’即得淸澈油狀之標題化合物（5 · 0克，8 5 % )。 NMR(CDC13) - 3.43(br s，lH)， 5.70(s，1H) ，7.65(t，lH)， ------^-----I in----訂--— ！ ！ ·線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CHO k 甲中 S S ί 3 :这規格（2]〇 x 297 公釐） -377 . 1244481 經潑部智慧財產局員工消費合作社印％ Α7 Β7 五、發明說明（375 ) 7.92(d，lH)，8.32(m，lH)， 8 · 4 2 ( s，1 Η )。 MS (電噴霧）：M/Z (M — H + ) 177 · 0 ; C8H6N2〇3 — H 需要 177.0。 製備例1 1 4 Ν- 〔3 — （6 — 甲基一 3 — { 2 — { 4 一（三氟甲基） 苯基）乙醯} 一 3 —氣雜雙環〔3 · 1 · 0 ]己一 6 —基
毫吴耳）及1 一（ 3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙基碳化二 亞胺氫氯酸鹽（85毫克，〇 · 44毫莫耳）加至4 一（ 三氟甲基）苯基乙酸（6 3毫克，0 · 31毫莫耳）之N ，N —二甲基甲醯胺（6 . 5毫升）溶液中，於室溫下攪 伴5分後將混合物以N - { 3 一（6 -甲基一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基}甲磺胺氫氯酸鹽 (製備例53 ’ 100毫克，〇 · 33毫莫耳）及碳酸氫 ------------ί ------訂·-----I I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 义X $用Φ闷S家嘌雀（CNS):'-丨規格（21ϋ X 297公釐) -378 1244481 A7 B7 五、發明說明（376 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鈉（28毫克，〇 . 34毫莫耳）處理。再將反應混合物 於室溫下攪拌1 8小時，其後於真空中濃縮。繼而將水（ 10毫升）加入，將反應混合物以乙酸乙酯（2 X 1 5毫 升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鈉），過濾 及於真中濃縮以得淡棕色油狀物。而後將餘留物藉使用裝 塡矽膠（5克）之Sep-PakTM筒進行色層分離並以二氯甲烷 :乙醇：0 · 88氨（200 : 8 : 1)洗提而予以純化 ，即得透明油狀之標題化合物（7 0毫克，4 7%)。 NMR(CDC13):1.15(s，3H)， 1·95(πί，2Η)，3.〇〇(s，3H)， 3 · 5 5 一 3 . 90 (m* 6H)， 6.45(br.s，lH)， 7·〇0 - 7·15(ιη，3Η)， 7.25(m，lH)，7.40(d，2H)， 7 · 6 0 ( d，2 H )。 MS (熱噴霧）：M/Z (MH + ) 452 · 8 ; C22H23F3N2〇3S + H 需要 453 · i 。 經濟部智慧駒產局員工消費合作社印以 製備例1 L5 N - { 3 二J： 3 -（2，3 - ς:氫基一 iH -茚一 2 - 基 羰基）—甲基一 3 —氡雜I環〔3 · 1 · 0〕己一 6 一基]苯基_丨甲磺胺 -379- 1244481 A7 B7 五、發明說明（377 )
將1 一羥基苯並二唑單水合物（1 0 0毫克， 0 · 66毫莫耳）及1 一（3 -二甲胺基丙基）一 3 -乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（170毫克，〇 · 88毫莫耳） 加至 2 -節滿殘酸（E. D. Bergmann and E. Hoffmann，J· 〇rg. Chem·，1961，丛，3555 ，1 〇 〇 毫克，〇 · 6 2 毫莫耳 )之N，N —二甲基甲醯胺（1 3毫升）溶液中。於室溫 下擾泮5分鐘後’將混合物以N —〔 3 —（6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲礦胺氯 氯酸鹽（製備例53，200毫克，〇 · 66毫莫耳）及 三乙胺（133毫克，1·32毫莫耳）處理。再將反應 混合物於室溫下攪拌7 2小時，其後於真空中濃縮。繼而 將水（1 0毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取，而後將結合之有機萃取液以水（1 〇 毫升）及飽和鹽水（1 0毫升）淸洗，並予乾燥（硫酸鈉 )’過濾、及於真空中濃縮以得淡棕色油狀物，再將餘留物 藉使用裝塡矽膠（10克）之Sep-PakTM筒進行色層分離 ^ dig 用中 SS 家 3 現格（210x297 公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----- 訂---------0 經濟部智慧財產局員工消費合^社印袈 -380· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印封 1244481 B7 五、發明說明（378 ) 並以二氯甲烷：乙醇：〇 . 88氨（300 : 8 : 1)洗 提而予以純化，即得白色泡沫狀之標題化合物（1 1 7毫 克，4 3 % )。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1.30 (s，3H) ，2.00(m，2H)， 3 · 0 0 ( s，3 Η )， 3.05 - 3.45 (m，5H)， 3.70 - 3.80(m，3H)， 3.95(m，lH)，6.50(br.，.lH)， 7.00 - 7.35(m，8H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )411·2; C23H26N2〇3S+H需要 4 1 1 . 2。 -------------i ------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
.用中®國家標準（CNS.):\.丨規恪（2]0 χ 297公釐) .381 ·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制A 1244481 „ Αί B7 五、發明說明（379 ) 將1 一羥基苯並三唑單水合物（1 0 0毫克， 〇 · 66毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（1 7 0毫克，0 · 88毫莫耳） 加至2 -（ 1 一苯並噻吩一 3 -基）乙酸（1 1 8毫克， 〇 · 6 2毫莫耳）之之N，N —二甲基甲醯胺（1 3毫升 )溶液中。於室溫下攪拌5分鐘後，將混合物以N -〔 3 一（6 -甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基 )苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3，200毫克， 0 · 66毫莫耳）及三乙胺（133毫克，1 · 32毫莫 耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌7 2小時，其後 於真空中濃縮。繼而將水（1 0毫升）加入，再將反應混 合物以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取，而後將結合之有 機萃取液以水（1 〇毫升）及飽和鹽水（1 〇毫升）淸洗 ，並予乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮以得淡棕色 油狀物，再將餘留物藉使用裝塡矽膠（1 〇克）之Sep-PakTM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇：〇 · 88氨（ 3 0 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化，即得白色泡沬狀之標 題化合物（9 9毫克，34%)。 NMR(CDC13):1.15(s，3H)， 1.95(m，2H)，3.〇〇(s，3H)， 3 . 6 0 ( d，1 Η )， 3·75-3·90(ιπ，5Η)， 6 . 5 ( b r .，1H)， 7·00 — 7·10(ιιι，3Η)， 夂纸玉义忠:¾用中0因家標准（CNS)Al規格297公釐） -382- — — — — — — — — — — —------11 ^« — — — 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（38Q) 7.20 — 7.35(m，2H)， 7.35-7.45(m，2H)， 7 · 8 5 ( m，2 Η )。 MS(熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ+)441·1; C23H24N2〇3S2 + H 需要 44 1 . 1 。 製備例1 1 7 N — (3 - {6 - 甲基一 3 -〔2 -（1一甲基一11~1一 吲哚一 3 —基）乙醯〕一 3 —氮雜雙環〔3. 1.0〕己
將1 一羥基苯並三唑單水合物（1 Ο 0毫克， 0 · 66毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（170毫克，0 · 88毫莫耳） 力口至2 —（1—甲基一 1Η —吲哚一 3 —基）乙酸（ 1 1 7毫克，0 · 6 2毫莫耳）之Ν，Ν —二甲基甲醯胺 (1 3毫升）溶液中。於室溫下攪拌5分鐘後，將混合物 以Ν —〔3 — (6 —甲基-3—氮雜雙環〔3 . 1 · 0〕 -------：--------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸乐之沒遺用中®國家標準（CNSW規烙（210 X 297公釐） -383- 1244481 A7 ^----Β7_ 五、發明說明（381 ) 己 ft G〜基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3， 2〇〇毫克，0 · 66毫莫耳）及三乙胺（133毫克， 1 · 3 2毫莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌 7 2小時，其後於真空中濃縮。繼而將水（1 〇毫升）加 Λ ’再將反應混合物以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取， 而後將結合之有機萃取液以水（1 〇毫升）及飽和鹽水（ 10毫升）淸洗，並予乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中 濃縮以得淡棕色油狀物，再將餘留物藉使用裝塡矽膠（ 1 0克）之Sep-PakTM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇 :〇 · 88氨（300 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得 白色泡沬狀之標題化合物（58毫克，20%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1 · 1 5 ( s，3 Η )， 1.90(br.s，2H)， .00( Η • 60 — 3·90(ιη Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 6 Η 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 作 社 印 7.00 - 7.35 (m，8H)， 7 · 6 0 ( d，1 Η )。 MS (熱噴霧）：M/Z (MH+) 438 C24H27N3〇3S+H 需要 4 3 8 · 2 製備例1 _8. N 一 一丨3 - 〔3 -（4 一氟苯基）丙醯〕一 6 —甲 4用中®國家揉準（CNS)A-l規格（21ϋ X 297公餐) -384 - 1244481 五、發明說明（382 ) 基-3 -氮—雜雙環〔3 · 1 · 0 ]己一6 —基}苯基
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印則-Γ^ Ο · 66毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（170毫克，〇 · 88毫莫耳） 加至3 -（4 一氟苯基）丙酸（1〇4毫克，〇 · 62毫 旲耳）之N ’ N —二甲基甲醯胺（1 3毫升）溶液中。於 室溫下攪拌5分鐘後，將混合物以N —〔3 —（6 —甲基 -3-氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基）苯基〕甲磺 胺氫氯酸鹽（製備例53，200毫克，〇 · 66毫莫耳 )及三乙胺（133毫克，1 · 32毫莫耳）處理。再將 反應混合物於室溫下攪拌7 2小時，其後於真空中濃縮。 繼而將水（1 0毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯 (2 X 1 5毫升）萃取，而後將結合之有機萃取液以水（ 1 0毫升）及飽和鹽水（1 0毫升）淸洗，並予乾燥（硫 酸鈉），過濾及於真空中濃縮以得淡棕色油狀物，再將餘 留物藉使用裝塡矽膠（1 0克）之Sep-PakTM筒進行色層分 2用中SS家螵準（CNSM4規格（21〇χ 297公餐） · 385- 1244481 A7 ___B7___ 五、發明說明（383) 離並以二氯甲烷：乙醇·· 0 · 88氨（300 : 8 : 1) 洗提而予以純化，即得白色泡沫狀之標題化合物（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 NMC 製 N6 基
苯 ------^---------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 厶用中SS家彳票準（CNS)A-!規格（210x 297公釐） -386- 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 B7 五、發明說明（384 ) 將1 一羥基苯並三唑單水合物（26毫克，〇 · 17 毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙基碳化二 亞胺氫氯酸鹽（4 4毫克，0 · 23毫莫耳）加至3 —（ 3，4 一二氯苯基）丙酸（35毫克，0 · 16毫莫耳） 之N，N-二甲基甲醯胺（4毫升）溶液中。於室溫下攪 泮5分鐘後，將混合物以N —〔3 —（6 —甲基一 3 —氮 雜雙環〔3·1·0〕己一6-基）苯基〕甲磺胺氫氯酸 鹽（製備例53 ’ 52毫克，0 · 17毫莫耳）及三乙胺 (3.3毫克，0 · 33毫莫耳）處理。再將反應混合物於 室溫下攪拌7 2小時，其後於真空中濃縮。繼而將水（ 1 0毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯（2 X 1 5 毫升）萃取，而後將結合之有機萃取液以水（1 〇毫升） 及飽和鹽水（10毫升）淸洗，並予乾燥（硫酸鈉），過 濾及於真空中濃縮以得淡棕色油狀物，再將餘留物藉使用 裝塡矽膠（1 0克）之Sep-PakTM筒進行色層分離並以二氯 甲烷：乙醇：0 · 88氨（300 : 8 : 1)洗提而予以 純化，即得白色泡沬狀之標題化合物（3 8毫克，5 1 % 卜 ' NMR(CDC13):1.20(s，3H)， 1.95(m，2H) ，2.55(m，2H)， 2.95(m，2H) ，3.00(s，3H)， 3 · 5 0 ( m，1 H )， 3.70 - 3.80(m，3H)， 6 . 5 0 ( b r . ，1H)， ---------------------訂---------線ΦΓ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 夂:乂度適用中國國家彳ί車（CNS)rVi規格（210x 297公釐〉 -387· 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（385) 7.00 — 7.15(m，4H)， 7.20 - 7.40 (m，3H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ+)466·8; C22H24C 12N2〇3S + H 需要 467 . 1 。 製備例1 2 0 N — （ 3 — {3 -〔3 —（1 ，3 - 苯並二腭茂一 5 -基 )丙醯〕一6—甲基一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一
毫克，Ο · 62毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（1 3 毫升）溶液中。於室溫下攪拌5分鐘後，將混合物以N -〔3—（6-甲基一3-氮雜雙環〔3·1·0〕己一6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53 ，200毫克 明中國S家缥准（CNS)；U規烙（210 X 297公釐) -388 · -------------——訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1244481 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 iv ?·： 五、發明說明（386 ) ，〇 · 66毫莫耳）及三乙胺（133毫克，1 · 32毫 莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌7 2小時，其 後於真空中濃縮。繼而將水（1 0毫升）加入，再將反應 混合物以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取，而後將結合之 有機萃取液以水（1 〇毫升）及飽和鹽水（1 〇毫升）淸 洗，並予乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮以得淡棕 色油狀物，再將餘留物藉使用裝塡矽膠（1 0克）之Sep· PakTM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇：〇 · 88氨（ 300 : 8 : 1)洗提而予以純化，即得白色泡沫狀之標 題化合物（107毫克，38%)。 NMR(CDC13):1.20(s，3H)， 1 · 9 5 ( b r .，2H)，2.55(m，2H)， 2.95(m，2H)，3.00(s，3H)， 3 · 5 0 ( m，1 H )， 3.65 - 3.80 (m，3H)， 5.90(s，2H)，6.55(br.，lH)， 6.65 - 6.75(m，3H)， 7·00 - 7.15(m，3H)， 7·15 - 7·20(γπ，ιη)。 MS (熱噴霧）：M/Z(MH + ) 443.2; C23H26N2〇5S + H需要44 3 · 2。 製備例191 ϋ二— {3 —〔2 —（5 —氢某一 3 —噻吩基）乙醯 用中國國家標准（CNS)；v丨規格（210 X 297公堃） .389- 丨丨丨—丨丨丨丨丨訂·丨—丨丨丨ί · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本黃) 1244481 Λ7 B7 五、發明說明（387) 1一6—甲基一3—氮雜雙環 1茏基）甲磺胺 3. 1.0〕己一fi —甚
Η
υ>。 HO S 〇
Cl 經濟部智慧財產局員1消費合4社印^ 將1 一羥基苯並三唑單水合物（1 ο 0毫克， 0 · 66毫莫耳）及1 一（3 -二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（1 7 0毫克，0 . 8 8毫莫耳） 加至2 -（5 -氯基一 3 -噻吩基）乙酸（T.L. Cairns and Β· C. McKusick，J·〇rg· Chem·，1 950，1^, 790 ; 1 〇 9 毫克，0 · 62毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（13 毫升）溶液中。於室溫下攪拌5分鐘後，將混合物以N - 〔3 —（6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 一基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53，200毫克 ，0 · 66毫莫耳）及三乙胺（133毫克，1 . 32毫 莫耳）處理·。再將反應混合物於室溫下攪拌7 2小時，其 後於真空中濃縮。繼而將水（1 0毫升）加入，再將反應 混合物以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取，而後將結合之 有機萃取液以水（1 0毫升）及飽和鹽水（1 〇毫升）、凊 洗，並予乾燥（硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮以得淡棕 色油狀物。再將餘留物藉使用裝塡矽膠（8克）之Bl0tage (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
^ (CNS)A-l (210 x 297 ) 390- 1244481 A7 ______Β7_ 五、發明說明（388) Flash 1 筒進行色層分離並以二氯甲烷··乙醇：〇 · 8 8 氨（2 5 0 : 8 : 1 )洗提而予以純化，以得粗製產物， 繼而更進一步使用裝塡矽膠（-1 0克）之Sep-PakTM筒並以 二氯甲烷：：乙醇：0.88氨（300:8:1)洗提而 予以純化，即得白色泡沬狀之標題化合物（5 1毫克， 19%)。 NMR(CDC13,選定之資料）： 1.20(s，3H)，2.00(m，2H)， 3 · 0 0 ( s，3 Η )， 3.60 - 3.95 (m，6H)， 6.50(br.，lH)， 6.70 - 6.80(m，2H)， 7.00-7.15(m，3H)， 7 · 2 5 ( m，1 Η )。 MS (熱噴霧）：M/Z (MH + ) 425 . 2 ; C19H21C 1N2〇3S2 + H 需要 425 · 1 。 2 2 IX 例 備 製 Ν 3 6 基 甲 3 ✓ίν I 3 苯 I 3 I 基 甲 醯 環 雙 雜 氮 I 3一1 3 ο 己 基 苯 i—'\ 基 I 6 磺 甲
胺I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
义--ί ¥巾闷S孓螵丰（CNS)A-丨規烙（21() χ 297公釐） -391 - 1244481 五、發明說明（389 ) A7 _ B7
0 · 66毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（1 70毫克，〇 · 88毫莫耳） 加至 3 -甲基—3 - 苯基丁酸（F. C. Whitmore, C. A. Weisgerber and A. C. Shabica Jr., J. Am. Chem. Soc., 1 943, il，1469; l 10 毫克，0 · 62 毫莫耳）之 N，N — 二甲 基甲醯胺（1 3毫升）溶液中。於室溫下攪拌5分鐘後， 將混合物以N -〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例 53 ，200毫克，0 · 66毫莫耳）及三乙胺（133 毫克，1 · 32毫莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下 攪拌7 2小-時，其後於真空·中濃縮。繼而將水（1〇毫升 )加入，再將反應混合物以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃 取，而後將結合之有機萃取液以水（1 〇毫升）及飽和鹽 水（1 0毫升）淸洗’並予乾燥（硫酸鈉），過濾及於真 空中濃縮以得淡棕色油狀物，再將餘留物藉使用裝塡矽膠 (8克）之Biotage Flash 12τΜ筒進行色層分離並以二氯甲 i、..'糸义n甲中？3 S家缥進（CNS)A!規恪（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ n ϋ n I n ϋ 一-»JI n ϋ n i I I i_i · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^·'^ -392- 1244481 A7 B7 五、發明說明（390 ) 乙醇：〇 · 88氨（250 : 8 : 1)洗提而予以純 化’即得淡黃色油狀物，繼而更進一步使用裝塡矽膠（ 1 〇克）之Sep-PakTM筒並以二氯甲烷：乙醇：〇 · 8 8氨 (3 〇 〇 : 8 : 1 )洗提而予以純化，即得白色泡沫狀之 標題化合物（70毫克，26%)。 N M R ( C D C 1 a ) :1.05(s，3H)，' 1.55(m，6H)，1.85(m，2H)， 2.55(m，2H)，3.00(s，3H)， 3·3〇 - 3·5〇(πι，2Η)， 3·5〇 - 3.7〇(m，2H)， 6 · 5 〇 ( b r .，1H)， 6.95 - 7.1〇(m，3H)， 7· 10 - 7 · 50 (m，6H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )427·4; C24H3〇N2〇3S+H需要 427 · 2。 製備例1 ? 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智«財產局員工消費合作社印袈 N 一 （ 3 —丨一〔 3 —（ 1 Η —吲哚一 3 一基）丙醯〕
:中:中闷Η家燸准<CNS)A-丨規恪（21ϋ X 297公釐） 393 [244481 A7 B7 五、發明說明（391 )
Ν I Η Η Ο
將1 -羥基苯並三唑單水合物（ 毫莫耳）及1 一（3-二甲胺基丙基）一 3 —乙基碳化二 亞胺氫氯酸鹽（340毫克，1 · 77毫莫耳）加至3 -(1H -吲哚一 3 -基）丙醯（235毫克，1 · 2毫莫 耳）之N，N —二甲基甲醯胺（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作祍印,¾ 溫下攪拌5 3 -氮雜雙 氫氯酸鹽（ 碳酸氫鈉（ 混合物於室 將水（2 0. X 3 0毫升 毫升）及飽 )，過濾及 物藉以二氯 濾液於真空 3毫升）溶液中。於室 分鐘後’將混合物以N -〔 3 -（ 6 —甲基一 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺 製備例53，400毫克，1 · 3毫莫耳）及 220毫克，2 · 6毫莫耳）處理。再將反應 溫下攪拌7 2小時，其後於真空中濃縮。繼而 毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯（2 )萃取，而後將結合之有機萃取液以水（2 〇 和鹽水（2 0毫升）淸洗，並予乾燥（硫酸鈉 於真空中濃縮以得淡黃色固狀物，再將粗製產 甲烷（1 0毫升）搖動予以純化，過濾後，將 中濃縮以得淡黃色固狀物，而後將其更進一步 D 义 家 3 雀（CNS)A!視格（21〇χ 297 公餐） •394- 1244481 A7 B7___ 五、發明說明（392 ) 藉使用裝塡矽膠（10克）之Sep-PakTM筒進行色層分離並 以二氯 甲 烷 : 乙 醇：0 • 8 8氣 (300 ： 8 • 1 )洗提 而予以純化 即得白色固狀之標題化合物 ( 2 3 5毫克， 4 3 % ) 〇 N M R ( C D C 1 3 ) · 1.05 (s，3 Η ) 1 . 9 0 ( m ，2 Η ) ，2 · 7 0 ( m， 2 Η ) 3 · 0 0 ( S ，3 Η ) ，3 · 2 0 ( m ， 2 Η ) 3 · 4 5 ( m，1 Η 〇 ) 3.60 - 3.80(m，3H)， 6 . 4 0 ( b r . ，1H)， 7.00 - 7.30(m，7H)， 7.37(d，lH) ，7.60(d，lH)， 7.95(br.，lH)° MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )438·1; C24H27N3〇3S+H需要 438 . 2。 製備例1 2 4 N — （3 —丨6 —甲基一 3 -〔3 —（4 一吡啶基）丙醯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經漘部智慧財產局員工消費合作社印％
屮屮 (CNS)A.丨规格（210x297 公釐） -395- 1244481 B7 五、發明說明（393 ； S //° s
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印-^ 將1 一羥基苯並三唑單水合物（9 6毫克， 0 · 627毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 — 乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（122毫克，0 · 636毫莫 耳）加至 3 -（ 4 一吡啶基）丙酸（E. a. Hallinan et al.， J· Med· Chem·，1 996，609 ，9 6 毫克，Ο · 6 3 5 毫莫 耳）之Ν ’ Ν —二甲基甲酿胺（6毫升）溶液中。於室溫 下攪拌5分鐘後，將混合物以Ν —〔3 -（6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫 氯酸鹽（製備例53，193毫克，〇 · 635毫莫耳） 及碳酸氫鈉（160毫克，1·907毫莫耳）處理。再 將反應混合物於室溫下攪拌5天，其後分界於水（5毫升 )與二氯甲烷（5毫升）間。而後分層，將水性層以二氯 甲烷（2 X 5毫升）萃取。再將結合之有機萃取液乾燥（ 硫酸鈉），過濾及於真空中濃縮以得棕色油狀物（2 6 0 毫克），繼而將餘留物藉使用裝塡矽膠（8克）之Biotage Flash 12Mtm筒上進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0·88氨（300:8:1)洗提而予以純化’即得粉 ---------------裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ.·;、义弋屮屮3 S家忧隹（CNS).A 1規格（210 X 297公餐) -396- 1244481 A7 B7 五、發明說明（394 ) 紅色泡沫狀之標題化合物（100毫克，62%)。 NMR(CDC13):1.18 (s，3H)， Η 2mο )6 Η • 4 2 ，, m Γ\ Η 5 Η 2 0 2m 3 m /ι\ ^ /ι\ 5 5 2 9 9 5 ··· 12 3 \)/ ζο ο ο ο Η \ 8 1 2 3 2 Μ 3 7 7 7 d ) I I I I ^ 霧 0 0 0 0 0 ¾ 7 0 1 2 5« ····· /*ν 3 7 7 7 8 SΜ N)y \ly Nly NlyΗ Η Η Η 4 2 2 2mmmm /ι\ /ι\ /ι\ Γ\
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-------；-----I--裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 一羥基苯並三唑單水合物（2 0 0毫克， 1 · 31毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 一乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（340毫克，1 · 77毫莫耳） 加至3 -（2 -噻吩基）丙酸（200毫克，1 · 2毫莫 耳）之N ’ N —二甲基甲酿胺（2 5毫升）溶液中。於室 溫下攪拌5分鐘後，將混合物以N —〔3 -（6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印以 氫氯酸鹽（製備例53，400毫克，1 · 3毫莫耳）及 碳酸氫鈉（220毫克，2 · 6毫莫耳）處理。再將反應 混合物於室溫下攪拌3小時，其後於真空中濃縮。繼而將 水（1 5毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯（i X 3 0毫升而後2 X 1 5毫升）卒取’而後將結合之有機萃 取液以水（1 5毫升）及飽和鹽水（1 5毫升）淸洗，並 予乾燥（硫酸鎂）’及於真空中濃縮以得淡黃色固狀物， 再將粗製產物於甲醇（5毫升）中音波化，即得灰白色固 狀之標題化合物（350毫克，66%， 熔點 1 8 4 · 5 °C )。 乂:m ^ 用中 F3 S 家螵進（CNS)A.l 规格（210 X 297 公釐).398 1244481 B7_ 五、發明說明（396 )NMR(CDC13，選定之資料）1.2〇(s，3H) ，1.95(m，2H)， 0 5 0 2 5 0 2 6 2 7 6 8 0 2 ······· 2 3 3 6 6 7 7 /{\ /(\
/IV /V \—/ \)/ Η H 5 ， H o 5 2 2 8 1 2 3 f f·9·♦ m m 3 b m 7 7
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3I基 甲I 6 /1I 3 /(VIN 醯丙 \ly基吩噻1 3 /IV 1 3 3 \_/環雙雜氮I 3 甲 N)/基苯 }基 1 6I己 iVο 胺磺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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·:'ϋ，i -:·2 用中 S S 家標辛（CNS)A.丨規格（210 χ 297 公釐).399 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印‘衣 1244481 r ___B7 _ 五、發明說明（397 ) 將1 一羥基苯並三唑單水合物（2 Ο 0毫克， .1 · 3 1毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（340毫克’ 1 · 77毫莫耳） 加至3 -（3 -噻吩基）丙酸（200毫克，1 · 2毫莫 耳）之Ν，Ν —二甲基甲醯胺（25毫升）溶液中。於室 溫下攪拌5分鐘後’將混合物以Ν -〔 3 —（ 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕甲礦胺 氫氯酸鹽（製備例53，400毫克，1 · 3毫莫耳）及 碳酸氫鈉（220毫克’ 2 · 6毫莫耳）處理。再將反應 混合物於室溫下攪拌·7 2小時，其後於真空中濃縮。繼而 將水（1 5毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯（1 x20毫升而後2X1 5毫升）萃取，而後將結合之有機 萃取液以水（1 5毫升）及飽和鹽水（1 5毫升）淸洗， 並予乾燥（硫酸鎂），及於真空中濃縮以得淺黃色固狀物 ，再將粗製產物於甲醇（5毫升）中音波化，即得灰白色 固狀之標題化合物（330毫克，63%， 熔點 1 7 9 · 7 °C )。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1.20 _(s，3H)，：L.95(m，2H)， 2 · 5 5 ( m，2 Η )， 2·90-3·10(γπ，5Η)， 3 · 5 Ο ( m，1 Η )， 3·60 - 3·80(πί，3Η)， 6 . 6 Ο ( b r . ，1Η)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
厶d义t ·:·ί用中0 S家丨?: :tMCNS)A·丨規格<210 X 297公餐） -400- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印智 1244481 B7_ 五、發明說明（398 ) 6.95 — 7.15(m，5H)， 7.20 — 7.30(m，2H)。 MS (電噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )405·1; C2〇H24N2〇3S2 + H 需要 4 0 5 · 1 。 製備例1 2 7 N - { 3 -〔3 -（1 一苯並呋喃一 2 -基羰基）一 6 -
將1 一羥基苯並三唑單水合物（2 Ο 0毫克， 1 · 31毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（340毫克，1 . 77毫莫耳） 加至1 一苯並呋喃一 2 —羧酸（20 1毫克，1 · 24毫 莫耳）之Ν，Ν -二甲基甲醯胺（2 5毫升）溶液中。於 室溫下攪拌10分鐘後，將混合物以Ν —〔3 —（6 -甲 基一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基）苯基〕甲 磺胺氫氯酸鹽（製備例53，400毫克，1 . 3毫莫耳 ------^------- -裝--I----1 訂------I--線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i、U、义4用中S a家漂屯（CNS)A-丨規烙（210 X 297公釐〉 -401 - 1244481 B7 五、發明說明（399 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )及碳酸氫鈉（220毫克，2 · 6毫莫耳）處理。再將 反應混合物於室溫下攪拌過夜，其後於真空中濃縮。繼而 將水（1 5毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取，而後將結合之有機萃取液以水（1 5 毫升）處理，其後有淺黃色固狀物沈澱出。令雙相混合物 過濾以得3 8 0毫克淺黃色固狀物。再將雙相濾液分離出 ，並將有機層乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮以更進一步 獲得8 0毫克淺黃色固狀物。繼而將結合之淺黃色固狀物 於甲醇中加溫至6 0°C，再令之徐緩冷卻至室溫，其後藉 過濾法收集灰白色固狀之標題化合物（340毫克，63 % ) 〇 NMR(CDC13，選定之資料）： i.20(s，3H)，2.02(m，2H)，
2 · 9 5 ( s，3 Η )， 3.75-3·90(πί，2Η)， 4 . 〇 2 ( m » 1 Η )，4·25(ιη,1Η)， 7·00-7·08(γπ，2Η), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 7 · 1 5 ( s，1 Η )， 7·2 - -7.35(m，2H)， 7.45(dd，lH)，7.55(s，lH)， 7-68(d，lH)，7.78(d，lH)。
Ms (電噴霧）：M/Z (MH + ) 411 · 1 ; C22H22N2〇4S+H 需要 4 1 1 · 1 。 -402- 甲Φ F3 s家標雀（CNSM.l規烙（210 X 297公釐） 1244481 A7 ______Β7 五、發明說明（4〇〇 ) mmm1 N — ί_3 〜{ 3 — r 3 —（ 5 -氟基一 3 -甲基一 1 Η — D引哚一 _2 - & )丙醯]—6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 ·
將1 一羥基苯並三唑單水合物（1 5 4毫克， 1 · 00毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（262毫克，1 · 36毫莫耳） 加至3 -（5 —氟基一 3 —甲基一 1H —吲哚一 2 —基） 丙酸（根據EP 5 1 0 3 9 8 A2中所述之方法獲得 ，200毫克，0 · 90毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯 胺（2 0毫-升）溶液中。於室溫下攪拌1 0分鐘後，將混 合物以N -〔3 —（6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3， 308毫克，0 · 90毫莫耳）及碳酸氫鈉（150毫克 ’ 1 · 80毫莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌 過夜，其後於真空中濃縮。繼而將水（1 5毫升）加入， <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
父，ϋ 丐山SS 孓規格（210x297 公坌) -403- 經漘部智慧財產局員工消费合作社印；^ 1244481 ____B7___ 五、發明說明（) 再將反應混合物以乙酸乙酯（2 X 2 0毫升）萃取，而後 將結合之有機萃取液以水（1 5毫升）淸洗，並予乾燥（ 硫酸鎂），及於真空中濃縮，即得350毫克棕色黏滯油 狀物，彼乃不必更進一步純化。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1.15(s，3H)，1.95(m，2H) ， 2.20(s，3H)，2.50(m，2H) ’ 3.00(s，3H) ，3.18(m，2H)， 3 · 5 0 ( m，1 H )， 3 · 6 0 - 3 · 8 0 ( m，3 H )， 6.60(br.s，lH)， 6.82(dd，lH)， 7.00 - 7.15(m，4H)， 7.18(m，lH)，7.25(m，lH)。 MS(電噴霧）：M/Z(MH+)470.2; C25H28FN3〇3S+H 需要 470 · 2。 製備例1 2 9 N — （3 —-{6 —甲基一 3 — 〔3 — （2 —吡啶基）丙醯 〕一3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0]己—6 —基丨苯基）甲 磺胺 -404 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 B7
NIH 五、發明說明（402 )
將1 一羥基苯並三唑單水合物（3 2毫克， 0 · 209毫莫耳）及1 一（3 -二甲胺基丙基）一3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（41毫克，〇 · 214毫莫耳 )加至3 -（2 -吡啶基）丙酸（根據 W 0 9 7 3 0 0 4 5 A1，32 毫克，0.212 毫 莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2毫升）溶液中。於室 溫下擾伴1 0分鐘後’將混合物以N -〔 3 -（ 6 —甲基 一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己一 6 —基）苯基〕甲礦 胺氫氯酸鹽（製備例53，64毫克，0 · 2 1 2毫莫耳 )及碳酸氫鈉（36毫克，0 · 424毫莫耳）處理。再 將反應混合物於室溫下攪拌5天。繼而將水（5毫升）加 入，再將反應混合物以二氯甲烷（3 X 5毫升）萃取，而 後將結合之有機萃取液乾燥（硫酸鎂），及於真空中濃縮 以得7 0毫克棕色油狀物。再將其藉使用裝塡矽膠（8克 )之B1〇tage Flash 12τΜ筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙 醇：0.880氨（400:8:1 而後 300:8:1) 洗提而予以純化，即得無色油狀之標題化合物（1 7毫克 I、丨Η 中内 S 家漯卫（CNS)H 規格（210 x 297 公釐) 7αγ)^ . ' --------I--I ί ^ ·1111111 ^ 0 — — — — — — — (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合钵社印·^ 1244481 A7 ___B7 五、發明說明（4Q3 )，2 0 % )。
c Dc RMN 料資之定選 H 3 s /IV 8 Tx Η 2m 5 9 2 3 3 7 7 7 7 H 3 s /fvvoo 3 \lyH 2m /IV 5 7 m___'o 6 3 \)/H 2 d d /IV o 2
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噻 I 2 I基 甲 I 3 /IV I 3 V_f I 3 I基 甲 I 6 ill I 3 /IV IN 醯丙 \)/基吩 3 N-f環雙雜氮I 3 ο 己 6 基 基苯 胺磺甲 1244481 A7 B7 五、發明說明（4〇4 )
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將1 一羥基苯並三唑單水合物（2 Ο 0毫克， 1 · 31毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（340毫克，1 · 77毫莫耳） 加至3 — （3 —甲基一 2 —噻吩基）丙酸（j.w. McFarland et al·，J· Med. Chem·，1970, 11，113，2 0 〇 毫克 ’ 1 · 17毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（25毫升 )溶液中。於室溫下攪拌1 〇分鐘後，將混合物以N -〔 3 - （6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6- 基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3，400毫克， 1 · 32毫莫耳）及碳酸氫鈉（200毫克，2 · 38毫 莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌過夜，其後於 真空中濃縮-。繼而將水（1 0毫升）加入，再將反應混合 物以乙酸乙酯（2 X 1 5毫升）萃取，而後將結合之有機 萃取液以水（10毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），及於真 空中濃縮以得6 2 0毫克棕色油狀物，再將餘留物藉使用 裝塡矽膠（8克）之Biotage Flash 12TM筒進行色層分離並 以己烷：乙酸乙酯（30分鐘期間由100 ·· 0至0 ·· S S ΐ 丨？:菩丨规格（210 X 297 公餐） -407- ------I-------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -線- 1244481 經濟部智慧則產局員工消費合作社印，^ A7 _B7 _ 五、發明說明（405 ) 1 00)而後以乙酸乙酯：甲醇（於5分鐘期間由1 00 :0至0:100)洗提而予以純化，即得無色油狀之標 題化合物（244毫克，50%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1 · 1 9 ( s，3 Η ) ，1 · 9 5 ( m，2 Η )， 2.20(s，3H) ，2.48(m，2H) ， 3.00(s，3H) ，3.15(dd，2H)， 3 · 5 5 ( m，1 H )， 3.70 - 3.80(m，lH)， 6.65(br.s，lH)， 6 · 7 8 ( d，1 H )， 7·00 - 7.15(m，4H)， 7 · 2 5 ( m，1 H )。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 419 · 1 ; C2lH26N2〇3 S2 + H 需要 4 1 9 . 1 。 M/Z(MNa+)441.1; C2iH25N3〇3S+Na需要441.1。 製備例1 3 1 — N —（3 - {3 —〔3 —（2 —氯苯基）丙醯〕一 6 —甲 基一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0]己一6 —基}苯基）甲 磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
i、d 現烙（210x 297 公t ) -408- [244481 A7 B7 五、發明說明（4〇6)
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經濟部智慧財產局員工;$費合^社印€ 將1 一羥基苯並三唑單水合物（1 8 7毫克， 1 · 22毫莫耳）及1一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（318毫克，1 .66毫莫耳） 加至3 —（2 -氯苯基）丙酸（200毫克，1. 〇8毫 莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（2 0毫升）溶液中。於 室溫下攪拌10分鐘後，將混合物以N -〔3 —（6 —甲 基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲 磺胺氫氯酸鹽（製備例53，400毫克，1 · 32毫莫 耳）及碳酸氫鈉（200毫克，2 . 38毫莫耳）處理。 再將反應混合物於室溫下攪拌3天，其後於真空中濃縮。 繼而將水（1 5毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯 (2 X 2 0鼍升）萃取，而後將結合之有機萃取液以水（ 1 0毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂）及於真空中濃縮以得 5 1 0毫克淡棕色油狀物’繼而於室溫下於二氯甲烷（5 毫升）中音波化5分鐘，其後過濾，即得灰白色固狀之標 題化合物（124毫克，27%)。 NMRCCDCls，選定之資料）·· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
义ΐ 中 S S 家# 准（CNS).，Y!规格（210 X 297 公釐)-409- 1244481 A7 B7 _ 五、發明說明（4Q7 ) 1.18(S，3H) ，1.95(m，2H)， 2.60(t，2H) ，3.00(s，3H)， 3.12(dd，2H) ，3.55(m，lH)， 3.70 - 3.80(m，3H)， 6.55(br.s，lH)， 7.00 - 7.20(m，4H)， 7.25 - 7.40 (m，4H)。 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )433·1; C22H25C 1N2〇3S+H 需要 433 · 1 。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
\ ?、乐 ΠίΜ 中03孓# 屯（CNS)Ai 規烙（21〇χ 297 公t ) -410- 1244481 A7 B7 五、發明說明（4Q8) 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（328毫克，1 · 71毫莫耳） 加至（E) - 3 —（3 -噻吩基）一 2 -丙烯酸（200 毫克，1 · 08毫莫耳）之N，N -二甲基甲醯胺（20 毫升）溶液中。於室溫下攪拌1 〇分鐘後，將混合物以N 一〔3 - (6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3，449毫 克，1 · 48毫莫耳）及碳酸氫鈉（225毫克， 2 · 68毫莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌7 天，而後於真空中濃縮。繼而令其分界於水（1 0毫升） 與乙酸乙酯（1 5毫升）間以得淺黃色固狀物，再藉過濾 法收集。繼而於室溫下，於二氯甲烷（5毫升）中音波化 ------—-----Μ 裝--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智.«.財產局員工消費合作社印5 5 分 鐘 j 其 後 過 濾 即 得灰 白 色 固 狀 之 標 題 化 合 物 ( 4 3 0 毫 克 1 7 2 % } ο N Μ R ( D Μ S 〇 y 選 定 之 資 料 ) • 1 • 1 8 ( S j 3 Η ) 1 • 9 5 ( d d d 2 H ) 2 • 9 5 ( S > 3 Η ) 3 • 5 8 ( d 1 H ) 3 • 6 8 ( d d 1 Η ) y 3 • 8 2 ( d y 1 H )， 3 • 9 5 ( d d > 1 Η ) 6 • 7 8 ( d 1 H )， 6 • 9 8 7 • 0 5 ( m 2 Η ) j 7 • 1 0 ( s 1 Η ) 7 • 2 2 ( d d 9 1 H )， 7 • 4 5 ( d y 1 Η ) y 7 • 5 2 一 7 • 6 0 ( m 2 Η ) > 7 8 3 ( m j 1 Η ) 0 MS (熱噴霧）：Μ/Ζ(ΜΗ + )4〇3·1;
上、：家(C\S)A!規洛（210x297 公釐） 一 41 1 · 1244481 A7 B7_五、發明說明（4〇9 ) C2〇H22N2〇3S2 + H 需要 4 0 3 · 1 。 製備例1 3 3 N — ( 3 — { 6 一甲基一3 — 〔 （E) — 3 — （2 —嘻吩
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合怍钍印¾ 將1 一羥基苯並三唑單水合物（2 2 5毫克， 1 · 47毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（328毫克，1 · 71毫莫耳） 加至（E) - 3 —（2 -噻吩基）一 2 —丙烯酸（200 毫克，1.08毫莫耳）之N，N—二甲基甲醯胺（20 毫升）溶液中。於室溫下攪拌1 0分鐘後，將混合物以N -〔3-(6-甲基一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3 ，449毫 克，1 · 48毫莫耳）及碳酸氫鈉（225毫克， 2 . 6 8毫莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌7 天，而後於真空中濃縮。繼而令其分界水（1 5毫升）與
乂：次义中33家巧來（CNS)/U規格（210x297公釐） -412- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印戈 1244481 _B7___ 五、發明說明（41Q ) 乙酸乙酯（2 0毫升）間以得淺黃色固狀物，再藉過濾法 收集。繼而於室溫下，於二氯甲烷（5毫升）中音波化5 分鐘，其後過濾，即得灰白色固狀之標題化合物（3 3 7 毫克，7 7 % )。 NMR (DMSO，選定之資料）： 1.18(s，3H)，1.95(ddd，2H)， 2.95(s，3H)，3.58(d，lH)， 3.68(dd，lH) ，3.80(d，lH)， 3.95(dd，lH) ，6.60(d，lH)， 6.95 — 7.05(m，2H)， 7·10 - 7.15(m，2H)， 7.22(dd，lH) ，7.43(d，lH)， 7.58 - 7.65(m，2H)。 MS (熱噴霧）：M/Z(MH + )403.0; C2〇H22N2〇3S2 + H 需要 40 3 · 1 。 製備例1 3 4 N— (3— {6 — 甲基 一3 — 〔 （E) — 3 — （3 — 甲基 一 2 —噻吩基）一 2 -丙烯醯]一 3 -氮雜雙環〔3 . 1 •0〕己一6—基丨苯基）甲礒胺 亡、3用中S a家i?準（CNS)Al規f各（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
1244481 A7 B7 五、發明說明（4U ) Η Ο
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印於 將1 一羥基苯並三唑單水合物（2 1 2毫克， 1 · 39毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（352毫克，1 · 84毫莫耳） 加至（E) — 3 —（3 —甲基一 2 —噻吩基）一 2 —丙烯 酸（200毫克，1 · 〇〇毫莫耳）之N，N —二甲基甲 醯胺（2 0毫升）溶液中。於室溫下攪拌1 〇分鐘後，將 混合物以N —〔3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3 ，414毫克，1 · 36毫莫耳）及碳酸氫鈉（225毫 克’ 2 · 68毫莫耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪 拌7天，其後於真空中濃縮。繼而令其分界於水（1 5毫 升）與乙酸乙酯（2 0毫升）間以得淺黃色固狀物，再藉 過濾法收集。而後於室溫下，於二氯甲烷（5毫升）中音 波化5分鐘，繼而過濾，即得灰白色固狀之標題化合物（ 280毫克，67%)。 NMR(DMS0，選定之資料）： 1.18(s，3H)，1.95(ddd，2H)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
中闷^家浮准（CNS):V1規格（210x 297公釐） -414- B7
五、發明說明（4〗2) 2.28(s’ 3 · 5 9 ( d ’ 1244481 3 Η )，2.95(S，3H)， 1 Η’）.··，3 · 7 〇 ( d d，1 Η )， …3 ν、8 〇ν ( d，1 Η )，3 · 9 7 ( d d，1 Η )， έ :..4 7 G.d ， 1 Η ) ， 6 · 9 5 ( d ， 1 Η )， 6 · 9 7 - 7 · 〇 3 ( m ’ 2 Η ) ’ 7 · 1 Ο ( s，2 Η )，7 · 2 2 ( d d，1 Η )， 7.43 (d，lH)， 7.58-7.65 (m’2H) ο MS (熱噴霧）：M/Z (MH + ) 417· 1 ; C2lH24N2〇3S2 + H 需要 417 · 1 。 製備例1 3 5__ 1 一（ 3 —硝苯基）一 1 一乙酮脖一
將單水合肼（140毫升，2 · 25莫耳）加至3 -硝基乙醯苯- (200克，1 · 12莫耳）之工業甲基化酒 精（1 · 2升）溶液中，再耐反應混合物於迴流下加熱2 小時。而後將水（1 · 2升）加入，再將反應混合物冷卻 至室溫，而後將所得沈澱物藉過濾法收集，即得黃色結晶 固狀之標題化合物（1 80克* 82%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印於 i、r.、::;、乂 用 + S S 家缥隹（CNS)A.丨规格（210 X 297 公釐） -415- [244481 Λ7 B7 五、發明說明（413 ) 2 · 1 5 ( s，3 Η )， 5.52(br.s，2H)， 7.48(dd，lH) ，7.99(d，lH)， 8.12(d，lH)，8.46(s，lH)。 MS ( A P C I ) :m/z (MH + ) 180 · 5 ; C8H9N3〇2 + H 需要 180.1。 製備例1 3 6 6 —甲基一 6 —（2 —硝苯基）一 3 —（3 —苯丙基） 3 -氮雜雙環〔3 · 1 . 0]己一 2，4 一二酮
〇 IL ζΤ。·
MnOr KOH/CtOH 3. Δ
〇 IL
經濟部智慧財產局員工消費合^社印^ 將二氧化錳（200克，2 · 3莫耳）加至Γ_ (3 一硝苯基）一 1 一乙酮腙（製備例1 3 5，1 0 0克， 0 · 5 6莫耳）之二哼烷（1升）溶液中，再將反應混合 物於室溫下攪拌3 0分鐘。而後令懸浮液通過賽力特矽藻 土 τ Μ中同時以二啤烷（約2 0 0毫升）淸洗而予過濾，繼 而將1一（3 —苯丙基）一 1Η —吡咯一 2，4 一二酮（ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
中同S家H隹（CNS):V!規格（2丨0 X 297公釐〉 -41 ό ~ 1244481 A7 _ .__B7_-_ 五、發明說明（414 ) 製備例8 0，1 1 〇克，〇 · 5 4莫耳）加至濾液中，再 將反應混合物於室溫下攪拌4小時，其後於迴流下加熱 1 6小時。繼而將反應混合物冷卻至室溫及於真空中濃縮 。再將餘留物於甲醇（5 0 0毫升）中碾磨，而後將沈澱 物藉過濾法收集，即得白色結晶固狀之標題化合物（ 121 克 ’65%)。 NMR (CDC 13，選定之資料）： 1.51 (m，3H)，1·93(πι，2Η)， 2.65(t，2H)，2.77(s，2H)， 3 · 5 Ο ( t，2 Η ), 7·15-7·19(ιη，3Η)， 7.24 - 7.30(m，2H)， 7.54(dd，lH)，7.65(d，lH)， 8.15(d，lH),8.19(s，lH)。 MS(APCl):m/z(MH+)365.5; C21H20N2O4 + H 需要 36 5 · 2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
? β + S S 家缥隹（CNS)A-丨規恪（210 χ 297 公釐） -417- 1244481 A7 B7 五、發明說明（415) 將單水合肼（4 · 85毫升，100毫莫耳）加至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 / —硝基乙醯苯（8 · 26克，50 · 00毫莫耳）之 乙醇（5 0毫升）溶液中，再將反應混合物於7 0°C下加 熱5小¥。而後反應混合物冷卻至室溫，再將水（1 0 0 毫升）加入，5天後，將反應混合物於'真空中濃縮成約 100毫升，再將乙醚（100毫升）加入，而後分層， 將水性層以乙醚（1 0 〇毫升）萃取，再將結合之萃取液 乾燥（硫酸鈉）及於真空中濃縮以得約8 · 0克粗製黃色 油狀物，再將其藉使用裝塡矽膠（9 0克）之Biotage Flash 40Mtm筒分兩批進行色層分離並以二氯甲烷：乙醚（9 : 1 )洗提而予以純化，即得黏滯黃色油狀之標題化合物（ 4. 20 克，45%)。 NMR (CDC 13，選定之資料）： 2 · 0 5 ( s，3 Η )， 5.40(br.s>2H)， 7·42-7·50(ιή，2Η)， 7 . 6 0 ( d d » 1 Η )，7.90(d，lH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印智 製備例1 3 8 3 -己基一 6 -甲基—一 6 -（2 -硝茏基）一 3 -氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己二 2，4 一二酮 •418- 义Θ中同3家悌準（CNS)A-丨規格（21〇χ 297公餐） 1244481 A/ B7
將二氧化錳（4 · 27克’ 49 · 2毫莫耳）其後將 飽和氫氧化鉀（2 · 0毫升）之乙醇性溶液（2 · 0毫升 )加至1 一（2 —硝苯基）一 1 一乙酮腙（製備例137 ，4 · 00克，22 · 3毫莫耳）之二鸣烷（50毫升） 溶液中，再將反應混合物於室溫下攪拌4小時，而後令懸 浮液通過賽力特矽藻土 TM*同時以二哼烷（約1 5 0毫升 )淸洗而過濾以得深紅色溶液。而後將1 一己基一 1 Η -吡咯一 2，4 一二酮（製備例56，4 · 05克， 22 . 4毫莫耳）加至溶液中，再將反應混合物於室溫下 攪拌過夜，其後於迴流下加熱2 4小時。繼而將反應混合 物冷卻至室溫，通過賽力特矽藻土 ΤΜ中過濾及於真空中濃 縮以得粗製暗棕色油狀物，再將其藉使用裝塡矽膠（9 0 克）之Biotage Flash 40Μτμ筒分批進行色層分離並以二氯甲 院：己烷（2 : 1)洗提而予以純化，即得淡棕色油狀之 標題化合物非對映異構體之8 : 1外向：內向混合物 800 毫克，12%)。 NMR (CDC 1 3，外向異構體之選定之資料）： 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 夂::¾用中S國家標準（CNSVVJ規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絜 -419- 1244481 經濟部智慧財產局員工消费合作社印，^ A7 ___B7 _ 五、發明說明（417 ) 1.25 - 1.40(m，6H)， 1.55 - 1.60(m，5H)， 2.62(s，2H) ，3.42(m，2H)， 7 · 4 5 ( m，1 Η )， 7.60 - 7.65 (m，2H)， 7 · 9 5 ( d，1 Η )。 NMR(CDC13，內向異構體之選定之資料）： 0 · 8 2 ( m，3 Η )， 1·20 - 1.30(m，6H)， 1.45(m，2H) ，2.22(s，3H)， 3·30 - 3.48(m，4H)， 7.20(d，lH) ，7.52(dd，lH)， 7.62(dd，lH)，8.18(d，lH)。 MS (電噴霧）：m/z (MH + ) 331 · 2 ; C18H22N2〇4 + H需要331·2。 m/z(MNa+) 353.1; C18H22N2〇4 + H 需要 353 . 1 。 製備例1 3 Ό 6 — （2 —胺苯基）一 3 —己基一 6 —甲基氮雜雙環〔3 •1.0〕己一2，4一二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
义，ϋ用中因國家揉雀（CNS):V丨規格（210 X 297公蜚) -420- 1244481 A7 _________ B7 五、發明說明（418 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 5 % iG / 炭（Johnsson Matthey 87 型，5 0 毫克 )加至3 —己基一 6 -甲基一 6 —（2 -硝苯基）氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己—2，4 一二酮（製備例138 , 880毫克，2 · 66毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升） 溶液中，再將反應混合物置於氫氣層（6 0 p s i )下， 於室溫下4小時。而後藉通過賽力特矽藻土 TM中過濾以將 催化劑移除，再將濾液於真空中濃縮。繼而令餘留物通過 小矽膠塞（< 1克）中沖洗並以二氯甲烷洗提，即僅得淡 黃色油狀之標題化合物之外向異構體（3 1 0毫克，3 9 % )。 NMR (CDC 13，選定之資料）： 經濟部智慧.財產局員工消費合作社印€ 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 1.15—1.40(m，6H)， 1 . 4 5 ( m > 2 Η ) ，1.60(s，3H)， 2.75(m，2H)，3.45(m，2H)， 3.90(br.s^2H)， 6.65-6.80(m，2H)， 7·08 - 7·18(πί，2Η)。 用中 S S 家揉 $ <CNS)A·!規格（210 χ 297 公堃） -421 - 1244481 〜 A7 〜 ____B7___ 五、發明說明（419 ) MS (熱噴霧）：m/z (MH + ) 301 · 1 ; (：181122^2〇2 + ^1需要3 0 1 · 2。 製備例1 4 0 2二—LJ. 一己蓋.一 6 —甲基一3 —氮雜雙環. 1 . Π ]己一 6 —基〕苯胺
---------------裝--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 將1·0莫耳濃度氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液（2·5 毫升，2 · 5毫莫耳）逐滴加至於氮下，於〇。<：下之6 -(2—胺苯基）一3—己基一6—甲基氮雜雙環〔3·1 • 0〕己一 2，4 一二酮（製備例139，310毫克， 1 · 03毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）溶液中，再令 反應混合物於室溫下攪拌4小時。而後將已快速攪拌之反 應混合物連續以水（2 · 5毫升），碳酸鈉（2 · 5克） 及乙酸乙酯（2 5毫升）處理。繼而將反應混合物攪拌1 小時，過濾及於真空中濃縮。再將其藉藉使用裝塡矽膠（ 8克）之Biotage Flash 12〜筒進行色層分離並以乙酸乙酯 ••己烷：0 · 880氨（25 : 75 : 1)洗提而予以純 化，即得淡黃色油狀之標題化合物（1 2 3毫克，4 4 % 夂Ά义1 :S用中S S孓漂進（CNSW現恪（210 X 297公釐）-422 · 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^
N—H A7 B7_ 五、發明說明（42Q ) )° NMR(CDC13，選定之資料）： 0 · 9 0 ( m，3 Η )， 1.15-1.40(m，6H)， 1.45(m，2H) ，1.60(、s，3H)， 2.75(m，2H)，3.45(m，2H)， 3 . 9 0 ( b r . s 2 H )， 6.55 - 6.80 (m，2H)， 7.08-7.18(m，2H)。 MS(電噴霧）：m/z(MH + ) 267.2; C18H22N2 + H需要 267 · 2。 製備例1 4 1 N— (3— {6-甲基一 3 — ί (E) —3 —（2 —吡啶 基）一2—丙烯醯]一3-氮雜雙環〔3.1.0〕己一 6—基}苯基）甲磺胺 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I、t ::2用中國國家嘌隹（CNSM4規格（210 X 297公釐) -423 - 1244481 Α7 Β7 五、發明說明（421 ) 將1 一羥基苯並三唑單水合物（224毫克， Γ· 46毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（306毫克，1 · 60毫莫耳） 之N，N —二甲基甲醯胺（1 〇毫升）溶液加至（E) — 3 -（ 2 -吡啶基）一 2 -丙烯酸（19 7毫克， 1 · 32毫莫耳）中，於室溫下攪拌15分鐘後，將混合 物加至N —（3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 —基）苯基）甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53， 404毫克，1 · 32毫莫耳）及碳酸氫鈉（220毫克 ，2 · 64毫莫耳）中，再將反應混合物於室溫下攪拌過 夜，而後將水（2 0毫升）及二氯甲烷（1 〇毫升）加入 ，繼而將雙相混合物藉通過Whatman MicroHltration Device Filter tube ( Whatman微濾裝置過濾管）中過濾而予分離， 再將所得有機萃取液使用氮氣流濃縮以得3 7 7毫克粗製 暗棕色油狀物。繼而將其藉使用裝塡矽膠（4 0克）之 Biouge Flash 40STM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0 · 880氨（100 : 2 : 1)洗提而予以純化，即得 白色固狀之標題化合物（172毫克，33%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1 . 2 5 ( s > 3 H )，2.02(m，2H)， 3 . 0 0 ( s，3 Η )， 3·80-3·95(ιπ，3Η)， 4.05(dd，lH)， 7.05-7· 18 (m，2H)， 用中0國家愫灌（CN’S)A4規格（2】〇x 297公釐)-424 -------；--------裝 i I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 A7 B7_ 五、發明說明（422 ) 7·20-7·30(ιη，3Η)， 7.35(d，lH) ，7.41(d，lH)， 7.72(dd，lH) ，7.79(d，lH)， 8 · 6 2 ( d，1 H )。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 398 ; C21H23N3〇3S+H需要 3 98。 製備例1 4 2 N - (3 — {6 — 甲基一 3 — 〔 （E) — 3 - (2 -喹啉 基）一 2 —丙烯醯〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一
將1 一羥基苯並三唑單水合物（1 1 2毫克， 0 · 73毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（1 5 3毫克，0 · 80毫莫耳） 之N，N -二甲基甲醯胺（5毫升）溶液加至（E) — 3 —(2 —喹啉基）—2 — 丙烯酸（M. Hamana，K. Funakoshi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ϋ 1 1_ n n n n-^δ,τ _ n I I ϋ n mmmmm n I %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印說 了、$ 中 3 节（CNS)Am格（21〇χ 297 公:g ) - 425 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印於 1244481 A7 _ ___B7_______ 五、發明說明（423 ) and Y. Kuchino, Chem. Pharm. Bull., 1 974, 22^, 1 806 » 1 3 1毫克，〇 · 66毫莫耳）中，於室溫下攪拌1 5分 鐘後，將混合物加至N —（3 —（6 -甲基一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基）甲磺胺氫氯酸鹽（ 製備例53，202毫克，0 · 66毫莫耳）及碳酸氫鈉 (110毫克，1 · 32毫莫耳）中，再將反應Μ合物於 室溫下攪拌過夜，而後將水（1 0毫升）及二氯甲烷（5 毫升）加入，繼而將雙相混合物藉通過 Whatman Microfiltration Device Filter tube ( Whatman 微濾裝置過濾 管）中過濾而予分離，再將所得有機萃取液使用氮氣流濃 縮以得4 0 0毫克粗製暗棕色油狀物。繼而將其藉使用裝 塡矽膠（4 0克）之Biotage Flash 40STM筒進行色層分離並 以二氯甲烷：乙醇：〇·880氨（100:2:1)洗 提而予以純化，即得奶油色固狀之標題化合物（2 0 6毫 克，7 0 % )。 NMR(CDC13，選定之資料）·· 1.32(s，3H，2.05(m，2H)， 3 · 0 2 ( s，3 Η )， 3 . 85~3 . 95 (m, 2H)， 4.00(d，lH) ，4.15(dd，lH)， 6.88(br.s»lH)， 7.15(dd，lH)， 7 .20 - 7 ·35 (m，2H)， 7 · 4 8 ( d，1 H )， i、3 爷（CNSM4 規恪（2】〇x 297 公釐） _ 420 -----I-----Λ裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ A7 B7 _ 五、發明說明（424 ) 7.52 - 7.60(m，2H)， 7.75(dd，lH)，7.82(d，lH)， 7.95(d，lH)，8.12(d，lH)， 8 · 1 9 ( d，1 Η )。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 448 ; C25H25N3〇3S+H 需要 4 4 8。 製備例1 4 3 N —（3 — {3-〔3 —（1 ，3 —苯並噻唑一 2 —基）
將1 一羥基苯並三唯單水合物（1 1 2毫克， 0· 73毫莫耳）及1一（3—二甲胺基丙基）一3—乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（153毫克，0 · 80毫莫耳） 之N，N -二甲基甲醯胺（5毫升）溶液加至3 —（1 ， 3 - 苯並噻唑 一2 - 基）丙酸（P. Baudet and C. Otten， 才、、t .:¾ 用中 S 國家漯準（CNS)A.!規恪（210 X 297 公餐)-427 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 A7 _B7___ 五、發明說明（425 )
Helv. Chim. Acta, 1 970, 51，1 683 ; 1 3 7 毫克，〇 · 6 6 毫莫耳）中，於室溫下攪拌1 5分鐘後，將混合物加至N 一（3 —（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基）甲磺胺氫氯酸鹽（製備例53，202毫 克，0 · 66毫莫耳）及碳酸氫鈉（1'1〇毫克， 1 · 3 2毫莫耳）中，再將反應混合物於室溫下攪拌過夜 ，而後將水（1 0毫升）及二氯甲烷（5毫升）加入，繼 而將雙相混合物藉通過Whatman Microfiltration Device Filter tube ( Whatman微濾裝置過濾管）中過濾而予分離， 再將所得有機萃取液使用氮氣流濃縮以得3 2 6毫克粗製 暗綠色固狀物。繼而將其藉使用裝塡矽膠（4 0克）之 Biouge Flash 40STM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 0·880氨（100:2:1)洗提而予以純化，即得 灰白色固狀之標題化合物（228毫克，76%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1.30(s，3H)，2.02(m，2H)， 3.00(s，3H)， 3·78 - 3.90(m，3H)， 4.00_(dd，lH)、 6.47(br.s，lH) ’ 6 · 6 3 ( d，1 H )， 7.03-7.15(m，3H)， 7 . 2 9 ( d d » 1 H ) ，7.46(dd，lH)， 7.56(dd，lH)， :v:;、丐中 S a 家 β :tL (CNS):\-1 規格（210 x 297 公釐） -428 - ------I-----Λ 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^ 1244481 A7 ___B7_ 五、發明說明（426 ) 7.67 - 7.73 (m，2H)， 8 · 0 6 ( d，1 Η )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 456 ; C23H25N3〇3S2 + H 需要 4 5 6 。 製備例1 4 4 N — （ 3 -丨 6 -甲基一 3 — 〔 （E) — 3 — （6 —甲基
將1一羥基苯並三唑單水合物（112毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印-¾ 0·73毫莫耳）及1一（3—二甲胺基丙基）一3—乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（1 5 3毫克，0 · 8 0毫莫耳） 之N，N_二甲基甲醯胺（5毫升）溶液加至（E) — 3 一（6 —甲基—2 —卩比陡基）一 2 —丙嫌酸（F· Freeman, L. Y. Chang, J. C. Kappos and L. Sumarta, J.〇rg. Chem., 1987, H，14 60 ; 108毫克，0 · 66毫莫耳），於室溫 下攪拌1 5分鐘後，將混合物加至N -（ 3 — ( 6 —甲基 ':*、:·;、di 用中 S S 孓煤準（CNS)A‘丨规格（210 X 297 公釐) · 429- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印装 1244481 A7 ___B7__ 五、發明說明（427 ) 一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基）甲擴 胺氫氯酸鹽（製備例53，202毫克，0 · 66毫莫耳 )及碳酸氫鈉（110毫克，1 · 32毫莫耳）中，再將 反應混合物於室溫下攪拌過夜，而後將水（1 0毫升）及 二氯甲烷（5毫升）加入，繼而將雙相混合物藉通過 Whatman Microfiltration Device Filter tube ( Whatman 微濾 裝置過濾管）中過濾而予分離，再將所得有機萃取液使用 氮氣流濃縮以得2 9 0毫克粗製奶油色固狀物。繼而將其 藉使用裝塡矽膠（4 0克）之Biot age Flash 40 5^筒進行色 層分離並以二氯甲烷：乙醇：0 · 880氨（1〇〇 : 2 :1 )洗提而予以純化，即得白色固狀之標題化合物（ 1 9 1 毫克，7 0 % )。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1.27(s，3H)，2·02(πι，2Η)， 2.60(s，3H)，3.01(s，3H)， 3.82 - 3·98(γπ，3Η)， 4.08(dd，lH)， 6.87(br.s>lH)， 7·〇7“7·15(γπ，2Η)， 7·19-7·37(πι，5η)， MS (電噴霧）：M/Z (MH+) 412 ; C22H25N3〇3S+H 需要 4 1 2。 •1裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 ^· i、父弋：》屮中闷3 T、i?:隹（CNS)Al規格（2i(j x 297公堃） • 430 - 1244481 __BZ_ 五、發明說明（428 ) 製備例1 4 5 I— ( 3 — { 6 —甲基 一3 — 〔 （E) — 3 —
將1 一羥基苯並三唑單水合物（1 1 2毫克， 0 · 73毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（153毫克，0 · 80毫莫耳） 之N，N —二甲基甲醯胺（5毫升）溶液加至（E) — 3 一（2 -（三氟甲基）苯基）一 2 —丙烯酸（143毫克 ’ 0 · 6 6毫莫耳）中，於室溫下攪拌1 5分鐘後，將混 合物加至N -（3 -（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一 6 —基）苯基）甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3 ，202毫克，0 · 66毫莫耳）及碳酸氫鈉（1 1〇毫 克，1·32毫莫耳）中，再將反應混合物於室溫下攪拌 過夜，而後將水（1 0毫升）及二氯甲烷（5毫升）加入 ，繼而將雙相混合物藉通過Whatman Microfiltration Device Filter tube ( Whatman微濾裝置過濾管）中過濾而予分離， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ·1 ϋ n n »ϋ Bi n^0J· n n n ·ϋ _1 ϋ 1 β %· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裂 ί、用中SS 家A 名（CNS)A!規格(210x 297 公餐） -431 - 1244481 A7 B7 五、發明說明（429 ) --------------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 再將所得有機萃取液使用氮氣流濃縮以得3 6 4毫克粗製 棕色油狀物。繼而將其藉使用裝塡矽膠（4 0克）之 Biotage Flash 40STM筒進行色層分離並以二氯甲烷：乙醇： 〇 · 8 8 0氨（1 0 0 : 2 : 1 )洗提而予以純化’即得 白色固狀之標題化合物（240毫克，7 8%)。 N M R ( C D C 1 3，選定之資料）： 1.30(s，3H) ，2.02(m，2H)， 3 · 0 0 ( s，3 Η )， 3.78-3.90(m，3H)， 4.00(dd，lH)， 6.47(br.s，lH)， 6 · 6 3 ( d，1 H )， 7.03-7· 15 (m，3H)， 7.29(dd，lH) ，7.46(dd，lH)， 7.56(dd，lH)， 7.6 - 7.73(m，2H)， 8 · 0 6 ( d，1 H )。 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印^ MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 465 ; C23H23F-3N2〇3S+H 需要 46 5。 製備例1 4 6_ N 一 { 3 -- 甲基一 3 —（4-苯某丁醯）一 3 -氮_ 雜雙環ί3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯某丨甲擴胺 432- -i闲中S S家漂準（CNS)A·!規格（210 X 297公釐） 1244481 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印^^ 五、發明說明（430 )
將1 一羥基苯並三唑單水合物（2 2 5毫克， 1 · 48毫莫耳）及1一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（382毫克，1 · 98毫莫耳） 加至4 一苯基丁酸（219毫克，1 · 33毫莫耳）之N ，N —二甲基甲醯胺（20毫升）溶液中，於於室溫下攪 拌1 5分鐘後，將混合物以N —〔 3 —（6 —甲基一 3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺氫氯 酸鹽（製備例53，449毫克，1 · 48毫莫耳）及碳 酸氫鈉（2 25毫克，2 · 7毫莫耳）處理。再將反應混 合物於室溫下攪拌過夜，其後於真空中濃縮《繼而將水（ 1 5毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯（2 0， 1 5毫升）萃取，而後將結合之有機萃取液以水（1 5毫 升）’淸洗”乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮以得 無色油狀物（540毫克），再將其藉使用裝塡矽膠（8 克）之Biotage Flash 12TM筒進行色層分離並以己烷：乙酸 乙酯（於30分鐘期間由1〇〇 : 〇至〇 : 100)而後 乙酸乙酯：甲醇（於5分鐘期間由1〇〇 : 〇至0 ·· 1 0 0 )洗提而予以純化，即得無色玻璃狀之標題化合物 :人:，丨、用中S a家悌准（CN’S)；y規烙（210 X 297公堃） ---------------裝--- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·
1244481 B7_ 五、發明說明（431 ) (360毫克，59%)。 NMR(CDC13，選定之資料）： 1 · 2 5 ( s，3 Η )， 1.90-2.10(m，4H)， 2.25(t，2H)，2.70( t，2H)， 3.00(s，3H)，3.50(d，lH)， 3.65-3.80(m，3H)， 6.70(br.s，lH)， 7.00 - 7.40 (m，9H)。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 413 ; C23H28N2〇3S+H需要413。 製備例1 4 7 N -（3 -丨3 —〔3 —（2 —甲氧基苯基）丙醯〕一 6 一甲基一3-氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基}苯基 ---------------裝 i I <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印-¾
將1 —羥基苯並三唑單水合物（2 2 5毫克， iS用中國國家螵準（CNSM!現格（210 X 297公釐） -434- 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作钍印^ B7 五、發明說明（432 ) 1 · 48毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（382毫克，1 · 98毫莫耳） 加至3 —）2 —甲氧基苯基）丙酸（240毫克， 1 · 33毫莫耳）之N，N —二甲基甲醯胺（20毫升） 溶液中。於室溫下攪拌1 5分鐘後，將混合物以N —〔 3 一（6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基 )苯基）甲磺胺氫氯酸鹽（製備例5 3，449毫克， 1 · 48毫莫耳）及碳酸氫鈉（225毫克，2 , 7毫莫 耳）處理。再將反應混合物於室溫下攪拌過夜，其後於真 空中濃縮。繼而將水（1 5毫升）加入，再將反應混合物 以乙酸乙酯（20，1 5毫升）萃取，而後將結合之有機 萃取液以水（1 5毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及 於真空中濃縮，以得暗米色固狀物（ 470毫克），再將 粗製產物於二氯甲烷（5毫升）中音波化，並藉過濾法收 集，即得灰白色固狀之標題化合物（220毫克，39% )〇 NMR(CDC13，選定之資料）： 1.18(s，3H) ，1.93(m，2H)， 2.58-(dd，2H)， 2.95 - 3.02(m，5H)， 3 . 5 2 ( d，1 Η )， 3.65 - 3.77(m，3H)， 3.85 (s，3H)， 6.58(br.s，lH)， 用中S S家漯辛（CNS)A·丨規格（2丨〇 x 297公餐Ί :435- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1244481 Λ7 B7_ 五、發明說明（433 ) 6.80 - 6.92(m，2H)， 7.00 - 7.30(m，6H)。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 429 ; C23H28N2〇4S + H 需要 429 。 製備例1 4 8 N — { 3 -〔 3 -（1 一苯並噻吩一 2 -基_基）一 6 -
將1 一羥基苯並三唑單水合物（2 2 5毫克， 1 . 48毫莫耳）及1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙 基碳化二亞胺氫氯酸鹽（382毫克，1 · 98毫莫耳） 之1 一苯並噻吩一 2 -羧酸（236毫克，1 · 33毫莫 耳）之N，N -二甲基甲醯胺（20毫升）溶液中。於室 溫下攪拌1 5分鐘後，將混合物以N -〔 3 -（ 6 —甲基 一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基）甲磺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •-線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印¾ 4丐中g S家π準（CNS):\1規烙（2】0 X 297公釐) -436- 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明說明（434) 胺氫氯酸鹽（製備例53，449毫克，1 · 48毫莫耳 )及碳酸氫鈉（225毫克，2 · 7毫莫耳）處理。再將 反應混合物於室溫下攪拌過夜，其後於真空中濃縮。繼而 將水（1 5毫升）加入，再將反應混合物以乙酸乙酯（ 20，15毫升）萃取，而後將結合之有機萃取液以水（ 15毫升）淸洗，乾燥（硫酸鎂），過濾及於真空中濃縮 以得淺黃色固狀物（ 5 4 5毫克），再將粗製產物於二氯 甲烷（5毫升）中音波化，而後藉過濾法收集，即得灰白 色固狀物（410毫克，72%)。 NMR(DMS〇，選定之資料）： 1.20(s，3H) ，2.03(m，2H)， 3.00(m，3H)， 3.80 - 4·00(γπ，3Η)， 4 · 2 5 ( m，1 Η )， 7.00-7.08 (m，2H)， 7 . 1 2 ( s » 1 Η )，7.24(dd，lH)， 7.40 - 7.50(m，2H)， 7.93-8.03 (m，3H)。 MS (電噴霧）：M/Z (MH + ) 427 ; C22H22N2〇3 S2 + H 需要 4 2 7。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· n ϋ ϋ ·_ϋ IV 11 n^-eJ· n n n n ϋ $1 n I %- ϋ;、义 t :2 中 3 S 家 d隹規烙（210 x 297 公釐) · 437 -

Claims (1)

1244481 8 8 88 ABCD
六、申請專利範圍 附件2A : 第88 1 1 9947號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國94年5月17日修正 一種式（I )化合物 R2
------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 其中"A r "環表示(苯基或1定基； (R1單獨時係Η、Ν〇2、鹵、ΝΗ2 t 1、A D 或〇 Ε ， Y 2 係 Η， W係S〇2或C (〇）〇， γ 1係c i - 6烷基（其係可選擇地經1或多個取代基取 該取代基係各別選自鹵、〇Η、C 1 - 4烷氧基、 C〇NH2、Ci-6烷氧羰基、ΝΗ2、苯基或酞醯亞胺基 )、H e t 1、苯基（其係可選擇地經1或多個取代其取代 ，該取代基係各別選自C 1 - 4烷基或鹵）、Ν η 2、 N ( C i - 6 烷基）2 或 N H ( C : - 6 烷基）， H e t 1係含有可達至3個N原子、1個$原 J /X. / N Y W Y 1 、 訂 Η 代 Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公瘦） .^ . 1244481 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 " ~ 1個◦原子之雜環基，該雜環基可包含達至2個環且可選 擇地經1或多個C i — 4烷基取代基取代， A D 係 C N ; E係Η ; R >單獨時係Η或鹵； 或R1和R2連接鄰近碳原子時，可與其連接之碳原子 一起且可爲H e t 1 a ; H e t 1 a係咪唑基，其可選擇地經C i — 4鹵烷基取代 R 3係0^^、鹵或（：1-6烷基（其可選擇地經1或多個 鹵、〇H、Ci — 6烷氧基、C2-6烷氧羰基、Ci-6烷醯 氧基及/或NY2WY1取代）； (R/係Cl-1Q院基、C3-1Q嫌基或C3-1G炔基，每 一個該基團係經由1個S P 3碳原子與該N原子連接且其可 選擇地經1或多個取代基取代，該取代基係〇 Η、c N、 鹵、c i - 6烷氧基（其可選擇地經苯基取代）、苯氧基（ 其可選擇地經1或多個鹵、c 1 — 6院基（其可選擇地經1 或多個鹵取代）及/或C i - 4烷氧基取代）、C i — 6院氧 鑛基、C2-6垸酿氧基、C3- 8環院基、〇3〜8環院氧基 、C 4 - 9環烷醯基、芳基（其可選擇地經1或個鹵、 c i - 6烷基（其可選擇地經1或多個鹵取代）、c i — 4院 氧基、0H及/或NY2WYl取代）、雜環（其可選擇地 係苯並稠合且可選擇地經1或多個鹵、C 1 - 6烷基、 C 1 - 4院氧基、及/或=〇取代）、雜環氧基（其可選擇 本ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 〇 一 ~ A ----------0^—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1244481 Α8 Β8 C8 D8 夂、申請專利範圍 地經1或多個c i - 6烷基取代）、金剛烷基或 z B N R 1 4 R 1 5 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Z係C〇， B 係（CH2) p， R 1 4和R 1 5各別爲Η或c 3 - 8環烷基； R 5和R 8係Η ; R 6、R 7、R 9 及 R i。係 Η ; X係鹵； η係0、1或2 ; Ρ係0 ; Q係0 ; 雜環〃係含有1或2個環之基團，其含有可達至2 個Ν原子、1個s原子及/或2個〇原子及可達至1〇個 環碳原子； ''芳基〃表示苯基或萘基； ''烷基〃、'、烯基〃及、、炔基〃在碳原子數允許之情 況下可爲線型或支鏈； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ''環烷基〃在碳原子數允許之情況下可爲多環； 或其藥學上或獸醫上可接受之衍生物或前藥。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中χ爲c 1 〇 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中η爲 0 ° 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中r 4爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2 10 χ 297公釐） -3- 1244481 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C i 】。垸基、C 3 _ 1 Q烯基或C 3 — 1 D炔基，每一基團乃經 由S P 3碳鍵結至N原子上，每一者乃任被C 3 — 8環烷基、 芳基（任被一或更多個甲基、乙基、鹵素、cf3、 NHSOsCHs'oh或甲氧基取代）、任經苯並稠合之 雜芳基（任被一或更多個甲基、鹵素或甲氧基取代）、 0H、苯氧基（任被一或更多個甲基、鹵素、cf3或甲氧 基取代）、C N、c F 3、C i - 6烷氧基、C 3 - 8環烷氧基 或金剛烷基、所取代。 5 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中、、 Ar〃環代表下式之基團： R2 (V I r 6 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 3爲 CH3 ’ C2H5 ’ i — C3H7，π 一 C3H7 或 C Η 2 〇 C Η 3。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 1爲 〇H、CN、 I 、C1 'NHs'NOs'NHSOsY1 或 N H C 〇 2 Y 1。 8 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 4爲 正己基、3 -苯丙基、3 -苯氧基丙基、3 -環己基丙基 、5 —甲基己基、2 —苯氧基乙基、2 —環己氧基乙基、 2 —卡氧基乙基、3 —環己基丙—2 —丨希—1 一基、3 — —— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 —甲苯基）丙基、3 —苯基丙一 2 —烯一 1 一基、2 一（吲哚一 3 —基）乙基、3 -環己基—3 —羥丙基、（ 節滿一 2 —基）甲基、3 —（4 一氟苯基）丙基、3 —（ 噻吩一 2 -基）丙基、3 -（噻吩—3 -基）丙基、3 -(吡啶—2 —基）丙基、3 — (3 —甲基噻吩一 2 —基） 丙基、3 —(噻吩—2 —基）丙一 2_烯一 1—基、3 -(噻吩一 3 —基）丙一 2 -烯—1 一基、3 —(吡啶—2 一基）丙一 2 —烯—1—基、3 —（3 —甲基噻吩一 2 -基）丙—2 —讎一 1—基、3 —（3 —甲基d比u定2 —基） 丙—2 —儲一 1 一基或3 —（2 —甲氧基苯基）丙基。 9 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 3爲 C Η 3 或 C 2 Η 5。 1 〇 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 1 當獨立時爲〇H、CN、I 、C 1 、ΝΗ2、Ν〇2、1 ， 2，3 —三唑基、1 ，2，4 —三唑基、咪唑一 2 -基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吡啶一 2 -基、噻吩一 2 —基、咪唑一 4 一基、苯並咪唑 —2 —基、NHS 0 2(0:-6 烷基）、NHS〇2(經甲 氧基、C〇NH2、0H、酞醯亞胺基、NH2或鹵素取代 之0卜 6 烷基）、NHS〇2NH2、NHS〇2NH ( Ci — 6 烷基）'NHSOzNCCi-e 烷基）2 或 1^；«(：〇2((：1-6烷基）。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之化合物，其中R 1爲 〇H、 NHS〇2CH3、 NHS〇2C2H5、 NHS〇2 (η - C 3 Η 7 ) 、NHS〇2(i— C3H7)、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244481 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8K、申請專利範圍 NHS〇2 (11-C4H7) 、NHS〇2(i— C3H7) 、NHS〇2(cH2)2〇CH3、 NHS〇2 (CH2) 2〇H、1 ，2 ，4 —三唑基或咪哗 一 2 —基。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R 1爲 〇H、NHS〇2CH3、NHS〇2C2H5 或咪唑一2 — 基。 1 3 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 1 及R 2當與彼等所接合之碳原子一起時，乃形成任經C F 3 所2 —取代之咪唑基團。 1 4 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R 4 爲正己基、3 —苯丙基、2 —苄氧基乙基、3 —環己基丙 —2 —烯一1—基、2 —（吲哚一3 —基）乙基、3 —( 2 —甲苯基）丙基、3 一（4 一氟苯基）丙基、3 —(吡 啶一 2 -基）丙基、3 -苯基丙一 2 —烯—1 一基、3 - 環己基一 3 -羥丙基、3 -（噻吩—2 —基）丙基、3 — (噻吩一 3 -基）丙基、3 -（3 —甲基噻吩一 2 -基） 丙基、3 -（噻吩—2 -基）丙一 2 -烯—1—基、3 — (嚷吩—3 —基）丙一 2 -稀一 1—基、3 -（吼卩定—2 一基）丙一2 —烯一1 一基、3 — (3 —甲基噻吩—2 — 基）丙一2 —烯—1 一基、3 — (6 —甲基吡啶—2 —基 )丙一 2 —烯一1 一基或3 — (2 —甲氧基苯基）丙基。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其具有下列 之相對立體化學： (請先閲讀背面之注意事項再· -- -ΓΓ填寫本頁) 、1Τ •Ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐） -6 - [244481 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R2
R6 1 6 · —種化合物，其選自 (1 ) N - {3 — 〔6 —甲基一 3 —（3 — 苯丙基）—3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺 j (2)N — {3 — 〔6 —甲基一3 — (3 —苯丙基）—3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕苯基}甲磺胺 乙酸鹽； (3 ) N - {3 — 〔6 —甲基一3 — (3 —苯丙基）一3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕苯基}乙磺胺 (4)N — { 3 — 〔 3 — （3 —環己基丙基）一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基丨甲 磺胺； (5 ) N - { 3 — 〔 3 — (3 —環己基丙基）—6 —甲基— 3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己—6-基〕苯基丨—1 —乙磺胺； (6 ) N - 〔3 — (3 —己基一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺； ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T •Ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -7- 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (7 ) N -〔3 - （3 —己基一 6 -甲基—3 -氮雜雙環〔 3 · 1 ·〇〕己一6 —基）苯基〕一1 一乙磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (8 ) N -〔3 — （3 —己基一 6 -甲基—3 —氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕一 1 一丙礦胺； (9 ) N -〔3 — (3 —己基—6 -甲基一 3 -氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕—3 -吼D定礦胺； (10) N — { 3 —〔6 —乙基—3 — (3 —苯丙基）— 3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基〕苯基}甲 磺胺乙酸鹽； (11) N — { 3 —〔6 —乙基—3 —（3 —苯丙基）— 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯基} 一 1 一乙磺胺乙酸鹽； (12) N— {3 —〔6 -乙基—3 —己基一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (13) N —〔3 — (6 —乙基—3 —己基—3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕一 1—乙礦胺 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (14) N —〔3 — (3 - {3 —苯丙基} 一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一6 —基）苯基〕甲磺胺； (15) 3 —己基—6 —苯基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己烷； (16) N — {3 — 〔6 —甲基—3 — (3 —苯丙基）— 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯基}苯 磺胺乙酸鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8- 8444 2 ABCD 々、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (17) N，N —二甲基一N〃一 {3 — 〔6 — 甲基一3 一 （3 —苯丙基）一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 一6-基〕苯基}磺醯胺乙酸鹽； (18) N — {3 —〔6 —甲基一 3 — (3 — 苯丙基）— 3 —氮雜雙環〔3 · 1 ·0〕己一 6 -基〕苯基}丙 磺胺乙酸鹽； (19) N — {3 —〔6 —甲基—3 —（3 —苯丙基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯基}— 3 ，5 —二甲基—4 —異噁唑磺胺乙酸鹽； (20) N — {3 —〔6 —甲基—3 — (3 —苯丙基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}— 2 —甲氧基—1 一乙磺胺； (21) N — {3 —〔6 —甲基—3 — (3 —苯丙基）— 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基〕苯基}— (苯基）一甲磺胺乙酸鹽； (2 2) N — {3 — (3 —苄基一6 —甲基—3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基}甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (23) 6 —甲基一3 — (3 - 苯丙基）一6 —〔3 —（ 1H— 1 ，2，3 —三唑一 5 —基）苯基〕—3 —氮 雜雙環〔3 · 1 · 0〕己烷； (24) 3 —己基一6 —甲基一6 —〔3 — (1H— 1 ， 2 ，3 —三唑一 5 —基）苯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 • 1 ·〇〕己烷； (25) 3 —己基一6 —甲基一6 — 〔3 — (4H— 1 ， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —Q _ 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 2 ，4 一三唑—3 -基）苯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己烷； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (26) 3 —己基—6 -〔3 -（1H —咪唑—2 —基） 苯基〕一 6 -甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 烷； (27) 5 — (3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己—6 —基）—1H —苯並咪唑； (28) 5 — (3 —己基一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己一 6 —基）一2 —(三氟甲基）一1H 一苯並咪唑； (29) N — 〔3 — (3 —己基—6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕一 2 —甲基苯 磺胺； (30) 2 —氯—N —〔3 — （3 —己基—6 —甲基—3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕苯磺 胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (31) 4 一氯一N — 〔 3 — （3 —己基一 6 —甲基一3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕苯磺 胺； (32) N — 〔3 — (3 —己基一 6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一6 —基）苯基〕—N/ —異丙 基磺醯胺； (33) N — 〔3 — (3 —己基一 6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕一1 一 丁磺胺 - 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (34) N —〔3 — (3 —己基一 6 —甲基—3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一6 —基）苯基〕一 1 一甲基一 1 Η —咪唑一4 一磺胺； (35) Ν — 〔3 — (3 —己基一6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3.1.0〕己—6—基）苯基〕—2，1，3 一苯並噁二唑一 4 一磺胺； (36) Ν — {3 — 〔6 —甲基一3 — (5 —甲基己基） 一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基} 甲磺胺； (37) Ν —〔3 — (6 —甲基一3 —苯乙基一3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺； (38) Ν — {3 —〔6 —甲基一3 — (2 —苯氧基乙基 )一3-氮雜雙環〔3·1.0〕己一6-基〕苯基 }甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (39) 2 — { 〔3 — (3 —己基一6 —甲基—3 — 氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯胺基〕磺醯}乙 醯胺； (4 0) Ν —〔3 — (3 —己基—6 —甲基—3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基）苯基〕—2 —甲氧基 —1 一乙擴胺； (4 1) 2 — { 〔3 — (3 —己基一6 — 甲基—3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯胺基〕磺醯}乙 酸乙酯； -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (42) N — 〔 3 — (3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雑雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕—2 —丙磺胺 ， (4 3) N — { 3 —〔3 — (5 —氰戊基）一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 ·0〕己一 6 —基〕苯基丨甲 磺胺； (4 4) N—{3 — 〔6 —甲基一3— (4，4，4 —三 氟丁基）一3—氮雜雙環〔3.1·0〕己一6-基 〕苯基}甲磺胺； (4 5) N — { 3 —〔6 —甲基一 3 —（3 —苯氧基丙基 )一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基 }甲磺胺； (4 6) N — 〔 3 —（3 —己基—6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基）苯基〕—5 —異喹啉 磺胺； (4 7) N —〔 3 — (3 -己基一6 —異丙基—3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (48) N —〔 3 —（3 —己基—6 —丙基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺； (49) 3 —己基一6 —甲基一6 — 〔 3 — (2 —卩比陡基 )苯基〕一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 · 0〕己烷.； (5〇） 3 —己基一6 —甲基一6 — 〔 3 — ( 2 —嚷嗯基 )苯基〕—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己烷； (5 1) 6 — ( 3 —氯苯基）—3 —己基—6 —甲基—3 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） AB1CD 1244481 六、申請專利範圍 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己烷； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (52) 3 —己基一 6 —〔3 — (1H —咪唑—5 —基） 苯基〕一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 烷； (53) 3 —干基一 6 —甲基一6 —（3 —吼陡基）一3 一氮雜雙環〔3 .1.0〕己烷； (54) 3 —己基一6 —甲基一 6 —（3 —吡啶基）一3 一氮雜雙環〔3 .1.0〕己烷； (55) 6 —甲基一3 — (3 —苯丙基）—6 — (3 —吼 啶基）一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己烷； (56) N —〔3 — (3 —烯丙基一 6 —甲基—3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺； (57) N — 〔3 — (3 —己基一6 —甲基一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕一 2 -羥基— 1 一乙擴胺； (58) N — {3 — 〔3 — （2 — 丁氧基乙基）一 6 —甲 基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 }甲磺胺； (59) N — {3 — 〔6 —甲基一 3 — (3 —甲基苯乙基 )一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基〕苯基 }甲磺胺； (6 0) N — (3 — {3 — 〔2 — （4 —氟苯氧基）乙基 〕一6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 一基}苯基）甲擴胺； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (6 1) N — { 3 — 〔 3 — (5 —己燒基）—6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基丨甲 磺胺； (6 2) N — (3 — {3 —〔4 一 （氰甲基）苄基〕一6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一6 —基} 苯基）甲磺胺； (63) N — { 3 —〔3 — (4 —氟苯乙基）—6 —甲基 —3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕苯基} 甲磺胺； (64) N — {3 —〔3 — (2 —氯苯乙基）—6 —甲基 一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基〕苯基} 甲磺胺； (65) N — （3 — {3 —〔2 — (2 —氯苯氧基）乙基 〕一6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 一基}苯基）甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (66) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔2 — (2 —甲基苯 氧基）乙基〕一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 — 基）苯基）甲磺胺； (67) N — (3 — {3 —〔2 —(環己氧基）乙基〕一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基 }苯基）甲磺胺； (68) N — (3 — {3 — 〔2 —(苄氧基）乙基〕—6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 ·〇〕己一6 —基} 苯基）甲磺胺； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29*7公釐） 8 8 8 8 ABCD 1244481 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (69) N— (3— {3 —〔 （E)— 3 —環己基—2 — 丙烯基〕—6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕 己一6—基}苯基）甲磺胺； (70) N— {3 — 〔6 —甲基一3 — （3，4，4 —三 氟基一 3 -丁烯基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (71) N — {3 —〔6 —甲基一3 — (3 —苯基一2 — 丙炔基）—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基 〕苯基}甲磺胺； (7 2) 2 — 〔3 — (3 —己基一6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 . 0〕己一 6 —基）苯基〕—1H —苯並 咪唑； (7 3) 2 — (1 ，3 —二合氧基—1 ，3 — 2H —異吲 哚—2 —基—N —〔3 — (3 —己基一6 —甲基一 3 一氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己—6 -基）苯基〕一 1 一乙磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (74) 2 —胺基一N —〔3 — (3 —己基—6 —甲基― 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕一 1 一乙磺胺； (75) N — 〔3 — (3 —己基—6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基）苯基〕磺醯胺.； (76) 3 — （3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 • 1 . 0〕己一6 — 基）酚； (77) 三氟基一N — 〔3 — (3 —己基一 6 —甲基一3 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺 胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (7 8) 2 ，2 ，2 —三氟基—N —〔3 — (3 —己基― 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基 )苯基〕一 1 一乙磺胺； (79) 3 — 〔6 —甲基一3 — (3 —苯丙基）一 3 —氮 雜雙環〔3 · 1 . 0〕己—6 —基〕酚； (80) N — (3 — {6 — 甲基一3 — 〔3 — (3 —甲基 苯基）丙基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 一基}苯基甲磺胺； (81) N — {3 — 〔3 — (4 —乙基苄基）一 6 —甲基 一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕苯基} 甲磺胺； (82) N— (3— {3 —〔 （E)— 2 — 己烯基〕一6 一甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基} 苯基）甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (83) N —環己基一2 — (6 —甲基一6 — {3 —〔（ 甲基磺醯基）胺基〕苯基} 一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 • 0〕己一6 —基）乙醯胺； (84) N — {3 —〔3 — (3 —環己基一 3 —合氧基丙 基）—6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (85) N — (3 — {3 —〔2 — (1—金剛院基）乙基 〕一6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 . 1 .〇〕己一6 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 一基}苯基）甲磺胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (86) 6 — (3 —碘苯基）—6 —甲基—3 — (3 —苯 丙基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己烷； (87) 3 —〔6 —甲基—3 — (3 —苯丙基）—3 —氮 雜雙環〔3 .1.0〕己一 6 -基〕苄腈； (88) N — { 3 —〔 3 — (3 —經丙基）一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲 磺胺； (89) N— (3— {6 —甲基一3 —〔 （E)— 3 —苯 基一 2 -丙烯基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 一6—基}苯基）甲磺胺； (90) N — {3 —〔3 — (3 —環己基—3 —羥丙基） —6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己—6 — 基〕苯基}甲磺胺； (91) 外向一N — {3 — 〔3 —己基一6 —(羥甲基） 一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯基} 甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (9 2) 外向一 N — { 3 — 〔 3 —己基一6 — （甲氧基甲 基）一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯 基}甲磺胺； (93) N — {3 —〔3 —己基—6— (2，2，2 —三 氟乙基）一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基 〕苯基}甲擴胺； (94) 外向一N —〔3 — (6 —氰基一3 —己基—3 — -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ABCD 1244481 々、申請專利範圍 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕甲磺胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (95) N —〔3 -己基—6 — {3 —〔（甲基磺醯基） 胺基〕苯基} — 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 一基〕苯基〕乙醯胺； (9 6) {6 — 〔3 —（乙醯胺基）苯基〕一 3 -己基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}乙酸甲酯 j (9 7) N — (3 — {3 —〔2 — (1H —吲哚一 3- 基 )乙基〕一 6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 ·0〕 己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (98) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔4 一 （三氟甲基 )苯乙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 — 基}苯基）甲磺胺； (99) N — {3 —〔3 — (2，3 —二氫—1H —茚― 2 —基甲基）一6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一6—基〕苯基丨甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (100) N — (3 — {3 —〔2 — (1—苯並噻吩—3 — 基）乙基〕—6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0 〕己一6—基}苯基）甲磺胺； (101) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔2 — (1—甲基 —1H —吲哚一 3 —基）乙基〕一3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己—6 —基}苯基）甲磺胺； (1〇2) N — (3 — {3 — 〔3 — (4 —氟苯基）丙基〕 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8444 2 ABCD 六、申請專利範圍 一 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一6 — 基}苯基）甲磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (103) N — (3 — {3 —〔3 -（3，4 —二氯苯基） 丙基〕—6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 一6—基}苯基）甲磺胺； (104) N -（3 — {3 —〔3 — (1 ，3 —苯並二噁茂 一 5 —基）一6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0 〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (105) N — (3 — { 3 —〔2 -（5 —氯—3 —噻嗯基 )乙基〕一 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (106) N — {3 — 〔6 —甲基一3 — (3 —甲基一3 — 苯丁基）—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基 〕苯基丨甲磺胺； (107) N — (3 — {3 —〔3 — (1H —吲哚—3 —基 )丙基〕一 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一 6 —基}苯基）甲碯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (108) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔3 —（4 —吡啶 基）丙基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯基）甲磺胺； (109) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔2 — (2 —萘基 )乙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基 }苯基）甲磺胺； (1 1〇）N — {3 — (6 —甲基一3 — {4 —〔（甲基磺 -19- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 醯基）胺基〕苯乙基} 一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · Ο 〕己一 6 —基）苯基}甲磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 1 1) Ν — 〔 2 ，4 — —«氯一5 — (3 —己基一6 —甲 基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基）苯基 〕甲磺胺； (1 12) Ν — 〔2 ，4 —二氯一3 — (3 —己基一6 —甲 基一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6-基）苯基 〕甲磺胺； (1 13) Ν — (3 — {6 —甲基一3 —〔3 — (2 — 噻嗯 基）丙基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 — 基}苯基）甲磺胺； (1 14) Ν — (3 — {6 —甲基一3 —〔3 — (3 —噻嗯 基）丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯基）甲磺胺； (115) (3 —己基一6 — {3 —〔（甲氧羰基）胺基〕 苯基} 一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基） 甲基碳酸甲酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 1 6) Ν — { 3 —〔 3 — ( 1 —苯並口夫喃—2 -基甲基 )—6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 一基〕苯基}甲磺胺； (1 17) Ν — (3 — {3 — 〔3 — (5 —氟一3 —甲基一 1Η —吲哚—2 —基）丙基〕—6 —甲基一 3 -氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基丨苯基）甲磺胺； (118)Ν — (3 — {6 —甲基一3 — 〔3 — (2 —吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -20- 8444 2 ABIC-D 々、申請專利範圍 基）丙基〕一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯基）甲磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 19) N — （3 — {6 —甲基一3 — 〔3 — (3 —甲基 —2 —噻嗯基）丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 ·〇 〕己一6 —基}苯基）甲磺胺； N — (3 — {3 —〔3 — (4 — 甲氧基苯基）丙 基〕一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (121) Ν — (3 — {3 —〔3 -（2 —氯苯基）丙基〕 —6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一6 — 基}苯基）甲磺胺； (122) Ν — (3 — {6 — 甲基一 3 — 〔 （Ε) - 3—( 3 -噻嗯基）一 2 -丙烯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (1 2 3 ) Ν - ( 3 - {6-甲基一〔（Ε) — 3 — (2 — 噻嗯基）一 2 -丙烯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲擴胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (124) Ν — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （Ε) - 3—( 3 —甲基一 2 —噻嗯基）一 2 —丙烯基〕一 3 —氮雜 雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (125) Ν — (2 — {3 —己基一6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基}苯基）甲磺胺； (126) Ν — （3 — {6 —甲基一3 — (3 —苯丙基）一 3 —氮雜雙環〔3 . 1 . 0〕己一6 —基}苯基）甲 - 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 8444 2 ABCD 々、申請專利範圍 磺胺氫氯酸鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (127) N — （3 — {6 —甲基—3 —（3 —苯丙基）一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基丨苯基）甲 石黃胺苯擴酸鹽； (128) N — (3 — {6 —甲基一3 — (3 — 苯丙基）一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯基）甲 磺胺對位一甲苯磺酸鹽； (129) N — (3 — {6 —甲基—3 — (3 —苯丙基）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯基）甲 磺胺L 一酒石酸鹽； (130) N — (3 — {6 — 甲基一3 — (3 —苯丙基）一 3-氮雜雙環〔3·1·0〕己一6-基}苯基）甲 磺胺琥珀酸鹽； (136) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) — 3 — (2 一吡啶基）—2 -丙烯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 . 1 •0〕己一6—基}苯基）甲磺胺； (137) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) — 3 — (2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 奎琳基）一 2 -丙燒基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 •0〕己一6—基丨苯基）甲磺胺； (138) N — (3 — {3 —〔3 — (1 ，3 —苯並噻唑—2 一基）丙基〕一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 〇〕己一 6 —基丨苯基）甲磺胺； (139) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) — 3 — (6 一甲基一 2 — d比d定基）一 2 —丙烯基〕—3 -氮雜雙 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1244481 六、申請專利範圍 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (14 0) N — 〔3 — (6 —甲基一3 — { (E) - 3— 〔2 一（三氟甲基）苯基〕一 2 —丙烯基} 一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基）苯基〕甲磺胺； (141) N — (3 — {3 —〔3 — (2 ，6 —二氯苯基）丙 基〕一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己— 6 —基}苯基）甲磺胺； (142) N — 〔 3 — 〔6 —甲基一3 — (4 —苯丁基）—3 一氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕苯基〕甲磺 胺； (143) N — (3 — {3 —〔3 — (2 —甲氧基苯基）丙基 〕一6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 一基}苯基）甲磺胺；或 (144) N —〔 3 —〔 3 - ( 1—苯並噻吩—2—基甲基） 一 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 — 基〕苯基〕甲磺胺； 及其鹽類。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之化合物，其選自 (1 ) N - {3 — 〔6 —甲基一3 — (3 —苯丙基）一3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺 (5) N — {3 — 〔3 — (3 —環己基丙基）一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己一6 —基〕苯基}— 1 一乙磺胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 23 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (6) N — 〔3 — （3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔 3.1.0〕己一6—基）苯基〕甲磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1〇)Ν — { 3 —〔 6 — 乙基—3 -（3 —苯丙基）一 3 —氮 雜雙環〔3·1·0〕己一6-基〕苯基丨甲磺胺； (11) N — {3 —〔6 —乙基—3 — (3 — 苯丙基）—3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕苯基} — 1—乙 磺胺； (12) N — {3 —〔6 —乙基一3 —己基一 3 —氮雜雙 環〔3 . 1 · 0〕己一6 —基〕苯基}甲磺胺； (13) N —〔3 — (6 —乙基一3 —己基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基）苯基〕一 1 一乙磺胺 ) (18) N — { 3 —〔6 —甲基一 3 — (3 —苯丙基）— 3-氮雜雙環〔3·1·0〕己一6-基〕苯基}丙 磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (20) N — {3 —〔6 —甲基一3 — (3 —苯丙碁）一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}一 2 —甲氧基一 1 一乙磺胺； (25) 3 —己基一6 —甲基一6 —〔3 — (4H— 1 ， 2，4 一三唑一 3 —基）苯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 .1 . 0〕己烷； (2 6) 3 —己基—6 —〔3 — (1H —咪唑一2 —基） 苯基〕一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 烷； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 24 ABICD 1244481 7、申請專利乾圍 (27) 5 -（3 —己基一6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己一 6 —基）—1H —苯並咪唑； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (28) 5 —（3 —己基—6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 .1 · 0〕己一6 —基）—2 —(二氟甲基）一1H 一苯並咪唑； (3 2) N —〔3 —（3 —己基—6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己一6 —基）苯基〕一 N —異丙基礦 醯胺； (33)N —〔3 —（3 —己基一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔3 .1 · 0〕己—6 —基）苯基〕一 1 一丁磺胺； (3 4)N —〔3 —（3 —己基一 6 —甲基—3 -氮雜雙環〔3 • 1 · 0〕己—6 —基）苯基〕—1—甲基一1H —味 唑一 4 一磺胺； (3 6) N — {3 —〔6 —甲基一3 — (5 —甲基己基）一 3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基〕苯基}甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (38) N — { 3 —〔 6 —甲基一 3 — (2 —苯氧基乙基）一 3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基〕苯基}甲磺 胺； (4 0) N —〔3 —（3 —己基—6 —甲基一3 —氮雜雙環〔 3 . 1 .〇〕己一6 —基）苯基〕一2 —甲氧基一1 — 乙磺胺； (42) N — 〔3 — (3 —己基一6 —甲基一3 —氮雜雙 環〔3 · 1 . 0〕己一 6 —基）苯基〕一 2 -丙擴胺 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (45) N — { 3 —〔 6 —甲基一 3 -（3 —苯氧基丙基）— 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲 磺胺； (4 7) N -〔3 -（3 -己基一 6 -異丙基一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺； (4 8) N —〔3 -（3 —己基一 6 —丙基一 3 -氮雜雙環〔 3. 1.0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺； (57) N —〔3 — (3 —己基—6 —甲基一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 . 0〕己一 6 —基）苯基〕—2 —經基— 1 —乙磺胺； (62)N —（3 — { 3 —〔4 一（氰基甲基）；基〕一6 —甲 基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯基 )甲磺胺； (67) N — (3 — {3 —〔2 —(環己氧基）乙基〕一6 —甲 基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基 )甲磺胺； (68) N — (3 —丨3 —〔2 —（苄氧基）乙基〕一 6 —甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6-基}苯基） 甲磺胺； (69) N — (3 — { 3 —〔 （E) - 3 - 環己基一 2 —丙烯 基〕—6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (76) 3 —（3 —己基一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 •〇〕己一6 —基）酚； -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 ^、申請專利範圍 (7 9) 3 -〔6 —甲基一 3 -（3 —苯丙基）—3 -氮雜雙 環〔3 · 1 ·〇〕己一6 —基〕酚； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (80) N — (3 — {6 — 甲基一3 —〔3 —（3 —甲基苯基 )丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基} 苯基甲磺胺； (8 4)N — { 3 —〔 3 -（3 -環己基一3 -合氧基丙基）一 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一6 —基〕 苯基丨甲磺胺； (88)N — { 3 —〔 3 —（3 —羥丙基）一6 — 甲基一 3 —氮 雜雙環〔3. 1 ·0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (9 0) N — { 3 —〔 3 — (3 —環己基一3 —羥丙基）一 6 一甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕 苯基}甲磺胺； (9 2) 外向一 N — {3 —〔3 —己基一6 —(甲氧基甲 基）—3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基〕苯基 }甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (97) N — (3 — {3 —〔2 -（1H —吲哚一3 —基）乙 基〕一6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一6 一基}苯基）甲擴胺； (99) N — {3 —〔3— (2，3 —二氫一1H —茚― 2 —基甲基）一 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 . 1 ·〇 〕己一 6 —基〕苯基}甲擴胺； (102) N — (3 — {3 —〔3 — (4 —氟苯基）丙基〕— 6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基} - 27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 苯基）甲磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (113) N — (3 — {6 —甲基—3 —〔3 — (2 — 噻嗯基） 丙基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己一 6 -基}苯 基）甲擴胺； (114) N — (3 — {6 —甲基—3 —〔3 — (3 —噻嗯基 )丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基} 苯基）甲磺胺； (11 8) N —（3 — {6 —甲基一3 —〔3 — (2 —吡啶基） 丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基}苯 基）甲磺胺； (119) N — (3 — {6 —甲基一3—〔3 — (3 —甲基一 2 —噻嗯基）丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 一6—基}苯基）甲磺胺； (122) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) — 3 — (3 一噻嗯基）—2 -丙烯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 2 3 ) N - (3 — {6 —甲基一〔（E) — 3 — (2 — 噻嗯基）一 2 —丙烯基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 ·〇 〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (124) N— (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) - 3—( 3 —甲基一 2 -噻嗯基）一 2 —丙烯基〕—3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基}苯基）甲磺胺； (136) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) — 3 — (2 一吡啶基）一 2 -丙烯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 1244481 A8 Βδ C8 D8 々、申請專利範圍 Ο〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (139) Ν — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （Ε) — 3 — (6 一甲基一 2 -吡啶基）一 2 —丙烯基〕一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一6 —基丨苯基）甲磺胺；或 (143) Ν —（3 — {3 —〔3 — (2 —甲氧基苯基）丙基 〕一6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 — 基}苯基）甲磺胺； 及其鹽類。 1 8 .如申請專利範圍第1 7項之化合物，其選自 (1) Ν - { 3 —〔6 —甲基—3 — (3 —苯丙基）一3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯基}甲磺胺； (5) Ν — { 3 — 〔3 — (3 —環己基丙基）一 6 —甲基— 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 -基〕苯基}乙磺 胺； (1〇)Ν — {3 —〔6 —乙基一3 —（3 —苯丙基）—3 —氮 雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (12) Ν — { 3 —〔6 -乙基一 3 —己基一 3 —氮雜雙環〔 3.1.0〕己一6—基〕苯基}甲磺胺； (13) Ν —〔3 —（6 —乙基一3 —己基一 3 —氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己—6 —基）苯基〕—1—乙礦胺； (26) 3 —己基—6 —〔3 —（1Η -咪唑—2 —基）苯基 〕一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己烷； (2 8) 5 —（3 —己基—6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3.1 •〇〕己一6 —基）一2 — （三氟甲基）一1Η —苯並 -29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 咪唑； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (36)N — { 3 —〔6 —甲基一3 — (5 —甲基己基）一3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕苯基}甲磺胺； (4 0) N —〔3 — (3 —己基一 6 -甲基一 3 —氮雜雙環〔 3 · 1 · 0〕己—6 —基）苯基〕一2 —甲氧基一1 一 乙磺胺； (4 5) N — { 3 —〔6 —甲基一 3 -（3 —苯氧基丙基）一 3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6—基〕苯基}甲磺 胺； (4 7) N —〔3 — (3 -己基—6 -異丙基一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基）苯基〕甲磺胺； (4 8) N —〔3 -（3 —己基一 6 -丙基一 3 -氮雜雙環〔 3. 1.0〕己—6 —基）苯基〕甲磺胺； (62) N —（3 — {3 —〔4 —(氰基甲基）苄基〕一 6 —甲 基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己一 6 —基丨苯基） 甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (6 8)N —（3 — { 3 —〔 2 — （苄氧基）乙基〕一6 —甲基 一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲 磺胺； (6 9) N — (3 — {3 —〔 （E) - 3 — 環己基一2 —丙烯 基〕一6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕.己—6 一基}苯基）甲磺胺； (79) 3 —〔6 —甲基一 3 — （3 —苯丙基）—3 —氮雜雙 環〔3.1.0〕己一 6 —基〕酚； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30- 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (8 0) N — (3 — {6 —甲基—3 —〔3 — (3 —甲基苯基 )丙基〕—3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基} 苯基甲磺胺； (8 4)N - { 3 -〔 3 -（ 3 —環己基一 3 —合氧基丙基）— 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 .〇〕己一6 —基〕 苯基}甲磺胺； (88)N — { 3 —〔 3 -（3 —羥丙基）一 6 — 甲基—3 - 氮 雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (9 0) N — { 3 -〔 3 — (3 —環己基—3 —羥丙基）—6 一甲基一3—氮雜雙環〔3·1·0〕己一6-基〕苯 基}甲磺胺； (97) N — (3 — {3 —〔2 — (1H —吲哚一3 —基）乙 基〕一 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 一基}苯基）甲磺胺； (9 9) N — {3 —〔3 — (2，3 —二氫—1H —茚—2 — 基甲基）一 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 .1 · 0〕己 一 6 —基〕苯基}甲擴胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (102) N— (3 — {3 —〔3 — (4 - 氟苯基）丙基〕— 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基} 苯基）甲磺胺； (113) N — （ 3 — { 6 —甲基一3 —〔 3 —（2 —噻嗯基） 丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基丨苯 基）甲磺胺； (114) N — (3 — {6 —甲基一 3 — 〔3 — (3 —噻嗯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 - 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 )丙基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基} 苯基）甲磺胺； (11 8) N — (3 - {6 —甲基一3 —〔3 — (2 —吡啶基） 丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯 基）甲磺胺； (119) N — (3 — { 6 —甲基一3 — 〔3 — (3 —甲基一 2 —噻嗯基）丙基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己 一6—基}苯基）甲磺胺； (122) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) — 3 — (3 一噻嗯基）一 2 —丙烯基〕—3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (123) N — (3 — {6 —甲基一〔（E) — 3 — (2 —噻 嗯基）一 2 -丙烯基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (124) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) — 3 — (3 — 甲基一 2 —噻嗯基）一 2 —丙烯基〕一 3 —氮雜雙環〔 3· 1.0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (13 6) N— (3— {6 —甲基一3 —〔（E)— 3— (2 一吡啶基）一 2 -丙烯基〕—3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一6—基}苯基）甲磺胺； (13 9) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) — 3 — (6 —甲基一 2 —吡啶基）一 2 —丙烯基〕一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲擴胺；或 (143) N — (3 — {3 — 〔3 — (2 —甲氧基苯基）丙基 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32- 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 〕一6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 ·〇〕己一6 — 基}苯基）甲磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及其鹽類。 1 9 .如申請專利範圍第1 8項之化合物，其選自 (1) N — {3 — 〔6 — 甲基一 3 — (3 —苯丙基）—3 — 氮雜雙環〔3 · 1 ·0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (1〇)Ν — {3 —〔6 —乙基—3 —（3 — 苯丙基）—3 —氮 雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕苯基}甲磺胺； (12) N — {3 —〔6 —乙基一 3 —己基—3 —氮雜雙環〔 3. 1.0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (13) N—〔3 —（6 —乙基一 3 —己基一3 —氮雜雙環〔 3 . 1 · 0〕己一 6 -基）苯基〕一1—乙礦胺； (26) 3 -己基—6 —〔3 -（1H —咪唑一 2 —基）苯基 〕一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己烷； (2 8) 5 — (3 —己基一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3.1 • 0〕己一6 —基）一2 —（三氟甲基）一 1H —苯並 咪唑； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (62)N — （3 — { 3 —〔4 —(氰基曱基）苄基〕一6 —甲 基一3-氮雜雙環〔3·1·0〕己一6-基}苯基） 甲磺胺； (68) N —（3 — { 3 —〔2 —（苄氧基）乙基〕一 6 —甲基 _ 一3 —氮雜雙環〔3 . 1 · 0〕己—6 —基}苯基）甲 磺胺； (69) N — (3 — {3 —〔 （E) — 3 —環己基—2 —丙烯 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 8444 2 AB1CD 六、申請專利範圍 基〕—6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 一基}苯基）甲磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (7 9) 3 —〔6 —甲基一 3 — (3 —苯丙基）—3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕酚； (8 0) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔3 — (3 —甲基苯基 )丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基} 苯基甲磺胺； (84) N — { 3 —〔 3 — (3 —環己基一 3 —合氧基丙基）— 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕 苯基}甲磺胺； (88)N — { 3 —〔 3—（3 —羥丙基）一 6 —甲基一3 —氮 雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (9 0) N — { 3 — 〔3 — （3 —環己基一 3 —羥丙基）一 6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 · 1 . 0〕己—6 —基〕苯 基}甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (9 7) N — （ 3 — { 3 —〔 2 — ( 1 Η —吲哚一 3 —基）乙 基〕一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 ·〇〕己一 6 一基}苯基）甲擴胺； (102) Ν — (3 — {3 —〔3 — (4 - 氟苯基）丙基〕— 6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基} 苯基）甲磺胺； (1 13) Ν — ( 3 — { 6 —甲基—3 —〔 3 — ( 2 —噻嗯基） 丙基〕一 3 —氮雑雙環〔3 · 1 . 0〕己一 6 -基}苯 基）甲磺胺； -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1244481 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (114) N — (3 — {6 —甲基—3 —〔3 — (3 —噻嗯基 )丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基} 苯基）甲磺胺； (118) N — (3 — { 6 —甲基一 3 —〔3 — (2 —吡啶基） 丙基〕一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯 基）甲磺胺； (119) N — (3 — {6 — 甲基一3 — 〔3 — (3 — 甲基-2 —噻嗯基）丙基〕—3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己 一 6 —基}苯基）甲磺胺； (123) N — (3 — {6 —甲基一〔（E) — 3 — (2 —噻 嗯基）—2 —丙烯基〕—3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕 己一6—基}苯基）甲磺胺； (124) N — (3 — {6 —甲基—3 —〔 （E) — 3 — (3 — 甲基一 2 -噻嗯基）一 2 -丙烯基〕一 3 -氮雜雙環〔 3.1.0〕己一6—基}苯基）甲磺胺； (136) N— (3— {6—甲基一3— 〔 （E) —3— (2 一吡啶基）一 2 —丙烯基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺； (139) N— (3— {6—甲基一3— 〔 （E) —3— (6 一甲基—2 —吡啶基）一 2 —丙烯基〕一 3 —氮雜雙環 〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基}苯基）甲磺胺；或. (143) N — (3 — {3 — 〔3 — （2 —甲氧基苯基）丙基 〕一6 —甲基一3 —氮雜雙環〔3 . 1 .〇〕己一 6 — 基}苯基）甲磺胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ίτ填寫太 、1Τ ,· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -35- 8444 2 8 8 8 8 ABCD 々、申請專利範圍 及其鹽類。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 〇 .如申請專利範圍第1 9項之化合物，其選自 (1) N — { 3 — 〔6 — 甲基—3 —（3 —苯丙基）—3 — 氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基〕苯基}甲磺胺 (10)N — { 3 —〔6 —乙基一 3 — (3 —苯丙基）—3 —氮 雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 —基〕苯基}甲磺胺； (26) 3 —己基—6 -〔 3 — ( 1H —味哩—2 —基）苯基 〕一6 —甲基一 3 —氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己烷； (79) 3 —〔 6 —甲基—3 — (3 —苯丙基）一 3 —氮雜雙 環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基〕酚； (97) N — (3 — {3 —〔2 — (1H —吲哚一3 —基）乙 基〕一6 —甲基—3 —氮雜雙環〔3 . 1 · 0〕己—6 一基}苯基）甲磺胺； (102) N — (3 — {3 —〔3 — (4 - 氟苯基）丙基〕— 6 —甲基一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己—6 —基} 苯基）甲磺胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (118)N — （3 — 丨6 —甲基一3 —〔3 —（2 —吡啶基） 丙基〕一 3 -氮雜雙環〔3 · 1 · 0〕己一 6 -基}苯 基）甲磺胺； (139) N — (3 — {6 —甲基一3 — 〔 （E) — 3 — (6 一甲基一 2 —吡啶基）一 2 —丙烯基〕一 3 —氮雜雙環 〔3·1·0〕己一6—基}苯基）甲磺胺；或 (143) N — （3 — {3 —〔 3 — (2 —甲氧基苯基）丙基 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 • 0〕己一6 — 六、申請專利範圍 6—甲基一3-氮雜雙環〔3 基}苯基）甲磺胺； 及其鹽類。 21·—種用於治療由鴉片受體中介之疾病或症狀之 藥學或獸用組成物，其包含治療上有效量之申請專利範圍 第1或2項之化合物以及藥學上或獸用上可接受之載體。 2 2 ·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用 於治療由鴉片受體中介之疾病或症狀。 2 3 · —種製備申請專利範圍第1項之化合物的方法 ，其包含： (a ) 在其中Q爲0且R1代表NY2WY1之式；[ 化合物方面，乃令式I I化合物於介於〇 °C至室溫之溫度 ---------ΜΎ|丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 下且在鹼和有機溶劑之存在下 R2
·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NIR 與式I I I化合物起反應， Z 1 — W Y 1 III -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1244481 ABCD 力、申請專利範圍 其中Z1爲適當離基團，諸如鹵素或Y1S〇2〇 —，且所 有取代基係如申請專利範圍第1項所界定者，除了 Y 2係Η ’ W係s〇2或C〇，γ 1係c 1 _ 6烷基（其可選擇地經鹵 、〇H、Cx- 4烷氧基、c〇NH2、Ci-6烷氧羰基、 NH2、苯基或献醯亞胺基取代）、ηθ t 1或苯基（其可 選擇地經C〗-4烷基、n Η 2、N ( C ! - 6烷基）2或N Η (C ! — 6烷基）取代）之外；且，η e t 1係含有可達至3 個N原子、1個〇原子及1個s原子之單環或雙環，其可 選擇地經C 1 - 4烷基取代； (b) 在其中Q爲〇且R6及R7均代表Η之式I化 合物方面，乃將式I V化合物 R2
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於介於室溫和迴流溫度之溫度下且在有機溶劑中使用適當 還原劑（諸如氫化鋁鋰）還原，其中所有取代基係如申請 專利範圍第1項所界定者； (c ) 在其中Q爲〇且R9及R1。均代表η之式I 化合物方面，乃將式V化合物 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -38- 1244481 A8 B8 C8 D8夂、申請專利範圍 R2
R4 V 於介於室溫和迴流溫度之溫度下且在有機溶劑中使用適當 還原劑（諸如氫化鋁鋰）還原，其中所有取代基係如申請 專利範圍第1項所界定者； (d ) 在其中Q爲0且R1及R2接合至鄰近碳原子 上且與彼等所接合之碳原子共同代表H e t la，其中 H e t 1 a代表咪唑並單位時之式I化合物方面，乃令相關 式V I化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
於迴流加熱條件下與式V I I化合物反應， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） -39- 1244481 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R } C 0 2 Η VII 其中R y代表Η或H e t 1 a上之任何任意取代基（如上所 定義）’最好爲Η，C i 4烷基或C i — 4鹵烷基，且所有 取代基係如申請專利範圍第1項所界定者； (e) 當Q爲0時，乃令式VI I I化合物 R2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於溶劑中在升高溫度下且在鹼之存在下與式I X化合物反 應， R 4 - L g I X 其中L g爲離基團（諸如鹵或磺酸酯基），且所有取代基 係如申請專利範圍第1項所界定者； (f ) 在其中Q爲〇且R6、R7、R9及R1。均爲 Η之式I化合物方面，乃將式X化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210χ297公釐） -40 - 8444 2 AB1CD 申請專利範圍 R2
R4 X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於溶劑中且在升高之溫度下使用適當還原劑（諸如氫化銘 鋰）還原，且所有取代基係如申請專利範圔第1項所界定 者； (g) 在其中Q爲0且R1代表〇H之式I化合物方 面，乃令其中Y2爲Η之式I丨化合物，如上所定義，在溶 劑中且在首先低於室溫之溫度下及隨後升高之溫度下與截 基硼酸及亞硝酸異戊酯反應，其中所有取代基係如申請專 利範圍第1項所界定者； (h) 在其中Q爲0且R1代表C1之式I化合物方 面’乃令其中Y2爲Η之式I I化合物，如上所定義，在首 先近於室溫之溫度下及最終於升局溫度下與亞硝酸鈉於稀 酸之存在下反應，其後與氯化亞銅（I )於濃酸之存在下 反應，其中所有取代基係如申請專利範圍第1項所界定者 ;或 (j ) 在其中Q爲〇之式1化合物方面，乃將相關 之式X X X I化合物還原， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 οX 297公釐） -41 - 1244481 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 R2
XXXI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R4aCH2採用與上述R4相同之定義， 且如期望或有所需要，乃將所得式I化合物轉換成製 藥學上或獸醫學上可接受性衍生物或者反之亦然。 2 4 . —種式I I化合物，其係如申請專利範圍第 2 3項所定義者。 2 5 · —種式I V化合物，其係如申請專利範圍第 2 3項所定義者。 2 6 · —種式V化合物，其係如申請專利範圍第2 3 項所定義者。 2 7 · —種式V I化合物，其係如申請專利範圍第 2 3項所定義者。 2 8 . —種式V I I I化合物，其係如申請專利範圍 第2 3項所定義者。 2 9 · —種式X I或X I I化合物 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -42- 8444 2 ABCD 六、申請專利範圍
XI R
其中取代基係如申請專利範圍第1項所定義者 30 · —種式XI I I或XIV化合物 R2 R2
0
R6 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中L 1代表離去基〔諸如，鹵（例如，氯或溴）〕，L 2 代表離去基（諸如，C i - 3烷氧基），且其他之取代基係 如申請專利範圍第1項所定義者。 3 1 · —種式X X I或X X I I化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -43- A8 B8 C8 D8 R
1244481 六、申請專利範圍 R2 其中L 3所代表之基團係爲利用標準官能基取代反應或轉化 技術能夠進行官能基轉形之基團（例如，氰基），且其他 之取代基係如申請專利範圍第1項所定義者。 32 · —種式XXI I I或XXIV化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "NUR;IV 者 義 定 所 項 r-H 第物 圍 合 範化 利V 專 X 請 X 申式 如種 係一 基 · 代 3 取 中 其 3 -44 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1244481 A8 B8 C8 D8 χ、申請專利範圍
其中P g代表N保護基，且其他之取代基係如申請專利範 圍第1項所定義者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 4 · —種式X X I X化合物 R2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基係如申請專利範圍第1項所定義者。 3 5 · —種式X X I X a化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45- 1244481 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R2
其中取代基係如申請專利範圍第1項所定義者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 6 · —種式X X X化合物 R2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中取代基係如申請專利範圍第1項所定義者。 3 7 · —種式X X X I化合物，其係如申請專利範圍 第2 3項所定義者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46-
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