ES2317201T3 - Nuevas 5-acil-indolinonas que contienen arilo, obtencion de las mismas y su utilizacion como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en la que R 1 es un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por átomos de flúor, o un grupo arilo eventualmente sustituido por un átomo de flúor, cloro o bromo, entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo o naftilo, R 2 es un grupo alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-7, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones provisto de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S y O, eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, tanto los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, un grupo fenilo, con el que está fusionado otro anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, que tiene de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S y O, dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y dicho biciclo puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3 y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o un grupo fenilo, que puede estar sustituido por de uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por de uno a tres restos alquilo C1-3, nitro, ciano, amino, di(alquil C1-3)-amino, di(alquil C1-3)-carbonilamino, fenilcarbonilamino, (alquil C 1-3)-sulfonilamino, arilsulfonilamino, trifluormetilo, (alquil C 1-3)-sulfonilo, carboxi, alcoxi C 1-3, (di(alquil C 1-3)-amino-alquiloxi C 1-3, (alcoxi C 1-3)-carbonilo, (alquil C 1-3)-aminocarbonilo, hidroxi-carbonil-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, (alcoxi C1-3)-carbonil-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, di(alquilo C1-3)-amino-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, di(alquil C1-3)-amino-carbonil-alcoxi C1-3, (alquil C1-3)-amino-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alcoxi C1-3, (alquiloxi C1-3)-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C1-3, (alcoxi C1-3)-carbonil-alquilo C1-3, (alcoxi C1-3)-carbonilamino-alquilo C 1-3, amino-alquilo C 1-3, di(alquil C 1-3)-amino-alquilo C 1-3, (alquil C 1-3)-carbonilamino-alquilo C 1-3, ftalimido, pirrolilo o mono- o di(alquil C 1-3)-pirrolilo, los sustituyentes son iguales o diferentes y R 3 es un grupo fenilo, naftilo o heteroarilo recién definido, que puede estar mono-, di- o tri-sustituido por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, por un resto ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi C1-3, (alcoxi C1-3)-carbonilo o di(alquil C1-3)-amino-alcoxi C1-3, por un grupo alquilo C 1-3 que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi C 1-3)-carbonilo o heteroarilo, por un grupo alquilo C1-3 que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7 eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono contiguos, por un grupo amino-alquilo C1-3, que sobre el átomo de nitrógeno puede estar sustituido por uno o dos restos alquilo C1-3, fenil-alquilo C1-3 o (alcoxi C1-4)-carbonilo, los sustituyentes son iguales o diferentes, por un grupo (alquil C 1-3)-carbonil-amino, que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C 1-3 o un resto alquilo C 2-3 sustituido en un extremo por un resto di(alquil C 1-3)-amino y en la parte alquilo por un resto di(alquil C1-3)-amino, piperazinilo o 4-(alquil C1-3)-piperazin-1-ilo, por un grupo (alquil C2-3)-aminocarbonilo sustituido en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil C1-3)amino, que además puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo C1-3, o por un grupo heteroarilo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, los grupos alquilo recién mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros, sus mezclas y sus sales.
Description
Nuevas 5-acilindolinonas que
contienen arilo, obtención de las mismas y su utilización como
medicamentos.
Son objeto de la presente invención nuevas
5-acilindolinonas que contienen arilo de la fórmula
general
sus tautómeros, sus enantiómeros,
sus diastereómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales
fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos, que poseen propiedades farmacológicamente valiosas, por
ejemplo un efecto inhibidor de las
proteína-quinasas, en especial un efecto inhibidor
de la actividad de la
glucógeno-sintasa-quinasa
(GSK-3), su obtención, su utilización para la
prevención o el tratamiento de enfermedades o estados patológicos
que están asociados con una actividad alterada de la
GSK-3, en especial la diabetes mellitus de tipo I y
de tipo II, los trastornos asociados con la diabetes, por ejemplo
las enfermedades neurológicas degenerativas, como la enfermedad de
Alzheimer, el ataque de apoplejía, las lesiones neurotraumáticas,
los trastornos bipolares, los medicamentos que contienen un
compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente
compatibles del mismo así como los procedimientos para su obtención.
Como estado de la técnica más reciente véase p. ej. WO
02/50079.
En la anterior fórmula I, los símbolos
significan:
R^{1} es un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos
de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por
átomos de flúor, o
un grupo arilo eventualmente sustituido por un
átomo de flúor, cloro o bromo,
entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo o
naftilo,
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1-7} o cicloalquilo
C_{3-7},
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones provisto
de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S
y O, eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro,
bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, tanto
los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo
metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi,
un grupo fenilo, con el que está fusionado otro
anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, que
tiene de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por
N, S y O, dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y
dicho biciclo puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor,
cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} y los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por
de uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por de uno a
tres restos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
di(alquil C_{1-3})-amino,
di(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, (alquil
C_{1-3})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, trifluormetilo, (alquil
C_{1-3})-sulfonilo, carboxi,
alcoxi C_{1-3}, (di(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo, (alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
hidroxi-carbonil-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
di(alquilo
C_{1-3})-amino-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
di(alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alcoxi
C_{1-3}, (alquiloxi
C_{1-3})-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alquilo
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-alquilo
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3}, di(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o
di(alquil
C_{1-3})-pirrolilo, los
sustituyentes son iguales o diferentes y
R^{3} es un grupo fenilo, naftilo o
heteroarilo recién definido, que puede estar mono-, di- o
tri-sustituido
por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
por un resto ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo o
di(alquil
C_{1-3})-amino-alcoxi
C_{1-3},
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo o
heteroarilo,
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7
eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar
fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono
contiguos,
por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede
estar sustituido por uno o dos restos alquilo
C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{1-3} o (alcoxi
C_{1-4})-carbonilo, los
sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil
C_{1-3})-carbonil-amino,
que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto
alquilo C_{1-3} o un resto alquilo
C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto
di(alquil C_{1-3})-amino y
en la parte alquilo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, piperazinilo o
4-(alquil
C_{1-3})-piperazin-1-ilo,
por un grupo (alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido
en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, que además puede
estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo
C_{1-3},
o por un grupo heteroarilo,
los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser
de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se mencione otra cosa, se entiende
por un grupo heteroarilo de 5 eslabones a un grupo furanilo,
tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
triazolilo o tiadiazolilo, por un grupo heteroarilo de 6 eslabones
a un grupo piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo.
A menos que se indique otra cosa, se entiende
por un grupo arilo a un grupo fenilo o naftilo; es preferido el
grupo fenilo.
Son preferidos aquellos compuestos de la fórmula
general I, en los que
R^{2} y R^{3} tienen los significados
definidos anteriormente y
R^{1} significa un resto metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-pentilo,
trifluormetilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferidos aquellos compuestos
de la fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-pentilo o
fenilo,
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1-7},
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo
metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por
uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por uno o dos
restos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, (alquil
C_{1-3})-sulfonilamino,
trifluormetilo, carboxi, alcoxi C_{1-3},
di(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo, (alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
hidroxicarbonil-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
di(alquilo
C_{1-3})-amino-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
carboxi-alquilo C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-alquilo
C_{1-3},
amino-_{C1-3}-alquilo
o (alquil
C_{1-3})-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, los sustituyentes son iguales o
diferentes, y
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar
mono- o di-sustituido
por un átomo de flúor, cloro o bromo,
por un grupo ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo o
di(alquil
C_{1-3})-amino-alcoxi
C_{1-3},
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo o
imidazolilo,
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7
eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar
fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono
contiguos,
por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, que puede estar sustituido sobre el átomo
de nitrógeno por uno o dos restos alquilo C_{1-3},
bencilo o (alcoxi
C_{1-4})-carbonilo, los
sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil
C_{1-3})-carbonil-amino,
que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto
alquilo C_{1-3} o un resto alquilo
C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto
di(alquil C_{1-3})-amino y
en la parte alquilo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, piperazinilo o
4-(alquil
C_{1-3})-piperazin-1-ilo,
por un grupo (alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido
en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, que además puede
estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo
C_{1-3},
o por un grupo imidazolilo,
los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Pero en especial aquellos compuestos en los
que:
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo,
butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo
metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido por
uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo o por uno o dos restos
alquilo C_{1-3}, ciano, alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alquilo
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3} o (alquil
C_{1-3})-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, los sustituyentes son iguales o
diferentes, y
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar
monosustituido
por un átomo de flúor, cloro o bromo,
por un grupo ciano, carboxi, alcoxi
C_{1-3} o (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo,
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo o (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo,
por un grupo alquilo C_{1-3}
que está sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7
eslabones,
por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede
estar sustituido por uno o dos restos alquilo
C_{1-3} o (alcoxi
C_{1-4})-carbonilo, los
sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil
C_{1-3})-carbonil-amino,
que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto
alquilo C_{1-3} o un resto alquilo
C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto
di(alquil C_{1-3})-amino y
en la parte alquilo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino o
4-(metil)-piperazin-1-ilo,
o por un grupo (alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido
en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, que además puede
estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo
C_{1-3},
o bien disustituido por un resto hidroxi y un
resto di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser
de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros,
sus mezclas y sus sales.
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Son muy especialmente preferidos aquellos
compuestos de la fórmula general I, en los que
R^{1} es un grupo metilo,
R^{2} es un grupo fenilo, en el que dos átomos
de carbono contiguos están unidos entre sí a través de un grupo
metilenodioxi o etilenodioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por
uno o dos grupos metoxi, y
R^{3} es un grupo fenilo, está sustituido
por un grupo ciano o
por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede
estar sustituido por uno o dos restos alquilo
C_{1-3}, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser
de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros,
sus mezclas y sus sales.
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Cabe mencionar en especial los siguientes
compuestos la fórmula general I:
(a)
5-acetil-3-{[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-fenil-metilideno}-2-indolinona
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(b)
5-acetil-3-{[4-(dimetilamino-metil)-fenilamino]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-6-il)-metilideno}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(c)
5-acetil-3-{[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-(3-metoxi-fenil)-metilideno}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(d)
5-acetil-3-{[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-(3,5-dimetoxi-fenil)-metilideno}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e)
5-acetil-3-[(4-ciano-fenilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilideno]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(f)
5-acetil-3-{[4-(etilaminometil)-fenilamino]-fenil-metilideno}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(g)
5-acetil-3-[1-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-butilideno)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(h)
5-acetil-3-[1-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-propilideno)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus tautómeros, enantiómeros,
diastereómeros, sus mezclas y sus
sales.
\newpage
Según la invención se obtienen los compuestos de
la fórmula general I por procedimientos de por sí conocidos, por
ejemplo por los procedimientos siguientes:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados
definidos en la introducción,
R^{18} es un átomo de hidrógeno o un grupo
protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama y
Z es un grupo saliente, por ejemplo un átomo de
halógeno, un resto hidroxi, alcoxi, alquilsulfonilo,
alquil-arilsulfonilo, trialquilsililoxi o
aril-alcoxi, p. ej. un átomo de cloro o bromo, un
grupo metoxi, etoxi, metanosulfonilo, toluenosulfonilo,
trimetilsililoxi o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
(III)R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} tiene el
significado definido en la introducción, para ello los grupos
hidroxi, amino o imino eventualmente existentes en los restos
R^{2} y/o R^{3} podrán protegerse transitoriamente con grupos
protectores
adecuados;
y, si fuera necesario, la posterior eliminación
del grupo protector empleado para el átomo de nitrógeno del grupo
lactama o imino.
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Como grupo protector empleado para el átomo de
nitrógeno del grupo lactama se toma en consideración por ejemplo un
grupo acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
La reacción se lleva a cabo de modo conveniente
en un disolvente del tipo dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, cloruro de metileno o sus
mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte, a una
temperatura comprendida entre 20 y 175ºC, una vez finalizada la
reacción, el grupo protector puede eliminarse de nuevo.
Si, en compuesto de la fórmula general II, Z
significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a
cabo con preferencia en presencia de una base inerte, a una
temperatura entre 20 y 120ºC. Si, en un compuesto de la fórmula
general II, Z significa un resto hidroxi, alcoxi o arilalcoxi,
entonces la reacción se lleva a cabo con preferencia a una
temperatura entre 20 y 200ºC.
La posterior eliminación del grupo protector,
eventualmente necesaria, se realiza de modo conveniente por
hidrólisis en un disolvente acuoso o alcohólico, p. ej.
metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua, tetrahidrofurano/agua,
dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol o etanol, en presencia
de una base alcalina, por ejemplo el hidróxido de litio, hidróxido
sódico o hidróxido potásico, a una temperatura entre 0 y 100ºC, con
preferencia a una temperatura entre 10 y 50ºC y de modo ventajoso
por transamidación con una base orgánica, por ejemplo el amoníaco,
la butilamina, la dimetilamina o la piperidina, en un disolvente del
tipo metanol, etanol, dimetilformamida y sus mezclas o en un exceso
de la amina empleada, a una temperatura entre 0 y 100ºC, con
preferencia a una temperatura entre 10 y 50ºC.
b) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, que contenga un grupo aminocarbonilo: la reacción de un
compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la amina
correspondiente para obtener el correspondiente compuesto
aminocarbonilo;
c) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, que contenga un grupo carbonilamino: la reacción de un
compuesto, que contenga un grupo amino, con el correspondiente
cloruro de ácido para obtener el correspondiente compuesto
carbonilamino;
d) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, que contenga un grupo aminometilo: la hidrogenación de un
compuesto, que contenga un grupo ciano, para obtener el
correspondiente derivado aminometilo;
e) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, que contenga un grupo amino: la reducción de un
compuesto, que contenga un grupo nitro.
A continuación pueden eliminarse los grupos
protectores eventualmente empleados durante la reacción y/o pueden
separarse los compuestos obtenidos de la fórmula general I en sus
enantiómeros y/o diastereómeros y/o pueden convertirse los
compuestos obtenidos de la fórmula I en sus sales, en especial para
la aplicación farmacéutica en sus sales fisiológicamente
compatibles por reacción con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos.
Por otro lado, los compuestos obtenidos de la
fórmula general I, tal como se ha mencionado en la introducción,
pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereómeros. Por
ejemplo, las mezclas cis/trans pueden separarse en sus isómeros
cis y trans y los compuestos, que tienen por lo menos un átomo de
carbono ópticamente activo, pueden separarse en sus
enantiómeros.
Por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas
pueden separarse por cromatografía en sus isómeros cis y trans, los
compuestos obtenidos de la fórmula general I, que se presentan en
forma de racematos, pueden resolverse en sus antípodas ópticas por
métodos de por sí conocidos (véase Allinger, N.L. y Eliel, E.L. en
"Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
y los compuestos de la fórmula general I que tienen por lo menos 2
átomos de carbono asimétricos pueden separarse, gracias a sus
diferencias de propiedades físico-químicas, en sus
diastereoisómeros por métodos de por sí conocidos, p. ej. por
cromatografía y/o cristalización fraccionada, dichos
diastereoisómeros, en caso de que se presenten en forma racémica,
pueden separarse a continuación del modo ya indicado para obtener
los enantiómeros.
La separación de los enantiómeros se realiza con
preferencia por separación en columna a través de fases quirales o
por recristalización en un disolvente ópticamente activo o por
reacción con una sustancia ópticamente activa que forme sales o
derivados del compuesto racémico, p. ej. ésteres o amidas, en
especial por reacción con ácidos y sus derivados activados o
alcoholes y después por separación de la mezcla de sales o del
derivado diastereómeros obtenidos de este modo, p. ej. en base a
sus diferentes solubilidades, con lo cual a partir de las sales o
del derivado diastereómeros puros se pueden liberar las antípodas
libres por acción del medio apropiado. Los ácidos ópticamente
activos más utilizados son p. ej. las formas D y L del ácido
tartárico o del ácido dibenzoiltartárico, el ácido
di-o-p-toluil-tartárico,
el ácido málico, el ácido mandélico, el ácido alcanforsulfónico, el
ácido glutámico, el ácido aspártico o el ácido quínico. Como
alcohol ópticamente activo se toma en consideración por ejemplo el
(+)- o (-)-mentol y como resto acilo ópticamente
activo en amidas por ejemplo el (+)- o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además los compuestos obtenidos de la fórmula I
pueden convertirse en sus sales, en especial para la aplicación
farmacéutica en sus sales fisiológicamente compatibles por reacción
con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos se toman en
consideración para ello por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido
fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico o ácido maleico.
Además los nuevos compuestos obtenidos de la
fórmula I, en el caso de que estén provistos de un grupo carboxi,
pueden convertirse después, si se desea, en sus sales con bases
inorgánicas u orgánicas, en especial para el uso farmacéutico en
sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases se toman en
consideración por ejemplo el hidróxido sódico, el hidróxido
potásico, la ciclohexilamina, la etanolamina, la dietanolamina y la
trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales II y
III empleados como materiales de partida son compuestos ya conocidos
de la bibliografía técnica o que pueden obtenerse por procedimientos
conocidos de dicha bibliografía técnica (ver ejemplos de I a
VII),
Tal como se ha mencionado en la introducción,
los compuestos de la fórmula general I de la invención y sus sales
fisiológicamente compatibles poseen propiedades farmacológicas
valiosas, en especial un efecto inhibidor de la enzima
GSK-3.
La
glucógeno-sintasa-quinasa-3
(GSK-3) es una
serina/treonina-quinasa que existe en dos isoformas,
la GSK-3\alpha y GSK-3\beta. La
GSK-3 fosforila e inactiva a la
glucógeno-sintasa, una enzima clave para la
regulación dependiente de la insulina de la síntesis del glucógeno
(Embi y col., Eur. J. Biochem. 107, 519-527,
1980), pero "in vitro" también a un gran número de
proteínas reguladoras más. Pertenecen a estas proteínas la proteína
tau asociada al microtúbulo, el factor 2b de iniciación de la
elongación (eIF2b), la \beta-catequina, la axina,
la ATP-citrato-liasa, el factor 1 de
choque térmico, c-Jun, c-myc,
c-myb, CREB y CEBP\alpha. Estos diversos
sustratos implican un rol de la GSK-3 en muchos
ámbitos del metabolismo celular, de la proliferación, de la
diferenciación y del desarrollo.
La diabetes de tipo 2 se caracteriza por una
resistencia a la insulina en diversos tejidos, por ejemplo los
músculos esqueletales, el hígado y los tejidos adiposos y por una
alteración en la secreción de insulina en el páncreas. El
almacenaje de glucógeno en el hígado y en los músculos es de gran
importancia para conservar el equilibrio de la glucosa. En la
diabetes de tipo 2, la actividad de la
glucógeno-sintasa es menor y por ello se reduce la
velocidad de la síntesis del glucógeno. Se ha podido demostrar
además que la GSK-3 se expresa en mayor grado en
los músculos de diabéticos de tipo 2 y que por tanto una mayor
actividad de la GSK-3 va acompañada de una menor
proporción de síntesis de glucógeno (Nikoulina y col., Diabetes
49, 263-271, 2000). La inhibición de la
actividad de la GSK-3 estimula a la
glucógeno-sintasa, potenciando de este modo la
síntesis de glucógeno y conduciendo en definitiva a una reducción
del nivel de glucosa. La inhibición de la GSK-3 es,
pues, importante desde el punto de vista terapéutico para el
tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 así como de la
neuropatía diabética.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza porque
la proteína tau asociada al microtúbulo está presente en forma
excesivamente fosforilada (Cohen & Frame, Nature Reviews:
Molecular Cell Biology 2, 1-8, 2001). La
GSK-3 fosforila muchos de los estos sitios de
fosforilación de tau "in vitro", con lo cual se impide
la fijación sobre los microtúbulos. Por ello, tau está disponible
para un mayor ensamblaje de filamentos que, en la enfermedad de
Alzheimer y en otras enfermedades neurológicas, es la base de la
degeneración neuronal. Se ha podido demostrar que los inhibidores
de la GSK-3, por ejemplo la insulina o el litio,
provocan una desfosforilación parcial del tau en las células
neuronales (Cross y col., J. Neurochem. 77,
94-102, 2001). Por consiguiente, la inhibición de
la GSK-3 puede ser terapéuticamente relevante para
el tratamiento de enfermedades neurológicas degenerativas, por
ejemplo la enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de la actividad de la
GSK-3 pueden ser útiles, pues, en sentido
terapéutico y/o preventivo para una serie de enfermedades, en las
que es útil la inhibición de la GSK-3, por ejemplo
la diabetes y las enfermedades asociadas a la diabetes, las
enfermedades neurodegenerativas crónicas y las demencias, por
ejemplo la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Parkinson, las
enfermedades de Pick, la demencia con encefalopatía
arteriosclerótica subcortical (SAE), la corea de Huntington, la
esclerosis múltiple, las enfermedades infecciosas
(meningoencefalitis, sífilis, abscesos cerebrales, enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob, SIDA), el complejo de demencia
con corpúsculos de Lewy, las enfermedades neurotraumáticas, por
ejemplo la apoplejía aguda, la esquizofrenia, la depresión maníaca,
la hemorragia cerebral, la alopecia, la adiposidad, las enfermedades
cardiovasculares ateroscleróticas, la hipertensión sanguínea, el
síndrome PCO, el síndrome metabólico, la isquemia, el cáncer, la
leucopenia, el síndrome de Down, las inflamaciones, la
inmunodeficiencia.
Un nuevo estudio (Sato, N. y col., Nature
Medicine 10, 55-63, 2004) pone de manifiesto
que los inhibidores de la GSK-3 pueden conservar la
pluripotencia de las células madres (germinales), lo cual
facilitaría nuevas posibilidades de aplicación en el marco de las
terapias regenerativas mediante células madres.
El efecto de las sustancias en la actividad de
la GSK-3 se ha estudiado con el siguiente método
experimental, que se basa en la fosforilación de un péptido 26mero
(YRRAAVPPSPSLSRHSSFHQpSEDEEE) de la
glucógeno-sintasa, cuya secuencia presenta los
sitios de fosforilación de la GSK-3 y cuya
prefosforilación se indica con (pS).
Se disuelve la sustancia a ensayar en DMSO/agua.
Se disuelve la GSK3\beta (Universidad de Dundee, GB) en MOPS 10
mM (ácido morfolinopropanosulfónico), EDTA 0,05 mM, Brij al 0,005%,
glicerina al 2,5%, mercaptoetanol al 0,05%, pH = 7,0, se trata con
ATP-[P^{33}] 10 \muM, péptido 26mero al 0,05% y se incuba a
temperatura ambiente con la sustancia disuelta en Tris 50 mM,
MgCl_{2} 10 mM, mercaptoetanol del 0,1%, pH = 7,5. Se interrumpe
la reacción con la adición de ácido fosfórico 75 mM. Se traslada la
mezcla reaccionante a placas de filtro de fosfocelulosa
(Millipore), se filtra hasta sequedad y se lava dos veces con ácido
fosfórico 75 mM. Se determina la fosforilación por medición de la
radiactividad en el filtro con un contador de centelleo (Topcount,
Packard). La capacidad de una sustancia de inhibir la
GSK-3 se determina comparando la señal de una
mezcla reaccionante de diversas concentraciones de sustancia con la
señal de la mezcla reaccionante sin sustancia. Los valores
IC_{50} se calculan por análisis de regresión no lineal mediante
el programa informático GraphPad de Prism Software.
Los valores IC_{50} típicos de las sustancias
estudiadas se sitúan entre 0,0001 \muM y 1 \muM.
Este ensayo sirve para analizar el efecto de las
sustancias ensayadas en la síntesis de glucógeno en las células. Se
siembran células de hepatoma C3A (ATCC) con una densidad de 100000
células/ml en placas de 96 hoyos y se cultivan hasta confluencia en
forma de monocapa en el medio. Se quita el medio y se lavan las
células varias veces con PBS y después se incuban a 37ºC durante 60
min con tampón KRBH (NaCl 134 mM, KCl 3,5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2
mM, MgSO_{4} 0,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 10
mM, pH = 7,4) con BSA al 0,1% BSA y glucosa 0,5 mM. Se añaden la
sustancia a ensayar y D-glucosa-[UC^{14}] 0,2
\muCi (Amersham) y se incuban las células en las mismas
condiciones durante 60 min más. Se quita el tampón de incubación, se
lavan las células varias veces con PBS frío y después se lisan con
NaOH 1M a 37ºC durante 10 min y a temperatura ambiente durante 10
min. Se trasladan los lisados celulares a placas de filtro y el
glucógeno incubado con etanol frío (del 70%) durante 2 h se
precipita sobre hielo. Se lava el precipitado varias veces con
etanol y se filtra a sequedad. Se determina el glucógeno
sintetizado por medición de la radiactividad (de la glucosa C^{14}
incorporada) de las placas de filtro con un contador de centelleo
(Topcount, Packard).
La capacidad de una sustancia para estimular la
síntesis del glucógeno se determina por comparación de la señal de
una mezcla reaccionante de diversas concentraciones de sustancia con
la señal de la mezcla reaccionante sin sustancia.
Se pesan ratones db/db (Janvier, Francia) de
7-9 semanas de edad y se extrae sangre de la punta
de su cola. Esta sangre se emplea para la primera medición de la
glucosa, en base a ella se reparten los animales en grupos
aleatorios. La sustancia a ensayar se administra por vía oral o por
vía i.p. en forma de suspensión en natrosol del 0,5%. 30 minutos
después de la administración de la sustancia se administra a los
animales por vía oral 2 g/kg de glucosa en un volumen de 0,1 ml/100
g de peso corporal en solución NaCl. A continuación se determina el
contenido de glucosa con un glucómetro (Ultra
One-Touch, Lifescan) de la sangre extraída de la
cola en determinados intervalos temporales [30, 60, 120 y 180
minutos después de la administración oral de la glucosa].
Por ejemplo, el compuesto 1.051 produce un
efecto notable en el ensayo oral de tolerancia a la glucosa.
Los compuestos obtenidos según la invención son
bien tolerados, porque por ejemplo después de la administración oral
de 10 mg/kg del compuesto del ejemplo 1.051 a las ratas no se
observa ninguna alteración en la conducta de los animales.
Los compuestos de la invención pueden emplearse
también en combinación con otros principios activos. Pertenecen a
las sustancias terapéuticas idóneas para tal combinación p. ej. los
antidiabéticos, por ejemplo la metformina, las sulfonilureas (p.
ej. la glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), la nateglinida,
repaglinida, tiazolidindiona (p. ej. rosiglitazona, pioglitazona),
los agonistas de PPAR-gamma (p. ej. GI 262570) y los
antagonistas de PPAR-gamma, los moduladores de
PPAR-gamma/alfa (p. ej. KRP 297), los inhibidores de
alfa-glucosidasa (p. ej. acarbosa, voglibosa), los
inhibidores de DPP-IV, los antagonistas
alfa-2, la insulina y los análogos de insulina, el
GLP-1 y los análogos de GLP-1 (p.
ej. exendina-4) o la amilina. También los
inhibidores de SGLT2, como el T-1095, los
inhibidores de la
proteina-tirosina-fosfatasa 1, las
sustancias que propician una producción desregulada de glucosa en
el hígado, p. ej. los inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa o de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa, de la
glucógeno-fosforilasa, los antagonistas de receptor
de glucagón y los inhibidores de la
fosfoenol-piruvato-carboxiquinasa,
de la piruvato-deshidroquinasa, los reductores de
niveles de lípidos, por ejemplo los inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa (p. ej.
simvastatina, atorvastatina), los fibratos (p. ej. bezafibrato,
fenofibrato), el ácido nicotínico y sus derivados, los
alfa-agonistas del PPAR, del
delta-agonistas del PPAR, los inhibidores del ACAT
(p. ej. avasimiba) o los inhibidores de resorción del colesterol,
por ejemplo la ezetimiba, las sustancias formadoras de ácidos
biliares, por ejemplo la colestiramina, los inhibidores del
transporte de ácidos biliares al íleo, los compuestos que aumentan
el nivel del HDL, por ejemplo los inhibidores del CETP o los
reguladores del ABC1 o los principios activos para el tratamiento
de la obesidad, como son la sibutramina o la tetrahidrolipstatina,
la dexfenfluramina, la axoquina, los antagonistas del receptor 1 de
canabinoides, los antagonistas de receptor MCH-1,
los agonistas del receptor de MC4, los antagonistas de NPY5 o NPY2 o
los agonistas \beta_{3}, como son el SB-418790 o
AD-9677 así como los agonistas del receptor
5HT2c.
Es también idónea una combinación con
medicamentos que influyen en la hipertensión sanguínea, p. ej. todos
los antagonistas o inhibidores del ACE, los diuréticos, los
bloqueadores \beta, los antagonistas del Ca y otros o las
combinaciones de los mismos.
En general, los inhibidores de la
GSK-3 pueden administrarse por diversas vías: oral,
transdérmica, intranasal, parenteral o, en circunstancias
especiales, intrarrectal. La forma preferida de administración es la
administración oral diaria, que puede realizarse varias veces al
día. Los inhibidores de la GSK-3 son eficaces a lo
largo de un amplio intervalo de dosificaciones; estas pueden
situarse por ejemplo entre 0,001 y 100 mg/kg.
Para ello, los compuestos de la fórmula I
obtenidos según la invención, eventualmente en combinación con otros
principios activos, pueden incorporarse a las formas de
presentación galénica habituales junto con uno o varios vehículos
y/o diluyentes inertes habituales, p. ej. con almidón de maíz,
lactosa, azúcar de caña, celulosa microcristalina, estearato
magnésico, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico,
agua, agua/etanol, agua/glicerina, agua/sorbita,
agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico,
carboximetilcelulosa o sustancias grasas, como la grasa hidrogenada
o sus mezclas apropiadas, dichas formas de presentación galénica
son las tabletas, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones,
supositorios, etc.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
con mayor detalle.
Obtención de los compuestos de partida:
En un baño de hielo se enfrían 171 g (1,28
moles) de cloruro de aluminio en 500 ml de
1,2-dicloroetano. Después se añaden por goteo 78 g
(1,1 moles) de cloruro de acetilo, de manera que la temperatura no
rebase los 10ºC. Pasada 1 h se añaden en 4 porciones 71,3 g (0,53
moles) de 2-indolinona
(1,3-dihidro-indol-2-ona)
y se mantiene la temperatura en 10-12ºC. Se deja
calentar la mezcla reaccionante lentamente, durante una noche, hasta
temperatura ambiente. Después se vierte la solución lentamente y
con agitación vigorosa sobre 1 kg de hielo. Se diluye la suspensión
con 1 l de agua y se continúa agitando durante 30 min más.
Finalmente se filtra el precipitado con succión.
Rendimiento: 80,9 g (86,3% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,36 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2)
C_{10}H_{9}NO_{2} (PM = 175,19)
Espectro de masas: m/z = 174
(M-H)^{-}.
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De modo similar al ejemplo I se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
5-propionil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
2-indolinona y cloruro de propionilo.
Rendimiento: 72% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{11}H_{11}NO_{2} (PM = 189,22)
Espectro de masas: m/z = 188
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
5-butiril-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
2-indolinona y cloruro de butirilo.
Rendimiento: 68% del rendimiento teórico
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
Espectro de masas: m/z = 202
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
5-isobutiril-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
2-indolinona y cloruro de isobutirilo.
Rendimiento: 13% del rendimiento teórico
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
Espectro de masas: m/z = 202
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
5-hexanoil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
2-indolinona y cloruro de hexanoílo.
Rendimiento: 88% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,51 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2)
C_{14}H_{17}NO_{2} (PM = 231,30)
Espectro de masas: m/z = 230
(M-H)^{-}.
\newpage
(5)
5-benzoil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
2-indolinona y cloruro de benzoílo.
Rendimiento: 80% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,46 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{15}H_{11}NO_{2} (PM = 237,26)
Espectro de masas: m/z = 236
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
En un baño de aceite a 140ºC se agitan durante 2
h 48,9 g (0,279 moles) de la
5-acetil-2-indolinona
en 400 ml de anhídrido acético. De este modo se disuelve el material
de partida. Después se deja enfriar la mezcla reaccionante, se
concentra, se filtra el precipitado con succión, se lava con éter y
se seca el producto.
Rendimiento: 56,0 g (92,4% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{12}H_{11}NO_{3} (PM = 217,223)
Espectro de masas: m/z = 216
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo II se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1-acetil-5-propionil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
5-propionil-2-indolinona
y anhídrido acético.
Rendimiento: 79% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,68 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{13}H_{13}NO_{3} (PM = 231,25)
Espectro de masas: m/z = 232
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-acetil-5-benzoil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
5-benzoil-2-indolinona
y anhídrido acético.
Rendimiento: 89% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{13}NO_{3} (PM = 279,294)
Espectro de masas: m/z = 278
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
5-hexanoil-2-indolinona
y anhídrido acético.
R_{f} = 0,74 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{16}H_{19}NO_{3} (PM = 273,33)
Espectro de masas: m/z = 272
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 32,6 g (150 mmoles) de la
1,5-diacetil-2-indolinona
en 100 ml de ortobenzoato de trietilo y se agitan con 150 ml de
anhídrido acético a 110ºC durante una noche. Después se les añaden
otros 50 ml de ortobenzoato de trietilo y se agitan durante 24 h
más. A continuación se concentran y se filtra con succión el
precipitado formado, se lava y se seca.
Rendimiento: 38 g (72,5% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{4} (PM = 349,384)
Espectro de masas: m/z = 350
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo III se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona
y ortobenzoato de trietilo.
Rendimiento: 29% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{25}H_{27}NO_{4} (PM = 405,491)
Espectro de masas: m/z = 428
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-acetil-5-benzoil-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1-acetil-5-benzoil-2-indolinona
y ortobenzoato de trietilo.
Rendimiento: 65% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{26}H_{21}NO_{4} (PM = 411,455)
Espectro de masas: m/z = 412
(M+H)^{+}.
\newpage
(3)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-propilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ortopropionato de trimetilo.
Rendimiento: 80% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,50 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{16}H_{17}NO_{4} (PM = 287,311)
Espectro de masas: m/z = 288
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-butilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ortobutirato de trimetilo.
Rendimiento: 71% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,53 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
Espectro de masas: m/z = 302
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-pentilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ortovalerianato de trimetilo.
Rendimiento: 66% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{18}H_{21}NO_{4} (PM = 315,364)
Espectro de masas: m/z = 316
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-2-metil-propilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y
1,1,1-trimetoxi-2-metilpropano.
Rendimiento: 40% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,71 (gel de sílice, acetato de
etilo:ciclohexano:metanol = 9:9:2).
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
Espectro de masas: m/z = 302
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1-acetil-5-propionil-3-(1-metoxi-propilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1-acetil-5-propionil-2-indolinona
y ortopropionato de trimetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan a 130ºC durante 5 h 10 g (49 mmoles)
de la
5-butiril-2-indolinona
(ej. I.2) en 200 ml de anhídrido acético. Después se les añaden 35
ml de ortobenzoato de trietilo y se agitan a 100ºC durante 4 h más.
Después se concentra, se filtra con succión el precipitado formado,
se lava y se seca.
Rendimiento: 11,5 g (62% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2).
C_{23}H_{23}NO_{4} (PM = 377,438)
Espectro de masas: m/z = 378
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo IV se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1-acetil-5-isobutiril-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
5-isobutiril-2-indolinona,
anhídrido acético y ortobenzoato de trietilo.
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2).
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1,5-diacetil-3-[1-metoxi-etilideno]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la
5-acetil-2-indolinona,
anhídrido acético y ortoacetato de trimetilo.
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-acetil-5-propionil-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la
5-propionil-2-indolinona,
anhídrido acético y ortobenzoato de trietilo.
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2).
\newpage
(4)
1-acetil-5-hexanoil-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la
5-hexanoil-2-indolinona,
anhídrido acético y ortobenzoato de trietilo.
R_{f} = 0,72 (cloruro de metileno/metanol =
30:1).
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1-acetil-5-butiril-3-(etoxi-fenil-metilideno)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la
5-butiril-2-indolinona,
anhídrido acético y ortobenzoato de trietilo.
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol = 9:9:2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan a temperatura ambiente durante una
noche 4,3 g (20 mmoles) de la
1,5-diacetil-2-indolinona
(ej. II) junto con 4 g del ácido
3,4-dimetoxibenzoico, 7,1 g de TBTU
(tetrafluorborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
y 14 ml de trietilamina en 80 ml de DMF (dimetilformamida). Después
se vierte la mezcla sobre 300 ml de agua-hielo con
10 ml de ácido clorhídrico conc. y se filtra con succión el
precipitado formado. El residuo se lava con un poco de metanol y
después con éter.
Rendimiento: 6,2 g (81,3% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,85 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 381
(M)^{+}.
\newpage
De modo similar al ejemplo V se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido piperonílico (ácido
benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico).
Rendimiento: 60% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{15}NO_{6} (PM = 365,339)
Espectro de masas: m/z = 366
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-nitrobenzoico.
Rendimiento: 82% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM =
366,328)
Espectro de masas: m/z = 367
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3-nitrobenzoico.
Rendimiento: 75% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM =
366,328)
Espectro de masas: m/z = 367
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y tereftalato de monometilo.
Rendimiento: 71% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-clorobenzoico.
Rendimiento: 87% del rendimiento teórico
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
Espectro de masas: m/z = 356/358
(M+H)^{+}.
\newpage
(6)
1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3,4-diclorobenzoico.
Rendimiento: 83% del rendimiento teórico
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM =
390,221)
Espectro de masas: m/z = 390/392/394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-cianobenzoico.
Rendimiento: 71% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,32 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{14}N_{2}O_{4} (PM =
346,341)
Espectro de masas: m/z = 347
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
1,5-diacetil-3-[(4-trifluormetil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-trifluormetil-benzoico.
Rendimiento: 83% del rendimiento teórico
C_{20}H_{14}F_{3}NO_{4} (PM =
389,328)
Espectro de masas: m/z = 390
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(9)
1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxílico.
Rendimiento: 90% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,75 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3-metoxibenzoico.
Rendimiento: 70% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,67 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-metoxibenzoico.
Rendimiento: 59% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
Espectro de masas: m/z = 350
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
(12)
1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1-acetil-5-propionil-2-indolinona
y ácido piperonílico (ácido
benzo[1,3]-dioxol-5-carboxílico).
Rendimiento: 67% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,49 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(13)
1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-bromobenzoico.
Rendimiento: 89% del rendimiento teórico
C_{19}H_{14}BrNO_{4} (PM = 400,227)
Espectro de masas: m/z = 400/402
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3,5-diclorobenzoico.
Rendimiento: 79% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,26 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM =
390,221)
Espectro de masas: m/z = 390/392/394
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(15)
1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxifenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3,5-dimetoxibenzoico.
Rendimiento: 83% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,37 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 382
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 2-clorobenzoico.
Rendimiento: 96% del rendimiento teórico
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
Espectro de masas: m/z = 356/358
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(17)
1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 2-metoxibenzoico.
Rendimiento: 27% del rendimiento teórico
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
Espectro de masas: m/z = 352
(M+H)^{+}.
\newpage
(18)
1,5-diacetil-3-[(2,6-difluor-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 2,6-difluorbenzoico.
Rendimiento: 52% del rendimiento teórico
C_{19}H_{13}F_{2}NO_{4} (PM =
357,311)
Espectro de masas: m/z = 358
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(19)
1,5-diacetil-3'-[(4-fluorfenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-fluorbenzoico.
Rendimiento: 77% del rendimiento teórico
C_{19}H_{14}FNO_{4} (PM = 339,321)
Espectro de masas: m/z = 338
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
(20)
1,5-diacetil-3-[(3,4-difluor-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3,4-difluorbenzoico
Rendimiento: 91% del rendimiento teórico
\newpage
(21)
1,5-diacetil-3-[(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico.
Rendimiento: 69% del rendimiento teórico
C_{20}H_{13}F_{2}NO_{6} (PM =
401,32)
Espectro de masas: m/z = 402
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(22)
1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-(2-metoxicarbonil-etil)-benzoico.
Rendimiento: 23% del rendimiento teórico
C_{23}H_{21}NO_{6} (PM = 407,42)
Espectro de masas: m/z = 408
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(23)
1,5-diacetil-3-[(pirazin-2-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido pirazina-2-carboxílico.
Rendimiento: 57% del rendimiento teórico
C_{17}H_{13}N_{3}O_{4} (PM =
323,311)
Espectro de masas: m/z = 324
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(24)
1,5-diacetil-3-[(piridin-4-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido isonicotínico (ácido
piridina-4-carboxílico).
Rendimiento: 87% del rendimiento teórico
C_{18}H_{14}N_{2}O_{4} (PM =
322,323)
Espectro de masas: m/z = 323
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(25)
1,5-diacetil-3-[(furan-3-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido furano-3-carboxílico.
Rendimiento: 73% del rendimiento teórico
C_{17}H_{13}NO_{5} (PM = 311,297)
Espectro de masas: m/z = 312
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(26)
1,5-diacetil-3-[(4-dietilaminometil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-dietilaminometil-benzoico.
Rendimiento: 10% del rendimiento teórico
C_{24}H_{26}N_{2}O_{4} (PM =
406,486)
Espectro de masas: m/z = 407
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(27)
1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-metoxicarbonil-metoxibenzoico.
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
C_{22}H_{19}NO_{7} (PM = 409,39)
Espectro de masas: m/z = 410
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(28)
1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-metilsulfonil-benzoico.
Rendimiento: 25% del rendimiento teórico
C_{20}H_{17}NO_{6}S (PM = 399,418)
Espectro de masas: m/z = 400
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(29)
1,5-diacetil-3-[(4-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-dietilamino-etoxi-benzoico.
Rendimiento: 27% del rendimiento teórico
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM =
436,500)
Espectro de masas: m/z = 437
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(30)
1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
3-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM =
436,500)
Espectro de masas: m/z = 437
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(31)
1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
3-dietilamino-etoxi-benzoico.
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM =
436,500)
Espectro de masas: m/z = 437
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(31)
1,5-diacetil-3-[(3-(2-dietilamino-etoxi)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
3-dietilamino-etoxi-benzoico.
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM =
436,500)
Espectro de masas: m/z = 437
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(32)
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido heptanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
(33)
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido hexanoico.
\vskip1.000000\baselineskip
(34)
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido isovaleriánico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 4,0 g (10,5 mmoles) de la
1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V) en 100 ml de cloruro de metileno y se tratan a temperatura
ambiente con 3,1 g (21 mmoles) de tetrafluorborato de
trimetiloxonio y 7,2 ml de la base de Hünig (etildiisopropilamina).
Se agita la solución durante 3 h, después se le añaden otros 1,55 g
de tetrafluorborato de trimetiloxonio y 3,5 ml de base de Hünig y se
agitan durante una noche. Después de añadir otra vez estas mismas
cantidades de reactivo y de agitar durante 5 h más se lava la
mezcla reaccionante tres veces con agua, se seca la fase orgánica
con sulfato sódico, se filtra y se concentra en el rotavapor. Se
cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con cloruro
de metileno/metanol = 9:1, se reúnen las fracciones correspondientes
y se concentran en el rotavapor.
Rendimiento: 1,6 g (37% del rendimiento
teórico).
R_{f} = 0,78 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 50:1).
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo VI se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.1).
Rendimiento: 85% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.2).
Rendimiento: 82% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM =
380,354)
Espectro de masas: m/z = 381
(M+H)^{+}.
\newpage
(3)
1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.3).
Rendimiento: 43% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM =
380,354)
Espectro de masas: m/z = 381
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.4).
Rendimiento: 52% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.5).
Rendimiento: 65% del rendimiento teórico
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
Espectro de masas: m/z = 370/372
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.6).
Rendimiento: 72% del rendimiento teórico
C_{20}H_{15}Cl_{2}NO_{4} (PM =
404,247)
Espectro de masas: m/z = 404/406/408
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.7).
Rendimiento: 53% del rendimiento teórico
C_{21}H_{16}N_{2}O_{4} (PM =
360,367)
Espectro de masas: m/z = 361
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
1,5-diacetil-3-[(4-trifluormetil-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-trifluormetil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.8).
Rendimiento: 37% del rendimiento teórico
C_{21}H_{16}F_{3}NO_{4} (PM =
403,354)
Espectro de masas: m/z = 404
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
(9)
1,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
11,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo-[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.9).
Rendimiento: 52% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,82 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.10).
Rendimiento: 48% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.11).
Rendimiento: 85% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(12)
1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.12).
Rendimiento: 98% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,63 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(13)
1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.13).
Rendimiento: 48% del rendimiento teórico
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.14).
Rendimiento: 44% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,86 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM =
390,221)
Espectro de masas: m/z = 388/390/392 (Cl_{2},
M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(15)
1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.15).
Rendimiento: 74% del rendimiento teórico
R_{f} = 0,65 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(16)
1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.16).
Rendimiento: 54% del rendimiento teórico
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
Espectro de masas: m/z = 370/372
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(17)
1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.17).
Rendimiento: 56% del rendimiento teórico
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(18)
1,5-diacetil-3-[(2,6-difluor-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(2,6-difluor-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.18).
Rendimiento: 59% del rendimiento teórico
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM =
3371,337)
Espectro de masas: m/z = 372
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(19)
1,5-diacetil-3-[(4-fluorfenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-fluorfenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.19).
Rendimiento: 88% del rendimiento teórico
C_{20}H_{16}FNO_{4} (PM = 353,347)
Espectro de masas: m/z = 354
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(20)
1,5-diacetil-3-[(3,4-difluor-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(3,4-difluor-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.20).
Rendimiento: 23% del rendimiento teórico
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM =
371,334)
Espectro de masas: m/z = 372
(M+H)^{+}.
\newpage
(21)
1,5-diacetil-3-[(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.21).
Rendimiento: 6% del rendimiento teórico
C_{21}H_{15}F_{2}NO_{6} (PM =
415,346)
Espectro de masas: m/z = 416
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(22)
1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V. 22).
Rendimiento: 63% del rendimiento teórico
C_{24}H_{23}NO_{6} (PM = 421,447)
Espectro de masas: m/z = 422
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(23)
1,5-diacetil-3-[furan-3-il-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[furan-3-il-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.25).
Rendimiento: 59% del rendimiento teórico.
C_{18}H_{15}NO_{5} (PM = 325,324)
Espectro de masas: m/z = 326
(M+H)^{+}.
\newpage
(24)
1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona.
Rendimiento: 24% del rendimiento teórico
C_{23}H_{21}NO_{7} (PM = 423,415)
Espectro de masas: m/z = 424
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(25)
1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-metoxi-metilideno]-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.28).
Rendimiento: 20% del rendimiento teórico
C_{21}H_{19}NO_{6}S (PM = 413,445)
Espectro de masas: m/z = 414
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(26)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-octilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-(1-hidroxil-octilideno)-2-indolinona
(ej. VIII).
Rendimiento: 82% del rendimiento teórico
C_{21}H_{27}NO_{4}S (PM = 357,443)
Espectro de masas: m/z = 358
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(27)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-heptilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptilideno)-2-indolinona
(ej. V.32).
\vskip1.000000\baselineskip
(28)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-hexilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexilideno)-2-indolinona
(ej. V.33).
\vskip1.000000\baselineskip
(29)
1,5-diacetil-3-(1-metoxi-3-metil-butilideno)-2-indolinona
Se obtiene a partir de la
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butilideno)-2-indolinona
(ej. V.34).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 1,2 g (3,7 mmoles) de la
1,5-diacetil-3-[pirazin-2-il-hidroxi-metilideno]-2-indolinona
(ej. V.23) en 50 ml de dioxano y se mantienen en ebullición a
reflujo durante 5 h junto con 2 ml de tetracloruro de carbono y 2 g
de trifenilfosfina. Después se deja enfriar y se concentra. Se
cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con
cloruro de metileno/metanol = 25:1, se recogen las fracciones de
interés y se concentran en el rotavapor.
Rendimiento: 400 mg (40% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{12}ClN_{3}O_{3} (PM =
341,756)
Espectro de masas: m/z = 342/344
(M+H)^{+} (Cl)
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo VII se obtienen los
compuestos siguientes:
(1)
1,5-diacetil-3-[cloro-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil)-metilideno]-2-indolinona
Se disuelven 4,3 g (20 mmoles) de la
1,5-diacetil-2-indolinona
(ej. II) en 20 ml de dimetilformamida, se les añaden 490 mg de
dimetilaminopiridina (DMAP) y 6 ml de trietilamina y se enfrían en
un baño de hielo. A esta solución de le añaden 3,8 ml (22 mmoles) de
cloruro de octanoílo en 20 ml de dimetilformamida y se agita durante
10 min más. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 150 ml de cloruro
de metileno y 150 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se separa la fase
orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra en el rotavapor.
Se cromatografía el residuo en una columna de gel de sílice con
cloruro de metileno/metanol = 95:5.
Rendimiento: 740 mg (11% del rendimiento
teórico)
C_{20}H_{25}NO_{4} (PM = 343,417)
Espectro de masas: m/z = 344
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
eluyentes:
A: cloruro de metileno/metanol = 9:1
B: cloruro de metileno/metanol = 4:1
C: cloruro de metileno/metanol/amoníaco conc. =
9:1:0,1
D: cloruro de metileno/metanol = 30:1
E: cloruro de metileno/metanol/trietilamina =
9:1:0,1
En las fórmulas de la tabla, el enlace marcado
como libre indica siempre el enlace del resto correspondiente con el
punto de unión a la molécula. El término "-CH_{3}" indica
también en la tabla un resto metilo; el símbolo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
indica un grupo
4-bromofenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 200 mg (0,57 mmoles) de la
1,5-diacetil-3-[etoxi-fenil-metilideno]-2-indolinona
(ej. III) en 5 ml de dimetilformamida y se agitan a 80ºC con 86 mg
(0,57 mmoles) de
4-dimetilaminometil-fenilamina
durante unas 5 h. Se trata el producto intermedio protegido con
acetilo, sin purificar, con 2 ml de amoníaco conc. y se agita a
temperatura ambiente durante una noche. Después se concentra y se
cromatografía el residuo en columna de gel de sílice empleando como
eluyente una mezcla 9:1 de cloruro de metileno/metanol.
Rendimiento: 100 mg (42% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,27 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol = 9:1)
C_{26}H_{25}N_{3}O_{2} (PM =
411,502)
Espectro de masas: m/z = 412
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo 1 se obtienen los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 250 mg (0,49 mmoles) de la
5-acetil-3-[(4-((tert-butoxicarbonil-etil-amino)-metil)-fenil-amino-fenil-metilideno]-2-indolinona
(ejemplo 1.038) en 10 ml de cloruro de metileno y se les añaden en
porciones 5 ml de ácido trifluoracético. A continuación se mantiene
la solución en agitación a temperatura ambiente durante 3 h. Se
concentra a sequedad en el rotavapor y se lava el residuo con
metanol.
Rendimiento: 300 mg (97% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,37 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 4:1)
C_{26}H_{25}N_{3}O_{2} (PM = 411,51)
Espectro de masas: m/z = 412
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo 2 se obtienen los
siguientes compuestos de la fórmula I, en cada caso en forma de
triflatos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspenden 100 mg (0,20 mmoles) de la
5-acetil-3-{[4-(2-metoxicarbonil-etil)-fenil]-[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-metilideno}-2-indolinona
(ejemplo 1.068) en 0,4 ml de hidróxido sódico 1 N y 4 ml de metanol
y se agitan durante una noche. Después se enfriar se les añaden 0,8
ml de ácido clorhídrico 1 N y se concentran a sequedad. Se recoge el
residuo en 20 ml de una mezcla 30:1 de cloruro de metileno/metanol,
se seca con sulfato sódico y se concentra.
Rendimiento: 96 mg (98% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,50 (gel de sílice, metanol)
C_{29}H_{29}N_{3}O_{4} (PM =
483,565)
Espectro de masas: m/z = 484
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
De modo similar al ejemplo 3 se obtienen los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 100 mg (0,22 mmoles) de la
5-acetil-3-[(4-ciano-fenil)-(4-(metoxicarbonilmetil)-fenilamino)-metilideno]-2-indolinona
(ejemplo 1.064) en 12 ml de amoníaco metanólico, se les añaden 80 mg
de níquel Raney y se hidrogenan a temperatura ambiente durante 7 h
con una presión de hidrógeno de 50 psi. Se separa el catalizador por
filtración y se concentra la solución. Se cromatografía el residuo
en una columna de gel de sílice con una mezcla 30:1 de cloruro de
metileno:metanol. Se recoge la fracción deseada y se concentra.
Rendimiento: 10 mg (9% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,54 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoníaco conc. = 9:1:0,1)
C_{27}H_{25}N_{3}O_{4} (PM =
455,512)
Espectro de masas: m/z = 456
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo 4 se obtienen los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Se depositan 80 mg (0,17 mmoles) de la
5-acetil-3-[(4-aminometil-fenil)-(4-(metoxicarbonilmetil)-fenilamino)-metilideno]-2-indolinona
(ejemplo 4) en 4 ml de cloruro de metileno y se les añaden 75 ml de
trietilamina. A esta solución se le añaden por goteo, enfriando con
hielo, 40 ml de cloruro de acetilo y se mantiene en agitación
durante 10 min más. Se deja calentar la mezcla a temperatura
ambiente y se agita durante 5 h más. Se lava la solución con agua,
se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se filtra con succión y
se concentra en el rotavapor.
Rendimiento: 46 mg (52% del rendimiento
teórico)
R_{f} = 0,53 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{29}H_{27}N_{3}O_{5} (PM =
497,548)
Espectro de masas: m/z = 496
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al ejemplo 5 se obtienen los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla la sustancia activa con el fosfato
cálcico, el almidón de maíz, la polivinilpirrolidona, la
hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de
estearato magnésico. En una máquina de fabricar tabletas se prensan
los comprimidos de un diámetro de aprox. 13 mm, se trituran estos en
una máquina adecuada a través de un tamiz de 1,5 mm de anchura de
malla y se mezclan con la cantidad restante de estearato magnésico.
Se prensa este granulado en una máquina de fabricar tabletas, donde
recibe la forma deseada.
\newpage
peso del núcleo: 230 mg
cuño: 9 mm, abovedado
\vskip1.000000\baselineskip
Se recubren los núcleos de gragea así fabricados
con una película, que consta esencialmente de
hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas recubiertas acabadas se
abrillantan con miel de abeja. Peso de la gragea: 245 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan la sustancia activa, la lactosa, el
almidón de maíz y se humedecen de modo homogéneo con una solución
acuosa de la polivinilpirrolidona. Se tamiza la masa húmeda (anchura
de malla: 2,0 mm) y se seca en un estufa de rejillas a 50ºC, se
tamiza de nuevo (anchura de malla: 1,5 mm) y se le añade el
lubricante. La mezcla lista para el prensado se transforma en
tabletas.
Peso de la tableta: 220 mg
Diámetro: 10 mm, biplano, con faceta en ambas
caras y ranura para la división en una cara.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla la sustancia activa con lactosa,
almidón de maíz y ácido silícico, se humedece con una solución
acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se pasa por un tamiz de 1,5
mm de anchura de malla.
\newpage
Se seca el granulado a 45ºC, se tritura de nuevo
a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada de
estearato magnésico. Con esta mezcla se prensan las tabletas.
Peso de una tableta: 300 mg
Cuño: 10 mm, plano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla la sustancia activa con los
adyuvantes, se pasan por un tamiz de 0,75 mm de anchura de malla y
se mezclan de forma homogénea en una máquina apropiada. La mezcla
final se envasa en cápsula de gelatina dura del tamaño 1.
Contenido de una cápsula: aprox. 420 mg
Cápsula: de gelatina dura del tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la fusión de la masa de supositorio
se reparte la sustancia de modo homogéneo en ella y se vierte la
masa fundida en moldes enfriados previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta el agua dest. a 70ºC. Se disuelven
en ella con agitación el p-hidroxibenzoato de metilo
y de propilo así como la glicerina y la carboximetilcelulosa, sal
sódica. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se le añade la
sustancia activa con agitación y se dispersa de forma homogénea. Se
añaden y se disuelven el azúcar, la solución de sorbita y el aroma y
se somete la suspensión a vacío con agitación para eliminar el aire
ocluido que pueda contener.
5 ml de suspensión contienen 50 mg de sustancia
activa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 H, se ajusta hasta isotonía con cloruro
sódico, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales de
2 ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve la sustancia activa en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 H, se ajusta hasta isotonía con cloruro
sódico, se filtra en condiciones estériles y se envasa en viales de
10 ml.
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos
de hidrógeno pueden estar total o parcialmente sustituidos por
átomos de flúor, o
un grupo arilo eventualmente sustituido por un
átomo de flúor, cloro o bromo,
entendiéndose por grupo arilo un grupo fenilo o
naftilo,
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1-7} o cicloalquilo
C_{3-7},
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 eslabones provisto
de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por N, S
y O, eventualmente sustituido por uno o dos átomos de flúor, cloro,
bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, tanto
los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo
metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi,
un grupo fenilo, con el que está fusionado otro
anillo fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 eslabones, que
tiene de uno a tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por
N, S y O, dichos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y
dicho biciclo puede estar sustituido por uno o dos átomos de flúor,
cloro, bromo o yodo o uno o dos restos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3} y los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por
de uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por de uno a
tres restos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
di(alquil C_{1-3})-amino,
di(alquil
C_{1-3})-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, (alquil
C_{1-3})-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, trifluormetilo, (alquil
C_{1-3})-sulfonilo, carboxi,
alcoxi C_{1-3}, (di(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo, (alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
hidroxi-carbonil-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
di(alquilo
C_{1-3})-amino-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
di(alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alcoxi
C_{1-3}, (alquiloxi
C_{1-3})-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alquilo
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-alquilo
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3}, di(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, (alquil
C_{1-3})-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o
di(alquil
C_{1-3})-pirrolilo, los
sustituyentes son iguales o diferentes y
R^{3} es un grupo fenilo, naftilo o
heteroarilo recién definido, que puede estar mono-, di- o
tri-sustituido
por un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
por un resto ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo o
di(alquil
C_{1-3})-amino-alcoxi
C_{1-3},
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo o
heteroarilo,
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7
eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar
fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono
contiguos,
por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede
estar sustituido por uno o dos restos alquilo
C_{1-3}, fenil-alquilo
C_{1-3} o (alcoxi
C_{1-4})-carbonilo, los
sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil
C_{1-3})-carbonil-amino,
que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto
alquilo C_{1-3} o un resto alquilo
C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto
di(alquil C_{1-3})-amino y
en la parte alquilo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, piperazinilo o
4-(alquil
C_{1-3})-piperazin-1-ilo,
por un grupo (alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido
en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, que además puede
estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo
C_{1-3},
o por un grupo heteroarilo,
los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser
de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general I, según la
reivindicación 1, en los que
R^{2} y R^{3} tienen los significados
definidos anteriormente y
R^{1} significa un resto metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-pentilo,
trifluormetilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general I, según la
reivindicación 2, en los que
R^{1} es un grupo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-pentilo o
fenilo,
R^{2} es un grupo alquilo
C_{1-7},
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo
metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por
uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o por uno o dos
restos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
(alquil C_{1-3})-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, (alquil
C_{1-3})-sulfonilamino,
trifluormetilo, carboxi, alcoxi C_{1-3},
di(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo, (alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
hidroxicarbonil-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
di(alquilo
C_{1-3})-amino-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
carboxi-alquilo C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-alquilo
C_{1-3},
amino-C_{1-3}-alquilo
o (alquil
C_{1-3})-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, los sustituyentes son iguales o
diferentes, y
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar
mono- o di-sustituido
por un átomo de flúor, cloro o bromo,
por un grupo ciano, hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo o
di(alquil
C_{1-3})-amino-alcoxi
C_{1-3},
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo, (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo o
imidazolilo,
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7
eslabones, sobre dicho resto cicloalquilenimino puede estar
fusionado un anillo bencénico a través de dos átomos de carbono
contiguos,
por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, que puede estar sustituido sobre el átomo
de nitrógeno por uno o dos restos alquilo C_{1-3},
bencilo o (alcoxi
C_{1-4})-carbonilo, los
sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil
C_{1-3})-carbonil-amino,
que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto
alquilo C_{1-3} o un resto alquilo
C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto
di(alquil C_{1-3})-amino y
en la parte alquilo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, piperazinilo o
4-(alquil
C_{1-3})-piperazin-1-ilo,
por un grupo (alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido
en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, que además puede
estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo
C_{1-3},
o por un grupo imidazolilo,
los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula general I, según la
reivindicación 3, en los que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo,
butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos pueden estar unidos entre sí mediante un grupo
metilenodioxi, etilenodioxi o difluormetilenodioxi, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido por
uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo o por uno o dos restos
alquilo C_{1-3}, ciano, alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alquilo
C_{1-3}, (alcoxi
C_{1-3})-carbonil-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3} o (alquil
C_{1-3})-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, los sustituyentes son iguales o
diferentes, y
R^{3} es un grupo fenilo, que puede estar
monosustituido
por un átomo de flúor, cloro o bromo,
por un grupo ciano, carboxi, alcoxi
C_{1-3} o (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo,
por un grupo alquilo C_{1-3}
que puede estar sustituido por un resto hidroxicarbonilo o (alcoxi
C_{1-3})-carbonilo,
por un grupo alquilo C_{1-3}
que está sustituido por un resto cicloalquilenimino de 3 a 7
eslabones,
por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede
estar sustituido por uno o dos restos alquilo
C_{1-3} o (alcoxi
C_{1-4})-carbonilo, los
sustituyentes son iguales o diferentes,
por un grupo (alquil
C_{1-3})-carbonil-amino,
que puede estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto
alquilo C_{1-3} o un resto alquilo
C_{2-3} sustituido en un extremo por un resto
di(alquil C_{1-3})-amino y
en la parte alquilo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino o
4-(metil)-piperazin-1-ilo,
o por un grupo (alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo sustituido
en la parte alquilo en un extremo por un resto di(alquil
C_{1-3})-amino, que además puede
estar sustituido sobre el átomo de nitrógeno por un resto alquilo
C_{1-3},
o bien disustituido por un resto hidroxi y un
resto di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3},
los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser
de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros,
sus mezclas y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general I, según la
reivindicación 4, en los que
R^{1} es un grupo metilo,
R^{2} es un grupo fenilo, en el que dos átomos
de carbono contiguos están unidos entre sí a través de un grupo
metilenodioxi o etilenodioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido por
uno o dos grupos metoxi, y
R^{3} es un grupo fenilo, está sustituido
por un grupo ciano o
por un grupo amino-alquilo
C_{1-3}, que sobre el átomo de nitrógeno puede
estar sustituido por uno o dos restos alquilo
C_{1-3}, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
los grupos alquilo recién mencionados pueden ser
de cadena lineal o ramificada,
sus tautómeros, enantiómeros, diastereómeros,
sus mezclas y sus sales.
\newpage
6. Los siguientes compuestos la fórmula general
I según la reivindicación 1:
(a)
5-acetil-3-{[4-(dietilaminometil)-fenilamino]-fenil-metilideno}-2-indolinona
(b)
5-acetil-3-{[4-(dimetilamino-metil)-fenilamino]-(2,3-dihidro-benzo[1,4]-dioxin-6-il)-metilideno}-2-indolinona
(c)
5-acetil-3-{[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-(3-metoxi-fenil)-metilideno}-2-indolinona
(d)
5-acetil-3-{[4-(dimetilaminometil)-fenilamino]-(3,5-dimetoxi-fenil)-metilideno}-2-indolinona
\newpage
(e)
5-acetil-3-[(4-ciano-fenilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilideno]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(f)
5-acetil-3-{[4-(etilaminometil)-fenilamino]-fenil-metilideno}-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(g)
5-acetil-3-[1-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-butilideno)-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
(h)
5-acetil-3-[1-(4-(dimetilaminometil)-fenilamino)-propilideno)-2-indolinona
y sus tautómeros, enantiómeros,
diastereómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según por lo menos una de las reivindicaciones de 1 a 6
con ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
8. Medicamentos que contienen un compuesto según
por lo menos una de las reivindicaciones de 1 a 6 o una sal
fisiológicamente compatibles según la reivindicación 7 junto con
eventualmente uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
9. Uso de un compuesto según por lo menos una de
las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de un medicamento
idóneo para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo I y de
tipo II, de los trastornos asociados con la diabetes, por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer, la apoplejía, las lesiones neurotraumáticas
y los trastornos bipolares.
10. Procedimiento para la fabricación de un
medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque
por medios no químicos se incorpora un compuesto según por lo menos
una de las reivindicaciones de 1 a 7 a uno o varios vehículos y/o
diluyentes inertes.
11. Procedimiento para la obtención de
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones de 1 a
7, caracterizado porque
a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados
definidos en una de las reivindicaciones de 1 a 6,
R^{18} es un átomo de hidrógeno o un grupo
protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama y
Z es un grupo saliente,
con una amina de la fórmula general
(III)R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} tiene el
significado definido en una de las reivindicaciones de 1 a 6, para
ello los grupos hidroxi, amino o imino eventualmente existentes en
los restos R^{2} y/o R^{3} podrán protegerse transitoriamente
con grupos protectores
adecuados;
b) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, que contenga un grupo aminocarbonilo, se hace reaccionar
un compuesto, que contiene un grupo carboxi, con una amina
apropiada,
c) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, que contenga un grupo carbonilamino, se hace reaccionar
un compuesto, que contiene un grupo amino, con un cloruro de ácido
apropiado,
d) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, que contenga un grupo aminometilo, se hidrogena un
compuesto, que contiene un grupo ciano, para obtener un derivado
aminometilo apropiado,
e) para la obtención de un compuesto de la
fórmula I, que contenga un grupo amino, se hidrogena un compuesto,
que contiene un grupo nitro,
y/o a continuación se eliminan los grupos
protectores eventualmente empleados durante la reacción,
y/o se separan los compuestos de la fórmula
general I así obtenidos en sus enantiómeros y/o diastereómeros,
y/o se convierten los compuestos de la fórmula I
obtenidos en sus sales, en especial para el uso farmacéutico en sus
sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos.
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