ES2320905T3 - Nuevas 5-acilindolinonas con contenido en alquilo, su preparacion y su uso como medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general ** ver fórmula** en la que R 1 significa un grupo alquilo C1-5 lineal o ramificado, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o un grupo arilo, eventualmente sustituido con un átomo de flúor, cloro o bromo, en donde por un grupo arilo se ha de entender un grupo fenilo o naftilo, R 2 significa un grupo alquilo C 1-7 o cicloalquilo C 3-7, un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3, con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, un grupo fenilo al que está condensado otro anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y en donde el biciclo puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo C 1-3 o alcoxi C 1-3, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, o un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres grupos alquilo C1-3, nitro, ciano, amino, di-(alquil C1-3)-amino, alquil C1-3-carbonilamino, fenilcarbonilamino, alquil C1-3-sulfonilamino, arilsulfonilamino, trifluorometilo, alquil C1-3-sulfonilo, carboxi, alcoxi C1-3, di-(alquil C1-3)amino-alquiloxi C 1-3, alcoxi C 1-3-carbonilo, alquil C 1-3-aminocarbonilo, hidroxicarbonil-alquil C 1-3-aminocarbonilo, alcoxi C 1-3-carbonil-alquil C 1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C 1-3)-amino-alquil C 1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C 1-3)amino-carbonil-alcoxi C1-3, alquil C1-3-amino-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alcoxi C1-3, alquiloxi C1-3-carbonil-alcoxi C1-3, carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-carbonil-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-carbonilamino-alquilo C1-3, amino-alquilo C1-3, di-(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-carbonilamino-alquilo C1-3, ftalimido, pirrolilo o mono- o di- (alquil C 1-3)-pirrolilo, en donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y R 3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, que puede estar sustituido con uno a tres grupos carboxi, alcoxi C1-4 carbonilo, aminocarbonilo, alquil C 1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C 1-3)-aminocarbonilo, di-(alquil C 1-3)-amino-(alquil C1-3)-amino-carbonilo, N-[di-(alquil C1-3)-amino-(alquil C1-3)]-(N-alquil C1-3)-ami-no-carbonilo, arilamino-carbonilo, heteroarilaminocarbonilo, aril-alquil C1-3-aminocarbonilo, heteroaril-alquil C1-3-aminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, N-(heteroaril)-N-(C1-3-alquil)-aminocarbonilo, di-(omega-hidroxi-alquil C2-3)-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros, en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C1-3) o -N(alcoxi C1-4-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo, un grupo alquilo C2-6 lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar sustituido con uno a tres grupos hidroxi, alcoxi C1-3, ariloxi, heteroariloxi, amino-alquil C1-3-oxi, alquil C1-3-amino-alquil C1-3-oxi, di-(alquil C1-3)amino-alquil C1-3-oxi, omega-hidroxi-alcoxi C2-3, amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino, alquil C1-3-carbonilamino, heteroaril-carbonilamino, N-(alquil C 1-3)-N-(alquil C 1-3-carbonil)-amino, N-(alquil C 1-3)-N-(heteroaril-carbo- nil)-amino, alcoxi C1-4-carbonilamino, N-(alquil C1-3)-N-(alcoxi C1-4-carbonil)-amino, arilcarbonilamino, N-(alquil C1-3)-N-(arilcarbonil)-amino, (omega-hidroxi-alquil C2-3)-amino, di-(omega-hidroxi-alquil C2-3)-amino, arilamino, heteroarilamino, alquil C1-3-sulfonilamino-, N-(alquil C1-3)-N-(alquil C1-3-sulfonil)-amino, alcoxi C1-3-carbonil-alquil C1-3carbonilamino, (alquil C 1-3-amino)-carbonil-amino, [di-(alquil C 1-3)-amino]-carbonil-amino, (alquil C 1-3-amino)-alquil C 1-3-carbonil-amino, [di-(alquil C 1-3)-amino]-alquil C 1-3-carbonil-amino, N-(aril-alquil C 1-3-carbonil)-N-(alquil C1-3)-amino, N-(alquil C1-3)-N-[(alquil C1-3-amino)-carbonil]-amino o N-(alquil C1-3)-N-{[di-(alquil C1-3)-amino]carbonil}-amino y, eventualmente, de manera adicional a partir de la posición 1 puede estar sustituido con grupos carboxi, alcoxi C1-4-carbonilo, alquil C1-3-aminocarbonilo, di-(alquil C1-3)-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, di-(omega-hidroxi-alquil C 2-3)-aminocarbonilo, arilo o heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros, en donde en el grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH, -N(alquilo C 1-3) o -N(alcoxi C 1-4-carbonilo) o por un átomo de oxígeno o azufre, o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo carbonilo, un grupo alquenilo C2-4 o alquinilo C2-4, en donde entre el átomo de nitrógeno al que está unido R 3 , y el enlace múltiple se encuentra al menos un átomo de carbono hibridado a sp 3 y el grupo alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno a tres grupos alquilo C 1-3, o un grupo alquilo C1-5, en el que el grupo metileno, al que está contiguo el átomo de nitrógeno al que está unido R 3 , puede estar reemplazado por un grupo -NH, o un grupo -N(alquilo C1-3) o por un átomo de oxígeno, un grupo alquil C 1-4-oxi o un grupo amino, que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, arilo, aril-alquilo C1-3, alquil C1-3 carbonilo, alquil C1-4-oxi-carbonilo, arilcarbonilo o aril-alquil C1-3-carbonilo, pudiendo los sustituyentes ser iguales o diferentes, en donde los grupos alquilo precedentemente mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales.
Description
Nuevas 5-acilindolinonas con
contenido en alquilo, su preparación y su uso como medicamentos.
Objeto de la presente invención son nuevas
5-acilindolinonas con contenido en alquilo de la
fórmula general
sus tautómeros, sus enantiómeros,
sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus
sales fisiológicamente compatibles con ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos, que presentan valiosas propiedades farmacológicas, por
ejemplo un efector inhibidor sobre
proteína-quinasas, en particular un efectio
inhibidor sobre la actividad de la
glucógeno-sintasa-quinasa
(GSK-3-Glykogen-Synthase-kinase),
su preparación, su uso para la prevención o el tratamiento de
enfermedades o estados que están relacionados con una actividad
alterada de GSK-3, en particular de diabetes
mellitus tipo I y tipo II, trastornos asociados a diabetes, tales
como neuropatía diabética, enfermedades neurológicas degenerativas,
tal como la enfermedad de Alzheimer, apoplejía, lesiones
neurotraumáticas, trastornos bipolares, medicamentos que contienen
un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente
compatible del mismo, así como procedimientos para su
preparación.
En el documento WO 01/27080 se describen
derivados de indolinona sustituidos en posición 5, los cuales
inhiben la proliferación de células tumorales.
En la fórmula I anterior significan
R^{1} un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos
de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte,
por átomos de flúor, o
un grupo arilo, eventualmente sustituido con un
átomo de flúor, cloro o bromo,
en donde por un grupo arilo se ha de entender un
grupo fenilo o naftilo,
R^{2} un grupo alquilo
C_{1-7} o cicloalquilo
C_{3-7},
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo
o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, con
uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto
los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi,
un grupo fenilo al que está condensado otro
anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con
uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los
heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y en donde el biciclo
puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o
yodo o con uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los
sustiuyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido con
uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres
grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonil-amino,
arilsulfonilamino, trifluorometilo, alquil
C_{1-3}-sulfonilo, carboxi,
alcoxi C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alcoxi
C_{1-3}, alquiloxi
C_{1-3}-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o
di-(alquil C_{1-3})-pirrolilo, en
donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, que puede estar sustituido con uno a tres
grupos carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo,
alquil C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
di-(alquil C_{1-3})-amino-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
N-[di-(alquil
C_{1-3})-amino-(alquil
C_{1-3})]-(N-alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
arilamino-carbonilo, heteroarilaminocarbonilo,
aril-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
heteroaril-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
N-(aril)-N-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
N-(heteroaril)-N-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo, arilo o
heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en
posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH,
-N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi
C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo
de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo
carbonilo,
un grupo alquilo C_{2-6}
lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar
sustituido con uno a tres grupos hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, ariloxi, heteroariloxi,
amino-alquil
C_{1-3}-oxi, alquil
C_{1-3}-amino-alquil
C_{1-3}-oxi, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-oxi,
\omega-hidroxi-alcoxi
C_{2-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino,
heteroaril-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-carbonil)-amino,
N-(alquil
C_{1-3})-N-(heteroaril-carbonil)-amino,
alcoxi C_{1-4}-carbonilamino,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-amino,
arilcarbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(arilcarbonil)-amino,
(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino, arilamino,
heteroarilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-sulfonil)-amino,
alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-carbonilamino, (alquil
C_{1-3}-amino)-carbonil-amino,
[di-(alquil
C_{1-3})-amino]-carbonil-amino,
(alquil
C_{1-3}-amino)-alquil
C_{1-3}-carbonil-amino,
[di-(alquil
C_{1-3})-amino]-alquil
C_{1-3}-carbonil-amino,
N-(aril-alquil
C_{1-3}-carbonil)-N-(alquil
C_{1-3})-amino-, N-(alquil
C_{1-3})-N-[(alquil
C_{1-3}-amino)-carbonil]-amino
o N-(alquil
C_{1-3})-N-{[di-(alquil
C_{1-3})-amino]-carbonil}-amino
y, eventualmente, de manera adicional a partir de la posición 1
puede estar sustituido con grupos carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo, arilo o
heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en
posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH,
-N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi
C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo
de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo
carbonilo,
un grupo alquenilo C_{2-4} o
alquinilo C_{2-4}, en donde entre el átomo de
nitrógeno al que está unido R^{3} y el enlace múltiple se
encuentra al menos un átomo de carbono hibridado a sp^{3} y el
grupo alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno a tres
grupos alquilo C_{1-3},
un grupo alquilo C_{1-5}, en
el que el grupo metileno, al que está contiguo el átomo de nitrógeno
al que está unido R^{3}, puede estar reemplazado por un grupo
-NH, o un grupo -N(alquilo C_{1-3}) o por
un átomo de oxígeno,
un grupo alquil
C_{1-4}-oxi o
un grupo amino, que puede estar sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1-3,} arilo,
aril-alquilo C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-oxi-carbonilo,
arilcarbonilo o aril-alquil
C_{1-3}-carbonilo, pudiendo los
sustituyentes ser iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
Si no se mencionó de otro modo, por un grupo
heteroarilo o un anillo heteroaromático se ha de entender,
preferiblemente, un grupo furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
pirazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo, que puede
estar mono-, di- o tri-sustituido con un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo amino, nitro, ciano, alquilo
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-oxi, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-oxi o trifluorometilo, en
donde los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y a los que
puede estar condensado un anillo de fenilo a través de dos átomos
vecinos.
Por un grupo arilo se ha de entender, si no se
mencionó de otro modo, un grupo fenilo o naftilo; se prefiere el
grupo fenilo. Si no se mencionó de otro modo, un grupo arilo de este
tipo puede estar sustituido con un grupo nitro, ciano, alquil
C_{1-3}-oxi, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-oxi,
amino-al quilo C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-amino-alquilo
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3} o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}.
Se prefieren los compuestos de la fórmula
general I, en los que
R^{2} y R^{3} están definidos como se
menciona precedentemente y
R^{1} significa un grupo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-pentilo,
trifluorometilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\newpage
Se prefieren particularmente los compuestos de
la fórmula general I, en los que
R^{1} significa un grupo metilo o etilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo,
butilo o pentilo,
un grupo piridinilo, furanilo o pirazinilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con
uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos
grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
alquil C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
trifluorometilo, carboxi, alcoxi C_{1-3},
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3} o alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, en donde los sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes, y
R^{3} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, que puede estar sustituido con un grupo
carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
fenilo, piridinilo, indolilo, imidazolilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo, piridinilaminocarbonilo,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo o un grupo
cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7
miembros,
en donde el grupo fenilo antes mencionado puede
estar sustituido, eventualmente, con un grupo nitro, ciano, alquil
C_{1-3}-oxi, [di-(alquil
C_{1-3})-amino]-alquil
C_{1-3}-oxi, un grupo
amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3} y
en donde en el grupo cicloalquilenimino y
cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en
posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH,
-N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi
C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo
de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo
carbonilo,
un grupo alquilo C_{2-6}
lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar
sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3},
\omega-hidroxi-alcoxi
C_{2-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-carbonyl)-amino,
alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-amino,
fenilcarbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(fenilcarbonil)-amino,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino, piridinilamino,
nitro-piridinil-amino,
cloro-trifluorometil-piridinilamino,
alquil C_{1-3}-sulfonilamino-,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-sulfonil)-amino
o alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-carbonilamino y que,
eventualmente, de modo adicional puede estar sustituido, a partir
de la posición 1, con un grupo carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, fenilo,
piridinilo, imidazolilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo o con un
grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7
miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en
posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH,
-N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi
C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo
de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo
carbonilo,
y en donde los grupos fenilo antes mencionados
pueden estar sustituidos, eventualmente, con un grupo
amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3} o
significan un grupo propenilo o propinilo,
pero en particular aquellos compuestos, en los
que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo,
butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con
uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo, o con uno o dos grupos
trifluorometilo, nitro, ciano, alcoxi C_{1-3},
carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3} o alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, en donde los sustituyentes son iguales o
diferentes, y
R^{3} significa un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, que puede estar
sustituido con un grupo carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo, piridinilaminocarbonilo,
di-(2-hidroxi-etil)-aminocarbonilo,
piperazinilcarbonilo, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinil-carbonilo,
4-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-piperazinil-carbonilo,
fenilo, piridinilo o imidazolilo,
en donde el grupo fenilo puede estar sustituido,
eventualmente, con un grupo nitro, ciano, alquil
C_{1-3}-oxi, [di-(alquil
C_{1-3})-amino]-alquil
C_{1-3}-oxi,
amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3},
un grupo alquilo C_{2-5} que
en la posición terminal puede estar sustituido con un grupo hidroxi,
alcoxi C_{1-3}, feniloxi,
2-hidroxi-etoxi, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-carbonyl)-amino,
alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-amino,
fenilcarbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(fenilcarbonil)-amino,
piridinilamino,
nitro-piridinil-amino,
di-(2-hidroxi-etil)-amino,
3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-amino,
alquil C_{1-3}-sulfonilamino,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-sulfonil)-amino,
alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-carbonilamino,
indolinilo, pirrolidinilo,
2-oxo-pirrolidinilo, morfolinilo,
piperazinilo ó 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinilo y que,
eventualmente, de modo adicional puede estar sustituido, a partir de
la posición 1, con un grupo carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo,
di-(2-hidroxi-etil)-aminocarbonilo,
piperazinilcarbonilo, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinil-carbonilo,
4-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-piperazinil-carbonilo,
fenilo, piridinilo o imidazolilo, o
un grupo amino, que puede estar sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, arilo,
aril-alquilo C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-oxi-carbonilo,
arilcarbonilo o aril-alquil
C_{1-3}-carbonilo, pudiendo los
sustituyentes ser iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
Se prefieren muy particularmente los compuestos
de la fórmula general I, en los que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo,
butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi
o etilendioxi, o
un grupo fenilo y
R^{3} significa un grupo alquilo
C_{1-4}, que en posición terminal puede estar
sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, o
un grupo alquilo C_{2-4}, que
en posición terminal está sustituido con un grupo alquil
C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, fenilo, piridinilo
o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
En particular, se han de mencionar los
siguientes compuestos de la fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
Conforme a la invención, los compuestos de la
fórmula general I se obtienen según procedimientos en sí conocidos,
por ejemplo según los siguientes procedimientos:
a) reacción de un compuesto de la fórmula
general
en la
que
R^{1} y R^{2} están definidos como se ha
mencionado al comienzo,
R^{18} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama y
Z significa un grupo lábil, tal como, por
ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi,
alquilsulfonilo, trialquilsililoxi,
alquil-arilsulfonilo o aril-alcoxi,
p. ej. un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi,
metanosulfonilo, trimetilsililoxi, toluenosulfonilo o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
(III),R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} está definido
como se ha mencionado al
comienzo,
en donde, eventualmente, grupos hidroxi, amino o
imino contenidos en los radicales R^{2} y/o R^{3} pueden estar
transitoriamente protegidos mediante grupos protectores
adecuados.
Como grupo protector para el átomo de nitrógeno
del grupo lactama entra en consideración, por ejemplo, un grupo
acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, terc..butiloxicarbonilo o
benciloxicarbonilo.
La reacción se lleva a cabo, convenientemente,
en un disolvente tal como dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, cloruro de metileno o sus
mezclas, eventualmente en presencia de una base inerte, tal como
trietilamina,
N-etil-diisopropilamina o
hidrógeno-carbonato de sodio, a temperaturas entre
20 y 175ºC, pudiendo separarse simultáneamente un grupo protector
utilizado como consecuencia de una transamidación.
Si Z en un compuesto de la fórmula general II
significa un átomo de halógeno, entonces la reacción se lleva a
cabo preferiblemente en presencia de una base inerte, a temperaturas
entre 20 y 120ºC.
Si Z en un compuesto de la fórmula general II
significa un grupo hidroxi, alcoxi o aralcoxi, entonces la reacción
se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 20 y 200ºC.
La subsiguiente separación, eventualmente
necesaria, de un grupo protector utilizado se lleva a cabo,
convenientemente, por hidrólisis en un disolvente acuoso o
alcohólico, p. ej. en metanol/agua, etanol/agua, isopropanol/agua,
tetrahidrofurano/agua, dioxano/agua, dimetilformamida/agua, metanol
o etanol, en presencia de una base alcalina, tal como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, a temperaturas
entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre 10 y
50ºC,
o, ventajosamente, por transamidación con una
base orgánica tal como amoniaco, butilamina, dimetilamina o
piperidina en un disolvente tal como metanol, etanol,
dimetilformamida y sus mezclas o en un exceso de la amina empleada,
a temperaturas entre 0 y 100ºC, preferiblemente a temperaturas entre
10 y 50ºC.
b) Para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo aminocarbonilo: reacción de un
compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la correspondiente
amina para dar el correspondiente compuesto de aminocarbonilo;
c) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo carbonilamino: reacción de un
compuesto, que contiene un grupo amino, con el correspondiente
cloruro de ácido para dar el correspondiente compuesto de
carbonilamino;
d) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo aminometilo: hidrogenación de un
compuesto que contiene un grupo ciano, para dar el correspondiente
derivado de aminometilo;
e) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo amino: reducción de un compuesto
que contiene un grupo nitro.
A continuación, se pueden separar grupos
protectores eventualmente utilizados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I, así
obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros
y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se
transforman en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
o bases inorgánicos u orgánicos.
Además, los compuestos de la fórmula general I
obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar
en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas
cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y
compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se
pueden separar en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans
obtenidas se pueden separar, por cromatografía, en sus isómeros cis
y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se
manifiestan en racematos, se pueden separar, según métodos en sí
conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in
Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus
antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula general I con al menos
2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus
diferencias físico-químicas, según métodos en sí
conocidos, p. ej. por cromatografía y/o cristalización fraccionada,
en sus diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en forma
racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal
como se ha mencionado antes.
La separación en los enantiómeros se efectúa,
preferiblemente, por separación en columna en fases quirales o por
recristalización en un disolvente ópticamente activo o por reacción
con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto
racémico sales o derivados, tales como, p. ej., ésteres o amidas, en
particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes, y
separación de la mezcla diastereoisómera de sales o del derivado,
obtenido de esta manera, p. ej. en virtud de diferentes
solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales
diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres
mediante la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente
activos, particularmente habituales, son, p. ej., las formas D y L
del ácido tartárico o dibenzoiltartárico, ácido
di-O-p-toluoil-tartárico,
ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido
glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol
ópticamente activo entra en consideración, por ejemplo, (+)- o
(-)-mentol y como radical acilo ópticamente activo
en amidas entra en consideración, por ejemplo,
(+)-o (-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de la fórmula I obtenidos
se transforman en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran para ello en
consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido
tartárico o ácido maleico.
Además, los nuevos compuestos de la fórmula I,
así obtenidos, en el caso de que contengan un grupo carboxi, se
pueden transformar en caso deseado, a continuación, en sus sales con
bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como bases
entran en este caso en consideración, por ejemplo, hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, ciclohexilamina, etanolamina,
dietanolamina y trietanolamina.
Los compuestos de las fórmulas generales II a
III utilizados como sustancias de partida son conocidos por la
bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la
bibliografía (véanse los Ejemplos I a VII).
Como ya se ha mencionado al comienzo, los
compuestos de la fórmula general I conformes a la invención y sus
sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades
farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre la enzima
GSK-3.
La glucógeno sintasa quinasa-3
(GSK-3) es una
serina/treonina-quinasa que existe en dos isoformas,
GSK-3\alpha y GSK-3\beta.
GSK-3 se fosforila e inactiva la glucógeno sintasa,
una enzima clave de la regulación, dependiente de insulina, de la
síntesis de glucógeno (Embi et al., Eur. J. Biochem. 107,
519-527, (1980)), pero in vitro también una
pluralidad de otras proteínas reguladoras. A estas proteínas
pertenecen la proteína Tau asociada al microtúbulo, factor de
iniciación del alargamiento 2b (eIF2b),
\beta-catenina, axina,
ATP-citrato-liasa, factor de choque
térmico 1, c-Jun, c-myc,
c-myb, CREB y CEBP\alpha. Estos diferentes
sustratos implican un papel para GSK-3 en muchas
zonas del metabolismo celular, la proliferación, la diferenciación y
el desarrollo.
La diabetes de tipo 2 se distingue por una
resistencia a la insulina en diferentes tejidos tales como los
músculos del esqueleto, hígado y tejido adiposo y por una secreción
alterada de insulina del páncreas. El almacenamiento de glucógeno
en el hígado y músculo es de gran importancia para la conservación
del equilibrio de glucosa. En la diabetes de tipo 2 está
disminuida la actividad de la glucógeno sintasa y, por consiguiente,
está reducida la tasa de la síntesis de glucógeno. Además, se pudo
demostrar que GSK-3 en el músculo diabético de tipo
2 es expresada de modo reforzado y que, por consiguiente, una
actividad incrementada de GSK-3 va acompañada de
una tasa de síntesis de glucógeno reducida (Nikoulina et al.,
Diabetes 49, 263-271, (2000)). Una inhibición de la
actividad de GSK-3 estimula la glucógeno sintasa,
por consiguiente refuerza la síntesis de glucógeno y, en última
instancia, conduce a una reducción de los niveles de glucosa. Por
lo tanto, una inhibición de GSK-3 es de relevancia
terapéutica para el tratamiento de diabetes de tipo 1 y tipo 2, así
como de la neuropatía diabética.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza porque
la proteína Tau asociada al microtúbulo está presente fosforilada
de forma excesivamente intensa (Cohen & Frame, Nature Reviews:
Molecular Cell Biology, 2, 1-8, (2001)).
GSK-3 fosforila muchos de estos lugares de
fosforilación de Tau in vitro, con lo que se impide la unión
a microtúbulos. Con ello, Tau se encuentra a disposición para un
ensamblaje incrementado de filamentos que se fundamenta en la
enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurológicas de la
degeneración neuronal. Se pudo demostrar que inhibidores de
GSK-3, tales como insulina o litio, determinan una
desfosforilación parcial de Tau en las células neuronales (Cross
et al., J. Neurochem. 77, 94-102 (2001)).
Por lo tanto, una inhibición de GSK-3 puede ser de
relevancia terapéutica para el tratamiento de enfermedades
neurológicas degenerativas, tal como la enfermedad de
Alzheimer.
Por consiguiente, inhibidores de la actividad de
GSK-3 pueden ser de utilidad de forma terapéutica
y/o preventiva para una serie de enfermedades en las que es útil
una inhibición de GSK-3, tal como en el caso de
diabetes y enfermedades asociadas a diabetes, enfermedades
neurodegenerativas crónicas y demencias, tales como la enfermedad
de Alzheimer, en el caso del síndrome de Parkinson, enfermedades de
Pick, demencia en el caso de encefalopatía subcortical
arterioesclerótica (ESA), enfermedad de Huntington, esclerosis
múltiple, enfermedades infecciosas (meningoencefalitis, sífilis,
absceso cerebral, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
SIDA), complejo de demencia con corpúsculos de Lewy, enfermedades
neurotraumáticas, tales como apoplejía aguda, esquizofrenia,
depresión maniaca, hemorragia cerebral, alopecia, adiposidad,
enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas, hipertensión
sanguínea, síndrome de PCO, síndrome metabólico, isquemia, cáncer,
leucopenia, síndrome de Down, inflamaciones, inmunodeficiencia.
\newpage
Un nuevo estudio (Sato, N. et al., Nature
Medicine 10, 55-63 (2004)) demuestra que inhibidores
de GSK-3 pueden contener la pluripotencia de
células primitivas, lo que puede posibilitar nuevas posibilidades de
aplicación en el marco de terapias regenerativas mediante células
primitivas.
El efecto de sustancias sobre la actividad de
GSK-3 se llevó a cabo según el siguiente protocolo
de procedimiento que se basa en la fosforilación de un péptido
26mero (YRRAAVPPSPSLSRHSSFHQpSEDEEE) de la glucógeno sintasa, cuya
secuencia presenta los lugares de fosforilación para
GSK-3 y cuya pre-fosforilación se
diferencia con (pS).
La sustancia de ensayo se disuelve en DMSO/agua.
GSK3\beta (Universidad de Dundee, GB) disuelta en MOPS (ácido
morfolinopropanosulfónico) 10 mM, EDTA 0,05 mM, Brij al 0,005%,
glicerina al 2,5%, mercaptoetanol al 0,05%, pH 7,0,se mezcla con 10
\muM de [^{33}P]-ATP, 0,25 \muM de péptido
26mero y se incuba con la sustancia disuelta en Tris 50 mM,
MgCl_{2} 10 mM, mercaptoetanol al 0,01%, pH 7,5, a la temperatura
ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido
fosfórico 75 mM. La tanda de reacción se transfirió a placas de
filtro de fosfocelulosa (Millipore) y se filtró hasta sequedad y se
lavó dos veces con ácido fosfórico 75 mM. La fosforilación se
determinó midiendo la radiactividad en el filtro en un contador de
centelleo (Topcount, Packard). La capacidad de una sustancia de
inhibir GSK-3 se determina mediante comparación de
la señal de una tanda de reacción con diferentes concentraciones de
sustancia con la señal de la tanda de reacción sin sustancia. Los
valores CI_{50} se calculan mediante análisis de regresión lineal
con ayuda del software GraphPad Prism.
Los valores CI_{50} típicos para las
sustancias investigadas se encontraban entre 0,0001 \muM y 1
\muM.
Este ensayo sirve para investigar el efecto de
sustancias de ensayo sobre la síntesis de glucógeno en células.
Células de hepatoma C3A (ATCC) se siembran con
una densidad de 100000 células/ml en placas de 96 pocillos y en
forma de monocapa en el medio hasta la confluencia. El medio se
retira y las células se lavan varias veces con PBS y, a
continuación, en tampón KRBH (NaCl 134 mM, KCl 3,5 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 0,5 mM, CaCl_{2} 1,5 mM,
NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 10 mM, pH 7,4) con BSA al 0,1% y glucosa 0,5
mM durante 60 min a 37ºC. Se añaden la sustancia de ensayo y 0,2
\muCi de D-[U^{14}C]glucosa (Amersham) y las células se
incuban durante otros 60 min bajo las mismas condiciones. Después de
retirar el tampón de incubación, las células se lavan varias veces
con PBS frío y luego se lisan durante10 min a 37ºC y durante 10 min
a la temperatura ambiente con NaOH 1 M. Los lisados de células se
transfieren a placas de filtro y el glucógeno se precipita mediante
incubación durante 2 h con etanol frío (al 70%) sobre hielo. Los
precipitados se lavan varias veces con etanol y se filtran hasta
sequedad. El glucógeno sintetizado se determina midiendo la
radiactividad (^{14}C-glucosa incorporada) en las
placas de filtro en un contador de centelleo (Topcount,
Packard).
La capacidad de una sustancia para la
estimulación de la glucógeno sintasa se determina mediante
comparación de la señal de una tanda de reacción con diferentes
concentraciones de sustancia con la señal de la tanda de reacción
sin sustancia.
Ratones db!db de 7 - 9 semanas de edad, en
ayunas (Janvier, Francia) se pesan y se les extrae sangre de la
punta de la cola. Esta sangre sirve para la primera medición de la
glucosa, en virtud de la cual los animales se distribuyen al azar y
se dividen en grupos. La sustancia de ensayo a examinar puede
administrarse por vía oral o i.p. en forma de suspensión en
Natrosol al 0,5%. 30 minutos después de la administración de
sustancia se les administra a los animales, por vía oral, 2 g/kg de
glucosa en un volumen de 0,1 ml/100 g de peso corporal disueltos en
solución de NaCl. A continuación, de la sangre de la cola se
determinan, a determinados intervalos de tiempo [30, 60, 120 y 180
minutos tras la administración de glucosa por vía oral] los valores
de glucosa con un glucómetro (Ultra OneTouch, Lifescan).
Por ejemplo, el compuesto 1.009 muestra un claro
efecto en el ensayo de tolerancia oral a la glucosa.
Los compuestos preparados conforme a la
invención son bien tolerables, ya que, por ejemplo, después de
administración por vía oral de 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo
1.009 a ratones no se pudieron observar alteraciones en el
comportamiento de los animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden utilizarse en combinación con otras sustancias
activas. A los agentes terapéuticos, adecuados para una combinación
de este tipo, pertenecen, p. ej., antidiabéticos, tales como, por
ejemplo, metformina, sulfonilureas (p. ej. glibenclamida,
tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida,
tiazolidindionas (p. ej. rosiglitazona, pioglitazona),agonistas y
antagonistas de PPAR-gamma (p. ej. GI 262570),
moduladores de PPAR-gamma/alfa (p. ej. KRP 297),
inhibidores de alfa-glucosidasa (p. ej. acarbosa,
voglibosa), inhibidores de DPP-IV, antagonistas de
alfa2, insulina y análogos de insulina, análogos de
GLP-1 y GLP-1 (p. ej.
exendin-4) o amilina. Junto a ellos, inhibidores de
SGLT2, tales como T-1095, inhibidores de la
proteína tirosina fosfatasa 1, sustancias que determinan una
producción desregulada de glucosa en el hígado, tales como, p. ej.,
inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa, o de la
fructosa-1,6-bisfosatasa, de la
glucógenofosforilasa, antagonistas de receptores de glucagon e
inhibidores de la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, de la
piruvatodehidroquinasa, reductores de lípidos, tales como, por
ejemplo, inhibidores de
HMG-CoA-reductasa (p. ej.
simvastatina, atorvastatina), fibratos (p. ej. bezafibrato,
fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de
PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta,
inhibidores de ACAT (p. ej. avasimiba) o inhibidores de la
resorción de colesterol, tales como, por ejemplo, ezetimiba,
sustancias fijadoras de ácidos biliares, tales como, por ejemplo,
colestiramina, sustancias inhibidoras del transporte ileal de ácidos
biliares, compuestos aumentadores de HDL, tales como, por ejemplo,
inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 o principios activos para
el tratamiento de la obesidad, tales como, por ejemplo, sibutramina
o tetrahidrolipstatina, dexfenfluramina, axoquinas, antagonistas
del receptor Cannbinoide1, antagonistas del receptor
MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de
NPY5 o NPY2 o agonistas \beta_{3}, tales como
SB-418790 o AD-9677, al igual que
agonistas del receptor 5HT2c.
Además, es adecuada una combinación con
medicamentos para influir sobre la hipertensión sanguínea, tales
como, p.ej., antagonistas AII o inhibidores de ACE, diuréticos,
bloqueadores \beta, antagonistas de Ca y otros, o combinaciones
de ellos.
En general, inhibidores de GSK-3
pueden prepararse por diferentes vías: oral, transdermal,
intranasal, parenteral o, bajo determinadas circunstancias,
intrarrectal. La forma de administración preferida es la
administración oral diaria, que puede realizarse varias veces al
día. Inhibidores de GSK-3 son eficaces a lo largo de
un amplio intervalo de dosis. Así, la dosificación puede
encontrarse, por ejemplo, entre 0,001 y 100 mg/kg.
Para ello, los compuestos de la fórmula general
I, preparados conforme a la invención, eventualmente en combinación
con otras sustancias activas, se pueden incorporar en preparados
galénicos habituales,. tales como tabletas, grageas, cápsulas,
polvos, suspensiones o supositorios, junto con una o varias
sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes habituales, p.
ej. con almidón de maíz, lactosa, azúcar de caña, celulosa
microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido
cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerina,
agua/sorbita, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol
cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias con contenido
en grasa, tal como grasa dura, o sus mezclas adecuadas.
Los siguientes Ejemplos han de explicar más
detalladamente la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos de partida:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
171 g (1,28 mol) de cloruro de aluminio se
enfrían en 500 ml de 1,2-dicloroetano en un baño de
hielo. Luego se añaden gota a gota 78 g (1,1 mol) de cloruro de
acetilo, de modo que la temperatura no sobrepase los 10ºC. Al cabo
de 1 h se añaden en 4 porciones 71,3 g (0,53 mol) de
2-indolinona
(1,3-dihidro-indol-2-ona)
y la temperatura se mantiene en 10-12ºC. La mezcla
de reacción se deja calentar lentamente, durante la noche, hasta la
temperatura ambiente. A continuación, la solución se añade,
lentamente y bajo fuerte agitación, a 1 kg de hielo. La papilla se
diluye con 1 l de agua y se continúa agitando todavía durante 30
min. El precipitado se filtra luego con succión.
Rendimiento: 80,9 g (86,3% de la teoría)
R_{f} = 0,36 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{10}H_{9}NO_{2} (PM = 175,19)
Espectro de masas: m/z = 174
(M-H)^{-}.
\newpage
Análogamente al Ejemplo I se preparan los
siguientes compuestos:
Preparada a partir de
2-indolinona y cloruro de propionilo
Rendimiento: 72% de la teoría
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{11}H_{11}NO_{2} (PM = 189,22)
Espectro de masas: m/z = 188
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-indolinona y cloruro de ácido butírico (cloruro de
butirilo)
Rendimiento: 68% de la teoría
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
Espectro de masas: m/z = 202
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-indolinona y cloruro de isobutirilo
Rendimiento: 13% de la teoría
C_{12}H_{13}NO_{2} (PM = 203,24)
Espectro de masas: m/z = 202
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-indolinona y cloruro de ácido hexanoico
Rendimiento: 88% de la teoría
R_{f} = 0,51 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{12}H_{17}NO_{2} (PM = 231,30)
Espectro de masas: m/z = 230
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
2-indolinona y cloruro de ácido benzoico
Rendimiento: 80% de la teoría
R_{f} = 0,46 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{15}H_{11}NO_{2} (PM = 237,26)
Espectro de masas: m/z = 236
(M-H)^{-}.
48,9 g (0,279 mol) de
5-acetil-2-indolinona
se agitan en 400 ml de anhídrido de ácido acético durante 2 h en un
baño de aceite a 140ºC. En este caso se desprende el material de
partida. A continuación, se deja enfriar la mezcla de reacción, se
concentra, el precipitado se filtra con succión, se lava con éter y
el producto se seca.
Rendimiento: 56,0 g (92,4% de la teoría)
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{12}H_{11}NO_{2} (PM = 217,223)
Espectro de masas: m/z = 216
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo II se preparan los
siguientes compuestos:
Preparada a partir de
5-propionil-2-indolinona
y anhídrido de ácido acético
Rendimiento: 79% de la teoría
R_{f} = 0,68 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{13}H_{13}NO_{3} (PM = 231,25)
Espectro de masas: m/z = 232
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
5-benzoil-2-indolinona
y anhídrido de ácido acético
Rendimiento: 89% de la teoría
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{13}NO_{3} (PM = 279,294)
Espectro de masas: m/z = 278
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
5-hexanoil-2-indolinona
y anhídrido de ácido acético
R_{f} = 0,74 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{16}H_{19}NO_{3} (PM = 273,33)
Espectro de masas: m/z = 272
(M-H)^{-}.
\global\parskip0.960000\baselineskip
32,6 g (150 mmol) de
1,5-diacetil-2-indolinona
se suspenden en 100 ml de éster trietiílico de ácido ortobenzoico y
se agitan con 150 ml de anhídrido de ácido acético a 110ºC durante
una noche. Después se añaden de nuevo 50 ml de éster trietílico de
ácido ortobenzoico y se agita durante otras 24 h. A continuación,
se concentra y el precipitado resultante se filtra con succión, se
lava y se seca.
Rendimiento: 38 g (72,5% de la teoría)
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{4} (PM = 349,384)
Espectro de masas: m/z = 350
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo III se preparan los
siguientes compuestos:
Preparada a partir de
1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona
y éster trietílico de ácido ortobenzoico
Rendimiento: 29% de la teoría
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{25}H_{27}NO_{4} (PM = 405,491)
Espectro de masas: m/z = 428
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1-acetil-5-benzoil-2-indolinona
y éster trietílico de ácido ortobenzoico
Rendimiento: 65% de la teoría
R_{f} = 0,72 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{26}H_{21}NO_{4} (PM = 411,455)
Espectro de masas: m/z = 412
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y éster trimetílico de ácido ortopropiónico
Rendimiento: 80% de la teoría
R_{f} = 0,50 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{16}H_{17}NO_{4} (PM = 287,311)
Espectro de masas: m/z = 288
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y éster trimetílico de ácido ortobutírico
Rendimiento: 71% de la teoría
R_{f} = 0,53 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
Espectro de masas: m/z = 302
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y éster trimetílico de ácido ortovalérico
Rendimiento: 66% de la teoría
R_{f} = 0,60 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{18}H_{21}NO_{4} (PM = 315,364)
Espectro de masas: m/z = 316
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y
1,1,1-trimetoxi-2-metilpropano
Rendimiento: 40% de la teoría
R_{f} = 0,71 (gel de sílice, acetato de
etilo:ciclohexano:metanol 9:9:2)
C_{17}H_{19}NO_{4} (PM = 301,337)
Espectro de masas: m/z = 302
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1-acetil-5-propionil-2-indolinona
y éster trimetiílico de ácido ortopropiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1-acetil-5-hexanoil-2-indolinona
y éster trimetílico de ácido ortopropiónico.
\vskip1.000000\baselineskip
10 g (49 mmol) de
5-butiril-2-indolinona
(Ej. I.2) se agitan en 200 ml de anhídrido de ácido acético durante
5 h a 130ºC. Después se añaden 35 ml de éster trietílico de ácido
ortobenzoico y se agita durante otras 4 h a 100ºC. A continuación,
se concentra y el precipitado resultante se filtra con succión, se
lava y se seca.
Rendimiento: 11,5 g (62% de la teoría)
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
C_{23}H_{23}NO_{4} (PM = 377,438)
Espectro de masas: m/z = 378
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo IV se preparan los
siguientes compuestos:
Preparada a partir de
5-isobutiril-2-indolinona,
anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido
ortobenzoico
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
5-acetil-2-indolinona,
anhídrido de ácido acético y éster trimetílico de ácido
ortoacético
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
5-propionil-2-indolinona,
anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido
ortobenzoico
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
5-hexanoil-2-indolinona,
anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido
ortobenzoico
R_{f} = 0,72 (cloruro de metileno/metanol
30:1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
5-butiril-2-indolinona,
anhídrido de ácido acético y éster trietílico de ácido
ortobenzoico
R_{f} = 0,79 (gel de sílice, acetato de
etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4,3 g (20 mmol) de
1,5-diacetil-2-indolinona
(Ej. II) se agitan durante una noche a la temperatura ambiente
junto con 4 g de ácido 3,4-dimetoxibenzoico, 7,1 g
de TBTU (tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio)
y 14 ml de trietilamina en 80 ml de DMF (dimetilformamida). Luego,
la tanda se vierte sobre 300 ml de agua helada con 10 ml de ácido
clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se filtra con
succión. El residuo se lava con un poco de metanol y, a
continuación, con éter.
Rendimiento: 6,2 g (81,3% de la teoría)
R_{f} = 0,85 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 381
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo V se preparan los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido piperonílico (ácido
benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico)
Rendimiento: 60% de la teoría
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{15}NO_{6} (PM = 365,339)
Espectro de masas: m/z = 366
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-nitrobenzoico
Rendimiento: 82% de la teoría
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM =
366,328)
Espectro de masas: m/z = 367
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3-nitrobenzoico
Rendimiento: 75% de la teoría
R_{f} = 0,38 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{14}N_{2}O_{6} (PM =
366,328)
Espectro de masas: m/z = 367
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y éster monometílico de ácido tereftálico
Rendimiento: 71% de la teoría
R_{f} = 0,41 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-clorobenzoico
Rendimiento: 87% de la teoría
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
Espectro de masas: m/z = 356/358
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3,4-diclorobenzoico
Rendimiento: 83% de la teoría
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM =
390,221)
Espectro de masas: m/z = 390/392/394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-cianobenzoico
Rendimiento: 71% de la teoría
R_{f} = 0,32 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{14}N_{2}O_{4} (PM =
346,341)
Espectro de masas: m/z = 347
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-trifluorometil-benzoico
Rendimiento: 83% de la teoría
C_{20}H_{14}F_{3}NO_{4} (PM =
389,328)
Espectro de masas: m/z = 390
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-carboxílico
Rendimiento: 90% de la teoría
R_{f} = 0,75 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-24-indolinona
y ácido 3-metoxibenzoico
Rendimiento: 70% de la teoría
R_{f} = 0,67 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-metoxibenzoico
Rendimiento: 59% de la teoría
R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
Espectro de masas: m/z = 350
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1-acetil-5-propionil-2-indolinona
y ácido piperonílico (ácido
benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico)
Rendimiento: 67% de la teoría
R_{f} = 0,49 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-bromobenzoico
Rendimiento: 89% de la teoría
C_{19}H_{14}BrNO_{4} (PM = 400,227)
Espectro de masas: m/z = 400, 402
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3,5-diclorobenzoico
Rendimiento: 79% de la teoría
R_{f} = 0,26 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM =
390,221)
Espectro de masas: m/z = 390/392/394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3,5-dimetoxibenzoico
Rendimiento: 83% de la teoría
R_{f} = 0,37 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{6} (PM = 381,382)
Espectro de masas: m/z = 382
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 2-clorobenzoico
Rendimiento: 96% de la teoría
C_{19}H_{14}ClNO_{4} (PM = 355,776)
Espectro de masas: m/z = 356/358
(M+H)^{+}.
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 2-metoxibenzoico
Rendimiento: 27% de la teoría
C_{20}H_{17}NO_{5} (PM = 351,356)
Espectro de masas: m/z = 352
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 2,6-difluorobenzoico
Rendimiento: 52% de la teoría
C_{19}H_{13}F_{2}NO_{4} (PM =
357,311)
Espectro de masas: m/z = 358
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-fluorobenzoico
Rendimiento: 77% de la teoría
C_{19}H_{14}FNO_{4} (PM = 339,321)
Espectro de masas: m/z = 338
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 3,4-difluorobenzoico
Rendimiento: 91% de la teoría
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
Rendimiento: 69% de la teoría
C_{20}H_{13}F_{2}NO_{6} (PM =
401,32)
Espectro de masas: m/z = 402
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-(2-metoxicarbonil-etil)-benzoico
Rendimiento: 23% de la teoría
C_{23}H_{21}NO_{6} (PM = 407,42)
Espectro de masas: m/z = 408
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido pirazin-2-carboxílico
Rendimiento: 57% de la teoría
C_{17}H_{13}N_{3}O_{4} (PM =
323,311)
Espectro de masas: m/z = 324
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido isonicotínico (ácido
piridin-4-carboxílico)
Rendimiento: 87% de la teoría
C_{18}H_{14}N_{2}O_{4} (PM =
322,323)
Espectro de masas: m/z = 323
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido furan-3-carboxílico
Rendimiento: 73% de la teoría
C_{17}H_{13}NO_{5} (PM = 311,297)
Espectro de masas: m/z = 312
(M+H)^{+}.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-dietilaminometil-benzoico
Rendimiento: 10% de la teoría
C_{23}H_{26}N_{2}O_{4} (PM =
406,486)
Espectro de masas: m/z = 407
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
4-metoxicarbonil-metoxi-benzoico
Rendimiento: 43% de la teoría
C_{22}H_{19}NO_{7} (PM = 409,39)
Espectro de masas: m/z = 410
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido 4-metilsulfonil-benzoico
Rendimiento: 25% de la teoría
C_{20}H_{17}NO_{6}S (PM = 399,418)
Espectro de masas: m/z = 400
(M+H)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y
4-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 27% de la teoría
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM =
436,500)
Espectro de masas: m/z = 437
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
3-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 43% de la teoría
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (MG =
436,500)
Espectro de masas: m/z = 437
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
3-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 43% de la teoría
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM =
436,500)
Espectro de masas: m/z = 437
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido
3-dietilamino-etoxi-benzoico
Rendimiento: 43% de la teoría
C_{25}H_{28}N_{2}O_{5} (PM =
436,500)
Espectro de masas: m/z = 437
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido heptanoico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de Hergestellt
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido hexanoico
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-2-indolinona
y ácido isovalérico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4,0 g (10,5 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(3,4-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V) se suspenden en 100 ml de cloruro de metileno y se mezclan
con 3,1 g (21 mmol) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio, así
como 7,2 ml de base de Hünig (etildiisopropilamina) a la temperatura
ambiente. La solución se agita durante 3 h, luego se añaden de
nuevo 1,55 g de tetrafluoroborato de trimetiloxonio y 3,5 ml de base
de Hünig y se agita durante una noche. Una vez que se añadió de
nuevo la misma cantidad de reactivo y se agitó durante otras 5 h,
la reacción se lava tres veces con agua, la fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación
rotatoria. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de
sílice con cloruro de metileno/metanol 9:1, las fracciones
correspondientes se reunen y se concentran por evaporación
rotatoria.
Rendimiento: 1,6 g (37% de la teoría)
R_{f} = 0,78 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 50:1)
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396
(M+H)^{+}.
Análogamente al Ejemplo VI se preparan los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.1)
Rendimiento: 85% de la teoría
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{17}NO_{6} (PM = 379,366)
Espectro de masas: m/z = 380
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-nitro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.2)
Rendimiento: 82% de la teoría
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM =
380,354)
Espectro de masas: m/z = 381
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(3-nitro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.3)
Rendimiento: 43% de la teoría
R_{f} = 0,44 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{16}N_{2}O_{6} (PM =
380,354)
Espectro de masas: m/z = 381
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-metiloxicarbonil-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.4)
Rendimiento: 52% de la teoría
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-cloro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.5)
Rendimiento: 65% de la teoría
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
Espectro de masas: m/z = 370/372
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(3,4-dicloro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.6)
Rendimiento: 72% de la teoría
C_{20}H_{15}Cl_{2}NO_{4} (PM =
404,247)
Espectro de masas: m/z = 404/406/408
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-ciano-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.7)
Rendimiento: 53% de la teoría
C_{21}H_{16}N_{2}O_{4} (PM =
360,367)
Espectro de masas: m/z = 361
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-triflurometil-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.8)
Rendimiento: 37% de la teoría
C_{21}H_{16}F_{3}NO_{4} (PM =
403,354)
Espectro de masas: m/z = 404
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
11,5-diacetil-3-[(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.9)
Rendimiento: 52% de la teoría
R_{f} = 0,82 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(3-metoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.10)
Rendimiento: 48% de la teoría
R_{f} = 0,40 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-metoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.11)
Rendimiento: 85% de la teoría
R_{f} = 0,35 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Preparada a partir de
1-diacetil-5-propionil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.12)
Rendimiento: 98% de la teoría
R_{f} = 0,63 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{19}NO_{6} (PM = 393,393)
Espectro de masas: m/z = 394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-bromofenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.13)
Rendimiento: 48% de la teoría.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(3,5-dicloro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.14)
Rendimiento: 44% de la teoría
R_{f} = 0,86 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{13}Cl_{2}NO_{4} (PM =
390,221)
Espectro de masas: m/z = 388/390/392 (Cl_{2},
M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(3,5-dimetoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.15)
Rendimiento: 74% de la teoría
R_{f} = 0,65 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{22}H_{21}NO_{6} (PM = 395,409)
Espectro de masas: m/z = 396
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(2-cloro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.16)
Rendimiento: 54% de la teoría
C_{20}H_{16}ClNO_{4} (PM = 369,802)
Espectro de masas: m/z = 370, 372
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(2-metoxi-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.17)
Rendimiento: 56% de la teoría
C_{21}H_{19}NO_{5} (PM = 365,383)
Espectro de masas: m/z = 366
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(2,6-difluoro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.18)
Rendimiento: 59% de la teoría
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM =
3371,337)
Espectro de masas: m/z = 372
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-fluorofenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.19)
Rendimiento: 88% de la teoría
C_{20}H_{16}FNO_{4} (PM = 353,347)
Espectro de masas: m/z = 354
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(3,4-difluoro-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.20)
Rendimiento: 23% de la teoría
C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4} (PM =
371,334)
Espectro de masas: m/z = 372
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.21)
Rendimiento: 6% de la teoría
C_{21}H_{15}F_{2}NO_{6} (PM =
415,346)
Espectro de masas: m/z = 416
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-(2-metiloxicarbonil-etil)-fenil)-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.22)
Rendimiento: 63% de la teoría
C_{24}H_{23}NO_{6} (PM = 421,447)
Espectro de masas: m/z = 422
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[furan-3-il-hidroxi-metilen]-2-indolinona
(Ej. V.25)
Rendimiento: 59% de la teoría
C_{18}H_{15}NO_{5} (PM = 325,324)
Espectro de masas: m/z = 326
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-metoxicarbonilmetoxi-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
Rendimiento: 24% de la teoría
C_{23}H_{21}NO_{7} (PM = 423,415)
Espectro de masas: m/z = 424
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-[(4-metilsulfonil-fenil)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. V.28)
Rendimiento: 20% de la teoría
C_{21}H_{19}NO_{6}S (PM = 413,445)
Espectro de masas: m/z = 414
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-(1-hidroxil-octiliden)-2-indolinona
(Ej. VIII)
Rendimiento: 82% de la teoría
C_{21}H_{27}NO_{4}S (PM = 357,443)
Espectro de masas: m/z = 358
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-heptiliden)-2-indolinona
(Ej. V.32)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-hexiliden)-2-indolinona
(Ej. V.33)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparada a partir de
1,5-diacetil-3-(1-hidroxi-3-metil-butiliden)-2-indolinona
(Ej. V.34)
\vskip1.000000\baselineskip
1,2 g (3,7 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(pirazin-2-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. V.23) se disuelven en 50 ml de dioxano y se hierven a reflujo
con 2 ml de tetracloruro de carbono y 2 g de trifenilfosfina durante
5 h. A continuación, se deja enfriar y se concentra. El residuo se
cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol 25:1, las fracciones correspondientes se reunen y
se concentran por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 400 mg (40% de la teoría)
R_{f} = 0,70 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{17}H_{12}ClN_{3}O_{3} (PM =
341,756)
Espectro de masas: m/z = 342/344 (M+H) (CL).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo VII se prepara el
siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
4,3 g (20 mmol) de
1,5-diacetil-2-indolinona
(Ej. II) se disuelven en 20 ml de dimetilformamida y se añaden 490
mg de dimetilaminopiridina (DMAP) y 6 ml de trietilamina y se enfría
en un baño de hielo. A esta solución se añaden 3,8 ml (22 mmol) de
cloruro de ácido octanoico en 20 ml de dimetilformamida y se agita
durante otros 10 min. A continuación, la mezcla de reacción se
añade en 150 ml de cloruro de metileno y 150 ml de ácido
clorhídirico 1 N. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato
de sodio y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se
cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de
metileno/metanol 95:5.
Rendimiento: 740 mg (11% de la teoría)
C_{20}H_{25}NO_{4} (PM = 343,417)
Espectro de masas: m/z = 344
(M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de los compuestos finales:
Agente eluyente:
A: cloruro de metileno/metanol 9:1
B: cloruro de metileno/metanol 4:1
C: cloruro de metileno/metanol/amoniaco
concentrado 9:1:0,1
D: cloruro de metileno/metanol 30:1
E: cloruro de metileno/metanol/trietilamina
9:1:0,1.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de las fórmulas en la Tabla, el
enlace libre dibujado representa siempre la unión del respectivo
radical al punto de enlace en la molécula. La incorporación en la
Tabla de "-CH_{3}" significa, por lo tanto, un radical
metilo, y la incorporación 200 un grupo isobutilo,
es decir
-CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0,2 g (0,57 mmol) de
1,5-diacetil-3-(fenil-etoxi-metiliden)-2-indolinona
(Ej. III) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se agitan con
0,07 ml de
3-dimetilamino-propilamina a 70ºC
durante 12 h. Después se deja enfriar, se añaden 2 ml de metanol y
1 ml de lejía de sosa 1 N y se agita a la temperatura ambiente
durante 30 min. A continuación, se añade agua y el precipitado
resultante se separa por filtración, se lava y se seca. En caso
necesario, el compuesto se puede purificar por cromatografía sobre
gel de sílice. Como agente eluyente se adecua cloruro de
metileno/metanol 30:1.
Rendimiento: 0,1 g (82% de la teoría)
R_{f} = 0,39 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{22}H_{25}N_{3}O_{2} (PM =
363,458)
Espectro de masas: m/z = 364
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
680 mg (1,38 mmol) de
5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(3-(N-terc.-butoxicarbonil-N-metil-amino)-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 1.073) se añaden en porciones a una solución de 2 ml de
ácido trifluoroacético en 20 ml de cloruro de metileno y se agitan
duante 5 h a la temperatura ambiente. A continuación, se concentra,
el residuo se recoge en cloruro de metileno, se alcaliniza con
lejía de sosa 1 N y luego se separa la fase orgánica, se seca sobre
sulfato de sodio y se concentra.
Rendimiento: 210 mg (38% de la teoría)
R_{f} = 0,05 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{22}H_{23}N_{3}O_{4} (PM =
393,441)
Espectro de masas: m/z = 394
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 2 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
88 mg (0,25 mmol) de
5-acetil-3-[(metoxicarboximetil-amino)-fenil-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 1.005) se suspenden en 0,5 ml de lejía de sosa 1 N y 5 ml
de metanol y se hierven a reflujo durante 4 h. A continuación, se
deja enfriar, se añaden 0,5 ml de ácido clorhídrico 1 N y el
precipitado se filtra con succión.
Rendimiento: 81 mg (95% de la teoría)
C_{19}H_{16}N_{2}O_{4} (PM =
336,345)
Espectro de masas: m/z = 337
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 3 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
100 mg (0,27 mmol) de
5-acetil-3-[3-(carboxi-propilamino)-fenil-metiliden]-2-indolinona
(Ej. 3.002) se agitan con 45 mg de CDI (carbonildiimidazol) en 3 ml
de tetrahidrofurano durante 3 h a 60ºC. A continuación, se añaden
30 mg de dietanolamina (0,28 mmol) y se agita durante una noche a la
temperatura ambiente. Luego, la tanda se concentra, el residuo se
recoge en éster etílico de ácido acético, se lava con agua y la fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio. A continuación, se
concentra por evaporación rotatoria.
Rendimiento: 42 mg (34% de la teoría)
R_{f} = 0,23 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{25}H_{29}N_{3}O_{5} (PM = 451,52)
Espectro de masas: m/z = 452
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 4 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,51 mmol) de
5-acetil-3-[(4-ciano-fenil)-(3-dimetilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 1.054) se disuelven en 13 ml de amoniaco metanólico, se
mezclan con 80 mg de níquel Raney y se hidrogenan a la temperatura
ambiente durante 6 h a una presión de 3,5 kg/cm^{2}. A
continuación, el catalizador se separa por filtración y la solución
se concentra. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel
de sílice con cloruro de metileno:metanol 30:1. La fracción deseada
se recoge y concentra.
\newpage
Rendimiento: 180 mg (89% de la teoría)
R_{f} = 0,19 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol/amoniaco concentrado 9:1:0,1
C_{23}H_{28}N_{4}O_{2} (PM = 392,5)
Espectro de masas: m/z = 393
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 5 se preparan los
siguientes compuestos de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
150 mg (0,38 mmol) de
5-acetil-3-[benzo[1,3]dioxol-5-il-(3-metilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
(Ejemplo 2) se disponen en 4 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 54 \mul de trietilamina. A esta solución se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 28 \mul (0,39 mmol) de cloruro de acetilo y se continúa agitando durante 10 min. A continuación, la tanda se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante 1 h. Después, la solución se lava con agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra con succión y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se eluye sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2. La fracción deseada se recoge y concentra.
(Ejemplo 2) se disponen en 4 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 54 \mul de trietilamina. A esta solución se añaden gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, 28 \mul (0,39 mmol) de cloruro de acetilo y se continúa agitando durante 10 min. A continuación, la tanda se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se continúa agitando durante 1 h. Después, la solución se lava con agua y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra con succión y se concentra por evaporación rotatoria. El residuo se eluye sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/ciclohexano/metanol 9:9:2. La fracción deseada se recoge y concentra.
Rendimiento: 45 mg (27% de la teoría)
R_{f} = 0,51 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{24}H_{25}N_{3}O_{5} (PM =
435,478)
Espectro de masas: m/z = 436
(M+H)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Análogamente al Ejemplo 6 se preparan los
siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
80 mg (0,23 mmol) de
1,5-diacetil-3-[cloro-(pirazin-2-il)-metiliden)-2-indolinona
(Ej. VII) se agitan en 4 ml de tetrahidrofurano con 0,05 ml de
trietilamina y 0,022 g de isobutilamina a la temperatura ambiente
durante 2 h. El producto intermedio protegido con acetilo se
mezcla, sin purificación, con 0,8 ml de amoniaco concentrado y se
agita durante media hora a la temperatura ambiente. A continuación,
se concentra y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel
de sílice con el agente eluyente cloruro de metileno/metanol
40:1.
Rendimiento: 29 mg (36% de la teoría)
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{19}H_{20}N_{4}O_{2} (PM =
336,393)
Espectro de masas: m/z = 337
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
500 mg (1,55 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(piridin-4-il)-hidroxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. V.24) se calientan en 2,4 ml de hexametildisilazano con 0,23 g
de
4-amino-1-metilpiperidina
durante 3 h a 120ºC. A continuación, se deja enfriar, se añaden 10
ml de metanol y 32 mg de metilato de sodio y se agita durante 1 h a
la temperatura ambiente. Luego se concentra y el residuo se
cromatografía sobre una columna de gel de sílice con el agente
eluyente cloruro de metileno/metanol 12:1.
Rendimiento: 160 mg (31% de la teoría)
R_{f} = 0,56 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{21}N_{3}O_{2} (PM =
335,405)
Espectro de masas: m/z = 336
(M+H)^{+}.
\newpage
Análogamente al Ejemplo 8 se prepara el
siguiente compuesto de la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
200 mg (0,65 mmol) de
1,5-diacetil-3-[furan-3-il-metoxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. VI.23) se suspenden en 5 ml de dimetilformamida y se agitan
con 61 mg de isobutilamina a la temperatura ambiente durante 2 h.
El producto intermedio protegido con acetilo se mezcla, sin
purificación, con 1 ml de amoniaco concentrado y se agita a la
temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se concentra y
el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con
el agente eluyente cloruro de metileno/metanol 4:1.
Rendimiento: 78 mg (37% de la teoría)
R_{f} = 0,2 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 30:1)
C_{19}H_{20}N_{2}O_{3} (PM =
324,383)
Espectro de masas: m/z = 325
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
0,2 g (0,4 mmol) de
1,5-diacetil-3-[(4-trifluorometilfenil)-etoxi-metiliden]-2-indolinona
(Ej. VI.8) se suspenden en 4 ml de dimetilformamida y se agitan con
0,038 ml de dimetilhidrazina a la temperatura ambiente durante 5 h.
Luego se añaden 2 ml de lejía de sosa 1 N y se agita a la
temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se
vierte sobre 10 ml de agua y el precipitado se separa por filtración
y se seca en el desecadore. Eventualmente, el producto se puede
purificar sobre una columna de gel de sílice con el agente eluyente
cloruro de metileno/metanol 30:1.
Rendimiento: 0,11 g (57% de la teoría)
R_{f} = 0,55 (gel de sílice, cloruro de
metileno/metanol 9:1)
C_{20}H_{18}F_{3}N_{3}O_{2} (PM =
389,371)
Espectro de masas: m/z = 390
(M+H)^{+}
\newpage
Análogamente al Ejemplo 10 se preparan los
siguientes compuestos:
Preparación:
La sustancia activa se mezcla con fosfato de
calcio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa y la mitad de la cantidad indicada de
estearato de magnesio. En una máquina para producir tabletas se
preparan comprimidos con un diámetro de aproximadamente 13 mm,
éstos se trituran en una máquina adecuada a través de un tamiz con
una anchura de malla de 1,5 mm y se mezclan con la cantidad restante
de estearato de magnesio. Este granulado se prensa en una máquina
para producir tabletas para formar comprimidos con la forma
deseada.
- Peso del núcleo:
- 230 mg
- Troquel:
- 9 mm, abombado
Los núcleos de gragea, así producidos, se
revisten con una película que consiste esencialmente en
hidroxipropilmetilcelulosa. Las grageas con película acabadas se
pulen con cera de abejas.
Peso de la gragea: 245 mg.
Procedimiento de preparación:
El principio activo, la lactosa y el amidón se
mezclan y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la
polivinilpirrolidona. Después de tamizar la masa húmeda (anchura de
malla 2,0 mm) y del secado en la estufa de secado con soleras a
50ºC, se tamiza de nuevo (anchura de malla 1,5 mm) y se añade por
mezcladura el lubricante. La mezcla lista para el prensado se
elabora para formar comprimidos.
- Peso del comprimido:
- 220 mg
- Diámetro:
- 10 mm, biplana faceteada por ambas caras
- \quad
- y muesca parcial por una cara.
\newpage
Preparación:
La sustancia activa mezclada con lactosa,
almidón de maíz y ácido silícico se humedece con una solución acuosa
de polivinilpirrolidona al 20% y se bate a través de un tamiz con
una anchura de malla de 1,5 mm.
El granulado, secado a 45ºC, se tritura otra
vez a través del mismo tamiz y se mezcla con la cantidad indicada
de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se prensan
comprimidos.
- Peso del comprimido:
- 300 mg
- Troquel:
- 10 mm, plano
Preparación:
El principio activo se combina con los
coadyuvantes, se añade a través de un tamiz con una anchura de malla
de 0,75 mm y se mezcla homogéneamente en un aparato adecuado. La
mezcla final se envasa en cápsulas de gelatina dura del tamaño
1.
Carga de la cápsula:
\hskip3mmaprox. 320 mg
Envuelta de la cápsula:
\hskip3mmCápsula de gelatina dura tamaño 1.
Preparación:
Después de fundir la masa de supositorios, el
principio activo se reparte en ella homogéneamente y la masa
fundida se vierte en moldes previamente enfriados.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Preparación:
El agua dest. se calienta hasta 70ºC. En ella se
disuelven, con agitación, éster metílico y éster propílico de ácido
p-hidroxibenzoico, así como glicerina y sal sódica
de carboximetilcelulosa. Se enfría hasta la temperatura ambiente y,
con agitación, se añade el principio activo y se dispersa
homogéneamente. Después de la adición y disolución del azúcar, de
la solución de sorbita y del aroma, la suspensión se evacúa con
agitación para la ventilación 5 ml de suspensión contienen 50 mg de
principio activo.
Preparación:
La sustancia activa se disuelve con la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra
en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 2 ml.
Preparación:
La sustancia activa se disuelve con la cantidad
necesaria de HCl 0,01 n, se isotonifica con sal común, se filtra
en condiciones estériles y se envasa en ampollas de 10 ml.
Claims (11)
1. Compuestos de la fórmula general
en la
que
R^{1} significa un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, en el que los átomos
de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte,
por átomos de flúor, o
un grupo arilo, eventualmente sustituido con un
átomo de flúor, cloro o bromo,
en donde por un grupo arilo se ha de entender un
grupo fenilo o naftilo,
R^{2} significa un grupo alquilo
C_{1-7} o cicloalquilo
C_{3-7},
un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
sustituido eventualmente con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo
o yodo, o uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, con
uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde tanto
los heteroátomos como los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi,
un grupo fenilo al que está condensado otro
anillo de fenilo o un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros con
uno a tres heteroátomos elegidos del grupo N, S y O, en donde los
heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y en donde el biciclo
puede estar sustituido con uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o
yodo o con uno o dos grupos nitro, ciano, amino, alquilo
C_{1-3} o alcoxi C_{1-3}, y los
sustiuyentes pueden ser iguales o diferentes, o
un grupo fenilo que puede estar sustituido con
uno a tres átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno a tres
grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
di-(alquil C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, trifluorometilo, alquil
C_{1-3}-sulfonilo, carboxi,
alcoxi C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-amino-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alcoxi
C_{1-3}, alquiloxi
C_{1-3}-carbonil-alcoxi
C_{1-3}, carboxi-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3}, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquilo
C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, ftalimido, pirrolilo o mono- o
di-(alquil C_{1-3})-pirrolilo, en
donde los sustituyentes son iguales o diferentes, y
R^{3} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, que puede estar sustituido con uno a tres
grupos carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, aminocarbonilo,
alquil C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
di-(alquil C_{1-3})-amino-(alquil
C_{1-3})-amino-carbonilo,
N-[di-(alquil
C_{1-3})-amino-(alquil
C_{1-3})]-(N-alquil
C_{1-3})-ami-no-carbonilo,
arilamino-carbonilo, heteroarilaminocarbonilo,
aril-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
heteroaril-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
N-(aril)-N-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
N-(heteroaril)-N-(C_{1-3}-alquil)-aminocarbonilo,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo, arilo o
heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en
posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH,
-N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi
C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo
de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo
carbonilo,
un grupo alquilo C_{2-6}
lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar
sustituido con uno a tres grupos hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, ariloxi, heteroariloxi,
amino-alquil
C_{1-3}-oxi, alquil
C_{1-3}-amino-alquil
C_{1-3}-oxi, di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-oxi,
\omega-hidroxi-alcoxi
C_{2-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino,
heteroaril-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-carbonil)-amino,
N-(alquil
C_{1-3})-N-(heteroaril-carbonil)-amino,
alcoxi C_{1-4}-carbonilamino,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-amino,
arilcarbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(arilcarbonil)-amino,
(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino, arilamino,
heteroarilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino-, N-(alquil
C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-sulfonil)-amino,
alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-carbonilamino, (alquil
C_{1-3}-amino)-carbonil-amino,
[di-(alquil
C_{1-3})-amino]-carbonil-amino,
(alquil
C_{1-3}-amino)-alquil
C_{1-3}-carbonil-amino,
[di-(alquil
C_{1-3})-amino]-alquil
C_{1-3}-carbonil-amino,
N-(aril-alquil
C_{1-3}-carbonil)-N-(alquil
C_{1-3})-amino, N-(alquil
C_{1-3})-N-[(alquil
C_{1-3}-amino)-carbonil]-amino
o N-(alquil
C_{1-3})-N-{[di-(alquil
C_{1-3})-amino]-carbonil}-amino
y, eventualmente, de manera adicional a partir de la posición 1
puede estar sustituido con grupos carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo, arilo o
heteroarilo, o con un grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7 miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en
posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH,
-N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi
C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo
de oxígeno o azufre, o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo
carbonilo,
un grupo alquenilo C_{2-4} o
alquinilo C_{2-4}, en donde entre el átomo de
nitrógeno al que está unido R^{3}, y el enlace múltiple se
encuentra al menos un átomo de carbono hibridado a sp^{3} y el
grupo alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con uno a tres
grupos alquilo C_{1-3}, o
un grupo alquilo C_{1-5}, en
el que el grupo metileno, al que está contiguo el átomo de nitrógeno
al que está unido R^{3}, puede estar reemplazado por un grupo
-NH, o un grupo -N(alquilo C_{1-3}) o por
un átomo de oxígeno,
un grupo alquil
C_{1-4}-oxi o
un grupo amino, que puede estar sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1-3,} arilo,
aril-alquilo C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-oxi-carbonilo,
arilcarbonilo o aril-alquil
C_{1-3}-carbonilo, pudiendo los
sustituyentes ser iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 1, en los que
R^{2} y R^{3} están definidos como se
menciona en la reivindicación 1 y
R^{1} significa un grupo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-pentilo,
trifluorometilo o fenilo,
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 2, en los que
R^{1} significa un grupo metilo o etilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo,
butilo o pentilo,
un grupo piridinilo, furanilo o pirazinilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con
uno o dos átomos de flúor, cloro, bromo o yodo o con uno o dos
grupos alquilo C_{1-3}, nitro, ciano, amino,
alquil C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
trifluorometilo, carboxi, alcoxi C_{1-3},
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquiloxi
C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
hidroxicarbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
di-(alquil
C_{1-3})-amino-alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo,
carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3} o alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, en donde los sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes, y
R^{3} significa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1-6}
lineal o ramificado, que puede estar sustituido con un grupo
carboxi, alcoxi C_{1-4}-carbonilo,
fenilo, piridinilo, indolilo, imidazolilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo, piridinilaminocarbonilo,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo o un grupo
cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7
miembros,
\newpage
en donde el grupo fenilo antes mencionado puede
estar sustituido, eventualmente, con un grupo nitro, ciano, alquil
C_{1-3}-oxi, [di-(alquil
C_{1-3})-amino]-alquil
C_{1-3}-oxi,
amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3} y
en donde en el grupo cicloalquilenimino y
cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en
posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH,
-N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi
C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo
de oxígeno o azufre, y/o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo
carbonilo,
un grupo alquilo C_{2-6}
lineal o ramificado, que a partir de la posición 2 puede estar
sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C_{1-3},
\omega-hidroxi-alcoxi
C_{2-3}, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-carbonyl)-amino,
alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-amino,
fenilcarbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(fenilcarbonil)-amino,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-amino, piridinilamino,
nitro-piridinil-amino,
cloro-trifluorometil-piridinilamino,
alquil C_{1-3}-sulfonilamino-,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-sulfonil)-amino
o alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-carbonilamino y que,
eventualmente, de modo adicional puede estar sustituido, a partir
de la posición 1, con un grupo carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, fenilo,
piridinilo, imidazolilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo,
di-(\omega-hidroxi-alquil
C_{2-3})-aminocarbonilo o con un
grupo cicloalquilenimino o cicloalquileniminocarbonilo de 5 a 7
miembros,
en donde en el grupo cicloalquilenimino o
cicloalquileniminocarbonilo antes mencionado un grupo metileno en
posición 3 ó 4 puede estar reemplazado por un grupo -NH,
-N(alquilo C_{1-3}) o -N(alcoxi
C_{1-4}-carbonilo) o por un átomo
de oxígeno o azufre, o en posición 2, 3 ó 4 por un grupo
carbonilo,
y en donde los grupos fenilo antes mencionados
pueden estar sustituidos, eventualmente, con un grupo
amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3} o
significan un grupo propenilo o propinilo,
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 3, en los que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo,
butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo
metilendioxi, etilendioxi o difluorometilendioxi, o
un grupo fenilo, que puede estar sustituido con
uno o dos átomos de flúor, cloro o bromo, o con uno o dos grupos
trifluorometilo, nitro, ciano, alcoxi C_{1-3},
carboxi-alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquilo
C_{1-3}, amino-alquilo
C_{1-3} o alquil
C_{1-3}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, en donde los sustituyentes son iguales o
diferentes, y
R^{3} significa un grupo alquilo
C_{1-5} lineal o ramificado, que puede estar
sustituido con un grupo carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo, piridinilaminocarbonilo,
di-(2-hidroxi-etil)-aminocarbonilo,
piperazinilcarbonilo, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinil-carbonilo,
4-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-piperazinil-carbonilo,
fenilo, piridinilo o imidazolilo,
en donde el grupo fenilo puede estar sustituido,
eventualmente, con un grupo nitro, ciano, alquil
C_{1-3}-oxi, [di-(alquil
C_{1-3})-amino]-alquil
C_{1-3}-oxi,
amino-alquilo C_{1-3} o alcoxi
C_{1-4}-carbonilamino-alquilo
C_{1-3}, o
un grupo alquilo C_{2-5} que
en la posición terminal puede estar sustituido con un grupo hidroxi,
alcoxi C_{1-3}, feniloxi,
2-hidroxi-etoxi, amino, alquil
C_{1-3}-amino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, alquil
C_{1-3}-carbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-carbonyl)-amino,
alcoxi C_{1-4}-carbonilamino-,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-amino,
fenilcarbonilamino, N-(alquil
C_{1-3})-N-(fenilcarbonil)-amino,
piridinilamino,
nitro-piridinil-amino,
di-(2-hidroxi-etil)-amino,
3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il-amino,
alquil C_{1-3}-sulfonilamino,
N-(alquil C_{1-3})-N-(alquil
C_{1-3}-sulfonil)-amino,
alcoxi
C_{1-3}-carbonil-alquil
C_{1-3}-carbonilamino, indolilo,
pirrolidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo,
morfolinilo, piperazinilo ó 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinilo y que,
eventualmente, de modo adicional puede estar sustituido, a partir de
la posición 1, con un grupo carboxi, alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, alquil
C_{1-3}-aminocarbonilo, di-(alquil
C_{1-3})-aminocarbonilo,
fenilaminocarbonilo,
di-(2-hidroxi-etil)-aminocarbonilo,
piperazinilcarbonilo, 4-(alquil
C_{1-3})-piperazinil-carbonilo,
4-(alcoxi
C_{1-4}-carbonil)-piperazinil-carbonilo,
fenilo, piridinilo o imidazolilo, o
un grupo amino, que puede estar sustituido con
uno o dos grupos alquilo C_{1-3}, arilo,
aril-alquilo C_{1-3}, alquil
C_{1-3}-carbonilo, alquil
C_{1-4}-oxi-carbonilo,
arilcarbonilo o aril-alquil
C_{1-3}-carbonilo, pudiendo los
sustituyentes ser iguales o diferentes,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general I según la
reivindicación 4, en los que
R^{1} significa un grupo metilo,
R^{2} significa un grupo etilo, propilo,
butilo o pentilo,
un grupo fenilo, en el que dos átomos de carbono
contiguos están enlazados entre sí a través de un grupo metilendioxi
o etilendioxi, o
un grupo fenilo y
R^{3} significa un grupo alquilo
C_{1-4}, que en posición terminal puede estar
sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4}-carbonilo, o
un grupo alquilo C_{2-4}, que
en posición terminal está sustituido con un grupo alquil
C_{1-3}-carbonilamino,
fenilcarbonilamino, di-(alquil
C_{1-3})-amino, fenilo, piridinilo
o alquil
C_{1-3}-sulfonilamino,
en donde los grupos alquilo precedentemente
mencionados pueden ser de cadena lineal o ramificados,
sus tautómeros, enantiómeros,
diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Los siguientes compuestos de la fórmula
general I según la reivindicación 1:
(a)
5-acetil-3-[3-(metoxicarbonilpropilamino)-(benzo-[1,3]dioxol-5-il)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
5-acetil-3-[isopropilamino-fenil-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(c)
5-acetil-3-[propilamino-fenil-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d)
5-acetil-3-[(3-metoxicarbonil-propilamino)-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(e)
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(3-(benzoilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(f)
5-acetil-3-[(benzo[1,3]dioxol-5-il)-(3-(butirilamino-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
(g)
5-acetil-3-[(3-metanosulfonilamino-propilamino)-fenil-metiliden]-2-indolinona
(h)
5-acetil-3-[1-(3,4-difluorofenil)-1-(N',N'-dimetilhidrazino)-metiliden]-2-indolinona
(i)
5-acetil-3-[1-(4-dimetilamino-butil)-buteniliden]-2-indolinona
\newpage
(j)
5-acetil-3-[1-fenil-1-(3-piridin-3-il-propilamino)-metiliden]-2-indolinona
así como sus tautómeros,
enantiómeros, diastereoisómeros, sus mezclas y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Sales fisiológicamente compatibles de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 con
ácidos o bases inorgánicos u orgánicos.
8. Medicamento que contiene un compuesto según
al menos una de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal
fisiológicamente compatible según la reivindicación 7,
eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes
diluyentes inertes.
9. Uso de un compuesto según al menos una de
las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento
que es adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo I y
tipo II, trastornos asociados a diabetes, tales como neuropatía
diabética, y enfermedades neurológicas degenerativas, tales como la
enfermedad de Alzheimer, apoplejía, lesiones neurotraumáticas y
trastornos bipolares.
10. Procedimiento para la preparación de un
medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque,
por vía no química, un compuesto según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 7 se incorpora en una o varias sustancias de
soporte y/o agentes diluyentes inertes.
11. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a
7, caracterizado porque
a) un compuesto de la fórmula general
en la
que
R^{1} y R^{2} están definidos como se
menciona en las reivindicaciones 1 a 6,
R^{18} significa un átomo de hidrógeno o un
grupo protector para el átomo de nitrógeno del grupo lactama y
Z significa un grupo lábil, tal como, por
ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi,
alquilsulfonilo, aralquilsulfonilo o aril-alcoxi,
p. ej. un átomo de cloro o bromo, un grupo metoxi, etoxi,
metanosulfonilo, toluenosulfonilo o benciloxi,
con una amina de la fórmula general
(III),R^{3}-NH_{2}
en la que R^{3} está definido
como se menciona en una de las reivindicaciones 1 a 6, en donde
grupos hidroxi, amino o imino, eventualmente contenidos en los
radicales R^{2} y/o R^{3} se pueden proteger transitoriamente
mediante grupos protectores
adecuados,
b) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo aminocarbonilo, se hace reaccionar
un compuesto, que contiene un grupo carboxi, con la correspondiente
amina,
c) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo carbonilo, se hace reaccionar un
compuesto, que contiene un grupo amino, con el correspondiente
cloruro de ácido,
d) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo aminometilo, se hidrogena un
compuesto, que contiene un grupo ciano, para dar el correspondiente
derivado de aminometilo,
e) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, que contiene un grupo amino, se hidrogena un compuesto
que contiene un grupo nitro,
y/o
a continuación, se separan grupos protectores
eventualmente utilizados durante la reacción y/o
los compuestos de la fórmula general I, así
obtenidos, se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros
y/o
los compuestos de la fórmula I obtenidos se
transforman en sus sales, en particular para la aplicación
farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos
o bases inorgánicos u orgánicos.
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